RU2477278C1 - Способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты - Google Patents
Способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2477278C1 RU2477278C1 RU2011136794/04A RU2011136794A RU2477278C1 RU 2477278 C1 RU2477278 C1 RU 2477278C1 RU 2011136794/04 A RU2011136794/04 A RU 2011136794/04A RU 2011136794 A RU2011136794 A RU 2011136794A RU 2477278 C1 RU2477278 C1 RU 2477278C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- propylamino
- thiophene
- propionylamino
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Заявленный способ относится к получению гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(N-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты (артикаина), который осуществляется взаимодействием 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена с н-пропиламином, переводом полученного в результате реакции продукта в водный раствор в форме гидрохлорида, из которого гидрохлорид метилового эфира 4-метил-3-[2-(N-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты выделяют введением в него хлорида натрия в количестве, обеспечивающем концентрацию последнего в реакционной массе от 10,0 до 15,0%. Технический результат - разработан способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(N-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты с высоким выходом и чистотой. Полученный продукт является местным анестетиком, нашедшим широкое применение в стоматологии и хирургической практике. 1 пр.
Description
Предлагаемое изобретение относится к способу получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, соответствующего формуле
Гидрохлорид метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, известный как артикаин или ультракаин, является одним из лучших местных анестетиков, нашедшим широкое применение в стоматологии и хирургической практике.
Известен способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты (US 3855243, C07d 63/16, 63/12 от 17.12.1974 г). Способ состоит в ацилировании 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена 2-хлорпропионилхлоридом с получением 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена, который затем подвергается взаимодействию с н-пропиламином с образованием метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты. Выделение целевого продукта из реакционной массы в US 3855243 осуществляется путем отгонки растворителя, отделения метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в форме масла и последующего перевода его в форму гидрохлорида в неводной среде. Следует отметить, что вариант получения гидрохлорида целевого продукта, предложенный в US 3855243, осаждением продукта в форме основания хлористым водородом в среде метанола не может быть реализован из-за высокой растворимости гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в среде метанола.
Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой по RU 2184730, C07D 33/36 от 16.05.2001 г. Способ по RU 2184730 так же, как и способ по US 3855243, состоит в ацилировании 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена 2-хлорпропионилхлоридом с получением 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена с последующим взаимодействием с н-пропиламином с образованием метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты. Выделение целевого продукта в способе по RU 2184730 осуществляют отгонкой растворителя из реакционной массы, растворением кубового остатка, содержащего метиловый эфир 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, в водном растворе соляной кислоты с последующим осаждением метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в форме основания щелочным агентом. Варианты перевода полученного основания метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в гидрохлорид в способе по RU 2184730 не приведены.
Существенными недостатками способа по RU 2184730 является невозможность выделения основания метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в виде кристаллического осадка. При использовании технических видов сырья (3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена, 2-хлорпропионилхлорида, н-пропиламина) из реакционной массы, полученной после синтеза целевого продукта, отгонки растворителя, разбавления кубового остатка водным раствором соляной кислоты, при действии щелочного агента выделяется маслянистая жидкость, содержащая целевой продукт в форме основания. Попытки получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты из маслянистой жидкости общеизвестными способами связаны с необходимостью проведения многократных операций перекристаллизации и крайне низким выходом конечного продукта (не более 30% от теории в пересчете на 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен).
Целью настоящего изобретения является упрощение процесса получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, обеспечение воспроизводимости технологического процесса в промышленных условиях.
Поставленная задача достигается проведением процесса получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты взаимодействием 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонил-тиофена с н-пропиламином с последующим выделением целевого продукта из водного раствора введением в него хлорида натрия в количестве, обеспечивающем концентрацию последнего в диапазоне от 10,0 до 15,0%.
Отличительными признаками заявляемого способа являются:
- проведение процесса кристаллизации в водной или водно-органической среде в присутствии хлорида или ацетата натрия,
- количество введенного в раствор хлорида натрия, необходимое для обеспечения концентрации вспомогательного электролита в образующемся растворе от 10,0 до 15,0%.
Совокупность перечисленных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе: процесс выделения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты из реакционной массы осуществляется без промежуточного выделения продукта в форме основания, гидрохлорид метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты кристаллизуется из водно-солевого раствора в мягких условиях с практически количественным выходом.
Положительный результат в заявленном способе достигается за счет следующих выявленных в процессе разработки особенностей кристаллизации гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты:
- Равновесная растворимость гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в водных растворах резко снижается при достижении концентрации хлорида натрия 10,0% и становится ничтожно малой при превышении концентрации NaCl 15%.
- Верхний предел концентрации хлорида натрия (15%), вводимого в водный раствор гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, обеспечивает возможность полного удаления электролита из выделившегося в осадок продукта в процессе его фильтрации и промывки. При превышении концентрации вводимого в раствор электролита величины 15% от объема раствора возможно загрязнение продукта хлоридом натрия.
Пример.
В 3-горлую колбу вместимостью 750 мл, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 300 мл толуола и 170,2 г 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)]-2-карбоксиметилтиофена, содержащего 85% основного вещества (0,553 моль) и 81,8 г (1,38 моль) н-пропиламина. Содержимое колбы при перемешивании нагревают до 85-90°С и вводят 81,8 г н-пропиламина. Реакционную массу перемешивают при этой температуре в течение 8-10 часов при включенном обратном холодильнике. После завершения реакции под вакуумом отгоняют 80-100 мл смеси н-пропиламина с толуолом до снижения концентрации н-пропиламина в реакционной массе до уровня следовой. Отгон возвращают на проведение последующей операции синтеза гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, снижая соответственно количество загружаемого на операцию н-пропиламина и толуола.
Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, вводят в раствор 200 мл воды и при включенной мешалке при комнатной температуре по каплям добавляют концентрированную соляную кислоту до достижения величины водородного показателя в одном слое 4,0-4,5 рН. После отстаивания разделяют слои. Органический слой повторно промывают 50 мл воды. В водный раствор общим объемом 470 мл вводят 4,0 г угля активированного и после перемешивания в течение 20-30 минут содержимое колбы отфильтровывают на воронке Бюхнера.
В полученный фильтрат при температуре 10-15°С из капельной воронки в течение 45-60 минут вносят 26% раствор хлорида натрия до достижения концентрации NaCl в растворе 10-15%. Для завершения кристаллизации гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты реакционную массу перемешивают в течение 1-2 часов.
Выделившийся в осадок гидрохлорид метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают дважды по 25 мл охлажденной до 0-5°С дистиллированной водой. Промывные воды, содержащие целевой продукт, присоединяют к водному слою последующей операции получения артикаина.
Осадок высушивают под вакуумом до постоянного веса. Получают 127,0 г гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты с содержанием основного вещества 99,5%, что составляет 71,2% от теории в пересчете на 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)] -2- карбоксиметилтиофен.
В последующих операциях с учетом возврата водных промывных вод от предыдущих операций получают 153,0 г целевого продукта (0,474 моль), что составляет 85,8% от теории в пересчете на 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)]-2-карбоксиметилтиофен.
Claims (1)
- Способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(N-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты взаимодействием 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена с н-пропиламином с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы, отличающийся тем, что полученный в результате реакции продукт переводят в водный раствор в форме гидрохлорида, из которого гидрохлорид метилового эфира 4-метил-3-[2-(N-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты выделяют введением в него хлорида натрия в количестве, обеспечивающем концентрацию последнего в реакционной массе от 10,0 до 15,0%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011136794/04A RU2477278C1 (ru) | 2011-09-05 | 2011-09-05 | Способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011136794/04A RU2477278C1 (ru) | 2011-09-05 | 2011-09-05 | Способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2477278C1 true RU2477278C1 (ru) | 2013-03-10 |
Family
ID=49124198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011136794/04A RU2477278C1 (ru) | 2011-09-05 | 2011-09-05 | Способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2477278C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3855243A (en) * | 1967-07-07 | 1974-12-17 | Hoechst Ag | 3-aminoacylamino thiophenes |
| RU2184730C1 (ru) * | 2001-05-16 | 2002-07-10 | Государственный научный центр Российской Федерации "НИОПИК" | Способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты |
| CN102060840A (zh) * | 2010-12-31 | 2011-05-18 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种盐酸阿替卡因的制备方法 |
-
2011
- 2011-09-05 RU RU2011136794/04A patent/RU2477278C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3855243A (en) * | 1967-07-07 | 1974-12-17 | Hoechst Ag | 3-aminoacylamino thiophenes |
| RU2184730C1 (ru) * | 2001-05-16 | 2002-07-10 | Государственный научный центр Российской Федерации "НИОПИК" | Способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты |
| CN102060840A (zh) * | 2010-12-31 | 2011-05-18 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种盐酸阿替卡因的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2616608C2 (ru) | Способ получения производных 4,4-дифтор-3,4-дигидроизохинолина | |
| US8394961B2 (en) | Method for the preparation of dabigatran | |
| US9278939B2 (en) | Methods for preparation of (4,6-dihalo-pyrimidin-5-yl)-acetaldehydes | |
| CN105924362A (zh) | 芳香环丙基胺类化合物、其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途 | |
| CN103588765B (zh) | 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 | |
| RU2477278C1 (ru) | Способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты | |
| JP2008260725A (ja) | ２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法 | |
| RU2458050C2 (ru) | Способ получения неостигмина метилсульфата и неостигмина йодида | |
| KR101027945B1 (ko) | 염산 사포그릴레이트의 재결정 방법 | |
| AU2017333054B2 (en) | Method for preparing phenylalanine compound | |
| CN102212060A (zh) | 胺解制备拉呋替丁的方法 | |
| JP2008540675A5 (ru) | ||
| JPWO2002085858A1 (ja) | 精製されたピペリジン誘導体の製造方法 | |
| JP6427787B2 (ja) | デヒドロリナリルアセテートの製造方法（ｉｉ） | |
| KR101557702B1 (ko) | 미티글리니드 칼슘 이수화물의 제조방법 | |
| RU2305100C1 (ru) | Способ получения гидройодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина | |
| US20180009744A1 (en) | Processes for the preparation of compounds, such as 3-arylbutanals, useful in the synthesis of medetomidine | |
| CN103396349B (zh) | 一种含1-甲基环己基的酰基硫脲类化合物、制备方法及其应用 | |
| CN1809528A (zh) | 制备(2s)－3－(4－{2－[氨基]－2－氧代乙氧基}苯基)－2－乙氧基丙酸衍生物的方法 | |
| CN113861125A (zh) | 一种吗啉酮化合物的合成方法 | |
| RU2471792C1 (ru) | Способ получения 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена | |
| JP5142241B2 (ja) | ニコチン酸エステル化合物の製造方法 | |
| RU2658916C1 (ru) | Способ получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты | |
| RU2445307C1 (ru) | Способ получения транс-урокановой кислоты | |
| JP6543824B2 (ja) | デヒドロリナリルアセテートの製造方法（ｉ） |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130906 |