BR112015019720B1 - Inibidores de (benzil-ciano-metil)-amidas de ácido 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico substituído da catepsina c e composição farmacêutica - Google Patents

Inibidores de (benzil-ciano-metil)-amidas de ácido 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico substituído da catepsina c e composição farmacêutica Download PDF

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Alexander Pautsch
Stefan Peters
Thorsten Oost
Ralf Anderskewitz
Matthias Grauert
Peter Wilhelm Haebel
Florian Binder
Viktor VINTONYAK
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Abstract

INIBIDORES DE (BENZIL-CIANO-METIL)-AMIDAS DE ÁCIDO 2-AZA-BICICLO[2.2.1]HEPTANO-3-CARBOXÍLICO SUBSTITUÍDO DA CATEPSINA C. A invenção refere-se às (benzil-ciano-metil)-amidas de ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-3- carboxílico de fórmula (1) e seu uso como inibidores de Catepsina C, composições farmacêuticas contendo-as, e métodos para o seu uso como agentes para o tratamento e/ou prevenção de doenças relacionadas com a atividade de dipeptidil peptidase I, por exemplo, doenças respiratórias.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] Esta invenção refere-se às (benzil-ciano-metil)-amidas de ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico substituído de fórmula 1
Figure img0001
e seu uso como inibidores de Catepsina C, composições farmacêuticas contendo-as, e métodos para o seu uso como agentes para o tratamento e/ou prevenção de doenças relacionadas com a atividade de dipeptidil peptidase I, por exemplo, doenças respiratórias. INFORMAÇÕES ANTECEDENTES • A WO 2004110988 divulga inibidores de peptidil nitrila como inibidores da dipeptidil-peptidase I (DPPI) para o tratamento de uma série de doenças. • A WO 2009074829 e a WO 2010142985 também divulgam inibidores de peptidil nitrila como inibidores da dipeptidil-peptidase I (DPPI) para o tratamento de asma, COPD ou rinite alérgica.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0002] Dipeptidil-aminopeptidase I (DPPI ou Catepsina C; EC3.4.141), é uma cisteína protease lisossômica capaz de remover os dipeptídeos do amino terminal dos substratos de proteína. A DPPI foi descoberta pela primeira vez por Gutman e Fruton em 1948 (J. Biol. Chem 174: 851-858, 1948). O cDNA da enzima humana foi descrito em 1995 (Paris et al.; FEBS Lett 369: 326-330, 1995). A proteína DPPI é processada em uma enzima madura proteoliticamente ativa que consiste de uma cadeia pesada, uma cadeia leve, e um pró-peptídeo que permanece associado com a enzima ativa (Wolters et al.; J. Biol. Chem. 273: 15514-15520, 1998). Considerando que as outros Catep- sinas de cisteína (por exemplo, B, H, K, L e S) são monômeros, a DPPI é um tetrâmero de 200 kD com 4 subunidades idênticas, cada uma composta por 3 cadeias de polipeptídeo diferentes. A DPPI é constitutivamente expressa em muitos tecidos com níveis mais elevados no pulmão, rim, fígado e baço (Kominami et al.; Biol. Chem. Hoppe Seyler 373: 367-373, 1992). Consistente com o seu papel na ativação de serina proteases de células hematopoiéticas, a DPPI também é relativamente em alto grau expressa em neutrófilos, linfócitos citotóxicos, células exterminadoras naturais, macrófagos alveolares e mastócitos. Dados recentes de camundongos deficientes de DPPI sugerem que, além de ser uma enzima importante na degradação da proteína lisos- sômica, a DPPI também funciona como enzima chave na ativação das serina proteases granulares nos linfócitos T citotóxicos e nas células exterminadoras naturais (granzimas A e B; Pham et al.; Proc. Nat. Acad. Sci 96: 8627-8632, 1999), mastócitos (quimase e triptase; Wolter et al.; J Biol. Chem. 276: 18551-18556, 2001), e neutrófilos (Catep- sina G, elastase e proteinase 3; Adkison et al.; J Clin. Invest. 109: 363.371, 2002). Assim que ativadas, estas proteases são capazes de degradar vários componentes da matriz extracelular, o que pode levar a danos nos tecidos e inflamação crônica.
[0003] Assim, os inibidores da Catepsina C podem potencialmente ser terapêuticos úteis para o tratamento de doenças inflamatórias dominadas por neutrófilos tais como a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), enfisema pulmonar, asma, esclerose múltipla e fibrose cística (Guay et al.; Curr. Topics Med. Chem. 10: 708-716, 2010; Laine and Busch-Petersen; Expert Opin.Ther.Patents 20: 497-506, 2010).A artrite reumatóide também é outra doença inflamatória crônica onde a DPPI parece desempenhar um papel. Os neutrófilos são recrutados no local da inflamação das articulações e liberam a Catepsina G, elastase e proteinase 3, cujas proteases são supostas de serem responsáveis pela destruição da cartilagem associada com a artrite reumatóide. De fato, os camundongos deficientes de DPPI foram protegidos contra a artrite aguda induzida pela transferência passiva de anticorpos mono- clonais contra o colágeno do tipo II (Adkison et al.; J Clin. Invest. 109: 363.371, 2002).
[0004] Levando em consideração o papel que a DPPI desempe nha na ativação de certas serina proteases pro-inflamatórias, parece desejável preparar compostos que inibam a sua atividade, inibindo assim a atividade da serina protease a jusante. Foi surpreendentemente observado que os compostos bicíclicos da presente invenção possuem potente atividade de Catepsina C, alta seletividade contra outras Ca- tepsinas, por exemplo, a Catepsina K, e nas propriedades farmacoci- néticas desejáveis gerais.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0005] Um composto de fórmula 1
Figure img0002
em que R1é independentemente selecionado de H, C1-6-alquil-, halogêneo, HO-, C1-6-alquil-O-, H2N-, C1-6-alquil-HN- e (C1-6-alquil)2N-, C1-6-alquil-C(O)HN-; ou dois R1são em conjunto C1-4-alquileno; R2é selecionado de • R2.1; • arila; opcionalmente substituída com um, dois ou três resíduos inde-pendentemente selecionados de R2.1; opcionalmente substituída com um R2.3; • C5-10-heteroarila; contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionados de S, S(O), S(O)2, O e N, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.2; em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído com um R2.3; um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente substituído com um R2.4; e • C5-10-heterociclila; contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionados de S, S(O), S(O)2, O e N, em que o anel é completa ou parcialmente saturado, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três ou quatro R2.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.2; em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído com um R2.3 ou um R2.5; um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente substituído com um R2.4 ou • R2 e R4são em conjunto com dois átomos de carbono adjacentes do anel de fenila uma arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, contendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionado de S, S(O), S(O)2, O e N, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.2; R2.1é independentemente selecionado dentre H, halogêneo, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-6-alquileno-, R2.1.1-A-, C1-6-alquil-A-, C3-8-cicloalquil- A-, C1-6-haloalquil-A-, R2.1.1-C1-6-alquileno-A-, C1-6-alquil-A- C1-6-alquileno-, C3-8-cicloalquil-A-C1-6-alquileno-, C1-6-haloalquil-A- C1-6-alquileno-, R2.1.1-C1-6-alquileno-A-C1-6-alquileno-, R2.1.1-A- HO-C1-6-alquileno-A-, HO-C1-6-alquileno-A- C1-6-alquil-O-C1-6-alquileno-A- e C1-6-alquil-O-C1-6-alquileno-A-C1-6-alquileno-; R2.1.1 é independentemente selecionado de • arila; opcionalmente substituída independentemente um do outro com um, dois ou três R2.1.1.1; • C5-10-heteroarila; contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionados de S, S(O), S(O)2, O e N, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.2; • C5-10-heterociclila; contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionados de S, S(O), S(O)2, O e N, em que o anel é completa ou parcialmente saturado, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três ou quatro R2.1.1.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.2; R2.1.1.1é independentemente selecionado dentre halogêneo, HO-, O=, C1-6-alquil-, C1-6-alquil-O-, C1-6-haloalquil-, C1-6-haloalquil-O- e C3-8-cicloalquil-; R2.1.1.2é independentemente selecionado dentre O=, C1-6-alquil-, C1-6-haloalquil-; C3-8-cicloalquil-, C1-6-alquil-O-C1-6-alquil-, H(O)C-, C1-6-alquil-(O)C-, tetraidrofuranilmetil- e tetraidropiranilmetil-; R2.2 é independentemente selecionado dentre H-A-C1-6-alquileno-, C3-8-cicloalquil-, C1-6-alquil-A-C1-6-alquileno-, C3-8-cicloalquil-A- C1-6-alquileno-, C1-6-haloalquil-A-C1-6-alquileno-, R2.1.1-A-C1-6-alquileno-, C1-6-alquil-S(O)2-, C1-6-alquil-C(O)- e R2.1.1-A-; R2.3 e R4são em conjunto selecionados dentre -O-, - S-, -N(R2.3.1)-, -C(O)N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, R2.3, R2.3, -C(R2.3.2)=C(R2.3.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.3.2)2-O-, -O-C(R2.3.2)2-, -C(R2.3.2)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(R2.3.2)2- e -C1-4-alquileno-; R2.3.1é independentemente selecionado dentre H, C1-6-alquil-, C1-6-haloalquil-; C3-8-cicloalquil-, HO-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)-O-C1-4-alquileno-, H2N-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)HN-C1-4-alquileno- e, (C1-4-alquil)2N-C1-4-alquileno-; R2.3.2 é independentemente selecionado dentre H, C1-6-alquil-, C1-6-haloalquil-; C3-8-cicloalquil-, HO-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)-O-C1-4-alquileno-, H2N-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)HN-C1-4-alquileno- e (C1-4-alquil)2N-C1-4-alquileno-; R2.4 e R4são em conjunto selecionados dentre -N(R2.4.1)-, -C(O)N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)S(O)2-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2.4.2)=C(R2.4.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.4.2)2N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)C(R2.4.2)2- e -C1-4-alquileno-; e R2.4.1 é independentemente selecionado de H, C1-6-alquil-, C1-6-haloalquil-; C3-8-cicloalquil-, HO-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)-O-C1-4-alquileno-, H2N-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)HN-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)2N-C1-4-alquileno-; R2.4.2 é independentemente selecionado de H, C1-6-alquil-, C1-6-haloalquil-; C3-8-cicloalquil-, HO-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)-O-C1-4-alquileno-, H2N-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)HN-C1-4-alquileno- e (C1-4-alquil)2N-C1-4-alquileno-; R2.5 e R4são em conjunto selecionados de -C(R2.5.1)=, =C(R2.5.1)- e -N=; e R2.5.1 é independentemente selecionado de H, C1-6-alquil-, C1-6-haloalquil-; C3-8-cicloalquil-, HO-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)-O-C1-4-alquileno-, H2N-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)HN-C1-4-alquileno- e (C1-4-alquil)2N-C1-4-alquileno-; R3é H ou F; R4é independentemente selecionado de F, Cl, fenil-H2C-O-, HO-, C1-6-alquil-, C1-6-haloalquil-, C3-8-cicloalquil-, C1-6-alquil-O-, C1-6-haloalquil-O-, C1-6-alquil-HN-, (C1-6-alquil)2-HN-, C1-6-alquil-HN-C1-4-alquileno- e (C1-6-alquil)2-HN-C1-4-alquileno-; A é uma ligação ou independentemente selecionado de -O-, - S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, - S(O)(=NR5)-N(R5)-, -N(R5)(NR5=) S(O)-, -S(=NR5)2-N(R5)-, - N(R5)(NR5=)2S-, -C(R5)=C(R5)-, -CSC-, , -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, - S(O)-, -S(O)2-, -S(=NR5)-, -S(O)(=NR5)-, -S(=NR5)2-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- e -N=(O)(R5)S-; R5 é independentemente selecionado de H, C1-6-alquil-e NC-; ou um sal destes.
MODALIDADES PREFERIDAS
[0006] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R1 é R1.a e R1.a é independentemente selecionado de H, C1-4-alquil-, F e HO-.
[0007] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R1 é R1.b e R1.b é H.
[0008] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R1 é R1.c e dois R1.c são em conjunto -CH2-.
[0009] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2 é R2.a e R2.a é R2.1.
[00010] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2 é R2.b e R2.b é R2.1.a.
[00011] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.c e R2.cé arila; opcionalmente substituída com um, dois ou três resíduos independentemente selecionados de R2.1; opcionalmente substituída com um R2.3.
[00012] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.d e R2.dé fenila; opcionalmente substituída com um, dois ou três resíduos independentemente selecionados de R2.1; opcionalmente substituída com um R2.3.
[00013] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.d e R2.dé fenila; opcionalmente substituída com um, dois ou três resíduos independentemente selecionado de R2.1 e R2.1é R2.1.a e R2.1.aé selecionado de H, halogêneo, NC-, O=, HO-, H-A- , H-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-, C1-4-alquil-A-, C3-6-cicloalquil-A-, C1-4-haloalquil-A-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, C3-6-cicloalquil-A-C1-4-alquileno-, C1-4-haloalquil-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-C1-4-alquileno-, HO-C1-4-alquileno-A-, HO-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquileno-A- e C1-4-alquil-O-C1-4-alquileno-A- C1-4-alquileno-; e R2.1.1é R2.1.1.a e R2.1.1.aé selecionado de • arila, opcionalmente substituída independentemente um do outro com um, dois ou três resíduos independentemente selecionados de R2.1.1.1; • C5-10-heteroarila, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente de S, S(O), S(O)2, O e N, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.2; • C5-10-heterociclila, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente de S, S(O), S(O)2, O e N, e o anel é completa ou parcialmente saturado, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.2; e R2.1.1.1é independentemente selecionado de halogêneo, HO-, O=, C1- 4-alquil-, C1-4-alquil-O-, C1-4-haloalquil-, C1-4-haloalquil-O- e C3- 6-cicloalquil-; e R2.1.1.2é independentemente selecionado de O=, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-; C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquil-, H(O)C-, C1- 4-alquil-(O)C-, tetraidrofuranilmetila e tetraidropiranilmetila.
[00014] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.g e R2.gé selecionado de
Figure img0003
em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1; em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.2; e R2.1é R2.1.a e R2.1.aé selecionado de H, halogêneo, NC-, O=, HO-, H-A- , H-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-, C1-4-alquil-A-, C3-6-cicloalquil-A-, C1-4-haloalquil-A-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, C3-6-cicloalquil-A-C1-4-alquileno-, C1-4-haloalquil-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-C1-4-alquileno-, HO-C1-4-alquileno-A-, HO-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquileno-A- e C1-4-alquil-O-C1-4-alquileno-A- C1-4-alquileno-; e R2.1.1é R2.1.1.a e R2.1.1.aé selecionado de • arila, opcionalmente substituída independentemente um do outro com um, dois ou três resíduos independentemente selecionados de R2.1.1.1; • C5-10-heteroarila, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente de S, S(O), S(O)2, O e N, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.2; e • C5-10-heterociclila, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente de S, S(O), S(O)2, O e N e o anel é completa ou parcialmente saturado, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.2; e R2.1.1.1é independentemente selecionado de halogêneo, HO-, O=, C1- 4-alquil-, C1-4-alquil-O-, C1-4-haloalquil-, C1-4-haloalquil-O- e C3- 6-cicloalquil-; e R2.1.1.2é independentemente selecionado de O=, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-; C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquil-, H(O)C-, C1- 4-alquil-(O)C-, tetraidrofuranilmetila e tetraidropiranilmetila; e R2.2é R2.2.a e R2.2.aé independentemente selecionado de H-A- C1-4-alquileno-, C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, C3- 6-cicloalquil-A-C1-4-alquileno-, C1-4-haloalquil-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A- C1-4-alquileno-, C1-4-alquil-S(O)2- e C1-4-alquil-C(O)-, R2.1.1-A-.
[00015] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.e e R2.eé C5 ou 6-heteroarila, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionados de S, S(O), S(O)2, O e N, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.2; em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído com um R2.3; um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente substituído com um R2.4.
[00016] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.f e R2.fé C7-10-heteroarila bicíclica, cada um contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionados de S, S(O), S(O)2, O e N, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.2; em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído com um R2.3; um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente substituído com um R2.4.
[00017] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.g e R2.gé selecionado de
Figure img0004
em que os átomos de carbono do anel são opcional e independente- mente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1; em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.2; em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído com um R2.3; um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente substituído com um R2.4.
[00018] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.h e R2.hé selecionado de pirazol, tiofeno e furano, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1; em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.2; em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído com um R2.3; um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente substituído com um R2.4.
[00019] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.i e R2.ié selecionado de C6-heterociclil- e C7-10-heterociclil-, cada um contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionados de S, O e N e o anel é completa ou parcialmente saturado, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.2; em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído com um R2.3 ou um R2.5; um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente substituído com um R2.4.
[00020] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.j e R2.jé selecionado de
Figure img0005
Figure img0006
em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1; em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.2; em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído com um R2.3 ou um R2.5; um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente substituído com um R2.4.
[00021] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2 é R2.j e R2.j é selecionado de
Figure img0007
em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1; em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.2; e R2.1 é R2.1.a e R2.1.aé selecionado de H, halogêneo, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-, C1-4-alquil-A-, C3-6-cicloalquil- A-, C1-4-haloalquil-A-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-, C1-4-alquil-A- C1-4-alquileno-, C3-6-cicloalquil-A-C1-4-alquileno-, C1-4-haloalquil-A- C1-4-alquileno-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A- C1-4-alquileno-, HO-C1-4-alquileno-A-, HO-C1-4-alquileno-A- C1-4-alquileno-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquileno-A- e C1-4-alquil-O-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-; e R2.1.1é R2.1.1.a e R2.1.1.aé selecionado de • arila, opcionalmente substituída independentemente um do outro com um, dois ou três resíduos independentemente selecionado de R2.1.1.1; • C5-10-heteroarila, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente de S, S(O), S(O)2, O e N, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.2; e • C5-10-heterociclila, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente de S, S(O), S(O)2, O e N e o anel é completa ou parcialmente saturado, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.2; e R2.1.1.1é independentemente selecionado de halogêneo, HO-, O=, C1- 4-alquil-, C1-4-alquil-O-, C1-4-haloalquil-, C1-4-haloalquil-O- e C3- 6-cicloalquil-; e R2.1.1.2é independentemente selecionado de O=, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-; C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquil-, H(O)C-, C1- 4-alquil-(O)C-, tetraidrofuranilmetila e tetraidropiranilmetila; e R2.2é R2.2.a e R2.2.aé independentemente selecionado de H-A- C1-4-alquileno-, C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, C3- 6-cicloalquil-A-C1-4-alquileno-, C1-4-haloalquil-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A- C1-4-alquileno-, C1-4-alquil-S(O)2- e C1-4-alquil-C(O)-, R2.1.1-A-.
[00022] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.k e R2.ké selecionado de
Figure img0008
em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1; em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.2; em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído com um R2.3 ou um R2.5; um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente substituído com um R2.4.
[00023] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.l e R2.lé selecionado de
Figure img0009
em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois, três ou quatro R2.1; em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.2; em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído com um R2.3 ou um R2.5; um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente substituído com um R2.4.
[00024] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.m e R2.mé juntamente com R4 e dois átomos de carbono adjacentes do anel de fenila uma arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, contendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de S, S(O), S(O)2, O e N, preferivelmente pirazol, nafteno, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1, em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e inde-pendentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.2.
[00025] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.n e R2.né selecionado de arila, pirazol, tiofeno e furano; em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois, três ou quatro R2.1; em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.2; em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído com um R2.3; um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente substituído com um R2.4; ou R2.né selecionado de
Figure img0010
em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois, três ou quatro R2.1; em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.2; em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído com um R2.3 ou um R2.5; um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente substituído com um R2.4.
[00026] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.o e R2.oé selecionado de arila, pirazol, tiofeno e furano; em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois, três ou quatro R2.1; em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.2; em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído com um R2.3; um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente substituído com um R2.4.
[00027] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que
Figure img0011
em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois, três ou quatro R2.1; em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.2; em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído com um R2.3 ou um R2.5; um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente substituído com um R2.4.
[00028] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.q e R2.qé selecionado dentre os substituintes (a1) a (q1)
Figure img0012
Figure img0013
em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois, três ou quatro R2.1; em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.2.
[00029] R2.q particularmente preferível é o substituinte (a1) ou (c1), em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois, três ou quatro R2.1; em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.2.
[00030] R2.q particularmente preferível significa um substituinte se lecionado do grupo (a1) to (q1), em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um grupo selecionado dentre =O, Me, MeSO2-, Me-piperazinil-SO2-, mor- folinila, -CN e F, e os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com Me2N-CH2-CH2-, F2CH-CH2-, -CH3 e tetraidrofuranila.
[00031] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.s e R2.sé Fenil-R2.3 , em que o anel de fenila é opcionalmente substituído com um ou dois resíduos R2.1, em que R2.1é R2.1.a e R2.1.aé selecionado de H, halogêneo, NC-, O=, HO-, H-A- , H-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-, C1-4-alquil-A-, C3-6-cicloalquil-A-, C1-4-haloalquil-A-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, C3-6-cicloalquil-A-C1-4-alquileno-, C1-4-haloalquil-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-C1-4-alquileno-, HO-C1-4-alquileno-A-, HO-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquileno-A- e C1-4-alquil-O-C1-4-alquileno-A- C1-4-alquileno-; e R2.1.1é R2.1.1.a e R2.1.1.aé selecionado de • arila, opcionalmente substituída independentemente um do outro com um, dois ou três resíduos independentemente selecionados de R2.1.1.1; • C5-10-heteroarila, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente de S, S(O), S(O)2, O e N, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.2; • C5-10-heterociclila, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente de S, S(O), S(O)2, O e N, e o anel é completa ou parcialmente saturado, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.2; e R2.1.1.1é independentemente selecionado de halogêneo, HO-, O=, C1- 4-alquil-, C1-4-alquil-O-, C1-4-haloalquil-, C1-4-haloalquil-O- e C3- 6-cicloalquil-; e R2.1.1.2é independentemente selecionado de O=, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-; C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquil-, H(O)C-, C1- 4-alquil-(O)C-, tetraidrofuranilmetila e tetraidropiranilmetila; e R2.s e R4 juntos significam um grupo (r1),
Figure img0014
(r1) em que o átomo de N é opcionalmente substituído com -R2.2, em que R2.2é independentemente selecionado de H-A-C1-6-alquileno-, C3-8-cicloalquil-, C1-6-alquil-A-C1-6-alquileno-, C3-8-cicloalquil-A- C1-6-alquileno-, C1-6-haloalquil-A-C1-6-alquileno-, R2.1.1-A-C1-6-alquileno-, C1-6-alquil-S(O)2-, C1-6-alquil-C(O)- e R2.1.1-A-.
[00032] Particularmente preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.s e R2.sé Fenil-R2.3, em que o anel de fenila é opcionalmente substituído com um ou dois resíduos independentemente selecionados de F e -CN , e R2.s e R4 juntos significam um grupo (r1), em que o átomo de N é op-cionalmentesubstituído com -CH3,
Figure img0015
(r1).
[00033] Particularmente preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R1é H, R3é H ou F, preferivelmente F, e R2é R2.s e R2.sé Fenil-R2.3 , em que o anel de fenila é opcionalmente substituído com um ou dois resíduos independentemente selecionados de F e -CN, e R2.s e R4 juntos significam um grupo (r1), em que o átomo de N é op-cionalmente substituído com -CH3.
[00034] Particularmente preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2.s e R4 juntos significam um grupo (r1), opcionalmente substituído como descrito acima, na posição in meta e para do anel de fenila.
[00035] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2 é R2.r e R2.r é selecionado dentre os substituintes (a2) a (w2) ou R2 juntamente com R4 significa um grupo selecionado dentre (a3) a (e3).
Figure img0016
Figure img0017
[00036] Particularmente preferível R2.ré o substituinte (a2) ou (c2).
[00037] Particularmente preferível R2é Fenil-R2.3substituída em que R2 juntamente com R4 significa um grupo selecionado dentre (a3), (b3), (c3), (d3) e (e3).
[00038] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2.1é R2.1.a e R2.1.aé selecionado de H, halogêneo, NC-, O=, HO-, H-A- , H-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-, C1-4-alquil-A-, C3-6-cicloalquil-A-, C1-4-haloalquil-A-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, C3-6-cicloalquil-A-C1-4-alquileno-, C1-4-haloalquil-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-C1-4-alquileno-, HO-C1-4-alquileno-A-, HO-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquileno-A- e C1-4-alquil-O-C1-4-alquileno-A- C1-4-alquileno-.
[00039] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2.1.1é R2.1.1.a e R2.1.1.aé selecionado de • arila, opcionalmente substituída independentemente um do outro com um, dois ou três resíduos independentemente selecionados de R2.1.1.1; • C5-10-heteroarila, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente de S, S(O), S(O)2, O e N, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.2; e • C5-10-heterociclila, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente de S, S(O), S(O)2, O e N e o anel é completa ou parcialmente saturado, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro são substituída com um, dois ou três R2.1.1.2; e R2.1.1.1é independentemente selecionado de halogêneo, HO-, O=, C1- 4-alquil-, C1-4-alquil-O-, C1-4-haloalquil-, C1-4-haloalquil-O- e C3- 6-cicloalquil-; e R2.1.1.2é independentemente selecionado de O=, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-; C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquil-, H(O)C-, C1- 4-alquil-(O)C-, tetraidrofuranilmetila e tetraidropiranilmetila.
[00040] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2.1.1é R2.1.1.b e R2.1.1.bé fenila ou selecionado de
Figure img0018
em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1, em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.1.1.2; e R2.1.1.1é independentemente selecionado de halogêneo, HO-, O=, C1- 4-alquil-, C1-4-alquil-O-, C1-4-haloalquil-, C1-4-haloalquil-O- e C3- 6-cicloalquil-; e R2.1.1.2é independentemente selecionado de O=, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-; C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquil-, H(O)C-, C1- 4-alquil-(O)C-, tetraidrofuranilmetila e tetraidropiranilmetila.
[00041] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2.1.1é R2.1.1.c e R2.1.1.cé fenila ou selecionado de
Figure img0019
Figure img0020
em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1, em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.1.1.2; e R2.1.1.1é independentemente selecionado de F, Cl, Me, MeO- e ciclo- propila; e R2.1.1.2é independentemente selecionado de Me, tetraidrofuranilmetila e tetraidropiranilmetila.
[00042] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2.1.2é R2.1.2.a e R2.1.2.aé selecionado de H, NC-, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-, C3-6-cicloalquil-, HO-C1-4-alquileno- e (C1-4-alquil)-O-C1- 4-alquileno-.
[00043] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2.1.2é R2.1.2.b e R2.1.2.bé selecionado de H, C1-4-alquila, e C3- 6-cicloalquila.
[00044] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2.2é R2.2.a e R2.2.aé independentemente selecionado de H-A- C1-4-alquileno-, C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, C3- 6-cicloalquil-A-C1-4-alquileno-, C1-4-haloalquil-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A- C1-4-alquileno-, C1-4-alquil-S(O)2- e C1-4-alquil-C(O)-, R2.1.1-A-.
[00045] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2.2é R2.2.b e R2.2.bé juntamente com R4 selecionado de -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2.1.2)=C(R2.1.2)- e -C1-4-alquileno-.
[00046] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2.3é juntamente com R4 um grupo R2.3.a e R2.3.aé selecionado de -O-, -S-, -N(R2.3.1)-, -C(O)N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.3.1)-, - N(R2.3.1)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, - C(R2.3.2)=C(R2.3.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.3.2)2-O-, -O-C(R2.3.2)2-, - C(R2.3.2)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(R2.3.2)2- e -C1-4-alquileno-; e R2.3.1 é independentemente selecionado de H, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-, C3-6-cicloalquil-, HO-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)-O-C1-4-alquileno-, H2N-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)HN-C1-4-alquileno- e (C1-4-alquil)2N-C1-4-alquileno-; R2.3.2 é independentemente selecionado de H, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-, C3-6-cicloalquil-, HO-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)-O-C1-4-alquileno-, H2N-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)HN-C1-4-alquileno- e (C1-4-alquil)2N-C1-4-alquileno-.
[00047] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2.4é juntamente com R4 um grupo R2.4.a e R2.4.aé selecionado de -N(R2.4.1)-, -C(O)N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)S(O)2-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2.4.2)=C(R2.4.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.4.2)2N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)C(R2.4.2)2- e -C1-4-alquileno-; e R2.4.1 é independentemente selecionado de H, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-, C3-6-cicloalquil-, HO-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)-O-C1-4-alquileno-, H2N-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)HN-C1-4-alquileno- e (C1-4-alquil)2N-C1-4-alquileno-; R2.4.2 é independentemente selecionado de H, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-, C3-6-cicloalquil-, HO-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)-O-C1-4-alquileno-, H2N-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)HN-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)2N-C1-4-alquileno-.
[00048] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2.5é juntamente com R4 um grupo R2.5.a e R2.5.aé selecionado de -C(R2.5.1)=, =C(R2.5.1)- e -N=; e R2.5.1 é independentemente selecionado de H, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-, C3-6-cicloalquil-, HO-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)-O-C1-4-alquileno-, H2N-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)HN-C1-4-alquileno- e (C1-4-alquil)2N-C1-4-alquileno-.
[00049] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.m e R2.mé juntamente com R4 e dois átomos de carbono adjacentes do anel de fenila uma arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, contendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de S, S(O), S(O)2, O e N, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1, em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.2; e R2.1é R2.1.a e R2.1.aé selecionado de H, halogêneo, NC-, O=, HO-, H-A- , H-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-, C1-4-alquil-A-, C3-6-cicloalquil-A-, C1-4-haloalquil-A-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, C3-6-cicloalquil-A-C1-4-alquileno-, C1-4-haloalquil-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-C1-4-alquileno-, HO-C1-4-alquileno-A-, HO-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquileno-A- e C1-4-alquil-O-C1-4-alquileno-A- C1-4-alquileno-; e R2.1.1é R2.1.1.a e R2.1.1.aé selecionado de • arila, opcionalmente substituída independentemente um do outro com um, dois ou três resíduos independentemente selecionados de R2.1.1.1; • C5-10-heteroarila, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente de S, S(O), S(O)2, O e N, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.2; • C5-10-heterociclila, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente de S, S(O), S(O)2, O e N e o anel é completa ou parcialmente saturado, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.2; e R2.1.1.1é independentemente selecionado de halogêneo, HO-, O=, C1- 4-alquil-, C1-4-alquil-O-, C1-4-haloalquil-, C1-4-haloalquil-O- e C3- 6-cicloalquil-; e R2.1.1.2é independentemente selecionado de O=, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-; C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquil-, H(O)C-, C1- 4-alquil-(O)C-, tetraidrofuranilmetila e tetraidropiranilmetila; e R2.2é R2.2.a e R2.2.aé independentemente selecionado de H-A- C1-4-alquileno-, C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, C3- 6-cicloalquil-A-C1-4-alquileno-, C1-4-haloalquil-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A- C1-4-alquileno-, C1-4-alquil-S(O)2- e C1-4-alquil-C(O)-, R2.1.1-A-.
[00050] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é R2.n e R2.né selecionado de arila, pirazol, tiofeno e furano; em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois, três ou quatro R2.1; em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.2; em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído com um R2.3; um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente substituído com um R2.4; ou R2.né selecionado de
Figure img0021
em que os átomos de carbono do anel são opcional e independente- mente um do outro substituídos com um, dois, três ou quatro R2.1; em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.2; em que um átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído com um R2.3 ou um R2.5; um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente substituído com um R2.4; e R2.1é R2.1.a e R2.1.aé selecionado de H, halogêneo, NC-, O=, HO-, H-A- , H-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-, C1-4-alquil-A-, C3-6-cicloalquil-A-, C1-4-haloalquil-A-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, C3-6-cicloalquil-A-C1-4-alquileno-, C1-4-haloalquil-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-C1-4-alquileno-, HO-C1-4-alquileno-A-, HO-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquileno-A- e C1-4-alquil-O-C1-4-alquileno-A- C1-4-alquileno-; e R2.1.1é R2.1.1.a e R2.1.1.aé selecionado de • arila, opcionalmente substituída independentemente um do outro com um, dois ou três resíduos independentemente selecionados de R2.1.1.1; • C5-10-heteroarila, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente de S, S(O), S(O)2, O e N, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.2; e • C5-10-heterociclila, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independentemente de S, S(O), S(O)2, O e N e o anel é completa ou parcialmente saturado, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.2; e R2.1.1.1é independentemente selecionado de halogêneo, HO-, O=, C1- 4-alquil-, C1-4-alquil-O-, C1-4-haloalquil-, C1-4-haloalquil-O- e C3- 6-cicloalquil-; e R2.1.1.2é independentemente selecionado de O=, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-; C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquil-, H(O)C-, C1- 4-alquil-(O)C-, tetraidrofuranilmetila e tetraidropiranilmetila; e R2.2é R2.2.a e R2.2.aé independentemente selecionado de H-A- C1-4-alquileno-, C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, C3- 6-cicloalquil-A-C1-4-alquileno-, C1-4-haloalquil-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A- C1-4-alquileno-, C1-4-alquil-S(O)2- e C1-4-alquil-C(O)-, R2.1.1-A-; e R2.3é juntamente com R4 um grupo R2.3.a e R2.3.aé selecionado de -O-, - S-, -N(R2.3.1)-, -C(O)N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, - C(R2.3.2)=C(R2.3.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.3.2)2-O-, -O-C(R2.3.2)2-, - C(R2.3.2)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(R2.3.2)2- e -C1-4-alquileno-; e R2.3.1é independentemente selecionado de H, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-, C3-6-cicloalquil-, HO-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)-O-C1-4-alquileno-, H2N-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)HN-C1-4-alquileno- e (C1-4-alquil)2N-C1-4-alquileno-; R2.3.2é independentemente selecionado de H, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-, C3-6-cicloalquil-, HO-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)-O-C1-4-alquileno-, H2N-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)HN-C1-4-alquileno- e (C1-4-alquil)2N-C1-4-alquileno-; e R2.4é juntamente com R4 um grupo R2.4.a e R2.4.aé selecionado de -N(R2.4.1)-, -C(O)N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.4.1)-, - N(R2.4.1)S(O)2-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2.4.2)=C(R2.4.2)-, -C=N-, - N=C-, -C(R2.4.2)2N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)C(R2.4.2)2- e -C1-4-alquileno-; e R2.4.1é independentemente selecionado de H, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-, C3-6-cicloalquil-, HO-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)-O-C1-4-alquileno-, H2N-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)HN-C1-4-alquileno- e (C1-4-alquil)2N-C1-4-alquileno-; R2.4.2é independentemente selecionado de H, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-, C3-6-cicloalquil-, HO-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)-O-C1-4-alquileno-, H2N-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)HN-C1-4-alquileno- e (C1-4-alquil)2N-C1-4-alquileno-; e R2.5é juntamente com R4 um grupo R2.5.a e R2.5.aé selecionado de -C(R2.5.1)=, =C(R2.5.1)- e -N=; e R2.5.1é independentemente selecionado de H, C1-4-alquil-, C1- 4-haloalquil-, C3-6-cicloalquil-, HO-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)-O-C1-4-alquileno-, H2N-C1-4-alquileno-, (C1-4-alquil)HN-C1-4-alquileno- e (C1-4-alquil)2N-C1-4-alquileno-.
[00051] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R1é R1.b e R1.bé H; ou dois R1são em conjunto -CH2-; R2é selecionado de • R2.1; • fenila; opcionalmente substituída com um ou dois resíduos indepen-dentemente selecionados de R2.1; opcionalmente substituída com um R2.3; • C5-heteroarila; contendo dois ou três independentemente selecionados de S, O e N, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um R2.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um R2.2; • C6-heterociclila monocíclica contendo um ou dois átomos de nitrogê-nio, em que o anel é completa ou parcialmente saturado, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um R2.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um R2.2; e • C9 ou 10-heterociclila bicíclica; contendo um, dois, três ou quatro hete- roátomos independentemente selecionados de S(O)2, O e N, em que o anel é completa ou parcialmente saturado, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um R2.2; R2.1é independentemente selecionado de halogêneo, NC-, O=, H-A-, H-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-, C1-4-alquil-A-, C3-6-cicloalquil-A-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, an- dHO-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-; R2.1.1é independentemente selecionado de • fenila; e • C5 ou 6-heterociclila; contendo um ou dois heteroátomos independen-temente selecionados de O e N, em que o anel é completa ou parcial-mente saturado, em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com uma C1-4-alquila; R2.2é independentemente selecionado de H-A-C1-4-alquileno-, C3- 6-cicloalquil-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-C1-4-alquileno- e C1-4-alquil-C(O)-; R2.3 e R4são em conjunto um grupo selecionado de -N(R2.3.1)-, -C(O)N(R2.3.2)- e -N(R2.3.1)C(O)-; R2.3.1é independentemente selecionado de H e H3C-; R3é H ou F; R4é R4.b e R4.bé F; A é uma ligação ou independentemente selecionado de -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2- e -N=(O)(R5)S-; R5é independentemente selecionado de H e C1-4-alquil-; ou um sal destes.
[00052] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R2é selecionado da Tabela 1 R2 - Modalidades da invenção para R2, R2.1, R2-1-1, R2.2, R2.3, R2.4 e R2.5 (se presentes):
Figure img0022
Figure img0023
Figure img0024
[00053] Para um melhor entendimento da Tabela 1 R2 - Modalidades da invenção exemplo (E#) 21, também podem ser in-terpretadas como um grupo R2, em que R2 é R2.e e R2.e é C5 ou 6-heteroarila, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionados de S, S(O), S(O)2, O e N, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.2; e R2.1 é R2.1.a e R2.1.a é selecionado de H, halogêneo, NC-, O=, HO-, H-A- , H-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-, C1-4-alquil-A-, C3-6-cicloalquil-A-, C1-4-haloalquil-A-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, C3-6-cicloalquil-A-C1-4-alquileno-, C1-4-haloalquil-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-C1-4-alquileno-, HO-C1-4-alquileno-A-, HO-C1-4-alquileno-A-C1-4-alquileno-, C1-4-alquil-O-C1-4-alquileno-A- e C1-4-alquil-O-C1-4-alquileno-A- C1-4-alquileno-; e R2.1.1é R2.1.1.c e R2.1.1.cé fenila ou selecionado de
Figure img0025
em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1.1.1, em que os átomos de nitrogênio possivelmente disponíveis do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com R2.1.1.2; e R2.1.1.1é independentemente selecionado de F, Cl, Me, MeO- e ciclo- propila; e R2.1.1.2é independentemente selecionado de Me, tetraidrofuranilmetila e tetraidropiranilmetila; e R2.2é R2.2.a e R2.2.aé independentemente selecionado de H-A- C1-4-alquileno-, C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, C3- 6-cicloalquil-A-C1-4-alquileno-, C1-4-haloalquil-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A- C1-4-alquileno-, C1-4-alquil-S(O)2-, C1-4-alquil-C(O)-, R2.1.1-A-.
[00054] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R3é R3.a e R3.aé H.
[00055] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R3é R3.b e R3.bé F.
[00056] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R4é R4.a e R4.aé selecionado de F, Cl, fenil-H2C-O-, HO-, C1-4-alquil-, C1-4-haloalquil-, C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-O- e C1-4-haloalquil-O-.
[00057] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R4é R4.b e R4.bé F; preferivelmente na posição orto.
[00058] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que A é Aa e Aaé uma ligação ou independentemente selecionado de -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -C(O)O-, - OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- e -N=(O)(R5)S- e R5é R5.a e R5.aé independentemente selecionado de H, C1-4-alquil- e NC-.
[00059] Preferido é um composto de fórmula 1, em que R1é independentemente selecionado de H, C1-4-alquil-, halogêneo, HO-, C1-4-alquil-O-, H2N-, C1-6-alquil-HN-, (C1-6-alquil)2N- e C1-6-alquil-C(O)HN-; ou dois R1são em conjunto C1-4-alquileno; R2é selecionado dos exemplos da Tabela 1 R2 - Modalidades da in-venção; preferivelmente os exemplos (E#) de 7 a 51, preferivelmente um dos grupos selecionados de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40, 41, 42,43,44, 45, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51; R3é H ou F; R4é independentemente selecionado de F, Cl, fenil-H2C-O-, HO-, C1-6-alquil-, C1-6-haloalquil-, C3-8-cicloalquil-, C1-6-alquil-O-, C1-6-haloalquil-O-, C1-6-alquil-HN-, (C1-6-alquil)2-HN-, C1-6-alquil-HN-C1-4-alquileno- e (C1-6-alquil)2-HN-C1-4-alquileno-; A é uma ligação ou independentemente selecionado de -O-, -S-, - N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, - S(O)(=NR5)-N(R5)-, -N(R5)(NR5=) ,S(O)-, -S(=NR5)2-N(R5)-, - N(R5)(NR5=)2S-, -C(R5)=C(R5)-, -CSC-, , -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, - S(O)-, S(O)2-, -S(=NR5)-, -S(O)(=NR5)-, -S(=NR5)2-, -(R5)(O)S=N-, - (R5N=)(O)S- e -N=(O)(R5)S-; R5 é independentemente selecionado de H, C1-6-alquil- e NC-; ou um sal destes.
[00060] Preferível é um composto de fórmula 1, em que R1 é R1.a e R1.a é independentemente selecionado de H, C1-4-alquil-, F e HO-; ou dois R1são em conjunto C1-4-alquileno; R2é selecionado dos exemplos da Tabela 1 R2 - Modalidades da in-venção; preferivelmente os exemplos (E#) de 7 a 51, preferivelmente um dos grupos selecionados de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40, 41, 42,43,44, 45, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51; R3é H ou F; R4é R4.a e R4.aé F, Cl, fenil-H2C-O-, HO-, C1-4-alquil-, C1-4-haloalquil-, C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-O- e C1-4-haloalquil-O-; A é uma ligação ou independentemente selecionado de -O-, -S-, - N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, - S(O)(=NR5)-N(R5)-, -N(R5)(NR5=) S(O)-, -S(=NR5)2-N(R5)-, - N(R5)(NR5=)2S-, -C(R5)=C(R5)-, -CSC-, , -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, - S(O)-, S(O)2-, -S(=NR5)-, -S(O)(=NR5)-, -S(=NR5)2-, -(R5)(O)S=N-, - (R5N=)(O)S- e -N=(O)(R5)S-; R5 é independentemente selecionado de H, C1-6-alquil- e NC-; ou um sal destes.
[00061] Preferível é um composto de fórmula 1, em que R1 é R1.a e R1.a é independentemente selecionado de H, C1-4-alquil-, F e HO-. ou dois R1 são em conjunto C1-4-alquileno; R2 é selecionado dos exemplos da Tabela 1 R2 - Modalidades da in-venção; preferivelmente os exemplos (E#) de 7 a 51, preferivelmente um dos grupos selecionado de 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 25, 26, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 43, 44, 45, 46, 47 e 48; R3 é H ou F; R4 é R4.a e R4.a é selecionado de F, Cl, fenil-H2C-O-, HO-, C1-4-alquil-, C1-4-haloalquil-, C3-6-cicloalquil-, C1-4-alquil-O- e C1-4-haloalquil-O-; A é Aa e Aa é uma ligação ou independentemente selecionado de -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, S(O)2-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- e -N=(O)(R5)S-; R5é R5.a e R5.aé independentemente selecionado de H, C1-4-alquil- e NC-; ou um sal destes.
[00062] Preferível é um composto de fórmula 1, em que R1é R1.b e R1.bé H; ou dois R1são em conjunto -CH2-; R2é selecionado dos exemplos da Tabela 1 R2 - Modalidades da in-venção; preferivelmente os exemplos (E#) de 7 a 51, preferivelmente um dos grupos selecionado de 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 25, 26, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 43, 44 ,45, 46, 47 e 48; R3é H ou F; R4é R4.b e R4.bé F; A é Aa e Aaé uma ligação ou independentemente selecionado de -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, S(O)2-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- e -N=(O)(R5)S-; R5é R5.a e R5.aé independentemente selecionado de H, C1-4-alquil- e NC-; ou um sal destes.
[00063] Preferível é um composto de fórmula 1, em que R1é R1.b e R1.bé H; ou dois R1são em conjunto -CH2-; R2é selecionado dos exemplos da Tabela 1 R2 - Modalidades da in-venção; preferivelmente os exemplos (E#) de 7 a 51, preferivelmente um dos grupos selecionado de 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 25, 26, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 43, 44 ,45, 46, 47 e 48; R3é H ou F; R4é R4.b e R4.bé F; A é Aa e Aaé uma ligação ou independentemente selecionado de -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, S(O)2-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- e -N=(O)(R5)S-; R5é R5.a e R5.aé independentemente selecionado de H, C1-4-alquil- e NC-; ou um sal destes.
[00064] Preferível é um composto de fórmula 1, em que R1é R1.b e R1.bé H; ou dois R1são em conjunto -CH2-; R2é selecionado de • R2.1; • fenila; opcionalmente substituída com um ou dois resíduos indepen-dentemente selecionados de R2.1; opcionalmente substituída com um R2.3; • C5-heteroarila; contendo dois ou três independentemente selecionado de S, O e N, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um R2.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um R2.2; • C6-heterociclila monocíclica contendo um ou dois átomos de nitrogênio, em que o anel é completa ou parcialmente saturado, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um R2.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um R2.2; e • C9 ou 10-heterociclila bicíclica; contendo um, dois, três ou quatro hete- roátomos independentemente selecionados de S(O)2, O e N, em que o anel é completa ou parcialmente saturado, em que os átomos de carbono do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um, dois ou três R2.1; em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um R2.2; R2.1é independentemente selecionado de halogêneo, NC-, O=, H-A-, H-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-, C1-4-alquil-A-, C3-6-cicloalquil-A-, R2.1.1-C1-4-alquileno-A-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, HO-C1-4-alquileno- A-C1-4-alquileno-; preferivelmente F, NC-, O=, H-A-, H-A-CH2-, R2.1.1-A- , H3C-A-, H3C-CH2-A-, Ciclopropil-A-, R2.1.1-CH2-CH2-A-, R2.1.1-CH2-A-, H3C-A-CH2-CH2- e HO-C4-alquileno-A-CH2-; R2.1.1é independentemente selecionado de • fenila; e • C5 ou 6-heterociclila; contendo um ou dois heteroátomos independen-temente selecionados de O e N, em que o anel é completa ou parcial-mente saturado, em que os átomos de nitrogênio do anel são opcional e independentemente um do outro substituídos com um C1-4-alquil-; preferivelmente H3C-; R2.2é independentemente selecionado de H-A-C1-4-alquileno-, C3- 6-cicloalquil-, C1-4-alquil-A-C1-4-alquileno-, R2.1.1-A-C1-4-alquileno-, C1-4-alquil-C(O)-; preferivelmente H-A-CH2-, H-A-CH2-CH2-, ciclopropil-, H3C-A-CH2-CH2-, R2.1.1-A-CH2- e H3C-C(O)-; R2.3 e R4são em conjunto um grupo selecionado de -N(R2.3.1)-, -C(O)N(R2.3.2)- ou -N(R2.3.1)C(O)-; R2.3.1é independentemente selecionado de H e H3C-; R3é H ou F; R4é R4.b e R4.bé F; A é uma ligação ou independentemente selecionado de -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2- e -N=(O)(R5)S-; R5é independentemente selecionado de H ou C1-4-alquil-; ou um sal destes.
[00065] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R3é R3.a e R3.aé H, e R4é R4.b e R4.bé F.
[00066] Particularmente preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R3é H, R4é F e R2é R2.q e R2.qé selecionado dentre os substituintes (a1) a (q1).
[00067] Particularmente preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, em que R3é F e R2 e R4 juntos significam um grupo selecionado dentre (r1) a (t1).
[00068] Preferivelmente de (a1) a (q1) ou de (r1) a (t1) são inde-pendentementesubstituídos por um substituinte selecionado dentre =O, Me, MeSO2-, Me-piperazinil-SO2-, morfolinila, furanila, Me2N-CH2- CH2-, F2CH-CH2-, -CN e F.
[00069] Preferíveis são os compostos de fórmula I, em que os com-postossão selecionados do grupo que consiste dos exemplos 2, 3, 6, 16, 43, 155,193, 249, 250, 254, 283, 284, 322, 323, 324, 325, 326, 328, 329, 330, 331, 333, 342, 343, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358 e 359.
[00070] Particularmente preferíveis são os compostos de fórmula I, em que os compostos são selecionados do grupo que consiste dos exemplos 322, 323, 324, 325 e 326.
[00071] Preferíveis são os compostos acima de fórmula 1, na sua forma enantiomericamente pura de fórmula 1'
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em que R1, R2, R3 e R4 possuem os significados acima mencionados. TERMOS E DEFINIÇÕES UTILIZADOS
[00072] Os termos não especificamente aqui definidos devem ser dados os significados que seriam fornecidos a eles por uma pessoa de habilidade na técnica levando em consideração a divulgação e o contexto. Como utilizado no relatório descritivo, no entanto, a não ser que especificado ao contrário, os seguintes termos possuem os significados indicados e as seguintes convenções são apoiadas.
[00073] Nos grupos, os radicais, ou os componentes abaixo definidos, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado precedendo o grupo de, por exemplo, C1-6 alquila significa um grupo ou radical de alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
[00074] Em geral nos grupos individuais como HO, H2N, S(O), S(O)2, NC (ciano), HOOC, F3C ou coisa parecida, o especialista versado pode ver os pontos de fixação do radical na molécula a partir da valências livres do próprio grupo. Para os grupos combinados que compreendem dois ou mais subgrupos, este subgrupo designado é o ponto de fixação do radical, por exemplo, o substituinte "aril-C1-4- alquila" significa um grupo de arila que está ligado a um grupo de C1-4- alquila, este último é ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituin- te está ligado.
[00075] Alternativamente "*" indica uma entidade química dentro do sítio de ligação, isto é, o ponto de ligação.
[00076] No caso, um composto da presente invenção está representado na forma de um nome químico e como uma fórmula no caso de qualquer discrepância, a fórmula prevalecerá. Um asterisco pode ser utilizado nas sub-fórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula do núcleo como definido.
[00077] Muitos dos seguintes termos podem ser utilizados repetidamente na definição de uma fórmula ou grupo, e em cada caso possuemum dos significados dados acima, independentemente um do outro.
[00078] O termo "substituído" como aqui utilizado, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável.
[00079] As expressões "prevenção", "profilaxia", "tratamento profilático" ou "tratamento preventivo" aqui utilizadas deverão ser compreendidas como sinônimos e no sentido de que o risco de desenvolver uma condição mencionada mais acima é reduzido, especialmente em um paciente tendo elevado risco com relação às ditas condições ou uma anamnese correspondente, por exemplo, risco elevado de desenvolver o distúrbio metabólico tal como diabetes ou obesidade ou outro distúrbio aqui mencionado. Assim, a expressão "prevenção de uma doença" como aqui utilizada, significa o controle e cuidado de um indivíduo em risco de desenvolver a doença antes do início clínico da doença. O propósito da prevenção é combater o desenvolvimento da doença, condição ou distúrbio, e inclui a administração dos compostos ativos para evitar ou retardar o início dos sintomas ou complicações, e para prevenir ou retardar o desenvolvimento de doenças, condições ou distúrbios relacionados. O sucesso de dito tratamento preventivo é refletido estatisticamente pela incidência reduzida de dita condição dentro de uma população de pacientes em risco desta condição, em comparação com uma população equivalente de pacientes sem tratamento preventivo.
[00080] A expressão "tratamento" ou "terapia" significa o tratamento terapêutico de pacientes que já desenvolveram uma ou mais de ditas condições na forma manifesta, aguda ou crônica, incluindo o tratamento sintomático a fim de aliviar os sintomas da indicação específica ou tratamento causal, de modo a inverter ou parcialmente inverter a condição ou retardar a progressão da indicação até quando possível, dependendo da condição e da sua gravidade. Assim, a expressão "tratamento de uma doença", como aqui utilizada, significa o controle e cuidado de um paciente que desenvolveu a doença, condição ou distúrbio. O propósito do tratamento é combater a doença, condição ou distúrbio. O tratamento inclui a administração dos compostos ativos para eliminar ou controlar a doença, condição ou distúrbio, assim como aliviar os sintomas ou as complicações associadas com a doença, condição ou distúrbio.
[00081] A não ser que especificamente indicado, em todo o relatório descritivo e as reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome química irá abranger os tautómeros e todos os isômeros estéreos, óticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isô- meros E/Z etc.) e seus racematos, assim como as misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de diaste- reômeros, ou misturas de qualquer uma das formas anteriores onde tais isômeros e enantiômeros existem, bem como os sais, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos tais como, por exemplo, os hidratos incluindo solvatos dos compostos livres ou solva- tos de um sal do composto.
[00082] Como aqui utilizado, o termo "pró-fármaco" refere-se a (i) uma forma inativa de um medicamento que exerce os seus efeitos após os processos metabólicos dentro do corpo que o converte em uma forma utilizável ou ativa, ou (ii) uma substância que dá origem a uma metabólito farmacologicamente ativo, embora não se ative (isto é, um precursor inativo).
[00083] Os termos "pró-fármaco" ou "derivado de pró-fármaco"significa um derivado, portador ou precursor covalentemente ligado do composto de origem ou da substância medicamentosa ativa que sofre pelo menos alguma biotransformação antes de apresentar o seu efeito farmacológico. Tais pró-fármacos possuem grupos metabolicamente cliváveis ou de outro modo convertíveis e são rapidamente transformados in vivo para produzir o composto de origem, por exemplo, atra- vés da hidrólise no sangue ou através da ativação por meio de oxida-çãocomo no caso dos grupos de tioéter.Os pró-fármacos mais comuns incluem ésteres e análogos de amida dos compostos de origem. O pró-fármaco é formulado com os objetivos de melhorar a estabilidadequímica, melhorar a aceitação e colaboração do paciente, biodis- ponibilidade melhorada, duração prolongada da ação, seletividade orgânica melhorada, formulação melhorada (por exemplo, aumento da hidrossolubilidade) e/ou diminuição dos efeitos colaterais (por exemplo, toxicidade). Em geral, os próprios pró-fármacos possuem fraca ou nenhuma atividade biológica e são estáveis sob condições normais. Os pró-fármacos podem ser facilmente preparados a partir dos compostos de origem utilizando os métodos conhecidos na técnica, tais como aqueles descritos em A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, cada uma dos quais é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
[00084] O termo "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável"como aqui utilizado significa um pro-fármaco de um composto da invenção que está dentro do escopo do íntegro discernimento médico, adequado para uso em contacto com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem as indevidas toxicidades, irritações, respostas alérgicas, e outras mais, comensuráveis com uma relação benefício/risco razoável, e eficaz para a sua utilização planejada, assim como as formas zwiteriônicas, onde possível.
[00085] A frase "farmaceuticamente aceitável" é aqui empregada para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do íntegro discernimento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem a excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, e comensurável com uma relação benefício/risco razoável.
[00086] Como aqui utilizado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos derivados dos compostos divulgados em que o composto de origem é modificado através da produção dos seus sais de ácido ou base. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a estes, sais de ácido minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos tais como ácidos carboxílicos; e outros mais. Por exemplo, tais sais incluem os sais de amônia, L-arginina, betaína, be- netamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina (2,2’-iminobis(etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, 2- aminoetanol, etilenodiamina, N-etil-glucamina, hidrabamina, 1H- imidazol, lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, pipe- razina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido de sódio, trietanolamina (2,2',2"-nitrilotris(etanol)), trometamina, hidróxido de zinco, ácido acético, ácido 2,2-dicloro-acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 2,5-diidroxibenzóico, ácido 4-acetamido benzói- co, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-cânfora-10-sulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido decanóico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfô- nico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido etilenodiaminotetra- acético, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísi- co, ácido D-glucoeptónico, ácido D-glucônico, ácido D-glicurônico, ácidoglutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfó- rico, glicina, ácido glicólico, ácido hexanóico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido isobutírico, ácido DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, lisina, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido galactárico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2- sulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácidooctanóico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico (ácido embônico), ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido (-)-L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácidosebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com cátions de metais como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e outros mais. (Ver também os sais farmacêuticos, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
[00087] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém um componente básico ou acídico por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados pela reação das formas livres de ácido ou base destes compostos com uma quantidade suficiente da base ou do ácido apropriado em água ou em um diluente orgânico tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitri- la, ou uma mistura destes.
[00088] Os sais de outros ácidos diferentes desses mencionados acima, os quais, por exemplo, são úteis para a purificação ou o isolamento dos compostos da presente invenção (por exemplo, sais de tri- fluoro acetato), também compreendem uma parte da invenção.
[00089] O termo halogêneo de uma forma geral significa flúor, cloro, bromo e iodo.
[00090] O termo "C1-n alquila", em que n é um número inteiro selecionado de 2, 3, 4, 5 ou 6, isoladamente ou em combinação com outro radical significa um radical de hidrocarboneto acíclico, saturado, ramificado ou linear com 1 a n átomos de C . Por exemplo, o termo C1-5 alquila abrange os radicais H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- e H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
[00091] O termo "C1-n alquileno" em que n é um número inteiro selecionado de 2, 3, 4, 5 ou 6, de preferência 4 ou 6, isoladamente ou em combinação com outro radical, significa um radical de alquila ací- clico, de cadeia reta ou ramificada divalente contendo de 1 a n átomos de carbono. Por exemplo, o termo C1-4 alquileno inclui -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3))2- e -C(CH3)(CH2CH3)-.
[00092] O termo "C3-n cicloalquila", em que n é um número inteiro selecionado de 4, 5, 6, 7 ou 8, de preferência 4, 5 ou 6, isoladamente ou em combinação com outro radical significa um radical de hidrocarboneto cíclico, saturado, não ramificado com 3 a 8 átomos de carbono. Por exemplo, o termo C3-8 cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila.
[00093] Pelo termo "halo" adicionado a um grupo de "alquila", "al- quileno" ou "cicloalquila" (saturado ou insaturado) é um tal grupo de alquila ou cicloalquila em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halogêneo selecionado dentre flúor, cloro ou bromo, de preferência flúor e cloro, particularmente preferido é flúor. Os exemplos incluem: H2FC, HF2C, F3C.
[00094] O termo "arila" como aqui utilizado, isoladamente ou em combinação com outro radical, significa um grupo carbocíclico aromá-ticomonocíclico contendo 6 átomos de carbono, o qual pode ser ainda fundido a um segundo grupo carbocíclico de cinco ou seis membros que pode ser aromático, saturado ou insaturado. Arila inclui, mas não é limitado a estas, fenila, indanila, indenila, naftila, antracenila, fenan- trenila, tetraidronaftila e diidronaftila. O termo "C5-10 heterociclila" significa um sistema de anel mono- ou po- licíclico saturado ou insaturado incluindo o sistema de anel aromático contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S(O)r, em que r = 0, 1 ou 2, consistindo de 5 a 10 átomos de anel, em que nenhum dos heteroátomos é parte do anel aromático. O termo "heterociclila" destina-se a incluir todas as formas isoméricas possíveis. Assim, o termo "heterociclila" inclui as seguintes estruturas exemplares, as quais não são representadas como radicais, visto que cada forma pode ser ligada através de uma ligação covalente (simples ou dupla) a qualquer átomo, contanto que as valências adequadas sejam mantidas:
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[00095] O termo "C5-10 heteroarila" significa um sistema de anel mo no- ou policíclico que contendo um ou mais heteroátomos independen-temente selecionados de N, O ou S(O)r, em que r = 0, 1 ou 2, consistindo de 5 a 10 átomos de anel, em que pelo menos um dos heteroá- tomos é parte do anel aromático. O termo "heteroarila" pretende incluir todas as possíveis formas isoméricas. Assim, o termo "heteroarila"inclui as seguintes estruturas exemplares, as quais não são representadas como radicais, visto que cada forma pode ser ligada através de uma ligação covalente a qualquer átomo, contanto que as valências apropriadas sejam mantidas:
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PREPARAÇÕES MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS
[00096] A invenção também fornece processos para a preparação de um composto de Fórmula I. Em todos os métodos, a não ser que especificado de outra maneira, R1, R2 e n nas fórmulas abaixo devem ter o significado de R1, R2 e n da Fórmula I da invenção descrita mais acima.
[00097] As condições de reação e os tempos de reação ideais podem variar dependendo dos reagentes particulares utilizados. A não ser que de outra maneira especificada, solventes, temperaturas, pressões, e outras condições de reação podem ser facilmente selecionadas por uma pessoa de habilidade prática na técnica. Os procedimentosespecíficos são fornecidos na secção de Exemplos Sintéticos. Tipicamente, o progresso da reação pode ser monitorado pela cromato- grafia em camada delgada (TLC) ou LC-MS, se desejável, e os inter- mediários e produtos pode ser purificados pela cromatografia em sílica gel, HPLC e/ou através da recristalização. Os exemplos que se se-guemsão ilustrativos e, como reconhecido por uma pessoa versada na técnica, os reagentes ou as condições particulares podem ser mo-dificadas quando necessário para os compostos individuais sem expe-rimentação indevida. Os materiais de partida e os intermediários utili-zados nos métodos abaixo são comercialmente disponíveis ou facilmente preparados a partir dos materiais comercialmente disponíveis por aqueles versados na técnica.
[00098] Um composto de Fórmula V, VII e IX pode ser produzido pelo método delineado no Esquema 1:
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[00099] Como ilustrado no Esquema 1, um composto de Fórmula II, em que PG representa um grupo de proteção (por exemplo, terc- butoxicarbonila), pode ser reagido com uma solução aquosa de amô- nia, utilizando os procedimentos padrão da literatura para a formação de uma amida. Por exemplo, na presença de uma base tal como N- metil-morfolina ou N-etil-morfolina e um agente de ativação tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il) -N,N,N',N'- tetrametilurônio (HATU) ou O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluroniitetrafluoroborati (TBTU). A reação é convenientemente realizada em um solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida. As reações de acoplamento de peptídeo padrão conhecidas na técnica (ver, por exemplo, M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag) podem ser utilizadas nestas sínteses.
[000100] A desidratação de uma amida tal como em um composto de Fórmula III ou Fórmula IX na nitrila correspondente de Fórmula IV ou VII, pode ser efetuada através do uso de um agente de desidratação tal como hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietil amônio, em um solvente adequado tal como diclorometano (DCM).
[000101] A reação de um ácido de Fórmula VI que utiliza procedimentos da literatura padrão para a formação de uma amida, por exemplo, na presença de uma base tal como N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) e um agente de ativação tal como HATU ou TBTU, com uma amina de Fórmula V ou VIII em um solvente adequado, fornece um composto de Fórmula VII ou IX. As reações de acoplamento de peptí- deo padrão conhecidas na técnica (ver, por exemplo, M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag) podem ser utilizadas nestas sínteses.
[000102] A proteção e a desproteção de grupos funcionais são des- critsa em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Por exemplo, para a desproteção de terc-butoxicarbonila, um ácido tal como ácido fórmico, ácido trifluo- roacético, ácido p-toluenossulfônico ou HCl, pode ser utilizado em um solvente adequado tal como água, DCM ou dioxano. Outro método para desproteger a terc-butoxicarbonila, é a reação com trimetiliodossila- no ou trimetilclorossilano em combinação com iodeto de sódio em um solvente apropriado como acetonitrila, DMF ou DCM.
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[000103] Durante as sequências de reação descritas no Esquema 1 e no Esquema 2, um grupo hidroxi (X=OH) pode ser convertido em um grupo de trifluorometanossulfonila (X=OTf) em qualquer nível. Especialmente, um composto IX com X=OH é transformado no triflato apro- priado (X=OTf) através da reação com N,N-bis- (trifluorometanossulfonila) anilina, ou cloreto de trifluorometanossulfo- nila ou anidrido, na presença de uma base orgânica, por exemplo, trie- tilamina, morfolina, piperidina, DIPEA em um solvente anidro apropriado, por exemplo, DCM.
[000104] Como ilustrado no Esquema 2, a reação catalisada por metal (transição) de um composto de Fórmula VII ou IX em que X é I, Br, Cl ou OTf, fornece um composto de Fórmula X ou XI. Por exemplo, a reação com um ácido borônico ou o éster de ácido borônico correspondente, em um solvente adequado tal como acetonitrila, na presença de um catalisador adequado tal como dicloreto de 1,1-bis(di-terc- butilfosfina)ferroceno paládio e uma base adequada tal como K2CO3, fornece um composto de fórmula X ou XI. Alternativamente, a reação de um composto de Fórmula VII ou IX, em que X é I, Br, Cl ou OTf com um reagente de tributil(vinil)estanho na presença de um catalisador adequado tal como cloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio, em um solvente adequado tal como dimetilformamida (DMF) e, se desejável, na presença de um aditivo tal como cloreto de tetraetilamônio, fornece compostos de Fórmula X ou XI. Além disso, a reação de um composto de Fórmula VII ou IX, em que X é I ou Br, pode ser reagida com uma amina na presença de um catalisador adequado, tal como Cu(I)I e uma base adequada tal como carbonato de césio e um adequado promotor tal como L-prolina, fornece um composto de fórmula X ou XI.
[000105] De uma forma invertida, os compostos de fórmula VII ou IX (X: I, Br, Cl, OTf) podem ser convertidos nos derivados de ácido borô- nico correspondentes VIIa ou IXa, em que R pode ser H ou alquila inferior de forma independente e os resíduos R podem formar um anel. Por exemplo, VII ou IX pode ser reagido com a bis-pinacolato-diboro na presença de um catalisador adequado tal como dicloreto de 1,1- bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio e uma base adequada tal co mo acetato de potássio ou carbonato de sódio, potássio ou césio, em um solvente adequado tal como dioxano, dimetilformamida (DMF), ou diclorometano (DCM) para se obter os ésteres borônicos VIIa ou IXa, respectivamente. Estes podem reagidos com haletos aromáticos apro-priados em analogia como acima para produzir os produtos de aco-plamento desejados de fórmula X ou XI.
[000106] Além disso, como ilustrado no Esquema 2, a reação de um composto de Fórmula VII ou IX, em que X é N3 com um alcino na pre- sença de um catalisador adequado tal como o pentaidrato de sulfato de cobre(II) e um agente redutor adequado tal como ácido L-ascórbico em um solvente adequado, tal como dimetil sulfóxido (DMSO) / água, fornece um composto de fórmula X ou XI.
[000107] Outras modificações dos compostos de fórmula X, XI e I pelos métodos conhecidos na técnica e ilustrados nos Exemplos abai- xo, podem ser utilizadas para preparar compostos adicionais da inven- ção.
[000108] A desidratação de uma amida de fórmula geral XI na nitrila correspondente de fórmula X pode ser realizada através do uso de um agente de desidratação tal como hidróxido de (metoxicarbonilsulfa- moil)trietil amônio, em um solvente adequado tal como DCM.
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[000109] Como ilustrado no Esquema 3, a reação catalisada por metal (transição) um composto de Fórmula IV em que X é I, Br, Cl ou OTf, fornece um composto de Fórmula XII. Por exemplo, a reação com um ácido borônico ou éster de ácido borônico correspondente, em um sol-vente adequado tal como acetonitrila, na presença de um catalisador adequado tal como dicloreto de 1,1-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio e uma base adequada tal como K2CO3, fornece um composto de Fórmula XII.
[000110] Um ácido de Fórmula VI utilizando procedimentos da litera-turapadrão para a formação de uma amida, por exemplo, na presença de uma base tal como DIPEA e um agente de ativação tal como HATU ou TBTU, pode ser reagido com uma amina de Fórmula XII em um solvente adequado. As reações de acoplamento de peptídeo padrão conhecidas na técnica (ver por exemplo, M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag) podem ser empregadas nestas sínteses. A desproteção de grupos funcionais é descrita em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Por exemplo, para a desproteção de terc- butoxicarbonila, um ácido tal como ácido fórmico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluoroacético ou HCl pode ser utilizado em um solvente adequado tal como água, DCM ou dioxano e pode ser executado no produto de acoplamento de amida em bruto para fornecerum composto de Fórmula I. Outro método para desproteger terc- butoxicarbonila é a reação com trimetilclorossilano ou trimetiliodossila- no em combinação com iodeto de sódio em um solvente apropriado como acetonitrila, DMF ou DCM.
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[000111] Como ilustrado no Esquema 4, os derivados de amino nitri- la de Fórmula XIII podem ser convertidos nas amino nitrilas substituídas de fórmula geral V por meio de alquilação nos compostos de fórmula XIV, seguido pela desproteção do grupo de amino. Durante a etapa de alquilação, uma base adequada é utilizadas em um solvente apropriado, utilizando um agente de benzilação XV com um grupo de partida apropriado como Cl, Br, ou sulfonatos. Especialmente útil é o uso de hidróxido de sódio como base em água e DCM sob condições de transferência de fase utilizando cloreto de benziltrimetilamônio como descrito, por exemplo, em Naidu et al, WO 2011/46873. O grupo de proteção é removido sob condições acídicas, por exemplo, HCl aq. em dioxano. A amino nitrila V é adicionalmente processada como re-presentado no Esquema 1.
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Esquema 5
[000112] Como ilustrado no Esquema 5, os compostos de nitro de fórmula XV podem ser reduzidos em anilinas de fórmula XVI através da hidrogenação catalítica sob condições, onde o grupo de nitrila ainda é estável. Mais adequados são os reagentes como ditionita de sódio, SnCl2 ou ferro em um solvente adequado como água, metanol, etanol, acetonitrila ou acetato de etila.
[000113] A reação do ácido 2-halo-benzóico, especialmente o ácido 2-iodo-benzóico utilizando os procedimentos da literatura padrão para a formação de uma amida, por exemplo, na presença de uma base tal como N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) e um agente de ativação tal como HATU ou TBTU, com uma amina de fórmula XVI em um solvente adequado, fornece um composto de Fórmula XVII. As reações de acoplamento de peptídeo padrão conhecidas na técnica (ver, por exemplo, M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag) podem ser utilizadas nestas sínteses.
[000114] O grupo de amida benzóico como na Fórmula XVII pode ser protegido por um grupo lábil de ácido, especialmente por grupos de alco- ximetila ou sililalcoximetila como mencionado, por exemplo, em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley- Interscience. Especialmente útil é o uso de cloreto de 2- trimetilsililetoximetila como agente de alquilação após a remoção do próton de amida por uma base forte tal como NaH em um solvente inerte como DMF, THF ou dioxano. Os produtos são compostos da fórmula XVIII.
[000115] A ciclização de compostos como os da Fórmula XVIII pode ser executada com o auxílio de um catalisador de paládio como Pd(PPh3)4 (tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) e uma base como acetato de potássio ou carbonato ou fosfato de sódio, potássio ou césio, especialmente carbonato de sódio em um solvente adequado, por exemplo DMF, de preferência sob temperatura elevada. Isto resulta na formação do composto da fórmula XIXa e XIXb, que pode ser separado ou ainda processado como uma mistura.
[000116] Os compostos como XIXa ou XIXb ou uma mistura destes podem ser desprotegidos em meio acídico. A desproteção de grupos funcionais é descrita em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Por exemplo, um ácido tal como ácido fórmico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluo- roacético ou HCl pode ser utilizado em um solvente adequado tal como água, DCM ou dioxano e pode ser executado no produto de aco- plamento de amida em bruto para fornecer um composto de Fórmula XXa e XXb. Outro método para desproteger em primeiro lugar a terc- butoxicarbonila, é a reação com trimetiliodossilano ou trimetilclorossi- lano em combinação com iodeto de sódio em um solvente apropriado como acetonitrila, DMF ou DCM. Depois disso o grupo de trimetilsilil- metoximetila pode ser removido em meio acídico, como mencionado acima, especialmente com ácido fórmico novamente que leva aos compostos de Fórmula XXa e XXb.
EXEMPLOS SINTÉTICOS
[000117] Os que se seguem são compostos representativos da invenção que podem ser produzidos pelos esquemas sintéticos gerais, pelos exemplos e pelos métodos conhecidos na técnica. Os materiais de partida e intermediários foram comercialmente disponíveis e adquiridos de catálogos da AATPHARM, ABCR, ACROS, ACTIVATE, ALDRICH, ALFA, ALLICHEM, ANICHEM, ANISYN, ANISYN Inc., APAC, APOLLO, APOLLO-INTER, ARKPHARM, ARKPHARMINC, ASIBA PHARMATECH, ATOMOLE, BACHEM, BEPHARM, BIOFOCUS, BIOGENE, BORON-MOL, BOROPHARM, CHEMBRIDGE, CHEMCOLLECT, CHEMFUTURE, CHEMGENX, CHEMIMPEX, CHESS, COMBI-BLOCKS, COMBI-PHOS, DLCHIRAL, EGA, EMERCK, EMKA-CHEMIE, ENAMINE, EPSILON, FLROCHEM, FLUKA, FOCUS, FRONTIER, ISOCHEM, JW PHARMLAB, KINGSTONCHEM, LANCASTER, MANCHESTER, MANCHESTER ORGANICS, MAYBRIDGE, MAYBR-INT, MERCACHEM, MERCK, MILESTONE, MOL- BRIDGE, NETCHEM, OAKWOOD, PHARMABRIDGE, PLATTE, RIEDEL DE HAEN, SMALL-MOL, SPECS, SPECTRA GROUP LIMITED, INC, SYNCHEM OHG, SYNCHEM-INC, SYNCOM, TCI, VIJAYA PHARMA, WAKO, WUXIAPPTEC ou foram sintetizados de acordo com a literatura ou como descrito abaixo em "Síntese dos materiais de partida/ extratos".
[000118] O tempo de retenção por cromatografia líquida- espectroscopia de massa (LCMS) e os dados de m/z observados para os compostos abaixo são obtidos por um dos seguintes métodos: Método de LC-MS 001CA07
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[000119] A mistura de estereoisômeros pode ser separada em escala preparativa por um dos seguintes métodos de SFC quiral.2x descreve duas colunas intercaladas por uma linha. Método: SFC Quiral A Coluna: 2x Daicel Chiralpak AD-H 5 µm 20 x 250 mm Eluente: 85 % scCO2, 15 % Metanol 0,2 % Dietilamina Fluxo: 55 ml/min Temperatura: 40 °C Contra-pressão: 120 bar Comprimento de onda: 254 nm Concentração: 52 mg/ml em Metanol Volume de injeção: 300 µl Dispositivo-Descrição: Thar MultiGram II Método: SFC Quiral B Coluna: 2x Chiralcel OJ-H 5 µm, 20 x 250 mm Eluente: 90 % scCO2, 10 % Isopropanol 0,2 % Dietilamina Fluxo: 60 ml/min Temperatura: 40 °C Contra-pressão: 150 bar Comprimento de onda: 254 nm Concentração: 50 mg/ml em Metanol Volume de injeção: 200 µl Dispositivo-Descrição: Jasco Rockclaw 150 Método: SFC Quiral C Coluna: 2x Daicel Chiralpak AD-H 5 µm, 10 x 250 mm Eluente: 85 % scCO2, 15 % Metanol 0,2 % Dietilamina Fluxo: 10 ml/min Temperatura: 40 °C Contra-pressão: 120 bar Comprimento de onda: 254 nm Concentração: 15 mg/ml em Metanol Volume de injeção: 100 µl Dispositivo-Descrição: Thar MiniGram Método: SFC Quiral D Coluna: 1x Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 20 x 250 mm Eluente: 60 % scCO2, 40 % Metanol 0,2 % Dietilamina Fluxo: 60 ml/min Temperatura: 40 °C Contra-pressão: 120 bar Comprimento de onda: 254 nm Concentração: 50 mg/ml em Metanol Volume de injeção: 400 µl Dispositivo-Descrição: Thar MultiGram II Método: SFC Quiral E Coluna: 2x Daicel Chiralpak COMO-H 5 µm, 20 x 250 mm Eluente: 70 % CO2, 30 % Etanol 0,2 % Dietilamina Fluxo: 55 ml/min Temperatura: 40 °C Contra-pressão: 120 bar Comprimento de onda: 254 nm Concentração: 100 mg/ml em Metanol Volume de injeção: 200 µl Dispositivo-Descrição: Thar MultiGram II Método: SFC Quiral F Coluna: Daicel Chiralpak IC 5 µm, 20 x 250 mm Eluente: 85 % scCO2, 15 % Etanol Fluxo: 60 ml/min Temperatura: 40 °C Contra-pressão: 150 bar Comprimento de onda: 254 nm Concentração: 35 mg/ml em Metanol Volume de injeção: 500 µl Dispositivo-Descrição: Sepiatec Prep SFC 100 Método: SFC Quiral G Coluna: Chiralpak AY-10µm, 50x300mm Eluente: A para CO2, e B para etanol: n-heptano = 1:1 Gradiente: B 10 % Fluxo: 170 ml/min Temperatura: 38 °C Contra-pressão: 100 bar Comprimento de onda: 220 nm Concentração: 300 mg/ml em etanol Volume de injeção: 4 ml per injeção Cicletime: 3,5 min Dispositivo-Descrição: Thar 200 preparative SFC Métodos de Síntese: Método A Síntese de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-(2- metilisoindolin-5-il)fenil]etil]-3-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxamida (Exemplo 1)
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Etapa 1: Síntese do Intermediário I-1.1
[00120] R1 (20,0 g, 55 mmol) é colocado em suspensão em DCM (400 ml) e uma solução de R2 (26,4 g, 111 mmol) dissolvida em DCM é adicionada. A mistura de reação é agitada durante 12 h sob atmosfera de argônio. A mistura de reação é lavada com água.A camada orgânica é secada por MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é dissolvido em DCM, filtrado por cromatografia cintilante (utilizando a mistura de solventes cicloexano/ acetato de etila = 70/30) e concentrado para fornecer I-1.1. Rendimento 97 % m/z 287/343 [M + H]+, rt 1,29 min, Método de LC-MS X012_S01.
[00121] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 2 é sintetizado de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados:
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Etapa 2: Síntese do Intermediário I-1.2
[00122] Ao I-1.1 (5,80 g, 17 mmol) em dioxano anidro (60 ml) R3 (5,20 g, 20 mmol) e acetato de potássio (4,98 g, 51 mmol) são adicionados. A mistura é expurgada com argônio, [1,1‘- Bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaládio(II) (PdCl2(dppf)) (1,38 g, 1,7 mmol) é adicionado à mistura e aquecido para 80 °C durante 2 h. DCM é adicionado e a mistura é filtrada. O filtrado é diluído com água e extraído com DCM. A camada orgânica é secada por MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante (ciclo- exano/ acetato de etila = 8/2) e concentrado. Rendimento 97 % m/z 291/335/391 [M + H]+, rt 1,36 min, Método de LC-MS V012_S01. Etapa 3: Síntese do Intermediário I-1.3
[00123] I-1.2 (1,22 g, 5 mmol) e R4 (2,30 g, 5,9 mmol) são dissolvi dos em acetonitila (25 ml). Solução de Na2CO3 (2 mol/L, 4,9 ml) e di- cloreto de 1,1'-Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paládio (319 mg, 0,49 mmol) são adicionados. A mistura de reação é agitada a 80 °C durante 1 h. A mistura bruta é extraída com acetato de etila, lavada com salmoura semi-saturada.A camada orgânica é secada por MgSO4, filtrada e concentrada e o resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 59 %, m/z = 396 [M + H]+, rt 0,96 min, Método de LC-MS V012_S01.
[00124] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 3 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados:
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Etapa 4: Síntese do Intermediário I-1.4
[00125] I-1.3 (1,15 g, 2,91 mmol) é dissolvido em acetonitila. 1,39 g monoidrato de ácido p-toluenossulfônico é adicionado e agitado durante 48 h. O precipitado é extraído por filtração, dissolvido em acetato de etila e lavado com solução saturada NaHCO3. A camada orgânica é secada por MgSO4, filtrada e concentrada.Rendimento 78 %.m/z 296 [M + H]+, rt 1,03 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00126] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 4 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados:
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Etapa 5: Síntese do Intermediário I-1.5
[00127] Ao R5 (adquirido da Aldrich ou sintetizado em analogia a Tararov et al, Tetrahedron Asymmetry 13 (2002), 25-28) (98 mg, 0,4 mmol) em DMF (1,5 ml) diisopropiletilamina (0,18 ml, 1,0 mmol) e HATU (154 mg, 0,4 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada durante 15 min. Depois o intermediário I-1.4 (100 mg, 0,3 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante 12 h. DCM é adicio- nado e a mistura é lavada com solução saturada de Na2CO3. A ca-madaorgânica é secada por MgSO4, filtrada, e o resíduo é concentrado.Depois o resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 68 %, m/z 419/463/518 [M + H]+, rt 1,29 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00128] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 5 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados:
Figure img0057
Etapa 6: Síntese de Exemplo 1
[00129] Ao I-1.5 (120 mg, 0,23 mmol) em acetonitila, monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (110 mg, 0,58 mmol) é adicionado e agitado durante 3 d. A solução de reação é purificada através de HPLC de fase reversa. Rendimento 47 %, m/z 419 [M + H]+, rt 1,16 min, Método de LC-MS V011_S01. Método A1 Síntese de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-(1-metil-2-oxo- indolin-6-il)fenil]etil]-3-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida
Figure img0058
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-2.1
[00130] Ao R5 (7,59 g, 31 mmol) em DCM (300 ml) diisopropiletila- mina (4,8 ml, 28 mmol) e HATU (11,5 g, 30 mmol) são adicionados e agitados durante 25 min. Depois R6 (10,4 g, 28 mmol) e diisopropileti- lamina (7,2 ml, 42 mmol) são adicionados e agitados durante 3 h. O solvente é evaporado, dissolvido em acetato de etila e lavado com água, 0,5 M HCl e solução aq. de NaHCO3 (10 %). A camada orgânica é secada por MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante (utilizando a mistura de solventes DCM/ metanol = 95/5). Rendimento >95 %, m/z 484 [M + H]+, rt 1,18 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00131] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 6 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado:
Figure img0059
Etapa 2: Síntese do Intermediário I-2.2
[00132] Ao I-2.1 (12,7 g, 26 mmol) em DCM (130 ml) R2 (12,5 g, 52 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante 12 h. O solvente é evaporado, dissolvido em acetato de etila e lavado com água, 0,1 M HCl e solução aq. de NaHCO3 (5 %). A camada orgânica é secada por MgSO4 e concentrada. O resíduo é recristalizado a partir de DCM e acetonitila. Rendimento 64 % m/z 466 [M + H]+, rt 1,30 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00133] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 7 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado:
Figure img0060
Síntese do Intermediário I-2.2.2
[00134] Síntese de terc-butil (1S,2S,4R)-2-[[(1S)-2-amino-1-[[2,3- difluoro-4-trifluorometilsulfonilóxi)fenil]metil]-2-oxo-etil]carbamoil]-3- azabiciclo[2,2,1]heptano-3-carboxilato
Figure img0061
[00135] O fenol I-2.1.3 é transformado no trifluorometanossulfonato correspondente I-2.2.2: I.2.1.3 (200 mg, 0,46 mmol) é dissolvido em DCM anidro (1,5 ml). Trietilamina (95 μL, 0,69 mmol) é adicionada e a mistura de reação é esfriada para 0 °C. R18 (179 mg, 0,50 mmol) é depois adicionado e a mistura foi agitada em 0 °C durante 90 minutos e adicional de 12 h na temperatura ambiente. A mistura é concentrada e o resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 85 %, m/z 472 [M + H-BOC]+, rt 0,97 min, Método de LC-MS Z011_S03. Etapa 3: Síntese do Intermediário I-2.3
[00136] Ao I-2.2 (5,00 g, 10 mmol) em acetonitila (100 ml) R7 (3,07 g, 11 mmol) é adicionado. A mistura é expurgada com argônio, diclore- to de 1,1-Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio (0,70 g, 1,1 mmol) e solução aq. de carbonato de sódio (2 mol/L, 1,07 ml) são adicionados e a mistura é aquecida para 70 °C durante 3,5 h. Acetato de etila e água são adicionados à mistura de reação. A camada orgânica é lavada com solução aq. de NaHCO3 (5 %) e água.A camada orgânica é secada por MgSO4 e concentrada. O resíduo é purificado por cromato- grafia cintilante (cicloexano/ acetato de etila = 1/1). Rendimento 41 % m/z 533 [M + H]+, rt 1,25 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00137] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 8 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados ((R,S) = 1:1 mistura de estereoisômeros no carbono adjacente ao grupo de nitrila):
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[00138] Durante a síntese dos intermediários I-2.3.17 e I-2.3.29 o brometo (I-2.2) é transformado no composto de dioxaborolano correspondente. O acoplamento com os brometos aromáticos é executado em analogia à síntese do intermediário I-1.3 (método A).
[00139] O intermediário I-2.3.43 é ainda processado através da hi- drogenação antes do grupo BOC ser removido (etapa 4)
Figure img0078
[00140] Ao I-2.3.43 (90 mg, 0,19 mmol) em metanol (10 ml) Pd/C (10 %, 20 mg) é adicionado. A mistura de reação é agitada sob hidrogênio (50 psi) durante 3 h. Depois a mistura é filtrada e concentrada. O produto bruto continua com a etapa 4. Rendimento >95 %.
[00141] Em analogia os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 9 são preparados.
Figure img0079
[00142] Os intermediários I-2,3,74-78 e I-2,3,43,2 são convertidos nas nitrilas correspondentes em analogia à etapa 2 do método A1 para produzir os compostos na seguinte Tabela 10,
Figure img0080
[00143] O intermediário I-2.3.7 é combinado com os halogenídeos apropriados ou cloretos ácidos antes do (na etapa 4) grupo BOC ser removido
Figure img0081
[00144] Ao I-2.3.7 (45 mg, 0,10 mmol) e R17 (19 μL, 0,20 mmol) em DMF (1,5 ml) carbonato de potássio (42 mg, 0,30 mmol) é adicionado. A mistura de reação é aquecida para 80 °C durante 12 h. A mistura é purificada diretamente através de HPLC de fase reversa. Rendimento 65 %, m/z 526 [M + H]+, rt 0,71 min, Método de LC-MS X018_S01.
[00145] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 11 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados:
Figure img0082
Figure img0083
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[00146] As condições de reação para I-2.3.7.11 diferem: Piridina e diclorometano em lugar de carbonato de potássio e DMF são utiliza- dos.
[00147] O intermediário I-2.3.7.4 é separado de acordo com o mé- todo SFC quiral B para fornecer os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 11.1
Figure img0085
[00148] Ao I-2.3 (2,35 g, 4,4 mmol) em acetonitila (50 ml) iodeto de sódio (1,98 g, 13 mmol) e clorotrimetilsilano (1,44 g, 13 mmol) são adicionados. A mistura é agitada durante 1 h, depois metanol é adicionado, agitado durante um adicional de 30 min e depois concentrado. O resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 47 %, m/z 433 [M + H]+, rt 0,59 min, Método de LC-MS X011_S01. Método A2,1 Síntese de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-(1-oxo-3H- isobenzofuran-5-il)fenil]etil]-3-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxamida (Exemplo 3)
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Etapa 1: Síntese do Intermediário I-3.1
[00149] Ao I-2.1 (1,00 g, 2,1 mmol) em dioxano (5 ml) R3 (0,58 g, 2,3 mmol) é adicionado. A mistura é expurgada com argônio. [1,1‘- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) como um complexo com diclorometano (34 mg, 0,04 mmol) e acetato de potássio (0,39 g, 3,9 mmol) são adicionados. A mistura é aquecida para 100 °C durante 12 h. Água é adicionada à mistura de reação, a qual é extraída com éter dietílico. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada por MgSO4, filtrada e concentrada. Rendimento 74 % m/z 532 [M + H]+.
[00150] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 12a são sintetizados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado:
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[00151] Durante a síntese do intermediário I-3.1.2, I-3.1.4 e I-3.1.5 em lugar de R3 5,5,5',5'-Tetrametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanil] é utilizado.
[00152] Durante a síntese do intermediário I-3.1 I-3.1.2 e I-3.1.4 tambpem o ácido borônico correspondentes é isolado como mostrado na Tabela 12b. O éster borônico ou o ácido borônico é utilizado durante as próximas etapas.
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Etapa 2: Síntese do Intermediário I-3.2
[00153] Ao I-3.1 (295 mg, 0,66 mmol, como ácido borônico (I-3,1,6)) em acetonitila (4 ml) solução aq. de Na2CO3 (2 M, 663 μL) é adicionada. A mistura é expurgada com argônio, R8 (154 mg, 0,72 mmol) e [1,1'-Bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) como um complexo com diclorometano (80 mg, 0,10 mmol) são adicionados. A reação é agitada a 70 °C durante 4 h. Acetato de etila é adicionado e a mistura é filtrada. O filtrado é lavado com água e solução aq. de Na2CO3 (10 %). A camada orgânica é secada por MgSO4 e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante (DCM/ metanol = 97/3). Rendimento 53 %.
[00154] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 13 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado ((R,S) = 1:1 mistura de estereoisômeros no carbono adjacente ao grupo de nitrila):
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[00155] O Intermediário I-3.2.64 é separado de acordo com o méto- do SFC quiral A para fornecer os seguintes intermediários como mos-trados na Tabela 13.1
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[00156] O Intermediário I-3.2.74, I-3.2.75, -3.2.81, I-3.2.8 2, I-3.2.89,
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[00157] Ao I-3.2.74 (210 mg, 0,33mmol) em metanol (10 ml) Pd/ C (10 %, 90 mg) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 50 °C sob hidrogênio (50 psi) durante 6 h. Depois a mistura é filtrada e con-centrada. O produto bruto continua com a etapa 4. Rendimento 85 %, m/z 531 [M + H]+, rt 0,48 min, Método de LC-MS X012_S02.
[00158] Em analogia os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 17 são preparados.
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[00159] O Intermediário I-3.2.91 é ainda processado da seguinte maneira:
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[00160] Ao I-3.2.91 (200 mg, 0,28 mmol) em ACN (3 ml) é adiciona- do monoidrato de ácido p-tolueno sulfônico (79,67 mg, 0,42 mmol) e agitado na r.t. durante 2,5 h. A mistura de reação é diluída com TEA, filtrada e purificada através de HPLC de fase reversa. Rendimento 68 %
[00161] Os Intermediários I-3.2.125, I-3.2.126, I-3.2.129 e I-3.2.131 são ainda processados por meio da aminação redutiva antes do grupo BOC ser removido (etapa 4)
Figure img0107
[00162] Ao I-3.2.125 (130 mg, 0,266 mmol) em diclorometano é adicionado 3-oxotetraidrofurano (27,49 mg, 0,319 mmol) e ácido acético glacial (15,22 μL, 0,266 mmol) e agitado durante 45 min na r.t.. Triace- toxiboroidreto de sódio (83,1 mg, 0,372 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada na r.t. durante a noite.
[00163] A mistura de reação é diluída com diclorometano e NaHCO3 sat. A camada orgânica é separada, secada e concentrada. O produto bruto é utilizado na próxima etapa sem mais purificação.
[00164] Rendimento 99 %, m/z 559 [M + H]+, rt 0,44 min, Método de LC-MS X018_S02.
[00165] Em analogia os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 18 são preparados.
Figure img0108
[00166] O tempo de reação para I-3.2.133 e I-3.2.135 é de 30 min na r.t. e para I-3.2.134 2 h na r.t. e para I-3.2.136 1 h na r.t.
[00167] O Intermediário I-3.2.136 é desprotegido (ver o exemplo 359) e ainda processado por meio da hidrogenação para fornecer o exemplo 358:
Figure img0109
[00168] Ao exemplo 359 (20 mg, 0,047mmol) em metanol (3 ml) Pd/ C (10 %, 5 mg) é adicionado. A mistura de reação é agitada na r.t. sob hidrogênio (50 psi) durante 10 min. Depois a mistura é filtrada e con- centrada. O produto bruto é purificado através de HPLC de fase rever- sa para fornecer o exemplo 358. Rendimento 35 %, m/z 425 [M + H]+, rt 0,715 min, Método de LC-MS Z012_S04.
[00169] O Intermediário I-3.2.127 é ainda processado por meio da alquilação antes do grupo BOC ser removido (etapa 4)
Figure img0110
[00170] Ao I-3.2.127 (71 mg, 0,15 mmol) em DMF (2 ml) é adicionadoéter 2-bromoetil metílico (29,53 μL, 0,31 mmol) e carbonato de potássio (41,36, 0,266 mmol) e agitado durante a noite na r.t.. A mistura de reação é diluída com diclorometano e água.A camada orgânica é separada, secada e concentrada. O produto bruto é purificado através de HPLC de fase reversa.
[00171] Rendimento 40 %, m/z 533 [M + H]+, rt 1,05 min, Método de LC-MS V011_S01. Etapa 3: Síntese do Intermediário I-3.3
[00172] A I-3.2 (187 mg, 0,35 mmol) em DCM (12 ml) R2 (182 mg, 0,77 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante 12 h, concentrada, dissolvida em acetato de etila e extraída com 0,1M HCl e água. A camada orgânica é secada por MgSO4 e concentrada.Rendimento 86 %.
[00173] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 19 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado:
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Figure img0112
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Figure img0114
Etapa 4: Síntese de Exemplo 3
[00174] Ao I-3.3 (155 mg, 0,30 mmol) em acetonitila, iodeto de sódio (134 mg, 0,89 mmol) e clorotrimetilsilano (114 μl, 0,89 mmol) são adicionados. A mistura é agitada durante 2 h, depois metanol é adicionado, agitada durante adicional de 30 min e depois concentrada. O resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 62 %, m/z 420 [M + H]+, rt 0,41 min, Método de LC-MS X016_S01. Método A2.2 (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-(4- fenilpiperazin-1-il)fenil]etil]-3-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxamida (Exemplo 32)
Figure img0115
Etapa 1: Síntese de intermediário I-3.2.4
[00175] Ao I-3.1.2 (150 mg, 0,30 mmol) em DCM (6 ml), trietilamina (85 μL, 0,61 mmol), R112 (55,22 mg, 0,34 mmol) e acetato de cobre (II) (85 mg, 0,47 mmol) são adicionados. A mistura é agitada durante 72 h na r.t. Solução de amônio 7 M em metanol é adicionada, a mistura é concentrada. O resíduo dissolvido em acetonitila e filtrado. O produto é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 54 %, m/z 548 [M + H]+, rt 1,37 min, Método de LC-MS V011_S01. Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 14 são sinteti-zados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado.
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[00176] Para a síntese dos intermediários I-3.2.117 e I-3.2.118 no extrato I-3.1.2 com a amina apropriada em MeOH 0,14 eq óxido de cobre(I) é adicionado (como mostrado na Tabela 15).
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[00177] A síntese de I-3.2.119 procede da seguinte maneira: I- 3.2.118 (785 mg, 1,49 mmol) é dissolvido em THF. LiOH (1,5 eq.) como solução aq. é adicionado e agitado na r.t. durante 9 h. A mistura de produto é acidificada com 1 M HCl para pH 5 e purificada através de HPLC-MS. Rendimento: 61 %.
[00178] O acoplamento da amida para a síntese de intermediário I- 3.2.120 procede da seguinte maneira:
[00179] I-3.2.119 (40 mg, 0,08 mmol) HATU (33,6 mg, 0,088 mmol) e DIPEA (55,3 μL, 0,322 mmol) são dissolvidos em DMF. A mistura é agitada na r.t. durante 15 min. Dimetilamina (120,6 μL, 0,241 mmol) é adicionada, e a mistura de reação é agitada na r.t. durante 1,5 h. A mistura de produto é separada através de HPLC-MS.
[00180] As frações são combinadas e secadas por congelamento. Rendimento: 85 %. O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 16 é sintetizado de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado.
Figure img0125
[00181] As condições de reação para I-3.2.94 e I-3.2.95 diferem: Piridina em lugar de TEA é utilizada.
[00182] As condições de reação são 80 °C durante a noite. As condições de reação para I-3.2.111 diferem: 2 eq de N- Metilmorfolina N-Óxido são adicionados à reação. Etapa 2: Síntese do exemplo 32
[00183] Ao I-3.2.4 (82 mg, 0,15 mmol) em acetonitila, monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (95 mg, 0,50 mmol) é adicionado e agitado durante a noite na r.t. A mistura de reação é basificada com uma solução de amônio. 0,5 ml de água e 1 ml de ACN são adicionados. O pre- cipitado é extraído por filtração, lavado com ACN e secado. O produto bruto é triturado com solução aq. de hidrogencarbonato de sódio, filtrado por bi sucção e secado. Rendimento 31 %, m/z 448 [M + H]+, rt 1,28 min, Método de LC-MS V011_S01. Método A3 Síntese de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-(3- metilsulfonilfenil)fenil]etil]-3-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxamida (Exemplo 4)
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Etapa 1: Síntese do Intermediário I-4,1
[00184] Ao I-1.1 (5,00 g, 14 mmol) em acetonitila (250 ml) monoi- drato de ácido p-toluenossulfônico (3,05 g, 16 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante 3 d. O precipitado é extraído por filtração e a solução é lavada com acetonitila. O resíduo é agitado com solução aq. de NaHCO3 (2 %), e extraído com acetato de etila. A camada orgânica é secada por MgSO4 e concentrada. Rendimento 78 %, m/z 243/245 [M + H]+, rt 0,76 min, Método de LC-MS V018_S01. Os outros intermediários pertencem à seguinte descrição
[00185] Síntese de 2-amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)propanenitrila
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[00186] Etapa 1,1: Síntese do Intermediário I-4.0 (comparar com a síntese do Intermediário I-7.1)
[00187] Ao R19 (28,1 g, 104 mmol) e R20 (21,0 g, 95 mmol) em DCM (130 ml) cloreto de benziltrimetilamônio (1,77 g, 9,5 mmol) é adicionado. Sob forte agitação, água (8 ml) e solução aq. de NaOH (19 mol/L, 9 ml) são adicionadas (reação exotérmica). A mistura de reação é agitada durante 12 h. Água é adicionada e o produto é extraído com DCM. A camada orgânica é secada por MgSO4 e concentrada. O pro-duto bruto é utilizado na etapa 2. Rendimento >95 %, rt 1,56 min, Método de LC-MS V003_003. Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 20 são sinteti-zados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado ((R,S) = 1:1 mistura de estereoisômeros no carbono adjacente ao grupo de nitrila):
Figure img0128
Figure img0129
Etapa 1.2: Síntese do Intermediário I-4.1.1 (comparar com a síntese do Intermediário I-7.2)
[00188] Ao I-4.0 (40,8 g, 100 mmol) em dioxano (400 ml) solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 mol/L, 27,5 ml, 9,5 mmol) é adici-onada. A mistura de reação é agitada durante 12 h. Ácido clorídrico aq. (1 mol/L, 100 ml) é adicionado e a mistura é agitada durante o adicional de 2 h. A reação é concentrada, o resíduo é agitado com aceto- nitila e o precipitado é extraído por filtração. Rendimento 49 %, m/z 243 [M + H]+, rt 0,42 min, Método de LC-MS X001_004.
[00189] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 21 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado ((R,S) = 1:1 mistura de estereoisômeros no carbono adjacente ao grupo de nitrila):
Figure img0130
Etapa 2: Síntese do Intermediário I-2.2
[00190] Ao R5 (2,82 g, 11 mmol) em DCM seco (150 ml) diisopropi- letilamina (5,8 ml, 33 mmol) e HATU (5,1 g, 13 mmol) são adicionados e a mistura é agitada durante 30 min. Depois uma solução de I-4.1 (2,75 g, 11 mmol) em DCM (50 ml) é adicionada e agitada durante 12 h. A mistura é lavada com água, solução aq. de K2CO3 (5 %) e 1 M HCl.A camada orgânica é secada por MgSO4 e concentrada. Rendimento 68 %, m/z 466/468 [M + H]+, rt 1,25 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00191] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 22 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado: ((R,S) = 1:1 mistura de estereoisômeros no carbono adjacente ao grupo de nitrila)
Figure img0131
Figure img0132
Etapa 3 5: Síntese do Intermediário I-4.3
[00192] Ao I-2.2 (300 mg, 0,64 mmol) em acetonitila (7,5 ml) R9 (142 mg, 0,71 mmol) é adicionado. A mistura é expurgada com argô- nio, dicloreto de 1,1-Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio (42 mg, 0,10 mmol) e solução aq. de carbonato de sódio (2 mol/L, 0,64 ml) são adicionados e aquecidos para 70 °C durante 2,5 h. Acetato de etila e água são adicionados à mistura de reação. A camada orgânica é lavada com solução aq. de NaHCO3 (5 %) e água.A camada orgânica é secada por MgSO4 e concentrada. Rendimento do produto bruto > 95 % m/z 442 [M + H]+, rt 0,93 min, Método de LC-MS Z018_S04. Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 23 são sinteti-zados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado ((R,S) = 1:1 mistura de estereoisômeros no carbono adjacente ao grupo de nitrila):
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Figure img0139
[00193] As condições de reação para I-4.3.28 diferem: Sob atmosfera de argônio I-2.2 (250 mg, 0,54 mmol), carbonato de potássio (150 mg, 1,07 mmol), iodeto de cobre (I) (10 mg, 0,05 mmol), N,N’- dimetiletilendiamina (25 μL, 0,23 mmol) e 4-metil-piperazin-2-ona (75 mg, 0,66 mmol) em dioxano (10 ml) são aquecidos para 80 °C durante 8 d. A mistura de reação é filtrada e a solução é concentrada. O resíduoé purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 30 %, m/z 500 [M + H]+, rt 0,98 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00194] A síntese de I-4.3.30 procede da seguinte maneira: I-4.3.29 (509 mg, 0,94 mmol) é dissolvido em dioxano. LiOH (1,5 eq.) como solução aq. é adicionado por gotejamento à a solução e agitada na r.t. durante 8 h. A mistura de produto é extraída 2x com DCM.A camada orgânica é extraída duas vezes com água. A fase aquosa é acidificada com 1 M HCl para pH 4, o solvente removido in vacuo para produzir o produto bruto, o qual é purificado através de HPLC-MS (Gilson, fluxo de massa 120 ml/min, 10 μM, 200 g Xbridge RP18, ACN/água/NH3). Rendimento: 44 %.
[00195] O Intermediário I-4.3.19 é adicionalmente tratado com BBr3 para fornecer o exemplo 120:
Figure img0140
[00196] I-4.3.19 (600 mg, 0,97 mmol) em DCM (50 ml) é agitado a - 5 °C. Depois solução tribrometo de boro (1 mol/L em DCM, 2,90 ml) é adicionada por gotejamento. A mistura de reação é agitada a 0 °C durante 90 min e depois agitada na temperatura ambiente durante o adicional de 12 h. A mistura é esfriada novamente para -5 °C e é extinta com solução conc. de amônia.A mistura é concentrada e purificada através de HPLC de fase reversa. Rendimento 5 %, m/z 429 [M + H]+, rt 0,81 min, Método de LC-MS V018_S04.
[00197] Etapa adicional: Acoplamento da amida para proporcionar I- 4.3.32
[00198] O acoplamento da amida durante a síntese do intermediário I-4.3.32 procede da seguinte maneira: I-4.3.30 (35 mg, 0,068 mmol) TBTU (45 mg, 0,14 mmol) e N-metilmorfolina (75 μL, 0,68 mmol) são dissolvidos em DMF. A mistura é agitada na r.t. durante 5 min. 0,5 M amônia em dioxano (2 ml, 1 mmol) é adicionada, e a mistura de reação é agitada na r.t. durante 12 h. A mistura de produto é separada através de HPLC-MS (Waters, 30 x 100 mm, 10 μM, sunfire RP18, ACN/água/TFA).As frações são combinadas e secadas por congelamento. Rendimento: 59 %. Os seguintes intermediários de amida como mostrados na Tabela 24.1 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir dos intermediá- rios apropriados:
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Figure img0147
[00199] As condições de reação para I-4.3.63 diferem: I-2.3.82 (100 mg, 0,197 mmol), HATU (82,4 mg, 0,217 mmol) e DIPEA (68 μL,2eq) são dissolvidos em DMF. A mistura é agitada na r.t. durante 30 min. Cloreto de amônio (63,2 mg, 1,182 mmol) e DIPEA (204 μL,6eq) são adicionados, e a mistura de reação é agitada na r.t. durante 3 h. A mistura de produto é separada através de HPLC-MS (Waters, 30 x 100 mm, 10 μM, xBridge RP18, ACN/água/TFA).As frações são combinadas e secadas por congelamento. Rendimento: 27 %. As condições de reação para I-4.3,65 e I-4.3.66 diferem: DCM é utilizado como solvente em lugar de DMF. Etapa 4: Síntese do Exemplo 4
[00200] I-4.3 (348 mg, 0,64 mmol) em ácido fórmico é agitado du rante 10 min a 40 °C. A solução de reação é diluída com DMF e dire-tamente purificada através de HPLC de fase reversa. Rendimento 86 %, m/z 442 [M + H]+, rt 0,65 min, Método de LC-MS Z018_S04. Método A4 Síntese de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-[4-(1H-indol-5- il)triazol-1-il]fenil]etil]-3-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida (Exemplo 5)
Figure img0148
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-5.1
[00201] I-2.1 (2,26 g, 4,7 mmol), azido de sódio (0,61 g, 9,3 mmol), trans-(1R,2R)-N,N'-bismetil-1,2-cilcoexano diamina (147 μl, 0,93 mmol), iodeto de cobre(I) (89 mg, 0,47 mmol) e sal sódico de ácido L- ascórbico (92 mg, 0,47 mmol) são dissolvidos em etanol/água = 7/3 (60 ml). A mistura é aquecida para 100 °C durante 1,5 h. Água e DCM são adicionados à mistura de reação. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, secada por MgSO4 e concentrada. O resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 85 % m/z 447 [M + H]+, rt 0,91 min, Método de LC-MS Z018_S04. Etapa 2: Síntese do Intermediário I-5.2
[00202] Ao I-5.1 (1,76 g, 3,9 mmol) em DCM anidro (30 ml) R2 (2,35 g, 9,9 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante 11 h. A mistura de reação é extraída com 0,5M HCl e água. A camada orgânica é extraída com solução de Na2CO3 semi- saturada, água e salmoura. O resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 54 % m/z 329 [M + H]+, rt 0,96 min, Método de LC-MS Z018_S04. Etapa 3: Síntese do Exemplo 5
[00203] Ao R10 (28 mg, 0,20 mmol) em DMSO (1,3 ml) I-5.2 (43 mg, 0,10 mmol) é adicionado. Depois sulfato pentaidrato de cobre(II) (2,2 mg, 0,01 mmol), sal sódico de ácido L-ascórbico (11 mg, 0,05 mmol) e 100 μL de água são adicionados. A mistura de reação é agitada durante 12 h. A mistura de reação é diluída com DMF e diretamente purificada através de HPLC de fase reversa. A substância obtida é dissolvida em ácido fórmico, agitada a 40 °C durante 10 min e a mistura de reação é purificada novamente através de HPLC de fase reversa. Rendimento 34 % m/z 470 [M + H]+, rt 0,70 min, Método de LC-MS Z018_S04. Método A5 Síntese de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil]etil]-3-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxamida (Exemplo 6)
Figure img0149
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-6.1
[00204] Ao I-3.1 (90 mg, 0,20 mmol) em DCM (4 ml), trietilamina (60 μL, 0,43 mmol), R11 (23 μL, 0,21 mmol) e acetato de cobre(II) (55 mg, 0,30 mmol) são adicionados. A mistura é agitada durante 12 h. Solução de amônio 7 M em metanol é adicionada, a mistura é concentrada. O resíduo é dissolvido em acetonitila e filtrado. O produto é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 32 %, m/z 504 [M + H]+, rt 1,00 min, Método de LC-MS V011_S01. Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 24.2 são sin-tetizados de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados:
Figure img0150
Etapa 2: Síntese do Intermediário I-6.2
[00205] Ao I-6.1 (40 mg, 0,08 mmol) em DCM (1 ml) R2 (35 mg, 0,15 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante 12 h. A mistura de reação é concentrada e o resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 67 %, m/z 486 [M + H]+, rt 1,12 min, Método de LC-MS V011_S01. Etapa 3: Síntese do Exemplo 6
[00206] Ao I-6.2 (25 mg, 0,05 mmol) em acetonitila, monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (35 mg, 0,18 mmol) é adicionado e agitado durante 12 h. O produto é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 86 %, m/z 386 [M + H]+, rt 0,98 min, Método de LC-MS V011_S01. Método B Síntese de (1S,2S,4R)-N-[2-[4-(1-acetil-5-metil-pirazol-3-il)-2-fluoro- fenil]-1-ciano-etil]-3-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida
Figure img0151
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-7.1
[00207] R12 (340 mg, 1,54 mmol), R13 (480 mg, 1,54 mmol), clore to de benziltrimetilamônio (29 mg, 0,15 mmol) e DCM (10 ml) são colo-cados juntos. Sob agitação de água (250 μL) e solução de hidróxido de sódio (19 mol/L, 146 μL) são adicionados. A mistura de reação é agitada durante 1 h. Salmoura semi-saturada e DCM são adicionados. A camada orgânica é concentrada e purificada através de HPLC de fase reversa.Rendimento 22 %.m/z 451 [M + H]+, rt 1,48 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00208] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 25 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado ((R,S) = 1:1 mistura de estereoisômeros no carbono adjacente ao grupo de nitrila):
Figure img0152
Figure img0153
Etapa 2: Síntese do Intermediário I-7.2
[00209] Ao I-7.1 (155 mg, 0,34 mmol) em dioxano (6 ml) HCl aq. (1 mol/L, 361μL) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante 1 h. 135 μL de HCl aq. (1 M) são adicionados e agitados durante o adicional de 30 min. O produto é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento >95 %.m/z 287 [M + H]+, rt 1,01 min, Método de LC- MS V011_S01.
[00210] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 26 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado ((R,S) = 1:1 mistura de estereoisômeros no carbono adjacente ao grupo de nitrila):
Figure img0154
Figure img0155
Etapa 3: Síntese do Intermediário I-7.3
[00211] Ao R5 (50 mg, 0,21 mmol) em DMF (1,5 ml) HATU (87 mg, 0,23 mmol) e diisopropiletilamina (143 μL, 0,83 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada durante 15 min. Depois o intermediário I-7.2 (87 mg, 0,22 mmol) é adicionado e a mistura agitada durante 12 h. A solução de reação é purificada através de HPLC de fase reversa. Rendimento 81 %, m/z 510/454/410 [M + H]+, rt 1,28 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00212] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 27 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado ((R,S) = 1:1 mistura de estereoisômeros no carbono adjacente ao grupo de nitrila):
Figure img0156
Figure img0157
[00213] O Intermediário I-7.3.7 é separad o de acordo com o método "SFC Quiral F" para fornecer os seguintes compostos da Tabela 28
Figure img0158
Figure img0159
Etapa 4: Síntese do Exemplo 7
[00214] Ao I-7.3 (40 mg, 0,08 mmol) em acetonitila (1 ml) iodeto de sódio (14 mg, 0,09 mmol) e clorotrimetilsilano (12 μL, 0,09 mmol) são adicionados. A mistura é agitada durante 20 min. O produto é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 39 %, m/z 410 [M + H]+, rt 0,96 min, Método de LC-MS V018_S01. Para o exemplo 58 I-7.3 é agitado em ácido fórmico a 50 °C durante 10 min em um recipiente de pressão. Método C Síntese de (1S,2S,4R)-N-[1-ciano-2-(1H-indazol-5-il)etil]-3-
Figure img0160
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-8,1
[00215] Ao R5 (102 mg, 0,42 mmol) em DMF (3 ml) diisopropiletila- mina (296 μL, 1,70 mmol) e TBTU (136 mg, 0,23 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada durante 15 min. Depois R14 (135 mg, 0,42 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante um adicional de 1 h. Água é adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada por Na2SO4 e concentrada.Rendimento 70 %.
[00216] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 29 é sintetizado de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado ((R,S) = 1:1 mistura de estereoisômeros no carbono adjacente ao grupo de amida):
Figure img0161
Figure img0162
[00217] As condições de reação para I-8.1.3 e I-8.1.4 diferem: HATU é utilizado em lugar de TBTU. Etapa 2: Síntese do Intermediário I-8.2
[00218] Ao I-8.1 (126 mg, 0,29 mmol) em DCM (1 ml) R2 (155 mg, 0,65 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante 12 h e depois concentrada. Rendimento 100 % m/z 310/354/410 [M + H]+, rt 1,02 min, Método de LC-MS V012_S01.
[00219] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 30 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado ((R,S) =1:1 mistura de estereoisômeros no carbono adjacente ao grupo de nitrila):
Figure img0163
Figure img0164
Etapa 3: Síntese do Exemplo 8
[00220] Ao I-8.1 (120 mg, 0,29 mmol) em acetonitila (7 ml) iodeto de sódio (132 mg, 0,88 mmol) e clorotrimetilsilano (106 μl, 0,88 mmol) são adicionados. A mistura é agitada durante 12 h, depois metanol (7 ml) é adicionado, agitada durante 1 h e depois concentrada. O resíduo é dissolvido em acetato de etila, lavado com água e salmoura, secado por Na2SO4 e concentrado. O produto é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 19 %, m/z 310 [M + H]+, rt 0,86 min, Método de LC-MS V011_S01. Método D Síntese de (1S,2S,4R)-N-[1-ciano-2-(6-oxo-5H-fenantridin-8-il)etil]- 3-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida (Exemplo 9)
Figure img0165
Exemplo 206
[00221] Etapa 1: Síntese do Intermediário I-9.1 I-7.3.1 (200 mg, 0,39 mmol) e R16 (65 mg, 0,47 mmol) em acetonitila (5 ml) são expurgados com argônio. Dicloreto de 1,1-Bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno paládio (26 mg, 0,04 mmol) e solução aq. de carbonato de sódio (2 mol/L, 395 μL) são adicionados e aquecidos para 70 °C durante 3 h. DCM e água são adicionados à mistura de reação. A camada orgânica é secada por MgSO4 e concentrada. O produto é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 50 % m/z 487 [M + H]+, rt 0,60 min, Método de LC-MS X012_S01. Etapa 2: Síntese do Exemplo 9
[00222] Ao I-9.4 (115 mg, 0,24 mmol) em acetonitila (5 ml) iodeto de sódio (106 mg, 0,71 mmol) e clorotrimetilsilano (90 μL, 0,71 mmol) são adicionados. A mistura é agitada durante 90 min. O produto é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 32 %, m/z 387 [M + H]+, rt 0,39 min, Método de LC-MS X012_S01. Síntese do Intermediário I-9.1.1
[00223] I-9.1 (100 mg, 0,2 mmol) e Mel (14,2 μL, 0,23 mmol) são dissolvidos em 2 ml DMF, e NaH (9,04 mg, 0,23 mmol, como suspensão a 60 % em óleo de parafina) é adicionado. Após agitação durante 12 h na r.t., a mistura é diluída com metanol, filtrada e purificada através de HPLC. As frações de produto são secadas por congelamento para produzir 42 mg (41 %) de I-9.1.1. m/z 501 [M + H]+, rt 0,65 min, Método de LC-MS X012_S01. A desproteção de Boc para o Exemplo 206 é executada em analogia à síntese do Exemplo 9. Método D1 Síntese de (1S,2S,4R)-N-[2-(3-cloro-5-metil-6-oxo-fenantridin-8-il)- 1-ciano-etil]-3-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida (Exemplo 305)
Figure img0166
Exemplo 305 Etapa 1: Síntese do Intermediário I-18.1
[00224] Ao I-7.3.1(4,0 g, 7,9 mmol) em dioxano anidro (50 ml) R3 (2,93 g, 11,5 mmol) e acetato de potássio (2,27 g, 23,2 mmol) são adicionados. A mistura é expurgada com argônio, complexo de [1,1‘- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano (PdCl2(dppf)) (0,66 g, 0,81 mmol) é adicionado à mistura e aquecido para 70 °C durante a noite. A mistura de reação é diluída com DCM e água.A camada orgânica é separado, secada e concentrada. O resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 71 % m/z 554 [M + H]+, rt 0,74 min, Método de LC-MS X011_S03. Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 31 são sinteti-zados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado ((R,S) = 1:1 mistura de estereoisômeros no carbono adjacente ao grupo de nitrila):
Figure img0167
Etapa 2: Síntese do Intermediário I-18.2
[00225] Ao I-18.1 (150 m g, 0,27 mmol) em ACN anidro (5 ml) (5- cloro-2-iodofenil)metanamina (72,498 mg, 0,27 mmol) é adicionada e expurgada com argônio. Dicloreto de 1,1-bis(di- tert.butilfosfino)ferroceno paládio (17,66 mg, 0,027 mmol) e uma solu ção de carbonato de sódio em água 2 mol/L (0,271 ml, 0,54 mmol) são adicionados, expurgados novamente com argônio e aquecidos para 70 °C durante 6 h. A mistura de reação é diluída com DCM e água.A ca-madaorgânica é separada, secada e concentrada. O resíduo bruto é utilizado na próxima etapa sem mais purificação. Rendimento 93 % m/z 536[M + H]+, rt 0,71 min, Método de LC-MS X012_S01. Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 32 são sinteti-zados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado ((R,S) = 1:1 mistura de estereoisômeros no carbono adjacente ao grupo de nitrila):
Figure img0168
Figure img0169
Figure img0170
Figure img0171
Figure img0172
Figure img0173
Etapa 3: Síntese do Exemplo 305
[00226] Ao I-18.2 (270 mg, 0,25 mmol) em THF (3 ml) ácido meta- nossulfônico (81,87 μL, 1,26 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada na r.t. durante a noite. A mistura de reação é concentrada e o resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 14 % m/z 435 [M + H]+, rt 0,48 min, Método de LC-MS X012_S01. Método E Síntese de (1S,2S,4R)-N-[1-ciano-2-(6-oxo-5H-fenantridin-3-il)etil]- 3-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida e (1S,2S,4R)-N-[1-ciano- 2-(6-oxo-5H-fenantridin-1-il)etil]-3-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxamida (Exemplo 123 e 128)
Figure img0174
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-10.1
[00227] Ao I-7.3.2 (6,0 g, 14,5 mmol) em acetato de etila (100 ml) diidrato de cloreto de estanho(II) (16,3 g, 72,4 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante 12 h. A mistura é definida básica com carbonato de potássio e solução aq. de hidróxido de sódio.A camadaorgânica é separada, é secada por MgSO4 e é concentrada. O resíduo é purificado através de "PLC de fase reversa. Rendimento 32 % m/z 385 [M + "]+, rt 0,42 min, Método de LC-MS X012_S01. Etapa 2: Síntese do Intermediário I-10.2
[00228] Ao R23 (0,70 g, 2,81 mmol) em DCM (20 ml) diisopropileti- lamina (1,20 ml, 7,02 mmol) e HATU (1,09 g, 2,81 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada durante 7 min. Depois o intermediário I-10.1 (0,90 g, 2,34 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante um adicional de 12 h. A mistura é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia cintilante (cicloexano/ acetato de etila = 70/30). Rendimento 90 % m/z 615 [M + H]+, rt 0,66 min, Método de LC-MS X012_S01.
[00229] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 33 é sintetizado de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado ((R,S) = 1:1 mistura de estereoisômeros no carbono adjacente ao grupo de nitrila):
Figure img0175
Etapa 3: Síntese do Intermediário I-10.3
[00230] Ao I-10.2 (800 mg, 1,30 mmol) em DMF (20 ml) hidreto de sódio (58 mg, 1,43 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 10 min. Depois cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (0,25 ml, 1,43 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante um adicional de 2 h. Água e DCM são adicionados à mistura e a camada orgânica é concentrada. O resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 26 % m/z 745 [M + H]+, rt 0,85 min, Método de LC-MS X012_S01.
[00231] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 34 é sintetizado de uma maneira semelhante a partir do intermediário apro-priado:
Figure img0176
Etapa 4: Síntese do Intermediário I-10.4
[00232] Ao I-10.3 (200 mg, 0,27 mmol) em DMF anidro (10 ml) te- traquis(trifenilfosfina)paládio (16 mg, 0,01 mmol) e carbonato de sódio (58 mg, 0,55 mmol) são adicionados. A mistura de reação é aquecida para 150 °C durante 5 h. Água e acetato de etila são adicionados à mistura. A camada orgânica é secada por MgSO4 e é concentrada. O resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 34 % m/z 617 [M + H]+, rt 0,84 min, Método de LC-MS X012_S01.
[00233] Durante esta ciclização de anel ambos os isômeros são obtidos; mas é possível primeiro separá-los através da HPLC de fase reversa na última etapa (ver a etapa 6).
[00234] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 35 é sintetizado de uma maneira semelhante a partir do intermediário apro-priado:
Figure img0177
Etapa 5: Síntese do Intermediário I-10.5
[00235] Ao I-10.4 (57 mg, 0,09 mmol) em acetonitila (5 ml) iodeto de sódio (42 mg, 0,28 mmol) e clorotrimetilsilano (35 μL, 0,28 mmol) são adicionados. A mistura é agitada durante 90 min. Depois metanol (5 ml) é adicionado e a mistura é agitada durante um adicional de 15 min. A mistura é concentrada e DCM e água são adicionados ao resíduo.A camada orgânica é separada, é secada por MgSO4 e concentrada novamente. O produto bruto continua na etapa 6. Rendimento >95 %, m/z 517 [M + H]+, rt 0,62 min, Método de LC-MS X012_S01. Etapa 6: Síntese dos Exemplos 123 e 128
[00236] I-10.5 (48 mg, 0,09 mmol) é agitada em ácido fórmico du rante 48 h. A mistura é purificada através de HPLC de fase reversa. É possível separar ambos os isômeros: Isômero 1 = exemplo 123: rendimento 3 %, m/z 387 [M + H]+, rt 0,38 min, Método de LC-MS X012_S01, Isômero 2 = exemplo 128: rendimento 6 %, m/z 387 [M + H]+, rt 0,35 min, Método de LC-MS X012_S01. Método W Síntese de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-[(1-metil-4- piperidil)oxi]fenil]etil]-3-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida (Exemplo 319)
Figure img0178
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-19.1
[00237] I-2.2 (300 m g, 0,64 mmol) em tolueno anidro é expurgado com argônio. 4-hidróxi-1-metilpiperidina (148,18 mg, 1,29 mmol), díme- ro de cloreto de alil paládio (5,88 mg, 0,016 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)- 3-metóxi-6-metil-2'-4'-6'-tri-i-propil-1,1'-bifenila (18,09 mg, 0,039 mmol), carbonato de césio (314,4 mg, 0,965 mmol) e peneira molecular (4A) são adicionados e expurgados com argônio mais uma vez. A mistura de reação é agitada a 90 °C durante 21 h. Mais tarde, filtrada através de um tampão de celita, lavada com acetato de etila e concentrada. O resíduo bruto é purificado através de HPLC de fase reversa e secado por congelamento. Rendimento 16 %. Etapa 2: Síntese do Exemplo 319 (ver o método A2, Etapa 4)
[00238] Ao I-19.1(50 m g, 0,1 mmol) em acetonitila (6 ml) iodeto de sódio (45 mg, 0,3 mmol) e clorotrimetilsilano (38,1 μL, 0,3 mmol) são adicionados. A mistura é agitada durante 2 h, depois metanol é adicionado, agitada durante um adicional de 30 min e depois concentrada. O resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 34 %, m/z 401 [M + H]+, rt 0,31 min, Método de LC-MS X012_S02. Método W1 Síntese de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[4-[3-(dimetilamino)-1- piperidil]-2-fluoro-fenil]etil]-3-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxamida (Exemplo 344)
Figure img0179
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-20.1
[00239] Ao I-2.2 (300 mg, 0,64 mmol) em dioxano anidro (8 ml) são adicionados 3-dimetilamino-piperidina (164,96 mg, 1,29 mmol) e carbonato de césio (846,87 mg, 2,57 mmol). A mistura é expurgada com argônio e cloro(2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)[2-(2- aminoetil)fenil]paládio(II) (95,05 mg, 0,13 mmol) é adicionado e agitado a 90 °C durante 2 h. A mistura de reação é filtrada e concentrada. O resíduo é diluído com diclorometano e água. A camada orgânica é separada, secada e concentrada. O produto bruto é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 12 %. Etapa 2: Síntese de Exemplo 344 (ver o método A5, Etapa 3)
[00240] Ao I-20.1 (53 mg, 0,1 mmol) em acetonitila (8 ml) monoidra- to de ácido p-toluenossulfônico (68,70 mg, 0,36 mmol) é adicionado e agitado na r.t. durante 6h. A mistura é concentrada, diluída com metanol e purificada através de HPLC de fase reversa. Rendimento 28 %, m/z 414 [M + H]+, rt 0,74 min, Método de LC-MS 004_CA05. Método Z Síntese de (1S,2S,4R)-N-[1-ciano-2-(3-fluorofenantridin-8-il)etil]-3- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida (Exemplo 315)
Figure img0180
Exemplo 315 Etapa 1: Síntese do Intermediário I-21.1
[00241] Ao I-18.1 (1,5 g, 2,7 mmol) em THF anidro (1 ml) sob at mosfera de argônio, boroidreto de lítio (59 mg, 2,7 mmol) é adicionado. A mistura é aquecido para 50 °C durante a noite. A mistura de reação é cuidadosamente diluída com água e extraída com acetato de etila.A camada orgânica é separada, secada e concentrada. O resíduo bruto é filtrado através de um tampão de sílica gel (cicloexano/ acetato de etila 1:2). Rendimento 37 %. Etapa 2: Síntese do Intermediário I-21.2
[00242] Ao I-21.1 (260 m g, 0,495 mmol) em ACN anidro (5 ml) 5- fluoro-2-iodo-anilina (117,28m g, 0,495 mmol), dicloreto de 1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (36,21 mg, 0,049mmol) e uma solução de carbonato de sódio em água 2 mol/L (0,742 ml, 1,48 mmol) são adicionados e expurgados com argônio e aquecidos para 80 °C durante 1 h. A mistura de reação é diluída com DCM e água.A camada orgânica é separada, secada e concentrada. O resíduo bruto é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 41 %, m/z 509 [M + H]+, rt 0,66 min, Método de LC-MS X011_S03.
[00243] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 36 é sintetizado de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado ((R,S) = 1:1 mistura de estereoisômeros no carbono adjacente ao grupo de nitrila):
Figure img0181
Etapa 3: Síntese do Intermediário I-21,3
[00244] Ao I-21.2 (103 mg, 0,2 mmol) em DCM, óxido de manga- nês(IV) (153,65 mg, 8,73 mmol) é adicionado sob esfriamento. A mistura de reação é agitada na r.t. durante a noite e 1 h a 50 °C. Mais óxido de manganês(IV) (50 mg, 2,84 mmol) é adicionado e agitado durante mais 2 h a 50 °C. A mistura de reação é filtrada através de um tampão de celulose e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 27 %.
[00245] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 37 é sintetizado de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado ((R,S) = 1:1 mistura de estereoisômeros no carbono adjacente ao grupo de nitrila):
Figure img0182
Etapa 4: Síntese do Exemplo 315
[00246] Ao I-21.3 (26,4 mg, 0,054 mmol) em acetonitila, monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (35,98 mg, 0,189mmol) é adicionado e agitado durante 5 h. A solução de reação é purificada através de HPLC de fase reversa. Rendimento 60 %, m/z 389 [M + H]+, rt 0,37min, Método de LC-MS X12_S01. Síntese dos materiais de partida / extratos Síntese de N-[(1S)-2-amino-1-[(4-bromo-2-fluoro-fenil)metil]-2-oxo- etil]carbamato de terc-butila (R1)
Figure img0183
I-11.4 Etapa 1: Síntese do Intermediário I-11.1
[00247] R24 (212 g, 1151 mmol) em tetraidrofurano (seco) (600 ml) é esfriado para -78 °C. Depois n-butillítio (2,5 M em hexanos, 552 ml, 1381 mmol) é adicionado por gotejamento, mantendo a temperatura abaixo de -78 °C. Após 30 min R25 (324 g, 1209 mmol) em tertaidrofu- rano (seco) (120 ml) é adicionado por gotejamento. A mistura de reação é agitada a -78 °C durante 1 h. A mistura é extinta com solução saturada de NH4Cl e extraída três vezes com acetato de etila.A cama- da orgânica é lavada com salmoura, secada por Na2SO4 e evaporada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante (heptano/ acetato de etila = 80/20). Rendimento 60 %. Etapa 2: Síntese do Intermediário I-11.2
[00248] Ao I-11.1 (104 g, 265 mmol) em acetonitila (600 ml) HCl aq. 0,2 M (2788 ml, 558 mmol) é adicionado. A mistura é agitada na RT durante 12 h. A mistura é extraída com dietiléter e o pH da camada aq. é ajustado para ~8 com solução sat. De NaHCO3.Depois ela é extraídatrês vezes com acetato de etila.A camada orgânica é lavada com salmoura, secada por Na2SO4 e concentrada.Rendimento 80 %. Etapa 3: Síntese do Intermediário I-11.3
[00249] I-11.2 (62,4 g, 211 mmol) é agitado em HCl aq. 3 M (3 mol/L, 1000 ml) a 60 °C durante 16 h. A mistura é esfriada e o pH é ajustado para ~7 com NaOH aq. 6 M. Depois a mistura de reação é filtrada, lavada três vezes com água e secada em um forno a vácuo a 40 °C durante 12 h. Rendimento 74 %. Etapa 4: Síntese do Intermediário I-11.4
[00250] Ao I-11.3 (151g, 546 mmol) em 1,4-dioxano (2,2 L) são adi-cionados carbonato de sódio aq. 2 M (301 ml) e dicarbonato de di- tercbutila (138 g, 147 ml). A mistura é agitada durante 4 h. Depois água é adicionada e o pH é ajustado para ~4 a 5 com ácido cítrico. A mistura é extraída três vezes com acetato de etila.A camada orgânica é lavada com salmoura, secada por Na2SO4 e concentrada. O resíduo é agitado em heptano durante 15 min e o produto é extraído por filtração.Rendimento 87 %. Etapa 5: Síntese de R1
[00251] Ao I-11.4 (181 g, 476 mmol) em DMF seco (1200 ml) N- metilmorfolina (72 g, 713 mmol) e TBTU (153 g, 476 mmol) são adicio-nados e a mistura de reação é agitada durante 30 min. Depois a mistura de reação é esfriada para 0 °C e solução de cloreto de amônio aq. 35 % (47 ml, 856 mmol) é adicionada e a mistura é agitada na temperatura ambiente durante 12 h. Água é adicionada e o produto formado é extraído por filtração e lavado três vezes com água. O produto é secado em um forno a vácuo a 40 °C durante 72 h. Rendimento 64 %. O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 38 é sintetizado de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados:
Figure img0184
Figure img0185
Síntese de (1S,2S,4R)-3-[(tert.-butoxi)carbonil]-3- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato (R5)
[00252] O composto é comercialmente disponível ou pode ser sintetizado em analogia a Tararov et al, Tetrahedron Asymmetry 13 (2002), 25-28.
Figure img0186
Etapa 1: Síntese de R5C
[00253] Uma solução de R5A (44,9 g, 0,44 mol), recentemente destilada de uma solução em tolueno comercialmente disponível (em 50 mbar, 55 °C) em dietiléter (300 ml) é esfriada a -10°C, seguido pela adição por gotejamento de R5B (53 g, 440 mmol), mantendo a temperatura abaixo de 0 °C. Após a adição completa, MgSO4*H2O (91 g, 660 mmol) é adicionado, e a mistura resultante agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura é filtrada, a fase de solução con-centrada in vacuo e o resíduo destilado sob pressão reduzida para produzir R5C (47g, m/z 206 [M + H]+, rt 1,29 min, Método de LC-MS V003_003). O produto é utilizado sem mais purificação.
[00254] Etapa 2: Uma solução de R5C (47g; 229 mmol) e R5D (30 g; 458 mmol) (recentemente destilada de diciclopentadieno) em DMF (150 ml) e 120 μl de água é esfriada para 0 °C, antes que o TFA (18 ml; 234 mmol) seja adicionado por gotejamento. A mistura é agitada durante a noite na temperatura ambiente, depois adicionada a uma solução de 40 g de NaHCO3 em 1200 ml de água e extraída com dieti- léter. A camada orgânica é separada, lavada subseqüentemente com NaHCO3 aquoso e água, secada por MgSO4, e concentrada in vacuo. O resíduo é preparado pela cromatografia de coluna em sílica (cicloe- xano/acetato de etila = 9:1) para produzir R5E (Rendimento 52 % m/z 272 [M + H]+, rt 0,42 min, Método de LC-MS X001_004).
[00255] Etapa 3: A uma solução de R5E (24,8 g, 91 mmol) em eta- nol (250 ml), níquel de Raney é adicionado (2,5 g) e reagido em 50 psi sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente. O catalisador é filtrado da solução concentrada in vacuo e o resíduo preparado através da cromatografia em sílica (cicloexano/acetato de etila 9:1). Após a evaporação do solvente orgânico, o produto obtido é dissolvido novamente em dietiléter e triturado com solução de HCl em dioxano, concentrado in vacuo, dissolvido novamente em 200 ml de etanol e concentrado in vacuo para produzir R5F: (Rendimento 78 % m/z 274 [M + H]+, rt 0,42 min, Método de LC-MS X001_004).
[00256] Etapa 4: A uma solução de R5F (22 g, 71 mmol) em etanol (250 ml), 10 % Pd/C é adicionado (2,5 g) e reagido em 15 bar sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente. O catalisador é filtrado da solução concentrada in vacuo. O resíduo é lavado com diiso- propiléter para produzir R5G. (Rendimento 98 % m/z 170 [M + H]+, rt 0,48 min, Método de LC-MS V001_007).
[00257] Etapa 5: Ao R5G em uma solução de trietilamina (24,6 ml), THF (150 ml) e água (2 ml), R5I (15,9 g; 73 mmol) é adicionado e a mistura resultante agitada durante 40 horas na temperatura ambiente, depois concentrada in vacuo. Acetato de etila é adicionado ao resíduo, subseqüentemente extraído com água, 1 N ácido acídico e água, antes que a camada orgânica seja secada por MgSO4 e concentrada in vacuo para produzir R5I. (Rendimento 95 % m/z 270 [M + H]+, rt 1,33 min, Método de LC-MS V003_003).
[00258] Etapa 6: Uma mistura de R5I (16,9 g; 63 mmol) em acetona (152 ml), água (50 ml) e hidróxido de lítio (3 g, 126 mmol) é agitada durante a noite na temperatura ambiente. Água (100 ml) foi adicionada, o volume reduzido in vácuo antes do esfriamento para 0 °C seguido pela adição de HCl aquoso 1N para acidificar para um pH de 2 a 3, imediatamente seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada (MgSO4) e concentrada.Ao resíduo, diclorometano (100 ml) e cicloexano (100ml) foram adicionados, o volume reduzido in vacuo pela metade e a mistura temperada a 15 °C. O precipitado foi filtrado, lavado com cicloexano para produzir R5 (Rendimento 66 %, m/z 242 [M + H]+). Síntese de (2S)-2-amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)propanamida
Figure img0187
[00259] Ao R1 (10,0 g, 27,7 mmol) em DCM (70 ml) TFA (25 ml, 162,0 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 12 h. Depois a mistura de reação é concentrada, o resíduo é dissolvido em DCM e diisopropiléter é adicionado. O produto se precipita e é filtrado por sucção e lavado com diisopropiléter. Rendimento >95 % m/z 261 [M + H]+, rt 0,67 min, Método de LC-MS V018_S01.
[00260] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 38,1 é sintetizado de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados:
Figure img0188
[00261] Para o R6.1 o tempo de reação é 2 h. Após a mistura de reação ser concentrada, o resíduo bruto é secado por congelamento e utilizado sem mais purificação na próxima etapa. Síntese de 2-Amino-3-(1H-indazol-5-il)propanamida (R14)
Figure img0189
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-8.3
[00262] 1,1,3,3,-Tetrametilguanidina (0,44 ml, 3,51 mmol) em THF (5 ml) é esfriada para -70 °C. O extrato R22 (1,00 g, 3,36 mmol) é dis-solvido em 5 ml de THF e é adicionado. A mistura é agitada durante 5 min antes que o R15 (0,49 g, 3,36 mmol) - também dissolvido em 5 ml de THF - seja adicionado por gotejamento. O esfriamento é removido e a mistura se aquece para a temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida para 80 °C durante 12 h. Por causa do extrato remanescente, tetrametilguanidina e R22 são adicionados duas vezes e a mistura é agitada a 80 °C durante um adicional de 4 h. A mistura de reação é concentrada.Acetato de etila e água são adicionados ao resíduo.Ácido sulfúrico 1 M é adicionado e a camada orgânica é separada, é secada por MgSO4 e concentrada. Rendimento 87 %, m/z 318 [M + H]+, rt 0,97 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00263] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 39 é sintetizado de uma maneira semelhante a partir do intermediário apro-priado:
Figure img0190
Etapa 2: Síntese do Intermediário I-8.4
[00264] Ao I-8.3 (925 mg, 2,91 mmol) em metanol (30 ml) Pd/C (10 %, 130 mg) é adicionado. A mistura de reação é agitada sob hidrogênio (3 bar) durante 16 h. Depois a mistura é filtrada e o filtrado é concentrado. O resíduo é triturado com éter dietílico e o produto é filtrado por sucção.
[00265] Rendimento 88 %, m/z 320 [M + H]+, rt 0,99 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00266] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 40 é sintetizado de uma maneira semelhante a partir do intermediário apro-priado:
Figure img0191
Etapa 3: Síntese d o Intermediário I-8.5
[00267] Ao I-8.4 (820 mg, 2,57 mmol) em metanol (15 ml), solução de hidróxido de sódio (2,5 ml, 1mol/L) é adicionada. A mistura de reação é aquecido para 40 °C durante 2 h. A mistura é concentrada parcialmente e 1 M HCl é adicionado para neutralização.A precipitação é filtrada com sucção, é dissolvida em metanol e concentrada rapidamente. Rendimento 65 %, m/z 306 [M + H]+, rt 0,57 min, Método de LC-MS V011 S01.
[00268] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 41 é sin-tetizado de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado:
Figure img0192
Etapa 4: Síntese do Intermediário I-8.6
[00269] Ao I-8.5 (400 mg, 1,31 mmol) em DMF (5 ml) diisopropileti- lamina (502 μL, 2,88 mmol) e TBTU (421 mg, 1,31 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada durante 15 min. Depois solução aq. de amônia a 30 % (545 μL, 9,61 mmol) é adicionada e a mistura é agitada durante um adicional de 12 h. Água é adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura e solução saturada de NaHCO3, é secada por MgSO4 e concentrada. Rendimento 55 %, m/z 305 [M + H]+, rt 0,75 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00270] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 42 é sintetizado de uma maneira semelhante a partir do intermediário apro-priado:
Figure img0193
Para o I-8.6.2 N-metilmorfolina é utilizada em lugar de diisopropiletila- mina (em analogia à síntese de R1) Etapa 5: Síntese de R14
[00271] Ao I-8.6 (130 mg, 0,43 mmol) em DCM (3 ml) TFA (358 μL, 0,47 mmol) é adicionado e a mistura de reação é aquecida para 30 °C durante 12 h. Depois a mistura de reação é concentrada. Rendimento >95 %.
[00272] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 43 é sintetizado de uma maneira semelhante a partir do intermediário apro-priado:
Figure img0194
Síntese de 5-bromo-2-metil-isoindolina (R4
Figure img0195
[00273] O pH de um mistura de R26 (1,85 g, 7,9 mmol) em metanol (100 ml) e água (10 ml) é ajustado para ~5 com ácido acético. Depois uma solução de formalina a 37 % (1,28 ml, 15,8 mmol) é adicionada e a mistura é agitada durante 15 min. Cianoboroidreto de sódio (0,74 g, 11,8 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante um adicional de 12 h. A mistura é concentrada e acetato de etila e solução aq. de NaOH 1 M são adicionados ao resíduo.A camada orgânica é lavada com solução de NaCl, secada por MgSO4 e concentrada. O resíduo é dissolvido em éter dietílico e HCl volátil é adicionado por gote- jamento. O precipitado resultante é extraído por filtração. Rendimento 62 % m/z 212/214 [M + H]+, rt 0,65 min, Método de LC-MS V012_S01. Síntese de 1-(4-bromo-benzenosulfonil)-4--metil-piperazina (R34)
Figure img0196
[00274] R33 (800 mg, 3,1 mmol) é dissolvido em DCM, N-metil- piperazina (313 mg, 3,1 mmol) é adicionada e agitada durante 12 h. Após a adição de 2 ml de HCl 1 N sob agitação, as fases são separada. A fase orgânica é secada por MgSO4 e após filtração, evaporada in vacuo. Rendimento:84 % m/z 319 (M + H)+.
[00275] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 44 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir do intermediário apropriado:
Figure img0197
Figure img0198
[00276] Para o R34.4 e o R34.5, 2 eq. adicionais de DIPEA são adicionados à mistura de reação. Síntese do Reagente R37
Figure img0199
Etapa 1: Síntese de R36
[00277] R35 (200 μL, 1,448 mmol) é dissolvido em 10 ml metanol. Cianamida (79,112 mg, 1,882 mmol), terc-butóxido de potássio (194,9 mg, 1,737 mmol) e N-bromossuccinimida (386,282 mg, 2,171 mmol) são adicionados e agitados durante 1 h na temperatura ambiente. O produto é purificado por HPLC preparativa (Waters 30 x 100 mm, 10 μm, sunfire RP18, acetonitila/água/TFA). As frações contendo o produto são combinadas e liofilizadas. Rendimento 87 %, m/z 244 [M + H]+, rt 0,62 min, Método de LC-MS Z018_S04.
[00278] Em analogia o seguinte reagente como mostrado na Tabela 45 é preparado:
Figure img0200
Etapa 2: Síntese de R37
[00279] R36 (335 mg, 1,378 mmol) é dissolvido em 3 ml de etanol. Carbonato de potássio (571,315 mg, 4,134 mmol) e ácido 3- cloroperbenzóico (356,696 mg, 2,067 mmol) são adicionados a 0 oC, e a mistura é agitada durante 2 h na temperatura ambiente. O solvente é evaporado in vacuo e o resíduo é dissolvido em DMF. O produto é pu-rificado por HPLC preparativa (Waters 30 x 100 mm, 10 μm, sunfire RP18, acetonitila/água/TFA). As frações contendo o produto são combinadas e liofilizadas. Rendimento 71 %, m/z 260 [M + H]+, rt 0,68 min, Método de LC-MS Z018_S04.
[00280] Em analogia o seguinte reagente como mostrado na Tabela 46 é preparado:
Figure img0201
Síntese de 1-[3-[4-(bromometil)-3-fluoro-fenil]-5-metil-pirazol-1- il]etanona (R13)
Figure img0202
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-13.1
[00281] Ao terc-butilato de potássio (7,4 g, 65,6 mmol) em THF ani- dro (300 ml) é adicionado éter coroa 18-6 (12,2 g, 46,0 mmol). A misturaé esfriada para 0 °C e R28 (5,0 g, 32,9 mmol) é adicionado e agitado durante 15 min na temperatura ambiente. Depois éster metílico de ácido acético (5,2 ml 65,7 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante um adicional de 1 h. A mistura é concentrada e o resíduoé purificado por meio da cromatografia cintilante (cicloexano / acetato de etila = 95:5). Rendimento 79 %, m/z 195 [M + H]+, rt 0,66 min, Método de LC-MS V011_S01. Etapa 2: Síntese do Intermediário I-13.2
[00282] Ao I-13.1 (5,1 g, 26,1 mmol) solução de hidrazina 1 M em THF (78,2 ml, 78,2 mmol) é adicionada e a mistura de reação é aquecida para 80 °C durante 12 h. A mistura de reação é concentrada e o resíduo é purificado por meio da cromatografia cintilante (cicloexano / acetato de etila = 70:30). Rendimento 90 %, m/z 191 [M + H]+, rt 1,01 min, Método de LC-MS V011_S01. Etapa 3: Síntese do Intermediário I-13.3
[00283] I-13.2 (1,00 g, 5,3 mmol) e ácido acético anidro (5,00 ml, 53,0 mmol) são agitados durante 12 h. Água e metanol são adicionadosà mistura de reação, o precipitado é filtrado por sucção e secado in vacuo. Rendimento 87 %, m/z 233 [M + H]+, rt 1,31 min, Método de LC-MS V011_S01. Etapa 4: Síntese de R13
[00284] Ao I-13.3 (0,95 g, 4,1 mmol) em DCM (25 ml) é adicionado N-bromo succinimida (0,80 g, 4,5 mmol) e 2,2'-azobis(isobutironitrila) (50 mg). A mistura de reação é submetida a refluxo durante 12 h sob radiação com uma lâmpada de Hg. A mistura é concentrada e o resíduoé purificado através da cromatografia cintilante (cicloexano / DCM = 75:25). Rendimento 39 %, m/z 311 [M + H]+, rt 1,43 min, Método de LC-MS V018_S01. Síntese de 6-bromo-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona (R32)
Figure img0203
[00285] R31 (500 mg, 2,2 mmol) em DMF (3 ml) é esfriado para 0 °C. Sob atmosfera de argônio NaH (60 %, 121 mg, 3,0 mmol) é adicionado e agitado durante 20 min. Depois iodeto de metila (0,275 ml, 4,4 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante um adicional de 1 h a 0 °C. Água gelada é adicionada à mistura de reação e o precipitado é filtrado por sucção e secado a 50 °C no forno a vácuo durante 12 h. Rendimento 73 %, m/z 240/242 [M + H]+, rt 0,89 min, Método de LC- MS V012_S01. Síntese de 2-(bromometil)-9H-carbazole-9-carboxilato de terc- butila (R13.1 para a síntese de I-7.1.3)
Figure img0204
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-15.1
[00286] 3-Metil-difenilamina R38 (1,0 g, 5,5 mmol), K2CO3 (75 mg, 0,55 mmol) e acetato de paládio (37 mg, 0,16 mmol) em 2,2-dimetil-1- propanol (5 ml) são agitados a 110 °C durante 14 h. Água é adicionada à mistura de reação e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada é concentrada in vacuo, o resíduo triturado com meta- nol/diclorometano e secado in vacuo e diretamente levado para a próxima etapa. Rendimento 29 %, m/z 182 [M + H]+, rt 0,67 min, Método de LC-MS X012_S01. Etapa 2: Síntese do Intermediário I-15.2
[00287] I-15.1 (285 mg, 1,6 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (412 mg, 1,9 mmol) e DMAP (50 mg, 0,41 mmol) em diclorometano (10 ml) são agitados na temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação é extraída com água, a camada orgânica é separada e concentrada in vacuo e diretamente levada para a próxima etapa. Rendimento 86 %, m/z 282 [M + H]+, rt 0,89 min, Método de LC-MS X012_S01. Etapa 3: Síntese do Intermediário R13.1
[00288] I-15.2 (380 mg, 1,4 mmol), N-bromosuccinimida (289 mg, 1,6 mmol), AIBN (20 mg, 0,12 mmol) em tetraclorometano (5 ml) são aquecidos em refluxo durante 16 h. Água e diclorometano são adicio-nadosà mistura de reação, a camada orgânica separada e concentra- da. O resíduo é triturado com metanol e utilizado diretamente na próxima etapa. Rendimento 41 %, m/z 360 [M + H]+, rt 0,67 min, Método de LC-MS V011_S01. Síntese de 3-(clorometil)-9H-carbazole-9-carboxilato de terc-butila (R13.2 para a síntese de I-7.1.6)
Figure img0205
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-16.1
[00289] Ácido 9H-carbazol-3-carboxílico em metanol, (20 ml) é esfriado para 0 °C. Cloreto de tionila (206 ml, 2,8 mmol) é adicionado por gotejamento à mistura agitada nesta tem- peratura. A mistura é depois agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. O precipitado formado é filtrado e secado in vacuo e diretamente levado para a próxima etapa. Rendimento 53 %, m/z 226 [M + H]+, rt 0,59 min, Método de LC-MS X012_S01. Etapa 2: Síntese do Intermediário I-16.2
[00290] I-16.1 (280 mg, 1,2 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (326 mg, 1,5 mmol) e DMAP (50 mg, 0,41 mmol) em diclorometano (10 ml) são agitados na temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação extraída com água, a camada orgânica é separada e concentrada in vacuo e diretamente levada para a próxima etapa. Rendimento 99 %, m/z 326 [M + H]+, rt 0,84 min, Método de LC-MS X012_S01. Etapa 3: Síntese do Intermediário I-16.3
[00291] I-16.2 (400 mg, 1,2 mmol) e aduto de boronidreto- tetraidrofurano (1,2 ml 1M em THF, 1,2 mmol) são dissolvidos em THF (5ml). LiBH4 é repetidamente adicionado em pequenas porções a 50°C, até que a HPLC apresente a conclusão da reação. Água e diclo- rometano são adicionados à mistura de reação, a camada orgânica separada, concentrada e purificada por meio da HPLC. Rendimento 40 %, m/z 280 [M-H2O+H]+, rt 0,70 min, Método de LC-MS X012_S01. Etapa 4: Síntese do Intermediário R13.2
[00292] I-16.3 (145 mg, 0,5 mmol) e DIPEA (171 μl, 1,0 mmol) são dissovidos em diclorometano (10 ml) e esfriados para -10 °C. Cloreto de metanossulfonila (46 μl, 0,6 mmol) em diclorometano (1 ml) é adicionado por gotejamento. Após completar a adição, a mistura é agitada durante 16 h na temperatura ambiente. Água é adicionada à mistura de reação, a camada orgânica separada, concentrada in vacuo para produzir R13.2, o qual é diretamente levado para a próxima etapa. Rendimento 73 %, rt 0,87 min, Método de LC-MS X012_S01. Síntese de 2-(clorometil)-9,10-diidrofenantreno (R13.3 para a sín-
Figure img0206
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-17.1
[00293] 2-Acetil-9,10-diidro-fenantreno R40 (1,0 g, 4,5 mmol) é adi cionado à solução de bromo (924,7 μl, 18 mmol) e KOH (3,3 g, 58,5 mmol) em água (20 ml) a 0°C. Após a adição estar concluída, a mistura de reação é aquecida para 55 °C durante 16 horas. A mistura é esfriada para r.t., extraída com diclorometano.A fase aquosa é separada, acidificada com 1 M HCl aq e o produto de precipitação é extraído por filtração e secado in vacuo a 50 °C. Rendimento 92 %, m/z 225 [M + H]+, rt 0,62 min, Método de LC-MS X012_S01. Etapa 2: Síntese do Intermediário I-17.2
[00294] I-17.1 (930 mg, 4,2 mmol) é dissolvido em THF (10 ml), CDI (874 mg, 5,4 mmol) é adicionado em pequenas porções e a mistura é agitada durante 1 h a 50 °C. A mistura é adicionada lentamente ao bo- roidreto de sódio (470 mg, 12,4 mmol) em água gelada, de modo que a temperatura permaneça abaixo de 10 °C. A mistura é agitada durante 16 horas na r.t. e extraída com diclorometano/água. A camada orgânica é separada e concentrada in vacuo, o produto bruto remanescente purificado por meio da HPLC. Rendimento 53 %, m/z 210 [M]+, 193 [M-H2O]+, rt 0,61 min, Método de LC-MS X012_S01. Etapa 3: Síntese do Intermediário R13.3
[00295] I-17.2 (460 mg, 2,2 mmol), DIPEA (766 μl, 4,4 mmol) são dissolvidos em diclorometano (10 ml) e esfriados para -10 °C. Cloreto de metanossulfonila (207 μl, 2,6 mmol) em diclorometano (1 ml) é adicionado por gotejamento. Após completar a adição, a mistura é agitada durante 16 h na temperatura ambiente. Água é adicionada à mistura de reação, a camada orgânica separada, concentrada in vacuo e o produto bruto remanescente purificado por meio da HPLC. Rendimento 67 %, m/z 228 [M]+, rt 0,79 min, Método de LC-MS X012_S01. Síntese de 6-terc-butiléster de ácido 6-aza-
Figure img0207
Etapa 1: Síntese do Intermediário R29.2
[00296] Diciclopenta-1,3-dieno é fragmentado e destilado a 42 °C e 1013 mbar para fornecer ciclopenta-1,3-dieno.
[00297] 2-Oxoacetato de etila também é recentemente destilado de uma solução em tolueno comercialmente disponível.A concentração adotada é de 50 %.
[00298] Ao N-boc-imino-(trifenil)fosforano (11,32 g, 30,00 mmol) em tolueno (100mL) é adicionado 2-oxoacetato de etila (15 mL, 60,00 mmol) e ciclopenta-1,3-dieno (5 ml, 60,00 mmol) e agitado durante a noite na r.t. A mistura de reação é concentrada e o resíduo bruto é purificado por sílica gel (cicloexano/ acetato de etila 7:3).Rendimento 16 %.
[00299] R29.2 pode ser obtido através da cromatografia quiral pre parativa desta mistura de R29.1 e R29.2 (tabela 46.1) utilizando o mé-todoSFC Quiral G.
Figure img0208
Etapa 2: Síntese do Intermediário I-14.1
[00300] Ao R29.2 (5,00 g, 18,7 mmol) em dietiléter (100 ml) é adicionado acetato de paládio(II) (0,42 g, 1,87 mmol). Sob agitação solução de diazometano em dietiléter (62 mmol) é adicionada. A mistura de reação é agitada durante 12 h. Para destruir o diazometano remanescente,sílica gel e 3 ml de ácido acético são adicionados. Depois a misturaé agitada durante um adicional de 1 h e filtrada. A solução é concentrada e extraída com DCM, água e salmoura. Rendimento 98 %, m/z 226 [M + H-tButil]+, rt 0,64 min, Método de LC-MS X012_S01. Etapa 3: Síntese de R6.2
[00301] Ao I-14.1 (5,40 g, 19,2 mmol) em dioxano (60 ml) é adicionado NaOH aq. 4 M (20 ml, 80 mmol). A mistura de reação é aquecida para 50 °C durante 3 h. A mistura é extraída duas vezes com DCM, depois a camada aquosa é neutralizada com 2 M HCl e extraída três vezes com DCM.As camadas orgânicas combinadas são secadas por MgSO4 e concentradas. O resíduo é dissolvido em dietiléter e evaporado, o produto se cristaliza. Rendimento 88 %, m/z 198 [M + H- tButil]+, rt 0,48 min, Método de LC-MS X012_S01. Síntese de 1-Metil-6-(4, 4, 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2]dioxaborolan-2-il)- 1, 3-diidro-indol-2-ona (R7)
Figure img0209
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-12.1
[00302] Ao R27 (25,0 g, 111 mmol) em acetonitila (750 ml) é adicionado MeI (15 ml, 241 mmol) e K2CO3 (60,0 g, 434 mmol) e a mistura de reação é agitada a 60 °C durante 2 h. A mistura de reação é filtrada e concentrada.Água e acetato de etila são adicionados ao resíduo.A camada orgânica é extraída duas vezes com água, secada por MgSO4 e concentrada. Rendimento 56 %, m/z 240/242 [M + H]+, rt 0,48 min, Método de LC-MS X001_004.
[00303] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 47 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados:
Figure img0210
[00304] Para I-12.1.1, I-12.1.2, I-12.1.3, I-12.1.5, I-12.1.7 e I-12.1.8, hidreto de sódio e DMF são utilizados em lugar de cabonato de potássio e ACN.
[00305] Para I-12.1.3, I-12.1.7 e I-12.1.8 a temperatura de reação é a r.t.
[00306] Para I-12.1.4 o DMF é utilizado.
[00307] Para I-12.1.6 as condições de reação diferem: 1,1-Difluoro- 2-trifluorometanosulfonil-etano é utilizado como reagente de alquilação em trietilamina como solvente na r.t. Etapa 2: Síntese do Intermediário I-12.2
[00308] I-12.1 (15,0 g, 63 mmol) e hidrato de hidrazina (30 ml, 618 mmol) são aquecidos para 125 °C durante 72 h. À mistura de reação fria DCM é adicionado e extraído com água e 1 M HCl. A camada orgânica é secada por MgSO4 e concentrada. O resíduo cristalizado é dissolvido em DCM, metanol é adicionado e o DCM é removido in vacuo. O produto cristalizado é filtrado por sucção e lavado com metanol gelado. Rendimento 63 %, m/z 226/228 [M + H]+, rt 1,16 min, Método de LC-MS V001_003.
[00309] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 48 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados:
Figure img0211
Figure img0212
Etapa 3: Síntese do Intermediário R7
[00310] Ao I-12.2 (32,0 g, 142 mmol) em dioxano anidro (400 ml) é adicionado R3 (54,4 g, 241 mmol) e acetato de potássio (41,6 g, 424 mmol). A mistura é expurgada com Argônio, [1,1‘- Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) como um complexo com diclorometano (11,2 g, 14 mmol) é adicionado e a mistura é aquecido para 90 °C durante 2 h. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e água, a camada orgânica é lavada com água, secada por MgSO4 e concentrada. O resíduo é purificado por meio da cromatogra- fia cintilante (cicloexano / EA = 70:30). Rendimento 72 %, m/z 274 [M + H]+, rt 0,67 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00311] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 49 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados:
Figure img0213
Figure img0214
Figure img0215
Síntese de éster borônico R7.6:
[00312] 2 g (10,3 mmol) de 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol e 2,9 ml (20,6 mmol) de 4-(iodometil)-tetraidro-2H- pirano são dissolvidos em 200 ml de DMF e 4,274 g (30,9 mmol) de K2CO3 são adicionados. A mistura é agitada a 80 oC durante 5 h. Após esfriamento para a r.t. a mistura é filtrada, o filtrado é concentrado in vacuo em aproximadamente 60 ml. O produto é separado utilizando HPLC-MS (Gilson, fluxo de massa 120 ml/min, 10 μm, 200 g Sunfire RP18, ACN/água/TFA). As frações de produto são combinadas e secadas por congelamento para produzir 115 mg de produto (3,8 %) R7.6. Síntese de éster borônico R7.8
[00313] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1 g, 4,56 mmol) e piridina (10mL) são esfriadas com um banho de gelo. Cloreto de metanossulfonila (0,933 ml, 12,01 mmol) é dissolvido em diclorometano (10 ml) e adicionado lentamente por gotejamento. A mistura de reação é deixada chegar à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo é diluído com diclorometano e água. A camada orgâ- nica é separada, secada e concentrada. O produto bruto é utilizado sem mais purificação. Rendimento: > 95 %. Síntese de éster borônico R7.9
[00314] Sob atmosfera de nitrogênio em hidreto de sódio (50 %) (0,218 g, 4,54 mmol) e DMF (3 ml) é adicionado 4-(4,4,5,5-Tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,5 g, 2,5 mmol) e agitado durante 30 min na r.t. N-(2-cloroetil)acetamida (0,775 ml, 7,52 mmol) é adicionada e agitada a 90 °C durante a noite. Devido à reação, N-(2- cloroetil)acetamida (0,26 ml) e iodeto de cobre(I) (25 mg, 0,13 mmol) são adicionados e agitados a 90 °C durante 24 h. A mistura de reação é diluída com metanol, filtrada através de um cartucho de tiol e concentrada. O produto bruto é utilizado sem mais purificação. Rendimento: 100 %
[00315] Todos os outros derivados de ácido borônico R9 e R16 e alcinos R10 são adquiridos ou preparados através dos procedimentos conhecidos na literatura. Síntese de (1S,2S,4R)-2-(1-metoxicarbonilvinilcarbamoil)-3- azabiciclo[2,2,1]heptano-3-carboxilato de terc-butila (R41)
Figure img0216
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-22.1
[00316] Ao R5 (500 mg, 2,07 mmol) em DMF (5 ml) são adicionados HATU (866,72 mg, 2,28 mmol) e DIPEA (1,43 ml, 8,29 mmol) e agitados na r.t. durante 15 min. À mistura de reação é adicionado clo- ridreto de metil 2-amino-3-hidróxi-propanoato (354,64 mg, 2,28 mmol) e agitado na r.t. durante 4 h. A mistura de reação é diluída com ACN e água e purificada através de HPLC de fase reversa. Rendimento 79 %, m/z 343 [M + H]+, rt 0,44 min, Método de LC-MS X011_S03. Etapa 2: Síntese de R41
[00317] I-22.1 (100 mg, 0,29 mmol) é dissolvido em diclorometano (2 ml) e esfriado para 0 °C. 4-dimetilamino piridina (1,78 mg, 0,015 mmol), TEA (65,13 μL, 0,47 mmol) e cloreto de metanossulfonila (29,59 μL, 0,38 mmol) são adicionados e agitados na r.t. durante 3 h. A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de sódio.A ca- mada orgânica é separada, secada e concentrada. O resíduo bruto é purificado através da HPLC de fase reversa. Rendimento 27 %, m/z 324 [M + H]+, rt 0,63 min, Método de LC-MS X011 S03. Síntese de (E)-2-(benziloxicarbonilamino)-3-[4-(1,4-dimetil-4- piperidil)-2-fluoro-fenil]prop-2-enoato de metila (R42)
Figure img0217
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-23.1
[00318] Ao 1-fluoro-2-metóxi-benzeno (25 ml, 222,79 mmol) e 1,4- dimetilpiperidin-4-ol (7g, 54,18 mmol) é adicionado ácido trifluorometa- nossulfônico (50 ml, 565,04 mmol) sob esfriamento de banho de gelo.
[00319] A mistura de reação é agitada na r.t. durante a noite, despejada em água gelada e extraída com PE.
[00320] À fase aquosa é adicionado carbonato de sódio sólido e extraído com acetato de etila.A camada orgânica é secada e concentrada. O produto bruto é triturado com diisopropiléter e o precipitado é extraído por filtração. Rendimento 82 %, m/z 238 [M + H]+, rt 0,39 min, Método de LC-MS X018_S02. Etapa 2: Síntese do Intermediário I-23.2
[00321] Ao I-23.1 (16,9g, 43,63 mmol) em diclorometano (150 ml) é adicionado tribrometo de boro 1M em diclorometano (44 ml, 44mmol) e agitado na r.t. durante a noite. A mistura de reação é diluída com di- clorometano e 10 % solução de K2CO3. O precipitado resultante é extraído por filtração. A camada aq. é repetidamente extraída com diclo- rometano, o precipitado formado após repouso na rt é extraído por filtraçãoe lavado com diclorometano. A fase de diclorometano é concentrada e purificada por HPLC reversa e secada por congelamento.Os precipitados isolados e as frações de HPLC correspondentes são combinadas para produzir o produto desejado.
[00322] Rendimento 18 %, m/z 224 [M + H]+, rt 0,61 min, Método de LC-MS V011_S01. Etapa 3: Síntese do Intermediário I-23.3
[00323] Ao I-23.2 (1,4 g, 6,27 mmol) em diclorometano anidro (40 ml), trietilamina (1,8 ml, 12,985 mmol) é adicionada e esfriada para -20 °C. Anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (1,1 ml, 6,538 mmol) é adicionado por gotejamento e agitado a -10 °C durante 30 min. A mistura de reação é diluída com diclorometano, lavada com solução de K2CO3 e salmoura.A camada orgânica é secada e concentrada. O produto bruto é utilizado na próxima etapa sem mais purificação. Rendimento 98 %, m/z 356 [M + H]+, rt 1,30 min, Método de LC-MS V011_S01. Etapa 4: Síntese de R42
[00324] Éster 2-benziloxicarbonilamino-acrilicacidametílico (2,274 g, 9,67 mmol), bis(dibenzilideneacetona) paládio (0) (295 mg, 0,32 mmol), (2-bifenilil)di-terc-butilfosfina (345 mg, 1,156 mmol) e cloreto de lítio (710 mg, 16,73 mmol) são expurgados com argônio. I-23.3 (2,29 g, 6,44 mmol) dissolvido em DMF (15 ml) e trietilamina são adicionados e agitados a 80°C durante a noite.
[00325] A mistura de reação é concentrada, depois diluída com di- clorometano e lavada com solução de K2CO3 a 5 %.A camada orgânicaé secada e concentrada. O produto bruto é purificado através de HPLC de fase reversa.
[00326] Rendimento 33 %, m/z 441 [M + H]+, rt 1,23 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00327] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 50 é sintetizado de uma maneira análoga a partir do intermediário apropriado R41 e R91:
Figure img0218
Síntese de cloridreto de (2S)-2-amino-3-(4-benziloxi-2-fluoro- fenil)propanamida (R47)
Figure img0219
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-24.1
[00328] R22 (22,58 g, 75,97 mmol) em Me-THF (50 ml) é esfriado para - 10 °C, 1,1,3,3-tetrametilguanidina (9,55 ml, 75,97 mmol) é adi-cionada e agitada durante 30 min. 4-benzilóxi-2-fluoro-benzaldeído (15,9 g, 69,06 mmol) dissolvido em 100 ml Me-THF é adicionado por gotejamento e agitado durante 3 h a -10 °C a 0°C. O esfriamento é removido e a mistura se aquece para a temperatura ambiente.
[00329] A mistura de reação é diluída com 300 ml de Me-THF e extraída com água.A camada orgânica é tratada com carvão ativado, secada por MgSO4 e concentrada.
[00330] O produto bruto é recristalizado com cicloexano e extraído por filtração.
[00331] Rendimento 97 %, m/z 402 [M + H]+, rt 0,80 min, Método de LC-MS X018_S01.
[00332] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 50.1 é sintetizado de uma maneira análoga a partir dos intermediários apro-priados:
Figure img0220
Etapa 2: Síntese do Intermediário I-24.2
[00333] I-24.1 (2,8 g, 6,98 mmol) e trifluorometanossulfonato de (+)- 1,2-bis((2s,5s)-2,5-dietilfosfolano)benzeno(ciclooctadieno)ródio(I) (250 mg, 0,346 mmol) em metanol (60 ml) são agitados sob hidrogênio (50 psi) na r.t. durante 2 h. Depois a mistura é filtrada e o filtrado é concentrado. Rendimento 100 %, m/z 404 [M + H]+, rt 1,40 min, Método de LC-MS V001_S01.
[00334] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 51 são sintetizados de uma maneira análoga a partir dos intermediários apropriados:
Figure img0221
Etapa 3: Síntese do Intermediário I-24.3
[00335] I-24.2 (2,95 g, 6,95 mmol) é dissolvido em metanol anidro (15 ml). Cloreto de cálcio (812 mg, 7,32 mmol) e amônia em metanol 7N (15 ml, 10,5 mmol) são adicionados e agitados na r.t. durante a noi- te. A mistura de reação é diluída com água (45 ml) e o precipitado é extraído por filtração e lavado com água.
[00336] Rendimento 90 %, m/z 389 [M + H]+, rt 0,65 min, Método de LC-MS X011_S03.
[00337] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 52 é sintetizado de uma maneira análoga a partir dos intermediários apro-priados:
Figure img0222
[00338] O Intermediário I-24.3.1 é purificado através da HPLC de fase reversa. Etapa 4: Síntese de R47
[00339] Ao I-24.3 (2,42 g, 6,23 mmol) em diclorometano (20 ml) é adicionado HCl em dioxano 4 mol/L (7,79 ml, 31,15mmol) e agitado na r.t. durante 3 h. A mistura de reação é diluída com TBME e o precipitadoé extraído por filtração e lavado com TBME.
[00340] Rendimento 95 %, m/z 289 [M + H]+, rt 0,50 min, Método de LC-MS X011_S03.
[00341] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 52.1 é sintetizado de uma maneira análoga a partir dos intermediários apro- priados:
Figure img0223
Síntese de (2S)-2-amino-3-[4-(1,4-dimetil-4-piperidil)-2-fluoro-
Figure img0224
[00342] I-24.3.1 (625 mg, 1,46 mmol) e Pd/C 10 % (150 mg) em metanol (60 ml) são agitados sob hidrogênio (50 psi) na r.t. durante 3,5 h. A mistura de reação é filtrada e concentrada.
[00343] Rendimento 99 %, m/z 294 [M + H]+, rt 0,80 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00344] Síntese de (1-etil-3,6-diidro-2H-piridin-4-il) trifluorome- tanossulfonato
Figure img0225
[00345] A reação é realizada sob atmosfera de argônio.
[00346] Diisopropilamina (5,289 ml, 38 mmol) em THF anidro (25 ml) é esfriada para - 50°C. N-butillítio em hexano 2,5 M (13,786 ml, 34,47 mmol) é adicionado por gotejamento e agitado durante 45 min, depois a solução é deixada aquecer para 0°C e esfriada para -50 °C mais uma vez. 1-Etil-4-piperidona (4g, 31,45 mmol) dissolvida em 30 ml de THF é adicionada por gotejamento e agitada durante 30 min. R18 (11,797 g, 33,02 mmol) dissolvida em 30 ml de THF é adicionado por gotejamento. O esfriamento é removido e a mistura de reação agitada durante 2h.
[00347] A mistura de reação é diluída com 50 ml de tolueno.A ca-madaorgânica é lavada com hidróxido de sódio 1 N, salmoura semi- saturada, secada e concentrada. O resíduo é purificado por sílica gel.
[00348] Rendimento 15 %, m/z 260 [M + H]+, rt 0,30 min, Método de LC-MS X012_S01.
[00349] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 53 são sintetizados de uma maneira análoga a partir dos intermediários apropriados:
Figure img0226
Figure img0227
[00350] Para os Intermediários R51.2, R51.3, R51.4 e R51.6 as condições de reação diferem: bis(trimetilsilil)amida de lítio é utilizada e a reação é realizada a -78 °C. O produto bruto é utilizado na próxima etapa sem mais purificação.
[00351] O Intermediário R51.4 é purificado por sílica gel. Para o Intermediário R51.5 as condições de reação diferem: bis(trimetilsilil)amida de lítio é utilizada e a reação é realizada em - 50°C. O produto bruto é purificado por sílica gel. Síntese de (5-etil-1-isobutil-pirazol-3-il) trifluorometanossulfonato (R54)
Figure img0228
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-25.1
[00352] Pent-2-inoato de etila (300 μL, 2 mmol), hidrato de isobutili- drazina (240 μL, 2 mmol), metanol (1 mL) e água (1 mL) são agitados entre si no microondas a 140 °C durante 15 min. O produto bruto é utilizado na próxima etapa sem mais purificação. Etapa 2: Síntese de R54
[00353] O intermediário I-25.1 (380 mg, 2 mmol) é dissolvido em diclorometano anidro (10 ml), DIPEA (1,2 ml, 6,94 mmol) é adicionado e esfriado para 0 °C. Trifluorometanossulfonato de trifluorometilsulfoni- la (375 μL, 2,26 mmol) dissolvido em diclorometano é adicionado por gotejamento e agitado durante 45 min.
[00354] Mais trifluorometanossulfonato de trifluorometilsulfonila (188 μL, 1,13 mmol) é adicionado e agitado durante 30 min. A mistura de reação é extraída com solução de NaHCO3 (5 %).A camada orgânica é separada, secada e concentrada. O resíduo é purificado por sílica gel.
[00355] Rendimento 21 %, m/z 301 [M + H]+, rt 0,86 min, Método de LC-MS X018_S02. Síntese de 1-bromo-3-metilsulfonil-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzeno
Figure img0229
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-26.1
[00356] 3-bromo-5-metilsulfanil-fenol (5g, 22,82 mmol) é dissolvido em diclorometano (100 ml) e esfriado para 0 °C. Ácido 3- cloroperbenzóico (10,23 g, 45,64 mmol) é adicionado e agitado na r.t. durante a noite. A mistura de reação é diluída com diclorometano e água.A camada orgânica é separada, secada e concentrada. O produto bruto é purificado através de HPLC de fase reversa e secado por congelamento.
[00357] Rendimento 55 %, m/z 251/253 [M + H]+, rt 0,47 min, Método de LC-MS X018_S01. Etapa 2: Síntese de R57
[00358] Ao I-26.1 (150 mg, 0,597 mmol) e carbonato de potássio (206,41 mg, 1,49 mmol) em DMF é adicionado 1,1,1-trifluoro-2-iodo- etano (147,196 μL, 1,493 mmol) e agitado durante 3 dias a 85 °C.
[00359] A mistura de reação é diluída com água, o precipitado é extraído por filtração, lavado com água e secado. Rendimento 52 %, m/z 350/352 [M + H]+, rt 1,16 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00360] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 54 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados:
Figure img0230
[00361] O dois intermediários na tabela acima são purificados através da HPLC de fase reversa. Síntese de 4-bromo-N1-metil-benzeno-1,2-diamina (R58)
Figure img0231
Etapa 1: Síntese do intermediário I-36.1
[00362] Ao 4-bromo-2-nitro-anilina (10 g, 46,08 mmol) em DMF (200 ml) são adicionados carbonato de potássio (15 g, 108,53 mmol) e clo- ridreto de metilamina em pequenas porções (3,11 g, 46,08 mmol) e agitado durante a noite na r.t...A mistura de reação é filtrada e concentrada. O produto bruto é triturado com DIPE, extraído por filtração e secado. Rendimento 86 %. Etapa 2: Síntese de R58
[00363] Ao I-36.1(5,27 g, 22,81 mmol) em acetato de etila é adicionado platina em carbono (550 mg) e agitado sob hidrogênio (5 bar) na r.t. durante 4 h. A mistura de reação é filtrada através de um tampão de celita e concentrada. O produto bruto é utilizado sem mais purificação na próxima etapa. Rendimento 96 %. Síntese de 5-bromo-N,1-dimetil-benzimidazol-2-amina (R60)
Figure img0232
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-27.1
[00364] 4-bromo-1-n-metilbenzeno-1,2-diamina (4,42g, 21,98 mmol), N,N'-carbonil-di-(1,2,3-triazol) (4,178 g, 24,18 mmol), e TEA (9,184 ml, 65,95 mmol) em THF (70 ml) são agitados na r.t. durante 30 min, depois aquecidos sob refluxo durante a noite. A mistura de reação é concentrada, triturada com água, extraída por filtração e secada. O resíduo é triturado mais uma vez com DIPE e extraído por filtração. Rendimento 88 %. Etapa 2: Síntese do Intermediário I-27.2
[00365] I-27.1 (4,41 g, 19,42 mmol) e brometo de fosforóxi (27,84 g, 97,11 mmol) são agitados a 100 °C durante 3 h. A mistura de reação é diluída com água gelada. O precipitado é extraído por filtração e triturado com DIPE. Rendimento 89 %. Etapa 3: Síntese de R60
[00366] I-27.2 (200 mg, 0,69 mmol) e metilamina em metanol 2 mol/L (2 ml, 4 mmol) são agitados a 80 °C durante 16 h. A mistura de reação é purificada através de HPLC de fase reversa. Rendimento 63 %, m/z 240/242 [M + H]+, rt 0,48 min, Método de LC- MS X011_S03. Síntese de (7R,8aR)-7-metóxi-1,2,3,4,6,7,8,8a-octaidropirrolo[1,2- ona]pirazina
Figure img0233
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-28.1
[00367] Ao ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)acético (1,5g, 8,56 mmol) e HATU (3,58 g, 9,42 mmol) em DMF (15 ml) é adicionado DIPEA (5,89 ml, 34,25 mmol) e agitado durante 15 min. Cloridreto de metil (2R,4R)-4-metoxipirrolidina-2-carboxilato (1,675 g, 8,56 mmol) é adicionado e agitado na r.t. durante a noite. A mistura de reação é diluída com diclorometano e solução de NaHCO3.A camada orgânica é separada e lavada com salmoura, secada e concentrada. O resíduo bruto é purificado através da HPLC de fase reversa. Rendimento 74 %, m/z 317 [M + H]+, rt 0,47 min, Método de LC-MS X018_S01. Etapa 2: Síntese do Intermediário I-28.2
[00368] I-28.1 (2g, 6,32 mmol), ácido clorídrico em dioxano 4 mol/L (10 ml, 40 mmol) e dioxano (30 ml) são agitados na r.t. durante a noite. A mistura de reação é diretamente utilizada na próxima etapa. Etapa 3: Síntese do Intermediário I-28.3
[00369] À mistura de reação da etapa anterior é adicionado TEA até que um valor de pH de 8 seja alcançado. O precipitado é extraído por filtração e o licor-mãe é concentrado para isolar o produto desejado. Rendimento 97 %, m/z 185 [M + H]+, rt 0,18 min, Método de LC-MS V011_S01. Etapa 4: Síntese de R63
[00370] Ao hidreto de lítio-alumínio 1 mol/L em THF (12,215 ml, 12,215 mmol) em THF (8 ml) é adicionada uma solução de I-28.3 (900 mg, 4,886 mmol) em THF (4 ml) por gotejamento e agitada na r.t. durante 1,5 h. Sob esfriamento a mistura de reação é despejada em hidróxido de sódio aq. (1 mol/L) e diluída com THF (30 ml). O precipitado é extraído por filtração e o licor-mãe é concentrado. O resíduo é diluído com metanol e agitado alguns minutos a 50 °C. O precipitado é extraído por filtração e o licor-mãe é concentrado para fornecer o produto bruto que é purificado por sílica gel de fase amino. Rendimento 36 %. Síntese de 3,4,4a,5,6,7,8,8a-octaidro-2H-2,6-naftiridin-1-ona (R65)
Figure img0234
[00371] Cloridreto de 5,6,7,8-tetraidro-2H-2,6-naftiridin-1-ona (250 mg, 1,339 mmol), óxido de platina (100 mg) e ácido acético glacial (10 mL) são agitados sob hidrogênio (5 bar) na r.t. durante 24 h.
[00372] A mistura de reação é extraída por filtração e concentrada. O produto bruto é purificado por sílica gel de fase amino. Rendimento 71 %. Síntese de 4-bromo-2-isopropil-1-metilsulfinil-benzeno (R67)
Figure img0235
[00373] 1-isopropil-2-metilsulfanil-benzeno (400 mg, 2,41 mmol) é dissolvido em diclorometano (4 ml) e esfriado para 0 °C. Bromo (123,21 μL, 2,41 mmol) é adicionado e agitado na r.t. durante 3 dias.
[00374] A mistura de reação é concentrada e purificada através de HPLC de fase reversa. Rendimento 53 %, m/z 261/263 [M + H]+, rt 1,06 min, Método de LC- MS V011S01. Síntese de (3-bromofenil)imino-dimetil-oxo-sulfano (R70)
Figure img0236
[00375] 1-Bromo-3-iodo-benzeno (250 μL, 1,96 mmol), (metilsulfo- nimidoil) metano (219,188 mg, 2,353 mmol), carbonato de césio (894,466 mg, 2,745 mmol) e dioxano (12mL) são expurgados com ar- gônio. (5-difenilfosfanil-9,9-dimetil-xanten-4-il)-difenil-fosfano (85,098, 0,147 mmol) e tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (44,89 mg, 0,049 mmol) são adicionados, expurgados mais uma vez com argônio e agi- tados a 105 °C durante 3 h.
[00376] A mistura de reação é filtrada através de um tampão de ce- lita. O filtrado é concentrado e purificado através de HPLC de fase re- versa.
[00377] Rendimento 94 %, m/z 249 [M + H]+, rt 0,74 min, Método de LC-MS Z018_S04.
[00378] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 55 é sintetizado de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados:
Figure img0237
Síntese de 2-(4-amino-3-bromo-fenil)-N-metil-acetamida (R71)
Figure img0238
[00379] Ao ácido 2-(4-amino-3-bromo-fenil)acético (5 g, 21,73 mmol) em metanol (50 ml) e diclorometano (100 ml) é adicionado a -5 °C trimetilsilildiazometano em dietiléter 2 mol/L (31,51 ml, 63,03 mmol) por gotejamento durante um período de 30 min. A mistura de reação é deixada aquecer para a r.t. e concentrada. O produto bruto é utilizado sem mais purificação. Rendimento 95 %, m/z 244/246 [M + H]+, rt 0,48 min, Método de LC- MS X011_S03. Síntese de ácido 2-(4-amino-3-bromo-fenil)-N-metil-acetamida; 2,2,2-trifluoroacético
Figure img0239
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-29.1
[00380] Éster metílico de ácido 4-amino-3-bromofenilacético (22 g, 81,12 mmol), di-t-butil-dicarbonato (20,13 g, 92,22 mmol), 4- dimetilaminopiridina (991,02 mg, 8,11 mmol) e diclorometano (300 ml) são agitados juntos na r.t. durante a noite. A mistura de reação é extraída com solução de KHSO4 (10 %), solução de NaHCO3 e salmoura.A camada orgânica é separada, secada e concentrada. O resíduo é purificado por sílica gel. Rendimento 8 %, m/z 344/346 [M + H]+, rt 1,34 min, Método de LC-MS V011_S01. Etapa 2: Síntese do Intermediário I-29.2
[00381] Ao I-29.1 (4 g, 11,62 mmol) em dioxano (50 ml) é adicionada uma solução de hidróxido de lítio (400 mg, 13,95 mmol) em água (5 ml) e agitada na r.t. durante a noite. O precipitado é filtrado por sucção e secado. Rendimento 91 %, m/z 274/276 [M + H-isobutene]+, rt 0,29 min, Método de LC-MS X011_S03. Etapa 3: Síntese do Intermediário I-29.3
[00382] Ao I-29.2 (150 mg, 0,45 mmol) em DMF (2 ml) é adicionado TBTU (175,04 mg, 0,55 mmol) e após 7 min metilamina 2 mol/L em THF (0,9 ml, 1,82 mmol) é adicionada. A mistura de reação é agitada na r.t. durante a noite e purificada através de HPLC de fase reversa. Rendimento 35 %, m/z n.d. [M + H]+, rt 0,55 min, Método de LC-MS X011_S03. Etapa 4: Síntese de R72
[00383] Ao I-29.3 (97 mg, 0,28 mmol) em diclorometano (2mL) é adicionado ácido trifluoracético (0,5 ml) e agitado na r.t. durante 1 h. A mistura de reação é concentrada. Rendimento 99 %, m/z 243/245 [M + H]+, rt 0,26 min, Método de LC- MS X012_S01. Síntese de 4-amino-3-fluoro-5-iodo-benzamida (R74)
Figure img0240
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-30.1
[00384] 2-fluoro-6-iodo-4-(metoxicarbonil)anilina (30g, 0,1 mol), eta- nol (300 ml) e NaOH 20 % (30 ml) são agitados entre si sob refluxo durante 2 h. A mistura de reação é diluída com água e acidificada com solução de KHSO4 (1 mol/L). O precipitado é extraído por filtração e recristalizado com etanol. Rendimento 86 % Etapa 2: Síntese de R74
[00385] Ao '-30.1 (26 g, 0,092 mol) em DMF (200mL) é adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (17,8g, 0,11 mol) e carbonato de amônio (48 g, 0,5 mol) e agitado a 50 °C durante 30 min. A mistura de reação é concentrada e o resíduo é diluído com água. O precipitado é extraído por filtração e recristalizado com etanol. Rendimento 83 % Síntese de 4-amino-3-fluoro-5-iodo-benzonitrila (R74,1)
Figure img0241
[00386] Ao R74 (2 g, 7,14 mmol) em diclorometano (50 ml) é adicionado R2 (3,4 g, 14,28 mmol) e agitado na r.t. durante a noite. A mistura de reação é extraída com água.A camada orgânica é separada, secada e concentrada. O resíduo bruto é filtrado através de um tampão de sílica gel (eluente (acetato de etila/cicloexano 3:7). Rendimento 53 %, m/z 263 [M + H]+, rt 0,47 min, Método de LC-MS X012_S01. Síntese de 3-tetraidrofuran-3-il-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano (R77)
Figure img0242
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-31.1
[00387] Ao cloridreto de terc-butil 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octane-8- carboxilato (300 mg, 1,21 mmol) em THF (5 ml) é adicionado tetraidro- furan-3-ona (114,21 mg, 1,33 mmol) e triacetoxiboridreto de sódio (349,78 mg, 1,57 mmol) e agitado na r.t. durante 0,5 h.
[00388] Acetato de sódio (148,40 mg, 1,81 mmol) é adicionado e agitado na r.t. durante a noite.
[00389] A mistura de reação é diluída com solução de carbonato de hidrogênio sódico aq. e extraída com acetato de etila.A camada orgânicaé separada, secada e concentrada. O resíduo bruto é purificado através da HPLC de fase reversa.
[00390] Rendimento 61 %, m/z 283 [M + H]+, rt 0,61 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00391] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 56 são sintetizados de uma maneira análoga a partir dos intermediários apropriados:
Figure img0243
[00392] Para o I-31.1.1, cianoboroidreto de sódio e metanol são utilizados em lugar do triacetoxiboroidreto de sódio e THF. Etapa 2: Síntese de R77
[00393] I-31.1 (206 mg, 0,73 mmol) e ácido clorídrico em éter 1 mol/L (5mL) são agitados na r.t. durante 3 h. A mistura de reação é concentrada, diluída em diclorometano/ metanol 7/3 e filtrada por sílica gel de fase amino. Rendimento 99 %, m/z 183 [M + H]+, rt 0,28 min, Método de LC-MS V011_S01.
[00394] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 56.1 são sintetizados de uma maneira análoga a partir dos intermediários apropriados: Tabela 56.1
Figure img0244
[00395] Para o R77.1, monoidrato de ácido p-toluenossulfônico é utilizado para a desproteção. Síntese de 4-(5-bromo-2-oxo-indolin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0245
Etapa 1: Síntese do intermediário I-38.1
[00396] À 1,3-diidro-1-(piperidin-4-il)-(2H)-indol-2-ona (200 mg, 0,93 mmol) em diclorometano (5 ml) são adicionados TEA (0,129 ml, 0,93 mmol) e di-t-butil-dicarbonato (201,82 mg, 0,93 mmol). A mistura de reação é agitada durante 10 min, diluída com água e solução de hidro- gencarbonato de sódio e extraída com diclorometano. A camada orgânicaé secada e concentrada. Rendimento >95 %, m/z 261 [M + H-terc.butil]+, rt 1,055 min, Método de LC-MS Z020_S01. Etapa 2: Síntese de R79
[00397] 4-(2-Oxoindolin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,32 mmol) em ACN é esfriado para -10 °C, N- bromossuccinimida (56,47 mg, 0,32 mmol) é adicionada e agitada a - 10 °C durante 2 h. A mistura de reação é diluída com diclorometano e água.A camada orgânica é separada, secada e concentrada. O produto bruto é utilizado na próxima etapa sem mais purificação. Rendimento 99 %, m/z 395 [M + H]+, rt 1,126 min, Método de LC-MS Z020_S01. Síntese de 2-amino-N-ciclopropil-3-iodo-benzamida (R82)
Figure img0246
Síntese de R82
[00398] Ao ácido 2-amino-3-iodo-benzóico (200 mg, 0,76 mmol) em DMF (1 ml) TBTU (244,15 mg, 0,76 mmol) e DIPEA (245,69 μL, 1,52 mmol) são adicionados e agitados na r.t. durante 7 min. Ciclopropila- mina (52,69 μL, 0,76 mmol) é adicionada e agitada na r.t. durante a noite. A mistura de reação é diluída com água e o precipitado é extraído por filtração e secado. Rendimento 89 %, m/z 303 [M + H]+, rt 0,49 min, Método de LC-MS X012_S01.
[00399] Síntese de 6-bromo-1-(1-metil-4-piperidil)indolin-2-ona
Figure img0247
Etapa 1: Síntese do Intermediário I-32.1
[00400] Ao hidreto de sódio 60 % (1,536 g, 38,4 mmol) em DMSO (30 ml) sob atmosfera de nitrogênio é adicionado di-terc.butilmalonato ( 8,61 ml, 38,4 mmol) por gotejamento. A mistura de reação é agitada a 100 °C durante 1 h, esfriada para 10 °C e uma solução de 2,5- dibromonitrobenzeno (4,93 g, 17,55 mmol) em DMSO (25 ml) é adicionada por gotejamento. Após a adição a mistura de reação é agitada a 100 °C durante 1 h mais uma vez.
[00401] A mistura de reação é despejada em solução de cloreto de amônio e o pH é ajustado com hidrogensulfato de sódio para o pH 7.Água e uma mistura de acetato de etila/cicloexano 1/1 são adicionadas.A camada aq. é extraída com esta mistura.A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada e concentrada. O produto bruto é utilizado na próxima etapa sem mais purificação. Rendimento 45 %, m/z 414/416 [M + H]+, rt 1,215 min, Método de LC- MS Z011_S03. Etapa 2: Síntese do Intermediário I-32.2
[00402] Ao I-32.1 (1 g, 2,4 mmol) em etanol é adicionada platina em carbono (50 mg) e agitado sob hidrogênio (50psi) na r.t. durante 67 h. A mistura de reação é filtrada e concentrada. O resíduo bruto é purifi-cadoatravés da HPLC de fase reversa. Rendimento 34 %, m/z 274/276 [M + H]+, rt 1,156 min, Método de LC- MS Z011_S03. Etapa 3: Síntese do Intermediário I-32.3
[00403] Ao I-32.2 (316,66 mg, 0,81 mmol) em diclorometano (2 ml) e ácido acético glacial (73,88 ml, 1,22 mmol) são adicionados Boc-4- piperidona (210,41 mg, 1,06 mmol), isopropóxido de titânio (IV) (346,17 mg, 1,22 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (258,14 mg, 1,22 mmol) e agitados a 50 °C durante 3 h e na r.t. durante 3 dias. A mistura de reação é diluída com diclorometano e água.A camada orgânica é separada e concentrada. O produto bruto é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 27 %, m/z 569/571 [M + H]+, rt 1,049 min, Método de LC- MS Z011_U03. Etapa 4: Síntese do Intermediário I-32.4
[00404] Ao I-32.3 (125,3 mg, 0,2 mmol) em tolueno (1 ml) é adicio-nadoácido 4-etil-benzenossulfônico (163,9 mg, 0,9 mmol) e agitado a 140 °C por irradiação de microondas. A mistura de reação é concentrada e diluída com hidróxido de sódio 1mol/L e diclorometano e concentrada mais uma vez. O produto bruto é utilizado sem mais purificação na próxima etapa. Rendimento 92 %, m/z 295/7 [M + H]+, rt 0,867 min, Método de LC-MS Z011_S03. Etapa 5: Síntese de R85
[00405] Ao I-32.4 (60 mg, 0,20 mmol) em metanol (1 ml) são adicio-nadosformaldeído em água (37 %) (75,67 μL, 1,02 mmol) e ácido acético glacial (17,44 μL, 0,31 mmol), agitados na r.t. durante 75 min, mais tarde triacetoxiboroidreto de sódio (107,70 mg, 0,51 mmol) é adiciona- do. A mistura de reação é agitada na r.t. durante a noite.
[00406] A mistura de reação é diluída com hidróxido de sódio 1 mol/L e diclorometano.A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada e concentrada. O produto bruto é utilizado na próxima etapa sem mais purificação. Rendimento 52 %, m/z 309/311 [M + H]+, rt 0,912 min, Método de LC- MS Z011S03. Síntese de 6-bromo-N-metil-1H-benzimidazol-2-amina (R88)
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Etapa 1: Síntese do Intermediário I-33.1
[00407] Ao 4-bromobenzeno-1,2-diamina (0,5g, 3 mmol) em diclo- rometano (10 ml) e DIPEA (0,55 ml, 3 mmol) é adicionado metilimi- no(tioxo)metano (0,2 g, 3 mmol) e agitado a 50 °C durante 4 h e na r.t. durante a noite. A mistura de reação é extraída com, ácido acético aq. (1 %), carbonato de sódio aq. (10 %) e salmoura.A camada orgânica é separada, secada e concentrada. O resíduo é purificado por sílica gel. Rendimento 69 %, m/z 260/262 [M + H]+, rt 0,45 min, Método de LC- MS X018_S02. Etapa 2: Síntese de R88
[00408] Ao I-33.1 (130 mg, 0,50 mmol) em ACN (2,5 ml) são adicionados hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino) fos- fônio (reagente BOP) (330 mg, 0,50 mmol) e DBU (150 μL, 1,00 mmol) e agitada na r.t. durante 0,5 h. A mistura de reação é purificada através de HPLC de fase reversa.Rendimento 51 %. Síntese de 4-(6-bromo-5-fluoro-tetralin-2-il)morfolina (R91)
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[00409] À 6-bromo-5-fluoro-tetralin-2-ona (1g, 4,11 mmol) e morfoli- na (0,36 ml, 4,11 mmol) em diclorometano é adicionado glacial ácido acético (0,52 ml, 9,05 mmol). A mistura de reação é esfriada com um banho de gelo e triacetoxiboroidreto de sódio (1,74 g, 8,23 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada na r.t. durante a noite. Mor- folina (0,2 ml) é adicionada e agitada mais uma vez na r.t. durante a noite. A mistura de reação é basificada com solução de carbonato de potássio (20 %) e agitada durante 15 min. A camada orgânica é separada e a camada aq. é lavada duas vezes com diclorometano.As camadasorgânicas são secadas e concentradas. O produto bruto é purificadoatravés de HPLC de fase reversa.
[00410] Rendimento 57 %, m/z 314/316 [M + H]+, rt 0,68 min, Mé todo de LC-MS X011_S03.
[00411] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 57 é sintetizado de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados:
Figure img0250
Síntese de 1-1 tetraidrofuran-3-ilpiperid in-4-ona (R91,2)
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[00412] Ao R91.1 1-tetraidrofuran-3-ilpiperidin-4-ol (200 mg, 1,17 mmol) em diclorometano (5mL) é adicionada periodina dess-martin (595 mg, 1,40 mmol) e agitada na r.t. durante 5 h. A mistura de reação é filtrada através de ALOX/N e lavada com cicloexano/acetato de etila 1:3. O filtrado é concentrado. Rendimento 51 % Síntese de (4aS,7aR)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octaidropirrolo[3,4- b][1,4]oxazina
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Etapa 1: Síntese do intermediário I-34.1
[00413] Ao (4aS,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-hexahidro-2H-pirrolo[3,4- b][1,4]oxazina-6-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,88 mmol) em metanol (3 ml) são adicionados formaldeídeo em água (37 %) (26,44 mg, 0,33 mmol) e ácido acético glacial (79,71 mg, 1,31 mmol), agitados na r.t. durante 75 min, mais tarde triacetoxiboroidreto de sódio (464,19 mg, 2,19 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada na r.t. durante 2 h.
[00414] Adicional de formaldeídeo em água (37 %) (26,44 mg, 0,33 mmol) é adicionado e agitado em um banho de água quente a 50 °C durante 10 min, triacetoxiboroidreto de sódio (464,19 mg, 2,19 mmol) é adicionado e agitado na r.t. durante 1,5 h. A mistura de reação é diluída com solução aq. de hidrogencarbonato de sódio e água e extraída com acetato de etila.A camada orgânica é lavada com solução aq. de hidrogencarbonato de sódio e salmoura, secada e concentrada.Ren-dimento 79.
[00415] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 58 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados:
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Etapa 2: Síntese de R93
[00416] Ao I-34.1 (167 mg, 0,69 mmol) em diclorometano (3 ml), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (655,48 mg, 3,45 mmol) é adicionado e agitado na r.t. durante a noite. A mistura de reação é extraída com hidróxido de sódio 1 mol/L.A camada orgânica é separada, secada e concentrada.Devido ao menor rendimento, a camada aq. é saturada com cloreto de sódio e extraída com diclorometano.
[00417] A camada aq. é concentrada e extraída mais uma vez com diclorometano.Todas as camadas orgânicas são combinadas, secadas e concentradas.Rendimento 76 %.
[00418] Os seguintes intermediários como mostrados na Tabela 59 são sintetizados de uma maneira semelhante a partir dos intermediários apropriados:
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[00419] R98 (31,4g, 15,17 mmol), N-bromossuccinimida (32,4 g, 1,6 mmol), AIBN (4,98 g, 30,34 mmol) em tetraclorometano são aquecidos a 90 °C durante a noite. A mistura de reação é esfriada para r.t. e concentrada. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e extraído com água. A camada orgânica é secada por MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por destilação de alto vácuo (ponto de ebulição 95 °C a 98 °C através da temperatura do banho de óleo de 140 °C) Rendimento 67 %.
[00420] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 60 é sintetizado de uma maneira análoga a partir dos intermediários apro-priados:
Figure img0256
[00421] Para o R99.1 a temperatura de reação é de 80 °C. Para a preparação, a mistura de reação é esfriada para a r.t. e o precipitado extraído por filtração. O licor-mãe é extraído com ácido clorídrio aq. (1mol/L) e hidróxido de sódio aq. (1 mol/L), secado e concentrado. O produto bruto é utilizado sem mais purificação. Síntese de 2-benziloxi-4-bromo-1-(clorometil)benzeno (R100)
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Etapa 1: Síntese do intermediário I-35.1
[00422] Ao 4-bromo-2-hidróxi-benzoato de metila (4,3 g, 18,61 mmol) em acetonitila (50 ml), são adicionados bromometilbenzeno (2,23 ml, 19,54 mmol) e carbonato de potássio (3,86 g, 27,92 mmol) e agitados durante 4 h em refluxo. A mistura de reação é esfriada para r.t., diluída com água e extraída com acetato de etila.A camada orgânicaé separada, secada por MgSO4 e concentrada. O resíduo bruto é purificado por sílica gel (eluente: cicloexano/acetato de etila 95:5). Rendimento 75 %. Etapa 2: Síntese do intermediário I-35.2
[00423] I-35.1 (4,5 g, 14,01 mmol) é dissolvido em THF (50 ml) e uma solução de hidreto de lítio alumínio em THF (8,41 ml, 8,41 mmol) é adicionada por gotejamento entre 5 °C a 10 °C. A mistura de reação é agitada 1 h sob esfriamento e 1,5 h na r.t. Mais tarde a mistura é es-friada e hidrolisada com 30 mL de ácido clorídrico aq. (1 mol/L), diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água, secada por MgSO4 e concentrada. O resíduo bruto é utilizado na próxima etapa sem mais purificação. Rendimento 94 %. Etapa 3: Síntese de R100
[00424] Ao I-35.2 (3,85 g, 13,13 mmol) em diclorometano (40 ml) é adicionada trietilamina (2,21 ml, 15,76 mmol) e esfriada para 0 °C a -2 °C. Cloreto de metanossulfonila (1,12 ml, 14,45 mmol) dissolvido em diclorometano (3 mL) é adicionado por gotejamento. A mistura de reação é agitada durante 1 h em 2 °C a 5 °C e durante a noite na r.t. A mistura de reação é concentrada, diluída com diclorometano e água.A camada orgânica é lavada com 1 mol/L de ácido clorídrico, água, secada por MgSO4 e concentrada. O resíduo bruto é utilizado na próxima etapa sem mais purificação. Rendimento 74 %. Síntese de N-(4-amino-3-bromo-fenil)carbamato de terc-butila
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[00425] Ao N-(3-bromo-4-nitro-fenil)carbamato de terc-butila (1 g, 3,15 mmol) em acetato de etila (20 ml) é adicionado diidrato de cloreto de estanho (II) (3,56 g, 15,77 mmol) e agitado durante a noite na r.t. A mistura de reação é basificada com carbonato de potássio/ hidróxido de sódio.A camada orgânica é separada, secada e concentrada. O produto bruto é utilizado sem mais purificação na próxima etapa.
[00426] Rendimento 83 %, m/z 287/289[M + H]+, rt 0,58 min, Método de LC-MS X011_S03.
[00427] O seguinte intermediário como mostrado na Tabela 61 é sintetizado de uma maneira análoga a partir dos intermediários apro-priados:
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Síntese de 3,4,6,7,9,9a-hexaidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
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Etapa 1: Síntese do intermediário I-37.1
[00428] Ao cloridreto de 2-morfolin-3-ilacetato de metila (1 g, 5,11 mmol) em metanol (25 ml) são adicionados TEA (0,785 ml, 5,63 mmol) e éster metílico de ácido acrílico (0,465 ml, 5,16 mmol) e agitados durante a noite na r.t. Mais uma vez o éster metílico de ácido acrílico (0,465 ml, 5,16 mmol) é adicionado e agitado 3 dias na r.t. A mistura de reação é concentrada e o produto bruto é purificado por sílica gel (eluente: acetato de etila).
[00429] Rendimento 93 %, m/z 246[M + H]+, rt 0,77 min, Método de LC-MS V011_S01. Etapa 2: Síntese do intermediário I-37.2
[00430] Sob atmosfera de argônio I-37.1 (1,09 g, 4,44 mmol) é dis- solvido em THF (40 ml) e esfriado para -70 °C. Bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 mol/L (9 ml, 9 mmol) é adicionada por gotejamento e agitada durante 4 h a -70 °C. A mistura de reação é extinta com ácido clorídrico 1 mol/L (15 ml).Posteriormente o carbonato de sódio sólido (1 g) é adicionado.A camada aq. é extraída com acetato de etila.As camadas orgânicas são combinadas, secadas e concentradas. O produto bruto é purificado por sílica gel (eluente: acetato de etila). Rendimento 68 %. Etapa 3: Síntese de R106
[00431] I-37.2 (0,63 g, 2,96 mmol) e ácido clorídrico 4 mol/L (15 ml) são agitados a 100 °C durante a noite. A mistura de reação é diluída com água e secada por congelamento. O produto bruto é filtrado por sílica gel de fase amino (eluente: diclorometano/metanol). Rendimento 82 %. Síntese de 5-bromo-2-metilsulfonil-fenol (R109)
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[00432] Ao 4-Bromo-2-fluoro-1-metilsulfonil-benzeno (2 g, 7,9 mmol) em DMF (15 ml) é adicionado 2-metanossulfonil-etanol (1,47 g, 11,85 mmol). Hidreto de sódio (948,16 mg, 23,71 mmol) é adicionado aos poucos a 0 °C. A mistura de reação é deixada chegar à r.t. e é adicionada por gotejamento em ácido clorídrico aq. gelado.A camada aq. é extraída com acetato de etila.A camada orgânica é secada por MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto é purificado através de HPLC de fase reversa. Rendimento 86 %, m/z 251/253[M + H]+, rt 0,42 min, Método de LC-MS X018_S01. EXEMPLOS (rt = tempo de retenção) Métodos de Desproteção: TSA (ácido tolueno sulfônico cf. o Exemplo 1), SI (iodeto de trimetilsilila cf. o Exemplo 2 ou 3), FA (ácido fórmico cf. o Exemplo 4 ou 7), TFA (ácido trifluoroacéti- co). A estereoquímica no átomo de carbono adjacente ao grupo de ni- trila é designada: Estéreo ligado significa S-isômero, não estéreo liga- do significa 1:1 mistura de estereoisômeros.
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[00433] Exemplos que representam misturas de estereoisômeros podem ser detectados e decididos nos estereoisômeros isolados através da cromatografia quiral analítica e preparativa. Representativos dos exemplos para este processo são fornecidos na Tabela 64. Tabela 64 A abreviação "Exemplo dist." refere-se ao distômero do Exemplo dado.
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Tabela 65 Lista de Abreviações
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DADOS FARMACILÓGICOS
[00434] Outras características e vantagens da presente invenção se tornarão evidentes a partir dos seguintes exemplos mais detalhados que ilustram, por meio de exemplo, os princípios da invenção.
INIBIÇÃO DA DPPI HUMANA (CATEPSINA C)
[00435] Materiais: Placas de microtítulo (Optiplate-384 F) foram adquiridas da Perkin Elmer (Prod. No. 6007270). O substrato Gly-Arg- AMC foi da Biotrend (Prod. No. 808756 peptídeo Custom).Albumina de soro bovino (BSA; Prod. No. A3059) e Ditiotreitol (DTT; Prod. No. D0632) foram da Sigma.Tampão TagZyme foi da Riedel-de-Haen (Prod.No. 04269), NaCl foi da Merck (Prod.No. 1.06404.1000) e ácido morfolinoetano sulfônico (MES), foi da Serva (Prod.No. 29834). O inibidor da DPP1 Gly-Phe-DMK foi adquirido da MP Biomedicals (Prod. No. 03DK00625).A DPPI humana recombinante foi adquirida da Prozymex.Todos os outros materiais foram de grau mais elevado disponíveis comercialmente.
[00436] Os seguintes tampões foram utilizados: tampão MES: MES 25 mM, NaCl 50 mM, DTT 5 mM, ajustado para pH 6,0, contendo 0,1 % BSA; TAGZyme Buffer: NaH2PO4 20 mM, NaCl 150 mM ajustado para pH 6,0 com HCl.
[00437] Condições de ensaio: A DPPI humana recombinante foi diluída com tampão TAGZyme para 1 U/ml (38,1 μg/ml, respectivamente), e depois ativada através da mistura em uma relação de 1:2 com uma solução aquosa de cisteamina (2 mM) e incubação durante 5 minutos na temperatura ambiente.
[00438] Cinco μl de composto de teste (concentração final 0,1 nM a 100 μM) em água bidestilada (contendo 4 % de DMSO, concentração final de DMSO 1 %) foram misturados com 10 μl de DPPI em tampão MES (concentração final de 0,0125 ng/μl) e incubados durante 10 min. Depois, foram adicionados 5 μl de substrato em tampão MES (concentração final 50 μM). As placas de microtítulo foram então incubadas na temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, a reacção foi interrompida mediante a adição de 10 μl de Gly-Phe-DMK em tampão MES (concentração final de 1 μM). A fluorescência nos reservatórios foi determinada utilizando um Molecular Devices SpectraMax M5 Fluorescence Reader (Ex 360 nm, Em 460 nm) ou uma Envision Fluorescence Reader (Ex 355 nm, Em 460 nm).
[00439] Cada placa de de microtítulo de ensaio continha reservatórios com controles de veículo (1 % DMSO em BSA bidestilada + 0,075 %) como referência para a atividade de enzima não inibida (100 % Ctl; valores elevados) e reservatórios com inibidor (Gly-Phe-DMK, em DMSO bidestilado + 1 % + 0,075 % BSA, concentração final 1 μM) como controles para a fluorescência de fundo (0 % Ctl; valores baixos).
[00440] A análise dos dados foi executada através do cálculo da porcentagem de fluorescência na presença do composto de teste em comparação com a fluorescência do controle de veículo após a subtração da fluorescência de fundo utilizando a seguinte fórmula: (RFU (amostra) - RFU(fundo)) * 100 / (RFU (controle) - RFU (fundo))
[00441] Os dados destes cálculos foram utilizados para gerar os valores de IC50 para a inibição da DPPI, respectivamente.
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DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE DE NEUTRÓFILO ELASTASE NA PREPARAÇÃO DE LISADO CITOSSÓLICO U937 APÓS A INCUBAÇÃO COM O COMPOSTO DE TESTE Materiais: Optiplate 384F foram adquiridos da PerkinElmer (Prod. No. #6007270). Placas de cultura celular Nunclon de 24 reservatórios (No. 142475) e placas de 96 reservatórios (No. 267245) foram da Nunc. Dimethylsulfoxid, (DMSO) foi da Sigma (Prod. No. D8418). Nonidet- P40 (NP40) foi da USBiological (Prod. No. N3500). O substrato, específico para a neutrófilo elastase, foi da Bachem (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC; Prod. No. I-1270).A neutrófilo elastase humana foi da Calbiochem (Prod.No. 324681). Tampões Tris-tampão (100 mM Tris; NaCl 1 M; pH 7,5) Tris-tampão + HSA 0,1 %; Soroalbumina Humana da Calbi- ochem (Cat#. 126658) Tampão de serina protease (Tris 20 mM; NaCl 100 mM; pH 7,5) + 0,1 % de HSA Tampão lise de serina protease: Tris-HCL 20 mM; NaCl 100 mM pH 7,5; + 0,2 % Nonidet-P40; PBS: solução salina tamponada com fosfato sem Ca e Mg, da Gibco Cultura celular U937 da ECACC (Cat. No. 85011440) cultivada em suspensão a 37 °C e 5 % CO2. Densidade celular: 0,2-1 Mio. Cell/ml. Meio: RPMI1640 GlutaMAX (No. 61870) com 10 % FCS da Gibco Semeadura de células e tratamento:
[00442] Os compostos em DMSO a 100 % foram diluídos em meio (-FCS) com DMSO a 10 % e diluídos ainda mais de acordo com a experiência planejada.
[00443] 20 μl da solução de composto foram tranferridos nos res pectivos reservatórios da placa de 24 reservatórios e foi diluídos com 2 ml de suspensão de células/reservatório contendo 1'105 células/ml (concentração final de DMSO = 0,1 %). Fator de diluição do composto = 100.
[00444] Os compostos (até 7 concentrações) foram testados em triplicatas com 3 reservatórios para o controle de DMSO a 0,1 %, incubados durante 48 horas sem mudança de meio a 37 °C, CO2 a 5 % e 95 % de umidade relativa.
Colheita de células e lisado celular
[00445] Transferir a suspensão de células em copos Eppendorf de 2,2 ml. As células separadas do meio por centrifugação (400 X g; 5 min; RT); descartar o sobrenadante. Colocar novamente em suspensão com 1 ml de PBS; centrifugação (400 x g; 5 min; RT); lavar as células duas vezes com PBS. Adicionar 100 μl de tampão lise de serina (esfriadas com gelo) ao grânulo de células; colocar novamente em suspensão o grânulo e armazenar em gelo durante 15 minutos. Remover os detritos por centrifugação a 15000 X g durante 10 min a 4 °C. Transferir de 80 a 100 μl de sobrenadante de lisado para a placa de 96 reservatórios e armazenar imediatamente a -80 °C.
Ensaio da atividade de neutrófilo elastase:
[00446] Os lisados congelados foram descongelados a 37 °C durante 10 minutos e armazenados em gelo. O teor de proteína foi determinado com o ensaio de proteína de Bradford. Os lisados foram diluídos para 0,2 a 0,5 mg/ml de proteína em tampão de serina protease + HSA.
[00447] Padrão: NE (100 μg/ml de solução estoque em Tris-tampão; armazenada a -80 °C) foi diluído em Tris-tampão + HSA em 750 ng/ml, e ainda diluído em série 1:2 para a curva padrão. As amostra de tampão, em branco, padrão e de lisado foram transferidas para a placa de 384 reservatórios. Plano de Pipetagem Em branco: 5 μl de Tris- tampão + 10 μl de Tris-tampão + HSA + 5 μl de Substrato Padrão: 5 uL de Tris-tampão + 10 μl de NE (conc. dif.) + 5 μl de Substrato Lisado: 5 μl de Tris-tampão + 10 μl de Lisado + 5 μl de Subs trato
[00448] O aumento na fluorescência (Ex 360nm/Em 460 nm) é determinado ao longo de 30 minutos com um Molecular Device Spectra- max M5 Fluorescence Reader. Kinetic Reduction (Vmax unida- des/seg); 4 pontos de vmax. A quantidade de neutrófilo elastase (ng/ml) é calculada utilizando a curva padrão e o software Spectramax. O resultado é interpolado com ng/mg de proteína de lisado utilizando as funções de fórmula do excel. A porcentagem de inibição nas amostras de lisados tratados com composto é calculada em relação à amostra de controle tratada com DMSO (100-(composto-amostra * 100)/controle-amostra).
[00449] Um composto de teste irá fornecer valores entre 0 % e 100 % de inibição de neutrófilo elastase. A IC50 é calculada utilizando Graphpad Prism; ajuste não linear (log(inibidor) vs. resposta - inclina- ção variável). O valor de IC50 é interpolado como a concentração do composto de teste que leva a uma redução da atividade de neutrófilo elastase de 50 % (em relação ao controle tratado com DMSO).
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INIBIÇÃO DA CATEPSINA K HUMANA
[00450] Materiais: Placas de microtítulo (OptiPlate 384 F foram adquiridas da PerkinElmer (Prod. No. 6007270). O substrato Z-Gly-Pro- Arg-AMC foi da Biomol (Prod. No. P-142) L-cisteína (Prod.No. 168149) foi da Sigma.Acetato de sódio foi da Merck (Prod.No. 6268.0250), EDTA foi da Fluka (Prod.No. 03680). O inibidor E-64 foi adquirido da Sigma (Prod. No. E3132). A pró-enzima Catepsina K humana recombinante foi adquirida da Biomol (Prod. No. SE-367).Todos os outros materiais eram de grau mais elevado disponível no mercado.
[00451] Os seguintes tampões foram utilizados: tampão de ativação: acetato de sódio 32,5 mM, ajustado para pH 3,5 com HCl; Tampão de ensaio: acetato de sódio 150 mM, EDTA 4 mM, L-cisteína 20 mM, ajustada para pH 5,5 com HCl.
[00452] Condições de ensaio: Para ativar a proenzima, 5 μl de pro- catepsina K foram misturados com 1 μl de tampão de ativação, e incu-bados na tmperatura ambiente durante 30 min.
[00453] 5 μl de composto de teste (concentração final 0,1 nM a 100 μM) em água bidestilada (contendo 4 % DMSO, concentração final de DMSO 1 %) foram misturados com 10 μl de Catepsina K em tampão de ensaio (concentração final de 2 ng/ml) e incubados durante 10 min. Depois, 5 μl de substrato em tampão de ensaio (concentração final 12,5 μM) foram adicionados. As placas foram depois incubadas na temperatura ambiente durante 60 min. Em seguida, a reação foi interrompida mediante a adição de 10 μl de E64 em tampão de ensaio (concentração final 1 μM). A fluorescência nos reservatórios foi deter- minada utilizando um Molecular Devices SpectraMax M5 Fluorescence Reader (Ex 360 nm, Em 460 nm).
[00454] Cada placa de microtítulo de ensaio contém reservatórios com os controles de veículo (DMSO 1 % em bidestilado) como referência para a atividade enzimática não inibida (100 % Ctl; valores elevados) e os reservatórios com inibidor (E64 em bidestilado + DMSO 1 %, concentração final 1 μM) como controles para fluorescência de fundo (0 % Ctl; valores baixos). A análise dos dados foi executada mediante o cálculo da porcentagem de fluorescência na presença do composto de teste em comparação com a fluorescência do controle de veículo após a subtração da fluorescência de fundo: (RFU (amostra) - RFU (fundo)) * 100 / (RFU (controle) - RFU (fundo))
[00455] Os dados destes cálculos foram utilizados para gerar os valores de IC50 para a inibição da Catepsina K, respectivamente.
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DETERMINAÇÃO DA ESTABILIDADE METABÓLICA COM MICROS- SOMAS DO FÍGADO HUMANO
[00456] A degradação metabólica do composto de teste é experi- mentada a 37 °C com microssomas do fígado humanos reunidos. O volume final de incubação de 100 μl por ponto de tempo contém tampão TRIS, pH 7,6 (0,1 M), cloreto de magnésio (5 mM), proteína mi- crossomal (1 mg/ml) e o composto de teste em uma concentração final de 1 μM. Após um período curto de pré-incubação a 37 °C, as reações são iniciadas através da adição de beta-nicotinamida adenina dinucle- otídeo fosfato, forma reduzida (NADPH, 1 mM) e terminam pela transferência de uma alíquota em acetonitrila após os diferentes pontos de tempo. Adicionalmente, a degradação independente de NADPH é monitorada nas incubações sem NADPH, que termina no último ponto de tempo. O composto de teste remanescente [%] após a incubação independente de NADPH é refletido pelo parâmetro C (controle) (estabilidademetabólica). As incubações extintas são granuladas por centrifugação(10000 g, 5 min). Uma alíquota do sobrenadante é experimentada por LC-MS/MS com relação à quantidade de composto de origem.
[00457] A meia-vida (t1/2 INVITRO) é determinada pela inclinação do gráfico semilogarítmico do perfil de concentração-tempo. A folga intrínseca (CL_INTRINSIC) é calculada considerando a quantidade de proteína na incubação: CL_INTRINSIC [μl/min/mg de proteína] = (ln 2 / (meia-vida [min] * teor de proteína [mg / ml])) * 1'000.
[00458] Os valores de meia-vida (t1/2 INVITRO) dos compostos se-lecionados no ensaio de estabilidade metabólica acima descrito são listados na seguinte tabela
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COMBINAÇÕES
[00459] Os compostos de fórmula geral I podem ser utilizados iso-ladamente ou combinados com outras substâncias ativas de fórmula I de acordo com a invenção. Os compostos de fórmula geral I também podem opcionalmente ser combinados com outras substâncias farma- cologicamente ativas. Estas incluem, agonistas adrenoceptores β2 (de curta e longa atuação), anti-colinérgicos (de curta e longa atuação), esteróides anti-inflamatórios (corticosteróides orais e tópicos), cromo- glicato, metilxantina, glucocorticoidmiméticos dissociados, inibidores de PDE3, inibidores de PDE4, inibidores de PDE7, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antagonistas de PAF, derivados de Lipoxina A4, moduladores de FPRL1, antagonistas do receptor de LTB4 (BLT1, BLT2), antagonistas do receptor de hista- mina H1, antagonistas do receptor de histamina H4, antagonistas do receptor de histamina H1/H3 duais, inibidores da PI3-cinase, inibidores das tirosina cinases não receptoras, como por exemplo LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK ou ITK, inibidores de MAP cinases como, por exemplo, p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 ou SAP, inibidores da via de sinalização NF-KB como, por exemplo, inibidores da IKK2 ci- nase, inibidores de iNOS, inibidores de MRP4, inibidores da biossínte- se de leucotrieno como, por exemplo, os inibidores da 5 lipoxigenase (5-LO), inibidores de cPLA2, inibidores de Leucotrieno A4 Hidrolase ou inibidores de FLAP, agentes anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs), antagonistas de CRTH2, moduladores do receptor de DP1, antagonistas do receptor de tromboxano, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR4, antagonistas de CCR1, antagonistas CCR5, antagonistas de CCR6, antagonistas de CCR7, antagonistas de CCR8, antagonistas de CCR9, antagonistas de CCR30, antagonistas de CXCR3, antagonistas de CXCR4, antagonistas de CXCR2, antagonistas de CXCR1, antagonistas de CXCR5 antagonistas de CXCR6, antagonistas de CX3CR3, antagonistas de neuroquinina (NK1, NK2), modula- dores do receptor de Esfingosina 1-fosfato, inibidores de esfingosina 1 fosfato liase, moduladores do receptor de adenosina como, por exemplo, os agonistas A2a, moduladores dos receptores purinérgicos como, por exemplo, inibidores da P2X7, ativadores da histona desacetilase (HDAC), antagonistas de bradicinina (BK1, BK2), inibidores de TACE, moduladores de PPAR gama, inibidores Rho-cinase, inibidores da en- xima de conversão da interleucina 1-beta (ICE), moduladores do receptor do tipo Toll (TLR), inibidores da HMG-CoA redutase, antagonistas de VLA-4, inibidores de ICAM-1, agonistas SHIP, antagonistas do receptor de GABAa, inibidores de ENaC, inibidores da prostasina, inibidores da matriptase, moduladores do receptor de melanocortina (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), antagonistas de CGRP, antagonistas da endotelina, antagonistas de TNFα, anticorpos anti-TNF, anticorpos anti-GM-CSF, anticorpos anti-CD46, anticorpos anti-IL-1, anticorpos anti-IL-2, anticorpos anti-IL-4, anticorpos anti-IL-5, anticorpos anti-IL-13, anticorpos anti-IL-4/IL-13, anticorpos anti-TSLP, anticorpos anti-OX40, mucorreguladores, agentes imunoterapêuticos, compostos contra o inchaço das vias aéreas, compostos contra a tosse, inibidores de VEGF, inibidores de NE, inibidores de MMP9, inibidores de MMP12, mas também as combinações de duas ou três substâncias ativas.
[00460] São preferíveis os betamiméticos, anticolinérgicos, corticos- teróides, inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, inibidores de CRTH2, inibidores de 5-LO, antagonistas do receptor de histamina e inibidores de SYK, inibidores de NE, inibidores de MMP9, inibidores de MMP12, mas também as combinações de duas ou três substâncias ativas, isto é: • betamiméticos com corticosteróides, inibidores de PDE4, inibidores de CRTH2 ou antagonistas de LTD4, • anticolinérgicos com betamiméticos, corticosteróides, inibidores de PDE4, inibidores de CRTH2 ou antagonistas de LTD4, • corticosteróides com inibidores de PDE4, inibidores de CRTH2 ou antagonistas do LTD4, • inibidores de PDE4 com inibidores de CRTH2 ou antagonistas de LTD4, • inibidores de CRTH2 com antagonistas de LTD4.
INDICAÇÕES
[00461] Os compostos da invenção e os seus sais farmaceutica- mente aceitáveis possuem atividade como produtos farmacêuticos, em particular como inibidores da atividade de dipeptidil peptidase I, e assim podem ser utilizados no tratamento de: 1. trato respiratório: doenças obstrutivas das vias respirató-rias, incluindo: asma, incluindo asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercício, induzida por medicamentos (incluindo induzida por aspirina e NSAID) e induzida por poeira, tanto intermitente quanto persistente e de todas as gravidades, e outras causas de hiper-responsividade das vias aéreas; doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite, incluindo a bronquite infecciosa e eosinofí- lica; enfisema; deficiência de alfa1-antitripsina, bronquiectasia; fibrose cística; sarcoidose; pulmão do agricultor e doenças relacionadas; pneumonite de hipersensibilidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogênica, pneumonias intersticiais idiopáticas, fibrose que complica a terapia anti-neoplásica e infecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngicas; complicações do transplante do pulmão; distúrbios vasculíticos e trombóticos da vas- culatura pulmonar, poliangeíte (granulomatose de Wegener) e hipertensão pulmonar; atividade antitússica incluindo tratamento de tosse crônica associada com as doenças inflamatórias e secretoras das vias respiratórias, e tosse iatrogênica; rinite aguda e crônica incluindo a rini- te medicamentosa e rinite vasomotora; rinite alérgica perene e sazonal incluindo a rinite nervosa (febre do feno); polipose nasal; infecção viral aguda incluindo o resfriado comum, e a infecção por vírus respiratório sincicial, gripe, coronavírus (incluindo SARS) e adenovírus; 2. pele: psoriase, dermatite atópica, dermatite de contato ou outras dermatoses eczematosas, e reações de hipersensibilidade do tipo retardada; fito- e fotodermatite; dermatite seborréica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, pioderma gan- grenoso, sarcóide da pele, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, pen- figóide, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculites, erite- mas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopecia areata, calvície masculina, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, tanto infecciosa quanto nãoo infecciosa; paniculite; linfomas cutâneos, câncer de pele não melanoma e outras lesões displásicas; distúrbios induzidos por medicamentos incluindo as erupções medica-mentosas fixas; 3. olhos: blefarite; conjuntivite, incluindo a conjuntivite perene e vernal alérgica; irite; uveíte anterior e posterior; coroidite; distúr- bios auto-imunes, degenerativos ou inflamatórios que afetam a retina; oftalmite incluindo a oftalmite simpática; sarcoidose; infecções incluindo as virais, fúngicas e bacterianas; 4. genitourinário: nefrite incluindo intersticial e glomerulone- frite; síndrome nefrótica; cistite incluindo a cistite (intersticial) aguda e crônica e úlcera de Hunner; uretrite aguda e crônica, prostatite, epidi-dimite, ooforite e salpingite; vulvo-vaginite; doença de Peyronie; disfunção erétil (tanto masculina quanto feminina); 5. rejeição de aloenxerto: aguda e crônica após, por exemplo, o transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou córnea ou após a transfusão de sangue; ou doença de enxerto versus hospedeiro crônica; 6. outros distúrbios auto-imunes e alérgicos incluindo artrite reumatóide, síndrome do intestino irritável, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes melito, púrpura trombocitopênica idiopática, fasciite eosinofílica, síndroma de hiper-IgE, síndrome de antifosfolipí- deo e síndrome de Sazary; 7. oncologia: tratamento de cânceres comuns incluindo próstata, mama, pulmão, ovário, pancreático, intestino e cólon, estômago, pele e tumores cerebrais e malignidades que afetam a medula óssea (incluindo as leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tais como linfoma de Hodgkin e não Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de e recorrências de doenças e tumores metastáticos, e síndromes paraneoplásicos; e, 8. doenças infecciosas: doenças virais tais como as verrugas genitais, verrugas comuns, verrugas plantares, hepatite B, hepatite C, vírus do herpes simples, molusco contagioso, varíola, vírus da imu-nodeficiência humana (HIV), vírus do papiloma humano (HPV), cito- megalovírus (CMV), vírus da varicela zoster (VZV), rinovírus, adenoví- rus, coronavírus, influenza, para-influenza; doenças bacterianas tais como a tuberculose e a micobactéria aviária, lepra; outras doenças infecciosas, tais como doenças fúngicas, clamídia, Candida, aspergillus, meningite criptocócica, Pneumocystis carnii, criptosporidiose, histoplasmose, toxoplasmose, infecção por tripanossoma e leishmaniose. 9. dor: dados recentes da literatura de camundongos defici-entes de Catepsina C apontam para um papel modulador de Catepsi- na C na sensação de dor. Conseqüentemente, os inibidores da Catep- sina C também podem ser úteis na configuração clínica de várias formas de dor crônica, por exemplo, dor inflamatória ou neuropática.
[00462] Para o tratamento das doenças e condições acima descritas, uma dose terapeuticamente eficaz geralmente estará na faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dose de um composto da invenção; preferivelmente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dose. Por exemplo, para administração a uma pessoa de 70 Kg, a faixa de dosagem seria de cerca de 0,7 mg a cerca de 7000 mg por dosagem de um composto da invenção, de preferência de cerca de 7,0 mg a cerca de 1400 mg por dosagem. Algum grau de optimização de dose de rotina pode ser requerida para determinar um nível e padrão de dosagem ideal. O ingrediente ativo pode ser administrado de 1 a 6 vezes por dia.
[00463] A quantidade farmaceuticamente eficaz ou dosagem terapêutica real obviamente dependerá de fatores conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como a idade e peso do paciente, via de administração e gravidade da doença. Em qualquer caso, o ingrediente ativo será administrado em dosagens e de uma forma que permita que uma quantidade farmaceuticamente eficaz seja liberada com base na condição única do paciente.
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