CN116120213A - 反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的合成方法 - Google Patents
反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116120213A CN116120213A CN202310137757.4A CN202310137757A CN116120213A CN 116120213 A CN116120213 A CN 116120213A CN 202310137757 A CN202310137757 A CN 202310137757A CN 116120213 A CN116120213 A CN 116120213A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tert
- trans
- acid
- carboxylic acid
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- KXMRDHPZQHAXML-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(C(O)=O)CC1 KXMRDHPZQHAXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 50
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- -1 tert-butylsulfinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)CC1 DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 13
- OWLXUYGCLDGHJJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxocyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)CC1 OWLXUYGCLDGHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical group [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZXYAWONOWHSQRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxocyclohexanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(=O)CC1 ZXYAWONOWHSQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 4
- PKSBCKIJVULJIF-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfinamide Chemical group CCCCS(N)=O PKSBCKIJVULJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 7
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 4
- HYNBSBAWGATECV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCC(=O)CC1 HYNBSBAWGATECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- KXMRDHPZQHAXML-KYZUINATSA-N CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 KXMRDHPZQHAXML-KYZUINATSA-N 0.000 description 3
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000023308 Acca Species 0.000 description 2
- FUINGXVTZXYNLM-SIJBOIKESA-N CCOC(=O)[C@H]1CC[C@@H](CC1)NS(=O)C(C)(C)C Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1CC[C@@H](CC1)NS(=O)C(C)(C)C FUINGXVTZXYNLM-SIJBOIKESA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KOYZGOINJGYTFY-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-nitrophenoxy)-ethoxy-ethyl-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCOP(=S)(CC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl KOYZGOINJGYTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PONTWKCNJDTMCH-XBXNDVKTSA-N COC(=O)[C@H]1CC[C@H](NS(=O)C(C)(C)C)CC1 Chemical compound COC(=O)[C@H]1CC[C@H](NS(=O)C(C)(C)C)CC1 PONTWKCNJDTMCH-XBXNDVKTSA-N 0.000 description 1
- IAXVGODYTJCQKC-FYSHKIKASA-N C[C@H](CC1)CC[C@@H]1NS(C(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@H](CC1)CC[C@@H]1NS(C(C)(C)C)=O IAXVGODYTJCQKC-FYSHKIKASA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- WASRJUXSLHUONH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(N)CC1 WASRJUXSLHUONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJOYCHKVKWDMEA-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1 JJOYCHKVKWDMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QOHQMGKVCJQSJO-UHFFFAOYSA-N trityl 4-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)CCC1C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 QOHQMGKVCJQSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
- C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
