CN117943115A - 一类手性季铵盐相转移催化剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一类手性季铵盐相转移催化剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117943115A CN117943115A CN202211289673.4A CN202211289673A CN117943115A CN 117943115 A CN117943115 A CN 117943115A CN 202211289673 A CN202211289673 A CN 202211289673A CN 117943115 A CN117943115 A CN 117943115A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- compound
- substituted
- unsubstituted
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 title abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 31
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 14
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 14
- -1 halogen anion Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 6
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-phenylborane Natural products OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 abstract description 23
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 abstract description 22
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 14
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 abstract description 11
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002160 Celluloid Polymers 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000007294 asymmetric addition reaction Methods 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N binaphthyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 238000003442 catalytic alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010493 gram-scale synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明提供了一类手性季铵盐相转移催化剂及其制备方法和应用，具体地，本发明提供了一类金鸡纳碱衍生的手性相转移催化剂及其合成方法，所述的催化剂具有如下的结构式，并通过条件优化实现了一类金鸡纳碱衍生的相转移催化剂的克级规模制备方法，从而能够将该类催化剂用于不对称合成反应中。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及基于一类金鸡纳碱骨架衍生的手性季铵盐。
背景技术
近年来,手性季铵盐作为有机相转移催化剂成功用于不对称反应中,引起了化学家们的广发关注。其中，金鸡纳碱和联萘骨架的季铵盐在许多不对称催化反应中展现出了十分高效的催化活性；近年来发展的氨基酸衍生的手性季铵盐催化剂也在各种不对称加成反应中具有独特的催化效果(Wang,H.；Zheng,C.；Zhao,G.Chin.J.Chem.2019,37,1111-1119.)。金鸡纳碱衍生的高效的手性季铵盐催化剂的种类在合成应用中占了非常重要的地位，尤其是在不对称反应的共轭加成反应中。目前为止，对于该类高效的手性季铵盐催化剂的合成设计需要解决其合成难，步骤多的缺点，尤其是需要解决克级合成的问题，并应用于其他一些不对称反应中，如：不对称烷基化、不对称aldol反应及光反应等。
本课题组在金鸡纳碱衍生的手性相转移在不对称合成中的应用做了一些工作，主要是围绕：金鸡纳碱催化亚胺，使其发生极性反转，与亲电试剂反应可以得到相应的光学纯的手性胺。通过对催化剂的修饰及改进，该类催化剂在不对称合成中具有潜在的用途。目前，金鸡纳碱及衍生的相转移催化剂可作为手性配体、有机小分子催化剂被广泛应用于不对称合成中，并取得了巨大的进展。然而，对于该类催化剂的合成在之前的报道中未见克级以上的制备，考虑该类化合物作为潜在的手性相转移催化剂在不对称合成方面具有广阔的应用前景，通过条件的优化及新方法的探索去解决合成的问题非常关键。
发明内容
本发明的目的是提供一种金鸡纳碱骨架衍生的手性季铵盐，及其制备方法和其在共轭加成反应中的应用。
本发明的第一方面，提供了一种手性相转移催化剂的制备方法，所述的催化剂具有如下式所示的结构：
其中，所述的式I化合物具有如下式Ia或Ib所示的结构：
R1选自下组：取代或未取代的苄基、取代或未取代的C6-C10芳基，或者取代或未取代的5-12元杂芳基；
R2选自下组：取代或未取代的苄基、取代或未取代的-CH2-(5-7元杂芳基)；其中，所述R2的取代指基团上的氢原子被一个或多个R组取代基取代，且所述的R组取代基选自下组：卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；
R3选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；
X为卤素阴离子；
除非特别说明，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、苯基、5-7元杂芳基、C1-C4烷基；
其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)9’位-OH保护：用式1a或1b原料与式2原料反应，得到式3a或3b化合物：
其中：R1、R2、X如上文中所定义；
(2)用R2Br与所述的3a或3b反应，得到式Ia或Ib化合物：
在另一优选例中，所述的步骤(1)包括：在有机溶剂中，在氮气气氛下，用化合物1a或1b与R1Cl在85-95℃下反应1-5小时，制备得到化合物3a或3b。
在另一优选例中，所述的步骤(1)在碱存在下反应；较佳地，所述的碱为氢氧化钾。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，有机溶剂选自下组：甲苯，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)包括：在有机溶剂中，在氮气气氛下，用化合物3a或3b与R2Br在0-30℃下反应24-72小时，制备得到化合物Ia或Ib。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，有机溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈，或其组合。
在另一优选例中，所述的式1a或1b化合物与式2化合物的摩尔比为1:0.8-1.2。
在另一优选例中，所述的式3a或3b化合物与式4化合物的摩尔比为1:0.8-1.2。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(i)当R2为时，所述的R2Br是通过以下方法制备的：
在氮气氛围中，在钯催化下，化合物6在有机溶剂中与硼酸偶联，得到多取代的苄醇衍生物化合物8；
在另一优选例中，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲醇、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水，或其组合；较佳地为1,4-二氧六环、水，或其组合。
在另一优选例中，所述的反应温度为80-100℃。
在另一优选例中，所述的反应时间为4-8h。
化合物8与三苯基膦、四溴化碳及咪唑反应得到苄溴衍生物9；
在另一优选例中，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲醇、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水，或其组合；较佳地，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、水，或其组合。
在另一优选例中，所述的反应温度为-10-20℃。
在另一优选例中，所述的反应时间为5-20min。
(ii)当R2为时，所述的R2Br是通过以下方法制备的：
在有机溶剂中，化合物11与TBAF反应得到脱保护的苄醇衍生物12；
在另一优选例中，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲醇、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水，或其组合；较佳地为四氢呋喃。
在另一优选例中，所述的反应温度为零度升至室温。
在另一优选例中，所述的反应时间为1h。
用化合物12与三苯基膦、四溴化碳及咪唑反应后，得到苄溴衍生物13；
其中，R为一个或多个位于苯基上的选自下组的取代基：H、卤素、苯基、5-7元杂芳基、C1-C4烷基。
在另一优选例中，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲醇、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水、四溴化碳，或其组合；较佳地为四溴化碳。
在另一优选例中，所述的反应温度为-10-30℃。
在另一优选例中，所述的反应时间为0.1-2h。
在另一优选例中，所述方法中，所述的步骤(i)还包括：
在氮气氛围下，化合物4用在碱存在下用TBSCl进行保护，得到化合物5；
在另一优选例中，所述的碱为三乙胺。
在另一优选例中，所述的反应在DMAP存在下进行。
在另一优选例中，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲醇、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水、或其组合；较佳地，所述的有机溶剂为二氯甲烷。
在另一优选例中，所述的反应温度为10-40℃。
在另一优选例中，所述的反应时间为1-5h。
化合物5在有机溶剂中通过硼氢化钠还原得到化合物6。
在另一优选例中，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲醇、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水、或其组合；较佳地，所述的有机溶剂为甲醇。
在另一优选例中，所述的反应温度为10-40℃。
在另一优选例中，所述的反应时间为1-5h。
在另一优选例中，所述方法中，所述的步骤(ii)还包括：
在氮气氛围下，在钯催化的条件下，化合物10与取代或未取代的苯硼酸化合物进行Suzuki反应，制备得到化合物11；
其中，R为一个或多个位于苯基上的选自下组的取代基：卤素、苯基、5-7元杂芳基、C1-C4烷基。
在另一优选例中，所述的方法在碱存在下反应，较佳地，所述的碱为碳酸钠。
在另一优选例中，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲醇、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水、或其组合；较佳地，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、水，或其组合。
在另一优选例中，所述的反应温度为80-100℃。
在另一优选例中，所述的反应时间为12-48h。
在另一优选例中，所述的通式I中：
R1选自下组：取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5-7元杂芳基；
R2选自下组：取代或未取代的苄基、取代或未取代的-CH2-(5-7元杂芳基)；其中，所述R2的取代指基团上的氢原子被一个或多个R组取代基取代，且所述的R组取代基选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；
R3选自下组：H、取代或未取代的C1-C2烷氧基；
X为溴离子。
在另一优选例中，所述的通式I中：
R1为取代或未取代的嘧啶；
R2选自下组：取代或未取代的苄基；其中，所述R2的取代指基团上的氢原子被一个或多个R组取代基取代，且所述的R组取代基选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；
R3选自下组：H、取代或未取代的C1-C2烷氧基。
在另一优选例中，所述的式I化合物为选自下组的化合物，或其对映异构体：
本发明的第二方面，提供了一种共轭加成反应方法，所述的方法包括：在如本发明第一方面中所述的式I手性相转移催化剂存在下，用亚胺与亲电试剂进行不对称1,4-共轭加成反应，从而获得手性胺。
在另一优选例中，所述的共轭加成反应通过如下方式进行：
在有机溶剂中，在如式I所述的催化剂存在下，用式i化合物和式ii化合物反应，得到式iii化合物；
其中，Ar为取代或未取代的苯基。
在另一优选例中，所述的共轭加成反应通过如下方式进行：
在有机溶剂中，在如式I所述的催化剂存在下，用式i-1化合物和式ii-1化合物反应，得到式iii-1化合物；
其中，Ar为取代或未取代的苯基。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明的目的在于通过条件优化实现了一类金鸡纳碱衍生的相转移催化剂的前体的放大量合成及催化剂的克级合成。相对于文献报道的合成手性相转移催化剂方法，这该方法缩短了实验步骤，解决了中间体的分离提纯问题，为该类相转移催化剂的发展及推广提供了便利。
金鸡纳碱骨架衍生的手性季铵盐
本发明中，提供了一种能够作为手性相转移化合物的金鸡纳碱骨架衍生的手性季铵盐，所述的化合物具有式I所示的结构：
其中，R1常用为多取代芳基苄溴，通过位阻及电性来影响催化剂与底物之间的作用力，而R2多为大位阻的保护基团，在本发明中，最佳地可以采用4,6-二氯-2,5-联苯嘧啶化合物。
在本发明的优选实施方式中，各基团的定义如下：
最优选的手性相转移催化剂选自如下化合物。
金鸡纳碱衍生的相转移催化剂的制备
本发明中，以商品化的奎宁、奎宁丁、辛可宁、辛可宁丁及叔丁基((3,5-二溴-4-(叔丁氧基)苄基)氧基)二甲基硅烷(采购自大赛璐旋光活性)为起始原料，经过下述反应制备所述的金鸡纳碱衍生的相转移催化剂：
(1)9’位-OH保护的合成方法：
羟基的保护：在氮气气氛下，一类化合物1在有机溶剂中与4,6-二氯-2,5-联苯嘧啶化合物在90℃下反应2小时制备得到化合物3。
(2)R2合成的两种方法：
方法一：
R2合成方法一：在氮气氛围下,化合物4用在碱性条件，TBSCl保护得到化合物5；化合物5在有机溶剂中通过硼氢化钠还原得到化合6；在氮气氛围下,钯催化下，化合物6在有机溶剂中与硼酸通过偶联制备得到多取代的苄醇衍生物化合物8；化合物8与三苯基膦、四溴化碳及咪唑反应后，直接得到苄溴衍生物9，随后苄溴与已经羟基保护的金鸡纳碱衍生物在溶剂里反应得到相应的相转移催化剂。
方法二：
其中：R1、R2、X如上文中所定义。
