CN116997544A - 用于合成5-{5-氯-2-[(3s)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-羰基]苯基}-1,2-二甲基-1h-吡咯-3-甲酸衍生物的新方法及其在生产药物化合物中的应用 - Google Patents

用于合成5-{5-氯-2-[(3s)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-羰基]苯基}-1,2-二甲基-1h-吡咯-3-甲酸衍生物的新方法及其在生产药物化合物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于制备5‑{5‑氯‑2‑[(3S)‑3‑[(吗啉‑4‑基)甲基]‑3，4‑二氢异喹啉‑2(1H)‑羰基]苯基}‑1，2‑二甲基‑1H‑吡咯‑3‑甲酸衍生物的新方法及其在生产药物化合物中的应用。

Description

用于合成5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢 异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸衍 生物的新方法及其在生产药物化合物中的应用
本发明涉及用于制备5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸衍生物的新方法及其在生产药物化合物中的应用。
更具体地，本发明涉及用于制备5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸的新方法及其在生产药物化合物中的应用。
甚至更具体地，本发明涉及用于制备5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸的新方法及其在生产5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(本文称作‘化合物A’)中的应用。
特别地，本发明涉及使用1，5-二甲基-1H-吡咯衍生物和式(IV)的化合物制备式(V)化合物的方法：
其中：-Z为选自-COOR和-CN的基团，且
-R表示(C1-C6)烷基、烯丙基或-CH2-芳基，
在式(IV)的化合物中：
其中W表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物使用4-氯-苯甲酸衍生物(式(II)的化合物)和(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(式(I)的化合物)作为原料合成。
在另一个实施方案中，使式(V)的化合物进一步水解以制备式(VI)的羧酸：
在一些实施方案中，本发明涉及用于制备式(VIII)的N-[4-(苄氧基)苯基]-5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法：
其中使用如上文所定义的化合物(VI)和式(VII)的化合物作为原料：
根据本发明方法得到的式(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物用于合成化合物A及其结构上接近的类似物。
特别地，化合物A具有促细胞凋亡特性，特别地，它能够抑制在各种类型的癌症中过表达的抗细胞凋亡Bcl-2蛋白，使得可以在涉及细胞凋亡缺陷的病理学情况中使用化合物A，例如用于治疗癌症以及免疫和自身免疫疾病。
鉴于化合物A的药学价值，重要的是能够通过有效的合成方法获得它，该方法易于转移至工业化规模并且以良好的收率和优异的纯度从经济且易于获得的原料开始产生化合物A。
另一方面，本发明涉及制备式(VII)的4-[4-(苄氧基)苯胺基]-1，5-二甲基-IH-吡咯-2-甲腈的方法及其在生产式(VIII)的化合物中的应用。
化合物A的结构为：
5-(5-氯-2-{[(3S)3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。化合物A及其结构上接近的类似物的制备、它们作为Bcl-2抑制剂用于治疗癌症的用途及其药物制剂描述在WO 2015/011400中，其内容通过引用并入。该制备具体公开在WO2015/011400的实施例386中，其盐酸盐和硫酸氢盐的形式也描述在WO 2020/089281中。此外，WO 2020/089286中显示了包含化合物A的基于环糊精的制剂。
特别地，如WO 2015/011400中公开的合成化合物A的方法包含以下步骤，其概括在下面的方案1中：
(a)用2-溴-4-氯-苯甲醛对1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯进行C-H活化；
(b)氧化步骤；
(c)肽偶联；
(d)皂化步骤；
(e)用仲胺的N-酰化步骤；
(f)脱保护步骤。
方案1
使用(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉、2-溴-4_氯-苯甲醛、1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和4-({4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈作为原料在6个步骤中得到化合物A。当转移至工业化规模时，实施该方法的困难迅速显现：特别是在(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉与4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸之间的肽偶联期间使用潜在的爆炸性试剂如羟基苯并三唑(HOBt)的风险，使用有毒溶剂如N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)和可能的致癌溶剂如1，2-二氯乙烷的风险。此外，与4-({4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈的偶联步骤(e)需要在高温下长接触时间并产生一些副产物(例如酸酐衍生物)，如下所示：
需要限制其形成的尝试。此外，对于步骤(e)观察到收率的显著变异性，这启示如WO 2015/011400所述的该偶联步骤的实验条件对于工业化应用而言不够稳定。最后，由于一些稳定性问题，在工业化规模上使用Ghosez试剂(1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺)可能是复杂的。
因此，对新的有效合成途径的探索仍在进行中，并且本申请人继续进行研究以开发旨在大规模批量生产的化合物A的新合成方法。该合成方法以可重复的方式产生式(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物，具有优异的收率和与其作为药学上可接受的中间体的用途相容的纯度。最后，该新方法使得可以以良好的收率(基于下面方案2中详述的化学途径为32％)和与其作为药物活性成分的用途相容的纯度(高于98％，优选高于99％)获得化合物A。
更特别地，本申请人目前已经开发了一种新的合成方法，其使得可以以可重复的方式获得式(IV)、(V)和(VI)的化合物，而不需要费力的纯化。类似于WO 2015/011400中公开的合成方法，(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉和1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯用作原料。然而，式(II)的4-氯苯甲酸衍生物用作新的原料：
在一个优选的实施方案中，式(II)的化合物为2-溴-4-氯苯甲酸。这种新的原料具有简单且易于以较低成本大量获得的优点。因此，本发明的方法基于涉及式(IV)的化合物作为中间体的新的化学途径。更全面地说，它允许在5个步骤中获得化合物A，即与WO 2015/011400的公开内容相比少一个步骤。最后，用苄基替代叔丁基二甲基甲硅烷基作为N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)部分的羟基官能团的保护基。照此，仲保护的胺与式(VII)的化合物之间的偶联反应的收率更高并且可大规模重复(由于稳定的实验条件，观察到较低的变异性)。有利地，这种新的偶联反应还避免了上文讨论的酸酐衍生物杂质的形成。如此获得的式(VIII)的化合物的纯度更容易控制。
本发明合成方法的概述如下方案2中所示。
方案2
发明详述
在第一个实施方案(E1)中，本发明提供了用于制备式(V)化合物的方法：
其中：-Z为选-COOR和-CN自的基团，且
-R表示(C1-C6)烷基、烯丙基或-CH2-芳基，
包含下列步骤：使式(III)的化合物：
其中Z如上述所定义，
与式(IV)的化合物：
其中W表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团，
在溶剂或溶剂混合物中，在超过70℃的温度下，在：
(i)钯催化剂；
(ii)任选的膦；和
(iii)碱存在下反应。
本文描述了本发明的进一步列举的实施方案(E)。可以认识到，每个实施方案中指定的特征可以与其他指定的特征组合以提供本发明的另外的实施方案。
E2.根据E1的方法，其中Z为-COOR且R表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基或对-甲氧基苄基。在一个优选的实施方案中，R表示乙基。
E3.根据E1的方法，其中W表示溴原子。
E4.根据E1-E3的方法，其中所述钯催化剂为乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)。
E5.根据E1-E3的方法，其中所述反应混合物还包含膦，其选自叔丁膦、XPhos、CyJohnPhos和三(邻-甲苯基)-膦，优选CyJohnPhos。
E6.根据E1-E3的方法，其中所述溶剂为无质子溶剂。
E7.根据E6的方法，其中所述溶剂选自二甲亚砜(DMSO)、N-丁基吡咯烷酮(NBP)、2-甲基四氢呋喃和甲苯，优选二甲亚砜。
E8.根据E1-E3的方法，其中所述温度超过90℃，优选T＝100℃。
E9.根据E1-E3的方法，其中所述碱为碳酸盐，优选Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3，甚至更优选K2CO3。
E10.根据E1-E3的方法，其中所述反应混合物还包含新戊酸。
在第一个实施方案的方法中，式(III)与(IV)之间的反应可以使用其他非钯类似物的催化剂系统进行，可以提及：
-保险粉(J.Org.Chem.2019，84，9946-9956)；
-硫化镉和硒化锌(如Chemistry of Materials(2017)，29(12)，5225-5231中所述的光氧化还原催化)；
-铜/镍催化剂(如Organic Letters(2017)，19(13)，3576-3579中所述的光氧化还原催化)；
-镍催化剂(如Tetrahedron(2006)，62(32)，7521-7533中所述Negishi的偶联)；
-铜/钯催化剂(Organic Letters(2004)，6(20)，3649-3652)；
-锂/镍催化剂(ChemSusChem(2017)，10(10)，2242-2248)；
-镍或铁催化剂(如所述的Kumada反应)，条件是该机制需要额外的步骤以使吡咯基团官能化(碘化)。
E11.根据E0-E10任一项的方法，其中式(IV)的化合物或其与药学上可接受的酸的加成盐：
其中W表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团，
通过式(I)的化合物：
或其与药学上可接受的酸的加成盐，
与式(II)的化合物：
在无质子溶剂中，在胺碱和偶联剂存在下的偶联反应得到。
E12.根据E11的方法，其中式(II)的化合物为2-溴-4-氯-苯甲酸，由此导致形成如下式(IV-a)的化合物：
E13.根据E11或E12的方法，其中化合物(I)为二盐酸盐的形式。
E14.根据E11或E12的方法，其中所述偶联剂选自丙膦酸酐、氰尿酰氯、丙酸甲酯、原硅酸四乙酯、新戊酰氨、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉、氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯和草酰氯，优选丙膦酸酐。
E15.根据E11或E12的方法，其中所述胺碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、吡啶和2，6-卢剔啶。在一个优选的实施方案中，所述胺碱为三乙胺。
E16.根据E11或E12的方法，其中所述温度包含20-50℃。
E17.根据E11或E12的方法，其中所述无质子溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和异丙基醚，优选乙酸乙酯。
E18.根据E11或E12的方法，其中将式(IV)的化合物分离为游离碱。
E19.根据E11或E12的方法，其中式(IV)的化合物以与药学上可接受的酸的加成盐的形式分离，所述药学上可接受的酸选自草酸、甲磺酸和盐酸。
E20.根据E1-E19任一项的方法，其中使式(V)的化合物的酯或腈官能团：
其中：-Z为选自-COOR和-CN的基团，且
-R表示(C1-C6)烷基、烯丙基或-CH2-芳基，
在质子溶剂中进一步水解，得到式(VI)的化合物：
将式(VI)的化合物进一步分离为两性离子或其与药学上可接受的酸的加成盐的形式，然后与式(VII)的4-[4-(苄氧基)苯胺基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈在无质子溶剂中，在偶联剂存在下，并且任选地在胺碱存在下进行肽偶联：
得到式(VIII)的化合物：
使式(VIII)的化合物在酸性条件下脱保护，得到化合物A：
将该化合物分离，并且可以将其进一步转化成其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
E21.根据E20的方法，其中Z为-COOR且R表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基或对-甲氧基苄基。
E22.根据E20的方法，其中式(V)的化合物为：
使该化合物在碱性条件下进一步水解。
E23.根据E20的方法，其中式(V)的化合物为：
使该化合物在酸性条件下进一步水解。
E24.根据E20的方法，其中用于水解化合物(V)的质子介质为甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO/水或乙醇/水混合物，优选乙醇。
E25.根据E24的方法，其中所用质子介质为乙醇/水，且化合物(V)的水解在包含60-80℃的温度下进行。
E26.根据E20的方法，其中式(VI)的化合物以与药学上可接受的酸的加成盐的形式分离，所述药学上可接受的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、磷酸和硼酸。在一个优选的实施方案中，药学上可接受的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、磷酸和硼酸。甚至更优选地，将式(VI)的化合物以盐酸盐形式分离。
E27.根据E20的方法，其中所述偶联剂选自亚硫酰氯、氯甲酸异丁酯、N-乙氧基羰基_2-乙氧基-1，2-二氢喹啉和丙膦酸酐。在一个优选的实施方案中，所述偶联剂为丙膦酸酐。
E28.根据E20的方法，其中用于肽偶联的无质子溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、氨苯、N，N-二甲基甲酰胺和吡啶。在一个优选的实施方案中，使用高沸点溶剂；其选自甲苯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、氯苯、N，N-二甲基甲酰胺和吡啶。
E29.根据所述的方法，其中所述偶联剂为N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉，且所述溶剂为甲苯。
E30.根据E20的方法，其中胺碱用于肽偶联。
E31.根据E30的方法，其中用于式(VI)的化合物与式(VII)的化合物的肽偶联的胺碱选自吡啶、N，N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一个优选的实施方案中，所述胺碱为吡啶。
E32.根据E20的方法，其中所述偶联剂为丙膦酸酐，且所述胺碱为吡啶。
E33.根据E20的方法，其中所述偶联剂为丙膦酸酐，所述胺碱为吡啶，且所述无质子溶剂选自：乙腈、甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸丙酯，更优选所述无质子溶剂选自甲苯、氯苯和乙酸丁酯，甚至更优选所述无质子溶剂为氯苯。
E34.根据E33的方法，其中所述肽偶联在包含60-135℃的温度下进行，优选110℃-135℃，甚至更优选120℃。
E35.根据E20的方法，其中式(VIII)的化合物的脱保护在氢溴酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、盐酸和乙酸的混合物或氢溴酸和乙酸的混合物的存在下，更优选在氢溴酸和乙酸的混合物的存在下进行。
E36.根据E35的方法，其中用于式(VIH)的化合物的脱保护的溶剂选自二氯甲烷、氯苯、二噁烷和乙酸乙酯，更优选乙酸乙酯。
E37.根据E35或E36的方法，其中维持温度低于40℃。
E38.根据E20的方法，其中式(VIII)的化合物的脱保护通过在催化剂的存在下，在酸性条件下的氢化反应进行。
E39.根据E38的方法，其中：
-所述钯催化剂为披Pd(OH)2碳或披钯碳，
-所述氢化反应在盐酸乙醇中，在包含40-65℃、优选45-60℃的温度下进行。
E40.根据E20-E39任一项的方法，其中式(VII)的化合物：
通过式(SM1-VIII)的化合物：
其中W’表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团，
与式(SM2-VIII)的化合物：
在钯_膦配合催化剂和碱存在下，在极性无质子溶剂中，在包含40-85℃的温度下反应得到，
其中所述钯-膦配合催化剂备用或在原位以钯催化剂和膦为原料制备。
E41.用于制备化合物A的方法：
其特征在于使式(I)的化合物：
或其与药学上可接受的酸的加成盐，
进行与式(II)的化合物的偶联反应：
其中W表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团，
该反应在无质子溶剂中，在胺碱和偶联剂存在下，在包含20-50℃的温度下进行，
得到式(IV)的化合物：
使式(IV)的化合物与式(III)的化合物：
其中：-Z为选自-COOR和-CN的基团，且
-R表示(C1-C6)烷基、烯丙基或-CH2-芳基，
在溶剂或溶剂混合物中，在超过70℃的温度下，在：
(i)钯催化剂；
(ii)任选的膦；和
(iii)碱
存在下反应，得到式(V)的化合物：
使式(V)的化合物的酯或腈官能团在质子介质中进一步水解，得到式(VI)的化合物：
将式(VI)的化合物进一步分离为两性离子或其与药学上可接受的酸的加成盐的形式，然后在无质子溶剂中，在偶联剂存在下，并且任选地在胺碱存在下与式(VII)的4-[4-(苄氧基)苯胺基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈进行肽偶联：
得到式(VIII)的化合物：
使式(VIII)的化合物在酸性条件下脱保护，得到化合物A：
分离该化合物，并且可以将其进一步转化成其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
E42.根据E41的方法，其中分离在溶液中的化合物A。
E43.根据E41的方法，其中式(VII)的化合物：
通过式(SM1-VIII)的化合物：
其中W’表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团，
与式(SM2-VIII)的化合物：
在钯-膦配合催化剂和碱存在下，在极性无质子溶剂中，在包含40-85℃的温度下反应得到，
其中所述钯-膦配合催化剂备用或在原位以钯催化剂和膦为原料制备。
E44.式(IV)的化合物或其与药学上可接受的酸的加成盐：
其中W表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团。
E45.式(V)的化合物：
/>
其中：-Z为选自-COOR和-CN的基团，且
-R表示(C1-C6)烷基、烯丙基或-CH2-芳基，
条件是(C1-C6)烷基不表示乙基。
E46.式(VIII)的化合物：
E47.式(VII)的化合物：
E48.用于制备式(VII)的化合物的方法，包含下列步骤：使式(SM1-VIII)化合物：
其中W’表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团，
与式(SM2-VIII)的化合物：
/>
在钯-膦配合催化剂和碱存在下，在极性无质子溶剂中，在包含40-85℃的温度下反应，
其中所述钯-膦配合催化剂备用或在原位以钯催化剂和膦为原料制备。
E49.根据E48的方法，其中W’表示溴原子。
E50.根据E48或E49的方法，其中所述溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和2-甲基四氢呋喃，更优选2-甲基四氢呋喃。
E51.根据E48或E49的方法，其中所述钯-膦配合催化剂选自tBuXPhos Pd G1、tBuXPhos Pd G3、BrettPhos G3、tBuXPhosPd(allyl)OTf，更优选tBuXPhosPd(allyl)OTf。
E52.根据E48或E49的方法，其中所述钯-膦配合催化剂在原位以Pd2dba3和tBuXPhos为原料制备。
E53.根据E48或E49的方法，其中所述碱选自tBuONa、tBuOK、K3PO4和K2CO3，更优选tBuONa。
本发明的一个具体实施方案涉及制备式(IV)的化合物或其与药学上可接受的酸的加成盐的方法：
其中W表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团，
所述化合物通过式(I)的化合物：
或其与药学上可接受的酸的加成盐，
与式(II)的化合物：
/>
在无质子溶剂中，在胺碱和偶联剂存在下，在包含20-50℃的温度下的偶联反应得到。
制备式(IV)的化合物的具体实施方案详细描述在E12-E19中并且适用于该独立方法步骤。
本发明还涉及式(VIII)的化合物的制备方法：
所述化合物通过式(VI)的化合物：
与式(VII)的4-[4-(苄氧基)苯胺基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈之间在无质子溶剂中，在偶联剂存在下并且任选在胺碱存在下的肽偶联得到。
制备式(VIII)的化合物的具体实施方案详细描述在E27-E34中并且适用于该独立方法步骤。
本发明因如下原因是特别有利的：
-它使得可以从简单且低成本的原料开始以可重复的方式和以优异的收率在工业规模上获得化合物A；
-它使得可以从简单且低成本的起始材料开始以可重复的方式和以优异的收率在工业规模上获得式(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物，而不需要费力的纯化；
-这使得可以避免使用高度易燃和有毒的试剂；
-这使得可以使用标准结晶技术实现高水平的纯度。
本发明还涉及式(IV)的化合物在合成化合物A中的用途。
本发明还涉及式(VII)和(VIII)的化合物在合成化合物A中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下文所定义的式(V)的一些化合物在合成化合物A中的用途：
其中：-Z为选自-COOR和-CN的基团，且
-R表示(C1-C6)烷基、烯丙基或-CH2-芳基，
条件是(C1-C6)烷基不表示乙基。
定义
在整个说明书和权利要求书中使用了与说明书的各方面有关的各种术语。除非另有说明，否则这些术语将被赋予其在本领域中的普通含义。其他具体定义的术语应以与本文提供的定义一致的方式解释。
如本文所用，术语″芳基″是指任选地被甲氧基、萘基、联苯基或茚基取代的苯基。
如本文所用，术语“卤原子”优选是指碘、溴和氯。
术语″介质″是指相(和相的组成)，在其中进行化学反应。如本文所用，其是指溶剂或溶剂混合物。
一些缩写如下所定义：
tBuONa：叔丁醇钠
tBuOK：叔丁醇钾
tBuXPhos Pd G3：[(2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)
tBuXPhos Pd G1：[2-(二叔丁基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)
BrettPhos Pd G3：[(2-二环己基膦基-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)
tBuXPhosPd(烯丙基)OTf：烯丙基(2-二叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯基)三氟甲磺酸钯(II)
DCM：二氯甲烷或二氯甲烷
DMAc：N，N-二甲基乙酰胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
EDC：1-乙基3-(3′-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺
HOBt：羟基苯并三唑
XPhos：2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯
CyJohnPhos：2-(二环己基膦基)联苯
Pd2dba3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
THF：四氢呋喃
优选地，在反应期间使用合适的机械搅拌器或搅拌器搅拌反应物。反应可以进行约2至约24小时或更长时间，这取决于温度、稀释体积、催化剂、浓度和/或反应混合物中材料的性质。本文所用的术语“约”是指+/-5％，特别是+/-2％，更特别是+/_1％。
所述化合物的结构通过常规光谱技术确认。例如，1H NMR数据为δ值的形式，以百万分率(ppm)给出，使用溶剂的残留峰(CDCl3为7.24ppm，或DMSOd6为2.49ppm，或CD3OD为33.1ppm)作为内标。分裂模式表示为：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，br或brs(宽单峰)。
下文的制备例示例本发明，但绝不以任何方式限定本发明。
步骤A1：4-溴-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈的制备
将1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(1.00kg)溶于乙腈(3.13kg)，然后冷却至0±5℃。加入N-溴琥珀酰亚胺(1.52kg)在乙腈(8.86kg)中的溶液，历时2-3小时，同时将温度维持在0±5℃。一旦转化完成，则将该反应混合物转入冷水。过滤产物，然后用水洗涤2次。在40℃干燥后，分离4-溴-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈，为黄褐色粉末形式，收率为92％(根据HPLC的纯度≥99.0％)。
步骤：A2-4-[4-(苄氧基)苯胺基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈的制备
方法1
在20℃将4-(苄氧基)苯胺、HCl(1.00kg)和叔丁醇钠(1.22kg)混悬于2-甲基四氢呋喃(6.00kg)，然后加热至60℃。接触1小时后，加入tBuXPhosPd(烯丙基)OTf(0.15kg)，然后加入4-溴-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.84kg)在2-甲基四氢呋喃(3.20kg)中的溶液，历时约1小时。30分钟接触后，将该反应混合物冷却至20℃。加入1N HCl溶液，直至得到pH为3.0±0.5。除去水相，然后用N-乙酰-L-半胱氨酸水溶液将有机相洗涤2次，然后再用1N HCl溶液洗涤。使有机相进行真空体积减小，然后在20℃加入异丁醇。在添加过程中产物沉淀。将该混悬液冷却至5℃，然后过滤。用异丁醇、然后用庚烷洗涤饼状物，然后在40℃真空烘箱干燥。分离4-[4-(苄氧基)苯胺基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈，为白色粉末形式，收率为70％(根据HPLC的纯度≥98.0％)。
方法2
在20℃在氩气气氛中将叔丁醇钠(1.22kg)、4-(苄氧基)苯胺HCl(1.00kg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(97.1g)和tBuXPhos(90.8g)混悬于2-甲基四氢呋喃(6.34kg)，然后加热至40℃。接触1小时后，加入4-溴-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.836kg)在2-甲基四氢呋喃(2.72kg)中的溶液，历时约1小时，不超过55℃温度。30分钟接触后，将该反应混合物冷却至20℃。加入1N HCl溶液，直至pH为2.0±0.5。除去水相，然后用7.5w％N-乙酰-L-半胱氨酸水溶液洗涤有机相2次，然后再用1N HCl溶液洗涤。使有机相进行真空体积减小，然后在50℃加入异丁醇。在蒸发过程中产物沉淀。将该混悬液冷却至0-5℃，过滤。用异丁醇和庚烷洗涤饼状物，然后在40℃真空烘箱干燥。分离4-[4-(苄氧基)苯胺基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈，为黄色粉末形式，收率为85％(根据HPLC的纯度≥98.0％)。
7，20-7，50(m，5H，7，8，9)。
13C NMR(DMSOd6)：δ9.30(1)，δ32，55(2)，δ69，73(3)，δ99，43(15)，δ113，79(4)，δ114，35(16)，δ114，71(5)，δ115，68(6)，δ124，35(14)，δ127，43(7)，δ127，49(8)，δ128，22(9)，δ130，36(13)，δ137，62(10)，δ141，79(12)，δ150，33(11)。
步骤1：(2-溴-4-氯-苯基)[(3S)-3-[9吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)- 基]甲酮的制备
在35℃将2-溴-4-氯-苯甲酸(1.000kg)和(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉2HCl(1.296kg)混悬于乙酸乙酯(7.216kg)。然后加入三乙胺(2.148kg)，同时将温度维持在35℃。向该反应混合物中加入50％在乙酸乙酯中的丙膦酸酐(4.595kg)，历时2.5小时，然后将接触在35℃再维持1.5小时。通过在35℃添加水和氢氧化钠水解该反应混合物，直至达到pH为7.0±0.2。将双相混合物冷却至20℃，然后除去水相。用水将有机相洗涤2次，然后浓缩，直至除去全部残留三乙胺。将该溶液冷却至20℃，然后加入异丙基醚(1.095kg)。一旦结晶，则将该混悬液冷却至0℃。一段接触时间后，过滤产物，用异丙基醚洗涤，在烘箱中干燥。分离2-溴-4-氯-苯基)[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲酮，为白色粉末形式，收率为80％(根据HPLC的纯度≥99.0％)。
或者，可以通过添加晶种启动结晶。
31.40(2)，δ40.56，44.40和44.64(8)，δ43.23，44.29和49.94(1)，δ53.41，53.49和53.74(4，5)，δ57.83，58.02，59.12和59.25(3)，δ65.91，66.19和66.34(6，7)，δ119.03和109，08(16)，δ120.00-127.00(9，10，11，12)，δ127.00-133.00(13，14，15，19，20)，δ134.00-138.00(17，18)，δ166.07，166.19，166.25和166.72(21)。
步骤2：5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基] 苯基}-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的制备
/>
将(2-溴-4-氯-苯基)[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲酮(1.00kg)、碳酸钾(0.68kg)、乙酸钯(0.05kg)和1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(0.28kg)溶于DMSO(5.51kg)，然后将该混合物在100℃加热24小时。在转化结束时，将该反应混合物冷却至50℃，用Clarcel净化，然后用DMSO和乙酸乙酯冲洗。将滤液冷却至20℃，然后用水水解。用乙酸乙酯萃取产物，用N-乙酰-L-半胱氨酸溶液将有机相洗涤2次，以便除去残留的钯，然后用碳酸钾水溶液将pH调节至8.0±0.2。然后除去水相，然后用水洗涤有机相最终的时间期限。进行真空体积减小，在50℃加入异丙基醚。将该混悬液冷却至5℃。过滤产物，然后用异丙基醚洗涤饼状物，然后真空烘箱干燥。分离5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，为棕色粉末形式，收率约为70％(根据HPLC的纯度≥96.0％)。
13C NMR(CDCl3)：δ11，15，11，45和11，73(2)，δ14，50(1)，δ29，74和31，00(5)，δ31，74和32，22(4)，δ43，31，45，32和49，99(6)，δ42，38，45，02和45，77(9)，δ53，82和54，02(7，8)，δ58，07(18)，δ58，95和59，28(10)，δ66，83和67，25(11，12)，δ111，08(13)，δ11 1，73(15)，δ125-131(23，24，25，29，30，31，32)，δ128-138，00(19，20，21，22，26，27，28)，δ164，92(16)，δ168，61(17)。
步骤3：5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基] 苯基}-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸盐酸盐的制备
方法1
在20℃将5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯(1.000kg)溶于乙醇(4.734kg)，然后加入10N氢氧化钠(0.876kg；3.5eq.)。将该混合物在75℃加热至转化完成。冷却后，加入稀盐酸溶液至pH＝1.3。将该混悬液冷却至5℃，然后过滤。用水洗涤产物，然后干燥。分离5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸盐酸盐，为白色粉末形式，收率为85％(根据HPLC的纯度≥98.0％)。
或者，可以通过添加晶种启动结晶。
方法2
在20℃将5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯(1.000kg)溶于乙醇(2.370Kg)和水(2.000Kg)的混合物，然后加入10N氢氧化钠(0.876kg；3.5eq.)。加热该混合物，维持在80℃，直至完全转化。通过蒸馏消除乙醇，用水将体积调节至5L。在25℃，将该混合物加入到异丙醇、水和浓盐酸溶液混合物(0.992Kg；5eq.)中。沉淀后，过滤该混悬液，用水(2x 4.000L/Kg)洗涤，然后干燥。分离5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸盐酸盐，收率为97％。
5，36(m，1H，3)，δ6，15(s，1H，11)，δ6，85(m，1H，16)，δ6，96(m，1H，12)，δ7，07(m，2H，13和14)，δ7，43(d，1H，J＝2.0Hz，17)，δ7，54(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝2.0Hz，15)，δ7，86(d，1H，J＝8.3HZ，18)，δ11，60(s，1H，COOH)。
13C NMR(DMSOd6)：δ10，58(1)，δ29，26(4)，δ31，31(2)，δ41，20(3)，δ43，91(5)，δ49，89(6)，δ52，28(7)，δ54，78(8)，δ62，53和62，60(9，10)，δ111，03(11)，δ111，16(19)，δ125，52(12)，125，72(13)，126，12(14)，δ127，07(20)，δ127，60(15)，δ128，60(16)，δ128，82(17)，δ130，12(21)，δ130，39(22)，δ130，48(23)，δ130，63(18)，δ133，30(24)，δ135，65(25)，δ136，68(26)，δ165，62(27)，δ168，93(28)。
步骤4：N-[4-(苄氧基)苯基]-5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢 异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1，2-二甲基-1H-吡 咯-3-甲酰胺的制备
方法1
将5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸HCl(1.000kg)和4-[4-(苄氧基)苯胺基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.549kg)混悬于氯苯(11.10kg)，然后将该混合物加热至120℃。依次加入吡啶(0.547kg)以及50％在乙酸乙酯中的丙膦酸酐(1.650kg)。转化完成后，将该混合物冷却至20℃，然后用水水解。除去水相，用氢氧化钠水溶液洗涤有机相。真空浓缩有机相，然后通过硅胶柱色谱法纯化，使用甲苯/乙醇混合物(93/7)作为洗脱液。然后通过浓缩除去洗脱溶剂。在20℃将纯化的产物溶于甲苯和甲基叔丁基醚(MTBE)的混合物(w/w 35/65)。通过将该溶液添加到大量过量的环己烷中沉淀产物。然后过滤该混悬液，然后用环己烷洗涤饼状物。用20-40℃的温度梯度干燥产物，得到N-[4-(苄氧基)苯基]-5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，为白色固体形式，收率为75％(根据HPLC的纯度≥96.0％)。
方法2
将5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸盐酸盐(1.000kg)和4-[4-(苄氧基)苯胺基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.583kg)混悬于氯苯(8.0L)，然后将该混合物加热至120℃。缓慢地加入吡啶(0.581kg)和50％在乙酸乙酯中的丙膦酸酐(1.753kg)。转化完成后，将该混合物冷却至20℃，然后用水水解。除去水相，用氢氧化钠水溶液(1N)洗涤有机相。真空浓缩有机相至3L，最终用20L乙酸乙酯稀释。将N-[4-(苄氧基)苯基]-5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺以溶液形式储存，直至下一步，理论收率为100％。
1)，δ5，38和5，65(s，1H，16)，δ6，34，6，42和6，59(s，1H，21)，δ6，75-6，95(m，5H，12，22，23)，δ7，00-7，20(m，2H，9，10)，δ7，20-7，60(m，9H，11，13，14，15，25，26，27)。
13C NMR(CD30D)：δ10，00和10，15(19)，δ11，78和12，29(18)，δ31，22(2)，δ31，79(17)，δ33，17(20)，δ45，03(1)，δ46，18(8)，δ54，94和55，17(4，5)，δ58，95(3)，δ67，82和68，11(6，7)，δ71，09和71，25(24)，δ102，73和102，86(39)，δ111，82和112，51(16)，δ114，66(34)，δ115，53(40)，δ116，21和116，30(23)，δ117，74和117，94(21)，126，00-132，00(9，10，11，12，13，14，15，22，25，26，27，33，37)，δ131，00-140，00(28，29，31，32，35，38，41，43，44)，δ158，18和158，39(42)，δ168，82和169，20(36)，δ170，83和171，58(30)。
步骤5：5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-N-(5-氰基-1，2-＝甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
方法1
在25℃将步骤4(方法1)中得到的N-[4-(苄氧基)苯基]-5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(1.000kg)溶于乙酸乙酯(9.02kg)中，然后加入33％的氢溴酸乙酸溶液(2.800kg)。将该反应混合物维持在25℃，直至转化完成。用水水解该混合物，然后通过添加10N氢氧化钠溶液将pH调节至8.5±0.5。接触一段时间期限后，用乙酸乙酯反萃取水相。合并有机相，真空浓缩。然后通过硅胶柱色谱法纯化产物，使用甲苯/乙醇混合物(95/5)-(93/7)作为洗脱液。然后通过浓缩除去洗脱溶剂，得到3.5L残留体积。由此得到5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的甲苯溶液，收率约为90％(根据HPLC的纯度≥98.0％)。
方法2
将乙酰氯(77.8g)加入到乙醇(1.0L)中，30分钟后，在20℃加入步骤4(方法1)中得到的N-[4-(苄氧基)苯基]-5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(100g)。混悬披氢氧化钯碳20％(10g)，然后将该混合物加热至55℃。在大气压下使用氢气进行脱保护。转化完成后，在20℃净化该混悬液，用乙醇(200mL)洗涤钯。用氢氧化钠溶液将母液的pH调节至8。进行从乙醇到乙酸乙酯的溶剂交换，用水(850mL)洗涤有机层，真空浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化，使用甲苯/乙酸乙酯混合物(95/5)-(93/7)作为洗脱液。然后通过浓缩除去洗脱溶剂，得到5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，为粉红色固体形式，收率为80％。
方法3
在20℃向步骤4(方法2)中得到的N-[4-(苄氧基)苯基]-5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(1.483kg)在氯苯和乙酸乙酯混合物中的溶液中加入33％氢溴酸的乙酸溶液(4.15kg)。将该反应混合物维持在20℃，直至转化完成。用水、然后用10N氢氧化钠溶液(约8.3kg量)水解该混合物。接触一段时间期限后，用乙酸乙酯反萃取水相。合并有机相，真空浓缩。然后通过硅胶柱色谱法纯化产物，使用甲苯/乙醇混合物作为洗脱液。然后通过浓缩将洗脱溶剂除去，得到3.5L残留体积。由此得到5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，收率为85％(两个连续步骤的收率)。
34)，δ5，29，5，45和5，52(s，1H，18)，δ6，30-7，70(m，12H，3，9，10，20，22，23，28，29，30，31)，δ9，31(d，1H，J＝14.3Hz，OH)。
13C NMR(DMSOd6)：δ9，21，9，50和9，69(6)，δ11，16和11，70(15)，δ30，20(33)，δ31，01和31，48(16)，δ32，62(7)，δ42，52(34)，δ44，28(26)，δ53，23和53，58(36)，δ55，96(35)，δ65，92，66，18和66，33(37)，δ100，19和100，32(2)，109，99和110，48(18)，δ113，82(1)，δ114，58(13)，δ115，19(10)，δ116，85(3)，δ125，00-140，00(4，5，8，9，14，17，19，20，21，22，23，24，27，28，29，30，31，32)，δ154，94和155，10(11)，δ165，64(12)，δ167，38(25)。

Claims (49)

1.制备式(V)的化合物的方法：
其中：-Z为选自-COOR和-CN的基团，且
-R表示(C1-C6)烷基、烯丙基或-CH2-芳基，
包含下列步骤：使式(III)的化合物：
其中Z如上述所定义，
与式(IV)的化合物：
其中W表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团，
在溶剂或溶剂混合物中，在超过70℃的温度下，在：
(i)钯催化剂；
(ii)任选的膦；和
(iii)碱，
存在下反应。
2.根据权利要求1的方法，其中Z为-COOR且R表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基或对-甲氧基苄基。
3.根据权利要求1的方法，其中W表示溴原子。
4.根据权利要求1-3的方法，其中所述钯催化剂为乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)。
5.根据权利要求1-3的方法，其中所述反应混合物还包含膦，其选自叔丁膦、XPhos、CyJohnPhos和三(邻-甲苯基)-膦，优选CyJohnPhos。
6.根据权利要求1-3的方法，其中所述溶剂为无质子溶剂。
7.根据权利要求6的方法，其中所述溶剂选自二甲亚砜(DMSO)、N-丁基吡咯烷酮(NBP)、2-甲基四氢呋喃和甲苯，优选二甲亚砜。
8.根据权利要求1-3的方法，其中所述温度超过90℃，优选所述温度为100℃。
9.根据权利要求1-3的方法，其中所述碱为碳酸盐，优选Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3，甚至更优选K2CO3。
10.根据权利要求1-3的方法，其中所述反应混合物还包含新戊酸。
11.根据权利要求1-10任一项的方法，其中得到式(IV)的化合物或其与药学上可接受的酸的加成盐：
其中W表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团，
通过下列步骤进行，使式(I)的化合物：
或其与药学上可接受的酸的加成盐，
与式(II)的化合物：
在无质子溶剂中在胺碱和偶联剂存在下反应。
12.根据权利要求11的方法，其中式(II)的化合物为2-溴-4-氯-苯甲酸，由此导致形成如下式(IV-a)的化合物：
13.根据权利要求11或12的方法，其中化合物(I)为二盐酸盐形式。
14.根据权利要求11或12的方法，其中所述偶联剂选自丙膦酸酐、氰尿酰氯、丙酸甲酯、原硅酸四乙酯、新戊酰氯、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉、氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯和草酰氯，优选丙膦酸酐。
15.根据权利要求11或12的方法，其中所述胺碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、吡啶和2,6-卢剔啶。
16.根据权利要求11或12的方法，其中所述温度包含20-50℃。
17.根据权利要求11或12的方法，其中所述无质子溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和异丙基醚，优选乙酸乙酯。
18.根据权利要求11或12的方法，其中将式(IV)的化合物分离为游离碱。
19.根据权利要求1-18任一项的方法，其中使式(V)的化合物的酯或腈官能团：
其中：-Z为选自-COOR和-CN的基团，且
-R表示(C1-C6)烷基、烯丙基或-CH2-芳基，
在质子介质中进一步水解，得到式(VI)的化合物：
将式(VI)的化合物进一步分离为两性离子或其与药学上可接受的酸的加成盐的形式，然后与式(VII)的4-[4-(苄氧基)苯胺基】-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈：
在无质子溶剂中、在偶联剂存在下、并且任选地在胺碱存在下进行肽偶联，得到式(VIII)的化合物：
使式(VIII)的化合物在酸性条件下脱保护，得到化合物A：
分离该化合物，并且可以将其进一步转化成其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
20.根据权利要求19的方法，其中Z为-COOR和R表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基或对-甲氧基苄基。
21.根据权利要求19的方法，其中式(V)的化合物为：
使该化合物进一步在碱性条件下水解。
22.根据权利要求19的方法，其中式(V)的化合物为：
使该化合物进一步在酸性条件下水解。
23.根据权利要求19的方法，其中用于水解化合物(V)的质子介质为甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO/水或乙醇/水混合物。
24.根据权利要求23的方法，其中所用的质子介质为乙醇/水，且化合物(V)的水解在包含60-80℃的温度下进行。
25.根据权利要求19的方法，其中式(VI)的化合物以与药学上可接受的酸的加成盐的形式分离，所述药学上可接受的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、磷酸和硼酸。
26.根据权利要求19的方法，其中所述偶联剂选自亚硫酰氯、氯甲酸异丁酯、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉和丙膦酸酐。
27.根据权利要求19的方法，其中用于肽偶联的无质子溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、氯苯、N，N-二甲基甲酰胺和吡啶。
28.根据权利要求19的方法，其中所述偶联剂为N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉，且所述溶剂为甲苯。
29.根据权利要求19的方法，其中胺碱用于肽偶联。
30.根据权利要求29的方法，其中用于式(VI)的化合物与式(VII)的化合物的肽偶联的胺碱选自吡啶、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。
31.根据权利要求19的方法，其中所述偶联剂为丙膦酸酐，且所述胺碱为吡啶。
32.根据权利要求19的方法，其中所述偶联剂为丙膦酸酐，所述胺碱为吡啶，且所述无质子溶剂选自：乙腈、甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸丙酯。
33.根据权利要求32的方法，其中肽偶联在包含60-135℃的温度下进行，优选110℃-135℃，甚至更优选120℃。
34.根据权利要求19的方法，其中式(VIII)的化合物的脱保护在氢溴酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、盐酸和乙酸的混合物或氢溴酸和乙酸的混合物中进行，更优选在氢溴酸和乙酸的混合物中进行。
35.根据权利要求34的方法，其中用于式(VIII)的化合物的脱保护的溶剂选自二氯甲烷、氯苯、二噁烷和乙酸乙酯，更优选所述溶剂为乙酸乙酯。
36.根据权利要求34和35的方法，其中维持温度低于40℃。
37.根据权利要求19的方法，其中式(VIII)的化合物的脱保护通过在催化剂的存在下在酸性条件下的氢化反应进行。
38.根据权利要求37的方法，其中：
-所述钯催化剂为披Pd(OH)2碳或披钯碳，
-所述氢化反应在盐酸乙醇中、在包含40-65℃优选45-60℃的温度下进行。
39.制备化合物A的方法：
其特征在于使式(I)的化合物：
或其与药学上可接受的酸的加成盐，
与式(II)的化合物：
其中W表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团，
在无质子溶剂中、在胺碱和偶联剂的存在下、在包含20-50℃的温度下进行偶联反应，
得到式(IV)的化合物或其与药学上可接受的酸的加成盐：
使式(IV)的化合物与式(III)的化合物：
其中：-Z为选自-COOR和-CN的基团，且
-R表示(C1-C6)烷基、烯丙基或-CH2-芳基，
在溶剂或溶剂混合物中、在超过70℃的温度下、在：
(iv)钯催化剂；
(v)任选的膦；和
(vi)碱，的存在下反应，
得到式(V)的化合物：
使式(V)的化合物的酯或腈官能团进一步在质子介质中水解，得到式(VI)的化合物：
将式(VI)的化合物进一步分离为两性离子或其与药学上可接受的酸的加成盐的形式，然后与式(VII)的4-[4-(苄氧基)苯胺基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈：
在无质子溶剂中、在偶联剂存在下、且任选地在胺碱存在下进行肽偶联，得到式(VIII)的化合物：
使式(VIII)的化合物在酸性条件下脱保护，得到化合物A：
分离该化合物，并且可以进一步将其转化成其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
40.式(IV)的化合物或其与药学上可接受的酸的加成盐：
其中W表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团。
41.式(V)的化合物：
其中：-Z为选自-COOR和-CN的基团，且
-R表示(C1-C6)烷基、烯丙基或-CH2-芳基，
条件是(C1-C6)烷基不表示乙基。
42.式(VIII)的化合物：
43.式(VII)的化合物：
44.制备式(VII)的化合物的方法，包含下列步骤：使式(SM1-VIII)的化合物：
其中W’表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团，
与式(SM2-VIII)的化合物：
在钯-膦配合催化剂和碱存在下、在极性无质子溶剂中、在包含40-85℃的温度下反应，
其中所述钯-膦配合催化剂备用或在原位以钯催化剂和膦为原料制备。
45.根据权利要求44的方法，其中W’表示溴原子。
46.根据权利要求44或45的方法，其中所述溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和2-甲基四氢呋喃，更优选2-甲基四氢呋喃。
47.根据权利要求44或45的方法，其中所述钯-膦配合催化剂选自tBuXPhos Pd G1、tBuXPhos Pd G3、BrettPhos G3、tBuXPhosPd(烯丙基)OTf，更优选tBuXPhosPd(烯丙基)OTf。
48.根据权利要求44或45的方法，其中所述钯-膦配合催化剂在原位以Pd2dba3和tBuXPhos为原料制备。
49.根据权利要求44或45的方法，其中所述碱选自tBuONa、tBuOK、K3PO4和K2CO3，更优选tBuONa。
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