CN116253756A - 克立硼罗的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及克立硼罗的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)在碱试剂存在下，使式II间甲酚与4‑氟苯甲腈发生偶联反应，得到式III中间体；(2)通过与NBS反应，使式III中间体的苯环4位和苄位同时溴代，得到式IV‑B中间体；(3)在碱存在下、在有机钯催化下，使式IV‑B中间体与联硼酸频哪醇酯反应，得到式V中间体；(4)在碱性条件下使式V中间体水解，生成式I所示克立硼罗。本发明克立硼罗的制备方法可以避免使用剧毒溶剂、降低原料药成本、缩短工艺步骤、工艺操作简便、和/或适宜工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种克立硼罗的制备方法，该克立硼罗的化学名为4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，本发明涉及的合成克立硼罗的新方法呈现一种或多种有益效果。
背景技术
克立硼罗，英文名为Crisaborole，化学名为4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈或者5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-[2,1]-苯并氧杂硼杂环戊烷，其分子式为C14H10BNO3，分子量为251.1，其化学结构式如下：
克立硼罗原料药易溶于常见的有机溶剂例如乙腈和丙二醇，不溶于水。
克立硼罗是辉瑞公司开发的一种非甾体磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，FDA于2016年12月批准克立硼罗以软膏剂上市，用于局部治疗2岁以上患者轻度至中度特异性皮炎，商品名为EucrisaOintment。克立硼罗是美国FDA在过去15年来批准治疗特应性皮炎(AD)的首个新分子实体，唯一一个美国FDA批准为适用于年龄低至3个月轻中度AD儿科患者的无类固醇局部处方药。在中国，该药已被纳入《第二批临床急需境外新药》名单，2021版国家医保谈判目录(乙类)。
已知克立硼罗的合成有多条路线。
中国专利CN101914109B报道了克立硼罗的原始合成路线，该路线中以化合物2即2-溴-5-(4-氰基苯氧基)苯甲醛为原料，在硼氢化钠作用下发生醛基还原反应，得到化合物3，接着与氯甲基乙基醚反应生成化合物4，然后在正丁基锂作用下与硼酸三甲酯在-78℃低温下反应，之后酸水解得到克立硼罗。反应路线如下：
上述反应路线过程经过上保护基和脱保护基，步骤较多，操作繁琐，成本也比较高；用到了氯甲基乙基醚作为保护基，该物料被列为致癌物，有剧毒，易挥发，催泪，操作条件苛刻，不环保；此外，反应中还用到了正丁基锂，正丁基锂易燃、易爆、存在较大的安全隐患，而且反应需要-78℃的超低温环境，对设备和生产场地要求较高，不利于工业化生产。
在高洋文献(高洋，克立硼罗合成工艺和质量标准研究，吉林大学硕士论文，2019)报道的路线中，以4-溴-3-甲基苯酚为起始物料，与4-氟苯腈发生亲核取代反应得到4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈，经NBS溴代得4-(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)苯甲腈，然后再乙酰化得到2-溴-5-(4-氰基苯氧基)苄基乙酸酯，与联硼酸频那醇酯反应生成5-(4-氰基苯氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙酸苄酯，最后经碱水解得到克立硼罗。反应路线如下：
上述高洋文献的反应路线使用4-溴-3-甲基苯酚为起始原料，虽未使用硼氢化钠等危险试剂，但工艺整体步骤偏长，且后处理复杂，纯化过程多次柱层析，不利工业化。
王启帅文献(王启帅，等，克立硼罗合成工艺研究，化学试剂，2020，42(06)，722~725)公开的合成路线中，以2-溴-5-羟基苯甲醛为原料，与4-氟苯腈发生亲核取代反应得到4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈，经硼氢化钠还原得到中间体4-[4-溴-3-(羟基甲基)苯氧基]苯甲腈，然后与乙酸酐反应后生成2-溴-5-(4-氰基苯氧基)苄醇乙酸酯，接着在钯催化下与联硼酸频那醇酯反应生成(4)，最后在酸性条件下发生环合反应生成克立硼罗。反应路线如下：
该王启帅文献的反应路线对原研文献的反应路线有明显的改进，不使用剧毒的氯甲基甲基醚、需要超低温下使用的正丁基锂，但2-溴-5-羟基苯甲醛未保护醛基，与4-氟苯腈反应会出现较多杂质，不易使反应彻底，且仍需要硼氢化钠等危险试剂。
现有技术无论使用高洋文献的4-溴-3-甲基苯酚为原料，还是王启帅文献的2-溴-5-羟基苯甲醛为原料，起始原料价格仍偏高(2000~4000元/Kg)，导致克立硼罗原料药价格较高，且均需要至少五步反应。因此，本领域亟待提供一种新的合成克立硼罗即4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈的技术方案，以期在该合成方法中，避免使用剧毒溶剂、降低原料药成本、缩短工艺步骤、工艺操作简便、和/或适宜工业化大生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种合成克立硼罗即4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈的新方法，以期在该合成方法中，避免使用剧毒溶剂、降低原料药成本、缩短工艺步骤、工艺操作简便、和/或适宜工业化大生产。本发明人已经出人预料的发现，本发明提供的制备克立硼罗的新方法，可以使用价格非常便宜的间甲酚为起始原料(100~200元/Kg)，经过偶联、溴代(苄位、芳环同时上溴)、上硼酸酯(溴苄同时乙酰化)、水解四步反应得到克立硼罗，该路线成本低，路线短，相对于现有技术，具有很大优势，例如可以避免使用剧毒溶剂、降低原料药成本、缩短工艺步骤、工艺操作简便、和/或适宜工业化大生产。本发明基于此类发现而得以完成。
本发明制备克立硼罗的工艺流程概述如下：
具体地说，本发明第一方面提供了制备克立硼罗新的方法，包括以下步骤：
(1)在碱试剂存在下，使式II间甲酚与4-氟苯甲腈发生偶联反应，得到式III中间体：
(2)通过与NBS反应，使式III中间体的苯环4位和苄位同时溴代，得到式IV-B中间体(或者，该步骤分两个阶段进行，先进行苯环4-位溴代，得到中间态的式IV-A化合物后，再进行自由基反应，得到苯环4位和苄位同时溴代的式IV-B中间体)：
(3)在碱存在下、在有机钯催化下，使式IV-B中间体与联硼酸频哪醇酯反应，得到式V中间体：
(4)在碱性条件下使式V中间体水解，生成式I所示克立硼罗：
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)是在选自下列的溶剂中进行的：二甲基亚砜、丁醇、丁酮、二甲苯、乙腈、DMF，优选的溶剂是DMF。例如，每1mol间甲酚所用溶剂的量为300~400ml例如350ml。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)所用的碱试剂是碳酸钾、碳酸钠或氢氧化、钾氢氧化钠；例如，间甲酚与碱试剂的用量摩尔比为1:1~3，优选1：2。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)中，间甲酚与4-氟苯甲腈的用量摩尔比为1:0.5~3，优选1：1。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)中，反应温度为80~140℃，例如反应温度为100~120℃；例如，反应时间为5~15小时，例如为6~10小时。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)反应结束后，依次使用水和甲基叔丁基醚萃取，最后使用饱和食盐水洗涤。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)是照如下方式进行的：将间甲酚、对氟苯甲腈、无水碳酸钾、DMF加入反应瓶内，升温至100~120℃，反应6~10h，降至室温，加入水萃取，接着加甲基叔丁基醚萃取，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩干燥，得式III中间体。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)是照如下方式进行的：将间甲酚(1.15mol)、对氟苯甲腈(1.15mol)、无水碳酸钾(2.29mol)、DMF(400mL)加入反应瓶内，升温至110℃，反应8h，降至室温，加入400mL水萃取，接着加300mL甲基叔丁基醚萃取3次，200mL饱和食盐水洗涤，减压浓缩干燥，得式III中间体。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)是以一步溴代或者分步溴代的方式进行的。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)是以如下操作的一步溴代方式进行的：使式III中间体、NBS、自由基引发剂(例如BPO或AIBN)、溶剂加至反应瓶内，在60~85℃温度下反应3~8小时，反应液降温至10~35℃，加入亚磷酸二烷基酯(例如亚磷酸二乙酯、亚磷酸二甲酯、亚磷酸二丙酯)后，滴加碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺)，搅拌使反应，减压浓缩，得到式IV-B中间体。例如，式III中间体与NBS的用量摩尔比为1:2~3例如1：2.5，式III中间体与自由基引发剂的用量摩尔比为1:0.05~0.5，例如1：0.2。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)是以如下操作的一步溴代方式进行的：将式III中间体、NBS、AIBN、乙腈加入反应瓶内，升温至60~85℃，反应3~8小时，反应液降温至10~35℃，加入亚磷酸二乙酯，滴加DIPEA，搅拌使反应，减压浓缩，得到式IV-B中间体。例如，式III中间体与NBS的用量摩尔比为1:2~3例如1：2.5，式III中间体与自由基引发剂的用量摩尔比为1:0.05~0.5，例如1：0.2。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)是以如下操作的一步溴代方式进行的：将式III中间体(956.9mmol)、NBS(2.39mol)、AIBN(191mmol)、二氧六环(2000mL)加入反应瓶内，升温至70℃，反应5h，反应液降至室温，加入亚磷酸二乙酯(478mmol)，滴加DIPEA(478mmol)，搅拌2h，减压浓缩出二氧六环，加入甲醇(800mL)，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得式IV-B中间体。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)是以如下操作的一步溴代方式进行的：将式III中间体(956.9mmol)、NBS(2.39mol)、AIBN(191mmol)、环己烷(1500mL)、乙腈(500mL)加入反应瓶内，升温至70℃，反应5h，反应液降至室温，加入亚磷酸二乙酯(478mmol)，滴加DIPEA(478mmol)，搅拌2h，减压浓缩出乙腈，加入甲醇(800mL)，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得式IV-B中间体。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)是以如下操作的二步溴代方式进行的：
(i)将式III中间体、NBS、溶剂加入反应瓶内，在60~85℃温度下反应3~8小时，反应液降至室温，萃取，减压浓缩干燥，得到式IV-A化合物；
(ii)将式IV-A化合物、NBS、自由基引发剂(例如BPO或AIBN)、溶剂加至反应瓶内，在60~85℃温度下反应1~5小时，降至5~25℃，加入亚磷酸二烷基酯(例如亚磷酸二乙酯、亚磷酸二甲酯、亚磷酸二丙酯)后，滴加碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺)，搅拌使反应，减压浓缩，得到式IV-B中间体。例如，式III中间体与NBS的用量摩尔比为1:2~3例如1：2.5，式III中间体与自由基引发剂的用量摩尔比为1:0.05~0.5，例如1：0.2。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)是以如下操作的二步溴代方式进行的：
(i)将式III中间体、NBS、二氧六环加入反应瓶内，在60~85℃温度下反应3~8小时，反应液降至室温，加入乙酸乙酯、水萃取，乙酸乙酯相减压浓缩干燥，得到式IV-A化合物；
(ii)将上述式IV-A化合物、NBS、AIBN、二氧六环加入反应瓶内，在60~85℃温度下反应反应1~5小时，降至5~25℃，加入亚磷酸二乙酯，滴加DIPEA，搅拌使反应，减压浓缩，得式IV-B中间体。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)是以如下操作的二步溴代方式进行的：
(i)将式III中间体(956.9mmol)、NBS(1.15mol)、二氧六环(2000mL)加入反应瓶内，升温至70℃，反应4h，反应液降至室温，加入2000mL乙酸乙酯、1000mL水萃取，乙酸乙酯相减压浓缩干燥，得到式IV-A化合物；
(ii)将上述式IV-A化合物、NBS(1.24mol)、AIBN(191mmol)、二氧六环(2000mL)加入反应瓶内，升温至70℃，反应3h，降至10~15℃，加入亚磷酸二乙酯(286.8mmol)，滴加DIPEA(478mmol)，搅拌3h，减压浓缩出二氧六环，加入甲醇(800mL)，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得式IV-B中间体。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(3)中，反应溶剂选自：DMF、DMSO、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、甲苯的一种或几种混合溶剂；碱选自：醋酸钾、醋酸钠；有机钯催化剂选自：四三苯基膦钯、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、双(三苯基膦)氯化钯；反应温度为80~140℃例如90~120℃；反应时间为4~8小时例如6小时；式IV-B中间体与联硼酸频哪醇酯的用量摩尔比为1:1~3例如1：1.5；式IV-B中间体与碱的用量摩尔比为1:1~5例如1：3；式IV-B中间体与有机钯的用量摩尔比为1:0.002~0.2，例如1:0.01。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(3)是照如下方式进行的：将式IV-B中间体、联硼酸频哪醇酯、醋酸钾、异丙醇加入反应瓶内，氮气置换，加入四三苯基膦钯，氮气置换，升温至90~120℃，反应4~8小时，降至室温，过滤，滤液减压浓缩干燥，加入乙酸乙酯和水，分液，乙酸乙酯相用水洗洗，有机相减压浓缩干燥，加入正庚烷(2000mL)，室温搅拌，抽滤，得式V中间体。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(3)是照如下方式进行的：将式IV-B中间体(762.9mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.14mol)、醋酸钾(2.29mol)、乙腈(1000mL)加入反应瓶内，氮气置换3次，加入四三苯基膦钯(7.6mmol)，氮气置换三次，升温至100℃，反应6h，降至室温，过滤，滤液减压浓缩干燥，加入乙酸乙酯(1000mL)、水(1000mL)，分液，乙酸乙酯相用500mL水洗洗2次，有机相减压浓缩干燥，加入正庚烷(2000mL)，室温搅拌4h，抽滤，得式V中间体。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(4)中，反应溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、DMF、丙酮，或上述一种溶剂与水的混合溶剂。碱性条件是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、或者上述碱的水溶液形成的碱性条件。反应温度为-10~50℃例如5~25℃，式V中间体与碱的用量摩尔比为1:3~6例如1：4。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(4)是照如下方式进行的：将式V中间体、甲醇加入反应瓶内，滴加氢氧化钠水溶液，搅拌反应，滴加盐酸调pH=2~3，加入乙酸乙酯萃取，分液，乙酸乙酯相用水洗，有机相减压浓缩干燥，加入甲醇，降温，搅拌，过滤，得克立硼罗。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(4)是照如下方式进行的：将式V中间体(0.66mol)、甲醇(1500ml)加入反应瓶内，10~20℃下滴加5M氢氧化钠水溶液(530ml)，滴加完毕，保温搅拌反应2h，滴加5M盐酸，调pH=2~3，加入乙酸乙酯(1200mL)萃取，分液，乙酸乙酯相用500mL水洗2次，有机相减压浓缩干燥，加入500mL甲醇，降温至0~10℃搅拌2h，过滤，得克立硼罗。
进一步的，本发明第二方面提供了一种克立硼罗，其是按照本发明第一方面任一实施方案所述方法制备得到的。
本发明克立硼罗的制备方法可以避免使用剧毒溶剂、降低原料药成本、缩短工艺步骤、工艺操作简便、和/或适宜工业化大生产。
附图说明
图1：式III中间体的核磁共振氢谱图。
图2：式IV-B中间体的核磁共振氢谱图。
图3：式IV-A化合物的核磁共振氢谱图。
图4：式V中间体三的核磁共振氢谱图。
图5：式I克立硼罗的核磁共振氢谱图。
图6：克立硼罗的HPLC图。
实施方式
本发明所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
实施例1：式III中间体4-(3-甲基-苯氧基)苯甲腈的制备
将间甲酚(124.0g，1.15mol)、对氟苯甲腈(138.9g，1.15mol)、无水碳酸钾(317.0g，2.29mol)、DMF(400mL)加入反应瓶内，升温至110℃，反应8h，降至室温，加入400mL水萃取，接着加300mL甲基叔丁基醚萃取3次，200mL饱和食盐水洗涤，减压浓缩干燥，得223.5g产物即为式III中间体。收率93%，式III的核磁共振氢谱见图1。
实施例2a：式IV-B中间体4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈的制备(一锅法，一步溴代)
将式III中间体(200.0g，956.9mmol)、NBS(425.3g，2.39mol)、AIBN(31.4g、191mmol)、二氧六环(2000mL)加入反应瓶内，升温至70℃，反应5h，降至室温，加入亚磷酸二乙酯(66.0g、478mmol)，滴加DIPEA(61.8g，478mmol)，搅拌2h，减压浓缩出二氧六环，加入甲醇(800mL)，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得248.3g产物即为式IV-B中间体。收率70.7%，式IV-B中间体的核磁共振氢谱见图2。
实施例2b：式IV-B中间体4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈的制备(一锅法，分步溴代)
将式III中间体(200.0g，956.9mmol)、NBS(204.1g，1.15mol)、二氧六环(2000mL)加入反应瓶内，升温至70℃，反应4h，反应液降至室温，加入2000mL乙酸乙酯、1000mL水萃取，乙酸乙酯相减压浓缩干燥，得到式IV-A化合物，其核磁共振氢谱见图3。
将上述式IV-A化合物、NBS(221.2g，1.24mol)、AIBN(31.4g、191mmol)、二氧六环(2000mL)加入反应瓶内，升温至70℃，反应3h，降至10~15℃，加入亚磷酸二乙酯(39.60g、286.8mmol)，滴加DIPEA(37.1g，478mmol)，搅拌3h，减压浓缩出二氧六环，加入甲醇(800mL)，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得242.1g产物即为式IV-B中间体。收率68.9%。
实施例2a1：式IV-B中间体4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈的制备(一锅法，一步溴代)
将式III中间体(200.0g，956.9mmol)、NBS(425.3g，2.39mol)、AIBN(31.4g、191mmol)、环己烷(2000mL)、乙腈加入反应瓶内，升温至70℃，反应5h，降至室温，加入亚磷酸二乙酯(66.0g、478mmol)，滴加DIPEA(61.8g，478mmol)，搅拌2h，减压浓缩出乙腈、环己烷，加入甲醇(800mL)，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得302.4g产物即为式IV-B中间体。收率86.1%。
实施例2a2：式IV-B中间体4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈的制备(一锅法，一步溴代)
将式III中间体(200.0g，956.9mmol)、NBS(425.3g，2.39mol)、AIBN(31.4g、191mmol)、环己烷(2000mL)加入反应瓶内，升温至70℃，反应5h，降至室温，加入亚磷酸二乙酯(66.0g、478mmol)，滴加DIPEA(61.8g，478mmol)，搅拌2h，减压浓缩出环己烷，加入甲醇(800mL)，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得242.6g产物即为式IV-B中间体。收率69.1%。
实施例2a3：式IV-B中间体4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈的制备(一锅法，一步溴代)
将式III中间体(200.0g，956.9mmol)、NBS(425.3g，2.39mol)、AIBN(31.4g、191mmol)、乙腈 (2000mL)加入反应瓶内，升温至70℃，反应5h，降至室温，加入亚磷酸二乙酯(66.0g、478mmol)，滴加DIPEA(61.8g，478mmol)，搅拌2h，减压浓缩出乙腈，加入甲醇(800mL)，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得238.5g产物即为式IV-B中间体。收率67.9%。
实施例2a4：式IV-B中间体4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈的制备(一锅法，一步溴代)
将式III中间体(200.0g，956.9mmol)、NBS(425.3g，2.39mol)、AIBN(31.4g、191mmol)、二氧六环(1500mL)、乙腈(500mL)加入反应瓶内，升温至70℃，反应5h，降至室温，加入亚磷酸二乙酯(66.0g、478mmol)，滴加DIPEA(61.8g，478mmol)，搅拌2h，减压浓缩出乙腈、二氧六环，加入甲醇(800mL)，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得253.8g产物即为式IV-B中间体。收率72.3%。
实施例2a5：式IV-B中间体4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈的制备(一锅法，一步溴代)
将式III中间体(200.0g，956.9mmol)、NBS(425.3g，2.39mol)、AIBN(31.4g、191mmol)、二氧六环(1500mL)、环己烷(500mL)加入反应瓶内，升温至70℃，反应5h，降至室温，加入亚磷酸二乙酯(66.0g、478mmol)，滴加DIPEA(61.8g，478mmol)，搅拌2h，减压浓缩出二氧六环，加入甲醇(800mL)，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得250.3g产物即为式IV-B中间体。收率71.3%。
实施例2a6：式IV-B中间体4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈的制备(一锅法，一步溴代)
将式III中间体(200.0g，956.9mmol)、NBS(425.3g，2.39mol)、AIBN(31.4g、191mmol)、环己烷(1300mL)、乙腈(700mL)加入反应瓶内，升温至70℃，反应5h，降至室温，加入亚磷酸二乙酯(66.0g、478mmol)，滴加DIPEA(61.8g，478mmol)，搅拌2h，减压浓缩出乙腈，加入甲醇(800mL)，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得305.2g产物即为式IV-B中间体。收率86.9%。
实施例2a7：式IV-B中间体4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈的制备(一锅法，一步溴代)
将式III中间体(200.0g，956.9mmol)、NBS(425.3g，2.39mol)、AIBN(31.4g、191mmol)、环己烷(1700mL)、乙腈(300mL)加入反应瓶内，升温至70℃，反应5h，降至室温，加入亚磷酸二乙酯(66.0g、478mmol)，滴加DIPEA(61.8g，478mmol)，搅拌2h，减压浓缩出乙腈环己烷，加入甲醇(800mL)，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得300.7g产物即为式IV-B中间体。收率85.6%。
实施例2b1：式IV-B中间体4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)苯甲腈的制备(一锅法，分步溴代)
将式III中间体(200.0g，956.9mmol)、NBS(204.1g，1.15mol)、环己烷(1500mL)、乙腈(500mL)加入反应瓶内，升温至70℃，反应4h，反应液降至室温，加入2000mL乙酸乙酯、1000mL水萃取，乙酸乙酯相减压浓缩干燥，得到式IV-A化合物。
将上述式IV-A化合物、NBS(221.2g，1.24mol)、AIBN(31.4g、191mmol)、环己烷(1500mL)、乙腈(500mL)加入反应瓶内，升温至70℃，反应3h，降至10~15℃，加入亚磷酸二乙酯(39.60g、286.8mmol)，滴加DIPEA(37.1g，478mmol)，搅拌3h，减压浓缩出乙腈，加入甲醇(800mL)，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得266.3g产物即为式IV-B中间体。收率75.8%。
从上述实施例2a和实施例2b及其变型可知，在一步溴代工艺中使用四氢呋喃/乙腈乙腈混合溶剂时产物收率显著高于以二氧六环作为溶剂的情形，而单独使用四氢呋喃、单独使用乙腈、二氧六环与四氢呋喃或乙腈组合时产物收率均明显更低，而分步溴代法改用四氢呋喃/乙腈乙腈混合溶剂时产物收率并未见明显提高，这一发现是完全出人预料的。虽然实施例2a和实施例2b获得约70%也是本领域完全能够接受的，但是改用毒性更低的四氢呋喃/乙腈组合并产生提高约15%收率，这一结果是特别令人期待的。
实施例3：式V中间体5-(4-氰基苯氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙酸苄酯的制备
将式IV-B中间体(280.0g，762.9mmol)、联硼酸频哪醇酯(290.6g，1.14mol)、醋酸钾(224.6g，2.29mol)、乙腈(1000mL)加入反应瓶内，氮气置换3次，加入四三苯基膦钯(8.8g，7.6mmol)，氮气置换三次，升温至100℃，反应6h，降至室温，过滤，滤液减压浓缩干燥，加入乙酸乙酯(1000mL)、水(1000mL)，分液，乙酸乙酯相用500mL水洗洗2次，有机相减压浓缩干燥，加入正庚烷(2000mL)，室温搅拌4h，抽滤，得285.0g产物为式V中间体5-(4-氰基苯氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙酸苄酯(Mr393)。收率95%，式V中间体的核磁共振氢谱见图4。
实施例4：式I克立硼罗的制备
将式V中间体(259.4g，0.66mol)、甲醇(1500ml)加入反应瓶内，10~20℃下滴加5M氢氧化钠水溶液(530ml)，滴加完毕，保温搅拌反应2h，滴加5M盐酸，调pH=2~3，加入乙酸乙酯(1200mL)萃取，分液，乙酸乙酯相用500mL*2水洗，有机相减压浓缩干燥，加入500mL甲醇，降温至0~10℃搅拌2h，过滤，得139.4g白色固体即式I克立硼罗(Mr251)。收率84%，HPLC归一化纯度98.3%。
使制得的克立硼罗100g加至200ml丙酮中，于45℃搅拌使溶解，在此温度下，缓缓滴加600ml水，冷却至低于15℃，静默2h，抽滤，干燥，得到97.3g类白色固体为精制克立硼罗，收率97%，核磁共振氢谱见图5，HPLC归一化纯度99.6%，HPLC图谱见图6。
HPLC测定克立硼罗纯度的色谱条件如下：以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱(粒度5µm、内径4.6mm、柱长250mm的CERI L-column ODS柱)，以25mM醋酸钠溶液/甲醇=60/40为流动相，流速1.0mL/min，检测波长254nm，进样量20µL，柱温35℃；克立硼罗的保留时间约26.6min。此外，通过HPLC法测定，精制克立硼罗含有少于0.01%的式III中间体化合物(0.006%)，在药用原料药中包含如此低含量的杂质是本领域完全允许的。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.制备克立硼罗的方法，包括以下步骤：
(1)在碱试剂存在下，使式II间甲酚与4-氟苯甲腈发生偶联反应，得到式III中间体：
(2)通过与NBS反应，使式III中间体的苯环4位和苄位同时溴代，得到式IV-B中间体；或者，本步骤分两个阶段进行，先进行苯环4-位溴代，得到中间态的式IV-A化合物后，再进行自由基反应，得到苯环4位和苄位同时溴代的式IV-B中间体：
(3)在碱存在下、在有机钯催化下，使式IV-B中间体与联硼酸频哪醇酯反应，得到式V中间体：
(4)在碱性条件下使式V中间体水解，生成式I所示克立硼罗：
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中，
反应溶剂选自：二甲基亚砜、丁醇、丁酮、二甲苯、乙腈、DMF；
每1mol间甲酚所用反应溶剂的量为300~400ml；
所用的碱试剂是碳酸钾或碳酸钠，间甲酚与碱试剂的用量摩尔比为1:1~3；
间甲酚与4-氟苯甲腈的用量摩尔比为1:0.5~3；
反应温度为80~140℃；或者，
反应时间为5~15小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)是照如下方式进行的：将间甲酚1.15mol、对氟苯甲腈1.15mol、无水碳酸钾2.29mol、DMF 400mL加入反应瓶内，升温至110℃，反应8h，降至室温，加入400mL水萃取，接着加300mL甲基叔丁基醚萃取3次，200mL饱和食盐水洗涤，减压浓缩干燥，得式III中间体。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2)是以如下操作的一步溴代方式进行的：使式III中间体、NBS、自由基引发剂BPO或AIBN、溶剂加至反应瓶内，在60~85℃温度下反应3~8小时，反应液降温至10~35℃，加入亚磷酸二烷基酯后，滴加碱，搅拌使反应，减压浓缩，得到式IV-B中间体；其中，式III中间体与NBS的用量摩尔比为1:2~3，式III中间体与自由基引发剂的用量摩尔比为1:0.05~0.5，所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氧六环或其组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中：
步骤(2)是以如下操作的一步溴代方式进行的：将式III中间体、NBS、AIBN、二氧六环加入反应瓶内，升温至60~85℃，反应3~8小时，反应液降温至10~35℃，加入亚磷酸二乙酯，滴加DIPEA，搅拌使反应，减压浓缩，得到式IV-B中间体；或者，
步骤(2)是以如下操作的一步溴代方式进行的：将式III中间体956.9mmol、NBS2.39mol、AIBN 191mmol、二氧六环2000mL加入反应瓶内，升温至70℃，反应5h，反应液降至室温，加入亚磷酸二乙酯478mmol，滴加DIPEA 478mmol，搅拌2h，减压浓缩出二氧六环，加入甲醇800mL，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得式IV-B中间体；或者，
步骤(2)是以如下操作的一步溴代方式进行的：将式III中间体956.9mmol、NBS2.39mol、AIBN 191mmol、四氢呋喃1500mL、乙腈500mL加入反应瓶内，升温至70℃，反应5h，反应液降至室温，加入亚磷酸二乙酯478mmol，滴加DIPEA 478mmol，搅拌2h，减压浓缩出四氢呋喃、乙腈，加入甲醇800mL，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得式IV-B中间体。
6.根据权利要求1所述的方法，其中：
步骤(2)是以如下操作的二步溴代方式进行的：
(i)将式III中间体、NBS、溶剂加入反应瓶内，在60~85℃温度下反应3~8小时，反应液降至室温，萃取，减压浓缩干燥，得到式IV-A化合物；
(ii)将式IV-A化合物、NBS、自由基引发剂BPO或AIBN、溶剂加至反应瓶内，在60~85℃温度下反应1~5小时，降至5~25℃，加入选自如下的亚磷酸二烷基酯后：亚磷酸二乙酯、亚磷酸二甲酯、亚磷酸二丙酯，滴加碱三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，搅拌使反应，减压浓缩，得到式IV-B中间体；其中，式III中间体与NBS的用量摩尔比为1:2~3，式III中间体与自由基引发剂的用量摩尔比为1:0.05~0.5；或者，
步骤(2)是以如下操作的二步溴代方式进行的：
(i)将式III中间体、NBS、乙腈加入反应瓶内，在60~85℃温度下反应3~8小时，反应液降至室温，加入乙酸乙酯、水萃取，乙酸乙酯相减压浓缩干燥，得到式IV-A化合物；
(ii)将上述式IV-A化合物、NBS、AIBN、乙腈加入反应瓶内，在60~85℃温度下反应1~5小时，降至5~25℃，加入亚磷酸二乙酯，滴加DIPEA，搅拌使反应，减压浓缩，得式IV-B中间体；或者，
步骤(2)是以如下操作的二步溴代方式进行的：
(i)将式III中间体956.9mmol、NBS 1.15mol、乙腈2000mL加入反应瓶内，升温至70℃，反应4h，反应液降至室温，加入2000mL乙酸乙酯、1000mL水萃取，乙酸乙酯相减压浓缩干燥，得到式IV-A化合物；
(ii)将上述式IV-A化合物、NBS 1.24mol、AIBN 191mmol、二氧六环2000mL加入反应瓶内，升温至70℃，反应3h，降至10~15℃，加入亚磷酸二乙酯286.8mmol，滴加DIPEA 478mmol，搅拌3h，减压浓缩出二氧六环，加入甲醇800mL，降温至0~10℃，搅拌2h，过滤，得式IV-B中间体。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(3)中，反应溶剂选自：DMF、DMSO、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、甲苯的一种或几种混合溶剂；碱选自：醋酸钾、醋酸钠；有机钯催化剂选自：四三苯基膦钯、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、双(三苯基膦)氯化钯；反应温度为80~140℃；反应时间为4~8小时；式IV-B中间体与联硼酸频哪醇酯的用量摩尔比为1:1~3；式IV-B中间体与碱的用量摩尔比为1:1~5；式IV-B中间体与有机钯的用量摩尔比为1:0.002~0.2。
8.根据权利要求1所述的方法，其中：
步骤(3)是照如下方式进行的：将式IV-B中间体、联硼酸频哪醇酯、醋酸钾、乙腈加入反应瓶内，氮气置换，加入四三苯基膦钯，氮气置换，升温至90~120℃，反应4~8小时，降至室温，过滤，滤液减压浓缩干燥，加入乙酸乙酯和水，分液，乙酸乙酯相用水洗洗，有机相减压浓缩干燥，加入正庚烷，室温搅拌，抽滤，得式V中间体；或者，
步骤(3)是照如下方式进行的：将式IV-B中间体762.9mmol、联硼酸频哪醇酯1.14mol、醋酸钾2.29mol、乙腈1000mL加入反应瓶内，氮气置换3次，加入四三苯基膦钯7.6mmol，氮气置换三次，升温至100℃，反应6h，降至室温，过滤，滤液减压浓缩干燥，加入乙酸乙酯1000mL、水1000mL，分液，乙酸乙酯相用500mL水洗洗2次，有机相减压浓缩干燥，加入正庚烷2000mL，室温搅拌4h，抽滤，得式V中间体。
9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(4)中，反应溶剂选自：甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、DMF、丙酮，或上述一种溶剂与水的混合溶剂；碱性条件是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、或者上述碱的水溶液形成的碱性条件；反应温度为-10~50℃，式V中间体与碱的用量摩尔比为1:3~6。
10.根据权利要求1所述的方法，其中：
步骤(4)是照如下方式进行的：将式V中间体、甲醇加入反应瓶内，滴加氢氧化钠水溶液，搅拌反应，滴加盐酸调pH=2~3，加入乙酸乙酯萃取，分液，乙酸乙酯相用水洗，有机相减压浓缩干燥，加入甲醇，降温，搅拌，过滤，得克立硼罗；或者，
步骤(4)是照如下方式进行的：将式V中间体0.66mol、甲醇1500ml加入反应瓶内，10~20℃下滴加5M氢氧化钠水溶液530ml，滴加完毕，保温搅拌反应2h，滴加5M盐酸，调pH=2~3，加入乙酸乙酯1200mL萃取，分液，乙酸乙酯相用500mL水洗2次，有机相减压浓缩干燥，加入500mL甲醇，降温至0~10℃搅拌2h，过滤，得克立硼罗。
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