R2合成方法二：在氮气氛围下,在钯催化的条件下，化合物10与硼酸通过Suzuki反应制备得到化合物11；在有机溶剂中，化合物11与TBAF反应得到脱保护的苄醇衍生物12。化合物12与三苯基膦、四溴化碳及咪唑反应后，直接得到苄溴衍生物9，然后用苄溴衍生物与已经羟基保护的金鸡纳碱衍生物在溶剂里反应得到相应的相转移催化剂。
在上述合成方法中，所述的有机溶剂可为二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、甲醇、乙腈、水的一种或其中几种的混合溶剂。
金鸡纳碱衍生的相转移催化剂的应用
本发明中所获得的金鸡纳碱衍生的相转移催化剂可以被用于一系列不对称催化反应中，例如用于：1.催化烷基化反应2.催化环化反应3.催化共轭加成反应。
具体地，所述的催化反应包括：在有机溶剂中，以本发明所述的相转移催化剂为手性催化剂，催化亚胺发生极性反转与亲电试剂发生1,4-共轭加成反应，实现手性胺的不对称构建，从而得到一系列高附加值的手性胺类化合物。
实例-1：
实例-2：
/>
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：金鸡纳碱羟基保护C-PYR化合物3-1的合成
在250mL烧瓶中先后加入磁子，氮气条件下，加入化合物辛可宁(即式C化合物)(6.0g,20mmol),4,6-二氯-2,5-联苯嘧啶(6.5g,22mmol)，甲苯(160mL)，适量分子筛。在加热过程中，将粉碎的粉末状的氢氧化钾(7.8g，140mmol)分批加入到反应液中。在90℃下反应2小时，通过薄层色谱跟踪反应情况。反应结束后，趁热过滤除去分子筛。冷却至室温后，加入100mL的水，加入到分液漏斗中分层，将有机层放出，水层用二氯甲烷(3*50mL)洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，经柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到目标产物C-PYR化合物3，白色固体(87％，9.7g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝4.5Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,2H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(dq,J＝14.3,7.1Hz,3H),7.42(d,J＝6.8Hz,2H),7.33(dd,J＝9.3,5.9Hz,2H),7.20(t,J＝7.7Hz,2H),7.03(d,J＝5.6Hz,1H),5.42-5.28(m,1H),4.90(dd,J＝27.9,13.6Hz,2H),3.15(dd,J＝14.9,9.2Hz,1H),2.83(d,J＝8.9Hz,2H),2.74(d,J＝9.3Hz,1H),2.70-2.57(m,1H),2.12(dd,J＝15.3,6.9Hz,1H),1.85-1.75(m,1H),1.66(s,1H),1.58(s,1H),1.44(d,J＝8.4Hz,2H),1.31(dd,J＝17.9,8.9Hz,1H)。
实施例2：金鸡纳碱羟基保护CD-PYR化合物3-2的合成(方法同3-1,17mmol CD)
白色固体，7.6g,收率：81％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝4.5Hz,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝7.4Hz,2H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,2H),7.53-7.44(m,3H),7.35-7.28(m,2H),7.18(t,J＝7.7Hz,2H),7.03(d,J＝3.5Hz,1H),5.72-5.58(m,1H),4.88(t,J＝13.4Hz,2H),3.20-3.12(m,1H),3.12-2.97(m,2H),2.67-2.51(m,2H),2.18(s,1H),1.65(d,J＝2.6Hz,1H),1.54(dd,J＝16.4,9.5Hz,2H),1.23(dd,J＝15.1,8.2Hz,1H),1.10-0.94(m,1H)；
实施例3：金鸡纳碱羟基保护QD-PYR化合物3-3的合成(方法同3-1,20mmol QD)
白色固体，9.6g,收率：83％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝4.5Hz,1H),8.04(d,J＝9.5Hz,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.60-7.48(m,4H),7.48-7.40(m,3H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.32(d,J＝4.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,2H),7.04(d,J＝5.2Hz,1H),5.45-5.32(m,1H),4.95(d,J＝17.0Hz,1H),4.89(d,J＝10.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.24-3.14(m,1H),2.88(s,1H),2.86(s,1H),2.84-2.74(m,1H),2.73-2.61(m,1H),2.15(q,J＝7.4Hz,1H),1.84(dd,J1＝12.3Hz,J2＝10.3Hz,1H),1.69(s,1H),1.51-1.41(m,2H),1.41-1.31(m,1H)。
实施例4：金鸡纳碱羟基保护Q-PYR化合物3-4的合成(方法同3-1,15mmol Q)
白色固体，7.5g,收率：85％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝4.5Hz,1H),8.05(d,J＝9.1Hz,1H),7.98(d,J＝7.7Hz,2H),7.59-7.41(m,7H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝4.5Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,2H),6.96(s,1H),5.72-5.62(m,1H),4.91(d,J＝15.8Hz,1H),4.87(d,J＝9.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.24-3.15(m,1H),3.14-3.06(m,1H),3.03(dd,J1＝13.7Hz,J2＝10.3Hz,1H),2.68-2.54(m,2H),2.19(s,1H),1.68(s,1H),1.65-1.53(m,2H),1.35-1.24(m,1H),1.15-1.03(m,1H)；
实施例5：苄溴衍生物9的合成：
/>
步骤1：醛类化合物4(2.2g,8.0mmol)，DMAP(0.5eq.)，Et3N(5.0eq.)加入到干燥的100mL的圆底烧瓶中，二氯甲烷作为溶剂，在0℃条件下，将TBSCl(1.4g，9.6mmol)溶于10mL的二氯甲烷中，通过恒压滴液漏斗加入到反应体系中。自然升到室温，反应3小时，反应结束。结束后，加水后导入分液漏斗中，分层后取出有机层，水层用二氯甲烷洗涤(3*30mL)，合并有机层，用卤水洗涤数次，硫酸钠干燥，浓缩直接用于下一步(3.0g,95％产率)。
步骤2：将上一步合成的-TBS保护的醛5(3.0g)溶于甲醇(60mL)，反应瓶置于冰浴中，将硼氢化钠(1.2eq.)慢慢加入到体系中。自然升到室温，用薄层色谱检测反应，待原料完全被还原，直接浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷，过快速短柱，用二氯甲烷洗涤，浓缩得到纯的苄醇衍生物6(2.9g,97％产率)。
步骤3：250mL的圆底烧瓶中加入搅拌，在氮气气氛下，依次加入上一步产物6、对苯硼酸7(4.0eq.)、碳酸钠(15eq.)及氯化锂(3eq.)，加入1,4-二氧六环与水(2:1,60mL)作为溶剂，用氩气鼓泡20分钟，再加入四三苯基磷钯(10mol％)。升温至90℃，在此温度下反应6小时，待反应结束后，降温至室温，加入水搅拌10分钟，用二氯甲烷(5*50mL)萃取，硫酸钠干燥浓缩得到粗品，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)得到纯品化合物8(2.8g,87％产率)。
步骤4：向干燥的50mL的史莱克瓶中加入搅拌子，将三苯基膦(3eq.)、四溴化碳(3eq.)、咪唑(3eq.)依次加入反应瓶，加入干燥的二氯甲烷(20mL)作为溶剂，将其移至冰浴中搅拌10分钟，将上一步产物苄醇(2.2mmol,1.0g)溶于二氯甲烷中，慢慢滴加到反应体系中。自然升到室温，待苄醇完全消耗完，抽滤除去固体，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1)得到油状苄溴产物9(600mg,55％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60-7.53(m,4H),7.39(dd,J＝10.3,4.7Hz,4H),7.35-7.28(m,4H),4.54(s,2H),0.68(d,J＝2.8Hz,9H),-0.79(s,6H).
实施例6：苄溴衍生物13a的合成：
步骤1：
在1L的三颈圆底烧瓶中先后加入磁子，氮气气氛下，依次加入叔丁基((3,5-二溴-4-(叔丁氧基)苄基)氧基)二甲基硅烷(40.5mmol,20.0g)、苯硼酸(4.0eq.)、碳酸钠(15eq.)及氯化锂(3eq.)加入1,4-二氧六环与水(2:1,300mL)作为溶剂，用氩气鼓泡45分钟，再加入四三苯基磷钯(10mol％)。升温至90℃，在此温度下反应21小时，待反应结束后，降温至室温，加入水搅拌30分钟，用二氯甲烷(5*100mL)萃取，硫酸钠干燥浓缩得到粗品，柱层析的纯品(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)(18.8g,95％产率)。得到目标产物油状物11。
氮气气氛下，在冰浴条件下，向四氢呋喃溶解的11中逐滴加入TBAF(46mmol，46mL1M in THF),加完后反应在室温条件下反应2.5h，用饱和的氯化铵溶液淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取三次，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗，合并有机相加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到目标化合物12(12.1g,95％产率).
步骤2：
向干燥的250mL的史莱克瓶中加入搅拌子，加入三苯基膦(3eq.)、四溴化碳(3eq.)、咪唑(3eq.)依次加入反应瓶，加入干燥的二氯甲烷(120mL)作为溶剂，将其移至冰浴中搅拌10分钟，将上一步产物苄醇(18mmol,6.0g)溶于二氯甲烷中，慢慢滴加到反应体系中。自然升到室温，待苄醇完全消耗完，抽滤除去固体，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1)得到油状苄溴产物9(5.8g,82％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62-7.57(m,4H),7.40(t,J＝7.5Hz,4H),7.35-7.29(m,4H),4.55(s,2H),0.59(s,10H)；
实施例7：苄溴衍生物13b的合成：(合成方法同13a)
/>
柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，无色油状物，2.8g，80％产率。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(s,2H),6.85(s,4H),5.14(s,2H),3.91(d,J＝13.0Hz,19H),0.71(s,9H).
实施例8：手性季铵盐化合物IA的合成
干燥的50mL圆底烧瓶加入搅拌子，再将羟基保护的C-PYR(2.0mmol,1.1g)溶于二氯甲烷/乙腈(v1/v2＝4:1)的混合溶剂中，然后将相应的苄溴(2.0mmol,0.8g)加入到反应体系中。反应液在室温条件搅拌直到反应结束。真空浓缩除去溶剂，粗品柱层析得到目标催化剂(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100:1:0.1-10:1:0.01)
白色固体，1.5g,收率：79％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.89(d,J＝4.5Hz,1H),8.14(t,J＝7.3Hz,1H),8.09(t,J＝7.6Hz,1H),7.87(q,J＝9.5Hz,2H),7.85-7.77(m,2H),7.77-7.65(m,3H),7.65-7.52(m,3H),7.49-7.39(m,3H),7.34-7.28(m,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,2H),6.43(d,J＝11.7Hz,1H),5.65(t,J＝11.1Hz,1H),5.13-5.00(m,2H),5.00-4.91(m,2H),4.20(d,J＝11.7Hz,1H),3.38(t,J＝11.3Hz,1H),3.12(dd,J＝15.5,5.9Hz,1H),2.77(dd,J＝21.2,9.7Hz,1H),2.38-2.15(m,2H),2.00-1.82(m,2H),1.82-1.65(m,1H),1.30(dt,J＝14.9,7.7Hz,1H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ164.6,163.2,161.6,149.3,148.5,139.9,134.8,134.4,134.0,132.0,131.9,130.8,130.7,130.1,129.7,129.6,129.4,129.3,128.5,128.3,126.6,125.2,124.6,119.0,118.6,118.5,72.5,64.8,61.7,56.1,54.9,38.4,27.4,23.4,23.1；IR(CHCl3)ν3051,2913,2193,1574,1516,1409,1352,1217,1124,1003,923,844,754,703cm-1HRMS(ESI/[M-Br]+)Calcd.forC42H38N4OCl,m/z 649.2734,found m/z 649.2733.
实施例8：手性季铵盐化合物IB的合成(2.0mmol)
白色固体，1.4g,收率：77％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.19(t,J＝12.8Hz,1H),8.88(d,J＝4.5Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.12-8.03(m,1H),7.93-7.82(m,2H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.69(s,2H),7.59(t,J＝13.4Hz,5H),7.48(s,4H),7.41(t,J＝7.5Hz,6H),7.33(q,J＝7.2Hz,4H),7.16(t,J＝7.8Hz,2H),6.53(d,J＝11.8Hz,1H),5.75-5.55(m,1H),5.17-4.99(m,3H),4.99-4.82(m,1H),4.24(d,J＝11.8Hz,1H),3.40-3.26(m,1H),3.03-2.81(m,2H),2.38-2.13(m,2H),1.93-1.64(m,3H),1.31-1.14(m,1H),0.67(s,11H),-0.81(s,3H),-0.82(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.8,163.2,161.6,152.0,149.2,148.5,140.0,138.4,135.9,135.6,134.9,134.3,132.0,131.8,130.7,130.2,130.1,129.6,129.4,129.3,128.5,128.4,128.4,127.6,125.3,124.6,120.0,118.8,118.7,72.9,64.7,61.2,55.9,54.6,38.2,27.3,26.1,23.3,23.0,18.3,-4.8；IR(CHCl3)ν2950,2904,1575,1515,1463,1411,1362,1249,1215,1005,925,893,841,750,702cm-1HRMS(ESI/[M-Br]+)Calcd.for C60H60N4O2ClSi,m/z 931.4174,found m/z 931.4161.
