CN115028597B - 一种tempo连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法和应用 - Google Patents

一种tempo连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115028597B
CN115028597B CN202210474500.3A CN202210474500A CN115028597B CN 115028597 B CN115028597 B CN 115028597B CN 202210474500 A CN202210474500 A CN 202210474500A CN 115028597 B CN115028597 B CN 115028597B
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
group
alkyl
benzoxazole
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210474500.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115028597A (zh
Inventor
徐必平
刘晓洁
任羽西
阚剑
陈静
张敏
黄世俊
苏伟平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujian Institute of Research on the Structure of Matter of CAS
Mindu Innovation Laboratory
Original Assignee
Fujian Institute of Research on the Structure of Matter of CAS
Mindu Innovation Laboratory
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujian Institute of Research on the Structure of Matter of CAS, Mindu Innovation Laboratory filed Critical Fujian Institute of Research on the Structure of Matter of CAS
Priority to CN202210474500.3A priority Critical patent/CN115028597B/zh
Publication of CN115028597A publication Critical patent/CN115028597A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115028597B publication Critical patent/CN115028597B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本申请公开了一种TEMPO连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法和应用，包括以下步骤：将含有环己酮类化合物、烷基胺类化合物、2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物的混合液反应，得到苯并恶唑类衍生物。该方法为苯并恶唑类衍生物的制备提供了新途径。该方法于温和条件下，仅在一步反应中实现了多重连续脱氢、苯并恶唑杂环的构筑，不仅操作简单、对环境友好，且具有步骤经济性优点，降低了合成成本。该方法反应条件简单成本低，且适用底物广；在不需要过渡金属参与的条件下，反应选择性高，副反应少，骨架结构上的取代基(即R1、R2)均具有很好的反应活性，且成品收率良好。

Description

一种TEMPO连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法和 应用
技术领域
本申请涉及一种TEMPO连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法和应用，属于药物和材料合成领域。
背景技术
2-取代苯并恶唑是有机化合物中的重要结构，它广泛存在于药物，天然产物等一系列有机生物活性分子中。但是目前的合成方法非常有限，大部分都需要通过从底物范围狭窄的化合物出发，通过苛刻条件下的多步反应来得到。因此通过简单易得的原料，在温和的条件下一步合成2-取代苯并恶唑类化合物对化学工作者来说是一个巨大的挑战。
目前，主要有三种策略来合成苯并恶唑类化合物。
(1).以邻氨基苯酚和羧酸衍生物为原料的缩合关环法；
通过使用邻氨基苯酚和羧酸衍生物为原料，在缩合剂存在的情况下，高温下亲核取代并关环，形成苯并恶唑类化合物，酰卤、羧酸、醛、酮、酯等一系列羧酸衍生物都可以发生这类反应。由于邻氨基苯酚种类有限，并且易氧化难储存，反应通常需要在较高的温度下进行，官能团兼容性差。
(2).以取代的酰胺基苯为原料的取代关环法；
通过使用邻位卤素或类卤素取代的酰胺基苯为原料，一般在过渡金属和强碱的共同作用下进行去卤取代反应，形成苯并恶唑类化合物。邻位卤素取代的酰胺基苯通常需要多步合成，并且反应中强碱也会破坏底物中的敏感官能团，缩小可容忍官能团的范围。
(3).以2号位无取代的苯并恶唑为原料的偶联法；
