CN1798726A - 取代吲哚及一种制备取代吲哚的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I和II新化合物，以及一种制备式II化合物的方法。所述方法包括钯催化还原环化式I化合物，从而制备化学式II的化合物。

Description

取代吲哚及一种制备取代吲哚的方法
发明背景
2-取代吲哚的合成一般依赖于适当官能化且被保护的吲哚的交叉偶联反应。1997年，Sderberg等报道了在60psi CO和70℃下，用6mol％Pd(OAc)2和24mol％PPh3对2-硝基苯乙烯进行钯催化还原环化。(Soderberg，B.C.，Shriver，J.A.，J.Org.Chem.，1997，62，5838-5845；Soderberg，B.C.，Rector，S.R.，O’Neil，S.N.，TetrahedronLett.，1999，40，3657-3660；Soderberg，B.C.，Chisnell，A.C.，O’Neil，S.N.，Shriver，J.A.，J.Org.Chem.，1999，64，9731-9734；Scott，T.L.，Sderberg，B.C.，Tetrahedron Lett.2002，43，1621-1624)据Watanabe等报道，使用5mol％PdCl2(PPh3)2即能引起这种转变，然而，需要加入50mol％SnCl2以得到合适的反应速率。(Akazome，M.；Kondo，T.，Watanabe，Y.,J.Org.Chem.，1994，59，3375-3380)。催化剂、配体以及添加剂的用量大阻碍了此化学过程的大规模应用。Cenini等使用的催化剂体系要求高压(300-900psi)、高温(120℃)及高催化剂用量(5mol％)，并且导致形成相当大量的二聚体(多达10％)。(Tollari，S.，Cenini，S.，Crotti，C.，Gianella，E.J.Molecular Catalysis 1994，87，203-214；Ragaini，F.，Sportiello，P.，Cenini，S.J.Orgmet.Clzem.1999，577，283-291.)
本发明的方法具有多种优点，其利用钯催化对邻-硝基苯乙烯进行还原环化。该方法的实施可以采用更温和的条件，如：更低的温度和CO压力以及更低的催化剂和配体用量，从而简化了吲哚产物的纯化过程。
发明概述
本发明涉及如式I和式II的新化合物，以及一种制备如式II的取代吲哚的方法。该方法包括钯催化还原环化式I化合物，从而制备式II化合物。
发明详述
本发明涉及新的化合物，其是例如用作KDR抑制剂或GNRH抑制剂的药物化合物的合成中间体。在第一个实施方案中，本发明涉及由式I表示的化合物：
Figure A20048001553400132
其中，
Ra独立地选自
a)氢，和
b)未取代或取代的C1-C6烷基；
R1是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，或
c)OR7；
R2是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，
c)(CRa 2)nR7，
d)O(CRa 2)nOR7，
e)O(CRa 2)nR7，或
f)卤素；
R3是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，或
c)OR7；
R2和R3可以连在一起形成环状部分(CH2)u，所述环状部分任选含有1或2个选自N、O和S的杂原子；
R4是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，
c)OR7，或
d)C(O)2R7；
R5是
a)未取代或取代的C1-C6烷基，
b)C2-C6烯基-R7，
c)C2-C6炔基-R7，
d)未取代或取代的芳基，
e)未取代或取代的杂环基，
f)C(O)NR7(CRa 2)nC(O)OR7，或
g)C(O)R7；
所述烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基任选地被至少一个选自如下的取代基所取代：
i)卤素，
ii)未取代或取代的C1-C6烷基，
iii)OR7，
iv)NR7 2，
v)NO2，和
vi)S(O)mR6；
R6独立地选自
a)未取代或取代的C1-C6烷基，和
b)未取代或取代的芳基；
R7独立地选自
a)氢，
b)未取代或取代的C1-C6烷基，
c)未取代或取代的芳基，
d)未取代或取代杂环基，和
e)CF3；
所述烷基、芳基或杂环基任选地被至少一个选自如下的取代
基所取代：
i)卤素，
ii)未取代或取代的C1-C6烷基，
iii)OR7，
iv)NR7 2，
v)NO2，和
vi)S(O)mR6，
m是1或2；
n独立地是0，1，2，3，或4；
u是4，5，6，7或8；
或其盐。
在进一步的第一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式I化合物或其盐，其中：
R1是氢；
R4是
a)氢或
b)C(O)2R7；
以及所有其它取代基和变量的如上定义。
化学式I化合物的具体例子包括：
反-3-{2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1基甲基)-2-硝基-苯基]-乙烯基}-2-甲氧基-喹啉；
N-[(2E)-3-(6-硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-烯酰基]甘氨酸盐；
(2E)-3-(2-硝基苯基)-1-苯丙基-2-烯-1-酮；
(2E)-3-(2-硝基苯基)丙烯醛；
2-硝基-1-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-4-(三氟甲氧基)苯；
2-甲氧基-5-[(E)-2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烯基]吡啶；
2-甲氧基-3-[(E)-2-(5-甲基-2-硝基苯基)乙烯基]吡啶；
2-氯-3-[(E)-)-2-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯基]乙烯基}喹啉；
2-甲氧基-3-{(E)-2-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯基]乙烯基}喹啉；
2-甲氧基-3-[(E)-2-[2-硝基-5-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]乙烯基}喹啉；
2-氯-3-[(E)-2-(5-甲基-2-硝基苯基)乙烯基]喹啉；
2-甲氧基-3-[(E)-2-(5-甲基-2-硝基苯基)乙烯基]喹啉；
3-[(E)-2-(5-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1基]甲基}-2-硝基苯基)乙烯基]喹啉-2-(IH)-酮；
2-[(E)-2-(5-氯-2-硝基苯基)乙烯基]-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚；
(2Z)-2-[2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-苯基丙烯酸甲酯；
1，1’-(1E，3E)-buta-1，3-二烯-1，4-二基双(2-硝基苯)；
或其盐。
在第二个实施方案中，本发明涉及由式II表示的化合物：
其中
R是H或OH；
Ra独立地选自
a)氢，和
b)未取代或取代的C1-C6烷基；
R1是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，或
c)OR7；
R2是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，
c)(CRa 2)nR7，
d)O(CRa 2)nOR7，
e)O(CRa 2)nR7，或
f)卤素；
R3是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，或
c)OR7；
R2和R3可以被连在一起形成环状部分(CH2)u，所述环状部分任选含有1或2个选自N、和S的杂原子；
R4是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，
c)OR7，或
d)C(O)2R7；
R5是
a)未取代或取代的C1-C6烷基，
b)C2-C6烯基-R7，
c)C2-C6炔基-R7，
d)未取代或取代的芳基，
e)未取代或取代的杂环基，或
f)C(O)NR7(CRa 2)nC(O)OR7，
所述烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基任选被至少一个选自如下的取代基所取代：
i)卤素，
ii)未取代或取代的C1-C6烷基，
iii)OR7，
iv)NR7 2，
v)NO2，和
vi)S(O)mR6；
R6独立地选自
a)未取代或取代的C1-C6烷基，和
b)未取代或取代的芳基；
R7独立地选自
a)氢，
b)未取代或取代的C1-C6烷基，
c)未取代或取代的芳基，
d)未取代或取代杂环基，和
e)CF3；
所述烷基、芳基或杂环基任选地被至少一个选自如下的取代基所取代：
i)卤素，
ii)未取代或取代的C1-C6烷基，
iii)OR7，
iv)NR7 2，
v)NO2，和
vi)S(O)mR6，
m是1或2；
n独立地是0、1、2、3或4；
u是4、5、6、7或8；
或其药学上可接受的盐。
在更进一步的第二个实施方案中，本发明涉及如上所述的式II化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R4是氢或C(O)2R7；
R5是
a)未取代或取代的C1-C6烷基，
b)未取代或取代的芳基，
c)未取代或取代的杂环基，或
d)C(O)NR7(CRa 2)nC(O)OR7；
以及所有其它取代基和变量如上定义。
式II化合物的例子包括：
2-甲氧基-3-[5-(哌嗪-1-基甲基)-IH-吲哚-2-基]喹啉；
N-(甲酯基)-5，6-亚甲二氧基-1H-吲哚-2-酰胺；
2-(2-甲氧基喹啉-3-基)-6-甲基-5-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-醇；
2-甲氧基-6-[5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]吡啶；
2-甲氧基-3-[5-甲基-1H-吲哚-2-基]吡啶；
2-氯-3-[5-(甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]喹啉；
2-甲氧基-3-[5-(甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]喹啉；
2-甲氧基-3-[5-(1-哌啶基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]喹啉；
2-氯-3-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)喹啉；
2-甲氧基-3-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)喹啉；
3-[5-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-吲哚-2-基]喹啉-2(IH)-酮；
1-苯磺酰基-2-(1’苄基-5-氯吲哚-2’-基)吲哚；
2-苯基吲哚-3-羧酸甲酯；
或其药学上可接受的盐。
式II化合物的具体例子包括：
2-(2-甲氧基喹啉-3-基)-6-甲基-5-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-醇；和
2-甲氧基-3-[5-[[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-IH-吲哚-2-基]-喹啉
或其药学上可接受的盐。
本发明的第三个施方案涉及如上所述式II化合物的合成，该合成包括钯催化的还原环化式I化合物邻-硝基苯乙烯：
其中，R1，R2，R3，R4和R5定义如上，从而制备化学式II的化合物。
在进一步的本发明第三个实施方案中，使用的钯催化剂是就地生成的。可以通过使用钯源和配体就地形成钯催化剂。
在另外一个第三个实施方案中，采用的钯催化剂是预先制的的。
本发明的一个具体实施方案是制备2-(2-甲氧基喹啉-3-基)-6-甲基-5-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-醇的方法，其包括：
a)将反-3-{2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1基甲基)-2-硝基-苯基]-乙烯基}-2-甲氧基-喹啉与钯催化剂和溶剂混合，从而制备反应混合物；
b)用CO将反应混合物加压至约15psig，并保持约70℃的温度；以及
c)分离2-(2-甲氧基喹啉-3-基)-6-甲基-5-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-醇。
本发明另一个具体实施方案是制备2-甲氧基-3-[5-[[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-吲哚-2-基]-喹啉的方法，其包括：
a)将反-3-{2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1基甲基)-2-硝基-苯基]-乙烯基}-2-甲氧基-喹啉与钯催化剂、芳香二胺和溶剂混合，从而制备反应混合物；
b)用CO将反应混合物加压至约15psig，并保持约70℃的温度；以及
c)分离2-甲氧基-3-[5-[[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-吲哚-2-基]-喹啉。
本发明的化合物可以带有不对称中心、手性轴和手性面(如E.L.Eliel and S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，JohnWiley & Sons，New york，1994，pages 1119-1190中所述)，或作为外消旋物、外消旋混合物或单独的非对映体存在，其包括光学异构体在内的所有可能的异构体及其混合物，均包括在本发明的范围内。此外，本申请公开的化合物尽管只描述了一个互变异构体的结构，但可以以互变异构体的形式存在，而且两个互变异构体形式都包括在本发明的范围内。
当任何结构中的任何变量或取代基(如：R1、n等)出现不止一次时，它们每次出现的定义是彼此独立的。而且，只有在取代基和变量的组合能够得到稳定化合物的情况下，才允许这样的组合。
在取代基与所述环系之间画的键表示该键可以被连接到任何可取代的环碳原子或杂环原子上，其中包括连接点上的碳原子或杂原子。如果环系是多环的，则其中的键可以被连接到任何环的任何合适的碳原子或杂原子上。
通常认为本领域普通技术人员能够选择本发明化合物上的取代基及取代类型，并能够从可获取的起始原料通过公知的技术或如下所述的方法合成以提供化学上稳定的化合物。如果取代基本身被不止一个基团取代，应认为这些多个基团可以在同一个碳或不同的碳上，只要能够得到一个稳定的结构即可。术语“任选被一个或多个取代基取代”应被认为等同于术语“任选被至少一个取代基取代”，以及在这种情况下，优选的实施方案将带有0至3个取代基。
本申请所使用的“烷基”包括具有特定碳原子个数的支链和直链的脂肪烃基团。例如，“C1-C10烷基”中的C1-C10被定义为包括在直链或支链形式中含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳的基团。例如，“C1-C10烷基”具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
本申请所使用的“环烷基”被定义为具有特定碳原子个数的非芳香族环烃基团，其为是或非桥连的或在结构上受约束的基团。这样的环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、环辛基、环庚基、四氢萘基、亚甲基环己基等。本申请所使用的“C3-C10环烷基”的例子包括但不限于：
本申请所使用的术语“烷氧基”代表通过氧桥连接的特定碳原子数的烷基。
如果未明确限定碳原子数，则术语“烯基”表示含有2至10个碳原子的直链、支链或环状且其中至少含有一个碳碳双键的非芳香族烃自由基。优选存在一个碳碳双键，且可以存在多达4个非芳香碳碳双键。因此，“C2-C6烯基”是指含有2至6个碳原子的烯基自由基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基以及环己烯基。根据涉及烷基的上述内容，烯基的直链、支链或环状部分可以含有双键，而且如果特指一种取代的烯基基团，则其也可以被取代。
术语“炔基”表示一种含有2至10个碳原子的直链、支链或环状的且其中存在至少一个碳碳三键的烃自由基。其可以存在多达3个碳碳三键。因此，“C2-C6炔基”是指含有2至6个碳原子的炔基自由基。炔基包括乙炔基、丙炔基以及丁炔基。根据涉及烷基的上述内容，炔基的直链、支链或环状部分可以含有三键，而且如果指定一种取代的炔基基团，则其也可以被取代。
本申请所使用的“芳基”表示每个环中含有多达7个原子的任何稳定的单环或双环且其中至少一个环为芳族环的碳环。上述芳基单元的例子包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢茚基、2，3-二氢-1-茚酮基、茚基、联苯基、1，2，3，4-四氢萘基、四氢萘酮基、芴酮基、菲基、蒽基、苊基、四氢萘基等。在上述芳基取代基是二环且一个环是非芳香族的情况下，认为其通过芳香族环连接。
本申请所使用的术语杂芳基表示每个环中有多达7个碳原子的稳定单环或双环，且其中至少一个环是芳香族的且含有1至4个选自O、N和S的杂原子。定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。和下面的杂环定义一样，“杂芳基”也被认为是包括任意含氮杂芳基的N-氧化衍生物。在杂芳基取代基是双环且一个环是非芳香族或不含有杂原子的情况下，认为其分别通过芳香族环或含杂原子环来连接。
如同本领域技术人员所理解的那样，本申请所使用的“卤代”或“卤素”包括氯、氟、溴和碘。
本申请所使用的术语“杂环或杂环的或杂环基”代表饱和或不饱和的稳定的5-至7-元单环或稳定的8-至11-元双环杂环，且其由碳原子和1至4个选自N、O和S的杂原子所组成，并且包括任何双环基团，其中任何上述定义的杂环与苯环相稠和。上述杂环可以在任何杂原子或碳原子上被连接以形成稳定的结构。因此，“杂环”或“杂环基”包括上述杂芳环，以及二氢、四氢类似物及其N-氧化物。“杂环基”的进一步例子包括，但不限于以下基团：苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并噻喃基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、二氮杂蒎酮基、二氢苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃砜基、二氢苯并苯硫基、二氢苯并噁唑基、二氢环戊吡啶基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、二噁烷基、二氧戊烷基、二氧四氢噻吩基、二氧硫代吗啉基、呋喃基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、吲唑基、吲哚吖嗪基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉酮、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、亚甲二氧基苯甲酰基、吗啉基、萘吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉基、氧杂环丁烷基、氧硫代吗啉基、氧代氮杂革基(oxoazepinyl)、噁二唑基、氧代二氢-2，3-二氮杂萘基、氧代二氢吲哚基、氧代二氢三唑基、氧代咪唑烷基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代嘧啶基、氧代吡咯基、氧代三唑基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶酮基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯烷基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、喹啉酮基、喹啉酮、喹喔啉基、四氢苯并轮烯基、四氢环庚吡啶基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂环丁烷基等。可以通过碳原子或杂原子连接杂环取代基。
在本发明的一个实施方案中，杂环基选自氧代氮杂革基(oxoazepinyl)、苯并咪唑基、二噁烷基、二氧戊烷基、二噁烷基、二氧四氢噻吩基、氧杂环丁烷基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、咪唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、喹啉基、四氢呋喃基及其N-氧化物。在本发明进一步的实施方案中，杂环基选自吡啶基、喹啉基、喹啉酮或吲哚基。在更进一步的实施方案中，杂环基是吡啶基、喹啉基或喹啉酮。
本申请所使用的“芳烷基”是具有如上定义并连接于C1-C10烷基的芳基部分，其中烷基定义如上。芳烷基的例子包括但不限于苄基、萘甲基和苯丙基。
本申请所使用的“杂环烷基”是具有如上定义并连接于C1-C10烷基的杂环基部分，其中烷基定义如上。杂环烷基的例子包括但不限于吡啶基甲基，咪唑基乙基，吡咯烷基甲基，吗啉基乙基，喹啉基甲基，咪唑基丙基等。
本申请所使用的术语“取代的C1-C10烷基”和“取代的C1-C6烷氧基”包括具有特定碳原子数的直链或支链烷基基团，其中碳原子可以被1-3个选自如下组的取代基所取代，所述组包括但不限于：卤素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2-(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、卤素-芳基、卤素-芳烷基、卤素-杂环基、卤素-杂环烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环基以及氰基-杂环烷基。
本申请所使用的术语“取代的C3-C10环烷基”、“取代的芳基”、“未取代的苯基”、“取代的杂环”、“取代的杂芳基”和“取代的杂环烷基”是指除与化合物的其余部分相连的连接点之外还包含有1至3个取代基的环状基团。优选的所述取代基选自如下的组，该组包括但不限于：卤素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、卤素-芳基、卤素-芳烷基、卤素-杂环、卤素-杂环烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环以及氰基-杂环烷基。
本申请所使用的术语“至少被一个取代基取代”表示所述被取代的基团具有1至6个取代基。优选地，所述被取代的基团除与化合物其余部分相连的连接点外还具有1至3个取代基。
在本发明的一个实施方案中，式II的R5选自未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的喹啉基、未取代的或取代的喹啉酮、未取代的或取代的吲哚基或C(O)NR7(CRa 2)nC(O)OR7。在更进一步的实施方案中，化学式II的R5选自未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的喹啉基、未取代的或取代的喹啉酮或C(O)NR7(CRa 2)nC(O)OR7。
本发明式I的盐包括式I化合物的常规盐，该盐可以使用具有小于约4的pKa值的有机和无机酸形成。例如，所述盐包括衍生自无机酸的盐，如衍生自盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、六氟磷酸盐、高氯酸盐、四氟硼酸盐、六氟锑酸盐、四芳基硼酸盐等，也包括由下述有机酸制得的盐，如由乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲基苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、三氟乙酸等。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括由本发明化合物形成的无机酸或有机酸的常规无毒盐。例如，常规无毒盐包括那些衍生自无机酸的盐，如衍生自盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，也包括从有机酸制得的盐，如由乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、三氟乙酸等。
本发明化合物在药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法从含有碱性或酸性部分的本发明化合物来合成。通常，碱性化合物的盐可以通过离子交换色谱制得，也可以通过与化学计量的游离碱反应制得，或在合适的溶剂或溶剂的组合中通过与用于成盐的过量无机或有机酸反应而制备得到。类似地，酸性化合物的盐通过与合适的无机或有机碱反应形成。
化学过程的描述以及其后的实施例中所使用的缩写包括：
Ac2O    酸酐；
AcOH     酸；
AIBN     2，2′-偶氮二异丁腈；
Ar       芳基；
BINAP    2，2′-双(二苯膦)-1，1′联萘基；
Bn       苄基；
BOC/Boc  叔-丁氧基羰基；
BSA      牛血清蛋白；
CAN      铈氨硝酸盐；
CBz      苄氧羰基；
CI       化学离子化；
DBAD     二-叔-丁基偶氮二甲酸酯；
DBU      1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；
DCC      1，3二氯己基碳二亚胺；
DCE      1，2-二氯乙烷；
DCM      二氯甲烷；
DIEA     N，N-二异丙基乙胺；
DMAP     4-二甲基氨基吡啶；
DMA      二甲基乙酰胺；
DME      1，2-二甲氧基乙烷；
DMF      N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO     二甲亚砜；
DPPA     二苯基磷酰基叠氮化物；
DTT      二硫苏糖醇；
EDC      1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺-盐酸盐；
EDTA     乙二胺四乙酸；
ELSD     蒸发光散射检测器；
ES       电喷射；
ESI      电喷射离子化；
Et2O    乙醚；
Et3N    三乙胺；
EtOAc    乙酸乙酯；
EtOH     乙醇；
FAB      快速原子轰击；
HEPES    4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸；
HMPA     六甲基磷酰胺；
HOAc     乙酸；
HOBT     1-羟基苯并三唑水合物；
HOOBT    3-羟基-1，2，2-苯并三嗪-4(3H)-酮；
HPLC     高效液相色谱；
HRMS     高分辩质谱；
KotBu    叔丁醇钾；
LAH      氢化铝锂；
LCMS     液相色谱质谱联用；
MCPBA    间-氯过氧苯甲酸；
Me         甲基；
MeOH       甲醇；
Ms         甲磺酰基；
MS         质谱；
MsCl       甲磺酰氯；
n-Bu       正-丁基；
n-Bu3P    三-正-丁基膦；
NaHMDS     双(三甲基硅烷基)酰胺钠；
NBS        N-溴丁二酰亚胺；
NMM        N-甲基吗啉；
NMR        核磁共振；
Pd         钯；
Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯；
Pd2(dba)3三(二苄叉丙酮)二钯(0)；
Ph         苯基；
PMSF       α-对甲苯磺酰氟；
PS-DCC     聚苯乙烯二环己基碳二亚胺；
PS-DMAP    聚苯乙烯二甲基氨基吡啶；
PS-NMM     聚苯乙烯N-甲基吗啉；
Py或pyr    吡啶；
PYBOP      苯并三唑-1-基氧化三吡咯烷磷鎓(Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium)
(或PyBOP)  六氟磷酸酯；
RPLC       反相液相色谱；
RT         室温；
SCX SPE    强阳离子交换固相萃取；
t-Bu       叔-丁基；
TBAF       氟化四丁铵；
TBSCl      叔-丁基二甲基硅烷基氯；
TFA        三氟乙酸；
THF        四氢呋喃；
TIPS       三异丙基硅烷基；
TLC       薄层色谱；
TMS       四甲基硅烷；和
Tr        三苯甲基。
取代吲哚是存在于包括KDR激酶抑制剂在内的广泛药效基团中的特异性结构。(Evans，B.E.et al.J.Med.Chem.1988，31，2235.)本发明的一个实施方案涉及一种快速有效地得到这些化合物的方法。含有Pd(OAc)2和1，10-邻二氮菲的催化剂体系已经被用于在工业规模上还原羰基化硝基芳香族化合物，从而得到异氰酸酯和氨基甲酸脂。Wehman，P.；Kaasjager，V. E.；de Lange，W.G.J.；Jartl，F.；Kamer，P.C.J.；van Leeuwen，P.W.N.M.Organometallics 1995，14，3751-3761；Wehman，P.；Kamer，P.C.J.；van Leeuwen，P. W.N.M.Chem.Comm.1996，217-218；Wehman，P.；Borst，L.；Kamer，P.C.J.；van Leeuwen，P.W.N.M.J.Mol.Cat.A：Chem.1996，112，23-26；Paul，F.；Fischer，J.；Ochensbein，P；Osborn，J.A.Organometallics1998，17，2199-2206；Paul，F.；Fischer，J.；Ochensbein，P；Osborn，J.A.C.R.Chimie 52002，267-287。
本发明所述的催化剂体系对式I化合物的还原环化是高效的。式I化合物能够用于合成药物化合物，如：3-(5{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-吲哚-2-基)喹啉-2(1H)-酮，其在美国专利6,306,874中被提及，将其引入本申请作为参考。出乎意料地，与之前的报道相比，本方法采用更温和的条件和更低的催化剂用量来环化合成式I化合物。与现有技术中报道的方法相比，本发明的催化剂体系在不使用膦的情况下也是高效的。重要的是，在不对收率产生负面影响的同时减少了所述催化剂/配体的用量以及CO的压力。这些优点使还原环化邻-硝基苯乙烯制备吲哚成为在大规模上生产的可行路线。
本发明的反应能够在一定范围内的条件下进行。“钯催化”表示钯催化剂被用于本发明中。就地生成的钯催化剂和预先制得的钯催化剂都对转化有效。就地生成的钯催化剂使用钯源与合适的配体结合，从而形成催化剂体系。钯源包括钯(O)复合物，包括但不限于Pd2(dba)3和钯(II)盐。钯(II)盐的类型包括但不限于钯(II)乙酸盐、钯(II)三氟乙酸盐和钯(II)三氟盐。可以使用的合适配体包括但不限于芳香族二胺、半咕啉和双噁唑啉。芳香族二胺的类型包括但不限于1，10-邻二氮菲(二氮杂菲)、3，4，7，8-四甲基-1，10-邻二氮菲和二吡啶。就地生成的钯催化剂体系中，钯的用量可以在约0.05至约1.5mol％的范围内变化，配体用量范围为约0.2至约25mol％。
在本发明的另一个实施方案中，预先制得的钯催化剂，包括phen2Pd(OTf)2、phen2Pd(PF6)2和phen2Pd(BF4)2，可以被用于促进环化。该反应在添加剂(如Ag(OTf)2和Cu(OAc)2)的存在下发生。合适的溶剂包括二甲基甲酰胺、DMSO、THE、乙腈、甲苯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和邻-二氯苯。当使用预先制得的钯催化剂时，反应的压力可以在约5至约90psig CO的范围内变化。在本发明的一个具体实施方案中，所述压力是约5至约40psig CO。在另一个实施方案中，所述压力是约15至约20psig CO。对于本发明的方法，所述温度可以在约30℃至约110℃的范围内变化。在一个具体实施方案中，所述温度为约40℃与约70℃。在本发明的一个具体实施方案中，无论所述催化剂是就地生成还是预先制得，本发明的环化条件是约15psig CO的压力和约70℃的温度。所述式I邻-硝基苯乙烯的浓度可以在约5至约300g/L的范围内变化。在一个具体实施方案中，所述浓度范围为约30至约150g/L。
在这些新的还原环化条件下，各种官能度都是可以接受的。式I化合物，包括α，β-不饱和的酰胺、酮、醛、甲氧基-和氯-取代的喹啉、吡啶、(Z)-烯烃以及(E)/(Z)-混合物，可以被用在本方法中以生成式II的化合物。本发明中的化学过程也可以被用于合成其它化合物，如那些在专利以及专利公开文件(包括US专利2002/0041880A1和US专利6,306,874B1)中描述的化合物，将其引入本申请作为参考。
                      反应流程
本发明的方法可被用于制备KDR抑制剂(如US专利6,306,874中所描述的那些化合物)以及GNRH化合物。下面的反应流程，除现有技术中已知的或在实验过程中已经证明了的其它标准操作之外，其还阐明制备式I和式II化合物的方法。因此，该反应流程不受限于所列出的化合物或受限于出于例证目的而采用的特定取代基。
一种制备所需的邻-硝基苯乙烯的方法，包括三甲基硅烷基甲基-取代的硝基芳香族化合物与醛的加成，随后进行消去反应(反应流程1)。
                    反应流程1
                    反应流程2
Figure A20048001553400312
                       反应流程3
                         实施例
所提供的实施例用来帮助对本发明的进一步理解。所采用的特定材料、物质以及条件是对本发明的例证，其并不是用来限定本发明的合理范围的。
熔点未经校正。所有的溶剂和试剂都是通过市购得到的。除非具体限定，分析试样是通过使用乙酸乙酯-己烷混合物作为洗脱剂的硅胶色谱得到的。元素分析通过Quantitative Technologies，Inc.，Whitehouse，NJ进行。含水率(KF)通过在Metrohm 737KF电量计上的Karl Fisher滴定测定的。
                        实施例1
1-甲磺酰基-4-(4-硝基-3-三甲基硅烷基甲基-苄基)-哌嗪(3)的制备
方法A：在-25℃下，向130mL含有7.00g(23.4mmol)2的THF溶液中滴加30mL氯化三甲基硅烷基甲基-镁(30.4mmol，1M THF溶液)，滴加的速度控制在使内部温度不超过-15℃。在-20℃下搅拌15分钟之后，加入含有6.4g(28.2mmol)DDQ的20mL THF溶液，并将上述反应混合物升温至10℃保持2小时以上。用100mL乙酸异丙酯稀释所述反应混合物，再用100mL饱和NaHCO3(3X)洗涤，接着在减压下浓缩，得到7.85g(95％)深色固体6，其可以不经过进一步纯化用于下一步反应。分析试样可以从EtOAc/己烷中结晶得到：mp57-58℃；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ-0.01(s，9H)，2.57(m，4H)，2.59(s，2H)，2.79(s，3H)，3.25(m，4H)，3.55(s，2H)，7.11(s，1H)，7.16(d，1H，J＝8.4Hz)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ1.40，25.0，34.4，45.9，52.4，61.7，125.3，125.5，131.7，137.8，143.2，146.9；C16H27N3O4SSi的分析计算值：C，49.84；H，7.06；N，10.90。测量值：C，49.62；H，7.08；N，10.82。
方法B：在一个配有温差电偶和悬挂式搅拌器的5.0L四颈烧瓶中加入1.0L THF，随后加入2(184.1g，0.615mol)。用另外的0.20L THF冲洗上述反应烧瓶的侧壁(上述起始物料不是完全溶解的)。将上述反应混合物冷却至-20℃(更多的起始物料从溶液中析出)，随后滴加氯化三甲基硅烷基甲基镁(1.0M Et2O溶液，0.800L)，滴加的速度控制在使内部温度高于-5℃。将上述反应混合物老化30分钟，随后将其直接倾入0.800L 1M的I2水溶液中，然后，将得到的混合物在室温下老化3小时。将上述反应混合物中加入到0.300L 0.3M的Na2S2O3五水合物和1.2L IPAC中。去掉水层。用0.500L水洗涤有机层，再用0.500L浓盐水洗涤。上述IPAC层被共沸干燥至Kf低于200以及IPAC的最终体积为1.3L，以用于下一步反应。测得3的量：170g(72％)。
                        实施例2
2-甲氧基-喹啉-3-醛(4)的制备
向100mL含有5g(75.7mmol)KOH的甲醇溶液中，加入10g52.2mmol)2-氯-3-喹啉醛。混合物被加热回流2.5小时，然后冷却至室温。向溶液中加入300mL水，然后过滤收集沉淀产物，得到7.82g(80％)褐色固体4。分析试样可以从CH2Cl2/己烷中重结晶制备得到：mp92-93℃；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.14(s，3H)，7.37(dd，1H，J＝8.0and 6.9Hz)，7.67(m，1H)，7.76(d，1H，J＝8.0Hz)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)，8.48(s，1H)，10.40(s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ53.8，120.0，124.4，125.0，127.3，129.7，132.5，139.9，148.9，161.1，189.2；C11H9NO2的分析计算值：C，70.58；H，4.85；N，7.48。测量值：C，70.44；H，4.70；N，7.39。
                            实施例3
2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯基]-1-(2-甲氧基-喹啉-3- 基)-乙醇(5)的制备
向60mL含有5.03g(13.0mmol)3和2.44g(13.0mmol)4的乙酸异丙酯混合物中滴加入3.3mL(3.25mmol)1M的TBAF溶液。30分钟之后，将反应混合物用35mL乙酸异丙酯稀释，接着用50mL饱和NH4Cl和50mL水洗涤。将上述有机层用MgSO4干燥，接着减压浓缩，得到5.80g(89％)无色泡沫5，其可以不经过进一步纯化用于下一步反应。分析试样可以通过硅胶色谱得到：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.35(m，4H)，2.75(s，3H)，3.06(m，5H)，3.50(m，4H)，5.28(t，1H，J＝6.0Hz)，7.11(s，1H)，7.29(dd，1H，J＝8.3 and 1.8Hz)，7.38(m，1H)，7.60(m，1H)，7.83(d，1H，J＝8.3Hz)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.96(s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ34.3，40.4，45.8，52.2，53.6，61.5，70.3，124.5，125.0，125.2，126.9，127.2，127.5，127.8，129.6，133.2，133.4，135.1，143.3，145.8，149.2，159.4；C24H28N4O6S·1/2H2O的分析计算值：C，56.57；H，5.74；N，10.99。测量值：C，56.65；H，5.44；N，10.83。
                              实施例4
反-3-{2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1基甲基)-2-硝基-苯基]-乙烯基}-2-甲氧基 -喹啉(1)
向50mL含有3.50g(7.00mmol)5的THF溶液中加入4.41g(21.0mmol)三氟乙酸。在室温下搅拌30分钟后，加入DBU(6.39g，42.0mmol)，然后将混合物加热至50℃保持1小时。在减压下浓缩反应混合物，然后用硅胶色谱纯化残留物，得到2.64g(78％)黄色固体1：mp156-157℃；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.63(m，4H)，2.81(s，3H)，3.31(m，4H)，3.67(s，2H)，4.18(s，3H)，7.42(m，3H)，7.63(dt，1H，J＝6.9 and 1.4Hz)，7.83(m，4H)，7.98(d，1H，J＝8.4Hz)，8.24(s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ34.5，45.9，52.5，53.8，61.8，121.8，124.6，125.2，125.4，126.4，127.0，127.8，127.9，128.5，128.6，129.9，133.4，135.1，143.9，146.3，147.1，159.8；C24H26N4O5S的分析计算值：C，59.74；H，5.43；H，11.61。测量值：C，59.51；H，5.17；N，11.53。
下面是X射线粉末衍射图案，具有如下衍射角度(°)：
9.5，15.7，16.8，17.3，18.4，18.8，21.0，22.5，和23.7。
                       实施例5
2-(2-甲氧基喹啉-3-基)-6-甲基-5-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-吲 哚-1-醇(化合物B)
在一玻璃管中加入1(100mg，0.207mmol)，甲苯(3mL)，phen2Pd(OAc)2(1.47×10-3M的甲苯溶液，0.141mL，2.07×104mmol)。将玻璃管放置在Endeavor反应器中，依次用N2和CO吹扫三次。用CO将容器加压至15psig，然后在70℃老化16小时。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱纯化得到米白色固体化合物B(0.020g，收率20％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.85(m，4H)，2.52(m，5H)，2.60(s，3H)，3.07(m，4H)，3.58(s，2H)，3.74(m，4H)，4.21(s，3H)，6.65(d，1H，J＝0.5Hz)，7.17(dd，1H，J＝8.1 and 1.4Hz)，7.44(m，3H)，7.67(ddd，1H，J＝8.4，7.0 and 1.4Hz)，7.78(dd，1H，J＝8.1and 0.9Hz)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，8.39(s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ25.7，33.9，45.7，52.1，54.4，63.1，68.0，99.7，108.9，115.9，121.7，123.4，124.5，125.0，125.3，127.2，127.7，128.2，130.2，133.4，134.5，139.3，145.9，158.5.C25H28N4O4S·THF的分析计算值：C，62.43；H，6.36；N，10.40。测量值：C，62.27；H，6.40；N，10.04。
                          实施例6
Figure A20048001553400361
                          化合物A
2-甲氧基-3[5-[[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-吲哚-2-基]-喹啉
(化合物A)
方法A：在一反应釜中加入1(15g，31.1mmol)，钯(II)三氟乙酸盐(0.020g，0.062mmol)，3，4，7，8-四甲基-1，10-邻二氮菲(0.102g，0.435mmol)，以及DMF(100mL)。对容器依次用N2和CO吹扫三次。用CO将反应器加压至15psig，然后在70℃老化14小时。通过solkafloka过滤上述反应混合物。将上述滤液浓缩至40mL，然后加热至50℃。加入MeOH(20mL)，使混合物冷却至室温。分离得到浅黄色固体产物(11.63g，收率83％)：mp197-198℃；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.61(m，4H)，2.78(s，3H)，3.27(m，4H)，3.66(s，2H)，4.31(s，3H)，7.07(s，1H)，7.18(dd，1H，J＝8.3and 1.4Hz)，7.44(m，2H)，7.57(s，1H)，7.64(t，1H，J＝8.4Hz)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，8.48(s，1H)，9.68(br s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ34.0，46.0，52.3，54.1，63.3，101.5，111.3，116.8，121.1，124.2，124.8，125.5，127.0，127.6，128.3，129.0，129.6，134.0，135.2，136.0，145.3，158.3；C24H26N4O3S的分析计算值：C，63.98；H，5.82；N，12.44。测量值：C，64.28；H，5.68；N，12.05。
下面是X射线粉末衍射图案，具有如下衍射角度(°)：
7.8、9.1、13.0、14.7、14.9、16.1、16.7、18.1、19.6、20.9、21.1和22.4。
方法B：在一玻璃管中加入1(100mg，0.207mmol)，DMF(3mL)，Pd(II)三氟乙酸盐(9.63×10-4M的DMF溶液，0.215mL，2.07×10-4mmol)以及1，10-邻二氮菲(1.66×10-2M的DMF溶液，0.312mL，5.18×10-3mmol)。将玻璃管放置在Endeavor反应器中，依次用N2和CO吹扫三次。用CO将容器加压至15psig，然后在70℃老化16小时。冷却至室温后，HPLC分析显示生成化合物A的收率为95％。
方法C：在一玻璃管中加入化合物B(97mg，0.207mmol)，DMF(2.4mL)以及phen2Pd(OAc)2(3.56×10-3M的DMF溶液，1.0mL，3.56×10-3mmol)。将玻璃管放置在Endeavor反应器中，依次用N2和CO吹扫三次。用CO将容器加压至15psig，然后在70℃老化16小时。冷却至室温后，HPLC分析显示生成化合物A的收率为79％。
其它的化合物可以利用上述步骤通过取代合适的苯乙烯来合成，如下面的表1所描述的。
表1.邻-硝基苯乙烯的还原性环化
Figure A20048001553400391
Figure A20048001553400401
                        实施例7
3-(5{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-吲哚-2-基)喹啉-2(1H)-酮
向80℃含有HCl(9N，1.7mL，15mmol)的DMAc(2mL)溶液中加入含有化合物A(450mg，1mmol)的DMAc(3mL)溶液。2小时之后，将混合物冷却至60℃，然后加入EtoH(15mL)。将混合物冷却至室温。过滤混合物得到黄色固态标题化合物(390mg，90％)。m.p.275-277℃；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.12(1H，s)，11.50(1H，s)，8.49(1H，1)，7.69(1H，d，J＝.6Hz)，7.47(1H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝5.4Hz，XXHz)，7.43(1H，s)，7.35(1H，d，J＝8.2Hz)，7.25(1H，d，J＝1.1Hz)，7.21(1H，t J＝XX Hz)，7.05(1H，d，J＝9.1Hz)，3.53(2H，s)，3.07(4H，s)，2.82(3H，s)，2.47(4H，s)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ；C23H24N4O3S的分析计算值：C，63.28；H，5.54；N，12.83；O，11.0；S，7.35。测量值：C，62.99；H，5.56；N，12.68；O，11.28，S，7.02。

Claims (19)

1.式I的化合物：
Figure A2004800155340002C1
其中，
Ra独立地选自
a)氢，和
b)未取代或取代的C1-C6烷基；
R1是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，或
c)OR7；
R2是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，
c)(CRa 2)nR7，
d)O(CRa 2)nOR7，
e)O(CRa 2)nR7，或
f)卤素；
R3是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，或
c)OR7；
R2和R3可以连在一起形成环状部分(CH2)u，所述环状部分任选含有1或2个选自N、O和S的杂原子；
R4是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，
c)OR7，或
d)C(O)2R7；
R5是
a)未取代或取代的C1-C6烷基，
b)C2-C6烯基-R7，
c)C2-C6炔基-R7，
d)未取代或取代的芳基，
e)未取代或取代的杂环基，
f)C(O)NR7(CRa 2)nC(O)OR7，或
g)C(O)R7；
所述烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基任选地被至少一个选自如下的取代基所取代：
i)卤素，
ii)未取代或取代的C1-C6烷基，
iii)OR7，
iv)NR7 2，
v)NO2，和
vi)S(O)mR6；
R6独立地选自
a)未取代或取代的C1-C6烷基，和
b)未取代或取代的芳基；
R7独立地选自
a)氢，
b)未取代或取代的C1-C6烷基，
c)未取代或取代的芳基，
d)未取代或取代杂环基，和
e)CF3；
所述烷基、芳基或杂环基任选地被至少一个选自如下的取代基所取代：
i)卤素，
ii)未取代或取代的C1-C6烷基，
iii)OR7，
iv)NR7 2，
v)NO2，和
vi)S(O)mR6，
m是1或2；
n独立地是0，1，2，3，或4；
u是4，5，6，7或8；
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是氢；
R4是
a)氢或
b)C(O)2R7；
或其盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，选自：
反-3-{2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1基甲基)-2-硝基-苯基]-乙烯基}-2-甲氧基-喹啉；
N-[(2E)-3-(6-硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-烯酰基]甘氨酸甲酯；
(2E)-3-(2-硝基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮；
(2E)-3-(2-硝基苯基)丙烯醛；
2-硝基-1-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-4-(三氟甲氧基)苯；
2-甲氧基-5-[(E)-2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙烯基]吡啶；
2-甲氧基-3-[(E)-2-(5-甲基-2-硝基苯基)乙烯基]吡啶；
2-氯-3-[(E)-)-2-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯基]乙烯基}喹啉；
2-甲氧基-3-{(E)-2-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯基]乙烯基}喹啉；
2-甲氧基-3-[(E)-2-[2-硝基-5-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]乙烯基}喹啉；
2-氯-3-[(E)-2-(5-甲基-2-硝基苯基)乙烯基]喹啉；
2-甲氧基-3-[(E)-2-(5-甲基-2-硝基苯基)乙烯基]喹啉；
3-[(E)-2-(5-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1基]甲基}-2-硝基苯基)乙烯基]喹啉-2-(1H)-酮；
2-[(E)-2-(5-氯-2-硝基苯基)乙烯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
(2Z)-2-[2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-苯基丙烯酸甲酯；
1，1’-(1E，3E)-1，3-丁二烯-1，4-二基双(2-硝基苯)；
或其盐。
4.式II化合物：
Figure A2004800155340005C1
其中
R是H或OH；
Ra独立地选自
a)氢，和
b)未取代或取代的C1-C6烷基；
R1是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，或
c)OR7；
R2是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，
c)(CRa 2)nR7，
d)O(CRa 2)nOR7，
e)O(CRa 2)nR7，或
f)卤素；
R3是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，或
c)OR7；
R2和R3可以被连在一起形成环状部分，(CH2)u，所述环状部分任选地含有1或2个选自N，O和S的杂原子；
R4是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，
c)OR7，或
d)C(O)2R7；
R5是
a)未取代或取代的C1-C6烷基，
b)C2-C6烯基-R7，
c)C2-C6炔基-R7，
d)未取代或取代的芳基，
e)未取代或取代的杂环基，或
f)C(O)NR7(CRa 2)nC(O)OR7，
所述烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基任选地被至少一个选自如下的取代基所取代：
i)卤素，
ii)未取代或取代的C1-C6烷基，
iii)OR7，
iv)NR7 2，
v)NO2，和
vi)S(O)mR6；
R6独立地选自
a)未取代或取代的C1-C6烷基，和
b)未取代或取代的芳基；
R7独立地选自
a)氢，
b)未取代或取代的C1-C6烷基，
c)未取代或取代的芳基，
d)未取代或取代杂环基，和
e)CF3；
所述烷基、芳基或杂环基任选地被至少一个选自如下的取代基所取代：
i)卤素，
ii)未取代或取代的C1-C6烷基，
iii)OR7，
iv)NR7 2，
v)NO2，和
vi)S(O)mR6，
m是1或2；
n独立地是0，1，2，3，或4；
u是4，5，6，7或8；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中：
R1是氢；
R4是氢或C(O)2R7；
R5是
a)未取代或取代的C1-C6烷基，
b)未取代或取代的芳基，
c)未取代或取代的杂环基，或
d)C(O)NR7(CRa 2)nC(O)OR7；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的化合物，选自：
2-甲氧基-3-[5-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]喹啉；
N-(甲酯基)-5，6-亚甲二氧基-1H-吲哚-2-酰胺；
2-(2-甲氧基喹啉-3-基)-6-甲基-5-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-醇；
2-甲氧基-6-[5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]吡啶；
2-甲氧基-3-[5-甲基-1H-吲哚-2-基]吡啶；
2-氯-3-[5-(甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]喹啉；
2-甲氧基-3-[5-(甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]喹啉；
2-甲氧基-3-[5-(1-哌啶基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]喹啉；
2-氯-3-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)喹啉；
2-甲氧基-3-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)喹啉；
3-[5-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-吲哚-2-基]喹啉-2(1H)-酮；
1-苯磺酰基-2-(1’苄基-5-氯吲哚-2’-基)吲哚；
2-苯基吲哚-3-羧酸甲酯；
或其药学上可接受的盐。
7.选自如下的化合物：
2-(2-甲氧基喹啉-3-基)-6-甲基-5-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-醇；和
2-甲氧基-3-[5-[[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-吲哚-2-基]-喹啉
或其药学上可接受的盐。
8.制备权利要求4所述式II化合物的方法，包括钯催化还原环化式I化合物邻-硝基苯乙烯：
Figure A2004800155340008C1
其中，
Ra独立地选自
a)氢，和
b)未取代或取代的C1-C6烷基；
R1是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，或
c)OR7；
R2是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，
c)(CRa 2)nR7，
d)O(CRa 2)nOR7，
e)O(CRa 2)nR7，或
f)卤素；
R3是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，或
c)OR7；
R2和R3可以连在一起形成环状部分(CH2)u，所述环状部分任选含有1或2个选自N，O和S的杂原子；
R4是
a)氢
b)未取代或取代的C1-C6烷基，
c)OR7，或
d)C(O)2R7；
R5是
a)未取代或取代的C1-C6烷基，
b)C2-C6烯基-R7，
c)C2-C6炔基-R7，
d)未取代或取代的芳基，
e)未取代或取代的杂环基，
f)C(O)NR7(CRa 2)nC(O)OR7，或
g)C(O)R7；
所述烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基任选地被至少一个选自如下的取代基所取代：
i)卤素，
ii)未取代或取代的C1-C6烷基，
iii)OR7，
iv)NR7 2，
v)NO2，和
vi)S(O)mR6；
R6独立地选自
a)未取代或取代的C1-C6烷基，和
b)未取代或取代的芳基；
R7独立地选自
a)氢，
b)未取代或取代的C1-C6烷基，
c)未取代或取代的芳基，
d)未取代或取代杂环基，和
e)CF3；
所述烷基、芳基或杂环基任选被至少一个选自如下的取代基所取代：
i)卤素，
ii)未取代或取代的C1-C6烷基，
iii)OR7，
iv)NR7 2，
v)NO2，和
vi)S(O)mR6，
m是1或2；
n独立地是0，1，2，3，或4；
u是4，5，6，7或8；
从而制备式II化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中钯催化剂是就地生成的。
10.根据权利要求9所述的方法，其中钯催化剂含有选自钯(II)乙酸盐、钯(II)三氟乙酸盐以及Pd2(dba)3的钯源和选自芳香族二胺的配体。
11.根据权利要求10所述的方法，其中芳香族二胺选自1，10-邻二氮菲(二氮杂菲)、3，4，7，8-四甲基-1，10-邻二氮菲和二吡啶。
12.根据权利要求11所述的方法，其中钯量为约0.05至约1.5mol％以及配体的量为约0.2至约25mol％。
13.根据权利要求8所述的方法，其中钯催化体系是预先制得的并选自phen2Pd(OTf)2、phen2Pd(PF6)2和phen2Pd(BF4)2。
14.根据权利要求13所述的方法，其中进一步包括一种添加剂，其选自Ag(OTf)2和Cu(OAc)2。
15.根据权利要求14所述的方法，其中进一步包括一种溶剂，选自二甲基甲酰胺、DMSO、THE、乙腈、甲苯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或邻-二氯苯。
16.根据权利要求11所述的方法，其中钯催化剂是钯(II)三氟乙酸盐，芳香族二胺是3，4，7，8-四甲基-1，10-邻二氮菲，且加入了溶剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中压力为约15psig CO以及温度为约70℃。
18.一种制备2-(2-甲氧基喹啉-3-基)-6-甲基-5-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-醇的方法，其包括：
a)将反-3-{2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1基甲基)-2-硝基-苯基]-乙烯基}-2-甲氧基-喹啉与钯催化剂及溶剂混合，从而形成反应混合物；
b)用CO将反应混合物加压至约15psig，并保持约70℃的温度；以及
c)分离2-(2-甲氧基喹啉-3-基)-6-甲基-5-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-吲哚-1-醇。
19.一种制备2-甲氧基-3-[5-[[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-吲哚-2-基]-喹啉的方法，其包括：
a)将反-3-{2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1基甲基)-2-硝基-苯基]-乙烯基}-2-甲氧基-喹啉与钯催化剂、芳香族二胺和溶剂混合，从而形成反应混合物；
b)用CO将上述反应混合物加压至约15psig，并保持约70℃的温度；以及
c)分离2-甲氧基-3-[5-[[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-吲哚-2-基]-喹啉。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101570505B (zh) * 2009-04-20 2013-06-05 焦宁 吲哚-2，3-二甲酸酯类化合物及其衍生物和合成方法
CN108863899A (zh) * 2018-08-13 2018-11-23 中国科学院兰州化学物理研究所 一种吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法及其应用
CN110577483A (zh) * 2019-09-26 2019-12-17 海南医学院 一种3,3-二取代-2-吲哚酮的绿色合成方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7608723B2 (en) * 2004-10-19 2009-10-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indole and benzimidazole derivatives
WO2008025526A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN101970424B (zh) 2008-01-22 2013-06-12 弗奈利斯（R&D）有限公司 具有检测点激酶1抑制活性的吲哚基吡啶酮衍生物
CA2756870A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
EP2417122A1 (en) * 2009-04-06 2012-02-15 PTC Therapeutics, Inc. Indole derivatives and methods for antiviral treatment
CN104258833B (zh) * 2014-09-24 2016-11-09 华南师范大学 基于核酸适配体/纳米金/多孔聚合物涂层新型固相微萃取纤维的制备方法
KR20200101402A (ko) * 2017-12-19 2020-08-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tlr 억제제로서 유용한 치환된 인돌 화합물
CN114907254B (zh) * 2021-12-15 2023-07-25 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 一种3-碳环螺羟吲哚类化合物的制备方法
CN114736212A (zh) * 2022-04-29 2022-07-12 临沂大学 一种呋喃并[3,2-b]吲哚衍生物及其合成方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3931195A (en) * 1971-03-03 1976-01-06 Mead Johnson & Company Substituted piperidines
US6495139B2 (en) * 1998-11-19 2002-12-17 St. Jude Children's Research Hospital Identification and characterization of novel pneumococcal choline binding protein, CBPG, and diagnostic and therapeutic uses thereof
EE05107B1 (et) * 1999-10-19 2008-12-15 Merck & Co., Inc. Türosiinkinaasi pärssiv ühend, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning ühendi kasutamine
ATE303998T1 (de) * 2000-10-17 2005-09-15 Merck & Co Inc Oral aktive salze mit tyrosinkinaseaktivität

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101570505B (zh) * 2009-04-20 2013-06-05 焦宁 吲哚-2，3-二甲酸酯类化合物及其衍生物和合成方法
CN108863899A (zh) * 2018-08-13 2018-11-23 中国科学院兰州化学物理研究所 一种吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法及其应用
CN108863899B (zh) * 2018-08-13 2021-05-28 中国科学院兰州化学物理研究所 一种吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法及其应用
CN110577483A (zh) * 2019-09-26 2019-12-17 海南医学院 一种3,3-二取代-2-吲哚酮的绿色合成方法

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