实施例9：相转移催化剂IA、IB应用于不对称催化反应
在-20℃下，在亚胺1A(6.2mg,0.025mmol)、烯醛8a(4.2uL,0.05mmol)和催化剂cat.a或cat.b(0.0025mmol,1.0mol％)的甲苯(0.25mL)溶液中加入KOH(0.3uL,50wt％aq.10mol％)。然后大力搅拌混合物，几分钟后就变成紫色。反应分别在10分钟,30分钟和2h时监测。取体系混合液(50μL)，迅速过垫有二氧化硅(5毫米厚)的柱子和Et2O洗洗涤(0.5mL×3)。滤液合并，真空浓缩得到的淡黄色液体经过19F NMR和1H NMR分析。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种手性相转移催化剂的制备方法，所述的催化剂具有如下式所示的结构：
其中，所述的式I化合物具有如下式Ia或Ib所示的结构：
R1选自下组：取代或未取代的苄基、取代或未取代的C6-C10芳基，或者取代或未取代的5-12元杂芳基；
R2选自下组：取代或未取代的苄基、取代或未取代的-CH2-(5-7元杂芳基)；其中，所述R2的取代指基团上的氢原子被一个或多个R组取代基取代，且所述的R组取代基选自下组：卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；
R3选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；
X为卤素阴离子；
除非特别说明，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、苯基、5-7元杂芳基、C1-C4烷基；
其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)9’位-OH保护：用式1a或1b原料与式2原料反应，得到式3a或3b化合物：
其中：R1、R2、X如权利要求1所定义；
(2)用R2Br与所述的3a或3b反应，得到式Ia或Ib化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：
(i)当R2为时，所述的R2Br是通过以下方法制备的：
在氮气氛围中，在钯催化下，化合物6在有机溶剂中与硼酸偶联，得到多取代的苄醇衍生物化合物8；
化合物8与三苯基膦、四溴化碳及咪唑反应得到苄溴衍生物9；
(ii)当R2为时，所述的R2Br是通过以下方法制备的：
在有机溶剂中，化合物11与TBAF反应得到脱保护的苄醇衍生物12；
用化合物12与三苯基膦、四溴化碳及咪唑反应后，得到苄溴衍生物13；
其中，R为一个或多个位于苯基上的选自下组的取代基：H、卤素、苯基、5-7元杂芳基、C1-C4烷基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法中，所述的步骤(i)还包括：
在氮气氛围下，化合物4用在碱存在下用TBSCl进行保护，得到化合物5；
化合物5在有机溶剂中通过硼氢化钠还原得到化合物6。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法中，所述的步骤(ii)还包括：
在氮气氛围下，在钯催化的条件下，化合物10与取代或未取代的苯硼酸化合物进行Suzuki反应，制备得到化合物11；
其中，R为一个或多个位于苯基上的选自下组的取代基：卤素、苯基、5-7元杂芳基、C1-C4烷基。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的通式I中：
R1选自下组：取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5-7元杂芳基；
R2选自下组：取代或未取代的苄基、取代或未取代的-CH2-(5-7元杂芳基)；其中，所述R2的取代指基团上的氢原子被一个或多个R组取代基取代，且所述的R组取代基选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；
R3选自下组：H、取代或未取代的C1-C2烷氧基；
X为溴离子。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的通式I中：
R1为取代或未取代的嘧啶；
R2选自下组：取代或未取代的苄基；其中，所述R2的取代指基团上的氢原子被一个或多个R组取代基取代，且所述的R组取代基选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；
R3选自下组：H、取代或未取代的C1-C2烷氧基。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式I化合物为选自下组的化合物，或其对映异构体：
8.一种共轭加成反应方法，其特征在于，所述的方法包括：在如权利要求1中所述的式I手性相转移催化剂存在下，用亚胺与亲电试剂进行不对称1,4-共轭加成反应，从而获得手性胺。
9.如权利要求8所述的共轭加成反应方法，其特征在于，所述的共轭加成反应通过如下方式进行：
在有机溶剂中，在如式I所述的催化剂存在下，用式i化合物和式ii化合物反应，得到式iii化合物；
其中，Ar为取代或未取代的苯基。
10.如权利要求8所述的共轭加成反应方法，其特征在于，所述的共轭加成反应通过如下方式进行：
在有机溶剂中，在如式I所述的催化剂存在下，用式i-1化合物和式ii-1化合物反应，得到式iii-1化合物；
其中，Ar为取代或未取代的苯基。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211289673.4A CN117943115A (zh) | 2022-10-20 | 2022-10-20 | 一类手性季铵盐相转移催化剂及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211289673.4A CN117943115A (zh) | 2022-10-20 | 2022-10-20 | 一类手性季铵盐相转移催化剂及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117943115A true CN117943115A (zh) | 2024-04-30 |
Family
ID=90803530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211289673.4A Pending CN117943115A (zh) | 2022-10-20 | 2022-10-20 | 一类手性季铵盐相转移催化剂及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117943115A (zh) |
-
2022
- 2022-10-20 CN CN202211289673.4A patent/CN117943115A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112638870A (zh) | 用于制备6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯的方法 | |
| CN113549062B (zh) | 一种金鸡纳碱衍生的大位阻手性季铵盐相转移催化剂及其合成方法 | |
| JP5968537B2 (ja) | エゼチミブの合成方法およびその方法で使用される中間体 | |
| CN101560191B (zh) | α-萘甲基取代的螺环双噁唑啉配体、合成方法及其在合成吡唑烷衍生物中的应用 | |
| CN117943115A (zh) | 一类手性季铵盐相转移催化剂及其制备方法和应用 | |
| WO2023098759A1 (zh) | 一种手性α-氨基膦酸的衍生物及其制备方法 | |
| JPH029598B2 (zh) | ||
| CN110240572B (zh) | 一种反式-1,1-环丙烷二羧酸酯的合成方法 | |
| CN108727323B (zh) | 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法 | |
| EP0237305A2 (en) | A method for producing optically active amines | |
| WO2016115962A1 (zh) | 一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法 | |
| CN112010884A (zh) | 一种苯基(1-苯基乙基)硅烷的合成方法 | |
| CN115028597B (zh) | 一种tempo连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法和应用 | |
| CN114160206B (zh) | 一种催化合成光学活性吲哚类化合物的催化剂、应用、合成方法及光学活性吲哚类化合物 | |
| CN111217847A (zh) | 一种硫代硅烷配体及其制备方法和在芳基硼化催化反应中的应用 | |
| JPH0262854A (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| CN115260126B (zh) | 一种带有(s)-联萘基的手性季铵盐及制备方法和用途 | |
| CN113200980B (zh) | 一种银催化合成中氮茚类化合物的方法 | |
| CN114213298B (zh) | 一种由硫酚直接氧化制备硫代磺酸酯类化合物的方法 | |
| CN108484673B (zh) | 席夫碱Mn配合物、制备及其在催化烯烃环氧化中的应用 | |
| CN111662318B (zh) | 一种伊洛前列素关键中间体及其制备方法 | |
| CN115707518B (zh) | 一种手性双核铑金属催化剂及其制备方法和应用 | |
| EP2876108B1 (en) | Compounds of chiral aromatic spiroketal diphosphine ligands, preparation methods and uses thereof | |
| CN112174972B (zh) | 氮杂咔咯化合物及其制备方法 | |
| CN110746337B (zh) | 一种1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |