CN113861125A - 一种吗啉酮化合物的合成方法 - Google Patents

一种吗啉酮化合物的合成方法 Download PDF

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王福祥
申雁
曹泳
李辉
梅丽芸
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    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
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Abstract

本发明提供一种吗啉酮化合物的合成方法，包括以下步骤：在第一催化剂存在下，将苯丙氨醇与丙烯酰氯反应，得到一固体化合物A；在第二催化剂存在下，将所述固体化合物A与磺酰肼反应，得到固体吗啉酮化合物。本发明所提供的吗啉酮化合物的合成方法，避免了价格贵、毒性大、危险性大的试剂的使用，具有成本低、试剂便宜易得、操作简单安全等优点。

Description

一种吗啉酮化合物的合成方法
技术领域
本发明属于医药合成与制备领域，尤其是涉及一种吗啉酮化合物的合成方法。
背景技术
吗啉酮骨架化合物是一种非常常见的药效团结构，存在各种生物活性药物中。大部分吗啉酮骨架化合物是很好的蛋白酶抑制剂，被广泛应用于药物中间体结构的合成工艺中。另外，吗啉酮骨架化合物通过水解可以得到具有生物活性的二肽化合物，具有很高的医用价值。
然而，目前对于吗啉酮骨架的合成，存在如下缺点：1、使用昂贵、毒性大的溴代酰溴试剂；2、使用危险性大的金属试剂氢化钠，在使用过程中，需要严格控制反应体系处于无水状态，并且反应过程中有氢气产生，存在安全隐患。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种吗啉酮化合物的合成方法，该合成方法以苯丙胺醇、丙烯酰氯和磺酰肼作为原料，具有成本低、试剂容易得到、操作简单安全等优点。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供一种吗啉酮化合物的合成方法，包括以下步骤：
取苯丙氨醇作为初始原料；
在第一催化剂存在下，将苯丙氨醇与丙烯酰氯反应，得到一固体化合物A；
在第二催化剂存在下，将所述固体化合物A与磺酰肼反应，得到固体吗啉酮化合物。
可选的，所述苯丙氨醇与丙烯酰氯反应步骤为：
将苯丙氨醇在溶剂中进行搅拌溶解，再加入第一催化剂；
向搅拌溶液中缓慢滴加丙烯酰氯进行反应；
反应结束后，对反应溶液进行萃取、浓缩，得到固体化合物A。
可选的，所述溶剂为乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、乙醇、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
可选的，所述第一催化剂为三乙胺。
可选的，所述固体化合物A为白色。
可选的，所述苯丙氨醇与丙烯酰氯反应步骤中还包括萃取剂，其中，萃取剂为水。
可选的，所述苯丙氨醇与丙烯酰氯反应步骤中，反应在室温条件下进行，室温控制在16-30℃，反应时间为2-3小时。
可选的，所述固体化合物A与磺酰肼反应步骤为：
将所述固体化合物A与第二催化剂在溶剂中进行搅拌溶解；
向搅拌溶液中加入磺酰肼，升温，进行回流反应；
反应结束后，对反应溶液进行萃取、浓缩，得到固体吗啉酮化合物。
可选的，所述磺酰肼为芳基磺酰肼或烷基磺酰肼。
可选的，所述第二催化剂为碘。
可选的，所述固体吗啉酮化合物为白色。
可选的，所述固体化合物A与磺酰肼反应步骤中，还包括萃取剂，其中，萃取剂为1M的盐酸。
可选的，所述固体化合物A与磺酰肼反应步骤中，反应温度为80-100℃，反应时间为7-9小时。
本发明提供的一种吗啉酮化合物的合成方法，相比于现有工艺，本方法避免使用昂贵、毒性大、危险性大的试剂，具有工艺成本低、试剂容易得到、操作简单安全等优点，在药物合成的产业发展中具有很大的应用价值。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
本发明公开了一种药物中间体的合成方法，具体公开了一种吗啉酮化合物的合成方法，包括以下步骤:
S1、在第一催化剂存在下，将苯丙氨醇与丙烯酰氯反应，得到一固体化合物A；
S2、在第二催化剂存在下，将所述固体化合物A与磺酰肼反应，得到固体吗啉酮化合物。
其中，所述步骤S1可包括：
将苯丙氨醇在溶剂中进行搅拌溶解，再加入第一催化剂；
向搅拌溶液中缓慢滴加丙烯酰氯，室温下进行酰化反应；
反应结束后，对反应溶液进行萃取、浓缩，得到白色固体化合物A。
所述步骤S1的化学反应方程式为：
Figure BDA0003349160960000031
在步骤S1中，第一催化剂可为三乙胺((C2H5)3N)等碱性催化剂。其中，三乙胺起到一个缚酸剂的作用，能够将苯丙氨醇与丙烯酰氯反应生成的盐酸中和掉，促进反应的进行。
所述步骤S2为：
将所述白色固体化合物A与第二催化剂在溶剂中进行搅拌溶解；
向搅拌溶液中加入磺酰肼，升温，进行回流反应；
反应结束后，对反应溶液进行萃取、浓缩，得到白色固体吗啉酮化合物。
反应步骤S2的化学反应方程式为：
Figure BDA0003349160960000041
其中，Ph表示为苯基，Ar表示为芳基，Alkyl表示为烷基。
在步骤S2中，第二催化剂可为碘(I2)等酸性催化剂。其中，I2是一种温和的Lewis酸，具有廉价、易得、无毒害等优点，并且在温和的条件下能高产率、高选择性地合成各种有机中间体，被广泛用作有机合成中的催化剂。回流反应的温度可控制为80-100℃，在此温度范围，溶剂能够完全蒸发。对反应溶液进行萃取、浓缩时，萃取剂可为浓度为1M的盐酸，采用酸性萃取剂，能够将反应溶液中的杂质进一步酸化、溶解。萃取过后，将收集的有机相进行浓缩，具体浓缩方式可为蒸馏，利用有机相中不同组分的沸点不同，将杂质去除，提高吗啉酮化合物的纯度。
为了进一步说明本申请上述合成方法及其达到的技术效果，采用如下实施例进行进一步解释和说明。
实施例1
当进行步骤S1时，具体地，
在装有机械搅拌和温度计的1000mL三口圆底烧瓶中，加入270g的乙酸乙酯液体作为有机溶剂，再向三口圆底烧瓶中加入100g的白色苯丙氨醇晶体粉末，加毕，将三口圆底烧瓶放置在磁力搅拌器上，室温条件下进行搅拌，搅拌至苯丙氨醇晶体粉末完全溶解，再向三口圆底烧瓶中缓慢加入70.27g的三乙胺液体，室温下，继续进行搅拌，边搅拌边向三口圆底烧瓶中缓慢滴加62.85g丙烯酰氯液体，加料完毕后，在室温条件下边搅拌边进行反应，反应时间为2-3小时。
反应结束后，将三口圆底烧瓶中的反应溶液转移到1000mL的梨形分液漏斗中，往梨形分液漏斗中加入100g水对反应溶液进行萃取，将分液漏斗中下层的水相去除，保留分液漏斗中上层的有机相，将萃取后收集的有机相进行浓缩，本实施例中浓缩方法为蒸馏，蒸馏后得到白色固体化合物A 135.6g，收率大于99％。
当进行步骤S2时，具体地，
往装有机械搅拌和温度计的三口圆底烧瓶中加入320g的乙酸乙酯液体作为有机溶剂，再向三口圆底烧瓶中加入步骤S1中所获得的135.6g白色固体化合物A，室温下，在磁力搅拌器上搅拌至白色固体化合物A完全溶解，再向三口圆底烧瓶中加入129.32g的白色对甲苯磺酰肼晶体粉末和1.67g紫黑色碘晶体，室温下继续进行搅拌，搅拌至三口圆底烧瓶中的反应物完全溶解，升温至100℃，并在100℃的条件下，回流反应7-9小时。
回流反应结束后，待反应溶液完全冷却至室温，将三口圆底烧瓶中的反应溶液转移到1000mL的梨形分液漏斗中，往梨形分液漏斗中加入100g浓度为1M的盐酸对反应溶液进行萃取，将分液漏斗中下层的盐酸去除，保留分液漏斗中上层的有机相，将萃取后收集的有机相进行浓缩，本实施例中浓缩方法为蒸馏，蒸馏后得到白色固体吗啉酮化合物194.89g。
本实施例中，合成方法中固体吗啉酮化合物的总收率是90％。
实施例2
当进行步骤S1时，具体地，
在装有机械搅拌和温度计的1000mL三口圆底烧瓶中，加入320g的1,2-二氯乙烷液体作为有机溶剂，再向三口圆底烧瓶中加入100g的白色苯丙氨醇晶体粉末，加毕，将三口圆底烧瓶放置在磁力搅拌器上，室温条件下进行搅拌，搅拌至苯丙氨醇晶体粉末完全溶解，再向三口圆底烧瓶中缓慢加入70.27g的三乙胺液体，室温下，继续进行搅拌，边搅拌边向三口圆底烧瓶中缓慢滴加62.85g丙烯酰氯液体，加料完毕后，在室温条件下边搅拌边进行反应，反应时间为2-3小时。
反应结束后，将三口圆底烧瓶中的反应溶液转移到1000mL的梨形分液漏斗中，往梨形分液漏斗中加入100g水对反应溶液进行萃取，将分液漏斗中下层的水相去除，保留分液漏斗中上层的有机相，将萃取后收集的有机相进行浓缩，本实施例中浓缩方法为蒸馏，蒸馏后得到白色固体化合物A 135.6g，收率大于99％。
当进行步骤S2时，具体地，
往装有机械搅拌和温度计的三口圆底烧瓶中加入290g的1,2-二氯乙烷液体作为有机溶剂，再向三口圆底烧瓶中加入步骤S1中所获得的127.8g白色固体化合物A，室温下，在磁力搅拌器上搅拌至白色固体化合物A完全溶解，再向三口圆底烧瓶中加入121.75g的白色对甲苯磺酰肼晶体粉末和1.58g紫黑色碘晶体，室温下继续进行搅拌，搅拌至三口圆底烧瓶中的反应物完全溶解，升温至100℃，并在100℃的条件下，回流反应7-9小时。
回流反应结束后，待反应溶液完全冷却至室温，将三口圆底烧瓶中的反应溶液转移到1000mL的梨形分液漏斗中，往梨形分液漏斗中加入100g浓度为1M的盐酸对反应溶液进行萃取，将分液漏斗中下层的盐酸去除，保留分液漏斗中上层的有机相，将萃取后收集的有机相进行浓缩，本实施例中浓缩方法为蒸馏，蒸馏后得到白色固体吗啉酮化合物173.29g。
本实施例中，合成方法中固体吗啉酮化合物的总收率是85％。
实施例3
当进行步骤S1时，具体地在装有机械搅拌和温度计的1000mL三口圆底烧瓶中，加入270g的乙酸乙酯液体作为有机溶剂，再向三口圆底烧瓶中加入100g的白色苯丙氨醇晶体粉末，加毕，将三口圆底烧瓶放置在磁力搅拌器上，室温条件下进行搅拌，搅拌至苯丙氨醇晶体粉末完全溶解，再向三口圆底烧瓶中缓慢加入70.27g的三乙胺液体，室温下，继续进行搅拌，边搅拌边向三口圆底烧瓶中缓慢滴加62.85g丙烯酰氯液体，加料完毕后，在室温条件下边搅拌边进行反应，反应时间为2-3小时。
反应结束后，将三口圆底烧瓶中的反应溶液转移到1000mL的梨形分液漏斗中，往梨形分液漏斗中加入100g水对反应溶液进行萃取，将分液漏斗中下层的水相去除，保留分液漏斗中上层的有机相，将萃取后收集的有机相进行浓缩，本实施例中浓缩方法为蒸馏，蒸馏后得到白色固体化合物A 135.6g，收率大于99％。
当进行步骤S2时，具体地，
往装有机械搅拌和温度计的三口圆底烧瓶中加入320g的乙酸乙酯液体作为有机溶剂，再向三口圆底烧瓶中加入步骤S1中所获得的135.6g白色固体化合物A，室温下，在磁力搅拌器上搅拌至白色固体化合物A完全溶解，再向三口圆底烧瓶中加入119.57g的浅黄色苯磺酰肼晶体粉末和1.67g紫黑色碘晶体，室温下继续进行搅拌，搅拌至三口圆底烧瓶中的反应物完全溶解，升温至100℃，并在100℃的条件下，回流反应7-9小时。
回流反应结束后，待反应溶液完全冷却至室温，将三口圆底烧瓶中的反应溶液转移到1000mL的梨形分液漏斗中，往梨形分液漏斗中加入100g浓度为1M的盐酸对反应溶液进行萃取，将分液漏斗中下层的盐酸去除，保留分液漏斗中上层的有机相，将萃取后收集的有机相进行浓缩，本实施例中浓缩方法为蒸馏，蒸馏后得到白色固体吗啉酮化合物190.7g。
本实施例中，合成方法中固体吗啉酮化合物的总收率是92％。
实施例4
当进行步骤S1时，具体地在装有机械搅拌和温度计的1000mL三口圆底烧瓶中，加入270g的乙酸乙酯液体作为有机溶剂，再向三口圆底烧瓶中加入100g的白色苯丙氨醇晶体粉末，加毕，将三口圆底烧瓶放置在磁力搅拌器上，室温条件下进行搅拌，搅拌至苯丙氨醇晶体粉末完全溶解，再向三口圆底烧瓶中缓慢加入70.27g的三乙胺液体，室温下，继续进行搅拌，边搅拌边向三口圆底烧瓶中缓慢滴加62.85g丙烯酰氯液体，加料完毕后，在室温条件下边搅拌边进行反应，反应时间为2-3小时。
反应结束后，将三口圆底烧瓶中的反应溶液转移到1000mL的梨形分液漏斗中，往梨形分液漏斗中加入100g水对反应溶液进行萃取，将分液漏斗中下层的水相去除，保留分液漏斗中上层的有机相，将萃取后收集的有机相进行浓缩，本实施例中浓缩方法为蒸馏，蒸馏后得到白色固体化合物A 135.6g，收率大于99％。
当进行步骤S2时，具体地，
往装有机械搅拌和温度计的1000mL三口圆底烧瓶中加入320g的乙酸乙酯液体作为有机溶剂，再向三口圆底烧瓶中加入步骤S1中所获得的135.6g白色固体化合物A，室温下，在磁力搅拌器上搅拌至白色固体化合物A完全溶解，再向三口圆底烧瓶中加入76.5g的白色甲烷磺酰肼晶体粉末和1.67g紫黑色碘晶体，室温下继续进行搅拌，搅拌至三口圆底烧瓶中的反应物完全溶解，升温至100℃，并在100℃的条件下，回流反应7-9小时。
回流反应结束后，待反应溶液完全冷却至室温，将三口圆底烧瓶中的反应溶液转移到1000mL的梨形分液漏斗中，往梨形分液漏斗中加入100g浓度为1M的盐酸对反应溶液进行萃取，将分液漏斗中下层的盐酸去除，保留分液漏斗中上层的有机相，将萃取后收集的有机相进行浓缩，本实施例中浓缩方法为蒸馏，蒸馏后得到白色固体吗啉酮化合物144.6g。
本实施例中，合成方法中固体吗啉酮化合物的总收率是87％。
综上所述，本发明提供了一种吗啉酮化合物的合成方法，本合成路线中避免引入价格昂贵、毒性大、危险性大的反应试剂，具有工艺成本低、试剂便宜易得、反应条件温和、操作简单安全等优点，在药物中间体合成的产业发展中具有很大的应用价值。
以上描述仅为本申请的较佳实施例以及对所运用技术原理的说明，本领域技术人员应当理解，本申请中所涉及的发明范围，并不限于上述技术特征的特定组合而成的技术方案，同时也应涵盖在不脱离所述发明构思的情况下，由上述技术特征或其等同特征进行任意组合而形成的其它技术方案，例如上述特征与本申请中公开的(但不限于)具有类似功能的技术特征进行互相替换而形成的技术方案。
除说明书所述的技术特征外，其余技术特征为本领域技术人员的已知技术，为突出本发明的创新特点，其余技术特征在此不再赘述。

Claims (10)

1.一种吗啉酮化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
在第一催化剂存在下，将苯丙氨醇与丙烯酰氯反应，得到一固体化合物A；
在第二催化剂存在下，将所述固体化合物A与磺酰肼反应，得到固体吗啉酮化合物。
2.根据权利要求1所述的一种吗啉酮化合物的合成方法，其特征在于，
所述磺酰肼为芳基磺酰肼或烷基磺酰肼。
3.根据权利要求1所述的一种吗啉酮化合物的合成方法，其特征在于，
还包括溶剂，其中，溶剂为乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、乙醇、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种吗啉酮化合物的合成方法，其特征在于，
所述第一催化剂为三乙胺。
5.根据权利要求1所述的一种吗啉酮化合物的合成方法，其特征在于，
所述苯丙氨醇与丙烯酰氯反应步骤中，还包括萃取剂，其中，萃取剂为水。
6.根据权利要求1所述的一种吗啉酮化合物的合成方法，其特征在于，
所述苯丙氨醇与丙烯酰氯反应步骤中，反应温度为16-30℃，反应时间为2-3小时。
7.根据权利要求1所述的一种吗啉酮化合物的合成方法，其特征在于，
所述第二催化剂为碘。
8.根据权利要求1所述的一种吗啉酮化合物的合成方法，其特征在于，
所述固体化合物A与磺酰肼反应步骤中，还包括萃取剂，其中，萃取剂为盐酸。
9.根据权利要求1所述的一种吗啉酮化合物的合成方法，其特征在于，
所述固体化合物A与磺酰肼反应步骤中，反应温度为80-100℃，反应时间为7-9小时。
10.根据权利要求1所述的一种吗啉酮化合物的合成方法，其化学反应过程为：
Figure FDA0003349160950000021
其中，Ph表示为苯基，Ar表示为芳基，Alkyl表示为烷基。
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