KR20060065583A

KR20060065583A - (2ｓ)-3-(4-(2-[아미노]-2-옥소에톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20060065583A
Application number: KR1020057024178A
Authority: KR
Inventors: 칼-요한 아우렐; 엠마누엘 마세도; 안나 미니디스; 에스마일 유세피-살라크데
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2003-06-18
Filing date: 2004-06-16
Publication date: 2006-06-14
Also published as: MXPA05013715A; JP2006527768A; JP3822901B1; CN1809528A; CA2528933A1; WO2004110982A1; IL172169A0; EP1638920A1; AU2004247612A1; BRPI0411558A; US20060142392A1; ZA200510248B; GB0314134D0; NO20055924L

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것인데, 이 방법은 -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도 및 불활성 용매 존재하의 염기 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계 및 임의로 OR이 보호기인 경우, 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법:

[상기 식 중, R은 H이거나, 또는 OR은 카르복실 히드록시기를 위한 보호기임]

[X는 이탈기임]

Description

(2Ｓ)-3-(4-(2-[아미노]-2-옥소에톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 유도체의 제조 방법{PROCESSES FOR PREPARING (2S)-3-(4-(2-[AMINO]-2-OXOETHOXY)PHENYL)-2-ETHOXYPROPANOIC ACID DERIVATIVES}

본 발명은 (2S)-3-(4-(2-[아미노]-2-옥소에톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

2형 당뇨형을 포함하는 대사 증후군은 과인슐린 혈증, 가능하게는 2형 당뇨병, 동맥 고혈압, 중심 비만(내장 비만), 전형적으로 상승된 VLDL(초저밀도 지단백질), 조밀한 소형 LDL 입자 및 감소된 HDL(고밀도 지단백질) 농도를 특징으로 하는 정상 범위를 벗어난 지단백질 레벨로서 관찰되는 이상지방혈증 및 감소된 피브린 용해를 수반하면서 인슐린 내성을 포함하는 여러 증상들의 조합을 의미한다.

최근 전염병학적 연구 결과, 인슐린 내성을 가진 개체는 심혈관 이환율 및 사망율의 매우 증가된 위험에 처해 있으며, 주로 심근경색 및 졸증을 앓고 있다. 2형 당뇨병에서, 아테롬성 경화증과 관련된 증상이 모든 사망 원인의 80%까지 차지하고 있다.

임상 의학에서, 대사 증후군 환자에서 인슐린 민감성을 증가시킬 필요성은 자각되어 있었고, 따라서 아테롬성 경화증의 급속한 진행을 일으키는 것으로 생각 되는 이상지방혈증을 치료하기 위한 필요성 또한 인식되어 있다. 그러나, 현재 잘 한정된 약리치료적 지시약을 이용하는 통상적으로 받아들여지는 진단은 존재하지 않는다.

동시계류중인 PCT 출원 PCT/GB02/05743에는 하기 화학식 A의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 결정형태 및 프로드럭이 매우 강력한 PPARα 조절자인 것으로 개시되어 있다:

상기 식 중, n은 1 또는 2이다.

이러한 화합물의 제조 방법도 기재되어 있는데, 상기 방법은 하기 화학식 B의 화합물의 S-거울상 이성질체(enantiomer)와 탈보호제를 반응시키는 단계를 포함한다:

상기 식 중, n은 이미 기술한 바와 동일하고, R은 표준 문헌[참조: Greene 및 Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3판, 1999]에 기재된 바와 같은, 카르복실 히드록시기를 위한 보호기를 의미한다.

화학식 B의 화합물은 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서, 커플링 제, 예를 들어 카르보디이미드, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드의 존재 하에서, 및 임의로 촉매, 예를 들어 염기성 촉매, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서, -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 하기 화학식 C의 화합물의 S-거울상 이성질체와 하기 화학식 D의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다:

상기 식 중, R은 이미 기술한 바와 동일하다.

상기 식 중, n은 이미 기술한 바와 동일하다.

지금까지, 화학식 A의 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법이 개발되어 왔다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 -25℃ 내지 150℃의 온도에서 불활성 용매의 존재 하의 염기 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계, 임의로 OR이 보호기인 경우 보호기를 제거하는 단계를 포함한다:

상기 식 중, R은 H이거나, 또는 OR은 카르복실 히드록시기를 위한 보호기이다.

상기 식 중, X는 이탈기이다.

본 발명의 한 특별한 구체예는 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 불활성 용매의 존재 하의 염기 존재 하에서 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다:

상기 식 중, X는 이탈기이다.

상기 보호기 OR과 탈보호제는 본원에 참고 인용한 표준 문헌[참조: Greene 및 Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3판 (1999)]에 기술되어 있다. 적합한 보호기는 OR이 C₁ _- ₆알킬기, 예를 들어 에톡시기 또는 아릴알콕시기, 예를 들어 벤질옥시인 경우를 포함한다. 구체적으로, OR이 C₁ _- ₆알콕시기, 예를 들어 에톡시기 또는 아릴알콕시기, 예를 들어 벤질옥시인 경우, COOR은 에스테르를 의미하며, 이어서 상기 에스테르는 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 THF와 물의 혼합물 중에서 탈보호제, 예를 들어 가수분해화제, 예컨대 수산화리튬과 반응할 수 있다.

적합한 염기의 예로는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수소화나트륨, tert-부톡시화칼륨, 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 구체적으로 수산화칼륨을 들 수 있다.

적합한 불활성 용매의 예로는 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 톨루엔 또는 이의 혼합물, 특히 디메틸 설폭사이드를 들 수 있다.

적합한 X는 브로모, 클로로, OSO₂CH₃, O토실, OSO₂CF₃, OC(O)OR, OP(O)(OR)₂ 또는 OSO₂OR을 의미한다. 특히 X는 클로로 또는 브로모이다.

임의로, 상 전이 촉매, 예를 들어, 알킬암모늄 염, 예를 들어 테르라알킬암모늄 할라이드 염, 예컨대 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 사용할 수 있다.

R이 H인 화학식 II의 화합물(또는 화합물 IV)는 하기 화학식 II의 화합물과 탈보호제를 반응시켜 제조할 수 있다:

상기 식 중, OR은 카르복실 히드록시기를 위한 보호기이다. 구체적으로, OR은 C₁ _- ₆알콕시기, 예를 들어 에톡시기 또는 아릴알콕시기, 예를 들어 벤질옥시기여서 COOR은 에스테르이다. 이러한 에스테르는 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 THF와 물의 혼합물 중에서 탈보호제, 예를 들어 가수분해화제, 예를 들어 수산화리튬과 반응할 수 있다.

OR이 카르복실 히드록시기를 위한 보호기인 화학식 II의 화합물은 0℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 트리에틸아민 존재하의 불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 이소부틸케톤, N-메틸피롤리돈, 톨루엔, 톨루엔/물, 에탄올 또는 이소프로필아세테이트 중에서 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 임의로, 촉매, 예를 들어 요오다이드 또는 4차 암모늄 염, 특히 나트륨 요오다이드 또는 테트라-n-부틸암모늄-요오다이드, -브로마이드, -아세테이트 또는 -히드로겐설페이트를 사용할 수 있다.

R이 H인 화학식 II의 화합물, 즉 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에톡시}페닐)프로판산(화합물 IV)은 신규한 것으로 생각되고, 본 발명의 추가 부분으로서 청구된다. 이 화합물은 고체 상태에서 이점을 보유하며, 따라서 필요에 따라 상기 반응 순서 중에 정제 및 분리를 위한 기회를 제공한다. 또한, 본원에 청구된 것은 화학식 II의 화합물인데, 이때 OR은 카르복실 히드록시기를 위한 보호기이고, 특히 OR은 예를 들어 C₁ _- ₆알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 또는 아릴알콕시기이며, 이때 아릴은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시 또는 할로에 의해 임의 치환된 페닐, 예컨대 벤질옥시이며, 예를 들어 화학식 VII의 화합물이다:

다른 관점에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 임의로 용매의 존재하에서 염과 본 발명의 방법 중 한 방법에 의해 얻어진 산을 반응시키고, 염을 분리하는 단계를 포함한다.

상기 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물은 (2S)-거울상 이성질체이다. 유사하게 화학식 II 및 VII의 바람직한 화합물은 (2S)-거울상 이성질체이다.

¹H NMR 및 ¹³C NMR 측정은 각각 ¹H 진동수 300, 400, 500 및 600 MHz 및 각각 ¹³C 진동수 75, 100, 125 및 150 MHz에서 작동하는 바리안 머큐리 300 또는 바리안 유니티 플러스 400, 500 또는 600 분광계 상에서 수행하였다. 측정치는 델타 스케일(δ)로 작성하였다.

약어

DMSO 디메틸 설폭사이드

THF 테트라히드로푸란

t 삼중선

s 단일선

d 이중선

q 사중선

m 다중선

bs 넓은 단일선

dm 다중선의 이중선

bt 넓은 삼중선

dd 이중선의 이중선

dq 사중선의 이중선

실시예 1

(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산

(a) 페네틸아민(30.0 g)은 톨루엔(100 ml) 중의 6 M 수성 수산화나트륨(61.5 ml)으로 처리하였다. 톨루엔(50 ml) 중의 염화클로로아세틸(28.0 g) 용액을 온도 조절하면서 첨가하였다. 반응 완결 후, 완전한 용액이 얻어질 때까지 반응 슬러리를 가온하고, 수성 상은 제거하였다. 유기 상은 수성 염화수소 및 물로 세척하였다. 생성된 톨루엔 상은 증발에 의해 감압하고, 톨루엔 용액에 디이소프로필에테르를 첨가하였다. 상기 용액은 냉각하고, 1-클로로-N-페네틸아세트아미드(42.3 g)를 여과로 수거하고, 세척하고, 건조하였다. 생성물은 LC(99.8 면적%) 및 NMR로 분석하였다.

¹H NMR δ_H(400 MHz, CDCl₃): 2.88 (t, 2H), 3.60 (dd, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.62 (bs, 1H), 7.19-7.58 (m, 5H).

(b) 탄산칼륨(31.5 g), 1-클로로-N-페네틸아세트아미드(15.0 g), 에틸(2S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(18.1 g)(WO99/62871 참조) 및 아세토니트릴(150 ml)의 혼합물은 교반하고, 환류하에 비등시켰다. 반응 완결 후, 혼합물은 냉각하고, 무기 염은 여과 분리하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 잔류 용액은 증발에 의해 부피를 감소시키고, 생성물은 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정 화하였다. 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에톡시}페닐)프로파노에이트(24.5 g)는 여과로 수집하고, 세척하고, 건조하였다. 생성물은 LC(99.8 면적%) 및 NMR로 분석하였다.

¹H NMR δ_H(400 MHz, CDCl₃): 1.18 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.37 (dq, 1H), 3.58-3.68 (m, 3H), 4.00 (dd, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.65 (bs, 1H), 6.79 (dm, 2H), 7.14-7.36 (m, 7H).

(c) THF(270 ml) 중의 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에톡시}페닐)프로파노에이트(36.0 g) 용액을 물(360 ml) 중에 용해된 수산화리튬(6.51 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 교반하였다. 반응 완결 후, 혼합물은 감압 하에서 증발시켜 THF를 제거하였다. 증발 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 염산으로 산성화하였다. 산성화된 생성물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액은 물로 세척하고 증발시켜 부피를 감소시켰다. 생성물은 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에톡시}페닐)-프로판산(28.0 g)은 여과 분리하고 디이소프로필 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다.

¹H NMR δ_H(400 MHz, CDCl₃): 1.20 (t, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.00 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.46 (dq, 1H), 3.56-3.71 (m, 3H), 4.07 (dd, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.68 (bs, 1H), 6.78 (dm, 2H), 7.10-7.38 (m, 7H).

(d) 디메틸설폭사이드(DMSO)(2750 ml), 수산화나트륨 분말(244 g) 및 (2S)- 2-에톡시-3-(4-{2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에톡시}페닐)프로판산(250 g)을 약 18℃에서 약 20분 동안 교반하였다. 1-브로모헥산(344 g = 292 ml)을 2.5 시간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물은 약 10분 동안 교반하였다. 디이소프로필 에테르(1000 ml)를 첨가한 후, 여과하고, 추출하고, 혼합물을 분리하였다. DMSO 층은 디이소프로필 에테르(2 x 1000 ml)로 추가 추출하였다. DMSO 층은 4M HCl(aq)(950 ml)로 산성화하였다. 디이소프로필 에테르(3000 ml) 및 물(2500 ml)을 첨가한 후 추출하였다. 층들은 분리하고(수성 층의 pH ∼2), 이이소프로필 에테르 층은 물(2500 ml)로 세척하였다. 디이소프로필 에테르 층은 진공 하에서 농축하여 매우 점성인 투명한 유상 물질을 얻었다. 수율 317 g, 분석 수율 88.1%, 정정 수율 91.9%, LC-순도 97.2%, e.e. 97.8%. 참조 샘플에 상응하는 키랄 LC 및 LC 순도.

¹H NMR δ_H(400 MHz, CDCl₃): 0.75-0.85 (m, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.14-1.29 (m, 6H), 1.40-1.55 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 3H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.06-3.14 및 3.28-3.43 (2m, 3H, 회전이성질체(rotamers)), 3.45-3.58 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.32 및 4.59 (2s, 2H, 회전이성질체), 6.68 및 6.80 (2dm, 2H, 회전이성질체), 7.02-7.31 (m, 8H).

Claims

하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도 및 불활성 용매 존재하의 염기 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계 및 임의로 OR이 보호기인 경우, 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법:

[상기 식 중, R은 H이거나, 또는 OR은 카르복실 히드록시기를 위한 보호기임]

[상기 식 중, X는 이탈기임]
하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도 및 불활성 용매 존재하의 염기 존재 하에서 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법:

[상기 식 중, X는 이탈기임]
하기 화학식 II의 화합물.

[상기 식 중, OR은 카르보시클릭 히드록시기를 위한 보호기임]
제3항에 있어서, OR은 C₁ _- ₆알콕시기인 화합물.
제3항 또는 제4항에 있어서, 2S 거울상 이성질체인 화합물.
화합물 (2S)-2-에톡시-3-(4-(2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에톡시)페닐)프로판산.
제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 2S 거울상 이성질체를 이용하여 화학식 I의 화합물의 (2S) 거울상 이성질체를 제조하는 방법.