通过使用2号位无取代的苯并恶唑为原料，在过渡金属的催化作用下恶唑环的2号位碳氢键被活化，与各式各样的偶联试剂进行偶联。该方法是直接使用苯并恶唑对2号位进行修饰，并非构建苯并恶唑环，因此合成的苯并恶唑类化合物也受限于能够得到的苯并恶唑化合物。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供了一种TEMPO连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法，该方法在2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)类化合物作为氧化剂和氧转移试剂的情况下，使用环己酮类化合物和烷基胺原位缩合形成亚胺和烯胺，通过TEMPO的连续脱氢环化反应，实现苯并恶唑类衍生物的制备。
一种TEMPO连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法，包括以下步骤：
将含有环己酮类化合物、烷基胺类化合物、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的混合液反应，得到苯并恶唑类衍生物；
所述环己酮类化合物结构式如式Ⅰ所示：
所述烷基胺类化合物结构式如式Ⅱ所示：
所述R1选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C6～C12芳香基、取代的C6～C12芳香基、C2～C12芳杂环、取代的C2～C12芳杂环、C1～C6酯基、取代的C1～C12氨基中的一种；
R2选自C1～C18烷基、取代的C1～C18烷基、C3～C12环烷基、C2～C12烯基、取代的C1～C12胺基、C1～C18醚基、C6～C18芳香基、取代的C6～C18芳香基、C2～C12杂芳环、C1～C6酯基中的一种。
可选地，在R1中：
所述取代的C1～C6烷基的取代基为Ra，所述Ra选自卤素、烷氧基中的一种。
可选地，所述取代的C6～C12芳香基的取代基为Rb，所述Rb选自烷基、烷氧基、卤素、氟甲基、氟甲氧基、硝基、芳杂环、酯基中的一种或多种。
可选地，所述取代的C2～C12芳杂环的取代基为Rc，所述Rc选自烷基、烷氧基、卤素、氟甲基、氟甲氧基、硝基、酯基中的一种或多种。
可选地，所述取代的C1～C12氨基的取代基为Rd，所述Rd选自叔丁氧羰基、邻苯二甲酰基、苄氧羰基中的一种。
可选地，在R2中：
所述取代的C1～C18烷基的取代基为Ra1，所述Ra1选自氧膦、烷氧基、叔丁氧羰基酰胺基、N-甲基叔丁氧羰基酰胺基和酯基中的一种。
可选地，所述取代的C2～C12胺基的取代基为Rb1，所述Rb1选自叔丁氧羰基保护的环烷胺。
可选地，所述取代的C1～C12芳香基的取代基为Rc1，所述Rc1选自烷基、烷氧基、卤素、氟甲基、氟甲氧基、硝基、芳杂环、酯基中的一种或多种。
可选地，溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
可选地，所述混合液还包括脱水剂；
所述脱水剂选自分子筛、/>分子筛中的一种或多种。
可选地，所述环己酮类化合物与所述烷基胺类化合物的摩尔比为1:1～10:1。
可选地，所述环己酮类化合物与所述烷基胺类化合物的摩尔比独立地选自1、1.1、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0中的任意值或任意两者之间的范围值。
可选地，所述2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物与所述烷基胺类化合物的当量范围为1:1～10:1；
优选地，所述2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物与所述烷基胺类化合物的当量范围为1:1～4:1。
可选地，所述2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物与所述烷基胺类化合物的当量独立地选自1、2.8、3.8、4.8、5.8、6.8、7.8、8.8、10中的任意值或任意两者之间的范围值。
可选地，所述脱水剂与所烷基胺类化合物的比例范围为50mg/mmol～50g/mmol。
可选地，所述反应的条件如下：
温度为80℃～160℃；
时间为0.5h～48h。
可选地，温度独立地选自80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃中的任意值或任意两者之间的范围值。
可选地，时间独立地选自0.5h、5.0h、10.0h、15.0h、20.0h、25.0h、30.0h、36.0h、40.0h、48.0h中的任意值或任意两者之间的范围值。
可选地，所述反应在非活性气氛进行，所述非活性气体选自氮气、氩气、氦气中的至少一种。
可选地，所述苯并恶唑类衍生物的结构如式Ⅲ所示：
可选地，所述反应结束后精制，精制条件如下：
石油醚与乙酸乙酯的混合物过柱，其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为20：1～10：1。
以1,4-二氧六环为溶剂，分子筛为脱水剂，TEMPO为氧化剂和氧转移试剂，环己酮类化合物和烷基胺为原料，在惰性气氛中于120℃下，一步反应制备苯并恶唑类衍生物，反应完全后，旋干，得粗品，过柱，得精品苯并恶唑类衍生物。
反应方程式如下：
所述环己酮类化合物的范围如下：
所述烷基胺类化合物的范围如下：
根据本申请的第二个方面，提供了苯并恶唑类衍生物在药物和材料领域中的应用。
上述所述的方法得到的苯并恶唑类衍生物在药物和材料领域中的应用。
在本申请中，C1～C6、C6～C12等均是指基团中所包含的碳原子数。
在本申请中，术语“烷基”是指由烷烃化合物分子上失去任意一个氢原子所形成的基团。
在本申请中，术语“芳香基”是指由芳香族化合物分子上失去芳环上的一个氢原子所形成的基团；例如甲苯失去苯环上甲基对位的氢原子所形成的对甲苯基。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘中的至少一种。
在本申请中，术语“芳杂环”是指具有平面结构特点的杂环，其环中原子构成一个环闭的共轭体系，分子呈平面型，此平面上下两侧有环状的离域电子云，共轭体系中的P电子数都符合休克尔规则。
在本申请中，术语“环烷基”是指由环烷烃化合物分子上失去任意一个氢原子所形成的基团。
在本申请中，“取代的烷基”、“取代的芳香基”等，分别指任意基团取代的烷基、任意基团取代的芳香基。
本申请能产生的有益效果包括：
1)本申请通过对TEMPO氧化选择性的控制，实现了环己酮类化合物和烷基胺的一步反应制备得到苯并恶唑类衍生物，这为该类化合物的制备提供了新途径。该方法于温和条件下，仅在一步反应中实现了多重连续脱氢、苯并恶唑杂环的构筑，不仅操作简单、对环境友好，并且生成的产物通过简单的水解即可合成市场化的药物分子。
2)本申请所提供的方法，反应条件简单成本低，且适用底物广；在不需要过渡金属参与的条件下，反应选择性高，副反应少，骨架结构上的取代基(即R1、R2)均具有很好的反应活性，且成品收率良好。
附图说明
图1A为本申请实施例1制备的化合物A1的1H谱图，图1B为本申请实施例1制备的化合物A1的13C谱图。
图2A为本申请实施例2制备的化合物A2的1H谱图，图2B为本申请实施例2制备的化合物A2的13C谱图，图2C为本申请实施例2制备的化合物A2的19F谱图。
图3A为本申请实施例3制备的化合物A3的1H谱图，图3B为本申请实施例3制备的化合物A3的13C谱图。
图4A为本申请实施例4制备的化合物A4的1H谱图，图4B为本申请实施例4制备的化合物A4的13C谱图。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。
本申请的实施例中分析方法如下：
利用AVANCE III 400MHz(TMS内标，Bruker公司)核磁共振仪进行核磁分析。
利用Themo Fisher Scientific LTQFTICR-MS高分辨率质谱仪进行质谱分析。
本申请的实施例中产物收率计算公式如下：
收率＝实际产量/理论产量*100％
实施例1
苯并恶唑类衍生物(A1)的制备
氮气氛围下，在35mL耐压管中依次加4-环己酮羧酸乙酯(37.4mg，0.22mmol)，3,5-二氯苄胺(35.2mg，0.2mmol)，分子筛(400mg)，TEMPO(118.6mg，0.76mmol)，1,4-二氧六环(1.0mL)，反应先在室温下搅拌1小时，然后加热至120℃下反应36小时。反应完成后过滤，旋干，用石油醚：乙酸乙酯＝20：1(体积比)过柱，得到目标化合物27.0mg，白色固体，收率40％。
A1结构如式(3)所示，产物结构进行检测，结果见附图1A和图1B。
2-(3,5-二氯苯基)-6-羧酸乙酯苯并恶唑
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.14–8.11(m,3H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(s,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.86,162.70,150.41,145.37,135.91,131.82,129.30,128.28,126.66,126.09,119.91,112.41,61.42,14.33.
实施例2
苯并恶唑类衍生物(A2)的制备
氮气氛围下，在35mL耐压管中依次加入2-甲基-2-(3-氧代环己基)丙二酸二甲酯(53.2mg，0.22mmol)，4-氟苯甲胺(25.0mg，0.2mmol)，分子筛(400mg)，TEMPO(118.6mg，0.76mmol)，1,4-二氧六环(1.0mL)，反应先在室温下搅拌1小时，然后加热至120℃下反应36小时。反应完成后过滤，旋干，用石油醚：乙酸乙酯＝20：1(体积比)过柱，得到目标化合物34.3mg，棕色固体，收率48％。
A2结构如式(3)所示，产物结构进行检测，结果见附图2A和图2B。
2-(5-(2-(4-氟苯基)-苯并恶唑))-2-甲基丙二酸二甲酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J＝8.9,5.3Hz,2H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.22(t,J＝8.6Hz,2H),3.79(s,6H),1.97(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.97,164.86(d,1J C-F＝253.0Hz),162.78,150.09,142.04,134.92,129.85(d,3J C-F＝8.9Hz),125.00,123.28(d,4J C-F＝3.3Hz),118.96,116.22(d,2J C-F＝22.2Hz),110.14,58.73,53.02,22.58.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-107.15.
HRMS(ESI+):Calcd.for C19H17O5NF([M+H]+):358.1085,found:358.1089.
实施例3
苯并恶唑类衍生物(A3)的制备
氮气氛围下，在35mL耐压管管中依次加入2-甲基-2-(3-氧代环己基)丙二酸二甲酯(53.2mg，0.22mmol)，4-氯苯甲胺(28.0mg，0.2mmol)，分子筛(400mg)，TEMPO(118.6mg，0.76mmol)，1,4-二氧六环(1.0mL)，反应先在室温下搅拌1小时，然后加热至120℃下反应36小时。反应完成后过滤，旋干，用石油醚：乙酸乙酯＝20：1(体积比)过柱，得到目标化合物36.6mg，棕色固体，收率49％。
A3结构如式(4)所示，产物结构进行检测。
2-(5-(2-(4-氯苯基)-苯并恶唑))-2-甲基丙二酸二甲酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.6Hz,2H),7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.79(s,6H),1.97(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.94,162.70,150.07,141.94,137.94,135.05,129.32,128.88,125.42,125.26,119.05,110.21,58.73,53.03,22.58.
HRMS(ESI+):Calcd.for C19H17O5NCl([M+H]+):374.0790,found:374.0793.
实施例4
苯并恶唑类衍生物(A4)的制备
氮气氛围下，在150mL耐压管管中依次加入3-甲基环己酮(0.55g，5.0mmol)，4-叔丁氧羰基氨基苄胺(1.0g，4.5mmol)，分子筛(10.0g)，TEMPO(2.7g，0.76mmol)，1,4-二氧六环(25.0mL)，反应先在室温下搅拌1小时，然后加热至120℃下反应36小时。反应完成后过滤，旋干，用石油醚：乙酸乙酯＝20：1(体积比)过柱，得到目标化合物1.01g，白色固体，收率70％。A4结构如式(5)所示，产物结构进行检测。
5-甲基-2-(4-叔丁氧酰胺基苯)苯并恶唑
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,3H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.75(s,1H),2.48(s,3H),1.54(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.97,152.25,148.83,142.18,141.39,134.31,128.64,125.89,121.55,119.57,118.08,109.78,81.18,28.28,21.52.
HRMS(ESI+):Calcd.for C19H21O2N3([M+H]+):325.1547,found:325.1545.
实施例5
苯并恶唑类衍生物(A5)的制备
氮气氛围下，在10mL圆底烧瓶中依次加入由实施例1所制备的A1：2-(3,5-二氯苯基)-6-羧酸乙酯苯并恶唑(33.5mg，0.1mmol)和一水合氢氧化锂(40.0mg，1.0mmol)，随后加入1.0mL的混合溶剂(四氢呋喃：甲醇：水＝3：1：1，体积比)，反应在室温下搅拌6小时。在反应完成后，使用稀盐酸(1mol/L)猝灭并调节至pH值小于2，分离滤出析出的固体并用水洗涤，最后真空干燥，得到目标化合物27.0mg，白色固体，收率90％。A5结构如式(6)所示，产物结构进行检测。
2-(3,5-二氯苯基)-6-羧酸苯并恶唑(Tafamidis)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),8.19(s,1H),8.01–7.98(m,3H),7.84(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.39,162.75,150.74,145.34,135.86,132.37,129.81,129.34,127.19,126.59,120.66,112.94.
实施例6
苯并恶唑类衍生物(A6)的制备
氮气氛围下，在10mL圆底烧瓶中依次加入由实施例2所制备的A2：2-(5-(2-(4-氟苯基)-苯并恶唑))-2-甲基丙二酸二甲酯(35.7mg，0.1mmol)和氢氧化钾(56.0mg，1.0mmol)，随后加入2.0mL的混合溶剂(丙酮：水＝1：1，体积比)，反应在室温下搅拌6小时。在反应完成后，减压除去有机溶剂，随后使用稀盐酸(1mol/L)调节至pH值小于2，分离滤出析出的固体并用水洗涤，最后真空干燥，得到目标化合物28.3mg，白色固体，收率99％。A6结构如式(7)所示，产物结构进行检测。
2-(5-(2-(4-氟苯基)-苯并恶唑))-丙酸((±)Flunaprofen)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.29–8.22(m,2H),7.75–7.71(m,2H),7.47(t,J＝8.8Hz,2H),7.37(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),3.86(q,J＝7.1Hz,1H),1.44(d,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.88,165.73(d,1J C-F＝250.4Hz),162.36,149.72,142.12,138.86,130.40(d,3J C-F＝9.2Hz),125.57,123.57(d,4J C-F＝3.0Hz),118.98,117.07(d,2J C-F＝22.4Hz),111.17,45.00,19.40.
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-107.48.
HRMS(ESI+):Calcd.for C16H13O3NF([M+H]+):286.0874,found:286.0877.实施例7
苯并恶唑类衍生物(A7)的制备
氮气氛围下，在10mL圆底烧瓶中依次加入由实施例3所制备的A3：2-(5-(2-(4氯苯基)-苯并恶唑))-2-甲基丙二酸二甲酯(37.3mg，0.1mmol)和氢氧化钾(56.0mg，1.0mmol)，随后加入2.0mL的混合溶剂(丙酮：水＝1：1，体积比)，反应在室温下搅拌6小时。在反应完成后，减压除去有机溶剂，随后使用稀盐酸(1mol/L)调节至pH值小于2，分离滤出析出的固体并用水洗涤，最后真空干燥，得到目标化合物30.0mg，白色固体，收率99％。A7结构如式(8)所示，产物结构进行检测。
2-(5-(2-(4-氯苯基)-苯并恶唑))-丙酸(Benoxaprofen)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),8.25–8.14(m,2H),7.74(d,J＝10.2Hz,2H),7.70–7.68(m,2H),7.38(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),3.87(q,J＝7.1Hz,1H),1.45(d,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.88,162.25,149.72,142.07,138.95,137.22,129.99,129.49,125.81,125.77,119.09,111.23,45.00,19.39.
HRMS(ESI+):Calcd.for C16H13O3NCl([M+H]+):302.0578,found:302.0584.
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种TEMPO连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将含有环己酮类化合物、烷基胺类化合物、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的混合液反应，得到苯并恶唑类衍生物；
所述环己酮类化合物结构式如式Ⅰ所示：
所述烷基胺类化合物结构式如式Ⅱ所示：
所述R1选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C6～C12芳香基、取代的C6～C12芳香基、C2～C12芳杂环、取代的C2～C12芳杂环、C1～C6酯基、取代的C1～C12氨基中的一种；
所述取代的C1～C6烷基的取代基为Ra，所述Ra选自卤素、烷氧基中的一种；
所述取代的C6～C12芳香基的取代基为Rb，所述Rb选自烷基、烷氧基、卤素、氟甲基、氟甲氧基、硝基、芳杂环、酯基中的一种或多种；
所述取代的C2～C12芳杂环的取代基为Rc，所述Rc选自烷基、烷氧基、卤素、氟甲基、氟甲氧基、硝基、酯基中的一种或多种；
所述取代的C1～C12氨基的取代基为Rd，所述Rd选自叔丁氧羰基、邻苯二甲酰基、苄氧羰基中的一种；
R2选自C1～C18烷基、取代的C1～C18烷基、C3～C12环烷基、C2～C12烯基、C1～C18醚基、C6～C18芳香基、C2～C12杂芳环、C1～C6酯基、取代的C6～C18芳香基中的一种；
所述取代的C1～C18烷基的取代基为Ra1，所述Ra1选自氧膦、烷氧基、叔丁氧羰基酰胺基、N-甲基叔丁氧羰基酰胺基和酯基中的一种；
当R2为取代的C6～C18芳香基时，烷基胺类化合物选自3,5-二氯苄胺、4-氟苯甲胺、4-氯苯甲胺、4-叔丁氧羰基氨基苄胺中任一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合液还包括脱水剂；
所述脱水剂选自分子筛、/>分子筛中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环己酮类化合物与所述烷基胺类化合物的摩尔比为1:1～10:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物与所述烷基胺类化合物的当量范围为1:1～10:1。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述脱水剂与所述烷基胺类化合物的比例范围为50mg/mmol～50g/mmol。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的条件如下：
温度为80℃～160℃；
时间为0.5h～48h。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述反应在非活性气氛进行，所述非活性气氛选自氮气、氩气、氦气中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述苯并恶唑类衍生物的结构如式Ⅲ所示：
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应结束后精制，精制条件如下：
石油醚与乙酸乙酯的混合物过柱，其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为20：1～10：1。
CN202210474500.3A 2022-04-29 2022-04-29 一种tempo连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法和应用 Active CN115028597B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210474500.3A CN115028597B (zh) 2022-04-29 2022-04-29 一种tempo连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210474500.3A CN115028597B (zh) 2022-04-29 2022-04-29 一种tempo连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115028597A CN115028597A (zh) 2022-09-09
CN115028597B true CN115028597B (zh) 2024-03-26

Family

ID=83119749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210474500.3A Active CN115028597B (zh) 2022-04-29 2022-04-29 一种tempo连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115028597B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004101559A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-25 Abbott Laboratories Fused bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
CN102647984A (zh) * 2009-10-02 2012-08-22 埃维克辛公司 抗炎症的2-羰基噻唑和2-羰基恶唑
CN112368285A (zh) * 2017-10-10 2021-02-12 希洛斯医药品股份有限公司 吡咯并三嗪化合物和抑制tam激酶的方法
CN112574215A (zh) * 2020-12-15 2021-03-30 河南科技大学第一附属医院 一种用于医院消毒的苯并噁唑类化合物的制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4014220B2 (ja) * 1995-01-20 2007-11-28 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ビス−スルホンアミドヒドロキシエチルアミノ レトロ ウイルスプロテアーゼインヒビター

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004101559A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-25 Abbott Laboratories Fused bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
CN102647984A (zh) * 2009-10-02 2012-08-22 埃维克辛公司 抗炎症的2-羰基噻唑和2-羰基恶唑
CN112368285A (zh) * 2017-10-10 2021-02-12 希洛斯医药品股份有限公司 吡咯并三嗪化合物和抑制tam激酶的方法
CN112574215A (zh) * 2020-12-15 2021-03-30 河南科技大学第一附属医院 一种用于医院消毒的苯并噁唑类化合物的制备方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Aerobic oxidative synthesis of 2‑arylbenzimidazoles, 2‑arylbenzoxazoles, and 2‑arylbenzothiazoles from arylmethanols or arylmethylamines catalyzed by Fe(III)/TEMPO under solvent‑free conditions;Jiatao Yu;《J IRAN CHEM SOC》;第12卷;第771-778页 *
Metal-Free TEMPO-Promoted C(sp3)−H Amination To Afford Multisubstituted Benzimidazoles;Ding Xue;《The Journal of Organic Chemistry》(第79期);第4727-4734页 *
Palladium-Catalyzed Aerobic Dehydrogenation of Cyclic Hydrocarbons for the Synthesis of Substituted Aromatics and Other Unsaturated Products;Andrei V. Iosub;《ACS Catalysis》;第6卷(第12期);第8201-8213页 *
Transition-metal free 2-arylbenzoxazole formation from aryl amides and cyclohexanones;Xiangxiang Cao;《Green Chemistry》(第16期);第4644-4648页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115028597A (zh) 2022-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102287598B1 (ko) Pde4 억제제의 제조 방법
US10442816B2 (en) Synthesis of substituted salicylaldehyde derivatives
CN1109017C (zh) 1,1－环己基二乙酸单酰胺的制备方法
JP2002511440A (ja) Ｔｅｍｐｏを使用した酸化方法
CN115028597B (zh) 一种tempo连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法和应用
CN114751849B (zh) 布立西坦及中间体化合物的制备方法
CN114195818B (zh) 一种4-芳硫基香豆素类化合物及其制备方法
CN111170918B (zh) 一种通过C-H胺化合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法
RU2709493C1 (ru) Способ получения роксадустата
CN113444061A (zh) 一种单取代或二取代的呋喃衍生物的合成方法
KR101087498B1 (ko) 바이나프톨 알데히드 유도체 및 그의 제조방법
JPH0317076A (ja) ６―フルオロ―４―クロマノン―２―カルボン酸アミド又はエステルの製造法
CN108383754A (zh) 一类芳基肟脂化合物的制备方法和应用
CN112778199B (zh) 含硝酸酯官能团的化合物及其合成方法
JP3023197B2 (ja) インドール類の製造方法
CN115108957B (zh) 一种手性2-苯基吡咯烷的合成方法
CN113248418B (zh) 一种3-炔基-2,4-二酯基吡咯类化合物及其制备方法
CN110804010B (zh) 靛红衍生物的合成方法
CN111808072B (zh) 一种3-甲酰基吲哚衍生物的合成方法
CN110669030B (zh) 一种异苯并呋喃双酯类衍生物及其合成方法
CN114380743B (zh) 含氮化合物引入三氟甲硫基的方法
JP3563424B2 (ja) ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法
CN118290274A (zh) 一种tempo连续脱氢环化反应制备邻胺基苯酚类衍生物的方法
CN116410136A (zh) 一种喹啉衍生物及其制备方法
CN117943115A (zh) 一类手性季铵盐相转移催化剂及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant