CN1437600A - 作为抗病毒剂的吡咯并喹诺酮 - Google Patents

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CN1437600A
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V·A·威兰科特
S·斯塔利
A·黄
R·A·纽根特
陈珂
S·K·纳尔
J·A·尼曼
J·W·斯特罗巴奇
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Abstract

本发明提供了式I的化合物：该化合物可用作抗病毒剂，尤其作为抗疱疹家族病毒的试剂。

Description

作为抗病毒剂的吡咯并喹诺酮
                     本发明的领域
本发明提供了可用作抗病毒剂的吡咯并喹诺酮，更尤其提供了抗疱疹病毒的下文所述的式(I)的化合物。
                     本发明的背景
疱疹病毒为双链DNA病毒的大家族。它们也是人类最常见的病毒性疾病的来源。8种疱疹病毒，即1和2型单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)，水痘-带状疱疹病毒(VZV)，人巨细胞病毒(HCMV)，EB病毒(EBV)和人疱疹病毒6、7和8(HHV-6，HHV-7和HHV-8)已经表明可以感染人。
HSV-1和HSV-2分别引起了嘴唇和生殖器的疱疹病变。它们偶尔还引起眼睛的感染和脑炎。HCMV引起婴儿的先天缺陷和无免疫应答病人的各种疾病如视网膜炎，肺炎，和胃肠疾病。VZV是水痘和带状疱疹的病原体。EBV引起了传染性单核细胞增多症。它还能够引起无免疫应答病人的淋巴瘤，并且与Burkitt淋巴瘤，鼻咽癌和何杰金氏病相关。HHV-6是玫瑰疹的病原体，并且可能跟多发性硬化症和慢性疲乏综合征相关。HHV-7疾病相关性是不明的，但它可能在玫瑰疹的一些病例中牵涉。HHV-8已与卡波西肉瘤、体腔型淋巴瘤和多发性骨髓瘤相关。
由于在下文所述的式I的N-苯基甲基上的取代基的独特位置，本发明的化合物对以上引用的疱疹病毒感染，尤其人巨细胞病毒感染显示了出人意料的活性。信息公开
PCT公报WO 97/31000公开了用作抗病毒剂的吡咯并喹诺酮甲酰胺。
PCT公报WO 97/30999公开了用作抗病毒剂的具有双环甲酰胺的吡咯并喹诺酮。
US专利No.3,917,609公开了用作抗病毒剂的吡咯并喹啉甲酸衍生物。
US专利No.4,547,511公开了增加免疫系统活性的杂环甲酰胺。
US专利No.4,317,820公开了作为抗菌剂使用的β-内酰胺系列化合物。
US专利No.5,792,774公开了喹诺酮和它们的医疗用途。
PCT公报WO 91/05783公开了属于5-HT3拮抗剂的杂环化合物。
PCT公报WO 92/18483公开了喹啉衍生物。
日本专利J5 5145-612的摘要公开了含有新型β-内酰胺环的抗微生物剂。
  日本专利J5 5153-792的摘要公开了头孢菌素衍生物。
  GB 2 236 751 A公开了属于5-HT3拮抗剂的4-氧代-喹啉。
  Blurton等人，Heterocycles，1997，45，2395公开了吡咯并喹诺酮的制备方法。
本发明的概述
本发明提供了式I的化合物：
Figure A0181136000171
或它们的药学可接受的盐、外消旋物、溶剂化物、互变异构体、旋光异构体或药物前体衍生物，其中：
R1是F、Cl、Br、CN或NO2；
R2和R3独立是H，卤素，OR11，C(＝O)R7，C(＝O)OR11，C3-8环烷基，可以部分不饱和且任选被一个或多个卤素，C3-8环烷基，R12，OR14，SR11，SR14，NR8R9，NR11C(O)R7，(C＝O)C1-7烷基，或SOmR10取代的C1-7烷基；
R4和R5独立是
(a)H，
(b)卤素，
(c)芳基，
(d)S(O)mR7，
(e)(C＝O)R7，
(f)(C＝O)OR10，
(g)CN，
(h)het，其中所述het经碳原子键接，
(i)OR11，
(j)Ohet，
(k)NR8R9
(l)SR11，
(m)Shet，
(n)NHCOR13，
(o)NHSO2R13，
(p)C3-8环烷基，或
(q)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的并且任选被一个或多个R12，OR14，SR11，SR14，NR8R9，卤素，C3-8环烷基，(C＝O)C1-7烷基，或SOmR10取代；
R6是H，卤素，C3-8环烷基，或任选被1-3个卤素取代的C1-4烷基；
R7是
(a)C1-7烷基，
(b)C3-8环烷基，
(c)NR8R9，
(d)芳基，或
(e)het，其中所述het经碳原子键接；
R8和R9独立是
(a)H，
(b)芳基，
(c)C3-8环烷基，
(d)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的，任选被一个或多个NR11R11，R12，SOmR10，CONR11R11，OH，芳基，het，C3-8环烷基或卤素取代，或
(e)R8和R9与它们所连接的氮一起形成het；
R10是
(a)芳基，
(b)het，
(c)C3-8环烷基，或
(d)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的，任选被一个或多个NR11R11，R12，SH，CONR11R11，C3-8环烷基或卤素取代；
R11是
(a)H
(b)C3-8环烷基，
(c)任选被OH取代的C1-7烷基，或
(d)芳基；
R12是
(a)OR11，
(b)Ohet
(c)O芳基，
(d)CO2R11，
(e)het，
(f)芳基，或
(g)CN；
R13是
(a)H，
(b)het，
(c)芳基，
(d)C3-8环烷基，或
(e)任选被NR11R11或R12取代的C1-7烷基；
R14是
(a)(P＝O)(OR15)2，
(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3 -M+，
(c)氨基酸，
(d)C(＝O)芳基，
(e)任选被NR11R11、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R15取代的C(＝O)C1-7烷基；
R15是
(a)H或
(b)C1-7烷基；
芳基是苯基或其中至少一个环为芳族的单边稠合双环碳环基团；在每一种情况下，芳基可以另外被一个或多个卤素、CN、CO2R11、SR11、OR11、NR11R11、C1-4烷基、CF3或C3-8环烷基取代；
het是具有选自O、SOm和NX中的1、2或3个杂原子的四(4)、五(5)、六(6)或七(7)元饱和或不饱和杂环；其中X是H，C1-4烷基或不存在，其中het任选稠合于苯环，或任何双环杂环基团；在每一种情况下，het可以另外被一个或多个卤素、CN、CO2R11、COR13、SR11、OR11、NR11R11、C1-4烷基、CF3、C3-8环烷基、氧代或肟基取代；
在每一种情况下，C3-8环烷基可以是部分不饱和的，任选被一个或多个R12、SR11、NR11R11、CONR11R11或卤素取代；
m是0、1或2；和
在每一种情况下，n独立是1、2、3、4、5或6；
M是钠、钾、或锂。
本发明进一步提供了包含式I的化合物，或它们的药学可接受的盐，以及药学可接受的载体的药物组合物(该组合物优选包含有效抗病毒量的化合物或盐)。
本发明进一步提供了治疗或预防疱疹病毒感染的方法，包括将式(I)的化合物或它们的药学可接受的盐给药于需要这种治疗的哺乳动物。
本发明进一步提供了治疗或预防疱疹病毒感染的方法，包括将有效量的权利要求1的化合物以口服、非肠道、局部、直肠、经鼻、舌下或经皮方式给药。
本发明进一步提供了在医疗中使用的式(I)的化合物或它们的药学可接受的盐。
本发明进一步提供了式(I)的化合物或它们的药学可接受的盐用于制备治疗或预防哺乳动物疱疹病毒感染的药物的用途。
本发明进一步提供了抑制病毒DNA聚合酶的方法，包括将该聚合酶与有效抑制量的式I的化合物或它们的药学可接受的盐接触(体内或体外)。
本发明还提供了可用于制备式I的化合物的这里公开的新型中间体和方法。本发明的详细描述
除非另有规定，使用以下定义。卤素表示氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基等可以表示直链和支化基团；但提及单个基团，如“丙基”，仅仅包括直链基团，支链异构体如“异丙基”被特定指出。当烷基能够部分不饱和时，烷基链可以在链中包括一个或多个(例如1、2、3或4)双键或三键。
各种含烃的结构部分的碳原子含量通过前缀来表示，指定了该结构部分中碳原子的最小和最大值，即前缀Ci-j表示整数“i”到整数“j”个碳原子的结构部分，包含端值。因此，例如(C1-3)烷基是指一个到三个碳原子的烷基，包含端值，或者甲基，乙基，丙基和异丙基，它们的直链和支化形式。
芳基是苯基或其中至少一个环为芳族的单边稠合双环碳环基团。芳基任选被选自卤素、CN、CO2R11、SR11、OR11、NR11R11、C1-4烷基、CF3或C3-8环烷基中的一个或多个取代基取代。优选，芳基是苯基，或萘。
Het是具有选自氧(O)、硫(Sm，m是0、1或2)和氮(NX，其中X是H、C1-4烷基或不存在)中的1、2或3个杂原子的四(4)、五(5)、六(6)或七(7)元饱和或不饱和杂环，它任选稠合于苯环，或任何双环杂环基团。Het任选被选自卤素、CN、CO2R11、COR13、SR11、OR11、NR11R11、C1-4烷基、CF3、C3-8环烷基、氧代或肟基中的一个或多个取代基取代。
术语“het”包括哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧化硫代吗啉基，哌嗪基，N-C1-4烷基取代哌嗪基如4-甲基哌嗪基，吡咯烷基，吡啶基，咪唑基，N-C1-4烷基取代咪唑如1-甲基-1H-咪唑，噻吩，呋喃，吡唑啉，嘧啶，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，3-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，4-异喹啉基，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基，2-喹喔啉基，1-(2，3-二氮杂萘基)，4-氧代-2-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，4-氧代-2-噁唑基，5-噁唑基，4，5，-二氢噁唑，1，2，3-oxathiole，1，2，3-噁二唑，1，2，4-噁二唑，1，2，5-噁二唑，1，3，4-噁二唑，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，3-异噻唑，4-异噻唑，5-异噻唑，2-吲哚基，3-吲哚基，3-吲唑基，2-苯并噁唑基，2-苯并噻唑基，2-苯并咪唑基，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基，苯并异噻唑，苯并异噁唑，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-异吡咯基，4-异吡咯基，5-异吡咯基，1，2，3-噁噻唑-1-氧化物，1，2，4-噁
二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基，1，3，4-噻二唑-5-基，2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基，1，2，3，4-四唑-5-基，5-噁唑基，1-吡咯基，1-吡唑基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1-四唑基，1-吲哚基，1-吲唑基，2-异吲哚基，7-氧代-2-异吲哚基，1-嘌呤基，3-异噻唑基，4-异噻唑基和5-异噻唑基，1，3，4，-噁二唑，4-氧代-2-噻唑啉基，或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，噻唑二酮，1，2，3，4-噻三唑，1，2，4-二噻唑酮。这些结构部分的每一种可以被适当取代。
术语“het”还包括氮杂环丁烷基(azetidyl)，四氢呋喃基，二氧戊环基，咪唑烷基，氧硫杂戊环基(oxathiolanyl)，噁唑烷基。
术语“het”还包括吡喃，噻喃，四氢吡喃或四氢噻喃。
“氨基酸”包括D或L形式的天然氨基酸的残基(例如Ala，Arg，Asn，Asp，Cys，Glu，Gln，Gly，His，Hyl，Hyp，Ile，Leu，Lys，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr和Val)，以及非天然氨基酸(例如磷酸丝氨酸，磷酸苏氨酸，磷酸酪氨酸，羟基脯氨酸，γ-羧基谷氨酸盐；马尿酸，八氢吲哚-2-羧酸，抑制素(statine)4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，青霉胺，鸟氨酸，瓜氨酸，-甲基丙氨酸，对苯甲酰基苯基丙氨酸，苯基甘氨酸，炔丙基甘氨酸，肌氨酸和叔丁基甘氨酸)。氨基酸能够适宜地通过羧基端、氨基端，或通过任何其它适宜的连接点，例如通过半胱氨酸的硫连接于式I的化合物的剩余部分。尤其，氨基酸能够适宜通过羧基端连接于式I的化合物的剩余部分。
哺乳动物表示人和动物。动物特别指食用动物或陪伴动物。
本领域的技术人员将会清楚，本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且能以旋光和外消旋形式分离。一些化合物可以显示多晶型。应该理解的是，本发明包含拥有本文所述的有用性能的本发明化合物的任何外消旋、旋光、多晶型、互变异构或立体异构形式，或它们的混合物，其中，怎样制备旋光活性形式(例如，通过再结晶技术拆分外消旋形式，由旋光起始原料合成，手性合成，或使用手性固定相进行色谱分离)和怎样使用本文所述的标准试验，或使用本领域公知的其它类似试验测定抗病毒活性在本领域中是公知的。
本发明的化合物一般根据IUPAC或CAS命名法系统来命名。可以使用本领域普通技术人员所公知的缩写(例如“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“h”表示小时和“rt”表示室温)。
以下列举的各基团、取代基和范围的特定和优选的值仅仅用于说明；它们不排除其它定义值或在这些基团和取代基的定义范围内的其它值。
特定地，术语“C1-8烷基”或“C1-4烷基”是指具有1-8或1-4个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，和它们的异构形式。
特定地，5或6元杂环包括哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，N-C1-4烷基取代的哌嗪基如4-甲基哌嗪基，或吡咯烷基。
