CN113372369A - 一种2-甲酰基-4-氟苯硼酸频哪醇酯的制备方法 - Google Patents

一种2-甲酰基-4-氟苯硼酸频哪醇酯的制备方法 Download PDF

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刘延新
杨海霞
刘文涛
郑德强
段崇刚
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Abstract

一种2‑甲酰基‑4‑氟苯硼酸频哪醇酯的制备方法。本发明涉及制备5‑氟‑2‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼烷‑2‑基)苯甲醛的新方法，该化合物用途广泛，可作为一种中间体用于合成含硼杀菌剂、菲啶鎓类生物碱和含硼除草剂等。本发明所述的方法是以羧酸酯作为底物，以异烟酸酯作为催化剂进行的非钯催化脱羧硼化，与现有技术相比，该方法具有操作简单、收率高成本低、环境友好等优点。

Description

一种2-甲酰基-4-氟苯硼酸频哪醇酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备2-甲酰基-4-氟苯硼酸频哪醇酯的方法，这种化合物可用做制备含硼杀菌剂、菲啶鎓类生物碱和含硼除草剂等的中间体。
背景技术
化合物2-甲酰基-4-氟苯硼酸频哪醇酯(又名5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2- 基)苯甲醛，化合物Ⅰ)在医药和农业领域有着广泛的用途。例如专利CN109485664公开的方法中，化合物Ⅰ可以作为中间体制备抗菌药物他伐硼罗；根据文献Org. Lett.2016,18(5):1154-1157中报道，化合物Ⅰ可以作为中间体制备含菲啶鎓结构的天然生物碱，此类生物碱具有抗菌、抗疟疾和抗肿瘤活性，并有可能为帕金森氏病带来新的治疗途径；专利WO2014167133公开的方法中，化合物Ⅰ可以作为中间体制备苯并二氮杂硼烷衍生物，该类化合物可作为杀菌剂用于保护谷物瓜果或园林植物免受植物病原菌的侵害；专利 WO2018156554公开的方法中，化合物Ⅰ可作为中间体制备含有1-羟基-1,3-二氢苯并[C][1,2] 氧杂硼烷衍生物结构的除草剂。
Figure BDA0003081944430000011
专利WO2018156554公开的方法中含有化合物Ⅰ的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0003081944430000012
该方法以(4-氟-2-甲酰基苯基)硼酸和频哪醇为原料进行缩合制得化合物Ⅰ，此方法的问题在于收率太低，仅为24.9％。
文献Synlett(2016),27(14),2043-2050.和Journal of the American ChemicalSociety(2016), 138(1),84-87.采用了相同的合成路线进行化合物Ⅰ的制备，合成路线如下：
Figure BDA0003081944430000021
该方法以间氟苯甲醛为原料，在8-氨基喹啉催化下与联硼酸频哪醇酯反应制得化合物Ⅰ。该方法的不足之处是在硼化反应过程中会有位置异构体杂质3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲醛的生成，该杂质的产生极大地影响了目标产物的收率和纯度。
文献Organic Letters(2016),18(5),1154-1157.报道的方法及专利WO2010110400等公开的方法采用了相同的路线制备化合物Ⅰ，合成路线如下：
Figure BDA0003081944430000022
该方法以2-溴-5-氟苯甲醛为原料，与联硼酸频哪醇酯在含钯试剂催化下进行Miyaura硼化反应得化合物Ⅰ。
该方法需要使用价格昂贵的含钯试剂作为催化剂；所用溶剂DMF或1,4-二氧六环对环境不友好，其产生的废液处理成本较高；目标产物的收率不高，只有百分之五六十。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-甲酰基-4-氟苯硼酸频哪醇酯的新合成方法，通过新的反应底物与新催化剂的使用，提供了一种收率高、操作简便、环境友好的制备方案。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案。
一种制备式Ⅰ所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
Figure BDA0003081944430000023
惰性气体氛围中，在催化剂作用下式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在第一种溶剂中反应，反应液减压浓缩后在第二种溶剂中析晶制得式Ⅰ化合物。所述的惰性气体为氮气或氩气。
Figure BDA0003081944430000031
上述反应过程具体按照如下步骤进行：在氮气或氩气氛围中，将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ溶于第一种溶剂中，加入催化剂加热反应，反应结束后降至室温，减压浓缩，向剩余物中加入第二种溶剂加热溶解，降温搅拌析晶，过滤干燥得化合物Ⅰ。
本发明所述的催化剂为异烟酸叔丁酯或异烟酸异丙酯。
本发明所述的第一种溶剂为甲苯、乙酸乙酯或三氟甲苯中的一种或几种。
本发明所用化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1.0～1:3.0。
本发明所用化合物Ⅱ与催化剂的摩尔比为1:0.05～1:0.5。
本发明所用反应温度为70℃～120℃。
本发明所述的第二种溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚、正己烷或正庚烷中的一种或几种。
本发明中所用化合物Ⅱ可通过如下合成路线方法制备：
Figure BDA0003081944430000032
具体地，以N-羟基邻苯二甲酰亚胺(式Ⅳ)和2-甲酰基-4-氟苯甲酸(式Ⅴ)为起始原料，通过DCC/DMAP缩合成酯得化合物Ⅱ。
综上所述，本发明通过用羧酸酯代替溴代物作为底物，异烟酸酯代替贵金属作为催化剂，使用一种操作简单环保、相对低廉高效的合成途径制备化合物Ⅰ。与现有技术相比本发明的方法具有以下优点：①副反应少，收率高；②所用溶剂易回收处理，对环境更加友好；③不用含金属钯的催化剂，降低成本并减少元素杂质的引入。
具体实施例
以下举例用于进一步说明本发明，不以任何形式构成对本发明的限制。
实施例1
化合物Ⅱ的制备
Figure BDA0003081944430000041
1L三口瓶中加入300mL二氯甲烷和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(17.9g，0.11mol)，搅拌溶清，加入2-甲酰基-4-氟苯甲酸(20.2g，0.12mol)和4-二甲氨基吡啶(0.61g，5mmol)，室温下滴加二环己基碳二亚胺(24.8g，0.12mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴加完毕后继续搅拌反应4h。过滤，滤除白色沉淀，滤液加入碳酸氢钠饱和溶液(200mL)搅拌10min，静置、分液，有机相减压浓缩，浓缩剩余物加入乙酸丁酯加热溶解，滴加正庚烷至溶液刚开始变得不澄清，降温至室温搅拌4h。过滤、干燥得29.6g化合物Ⅱ。收率85.9％。
MS(ESI,m/z)：314.0(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91-7.97(m,1H),7.84-7.89(m,4H),7.59-7.61(m,1H), 7.51-7.53(m,1H).
实施例2
化合物Ⅰ的制备
Figure BDA0003081944430000042
500mL三口瓶中加入化合物Ⅱ(15.6g，50mmol)和化合物Ⅲ(25.4g，100mmol)，氮气置换三次后加入乙酸乙酯(250mL)和异烟酸叔丁酯(1.79g，10mmol),氮气保护下加热至 70℃～75℃反应16h。降温，室温下依次用0.5mol/L氢氧化钠溶液(50ml)和饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠和活性炭搅拌2h，过滤，滤液减压浓缩得9.8g无色油状物化合物Ⅰ，收率78.4％。
MS(ESI,m/z)：251.1(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(m,1H),7.65(m,1H),7.55(m,1H),1.34(s,12H).
实施例3
化合物Ⅰ的制备
500mL三口瓶中加入化合物Ⅱ(15.6g，50mmol)和化合物Ⅲ(25.4g，100mmol)，氮气置换三次后加入三氟甲苯(250mL)和异烟酸叔丁酯(1.79g，10mmol),氮气保护下加热至100℃～105℃反应16h。降温，室温下依次用0.5mol/L氢氧化钠溶液(50ml)和饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠和活性炭搅拌2h，过滤，滤液减压浓缩得11.3g无色油状物化合物Ⅰ，收率90.4％。
MS(ESI,m/z)：251.1(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(m,1H),7.65(m,1H),7.55(m,1H),1.34(s,12H).
实施例4
化合物Ⅰ的制备
500mL三口瓶中加入化合物Ⅱ(15.6g，50mmol)和化合物Ⅲ(25.4g，100mmol)，氮气置换三次后加入三氟甲苯(250mL)和异烟酸异丙酯(1.65g，10mmol),氮气保护下加热至100℃～105℃反应16h。降温，室温下依次用0.5mol/L氢氧化钠溶液(50ml)和饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠和活性炭搅拌2h，过滤，滤液减压浓缩得9.1g无色油状物化合物Ⅰ，收率72.8％。
MS(ESI,m/z)：251.1(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(m,1H),7.65(m,1H),7.55(m,1H),1.34(s,12H).
实施例5
化合物Ⅰ的制备
500mL三口瓶中加入化合物Ⅱ(15.6g，50mmol)和化合物Ⅲ(12.7g，50mmol)，氮气置换三次后加入三氟甲苯(250mL)和异烟酸叔丁酯(1.79g，10mmol),氮气保护下加热至100℃～105℃反应16h。降温，室温下依次用0.5mol/L氢氧化钠溶液(50ml)和饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠和活性炭搅拌2h，过滤，滤液减压浓缩得7.2g无色油状物化合物Ⅰ，收率57.6％。
MS(ESI,m/z)：251.1(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(m,1H),7.65(m,1H),7.55(m,1H),1.34(s,12H).
实施例6
化合物Ⅰ的制备
500mL三口瓶中加入化合物Ⅱ(15.6g，50mmol)和化合物Ⅲ(19.0g，75mmol)，氮气置换三次后加入三氟甲苯(250mL)和异烟酸叔丁酯(1.79g，10mmol),氮气保护下加热至100℃～105℃反应16h。降温，室温下依次用0.5mol/L氢氧化钠溶液(50ml)和饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠和活性炭搅拌2h，过滤，滤液减压浓缩得8.8g无色油状物化合物Ⅰ，收率70.4％。
MS(ESI,m/z)：251.1(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(m,1H),7.65(m,1H),7.55(m,1H),1.34(s,12H)。

Claims (7)

1.一种制备式Ⅰ所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
Figure FDA0003081944420000011
惰性气体氛围中，在催化剂作用下式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在第一种溶剂中反应，反应液减压浓缩后在第二种溶剂中析晶制得式Ⅰ化合物，即2-甲酰基-4-氟苯硼酸频哪醇酯；所述的惰性气体为氮气或氩气；
Figure FDA0003081944420000012
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为异烟酸叔丁酯或异烟酸异丙酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的第一种溶剂为甲苯、乙酸乙酯或三氟甲苯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1.0～1:3.0。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ与催化剂的摩尔比为1:0.05～1:0.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为70℃～120℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的第二种溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚、正己烷、环己烷或正庚烷中的一种或几种。
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