CN111170918B - 一种通过C-H胺化合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法 - Google Patents

一种通过C-H胺化合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种通过C‑H胺化合成γ‑内酰胺和δ‑内酰胺的方法，包括如下步骤：于有机溶剂中，在添加剂、铱催化剂存在下，将式Ⅰ1化合物经分子内C‑H胺化反应，得到式Ⅱ1化合物；或者将式Ⅰ2化合物经分子内C‑H胺化反应得到Ⅱ2化合物或Ⅱ3化合物。本发明通过C‑H胺化的方法直接构建C‑N键进而合成各种不同的内酰胺类化合物，具有催化剂成本低，操作方便，适用底物范围广泛，反应原料廉价易得等优点。

Description

一种通过C-H胺化合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法
技术领域
本发明涉及一种通过C-H胺化合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
γ-内酰胺和δ-内酰胺类结构不仅存在于天然产物及其衍生物中，也是许多临床药物分子的重要组成部分(参见：D.Q.Tan,K.S.Martin,J.C.Fettinger,J.T.Shaw,J.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2011,108,6781-6786；V.V.Vintonyak,K.Warburg,H.Kruse,S.Grimme,K.Hübel,D.Rauh,H.Waldmann,Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,5902-5905；W.Fenical,P.R.Jensen,M.A.Palladino,K.S.Lam,G.K.Lloyd,B.C.Potts,Bioorgan.Med.Chem.2009,17,2175-2180)。由于β-内酰胺抗生素类药物的巨大成功，γ-内酰胺和δ-内酰胺类化合物在制药领域也有着广阔的应用前景，同时有机化学家发展了许多内酰胺的合成方法，如羧基和胺基的分子内环合、N-烷基化等(参见：L.W.Ye,C.Shu,F.Gagosz.Org.Biomol.Chem.2014,12,1833-1845.；J.Caruano,G.G.Muccioli,R.Robiette.Org.Biomol.Chem.2016,14,10134-10156.)，但这些合成方法前体制备复杂，反应条件比较苛刻。与之相比，更为方便快捷的合成方法之一是通过C-H键胺化直接构建C-N键从而合成酰胺化合物(参见：H.Kim,P.S.Chang,Acc.Chem.Res.2017,50,482–486.；Y.Park,Y.Y.Kim,S.Chang,Chem.Rev.2017,117,9247-9301.；J.L.Jeffrey,R.Sarpong,Chem.Sci.,2013,4,4092-4106.；G.Dequirez,V.Pons,P.Dauban,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,7384-7395)。
尽管近年来报道了一系列的金属和非金属催化剂用于C-H键胺化反应，但通过C-H胺化直接合成内酰胺则很少有报道，很大的一个原因是在传统反应条件下氮宾中间体非常容易发生Cirtius重排反应生成异氰酸酯，如下所示：
Figure BDA0002376791430000011
因此实现C-H胺化合成内酰胺的前提是合成一类高选择性的催化剂能够抑制Curtius重排反应的发生，从而得到相应的内酰胺化合物。
在2018年，Chang课题组报道了第一例通过C-H胺化合成内酰胺的方法(参见：S.Y.Hong,Y.Park,Y.Hwang,Y.B.Kim,M.H.Baik,S.Chang,Science 2018,359,1016-1021.；Y.Hwang,Y.Park,Y.B.Kim,D.Kim,S.Chang,Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,13565-13569)，但他们使用的催化剂非常昂贵并且制备困难，需要使用不同的催化剂来实现不同内酰胺化合物的合成。
2019年，Chang等多个课题组进一步实现了γ-内酰胺的不对称合成(参见：Y.Park,S.Chang,Nat.Catal.2019,2,219-227.；Q.Xing,C.-M.Chan,Y.-W.Yeung,W.-Y.Yu,J.Am.Chem.Soc.2019,141,3849-3853.；H.Wang,Y.Park,Z.-Q.Bai,S.Chang,G.He,G.Chen,J.Am.Chem.Soc.2019,141,7194-7201.；Z.-J.Zhou,S.-M.Chen,Y.-B.Hong,E.Winterling,Y.-Q.Tan,M.Hemming,K.Harms,K.N.Houk,E.Meggers,J.Am.Chem.Soc.2019,141,48,19048-19057)，他们使用的手性催化剂结构更为复杂，制备困难导致反应成本高昂。
铱催化剂是一类重要的催化剂，已经被应用于C-H胺化合成内酰胺的研究中，目前，用于C-H胺化的铱催化剂的配体有Noyori类型双胺配体、8-氨基喹啉配体、氨基酸骨架的手性配体等。但是上述配体制备的铱催化剂成本高昂。因此，选择结构简单、成本低廉的配体来制备得到高活性、高选择性的铱催化剂，降低反应成本，是目前需要解决的问题，其对于实现C-H胺化制备内酰胺化合物具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种通过C-H胺化合成γ-内酰胺δ-内酰胺的方法，该方法以结构简单、价格低廉的2-(4,5-二氢-1-咪唑)吡啶为配体，合成了高活性、高选择性的铱催化剂，并成功的使用同一种催化剂可以分别通过C-H胺化合成γ-内酰胺、δ-内酰胺以及螺环内酰胺化合物。
术语说明：
室温：25±5℃。
本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种通过C-H胺化合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法，包括如下步骤：
于有机溶剂中，在添加剂、铱催化剂存在下，将式Ⅰ1化合物经分子内C-H胺化反应，得到式Ⅱ1化合物；或者将式Ⅰ2化合物经分子内C-H胺化反应得到式Ⅱ2化合物或式Ⅱ3化合物；
Figure BDA0002376791430000031
其中，式Ⅰ1中，R为甲基、乙基、异丙基、环戊基、环戊甲基、环己基、环己甲基、烯丙基、苯基、对甲氧基苯基、对胺基苯基、对羟基苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、邻溴苯基、间溴苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对硝基苯基、噻吩基；
式Ⅰ2中，R1、R2、R4各自独立的为氢、甲氧基、甲基、卤素、胺基，R3为氢、甲氧基、甲基、胺基、N-叔丁氧羰基、羟基；
式Ⅱ1中，R与式Ⅰ1中R相同；
式Ⅱ2中，R1、R2、R4与式Ⅰ2中相同，R5为氢、甲氧基、甲基、胺基、N-叔丁氧羰基；
式Ⅱ3中，R1、R2、R4与式Ⅰ2中相同。
根据本发明，当式Ⅰ2中R3为羟基，得到式Ⅱ3化合物。
根据本发明，优选的，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、六氟异丙醇、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、四氢呋喃或甲醇；所述的式Ⅰ1化合物或式Ⅰ2化合物的摩尔数与有机溶剂的体积之比为1mmol:4-50mL。
根据本发明，优选的，所述的添加剂为四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠，所述的式Ⅰ1化合物或式Ⅰ2化合物与添加剂的摩尔比为1：0.01-0.07。
根据本发明，优选的，所述的铱催化剂为五甲基环戊二烯二氯化铱和2-(4,5-二氢-1-咪唑)吡啶形成的配合物，具有如下式Ⅲ所示结构：
Figure BDA0002376791430000032
优选的，所述的铱催化剂的制备方法为：以二氯甲烷为溶剂，将2-(4,5-二氢-1-咪唑)吡啶与五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体在室温下搅拌0.5-12h，之后除去溶剂，得到的固体用乙酸乙酯洗2-3次，干燥，得到的黄色固体，即为铱催化剂；所述2-(4,5-二氢-1-咪唑)吡啶与五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体的摩尔比为2:1，所述五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体的摩尔数与溶剂的体积之比为1mol：10-100L。反应路线如下式所示：
Figure BDA0002376791430000041
根据本发明，优选的，所述的式Ⅰ1化合物或式Ⅰ2化合物与铱催化剂的摩尔比为1：0.005-0.1，进一步优选为1：0.02-0.06。
根据本发明，所述的式Ⅰ1化合物或式Ⅰ2化合物可由相应的羧酸通过现有技术制备；优选的可按下述方法制备：以二氯甲烷作为溶剂，将式Ⅳ1化合物或Ⅳ2化合物，与羰基二咪唑、盐酸羟胺盐酸盐在室温条件下反应，制备得到式Ⅰ1化合物或式Ⅰ2化合物，所述式Ⅳ1化合物或Ⅳ2化合物，与羰基二咪唑、盐酸羟胺盐酸盐的摩尔比为1：1.5：2，反应路线如下：
Figure BDA0002376791430000042
其中，式Ⅳ1中R与式Ⅰ1中相同，式Ⅳ2中R1、R2、R3、R4与式Ⅰ2中相同。
根据本发明，优选的，所述的C-H胺化反应的温度为室温-60℃，进一步优选为40-60℃，反应时间为30分钟-36小时，进一步优选为10-14小时。
根据本发明，优选的，所得产物的后处理方法为：将反应体系冷却至室温，旋蒸除去溶剂，得到粗产物，所得粗产物经柱色谱分离得到产物；
进一步优选的，所述的柱色谱分离的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，其中乙酸乙酯和石油醚的体积比为0.5～3:1。
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明以结构简单、价格低廉的2-(4,5-二氢-1-咪唑)吡啶为配体，与五甲基环戊二烯二氯化铱络合，得到了高活性、高选择性的铱催化剂，在上述铱催化剂的催化下，以二噁唑酮化合物为氮宾前体，通过分子内C-H胺化合成内酰胺化合物，并且使用所制备的铱催化剂可以分别通过C-H胺化合成γ-内酰胺、δ-内酰胺或螺环内酰胺化合物。
2、本发明通过C-H胺化的方法直接构建C-N键进而合成各种不同的内酰胺类化合物，具有催化剂成本低，操作方便，适用底物范围广泛，反应原料廉价易得等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不限于此。
同时下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂、材料和设备，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
一种铱催化剂的制备方法，包括步骤如下：
向250mL的圆底烧瓶中加入2-(4,5-二氢-1-咪唑)吡啶(440mg,3mmol)，五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体([Cp*IrCl2]2)(1.2g,1.5mmol)以及150mL二氯甲烷，搅拌至固体全部溶解后，在室温搅拌反应12h，然后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的固体用乙酸乙酯洗3次得到黄色的固体，即为铱催化剂(1.4g，2.6mmol)，产率87％。反应路线如下式所示：
Figure BDA0002376791430000051
实施例2
5-噻吩-吡咯-2-酮(2a)的合成
向10mL圆底烧瓶中加入74mg 3-(3-噻吩)丙基-1,4,2-二噁唑-5-酮(1a)，3.9mg实施例1制备的铱催化剂(Ir-cat)，12.1mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和2mL二氯甲烷，然后在40℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为1：1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到浅黄色固体5-噻吩-吡咯-2-酮(2a)51.8mg，收率为88％。
浅黄色固体(51.8mg,88％)；所得目标产物的熔点：m.p.＝100-103℃。
所得目标产物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.07-2.14(m,1H),2.34-2.43(m,1H),2.46-2.52(m,1H),2.56-2.60(m,1H),5.02(t,J＝6.6Hz,1H),6.93-6.99(m,2H),7.24(dd,J＝1.2,5.0Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ30.2,31.2,54.0,124.1,124.8,127.0,146.5,178.1。
本实施例的反应路线如下式所示：
Figure BDA0002376791430000061
实施例3
5-苯基吡咯-2-酮(2b)的合成
向10mL圆底烧瓶中加入41mg 3-(3-苯基)丙基-1,4,2-二噁唑-5-酮(1b)，2.2mg实施例1制备的铱催化剂(Ir-cat)，5.9mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和2mL六氟异丙醇，然后在60℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为1：1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到白色固体5-苯基吡咯-2-酮(2b)26mg，收率81％。
白色固体(26mg,81％)；所得目标产物的熔点：m.p.＝98-101℃。
所得目标产物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.91-2.00(m,1H),2.35-2.49(m,2H),2.50-2.59(m,1H),4.75(t,J＝7.0Hz,1H),6.64(brs,1H),7.23-7.30(m,3H),7.34-7.38(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ31.4,31.3,58.1,125.6,127.9,128.9,142.5,178.8。
本实施例的反应路线如下式所示：
Figure BDA0002376791430000062
实施例4
5-(4-甲氧基苯基)吡咯-2-酮(2c)的合成
向10mL圆底烧瓶中加入99mg 3-(4-甲氧基苯基)丙基-1,4,2-二噁唑-5-酮(1c)，4.7mg实施例1制备的铱催化剂(Ir-cat)，14.9mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和2mL二氯甲烷，然后在40℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为1：2的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到白色固体5-(4-甲氧基苯基)吡咯-2-酮(2c)26mg，收率76％。
白色固体(61mg,76％)；所得目标产物的熔点：m.p.＝118-120℃。
所得目标产物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.85-1.95(m,1H),2.32-2.42(m,2H),2.45-2.53(m,1H),3.77(s,3H),4.68(t,J＝7.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ30.6,31.4,55.3,57.7,114.2,126.9,134.6,159.2,178.8。
本实施例的反应路线如下式所示：
Figure BDA0002376791430000071
实施例5
6,7,8-三甲氧基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(2d)的合成
向10mL圆底烧瓶中加入60mg 3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,4,2-二噁唑-5-酮(1d)，2.4mg实施例1制备的铱催化剂(Ir-cat)，7.4mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和2mL二氯甲烷，然后在40℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为1：1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到白色固体6,7,8-三甲氧基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(2d)50mg，收率99％。
白色固体(50mg,99％)；所得目标产物的熔点：m.p.＝118-120℃。
所得目标产物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.61(t,J＝7.4Hz,2H),2.91(t,J＝7.4Hz,2H),3.83(s,3H),3.86(s,3H),3.92(s,3H),6.48(s,1H),7.75(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ25.6,30.8,56.4,61.0,61.1,106.9,118.3,124.2,140.2,140.9,148.8,170.0。
所得目标产物的高分辨质谱数据如下：HRMS(ESI)m/z calcd.for C12H16NO4[M+H]:238.1079,found:238.1070。
本实施例的反应路线如下式所示：
Figure BDA0002376791430000072
实施例6
叔丁基(2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-6)-氨基甲酸酯(3a)的合成
向10mL圆底烧瓶中加入60mg叔丁基(4-(2-(1,4,2-二噁唑-5-酮)乙基)苯基)氨基甲酸酯(1e)，2.2mg实施例1制备的铱催化剂(Ir-cat)，6.8mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和2mL二氯甲烷，然后在40℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为1：1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到白色固体叔丁基(2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-6)-氨基甲酸酯(3a)19mg，收率37％。
白色固体(19mg,37％)；所得目标产物的熔点：m.p.＝187-189℃；
所得目标产物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51(s,9H),2.60(t,J＝8.0Hz,2H),2.93(t,J＝7.2Hz,2H),6.66(brs,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝2.0,10.4Hz,1H),7.35(s,1H),9.23(brs,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ25.5,28.4,30.6,80.6,115.8,118.0,118.8,124.4,132.9,133.7,153.1,172.0。
所得目标产物的高分辨质谱数据如下：HRMS(ESI)m/z calcd.for C14H19N2O3[M+H]:263.1396,found:263.1396。
本实施例的反应路线如下式所示：
Figure BDA0002376791430000081
实施例7
1-氮杂螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,8-二酮(3b)的合成
向10mL圆底烧瓶中加入46mg 3-(4-羟基苯乙基)-1,4,2-二噁唑-5-酮(1f)，2.5mg实施例1制备的铱催化剂(Ir-cat)，7.9mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和2mL二氯甲烷，然后在40℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为2：1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到白色固体1-氮杂螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,8-二酮(3b)36mg，收率99％。
白色固体(36mg,99％)；
所得目标产物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.26(t,J＝8.0Hz,2H),2.56(t,J＝8.0Hz,2H),6.23(d,J＝9.6Hz,2H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),6.98(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ29.5,32.2,57.5,128.8,149.4,177.7,184.4。
本实施例的反应路线如下式所示：
Figure BDA0002376791430000091
实施例8
7,9-二甲氧基-1-氮杂螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,8-二酮(3c)的合成
向10mL圆底烧瓶中加入23mg 3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯乙基)-1,4,2-二噁唑-5-酮(1g)，1.0mg实施例1制备的铱催化剂(Ir-cat)，3.1mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和2mL二氯甲烷，然后在40℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为2：1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到白色固体7,9-二甲氧基-1-氮杂螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,8-二酮(3c)19mg，收率98％。
白色固体(19mg,98％)；所得目标产物的熔点：m.p.＝252-255℃。
所得目标产物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.36(t,J＝8.0Hz,2H),2.60(t,J＝8.0Hz,2H),3.70(s,6H),5.55(s,1H),5.76(s,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ29.7,34.8,55.5,57.7,117.0,150.1,175.6,176.5。
所得目标产物的高分辨质谱数据如下：HRMS(ESI)m/z calcd.for C11H14NO4[M+H]:224.0923,found:224.0916。
本实施例的反应路线如下式所示：
Figure BDA0002376791430000092
实施例9
7,9-二溴-1-氮杂螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,8-二酮(3d)的合成
向10mL圆底烧瓶中加入15mg 3-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-1,4,2-二噁唑-5-酮(1h)，0.8mg实施例1制备的铱催化剂(Ir-cat)，2.4mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和2mL二氯甲烷，然后在40℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为2：1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到白色固体7,9-二溴-1-氮杂螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,8-二酮(3d)12.6mg，收率92％。
白色固体(12.6mg,92％)；所得目标产物的熔点：m.p.＝219-221℃。
所得目标产物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.39(t,J＝8.0Hz,2H),2.58(t,J＝8.0Hz,2H),5.93(s,1H),7.31(s,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ28.8,31.8,61.7,122.7,149.5,171.4,176.0。
所得目标产物的高分辨质谱数据如下：HRMS(ESI)m/z calcd.for C19H8Br2NO2[M+H]:319.8922,found:319.8917。
本实施例的反应路线如下式所示：
Figure BDA0002376791430000101
实施例10
6-甲氧基-1-氮杂螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,8-二酮(3e)的合成
向10mL圆底烧瓶中加入29mg 3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1,4,2-二噁唑-5-酮(1i)，1.4mg实施例1制备的铱催化剂(Ir-cat)，4.3mg四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠和3mL二氯甲烷，然后在40℃搅拌12h，直到反应完全。冷却到室温后在旋转蒸发仪上除掉溶剂，得到的粗产品经柱色谱分离纯化，所述柱色谱分离纯化的洗脱剂为体积比为2：1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，得到白色固体6-甲氧基-1-氮杂螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,8-二酮(3e)23.4mg，收率99％。
白色固体(8mg,92％)；所得目标产物的熔点：m.p.＝175-177℃。
