CN1809528A - 制备(2s)－3－(4－{2－[氨基]－2－氧代乙氧基}苯基)－2－乙氧基丙酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供制备式I表示的化合物的方法，其中使R为H或OR表示羧羟基保护基团的式II表示的化合物与式IIIC6H13X表示的化合物在碱存在下在惰性溶剂存在下在－25℃－150℃范围内的温度下反应，和任选地，当OR表示保护基团时，除去保护基团，其中X为离去基团。

Description

制备(2S)-3-(4-{2-[氨基]-2-氧代乙氧 基}苯基)-2-乙氧基丙酸衍生物的方法
技术领域
本发明涉及制备(2S)-3-(4-{2-[氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸衍生物的方法。
背景技术
代谢综合症包括2型糖尿病，涉及到一系列表现形式，包括伴有高胰岛素血症的胰岛素耐受性、也可能为2型糖尿病、动脉高压、中心型(内脏型)肥胖、观察为错乱脂蛋白水平的脂血障碍，错乱脂蛋白水平特征为升高的VLDL(极低密度脂蛋白)、小的密集LDL颗粒和降低的HDL(高密度脂蛋白)浓度和减少的纤维蛋白溶解。
最近的流行病学研究证明，具有胰岛素抵抗的个体经历大大增加的心血管发病率和死亡率的风险，显著受到心肌梗塞和中风的困扰。在2型糖尿病中，动脉粥样硬化相关的病症导致的占全部死亡的死亡率高达80％。
在临床医学中，周知需要提高患代谢综合症的患者的胰岛素敏感性，从而矫正被认为引起动脉粥样硬化加快发展的脂血障碍。但是，目前这不是被普遍接受的具有意义明确的药物治疗指征的诊断。
同时待审PCT申请PCT/GB02/05743公开了式A表示的化合物，
其中n为1或2，其可药用盐、溶剂化物、结晶形式和前体药物为非常有效的PPARα调节剂。描述了制备这些化合物的方法，该方法包括使式B表示的化合物的S-对映体与去保护剂反应，
Figure A20048001713100051
其中n与上述定义相同，R表示如Greene和Wuts的标准教科书(standard text)“Protective Groups in Organic Synthesis”第3版(1999)中描述的羧羟基的保护基团。
式B表示的化合物可通过如下方法制备：在惰性溶剂如二氯甲烷中，在偶联剂例如碳化二亚胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺存在下，并且任选地在催化剂如碱性催化剂如4-二甲基氨基吡啶存在下，在-25℃-150℃范围内的温度下使式C表示的化合物的S-对映体与式D表示的化合物反应，
其中R与上述定义相同，
Figure A20048001713100053
其中n与上述定义相同。
现在发现了制备式A表示的化合物的改进方法。
发明描述
本发明提供一种制备式I表示的化合物的方法，
Figure A20048001713100061
其中，使式II表示的化合物与式III表示的化合物在碱存在下在惰性溶剂存在下在-25℃～150℃范围内的温度下反应，和任选地，当OR表示保护基团时，除去保护基团，
Figure A20048001713100062
其中R为H，或OR表示羧羟基的保护基团，
                   C6H13X
                    III
其中X为离去基团。
本发明的一种具体实施方案提供制备式I表示的化合物的方法，
包括使式IV表示的化合物与式III表示的化合物在碱存在下在惰性溶剂存在下在-25℃～150℃范围内的温度下反应，
Figure A20048001713100071
                    C6H13X
                      III
其中X为离去基团。
保护基团OR和去保护剂描述在Greene和Wuts的标准教科书“Protective Groups in Organic Synthesis”第3版(1999)中，本文引入其作为参考。合适的保护基团包括其中OR表示C1-6烷氧基如乙氧基或芳基烷氧基如苄氧基。特别地，当OR表示C1-6烷氧基如乙氧基或芳基烷氧基如苄氧基时，使得COOR表示酯，于是这种酯可与去保护剂例如水解剂如氢氧化锂在THF和水的混合物中在0-100℃范围内的温度下反应。
合适的碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，尤其是氢氧化钾。
合适的惰性溶剂包括二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯或它们的混合物，尤其是二甲基亚砜。
适当地X表示溴、氯、OSO2CH3、OTosyl、OSO2CF3、OC(O)OR、OP(O)(OR)2或OSO2OR。尤其是X为氯或溴。
任选地可使用相转移催化剂，例如烷基铵盐，例如四烷基卤化铵盐，如四丁基溴化铵。
通过使式II表示的化合物与去保护剂反应制备其中R为H的式II的化合物(或化合物IV)，
其中OR表示羧羟基的保护基团。特别地，OR表示C1-6烷氧基如乙氧基或芳基烷氧基如苄氧基，这使得COOR表示酯。这种酯可与去保护剂例如水解剂如氢氧化锂在THF和水的混合物中在0-100℃范围内的温度下反应。
OR表示羧羟基保护基团的式II表示的化合物可通过如下方法制备：通过使式V表示的化合物与式VI表示的化合物在惰性溶剂中在碱存在下在0℃-150℃范围内的温度下反应制备，
Figure A20048001713100081
其中OR与上述定义相同，
Figure A20048001713100082
其中Y表示离去基团，例如卤素，尤其是氯，其中惰性溶剂如乙腈、丙酮、甲基异丁基酮、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、甲苯/水、乙醇或乙酸异丙酯，碱如碳酸钾、氢氧化钠或三乙胺。任选地，可使用催化剂如碘化物或季铵盐，尤其是碘化钠或四正丁基碘化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基醋酸铵或四正丁基硫酸氢铵。
认为其中R为H的式II表示的化合物，即(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}苯基)丙酸(化合物IV)是新的，并作为本发明的另一部分在本文中被要求保护。该化合物具有为固体的优点，因此在需要时能在反应程序中纯化和分离。本文中还要求保护其中OR表示羧羟基保护基团的式II表示的化合物，尤其是OR表示例如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基或丙氧基，或芳基烷氧基，其中芳基为任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基，例如苄氧基，例如化合物VII，
Figure A20048001713100091
在本发明的另一个方面中，提供制备式I所示化合物的可药用盐的方法，包括使通过本发明的一种方法得到的酸与碱任选地在溶剂存在下反应并分离盐。
通过该方法制备的式I表示的化合物优选为(2S)-对映体。同样，式II和VII表示的优选化合物为(2S)-对映体。
实施例
在Varian Mercury 300或Varian UNITY加400、500或600分光计上分别在300、400、500和600MHz的1H频率下和分别在75、100、125和150MHz的13C频率下进行1H NMR和13C NMR测定。在δ尺度(δ)上进行测定。
除非另外说明，以ppm给出化学位移，以溶剂为内标。
缩写
DMSO  二甲基亚砜
THF   四氢呋喃
t     三重峰
s     单峰
d     双峰
q     四重峰
m     多重峰
bs    宽单峰
dm    多重峰的双峰
bt    宽三重峰
dd    双峰的双峰
dq    四重峰的双峰
实施例1
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸
a)在甲苯(100ml)中用6M的氢氧化钠水溶液(61.5ml)处理苯乙胺(30.0g)。在温度控制下加入氯乙酰氯(28.0g)的甲苯(50ml)溶液。完全反应后，加热反应浆液直到得到完全的溶液，除去水相。用盐酸和水洗涤有机相。通过蒸发浓缩得到的甲苯相，并向甲苯溶液中加入二异丙醚。冷却该溶液，通过过滤收集1-氯-N-苯乙基乙酰胺(42.3g)，洗涤并干燥。用LC(99.8面积％)和NMR分析产物。1H NMR δH(400MHz，CDCl3)：2.88(t2H)，3.60(dd，2H)，4.05(s，2H)，6.62(bs，1H)，7.19-7.58(m，5H).
b)搅拌碳酸钾(31.5g)、1-氯-N-苯乙基乙酰胺(15.0g)、(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(18.1g)(见WO99/62871)和乙腈(150ml)的混合物，并在回流下达到沸腾。完全反应后，冷却混合物，滤出无机盐，并用乙腈洗涤。通过蒸馏浓缩剩余的溶液，从乙酸乙酯和己烷中结晶产物。通过过滤收集(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯(24.5g)，洗涤并干燥。用LC(98.6面积％)和NMR分析产物。
1H NMR δH(400MHz，CDCl3)：1.18(t，3H)，1.26(t，3H)，2.86(t，2H)，2.96-3.01(m，2H)，3.37(dq，1H)，3.58-3.68(m，3H)，4.00(dd，1H)，4.20(q，2H)，4.47(s，2H)，6.65(bs，1H)，6.79(dm，2H)，7.14-7.36(m，7H).
c)向氢氧化锂(6.51g)溶解在水(360ml)中的溶液中加入(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯(36.0g)的THF(270ml)溶液。在室温下搅拌该混合物。完全反应后，在减压下蒸发混合物以除去THF。蒸发后，冷却反应混合物至室温，并用盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取酸化的产物。用水洗涤乙酸乙酯溶液，并蒸发减少体积。从乙酸乙酯和二异丙醚中结晶产物。滤出(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}苯基)丙酸(28.0g)，用二异丙醚洗涤并在真空下干燥。
1H NMR δH(400MHz，CDCl3)：1.20(t，3H)，2.85(t，2H)，3.00(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.46(dq，1H)，3.56-3.71(m，3H)，4.07(dd，1H)，4.45(s，2H)，6.68(bs，1H)，6.78(dm，2H)，7.10-7.38(m，7H).
d)在大约18℃下搅拌二甲基亚砜(DMSO)(2750ml)、氢氧化钾粉末(244g)和(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代2-[(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}苯基)丙酸(250g)大约20分钟。在2.5小时内加入1-溴己烷(344g＝292ml)。搅拌反应混合物大约10分钟。加入二异丙醚(1000ml)，然后过滤、萃取和分离混合物。DMSO层进一步用二异丙醚(2×1000ml)萃取。用4M HCl(aq)(950ml)酸化DMSO层。加入二异丙醚(3000ml)和水(2500ml)，然后萃取。分层(pH-2的水层)，用水(2500ml)洗涤二异丙醚层。在真空中浓缩二异丙醚层至透明的极粘的油。产量317g，化验(assay)88.1％，校正产率91.1％，LC-纯度97.2％，e.e.97.8％。LC-纯度和kiral LC符合对照品。
1H NMR δH(400MHz，CDCl3)：0.75-0.85(m，3H)，1.10(t，3H)，1.14-1.29(m，6H)，1.40-1.55(m，2H)，2.76-2.93(m，3H)，2.97-3.06(m，1H)，3.06-3.14和3.28-3.43(2m，3H，旋转异构体)，3.45-3.58(m，3H)，3.98(m，1H)，4.32和4.59(2s，2H，旋转异构体)，6.68和6.80(2dm，2H，旋转异构体)，7.02-7.31(m，8H).

Claims (7)

1.一种制备式I表示的化合物的方法，
Figure A2004800171310002C1
其中使式II表示的化合物与式III表示的化合物在碱存在下在惰性溶剂存在下在-25℃-150℃范围内的温度下反应，和任选地，当OR表示保护基团时，除去保护基团，
Figure A2004800171310002C2
其中R为H，或OR表示羧羟基的保护基团，
C6H13X
III
其中X为离去基团。
2.一种制备式I表示的化合物的方法，
包括使式IV表示的化合物与式III表示的化合物在碱存在下在惰性溶剂存在下在-25℃-150℃范围内的温度下反应，
C6H13X
III
其中X为离去基团。
3.式II的化合物，
Figure A2004800171310003C2
其中OR表示羧羟基的保护基团。
4.权利要求3所述的化合物，其中OR表示C1-6烷氧基。
5.权利要求3或4所述的化合物，其为2S对映体。
6.化合物(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代2-[(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}苯基)丙酸。
7.权利要求1所述的方法，通过使用式II表示的化合物的2S对映体制备式I表示的化合物的(2S)对映体。
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