CN108863899B - 一种吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吲哚啉‑2‑酮类化合物的合成方法及其应用。所述合成方法包括：使2‑硝基苯甲醛类化合物、碱与膦叶立德反应，制得2‑硝基肉桂酸酯类化合物；或者，使2‑硝基肉桂酸类化合物与醇酯化反应，制得2‑硝基肉桂酸酯类化合物；在钯催化条件下，使2‑硝基肉桂酸酯类化合物与CO进行氢酰胺化反应，形成吲哚啉‑2‑酮类化合物。与现有技术相比，本发明提供的六氢吡咯吲哚类生物碱关键中间体‑吲哚啉‑2‑酮类化合物的合成方法总产率较高，反应步骤少，后处理简单，易提纯，应用前景广泛。

Description

一种吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法，尤其涉及一种合成六氢吡咯吲哚类生物碱关键中间体-吲哚啉-2-酮的方法及其应用，属于有机合成化学技术领域。
背景技术
含有六氢吡咯吲哚(hexahydropyrrolo[2，3-b]indole，简称HPI)结构单元的化合物是一种生物碱，在自然界中广泛存在。这些生物碱通常具有多种生物活性。例如从卡拉巴豆植物中分离得到的毒扁豆碱((式(a))-Physostigmine)具有抑制乙酰胆碱酯酶、抗老年痴呆、抗有机膦中毒、治疗青光眼、肌肉无力等良好的生物活性。
Figure BDA0001762792270000011
另外还有很多从海洋微生物中提取的天然产物如Flustramine A-M、Flustramides A，B和E、Dihydroflustramine C、Debromoflustramines B和H等都是含有六氢吡咯吲哚结构单元的化合物。鉴于六氢吡咯吲哚类生物碱的天然产物种类繁多，且具有丰富的生物活性，研究其全合成或其关键中间体的合成具有重要的意义。
吲哚啉-2-酮(式I)是合成HPI骨架化合物的一个关键中间体。该中间体的合成方法比较多。例如，吲哚氧化，以苯胺为起始原料经过酰胺化、付克烷基化反应得到，邻氨基苯乙醇衍生物的氧化环化，酰肼的分子内氧化偶联，邻硝基苯乙酸衍生物的还原环化等。
Figure BDA0001762792270000012
上述提到的氧化反应，后处理困难，付克烷基化会产生大量的废酸，不利于环境的保护；并且产率通常较低，副产物多，难提纯。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法及其应用，以克服现有技术的不足。
本发明实施例提供了一种吲哚啉2酮类化合物的合成方法，其包括：
(1)使2-硝基苯甲醛类化合物、碱与膦叶立德反应，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物，
或者，使2-硝基肉桂酸类化合物与醇进行酯化反应，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物；
(2)在钯催化条件下，使2-硝基肉桂酸酯类化合物与CO进行氢酰胺化反应，形成吲哚啉-2-酮类化合物。
在一些实施例中，所述合成方法包括：使包含摩尔比为1∶1∶1～1∶1.5∶1.5的2-硝基苯甲醛、碱与膦叶立德的第一混合反应体系于25～60℃反应12～20h，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物。
进一步地，所述2-硝基苯甲醛类化合物具有式(II)所示的结构，所述2-硝基肉桂酸酯类化合物具有式(III)所示的结构：
Figure BDA0001762792270000021
其中，R包括氢、烷基、芳基、甲氧基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰胺基、氟、氯、溴或碘，R′包括烷基。
进一步地，所述碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的任意一种或两种以上的组合。
在一些实施例中，所述合成方法包括：使包含2-硝基肉桂酸类化合物与醇的第二混合反应体系于50～100℃温度下搅拌0.5～12h，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物。
进一步地，所述2-硝基肉桂酸类化合物具有式(IV)所示的结构：
Figure BDA0001762792270000022
其中，R包括氢、烷基、芳基、甲氧基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰胺基、氟、氯、溴或碘。
在一些实施例中，所述合成方法包括：使包含钯催化剂与2-硝基肉桂酸酯类化合物的第三混合反应体系在CO气氛下于40～120℃进行氢酰胺化反应，反应时间为6～24h，形成吲哚啉-2-酮类化合物。
进一步地，所述钯催化剂包括氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、四(三苯基膦)钯、硝酸钯、乙酰乙酸钯和溴化钯中的任意一种或两种以上的组合。
本发明实施例还提供了由前述方法合成的吲哚啉-2-酮类化合物，它具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0001762792270000031
其中，R1包括乙酸酯基，R2包括氢或羟基，R3包括氢、烷基、芳基、甲氧基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰胺基、氟、氯、溴或碘。
本发明实施例还提供了前述的吲哚啉-2-酮类化合物于合成六氢吡咯吲哚类生物碱中的用途。
与现有技术相比，本发明提供的六氢吡咯吲哚类生物碱关键中间体-吲哚啉-2-酮类化合物的新合成方法总产率较高，反应步骤少，后处理简单，易提纯，应用前景广泛。
附图说明
图1a是本发明实施例1所获3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯的核磁共振图谱之氢谱(1d)。
图1b是本发明实施例1所获3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯的核磁共振图谱之碳谱(1d)。
图1c是本发明实施例1所获2-(吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸甲酯的核磁共振图谱之氢谱(2d)。
图1d是本发明实施例1所获2-(吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸甲酯的核磁共振图谱之碳谱(2d)。
具体实施方式
鉴于现有技术中的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，主要是：2-硝基苯甲醛类化合物与膦叶立德反应得到2-硝基肉桂酸酯类化合物，或者2-硝基肉桂酸类化合物的酯化反应得到2-硝基肉桂酸酯类化合物。2-硝基肉桂酸酯类化合物在钯催化条件下通入CO，加热反应得到六氢吡咯吲哚类生物碱关键中间体-吲哚啉-2-酮类化合物。如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。
本发明实施例的一个方面提供了一种吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法，其包括：
(1)使2-硝基苯甲醛类化合物、碱与膦叶立德反应，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物，
或者，使2-硝基肉桂酸类化合物与醇进行酯化反应，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物；
(2)在钯催化条件下，使2-硝基肉桂酸酯类化合物与CO进行氢酰胺化反应，形成吲哚啉-2-酮类化合物。
在一些实施例中，所述合成方法包括：使包含摩尔比为1∶1∶1～1∶1.5∶1.5的2-硝基苯甲醛类化合物、碱与膦叶立德的第一混合反应体系于25～60℃反应12～20h，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物。
进一步地，所述2-硝基苯甲醛类化合物具有式(II)所示的结构，所述2-硝基肉桂酸酯类化合物具有式(III)所示的结构：
Figure BDA0001762792270000041
其中，R包括氢、烷基、芳基、甲氧基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰胺基、氟、氯、溴或碘，R′包括烷基。
进一步地，所述2-硝基苯甲醛类化合物选自2-硝基苯甲醛，但不限于此。
进一步地，所述碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的任意一种或两种以上的组合。
进一步地，所述2-硝基肉桂酸酯类化合物选自3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯，但不限于此。
在一些实施例中，所述合成方法包括：使包含2-硝基肉桂酸类化合物与醇的第二混合反应体系于50～100℃温度下搅拌0.5～12h，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物。
进一步地，所述醇包括甲醇，但不限于此。
进一步地，所述2-硝基肉桂酸类化合物具有式(IV)所示的结构：
Figure BDA0001762792270000051
其中，R包括氢、烷基、芳基、甲氧基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰胺基、氟、氯、溴或碘。
进一步地，所述2-硝基肉桂酸类化合物选自邻硝基肉桂酸，但不限于此。
在一些实施例中，所述合成方法包括：使包含钯催化剂与2-硝基肉桂酸酯类化合物的第三混合反应体系在CO气氛下于40～120℃进行氢酰胺化反应，反应时间为6～24h，形成吲哚啉2酮类化合物。
进一步地，所述第三混合反应体系中钯催化剂与2-硝基肉桂酸酯类化合物的摩尔比为1∶20～1∶1000。
进一步地，所述第三混合反应体系中CO的压力为1～40atm。
进一步地，所述钯催化剂包括氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、四(三苯基膦)钯、硝酸钯、乙酰乙酸钯和溴化钯等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。
本发明实施例的另一个方面还提供了由前述方法合成的吲哚啉-2-酮类化合物，它具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0001762792270000052
其中，R1包括乙酸酯基，R2包括氢或羟基，R3包括氢、烷基、芳基、甲氧基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰胺基、氟、氯、溴或碘。
进一步地，所述吲哚啉2酮类化合物选自2-(吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸甲酯，但不限于此。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述的吲哚啉-2-酮类化合物作为中间体于合成六氢吡咯吲哚类生物碱中的用途。
藉由上述技术方案，本发明提供的六氢吡咯吲哚类生物碱关键中间体-吲哚啉-2-酮类化合物的新合成方法总产率较高，反应步骤少，后处理简单，易提纯，应用前景广泛。
下面结合若干优选实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明，但本发明并不仅仅局限于下述实施例。
实施例1
(1)3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯的合成
Figure BDA0001762792270000061
把5.79g邻硝基肉桂酸溶解在50mL甲醇中，随后加入两滴浓硫酸，75℃下搅拌5小时。冷却至室温后，加入饱和碳酸钠溶液至没有气泡冒出，有大量白色固体析出，过滤，滤饼在真空干燥向内干燥24小时，获得3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯6.21g，产率为100％。
经检测，3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯的核磁表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(dd，J1＝29.1Hz，J2＝12.0Hz，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.59-7.50(m，1H)，6.36(d，J＝15.8Hz，1H)，3.82(s，2H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ166.22，140.16，133.53，130.56，130.31，129.12，124.91，122.86，77.35，77.03，76.71，52.02.HRMS(ESI)calcd.forC10H9NO4[M+H]：207.0532，found：207.0533。
(2)2-(吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸甲酯的合成
Figure BDA0001762792270000062
将2mmol 3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯、0.1mmol四(三苯基膦)钯和添加剂硼酸4mmol加入到30mL的四氢呋喃中，充入3.5MPa的一氧化碳，并在120℃反应6h。反应完毕，冷却至室温，放气。溶剂旋干，柱层析分离，得到白色固体2-(吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸甲酯369mg，产率为90％。
经检测，参见图1a-图1d，2-(吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸甲酯的核磁表征数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，3.82(dd，J1＝7.9Hz，J2＝4.4Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.09(dd，J1＝16.9Hz，J2＝4.5Hz，1H)，2.83(dd，J1＝16.9Hz，J2＝8.1 Hz，1H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ179.16，171.55，141.54，128.66，128.31，124.05，122.45，109.87，52.01，42.28，34.53.HRMS(ESI)calcd.for C11H11NO3[M+H]：205.0739，found：205.0738.
实施例2
(1)3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯的合成
Figure BDA0001762792270000071
把膦叶立德(27.72g)在氮气气氛下加入到盛有200mL四氢呋喃的Schleck瓶中，搅拌条件下加入2.8g氢氧化钾，加毕，室温搅拌2小时，再加入7.55g 2-硝基苯甲醛，30℃搅拌18小时。反应结束后过滤，滤液减压蒸馏，得到黄色油状物，柱层析得到3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯9.7g，产率为94％。
(2)2-(吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸甲酯的合成
Figure BDA0001762792270000072
将2mmol 3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯、0.1mmol醋酸钯、配体三苯基膦0.2mmol和添加剂硼酸4mmol加入到30mL的四氢呋喃中，充入3.5MPa的一氧化碳，并在100℃反应10h。反应完毕，冷却至室温，放气。溶剂旋干，柱层析分离，得到白色固体2-(吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸甲酯385.4mg，产率为94％。
实施例3
(1)3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯的合成
Figure BDA0001762792270000073
把膦叶立德(27.72g)在氮气气氛下加入到盛有200mL四氢呋喃的Schleck瓶中，搅拌条件下加入8.4g叔丁醇钠，加毕，室温搅拌2小时，再加入7.55g 2-硝基苯甲醛，25℃搅拌12小时。反应结束后过滤，滤液减压蒸馏，得到黄色油状物，柱层析得到3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯9.8g，产率为95％。
(2)2-(吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸甲酯的合成
Figure BDA0001762792270000074
将2mmol 3-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯、0.002mmol硝酸钯、配体三苯基膦0.004mmol和添加剂硼酸4mmol加入到30mL的四氢呋喃中，充入3.5MPa的一氧化碳，并在40℃反应24h。反应完毕，冷却至室温，放气。溶剂旋干，柱层析分离，得到白色固体2-(吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸甲酯394mg，产率为96％。
实施例4
(1)3-(2-硝基苯基)丙烯酸乙酯的合成
Figure BDA0001762792270000081
把5.79g邻硝基肉桂酸溶解在50mL乙醇中，随后加入两滴浓硫酸，90℃下搅拌2小时。冷却至室温后，加入饱和碳酸钠溶液至没有气泡冒出，有大量白色固体析出，过滤，滤饼在真空干燥向内干燥24小时，获得3-(2-硝基苯基)丙烯酸乙酯6.63g，产率为100％。
(2)2-(吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸乙酯的合成
Figure BDA0001762792270000082
将2mmol 3-(2-硝基苯基)丙烯酸乙酯、0.002mmol氯化钯、配体三苯基膦0.004mmol和添加剂硼酸4mmol加入到30mL的四氢呋喃中，充入0.1MPa的一氧化碳，并在80℃反应20h。反应完毕，冷却至室温，放气。溶剂旋干，柱层析分离，得到白色固体2-(吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸乙酯420mg，产率为96％。
实施例5
(1)3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烯酸甲酯的合成
Figure BDA0001762792270000083
把膦叶立德(2.54g)在氮气气氛下加入到盛有200mL四氢呋喃的Schleck瓶中，搅拌条件下加入1.03g碳酸钾，加毕，室温搅拌2小时，再加入0.9g 4-甲氧基-2-硝基苯甲醛，60℃搅拌20小时。反应结束后过滤，滤液减压蒸馏，得到黄色油状物，柱层析得到3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烯酸甲酯1.19g，产率为100％。
(2)2-(6-甲氧基吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸甲酯的合成
Figure BDA0001762792270000091
将2mmol 3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烯酸甲酯、0.02mmol乙酰乙酸钯、配体三苯基膦0.004mmol和添加剂硼酸4mmol加入到30mL的四氢呋喃中，充入2.5MPa的一氧化碳，并在60℃反应20h。反应完毕，冷却至室温，放气。溶剂旋干，柱层析分离，得到白色固体2-(6-甲氧基吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸甲酯432mg，产率为92％。
实施例6
(1)3-(4-氯-2-硝基苯基)丙烯酸甲酯的合成
Figure BDA0001762792270000092
把膦叶立德(2.54g)在氮气气氛下加入到盛有200mL四氢呋喃的Schleck瓶中，搅拌条件下加入0.72g叔丁醇钠，加毕，室温搅拌2小时，再加入0.93g 4-氯-2-硝基苯甲醛，50℃搅拌12小时。反应结束后过滤，滤液减压蒸馏，得到黄色固体，柱层析得到3-(4-氯-2-硝基苯基)丙烯酸甲酯1.18g，产率为98％。
(2)2-(6-氯吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸甲酯的合成
Figure BDA0001762792270000093
将2mmol 3-(4-氯-2-硝基苯基)丙烯酸甲酯、0.04mmol溴化钯、配体三苯基膦0.004mmol和添加剂硼酸4mmol加入到30mL的四氢呋喃中，充入4MPa的一氧化碳，并在70℃反应15h。反应完毕，冷却至室温，放气。溶剂旋干，柱层析分离，得到白色固体2-(6-氯吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸甲酯450mg，产率为94％。
实施例7
(1)3-(5-乙酰氧基-2-硝基苯基)丙烯酸乙酯的合成
Figure BDA0001762792270000101
把2.35g3-(5-乙酰基-2-硝基苯基)丙烯酸溶解在50mL乙醇中，随后加入两滴浓硫酸，100℃下搅拌0.5小时。冷却至室温后，加入饱和碳酸钠溶液至没有气泡冒出，有大量白色固体析出，过滤，滤饼在真空干燥向内干燥24小时，获得3-(5-乙酰基-2-硝基苯基)丙烯酸乙酯2.63g，产率为100％。
(2)2-(5-乙酰基吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸乙酯的合成
Figure BDA0001762792270000102
将2mmol 3-(5-乙酰基-2-硝基苯基)丙烯酸乙酯、0.002mmol氯化钯、配体三苯基膦0.004mmol和添加剂硼酸4mmol加入到30mL的四氢呋喃中，充入0.1MPa的一氧化碳，并在80℃反应20h。反应完毕，冷却至室温，放气。溶剂旋干，柱层析分离，得到白色固体2-(5-乙酰基吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸乙酯501mg，产率为96％。
对照例
2-(吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸甲酯的合成
Figure BDA0001762792270000103
把378.4mg吲哚-3-羧酸甲酯溶于10equiv二甲亚砜中，室温搅拌下加入3mL浓盐酸，搅拌2h，反应完后，加入氢氧化铵中和，使反应体系的pH＞6。用二氯甲烷萃取，有机相干燥，溶剂旋干，柱层析分离，得到白色固体2-(吲哚啉-2-酮-3-基)乙酸甲酯209mg，产率为51％。
和本发明相比，本对照例的产率低，要用到大量的浓盐酸，会产生大量的废酸，对环境不友好，明显不如本发明。
综上所述，本发明提供的六氢吡咯吲哚类生物碱关键中间体-吲哚啉-2-酮类化合物的新合成方法总产率较高，反应步骤少，后处理简单，易提纯，应用前景广泛。
此外，本案发明人还参照实施例1-7的方式，以本说明书中列出的其它原料和条件等进行了试验，亦可达成相应的效果，合成方法总产率较高，反应步骤少，后处理简单，易提纯。
应当理解，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法，其特征在于：
（1）使2-硝基苯甲醛类化合物、碱与膦叶立德反应，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物，
或者，使2-硝基肉桂酸类化合物与醇进行酯化反应，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物；
（2）在钯催化剂、配体三苯基膦和添加剂硼酸条件下，使2-硝基肉桂酸酯类化合物与CO进行氢酰胺化反应，形成吲哚啉-2-酮类化合物；
所述钯催化剂选自氯化钯、醋酸钯、四（三苯基膦）钯、硝酸钯、乙酰乙酸钯和溴化钯中的任意一种或两种以上的组合；
所述吲哚啉-2-酮类化合物具有式（Ⅰ）所示的结构；所述2-硝基苯甲醛类化合物具有式（Ⅱ）所示的结构；所述2-硝基肉桂酸酯类化合物具有式（Ⅲ）所示的结构；所述2-硝基肉桂酸类化合物具有式（Ⅳ）所示的结构：
Figure 66645DEST_PATH_IMAGE001
Figure 796704DEST_PATH_IMAGE002
Figure 996741DEST_PATH_IMAGE003
Figure 36110DEST_PATH_IMAGE004
（Ⅰ） （Ⅱ） （Ⅲ） （Ⅳ）
其中，R2选自氢；R选自氢、烷基、甲氧基、乙酰基、氟、氯、溴或碘；R´选自烷基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：使摩尔比为1：1：1的所述2-硝基苯甲醛类化合物、碱与膦叶立德的反应体系于25~60℃反应12~20h，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：使摩尔比为1：1.5：1.5的所述2-硝基苯甲醛类化合物、碱与膦叶立德的反应体系于25~60℃反应12~20h，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物。
4.根据权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于：所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的任意一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：使所述2-硝基肉桂酸类化合物与醇的反应体系于50~100℃温度下搅拌0.5~12h，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：使所述钯催化剂与2-硝基肉桂酸酯类化合物的反应体系在CO气氛下于40~120℃进行氢酰胺化反应，反应时间为6~24h，形成吲哚啉-2-酮类化合物。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述钯催化剂与2-硝基肉桂酸酯类化合物的摩尔比为1：20~1：1000；和/或，所述CO的压力为1~40 atm。
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