CN113831360A - 酰胺邻位导向硼化合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的方法 - Google Patents

酰胺邻位导向硼化合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的方法 Download PDF

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CN113831360A CN202111061781.1A CN202111061781A CN113831360A CN 113831360 A CN113831360 A CN 113831360A CN 202111061781 A CN202111061781 A CN 202111061781A CN 113831360 A CN113831360 A CN 113831360A
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杨修光
裴晓东
骆艳华
朱叶峰
吴忠凯
申保金
张玲
张倩倩
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Abstract

本发明公开了一种酰胺邻位导向硼化合成1‑咔唑‑硼酸频哪醇酯的方法，步骤包括：(1)将咔唑和酰胺化试剂在催化剂和碱的作用下，经酰胺化反应得到N‑酰基咔唑中间体I；(2)加入三卤化硼(BX3)和有机溶剂进行硼化反应，然后加入频哪醇和碱进行酯化和脱保护反应，得到所述1‑咔唑‑硼酸频哪醇酯。本发明合成方法使用廉价易得的咔唑为原料，创造性采用咔唑9位N‑酰基化、导向邻位硼化的方法制备1‑咔唑‑硼酸频哪醇酯，既避免了咔唑N‑H对催化反应的影响，也起到强导向的作用，增加了咔唑C1位定向亲电硼化的选择性，导向基易于原位除去，避免使用锂试剂和过渡贵金属铱和钯催化剂等，反应条件温和，后处理纯化简单。

Description

酰胺邻位导向硼化合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的方法
技术领域
本发明涉及咔唑类衍生物合成技术领域，特别是关于一种酰胺邻位导向硼化合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的方法。
背景技术
咔唑类化合物是一类具有大π共轭电子体系、强分子内电子转移特性、强空穴传输能力等突出性质的重要含氮杂环芳香化合物，在医药、染料、农药和有机光电材料等领域广泛应用。同时，有机硼试剂尤其是芳基硼酸(酯)作为一类具有高稳定性、低毒性、易操作等优点的重要有机合成中间体，在活性天然产物、药物和有机材料科学中的构建中起着关键作用，因而在生物学、医学及材料科学中有着广泛的应用。1-咔唑-硼酸(酯)作为一类重要的咔唑C1位硼酸(酯)衍生物，可作为Suzuki偶联反应中间体进一步衍生出更加复杂有用产物，从而引起了化学工作者们的广泛关注。
根据文献报道，合成1-咔唑-硼酸(酯)主要有以下几种方法。
方法一：2010年，Daniel W.Robbins(J.Am.Chem.Soc.2010,132,4068-4069)等报道了一种以咔唑原料合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的方法，具体方法是：将咔唑先经[Ru(p-cymene)Cl2]2催化与二乙基硅烷合成N-氢化硅咔唑、除去溶剂，再经[Ir(cod)Cl]2催化硅基导向邻位硼化、醋酸钠脱甲基硅烷得到1-咔唑-硼酸频哪醇酯，收率为47％。
Figure BDA0003256901350000011
方法二：2015年，Andrew S.Eastabrook(J.Org.Chem.2015,80,2,1006-1017)等报道了另外一种以咔唑原料合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的方法，该方法中咔唑经[Ir(OMe)cod]2催化在80℃、微波作用下得到1-咔唑-硼酸频哪醇酯，收率为34％。
Figure BDA0003256901350000021
方法三：专利CN201810239136磷光主体材料及其在有机电致发光器件中应用报道了一种以1-溴咔唑为原料，在低温下丁基锂拔溴、硼化、水解再经柱层析得到咔唑-1-硼酸的合成方法，收率为67％。
Figure BDA0003256901350000022
方法四：专利CN202010532204一种用于有机电致发光器件的新型化合物报道了一种以1-溴咔唑为原料，在PdCl2(dppf)催化下与联硼酸频哪醇酯反应再经柱层析得到1-咔唑-硼酸频哪醇酯的方法，收率为81％。
Figure BDA0003256901350000023
以上合成路线中，方法一和方法二使用咔唑作为原料合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯，但是都使用了贵金属铱催化剂，存在操作复杂、产品收率低、不易提纯等缺陷。方法三使用1-溴咔唑作为反应原料，需在超低温条件下进行，丁基锂试剂操作要求高，存在反应条件苛刻、原料成本高、选择性较差、官能团容忍性差等不足。方法四也以1-溴咔唑作为反应原料，通过钯催化卤代芳烃与联硼酸频那醇酯的Miyaura硼化反应合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯，但是存在原料价格昂贵，使用贵金属钯催化剂，造成生产成本高、纯化难度大，不具备工业化生产的潜质。
基于以上情况，就有必要研究开发一种具有更经济、绿色、高效的1-咔唑-硼酸频哪醇酯的合成方法，尤其是可以用来提供潜在放大生产的合成工艺。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酰胺邻位导向硼化合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的方法，其能够解决现有1-咔唑-硼酸频哪醇酯合成方法中使用贵金属催化剂、操作复杂、产品收率低、不易提纯等技术问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种酰胺邻位导向硼化合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的方法，合成步骤包括：(1)酰胺化反应：将咔唑和酰胺化试剂在催化剂和碱的作用下，经酰胺化反应得到N-酰基咔唑中间体I，其反应式为：
Figure BDA0003256901350000031
(2)硼化、酯化、脱保护反应：待步骤(1)反应完全后，加入三卤化硼(BX3)和和有机溶剂进行硼化反应，然后加入频哪醇和碱进行酯化和脱保护反应，得到所述1-咔唑-硼酸频哪醇酯，其反应式为：
Figure BDA0003256901350000032
上述反应式中，R基为特戊酰基(Piv)、苯甲酰基、N,N-二甲基甲酰基、异丙氧羰基、2,2-二甲基丁酰基、叔丁氧羰基(Boc)中的任意一种；BX3中X＝F、Cl或Br。
上述碱在酰胺化反应过程中：加入碱也起催化剂的作用，会和酰化试剂形成一个活性更高的复合物，从而缩短酰胺化反应时间；同时，该碱能够除去生成的氯化氢等副产物，以防止其与胺成盐，促进反应的正向进行。
在本发明的一实施方式中，步骤(1)中，上述酰胺化试剂为酰氯和酸酐。
在本发明的一实施方式中，步骤(1)中，上述酰氯选自特戊酰氯、苯甲酰氯、N,N-二甲基甲酰氯、氯甲酸异丙酯、2,2-二甲基丁酰氯中的任意一种；所述酸酐为二碳酸二叔丁酯。
在本发明的一实施方式中，步骤(1)中，上述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)和/或N,N-二甲基苄胺(Me2NTol)。
在本发明的一实施方式中，步骤(1)中，酰胺化反应中，上述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、氢化钠中的任意一种。
在本发明的一实施方式中，步骤(1)中，上述酰胺化试剂与咔唑摩尔比为(1.1-1.5):1；和/或，所述催化剂与咔唑摩尔比为(5mol％-20mol％):1；和/或，所述碱与咔唑摩尔比为(1.5-3.0):1。
在本发明的一实施方式中，步骤(2)中，上述碱为醋酸钠饱和溶液、三乙胺、碳酸钾饱和溶液、碳酸钠饱和溶液中的任意一种。
在本发明的一实施方式中，步骤(2)中，上述有机溶剂选自卤代烷烃或四氢呋喃。
在本发明的一实施方式中，步骤(2)中，上述卤代烷烃为二氯甲烷或二氯乙烷。
在本发明的一实施方式中，步骤(2)中，上述三卤化硼(BX3)与N-酰基咔唑中间体I的摩尔比为(1.1～1.5):1；和/或，所述频哪醇与N-酰基咔唑中间体I的摩尔比为(1.5-2.0):1；和/或，所述碱与N-酰基咔唑中间体I的摩尔比为(1.1-1.5):1。
综上所述，本发明一种以咔唑为原料合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的方法，按照下述步骤进行：
(1)咔唑酰胺化反应：在-10～10℃条件下，向反应体系内加入咔唑、酰胺化试剂、催化剂和碱；其中，所述的酰胺化试剂选自特戊酰氯、苯甲酰氯、N,N-二甲基甲酰氯、氯甲酸异丙酯、2,2-二甲基丁酰氯、二碳酸二叔丁酯一种的任意一种，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N,N-二甲基苄胺(Me2NTol)，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、氢化钠中的任意一种，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃中的任意一种，所述酰胺化试剂与咔唑摩尔比为(1.1-1.5):1，所述催化剂与咔唑摩尔比为(5mol％-20mol％):1，所述酰胺化反应中的碱与咔唑摩尔比为(1.5-3.0):1；投料毕，搅拌反应2～8小时，反应结束后淬灭反应、分液，有机层盐洗、水洗三次，除去有机溶剂，结晶得到N-酰基咔唑；
(2)咔唑硼化、酯化、脱保护反应：在惰性气体保护下，向反应体系中加入硼化试剂和有机溶剂；其中，所述有机溶剂为三溴化硼(BBr3)、三氯化硼(BCl3)，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃，所述咔唑硼化反应中的硼试剂与咔唑摩尔比为(1.1-1.5):1；投料毕，反应1-8小时，降低体系温度，向体系中加入碱液和频哪醇，室温反应2～6小时，反应结束分液、水洗、脱溶、结晶得到1-咔唑-硼酸频哪醇酯。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明合成方法使用廉价易得的咔唑为原料，分两步进行，先经过咔唑N-H酰胺化得到N-酰基咔唑，再经硼化、脱酰基保护、酯化、纯化得到1-咔唑-硼酸频哪醇酯产品，与现有合成方法相比，避免了锂试剂的使用，避免了过渡贵金属铱和钯催化剂等的使用，避免了超低温的反应条件，两步反应的反应条件温和，官能团容忍性好，后处理纯化简单，产品收率高等优点，具有大规模工业化生产的潜力。
(2)本发明创造性采用咔唑9位N-酰基化、导向邻位硼化的方法制备1-咔唑-硼酸频哪醇酯，咔唑酰胺化反应中通过在催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基苄胺(Me2NTol)和碱作用下加入酰胺化试剂使得咔唑进行酰胺化，这样引入N-酰基，既避免了咔唑N-H对催化反应的影响，也起到强导向的作用，增加了咔唑C1位定向亲电硼化的选择性，导向基易于原位除去，具有反应选择性高、产物易于提纯的优点；催化剂的加入对咔唑的N-H酰胺化反应至关重要，添加催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基苄胺(Me2NTol)能够明显提高第一步的收率，总收率最高达到89.6％。
(3)本发明中导向硼化选择性高，因此后处理纯化仅需水洗、浓缩结晶或重结晶，就能得到1-咔唑-硼酸频哪醇酯含量≥99％的产品；而现有技术使用不易除去的贵金属催化剂、配体等，同时反应选择性较差、不易提纯，因此纯化过程除需经水洗、蒸馏浓缩操作，还须经柱层析除去贵金属等杂质，处理过程复杂。因此，本发明相较于现有技术，不需柱层析操作，简化了纯化操作步骤，缩短了后处理纯化时间和降低了合成成本。
(4)本发明合成方法避免了以价格昂贵的1-溴咔唑作为原料，避免了过渡贵金属铱和钯催化剂等的使用，具有原料简单易得，制备生产成本低、工艺制备流程简单优势，具备工业产业化可行性，拓展了咔唑硼酸衍生物作为中间体应用在有机光电材料、医药、农药、染料等领域材料设计的合成方法途径。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
实施例1：一种1-咔唑-硼酸频哪醇酯的的合成方法
步骤包括：(1)在0℃条件下，向反应瓶中加入33.4g的咔唑(99％，0.2mol)、4.9g的催化剂DMAP(98％，0.04mol)、40.5g的三乙胺(98％，0.4mol)、400mL的二氯甲烷，待体系稳定在0℃条件下后，滴加特戊酰氯(98％，29.5g，0.24mol)的二氯甲烷溶液100mL；投料毕，升温至室温反应6小时，反应结束后，有机层加入100mL水洗三次，减压蒸馏回收二氯甲烷，浓缩结晶得到白色固体N-酰基咔唑中间体N-特戊酰基咔唑48.5g，收率96.5％；(2)在氮气保护下，向反应瓶中加入合成的48.5g的N-特戊酰基咔唑(99％，0.193mol)、300mL的二氯甲烷，滴加三溴化硼(99％，60.0g，0.24mol)的二氯甲烷溶液100mL，进行溴化反应，室温搅拌2小时；待反应结束，将反应体系温度降到0℃，向反应瓶中加入50mL饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，再加入频哪醇(98％，36.2g，0.3mol)的二氯甲烷溶液100mL；投料毕，升温至室温反应4小时，加入100mL水洗三次，有机层减压蒸馏回收二氯甲烷，加入200mL正己烷打浆冷却结晶，得到1-咔唑-硼酸频哪醇酯50.7g(M＝293.1，0.173mol)，含量99.3％，收率89.6％。
本实施例制备1-咔唑-硼酸频哪醇酯的总收率为86.5％。
实施例2：一种1-咔唑-硼酸频哪醇酯的的合成方法
步骤包括：(1)在-10℃条件下，向反应瓶中加入33.4g的咔唑(99％，0.2mol)、4.9g的催化剂DMAP(98％，0.04mol)、600mL四氢呋喃，搅拌30分钟再加入16.0g的NaH(60％，0.4mol)，待体系温度稳定后升至室温反应1小时，再滴加苯甲酰氯(98％，43.0g的，0.30mol)的四氢呋喃溶液200mL；投料毕，升温至室温反应4小时；反应结束后，有机层经饱和食盐水洗涤一次、水洗一次，减压蒸馏回收四氢呋喃，浓缩结晶得到白色固体N-酰基咔唑中间体N-苯甲酰基咔唑50.3g，收率92.7％；
(2)在氮气保护下，向反应瓶中加入合成的50.3g的N-苯甲酰基咔唑(99％，0.185mol)、300mL二氯甲烷，滴加三溴化硼(99％，70.0g，0.28mol)的二氯甲烷溶液200mL，进行溴化反应，回流搅拌6小时；待反应结束，将反应体系温度降到0℃，向反应瓶中加入100mL饱和碳酸钾水溶液淬灭反应，再加入频哪醇(98％，36.2g，0.3mol)的二氯甲烷溶液100mL；投料毕，回流搅拌2小时，加入100mL水洗三次，有机层减压蒸馏回收二氯甲烷，加入200mL二甲苯重结晶得到1-咔唑-硼酸频哪醇酯47.2g，含量99.2％，总收率为80.5％。
实施例3：一种1-咔唑-硼酸频哪醇酯的的合成方法
步骤包括：(1)在0℃条件下，向反应瓶中加入33.4g的咔唑(99％，0.2mol)、4.9g的催化剂DMAP(98％，0.04mol)、60.8g的三乙胺(98％，0.6mol)、400mL四氢呋喃，搅拌30分钟，滴加二碳酸二叔丁酯(98％，49.0g的，0.22mol)的四氢呋喃溶液100mL；投料毕，搅拌30分钟，室温反应6小时；反应结束后，有机层经饱和食盐水洗涤一次、水洗一次，减压蒸馏回收四氢呋喃，加入100mL正己烷重结晶得到白色固体N-酰基咔唑中间体N-叔丁氧羰基咔唑51.8g，收率96.8％；
(2)在氮气保护下，向反应瓶中加入合成的51.8g的N-叔丁氧羰基咔唑(99％，0.194mol)、300mL二氯甲烷，滴加三溴化硼(99％，75.0g，0.30mol)的二氯甲烷溶液100mL，进行溴化反应，室温搅拌6小时；待反应结束，将反应体系温度降到0℃，向反应瓶中加入50mL饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，再加入频哪醇(98％，36.2g，0.3mol)的二氯甲烷溶液100mL；投料毕，升温至室温反应4小时，反应结束后，加入100mL水洗三次，有机层减压蒸馏回收二氯甲烷，加入200mL水加热回流4小时，减压抽滤得到类白色固体，加入200mL正己烷打浆冷却结晶得到1-咔唑-硼酸频哪醇酯52.0g，含量99.5％，总收率为88.8％。
实施例4：一种1-咔唑-硼酸频哪醇酯的的合成方法
步骤包括：(1)在0℃条件下，向反应瓶中加入33.4g的咔唑(99％，0.2mol)、4.9g的催化剂DMAP(98％，0.04mol)、60.8g的三乙胺(98％，0.6mol)、400mL四氢呋喃，搅拌30分钟，滴加二碳酸二叔丁酯(98％，49.0g，0.22mol)的四氢呋喃溶液100mL；投料毕，搅拌30分钟，室温反应6小时；反应结束后，有机层经饱和食盐水洗涤一次、水洗一次，减压蒸馏回收四氢呋喃，加入100mL正己烷重结晶得到白色固体N-酰基咔唑中间体N-叔丁氧羰基咔唑50.0g，收率93.5％，此时为合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的中间体；
(2)在氮气保护下，向反应瓶中加入合成的50.0g的N-叔丁氧羰基咔唑(99％，0.187mol)、300mL二氯甲烷，滴加三氯化硼(1mol/L的二氯甲烷溶液，300mL，0.30mol)，进行溴化反应，室温搅拌6小时；待反应结束，将反应体系温度降到0℃，向反应瓶中加入50mL饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，再加入频哪醇(98％，36.2g，0.3mol)的二氯甲烷溶液100mL；投料毕，升温至室温反应4小时，反应结束后，加入100mL水洗三次，有机层减压蒸馏回收二氯甲烷，加入200mL水加热回流4小时，减压抽滤得到类白色固体，加入200mL正己烷打浆冷却结晶得到1-咔唑-硼酸频哪醇酯46.6g，含量99.2％，总收率为79.5％。
实施例5：一种1-咔唑-硼酸频哪醇酯的的合成方法
步骤包括：(1)在0℃条件下，向反应瓶中加入33.4g的咔唑(99％，0.2mol)、5.5g的催化剂N,N-二甲基苄胺(99％，0.04mol)、40.5g的三乙胺(98％，0.4mol)、400mL二氯甲烷，待体系稳定在0℃条件下后，滴加特戊酰氯(98％，29.5g的，0.24mol)的二氯甲烷溶液100mL；投料毕，升温至室温反应6小时，反应结束后，有机层加入100mL水洗三次，减压蒸馏回收二氯甲烷，浓缩结晶得到白色固体N-酰基咔唑中间体N-特戊酰基咔唑44.7g的，收率88.9％；
(2)在氮气保护下，向反应瓶中加入合成的44.7g的N-特戊酰基咔唑(99％，0.178mol)、300mL二氯甲烷，滴加三溴化硼(99％，60.0g，0.24mol)的二氯甲烷溶液100mL进行溴化反应，，室温搅拌2小时；待反应结束，将反应体系温度降到0℃，向反应瓶中加入50mL饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，再加入频哪醇(98％，36.2g，0.3mol)的二氯甲烷溶液100mL；投料毕，升温至室温反应4小时，加入100mL水洗三次，有机层减压蒸馏回收二氯甲烷，加入200mL正己烷打浆冷却结晶得到1-咔唑-硼酸频哪醇酯46.4g，含量99.4％，总收率为79.2％。
实施例6：一种1-咔唑-硼酸频哪醇酯的的合成方法
步骤包括：(1)在0℃条件下，向反应瓶中加入33.4g的咔唑(99％，0.2mol)、4.9g的催化剂DMAP(98％，0.04mol)、52.2g的N,N-二异丙基乙胺(99％，0.4mol)、400mL二氯甲烷，待体系稳定在0℃条件下后，滴加特戊酰氯(98％，29.5g的，0.24mol)的二氯甲烷溶液100mL；投料毕，升温至室温反应6小时，反应结束后，有机层加入100mL水洗三次，减压蒸馏回收二氯甲烷，浓缩结晶得到白色固体N-酰基咔唑中间体N-特戊酰基咔唑47.5g，收率94.6％；
(2)在氮气保护下，向反应瓶中加入合成的48.5g的N-特戊酰基咔唑(99％，0.193mol)、300mL二氯甲烷，滴加三溴化硼(99％，60.0g，0.24mol)的二氯甲烷溶液100mL，进行溴化反应，室温搅拌2小时；待反应结束，将反应体系温度降到0℃，向反应瓶中加入50mL饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，再加入频哪醇(98％，36.2g，0.3mol)的二氯甲烷溶液100mL；投料毕，升温至室温反应4小时，加入100mL水洗三次，有机层减压蒸馏回收二氯甲烷，加入200mL正己烷打浆冷却结晶得到1-咔唑-硼酸频哪醇酯49.7g，含量98.9％，总收率为84.8％。
实施例7：一种1-咔唑-硼酸频哪醇酯的的合成方法
步骤包括：该实施例与实施例1基本相同，不同之处在于不加入催化剂DMAP。
(1)在0℃条件下，向反应瓶中加入33.4g的咔唑(99％，0.2mol)、40.5g的三乙胺(98％，0.4mol)、400mL二氯甲烷，待体系稳定在0℃条件下后，滴加特戊酰氯(98％，29.5g的，0.24mol)的二氯甲烷溶液100mL；投料毕，升温至室温反应6小时，反应结束后，有机层加入100mL水洗三次，减压蒸馏回收二氯甲烷，快速柱层析(展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝20/1)浓缩结晶得到白色固体N-酰基咔唑中间体N-特戊酰基咔唑37.3g，收率74.2％，此时为合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的中间体；
(2)在氮气保护下，向反应瓶中加入合成的37.3g的N-特戊酰基咔唑(99％，0.148mol)、300mL二氯甲烷，滴加三溴化硼(99％，60.0g，0.24mol)的二氯甲烷溶液100mL，室温搅拌2小时；待反应结束，将反应体系温度降到0℃，向反应瓶中加入50mL饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，再加入频哪醇(98％，36.2g，0.3mol)的二氯甲烷溶液100mL；投料毕，升温至室温反应4小时，加入100mL水洗三次，有机层减压蒸馏回收二氯甲烷，加入200mL正己烷打浆冷却结晶得到1-咔唑-硼酸频哪醇酯38.7g，含量99.3％，总收率为66.0％。
实施例8：一种1-咔唑-硼酸频哪醇酯的的合成方法
该实施例与实施例1基本相同，不同之处在于三溴化硼替换为硼酸三甲酯。
(1)在0℃条件下，向反应瓶中加入33.4g的咔唑(99％，0.2mol)、4.9g的催化剂DMAP(98％，0.04mol)、40.5g的三乙胺(98％，0.4mol)、400mL二氯甲烷，待体系稳定在0℃条件下后，滴加特戊酰氯(98％，29.5g，0.24mol)的二氯甲烷溶液100mL；投料毕，升温至室温反应6小时，反应结束后，有机层加入100mL水洗三次，减压蒸馏回收二氯甲烷，浓缩结晶得到白色固体N-酰基咔唑中间体N-特戊酰基咔唑48.5g，收率96.5％，此时为合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的中间体；
(2)在氮气保护下，向反应瓶中加入合成的48.5g的N-特戊酰基咔唑(99％，0.193mol)、300mL二氯甲烷，滴加硼酸三甲酯(98％，25.3g，0.24mol)的二氯甲烷溶液100mL，室温搅拌2小时；待反应结束，将反应体系温度降到0℃，向反应瓶中加入50mL饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，再加入频哪醇(98％，36.2g，0.3mol)的二氯甲烷溶液100mL；投料毕，升温至室温反应4小时，加入100mL水洗三次，有机层减压蒸馏回收二氯甲烷，加入200mL正己烷打浆冷却结晶未得到1-咔唑-硼酸频哪醇酯，总收率为0％。
本发明创造性采用咔唑9位N-酰基化、导向邻位硼化的方法制备1-咔唑-硼酸频哪醇酯。本发明与文献报道以咔唑作为原料合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的方法不同，本发明未使用金属催化剂，避免了过渡贵金属铱催化剂等的使用，具有合成成本低、反应选择性和产品收率高的优点。本发明与文献报道以1-溴咔唑作为原料合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的方法不同，本发明避免了过渡贵金属钯催化剂等的使用，具有原料成本低、反应条件温和、后处理操作简单、生产成本低的优势；故本发明具备原料简单易得、成产成本低、合成工艺简单、绿色环保等优势，具备大规模工业产业化生产的潜力。本发明第一步选用催化剂DMAP对咔唑的N-H酰胺化反应至关重要，不添加该催化剂第一步收率明显降低(实施例7)；第二步硼化反应过程中须选用三溴化硼或三氯化硼作为硼源，若替换为硼酸酯则反应无法进行(实施例8)。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (10)

1.一种酰胺邻位导向硼化合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于，合成步骤包括：
(1)酰胺化反应：将咔唑和酰胺化试剂在催化剂和碱的作用下，经酰胺化反应得到N-酰基咔唑中间体I，其反应式为：
Figure FDA0003256901340000011
(2)硼化、酯化、脱保护反应：待步骤(1)反应完全后，加入三卤化硼(BX3)和和有机溶剂进行硼化反应，然后加入频哪醇和碱进行酯化和脱保护反应，得到所述1-咔唑-硼酸频哪醇酯，其反应式为：
Figure FDA0003256901340000012
上述反应式中，R基为特戊酰基(Piv)、苯甲酰基、N,N-二甲基甲酰基、异丙氧羰基、2,2-二甲基丁酰基、叔丁氧羰基(Boc)中的任意一种；
BX3中X＝F、Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酰胺化试剂为酰氯和酸酐。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述酰氯选自特戊酰氯、苯甲酰氯、N,N-二甲基甲酰氯、氯甲酸异丙酯、2,2-二甲基丁酰氯中的任意一种；所述酸酐为二碳酸二叔丁酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)和/或N,N-二甲基苄胺(Me2NTol)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，酰胺化反应中，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、氢化钠中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酰胺化试剂与咔唑摩尔比为(1.1-1.5):1；
和/或，所述催化剂与咔唑摩尔比为(5mol％-20mol％):1；
和/或，所述碱与咔唑摩尔比为(1.5-3.0):1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱为醋酸钠饱和溶液、三乙胺、碳酸钾饱和溶液、碳酸钠饱和溶液中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂选自卤代烷烃或四氢呋喃。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述卤代烷烃为二氯甲烷或二氯乙烷。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述三卤化硼(BX3)与N-酰基咔唑中间体I的摩尔比为(1.1-1.5):1；
和/或，所述频哪醇与N-酰基咔唑中间体I的摩尔比为(1.5-2.0):1；
和/或，所述碱与N-酰基咔唑中间体I的摩尔比为(1.1-1.5):1。
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