特定地，5或6元杂环包括吡啶基，咪唑基，N-C1-4烷基取代的咪唑如1-甲基-1H-咪唑。
特定地，R1是Cl。
特定地，R4和R6是氢。
特定地，R5是可以是部分不饱和的且任选被OH取代的C1-7烷基。
特定地，R5是被het取代的C1-7烷基。
特定地，R5是被哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，吡咯烷基，吡啶基，咪唑基，或四氢-2H-吡喃取代的C1-7烷基。
特定地，R5是被吗啉基取代的C1-7烷基。
特定地，R5是被四氢-2H-吡喃取代的C1-7烷基。
特定地，R5是被NR8R9取代的C1-7烷基。
特定地，R8和R9独立是H或任选被1-3个OH、SH、卤素、苯基或het取代的C1-6烷基。
特定地，R8和R9独立是H或任选被1-2个OH或苯基取代的C1-6烷基。
特定地，R2和R3独立是氢，或可以是部分不饱和的且任选被OH取代的C1-7烷基。
特定地，R3是氢。
特定地，R3是卤素。
特定地，R2是羟甲基。
特定地，R2是羟乙基。
特定地，R2是被het取代的C1-7烷基。
特定地，R2是被哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，吡咯烷基，吡啶基，咪唑基，或四氢-2H-吡喃取代的C1-7烷基。
特定地，R2是被2-乙基哌啶基、1，1-二氧化-4-硫代吗啉基、4-甲基哌嗪基取代的C1-7烷基。
特定地，R2是被NR8R9取代的C1-7烷基。
特定地，R8和R9独立是H，或任选被1-3个OH、SH、CONR11R11、苯基或het取代的C1-6烷基，其中各R11独立是H，或C1-6烷基。
特定地，R2是被OR11或SR11取代的C1-7烷基。
特定地，R11是C1-4烷基或苯基。
特定地，本发明的化合物是这样的化合物：其中R1是Cl；R2是氢，或可以是部分不饱和的且任选被OR11、het或NR8R9取代的C1-7烷基；R3是氢或卤素；R4和R6是氢；和R5是可以是部分不饱和的且任选被OH、het或NR8R9取代的C1-7烷基。
本发明的化合物的实例是：
(a)N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(b)N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(c)N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(d)N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(e)N-(4-氯苄基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(f)N-(4-氯苄基)-2-[2-(二乙氨基)乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(g)N-(4-氯苄基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(h)N-(4-氯苄基)-2-[2-(2-乙基哌啶-1-基)乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(i)N-(4-氯苄基)-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(j)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-2-(2-哌啶-1-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(k)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-2-(3-吗啉-4-基丙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(l)N-(4-氯苄基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(m)N-(4-氯苄基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-1-碘-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(n)N-(4-氯苄基)-2-(3-羟丙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(o)2-{[(氨基羰基)氨基]甲基}-N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(p)N-(4-氯苄基)-2-[(1R)-1-羟乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(q)N-(4-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(r)N-(4-氯苄基)-2-[(乙基硫基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(s)N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-2-[(苯基硫基)甲基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(t)N-(4-氯苄基)-2-[(甲基氨基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(u)N-(4-氯苄基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(v)N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；或
(w)N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
本发明的其它实例是：
(a)N-(4-氯苄基)-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(b)N-(4-氯苄基)-2-[1，2-二羟基-1-(羟甲基)乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(c)N-(4-氯苄基)-2-[(乙基磺酰基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(d)N-(4-氯苄基)-2-[(乙基亚硫酰基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(e)2-{[双(2-羟乙基)氨基]甲基}-N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(f)N-(4-氯苄基)-2-[(2-羟基乙氧基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(g)N-(4-氯苄基)-2-(1，2-二羟基乙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(h)N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-2-(1，2，3-三羟丙基)6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(i)N-(4-氯苄基)-2-[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(j)N-(4-氯苄基)-1-(羟甲基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(k)N-(4-氯苄基)-1-(2-羟乙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(l)N-(4-氯苄基)-1-(3-羟丙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(m)N-(4-氯苄基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(n)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-1-(2-硫代吗啉-4-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(o)N-(4-氯苄基)-1-[2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(p)N-(4-氯苄基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(q)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(r)1-[(乙酰基氨基)甲基]-N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(s)N-(4-氯苄基)-1-[(1S)-1-羟乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(t)N-(4-氯苄基)-1-(1H-咪唑-1-基甲基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(u)1-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(v)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(w)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-1-{[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]甲基}-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(x)N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-2-[2-(3-氧代-1-氮杂环丁烷基)乙基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(y)N-(4-氯苄基)-2-[2-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(z)N-(4-氯苄基)-2-(2，3-二羟基丙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(aa)N-(4-氯苄基)-2-[(1S)-1-羟乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(bb)N-(4-氯苄基)-2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(cc)N-(4-氯苄基)-2-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(dd)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉基-4-基甲基)-6-氧代-2-[2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(ee)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉基-4-基甲基)-6-氧代-2-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(ff)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉基-4-基甲基)-6-氧代-2-(2-哌嗪-1-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；或
(gg)4-{2-[5-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
以下图A-J描述了本发明的式I的化合物的制备方法。所有起始原料通过有机化学普通技术人员公知的工序用在这些图中所述的工序来制备，或者能够商购。本发明的所有最终化合物通过在这些图中描述的工序或通过与之类似的工序来制备，这些是有机化学普通技术人员所公知的。在图A-J中，R是R4、R5或R6和i是1-3。在图中使用的其它变量如下文或权利要求书所定义。
如图A所示，4-羟基-8-碘喹啉与乙炔用PdCl2(PPh3)2和碘化铜在二乙胺溶剂中的Sonogashira偶联和随后在反应条件下的环化提供了所述吡咯并喹诺酮(Blurton等人，Heterocycles，1997，45，2395)。
                        图A
Figure A0181136000291
所需的8-碘-4-羟基喹啉能够根据图B制备。2-碘苯胺(B.2)能够从商业来源购买或者通过用试剂如ICl碘化苯胺来制备。所得2-碘苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯的缩合和随后在热条件下或通过在Eaton试剂中的加热的环化提供了4-羟基-8-碘喹啉-3-甲酸酯B.3。酰胺形成能够通过用纯胺(例如4-氯苄胺)在升温下处理来完成，以提供4-羟基-8-碘喹啉-3-甲酰胺B.4。
                       图B
Figure A0181136000301
一些取代的苯胺能够根据图C和图D来制备。对于碳取代的苯胺，在(4-硝基苄基)(三苯基)-溴化鏻(C.2)和所需醛之间的Wittig反应提供了硝基苄叉化合物C.3。用PtO2氢化使硝基和烯烃还原，提供了相应的苯胺C.4。如图B中所述的碘化和喹啉形成于是提供了所需的8-碘-4-羟基喹啉C.7。
                       图C
氨基甲基、羟甲基、烷氧基甲基等取代的类似物能够如图D中所示那样制备。4-氨基苯甲酸酯用NIS的碘化提供了2-碘苯胺D.2。酯用DIBAL-H还原提供了羟甲基碘苯胺D.3。苯胺用纯乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯在升温下缩合提供了烯胺D.4。醇用乙酸酐在乙酸溶剂中保护，获得了D.5。在回流二苯基醚中的环化提供了8-碘-4-羟基喹啉-3-甲酸酯D.6。用纯胺(例如4-氯苄胺)在升温下处理导致了酰胺形成和醇的去保护，获得了羟甲基喹啉D.7。此时，羟基能够被烷基化或用甲磺酰氯甲磺酸化，以及用亲核试剂(例如吗啉)置换，获得了所需的8-碘喹啉D.8。
                       图D
Figure A0181136000321
4-硝基苄基溴(E.O)用吗啉和碳酸钾在丙酮中进行处理，获得图E的4-(4-硝基苄基)吗啉(E.1)。硝基用Pt/C和氢气还原，获得了苯胺E.2。用ICl或NIS碘化提供了胺E.3，然后用乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯处理，获得了烯胺E.4。用五氧化二磷在甲磺酸中环化，获得了喹啉酯E.5。
用对氯苄基胺在升温下氨解获得了胺E.6。使用PdCl2(PPh3)2和碘化铜用乙炔偶联和随后环化提供了所需的吡咯并喹诺酮E.7。
                      图E
如图F所示，内炔使用适当取代的2-碘苯胺F.O的钯催化的成杂环反应提供了吲哚F.1(Larock等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，6689)。相应吲哚的还原提供了二氢吲哚F.2。二氢吲哚F.2用乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合获得了烯胺F.3。用Eaton试剂环化提供了酯F.4。用纯胺形成酰胺，获得了酰胺F.5。氧化提供了相应的吲哚F.6。
                       图F
在图G中，酰胺B.4(如图B所述那样制备)用适当取代的炔丙基溴进行烷基化，提供了N-炔丙基-8-碘喹啉-3-甲酰胺G.1。钯催化的级联环化-氢化物离子俘获(Grigg等人，Tetrahedron Lett.，1988，34，4325)提供了烷叉基二氢吲哚G.2。外环G.2双键的异构化提供了吲哚G.3。
                        图G
其中式I的R2和R3不是氢的化合物的合成显示在图H中(其中X＝Br或I)。将化合物H.1(合成在图A中给出)碘化或溴化，产生了H.2。应用适当的偶联程序，提供了H.3。适当偶联的非排他性实例是Suzuki，Stille和Negishi反应。
                        图H
Figure A0181136000352
图I(其中烷基＝C1-7和Q＝OC1-7烷基或C1-7烷基)描述了化合物I.4的制备方法。使用钯催化剂，在适当醇的存在下，使I.O(前面描述在图B中)与CO接触，进行烷氧基羰基化，提供了酯I.1。I.1的氮烷基化通过在溴-、碘-或氯-甲基酮或2-溴，2-碘或2-氯乙酸酯的存在下与Cs2CO3或K2CO3或其它适合的碱接触来实现，从而获得了I.2。通过在适当碱，例如KOt-Bu的存在下的Dieckmann环化将I.2转化为I.3，或者它的酮变型。将I.3中羟基结构部分进行三氟甲基磺酸酯化，随后用钯或其它适当的金属催化偶联，获得I.4。另外，主要为I.3的酮形式的化合物用反应性亲核试剂，例如格利雅试剂处理，随后用酸催化消除，也提供了I.4。
                         图I
Figure A0181136000361
对于图J(其中B＝OC1-7烷基或C1-7烷基，以及Z和L是R2和R3的子集)，J.1如图A中所述用适当的炔丙醇制备。通过首先瞬变形成L和B取代的烯醇醚或酯烯醇化物等同物，随后进行重排，将J.1转化为J.2。[3.3]-σ迁移重排的非排他性实例是克莱森重排。选择的J.2化合物自发转化为J.3，或者用酸催化来异构化。
                     图J
Figure A0181136000371
本领域的那些技术人员清楚，所述合成工序实质上仅仅是代表性的，供选择的合成方法对有机化学普通技术人员来说是已知的。
在其中化合物具有形成稳定的无毒性酸或碱盐的足够碱性或酸性的情况下，化合物作为盐来给药是适宜的。药学可接受的盐的实例是与形成生理可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，丙二酸盐，酒石酸盐，丁二酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，酮戊二酸盐(etoglutarate)，和甘油磷酸盐。还可以形成适合的无机盐，包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，碳酸氢盐和碳酸盐。
药学可接受的盐可以使用本领域公知的标准工序，例如通过使具有充分碱性的化合物如胺与提供生理可接受的阴离子的适合酸反应来获得。还能够制备羧酸的碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
“药学可接受的盐”是指拥有母体化合物的生物效应和性能，并且不属于生物学或非生物学不良物质的那些盐类。
本发明的化合物能够适宜地以含有该化合物与适合的赋型剂的药物组合物给药，该组合物可用于抗病毒感染。含有适于抗病毒用途的化合物的药物组合物通过本领域公知的方法来制备，并且含有本领域公知的赋型剂。这些方法和成分的公认概述为E.W.Martin的Remington’sPharmaceutical Sciences(Mark Publ.Co.，15th Ed.，1975)。
本发明的化合物和组合物能够以非肠道(例如通过静脉内、腹膜内或肌内注射)、局部、口服、阴道内或直肠方式给药，取决于制剂是用于治疗内病毒感染还是外病毒感染。
对于口服治疗给药，活性化合物可以与一种或多种赋型剂结合，以可吸收片剂、口腔含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。这些组合物和制剂应该含有至少0.1％的活性化合物。组合物和制剂的百分数当然可以变化，并且可以适宜在既定单位剂量形式的大约2到大约60wt％之间。活性化合物在这种治疗有效组合物中的量应使得获得有效剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有以下物质：粘结剂如黄芪胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋型剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素或香味剂如薄荷、冬青油或樱桃香料。当单位剂量形式为胶囊时，除了以上类型的物料以外，它可以含有液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其它物料可以作为包衣存在，或者用于改变固体单位剂量形式的物质形态。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆剂或酏剂可以含有活性化合物，甜味剂蔗糖或果糖，防腐剂羟苯甲酸甲基酯和丙基酯，染料和香味剂如樱桃或橙香料。当然，在制备任何单位剂量形式中使用的任何物料应该是药学可接受的，并且其使用量基本无毒性。另外，活性化合物可以引入到缓释制剂和器具中。
这些化合物或组合物还能够通过输入或注射以静脉内或腹膜内方式给药。活性化合物或它的盐的溶液能够在水中制备，任选与非毒性表面活性剂混合。分散体还能够在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯和它们的混合物中，以及在油类中制备。在储存和使用的通常条件下，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物的生长。
适于注射或输液的药物剂量形式能够包括无菌水溶液或分散体或含有活性成分的无菌粉末，它们适于临时制备无菌可注射或可输液的溶液或分散体，任选包封在脂质体中。在所有情况中，最终剂量形式应该在生产和储存条件下是无菌的，流动的，以及是稳定的。液体载体或赋型剂能够是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、非毒性甘油酯和它们的适合混合物的溶剂或液体分散体介质。例如，通过形成脂质体，通过保持所需的粒度(在分散体的情况下)或通过使用表面活性剂，能够保持适当的流动性。预防微生物的作用能够用各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒等带来。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如糖，缓冲剂或氯化钠。可注射组合物的延长吸收能够通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来达到。
无菌可注射溶液能够通过在适当的溶剂中引入所需量的活性化合物与以上列举的各种其它成分(根据需要)，随后用过滤器灭菌来制备。在制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，该技术获得了活性成分附加存在于以前无菌过滤溶液中的任何其它所需成分的粉末。
对于局部给药，本化合物可以以纯形式应用，即，当它们是液体时。然而，一般希望将它们作为组合物或配方与皮肤学可接受的载体(可以是固体或液体)一起给药于皮肤。
有效的固体载体包括粉碎固体如滑石，粘土，微晶纤维素，硅石，氧化铝等。有效的液体载体包括水，醇类或二醇类或水-醇/二醇混合物，其中本发明化合物能够以有效水平溶解或分散，任选借助无毒性表面活性剂。能够加入助剂如香料和其它抗微生物剂，以优化既定用途的性能。所得液体组合物能够以吸收垫应用，用于浸渍绑带和其它敷料，或使用泵类或气溶胶喷雾器喷淋到患病区域。还能够与液体载体一起使用增稠剂如合成聚合物，脂肪酸类，脂肪酸盐类和酯类，脂肪醇类，改性纤维素类或改性矿物质类，以形成可摊涂的糊剂、凝胶、软骨、皂等，以便直接施于使用者的皮肤。
能够用于将式I的化合物施于皮肤的有效的皮肤用组合物的实例对于本领域来说是已知的；例如，参阅Jacquet等人(U.S.Pat.No.4,608,392)，Geria(U.S.Pat.No.4,992,478)，Smith等人(U.S.Pat.No.4,559,157)和Wortzman(U.S.Pat.No.4,820,508)。
式I的化合物的有效剂量能够通过在动物模型中比较它们的体外活性和体内活性来测定。将小鼠和其它动物的有效剂量外推到人的方法对本领域来说是已知的；例如参阅U.S.Pat.No.4,938,949。
本发明化合物适宜以单位剂量形式给药；例如，含有5-1000mg，适宜10-750mg，最适宜50-500mg活性成分/单位剂量形式。所需的剂量可以适宜以单次剂量或按适当间隔给药的分开剂量，例如作为2、3、4或4次以上亚剂量/天来提供。亚剂量本身可以另外分为例如多次粗略分隔的单独给药；例如由吹入器多次吸入或通过将多个液滴滴入眼睛。
对于内部感染，组合物能够以大约0.1-300mk/kg，优选1.0-30mg/kg哺乳动物体重的剂量水平口服或非肠道给药(按游离碱计算)，以及能够以单位剂量形式应用于人，以1-1000mg/单位剂量的量给药1-4次/日。
对于非肠道给药或作为液滴给药(对于眼部感染)，化合物以大约0.1到大约10％，更优选大约0.1到大约7％的浓度的水溶液提供。溶液可以含有其它成分，如乳化剂，抗氧化剂或缓冲剂。
一般，式I的化合物在液体组合物，如洗液中的浓度是大约0.1-25wt％，优选大约0.5-10wt％。在半固体或固体组合物如凝胶或粉末中的浓度是大约0.1-5wt％，优选大约0.5-2.5wt％。
本文公开的化合物和组合物的确切给药制度必需取决于所要治疗的个体病人的需要，治疗的类型和当然治疗医生的判断。
本发明化合物的抗病毒活性能够使用本领域公知的药理学模型，或使用下文所述的Test A来测定。
式(I)的化合物和它们的药学可接受的盐可以用作抗病毒剂。因此，它们可用于对抗动物(包括人)的病毒感染。这些化合物一般具有抗疱疹病毒活性，尤其可用于抗水痘-带状疱疹病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、人疱疹病毒8型(HHV-8)和巨细胞病毒(CMV)。
虽然本发明的许多化合物已显示了抗CMV聚合酶的活性，但这些化合物可以通过这种或其它作用机理而具有抗巨细胞病毒的活性。因此，以下关于这些化合物抗CMV聚合酶的活性的描述不是将本发明局限于特定的作用机理。
HCMV聚合酶检测使用如在几篇参考文献中所述的闪烁亲近测定法(SPA)来进行，如N.D.Cook，等人，Pharmaceutical ManufacturingInternational，49-53页(1992)；K.Takeuchi，Laboratory Practice，September issue(1992)；US专利No.4,568,649(1986)；这些文献在这里作为参照引用。反应在96孔板上进行。检测在具有5.4mM HEPES(pH7.5)，11.7mM KCl，4.5mM MgCl2，0.36mg/ml BSA，和90nM3H-dTTP的100μl容积中进行。检测在2mM的终浓度下用和不用CHAPS(3-[(3-胆酰胺丙基)-二甲基铵]-1-丙烷-磺酸酯)进行。HCMV聚合酶在含有50％甘油、250mM NaCl，10mM HEPES(pH7.5)，100μg/mlBSA，和0.01％叠氮化钠的酶稀释缓冲液中稀释。以最终反应体积，即100μl的10％(或10μl)添加HCMV聚合物，它在重组杆状病毒感染的SF-9细胞中表达，并且根据文献操作程序纯化。化合物在50％DMSO中稀释，再将10μl加到各孔中。对照孔含有等浓度的DMSO。除非另有规定，反应通过将6nM生物素化聚(dA)-低聚(dT)模板/引物加入到含有酶、底物和所研究的化合物的反应混合物中来引发。各板在25℃或37℃水浴中温育，再通过每孔添加40μl/反应的0.5M EDTA(pH8)来终止。反应在期限内，即30分钟(对于HCMV聚合酶)内终止，在这期间，底物引入是线性的，并且根据所使用的酶和条件来变化。在反应终止之后，添加10μl的链霉抗生物素-SPA珠(20mg/ml，在PBS/10％甘油中)。板在37℃下温育10分钟，然后平衡到室温，在Packard Topcount上计数。进行线性回归，使用计算机软件计算IC50。
如上所述进行以上HCMV聚合酶检测的变型，但具有以下变化：化合物在100％DMSO中稀释，直到最终稀释为检测缓冲液。在预先的检测中，化合物在50％DMSO中稀释。将4.5mM二硫苏糖醇(DTT)加入到聚合酶缓冲液中。还有，使用不同批量的CMV聚合酶，这似乎是活性更高的，导致了更快速的聚合酶反应。式I的代表性化合物在该检测中的测试结果在以下表1中给出。
表1  生物学数据
   实施例   CMV聚合酶IC50(μM)    HSV聚合酶IC50(μM)     VZV聚合酶IC50(μM)
    1     1.2       n.d.       n.d.
    2     0.21       0.20       0.16
    3     0.53       0.51       0.25
    4     0.35       0.12       0.20
    5     0.48       n.d.       n.d.
    6     2.43       n.d.       n.d.
    7     1.76       n.d.       n.d.
    8     1.92       n.d.       n.d.
    9     3.44       n.d.       n.d.
    10     2.30       n.d.       n.d.
    11     3.57       n.d.       n.d.
    12     0.36       n.d.       n.d.
    13     0.84       n.d.       n.d.
    14     0.32       n.d.       n.d.
    15     0.41       n.d.       n.d.
    16     0.26       n.d.       n.d.
    17     0.54       n.d.       n.d.
    18     0.58       n.d.       n.d.
    19     0.68       n.d.       n.d.
    20     0.49       n.d.       n.d.
    21     0.62       n.d.       n.d.
    22     1.2       n.d.       n.d.
    23     0.13       0.14       0.1
在表中，词语“n.d.”是指“未测定”。
联系以下实施例将更好地理解本发明的化合物和它们的制备方法，但这些实施例目的是作为示范，而不是对本发明范围的限制。
实施例
实施例1 N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
Figure A0181136000431
将N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-3-喹啉甲酰胺(根据WO 9932450中的普通工序制备，0.53g)，碘化铜(0.11g)，氯化双(三苯基膦)合钯(II)(0.043g)和炔丙醇(0.085mL)在20mL二乙胺中的溶液在室温下搅拌18小时。过滤反应混合物中的固体，用己烷洗涤和干燥。将固体溶解在CH2Cl2/MeOH中，再吸附到硅石上。用色谱法分离(梯度由CH2Cl2到3％MeOH/CH2Cl2)，获得了呈白色固体的N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺(0.23g，52％)，m.p.211-213℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.13，9.30，8.09，8.07，7.65，7.38，7.05，5.79，4.90，4.57；IR3345，1663，1631，1593，1549，1488，1468，1323，1302，1269，1225，1032，814，800，758cm-1。
制备1  (4-硝基苄基)(三苯基)溴化鏻
向三苯基膦(25.92g)在300mL CH2Cl2中的溶液添加4-硝基苄基溴(31.47g)。将溶液彻夜搅拌。浓缩混合物。所得固体用Et2O研磨，过滤，再干燥，获得了54.58g(95％)的呈白色固体的(4-硝基苄基)(三苯基)溴化鏻。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81，7.75，7.61，7.47，5.99。
制备2 4-(4-硝基苄叉基)四氢-2H-吡喃
向500mL三颈烧瓶添加NaH(2.0g的在矿物油中的60％悬浮液)和35mL的DMSO。将所得溶液在80℃下加热1小时，然后在冰-水浴中冷却。然后向这添加(4-硝基苄基)(三苯基)溴化鏻(23.92g)在200mL温DMSO中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。然后添加四氢-4H-吡喃-4-酮(4.62mL)。将混合物在室温下搅拌一整夜，然后在80℃下搅拌2天。将混合物倾倒在冰上，再用Et2O萃取。将合并的有机萃取物干燥，再浓缩。进行色谱分离(Biotage flash40S，梯度由己烷到80％CH2Cl2/己烷)，获得了4.83g(44％)的呈固体的4-(4-硝基苄叉基)四氢-2H-吡喃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19，7.35，6.38，3.82，3.70，2.55，2.46。
制备3 2-碘-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺
将4-(4-硝基苄叉基)四氢-2H-吡喃(2.0g)和PtO2(0.2g)的混合物在40p.s.iH2下氢化3.5小时。混合物用塞力特硅藻土过滤，再浓缩滤液。将粗残留物溶解在40mL CHCl3和4mL MeOH的混合物中。向这添加乙酸钠(2.24g)，随后滴加ICl(0.69mL)在MeOH(10mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌1小时，然后通过倒入亚硫酸氢钠水溶液的冰冷的饱和溶液(200mL)来骤冷。将混合物搅拌30分钟，然后浓缩，以除去有机溶剂。水溶液用CH2Cl2(3X)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。粗产物进行色谱分离(Biotage flash40M，洗脱剂CH2Cl2)，获得了1.0g(34％)的呈油状物的2-碘-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47，6.95，6.76，3.95，3.34，2.41，1.68，1.56，1.31；OAMS支持离子在：ESI+318.1。
制备4 4-羟基-8-碘-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉甲酸乙酯2-碘-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺(1.0g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(0.70mL)的混合物加热到130℃，并维持1小时。将混合物冷却到室温。添加二苯基醚(20mL)，将反应加热到250℃，并保持1小时。冷却混合物，收集所得固体，再用己烷洗涤。色谱法纯化粗产物(Biotage flash40M，洗脱剂2％MeOH/CH2Cl2)，获得0.80g(58％)的呈固体的4-羟基-8-碘-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉甲酸乙酯，m.p.218-222℃(dec)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.18，8.45，8.09，7.95，4.22，3.80，3.22，2.61，1.76，1.45，1.27，1.20；IR(drift)3073，2928，2918，1709，1619，1600，1560，1517，1327，1292，1216，1170，1154，1135，1090cm-1；C18H20INO4+H1的HRMS(FAB)计算值442.0517，实测值442.0526；C18H20INO4分析计算值：C，48.99；H，4.57；N，3.17，实测值：C，49.09；H，4.58；N，3.24。
制备5 N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉甲酰胺
将4-羟基-8-碘-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(0.8g)和4-氯苄基胺(1.54mL)的悬浮液加热到180℃，保持1小时。将反应冷却到室温。收集所得固体，再用Et2O洗涤。将粗固体吸附到硅石，再色谱纯化(Biotage flash40S，洗脱剂1％MeOH/CH2Cl2，然后2％MeOH/CH2Cl2)。合并和浓缩由TLC显示均一的级分，所得固体用EtOAc/己烷研磨，获得了0.73g(75％)的呈白色固体的N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉甲酰胺，m.p.257-259℃。
1H NMRδ10.39，8.70，8.15，8.04，7.38，4.54，3.80，3.22，2.63，1.79，1.48，1.24；IR(drift)2925，1654，1596，1554，1513，1493，1099，1090，850，828，811，799，781，766，724cm-1；OAMS支持离子在：ESI+536.7，ESI-534.7；C23H22ClIN2O3分析计算值：C，51.46；H，4.13；N，5.22，实测值：C，51.31；H，4.13；N，5.20。
实施例2  N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
Figure A0181136000461
向N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉甲酰胺(0.185g)，PdCl2(PPh3)2(0.012g)和CuI(0.032g)在10mL二乙胺中的溶液添加炔丙醇(0.02mL)。将反应搅拌彻夜。浓缩混合物，再将所得固体在CH2Cl2和水之间分配。含水层用CH2Cl2(3X)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。粗产物进行色谱纯化(Biotage flash40S，梯度由CH2Cl2到2％MeOH/CH2Cl2)。合并由TLC显示均一的级分，再浓缩。所得固体在CH2Cl2/Et2O中再结晶，获得了0.09g(56％)的呈白色固体的N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺，m.p.196-198℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.20，9.30，7.94，7.88，7.40，7.02，5.78，4.90，4.59，3.80，3.22，2.79，1.83，1.48，1.26；IR(drift)3357，2925，1663，1633，1586，1568，1543，1492，1311，1242，1233，1086，852，808，799cm-1；MS(EI)m/z464(M+)，464，297，154，140，140，89，77，55，51，51；C26H25ClN2O4的分析计算值：C，67.17；H，5.42；N，6.03；实测值：C，66.91；H，5.48；N，6.03。
制备6 4-氨基-3-碘苯甲酸乙酯
向4-氨基苯甲酸乙酯(13.0g)在DMF(33mL)中的溶液添加N-碘丁二酰亚胺(18.6g)在DMF(39mL)中的溶液。反应在室温下搅拌一整夜。将混合物倒入800mL水中。收集所得固体，再干燥，获得了20.7g(90％)的标题化合物，m.p.71-74℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10，7.65，6.74，4.21，1.27；IR(drift)3455，3364，1688，1615，1592，1364，1324，1292，1286，1249，1152，1127，818，762，671cm-1；OAMS支持离子在：ESI+291.9，ESI-289.9；C9H10INO2分析计算值：C，37.14；H，3.46；N，4.81，实测值：C，37.02；H，3.44；N，4.81。
制备7 (4-氨基-3-碘苯基)甲醇
向冷却到0℃的4-氨基-3-碘苯甲酸乙酯(8.0g)在CH2Cl2(56mL)中的溶液添加在CH2Cl2中的氢化二异丁基铝(1l0mL的1M溶液)。反应在0℃下搅拌2小时，随后通过添加MeOH(50mL)来骤冷。向这添加1NHCl(100mL)。将该混合物浓缩，以除去有机物。水溶液用CH2Cl2(3X)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。所得残留物吸附到硅石上，再进行色谱分离(Biotage flash40M，梯度由CH2Cl2到2％MeOH/CH2Cl2)。合并和浓缩由TLC显示均一的级分，获得了(4-氨基-3-碘苯基)甲醇。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.49，7.01，6.70，6.00，4.95，4.28。
制备8 2-{[4-(羟甲基)-2-碘苯胺基]亚甲基}丙二酸二乙酯
将(4-氨基-3-碘苯基)甲醇(5.97g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(5.34mL)的溶液在100℃下加热30分钟。将反应冷却到室温。将所得固体溶解在CH2Cl2和MeOH的混合物中，吸附到硅石上和进行色谱分离(Biotage flash40M，洗脱剂CH2Cl2，然后0.5％MeOH/CH2Cl2)。合并和浓缩含有产物的各级分，获得了呈白色固体的2-{[4-(羟甲基)-2-碘苯胺基]亚甲基}丙二酸二乙酯，m.p.152-154℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.0，8.43，7.83，7.47，7.38，5.29，4.45，4.23，4.14，1.27，1.25；IR(drift)1680，1644，1593，1423，1384，1373，1349，1296，1285，1267，1242，1202，1036，1004，798cm-1；OAMS支持离子在：ESI+419.7，ESI-417.8；C15H18INO5分析计算值：C，42.98；H，4.33；N，3.34，实测值：C，42.73；H，4.21；N，3.33。
制备9 2-({4-[(乙酰氧基)甲基]-2-碘苯胺基}亚甲基)丙二酸二乙酯
2-{[4-(羟甲基)-2-碘苯胺基]亚甲基}丙二酸二乙酯(0.20g)和乙酸酐(0.054mL)在乙酸(0.24mL)中的溶液在80℃下加热一整夜。将反应冷却到室温，再倒入50mL水中。将所得固体过滤，再干燥，获得了0.19g(87％)的呈白色固体的2-({4-[(乙酰氧基)甲基]-2-碘苯胺基}亚甲基)丙二酸二乙酯，m.p.128-131℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.99，8.44，7.91，7.51，7.44，5.01，4.24，4.14，2.06，1.27，1.25；IR(drift)1737，1686，1648，1600，1428，1362，1349，1299，1267，1248，1209，1039，1023，809，797cm-1；OAMS支持离子在：ESI+461.7，ESI-459.7；C17H20INO6分析计算值：C，44.27；H，4.37；N，3.04，实测值：C，44.39；H，4.37；N，3.09。
制备10 6-[(乙酰氧基)甲基]-4-羟基-8-碘-3-喹啉甲酸乙酯
将2-({4-[(乙酰氧基)甲基]-2-碘苯胺基}亚甲基)丙二酸二乙酯(1.75g)在Ph2O(20mL)中的溶液在250℃下加热40分钟。将反应冷却到室温，再用己烷稀释。收集和干燥所得固体。将粗固体吸附到硅石上，再进行色谱纯化(Biotage flash 40S，梯度由CH2Cl2到2％MeOH/CH2Cl2)。合并和浓缩含有产物的各级分，获得了0.98g(62％)的6-[(乙酰氧基)甲基]-4-羟基-8-碘-3-喹啉甲酸乙酯，m.p.119-123℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.29，8.48，8.23，8.16，5.15，4.23，2.09，1.28；IR(drift)2993，2956，1738，1711，1602，1550，1524，1331，1293，1284，1242，1218，1172，1093，1035cm-1；C15H14INO5+H1的HRMS(FAB)计算值：415.9997，实测值416.0000；C15H14INO5分析计算值：C，43.39；H，3.40；N，3.37，实测值：C，43.55；H，3.39；N，3.73。
制备11 N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-8-碘-3-喹啉甲酰胺
6-[(乙酰氧基)甲基]-4-羟基-8-碘-3-喹啉甲酸乙酯(0.90g)和4-氯苄基胺(2.6mL)的悬浮液在180℃下加热1小时。将反应冷却到室温，再用Et2O稀释。过滤所得固体，再用丙酮研磨，获得了0.74g(73％)的N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-8-碘-3-喹啉甲酰胺，m.p.283-286℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.61，10.29，8.71，8.23，7.38，5.46，4.60，4.55；IR(drift)3369，3235，1654，1598，1556，1517，1491，1351，1281，1213，1181，1069，811，799，723cm-1；OAMS支持离子在：ESI+468.6，ESI-466.6；C18H14ClIN2O3的分析计算值：C，46.13；H，3.01；N，5.98，实测值：C，46.12；H，2.99；N，5.99。
制备12 N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺
在0℃下，向N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟甲基)-8-碘-3-喹啉甲酰胺(0.36g)，DMAP(0.016g)和可力丁(0.12mL)在13mL DMF中的溶液添加甲磺酰氯(0.065mL)。将溶液升温至室温，再搅拌一整夜。然后添加吗啉(0.67mL)，将溶液在室温下搅拌一整夜。将混合物倒入水中。收集所得固体，再干燥。将粗产物吸附到硅石上，再进行色谱分离(Biotage flash 40S，洗脱剂1％MeOH/CH2Cl2，然后2％MeOH/CH2Cl2)。合并和浓缩含有产物的各级分，获得了0.322g(78％)的N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺，m.p.230-233℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.63，10.28，8.71，8.23，8.19，7.38，4.55，3.57，2.37；OAMS支持离子在：ESI+537.8，ESI-535.8；C22H21ClIN3O3的分析计算值：C，49.13；H，3.94；N，7.81；Cl，6.59，实测值：C，49.38；H，4.07；N，7.65。
实施例3
N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
Figure A0181136000491
向N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(0.15g)，PdCl2(PPh3)2(0.0098g)和CuI(0.0027g)在二乙胺(5.2mL)和CH2Cl2(5mL)中的溶液添加炔丙醇(0.016mL)。反应在室温下搅拌一整夜，然后浓缩。粗残留物在CH2Cl2和水之间分配。含水层用CH2Cl2(3X)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，再浓缩。将粗产物吸附到硅石上，再进行色谱分离(Biotage flash 40S，梯度由CH2Cl2到2.5％MeOH/CH2Cl2)。合并和浓缩含有产物的各级分。所得固体用CH2Cl2/己烷研磨，过滤，再干燥，获得0.029g(23％)的N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺，m.p.210-212℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.15，9.29，8.05，8.01，7.40，7.05，5.79，4.91，4.59，3.71，3.58，2.40；IR(drift)3387，1662，1629，1592，1569，1542，1491，1350，1308，1245，1222，1113，1015，881，807cm-1；MS(EI)m/z465(M+)，465，380，298，240，239，213，140，91，86，32；C25H24ClN3O4的HRMS(EI)的计算值465.1455，实测值465.1452。
实施例4 N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
向N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(581.4mg)和PdCl2(PPh3)2(37.9mg)在Et3N(20mL)中的悬浮液添加CuI(10.3mg)和3-丁炔-1-醇(0.082mL)。将反应在室温下在N2下搅拌2天。在2天之后，溶剂蒸发。将所得固体溶解在CH2Cl2中，再以水为对照进行分配。含水层用CH2Cl2(2X)萃取。合并的有机层用盐水(1X)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。将粗固体吸附到硅石上，再进行色谱分离(Biotage flash 40S，梯度由CH2Cl2到MeOH的3％CH2Cl2溶液)。合并和浓缩含产物的各级分，获得了奶油状固体。固体从热乙腈中再结晶出来，获得了290mg(56％)的呈灰白色固体的N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺，m.p.169-172℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.17，9.23，7.99，7.96，7.40，6.93，5.01，4.59，3.78，3.70，3.58，3.19，2.40；IR(扩散反射率)1662，1628，1591，1543，1491，1351，1305，1246，1222，1114，1059，1014，879，805，655cm-1；MS(ESI)m/z479.9(M+H)+，477.9(M-H)-；C26H26ClN3O4的分析计算值：C，65.06；H，5.46；N，8.76，实测值：C，65.08；H，5.50；N，8.66。
用实施例4的方法，使用适当的起始原料和将反应加热到80℃下达18小时，制备以下化合物：
实施例5 N-(4-氯苄基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
Figure A0181136000511
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.15，9.28，8.00，7.40，6.96，4.60，3.70，3.60，3.24，3.10，2.71，2.49，2.40；MS(ESI)m/z549.1，551.1，552.1(M+H)+。
实施例6 N-(4-氯苄基)-2-[2-(二乙基氨基)乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16，9.23，7.99，7.96，7.40，6.93，4.59，3.70，3.58，3.16，2.80，2.56，2.40，0.93；MS(ESI)m/z536.1(M+H)+。
实施例7 N-(4-氯苄基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
Figure A0181136000522
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.21，9.35，8.00，7.98，7.40，6.95，4.60，3.72，3.58，3.24，2.65，2.54，2.42；MS(ESI)m/z562.3(M+H)+。
实施例8 N-(4-氯苄基)-2-[2-(2-乙基哌啶-1-基)乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
Figure A0181136000523
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.17，9.26，8.00，7.98，7.40，6.98，4.57，3.72，3.17，2.55，2.38，1.65，1.24，0.75；MS(ESI)m/z575.1，577.1，578.1(M+H)+。
实施例9 N-(4-氯苄基)-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.17，9.15，7.98，7.95，7.40，6.89，4.60，3.70，3.57，3.17，3.07，2.40，1.90；MS(ESI)m/z576.4(M+H)+。
实施例10 N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-2-(2-哌啶-1-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
Figure A0181136000532
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.17，9.24，8.00，7.97，7.40，6.94，4.60，3.70，3.64，3.26，2.62，2.39，1.55；MS(ESI)m/z547.6(M+H)+。
实施例11 N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-2-(3-吗啉-4-基丙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16，9.17，7.98，7.95，7.39，6.90，4.60，3.70，3.64，3.51，3.09，2.54，2.37，1.90；MS(ESI)m/z563.7(M+H)+。
制备13聚合物担载的3-丁炔-1-醇磺酸酯
将聚苯乙烯-Ts-Cl树脂(2.125g，1.35meq/g，2.88mmol)和3-丁炔-1-醇(654μL)在1∶1DCM/吡啶(14mL)中振荡18小时。树脂用DCM(3X)，DMF(5X)，DMF/H2O(3∶1，5X)，THF(3X)，DCM(3X)洗涤，并在真空下干燥。在后续反应中没有表征地使用该树脂。按照该工序，但用其它C1-12炔醇代替3-丁炔-1-醇，能够获得聚合物担载的C1-12炔醇磺酸酯。
制备14 4-丁-3-炔基吗啉
Figure A0181136000543
制备13的产物(600mg)在乙腈(2mL)中在70℃下用吗啉(57μL)处理18小时。将溶液过滤到预称瓶重量的小瓶中，树脂进一步用THF和DCM洗涤。然后浓缩溶剂，获得了直接在下一反应中使用的粗4-丁-3-炔基吗啉：MS(ESI)m/z140.1(M+H)+。按照该工序，但用其它聚合物担载的C1-12炔醇磺酸酯代替聚合物担载的3-丁炔-1-醇磺酸酯；和用其它伯烷基胺和仲烷基胺取代吗啉，获得了式C1-12炔基-NRxRx化合物，其中各Rx独立是H，C1-7烷基，或各Rx与氮一起形成het。该het与前面定义的相同。
用制备14的方法和使用适合的起始原料，制备了以下化合物：
制备15 1-丁-3-炔基哌啶
MS(ESI)m/z138.0(M+H)+。
制备16 N-丁-3-炔基-N，N-二乙胺
Figure A0181136000552
MS(ESI)m/z126.0(M+H)+。
制备17 1-丁-3-炔基-2-乙基哌啶
Figure A0181136000553
MS(ESI)m/z166.1(M+H)+。
制备18 1-丁-3-炔基-4-甲基哌嗪
MS(ESI)m/z153.1(M+H)+。
用制备14的方法，取代制备13中的4-戊炔-1-醇，以及使用适当的起始原料，制备以下化合物：
制备19 4-戊-4-炔基吗啉
Figure A0181136000561
MS(ESI)m/z154.1(M+H)+。
制备20 1-甲基-4-戊-4-炔基哌嗪
MS(ESI)m/z167.1.1(M+H)+。
实施例12 N-(4-氯苄基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
和实施例13 N-(4-氯苄基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-1-碘-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
Figure A0181136000564
N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(300mg)，PdCl2(PPh3)2(39.2mg)，CuI(12.8mg)，Et2NH(0.12mL)，和4-炔丙基硫代吗啉-1，1-二氧化物(116.2mg)在CHCl3(5.6mL)中的悬浮液在室温下搅拌18天。将反应混合物浓缩，吸收到硅石上，和用CH2Cl2到MeOH的2％CH2Cl2溶液洗脱来进行色谱分离。合并由TLC显示相同的级分，浓缩，和从热乙腈中再结晶出来，获得了73.3mg(23％)的呈黄色固体的N-(4-氯苄基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺和49.1mg(12％)的呈黄色固体的N-(4-氯苄基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-1-碘-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
N-(4-氯苄基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺：
m.p.236-239℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.15，9.37，8.04，8.00，7.40，7.11，4.59，4.22，3.70，3.58，3.12，3.08，2.08；IR(扩散反射率)1667，1639，1588，1550，1532，1493，1331，1320，1291，1273，1130，1122，11l5，860，806cm-1；MS(ESI)m/z582.8(M+H)+，580.8(M-H)-；C29H31ClN4O5S的分析计算值：C，59.74；H，5.36；N，9.61，实测值：C，59.69；H，5.34；N，9.62。
N-(4-氯苄基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-1-碘-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺：
m.p.244-246℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.07，9.35，8.08，7.77，7.40，4.59，4.24，3.75，3.58，3.12，3.08，2.41；IR(扩散反射率)1668，1589，1550，1536，1486，1344，1332，1303，1293，1273，1210，1123，1110，861，809cm-1；MS(ESI)m/z708.7(M+H)+；C29H30ClIN4O5S的分析计算值：C，49.13；H，4.26；N，7.90，实测值：C，49.14；H，4.25；N，8.00。
实施例14 N-(4-氯苄基)-2-(3-羟丙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
Figure A0181136000581
将N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(800mg)，PdCl2(PPh3)2(104.6mg)，CuI(34.1mg)，4-戊炔-1-醇(0.17mL)和Et3N(0.42mL)在CHCl3(14.9mL)中的悬浮液在室温下搅拌一整夜。将反应浓缩，除去CHCl3。溶剂用EtOH(15mL)替换，再将另外的Et3N(0.38mL)加入到反应混合物中。N2流经表面，将反应在76℃下加热6小时，然后冷却到室温。浓缩反应混合物，再吸附到硅石上，再用MeOH的i％CH2Cl2溶液/MeOH的3％CH2Cl2溶液洗脱来进行色谱分离。合并含产物的级分，浓缩，和从热乙腈中再结晶出来，获得了408.9mg(56％)的呈黄色固体的N-(4-氯苄基)-2-(3-羟丙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
m.p.171-174℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16，9.13，7.98，7.94，7.40，6.88，4.68，4.59，3.70，3.55，3.09，2.40，1.90；IR(扩散反射率)3465，1661，1633，1580，1570，1549，1544，1492，1322，1276，1249，1114，809，798，698cm-1；C27H28CLN3O4+H1的HRMS(FAB)计算值494.1846，实测值494.1845；C27H28ClN3O4的分析计算值：C，65.65；H，5.71；N，8.51，实测值：C，65.28；H，5.72；N，8.47。
实施例15 2-{[(氨基羰基)氨基]甲基}-N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
Figure A0181136000582
将N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(300mg)，PdCl2(PPh3)2(19.7mg)，CuI(5.3mg)，Et3N(10.4mL)，和丙-2-炔基脲(60.3mg)的溶液在室温下搅拌一整夜。添加蒸馏的CH2Cl2(10.4mL)和其它PdCl2(PPh3)2(19.7mg)和CuI(5.3mg)。反应在室温下搅拌一整夜。将反应混合物浓缩，吸附到硅石上，和用MeOH的2％CH2Cl2溶液/MeOH的6.5％CH2Cl2溶液洗脱来进行色谱分离。合并含有产物的各级分，再浓缩，获得了环状和非环状物料的混合物。向闪烁管添加混合物，EtOH(4mL)，Et3N(0.1mL)，和CuI(～1mg)。将悬浮液在70℃下加热一整夜。将反应混合物浓缩，吸附到硅石上，再用MeOH的6％CH2Cl2溶液/MeOH的7％CH2Cl2溶液洗脱来进行色谱分离。合并含产物的各级分，再浓缩，获得了固体。将该固体悬浮在CH2Cl2/己烷中，再过滤，获得了19.7mg(7％)的呈白色固体的2-{[(氨基羰基)氨基]甲基}-N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
m.p.250-252℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.13，9.34，8.04，7.99，7.40，6.97，6.66，5.70，4.61，3.71，3.58，2.40；C26H26CLN5O4+H1的HRMS(FAB)计算值508.1751，实测值508.1752；C26H26ClN5O4的分析计算值：C，61.48；H，5.16；N，13.79，实测值：C，60.01；H，5.22；N，13.39。
实施例16 N-(4-氯苄基)-2-[(1R)-1-羟乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
将N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(300mg)，PdCl2(PPh3)2(39.2mg)，CuI(12.8mg)和Et3N(0.16mL)在CHCl3(5.6mL)中的悬浮液添加(R)-(+)-3-丁炔-2-醇(0.053mL)。将反应在室温下搅拌2天。浓缩反应物，以除去CHCl3。溶剂用EtOH(5.6mL)替换，再将另外的Et3N(0.16mL)加入到反应混合物中。使N2从表面上经过，并将反应在60℃下加热一整夜，然后冷却到室温。将反应混合物浓缩，吸附到硅石上，和用MeOH的1％CH2Cl2溶液/MeOH的3％CH2Cl2溶液洗脱来进行色谱分离。合并含产物的各级分，浓缩，在热乙腈中再结晶，获得了33.8mg(13％)的呈黄褐色固体的N-(4-氯苄基)-2-[(1R)-1-羟乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
m.p.155-159℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16，9.42，8.05，8.01，7.40，7.02，5.90，5.26，4.59，3.71，3.58，2.40，1.61；IR(扩散反射率)1662，1629，1592，1569，1541，1490，1349，1294，1279，1271，1245，1229，1114，879，807cm-1；MS(ESI)m/z480.0(M+H)+；C26H26ClN3O4的分析计算值：C，65.06；H，5.46；N，8.76；实测值：C，64.95；H，5.57；N，8.60。
制备21 4-(4-硝基苄基)吗啉
Figure A0181136000601
向含有在干燥丙酮(100mL)中的4-硝基苄基溴(21.6g)的烧瓶中添加碳酸钾(34.5g)和吗啉(10mL)。将混合物在干燥管下在回流下加热一整夜。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配，再进行分离。碱性含水层用用另外两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，和在减压下干燥，获得了21.3g的呈固体的标题化合物。
物理特性如下所示：
Mp75-79℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)8.2，7.6，3.7，3.6，2.4。
制备22 4-(4-氨基苄基)吗啉
Figure A0181136000611
向来自制备21的4-(4-硝基苄基)吗啉(0.89g)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液添加5％Pt/C(0.04g)。将反应物在30ps i的氢气下振荡1小时。将混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩，获得了0.71g的呈黄色固体的标题化合物。
物理特性如下所示：
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.1，6.6，3.7，3.6，3.4，2.4；MS(ESI)m/z193(M+H+)。
制备23 2-碘-4-(4-吗啉基甲基)苯胺
向含有来自制备22的4-(4-氨基苄基)吗啉(4.8g)的烧瓶中添加二氯甲烷(100mL)和乙酸(25mL)。该溶液通过在1小时的过程中滴加一氯化碘(5.67g)在二氯甲烷(100mL)的溶液来进行处理。在另外2小时的搅拌之后，将反应混合物小心地倒入饱和碳酸钠水溶液(300mL)、硫代硫酸钠(25g)和水(100mL)的混合物中。将在反应烧瓶中剩余的残留物溶解在含有少量甲醇的二氯甲烷中，再将所得溶液加入到骤冷混合物中。强烈搅拌混合物，然后分离。水相用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)，盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。残留物用闪蒸柱进行硅石色谱分离，用甲醇的2％-6％二氯甲烷溶液洗脱。合并含产物的各级分，再蒸发，获得了6.33g的标题化合物。
物理特性如下所示：
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.6，7.1，6.7，4.1，3.7，3.4，2.4；MS(ESI)m/z319(M+H+)。
制备24 2-{[2-碘-4-(4-吗啉基甲基)苯胺基]亚甲基}丙二酸二乙酯
Figure A0181136000621
向含有来自制备23的2-碘-4-(4-吗啉基甲基)苯胺(4.33g)的烧瓶添加乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(3.0mL)。溶液在减压下简短脱气，然后在氩气氛围下加热到165℃，并维持2小时。将反应物冷却到室温，再用甲苯稀释(10mL)。将混合物轻度升温，获得了溶液，再用热己烷(30mL)缓慢处理。将所得悬浮液冷却到室温，然后放入冰箱中。收集所得固体，用己烷洗涤，再干燥，获得了标题化合物。
物理特性如下所示：
1H NMR(300MHz，CDCl3)11.1，8.4，7.8，7.4，7.2，4.4，4.3，3.7，3.4，2.5，1.4，1.3。
制备25 4-羟基-8-碘-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酸乙酯
在氩气流下，向装有架空搅拌器的火焰干燥的三颈圆底烧瓶添加五氧化二磷(4.82g)。在烧瓶中添加加热至90℃的甲磺酸(35mL)。在1小时之后，所得溶液用来自制备24的2-{[2-碘-4-(4-吗啉基甲基)苯胺基]亚甲基}丙二酸二乙酯(6.12g)在二氯甲烷(25mL)中的溶液处理。用氩气流除去二氯甲烷。在3小时之后，将反应混合物冷却到室温，倒入冰冷的烧杯中，用冰缓慢骤冷，直到放热增加平息为止。旋流的混合物然后用滴加的氢氧化钠水溶液(50％，～30mL)处理，提供了碱性水相。在氢氧化钠添加过程中还添加冰以控制放热。混合物用二氯甲烷(100mL)处理，再分离各层。碱性含水层用另外四份二氯甲烷萃取。合并有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。残留物用硅石进行色谱分离，用甲醇的2％-8％二氯甲烷溶液洗脱，获得了3.12g的呈固体的标题化合物。
物理特性如下所示：
1H NMR(300MHz，CDCl3)12.3，9.2，8.4，8.2，4.5，3.8，3.6，2.5，1.5；MS(ESI)m/z443(M+H+)。
制备26 N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺
向含有制备25的4-羟基-8-碘-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(3.11g)的烧瓶添加4-氯苄基胺(8.0mL)。混合物在减压下脱气。将混合物置于氩气氛围下，再在190℃下加热3小时。将反应冷却到室温。过量的苄胺通过高度真空蒸馏来除去。残留物在乙腈∶甲醇(1∶1，800mL)中结晶，获得了3.08g的呈白色固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.6，10.3，8.7，8.2，8.2，7.4，4.6，3.6，2.4；OAMS ESI+538(M+H+)。
实施例17 N-(4-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
Figure A0181136000632
在氮气氛围下，向火焰干燥的烧瓶中添加制备26的N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(269mg)，PdCl2(PPh3)2(18mg)，和CuI(10mg)。在烧瓶中回填充氮气，再加入二氯甲烷(10mL)，Et3N(0.14mL)和甲基炔丙基醚(0.046mL)。将反应在室温下搅拌4天。反应混合物用二氯甲烷稀释，再以稀碳酸钠水溶液为对照进行分配。水相用两份二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。残留物用硅胶进行闪蒸柱色谱分离，用甲醇的1％-4％二氯甲烷溶液洗脱。合并含产物的各级分，再在减压下浓缩，获得了黄色固体，在甲苯中结晶，得到了0.13g的呈黄褐色针状物的标题化合物。
m.p.157-159℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.1，9.2，8.1，8.0，7.4，7.2，4.9，4.6，3.7，3.6，3.4，2.4；MS(ESI)m/z480(M+H+)；C26H26ClN3O4的分析计算值：C，65.06；H，5.46；N，8.76；Cl，7.39，实测值：C，64.90；H，5.55；N，8.52。
实施例18 N-(4-氯苄基)-2-[(乙基硫基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
Figure A0181136000641
在氮气氛围下，向火焰干燥的烧瓶中添加制备26的N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(269mg)，PdCl2(PPh3)2(35mg)，和CuI(12mg)。在烧瓶中回填充氮气，再加入二氯甲烷(5mL)，Et3N(0.15mL)和炔丙基乙基硫醚(0.066mL)。将反应在室温下搅拌4天。反应混合物用二氯甲烷稀释，再以稀碳酸氢钠水溶液为对照进行分配。水相用两份二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。残留物用硅胶进行色谱分离，用甲醇的1％-2％乙酸乙酯溶液洗脱。合并含产物的各级分，再浓缩，获得了环状和非环状物料的混合物。向烧瓶添加混合物，EtOH(2mL)和Et3N(0.1mL)。悬浮液在紧密封盖下在75℃加热一整夜。将反应混合物冷却到室温，在减压下浓缩，吸附到硅石上，以及进行闪蒸柱色谱分离，用甲醇的2％-4％乙酸乙酯溶液洗脱。合并含产物的各级分，再在减压下浓缩，获得了固体。该固体在乙腈中结晶，获得了0.12g的呈浅褐色产物的标题化合物。
m.p.177-178℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.1，9.3，8.0，8.0，7.4，7.0，4.6，4.3，3.7，3.6，2.5，2.4，1.2；C27H28ClN3O3S+H1的HRMS(FAB)计算值510.1618，实测值510.1617；C27H27ClN3O3S的分析计算值：C，63.58；H，5.53；N，8.24；实测值：C，63.45；H，5.58；N，8.19。
实施例19 N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-2-[(苯基硫基)甲基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
Figure A0181136000651
在氮气氛围下，向火焰干燥的烧瓶中添加制备26的N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(269mg)，PdCl2(PPh3)2(35mg)，和CuI(12mg)。在烧瓶中回填充氮气，再加入二氯甲烷(5mL)，Et3N(0.15mL)和苯基炔丙基硫醚(0.082mL)。将反应在室温下搅拌7天。反应混合物用二氯甲烷稀释，再以稀碳酸氢钠水溶液为对照进行分配。水相用两份二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。将残留物吸附到硅石上，再进行闪蒸柱色谱分离，用甲醇的1％-3％乙酸乙酯溶液洗脱。合并含产物的各级分，再浓缩，获得了环状和非环状物料的混合物。向烧瓶添加混合物，EtOH(2mL)和Et3N(0.12mL)。悬浮液在紧密封盖下在75℃加热一整夜。将反应混合物冷却到室温，在减压下浓缩，吸附到硅石上，以及进行闪蒸柱色谱分离，用甲醇的1％-4％乙酸乙酯溶液洗脱。合并含产物的各级分，再在减压下浓缩，获得了固体。该固体在乙腈中结晶，获得了0.16g的呈浅褐色产物的标题化合物。
m.p.173-175℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.2，9.4，8.0，7.4，7.3，7.2，7.0，4.9，4.6，3.7，3.6，2.4；C31H28ClN3O3S+H的HRMS(FAB)计算值558.1618，实测值558.1622；C31H28ClN3O3S的分析计算值：C，66.71；H，5.06；N，7.53，实测值：C，66.35；H，5.10；N，7.43。
实施例20 N-(4-氯苄基)-2-[(甲基氨基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
在氮气氛围下，向火焰干燥的烧瓶中添加制备26的N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(269mg)，PdCl2(PPh3)2(35mg)，和CuI(12mg)。在烧瓶中回填充氮气，再加入二氯甲烷(5mL)，Et3N(0.15mL)和N-甲基炔丙基胺(0.055mL)。将反应在室温下搅拌10天。将反应物在减压下浓缩，用乙醇(5mL)处理和在70℃加热2天。将反应冷却到室温，再在减压下浓缩。将残留物吸附到硅石上，再进行闪蒸柱色谱分离，用甲醇的2％-10％二氯甲烷溶液洗脱。合并含产物的各级分，再在减压下浓缩，获得固体，该固体在乙腈中结晶。晶体用盐酸(2mL，4N二噁烷溶液)处理。悬浮液用甲醇稀释和在减压下浓缩。残留物用小体积的甲醇-甲苯、甲醇-醚、甲苯和醚研磨。固体用二氯甲烷处理，再以碳酸钠饱和水溶液为对照进行分配。碱性含水层用另外两份二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩，获得了0.09g呈灰白色固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.2，9.4，8.0，8.0，7.4，7.0，4.6，4.0，3.7，3.6，2.4，2.3。
实施例21
N-(4-氯苄基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
Figure A0181136000671
在氮气氛围下，向火焰干燥的烧瓶中添加制备26的N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(269mg)，PdCl2(PPh3)2(35mg)，和CuI(12mg)。在烧瓶中回填充氮气，再加入二氯甲烷(5mL)，Et3N(0.15mL)和1-二甲基氨基-2-丙炔(0.070mL)。将反应在室温下搅拌10天。将反应物在减压下浓缩，用乙醇(5mL)处理和在70℃加热2天。将反应冷却到室温，再在减压下浓缩。将残留物吸附到硅石上，再进行闪蒸柱色谱分离，用甲醇的1％-4％二氯甲烷溶液洗脱。合并含产物的各级分，再在减压下浓缩，获得固体，该固体在乙腈中结晶。晶体用盐酸(2mL，4N二噁烷溶液)处理。悬浮液用甲醇稀释和在减压下浓缩。残留物用小体积的甲醇-甲苯、甲苯、甲醇-醚和醚研磨。固体用二氯甲烷处理，再以碳酸钠饱和水溶液为对照进行分配。碱性含水层用另外两份二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩，获得了0.06g呈黄褐色固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.2，9.4，8.0，8.0，7.4，7.0，4.6，4.0，3.9，3.7，3.6，2.4，2.2。
实施例22 N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
Figure A0181136000681
将N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-3-喹啉甲酰胺(0.28g)，CuI(0.034g)，PdCl2(PPh3)2(0.012g)，和3-丁炔-1-醇(0.070mL)在15mL Et2NH中的溶液在室温下搅拌2天。过滤反应混合物中的固体，再用己烷冲洗。滤液在EtOAc和H2O之间分配。含水层用EtOAc(3X)萃取。合并有机物，用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。残留物用高度真空干燥，然后与滤过的固体合并，吸附到硅石上和进行色谱分离(梯度由CH2Cl2到MeOH的2.5％CH2Cl2溶液)。合并含产物的各级分，再浓缩，获得了环状和非环状物料的混合物。将该混合物和CuI(0.037g)在20mL7∶3MeOH∶Et3N中的悬浮液在70℃下加热5小时，然后冷却到室温。反应物在EtOAc和H2O之间分配，再过滤。含水层用EtOAc(2X)和CH2Cl2(1X)萃取。合并有机物，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，获得残留物。该残留物在CH2Cl2下超声破碎，再加入己烷，从而沉淀出0.0782g(32％)的呈黄褐色固体的N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
m.p.190-192℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16，9.26，8.05，8.04，7.64，7.40，6.95，5.01，4.59，3.79，3.20；IR(扩散反射率)3330，1671，1639，1587，1551，1491，1466，1344，1304，1296，1271，1252，1054，810，752cm-1；C21H17ClN2O3+H1的HRMS(FAB)计算值381.1006，实测值381.1009；C21H17ClN2O3的分析计算值：C，66.23；H，4.50；N，7.36，实测值：C，63.15；H，4.46；N，6.76。
实施例23 N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
将N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-碘-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉甲酰胺(0.16g)，PdCl2(PPh3)2，CuI(0.018g)，和3-丁炔-1-醇(0.03mL)在15mL Et2NH中的溶液在室温下搅拌7天。过滤反应物中的固体，再用EtOAc冲洗。滤液在EtOAc和H2O之间分配。含水层用EtOAc(3X)萃取。合并有机层和预先过滤的固体，浓缩，吸附到硅石上和进行色谱分离(梯度由CH2Cl2到MeOH的4％CH2Cl2溶液)。合并含产物的各级分，再浓缩，获得了101.6mg(71％)的呈黄褐色固体的N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
m.p.204-206℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ)10.20，9.23，7.88，7.82，7.40，6.90，5.01，4.59，3.81，3.79，3.22，3.18，2.78，1.80，1.46，1.25；IR(扩散反射率)3420，2935，2910，2856，1661，1633，1579，1543，1492，1308，1245，1064，851，807，799cm-1；MS(FAB)m/z(rel.intens ity)479(MH+，99)，481(40)，480(30)，479(99)，478(20)，477(20)，338(65)，336(22)，127(27)，125(49)，91(33)；C27H27CLN2O4+H1的HRMS(FAB)计算值479.1737，实测值479.1738；C27H27ClN2O4的分析计算值：C，67.71；H，5.68；N，5.85，实测值：C，66.75；H，5.69；N，5.80。

Claims (46)

1、式I的化合物：
Figure A0181136000021
或它们的药学可接受的盐、外消旋物、溶剂化物、互变异构体、旋光异构体或药物前体衍生物，其中：
R1是
(a)F，
(b)Cl，
(c)Br，
(d)CN或
(e)NO2；
R2和R3独立是
(a)H，
(b)卤素，
(c)OR11，
(d)C(＝O)R7，
(e)C(＝O)OR11，
(f)C3-8环烷基，或
(g)C1-7烷基，该基团可以是部分不饱和的并任选被一个或多个卤素，C3-8环烷基，R12，OR14，SR11，SR14，NR8R9，NR11C(O)R7，(C＝O)C1-7烷基，或SOmR10取代；
R4和R5独立是
(a)H，
(b)卤素，
(c)芳基，
(d)S(O)mR7，
(e)(C＝O)R7，
(f)(C＝O)OR10，
(g)CN，
(h)het，其中所述het经碳原子键接，
(i)OR11，
(j)Ohet，
(k)NR8R9
(1)SR11，
(m)Shet，
(n)NHCOR13，
(o)NHSO2R13，
(p)C3-8环烷基，或
(q)C1-7烷基，该基团可以是部分不饱和的并任选被一个或多个R12，OR14，SR11，SR14，NR8R9，卤素，C3-8环烷基，(C＝O)C1-7烷基，或SOmR10取代；
R6是
(a)H，
(b)卤素，
(c)C3-8环烷基，或
(d)任选被1-3个卤素取代的C1-4烷基；
R7是
(a)C1-7烷基，
(b)C3-8环烷基，
(c)NR8R9，
(d)芳基，或
(e)het，其中所述het经碳原子键接；
R8和R9独立是
(a)H，
(b)芳基，
(c)C3-8环烷基，
(d)C1-7烷基，该基团可以是部分不饱和的并任选被一个或多个NR11R11，R12，SOmR10，CONR11R11，OH，芳基，het，C3-8环烷基或卤素取代，或
(e)R8和R9与它们所连接的氮一起形成het；
R10是
(a)芳基，
(b)het，
(c)C3-8环烷基，或
(d)C1-7烷基，该基团可以是部分不饱和的并任选被一个或多个NR11R11，R12，SH，CONR11R11，C3-8环烷基或卤素取代；
R11是
(a)H
(b)芳基
(c)C3-8环烷基，或，
(d)任选被OH取代的C1-7烷基；
R12是
(a)OR11，
(b)Ohet
(c)O芳基，
(d)CO2R11，
(e)het，
(f)芳基，或
(g)CN；
R13是
(a)H，
(b)het，
(c)芳基，
(d)C3-8环烷基，或
(e)任选被NR11R11或R12取代的C1-7烷基；
R14是
(a)(P＝O)(OR15)2，
(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3 -M+，
(c)氨基酸，
(d)C(＝O)芳基，或
(e)任选被NR11R11、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R15取代的C(＝O)C1-7烷基；
R15是
(a)H或
(b)C1-7烷基；
芳基是苯基或其中至少一个环为芳族的单边稠合双环碳环基团；在每一种情况下，芳基可以另外被一个或多个卤素、CN、CO2R11、SR11、OR11、NR11R11、C1-4烷基、CF3或C3-8环烷基取代；
het是具有选自O、SOm和NX中的1、2或3个杂原子的四(4)、五(5)、六(6)或七(7)元饱和或不饱和杂环；其中X是H，C1-4烷基或不存在，其中het任选稠合于苯环，或任何双环杂环基团；在每一种情况下，het可以另外被一个或多个卤素、CN、CO2R11、SR11、OR11、NR11R11、C(＝O)R13，C1-4烷基、CF3、C3-8环烷基、氧代或肟基取代；
在每一种情况下，m独立是0、1或2；
在每一种情况下，n独立是1、2、3、4、5或6；和
M是钠、钾、或锂。
2、权利要求1的化合物，其中R1是Cl。
3、权利要求2的化合物，其中R4和R6是氢。
4、权利要求3的化合物，其中R5是可以部分不饱和且任选被OH取代的C1-7烷基。
5、权利要求3的化合物，其中R5是被het取代的C1-7烷基。
6、权利要求5的化合物，其中het是哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基或四氢-2H-吡喃。
7、权利要求5的化合物，其中het是吗啉基。
8、权利要求5的化合物，其中het是四氢-2H-吡喃。
9、权利要求3的化合物，其中R5是被NR8R9取代的C1-7烷基。
10、权利要求9的化合物，其中R8和R9独立是H或任选被1-3个OH、SH、卤素、苯基或het取代的C1-6烷基。
11、权利要求9的化合物，其中R8和R9独立是H或任选被1-2个OH或苯基取代的C1-6烷基。
12、权利要求3的化合物，其中R2和R3独立是氢，或可以为部分不饱和且任选被OH取代的C1-7烷基。
13、权利要求3的化合物，其中R3是氢。
14、权利要求3的化合物，其中R3是卤素。
15、权利要求12的化合物，其中R2是羟甲基。
16、权利要求12的化合物，其中R2是羟乙基。
17、权利要求3的化合物，其中R2是被het取代的C1-7烷基。
18、权利要求17的化合物，其中het是哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，吡咯烷基，吡啶基，咪唑基，或四氢-2H-吡喃。
19、权利要求17的化合物，其中het是2-乙基哌啶基、1，1-二氧化-4-硫代吗啉基、4-甲基哌嗪基。
20、权利要求3的化合物，其中R2是被NR8R9取代的C1-7烷基。
21、权利要求20的化合物，其中R8和R9独立是H，或任选被1-3个OH、SH、CONR11R11、苯基或het取代的C1-6烷基。
22、权利要求21的化合物，其中各R11独立是H，或C1-6烷基。
23、权利要求22的化合物，其中R11是H。
24、权利要求3的化合物，其中R2是被OR11或SR11取代的C1-7烷基。
25、权利要求24的化合物，其中R11是C1-4烷基或苯基。
26、权利要求1的化合物，其中R1是Cl；R2是氢，或可以部分不饱和且任选被OR11、het或NR8R9取代的C1-7烷基；R3是氢或卤素；R4和R6是氢；且R5是可以部分不饱和且任选被OH、het或NR8R9取代的C1-7烷基。
27、权利要求1的化合物，该化合物是：
(a)N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(b)N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(c)N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(d)N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(e)N-(4-氯苄基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(f)N-(4-氯苄基)-2-[2-(二乙氨基)乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(g)N-(4-氯苄基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(h)N-(4-氯苄基)-2-[2-(2-乙基哌啶-1-基)乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(i)N-(4-氯苄基)-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(j)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-2-(2-哌啶-1-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(k)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-2-(3-吗啉-4-基丙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(l)N-(4-氯苄基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(m)N-(4-氯苄基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-1-碘-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(n)N-(4-氯苄基)-2-(3-羟丙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(o)2-{[(氨基羰基)氨基]甲基}-N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(p)N-(4-氯苄基)-2-[(1R)-1-羟乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(q)N-(4-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(r)N-(4-氯苄基)-2-[(乙基硫基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(s)N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-2-[(苯基硫基)甲基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(t)N-(4-氯苄基)-2-[(甲基氨基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(u)N-(4-氯苄基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(v)N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；或
(w)N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
28、权利要求1的化合物，该化合物是：
(a)N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(b)N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(c)N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(d)N-(4-氯苄基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(e)N-(4-氯苄基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(f)N-(4-氯苄基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-1-碘-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(g)N-(4-氯苄基)-2-(3-羟丙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(h)2-{[(氨基羰基)氨基]甲基}-N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(i)N-(4-氯苄基)-2-[(1R)-1-羟乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(j)N-(4-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(k)N-(4-氯苄基)-2-[(乙基硫基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(l)N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-2-[(苯基硫基)甲基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(m)N-(4-氯苄基)-2-[(甲基氨基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(n)N-(4-氯苄基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；或
(o)N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
29、权利要求1的化合物，该化合物是：
(gg)N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(hh)N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(ii)N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(jj)N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(kk)N-(4-氯苄基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(ll)N-(4-氯苄基)-2-[2-(二乙氨基)乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(mm)N-(4-氯苄基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(nn)N-(4-氯苄基)-2-[2-(2-乙基哌啶-1-基)乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(oo)N-(4-氯苄基)-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(pp)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-2-(2-哌啶-1-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(qq)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-2-(3-吗啉-4-基丙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(rr)N-(4-氯苄基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(ss)N-(4-氯苄基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-1-碘-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(tt)N-(4-氯苄基)-2-(3-羟丙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(uu)2-{[(氨基羰基)氨基]甲基}-N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(vv)N-(4-氯苄基)-2-[(1R)-1-羟乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(ww)N-(4-氯苄基)-2-(甲氧基甲基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(xx)N-(4-氯苄基)-2-[(乙基硫基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(yy)N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-2-[(苯基硫基)甲基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(zz)N-(4-氯苄基)-2-[(甲基氨基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(aaa)N-(4-氯苄基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(bbb)N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(ccc)N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(ddd)N-(4-氯苄基)-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(eee)N-(4-氯苄基)-2-[1，2-二羟基-1-(羟甲基)乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(fff)N-(4-氯苄基)-2-[(乙基磺酰基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(ggg)N-(4-氯苄基)-2-[(乙基亚硫酰基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(hhh)2-{[双(2-羟乙基)氨基]甲基}-N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(iii)N-(4-氯苄基)-2-[(2-羟基乙氧基)甲基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(jjj)N-(4-氯苄基)-2-(1，2-二羟基乙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(kkk)N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-2-(1，2，3-三羟丙基)6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(lll)N-(4-氯苄基)-2-[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(mmm)N-(4-氯苄基)-1-(羟甲基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(nnn)N-(4-氯苄基)-1-(2-羟乙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(ooo)N-(4-氯苄基)-1-(3-羟丙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(ppp)N-(4-氯苄基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(qqq)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-1-(2-硫代吗啉-4-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(rrr)N-(4-氯苄基)-1-[2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(sss)N-(4-氯苄基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(ttt)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(uuu)1-[(乙酰基氨基)甲基]-N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(vvv)N-(4-氯苄基)-1-[(1S)-1-羟乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(www)N-(4-氯苄基)-1-(1H-咪唑-1-基甲基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(xxx)1-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(yyy)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(zzz)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-1-{[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]甲基}-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(aaaa)N-(4-氯苄基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-2-[2-(3-氧代-1-氮杂环丁烷基)乙基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(bbbb)N-(4-氯苄基)-2-[2-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(cccc)N-(4-氯苄基)-2-(2，3-二羟基丙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(dddd)N-(4-氯苄基)-2-[(1S)-1-羟乙基]-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(eeee)N-(4-氯苄基)-2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(ffff)N-(4-氯苄基)-2-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(gggg)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉基-4-基甲基)-6-氧代-2-[2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(hhhh)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉基-4-基甲基)-6-氧代-2-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(iiii)N-(4-氯苄基)-8-(吗啉基-4-基甲基)-6-氧代-2-(2-哌嗪-1-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；或
(jjjj)4-{2-[5-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-8-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
30、权利要求1的化合物，该化合物是N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
31、权利要求1的化合物，该化合物是N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
32、权利要求1的化合物，该化合物是N-(4-氯苄基)-2-(2-羟乙基)-8-(4-吗啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；或
33、权利要求1的化合物，该化合物是N-(4-氯苄基)-2-(羟甲基)-6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
34、包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体的药物组合物。
35、权利要求1的化合物用于制备治疗或抑制病毒DNA聚合酶的药物的用途。
36、根据权利要求35的用途，其中所述感染来自疱疹病毒。
37、根据权利要求35的用途，其中所述疱疹病毒是单纯疱疹病毒1型，单纯疱疹病毒2型，水痘-带状疱疹病毒，巨细胞病毒，EB病毒，人疱疹病毒6，人疱疹病毒7，人疱疹病毒8或其它人疱疹病毒。
38、根据权利要求35的用途，其中所述疱疹病毒是单纯疱疹病毒1型，单纯疱疹病毒2型，水痘-带状疱疹病毒，巨细胞病毒，EB病毒，人疱疹病毒7或人疱疹病毒8。
39、根据权利要求35的用途，其中所述疱疹病毒是人巨细胞病毒。
40、根据权利要求35的用途，其中将有效量的权利要求1的化合物以口服、非肠道、局部、经直肠、经鼻、舌下、鞘间或经皮方式给药。
41、根据权利要求35的用途，其中有效量的权利要求1的化合物为大约0.1到大约300mg/kg体重的量。
42、根据权利要求35的用途，其中有效量的权利要求1的化合物是大约1到大约30mg/kg体重的量。
43、根据权利要求35的用途，其中所述哺乳动物是人。
44、根据权利要求15的用途，其中所述哺乳动物是食用动物或陪伴动物。
45、制备用于制备本发明化合物的中间体的方法，包括以下步骤：
(a)将聚苯乙烯-Ts-Cl树脂与C1-12炔醇混合，和
(b)使步骤(a)的产物与式HNRxRx的化合物反应，其中各Rx独立是H，C1-7烷基，或各Rx与氮一起形成het；其中het是具有选自O、SOm和NX中的1、2或3个杂原子的四(4)、五(5)、六(6)或七(7)元饱和或不饱和杂环；其中X是H，C1-4烷基或不存在，其中het任选被一个或多个卤素，C1-4烷基，CF3，氧代或肟基取代；其中m是0、1或2。
46、权利要求45的化合物，其中het是吗啉、哌啶、哌嗪、硫代吗啉、氮杂环丁烷、或吡咯烷，所有这些任选被C1-4烷基取代。
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