- C07C313/06—Sulfinamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种反式4‑(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的合成方法，其特征在于包括如下制备步骤：反式‑4‑叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯的合成以及脱保护与氨基保护的步骤：以4‑氧代环己烷羧酸酯和手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺为原料，在路易斯酸催化下还原胺化得到反式‑4‑叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯，溶剂存在下，将反式‑4‑叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯于碱性条件下酯水解得到反式‑4‑叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸；然后酸条件下脱叔丁基亚磺酰得到反式4‑氨基环己烷羧酸，最后碱条件下与二碳酸二叔丁酯缩合得到反式4‑(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反式产物的比例大于95％，反应条件温和，操作简便，收率高，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的合成方法，属于有机合成领域。该方案是2021106558793的分案。
背景技术
4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸存在两种立式异构体：顺式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸与反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，其中反式-4-氨基环己烷羧酸(ACCA)及其衍生物是重要的医药中间体之一，主要用来合成短肽、多肽、异奎宁环酮等类药物。反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸是ACCA的衍生物，是构建活性药物的重要砌块之一。
European Journ al of Medicinal Chemistry,2001,vol.36,#3,p.265-286报道采用4-氨基苯甲酸为原料，PtO2催化氢化得到4-环已基羧酸顺反产物比为16：49。US2018148424报道以4-氨基环己烷羧酸乙酯混合物与乙醛缩合铑催化还原得到4-环已基羧酸衍生物顺反产物比为10：1。US201240984报道4-氧代环己烷羧酸乙酯缩合三乙酰氧基硼氢化钠还原得到4-环已基羧酸衍生物顺反产物比为5：2。WO200422541报道4-氧代环己烷羧酸乙酯缩合产物顺反产物收率分别为28％和34％。CN109824545A采用4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯为原料，经路易斯酸催化作用下还原胺化反应，顺反产物比为79：21，最高能达到92:8，收率在60-74％左右。重结晶纯化后，脱氨基基保护，与(Boc)2O(二碳酸二叔丁酯)缩合得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，但是其原料无商业化，产物收率仍有待提高，且保护基分子量大，碳排放不经济。
因此有必要开发合适的合成方法，以解决有效生成更多的反式产品或者如何分离顺反异构体，且易纯化及操作安全并且适合工业放大生产的制备方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明还提供了一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的合成方法，原材料易得，选择性强，反式产物比例高，收率高。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：
以4-氧代环己烷羧酸酯和手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺为原料，在路易斯酸催化下还原胺化得到反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯，反应式为：
R为t-Bu。
具体的：将4-氧代环己烷羧酸酯和叔丁基亚磺酰胺溶于有机溶剂中，在路易斯酸催化下反应，反应完后降至室温，加入还原剂，搅拌进行还原反应，反应完后淬灭反应，然后洗涤，减压浓缩得到反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯。该步骤采用4-氧代环己烷羧酸酯和手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺在路易斯酸下进行反应，选择性强，反式产物比例大于95％，收率高。
所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯或者其任意比例的混合物；所述还原剂选自硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；所述路易斯酸试剂选自钛酸乙酯或钛酸四异丙酯；所述4-氧代环己烷羧酸酯与路易斯酸摩尔比为1:1.1-1.5；4-氧代环己烷羧酸酯与叔丁基亚磺酰胺摩尔比为1:1.05-1.5；4-氧代环己烷羧酸乙酯与还原剂摩尔比为1:1.5-2.0。
一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的合成方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
1)以4-氧代环己烷羧酸酯和手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺为原料，在路易斯酸催化下还原胺化得到反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯，反应式为：
2)脱保护与氨基保护的步骤：
包括反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯在酸性条件下脱叔丁基亚磺酰基得到反式-4-氨基环己烷羧酸或其酯或其盐的步骤，碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合的步骤，碱条件下酯水解得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的步骤；
所述R为甲基、乙基或叔丁基。
具体的：脱保护与氨基保护的步骤为：
脱保护与氨基保护的步骤为：
溶剂存在下，将反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯于酸性条件下脱叔丁基亚磺酰得到反式-4-氨基环己烷羧酸及酯，然后在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合，最后碱性条件下酯水解得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反应式为：
所述R为甲基或乙基，所述溶剂选自乙醇、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺；酸选自三氟乙酸、氯化氢或其含水溶液中的一种；碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂；酸的摩尔量为反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸乙酯用量的1.0-5.0当量，碱的摩尔量为二碳酸二叔丁酯用量的1.0-2.0当量，水解用碱的摩尔量为反式-4-叔丁氧羰氨基环己烷羧酸酯用量的1.0-2.0当量。
上述方案中：所述R为叔丁酯，所述酸为三氟乙酸,将反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯于酸性条件下脱叔丁基亚磺酰得到的反式-4-氨基环己烷羧酸，然后在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反应式为：
或：所述R为叔丁酯，所述酸为氯化氢，溶剂存在下，将反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯于酸性条件下脱叔丁基亚磺酰得到的反式-4-氨基环己烷羧酸及酯，然后在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合，最后碱性条件下酯水解得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反应式为：
或者，脱保护与氨基保护的步骤为：溶剂存在下，将反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯溶于碱性条件下酯水解得到的反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸；然后酸条件下脱叔丁基亚磺酰得到反式4-氨基环己烷羧酸，最后碱条件下与二碳酸二叔丁酯缩合得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反应式为：
所述溶剂选自乙醇、甲醇、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺，酸选自三氟乙酸、氯化氢或其含水溶液中的一种；碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂；第一次加入的碱的摩尔量为反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸乙酯用量的1.0-2.0当量，酸的摩尔量为反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸用量的1.0-5.0当量，二碳酸二叔丁酯缩合步骤加入的碱的摩尔量为二碳酸二叔丁酯用量的1.0-2.0当量。
本发明以4-氧代环己烷羧酸酯为原料，与手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺缩合还原得到反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯，然后通过两种途径分别脱叔丁基亚磺酰基，叔丁氧羰基保护氨基后，酯水解得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，即反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯先脱去叔丁基亚磺酰保护、二碳酸二叔丁酯缩合，酯水解得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，或者先脱去叔丁基亚磺酰保护、酯水解后，二碳酸二叔丁酯缩合得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸。
有益效果：本发明采用手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺与4-氧代环己烷羧酸叔丁酯缩合得到的中间体，使其还原反应具有高度立体选择性，反式产物的比例大于95％，极少量顺式产物通过后处理步骤去除，同时叔丁基亚磺酰基团在碱性条件下稳定而在酸性条件下易离去，易于控制反应，反应条件温和，操作简便，收率高，易于工业化生产。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯制备
室温下，在4-酮环己烷羧酸乙酯17g的甲苯溶液150ml中加入(R)-叔丁基亚磺酰胺14.5g(1.2eq)和钛酸乙酯44ml(1.2eq)，70℃下加热搅拌1小时。反应完毕后冷却至室温，分批加入硼氢化钠6.4g(1.5eq)，搅拌2小时，反应完毕后加入甲醇50ml(淬灭)继续搅拌30分钟，反式产物与顺式产物比例90：10，加入饱和食盐水洗涤，有机相过滤不溶物后，减压下浓缩得到目标物22g，收率80％。LC/MS:275。
实施例2反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯制备
室温下，在4-酮环己烷羧酸叔丁酯19.8g的甲苯溶液150ml中加入(R)-叔丁基亚磺酰胺14.5g(1.2eq)和钛酸乙酯44ml(1.2eq)，70℃下加热搅拌1小时。反应完毕后冷却至室温，分批加入硼氢化钠6.4g(1.5eq)，搅拌2小时，反应完毕后加入甲醇50ml继续搅拌30分钟，反式产物与顺式产物比例98：2，加入饱和食盐水洗涤，有机相过滤不溶物后，减压下浓缩得到目标物28g，收率92.5％。LC/MS:303。
实施例3反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯制备
室温下，在4-酮环己烷羧酸甲酯15.6g的甲苯溶液150ml中加入(R)-叔丁基亚磺酰胺14.5g(1.2eq)和钛酸乙酯44ml(1.2eq)，70℃下加热搅拌1小时。反应完毕后冷却至室温，分批加入硼氢化钠6.4g(1.5eq)，搅拌2小时，反应完毕后加入甲醇50ml继续搅拌30分钟，反式产物与顺式产物比例91：9加入饱和食盐水洗涤，有机相过滤不溶物后，减压下浓缩得到目标物20.6g，收率79％。LC/MS:261。
实施例4反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯制备
0℃下向反应瓶内加入4-酮环己烷羧酸叔丁酯19.8g和(S)-叔丁基亚磺酰胺12.7g(1.05eq)，二氯甲烷50ml，钛酸四异丙酯31.7ml(1.1eq)，升温60℃搅拌反应12小时，反应完毕后降温至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠25.5g(2eq)，升温至60℃搅拌反应1小时。TLC跟踪反应进展，反式产物与顺式产物比例95：5，反应完毕后加入饱和碳酸氢钠溶液，加入10％甲醇/二氯甲烷混合溶剂，分液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标物27.2g，收率90％。LC/MS:303。
实施例5反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯制备
室温下，在4-酮环己烷羧酸叔丁酯19.8g的甲苯溶液150ml中加入(R)-叔丁基亚磺酰胺18.1g(1.5eq)和钛酸乙酯55ml(1.5eq)，70℃下加热搅拌1小时。反应完毕后冷却至室温，分批加入硼氢化钠8.5g(2eq)，搅拌2小时，反式产物与顺式产物比例95：5，反应完毕后加入乙醇50ml继续搅拌30分钟，加入饱和食盐水，过滤不溶物后，减压下浓缩得到目标物27.5g，收率90.8％。LC/MS:303。
实施例6、反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备
0℃下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸叔丁酯30.3g，甲醇100ml，搅拌下逐滴添加1M氢氧化锂100mL(1eq)水溶液，搅拌过夜。TLC监控反应完毕后，加入水5ml，用1MHCl溶液调pH值至3。母液溶液二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸6.71g，收率27.2％。HPLC:99.4％，LC/MS:247。
冰浴下，加入4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸24.7g，二氯甲烷150ml，缓慢加入三氟乙酸37ml(5eq)，室温搅拌1小时，减压蒸馏溶剂，加入甲基叔丁基醚打浆，过滤得到目标物4-氨基环己烷羧酸14g，收率99％。LC/MS:143。
室温下加入反式4-氨基环己烷羧酸14.3g，二甲基甲酰胺70ml，二碳酸二叔丁酯26.2g(1.2eq)，三乙胺16.7ml(1.2eq),搅拌反应18小时，反应结束后加入饱和氯化铵溶液，过滤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标物23g，收率95％。HPLC:99.3％，LC/MS:243。
实施例7、反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备
0℃下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸叔丁酯30.3g，乙醇100ml，搅拌下逐滴添加2M氢氧化钠100mL(2eq)水溶液，搅拌过夜。TLC监控反应完毕后，加入水5ml，用1MHCl溶液调pH值至3。母液溶液二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸5.68g，收率23％。HPLC:99.4％，LC/MS:247。
冰浴下，加入4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸24.7g，二氯甲烷150ml，缓慢加入三氟乙酸37ml(5eq)，室温搅拌1小时，减压蒸馏溶剂，加入甲基叔丁基醚打浆，过滤得到目标物4-氨基环己烷羧酸14g，收率99％。LC/MS:143。
室温下加入反式4-氨基环己烷羧酸14.3g，二甲基甲酰胺70ml，二碳酸二叔丁酯26.2g(1.2eq)，三乙胺27.8ml(2eq),搅拌反应18小时，反应结束后加入饱和氯化铵溶液，过滤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标物22.3g，收率91.7％。HPLC:99.3％，LC/MS:243。
实施例8、反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备
冰浴下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸叔丁酯30.3g，二氯甲烷150ml搅拌溶解，缓慢加入37ml三氟乙酸(5eq)，室温搅拌1小时，反应完毕后减压浓缩溶剂，冷却至0℃，加入二碳酸二叔丁酯26.2g(1.2eq)，三乙胺16.7ml(1.2eq)，搅拌反应20小时，反应完毕后加入饱和氯化铵溶液，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得目标物21.87g，收率90％。LC/MS:243。
实施例9
冰浴下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸叔丁酯30.3g，无水乙醇135ml搅拌溶解，缓慢加入4M氯化氢的二氧六环溶液20ml(2eq)，室温搅拌6小时，反应完毕后减压浓缩溶剂，加入二氯甲烷300ml，冷却至0℃，加入二碳酸二叔丁酯26.2g(1.2eq)，三乙胺16.7ml(1.2eq)，搅拌反应20小时，反应完毕后加入饱和氯化铵溶液，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得目标物21.5g，收率72％。LC/MS:299。
0℃下加入4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸叔丁酯30g，甲醇100ml，搅拌下逐滴添加2M氢氧化锂50mL(2eq)水溶液，搅拌过夜4小时。TLC监控反应完毕后，加入水5ml，用1M HCl溶液调pH值至3。母液溶液二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到目标物6.92g，收率28.5％。HPLC:99.4％，LC/MS:243。
实施例10、反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备
冰浴下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸叔丁酯30.3g，二氯甲烷150ml搅拌溶解，缓慢加入37ml三氟乙酸(5eq)，室温搅拌1小时，反应完毕后减压浓缩溶剂，冷却至0℃，加入二碳酸二叔丁酯43.6g(2eq)，三乙胺27.8ml(2eq)，搅拌反应20小时，反应完毕后加入饱和氯化铵溶液，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得目标物21.8g，收率89.9％。LC/MS:243。
实施例11
0℃下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸乙酯27.5g，甲醇100ml，搅拌下逐滴添加2M氢氧化钠50mL(1eq)水溶液，搅拌过夜4小时。TLC监控反应完毕后，加入水5ml，用1M HCl溶液调pH值至3。母液溶液二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到目标物4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸21.76g，收率88％。HPLC:99.4％，LC/MS:247。
实施例12
0℃下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸甲酯26.1g，甲醇100ml，搅拌下逐滴添加1M氢氧化锂100mL(1eq)水溶液，室温搅拌过夜。反应完毕后，用1M HCl溶液调pH值至1。母液溶液二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到目标物反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸21g,收率85％，LC/MS:247。
实施例13
冰浴下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸乙酯27.5g，二氯甲烷150ml搅拌溶解，缓慢加入37ml三氟乙酸(5eq)，室温搅拌1小时，反应完毕后减压浓缩溶剂，冷却至0℃，加入二碳酸二叔丁酯26.2g(1.2eq)，三乙胺16.7ml(1.2eq)，搅拌反应20小时，反应完毕后加入饱和氯化铵溶液，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得目标物反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸乙酯16.2g，收率60％。LC/MS:271。
实施例14
冰浴下加入反式4-叔丁基亚磺酰胺基环己烷羧酸甲酯26.1g，二氯甲烷150ml搅拌溶解，缓慢加入37ml三氟乙酸(5eq)，室温搅拌1小时，反应完毕后减压浓缩溶剂，冷却至0℃，加入二碳酸二叔丁酯26.2g(1.2eq)，三乙胺16.7ml(1.2eq)，搅拌反应20小时，反应完毕后加入饱和氯化铵溶液，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得目标物4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸甲酯14.3g，收率55.8％。LC/MS:257。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的合成方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
1)反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯的合成，反应式为：
所述R为甲基、乙基或叔丁基；
室温下，将4-氧代环己烷羧酸酯和叔丁基亚磺酰胺溶于有机溶剂中，在路易斯酸催化下加热至70℃反应，反应完后降至室温，加入还原剂，搅拌进行还原反应，反应完后淬灭反应，然后洗涤，减压浓缩得到反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯；所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯或者其任意比例的混合物；所述还原剂选自硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；所述路易斯酸试剂选自钛酸乙酯或钛酸四异丙酯；所述4-氧代环己烷羧酸酯与路易斯酸摩尔比为1:1.1-1.5；4-氧代环己烷羧酸酯与叔丁基亚磺酰胺摩尔比为1:1.05-1.5；4-氧代环己烷羧酸乙酯与还原剂摩尔比为1:1.5-2.0；
2)脱保护与氨基保护的步骤：
溶剂存在下，将反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯于碱性条件下酯水解得到反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸；然后酸条件下脱叔丁基亚磺酰得到反式4-氨基环己烷羧酸，最后碱条件下与二碳酸二叔丁酯缩合得到反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反应式为：
所述溶剂选自乙醇、甲醇、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺，酸选自三氟乙酸、氯化氢或其含水溶液中的一种；碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂；第一次加入的碱的摩尔量为反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯用量的1.0-2.0当量，酸的摩尔量为反式-4-叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸用量的1.0-5.0当量，二碳酸二叔丁酯缩合步骤加入的碱的摩尔量为二碳酸二叔丁酯用量的1.0-2.0当量。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310137757.4A CN116120213A (zh) | 2021-06-11 | 2021-06-11 | 反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的合成方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110655879.3A CN113402428B (zh) | 2021-06-11 | 2021-06-11 | 一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸及其中间体的制备方法 |
| CN202310137757.4A CN116120213A (zh) | 2021-06-11 | 2021-06-11 | 反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的合成方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110655879.3A Division CN113402428B (zh) | 2021-06-11 | 2021-06-11 | 一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸及其中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116120213A true CN116120213A (zh) | 2023-05-16 |
Family
ID=77683799
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110655879.3A Active CN113402428B (zh) | 2021-06-11 | 2021-06-11 | 一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸及其中间体的制备方法 |
| CN202310121897.2A Pending CN116082192A (zh) | 2021-06-11 | 2021-06-11 | 一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法 |
| CN202310137757.4A Pending CN116120213A (zh) | 2021-06-11 | 2021-06-11 | 反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的合成方法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110655879.3A Active CN113402428B (zh) | 2021-06-11 | 2021-06-11 | 一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸及其中间体的制备方法 |
| CN202310121897.2A Pending CN116082192A (zh) | 2021-06-11 | 2021-06-11 | 一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (3) | CN113402428B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006056884A (ja) * | 2004-07-23 | 2006-03-02 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
| US20120015943A1 (en) * | 2010-07-19 | 2012-01-19 | Millennium Pharmacuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| CN109824545A (zh) * | 2019-03-14 | 2019-05-31 | 泰州精英化成医药科技有限公司 | 一种反式-4-N-Boc氨基环已胺羧酸的制备方法 |
| CN110582485A (zh) * | 2017-03-01 | 2019-12-17 | 葛兰素史克知识产权第二有限公司 | 作为溴结构域抑制剂的吡唑衍生物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003076374A1 (fr) * | 2002-03-12 | 2003-09-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Procede de production de derive d'acide trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylique |
| JP4636525B2 (ja) * | 2004-03-12 | 2011-02-23 | 塩野義製薬株式会社 | トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの塩およびその製造方法 |
| RU2403238C2 (ru) * | 2005-03-31 | 2010-11-10 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Способ получения сульфамат-карбоксилатных производных |
| CN104098563A (zh) * | 2013-04-02 | 2014-10-15 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | Jnk抑制剂化合物 |
| CA2964103C (en) * | 2014-10-31 | 2022-08-30 | Indivior Uk Limited | Dopamine d3 receptor antagonist compounds |
| CN108602758B (zh) * | 2016-02-05 | 2021-01-26 | 斯福瑞股份公司 | 制备反式-4-氨基-1-环己烷基羧酸及其衍生物的方法 |
| KR102660608B1 (ko) * | 2019-02-01 | 2024-04-26 | 지앙수 아오사이캉 파마수티칼 씨오., 엘티디. | c-Met억제제로서 피리미디닐기를 포함하는 삼환식 화합물 |
| CN111620788B (zh) * | 2020-04-20 | 2022-09-30 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法 |
-
2021
- 2021-06-11 CN CN202110655879.3A patent/CN113402428B/zh active Active
- 2021-06-11 CN CN202310121897.2A patent/CN116082192A/zh active Pending
- 2021-06-11 CN CN202310137757.4A patent/CN116120213A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006056884A (ja) * | 2004-07-23 | 2006-03-02 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
| US20120015943A1 (en) * | 2010-07-19 | 2012-01-19 | Millennium Pharmacuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| CN110582485A (zh) * | 2017-03-01 | 2019-12-17 | 葛兰素史克知识产权第二有限公司 | 作为溴结构域抑制剂的吡唑衍生物 |
| CN109824545A (zh) * | 2019-03-14 | 2019-05-31 | 泰州精英化成医药科技有限公司 | 一种反式-4-N-Boc氨基环已胺羧酸的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113402428A (zh) | 2021-09-17 |
| CN113402428B (zh) | 2023-03-03 |
| CN116082192A (zh) | 2023-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5372258B2 (ja) | １，４−二置換シクロヘキサン誘導体の製造方法 | |
| CN114426497A (zh) | 一种反式-4-氨基环己甲酸盐酸盐的制备方法 | |
| CN111741939A (zh) | 制备4-二羟硼基苯丙氨酸的方法 | |
| AU2009229027A1 (en) | Method for preparing combretastatin | |
| CN106748966B (zh) | 一种雷米普利关键中间体的合成方法 | |
| CN113402428B (zh) | 一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸及其中间体的制备方法 | |
| CN109456253B (zh) | 一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法 | |
| CN109574860B (zh) | 一种制备维兰特罗的方法 | |
| CN115160148A (zh) | 一种高选择性的合成n-烯丙基苄胺的方法 | |
| CN115557882A (zh) | 一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法 | |
| CN111646991B (zh) | 一种阿维巴坦钠中间体的制备方法 | |
| CN114989060A (zh) | 一种布立西坦的制备方法 | |
| US7071356B1 (en) | Process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid | |
| CN102070468B (zh) | β-肾上腺激动素莱克多巴胺的合成方法 | |
| CN112920053A (zh) | 一种手性α-甲基芳乙胺的制备方法 | |
| CN101412678B (zh) | 一种合成盐酸美金刚的方法 | |
| KR100696187B1 (ko) | 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 제조방법 | |
| CN112266381B (zh) | 一种巴洛沙韦中间体的合成新方法 | |
| WO2020132819A1 (zh) | 一种(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法 | |
| CN114853619B (zh) | 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN115557871B (zh) | 一种抗病毒化合物pf-07321332的合成方法 | |
| CN114105848B (zh) | 一种顺式-d-羟脯氨酸衍生物的制备方法 | |
| CN112375015B (zh) | 双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法 | |
| WO2024092892A1 (zh) | 依度沙班中间体及其制备方法 | |
| JP2002371060A (ja) | 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |