CN104098563A - Jnk抑制剂化合物 - Google Patents

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CN104098563A CN201410128788.4A CN201410128788A CN104098563A CN 104098563 A CN104098563 A CN 104098563A CN 201410128788 A CN201410128788 A CN 201410128788A CN 104098563 A CN104098563 A CN 104098563A
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李丽
张艳
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的JNK抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防缺血再灌注损伤、糖尿病、神经退行性病变、慢性炎症、肺纤维化、肝纤维化、脂肪肝或肝硬化的药物中的用途，其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义。

Description

JNK抑制剂化合物
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及JNK抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备制备治疗和/或预防缺血再灌注损伤、糖尿病、神经退行性病变、慢性炎症、肺纤维化、肝纤维化、脂肪肝或肝硬化的药物中的用途。
2、背景技术
JNK又被称为应激活化蛋白激酶(stress-activated kinases,SAPK),是1990年被发现的促分裂原活化蛋白激酶,为MAPK家族的主要成员之一。促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是哺乳动物细胞内广泛存在的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,目前已鉴定出4种家族成员,分别为细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regu latedkinase1/2,ERK1/2)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、p38及ERK5。JNK基因有3个亚型,即JNK1,JNK2和JNK3,经过选择性剪切形成。JNK1和JNK2在组织中广泛表达,而JNK3仅在脑、心和睾丸中表达。每个JNK基因都可以编码46和54kD的蛋白产物。3种JNK异构体通过不同的方式激活、结合和磷酸化不同的蛋白底物。
JNK信号通路可被细胞因子[如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNFα)、白介素1(interleukin1,IL-1)、表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)]、某些G蛋白偶联受体、应激(如电离辐射、渗透压、热休克和氧化损伤)等多种因素激活,参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、细胞骨架构建、细胞凋亡和细胞恶变等多种生物学反应。JNK信号通路功能失调可造成缺血再灌注损伤、慢性炎症、神经退行性变、糖尿病和肿瘤等多种疾病。
典型的促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)信号通路包括3个连续的酶促反应，即MAPKKKs→MAPKKs→MAPKs。JNKs的直接上游激酶MAPKKs目前确认的只有MKK4和MKK7，TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点,MKK4和MKK7通过磷酸化TXY序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活JNK,引起细胞增殖与分化、细胞凋亡和细胞恶变等多种生物学反应。
信号通路的调节是个极其复杂的系统,JNK信号通路的调节主要有两种不同的机制,一是识别MKKK和MKK以及MKK和MAPK间的序列;二是支架蛋白使MKKK-MKK-MAPK模块组装成蛋白复合物。MAPK通过保守序列与特异性上游分子MKK和底物(如c-Jun,ATF2等)实现对接。在所有MAPK中(包括JNK),有一组带负电荷的羧基端氨基酸连接到激酶的结构域序列,这个位点被称为共同对接域(common dock ing doma in,CD),用于MKK,MAPK,特异性底物以及支架蛋白的对接。另一个保守序列称为谷氨酸-天冬氨酸域,同样用于MAPK的对接。MKK,底物,MAPK及支架蛋白中的对接位点具有一个共同的保守序列和是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的疏水残基)。当对接位点(docking doma in,DD)中的碱性残基与MAPK的CD域的酸性残基结合时,疏水残基位于对接槽内,使得疏水序列与DD序列结合。这些对接位点间的相互作用在MAPK的特异性结合和活化中扮演重要角色。除了MAPK与MKK、底物和调节因子间的对接作用,还有特异性序列调控MKKK和MKK间的相互作用。研究发现,在一些MKK中,包括调节JNK的MKK4/7,存在一种多功能对接域,被称为多功能对接位点(doma in for versatiledock ing,DVD)。DVD位点位于MKK的羧基端,连接MKKK[包括MEKK1,MEKK4(MTK1),ASK1,Tao2和Tak1],所有这些都可以激活JNK信号通路。MKKK内的N形激酶结合域与MKK的DVD位点结合。
控制JNK信号通路的另一方面是通过支架蛋白组合信号通路复合物。支架蛋白本身没有催化功能,但是能编码对接位点,连接MAPK模块成员MKKK,MKK和MAPK。一般情况下,支架蛋白通过和SH2,SH3,PTB等结合域相互作用与其他蛋白结合,而这些结构域使得细胞中的MAPK信号通路复合物定位至不同位点。不同的激活物使得支架蛋白和特异性MKKK选择性活化MAPK,并具有时空动态性。在不同的支架蛋白中,JNK相互作用蛋白(JNK-interacting prote ins,JIPs)结合特异性驱动蛋白和MKKK的混合谱系激酶(m ixedlineage k inase,MLK)族;抑制蛋白β-arrestin为G蛋白偶联受体磷酸化的辅助因子;多结合域蛋白POSH(plenty of SH3s)含有多个SH3结构域,参与哺乳动物和果蝇细胞凋亡中的JNK信号通路;接头蛋白C rk II通过黏附因子与JNK信号通路结合。此外,MEKK1不仅能与MKK4结合,还能与JNK1/2结合,这表明它本身具有类似支架蛋白的作用。
敲除小鼠模型中目标同源重组基因,使得不同的JNK或其上游调节分子表达缺失,从而影响其在生理和疾病中发挥作用,通过JNK抑制剂也进一步证明了JNK信号通路在不同疾病中的重要作用。JNK抑制剂可抑制由缺血及其他应激诱导凋亡反应导致的细胞死亡,这显示出了巨大的治疗潜力。已有文献证明JNK抑制剂可以用于治疗或预防呼吸系统疾病（如肺纤维化）、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化、缺血/再灌注损伤、慢性炎症性疾病、神经退行性疾病、糖尿病及肿瘤等。
研究较多的JNK抑制剂主要是多肽和小分子类化合物，WO2005025567和WO2006076595中，均报道了新型JNK小分子类抑制剂在多个治疗领域的作用。目前，暂无JNK抑制剂类药物上市，因此，需要研发更多的JNK抑制剂结构类型，选择有效性和安全性较好的化合物，用于呼吸系统疾病、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化、慢性炎症性疾病的治疗。
CC-930是Celgene公司开发的用于治疗纤维化的药物，目前正处于临床Ⅱ期，在WO2006076595中提到了该化合物，结构式如下：
AS-602801是Merck公司开发的用于治疗纤维化的药物，目前正处于临床Ⅱ期，在WO2003047570中提到了该化合物，结构式如下：
3、发明内容
本发明的技术方案如下：
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1，R2分别独立的为氢、C1-6烷基、未被取代或至少被一个R6取代的6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基、7-12元螺环基、7-12元桥环基，其中所述3-14元饱和或部分饱和杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R3为氢、C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)N(RaRb)、未被取代或至少被一个R7取代的6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基、-(CH2)p-W、7-12元螺环基、7-12元桥环基，其中W代表3-14元饱和或部分饱和杂环烷基，所述3-14元饱和或部分饱和杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R4，R5分别独立的为氢、C1-6烷基、未被取代或至少被一个R8取代的6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基、7-12元螺环基、7-12元桥环基；
R6，R7，R8分别独立的为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-14元环烷基、6-14元芳基或3-14元杂环基；
Ra、Rb分别独立的为氢、C1-6烷基、-(CH2)p-OC1-6烷基或6-14元芳基C1-6烷基；
p选自1，2，3或4。
优选的技术方案为：
其中，
R1为C1-6烷基、未被取代或至少被一个R6取代的6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基、7-12元螺环基、7-12元桥环基，所述3-14元饱和或部分饱和杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R2为氢、C1-6烷基；
R3为氢、C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)N(RaRb)、未被取代或至少被一个R7取代的6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基、-(CH2)p-W、7-12元螺环基、7-12元桥环基，其中W代表3-14元饱和或部分饱和杂环烷基，所述3-14元饱和或部分饱和杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R4为氢、C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、未被取代或至少被一个R8取代的6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基、7-12元螺环基、7-12元桥环基；
R6为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
R7为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
R8为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立的为氢、C1-6烷基或-(CH2)p-O-C1-6烷基；
p选自1，2，3或4。
进一步优选的技术方案为：
其中，
R1为C1-6烷基、未被取代或至少被一个R6取代的6-14元芳基、3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基、7-12元螺环基，所述3-14元饱和或部分饱和杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R2为氢、C1-6烷基；
R3为氢、C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)N(RaRb)、未被取代或至少被一个R7取代的3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基、-(CH2)p-W、7-12元螺环基，其中W代表3-14元饱和或部分饱和杂环烷基，所述3-14元饱和或部分饱和杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R4为氢、C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、未被取代或至少被一个R8取代的6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基；
R6为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
R7为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
R8为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立的为氢、C1-6烷基或-(CH2)p-O-C1-6烷基；
p选自1，2，3或4。
更进一步优选的技术方案为：
其中，
R1为C1-6烷基、未被取代或至少被一个R6取代的苯基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、7-10元螺环基，所述3-8元杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R2为氢、C1-3烷基；
R3为-(CH2)p-C(O)N(RaRb)、未被取代或至少被一个R7取代的3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-(CH2)p-W、7-10元螺环基，其中W代表3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R4为氢；
R5为未被取代或至少被一个R8取代的苯基、5-6元杂芳基；
R6为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
R7为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
R8为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立的为氢、C1-6烷基或-(CH2)p-O-C1-6烷基；
p选自1，2，3或4。
再进一步优选的技术方案为：
其中，
R1为C1-3烷基、未被取代或至少被一个R6取代的苯基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、7-10元螺环基，所述3-8元杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R2为氢、C1-3烷基；
R3为-(CH2)p-C(O)N(RaRb)、未被取代或至少被一个R7取代的3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-(CH2)p-W、7-10元螺环基，其中W代表3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R4为氢；
R5为未被取代或至少被一个R8取代的苯基；
R6为卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、羟基、氨基、-C(O)NH2、氰基、C1-3烷基；
R7为卤素、羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基；
R8为卤素、羟基、C1-6烷氧基、氨基；
Ra、Rs分别独立的为氢、C1-3烷基；
p选自1，2，3或4。
特别优选的技术方案为：
其中，
R1为C1-3烷基、未被取代或至少被一个R6取代的苯基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、7-10元螺环基，所述3-6元杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R2为氢、C1-3烷基；
R3为-(CH2)p-C(O)N(RaRb)、未被取代或至少被一个R7取代的3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、-(CH2)p-W、7-10元螺环基，其中W代表3-6元杂环烷基，所述3-6元杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R4为氢；
R5为未被取代或至少被一个R8取代的苯基；
R6为未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、羟基、氨基、-C(O)NH2、C1-3烷基；
R7为羟基；
R8为卤素；
Ra、Rb分别独立的为氢、C1-3烷基；
p选自1或2。
更特别优选的技术方案为：
其中，
R1为C1-3烷基、未被取代或至少被一个R6取代的苯基、环己烷基、环戊烷基、哌啶基、哌啶-2-酮基、四氢吡喃基、
R2为氢、甲基；
R3为-(CH2)p-C(O)N(RaRb)、未被取代或至少被一个R7取代的氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环己烷基、-(CH2)p-四氢呋喃基、-(CH2)p-四氢吡咯-2-酮基、
R4为氢；
R5为未被取代或至少被一个R8取代的苯基；
R6为未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、羟基、氨基、-C(O)NH2、C1-3烷基；
R7为羟基；
R8为氯或氟；
Ra、Rb分别独立的为氢、C1-3烷基；
p选自1或2。
在本发明中，术语“卤素”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本发明中，术语“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其中包括例如“C1-5烷基”、“C1-4烷基”、“C1-3烷基”等；其实例包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。术语“C1-5烷基”、“C1-4烷基”、“C1-3烷基”指上述实例中的分别含有1-5个碳原子、1-4个碳原子、1-3个碳原子的具体实例。
在本发明中，术语“C2-6烯基”指含有双键的碳原子数为2～6的直链或支链或环状的烃基，其中包括例如“C2-5烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”、“C3-6环烯基”等；其实例包括但不限于例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯等；所述“C3-6环烯基”其实例包括但不限于例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基等。
在本发明中，术语“C2-6炔基”指含有三键的碳原子数为3-6的直链或支链的烃基，其中包括例如“C2-5炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等；其实例包括但不限于例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
在本发明中，术语“C1-6烷氧基”指“C1-6烷基-O-”基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义，其中包括例如“C1-5烷氧基”、“C1-4烷氧基”、“C1-3烷氧基”等；其实例包括但不限于例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
在本发明中，术语“6-14元芳基”指具有6-14个碳原子的芳香基团，其中包括例如“6-10元芳基”；也包括“6-8元单环芳基”和“8-14元稠环芳基”。
所述“6-8元单环芳基”包括例如苯基、环辛四烯基等。
所述“8-14元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的具有8-14个碳原子且至少一个环为芳香性的稠环基团，其中包括10-14元全部环为芳环的稠环芳基，例如萘、菲等，还包括8-14元部分环为芳环的稠环芳基，指“8-14元部分饱和稠环芳基”，例如苯并C3-8单环环烷基、苯并C3-6环烯基，其具体实例包括但不限于2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。
本发明所述的“5-14元杂芳基”，其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子，所述“杂原子”包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。包括5-8元单环杂芳基和8-14元稠杂环芳基。
“5-8元单环杂芳基”是指芳香性的含有杂原子的环状基团，其中包括例如“5-6元单环杂芳基”、“5-7元单环杂芳基”等；其具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、噁三唑基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、2H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、2H-1,4-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、异噁嗪基、1,4-二氧杂环己二烯基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基
所述“8-14元稠杂环芳基”是指全部的环均为芳香性环的稠杂环基团，其中包括例如“8-12元稠杂环芳基”、“9-10元稠杂环芳基”、“10-14元稠杂环芳基”等，如苯并5-8元单环杂芳基形成的稠杂环芳基，5-8元单环杂芳基并5-8元单环杂芳基形成的稠杂环芳基等，其具体实例包括但不限于：
苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡唑基、吡啶并吡咯基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并吡咯基、哒嗪并吡唑基、哒嗪并吡咯基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、异吲哚、异吲哚基、吲嗪基、苯并二嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基和呫吨基等。
在本发明中，术语“3-14元饱和或部分饱和环烷基”指具有3-14个碳原子的饱和或部分饱和环烷基基团，其中包括例如“3-12元环烷基”、“3-10元环烷基”、“3-8元环烷基”、“3-6元环烷基”、“5-10元环烷基”、“5-8元环烷基”、“5-10元环烷基”、“4-6元环烷基”等；也包括“3-8元单环饱和或部分饱和环烷基”和“6-14元稠环饱和或部分饱和环烷基”。
所述“3-8元单环饱和或部分饱和环烷基”指具有3-8个碳原子的饱和或部分饱和的单环烷基，其中包括例如“3-6元单环环烷基”、“5-8元单环环烷基”、“5-6元单环环烷基”等；其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等；所述“3-8元单环环烷基”还可以进一步被C1-6烷基取代，包括但不限于：甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
所述“6-14元稠环饱和或部分饱和环烷基”指该稠环由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的稠环烷基基团，其中包括例如“6-12元稠环环烷基”、“8-12元稠环环烷基”、“7-10元稠环环烷基”等；其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基等。
在本发明中，术语“3-14元饱和或部分饱和杂环烷基”指含有3-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）的环状基团，其中包括例如“3-10元杂环烷基”、“4-12元杂环烷基”、“3-8元杂环烷基”、“5-10元杂环烷基”、“5-8元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”等，也包括“3-8元单杂环烷基”和“6-14元稠杂环烷基”，所述的杂原子有氮、氧和硫等，环原子为CH2时可以被氧代。
所述“3-8元单杂环烷基”，是指含有3-8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的单环杂环烷基，其中包括例如“5-8元单杂环烷基”、“5-6元单杂环烷基”等，“3-8元部分饱和单杂环烷基”和“3-8元饱和单杂环烷基”。
所述“3-8元部分饱和单杂环烷基”是指含有双键的单杂环基团，其中包括例如“5-8元部分饱和单杂环烷基”、“5-6元部分饱和单杂环烷基”等；其具体实例包括但不限于：2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、1,2-二氢吡啶基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基等；进一步，环原子为CH2时可以被氧代，例如吡啶-2-酮、吡喃-4-酮等。
所述“3-8元饱和单杂环烷基”是指全部饱和的单杂环烷基，其中包括例如“5-8元饱和单杂环烷基”、“5-6元饱和单杂环烷基”、“3-6元饱和单杂环烷基”等；其具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基等；进一步，环原子为CH2时可以被氧代，例如哌啶-2-酮等。
所述“6-14元稠杂环烷基”是指含有6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠杂环烷基团，其中包括例如“8-12元稠杂环烷基”、“7-10元稠杂环烷基”、“9-10元稠杂环烷基”、“9-12元稠杂环烷基”等，也包括“6-14元部分饱和稠杂环烷基”和“6-10元饱和稠杂环烷基”。
所述“6-14元部分饱和稠杂环烷基”是指至少含有一个部分饱和环或芳香性环的稠杂环烷基团，如苯并3-8元部分饱和单杂烷环形成的基团，3-8元部分饱和单杂环烷基并3-8元饱和单杂环烷基形成的6-14元稠杂环烷基团，3-8元部分饱和单杂环烷基并3-8元部分饱和单杂环烷形成的6-14元稠杂环烷基团，3-8元部分饱和单杂环烷基并3-8元单环环烷基形成的6-14稠杂环烷基团，5-6元芳香性单杂环基并3-8元单环环烷基形成的6-14元稠杂环烷基团，5-6元芳香性单杂环烷基并3-8元部分饱和单杂环烷基形成的6-14元稠杂环烷基团等；其具体实例包括但不限于：1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并哒嗪基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡咯并嘧啶基、四氢吡咯并哒嗪基等。
所述“6-10元饱和稠杂环烷基”，是指全部的环均为饱和的稠杂环基团，如3-8元饱和单杂环烷基并3-8元饱和单杂环烷基所形成的6-10元稠杂环烷基团、3-8元饱和单环环烷基并3-8元饱和单杂环烷基所形成的6-10元稠杂环烷基基团等；其具体实例包括但不仅限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基等。
在本发明中，术语“7-12元螺环基”是指一类由至少两个环共享一个原子形成的含有7-12个环原子的脂肪烃基，所述环原子可以全部为碳原子或含有杂原子，所述的杂原子选自氮、氧和硫等。其中包括例如“7-11元螺环基”、“8-11元螺环基”、“9-10元螺环基”等，也包括“7-12元饱和螺环基”和“7-12元不饱和螺环基”。
所述“7-12元饱和螺环基”，是指该螺环基中的所有环均为饱和环，其中包括例如“7-11元饱和螺环基”、“8-11元饱和螺环基”、“9-10元饱和螺环基”等；其具体实例包括但不仅限于：
等。
所述“7-12元不饱和螺环基”，是指该螺环基中至少有一个环为不饱和的环，其中包括例如“7-11元不饱和螺环基”、“8-11元不饱和螺环基”、“9-10元不饱和螺环基”等；其具体实例包括但不限于： 等。
在本发明中，术语“7-12元桥环基”是指任意两个环共用两个不直接相连的原子形成的含有7-12个环原子的脂肪烃基，所述环原子可以全部为碳原子或含有杂原子，所述的杂原子有氮、氧和硫等。所述“7-12元桥环”包括“7-12元饱和桥环基”和“7-12元不饱和桥环基”。
所述“7-12元饱和桥环基”，是指该桥环中的所有环均为饱和的环状基团，其中包括例如“7-10元饱和桥环基”、“7-8元饱和桥环基”等，其具体实例包括但不限于：
等。
所述“7-12元不饱和桥环基”，是指该桥环基中有至少有一个环为不饱和的环状基团，其中包括例如“7-10元不饱和桥环基”、“7-8元不饱和桥环基”等，其具体实例包括但不限于：
等。
本发明的部分化合物：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
本发明还提供当R4为氢时制备方法和步骤，本发明化合物可以采用多种制备方法制备，不限于以下方法。
反应步骤
1.制备中间体1
将2,4-二氯-5-硝基吡啶（1当量）、碱（如二异丙基乙胺）（1.2-2.0当量）溶于适当溶剂中（如二氯甲烷，乙醇，叔丁醇等），冰水浴下分批次加入原料1（1.1-1.5当量），加毕，搅拌10-60分钟后转入室温（或加热至溶剂回流），待反应结束，减压浓缩，硅胶柱层析得到中间体1。
2.制备中间体2
将中间体1（1当量）、原料2（1.1-1.5当量）和碱（如二异丙基乙胺）（1.5-3.0当量）溶于适当溶剂中（如正丁醇，叔戊醇，N,N-二甲基乙酰胺等），加热（一般低于150℃），冷却，浓缩，硅胶柱层析得到中间体2。
3.制备中间体3
将中间体2（1当量）溶于适当溶剂中（如甲醇，四氢呋喃，乙酸乙酯等），加入10%的Pd/C，氢气氛围下反应，TLC显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，得到中间体3。该反应也可使用铁粉、锌粉等还原性试剂加酸（乙酸、盐酸）和质子性溶剂（如甲醇）。
4.制备中间体4
方法1：将原料R5NH2（1当量）溶于1N稀盐酸和二氯甲烷的混合溶液中，室温下慢慢滴加硫光气（1-1.3当量）的二氯甲烷溶液，滴毕，继续室温下反应，待反应结束，分液，水相萃取合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得到中间体4。
方法2：原料R5NH2（1当量）溶于二氯甲烷，冰浴下慢慢滴加硫光气（1-1.3当量）的二氯甲烷溶液，滴毕，转入室温下反应，待反应结束，浓缩，硅胶柱层析得到中间体4。
5.制备本发明化合物
将中间体3（1当量）和中间体4（1当量）溶于四氢呋喃，室温下搅拌过夜，减压浓缩，再次溶于四氢呋喃，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（1.1当量）加热回流，待反应结束，冷却，浓缩，硅胶柱层析得本发明化合物。
上反应方程式中的R1、R2、R3和R5如前文所定义，必要时，可用常规的保护剂对需要保护的官能团进行保护，此后通过常规方法脱去保护基团；必要时，也可对某些化合物进行制备，例如原料1、原料2和中间体4中R5NH2的制备。
本发明要求保护式（Ⅰ）所示化合物的“药学上可接受的盐”，包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)胺基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
本发明要求保护式（Ⅰ）所示化合物的“立体异构体”，当化合物结构中存在一个或多个不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物含有烯基或者环状结构时，会产生顺/反异构体；当化合物存在有酮或者肟时，会产生互变异构体等等。所有这些异构体及混合物都本发明的范畴。
本发明式（Ⅰ）所示化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多种药用载体制成药物制剂。所述药物制剂指临床上使用的常规制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。
本发明式（Ⅰ）所示化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体可以用于治疗和/或预防缺血再灌注损伤、糖尿病、神经退行性病变、慢性炎症、肺纤维化、肝纤维化、脂肪肝或肝硬化等的疾病。
以下通过本发明化合物的体外酶学活性进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其他化合物与试验中所列举的本发明化合物具有相同的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的体外药理活性
供试品：本发明部分化合物，按照实施例方法制备；CC-930和AS-602801为对照药。
实验方法：酶学实验（enzyme assay）
Caliper Mobility-Shift JNK2Assay：
准确称取供试品，加入DMSO溶解，充分混匀，配成10mM。用DMSO将其稀释至50倍终浓度。转移100μl化合物至96孔板中，进行3倍系列稀释，共10个浓度。转移10μl化合物至新的96孔板中，再向该96孔板每孔加入90ul激酶缓冲液（50mM Hepes pH7.5,10mMMgCl2,0.0015%Brij-35,2mMDTT）。化合物的终浓度最大为10μM。转移5ul至384孔板中后，加入10μl包含JNK2的激酶缓冲液，室温孵育10min后，加入10μl包含FAM-labeled peptide和ATP的肽缓冲液，28℃孵育特定时间后，加入25μl的终止液，终止反应。电泳分离检测底物和产物，Caliper’s Reviewer软件计算转化率，通过以下公式计算抑制率，抑制率用Prism5.0计算IC50值。
抑制率=[转化率(ZPE)-转化率(样品)]×100/[转化率(ZPE)-转化率(HPE)]
注：HPE：不加酶的空白对照；ZPE：不加化合物的空白对照。
实验结果和结论：
表1 本发明化合物对JNK2的IC50值
结论：由表1可见，本发明化合物对JNK2具有较好的抑制活性。
实验例2本发明化合物的体外药理活性
供试品：本发明部分化合物，按照实施例方法制备；
实验方法：酶学实验（enzyme assay）HTRF JNK2Assay：
本实验采用HTRF方法（Cisbio）测定化合物对JNK2的抑制活性。准确称取供试品，加入DMSO溶解，充分混匀，配成10mM。用DMSO将其稀释至50倍终浓度。转移30μl化合物至96孔板中，进行4倍系列稀释，共7个浓度。再分别取2μl转移至含有38μl Kinase buffer中，得到终浓度最大为25μM的工作液。将该化合物分别加至384孔板中，每孔4μl。再加入浓度为0.04ng/μl的JNK2激酶2μl，孵育10min后，加入ATP和底物ATF-2（Cell Signaling）混合液4μl。25℃孵育30min后，加入Anti-GST-XL665单克隆抗体（Cisbio）和抗phospho ATF2Antibody-Cryptate（Cisbio）混合液。25℃孵育1h后，用酶标仪分别检测检测样品在615nm和665nm处的荧光值。数据处理如下：
Ratio=（665nm荧光值/615nm荧光值）×104
采用GraphPad5.0软件进行曲线拟合，拟合方程为
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，得出IC50值。
表2 本发明化合物对JNK2的IC50值
结论：由表2可见，本发明化合物对JNK2具有较好的抑制活性。
实验例3本发明化合物的大鼠体内药物动力学特征
供试品：本发明部分化合物，按照实施例方法制备
实验方法：大鼠体内PK实验（in vivo PK evaluation in rats）
1.动物实验
正常SD大鼠，静脉推注给药(iv)和灌胃给药(po)，3只/给药途径。供试品给药剂量分别为2mg/kg和4mg/kg，给药浓度都为1mg/ml,给药体积分别为2ml/kg和4ml/kg。iv（静脉推注）给药的SD大鼠，于给药后0.083h,0.25h,0.5h,1h,2h,4h,6h,8h,24h由尾静脉采血；po（口服）给药的SD大鼠，于给药后0.17h,0.5h,1h,2h,4h,6h,8h,24h由尾静脉采血。所得到的全血置于肝素化试管中。低速离心（3500转/分）8min后分离血浆，于　4℃避光保存。待实验完成后，所有血浆样品置于-70℃冰箱保存。
2.样品分析
从冰箱(-70℃)中取出待测样品，室温自然融化后涡旋3min。精密移取20μl样品至1.5ml离心管中。加入200μl含内标溶液（AS-60280150ng/ml甲醇溶液）涡旋3min后，离心5min（12000转/分钟）。精密移取50μl上清液加入150μl水，涡旋3min后进LC-MS/MS系统进行样品分析。受试物浓度使用AB公司的Analyst1.6.1输出结果。Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数（Analyst1.6.1直接输出的不用计算），PK参数采用Pharsight Phoenix6.2软件非房室模型(NCA)计算。
3.实验结果
表3 本发明化合物在大鼠体内的PK参数总结
备注：t1/2为半衰期。
本发明化合物在iv给药、po给药时，半衰期较AS-602801和CC-930好，因此本发明化合物跟AS-602801和CC-930相比在PK方面具有较强的优势。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 反式-4-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇（化合物1）的制备
1.(S)-2-氯-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶-4-胺的制备
将2,4-二氯-5-硝基吡啶（1.93g,10.0mmol）、二异丙基乙胺（1.55g,12.0mmol）溶于二氯甲烷（30mL）中，冰水浴下分批次加入(S)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐（1.35g,10.9mmol），加毕，搅拌半小时后转入室温下反应24小时，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5：1）得到黄色固体2.16g,收率88.6%。
2.反式-4-(5-硝基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇的制备
将(S)-2-氯-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶-4-胺（2.16g,8.86mmol）、反式-4-氨基环己醇（1.23g,10.68mmol）和二异丙基乙胺（1.38g,10.68mmol）溶于正丁醇（60mL）中，120℃下反应18小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯=1：1）得到黄棕色固体2.10g，收率73.5%。
3.反式-4-(5-氨基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇的制备
将反式-4-(5-硝基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇（0.89g,2.76mmol）溶于甲醇（30mL），加入10%的Pd/C（20mg），氢气氛围下反应半小时，TLC（二氯甲烷：乙酸乙酯=1:1）显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，得到棕色固体0.78g，收率96.7%。
4.1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯的制备
2,4,6-三氟苯胺（1.64g,11.15mmol）溶于1N稀盐酸（40mL）和二氯甲烷（20mL）的混合溶液中，室温下慢慢滴加硫光气（1.41g,12.26mmol）的二氯甲烷溶液（10mL），滴毕，继续室温下反应3小时，分液，水相用二氯甲烷萃取（2*40mL），合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10：1）得到淡黄色粘稠液体1.23g,收率58.3%。
5.1-(6-(反式-4-羟基环己胺基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲的制备
将反式-4-(5-氨基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇（780mg,2.67mmol）和1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯（505mg,2.67mmol）溶于四氢呋喃（60mL），室温下搅拌18小时，减压浓缩，得到粗品固体1.28g，直接用于下一步。
6.反式-4-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇的制备
将1-(6-(反式-4-羟基环己胺基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲（1.28g,2.66mmol）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（561mg,2.93mmol）溶于四氢呋喃（50mL），加热回流反应4小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到479mg,收率40.2%。
分子式：C22H24F3N5O2分子量:447.19质谱（M+H）：448.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：ca.7:3tautomerδ10.26(0.7H,s),8.58(0.3H,s),7.88(0.3H,s),7.49(0.7H,s),7.25(0.6H,t),7.08(1.4H,t),6.44(0.3H,s),6.30(0.7H,s),5.90(0.7H,d),5.71(0.3H,d),5.39-5.28(0.7H,m),5.27-5.17(0.3H,m),4.64(1H,d),4.25-4.10(1H,m),4.06-3.80(3H,m),3.74-3.66(1H,m),2.45-2.23(1H,m),2.17-2.04(1H,m),1.96-1.74(4H,m),1.32-1.08(5H,m)。
实施例2 反式-N-甲基-4-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己基甲酰胺（化合物3）的制备
1.反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲酸的制备
将反式-4-氨基-环己基甲酸（3.1g,21.6mmol）、碳酸钾（3.3g,23.9mmol）和Boc2O（5.2g,23.8mmol）在丙酮和水的混合溶液中(100mL,v/v=5:1)，室温下反应18h，浓缩掉大部分，用柠檬酸调到酸性，析出白色固体，抽滤，石油醚洗涤后，干燥，得到白色固体4.86g，收率92.6%。
2.反式-4-(甲基氨基甲酰基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
将反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲酸（4.86g,20mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（13.4g,69.9mmol）和1-羟基苯并三唑（9.45g,69.9mmol）溶于N-甲基吡咯烷酮（50mL），室温下搅拌2h，然后加入甲胺盐酸盐（4.05g,60mmol）室温下搅拌16h，加入100mL水后乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸钠水溶液、1M的稀盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体4.47g，收率87%.
3.反式-N-甲基-4-(5-硝基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己基甲酰胺的制备
将反式-4-(甲基氨基甲酰基)环己基氨基甲酸叔丁酯（698mg,2.72mmol）溶于10mL二氯甲烷，室温下滴加三氟乙酸（10mL），搅拌8小时后浓缩，将其和二异丙基乙胺（1.38g,10.7mmol）、(S)-2-氯-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶-4-胺（663mg,2.72mmol）溶于正丁醇（60mL）中，120℃下反应18小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯=1：1）得到黄棕色固体466mg，收率47.1%。
4.反式-4-(5-氨基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)-N-甲基-环己基甲酰胺的制备
将反式-N-甲基-4-(5-硝基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己基甲酰胺（466mg,1.28mmol）溶于甲醇（30mL），加入10%的Pd/C（30mg），氢气氛围下反应3小时，TLC（二氯甲烷：乙酸乙酯=1:1）显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，得到棕色固体400mg，收率93.8%.
5.反式-N-甲基-4-(4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)-5-(3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲基)吡啶-2-基氨基)环己基甲酰胺的制备
将反式-4-(5-氨基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)-N-甲基-环己基甲酰胺（400mg,1.20mmol）和1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯（228mg,1.21mmol）溶于四氢呋喃（60mL），室温下搅拌18小时，减压浓缩，得到粗品固体627mg，直接用于下一步。
6.反式-N-甲基-4-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己基甲酰胺的制备
将上步得到的粗品627mg和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（230mg,1.20mmol）溶于四氢呋喃（50mL），加热回流反应4小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到13mg，收率2.2%。
分子式：C24H27F3N6O2分子量:488.21质谱（M+H）：488.91H-NMR(CDCl3,400MHz)：　7.98-7.80(2H,br),6.79(2H,t),6.25(1H,s),5.60(1H,s),5.34(1H,s),5.13(1H,m),4.47(1H,m),3.98(1H,dd),3.82(1H,dd),3.37(1H,m),2.82(3H,d),2.86-2.75(2H,m),2.35-1.91(7H,m),1.76-1.55(3H,m).
实施例3 2-(反式-4-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己基)丙-2-醇（化合物4）的制备
1.反式-4-(二苄胺基)环己基甲酸苄酯的合成
将反式-4-氨基环己基甲酸（4.0g,27.9mmol）和K2CO3（13.53g,97.9mmol）溶于100mLTHF中，然后滴加苄溴（16.74g,97.9mmol），常温下搅拌16h，将反应液旋干，过柱子（PE/AE=1:4）得到淡黄色固体6.2g，收率：53.8%。
2.2-(反式-4-(二苄胺基)环己基)丙-2-醇的合成
将反式-4-(二苄胺基)环己基甲酸苄酯(4g,9.67mmol)溶于干燥的25mL THF中，在-5℃时慢慢加入32.3mL3M甲基溴化镁乙醚溶液（96.9mmol），在室温下搅拌5h，慢慢加入100mL饱和NH4Cl水溶液，用100mL THF萃取，有机相旋干，过柱（PE/AE=1：4）得到淡黄色固体3.2g，收率：98%。
3.2-(反式-4-氨基环己基)丙-2-醇的合成
将2-(反式-4-(二苄胺基)环己基)丙-2-醇（2.2g,6.52mmol）和10%的钯碳（45mg）溶于25mL甲醇溶液中，置换氢气三次，在3atm的氢气下氢化，反应18h，用硅藻土过滤，浓缩滤液得紫色固体0.8g，收率：78.1%。
4.(S)-2-氯-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶-4-胺的制备
将2,4-二氯-5-硝基吡啶（1.93g,10.0mmol）、二异丙基乙胺（1.55g,12.0mmol）溶于二氯甲烷（30mL）中，冰水浴下分批次加入(S)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐（1.35g,10.9mmol），加毕，搅拌半小时后转入室温下反应24小时，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5：1）得到黄色固体2.16g,收率88.6%。
5.2-(反式-4-(5-硝基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己基)丙-2-醇的制备
将(S)-2-氯-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶-4-胺（1.20g,4.92mmol）、2-(反式-4-氨基环己基)丙-2-醇（0.85g,5.40mmol）和二异丙基乙胺（0.70g,5.42mmol）溶于正丁醇（10mL）中，120℃下反应18小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇=25：1）得到黄棕色固体1.41g，收率78.7%。
6.2-(反式-4-(5-氨基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己基)丙-2-醇的制备
将2-(反式-4-(5-硝基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己基)丙-2-醇（0.357g,0.98mmol）溶于甲醇（10mL），加入10%的Pd/C（10mg），氢气氛围下反应半小时，TLC（二氯甲烷：乙酸乙酯=1:1）显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，得到棕色固体0.32g，收率97.7%。
7.1-(6-(反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己胺基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲的制备
将2-(反式-4-(5-氨基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己基)丙-2-醇（0.317g,0.948mmol）和1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯（0.183g,0.967mmol）溶于四氢呋喃（15mL），室温下搅拌18小时，减压浓缩，得到粗品固体0.49g，直接用于下一步。
8.2-(反式-4-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己基)丙-2-醇的制备
将上步得到的粗品0.49g和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（0.182g,0.948mmol）溶于四氢呋喃（20mL），加热回流反应4小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:5），得到125mg,两步收率26.9%。
分子式：C25H30F3N5O2分子量:489.24质谱（M+H）：490.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：ca.7:3tautomerδ10.25(0.7H,s),8.53(0.3H,s),7.89(0.3H,s),7.50(0.7H,s),7.29(0.6H,t),7.11(1.4H,t),6.44(0.3H,s),6.30(0.7H,s),5.92(0.7H,d),5.73(0.3H,d),5.42-5.19(1H,m),4.25-4.13(1H,m),4.08-3.95(2H,m),3.95-3.81(1H,m),3.78-3.65(1H,m),3.54-3.41(1H,m),2.38-2.25(1H,m),2.20-2.09(1H,m),2.05-1.93(2H,m),1.83-1.73(2H,m),1.21-1.04(5H,m),1.02(6H,s)。
实施例4 (S)-N2-异丙基-9-(四氢呋喃-3-基)-N8-(2,4,6-三氟苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺（化合物6）的制备
1.(S)-N2-异丙基-5-硝基-N4-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将(S)-2-氯-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶-4-胺（663mg,2.71mmol）溶于15mL异丙胺中，加入到封管中，加热至60℃反应18h，旋干，得到黄色固体683mg，收率94.5%。
2.(S)-N2-异丙基-N4-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-2,4,5-三胺的制备
将(S)-N2-异丙基-5-硝基-N4-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-2,4-二胺（683mg,2.56mmol）溶于甲醇（30mL）中，加入10%的Pd/C（20mg），氢气氛围下反应半小时，TLC（二氯甲烷：乙酸乙酯=1:1）显示原料消失，过滤除去固体，旋干，得到棕色固体580mg，收率95.3%。
3.(S)-1-(2-(异丙基氨基)-4-(四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-5-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲的制备
将(S)-N2-异丙基-N4-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-2,4,5-三胺（580mg,2.44mmol）和1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯（464mg,2.45mmol）溶于四氢呋喃（30mL），室温下搅拌18小时，减压浓缩，得到粗品固体1..04g，直接用于下一步。
4.(S)-N2-异丙基-9-(四氢呋喃-3-基)-N8-(2,4,6-三氟苯基)-9H-嘌呤-2,8-二胺
将(S)-1-(2-(异丙基氨基)-4-(四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-5-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲（粗品1.04g）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（470mg,2.45mmol）溶于四氢呋喃（30mL），加热回流反应4小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到39mg,两步收率4.1%。
分子式：C18H19F3N6O分子量:391.16质谱（M+H）：392.0
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.59(1H,s),7.77(1H,s),6.79(2H,t),6.23(1H,s),5.34(1H,m),4.57-4.43(1H,m),3.98(1H,dd),3.82(1H,dd),3.72-3.61(1H,m),2.79-2.65(1H,m),2.37-2.22(1H,m),1.65-1.45(1H,m),1.35-1.27(6H,m)。
实施例5 (S)-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-N2-(2,4,6-三氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,6-二胺（化合物8）的制备
1.(S)-5-硝基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N4-(四氢呋喃-3-基)吡啶-2,4-二胺的制备
(S)-2-氯-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶-4-胺（1g,4.1mmol）、四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐（0.677g,4.92mmol）和N,N-二异丙基乙胺（1.27g,9.83mmol）溶于正丁醇（20mL）中，120℃下反应48小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（乙酸乙酯：石油醚=5：1）得到黄色固体0.801g，收率62.4%。
2.(S)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N4-(四氢呋喃-3-基)吡啶-2,4,5-三胺的制备
将(S)-5-硝基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N4-(四氢呋喃-3-基)吡啶-2,4-二胺（0.8g,2.6mmol）溶于甲醇（20mL），加入10%的Pd/C（80mg），氢气氛围下反应过夜，LC-MS显示反应完全，通过硅藻土过滤除去钯碳，旋干溶剂，得到棕色固体0.7g，收率96.2%。
3.(S)-1-(6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲的制备
将(S)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N4-(四氢呋喃-3-基)吡啶-2,4,5-三胺（0.3g,1.08mmol）和1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯（0.204g,1.08mmol）溶于四氢呋喃（20mL），室温下搅拌4小时，减压浓缩，得到粗品0.52g，直接用于下一步。
4.(S)-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-N2-(2,4,6-三氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,6-二胺的制备
将上一步得到的粗品0.52g和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（0.248g,1.29mmol）溶于四氢呋喃（20mL），加热回流反应3小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（PE：EA=10:1---PE:EA=2：1），得220mg产品,两步收率47%。
分子式：C21H22F3N5O2分子量：433.2质谱（M+H）：433.9
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：ca.7:3tautomerδ10.28(0.7H,s),8.57(0.3H,s),7.91(0.3H,s),7.52(0.7H,s),7.29(0.6H,t),7.11(1.4H,t),6.49(0.3H,s),6.34(0.7H,s),6.14(0.7H,d),5.97(0.3H,d),5.42-5.32(0.7H,m),5.29-5.20(0.3H,m),4.27-4.14(1H,m),4.08-3.98(1H,m),3.95-3.75(4H,m),3.42-3.33(3H,m),2.38-2.27(1H,m),2.18-2.06(1H,m),1.90-1.80(2H,m),1.44-1.30(2H,m)。
实施例6 反式-4-(1-(顺式-4-羟基环己基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇（化合物12）的制备
1.4-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基氨基)环己醇的制备
将2,4-二氯-5-硝基吡啶(1.93g,10.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.584g,20.0mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入顺式-4-氨基环己醇盐酸盐(1.15g,10.0mmol)，加毕，升温至回流反应24小时，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得到黄色固体2.32g,收率85.4%。
2.4,4'-(5-硝基吡啶-2,4-二基)双(氨二基)二环己醇的制备
将4-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基氨基)环己醇(1.0g,3.68mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.949g,7.35mmol)溶于20mL正丁醇中，加入反式-4-氨基环己醇(0.507g,4.40mmol)，加毕，升温至120℃反应72小时，减压浓缩，硅胶柱层析(100%乙酸乙酯)得到黄色固体1.25g,收率97%。
3.4,4'-(5-氨基吡啶-2,4-二基)双(氨二基)二环己醇的制备
将4,4'-(5-硝基吡啶-2,4-二基)双(氨二基)二环己醇(1.25g,3.57mmol)溶于20mL甲醇中，加入10%的Pd/C(50mg)，室温下通入氢气反应1小时，过滤，旋干溶剂，得到紫色固体1.1g，收率96.1%。
4.1-(6-(反式-4-羟基环己胺基)-4-(顺式-4-羟基环己胺基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲的制备
将4,4'-(5-氨基吡啶-2,4-二基)双(氨二基)二环己醇(0.52g,1.62mmol)和1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯（307mg,1.62mmol）溶于20mL四氢呋喃，室温下搅拌18小时，减压浓缩，得到粗品固体，直接用于下一步。
5.反式-4-(1-(顺式-4-羟基环己基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇
将上步得到的粗品和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(342mg,1.78mmol)溶于20mL四氢呋喃，加热回流反应12小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析(100%乙酸乙酯)，得到粗品320mg,乙酸乙酯/乙醚重结晶得到浅黄色固体120mg，两步收率15.6%。
分子式：C24H28F3N5O2分子量:475.5质谱（M+H）：476.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：ca.6:4tautomerδ10.17(0.6H,s),8.47(0.4H,s),7.88(0.4H,s),7.49(0.6H,s),7.28(0.8H,t),7.10(1.2H,t),6.45(0.4H,s),6.30(0.6H,s),5.99(0.6H,d),5.83(0.4H,m),4.65-4.26(3H,m),3.97-3.86(1H,m),3.58-3.43(2H,m),3.43-3.35(1H,m),1.95-1.75(6H,m),1.63-1.42(4H,m),1.28-1.10(5H,m)。
实施例7 顺式-4-(6-(异丙氨基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)环己醇（化合物17）的制备
1.顺式-4-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基氨基)环己醇的制备
将2,4-二氯-5-硝基吡啶（1.93g,10.0mmol）、二异丙基乙胺（2.584g,20.0mmol）溶于THF（30mL）中，加入顺式-4-氨基环己醇盐酸盐（1.38g,12mmol），加毕，加热回流反应24h，减压浓缩，硅胶柱层析（PE:EA=5:1-1:1）得到黄色固体2.1g,收率77.3%。
2.顺式-4-(2-(异丙氨基)-5-硝基吡啶-4-基氨基)环己醇的制备
将顺式-4-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基氨基)环己醇（1.0g，3.68mmol）溶于15mL异丙胺中，加入到密封管中，加热至60℃反应18 h，旋干溶剂，得到黄色固体1.08g，收率99.7%。
3.顺式-4-(5-氨基-2-(异丙氨基)吡啶-4-基氨基)环己醇的制备
将顺式-4-(2-(异丙氨基)-5-硝基吡啶-4-基氨基)环己醇（1.08g，3.67mmol）溶于甲醇（30mL），加入10%的Pd/C（20mg），氢气氛围下反应半小时，TLC（DCM:MeOH=20:1）显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，得到粗品暗红色固体1.2g。
4.1-(4-(顺式-4-羟基环己胺基)-6-(异丙氨基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲的制备
将上步得到的粗品1.2g和1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯（766mg,4.05mmol）溶于四氢呋喃（60mL），室温下搅拌18h，TLC显示原料反应完全，直接用于下一步。
5.顺式-4-(6-(异丙氨基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)环己醇的制备
将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（775mg，4.04mmol）加入到上步体系中，加热回流反应4h，冷却，浓缩，硅胶柱层析（CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH=20:1），得到灰色固体800mg，以上三步收率52%。
分子式：C21H24F3N5O分子量:419.19质谱（M+H）：420.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：ca.5:5tautomerδ10.37(0.5H,s),8.97(0.5H,s),7.93(0.5H,s),7.43(0.5H,s),7.33(1H,t),7.13(1H,t),4.69(0.5H,s),4.58(0.5H,s),4.46(1H,t),3.98-3.80(2H,m),3.42-3.35(1H,m),3.15(1H,d),2.48-2.36(2H,m),1.90-1.75(2H,m),1.66-1.40(4H,m),1.20-1.08(6H,m)。
实施例8 4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇（化合物23）的制备
1、2-氯-5-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-胺的制备
将2,4-二氯-5-硝基吡啶（1.93g,10.0mmol）和N,N-二异丙基乙胺（2.584g,20.0mmol）溶于THF（30mL）中，分批次加入4-氨基四氢吡喃盐酸盐（1.513g,11.0mmol），加毕，75℃下反应24小时，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5：1）得到黄色固体2.4g，收率93.1%。
2、反式-4-(5-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇的制备
将-氯-5-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-胺（2g,7.76mmol）、反式-4-氨基环己醇（1.07g,9.29mmol）和N,N-二异丙基乙胺（1.2g,9.29mmol）溶于正丁醇（20mL）中，120℃下反应18小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（乙酸乙酯：石油醚=5：1）得到黄色固体2.02g，收率77.3%。
3.反式-4-(5-氨基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇的制备
将4-(5-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇（1.5g,4.46mmol）溶于甲醇（30mL），加入10%Pd/C（150mg），氢气氛围下反应16小时，TLC（乙酸乙酯：石油醚=5:1）显示原料消失，通过硅藻土过滤除去钯碳，旋干溶剂，得到棕色固体1.06g，收率77.6%。
4.反式-1-(6-(-4-羟基环己胺基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲的制备
将4-(5-氨基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇（0.487g,1.59mmol）和1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯（0.30g,1.59mmol）溶于四氢呋喃（20mL），室温下搅拌4小时，减压浓缩，得到粗品固体0.78g，直接用于下一步。
6.反式-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇的制备
将1-(6-(-4-羟基环己胺基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲（粗品0.78g）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（0.364g,1.9mmol）溶于四氢呋喃（20mL），加热回流反应3小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇=10:1），得到190mg,两步收率25.9%。
分子式：C23H26F3N5O2 分子量：461.20质谱（M+H）：462.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：ca.7:3tautomerδ10.23(0.7H,s),8.53(0.3H,s),7.90(0.3H,s),7.50(0.7H,s),7.28(0.6H,t),7.11(1.4H,t),6.52(0.3H,s),6.38(0.7H,s),5.84(0.7H,d),5.69(0.3H,d),4.71-4.57(1H,m),4.50(1H,d),4.08-3.93(2H,m),3.62-3.36(4H,m),2.40-2.26(2H,m),1.96-1.86(2H,m),1.85-1.72(3H,m),1.71-1.60(1H,m),1.21-1.01(4H,m)。
实施例9 反式-4-(1-(7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H–咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇（化合物34）的制备
1.2-氯-5-硝基-N-(7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶-4-胺的制备
将2,4-二氯-5-硝基吡啶（1.04g,5.39mmol）、二异丙基乙胺（834mg,6.46mmol）溶于30mL二氯甲烷中，-30℃下分批次加入7-氧杂螺[3.5]壬-2-胺盐酸盐（956mg,5.38mmol），加毕，搅拌半小时后转入室温下反应16小时，TLC（石油醚：乙酸乙酯=3:1）监测反应完毕。减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5：1）得到淡黄色固体501mg,收率31.2%。
2.反式-4-(4-(7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基)-5-硝基吡啶-2-基氨基)环己醇的制备
将2-氯-5-硝基-N-(7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶-4-胺（501mg,1.68mmol）、反式-4-氨基环己醇（194mg,1.68mmol）和二异丙基乙胺（260mg,2.01mmol）溶于正丁醇（30mL）中，120℃下反应18小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯=1：1）得到黄棕色固体319mg，收率50.4%。
3.反式-4-(4-(7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基)-5-氨基吡啶-2-基氨基)环己醇的制备
将反式-4-(4-(7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基)-5-硝基吡啶-2-基氨基)环己醇（319mg,0.847mmol）溶于30mL甲醇，加入10%Pd/C（30mg），氢气氛围下反应半小时，TLC（二氯甲烷：乙酸乙酯=1：1）显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，得到棕色固体直接用于下一步。
4.1-(4-(7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基)-6-(反式-4-羟基环己胺基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)
硫脲的制备
将上步得到的产品（约0.847mmol）和1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯（161mg,0.85mmol）溶于四氢呋喃（20mL），室温下搅拌18小时，减压浓缩，得到粗品固体直接用于下一步。
5.反式-4-(1-(7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H–咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇的制备
将1-(4-(7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基)-6-(反式-4-羟基环己胺基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲（约0.847mmol）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（163mg,0.85mmol）溶于30mL四氢呋喃，加热回流反应4小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到95mg固体,收率22.3%。
分子式：C26H30F3N5O2分子量:501.24质谱（M+H）：501.9
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：ca.6:4tautomerδ10.21(0.6H,s),8.46(0.4H,s),7.94,7.89(0.4H,two singlet),7.50(0.6H,s),7.27(0.8H,t),7.09(1.2H,t),6.52(0.4H,s),6.35(0.6H,s),5.91(0.7H,d),5.79(0.3H,d),5.13-4.99(1H,m),4.52(1H,d),3.65-3.45(5H,m),2.35(1H,t),2.23(1H,t),2.02-1.88(4H,m),1.86-1.62(6H,m),1.30-1.09(5H,m)。
实施例10 反式-4-(2-(2,4-二氟苯胺基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇（化合物90）的制备
1.(S)-2-氯-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶-4-胺的制备
将2,4-二氯-5-硝基吡啶（1.93g,10.0mmol）、二异丙基乙胺（1.55g,12.0mmol）溶于二氯甲烷（30mL）中，冰水浴下分批次加入(S)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐（1.35g,10.9mmol），加毕，搅拌半小时后转入室温下反应24小时，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5：1）得到黄色固体2.16g,收率88.6%。
2.4-(5-硝基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇的制备
将(S)-2-氯-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶-4-胺（2.16g,8.86mmol）、反式-4-氨基环己醇（1.23g,10.68mmol）和二异丙基乙胺（1.38g,10.68mmol）溶于正丁醇（60mL）中，120℃下反应18小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（二氯甲烷：乙酸乙酯=1：1）得到黄棕色固体2.10g，收率73.5%。
3.4-(5-氨基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇的制备
将4-(5-硝基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇（0.89g,2.76mmol）溶于甲醇（30mL），加入10%的Pd/C（20mg），氢气氛围下反应半小时，TLC（二氯甲烷：乙酸乙酯=1:1）显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，得到棕色固体0.78g，收率96.7%。
4.2,4-二氟-1-异硫氰基苯的制备
2,4–二氟苯胺（258mg,2.00mmol）溶于1N稀盐酸（7mL）和二氯甲烷（7mL）的混合溶液中，室温下慢慢滴加硫光气（253mg,2.20mmol）的二氯甲烷溶液（10mL），滴毕，继续室温下反应3小时，分液，水相用二氯甲烷萃取（2*20mL），合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10：1）得到淡黄色粘稠液体313mg,收率91.5%。
5.1-(2,4-二氟苯基)-3-(6-(反式-4-羟基环己胺基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-3-基)硫脲的制备
将4-(5-氨基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇（252mg,0.86mmol）和2,4-二氟-1-异硫氰基苯（162mg,0.95mmol）溶于四氢呋喃（15mL），室温下搅拌18小时，减压浓缩，得到粗品固体415mg，直接用于下一步。
6.反式-4-(2-(2,4-二氟苯胺基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇的制备
将上步得到的粗品（415mg）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（165mg,0.86mmol）溶于四氢呋喃（20mL），加热回流反应4小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到156mg,两步收率42.2%。
分子式：C22H25F2N5O2分子量:429.20质谱（M+H）：430.2
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.70-8.59(2H,m),8.28(1H,s),7.00-6.84(2H,m),6.13(1H,s),5.08-4.99(1H,m),4.53(1H,t),4.42(1H,d),3.94(1H,dd),3.80(1H,dd),3.76-3.66(3H,m),3.54-3.42(1H,m),2.78-2.67(1H,m),2.30-2.13(2H,m),2.10-1.98(2H,m),1.55-1.40(3H,m),1.37-1.28(2H,m)。
实施例11 反式-4-(2-(2-氟苯胺基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇（化合物101）的制备
1.4-(5-氨基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇的制备
将4-(5-硝基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇（0.89g,2.76mmol）溶于甲醇（30mL），加入10%的Pd/C（20mg），氢气氛围下反应半小时，TLC（二氯甲烷：乙酸乙酯=1:1）显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，得到棕色固体0.78g，收率96.7%。
2.1-氟-2-异硫氰基苯的制备
2-氟苯胺（222mg,2.00mmol）溶于1N稀盐酸（7mL）和二氯甲烷（7mL）的混合溶液中，室温下慢慢滴加硫光气（253mg,2.20mmol）的二氯甲烷溶液（10mL），滴毕，继续室温下反应3小时，分液，水相用二氯甲烷萃取（2*20mL），合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10：1）得到淡黄色粘稠液体286mg,收率93.5%。
3.1-(2-氟苯基)-3-(6-((1r,4S)-4-羟基环己胺基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-3-基)硫脲的制备
将4-(5-氨基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇（252mg,0.86mmol）和1-氟-2-异硫氰基苯（146mg,0.95mmol）溶于四氢呋喃（15mL），室温下搅拌18小时，减压浓缩，得到粗品固体383mg，直接用于下一步。
4.反式-4-(2-(2-氟苯胺基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇的制备
将上步得到的粗品383mg和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（165mg,0.86mmol）溶于四氢呋喃（20mL），加热回流反应4小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到161mg,收率45.3%。
分子式：C22H26FN5O2分子量:411.21质谱（M+H）：412.2
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.71-8.60(2H,m),8.32(1H,s),7.20(1H,t),7.10(1H,dd),6.97(1H,dd),6.15(1H,s),5.05-4.98(1H,m),4.54(1H,td),4.42(1H,d),4.35-4.20(1H,m),3.94(1H,dd),3.80(1H,dd),3.76-3.66(1H,m),3.56-3.43(1H,m),2.75-2.62(1H,m),2.31-2.14(3H,m),2.11-1.98(2H,m),1.55-1.42(2H,m),1.37-1.22(3H,m)。
实施例12 (S)-1-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇（化合物5）的制备
1.4-(二苄胺基)环己醇的制备
将4-氨基环己醇(2.0g,17.4mmol)和苯甲醛(5.6g,52.8mmol)溶解到甲醇(100mL)中，加入10%的Pd/C(0.2g)，氢气氛下加热至70℃回流24小时。过滤除去催化剂，滤饼用甲醇洗。将滤液倒入300mL50℃的水中，冷却至室温过滤，滤饼用水和甲醇混合液(V:V=2:1)洗，干燥，得白色固体4.6g，收率89.7%。
2.4-(二苄胺基)环己酮的制备
将4-(二苄胺基)环己醇(3.0g,10.2mmol)和P2O5(2.9g,20.4mmol)加入到DCM(150mL)中，冰浴下加入DMSO(1.6g,20.4mmol)，冰浴下搅拌1小时，加入TEA(3.6g,35.7mmol)，继续冰浴下搅拌3小时。慢慢滴加50mL水，分出有机相。向有机相中加入次氯酸钠溶液(80mL)，室温搅拌40分钟，加入20%的硫代硫酸钠溶液(50mL)，继续室温搅拌20分钟，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗。浓缩至50mL，加入甲醇(80mL)，继续浓缩至25mL，冰浴下，慢慢滴加85mL水，搅拌30分钟后过滤，滤饼用水和甲醇混合液(V:V=2:1)洗，干燥得浅黄色固体2.4g，收率80.4%。
3.4-(二苄胺基)-1-甲基环己醇的制备
将4-(二苄胺基)环己酮(2.4g,8.2mmol)溶解到80mL无水THF中，氮气保护下加入3M的甲基溴化镁的乙醚溶液(2.8mL,8.4mmol)，-20℃反应半小时，加入饱和氯化铵淬灭。加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得深黄色油状物2.3g，收率90.2%。
4.4-氨基-1-甲基环己醇的制备
将4-(二苄胺基)-1-甲基环己醇(2.3g,7.4mmol)，溶解到甲醇(80mL)中，加入10%的Pd/C(0.1g)和5%的Pt/C(0.1g)，氢气氛下搅拌120小时，过滤除去催化剂，旋干得褐色固体879mg，收率91.9%。
5.(S)-1-甲基-4-(5-硝基-4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇的制备
将(S)-2-氯-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶-4-胺(500mg,2.05mmol)，DIEA(530mg,4.1mmol)和4-氨基-1-甲基环己醇(265mg,2.05mmol)加入到正丁醇(25mL)中升温至120℃反应140小时。旋干，柱层析(PE:EA=2:1)，得黄色固体620mg，收率89.8%。
6.(S)-4-(5-氨基-4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基环己醇的制备
将(S)-1-甲基-4-(5-硝基-4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇(600mg,1.8mmol)溶解于甲醇(30mL)中，加入10%的Pd/C(60mg)，氢气氛下室温搅拌12小时。过滤除去催化剂，旋干得深紫色固体540mg，收率98.9%。
7.(S)-1-(6-(4-羟基-4-甲基环己胺基)-4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲的制备
将(S)-4-(5-氨基-4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基环己醇(307mg,1.0mmol)溶解到THF(20mL)中，加入1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯(189mg,1.0mmol)，室温搅拌1小时。TLC检测反应结束。旋干所得油状物直接用于下一步。
8.(S)-1-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇的制备
将上步所得粗品溶解于THF(20mL)中，加入EDCI(230mg,1.2mmol)升温至75℃反应1小时。旋干，柱层析(PE:EA=1:5)，得黄色固体54mg，以上两步总收率11.7%。
分子式：C23H26F3N5O2分子量：461.2质谱（M+H）：462.2
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.34,10.33(0.7H,two singlet),8.64,8.56(0.3H,two singlet),8.03,8.02(0.3H,two singlet),7.64,7.62(0.7H,two singlet),7.29(0.6H,t),7.11(1.4H,t),6.57(0.3H,s),6.50(0.7H,s),5.43-5.26(1H,m),4.40-4.05(4H,m),3.93-3.82(1H,m),3.75-3.57(1H,m),3.30(1H,s),2.24-2.05(1H,m),1.90-1.75(1H,m),1.63-1.26(8H,m),1.11(3H,s)。
实施例13(S)-5-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)哌啶-2-酮（化合物10）的制备
1.(S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯的制备
将2.3g（20mmol）(S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮加入到60mL二氯甲烷中，加入2.22g（22mmol）三乙胺，冷却至0℃，缓慢加入2.52g（22mmol）甲基磺酰氯，加毕室温反应18h。旋干溶剂，柱层析（DCM--DCM:MeOH=100：1），得到粗品4.2g无色油状物，直接用于下歩反应。
2.(S)-2-((甲磺酰氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将(S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯粗品溶于80mL乙腈中，加入2.93g（24mmol）DMAP，缓慢加入6.48g（30mmol）二碳酸二叔丁酯，室温反应18h。旋干溶剂，加入300mL乙酸乙酯，用水洗，1N HCl溶液（200mL）洗涤，干燥，旋干，得到红色油状物2.59g，以上两步收率44.2%。
3.(S)-2-(叠氮基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将2.59g（8.84mmol）(S)-2-((甲磺酰氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，1.17g（18mmol）叠氮钠加入到20mL DMF中，加热至50℃，氮气保护，反应18h。加水，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，得到淡黄色油状物1.8g，收率84.8%。
4.(S)-2-(氨基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将1.8g（7.5mmol）(S)-2-(叠氮基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶于30mL甲醇中，加入10%的钯碳200mg，通入氢气反应2天。抽滤，旋干滤液，直接用于下步反应。
5.(S)-6-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备
将上步所得(S)-2-(氨基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶于20mL甲醇中，加热回流反应15h，旋干，柱层析（DCM:MeOH=100：1-20：1）得到白色固体900mg，以上两步收率56%。
6.(S)-5-氨基哌啶-2-酮的制备
将900mg（4.2mmol）(S)-6-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯溶于8mL二氯甲烷中，冰浴下加入5mL三氟乙酸，加毕，室温反应2h，TLC监测反应结束，旋干溶剂，用于下步反应。
7.(S)-5-(5-硝基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-2-酮的制备
将上步所得(S)-5-氨基哌啶-2-酮溶于20mL正丁醇中，加入645mg（5mmol）DIEA，最后加入600mg（2.45mmol）(S)-2-氯-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶-4-胺，升温至120℃反应24h，反应中补加2g（15.5mmol）DIEA。旋干溶剂，柱层析（DCM-DCM:MeOH=30：1），得到粗品460mg，经1H-NMR测定有效含量约为255mg，收率为32.2%。
8.(S)-5-(5-氨基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-2-酮的制备
将上步所得粗品460mg（约0.79mmol）溶于15ml甲醇中，加入10%的钯碳30mg，室温下通入氢气反应1h，抽滤，旋干滤液，得到红色油状物，直接用于下步反应。
9.1-(6-((S)-6-氧代哌啶-3-基氨基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲的制备
将上步产品溶于30mL四氢呋喃和3mL DMA的混合溶剂中，加入189mg（1mmol）1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯，室温搅拌反应18h。不处理直接用于下步反应。
10.(S)-5-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)哌啶-2-酮的制备
将192mg（1mmol）EDCI加入到上步反应体系中，加热回流反应18h。旋干溶剂，加水，二氯甲烷萃取（100mL×6），干燥，旋干，柱层析（DCM-DCM:MeOH=10：1），得到灰色固体85mg，以上三步收率为24.1%。
分子式：C21H21F3N6O2分子量：446.2质谱(M+H)：447.2
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：ca.7:3tautomerδ10.31(0.7H,s),8.59(0.3H,s),7.94(0.3H,s),7.54(0.7H,s),7.37(1H,br),7.29(0.6H,t),7.11(1.4H,t),6.56(0.3H,s),6.41(0.7H,s),6.31(0.7H,d),6.15(0.3H,d),5.43-5.20(1H,m),4.28-4.14(1H,m),4.08-3.96(2H,m),3.95-3.80(1H,m),3.77-3.65(1H,m),3.42-3.34(1H,m),3.04-2.93(1H,m),2.38-2.05(4H,m),2.03-1.88(1H,m),1.79-1.67(1H,m).
实施例14 (S)-4-(1-(四氢呋喃-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)苯酚（化合物11）的制备
1.(S)-4-(5-硝基-4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)苯酚的制备
将(S)-2-氯-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶-4-胺（0.437g,1.79mmol）、对氨基苯酚（0.235g,2.15mmol）和二异丙基乙胺（0.554g,4.30mmol）溶于正丁醇（10mL）中，115℃下反应18小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇=25：1）得到黄棕色固体0.32g，收率56.4%.
2.(S)-4-(5-氨基-4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)苯酚的制备
(S)-4-(5-硝基-4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)苯酚（0.32g,1.01mmol）溶于20mL甲醇，加入10%的Pd/C（15mg），氢气氛围下反应10小时，TLC显示原料消失，过滤除去固体，旋干，得到紫黑色固体0.28g，收率96.6%。
3.(S)-1-(6-(4-羟基苯胺基)-4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲的制备
将化合物(S)-4-(5-氨基-4-(四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)苯酚（0.16g,0.56mmol）和1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯（0.116g,0.616mmol）溶于15mL四氢呋喃，室温下搅拌3小时，减压浓缩，得到粗品固体0.31g，直接用于下一步。
4.(S)-4-(1-(四氢呋喃-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)苯酚的制备
将上步得到的粗品0.31g和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（0.128g,0.672mmol）溶于四氢呋喃（20mL），加热回流反应4小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到0.090g淡红色固体，两步收率36.4%。
分子式：C22H18F3N5O2分子量:441.1质谱（M+H）：442.1
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):ca.7:3tautomerδ10.44(0.7H,s),8.83(0.7H,s),8.81(0.3H,s),8.67(0.3H,s),8.40(0.7H,s),8.28(0.3H,s),8.01(0.3H,s),7.60(0.7H,s),7.38-7.25(2.6H,m),7.17-7.08(1.4H,m),6.81(0.3H,s),6.66-6.60(2.7H,m),5.46-5.22(1H,m),4.26-4.13(1H,m),4.12-3.98(1H,m),3.95-3.82(1H,m),3.78-3.64(1H,m),2.41-2.30(1H,m),2.19-2.06(1H,m).
实施例15 反式-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇（化合物45）的制备
1.2-氯-5-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-胺的制备
将2,4-二氯-5-硝基吡啶（1.66g,8.6mmol）、3-氧杂环丁烷（692mg,9.46mmol）和DIEA（2.22g,17.2mmol）溶于四氢呋喃（40mL）中，室温下搅拌18小时，LC-MS显示反应完毕，浓缩后直接用于下一步。
2.反式-4-(5-硝基-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇的制备
将2-氯-5-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-胺（1.98g,8.6mmol）、反式-4-氨基环己醇（991mg,10.68mmol）和DIEA（2.22g,17.2mmol）溶于正丁醇（30mL）中，回流状态下反应16小时，减压浓缩后硅胶柱层析（PE：EA=1：1），得到黄棕色固体1.5g，收率56.7%。
3.反式-4-(5-氨基-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇的制备
将反式-4-(5-硝基-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇（444mg,1.44mmol）溶于甲醇（30mL），加入10%的Pd/C（30mg），氢气氛围下反应半小时，TLC（PE：EA=1：1）显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，得到棕色固体400mg，收率100%。
4.1-(6-(反式-4-羟基环己胺基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲的制备
将反式-4-(5-氨基-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇（400mg,1.44mmol）和1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯（272mg,1.44mmol）溶于四氢呋喃（40mL），室温下搅拌18小时，减压浓缩，得到粗品固体672mg，直接用于下一步。
5.反式-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇的制备
将1-(6-(反式-4-羟基环己胺基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲（672mg,1.44mmol）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（276mg,1.44mmol）溶于四氢呋喃（30mL），加热回流反应4小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到132mg,收率21.1%。
分子式：C21H22F3N5O2分子量：433.2质谱（M+H）：434.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：ca.3:1tautomerδ10.31(0.75H,s),8.50(0.25H,s),7.96(0.25H,s),7.55(0.75H,s),7.27(0.5H,t),7.11(1.5H,t),6.83(0.25H,s),6.56(0.75H,s),6.05(0.75H,d),5.95(0.25H,d),5.67(1H,quintet),5.09(1.5H,t),5.07-5.00(1H,m),4.95(1.5H,t),4.51(1H,d),3.62-3.51(1H,m),3.44-3.36(1H,m),1.99-1.88(2H,m),1.85-1.76(2H,m),1.30-1.10(4H,m)。
实施例16 2-(6-(反式-4-羟基环己胺基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺（化合物56）的制备
1.2-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2,4-二氯-5-硝基吡啶（1.54g,8mmol）、2-氨基-N,N-二甲基乙酰胺（815mg,8mmol）和DIEA（2.1g,16.2mmol）溶于40mL四氢呋喃中，室温下搅拌16小时，LC-MS显示反应完毕，浓缩后直接用于下一步。
2.2-(2-(反式-4-羟基环己胺基)-5-硝基吡啶-4-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺（2.07g,8mmol）、反式-4-氨基环己醇（922mg,8mmol）和DIEA（2.1g,16.2mmol）溶于正丁醇（40mL）中，回流状态下反应16小时，减压浓缩后硅胶柱层析（100%EA），得到黄棕色固体798mg，收率29.6%。
3.2-(5-氨基-2-(反式-4-羟基环己胺基)吡啶-4-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(2-(反式-4-羟基环己胺基)-5-硝基吡啶-4-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺（376mg,1.11mmol）溶于甲醇（30mL），加入10%的Pd/C（30mg），氢气氛围下反应半小时，TLC（100%EA）显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，得到棕色固体300mg，收率87.6%。
4.2-(2-(反式-4-羟基环己胺基)-5-(3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲基)吡啶-4-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(5-氨基-2-(反式-4-羟基环己胺基)吡啶-4-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺（300mg,0.976mmol）和1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯（185mg,0.976mmol）溶于四氢呋喃（40mL），室温下搅拌18小时，减压浓缩，得到粗品固体485mg，直接用于下一步。
5.2-(6-(反式-4-羟基环己胺基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(2-(反式-4-羟基环己胺基)-5-(3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲基)吡啶-4-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺（485mg,0.976mmol）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（187mg,0.976mmol）溶于四氢呋喃（30mL），加热回流反应4小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（100%乙酸乙酯），得到46mg,收率10.2%。
分子式：C22H25F3N6O2分子量：462.2质谱（M+H）：463.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ12.59(1H,s),7.88-7.56(2H,m),7.29(2H,t),6.61(1H,s),5.12(2H,s),3.10(3H,s),3.16-3.06(1H,m),2.87(3H,s),2.92-2.82(1H,m),1.95-1.78(4H,m),1.35-1.17(4H,m)
实施例17 反式-4-(1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇（化合物67）的制备
1.2-氯-5-硝基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶-4-胺的制备
将2,4-二氯-5-硝基吡啶（1.93g,10mmol）、(四氢呋喃-3-基)甲胺（1.11g,11mmol）和DIEA（2.58g,20mmol）溶于40mL四氢呋喃中，室温下搅拌16小时，减压浓缩后硅胶柱层析（PE:EA=5：1），得到黄色固体1.54g，收率59.8%。
2.反式-4-(5-硝基-4-((四氢呋喃-3-基)甲氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇的制备
将2-氯-5-硝基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶-4-胺（800mg,3.10mmol）、反式-4-氨基环己醇（357mg,3.10mmol）和DIEA（800mg,6.21mmol）溶于正丁醇（40mL）中，回流状态下反应16小时，减压浓缩后硅胶柱层析（PE：EA=1：1），得到黄棕色固体0.591g，收率56.7%。
3.反式-4-(5-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)甲氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇的制备
将反式-4-(5-硝基-4-((四氢呋喃-3-基)甲氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇（440mg,1.31mmol）溶于甲醇（30mL），加入10%的Pd/C（30mg），氢气氛围下反应半小时，TLC（PE：EA=1：1）显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，得到棕色固体401mg，收率100%。
4.1-(6-(反式-4-羟基环己胺基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲氨基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲的制备
将反式-4-(5-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)甲氨基)吡啶-2-基氨基)环己醇（401mg,1.31mmol）和1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯（247mg,1.31mmol）溶于四氢呋喃（40mL），室温下搅拌18小时，减压浓缩，得到粗品固体649mg，直接用于下一步。
5.反式-4-(1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基氨基)环己醇的制备
将1-(6-(反式-4-羟基环己胺基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲氨基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲（649mg,1.31mmol）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（251mg,1.31mmol）溶于四氢呋喃（30mL），加热回流反应4小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到180mg,收率29.8%。
分子式：C23H26F3N5O2分子量：461.2质谱（M+H）：462.2
:1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：ca.7:3isomersδ10.23(0.7H,s),8.55(0.3H,s),7.86(0.3H,s),7.49(0.7H,s),7.29(0.6H,t),7.10(1.4H,t),6.32(0.3H,s),6.18(0.7H,s),5.79(0.7H,d),5.58(0.3H,d),4.52(1H,d),4.08-4.01(0.7H,m),3.88-3.76(2.3H,m),3.68-3.45(4H,m),2.83-2.70(1H,m),1.95-1.85(3H,m),1.85-1.75(2H,m),1.75-1.60(1H,m),1.30-1.07(5H,m).
实施例18 1-(2-(6-((反式)-4-羟基环己基氨基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮（化合物78）的制备
1.2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙腈的制备
干燥的反应瓶中加入70mL无水乙腈，N,N-二甲基甲酰胺（3.066g,42mmol），冷却至0℃，向体系中加入三氯氧磷（5.926g,38.7mmol），搅拌1小时后加入2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(5g,35mmol)，升温至50℃反应3小时，降温至0℃加入吡啶（6.08g,77mmol），搅拌后加入3mL浓盐酸，将反应液中加入水，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得黄色粗品3.5g。
2.1-(2-氨基乙基)吡咯烷-2-酮盐酸盐的制备
将上步粗品用25mL甲醇溶解，加入1g雷尼镍后缓慢滴加硼氢化钠（2.646g，70mmol）的氢氧化钠（2.8g，70mmol）的水溶液10mL，室温反应2小时后将反应液过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥，浓缩滤液得白色固体，溶于60mL乙醚中，滴加盐酸的异丙醇溶液，调节pH至5左右，过滤，滤饼干燥，得到的产品直接用于下一步反应。
3.1-(2-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基氨基)乙基)吡咯烷-2-酮的制备
干燥的反应瓶中加入30mL四氢呋喃，2,4-二氯-5-硝基吡啶（1.93g，10mmol）和二异丙基乙胺（2.58g，20mmol），溶解后向体系中加入上步得到的1-(2-氨基乙基)吡咯烷-2-酮盐酸盐粗品，加热回流24小时。冷却至室温，将反应液减压浓缩，硅胶柱层析（PE/EA=5:1-1:1），得到黄色固体1.2g，收率为42.1%。
4.1-(2-(2-((反式)-4-羟基环己基氨基)-5-硝基吡啶-4-基氨基)乙基)吡咯烷-2-酮的制备
干燥的反应瓶中加入30mL正丁醇，1-(2-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基氨基)乙基)吡咯烷-2-酮(0.8g，2.8mmol)和二异丙基乙胺（0.361g，2.8mmol），溶解后向体系中加入反式对氨基环己醇，加热120℃回流48小时。冷却至室温，减压浓缩反应液，硅胶柱层析（PE/EA=1:1）得深黄色固体0.723g，收率为71.1%。
5.1-(2-(5-氨基-2-((反式)-4-羟基环己基氨基)吡啶-4-基氨基)乙基)吡咯烷-2-酮的制备
干燥的反应瓶中加入100mL甲醇，1-(2-(2-((反式)-4-羟基环己基氨基)-5-硝基吡啶-4-基氨基)乙基)吡咯烷-2-酮（0.72g，1.98mmol）和10%的Pd/C（100mg），置换氢气后，室温氢气还原过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩得淡红色固体0.613g粗品。
6.1-(6-((反式)-4-羟基环己基氨基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙胺基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲的制备
将上步得到粗品0.613g和1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯（0.374g，1.98mmol）溶于四氢呋喃（60mL），室温下搅拌18小时，TLC显示原料反应完全，直接用于下一步反应。
7.1-(2-(6-((反式)-4-羟基环己基氨基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮的制备
将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（380mg,1.98mmol）加入到上步体系中，回流反应4小时，冷却，浓缩硅胶柱层析（DCM/MeOH=10:1），得到灰色固体300mg，进一步通过中低压制备纯化（MeOH/H2O=20%），得白色固体50mg，三步收率5.2%。
分子式：C24H27F3N6O2分子量：488.2质谱（M+1）:489.2
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):ca.3:1tautomerδ10.28(0.75H,s),8.59(0.25H,s),7.86(0.25H,s),7.47(0.75H,s),7.30(0.5H,t),7.10(1.5H,t),6.24(0.25H,s),6.13(0.75H,s),5.83(0.75H,d),5.70-5.62(0.25H,m),4.51(1H,d),4.19(0.5H,m),3.97(1.5H,m),3.51(2H,m),3.44-3.37(2H,m),3.12(1H,m),2.07(2H,m),1.96-1.69(6H,m),1.30-1.10(4H,m).
实施例19 (反式)-4-(甲基(1-((S)-四氢呋喃-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)环己醇（化合物89）的制备
1.(反式)-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
将反式-4-氨基环己醇（3.45g,0.03mol）、Boc-酸酐（7.86g,0.036mol）和三乙胺（9.1g,0.09mmol）溶于60mL二氯甲烷，室温下搅拌24h，用柠檬酸水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到5.6g，收率86.8%。
2.(反式)-4-(甲氨基)环己醇的制备
向四氢铝锂（3.8g,0.1mol）的四氢呋喃溶液（100mL）中，慢慢滴加(反式)-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯（4.3g,0.02mol）的四氢呋喃溶液，滴毕，反应加热回流16h，冷却，在冰浴下慢慢加入十水合硫酸钠，抽滤，二氯甲烷洗涤固体，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得到白色固体2.36g，收率91.4%。
3.(反式)-4-(甲基(5-硝基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基)氨基)环己醇的制备
将(S)-2-氯-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶-4-胺（1.22g,5mmol）、(反式)-4-(甲氨基)环己醇（775mg,6mmol）和二异丙基乙胺（776mg,6mmol）溶于正丁醇（50mL）中，120℃下反应18小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1：1）得到黄棕色固体1.29g，收率76.7%。
4.(反式)-4-((5-氨基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)环己醇的制备
将(反式)-4-(甲基(5-硝基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基)氨基)环己醇（989mg,2.94mmol）溶于甲醇（30mL），加入10%的Pd/C（30mg），氢气氛围下反应半小时，TLC（石油醚：乙酸乙酯=1:1）显示原料消失，过滤除去固体，旋干溶剂，得到棕色固体0.9g，收率100%。
5.1-(6-(((反式)-4-羟基环己基)(甲基)氨基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲的制备
将(反式)-4-((5-氨基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)环己醇（900mg,2.94mmol）和1,3,5-三氟-2-异硫氰基苯（556mg,2.94mmol）溶于四氢呋喃（60mL），室温下搅拌18小时，减压浓缩，得到粗品固体1.45g，直接用于下一步。
6.(反式)-4-(甲基(1-((S)-四氢呋喃-3-基)-2-(2,4,6-三氟苯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)环己醇的制备
将1-(6-(((反式)-4-羟基环己基)(甲基)氨基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)吡啶-3-基)-3-(2,4,6-三氟苯基)硫脲（1.45g,2.94mmol）和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（562mg,2.94mmol）溶于四氢呋喃（50mL），加热回流反应4小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到228mg,收率16.8%。
分子式：C23H26F3N5O2分子量：461.2质谱（M+H）：462.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：ca.7:3isomersδ10.34(0.7H,s),8.56(0.3H,s),8.03(0.3H,s),7.64(0.7H,s),7.28(0.6H,t),7.11(1.4H,t),6.57(0.3H,s),6.50(0.7H,s),5.45-5.34(0.7H,m),5.33-5.25(0.3H,m),4.57(1H,d),4.39-4.07(4H,m),3.94-3.82(1H,m),3.77-3.65(1H,m),2.75(3H,s),2.39-2.28(1H,m),2.24-2.08(1H,m),1.92-1.82(2H,m),1.60-1.47(3H,m),1.35-1.18(3H,m)。

Claims (10)

1.通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1，R2分别独立的为氢、C1-6烷基、未被取代或至少被一个R6取代的6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基、7-12元螺环基、7-12元桥环基，其中所述3-14元饱和或部分饱和杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R3为氢、C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)N(RaRb)、未被取代或至少被一个R7取代的6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基、-(CH2)p-W、7-12元螺环基、7-12元桥环基，其中W代表3-14元饱和或部分饱和杂环烷基，所述3-14元饱和或部分饱和杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R4，R5分别独立的为氢、C1-6烷基、未被取代或至少被一个R8取代的6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基、7-12元螺环基、7-12元桥环基；
R6，R7，R8分别独立的为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-14元环烷基、6-14元芳基或3-14元杂环基；
Ra、Rb分别独立的为氢、C1-6烷基、-(CH2)p-OC1-6烷基或6-14元芳基C1-6烷基；
p选自1，2，3或4。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1为C1-6烷基、未被取代或至少被一个R6取代的6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基、7-12元螺环基、7-12元桥环基，所述3-14元饱和或部分饱和杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R2为氢、C1-6烷基；
R3为氢、C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)N(RaRb)、未被取代或至少被一个R7取代的6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基、-(CH2)p-W、7-12元螺环基、7-12元桥环基，其中W代表3-14元饱和或部分饱和杂环烷基，所述3-14元饱和或部分饱和杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R4为氢、C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、未被取代或至少被一个R8取代的6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基、7-12元螺环基、7-12元桥环基；
R6为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
R7为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
R8为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立的为氢、C1-6烷基或-(CH2)p-O-C1-6烷基；
p选自1，2，3或4。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1为C1-6烷基、未被取代或至少被一个R6取代的6-14元芳基、3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基、7-12元螺环基，所述3-14元饱和或部分饱和杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R2为氢、C1-6烷基；
R3为氢、C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)N(RaRb)、未被取代或至少被一个R7取代的3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基、-(CH2)p-W、7-12元螺环基，其中W代表3-14元饱和或部分饱和杂环烷基，所述3-14元饱和或部分饱和杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R4为氢、C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、未被取代或至少被一个R8取代的6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元饱和或部分饱和环烷基、3-14元饱和或部分饱和杂环烷基；
R6为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
R7为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
R8为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立的为氢、C1-6烷基或-(CH2)p-O-C1-6烷基；
p选自1，2，3或4。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1为C1-6烷基、未被取代或至少被一个R6取代的苯基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、7-10元螺环基，所述3-8元杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R2为氢、C1-3烷基；
R3为-(CH2)p-C(O)N(RaRb)、未被取代或至少被一个R7取代的3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-(CH2)p-W、7-10元螺环基，其中W代表3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R4为氢；
R5为未被取代或至少被一个R8取代的苯基、5-6元杂芳基；
R6为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
R7为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
R8为磺酰基、卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、氨基取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-(CH2)p-NH2、卤代C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-C(O)NH2、-C(O)NH2、氰基、C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立的为氢、C1-6烷基或-(CH2)p-O-C1-6烷基；
p选自1，2，3或4。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1为C1-3烷基、未被取代或至少被一个R6取代的苯基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、7-10元螺环基，所述3-8元杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R2为氢、C1-3烷基；
R3为-(CH2)p-C(O)N(RaRb)、未被取代或至少被一个R7取代的3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-(CH2)p-W、7-10元螺环基，其中W代表3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R4为氢；
R5为未被取代或至少被一个R8取代的苯基；
R6为卤素、未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、羟基、氨基、-C(O)NH2、氰基、C1-3烷基；
R7为卤素、羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基；
R8为卤素、羟基、C1-6烷氧基、氨基；
Ra、Rb分别独立的为氢、C1-3烷基；
p选自1，2，3或4。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1为C1-3烷基、未被取代或至少被一个R6取代的苯基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、7-10元螺环基，所述3-6元杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R2为氢、C1-3烷基；
R3为-(CH2)p-C(O)N(RaRb)、未被取代或至少被一个R7取代的3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、-(CH2)p-W、7-10元螺环基，其中W代表3-6元杂环烷基，所述3-6元杂环烷基的任意CH2可被C(O)取代；
R4为氢；
R5为未被取代或至少被一个R8取代的苯基；
R6为未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、羟基、氨基、-C(O)NH2、C1-3烷基；
R7为羟基；
R8为卤素；
Ra、Rb分别独立的为氢、C1-3烷基；
p选自1或2。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1为C1-3烷基、未被取代或至少被一个R6取代的苯基、环己烷基、环戊烷基、哌啶基、哌啶-2-酮基、四氢吡喃基、
R2为氢、甲基；
R3为-(CH2)p-C(O)N(RaRb)、未被取代或至少被一个R7取代的氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环己烷基、-(CH2)p-四氢呋喃基、-(CH2)p-四氢吡咯-2-酮基、
R4为氢；
R5为未被取代或至少被一个R8取代的苯基；
R6为未被取代或至少被一个Ra取代的-(CH2)p-OH、羟基、氨基、-C(O)NH2、C1-3烷基；
R7为羟基；
R8为氯或氟；
Ra、Rb分别独立的为氢、C1-3烷基；
p选自1或2。
8.如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自：
9.包括权利要求1～8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型。
10.权利要求1～8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防缺血再灌注损伤、糖尿病、神经退行性病变、慢性炎症、肺纤维化、肝纤维化、脂肪肝或肝硬化的药物中的用途。
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