所得目标产物的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.19-2.25(m,1H),2.33-2.39(m,1H),2.42-2.49(m,1H),2.63-2.70(m,1H),3.78(s,3H),5.53(s,1H),6.17(d,J＝10.0Hz,1H),6.27(s,1H),6.58(d,J＝10.0Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ29.8,32.2,56.1,58.8,101.4,128.2,145.9,174.6,178.6,186.4。
本实施例的反应路线如下式所示：
Figure BDA0002376791430000102
以上仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案范围。

Claims (10)

1.一种通过C-H胺化合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法，包括如下步骤：
于有机溶剂中，在添加剂、铱催化剂存在下，将式Ⅰ1化合物经分子内C-H胺化反应，得到式Ⅱ1化合物；或者将式Ⅰ2化合物经分子内C-H胺化反应得到Ⅱ2化合物或Ⅱ3化合物；
Figure FDA0003059210800000011
其中，式Ⅰ1中，R为甲基、乙基、异丙基、环戊基、环戊甲基、环己基、环己甲基、烯丙基、苯基、对甲氧基苯基、对胺基苯基、对羟基苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、邻溴苯基、间溴苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对硝基苯基、噻吩基；
式Ⅰ2中，R1、R2、R4各自独立的为氢、甲氧基、甲基、卤素、胺基，R3为氢、甲氧基、甲基、胺基、N-叔丁氧羰基、羟基；
式Ⅱ1中，R与式Ⅰ1中R相同；
式Ⅱ2中，R1、R2、R4与式Ⅰ2中相同，R5为氢、甲氧基、甲基、胺基、N-叔丁氧羰基；
式Ⅱ3中，R1、R2、R4与式Ⅰ2中相同；当式Ⅰ2中R3为羟基，得到式Ⅱ3化合物；
所述的添加剂为四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠；
所述的铱催化剂为五甲基环戊二烯二氯化铱和2-(4,5-二氢-1-咪唑)吡啶形成的配合物，具有如下式Ⅲ所示结构：
Figure FDA0003059210800000012
所述的式Ⅰ1化合物或式Ⅰ2化合物与铱催化剂的摩尔比为1：0.005-0.1。
2.根据权利要求1所述的合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、六氟异丙醇、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、四氢呋喃或甲醇。
3.根据权利要求1所述的合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法，其特征在于，所述的式Ⅰ1化合物或式Ⅰ2化合物的摩尔数与有机溶剂的体积之比为1mmol:4-50mL。
4.根据权利要求1所述的合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法，其特征在于，所述的式Ⅰ1化合物或式Ⅰ2化合物与添加剂的摩尔比为1：0.01-0.07。
5.根据权利要求1所述的合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法，其特征在于，所述的铱催化剂的制备方法为：以二氯甲烷为溶剂，将2-(4,5-二氢-1-咪唑)吡啶与五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体在室温下搅拌0.5-12h，之后除去溶剂，得到的固体用乙酸乙酯洗2-3次，干燥，得到的黄色固体，即为铱催化剂；所述2-(4,5-二氢-1-咪唑)吡啶与五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体的摩尔比为2:1；所述五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体的摩尔数与二氯甲烷体积之比为1mol：10-100L。
6.根据权利要求1所述的合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法，其特征在于，所述的式Ⅰ1化合物或式Ⅰ2化合物与铱催化剂的摩尔比为1：0.02-0.06。
7.根据权利要求1所述的合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法，其特征在于，所述的C-H胺化反应的温度为室温-60℃；反应时间为30分钟-36小时。
8.根据权利要求7所述的合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法，其特征在于，所述的C-H胺化反应的温度为40-60℃；反应时间为10-14小时。
9.根据权利要求1所述的合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法，其特征在于，所得产物的后处理方法为：将反应体系冷却至室温，旋蒸除去溶剂，得到粗产物，所得粗产物经柱色谱分离得到产物。
10.根据权利要求9所述的合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法，其特征在于，所述的柱色谱分离的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，其中乙酸乙酯和石油醚的体积比为0.5～3:1。
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