CN112724167A - 一种克立硼罗的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种克立硼罗的制备方法。更具体地，本发明以5‑溴苯酞为起始原料，经过醚化、水解、羟基保护、缩合反应、光反应硼化、环合得到克立硼罗。该制备方法原料易得，反应条件温和，采取了光反应进行硼化，避免了金属催化和苛刻条件，成本较低，操作便利，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种克立硼罗的制备方法。
背景技术
克立硼罗(英文名：Crisaborole)，化学名为4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)]氧基苯甲腈，化学结构式如式I所示。
克立硼罗是由美国安纳考尔(Anacor)医药公司开发的一种非甾体类、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，具有广谱的抗炎活性。2016年12月14日获得FDA批准上市，用于2岁及以上患者的轻度至中度过敏性皮炎的局部治疗，商品名为Eucrisa。2020年美国扩充了克立硼罗软膏治疗轻度至中度特异性皮炎的儿童用药年龄限制，3个月至2岁儿童也可以用药。2019年，该药还被NMPA纳入《第二批临床急需境外新药》名单。
对克立硼罗现已报道有不同的制备方法。
安纳考尔的Tsutomu Akama等在Bioorg.Med.Chem.Lett.,19(2009),2129-2132报道了以2-溴-5-羟基苯甲醛为原料的工艺，包括醛基的缩醛保护反应、醚化反应、缩醛脱保护反应、醛基还原反应、游离羟基的保护，然后通过金属交换硼化反应引入硼原子，最后环合制备得到克立硼罗I。
此制备方法采取多步反应，尤其是金属交换硼化反应引入硼酸酯官能团需要低温(-78℃)、使用易燃易爆原料正丁基锂，反应条件苛刻，且收率低、副产物多，不利于工业化生产操作和成本控制。CN201610703804.7等在此基础上进行了不同程度的改进，但硼化反应低温、金属试剂使用问题均未解决。
Manik Reddy Pullagurla等在IN201741016807中提出了硼化反应采取金属催化偶联反应的克立硼罗制备方法。利用Miyaura硼酸酯化反应，即钯催化下芳基卤代物和双联硼试剂反应制备芳基硼酸酯的反应，合成路线如下：
CN201810020956.6公开了类似工艺，此制备方法能够在相对较为温和的条件下引入硼酸酯官能团，收率也有较大改善。但此方法使用的二芳醚结构原料市场难以直接获得，且硼化反应需要使用昂贵的金属催化剂或/和配体，不仅提高了成本，也使得工艺中引入的重金属污染成为无法规避的问题。
因此，提供一种新的、原料易于获得、反应条件温和、成本低、更环保适合工业化生产的克立硼罗制备方法具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足提供一种克立硼罗制备方法，以市场易于获得的5-溴苯酞为起始原料，硼化反应采取光反应。该方法原料易于获得，反应条件温和、避免重金属催化、收率较高、成本较低，适于克立硼罗的工业化生产。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下。
根据本发明的第一个方面，提供了一种式I的克立硼罗的制备方法，
所述制备方法包括：
(1)以式VII的5-溴苯酞
为起始原料，在第一溶剂中、第一碱的存在下与4-氰基苯酚进行醚化反应，得到式VI化合物；
(2)使所述式VI化合物在第二溶剂中、第一酸或第二碱的存在下进行水解反应得到式V化合物；
(3)使所述式V化合物在第三溶剂中、第三碱的存在下与羟基保护试剂反应得到式IV化合物；
其中所述PG为羟基保护基；
(4)使所述式IV化合物在第四溶剂中，在缩合剂作用下，与N-羟基邻苯二甲酰亚胺进行缩合反应得到式III化合物；
(5)使所述式III化合物在第五溶剂中，光源辐照下，第四碱的存在下与硼化试剂进行光反应得到式II化合物；
以及
(6)使所述式II化合物在第六溶剂中在水解试剂的存在下进行水解环合得到所述式I的克立硼罗。
根据本发明的第二个方面，提供了一种用于制备克立硼罗的中间体，其具有式III所示的结构：
其中，PG为羟基保护基，优选为三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)或二甲基异丙基硅基(IPDMS)，更优选为三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基，最优选为叔丁基二甲基硅基。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比有以下优点：
本发明提供的克立硼罗制备方法，以5-溴苯酞为起始物料，5-溴苯酞是制备抗抑郁药西酞普兰的重要起始原料，此原料市场易于获得，且较现有的克立硼罗合成初始原料2-溴-5-羟基苯甲醛成本低约30％。
本发明采取的硼化反应为光反应，引入光作为“反应试剂”，通过光照脱羧偶联硼化，无需强有机碱或重金属催化，操作简单，安全性高。所采取的醚化反应、水解反应、缩合反应均为常规有机反应，易于操作，各中间体制备后处理简单，反应后均采取常规操作或过滤、或浓缩。本发明反应条件温和，收率较高，对环境更为友好，符合绿色原料药生产的发展趋势。
具体实施方式
除非本申请中另外要求，在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”和“包含”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在整个本说明书中提到的“一个实施方案”或“实施方案”或“在另一个实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一个实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一个实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
除了具体描述外，本领域技术人员可以借鉴本文内容对本文所述的本发明进行变化和改动。应当理解，所有类似的变化和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。本发明还包括在本说明书中所有提及的或指出的步骤和特征，以及所述步骤和特征中任何两种或更多种的任意组合和所有组合。
根据本发明的第一个方面，提供了一种式I的克立硼罗的制备方法，
所述制备方法包括：
(1)以式VII的5-溴苯酞
为起始原料，在第一溶剂中、第一碱的存在下与4-氰基苯酚进行醚化反应，得到式VI化合物；
(2)使所述式VI化合物在第二溶剂中、第一酸或第二碱的存在下进行水解反应得到式V化合物；
(3)使所述式V化合物在第三溶剂中、第三碱的存在下与羟基保护试剂反应得到式IV化合物；
其中所述PG为羟基保护基；
(4)使所述式IV化合物在第四溶剂中，在缩合剂作用下，与N-羟基邻苯二甲酰亚胺进行缩合反应得到式III化合物；
(5)使所述式III化合物在第五溶剂中，光源辐照下，第四碱的存在下与硼化试剂进行光反应得到式II化合物；
以及
(6)使所述式II化合物在第六溶剂中在水解试剂的存在下进行水解环合得到所述式I的克立硼罗。
在某些实施方案中，步骤(1)中反应物的投料摩尔比为5-溴苯酞：4-氰基苯酚：第一碱＝1.0：1.0～2.0：2.0～5.0，反应温度为80～150℃。在某些具体的实施方案中，步骤(1)中反应物的投料摩尔比为5-溴苯酞：4-氰基苯酚：第一碱＝1.0：1.3～1.7：2.0～4.0，反应温度为90～120℃。在某些更具体的实施方案中，步骤(1)中反应物的投料摩尔比为5-溴苯酞：4-氰基苯酚：第一碱＝1.0：1.5：3.0，反应温度为95～100℃。
在某些实施方案中，步骤(1)中的第一溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，第一碱为选自碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾的一种或多种。
在某些实施方案中，步骤(2)中的第二溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，第一酸为选自盐酸、硫酸和三氟醋酸的一种或多种，第二碱为选自碳酸钾、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的一种或多种。在某些具体的实施方案中，有机溶剂为醇类或酮类。在某些更具体的实施方案中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种。
在某些实施方案中，步骤(2)中的有机溶剂与水的体积比为1:1～7:1，反应温度为30～70℃。在某些具体的实施方案中，步骤(2)中的有机溶剂与水的体积比为2:1～6:1，反应温度为35～60℃。在某些更具体的实施方案中，步骤(2)中的有机溶剂与水的体积比为3:1，反应温度为40～45℃。在某些更具体的实施方案中，步骤(2)中的有机溶剂与水的体积比为5:1，反应温度为50～55℃。
在某些实施方案中，步骤(3)至(6)中的PG为三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)或二甲基异丙基硅基(IPDMS)。在某些具体的实施方案中，步骤(3)至(6)中的PG为三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基。
在某些实施方案中，步骤(3)中的第三溶剂为二氯甲烷或丙酮，羟基保护试剂为三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或二甲基异丙基氯硅烷，第三碱选自咪唑、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
在某些实施方案中，步骤(3)中的第三碱为咪唑，反应物的投料摩尔比为式V化合物：羟基保护试剂：第三碱＝1：2.0～3.0：2.5～5，反应温度为20～40℃。
在某些实施方案中，步骤(4)中的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基六氟磷酸酯(HBTU)或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基六氟磷酸酯(HATU)，第四溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷。
在某些实施方案中，步骤(4)中式IV化合物与缩合剂的投料摩尔比为1.0：0.8～2.0，反应温度为10～50℃。在某些具体的实施方案中，步骤(4)中式IV化合物与缩合剂的投料摩尔比为1.0：1.0～1.4，反应温度为15～35℃。在某些更具体的实施方案中，步骤(4)中式IV化合物与缩合剂的投料摩尔比为1.0：1.1，反应温度为20～30℃。
在某些实施方案中，步骤(5)中的第五溶剂为乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯，光源提供紫外光，第四碱为吡啶或4-甲基吡啶。在某些具体的实施方案中，步骤(5)中的第五溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。在某些具体的实施方案中，步骤(5)中的光源提供250nm至420nm的紫外光。在某些更具体的实施方案中，步骤(5)中的光源为395nm或415nm LED灯。
在某些实施方案中，步骤(5)中的硼化试剂选自双(频哪醇合)二硼、联硼酸新戊二醇酯、双联邻苯二酚硼酸酯或四羟基二硼。在某些具体的实施方案中，步骤(5)中的硼化试剂为双(频哪醇合)二硼或联硼酸新戊二醇酯。
在某些实施方案中，在步骤(5)中使用铯盐作为稳定剂，所述铯盐选自甲酸铯、乙酸铯、碳酸铯、新戊酸铯或苯甲酸铯。在某些具体的实施方案中，步骤(5)中的铯盐为碳酸铯或乙酸铯。
在某些实施方案中，步骤(5)中的光反应在0～60℃下进行。在某些具体的实施方案中，步骤(5)中的光反应在20～40℃下进行。
在某些实施方案中，在步骤(5)中将所述式III化合物、双(频哪醇合)二硼、第五溶剂、第四碱、稳定剂混合在光照反应器中，氮气置换后，光源辐照、搅拌反应。
在某些实施方案中，步骤(6)中的第六溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇或异丙醇，水解试剂为盐酸、硫酸和三氟醋酸中的一种或多种。在某些具体的实施方案中，步骤(6)中的第六溶剂为四氢呋喃，水解试剂为盐酸。
在某些具体的实施方案中，步骤(6)中的反应在30～80℃下进行。
在某些实施方案中，式V化合物
可以由式VII的5-溴苯酞一锅法制备，包括：
(a)使式VII的5-溴苯酞在第一溶剂中、加热条件下，与4-氰基苯酚在第一碱的存在下进行反应；以及
(b)使由步骤(a)得到的反应混合物降温到20～60℃，加入适量水，调pH值至酸性，保温搅拌。
在某些具体的实施方案中，步骤(a)中的第一溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，第一碱为选自碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾的一种或多种。
在某些具体的实施方案中，反应物的投料摩尔比为5-溴苯酞：4-氰基苯酚：第一碱＝1.0：0.8～1.5：3.0～5.5，反应温度为80～150℃。在某些更具体的实施方案中，反应物的投料摩尔比为5-溴苯酞：4-氰基苯酚：第一碱＝1.0：0.9～1.3：3.5～5.0，反应温度为90～120℃。在某些进一步更具体的实施方案中，反应物的投料摩尔比为5-溴苯酞：4-氰基苯酚：第一碱＝1.0：1.0～1.2：4.0～4.5，反应温度为100～110℃。
在某些具体的实施方案中，步骤(b)中的温度为20～60℃。在某些更具体的实施方案中，步骤(b)中的温度为25～55℃。在某些更具体的实施方案中，步骤(b)中的温度为30～50℃。
根据本发明的第二个方面，提供了一种用于制备克立硼罗的中间体，其具有式III所示的结构：
其中，PG为羟基保护基。
在某些实施方案中，羟基保护基为三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)或二甲基异丙基硅基(IPDMS)。
在某些具体的实施方案中，羟基保护基为三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基。
在某些更具体的实施方案中，羟基保护基为叔丁基二甲基硅基。
采取该中间体来制备克立硼罗，中间体易于制备、纯化，纯度更高，能更好地控制后续制备得到的克立硼罗成品质量。
实施例
下面用实施例来进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，不是对本发明内容做进一步的限定。
本文所用的缩写含义如下：
DABCO 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIC 二异丙基碳二亚胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基六氟磷酸酯
HBTU 苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基六氟磷酸酯
IPDMS 二甲基异丙基硅基
TBDMS 叔丁基二甲基硅基
TES 三乙基硅基
TIPS 三异丙基硅基
实施例1：式VI化合物的制备
将60.0g(0.28mol)5-溴苯酞(式VII化合物)、50.0g(0.42mol)4-氰基苯酚、116.0g(0.84mol)碳酸钾和300ml DMF加入到反应瓶中，搅拌升温至95～100℃反应约12小时，降温，加水析晶，过滤，干燥，得类白色固体粉末58.2g，即为式VI化合物5-(4-腈基苯氧基)苯酞，收率82.2％。
所得固体的核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d,1H)，7.74(m,2H)，7.22(dd,1H)，7.18(m,2H)，7.11(d,1H)，5.31(s,2H)。、
实施例2：式V化合物的制备
实施例2-1
在50g(0.20mol)式VI化合物和300ml甲醇-水溶液(V甲醇：V水＝3:1)的混合物中，分批加入11.9g(0.30mol)氢氧化钠，加热至约40℃反应1小时。加入400ml水，滴加稀盐酸，调节pH至3～4。过滤，干燥得式V化合物，为白色固体51.4g，收率95.9％。
所得固体的核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.95(s，1H)，8.06(d，1H)，7.74(m，2H)，7.25(dd，1H)，7.18(m，2H)，7.13(d，1H)，4.68(s，2H)，3.59(s，1H)。
实施例2-2
在10.0g(39.8mmol)式VI化合物和80ml丙酮-水溶液(V丙酮：V水＝5:1)的混合物中，加入10ml浓盐酸，加热至50～55℃反应2～3h。加入200ml水，过滤，干燥得式V化合物，其为白色固体9.8g，收率91.6％。
实施例2-3(5-溴苯酞为原料，两步反应一锅法制备)
将10.0g(46.9mmol)5-溴苯酞、6.1g(51.6mmol)4-氰基苯酚、29.0g(0.2mol)碳酸钾与60ml N,N-二甲基乙酰胺的混合物搅拌升温至100～110℃反应，反应结束后，降温至约30℃，加15ml水。继续在约50℃下反应1-2小时，加入140ml水，滴加稀盐酸，调节pH至3～4。保温搅拌。过滤，干燥得类白色固体9.1g，即为式V化合物，两步收率72.1％。
实施例3：式IV化合物的制备
实施例3-1(PG为TBDMS)
将50.0g(0.19mol)式V化合物、50.6g(0.74mol)咪唑和400ml DCM的混合物分批加入58.8g(0.39mol)叔丁基二甲基氯硅烷，在约25℃下保温反应3h。依次以水、饱和食盐水洗涤，有机相干燥、浓缩。加入300ml乙醇、50ml水和51.3g(0.371mol)碳酸钾，在约30℃下搅拌1h。加入水、滴加稀盐酸调节pH至5～6，过滤，干燥，得白色固体68.5g，收率96.2％。
所得固体的核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，8.02(d，1H)，7.73(m，2H)，7.22(dd，1H)，7.18(m，2H)，7.15(d，1H)，5.12(s，2H)，0.88(s，9H)，0.07(s，6H)。
实施例3-2(PG为TES)
将5g(18.6mmol)式V化合物、6.3g(92.6mmol)咪唑和50ml丙酮的混合物分批加入7.0g(46.4mmol)三乙基氯硅烷，在30-40℃下保温反应约4h。浓缩，加入二氯甲烷、水萃取，有机相干燥，浓缩。加入50ml乙醇、10ml水和3.9g(28.2mmol)碳酸钾，搅拌1-2h。加入水、滴加稀盐酸调节pH至6～7，过滤，干燥，得式IV化合物6.6g，收率92.4％。
所得固体的核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.24(s，1H)，7.92(d，1H)，7.64(m，2H)，7.20(dd，1H)，7.16(m，2H)，7.11(d，1H)，5.03(s，2H)，0.96(m，6H)，0.62(t，9H)。
实施例4：式III化合物的制备
实施例4-1(PG为TBDMS)
使30g(78.2mol)式IV化合物、17.7g(85.8mmol)二环己基碳二亚胺、1.0g(8.2mmol)DMAP、14.0g(85.8mmol)N-羟基邻苯二甲酰亚胺与300ml DCM的混合物在20～30℃反应约5h。降温至-5～5℃，硅藻土过滤。滤液加入水、少量稀盐酸萃取，有机相干燥，浓缩，加入乙酸乙酯溶解，降温至-5～5℃，过滤，滤液浓缩得式III化合物37.6g，收率91.0％。
所得固体的核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(d，1H)，7.97(m，2H)，7.86(m，2H)，7.74(m，2H)，7.52(d，1H)，7.21(m，2H)，7.08(dd，1H)，5.07(s，2H)，0.86(s，9H)，0.06(s，6H)。
实施例4-2(PG为TBDMS)
在5g(13.0mmol)式IV化合物与40ml DCM的混合物中加入3.7g(19.3mmol)EDCI，搅拌1h，加入2.3g(14.1mmol)N-羟基邻苯二甲酰亚胺。在20～30℃下搅拌3-4h，溶液依次以25ml水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，有机层干燥，浓缩得式III化合物6.4g，收率92.9％。
实施例4-3(PG为TES)
将5g(13.0mmol)式IV化合物与40ml四氢呋喃的混合物加入5.0g(26.0mmol)EDCI，搅拌1h，加入2.3g(14.1mmol)N-羟基邻苯二甲酰亚胺。在20～30℃下搅拌约5h，浓缩，加入二氯甲烷、水、稀盐酸进行萃取，有机相干燥，浓缩得式III化合物6.2g，收率90.0％。
所得固体的核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(d，1H)，7.91(m，2H)，7.83(m，2H)，7.62(m，2H)，7.48(d，1H)，7.33(m，2H)，7.12(dd，1H)，5.11(s，2H)，0.92(m，6H)，0.68(t，9H)。
实施例5：式II化合物的制备
实施例5-1(PG为TBDMS)
将40g(75.6mmol)式III化合物、84.0g(0.26mol)碳酸铯、10.8g(0.14mmol)吡啶、67.2g(0.26mol)双(频哪醇合)二硼和2.8L乙酸乙酯加入反应釜，在氮气保护下搅拌。在30～35℃下，用20个10W LED的灯珠串(波长：395nm)照射溶液，反应约20h。加入水萃取，有机相干燥，浓缩，加入二氯甲烷，降温至-5～5℃，过滤。滤液浓缩，加入乙醇溶解，过滤，滤液重结晶，得到白色固体，即式II化合物27.6g，收率78.3％。
所得固体的核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.89(m，2H)，7.80(d，1H)，7.18(m，3H)，7.09(dd，1H)，5.25(s，2H)，1.30(s，12H)，0.87(s，9H)，0.07(s，6H)。
实施例5-2(PG为TES)
将3g(5.7mmol)式III化合物、0.9g(2.8mmol)碳酸铯、1.1g(11.4mmol)4-甲基吡啶、5.1g(20.0mmol)双(频哪醇合)二硼和150ml乙酸乙酯加入反应瓶，在氮气保护下搅拌。在30～35℃下，用4个10W LED的灯珠串(波长：395nm)照射溶液，反应约16h。加入水萃取，有机相干燥，浓缩，加入二氯甲烷，降温至-5～5℃，过滤(重复操作一次)。滤液浓缩，得到白色固体，即式II化合物2.3g，收率85.8％。
所得固体的核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11(m，2H)，7.92(d，1H)，7.25(m，3H)，7.14(dd，1H)，5.33(s，2H)，1.29(s，12H)，0.88(m，6H)，0.65(t，9H)。
实施例5-3(PG为TBDMS)
将5g(9.5mmol)式III化合物、0.6g(3.1mmol)乙酸铯、1.1g(13.9mmol)吡啶、6.4g(28.3mmol)联硼酸新戊二醇酯和300ml乙酸异丙酯加入反应瓶，在氮气保护下搅拌。在30～35℃下，用4个10W LED的灯珠串(波长：415nm)照射溶液，反应约20h。加入水萃取，有机相干燥，浓缩，加入二氯甲烷，降温至-5～5℃，过滤(重复操作一次)。滤液浓缩，得到白色固体，即式II化合物3.6g，收率83.2％。
所得固体的核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.88(m，2H)，7.80(d，1H)，7.16(m，3H)，7.05(dd，1H)，5.28(s，2H)，3.76(s，4H)，0.98(s，6H)，0.87(s，9H)，0.07(s，6H)。
实施例6：克立硼罗的制备
将50g(0.107mol)式II化合物、200ml四氢呋喃和20ml(1mol/L)盐酸溶液加入至1L烧瓶中，搅拌，在40℃下反应5h，冷却，滴加600ml水析晶，过滤，干燥，得白色固体23.5g，收率87.0％。
所得固体的核磁数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，7.88(m，2H)，7.81(d，1H)，7.18(m，3H)，7.12(dd，1H)，4.98(s，2H)。
上述实施例只为说明本发明的技术思路和特点，所述内容仅为本发明的较佳实施例，但本发明的保护范围并不局限于此。在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等效变化或改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种式I的克立硼罗的制备方法，
所述制备方法包括：
(1)以式VII的5-溴苯酞
为起始原料，在第一溶剂中、第一碱的存在下与4-氰基苯酚进行醚化反应，得到式VI化合物；
(2)使所述式VI化合物在第二溶剂中、第一酸或第二碱的存在下进行水解反应得到式V化合物；
(3)使所述式V化合物在第三溶剂中、第三碱的存在下与羟基保护试剂反应得到式IV化合物；
其中所述PG为羟基保护基；
(4)使所述式IV化合物在第四溶剂中，在缩合剂作用下，与N-羟基邻苯二甲酰亚胺进行缩合反应得到式III化合物；
(5)使所述式III化合物在第五溶剂中，光源辐照下，第四碱的存在下与硼化试剂进行光反应得到式II化合物；
以及
(6)使所述式II化合物在第六溶剂中在水解试剂的存在下进行水解环合得到所述式I的克立硼罗。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的所述第一溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，所述第一碱为选自碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的所述第二溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，所述有机溶剂优选为醇类或酮类，更优选为甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种，所述第一酸为选自盐酸、硫酸和三氟醋酸的一种或多种，所述第二碱为选自碳酸钾、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的一种或多种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)至(6)中的所述PG为三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)或二甲基异丙基硅基(IPDMS)，优选为三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的所述第三溶剂为二氯甲烷或丙酮，所述羟基保护试剂为三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或二甲基异丙基氯硅烷，所述第三碱选自咪唑、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中的所述缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基六氟磷酸酯(HBTU)或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基六氟磷酸酯(HATU)，所述第四溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中的所述第五溶剂为乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯，所述光源提供紫外光，所述第四碱为吡啶或4-甲基吡啶。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述光源提供250nm至420nm的紫外光。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中的所述硼化试剂选自双(频哪醇合)二硼、联硼酸新戊二醇酯、双联邻苯二酚硼酸酯或四羟基二硼。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中使用铯盐作为稳定剂，所述铯盐选自甲酸铯、乙酸铯、碳酸铯、新戊酸铯或苯甲酸铯。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中的所述第六溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇或异丙醇，所述水解试剂为盐酸、硫酸和三氟醋酸中的一种或多种。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式V化合物
由所述式VII的5-溴苯酞一锅法制备，包括：
(a)使所述式VII的5-溴苯酞在所述第一溶剂中、加热条件下，与4-氰基苯酚在所述第一碱的存在下进行反应；以及
(b)使由步骤(a)得到的反应混合物降温到20～60℃，加入适量水，调pH值至酸性，保温搅拌。
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