JPH0262875A

JPH0262875A - 新規イソインドリン誘導体

Info

Publication number: JPH0262875A
Application number: JP63277892A
Authority: JP
Inventors: Takashi Yanami; 八並　高志; Akira Yazaki; 明矢崎; Satoshi Inoue; 敏井上; Hitoshi Yamamoto; 山本　等; Masaharu Yokomoto; 横本　正治; Atsushi Nomiyama; 野見山　淳; Hideichiro Noda; 野田　秀一郎
Original assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-05-23
Filing date: 1988-11-02
Publication date: 1990-03-02
Also published as: EP0343560A2; EP0343560A3; US5026856A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の背景〕１業上の利用分野本発明は、合成抗菌剤として優れた新規イソインドリン
誘導体並びにその製造法に関する。

従来の技術近年、ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤はノルフロキサ
シン（特開昭５３−１４１２８６）　、エノキサシン（
特開昭５５−３１０４２）、オフロキサシン（特開昭５
７−４６９８６）　、シプロフロキサシン（特開昭５８
−７４６６７）等を始めとして、数多くの誘導体が合成
されている。これらの化合物の大きな特徴は、キノリン
骨格あるいはナフチリジン骨格の６位がフッ素原子で置
換され、かつ７位に２級アミノ基を有することである。

中でも、７位へのピペラジン環あるいはピロリジン環の
導入は、抗菌活性の増強に大きな役割を果しているもの
と考えられている。

しかしながら、これらの化合物は、抗菌力、腸管吸収性
さらには代謝安定性において未だ不十分であり、また、
副作用の面においても問題が残されている。

〔発明の概要〕

要旨本発明者らは、これらの諸問題を解決し、臨床上有用な
薬剤を開発することを目的として、鋭意研究を重ねた結
果、キノリン骨格及びナフチリジン骨格の７位にイソイ
ンドリン環を導入することにより、ダラム陰性菌はもと
より、ダラム陽性菌に対しても極めて強力な抗菌活性を
有することを見出し、本発明を完成するに室った。

従って、本発明は新規イソインドリン誘導体またはその
塩に関するものであり、この新規イソインドリン誘導体
は下式（１）で示されるものであ［式中、各置換基は下
記の通り定義されるものである。

Ｒ１ニジクロ低級アルキル基、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ低級アル
キル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、低級ア
ルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基〔ここで
該フェニル基はそのオルト位において酸素原子、イオウ
原子、または基−ＮＲ１５−（ここでＲ１５は水素原子
、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、置換されてい
てもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよいア
ロイル基、置換されていてもよいアリール基、置換され
ていてもよいアラルキル基、アミノ低級アルキル基、モ
ノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミノ低級アルキル基
、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アル
キル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、シアノ低級
アルキル基等を表わす）を介してキノリン環の８位炭素
原子と共に６員の環状を形成していてもよい〕、または
置換されていてもよいアラルキル基、を意味する。

Ｒ２：水素原子、メルカプト基または低級アルキルチオ
基、を意味する。

Ｒ３：ヒドロキシ基、　ＯＲ１０基（ＲｌＯはカルボキ
シ保護基を表わす）、アミノ基、モノもしくはジ低級ア
ルキルアミノ基を意味する。ただしＲ３及びＲ２は両者
で環状を形成する一ＮＨ−Ｓ−基、であってもよい。

Ｒ４：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキル基、アミノ基またはモノ、ジ
もしくはトリ低級アルキルアミノ基を意味する。

Ｒ゛５：ハロゲン原子、ヒドロキシ基または低級アルコ
キシ基を意味する。

Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ９：互いに同一であっても異なりで
もよくて、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、シクロ低級アルキル基、置換されていてもよい
アリール基、アミノ低級アルキル基、モノ、ジもしくは
トリ低級アルキルアミノ低級アルキル基、シアノ低級ア
ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ
低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アル
コキシカルボニル低級アルキル基、ハロ低級アルキル基
、置換されていてもよいアラルキル基、カルボキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、モノ、もしくはジ低級ア
ルキルカル／、＜モイル基、置換されていてもよいアリ
ールカルバモイル基、アルデヒド基、ニトリル基、置換
されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていて
もよいアロイル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
置換されていてもよいアリールオキシ基、ハロ低級アル
コキシ基、低級アルカノイルオキシ基、置換されていて
もよいアロイルオキシ基、アミノ基、モノ、ジもしくは
トリ低級アルキルアミノ基、置換されていてもよい低級
アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいアロイル
アミノ基、ニトロ基、低級アルキルスルホニル基、置換
されていてもよいアリールスルホニル基、メルカプト基
、低級アルキルチオ基、スルホンアミド基、低級アルキ
ルスルホンアミド基、置換されていてもよいアリールス
ルホンアミド基、置換されていてもよい複素環式基を意
味する。

Ｘ：窒素原子、または−ＣＹ−（ここでＹは、水素原子
、ハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキ
シ基を意味し、またはＹ及びＲ１は両者で環状を形成す
るもしくは−Ａ−ＣＲ”−ＣＨ−Ｂ基を示し、Ａは酸素原
子、イオウ原子、低級アルキル基で置換されていてもよ
いメチレン基、カルボニルＸＣ−０１またはイミノ基Ｎ
　−Ｒ１５＜ここでＲ１５は前記したものと同じ）を示
し、Ｂは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル
基、置換されていてもよいアリール基、または置換され
ていてもよいアラルキル基を示し、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ
１４は互いに同一であっても異なっていてもよく水素原
子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、アミノ低級
アルキル基、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミノ
低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アル
コキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル
基、シアノ低級アルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基
、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミノ基、低級ア
ルカノイルアミノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基
、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン原子、ニトリル
基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、また
は置換されていてもよい複素環式基、を示し、ｎは０ま
たは１の整数を示す）を意味する。］また、本発明はこの新規化合物の製造法に関するもので
あって、本発明による前記−数式（１）で示される新規
イソインドリン誘導体またはこれらの塩の製造法は、下
記の一般式（ｎ）で示される化合物と下記の一般式（ｍ
）で示される化合物、即ちイソインドリン誘導体とを縮
合させ、必要に応じて縮合生成物を加水分解すること、
を特徴とするものである。

［■）［式中、各置換基は下記の通り定義されるものである。

Ｒ１ニジクロ低級アルキル基、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ低級アル
キル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、低級ア
ルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基〔ここで
該フェニル基はそのオルト位において酸素原子、イオウ
原子、または基ＮＲ１５＜ここでＲ１５は水素原子、低
級アルキル基、ハロ低級アルキル基、置換されていても
よい低級アルカノイル基、置換されていてもよいアロイ
ル基、置換されていてもよいアリール基、置換されてい
てもよいアラルキル基、アミノ低級アルキル基、モノ、
ジもしくはトリ低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヒ
ドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルキルチオ低級アルキル基、シアノ低級アル
キル基等を表わす）を介してキノリン環の８位炭素原子
と共に６員の環状を形成していてもよい）、または置換
されていてもよいアラルキル基、を意味する。

Ｒ３：ヒドロキシ基、　、Ｒ＋０基（Ｒ１０はカルボキ
シ保護基を表わす）、アミノ基、モノもしくはジ低級ア
ルキルアミノ基を意味する。ただしＲ及びＲ２は両者で
環状を形成する一ＮＨ−３−基、であってもよい。

Ｒ５：ハロゲン原子、ヒドロキシ基または低級アルコキ
シ基を意味する。

Ｚ：反応性脱離基を意味する。

Ｘ：窒素原子または−ＣＹ−（こごでＹは、水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ
基を意味し、またはＹ及びＲ１は両者で環状を形成する酸素原子、イオウ原子、低級アルキル基で置換されてい
てもよいメチレン基、カルボニル基Ｃ−Ｏ。

またはイミノ基Ｎ　　Ｒ１５（ここでＲ１５は、前記し
たものと同じ）を示し、Ｂは水素原子、低級アルキル基
、ハロ低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
基または置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｒ
１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は互いに同一であっ
ても異なりでいてもよく、水素原子、低級アルキル基、
ハロ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、モノ、ジ
もしくはトリ低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヒド
ロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基
、低級アルキルチオ低級アルキル基、シアノ低級アルキ
ル基、置換されていてもよいアリール基、置換されてい
てもよいアラルキル基、アミノ基、モノ、ジもしくはト
リ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、
ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオ
キシ基、ハロゲン原子、ニトリル基、カルボキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、または置換されていてもよ
い複素環式基、を示し、ｎは０または１の整数を示す）
を意味する。］Ｃｍ）［式中、各置換基は下記の通り定義されるものである。

Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９：互いに同一であっても異
なってもよくて、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、シクロ低級アルキル基、置換されていて
もよいアリール基、アミノ低級アルキル基、モノ、ジも
しくはトリ低級アルキルアミノ低級アルキル基、シアノ
低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アル
コキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低
級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ハロ低級アル
キル基、置換されていてもよいアラルキル基、カルボキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、モノ、もしくはジ
低級アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいア
リールカルバモイル基、アルデヒド基、ニトリル基、置
換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されてい
てもよいアロイル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基
、置換されていてもよいアリールオキシ基、ハロ低級ア
ルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、置換されてい
てもよいアロイルオキシ基、アミノ基、モノ、ジもしく
はトリ低級アルキルアミノ基、置換されていてもよい低
級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいアロイ
ルアミノ基、ニトロ基、低級アルキルスルホニル基、置
換されていてもよいアリールスルホニル基、メルカプト
基、低級アルキルチオ基、スルホンアミド基、低級アル
キルスルホンアミド基、置換されていてもよいアリール
スルホンアミド基、置換されていてもよい複素環式基を
意味する。

発明の効果化合物ＣＩ）及びその塩はいずれも新規化合物であり、
グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して極めて優れた抗
菌活性を示す。特にグラム陽性菌に対しては比類無き高
活性を有している。従って、化合物（１１及びその塩は
抗菌剤として極めて価値あるものであり、人体および動
物用医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬１食品の保存剤と
しても使用することが可能である。

また、本発明の製造方法によれば、このような優れた抗
菌活性を有する新規化合物ＣＩ）及びその塩を容易な手
段で確実に提供することができる。

〔発明の詳細な説明〕

イソインドリン誘導体本発明による化合物は、−数式（１）で示されるものであり、式中のＲ１−Ｒ９およびＸの定
義は前記した通りである。

本発明でいう、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子であり、好ましくはフッ
素原子、塩素原子、臭素原子である。

低級アルキル基とは、炭素数１から５の直鎖状あるいは
分枝上のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基
、ローブチル基、イソブチル基、である。

シクロ低級アルキル基とは、炭素数３がら７の環状アル
キル基であり、例えばシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基であり、好ま
しくはシクロプロピル基である。

低級アルコキシ基とは、−０−（低級アルキル基）で示
され、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ｔ−ブトキシ基である。

アミノ低級アルキル基とは、アミノ基で１または多置換
された低級アルキル基であり、例えばアミノメチル基、
である。

置換されていてもよいフェニル基とは、同一または異な
ってもよいハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミノ低級アルキル
基等で１または多置換されていてもよいフェニル基であ
り、例えば、４−フルオロフェニル基、バラ−アミノフ
ェニル基、４−メチルフェニル基である。

置換されていてもよ′いアリール基とは、同一または異
なってもよいハロゲン原子、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ基、アミノ基、アミノ低級アルキル基等で１または
多置換されていてもよいアリール基（アリール基とは、
芳香族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル基である
）であり、例えば、上述した４−メチルフェニル基、４
−フルオロフェニル基、バラ−アミノフェニル基の他に
、７−ヒドロ−２−ナフチル基、７−アミノ−２−ナフ
チル基、７−フルオロ−２−ナフチル基である。

置換されていてもよいアラルキル基とは、同一または異
なってもよい、置換されていてもよいアリール基（上記
したものを示す）で１または多置換さ′れた低級アルキ
ル基であり、例えばベンジル基、４−フルオロベンジル
基、フェネチル基である。

置換されていてもよいアリールオキシ基とは、−Ｏ−（
置換されていてもよいアリール基）で示され、例えばフ
ェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、１−ナフチルオ
キシ基である。

置換されていてもよい低級アルカノイル基とは−ＣＯ−
（低級アルキル基）で表わされ、該低級アルキル基はハ
ロゲン原子、低級アルコキシ基、フェニル基等で１また
は多置換されいてもよいことを示し、例えばアセチル基
、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基である。

置換されていてもよいアロイル基とは、−ＣＯ−（置換
されていてもよいアリール基）を示し、例えばベンゾイ
ル基、４−メチルベンゾイル基、４−フルオロベンゾイ
ル基である。

低級アルカノイルオキシ基とは一〇ＣＯ−（低級アルキ
ル基）で示され、例えばアセトキシ基、プロピオニルオ
キシ基である。

置換されていてもよいアロイルオキシ基とは、−０ＣＯ
−（置換されていてもよいアリール基）を示し、例えば
ベンゾイルオキシ基、４−メチルベンゾイルオキシ基、
４−メトキシベンゾイルオキシ基、１−ナフトイルオキ
シ基である。

低級アルコキシカルボニル基とは、 −ＣＯ−０−（低級アルキル基）を示し、例えばメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基である。

低級アルキルチオ基とは、−８−（低級アルキル基）で
示され、例えばメチルチオ基、エチルチオ基である。

モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミノ低級アルキル
基とは、同一または異なってもよいモノ、ジもしくはト
リ低級アルキルアミノ基（上記したものを示す）で１ま
たは多置換された低級アルキル基であり、例えばエチル
アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、トリメチル
アンモニオエチル基である。

シアノ低級アルキル基とは、シアノ基で１または多置換
された低級アルキル基であり、例えばシアノメチル基、
である。

ヒドロキシ低級アルキル基とは、ヒドロキシ基で１また
は多置換された低級アルキル基であり、例えばヒドロキ
シメチル基、ヒドロキシエチル基である。

低級アルコキシ低級アルキル基とは、同一または異なっ
てもよい低級アルコキシ基で１または多置換された低級
アルキル基であり、例えばメトキシメチル基、である。

カルボキシ低級アルキル基とは、カルボキシ基で１また
は多置換された低級アルキル基であり、例えばカルボキ
シメチル基である。

低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とは、同一ま
たは異なってもよい低級アルコキシカルボニル基で１ま
たは多置換された低級アルキル基であり、例えばエトキ
シカルボニルメチル基である。

低級アルキルチオ低級アルキル基とは、同一または異な
ってもよい、低級アルキルチオ基で１または多置換され
た低級アルキル基で、例えばエチルチオメチル基である
。

ハロ低級アルキル基とは、同一または異なってもよいハ
ロゲン原子で１または多置換された低級アルキル基であ
り、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ト
リフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２．
２−トリフルオロエチル基である。

低級アルケニル基とば、炭素数２から５のアルケニル基
であり、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基
、１−ブテニル基である。

モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基とは、同一
または異ってもよい低級アルキル基で１または２置換さ
れたカルバモイル基で、例えばメチルカルバモイル基で
ある。

置換されていてもよいアリールカルバモイル基とは、−
ＣＯＮＨ−（置換されていてもよいアリール基）を示し
、例えばフェニルカルバモイル基である。

ハロ低級アルコキシ基とは、−０−（ノーロ低級アルキ
ル基）で示され、例えばトリフルオロメトキシ′基、２
，２．２−）リフルオロエトキシ基、である。

モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミノ基とは、同一
または異ってもよい低級アルキル基で１．２または３置
換されたアミノ基であり例えばエチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、トリメチルアンモニオ基である。

置換されていてもよい低級アルカノイルアミノ基とは、
−ＮＨ−（低級アルカノイル基）で示され、例えばアセ
チルアミノ基、プロピオニルアミノ基である。

置換されていてもよいアロイルアミノ基とは、−ＮＨ−
（置換されていてもよいアロイル基）を示し、例えばベ
ンゾイルアミノ基、４−メトキシベンゾイルアミノ基、
１−ナフトイルアミノ基である。

低級アルコキシカルボニルアミノ基とは、−ＮＨＣＯＯ
−（低級アルキル基）を示し、例えば、メトキシカルボ
ニルアミノ基である。

低級アルキルスルホニル基とは、−８０２（低級アルキ
ル基）を示し、例えばメチルスルホニル基である。

置換されていてもよいアリールスルホニル基とは、−３
Ｏ２−（置換されていてもよいアリール基）を示し、例
えばフェニルスルホニル基である。

低級アルキルスルホンアミド基とは、 −８Ｏ２ＮＨ−（低級アルキル基）で示され、例えばメ
チルスルホンアミド基である。

置換されていてもよいアリールスルホンアミド基とは、
−８Ｏ２ＮＨ−（置換されていてもよいアリール基）を
示し、例えばフェニルスルホンアミド基、４−メチルフ
ェニルスルホンアミド基である。

置換されていてもよい複素環式基とは、同一または異な
ってもよい低級アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、
ヒドロキシ基、低級アルコキシ基等で１または多置換さ
れていてもよい複素環式基を意味し、例えばフリル基、
チエニル基、ピリジル基、チアゾリル基、イミダゾリル
基、１−メチルイミダゾリル基である。

ま′た、カルボキシ保護基とは、カルボン酸エステルの
エステル残基を指し、比較的容易に開裂して、対応する
遊離カルボキシ基を生じる任意のものを意味する。例え
ばメチル基、エチル基、ベンジル基、有機シリルエステ
ル等、接触還元や加水分解等の緩和な条件で処理するこ
とにより脱離するもの、あるいはアセトキシメチル基、
ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシ
エチル基、ジメチルアミノエチル基、１−ピペリジニル
エチル基、コリンエステル等のアミノエチルエステル類
、５−インダニエルエステル、フタリジルエステル等、
生体内で容易に脱離するものなどが挙げられる。

また、本発明の化合物は酸付加塩または塩基付加塩の両
方を形成することができる。酸付加塩としては、たとえ
ば、（イ）塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、
クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有
機カルボン酸との塩；（ハ）メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸類と
の塩を、また、塩基付加塩としては、たとえば、（イ）
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、（ロ
）カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属と
の塩、（ハ）アンモニウム塩、（ニ）トリメチルアミン
、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、ブロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル
−β−フェネチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ、　　
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩
基との塩を挙げることができる。

また、本発明の化合物は、未溶媒和型のみならず、水和
物としても存在することができる。従って、本発明の化
合物は、そのすべての結晶型及び水和物にも及ぶもので
ある。

本発明の化合物のうち好ましいものは、式［Ｉ］におい
てＲ２が水素原子で、Ｒ３がヒドロキシ基であるような
イソインドリン誘導体及びこれらの塩である。また、別
の好ましいものは、式〔Ｉ〕においてＸが＞ｃｙ−ｃこ
こでＹは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基も
しくは低級アルコキシ基を意味し、またはＹ及びＲ１は
両者で環状を形成する酸素原子、イオウ原子、低級アルキル基で置換されてい
てもよいメチレン基、カルボニルＸＣ−０１またはイミ
ノ基Ｎ−Ｒ１５＜ここでＲ１５は水素原子、低級アルキ
ル基、ハロ低級アルキル基、置換されていてもよい低級
アルカノイル基、置換されていてもよいアロイル基、置
換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい
アラルキル基、アミノ低級アルキル基、モノ、ジもしく
はトリ低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級
アルキルチオ低級アルキル基、シアノ低級アルキル基等
を表わす）を示し、Ｂは水素原子、低級アルキル基、ハ
ロ低級アルキル基、または置換されていてもよいアリー
ル基または置換されていてもよいアラルキル基を示し、
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は互いに同一であ
っても異なっていてもよく水素原子、低級アルキル基、
ハロ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、モノ、ジ
、もしくはトリ低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヒ
ドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルキルチオ低級アルキル基、シアノ低級アル
キル基、置換されていてもよいアリール基、置換されて
いてもよいアラルキル基、アミノ基、モノ、ジもしくは
トリ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基
、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル
オキシ基、ハロケン原子、ニトリル基、カルボキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、または置換されていても
よい複素環式基、を示し、ｎはＯまたは１の整数を示す
）を意味する。〕であるような式〔Ｉ〕で示されるイソ
インドリン誘導体またはこれらの塩である。

さらに、本発明の化合物の具体例は、次表に示したキノ
リン誘導体（表１）とイソインドリン誘導体（表２）と
を任意に選択することにより、得ることができる。

なお、ＲとＸ、およ′びＲ２とＲ３によってそれぞれ環
状を形成する場合の構造式の参考例として、表１におけ
るＮｏ、１５．８３，９９゜１０６のキノリン誘導体の
構造式を示す。

−数式「■］７表１−３表１−２表１−４表１−５表１”７表１−６表１−８表１−９表２−２一般ｆ　　ｒｍ〕× 表２−３表２−４表２−６表２−５表２表２−８表２−１０表２表２注）表１注）表２イソインドリン誘導体およびその塩の製造法本発明の一
般式（１）の化合物は、化合物内の結合および（または
）置換基の形成ないし導入に関して合目的的な任意の方
法によって製造できるが、そのような製造法の一例は、
−数式（ＩＩ）（ｎ）〔式中Ｚは反応性脱離基を示し、Ｒ１，Ｒ２Ｒ３，Ｒ４
，Ｒ５及びＸは前記したものと同じ〕で表わされる化合
物と一般式Ｃｍ）〔式中のＲ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は前記したものと
同じ〕で表わされる化合物とを縮合させ、必要ならば加水分解
すること、からなるものである。

式（ｎ）のＺで示した反応性脱離基としては、ハロゲン
原子（例えばフッ素原子、ヨウ素原子）、アリールスル
ホニル基（例えばフェニルスルホニル基）、アリールス
ルホニルオキシ基（例えばフェニルスルホニルオキシ基
）等が挙げられる。

本反応は、ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族
炭化水素類、メタノール、エタノールの如きアルコール
類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メ
チルピロリドン等の不活性溶媒中、必要に応じて脱酸剤
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナト
リウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔
５゜４．０）−７−ウンデセン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）の存在下
に２０−１６０°℃において原料化合物〔■〕と（ＩＩ
Ｉ）ｍＪとを数分〜数十時間好ましくは１０分〜２４時間反応さ
せることにより実施できる。

上記の反応で使用される原料化合物（ＩＩＩ）の中に反
応に関与しないアミノ基が存在する場合、そのアミノ基
を保護した形で用い、反応完了後常法によってその保護
基を除去してもよい。保護基としては、反応によって形
成される本発明の化合物の構造を破壊することなく除去
しうるちのであれば如何なるものでもよく、ペプチド、
アミノ糖、核酸の化学の分野で通常用いられている基が
使用される。

原料化合物（ｎ）は以下の文献に記載の方法或いは、こ
れに準じた方法で製造しつる。

１）　　Ｊ、Ｍｅｄ　：Ｃｈｅｓ、　２３．１３５８（
１９８０）２）　　Ｊ、Ｍｅｄ　：Ｃｈｅｓ、　２７．
１１０３（ｌ１０３（１９Ｊ、Ｍｅｄ　：Ｃｈｅｍ、　
２８，１５５８（１９Ｊｔ５）４）　　Ｊ、Ｍｅｄ　：
Ｃｈｅｓ＋、　８０．５０４（１９８７）５）　　Ｊ、
Ｍｅｄ　：Ｃｈｅｓ、　２９．２３６３（１９８Ｂ）６
）　薬学雑誌１０６．８０２（１９８Ｂ）７）　薬学雑
誌１０６．７９５（１９８６）Ｊ、Ｍｅｄ　　：　Ｃｈ
ｅｔａ、　　３０．４６５（１９８７）Ｊ、Ｍｅｄ　　
：　Ｃｈｅｗ、　２９．１５３１（１９８Ｇ）Ｃｈｅｗ
、Ｐｈａｒｓ＋、Ｂｕｌ　１．Ｊｐｎ、３４．４０９８
（１９８Ｂ）Ｊ、Ｍｅｄ　　：　Ｃｈｅｗ、　　２７．
　２９２（１９ｇ４）Ｊ、Ｍｅｄ　　：　Ｃｈｅｗ、　
３１．５０８（１９８８）原料化合物（ＩＩＩ）のうち
Ｒ６−Ｒ７−Ｒ８−Ｒ９−Ｈである化合物は公知であり
、オーガニック　シンセシス　コレクティブ　ボリュー
ム　５巻１０６４頁及び４０６頁に記載された方法によ
り製造される。それ以外の化合物（ｍ）は参考例に記載
の方法あるいはこれに準じた方法で製造ししつる。

上記方法により得られる本発明の化合物がエステルであ
る場合、通常良く知られた方法、例えば酸またはアルカ
リによる加水分解あるいは水素添加による還元等により
、式〔Ｉ〕のＲ３がヒドロキシ基である化合物に変換す
ることができる。更には必要に応じ式（１）のＲ３がヒ
ドロキシ基である化合物を常法によりエステル化し、エ
ステルに導くこともできる。

このようにして得られた本発明の化合物は常法に従い単
離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形、遊
離カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、これらは
所望により相互に変換され、目的とする形の本発明の化
合物が製造される。

実施例１７−（２−イソインドリニル）−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−６，７
，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルシボン酸１３６■ｇ１イソインドリン
１８０鳳ｇ１及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌの混合物を１１
０〜１２０℃で１．５時間加熱撹拌した。この反応液を
減圧乾固し、得られた残渣にクロロホルム２０１を加え
て溶かし、５％酢酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗い無
水芒硝で乾燥後濃縮した。得られた残渣に熱エタノール
を加えて結晶化させ、冷後、この結晶を炉頭し、クロロ
ホルム−メタノール−エタノール混液より再結晶して目
的物１２３ｍｇを得た。

融点２６５−２６９℃（分解）。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６７（Ｉ　Ｈ
ｌｓ　ＳＣ２−Ｈ）　、７．８０　（Ｉ　Ｈ−ｄ−Ｊ＝
１３Ｈｚ１Ｃ５Ｈ）　、７．２５　７．５０（４ＨＳｍ
　ｓ芳香環−Ｈ）　、５．１８　（４Ｈ，ｓ。

２×−９旦。Ｎ−）　、４．０８−４．２５　（ＩＨ。

ｍ、」く）　　、１．　１２−１．　３０　　（４ＨＳ
　ｍ、実施例２７−（４−アミノ−２−イソインドリニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１
３６１ｇ、４−アミノイソインドリン１８０ｍｇ及び無
水ＤＭＦ１．５ｍｌの混合物を１１０−１２０℃で１．
５時間加熱撹拌した。この反応液を減圧乾固し、得られ
た残渣にクロロホルム２０１及び５％酢酸水溶液１０１
を加えて撹拌し、析出した結晶を炉頭して水及びエタノ
ールで順次洗った。さらにクロロホルム層を分離し、飽
和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後濃縮した。この残渣に
熱エタノールを加えて結晶化させ、冷後、結晶を炉頭し
、先の結晶とあわせて、クロロホルム−メタノール−エ
タノール混液より再結晶して目的物１２３Ｌｇを得た。

融点２６１−２６４℃（分解）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６：８．６３（ＩＨ，
５ＳＣ２Ｈ）　、７．７５　（ＩＨＳｄ１Ｊ＝１４Ｈｚ
−Ｃ３−Ｈ）　、６．５０　７．０５（３Ｈ、、ｍ　Ｎ
芳香環−Ｈ）　、４．９５−５．２０（６ＨＳｍ、　２
Ｘ−ＣＨ−Ｎ　−−Ｎ旦２）、□２４．０５− ４．１７　（ＩＨ，ｍ、−Ｊ−ｑ）　、１．１０一実施
例３７−（５−アミノ−２−イソインドリニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１
３６ｍｇ、５−アミノイソインドリン２００ｍｇ及び無
水ＤＭＦＩ、５ｍｌを用い、実施例２とほぼ同様に操作
することにより目的物１３０Ｂを得た。

融点２６６−２６８℃（分解）。

”Ｈ−ＮＭＲ，（ＤＭＳＯ−６６）　６　：　８．６５
（ＩＨ−ｓ−Ｃ２−Ｈ）　、７．７８　（ＩＨｌｄｌＪ
　＝１３Ｈｚ％Ｃ５−Ｈ）　、６．５０　７．０６（３
Ｈ％　ｍ％芳香環−Ｈ）、４．９５−５．１５（４Ｈ，
ｍ、２Ｘ−ＮＣＣ２０）　、４．０５−４．２０　（Ｉ
Ｈ，ｍ、−’Ｑ）　、１．１０−実施例４７−（４−メトキシ−２−イソインドリニル）−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６９（ＩＨＳ
ｓ１Ｃ２−Ｈ）　、７．８０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝１４ＨｚＳＣ５Ｈ）　、６．９５−７．３６（３
Ｈ％　ｍ％芳香環−Ｈ）　、５．０５−５．２５（４Ｈ
Ｓｍ、２Ｘ−Ｃ旦２Ｎ−）　、４．１０−４．２０　（
ＩＨＳｍ、　　−七）　、３．８５　（３Ｈ１ｓ、−０
旦旦３）　、１．１５−１．２５　（４Ｈ。

１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１
３６■ｇ１４−メトキシイソインドリン２２４ｍｇ及び
無水ＤＭＦ　１゜５ｍｌを用い、実施例２とほぼ同様に
操作することにより目的物１３２Ｂを得た。

融点２７９−２８１℃。

実施例５７−（５−エチルアミノ−２−イソインドリニル）−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３３０ルボン酸１
４１ａ＋ｇ、５−エチルアミノイソインドリン２５３Ｂ
及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施例２とほぼ同様
に操作することにより目的物１２８１ｇを得た。

融点２４４−２４７℃（分解）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：８．７８（ＩＨＳｓ１
Ｃ２Ｈ）　、７．９０　（ＩＨ−ｄ−Ｊ−１４ＨｚＳＣ
５−Ｈ）　、６．５０　７．１５　（３Ｈ。

ｍ１芳香環−Ｈ）　、５．１０−５．２０　（４Ｈ。

ｍ−２Ｘ　　ＣＨ２Ｎ　　）　、３．９０−４．１０（
ＩＨＳｍ、　　−二ｄ）　、３．１０　（２ＨＳｑ。

Ｊ−７Ｈｚ、−旦Ｈ２ＣＨ３）　、１．３０　（３Ｈ。

ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、−Ｃｕ２ＣＨ３）　、１．１０一実施
例６７−（４−ヒドロキシ−２−イソインドリニル）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１
３６ｍｇ、４−ヒドロキシイソインドリン臭化水素塩１
３０ｍｇ、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７
−ウンデセン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）、及び無水ＤＭＦ１．５ｍ
ｌを用い、実施例１とほぼ同様に操作することにより目
的物３７ｍｇを得た。

融点３００℃以上。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６５（ＩＨ，
ｓ。

Ｊ■１４Ｈｚ。

（３Ｈｓ　　ｍ　ｓ（４Ｈｓ　　ｍ５Ｃ２−Ｈ）　、７．８８　（ＩＨ，ｄ。

Ｃ，、−Ｈ）　、６．７０−７．２０芳香環−Ｈ）　、５．０２−５．２０２ｘ−Ｃ旦２Ｎ−）　、４．０８− ４．２０　（ＩＨ，ｍ、　　−喝）　、１．０５一実施
例７１０−（２−イソインドリニル）−９−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄｅ）　　（１，４）　−ベンゾキサジ
ン−６−カルボン酸：９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅ）（１
，４）−ベンゾキサジン−６−カルボン酸１５７ｍｇ、
イソインドリン２１５＋ａｇ及び無水ＤＭＦを用い、実
施例２とほぼ同様に操作して目的物１０４ｍｇを得た。

融点３００℃以上。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．９５（ＬＨ％
５ＳＣ５−Ｈ）　、７．６２　（ＩＨｌｄ−Ｊ　＝　１
３Ｈｚ−Ｃ５−Ｈ）　、７．２０−７．４５Ｃ４Ｈｓ　
ｍｓ芳香環−Ｈ）　、４．９８−５．２０（４ＨＳｍｓ
　　Ｃ旦２Ｎ−）　、４．３０−４、９７　（３Ｈ−ｍ
１Ｃ−Ｈ−Ｃ３Ｈ）、１．５０　（３ＨＳｄ−Ｊ−７Ｈ
ｚ−ＣＨ３）。

実施例８１０−（４−アミノ−２−イソインドリニル）−９−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）（１，４）−ベンゾ
キサジン−６−カルボン酸：９．１０−ジフルオロ−２
，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド（１，２゜３−ｄｅ）（１，４）−ベンゾキサジン−
６−カルボン酸１５７＋ａｇ、４−アミノイソインドリ
ン２４２＋ｇｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施
例２とほぼ同様に操作して目的物１１９１ｇを得た。

融点２４４−２４７℃（分解）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）　６　：　８．９８（
ＩＨＳｓ−Ｃ５Ｈ）　、７．６５　（ＩＨ−ｄ−Ｊ＝１
３Ｈｚ−、Ｃｓ　　Ｈ）　、６．４５　７．１０（３Ｈ
Ｓｍ、芳香環−Ｈ）　、４．９９−５．２０（４Ｈｓ　
ｍ　−２Ｘ　　Ｎ９旦２−）　、４．３０−４．９５　
（３Ｈ１ｍＳＣ２−ＨＳＣ３−Ｈ）、１、５０　（３Ｈ
，ｄＳＪ麹７Ｈ，ＣＨ３）。

実施例９１０−（５−アミノ−２−イソインドリニル）−９−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）〔１，・４〕−ベン
ゾキサジン−６−カルボン酸二９．１０−ジフルオロ−
２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド（１，２゜３−ｄｅ）（１，４）−ベンゾキサジン
−６−カルボン酸１５７ｍｇ、５−アミノイソインドリ
ン２４２１ｇ５及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施
例２とほぼ同様に操作して目的物１２４ｍｇを得た。

融点２７２−２７６℃（分解）。

ＩＨ−ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．９０（ＩＨ−
５ＳＣ５Ｈ）　、７．５８　（ＩＨ−、ｄ−Ｊ　＝１４
Ｈｚ％Ｃｓ　　Ｈ）　、６．４５　７．０２Ｃ３Ｈｓ　
ｍｓ芳香環−Ｈ）　、４．８０−５．２０（４Ｈｓ　ｍ
　ｓ　２　Ｘ　−Ｎ　Ｃ旦２−１Ｃ３−Ｈ）、４、２５
−４．６５　（２ＨＳｍ−Ｃ２Ｈ）、１．４６　（３Ｈ
％ｄＳＪ−７Ｈｚ−ＣＨ３）。

実施例１０１０−（４−メトキシ−２−イソインドリニル）−９−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ
−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅｌ（１，４）−ベン
ゾキサジン−６−カルボン酸：９．１０−ジフルオロ−
２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド（１，２゜３−ｄｅｌ　　（１，４）−ベンゾキサ
ジン−６−カルボン酸１３１ｍｇ、４−メトキシイソイ
ンドリン２２４ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、
実施例２とほぼ同様に操作して目的物９９ａｇを得た。

融点２６２−２６４℃（分解）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．９５（Ｉ　Ｈ
ｌｓＳＣ５Ｈ）　、７．６４　（Ｉ　ＨＳｄ−Ｊ＝１３
Ｈｚ１Ｃ８Ｈ）　、６．９０　７．３６（３ＨＳｍ　ｓ
芳香環−Ｈ）、４゜９５−５．２０（４Ｈ，ｍ、　２Ｘ
−Ｃ旦２Ｎ−）　、４．３０−４．９５　（３Ｈ％ｍ、
Ｃ２−Ｈ１Ｃ３−Ｈ）、３．８２　（３Ｈ−ｓ−０ＣＨ
３）　、１．５０　（３Ｈ％　ｄｑ　Ｊ−７Ｈ２，ＣＨ
３）。

実施例１１１０−（５−エチルアミノ−２−イソイン下りニル）−
９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オ
キソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）（１，４）−
ベンゾキサジン−６−カルボン酸：９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２゜３−ｄｅ）（１
，４）−ベンゾキサジン−６−カルボン酸１４１ａ＋ｇ
、５−エチルアミノイソインド！Ｊ　ン９７ｍｇ、　Ｉ
Ｉ＞ＢＵ　１５２ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．５１を用い、
実施例１とほぼ同様に操作して目的物１０９１ｇを得た
。

融点３００℃以上。

１）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．９５（Ｉ　
ＨＳｓ　ＳＣ５−Ｈ）　、７．６２　（Ｉ　Ｈ−ｄ１Ｊ
＝１３Ｈｚ−Ｃｇ　　Ｈ）　、６．５０　７．１０（３
ＨＳｍ％芳香環−Ｈ）　、４．８０−５．１０（４ＨＳ
ｍ−２Ｘ−ＣＨ２Ｎ　　）　、４．−３５及び４．６０
　（各ＩＨ，ＡＢｑ％Ｃ２−Ｈ）、３．０５　（２Ｈ，
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、−９旦２ＣＨ３）１、５０　（３Ｈ−
ｄＳＪ　−７Ｈｚ−Ｃ２Ｃ旦３）、１．１７　（３Ｈ１
ｔ１Ｊ−７Ｈ２１−ＣＨ２旦旦３）実施例１２７−（２−イソインドリニル）−１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸：１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸１７７Ｄ、イソイ
ンドリン２５０＋ａｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い
、実施例２とほぼ同様に操作して目的物１１０ｍｇを得
た。

融点３００℃以上。

実施例１３７−（４−アミノ−２−イソインドリニル）−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸：２　ｈｓ１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸１７７露ｇ、　４
−アミノ−イソインドリン２８２Ｂ及び無水ＤＭＦ１．
５ｍｌを用い、実施例２とほぼ同様に操作して目的物１
４１ａｇを得た。

融点３００℃以上。

実施例１４７−（５−アミノ−２−イソインドリニル）−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸：た。

融点３００℃以上。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９０（ＩＨＳ
ｓ−Ｃ２−Ｈ）　、７．９０　（ＩＨｌｄ−Ｊ＝１４Ｈ
ｚ−Ｃ３Ｈ）　、６．７５　７．５０（４Ｈ％ｍ　ｓ　
ＣＢ　−Ｈｓ芳香環−Ｈ）、４．９０−５．１５　（４
Ｈ％ｍ、２ｘ−旦旦２Ｎ−）、４．５８　（２Ｈ，ｑＳ
Ｊ−７Ｈｚ、−９旦２ＣＨ３）１．４５　（３Ｈ，ｔ、
Ｊ”−”７Ｈｚ、　−ＣＨ２ＣＨ３）実施例１５７−（５−エチルアミノ−２−イソインドリニル）−１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸：１−エチル−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸１７７Ｂ、５−アミノイソインドリン１１
３ｍｇ。

ＤＢ０２１３ＩＩｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｇ＋Ｉを用い
、実施例２とほぼ同様に操作して目的物６３ＩＩｇを得
１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸１７７ｍｇ、５−
二チルアミノイソインドリン１３６ｗ＋ｇ、ＤＢＵ２１
３ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．５Ｉｌｌを用い、実施例１と
ほぼ同様に操作して目的物１３８ｍｇを得た。

融点２４６−２４８℃。

実施例１６７−（２−イソインドリニル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸：１とほぼ同様に操作して目的物６５ｍｇを得た。

融点２６２−２６７℃（分解）。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６７８．６３（Ｉ　Ｈ
−ｓＳＣ２Ｈ）　、７−９０　（Ｉ　ＨＳｄ−Ｊ　＝１
４ＨｚＳＣｃｓ−Ｈ）、７．２０　７．５０（５ＨＳＣ
８−Ｈ，芳香環−Ｈ）　、５．　１０　（４ＨＳｓ−２
Ｘ　　ＣＨ２Ｎ　　）　、３．８０　（ＩＨ１ｍ、−Ｊ
＜）、１．１５−１．４５　（４ＨＳｍ。

実施例１７７−（４−アミノ−２−イソインドリニル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸１３３ａ＋ｇ、イソインドリン
８３ｍｇ、ＤＢＵ１５２■ｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌ
を用い、実施例１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸１３３ｍｇ、４−アミノイソインドリン８１　ｓ
ｇｓＤＢＵ１８２ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．５１１を用い
、実施例２とほぼ同様に操作して目的物９７Ｂを得た。

融点２４０−２４４℃（分解）。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６０（Ｉ　Ｈ
ＳｓｌＣ２−Ｈ）　、７．８６　（Ｌ　Ｈ％ｄ−Ｊ−１
４ＨｚＳＣ５Ｈ）　、６−５０　７−３０（４ＨＳｍ、
、Ｃ８−Ｈ，芳香環−Ｈ）、４．７０−５．１０　（４
Ｈ，ｍ、２Ｘ−９旦２Ｎ−）、３．８０　（ＩＢＳｍ、
−’＜）　、１．１０一実施例１８７−（２−イソインドリニル）−１−シクロプロピル−
５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−５−アミノ−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸２００１ｇ、イソインドリン８７ｓｇＳＤＢ
Ｕ２００ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．５１の混合物を１１０
−１１５℃で２０分間加熱撹拌した。冷後、この混合物
にクロロホルム３０１及び５％酢酸水溶液１０１を加え
よく振り混ぜた後、有機層を分離した。さらに水層をク
ロロホルム２０ｍ１で抽出し、先の有機層とあわせて硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。この残渣をクロロホ
ルム−エタノール混液より再結晶し目的物１４４＋ｇｇ
を得た。

融点２６３−２６６℃（分解）。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＣＦ５ＣＯＯＤ、１０：１
）δ：　８．９０　（ＩＨ−５ＳＣ２Ｈ）、７．２５−
７．４５　（４ＨＳｍ、芳香環−Ｈ）、５、３３　（４
Ｈ−ｓ−２Ｘ　　ＣＨ２Ｎ）、４．２０　（ＩＨ，ｍ、
−’−ｑｔ　、１．１５一実施例１９７−（２−イソインドリニル）−１−シクロプロピル−
５，６，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−
５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン！１２２００ｍｇ、
イソインドリン８７ｍｇ、ＤＢＵ２００ｍｇ及び無水Ｄ
ＭＦ１．５ｍｌを用いて実施例１８とほぼ同様に操作し
て目的物８２ａｇを得た。

融点２６８−２７３℃（分解）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＣＦ５ＣＯＯＤ、１０：１
）δ：　９．０４　（ＩＨ−ｓ−Ｃ２Ｈ）、７．３０−
７．４５　（４Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、５．３５−５，
５２　（４ＨＳｍ、２ｘ−９旦２Ｎ　　）　、４．２３
−４．３８　（ＩＨＳｍ。

実施例２０７−　（５−クロロ−２−イソインドリニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル
−６，７−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸１３６ｍｇ、５−クロロイソ
インドリン１２３ａ＋ｇ、ＤＢＵ　　１２２ｍｇ及び無
水ＤＭＦ　　１．５ｍｌの混合物を１１０℃で１．５時
間加熱攪拌した。

この反応液を減圧乾固し、得られた残渣にクロロホルム
２０ｍ１及び５％酢酸水溶液１０ｍ１を加えて攪拌し、
析出した結晶を炉底して水及びエタノールで順次洗った
。さらにクロロホルム層を分離し、水で洗い、芒硝で乾
燥後濃縮した。この残渣に熱エタノールを加えて結晶化
させ、冷後、結晶を炉底し、先の結晶とあわせて、クロ
ロホルム−メタノール−エタノール混液より再結晶して
目的物１２８ｍｇを得た。

融点　２７８−２８２℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．６０（ＩＨ，
Ｓ、　Ｃ２−Ｈ）　、　７．８６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　”１５Ｈｚ、　Ｃ３−Ｈ）　、７．３５　７．６０
（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）　、　７．２０　（ＩＨ，ｄ
。

Ｊ　”８Ｈｚ、Ｃｓ　　Ｈ）　−４，９０−５，１０（
４Ｈ，ｍ、　２ｘ−ＣＨ２Ｎ　−）　、　３．７８　（
１Ｈｌ　ｍ、　吹＞　、１．１０−１．４０　（４Ｈ，
ｍ。

実施例２１７−（４−フルオロ−２−イソインドリニル）１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸１３６　ｍｇｓ　４−フルオロ
イソインドリン２０６ｍｇ及び無水ＤＭＦ、１．５ｍｌ
の混合物を１１０℃で１．５時間加熱攪拌した。この反
応液を減圧乾固し、得られた残渣にクロロホルム２０ｍ
１及び５％酢酸水溶液１０ｍ１を加えて攪拌し、析出し
た結晶を炉底して水及びエタノールで順次洗った。さら
にクロロホルム層を分離し、水で洗い、芒硝で乾燥後濃
縮した。この残渣に熱エタノールを加えて結晶化させ、
冷後、結晶を炉底し、先の結晶とあわせて、クロロホル
ム−メタノール−エタノール混液より再結晶して目的物
８５ｇ＋ｇを得た。

融点　２９４−２９９℃（分解）ｌＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６）δ：８．６５（Ｌ
Ｈ，ｓ、　Ｃ２Ｈ）　、７．９４　（ＩＨｌｄ。

Ｊ””１４Ｈｚ、’Ｃ５Ｈ）　、７，２０　７．５０（
４Ｈ、ｒｎ　、　Ｃｓ　−Ｈ、芳香環−Ｈ）、５．１５
（４Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ、　２ｘ−ＣＨ２Ｎ　−）　、　３
．８５（ＩＨ，ｍ、→）、１．１５−１．４５　（４Ｈ
。

実施例２２１０−（４−フルオロ−２−イソインドリニル）−９−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ
−７Ｈ−ピリドＣ１，２，３−ｄｅ）（１，４）　　−
ベンゾキサジン−６−カルボン酸：９．１０−ジフルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド［１，２゜３−ｄｅ）（１，４）　　−ベンゾ
キサジン−６−カルボン酸１４１ｇ、４−フルオロイソ
インドリン２０６ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１．５ｍｌを
用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物７１ｍｇ
を得た。

融点　３００℃以上ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．９５（ＬＨ，
ｓ、　Ｃ３−Ｈ）　、７．６５　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ　”１４Ｈｚ、　Ｃ５−Ｈ）　、　７．１０−７．５
０（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、５．００−５．３０（４
Ｈ，ｍ、　２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）　、　４．３０−５．０
０（３Ｈ１ｍ、Ｃ−ＨＩＣ３−Ｈ）１１．５０　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ３）。

実施例２３１０−（５−クロロ−２−イソインドリニル）−９−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル＝７−オキソ−
７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄ　ｅ）（１，４）　　−
ベンゾキサジン−６−カルボン酸：９．１０−ジフルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド［１，２゜３−　ｄｅ］（１，４）　−ベンゾ
キサジン−６−カルボン酸１３６■、５−クロロイソイ
ンドリン１１０１ｏ、ＤＢＵ　　１５２＋ａｇ及び無水
ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作
して目的物６３■を得た。

融点　２９４−３００℃（分解）ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６：８，９５（ＩＨ，
ｓ、　Ｃ３Ｈ）　、７．６０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　”　１５Ｈｚ、　Ｃ５−Ｈ）　、７．３０　７．５
０（３Ｈｙ　ｍ＊芳香環−Ｈ）、４．９５−５．２０（
４Ｈ，ｍ、　２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）　、　４．３０−４、
９５　（３Ｈ，ｍ、　ＣＩ（、Ｃ３Ｈ）　。

１、４８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ、　ＣＨ３）。

実施例２４７−　（４−フルオロ−２−イソインドリニル）−１−
シクロプロピル−６，８・ジフルオロ−１゜４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１
３６ｍｇ、４−フルオロイソインドリン２０６ｍｇ及び
無水ＤＭＦ　　１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同
様に操作して目的物１２７ｍｇを得た。

融点　２８５−２８７℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６）δ：８．６５（Ｌ
　Ｈ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ）　、７．８３　（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｃ３−Ｈ）、７．１０−７−４５（３Ｈ
，ｍ、芳香環−Ｈ）　、　５．２０　（４Ｈ，ｓ。

２　ｘ−ＣＨ２Ｎ　　）　。

４、　１５　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　−’＜）。

実施例２５７−（４−クロロ−２−イソインドリニル）１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピ
ル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸１３６ｍｇ、４−ク
ロロイソインドリン２３０　ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１
．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的
物１１００ＩＱを得た。

融点　２９４−２９８℃（分解）ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６）δ：８．６７（Ｉ
Ｈ，ｓ、　Ｃ２Ｈ）　、　７．８２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝　１４Ｈｚ、　Ｃ５Ｈ）　、　７．４０　（３Ｈ
，ｓ。

芳香環−Ｈ）、　　５．　１０　５．２５　（４Ｈ，ｍ
。

２Ｘ　　ＣＨ２Ｎ−）　、４．１０　４．２５　（ＩＨ
。

ｍ、　吹＞　、１．０５−１．２７　（４Ｈ，ｍ。

実施例２６７−（５−クロロ−２−イソインドリニル）−１−シク
ロブロビル−６，８−ジフルオロ−１，４・ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸、：１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１
３６ｍｇ、５−クロロイソインドリン１１５■ｇｓ　Ｄ
　Ｂ　Ｕ　　１１４　ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを
用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物５４　ｍ
ｇを得た。

融点　２６０−２６４℃（分解）ｌＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．６８（ＬＨ，
ｓ、　Ｃ２Ｈ）　、７．８０　（ＩＨｌｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｃ５Ｈ）、７．３５　７．６５（３Ｈ，
ｍ、芳香環−Ｈ）　、　　５．　１５　（４Ｈ。

ｂｒｓ、２ｘ−ＣＨ２Ｎ、−）、４．０５　一実施例２
７１０−（４−クロロ−２−イソインドリニル）９−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７
Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）（１，４）　　−ベン
ゾキサジン−６−カルボン酸：９．１０−ジフルオロ−
２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソー７Ｈ−ピ
リド（１，２゜３−　ｄｅ）（１，４）　　−ベンゾキ
サジン−６−カルボンＭ１４１ｍｇ、４−クロロイソイ
ンドリン１１５ａ＋ｇ、　ＤＢｏ　　１１４ｍｇ及び無
水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操
作して目的物７０ｍｇを得た。

融点　２８１−２８５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６）δ：８．９５（Ｌ
Ｈ，ｓ、　Ｃ３Ｈ）　、　７．６３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝１４Ｈｚ、　Ｃ５−Ｈ）　、７．３５　（３Ｈ。

ｂｒｓ、芳香環−Ｈ）　、　４．９５−５．３０　（４
Ｈ，ｍ、　２　ｘ　　ＣＨ２Ｎ−）　、４．３０−４、
９５　（３Ｈ，ｍ、　Ｃ−Ｈ，Ｃ３Ｈ）　。

１、４５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ、　ＣＨ３）。

実施例２８７−　（５−フルオロ−２−イソインドリニル）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１
７０ＩＩ１ｇ１５−フルオロイソインドリン２４７ＩＩ
１ｇ１及び無水ＤＭＦ　　１．５ｍｌを用い、実施例２
０とほぼ同様に操作して目的物１０９ｍｇを得た。

融点　２７８−２８１℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）　６　：　８．６８（
ＩＨ，ｓ、Ｃ２Ｈ）　、７−８３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−１４Ｈｚ、　Ｃ５Ｈ）　、７．１５−７．５５（３
Ｈ＊　ｍ　、芳香環−Ｈ）、５．０５−５．３５（４Ｈ
，ｍ、　２ｘ−ＣＨ２Ｎ　−）　、　４．０５−４．２
５　（ＩＨ，ｍ、吹）　、１．２６　（４Ｈ。

実施例２９１０−（５−フルオロ−２−イソインドリニル）−９−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ
−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）（１，４）　　−
ベンゾキサジン−６−カルボン酸：９．１０−ジフルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−，７
Ｈ−ピリド（１，２゜３−ｄｅ）（１，４）　　−ベン
ゾキサジン−６−カルボン酸１６９ｍｇ、５−フルオロ
イソインドリン１２３ｍｇ、ＤＢＵ　　１３７ｍｇ及び
無水ＤＭＦ１３７ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に
操作して目的物１１６＋ｇを得た。

融点　３００℃以上ｌＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．９８（Ｌ　Ｈ
，ｓ、　Ｃｃｓ　　Ｈ）　、７．６５　（Ｉ　Ｈｌｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｃ５−Ｈ）　、７，０８　７．５０（３
Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、５．００−５．２５（４Ｈ，ｍ
、　２ｘ−ＣＨ２Ｎ　−）　、　４．３３−５、００　
（３Ｈ，ｍ、　Ｃ−Ｈ，Ｃ３−Ｈ）　。

１、５２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、ＣＨ３）。

実施例３０７−　（４−ブロモ−２−イソインドリニル）−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−６，７，８４リフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１４
２ｍｇ、４−ブロモイソインドリン１４９ｍｇ５ＤＢＵ
　　１１４ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施
例２０とほぼ同様に操作して目的物４３ｍｇを得た。

融点　２８８−２９４℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．７０（Ｉ　Ｈ
，ｓ　、’　Ｃ２−Ｈ）　、　７．８５　（ＩＩ（、ｄ
。

Ｊ−１４Ｈｚ、Ｃ３−Ｈ）　、７−２０−７．６５（３
４ｍ、芳香環−Ｈ）、５．１０−５．３５（４Ｌ　ｍ１
２Ｘ　　ＣＨ２Ｎ　　）、４．２０　（１Ｌ　ｍ、ｍ）
１　１．２０　（４Ｈ，ｍ。

実施例３１１０−（４−ブロモ−２−イソインドリニル）９−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７
Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）’［１，４］　　−ベ
ンゾキサジン−６−カルボン酸ニーシクロプロピル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸：９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２゜３−　ｄｅ）［
１，４）　　−ベンゾキサジン−６−カルボン酸１４２
ａ＋ｇ、４−ブロモイソインドリン１４９ｍｇ％ＤＢ０
　１１４ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施例
２０とほぼ同様に操作して目的物１０３ｍｇを得た。

融点　２９１−２９５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．９５（Ｉ　Ｈ
ｌｓ　、　Ｃ５，−Ｈ）　、７．２０−７．７０（４Ｈ
，ｍ、Ｃ８Ｈ１芳香環−Ｈ）、４．９６−５．３０　（
４Ｈ，ｍ、　２ｘ−ＣＨ２Ｎ　＝）　。

４．３０−４．９６　（Ｃ２−Ｈ，Ｃ３−Ｈ）。

１．４５　（３）ｆ、ｂｒｓ、ＣＨ３）。

実施例３２７−　（５−ブロモ−２−イソインドリニル）−１１−
シクロプロピル−６、７，８−）リフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１４２
ｍｇ、５−ブロモイソインドリン１５０■、ＤＢＵ　　
１１４ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施例２
０とほぼ同様に操作して目的物８２■を得た。

融点　２４３−２５１℃（分解）ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．６３（ＬＨｌ
ｓ、　Ｃ２Ｈ）　、７．７８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｃ５Ｈ）　、７．３２−７．７０（３Ｈ
，ｍ、芳香環−Ｈ）、５．００−５．２０（４Ｈ，ｍ、
　２ｘ−ＣＨ２Ｎ　−）　、　４．００−４．１６　（
ＩＨ，ｍ、−−）、１．２０　（４Ｈ。

実施例３３１０−（５−ブロモ−２−イソインドリニル）−９−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）（１，４）　　−ベ
ンゾキサジン−６−カルボン酸：（ＩＨ，ｓ、　Ｃ３Ｈ
）　、７．３０７．７０（４Ｈ＊　ｍ　＋　ＣＢ　−Ｈ
、芳香環−Ｈ）、４．９６−５．２３　（４Ｈ，ｍ、　
２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）　。

４、３０−４．９６　（３Ｈ，ｍ、　Ｃ２−Ｈ，Ｃ３−
Ｈ）、　　１．４８　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）
。

実施例３４７−（２−イソインドリニル）−１−エチル−６゜８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸：９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２゜３−ｄｅ）（１
，４）　　−ベンゾキサジン−６−カルボン酸１４２ａ
＋ｇ、５−ブロモイソインドリン１５０ｍｇ、ＤＢＵ　
　１１４ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施例
２０とほぼ同様に操作して目的物６３ａ＋ｇを得た。

融点　２９０−２９４℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．９５１−エチ
ル−６，７，８−トリフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸１３６■、イソイン
ドリン１７９ｑｇ、　ＤＭＵ１５２■及び無水ＤＭＦ　
　１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して
目的物６８ｍｇを得た。

融点　２５５−２５８℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６）δ：８．８５（Ｉ
　Ｈ，ｓ、Ｃ２−Ｈ）　、７．８５　（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ　＝１４Ｈｚ、　Ｃ３−Ｈ）　、７．２５　７．４５
（４Ｈ＋　ｍ　＋芳香環−Ｈ）　、　５．　１５　（４
Ｈ。

ｂｒｓ、２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）、４．５８　（２Ｈ。

Ｑ＋　Ｊ−７Ｈｚ、　　（：旦２ＣＭ３）、１．４８（
３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、　　ＣＨ２旦旦３）。

実施例３５７−　（４−アミノ−２−イソインドリニル）−１−エ
チル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸：ンＭ１３６ｓ＋ｇ、４
−アミノイソインドリン１００ａ＋ｇＳＤＢＵ　　１１
４ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１．５ｍｌを用い、実施例２
０とほぼ同様に操作して目的物８０＋ｇを得た。

融点　２７８−２８０℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６）δ：８．８８（Ｌ
Ｈ，ｓ、　Ｃ２Ｈ）　、７．８３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１５Ｈｚ、Ｃ５Ｈ）　、６，５０　７．０５（３Ｈ
，、ｍ、芳香環−Ｈ）、４．９０−５．１５（４Ｈ，ｍ
、　２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）　、　４．６０　（２Ｈ１Ｑ　
ｒ　Ｊ　−７Ｈｚ　、−９旦２ＣＨ３）１１．５０　（
３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ。

−ＣＨ２ＣＨ３）。

実施例３６７−　（５−メトキシ−２−イソインドリニル）１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボ１−エチル−６，７
，８−１リフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボ１−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸１７０■、５−メトキシイソインドリ
ン２６８ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１．５ｍｌを用い、実
施例２０とほぼ同様に操作して目的物１５４ｍｇを得た
。

融点　２５０−２５２℃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．６５（Ｉ　Ｈ
，ｓ　、　Ｃ２−Ｈ）　、７．８０　（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ”１４Ｈｚ、Ｃ３−Ｈ）　、６．８５−７．３５（３
Ｈ＋　ｍ　＋芳香環−Ｈ）、５．００−５．２０（４Ｈ
，ｍ、　２　ｘ　　ＣＨ２Ｎ　　）　、　４．１５（２
Ｈ，ｍ、　吹）、３．７８　（３Ｈ，ｓ。

実施例３７１０−（５−メトキシ−２−イソインドリニル）−９−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ
−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）（１，４３−ベン
ゾキサジン−６−カルボン酸：９．１０−ジフルオロ−
２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド（１，２゜３−ｄｅ）（１”、４）　　−ベンゾキ
サジン−６−カルボン酸１４１ａ＋ｇ、５−メトキシイ
ソインドリン１０４ｍｇ、ＤＢＵ　　１２１ｍｇ及び無
水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操
作して目的物１０５１ｇを得た。

融点　２５１−２５６℃（分解）１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．９５（Ｉ　Ｈ
ｌｓ　、　Ｃ５−Ｈ）　、７．、６２　（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ−１４Ｈｚ、　Ｃｓ　　Ｈ）　、６．８３　７．３０
（３Ｈ＊　ｍ　＋芳香環−Ｈ）、４．９７−５．１５（
４Ｈ，ｍ、　２ｘ−Ｃ）Ｈ２Ｎ−）　、　４．３０−４
．９６　（３Ｈ，ｍ、Ｃ２−Ｈ，Ｃ３−Ｈ）。

３−７８　（３Ｈ，ｓ　、ＯＣＨ３）　、１−４８　（
３Ｈ，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ、　ＣＨ３）。

実施例３８７−　（５−メトキシ−２−イソインドリニル）−１−
エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸１３５ｍｇ、５−メト
キシイソインドリン１０４ｍｇ。

ＤＢＵ　　１２１ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１．　５＋１
１１を用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物６
３ＩＩＩｇを得た。

（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝７Ｈｚ、−旦旦２　ＣＨ３）　。

３、８０　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨ３）　、１．４７　（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ３）。

実施例３９７−　（４−メトキシ−２−イソインドリニル）１−シ
クロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：融点　２６１−２６４℃（分解）ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：ｓ、ｇ。

（ＬＨ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ）　、７．８２　（ＩＨ８ｄ。

Ｊ−１４Ｈｚ、　Ｃ３−Ｈ）　、　６．８０　７．０５
（３Ｈ１ｍ　ｒ芳香環−Ｈ）、５．００−５．２０（’
４Ｈ，ｍ、２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）　、４．５８１−シクロ
プロピル−５−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
４．１６ｍｇ、４−メトキシイソインドリン２．５ｇ、
ＤＢＵ　　６．４ｇ及び無水Ｄ　Ｍ　Ｆ　　２８　ｍｌ
を用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物３．６
４ｍｇを得た。

融点　２５１−２５５℃（分解） ’Ｈ−Ｎ０ＭＲ（ＣＤＣＩ−＆−ＣＦ３ＧＯＯＤ。

１０：１）δ：　８−８６　（ＬＨｌｓ、　Ｃ２Ｈ）　
。

６．８１−７．３６　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５．２４−５．３０　　（４Ｈ，ｍ、２ｘＣＨ２Ｎ　）
　、４．１６　（Ｉ　Ｈ，ｍ、→）。

３．８９　（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ３）　、１．２０一実施
例４０７−　（４−アミノ−２−イソインドリニル）−１−シ
クロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：ｇ及び無水ＤＭＦ　　５０ｍ１を用い、実施例２０とほ
ぼ同様に操作して目的物５．９２ｓｒを得た。

融点　２３８−２４２℃（分解）１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６）δ：８，４７（Ｉ
Ｈ，ｓ、　Ｃ２Ｈ）　、　６．５０−７．０３（３Ｈ１
ｍ、芳香環−Ｈ）、４．９０−５．０２（４Ｈ＝　ｍ、
　２　ｘ　−ＣＨ２Ｎ−）　、４．０１　（１Ｈｚ　ｍ
、−■）＋　　１．１１　（４Ｈ，ｍ。

実施例４１７−　（５−アミノ−２−イソインドリニル）−１−シ
クロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−５−アミノ−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，藝−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸７．４５ｇ、４．−アミノイソインドリン４
．０２ｇ、ＤＢＵ　　１１．４・１−シクロプロピル−
５−アミノ−６，７，８−ドリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２００ｍｇ
、５−アミノイソインドリン９９ｍｇ、ＤＢＵ　　２０
０ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１．５ｍｌを用い、実施例２
０とほぼ同様に操作して目的物１１’７＋ｇを得た。

融点　２２４−２２７℃（分解）ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４４（ＩＨ，
ｓ、　Ｃ２Ｈ）　、６．９８−７．１４（３Ｈ，ｍ、芳
香環−Ｈ）、４．９３−４．９５（４Ｈ，ｍ、　２Ｘ　
　ＣＨ２Ｎ　　）　、　３．９８（ＬＨ，ｍ、−”４）
、１．０７　（４Ｈ，ｍ。

実施例４２７−　（４−フルオロ−２−イソインドリニル）−１−
シクロプロピル−５−アミ″）−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸：１−シクロプロピル−５−アミノ−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸２００ｍｇ、４−フルオロイソインドリン１
０１ｍｇ、ＤＢＵ　　２００ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１
．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的
物５９ｓ＋ｇを得た。

融点　２７０−２７５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＣＦ５ＣＯＯＤ。

１０：１）δ：８−９２　（ＩＨ９ｓ、Ｃ２−Ｈ）。

７、０１−７．４０　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５．３４　（４Ｈ，ｂｒｓ、２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）。

４．２０　（ＩＨ，ｍ、−’＜）、１．２３一実施例４
３７−　（５−フルオロ−２−イソインドリニル）１−シ
クロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−５−アミノ−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸２６８■、５−フルオロイソインドリン１３
７■、ＤＢＵ　　２７４ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　２ｍｌ
を用い、実施例２ｏとほぼ同様に操作して目的物２６６
ｍｇを得た。

融点　２４０−２４５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＣＦ５ＣＯＯＤ。

１０：１）δ；　８．８６　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ２Ｈ）　
。

７、００−７．２９　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５、２６　（４Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ　、　２　ｘ　−ＣＨ２
Ｎ−）　９４．１５　（ＩＨ，ｍ、　−七）、１．２０
一実施例４４７−　（４−クロロ−２−イソインドリニル）−１−シ
クロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−５−アミノ−６、７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸２６８ｍｇ、４−クロロイソインドリン１５
４ｍｇ、ＤＢＵ　　２７４＋＋＋ｇ及び無水ＤＭＦ　　
２ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物
９３ｍｇを得た。

融点　２８０℃以上 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　−ＣＦ３ＧＯＯＤ。

１０：１）δ：　８−９１　（Ｌ　Ｈ，ｓ、　Ｃ２Ｈ）
　。

７、２１−７．　３４　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）９５
、　３１−５．　３７　（４Ｈ，ｍ、　　２ｘ二ｃＨ２
Ｎ−＞　、４．２０　（ＬＨ，ｍ、−Ｑ）。

実施例４５７−（５−クロロ−２〜イソインドリニル）−１−シク
ロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−５−アミノ−６、７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３〜
力ルボン酸２６８ｍｇ、５−クロロイソインドリン１５
４ｍｇ、ＤＢＵ　　２７４ＩＩ１ｇ及び無水ＤＭＦ　　
２ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物
２７０ｍｇを得た。

融点　２６１−２６５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　−ＣＦ３ＧＯＯＤ。

１０：１）δ：　８．８８　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ
）　。

７、　２３−７．　３３　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５、２６　（４Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ、２　ｘ　　ＣＨ２Ｎ−
）　。

４．１７　（ＩＨ，ｍ、吹）、１．２１一実施例４６７−（４−ブロモ−２−イソインドリニル）−１−シク
ロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−５−アミノ−６、７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸２６８ｍｇ、４−ブロモイソインドリン１９
８■、ＤＢＵ　　２７４■及び無水ＤＭＦ　　２ｍｌを
用い、実施例２０とほぼ同様ζζ操作して目的物１４７
＋ｇを得た。

１０：１）δ：８．９１　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ２Ｈ）　。

７、　２１−７．４９　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５、　２６−５．４０　（４Ｈ，ｒｒ（、２ｘ−ＣＨ２
Ｎ　　）　、４．２０　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　−ｋ）　。

実施例４７７−　（５−ブロモ−２−イソインドリニル）−１−シ
クロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：イソインドリン２００＋ｏｇ、ＤＢＵ　　２９Ｃ）ｇ及
び無水ＤＭＦ　　２ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様
に操作して目的物２２０ｍｇを得た。

融点　２６６−２６７℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＣＦ５ＣＯＯＤ。

１０：１）δ：　８．９０　（Ｉ　Ｈ−ｓ、　Ｃ２Ｈ）
　。

７、　１９−７．　５０　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５．２０−５．４０　（４Ｈ，ｍ、２ｘ＝　ＣＨ２Ｎ−
）　、４．１９　（Ｉ　Ｈ，ｍ、−ｋ）　。

実施例４８７−　（５−メトキシ−２−イソインドリニル）１−シ
クロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−５−アミノ−６、７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸２９０ｍｇ、５−ブロモ１−シクロプロピル
−５−アミノ−６、７，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２９８　
ｔｎｇｓ　５−メトキシイソインドリン２３０ｍｇ、Ｄ
ＢＵ　　３００ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　２ｍｌを用い、
実施例２０とほぼ同様に操作して目的物３００ｍｇを得
た。

融点　２５２−２５５℃（分解）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＣＦ５ＣＯＯＤ。

１０：１）δ：　８．８８　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ
）　。

６、８９−７．　２６　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５．２０−５．３５　　（４Ｈ，ｍ、２ｘ−ＣＨ２Ｎ　
　）　、４−１７　（Ｉ　Ｈ，ｍ、吹）。

実施例４９７−　（４−メトキシ−２−イソインドリニル）１−シ
クロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸２１０ｍｇ、４−メトキシイソインドリン１１５ｍ
ｇ、　、ＤＢＵ　　２１３＋＋ｇ及び無水ＤＭＦ　　１
．５ｍｌを用い、実施例２ｏとほぼ同様に操作して目的
物１３８ｍｇを得た。

融点　２８０℃以上 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−ＣＦ３ＣＯＯＤ。

１０：１）δ：　９．０２　（ＬＨ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ）
　。

６．８４−７．　３９　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５、　３２−５．　３８　（４Ｈ，ｍ、　　２ｘ−ＣＨ
２Ｎ　　）　、４゛、２９　（Ｉ　Ｈ−ｍ、−ｋ）　。

３、９１　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨ３）　、１．２７−実
施例５０７−　（４−フルオロ−２−イソインドリニル）−１−
シクロプロピル−５，６，８−１−リフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３一実施例５１７−　（５−フルオロ−２−イソインドリニル）１−シ
クロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸２１０＋ｎｇ、４−フルオロイソインドリン１０６
＋＋ａｇ、ＤＢＵ　　２１３ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１
．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的
物３５ｓｎｇを得た。

融点　２３８−２４５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３−ＣＦ５ＣＯＯＤ。

１０：１）δ：　８．９７　（ＬＨ，ｓ、　Ｃ２Ｈ）　
。

７、０２−７．４１　＜３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５、３７　（４Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ、　２　ｘ−ＣＨ２Ｎ　
　）　。

４．２２　（ＩＨ，ｍ、−＃）、１．２４−１−シクロ
プロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２１０
ＩＩ１ｇ、４−フルオロイソインドリン１０６ｍｇ、Ｄ
ＢＵ　　２１３ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１．５ｍｌを用
い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物１１０８Ｉ
Ｉを得た。

融点　２６６−２７２℃（分解）ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　−ＣＦ３ＧＯＯＤ、１０：
１）δ：　９．０３　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ）　。

７．０３−７．３３　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５．３６　（４Ｈ，ｂｒｓ、２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）。

４．３０　（ＩＨ，ｍ、−’＜）、１．２７−実施例５
２７−（４−クロロ−２−イソインドリニル）−１−シク
ロブロビル−５，６，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３−ＣＦ３ＣＯＯＤ。

１０：１）δ：　９−０５　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ
）　。

７．２６−７．３６　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５．３９−５．４５　　（４Ｈ，ｍ、２ｘ−ＣＨ２Ｎ−
）　、　４．３１　（ＩＨ，ｍ、　吹＞　。

実施例５３゜７−　（２−イソインドリニル）−１−シクロプロピル
−５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６゜８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸：１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸２１０ａ＋ｇ、４−クロロイソインドリン１２０ｍ
ｇ、ＤＢＵ　　２１３ａｇ及び無水ＤＭＦ　　１．５ｍ
ｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物６４
　ｌｌ１ｇを得た。

融点　２７９−２８４℃（分解）１−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−６，７，８−）リフルオロ−１゜４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸２０５ｍｇ、イソ
インドリン１１９＋ａｇ、ＤＢＵ１８２ａ＋ｇ及びＤＭ
Ｆ　　１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作
して目的物１１３ｍｇを得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　−ＣＦ３ＧＯＯＤ。

１０：１）δ：　８．９２　（Ｌ　Ｈ，ｓ、　Ｃ２Ｈ）
　。

７、　２５−７．３９　（４Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５、３１　（４Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｘ　　ＣＨ２Ｎ−
）　。

４、２５　（２Ｈ，ｍ、　　ＣＨ２０Ｈ）　、４．１５
（１１Ａ、　ｒ：’　　Ｍ）　＋　３−７７　（２Ｈ，
ｍ。

−ＮＨＣ旦２−）、１．２２−１．４０　（４Ｈ。

実施例５４７−　（４−メトキシ−２−イソインドリニル）１−シ
クロプロピル−５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−５−（
２−ビトロキシエチルアミノ”）−６，７，８−）リフ
ルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸２０５ｍｇ、４−メトキシイソインドリン１
５０＋ａｇ、ＤＢＵ　　１８２ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．
５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物
１３１　ｍｇを得た。

ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　−ＣＦ３ＧＯＯＤ。

１０：１）δ：　８．９０　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ）
　。

６、８２−７．　３６　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５．２４−５．２９　（４Ｈ，ｍ、２ｘＣＨ２Ｎ　　）
　、４．２３　（２Ｈ，ｍ。

■ −Ｃ旦２０Ｈ）　、　４．１５　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　吹＞
　。

３、８９　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨ３）　、　３．７６（
２Ｈ，ｍ、−ＮＨＣ旦２−）、１．２０一実施例５５７−（４−アミノ−２−イソインドリニル）−１−シク
ロプロピル−５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸：実施例５６７−　（４−フルオロ−２−イソインドリニル）１−シ
クロプロピル−５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−５−（
２−ヒドロキシエチルアミノ）−６，７，８−）リフル
オロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸２０５＋ｎｇ、４−アミノイソインドリン１０
０ｍｇ、ＤＢＵ　　１８２ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１．
　５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的
物５１１Ｉ１ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）δ：８．６２（ＩＨ，
ｓ、　Ｃ２Ｈ）　、６．４８　６．９８（３Ｈ，ｍ、芳
香環−Ｈ）、４．８２−４．９４（４Ｈ，ｍ、　２ｘ−
ＣＨ２Ｎ　−）　、　４．００（ＩＨ，ｍ、　吹）、１
．１６　（４Ｈ，ｍ。

１−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−６，７，８−トリフルオロ−１゜４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸２０５ｍｇ、４−
フルオロイソインドリン９１＋ｉｇ、ＤＢＵ　　１８１
：２＋ｇ及び無水ＤＭＦ　　１．　５ｍｌを用い、実施
例２０とほぼ同様に操作して目的物９７ＩＩｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＣＦ５ＣＯＯＤ。

１０：１）δ：　８．９３　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　Ｃ２Ｈ）
　。

７、００−７．４０　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５．３２　（４Ｈ，ｂｒｓ、２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）。

４、２４　（：２Ｈ，ｍ、−立川２０Ｈ）　、　４．１
８Ｈ（ＩＨ，ｍ、−−）、３．７８　（２Ｈ，ｍ。

−ＮＨ見旦２−）、１．２１−１．４０　（４Ｈ。

実施例５７７−（４−クロロ−２−イソインドリニル）−１−シク
ロプロピル−５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−５−（２
−ヒドロキシエチルアミノ）−６，７，８−トリフルオ
ロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸２０５ａ＋ｇ、４−クロロイソインドリン１０１
ｍｇ、ＤＢＵ　　１８２ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１．５
ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物１
００＋ｎｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　−ＣＦ３ＧＯＯＤ。

１０：１）δ：　８．９３　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ
）　。

７、　２２−７．　３３　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５．３０−５．３５　　（４Ｈ，ｍ、２ｘ−ＣＨ２Ｎ−
）、４．２５　（２Ｈ。

−９用２０Ｈ）　、　４．１９　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　−’
＜）　。

３、７８　（２Ｈ，ｍ、　−ＮＨ旦立用−）。

実施例５８７−（４−ブロモ−２−イソインドリニル）−１−シク
ロプロピル−５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸：、１−シクロプロピル−５−（
２−ヒドロキシエチルアミノ）−６，７，８−トリフル
オロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸２０５ｍｇ、４−ブロモイソインドリン１３１
ｍｇ、　ＤＢＵ　　１８２１１ｇ及び無水ＤＭＦ　　１
．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的
物１０２ｍｇを得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＣＦ５ＣＯＯＤ。

１０　：　１）　６．　：　８．９３　（ＬＨ，ｓ、　
Ｃ２−Ｈ）　。

７、２２−７．　５１　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５．２５−５．３８　（４Ｈ，ｍ、２ｘ−ＣＨ２Ｎ　　
）　、４−２４　（２Ｈｌｍ。

−９用２０Ｈ）　、　４．１９　（Ｉ　Ｈ，ｍ、−七）
　。

３、７８　（２Ｈ，ｍ、　−ＮＨ旦立用−）。

１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１
７１ｍｇ、４−ニトロイソインドリン臭化水素塩１７６
ｍｇ、ＤＢＵ　　１６４ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１．５
ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物５
５ｍｇを得た。

実施例６０７−　（４−ニトロ−２−イソインドリニル）−１−エ
チル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸：実施例５９７−　（４−ニトロ−２−イソインドリニル）−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１４７ｍｇ
、４−ニトロイソインドリン臭化水素塩１７６ｍｇ、Ｄ
ＢＵ　　１６４＋ｅｇ及び無水Ｄ　Ｍ　Ｆｌ、５ｍｌを
用い、実施例１とほぼ同様に操作して目的物９７ｍｇを
得た。

実施例６１７−　（４−ニトロ−２−イソインドリニル）−１−（
４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−　（４−フルオロフェニル）−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸２００ｍｇ、４−ニトロイソインドリン１７
６ｍｇ、ＤＢＵ　　１６４Ｉ＋１ｇ及び無水ＤＭＦ　　
１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目
的物１０２＋ｎｇを得た。

実施例６２１０−（４−ニトロ−２−イソインドリニル）９−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７
Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）［１，４）　　−ベン
ゾキサジン−６−カルボン酸：９．１０−ジフルオロ−
２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド（１，２゜３−　ｄｅ）［１，４］　　−ベンゾキ
サジン−６−カルボン酸１８５ａ＋ｇ、４−ニトロイソ
インドリン臭化水素塩１７６ｍｇ、ＤＢＵ　　１６４＋
＋＋ｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施例２０と
ほぼ同様に操作して目的物１３１１！１ｇを得た。

実施例６３７−　（４−ニトロ−２−イソインドリニル）−１（２
，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７゜８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸２１３■、４−ニトロイソインドリン臭
化水素塩１７６ｍｇ、ＤＢ０１６４ｍｇ及び無水ＤＭＦ
　　１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作し
て目的物４７ｍｇを得た。

実施例６４〜７−　（４−ニトロ−２−イソインドリニル）−１−シ
クロプａビル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル
−６，７−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン［１５９ｍｇ、　４−ニトロイ
ソインドリン臭化水素塩１７６ｍｇ、ＤＢＵ　　１６４
ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施例２０とほ
ぼ同様に操作して目的物８２＋ａｇを得た。

実施例６５７−　（４−二トロー２−イソインドリニル）−１−エ
チル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸：１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸１５１議ｇ、　４
−ニトロイソインドリン臭化水素塩１７６■ｇ、ＤＢＵ
　　１６４ａ＋ｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実
施例２０とほぼ同様に操作して目的物１３３ＩＩ１ｇを
得た。

実施例６６７−　（４−ブロモ−２−イソインドリニル）−１−（
４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：シー３−カルボン酸：１−（４−フルオロフェニル）−６，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン１７０ｍ
ｇ、４−ブロモイソインドリン３００　ｍｇ及び無水Ｄ
ＭＦ１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作し
て目的物１６２ｍｇを得た。

融点　２７９−２９０°　（分解）実施例６７７−　（４−ブロモ−２−イソインドリニル）−１−（
２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−６，７゜８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１
７８ａ＋ｇ、４−ブロモイソインドリン１１９■、ＤＢ
Ｕ　　１３７ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１．５ｍｌを用い
、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物４３１１ｇを
得た。

融点　・２５８−２６８℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：８．４８（Ｉ　Ｈ，
ｓ、　Ｃ２−Ｈ）　、　７．９８　（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｃ３−Ｈ）　、７．０５−７．６０（５
Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、４．９５−５．２５（４Ｈ，ｍ
、　２　ｘ　　ＣＨ２Ｎ−）。

実施例６８７−　（４−フルオロ−２−イソインドリニル）１−　
（４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−（７Ｈ，ｍ、芳香
環−Ｈ）　、　５．０５　（４Ｈ。

ｂｒｓ、２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）。

実施例６９７−　（４−フルオロ−２−イソインドリニル）１−（
２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸：１−　（４−フルオロフェニル）−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸１７０ｍｇ、４−フルオロイソインドリン２
１０ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施例２０
とほぼ同様に操作して目的物１９Ｃ）＋ｇを得た。

融点　３００℃以上 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（ＬＨ＝
　ｓ、　Ｃ２−Ｈ）　、７．８９　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝　１４Ｈｚ、Ｃ５−Ｈ）　、７．０５−７．８５
ｌ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７゜８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸１８０ｍｇ、４−フルオロイソインドリ
ン２１０ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施例
２０とほぼ同様に操作して目的物１９６ｍｇを得た。

融点　３００℃以上ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６３（ＩＨ，
ｓ、　Ｃ２−Ｈ）　、　７．０５−８．１０（７Ｈ、ｍ
　、　Ｃ５−Ｈ、芳香環−Ｈ）、　５．０５（４Ｈ，ｂ
ｒｓ、２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）。

実施例７０７−　（５−ブロモ−２−イソインドリニル）−１−（
４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：実施例７１７−　（５−ブロモ−２−イソインドリニル）−１（２
，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
：１−　（４−フルオロフェニル）−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１
７０■、５−ブロモイソインドリン３００ｍｇ及び無水
ＤＭＦ　　１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に
操作して目的物１４４　ｍｇを得た。

融点　３００℃以上１（２，４−ジフルオロフエニ）−６，７゜８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸１７８ｍｇ、５−ブロモイソインドリン１１
９ｍｇ、ＤＢｏ　　１３７ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１．
５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物
４４ｍｇを得た。

融点　２５１−２５７℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：８．４８（ＩＨ，ｓ、
　Ｃ２−Ｈ）　、　７．９８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝１３Ｈｚ、　Ｃ３−Ｈ）　、　７．０５　７．６
０（６Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、４．９５−５．１０（４
Ｈ，ｍ、２　ｘ　−ＣＨ２Ｎ　　）。

実施例７２７−　（５−フルオロ−２−イソインドリニル）１−　
（４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフル
オロ−１，・４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸：１−　（４−フルオロフェニル）−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸１７０ｍｇ、５−フルオロイソインドリン２
１０ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施例２０
とほぼ同様に操作して目的物１７’７ａｇを得た。

融点　３００℃以上実施例７３７−　（５−フルオロ−２−イソインドリニル）１−（
２，４−ジフルオロフェニル）−６，７゜８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸１８０ｍｇ、５−フルオロイソインドリン２１
０ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施例２０と
ほぼ同様に操作して目的物１９８１１１ｇを得た。

融点　２７７−２８２℃（分解）実施例７４７−　（２−イソインドリニル）−１−（４−フルオロ
フェニル）−６：８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−　（４−フ
ルオロフェニル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１７
０ｍｇ、イソインドリン１８０ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　
１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目
的物１２５ｍｇを得た。

融点　３００℃以上実施例７５７−　（２−イソインドリニル）−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１　　（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７゜８−
トリフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸１７８ａ＋ｇ、イソインドリン１７９
ＩＩ１ｇ及び無水ＤＭＦ　　Ｌ　　５ｍｉを用い、実施
例２０とほぼ同様に操作して目的物７６ｒｉｇを得た。

融点　２６４−２６８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：８．４８（ＬＨ，ｓ、
　Ｃ２−Ｈ）　、７．９５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　−１４Ｈ
ｚ、　Ｃ３Ｈ）　、　７．０５　７．５５　（７Ｈ，ｍ
、芳香環−Ｈ）　、　５．　１０　（４Ｈ，ｓ。

２　ｘ　−ＣＨ２Ｎ　−）。

実施例７６７−　（４−アミノ−２−イソインドリニル）−１−（
４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３１−（４−フルオ
ロフェニル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１７０ｍ
ｇ、４−アミノイソインドリン８１ｎｇ、ＤＢＵ　　１
３７ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１．５ｍｌを用い、実施例
２０とほぼ同様に操作して目的物９８ｍｇを得た。

融点　２６９−２７４℃ 実施例７７７−（４−アミノ−２−イソインドリニル）−１−（２
，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
：ノイソインドリン８１ｍｇ、ＤＢＵ　　１３７ｍｇ及び
無水ＤＭＦ　　１．５ｍｌを用い、実施例２ｏとほぼ同
様に操作して目的物７５ｍｇを得た。

融点　２６４−２６６℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：８．４８（ＩＨ，Ｓ
、　Ｃ２−Ｈ）　１７．９５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１４
Ｈｚ、Ｃ３−Ｈ）、６．５５　７．６０　（６Ｈ，ｍ、
芳香環−Ｈ）、４．９０−５．１６　（４Ｈ，ｍ、２　
ｘ　−ＣＨ２Ｎ　−）。

実施例７８７−（５−アミノ−２−イソインドリニル）−１−（４
−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル”）−６，７゜８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１
７８ｍｇ、４−アミ１−　（４−フルオロフェニル）−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリシー３−カルボン酸１７０ｍｇ、５−アミノ
イソインドリン８１■、ＤＢｏ　　１３７ｍｇ及び無水
ＤＭＦ　　１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に
操作して目的物７８ｍｇを得た。

融点　２４９−２６０℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４０（Ｉ　Ｈ
，ｓ、　Ｃ２−Ｈ）　、６．４５−７．９５（８Ｈ，ｍ
、　０５　　Ｈ，芳香環−Ｈ）、４．７５−４．９５　
（４Ｈ，ｍ、　２Ｘ　　ＣＨ２Ｎ　　）。

実施例７９７−　（５−アミノ−２−イソインドリニル）−１−（
２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７゜８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸１７８＋＋ｇ、５−アミノイソインドリ
ン８１ｍｇ、ＤＢＵ　　１３７ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　
１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目
的物４７ｍｇを得た。

融点　３００℃以上 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：８．４７　（ＩＨ，ｓ
、　Ｃ２−Ｈ）　、７．９３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１３Ｈ
ｚ、　Ｃ３Ｈ）　、　６．５０−７．６０　（６Ｈ，ｍ
、芳香環−Ｈ）、４．９８　（４Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ。

２Ｘ　　ＣＨ２Ｎ−）。

実施例８０７−　（４−ヒドロキシ−２−イソインドリニル）−１
−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
：１−　（４−フルオロフェニル）　　−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸１７８ｎｇ、４−ヒドロキシイソインド
リン臭化水素塩１３０ｍｇ５ＤＢＵ１３７ａ＋ｇ及び無
水ＤＭＦ　　１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様
に操作して目的物５６＋＋ｇを得た。

融点　３００℃以上実施例８１７−　（４−メトキシ−２−イソインドリニル）１−　
（４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−１−（４−フルオ
ロフェニル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１７Ｃ１
ｏｇ、４−メトキシイソインドリン９Ｃ）＋ｇＳＤＢＵ
　　１３７ｆｆ１ｇ及び無水ＤＭＦ　　１．５ｍｌを用
い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物７’７＋ｇ
を得た。

融点　２７８−２８４℃ 実施例８２７−　（４−メトキシ−２−イソインドリニル）１−（
２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）　　−６，７゜８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸１７８ｍｇ、４−メトキシイソインドリン９０＋ｎｇ
ＳＤＢＵ　　１３７ａ＋ｇ及び無水ＤＭＦ　　１．５ｍ
ｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物７５
ａ＋ｇを得た。

融点　２６２−２７１℃ 実施例８３７−　（４−クロロ−２−イソインドリニル）−１−（
４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：実施例８４７−（４−クロロ−２−イソインドリニル）−１−（２
，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
：１−　（４−フルオロフェニル）−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸１７０ａ＋ｇ、４−クロロー−イソインドリ
ン２６０ａ＋ｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施
例２０とほぼ同様に操作して目的物８２ｍｇを得た。

融点　２８３−２９１℃ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７゜８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸１７８ｍｇ、４−クロロイソインドリン
８９ｍｇ、ＤＢＵ　　１３７ｎｇ及び無水ＤＭＦ　　１
．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的
物６０ｍｇを得た。

融点　２５６−２６０℃ 実施例８５７−　（５−クロロ−２−イソインドリニル）１−　（
４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−　（４−ジフルオロフェニル’）−６，７，８−ド
リフルオロー１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸１７０■、５−クロロイソインドリン２
６０ｍｇ及び無水ＤＭＦ１．５ｍｌを用い、実施例２０
とほぼ同様に操作して目的物１５４ｍｇを得た。

融点　３００℃以上実施例８６７−　（５−クロロ−２−イソインドリニル）、−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７゜８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸１７８ｍｇ、５−クロロイソインドリン
８９ｍｇ、ＤＢｏ　　１３７ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１
．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的
物２５ｍｇを得た。

融点　２４２−２４７℃ 実施例８７７−　（５−メトキシカルボニル−２−イソインドリニ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）−６゜８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ１−　（４−フル
オロフェニル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１７０
＋Ｉ１ｇ、５−メトキシカルボニルイソインドリン塩酸
塩１０９ｍｇ。

ＤＢＵ　　２２８ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１．５ｍｌを
用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物２４ｍｇ
を得た。

融点　２３６−２４０℃ 実施例８８７−　（５−メトキシカルボニル−２−イソインドリニ
ル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７゜８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸１８０ｍｇ１５−メトキシカルボニルイ
ソインドリン塩酸塩１０９ｍｇ。

ＤＢＵ　　２２８ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１．５ｍｌを
用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物５２ｍｇ
を得た。

融点　２４８−２５１℃ 実施例８９７−　（４−メトキシカルボニル−２−イソインドリニ
ル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）＝６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸：１−　　（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７゜８
−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸１８０ｍｇ１４−メトキシカルボニ
ルイソインドリン塩酸塩１１０９ｆｆ１゜ＤＢＵ　　２
２８ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　１．５ｍｌを用い、実施例
２０とほぼ同様に操作して目的物１１０８１ｎを得た。

融点　２９１−２９６℃（分解）実施例９０７−（４〜メトキシカルボニル−２−イソインドリニル
）−１−（４−フルオロフェニル）−６＋８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸：カルボニルイソインドリン塩酸塩１１０９ｎ。

ＤＢＵ　　２２８ａ＋ｇ及び無水ＤＭＦ　　１．５ｍｌ
を用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物６５１
ｇを得た。

融点　２８３−２８７℃ 実施例９１７−　（５−メトキシカルボニル−２−イソインドリニ
ル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
１４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−　（４−
フルオロフェニル）−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１
７０ｍｇ、４−メトキン１−エチル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸１２８ｍｇ、５−メトキシカルボニルイソインド
リン１０９ａ＋ｇ塩酸塩、ＤＢＵ　　２２８ｍｇ及び無
水ＤＭＦ　　１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様
に操作して目的物１０４ｍｇを得た。

融点　３００℃以上 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８，９２（ＩＨｌ
ｓ、　Ｃ２Ｈ）　、７−５８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−７Ｈｚ、　Ｃ５−Ｈ）　、６．８０−８．０５（４
Ｈ、ｍ　、　Ｃ５−Ｈ、芳香環−Ｈ）、　５．０８（４
Ｈｌｓ　、　２　ｘ　−ＣＨ２Ｎ−）　、４．５８　（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ３）。

３、８８　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨ３）　、１．４８　（
３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、−Ｃ）１２０Ｈ３）。

実施例９２７−　（５−メトキシカルボニル−２−イソインドリニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１３３ａ
＋ｇ、５−メトキシカルボニルイソインドリン塩酸塩１
１０９ｆｆ１．ＤＢＵ　　２２８＋ｎｇ及び無水ＤＭＦ
　　１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作し
て目的物７４ＩＩ１ｇを得た。

融点　２７９−２８５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６）δ：８．６２（Ｉ
Ｈ，ｓ、　Ｃ２−Ｈ）　、　７．６０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−７Ｈｚ、　Ｃｓ　　Ｈ）　、７．２０−８．１０（
４Ｈ，ｍ、　Ｃ５Ｈ，芳香環−Ｈ）、５．１０（４Ｈ，
ｂｒｓ、２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）、３．８５（３Ｈ，ｓ、　
ＯＣＨ：３）　、３．８２　（Ｌ　Ｈ，ｍ。

−ｋ）、１．１０−１．４０　（４Ｈ，ｍ。

実施例９３７−（５−メトキシカルボニル−２−イソインドリニル
）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−エチル−６，７，８−）リフルオロ−１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２７１ａ＋
ｇ、５−メトキシカルボニルイソインドリン塩酸塩２１
７ｍｇ、ＤＢｏ　　４５７ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　３ｍ
ｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物１２
２ＩＩｇを得た。

融点　２６４−２６７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８，６３（ＬＨ，
ｓ、　Ｃ２−Ｈ）　、　７．３０　８．１０（４Ｈ、ｒ
ｎ　、　Ｃ５−Ｈ、芳香環−Ｈ）、５．２５（４Ｈ，ｓ
、　２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）　、　４．５２（２Ｈ，ｑ、Ｊ
−７Ｈｚ、−ＣＨＣＨ３）。

３、９５　（３Ｈ，ｓ、　ＯＣＨ３）　、　１．６０（
３Ｈ，ｔ、　　Ｊ−７Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ，）。

実施例９４１０−（５−メトキシカルボニル−２−イソインドリニ
ル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−
７−オキソ−’７　Ｈ−ピリド（１，２゜３−ｄｅ）（
１，４）　　−ベンゾキサジン−６−カルボン酸；９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３・メチル
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２゜３−　ｄｅ）（
１，４）　　−ベンゾキサジン−６−カルボン酸Ｌ４２
ｍｇ、５−メトキシカルボニルイソインドリン塩酸塩１
０９ｍｇ５ＤＢＵ　　２２８＋ｎｇ及び無水ＤＭＦ　　
１．５ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目
的物４５ｍｇを得た。

融点　２５７−２６２℃ 実施例９５７−（４−メトキシカルボニル−２−イソインドリニル
）−１−シクロプロピル−５−アミノ−６゜８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸：１−シクロプロピル−５−アミノ−６、７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸２９８ａ＋ｇ、４−メトキシカルボニルイソ
インドリン塩酸塩２５７ｍｇ。

ＤＢｏ　　５３２ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　２ｍｌを用い
、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物１８１　ｍｇ
を得た。

融点　２６８−２７２℃（分解）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＣＦ３ＣＯＯＤ。

１０：１）δ：　８．９０　（Ｉ　Ｈ，ｓ、Ｃ２−Ｈ）
　。

７．４７−８．０６　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）。

５．６２及び５．　３４　（各２Ｈ，ｂｒｓ、２ｘ−Ｃ
Ｈ２Ｎ　）　、４．１９　（ＩＨ，ｍ、　吹）　。

４．０１　（３Ｈ，ｓ、　　Ｃ００ＣＨ３）　。

７−　（５−ヒドロキシメチル−２−イソインドリニル
）−１−シクロプロピル−５−アミノ−６゜８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸：１−シクロプロピル−５−アミノ−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸２９８ｍｇ、５−ヒドロキシメチルイソイン
ドリン１７９ｎｇ、ＤＢＵ３０４ＩＩ１ｇ及び無水ＤＭ
Ｆ　　２ｍｌを用い、実施例２．０とほぼ同様に操作し
て目的物１０６ｍｇを得た。

融点　２３７−２４０℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６）δ：８，４８（Ｌ
Ｈ，ｓ、　Ｃ２Ｈ）　、７．２３　７．４２（５Ｈ，ｍ
、芳香環−旦、−Ｎ旦２）、５．０８（４Ｈ，ｂ　ｒ　
ｓ、　２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）　、　４．５２（２Ｈ，ｄ、
Ｊ−５Ｈｚ、−Ｃ旦２０Ｈ）。

４．０１　（ＩＨ，ｍ、−ｋ）、１．０８一実施例９７７−　（５−ヒドロキシメチル−２−イソインドリニル
）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３＝カルボン酸：１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２
８３＋ｎｇ、５−ヒドロキシメチルイソインドリン１７
９ＩＩ１ｇ、ＤＢＵ　　３０４ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　
２ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物
１４０ａ＋ｇを得た。

融点　２６２−２６６℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．６３（ＩＨ，
ｓ、　Ｃ２Ｈ）　、’７．７７　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ−１４Ｈｚ、Ｃ５Ｈ）　、７−２７　７−３４（３Ｈ
＋　ｍ　＋芳香環−Ｈ，）　、　　５．　１４　（４Ｈ
。

ｂｒｓ、２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）、４．５２　（２Ｈ。

ｂｒｓ、−Ｃ旦２０Ｈ）　、　４．１３　（１，Ｈ，ｍ
。

実施例９８１０−（５−ヒドロキシメチル−２−イソインドリニル
）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７
−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２゜３−　ｄ　ｅ）（１
，４）　　−ベンゾキサジン−６−カルボン酸：９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−７−オキソー７Ｈ−ピリド（１，２゜３−　ｄｅ）（
１，４）　　−ベンゾキサジン−６−カルボン酸２８１
ｍｇ、５−ヒドロキシメチルイソインドリン１７９Ｉ１
ｇ、ＤＢＵ　　３０４ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　２ｍｌを
用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物７５Ｉｌ
１ｇを得た。

融点　２４８−２５２℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．９５（Ｉ　Ｈ
，ｓ、　Ｃ５Ｈ）　、７．６２　（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ　”　１４Ｈｚ、　Ｃ５−Ｈ）　、７．２５−７．３
２（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ，）、４．９０−５．２５　
（６Ｈ，ｍ、　２　ｘ　　ＣＨ２Ｎ−Ｃ３−Ｈ，−０Ｈ
）、４．３４−４．６８　（４Ｈ。

ｍ、−ＣＨ２０Ｈ，Ｃ２−Ｈ）、１．５０　（３Ｈ。

ｂ　ｒ　ｓ、　ＣＨ３）。

実施例９９７−　（４−ヒドロキシメチル−２−イソインドリニル
）−１−シクロプロピル−５−アミノ−６゜８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸：１−シクロプロピル−５−アミノ−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸２９８ｍｇ、４−ヒドロキシメチルイソイン
ドリンｌ　７９Ｉｌ＋ｇ、　　ＤＢＵ３０４ｍｇ及び無
水ＤＭＦ　　２ｍｌを用い、実施例２０とほぼ同様に操
作して目的物２５０ｍｇを得た。

融点　２５２−２５５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６）δ：８．４７（Ｉ
Ｈ，ｓ、　Ｃ２Ｈ）　、７．２８　（３Ｈ。

ｂｒｓ、芳香環−Ｈ，）　、　　７．　２１　（２Ｈ。

ｂｒｓ、−ＮＨ２）、５．２３　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−５
Ｈｚ、ＯＨ）、５．１０　（４Ｈ，ｂｒｓ、２ｘ−ＣＨ
２Ｎ−）、４．５２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、　−Ｃ
Ｈ２０Ｈ）、４，０１　（ＩＨ，ｍ。

実施例１００７〜（４−ヒドロキシメチル−２−イソインドリニル）
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸。

１−シクロプロピル−６，７，８−Ｆ−リフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
２８３ｍｇ、４−ヒドロキシメチルイア−１’ン）’Ｊ
ン１７９ｍｇ、ＤＢＵ　　３０４ｍｇ及びｍ水ＤＭＦ　
　２ｍｌを用い、実施例２ｏとほぼ同様に操作して目的
物１７０ｍｇを得た。

融点　２２３−２２７℃（分解）ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）　６　：　８．６４（
ＩＨ，ｓ、Ｃ２Ｈ）　、７．７９　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｃ３−Ｈ）、７．３０　（３Ｈ，ｍ。

芳香環−Ｈ，）、　　５．　２４　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ
−５Ｈｚ、０Ｊ（）、５．１６　Ｃ４Ｈ，ｂｒｓ、２ｘ
−ＣＨ２Ｎ−）、４．５３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−５Ｈ２，
ＣＨ２０Ｈ）　、４．１３　（ＩＨ，ｍ。

実施例１０１１０−（４−ヒドロキシメチル−２−イソインドリニル
）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７
−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅ）［１，４
］　　−ベンゾキサジン−６−カルボン酸：９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２゜３−ｄｅｌ　　
（１，４）　　−ベンゾキサジン−６−カルボン酸２８
１ｍｇ、４−ヒドロキシメチルイソインドリン１７９ｍ
ｇ、ＤＢＵ　　３０４＋ｎｇ及び無水ＤＭＦ　　２ｍｌ
を用い、実施例２０とほぼ同様に操作して目的物１２０
＋ｇを得た。

融点　２０５−２０９℃（分解）ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．９５（ＩＨ，
ｓ、　Ｃ３Ｈ）　、７．６２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｃｓ　　Ｈ）、７．２７　（３Ｈ。

ｂｒｓ、芳香環−Ｈ，）、４．９１−５．２１（６Ｈ，
ｍ、　２　ｘ　−ＣＨＮ　　、　Ｃ３−Ｈ。

０Ｈ）、４．３４−４．６４　　（４Ｈ，ｍ。

−ＣＨＯＨ，Ｃ２−Ｈ）、１．４９　（３Ｈ，Ｊ＝　７
　Ｈｚ　、　ＣＨ３）。

実施例１０２７−　（４−アミノメチル−２−イソインドリニル）−
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：（１）　　１−シクロプロピル−６，７，８−）リフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸２８３ｍｇ、４−　（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノメチル）イソインドリン３００ｍｇ、ＤＢＵ
　　３００ｍｇ及び無水ＤＭＦ２ｍｌを用い、実施例２
０とほぼ同様に操作して７［４−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノメチル）−２−イソインドリニル〕　−
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３００ｒ
Ｐ１ｇを得た。

（２）　　　（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノメチル）−２−イソインドリニル〕　−１−シクロプ
ロピル−６，８７ジフルオロー１．４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸１４０ｍｇを４Ｎ塩酸
−酢酸溶液１０ｍ１に加え、室温で１０分間攪拌した。

減圧で濃縮後、メタノールを加え減圧留去を２回繰り返
して過剰の塩酸を除去した後、残渣をエタノールより再
結晶して、７−　（４−アミノメチル−２−イソインド
リニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１゜４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸塩酸塩９７＋ａｇを得た。

融点　２４３−２４７℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）δ：８．６７（ＬＨ，
ｓ、　Ｃ２Ｈ）　、７．８４　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　”　１５Ｈｚ、　Ｃ５−Ｈ）　、７．４４　（３Ｈ
。

ｂｒｓ、芳香環−Ｈ，）、　　５．　２１及び５．２９
（各２Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ、　２ｘ−ＣＨ２Ｎ　−）　。

４．１５　（ＩＨ，ｍ、−”＜＞　、４．０４　（２Ｈ
。

ｂｒｓ、ＣＨ２ＮＨ２）、１．２３　（４Ｈ，ｍ。

実施例１０３７−　（５−アミノメチル−２−イソインドリニル）−
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：（１）　］−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸２８３ＩＩ１ｇ、５−アセトアミドメチルイソイ
ンドリン臭化水素３２５ｍｇ。

ＤＢＵ　　５３６ｒｎｇ及び無水ＤＭＦ　　２ｍｌを用
い、実施例２０とほぼ同様に操作して７−　（５−アセ
トアミドメチル）−２−イソインドリニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸１５４ｍｇを得た
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：８．７４（ＩＨ，ｓ
、　Ｃ２Ｈ）　、７．８９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　−１４
Ｈｚ、Ｃ５Ｈ）、７．２６−７．３０　（３Ｈ，ｍ、芳
香環−Ｈ，）　、　５．　１５　（４Ｈ。

ｂｒｓ、２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）、４．４７　（２Ｈ。

ｄ、Ｊｍ６Ｈｚ、ＣＨ二、ＮＨ２）、４．００　（ＩＨＨ，ｍ、→）、２．０６　（３Ｈ，Ｓ。

Ｃ０ＣＨ５）　、　　１．　１７−１．３１　（４Ｈ，
ｍ。

（２）　　７−（５−アセトアミドメチル−２−イソイ
ンドリニル）−１−シクロプロピル−６゜８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸１３０ＩＩ１ｇを濃塩酸６ｍｌ、水１ｍｌ及びエ
タノール２ｍｌの混液に加え、１８時間加熱還流した。

減圧濃縮後、残渣をエタノールより再結晶し、７−（５
−アミノメチル−２−イソインドリニル）−１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩５６ｍｇを得
た。

融点　２７０−２７４℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．６６（ＩＨ，
ｓ、　Ｃ２−Ｈ）　、７．８１　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ−１４Ｈｚ、Ｃ５Ｈ）　、７．４６　７．５１（３Ｈ
，ｍ、芳香環−Ｈ，）　、　５．　１６　（４Ｈ。

ｂｒｓ、２ｘ−ＣＭ２Ｎ−）、４．１５　（ＩＨ。

ｍ、Ｍ）、４．０６　（２Ｈ，ｓ。

Ｃ旦２ＮＨ２）　、　１．２０−１．２２　（４Ｈ，ｍ
。

実施例１０４１０−（５−アミノメチル−２−イソインドリニル）−
９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オ
キソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）（１，４］　
　−ベンゾキサジン−６−カルボン酸：（１）　　９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−
３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−
ｄｅ）（１，４）　　−ベンゾキサジン−６−カルボン
酸４２２ｍｇ、５−アセトアミドメチルイソインドリン
臭化水素塩４９０ｎｇ。

ＤＢＵ　　７９５ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　３ｍｌを用い
、実施例２０とほぼ同様に操作して、１Ｏ−（５−アセ
トアミドメチル−２−イソインドリニル）９−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−
ピリド［：１，２．３−ｄｅ］（１，４）　　−ベンゾ
キサジン−６−カルボン酸３８２ｍｇを得た。

（２）　　１Ｏ−（５−アセトアミドメチル−２−イソ
インドリニル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３
−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄ
ｅ〕　（１，４）　　−ベンゾキサジン−６−カルボン
酸３１５＋ｎｇを濃塩酸１２ｍ１゜水２．５ｍｌ及びエ
タノール５ｍｌの混液に加え、１５時間加熱還流した。

減圧濃縮後、残渣をエタノールより再結晶し、１Ｏ−（
５−アミノメチル−２・イソインドリニル）−９−フル
オロ−２゜３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７
Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）［１，４］　−ベンゾ
キサジン−６−カルボン酸塩酸塩１７０ｍｇを得た。

融点　３００℃以上 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ：８．９６（ＩＨ，
ｓ、　Ｃｃ、　　Ｈ）　、　８．３７　（２Ｈ。

ｂｒｓ、　ＮＨ２）　、　７．６３　（１’Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝１４　Ｈｚ、　Ｃｇ−Ｈ）　、７．４３　７．４９
　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ，）、４．９５−５．１５（
５Ｈ，ｍ、２　ｘ　−ＣＨ２Ｎ−１Ｃ３Ｈ，）　。

４、３５　４．６５　（２Ｈ１ｍ、　Ｃ２Ｈ）　。

４．０５　（２Ｈ，ｂｒｓ、−Ｃ旦２ＮＨ２）。

１、４８　（３Ｈ，Ｊ　＝７　Ｈｚ、　ＣＨ３）。

実施例１０５７−　（５−アミノメチル−２−イソインドリニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：（１）　　１
−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３９８ｍｇ
、５−アセトアミドメチルイソインドリン臭化水素塩４
９０ｍｇ、ＤＢＵ７９５ｍｇ及び無水ＤＭＦ　　３ｍｌ
を用い、実施例２０とほぼ同様に操作して７−　（５−
アセトアミドメチル）−２−イソインドリニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸４８５ｍｇを得た。

（２）、　　７−（５−アセトアミドメチル−２−イソ
インドリニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸３０４ｍｇを濃塩酸１２ｍ１．水２．５ｍｌ及びエタ
ノール５ｍｌの混液に加え、１５時間加熱還流した。放
冷後析出した結晶を炉頭し、エタノールで洗浄して、７
−（５−アミノメチル−２−イソインドリニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩２６４　ｍｇ
を得た。

融点　２４８−２５１℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６１（ＩＨ，
ｓ、　Ｃ２Ｈ）　、８．４４　（２Ｈ。

ｂ　ｒ　ｓ、　ＮＨ２）　、　７．８９　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ　−１４Ｈｚ、Ｃ５Ｈ）　、７−４９−７−５５　
（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）　、　７．２４　（ＩＨ，ｄ
、　　Ｊ−８Ｈｚ、　ＣＢ−Ｈ）　、　５．０４　（４
Ｈ，ｂｒｓ。

２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）、４．０７　（２Ｈ，ｂｒｓ。

Ｌ１１ＮＨ２）、１．１９−１．３８　（４Ｈ，ｍ。

実施例１０６７−　（５−アミノメチル−２−イソインドリニル）−
１−シクロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸二（１）　　１−シクロプロピル−５−アミノ−６゜７．
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸４４７ｍｇ、５−アセトアミドメ
チルイソインドリン臭化水素塩４９０ｍｇ、ＤＢＵ　　
７９５−ｇ及び無水ＤＭＦ３ｍｌを用い、実施例２０と
ほぼ同様に操作して７（５−アセトアミドメチル）−２
−イソインドリニル）−１−シクロプロピル−５−アミ
ノ−６゜８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸４３６ｍｇを得た。

（２）　　７−（５−アセトアミドメチル−２−イソイ
ンドリニル）−１−シクロプロピル−５−アミノ−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸３２７ｍｇを濃塩酸１２ｍ１、水２
．５ｍｌ及びエタノール５ｍｌの混液に加え、１９時間
加熱還流した。減圧濃縮後、残渣をエタノールより再結
晶して７−（５−アミノメチル−２−イソインドリニル
）−１−シクロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸塩酸塩６２ｍｇを得た。

融点　２５Ｂ−２５７℃（分解）ｌＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４６（Ｉ　Ｈ
，ｓ、　Ｃ２Ｈ）　、８．４５　（４Ｈ１ｂｒｓ、２ｘ
ＮＨ２）、７．４７−７．５３　（３Ｈ，ｍ、芳香環−
Ｈ）、４．９８　（４Ｈ，ｂ　ｒｓ。

２ｘ−ＣＨ２Ｎ　−）　、　４．０６　（２Ｈ，ｍ。

３ＮＨ２）　、　１．１１−１．３６　（４Ｈ，ｍ。

参考例１４−アミノイソインドリン：（１）２．３−ジメチルニトロベンゼン４０ｔ、　Ｎ−
ブロモサクシミド９４．及び過酸化ベンゾイル５００＋
ｇを四塩化炭素４００ｍ１中で２０時間還流した。冷後
、不溶物を濾過し、少量の四塩化炭素で洗浄した。炉液
と洗液とを合わせ減圧で濃縮し、２，３−ビス（ブロモ
メチル）−二トロベンゼンを主生成物として含む油状の
混合物を得た。

（２）　上記の混合物をアセトン７００　ｍｌ及び水１
７５ｍ１に溶かし、炭酸ナトリウム１７７ｇを加え、こ
の中に激しく撹拌しながら、室温でベンジルアミン２８
．４ｇのアセトン（９０ｍｌ）溶液を３時間で滴下した
。さらに、室温で一夜撹拌後、無機塩を濾過した。炉液
を減圧で濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、３Ｎ−塩
酸で３回抽出した。

塩酸層をあわせて、炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、
酢酸エチルで２回抽出した。この有機層を飽和食塩水で
洗浄して濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト（ベンゼン
：酢酸エチル−１５：１）で精製後、イソプロピルエー
テルよ′り再結晶して、２−ベンジル−４−ニトロイソ
インドリン１５ｇを得た。

融点　７７．５−７８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：３．９５（２Ｈ，Ｓ）
　、４．０２　（２Ｈ，Ｓ）　、４．４５（２Ｈ，Ｓ）
　、７．２０−７．６０　（６Ｈ，ｍ）、８．０５　（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）（３）　２−ベンジル−４−
ニトロイソインドリン１１．５ｇをメタノール１５０ｍ
１に溶かし、１０％パラジウム炭素１．５ｇを加えて、
室温で１日さらに、４０℃で５日間、常圧で水素気流下
撹拌した。触媒を濾過して濃縮後、減圧蒸留（浴温１５
０−１８０℃、０．１ｍｍＨｇ）によって精製し、４−
アミノイソインドリン３，７４ｇを得た。

融点　８１−８５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：４．１０Ｃ’２Ｈ，Ｓ
）、４．２５　（２Ｈ，Ｓ）　、６．５０−７．　１０
　　（３Ｈ，ｍ）参考例２５−アミノイソインドリン：（１）　　３．４−ジメチルニトロベンゼン７０ｇ、Ｎ
−ブロモサクシミド１６５ｇ、過酸化ベンゾイル１　、
　５　ｇ　ｓ四塩化炭素７００ｍ１を用いて、参考例１
−　（１）とほぼ同様にして、３．４−ビス（ブロモメ
チル）−二トロベンゼンを主生成物として含む油状の混
合物を得た。

で２）　上記の混合物、炭酸ナトリウム１８４ｇをアセ
トン９００ｍ１及び水２２５ｍ１に加え、室温で撹拌し
ながらベンジルアミン５０ｇのアセトン（１１０ｍｌ）
溶液を３時間で滴下した。さらに室温で一夜撹拌後、参
考例１−（２）とほぼ同様に処理して、２−ベンジル−
５−ニトロイソインドリン８．３ｇを得た。

融点　８０．５−８１℃ （３）　２−ベンジル−５−ニトロイソインドリン７．
２３ｇをメタノール１００ｍ１に溶かし、１０％パラジ
ウム炭素１．５ｇを加えて、室温で２日、４０℃で５日
間、常圧で接触還元を行なった。触媒を濾過して濃縮後
、減圧蒸留（浴温１５０−１８０℃、０．１ｍｓ＋Ｈｇ
）によって精製し、５−アミノイソインドリン２．９４
ｇを得た。

融点　１１３−１１９℃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＣＤ３０Ｄ）δ：４．１０
　（４Ｈ，Ｓ）　、６．５０−６．７０（２Ｈ，ｍ）　
、７．０２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）参考例３５−エチルアミノイソインドリン：（１）　参考例２−　（２）の方法によって合成した２
−ベンジル−５−ニトロソイソインドリン４．０ｇをメ
タノール４０ｍ１に溶かし、１０％パラジウム炭素　８
００　ｍｇを加えて、室温常圧下で３２時間接接触光し
た。触媒を濾過後、濃縮して２．８８ｇの２−ベンジル
−５−アミノイソインドリンを得た。

（２）　上記で得た２−ベンジル−５−アミノイソイン
ドリンを無水ベンゼン５０ｍ１に溶かし、無水酢酸１．
７７ｇを加え２時間放置した。反応溶液を５％炭酸ナト
リウ水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、濃縮し、２−ベン
ジル−５−アセトアミドイソインドリンを得た。

（３）　上記で得た２−ベンジル−５−アセトアミドイ
ソインドリンを無水テトラヒドロフラン３０ｍ１に溶か
し、水素化リチウムアルミニウム６００　ａ＋ｇのテト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を１０分間で滴下した
。２時間還流後、水飽和エーテルを加え、生成した沈澱
を濾過後、濃縮した。

この残渣をシリカゲルクロマト（クロロホルム：メタノ
ール−２５：１）で精製し、黒褐色油状の２−ベンジル
−５−二チルアミノイソインドリン２．１９ｇを得た。

（４）　上記で得た２−ベンジル−５−エチルアミノイ
ソインドリン２．１７．をメタノール３０ｍ１に溶かし
、１０％パラジウム炭素４００ｍｇを加えて、４５℃で
７日間接触還元を行なった。

触媒を濾過して濃縮後、減圧蒸留（浴温１６〇−２００
℃、０．１＋ｎＨｇ）で精製し、５−エチルアミノイソ
インドリン９５０　ｍｇを得た。

融点　６９−７１℃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ’ｌ　３）δ：１．２５（３Ｈ，
ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ）　、３．１５　　（２Ｈ。

Ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、４．０５−４．２０（４Ｈ，
ｍ）　、６．４０−６．５５　（２Ｈ，ｍ）、７．０２
　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）参考例４４−メトキシイソインドリン：（１）２．３−ジメチルアニソール２５ｇ１Ｎ−ブロモ
サクシミド６５ｇ１過酸化ベンゾイル６００ｍｇ、四基
化炭＄５００ｍ１を用いて、参考例１−（１）とほぼ同
様に操作することによって油状の２，３−ビス−（ブロ
モメチル）−アニソールを主生成物とする混合物を得た
。

（２）　上記で得た２、３−ビス（ブロモメチル）−ア
ニソール、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド
１．５ｇを５０％水酸化ナトリウム水溶液８０ｍ１及び
トルエン３５０ｍ１の混液に溶かし、室温で撹拌しなが
らベンジルアミン′２１．６ｇを１５分間で滴下した。

さらに室温で１日撹拌後、有機層を分離し飽和食塩水で
洗った。

濃縮後、シリカゲルクロマト（ベンゼン：酢酸エチル−
１５：１）で精製し、油状の２−ベンジル−４−メトキ
シイソインドリン１５．２ｇを得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：３．７ｇ（３Ｈ，Ｓ）
　、４．９４　（２Ｈ，Ｓ）　、６．６５−７．５０　
（８Ｈ，ｍ）（３）　２−ベンジル−４−メトキシイソインドリン８
．５ｇをメタノール１００ｍ１に溶かし、１０％パラジ
ウム炭素１．５ｇを加え、４５″で７日間水素添加を行
なった。触媒を濾過して濃縮後、減圧蒸留（浴温１６０
−１８０℃、０．　１ｍ■Ｈｇ）で精製し、４−メトキ
シイソインドリン３．４４ｇを得た。

融点　５８．５−６０℃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：３．８３（３Ｈ，Ｓ）
　、４．１５−４．３５　（４Ｈ，ｍ）、６．６５−７
．３０　（３Ｈ，ｍ）参考例５４−ヒドロキシイソインドリン臭化水素塩：４−メトキ
シイソインドリン１．１ｇを４８％臭化水素酸１０ｍ１
及び酢酸１０ｍ１の混液に溶かし、８時間還流した。濃
縮後、メタノールより再結晶して目的物７９０ｍｇを得
た。

融点　２２１−２３１℃（分解）ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：４．５５（２Ｈ，Ｓ’
）　、４．６０　（２Ｈ，Ｓ）　、６．７５−６．２５
　（３Ｈ，ｍ）参考例６５−クロロイソインドリン：（１）　　３．４−ジメチルクロルベンゼン２．０ｇ５
Ｎ−ブロモサクシミド５．０６ｇ及び過酸化ベンゾイル
３０１ｇを四塩化炭素２０ｍ１中で１８時間還流した。

冷後、不溶物をン濾過し、少量の四塩化炭素で洗浄した
。濾液と洗液とを合わせ減圧で濃縮し、３，４−ビス（
ブロモメチル）クロルベンゼンを主生成物として含む油
状の混合物を得た。

（２）　水素化ナトリウム（５５％）１．３０ｇ′を無
水ＤＭＦ５０ｍｌに懸濁し、室温で激しく攪拌しながら
、バラ−トルエンスルホンアミド２．４４ｇを無水ＤＭ
Ｆ　　１０ｍ１に溶かした溶液を１時間で滴加した。さ
らに、室温下１時間、還流下１時間攪拌した。つぎに、
この中に参考例６−（１）で得られた混合物を無水Ｄ　
Ｍ　Ｆ　　３０　ｍｌに溶かした溶液を５８−６２℃に
保ちながら滴加した。滴加終了後、さらに６０℃で１時
間、室温で一夜攪拌した後、反応混合物を水中にあけ、
析出した沈殿を炉頭した。この沈殿を水で洗った後、ク
ロロホルムに溶かし、ＩＮ塩酸、５％炭酸ナトリウム及
び飽和食塩水で順に洗った。濃縮後、エタノールより再
結晶し、１　１３ｇの２−（バラ−トルエンスルホニル
）−５−クロロイソインドリンを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、３５及び７．７６
（各２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１０Ｈｚ、）シル基芳香環−Ｈ
）、７．０５−７．３０　（３Ｈ。

ｍ、イソインドリン芳香環−Ｈ）、４．６０　（４Ｈ，
ｓ、　２　ｘ　　ＣＨ２Ｎ　　）　、２．４２　（３Ｈ
。

Ｓ、ＣＨ３）。

（３）２−（バラ−トルエンスルホニル）５−クロロイ
ソインドリン１．Ｏｆ、　フェノール１．０ｇを４８％
臭化水素酸８ｍｌ及びプロピオン酸１．４ｍｌの混液に
加え、６時間還流した。反応混合物を１０ｍ１の水で希
釈し、エーテル５０ｍ１で２回抽出した。水層を°水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、エーテル５０ｍ
１で４回抽出した後濃縮した。残渣を減圧蒸留（浴温１
３〇−１４０℃、　　７　＋ｕ＋Ｈｇ）で精製し、５−
クロロイソインドリン２５６ｍｇを得た。

融点　４９−５０℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、１０−７．３０　
（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、４．２１（４Ｈ，ｂ　ｒ　
ｓ、　２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）。

参考例７４−フルオロイソインドリン：（１）２．３−ジメチルフルオロベンゼン３．０ｇ、Ｎ
−ブロモサクシミド８．６ｇ、過酸化ベンゾイル５０■
及び四塩化炭素３０ｍ１を用い、参考例６−　（１）と
ほぼ同様に操作して、２．３−ビス（ブロモメチル）−
フルオロベンゼンを主生成物とし含む油状の混合物を得
た。

（２）　上記で得た混合物全量、水素化ナトリウム（５
５％）２．２１ｓｒ、バラ−トルエンスルホンアミド４
．ｉ４ｇを用い、参考例６−　（２）とほぼ同様に操作
して、２−　（バラ−トルエンスルホニル）−４−フル
オロイソインドリン２．６０ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、３５及び７、８０
　（各２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１０Ｈｚ、）シル基芳香環−
Ｈ）、６．８５−７．３０　（３Ｈ。

ｍ、イソインドリン芳香環−Ｈ）、４．６６（４Ｈ，ｓ
、２Ｘ−ＣＨ２Ｎ　　）　、２．４３（３Ｈ，ｓ　、　
ＣＨ３）。

（３）２−（バラ−トルエンスルホニル）４−フルオロ
イソインドリン２．３０ｇ、フェノール２．３０ｇ、４
８％臭化水素酸２０ｍ１及びプロピオン酸３．５ｍｌを
用い、参考例６−　（３）とほぼ同様に操作し、減圧蒸
留（浴温１１０−１５０”Ｃ、７ｍｍｍｍ１ｌで精製し
て４−フルオロイソインドリン６０４　ｍｇを得た。

融点　４６．５−４８．５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：６．８２−７、３０
　（３Ｈ，芳香環−Ｈ）、４．２５及び４．３０　（各
２　Ｈ、ｓ　、　２　ｘ　　ＣＨ２Ｎ　−）。

参考例８４−クロロイソインドリン：（１）２．３−ジメチルクロルベンゼン２８．１ｇ、Ｎ
−プロそサクシミド７１．２ｇ。

過酸化ベンゾイル３００ＩＩ＋ｇ及び四塩化炭素３００
ｍ１を用い、参考例６−＜１）とほぼ同様に操作して、
２．３−ビス（ブロモメチル）−クロロベンゼンを主生
成物として含む油状の混合物を得た。

（２）　上記で得た混合物全量、水素化ナトリウム（５
５％）１８．３３ｇ、パラ−トルエンスルホンアミド３
４．２４ｇを用いて、参考例６−（２）とほぼ同様に操
作して２−　（バラ−トルエンスルホニル）−４−クロ
ロイソインドリン２４．１ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、３Ｂ及び７．７６
（各２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１０Ｈｚ、　　トシル基芳香環
−Ｈ）、７．０８−７．２５　（３Ｈ。

ｍ、イソインドリン芳香環−Ｈ）、４．５８（４Ｈ，ｓ
、　２Ｘ　　ＣＨ２Ｎ　　）　、２．４０（３Ｈ，ｓ　
、　ＣＨ３）。

（３）２−（バラ−トルエンスルホニル）４−クロロイ
ソインドリン１２．３２．、　　フェノールＬｏｇ、４
８％臭化水素酸１５０ｍ１及びプロピオン酸２０ｍ１を
用い、参考例６−　（３）とほぼ同様に操作し、減圧蒸
留で精製して４−クロロイソインドリン３．１ｇを得た
。

沸点　１４０−１４５℃／　２　ｍｍ１１ｇ’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）δニア、０５−７、　２０　（３Ｈ，
ｍ、芳香環−Ｈ）、４．２８及び４．３０（各２　Ｈ，
ｓ　、２　ｘ　　ＣＨ２Ｎ　　）。

参考例９５−フルオロイソインドリンコ（１）　　３．４−ジメチルーフルオ口ベンゼン２４．
８２ｇ５Ｎ−ブロモサクシミド７１．２ｇ。

過酸化ベンゾイル４００ｍｇ及び四塩化炭素３００ｍ１
を用い、参考例６−　（１）とほぼ同様に操作して、３
．４−ビス（ブロモメチル）−フルオロベンゼンを主生
成物として含む油状の混合物を得た。

（２）　上記で得た混合物全量、水素化ナトリウム（５
５％）１８．３３ｇ、バラ−トルエンスルホンアミド３
２．２ｇ：を用い、参考例６−　（２）とほぼ同様に操
作して２−　（パラ−トルエンスルホニル）−５−フル
オロイソインドリン７．３ｇを得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、３３及び７．７８
（各２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１０Ｈｚ、）シル基芳香環−Ｈ
）、６．８２−７．１５　（３Ｈ。

ｍ、イソインドリン芳香環−Ｈ）、７．６０（４Ｈ，ｂ
　ｒ　ｓ、　２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）　、　２．４１（３Ｈ
、ｓ　、　ＣＨ３）。

（３）２−（パラ−トルエンスルホニル）５−フルオロ
イソインドリン１０．２ｇ、フェノール１０ｇ、４８％
臭化水素酸１５０ｍ１及びプロピオン酸２５ｍ１を用い
、参考例６−　（３）とほぼ同様に操作し、減圧蒸留で
精製して５−フルオロイソインドリン５．０ｇを得た。

沸点　１４０−１４５℃／　１６　ｍｍｌｇｌＨ−ＮＭ
ｍｍｌｇｌＨ−Ｎδ：６．８５−７、２０　（３Ｈ，ｍ
、芳香環−Ｈ）、４．１５−４．２５　（４Ｈ，ｍ、２
ｘ−Ｃ）Ｈ２Ｎ　　）。

参考例１０４−ブロモイソインドリン：（１）２．３−ジメチル−ブロモベンゼン１．８５ｇ、
Ｎ−ブロモサクシミド３．５６ｇ。

過酸化ベンゾイル２０ｍｇ及び四塩化炭素２０ｍ１を用
い、参考例６−　（１）とほぼ同様に操作して、２゜３
−ビス（ブロモメチル）−ブロモベンゼンを主生成物と
して含む油状の混合物を得た。

（２）　上記で得た混合物全量、水素化ナトリウム（５
５％）８４０■及びパラ−トルエンスルホンアミド１．
７１ｇ：を用い、参考例６−　（３）とほぼ同様に操作
して、２−（バラ−トルエンスルホニル）−４−ブロモ
イソインドリン１．３７ｇを得た。

ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、３５及び７．７８
（各２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１０Ｈｚ、　　トシル基芳香環
−Ｈ）、７．１０−７．５０　（３Ｈ。

ｍ、イソインドリン芳香環−Ｈ）、４．５９及び４．７
０（各２Ｈ，ｓ、２ｘ　　ＣＨ２Ｎ−）　。

２、４３　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）。

（３）２−（バラ−トルエンスルホニル）４−ブロモイ
ソインドリン９．６１ｇ、　フェノール１０ｇ、４８％
臭化水素酸１２０ｍ１及びプロピオン酸２０ｍ１を用い
、参考例６−　（３）とほぼ同様に操作し、減圧蒸留に
より精製して４−ブロモイソインドリン５．０ｇを得た
。

沸点　１３０℃１０．　２ｎｏａｌ１ｇ’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２）δニア、０５−７．３５　（３Ｈ，ｍ、芳
香環−Ｈ）、４．２５及び４．３０（各２　Ｈ，ｓ　、
２　ｘ　　ＣＨ２Ｎ　　）。

参考例１１５−ブロモイソインドリン：ＣＩ）　　３．４−ジメチル−ブロモベンゼン３７ｇ５
Ｎ−ブロモサクシミド７１．２ｇ、過酸化ベンゾイル４
００■及び四塩化炭素４００ｍ１を用い、参考例６−　
（１）とほぼ同様に操作して、３゜４−ビス（ブロモメ
チル）−ブロモベンゼンを主生成物として含む油状の混
合物を得た。

（２）　上記で得た混合物全量、水素化ナトリウム（５
５％）１８．３ｇ及びパラ−トルエンスルホンアミド３
２．２ｇを用い、参考例６−　（２）とほぼ同様に操作
して、２−　（パラ−トルエンスルホニル）−５−プロ
そイソインドリン２５．２ｇを得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、３２及び７．７６
（各２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１０Ｈｚ、　　トシル基芳香環
−Ｈ）、６．９８−７．４０　（３Ｈ。

ｍ、イソインドリン芳香環−Ｈ）、４．５６　（４Ｈ１
ｍ、２　ｘ−ＣＨ２Ｎ　　）　、２−４２　（３Ｈｌｓ
　、　ＣＨ３）。

（３）　　２−（バラ−トルエンスルホニル）５−ブロ
モイソインドリン１２．８ｇ、　　フェノール１２ｇ、
４８％臭化水素酸１６０ｍ１及びプロビオン酸３０ｍ１
を用い、参考例６−　（３）とほぼ同様に操作し、減圧
蒸留によって精製して５−ブロモイソインドリン２．５
ｇを得た。

沸点　１３５℃１０．　２ｎｃｍＨｇ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、０５−７、３８　
（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、４．１８及び４．２３（各
２　Ｈ、ｓ　、　２　ｘ　−ＣＨ２Ｎ　−）。

参考例１２４−ニトロイソインドリン：（１）　２−ベンジル−４−ニトロイソインドリン２．
５１ｒをクロロホルム１０ｍ１に溶かし、炭酸ナトリウ
ム１．２７ｇを加えた。これに水冷下撹拌しながらクロ
ロ炭酸エチル１．　３０ｇヲｙａ加し、室温で２０時間
攪拌した。不溶物を濾過し、水、５％塩酸及び水で順に
洗い濃縮後クロロホルム−エーテルにより再結晶し、２
−エトキシカルボニル−４−ニトロイソインドリン１．
７３ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、４６−８、’　２
３　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、４．７５−５、２５　
（４Ｈ，ｍ、　２ｘ−ＣＨ２Ｎ−）　。

４．２６　　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７Ｈｚ。

−〇９旦２ＣＨ３）、１．３５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈ
ｚ　、　−ＯＣＲ２Ｃ旦３）。

（２）　２−エトキシカルボニル−４−ニトロイソイン
ドリン２．３６ｇを２５％臭化水素酢酸溶液７０ｍ１に
加え１００℃で２０時間攪拌した。

減圧で濃縮し、エタノールより再結晶して、４−ニトロ
イソインドリ臭化水素塩２．１１ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δニア、６３−８、　３０　（
３１，芳香環−Ｈ）、４．８０及び５．１６（各２Ｈ，
５１２Ｘ−ＣＨ２Ｎ　　）。

参考例１３５−メトキシインドンドリンニ（１）　　３．４−ジメチルアニソール２７．２ＫＳＮ
−ブロモサクシミド７１．２ｇ、過酸化ベンゾイル４０
０ａ＋ｇ及び四塩化炭素４００ｍ１を用い、参考例６−
　（１）とほぼ同様に操作して、３．４−ビス（ブロモ
メチル）−アニソールを主生成物として含む油状の混合
物を得た。

（２）　上記で得た混合物全量及び塩化ベンジルトリエ
チルアンモニウム２ｇを５０％水酸化ナトリウム水溶液
９０ｍ１及びトルエン３８０　ｍｌの混液に加え、これ
に激しく攪拌しながら、ベンジルアミン２３．６ｇを滴
加した。室温で２日間攪拌した後、ベンゼンを加え、有
機層を分離した。飽和食塩水で２回洗い、濃縮後シリカ
ゲルクロマト（ベンゼン−酢酸エチル、１５：１）で精
製し油状の２−ベンジル−５−メトキシインドリン１２
．５Ｋを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：６．５〇−７，５０（
８Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、３．８９（４Ｈｌｂ　ｒ　ｓ
　、　２　ｘ　　ＣＨ２Ｎ−）　、３．８４（２Ｈｌｓ
　ｌＣＨ２Ｐ　ｈ）　１３１７７　（３Ｈ。

８・ＣＨ３）・（３）　２−ベンジル−５−メトキシイソインドリン１
２．０ｇをメタノール１５０ｍ１に溶かし、１０％パラ
ジウム炭素１．５ｇを加えて、４０℃で７日間、常圧で
水素気流下攪拌した。触媒を濾過して濃縮後、減圧蒸留
によって精製し、５−メトキシイソインドリン４，７ｇ
を得た。

沸点　１０５−１０９℃／　１　ｎａ＋Ｈｇ’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：６．７０−７、　１７　（３Ｈ，
ｍ、芳香環−Ｈ）、４．１７及び４．２０（各２Ｈ，ｓ
、　２　ｘ　　ＣＨ２Ｎ−）　。

３、８０　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）。

参考例１４４〜メトキシカルボニルイソインドリン塩酸塩：（１）
　メタノール１６０ｍ１を一１０℃に冷却し、攪拌しな
がら塩化チオニル４６．４ｍｌを滴加した。この中に２
．３−ジメチル安息香酸２４ｇ及びＤＭＦ　　１ｍｌを
加え室温で４日間攪拌した。

濃縮後、エーテルに溶かし、水、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び水で順に洗い、溶媒を留去した。残液を減
圧蒸留によって精製し、２，３−ジメチル安息香酸メチ
ルエステル２５．１ｇを得た。

（２）２．３−ジメチル安息香酸メチルエステル２４．
６ｇ：、Ｎ−ブロモサクシミド５３，４ｇ１過酸化ベン
ゾイル３００ｍｇ及び四塩化炭素３００ｍ１を用い、参
考例６−　（＋）とほぼ同様に操作して、２，３−ビス
（ブロモメチル）安息香酸メチルエステルを主生成物と
して含む混合物を得た。

（３）　上記の混合物全量をベンゼン３００ｍ１に溶か
し、室温で攪拌しながら、ベンジルアミン１６．１．及
びトリエチルアミン３０．４ｇをベンゼン１５０ｍ１に
溶かした溶液を３０分間で滴加した。２０時間還流した
後、不溶物を枦遇し、濾液を５％炭酸ナトリウム水溶液
及び水で洗い、濃縮した。シリカゲルクロマト（ベンゼ
ン−酢酸エチル、１０：１）で精製し、２−ベンジル−
４−メトキシカルボニルイソインドリン１６．４ｇを得
た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、２０−７、　９０
　（８Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、４．３０（２Ｈ，ｓ、−
旦Ｈ２Ｐｈ）、３．９４　（４Ｈ。

ｓ、２ｘ　　ＣＨ２Ｎ−）　、３−８５　（３Ｈ，Ｓ。

ＣＨ３）。

（４）　２−ベンジル−５−メトキシ力ルポニノジイソ
インドリン１３．４ｇをメタノール２００ｍ１に溶かし
、１０％パラジウム炭素１．５ｇを加えて、５０℃で４
日間、常圧で水素気流下攪拌した。触媒を濾過して濃縮
後、残渣に４Ｎ塩化水素ジオキサン溶１５ｍ１を加えた
。減圧濃縮後クロロホルムより再結晶して、４−メトキ
シカルボニルイソインドリン塩酸塩８．２ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ　２０）　　δ　ニア、５０−８、　
１０　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、４．７４及び４．９
８（各２Ｈ，ｓ、２ｘ　　ＣＨ２Ｎ−）　。

３．９７　（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）。

参考例１５５−メトキシカルボニルイソインドリン塩酸塩：（１）
　　３．４−ジメチル安息香酸１５、Ｏｇ。

塩化チオニル２９．０ｍｌ、メタノール１００ｍ１及び
ＤＭＦ　　１ｍｌを用い、参考例１４−　（Ｌ）とほぼ
同様に操作して、３．４−ジメチル安息香酸メチルエス
テル１５．７ｇを得た。

（２）　　３．４−ジメチル安息香酸メチルエステル１
８．１ｇ、Ｎ−ブロモサクシミド３９．２ｇ１過酸化ベ
ンゾイル２００１Ｉ１ｇ及び四塩化炭素２００ｍ１を用
い、参考例６−　（１）とほぼ同様に操作して、３，４
−ビス（ブロモメチル）安息香酸メチルエステルを主生
成物として含む混合物を得た。

（３）　上記で得た混合物全量、ベンジルアミン１１．
８ｇ及びトリエチルアミン２２．９ｇを用い、参考例１
４−　（３）とほぼ同様に操作して、２−ベンジル−メ
トキシカルボニルイソインドリン１６．Ｏｇを得た。

（４）　　２−ベンジル−５−メトキシカルボニルイソ
インドリン１３．４．．１０％パラジウム炭素１．５ｇ
及びメタノール１５０ｍ１を用い、参考例１４−　（４
）とほぼ同様に操作して、５−メトキシカルボニルイソ
インドリン塩酸塩８．１ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δニア、５０−８、　０５　（
３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、４．７５（４Ｈ，ｍ、　２ｘ
−ＣＨ２Ｎ−）　、　３．９５　（，３Ｈ，ｓ、ＣＨ３
）。

参考例１６４−ヒドロキシメチルイソインドリン：（１）　２−ベ
ンジル−４−メトキシカルボニルイソインドリン８．０
２ｇを無水テトラヒドロフラン２０ｍ１に溶かし、水冷
上攪拌しながら、水素化リチウムアルミニウム１．９ｇ
を加えた。室温で２０時間攪拌した。後、硫酸ナトリウ
ム水溶液で過剰の水酸化リチウムアルミニウムを分解し
、不溶物をｔ濾過した。濾液を濃縮し残渣をエーテルよ
り再結晶して、２−ベンジル−４ヒドロキシメチルイソ
インドリン５．２７ｆを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ：　ｌ　３）δニア、０３−７．
５０　（８Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、４．１８（２ＨＩ　
　Ｓ、−９旦２０Ｈ）、３．９２及び３、８９　（各２
　Ｈ＊　　ｓ　＊　　２　ｘ　　ＣＨ２Ｎ　−）　＋３
、６２　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２Ｆ　ｈ）。

（２）　２−ベンジル−４−ヒドロキシメチルイソイン
ドリン５．２７ｇ及び炭酸ナトリウム２．４３ｇをクロ
ロホルム２５ｍ１に加え、これにクロロ炭酸エチル２．
４９ｇを水冷上攪拌しながら滴加した。室温で２日間攪
拌した後、水で洗い、濃縮した。シリカゲルクロマト（
クロロホルム−メタノール、１０：１）で精製し、２−
エトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルイソインド
リン３．２５ｓｒを得た。

（３）　２−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチ
ルイソインドリン３．０３ｇ及び水酸化カリウム２．９
１ｇをイソプロピルアルコール２５ｍ１と水２．５ｍｌ
との混液に溶かし、３日間加熱還流した。水を加えクロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗った。濃縮後四塩化
炭素より再結晶し、４−ヒドロキシメチルイソインドリ
ン１．４８ｇを得た。

ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δニア、１０−７、　２
９　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、４．５８（２Ｈ，ｓ、
−見２０Ｈ）、４．１０−４、２５　（４Ｈ，ｍ、　２
ｘ−ＣＨ２Ｎ−）。

参考例１７５−ヒドロキシメチルイソインドリン：’（１）　　２
−ベンジル−５−メトキシカルボニルイソインドリン８
．０２ｇ及び水素化リチウムアルミニウム１．９０を用
い、参考例１６−（１）とほぼ同様に操作して、２−ベ
ンジル−５−ヒドロキシメチルイソインドリン５．９４
ｇを得た。

（２）　２−ベンジル−５−ヒドロキシメチルイソイン
ドリン２．８７ｇ、クロロ炭酸エチル１．３０ｇ、炭酸
ナトリウム１．２７ｇ及びクロロホルム１２ｍ１を用い
、参考例１６−　（２）とほぼ同様に操作して、２−エ
トキシカルボニル−５−ヒドロキシメチルイソインドリ
ン１．６４ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δニア、２８（３Ｈ，ｍ、
芳香環−Ｈ）、４．６６　（４Ｈ，ｍ。

２Ｘ−ＣＨ２Ｎ　　）　、４．２１　（２Ｈ１Ｑ、Ｊ　
−７Ｈｚ、−ＱＣ旦旦ＣＨ３）、１．３２　（３Ｈ。

ｔ　、Ｊ　−７Ｈｚ　、　　ＯＣＲ２Ｃ旦３）。

（３）　２−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチ
ルイソインドリン１．６３ｇ、水酸化カリウム１．１２
ｇ、イソプロピルアルコール１４ｍ１及び水１．４ｍｌ
を用い、参考例１６−（３）とほぼ同様に操作して、５
−ヒドロキシメチルイソインドリン８１０ｍｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δニア、１５（３Ｈ，ｂ
ｒｓ、芳香環−Ｈ）、４．６５　（２Ｈ，ｓ。

−Ｃ旦。ＯＨ）、４．１７及び４．０９（各２Ｈ。

ｓ、２ｘ−９旦２Ｎ−）。

参考例１８４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−イ
ソインドリン：（１）　２−ベンジル−４−メトキシカルボニルイソイ
ンドリン〔参考例１４−（３）１４８．１ｇを水酸化ナ
トリウム１６ｇを１６０ｍ１の水に溶かした溶液に加え
て３時間加熱還流した。不溶物をｉ濾過し、濾液に６Ｎ
塩酸を加えてｐＨ５に調整した。析出した結晶を炉取し
、水、冷エタノール、エーテル及びクロロホルムで順に
洗浄し、２−ベンジルイソインドリン−４−カルボン酸
３５．０ｇを得た。

（２）　２−ベンジルイソインドリン−４−カルボン酸
３５．０ｇ、塩化チオニル１５０ｍ１及びＤＭＦ　　１
ｍｌの混合物を１０時間加熱還流した。

放冷後、酸塩化物の結晶が析出しない程度に濃縮し、水
冷攪拌下２８％アンモニア水を滴加した。

更に３時間水冷下撹拌後、析出した結晶を戸数し、水洗
した。この結晶をクロロホルムに溶かし、５％水酸化ナ
トリウム及び水で順に洗い、濃縮した。

この残渣をエーテルより再結晶し、２−ベンジルイソイ
ンドリン−４−カルボキサミド２４．１ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δニア、２０−７、４５
　（８Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、　５．　９２（２Ｈ，ｂ
　ｒ　ｓ、−ＣＯＮ旦２）、４．２５（２Ｈ，ｓ、　−
Ｃ旦２Ｐｈ）　、　３．８７　（４Ｈ。

ｂ　ｒ　ｓ　ｒ　２　ｘ　　ＣＨ２Ｎ−）。

（３）　　２−ベンジルイソインドリン−４−カルボキ
サミド４．１６ｇを無水テトラヒドロフラン１６ｍ１に
溶解し、水冷下「拌しながら、水素化リチウムアルミニ
ウム１．２５ｇを加え、２０時間加熱還流した。放冷後
、硫酸ナトリウム水溶液少量で過剰の水素化リチウムア
ルミニウムを分解した。不溶物を濾過し、濾液を硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して、２−ベンジ
ル−４−アミノメチルイソインドリンを主生成物として
含む混合物を得た。

（４）　参考例１８−　（３）で得られた混合物全量を
無水テトラヒドロフラン５０ｍ１に溶解し、ジ−ｔ−ブ
チル−ジカーボネート３．６０ｇを加え室温で２０時間
攪拌した。濃縮後シリカゲルクロマト（ベンゼン−酢酸
エチル、１０：１）で精製し、エーテルより再結晶して
２−ベンジル−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノメチル）イソインドリン１．６４ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、０Ｏ−７、４０（
８Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、４．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ、ベンジル位−Ｈ）。

３．９０　（６Ｈ１ｓ、２ｘ　　ＣＨ２Ｎ−及びベンジ
ル位−Ｈ）、１．４３　（９Ｈ，ｓ。

Ｃ（ＣＨ３）５）。

（５）　２−ベンジル−４−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノメチル）−イソインドリン３．３８ｇをクロ
ロホルム１０ｍ１に溶解し、炭酸ナトリウム１．２７ｇ
を加え水冷上攪拌した。この中にクロロ炭酸ベンジル２
．０４．を滴加し、室温で２時間攪拌した。不溶物を濾
過し、濾液を濃縮後、残渣をエーテルより再結晶して、
２−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノメチル）−イソインドリン３．４８
ｓｒを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、１０−７、４５　
（８Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、５．２０（２Ｈ，ｂｒｓ、
−０旦旦２Ｐｈ）、４．７４（４Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ、　２
ｘ−ＣＨ２Ｎ−）　、　４．２５（２Ｈ，ｂｒｓ、−Ｃ
Ｈ２ＮＨＣＯＯＢｕ）。

１、４５　（９Ｈ，ｄ、　Ｃ（ＣＨ３）　３）。

（６）　２−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔ−ブ
チルオキシカルボンニルアミノメチル）−イソインドリ
ン３．４４ｇをメタノール５０ｍ１に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素２００ｍｇを加え、水素気流下３日間攪拌
した。触媒で・濾過して濃縮し、残渣をエーテルにより
再結晶して４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメ
チル）−イソインドリン１．７５ｇを得た。

ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、１０−７、　３５
　（３Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、４．６２及び４．６８（
各２Ｈ，ｂｒｓ、２ｘ −ＣＨ２Ｎ　　）　、４−２２　（２Ｈ１ｂ　ｒ　ｓ。

を一立用２ＮＨＣＯＯＢ　ｕ）　、１．４２　（９Ｈ。

ｂｒｓ、　Ｃ（ＣＨ３）　３）。

参考例１９５−アセトアミドメチルイソインドリン臭化水素酸塩：（１）　　３．４−ジメチルベンジルクロライド９２．
８ｇ、　フタルイミドカリウム塩１１６．７ｇをＤＭＦ
　　６００ｍ１に溶かし、２０時間加熱還流した。放冷
後、不溶物をン濾過し濾液を濃縮した。

残渣をクロロホルムに溶かし、水、０．１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液及び水で順に洗浄し、濃縮後クロロホルム
−エーテルにより再結晶し、４−フタルイミドメチル−
オルト−キシレン１４０ｇを得゛た。

（２）　４−フタルイミドメチル−オルト−キシレン８
０．８ｇを四塩化炭素８００ｍ１に溶かし、５０℃で攪
拌下、光を照射しながら（タングステンランプ）、臭素
９７．５．を滴加した。さらに、室温で光を照射しなが
ら２０時間攪拌した。析出した結晶を戸数し、四塩化炭
素で洗浄して４−フタルイミドメチル−α、α′　−ジ
ブロモ−オルト−キシレン６３．９ｇを得た。

（３）　水素化ナトリウム（６０％）１６．０ｇを無水
ＤＭＦ　　２００ｍ１に加え、この中に室温で攪拌しな
がらバラ−トルエンスルホンアミド３４．２ｇを無水Ｄ
ＭＦ　　２００ｍ１に溶かした溶液を３０分間で滴加し
た。６０℃で１時間攪拌した後、４−フタルイミドメチ
ル−α、α′　−ジブロモ−オルト−キシレン８４．６
．を無水ＤＭＦ８００ｍｌに溶かした溶液を６０℃で攪
拌下１時間で滴加した。減圧濃縮し、残渣をクロロホル
ムに溶かし、５％塩酸及び水で順に洗い、溶媒留去後エ
タノールより再結晶して２−　（パラ−トルエンスルホ
ニル）−５−フタルイミドメチルイソインドリン２０．
８．を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δニア、０５−７．９２
　（ＩＩＨ，ｍ、）シル基、イソインドリン環及びフタ
ルイミド基の芳香環−Ｈ）。

４．８０　（２Ｈ，ｓ、　Ｐ　ｈ　ｔ−ＮＣＨ２）　。

４．５９　（４Ｈ，ｓ、２Ｘ−ＣＨ２Ｎ　　）　。

２．３８　（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）。

（４）２−（パラ−トルエンスルホニル）５−フタルイ
ミドメチルイソインドリン２１．６ｇ及び抱水ヒドラジ
ン５ｍｌをメタノール３００　ｍｌに溶かし、２時間加
熱還流した。放冷後、水５００ｍ１を加え、減圧で半量
に濃縮した後、残渣に１０％水酸化ナトリウム水溶’Ｉ
ｆｆ　５００　ｍｌ及びクロロホルム１ｇを加えてよく
振りまぜた。クロロホルム層を分解し、５％水酸化ナト
リウム水溶液及び水で洗浄し減圧で溶媒を留去した。残
渣をエーテルより再結晶して、２−　（パラ−トルエン
スルホニル）−５−アミノメチルイソインドリン１５．
０＄−を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、３０及び７．７９
（各２Ｈ，ＡＢｑ、　　トシル基芳香環−Ｈ）、７．０
５−７．２７　（３Ｈ，ｍ、イソインドリン芳香環−Ｈ
）、４．６０　（４Ｈ，ｓ、２ｘＣＨ２Ｎ−）　、７．
８３　（２Ｈ，ｓ。

−ＣＨ２ＮＨ２）、２．４０　（３Ｈ，ｓ。

ＣＨ３）。

（５）２−（パラ−トルエンスルホニル）５−アミノメ
チルイソインドリン１４．５ｇをクロロホルム２００ｍ
１に溶かし、水冷下撹拌しながら、無水酢酸６．１３ｇ
を滴加した。室温で１時間攪拌した後濃縮し、残渣をｎ
−へキサンより再結晶して２−　（パラ−トルエンスル
ホニル）−５−アセトアミドメチルイソインドリン１６
．３ｇを得た。

（６）　２・　（パラ−トルエンスルホニル）５−アセ
トアミドメチルイソインドリン１５．５ｇ及びフェノー
ル７．５ｇを２５％臭化水素−酢酸溶液２００ｍ１に加
え、６０℃で６時間、続いて室温で２０時間攪拌した。

減圧乾固し、残渣をエタノール−エーテルより再結晶し
、５−アセトアミドメチルイソインドリン臭化水素酸塩
１１．３ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δニア、２８−７、４７　（３
Ｈ，ｍ、芳香環−Ｈ）、４．６８（４Ｈ，ｓ、　２ｘ−
ＣＨ２Ｎ　−）　、　４．４０　（２Ｈ，ｓ、　−Ｃ旦
２ＮＨＡ　Ｃ）　、２−０５　（３Ｈ１ｓ、−ＮＨＣＯ
Ｃ旦３）旦旦抗菌作用〕日本化学療法学会標準法〔ケモテラピー（Ｃ１１ＥＭＯ
Ｔ１１ＥＲＣ１１Ｅ第２９巻第１号第７６〜７９頁（１
９８１年）〕に準じ、最小発育阻止濃度を（Ｍ　Ｉ　Ｃ
：　μｇ／ｍｌ）を測定した。結果を表−３に示す。

表−３実施例　１実施例　２実施例　３実施例　５実施例　６実施例　７実施例　８実施例　９実施例１０実施例１７実施例１９実施例２２実施例２３実施例２６実施例２７実施例２８実施例３３実施例３４（０，０２５＜０．０２５＜０．０２５０．０５（０，０２５＜０．０２５＜０．０２５０．０５＜０．０２５０．１＜０．０２５（０，０２５＜０．０２５（０，０２５＜０．０２５（０，０２５＜０．０２５＜０．０２５０．２０．１０．２０．３９０．３９０．１０．２０．２０．３９０．３９０．３９０．７８０．３９１゜５６０．７８０．７８０．７８１．５６０．３９０．３９１．５６３．１３０．３９１．５６３．１３３．１３１．５６６．２５１．５６０．７８３．１３０．３９０．７８０．７８３、Ｉ３１．５６表−３６実施例３５実施例３６実施例３７実施例３９実施例４０実施例４１実施例４４実施例７７実施例７９実施例９６実施例９７実施例９８実施例９９実施例１００実施例１０２ノルフロキサシン＜０．０２５＜０．０２５＜０．０２５＜０．０２５（０，０２５（０，０２５（０，０２５（０，０２５（０，０２５（０，０２５＜０．０２５（０，０２５＜０．０２５（０，０２５０，０１Ｏ１３９注）＊ＩＦＯ：財団法人　発酵研究所、大阪

Claims

【特許請求の範囲】１、下記の一般式〔 I 〕で示されるイソインドリン誘
導体またはこれらの塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔 I 〕［式中、各置換基は下記の通り定義されるものである。Ｒ＾１：シクロ低級アルキル基、低級アルキル基、低級
アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ低級ア
ルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、低級
アルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基〔ここ
で該フェニル基はそのオルト位において酸素原子、イオ
ウ原子、または基−ＮＲ＾１＾５−（ここでＲ＾１＾５
は水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、置
換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されてい
てもよいアロイル基、置換されていてもよいアリール基
、置換されていてもよいアラルキル基、アミノ低級アル
キル基、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミノ低級
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキ
シ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、
シアノ低級アルキル基等を表わす）を介してキノリン環
の８位炭素原子と共に６員の環状を形成していてもよい
〕、または置換されていてもよいアラルキル基、を意味
する。Ｒ＾２：水素原子、メルカプト基または低級アルキルチ
オ基、を意味する。Ｒ＾３：ヒドロキシ基、−ＯＲ＾１＾０基（Ｒ＾１＾０
はカルボキシ保護基を表わす）、アミノ基、モノもしく
はジ低級アルキルアミノ基を意味する。ただしＲ＾３及
びＲ＾２は両者で環状を形成する −ＮＨ−Ｓ−基、であってもよい。Ｒ＾４：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級
アルコキシ基、低級アルキル基、アミノ基またはモノ、
ジもしくはトリ低級アルキルアミノ基を意味する。Ｒ＾５：ハロゲン原子、ヒドロキシ基または低級アルコ
キシ基を意味する。Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９：互いに同一であ
っても異なってもよくて、それぞれ水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、置換さ
れていてもよいアリール基、アミノ低級アルキル基、モ
ノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミノ低級アルキル基
、シアノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキ
ル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ハロ
低級アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、
カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、モノ、も
しくはジ低級アルキルカルバモイル基、置換されていて
もよいアリールカルバモイル基、アルデヒド基、ニトリ
ル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換
されていてもよいアロイル基、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ハ
ロ低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、置換
されていてもよいアロイルオキシ基、アミノ基、モノ、
ジもしくはトリ低級アルキルアミノ基、置換されていて
もよい低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
いアロイルアミノ基、ニトロ基、低級アルキルスルホニ
ル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、メ
ルカプト基、低級アルキルチオ基、スルホンアミド基、
低級アルキルスルホンアミド基、置換されていてもよい
アリールスルホンアミド基、置換されていてもよい複素
環式基を意味する。Ｘ：窒素原子、または＝ＣＹ−（ここでＹは、水素原子
、ハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキ
シ基を意味し、またはＹ及びＲは両者で環状を形成する ▲数式、化学式、表等があります▼ もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基を示し、
Ａは酸素原子、イオウ原子、低級アルキル基で置換されてい
てもよいメチレン基、カルボニル基Ｃ＝Ｏ、またはイミ
ノ基Ｎ−Ｒ＾１＾５（ここでＲ＾１＾５は前記したもの
と同じ）を示し、Ｂは水素原子、低級アルキル基、ハロ
低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、ま
たは置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｒ＾１
＾１、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３およびＲ＾１＾４は互い
に同一であっても異なっていてもよく水素原子、低級ア
ルキル基、ハロ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基
、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級
アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、シアノ
低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置
換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、モノ、ジ
もしくはトリ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル
アミノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アル
カノイルオキシ基、ハロゲン原子、ニトリル基、カルボ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、または置換され
ていてもよい複素環式基、を示し、ｎは０または１の整
数を示す）を意味する。］２、Ｒ＾２が水素原子であり、Ｒ＾３がヒドロキシ基で
ある、請求項１記載のイソインドリン誘導体またはこれ
らの塩。３、Ｘが＝ＣＹ−（Ｙは前記したものと同じ）である、
請求項１及び２の何れか１項に記載のイソインドリン誘
導体またはこれらの塩。４、下記の一般式〔II〕で示される化合物と下記の一般
式〔III〕で示される化合物とを縮合させ、必要に応じ
て縮合生成物を加水分解することを特徴とする、請求項
１記載の〔 I 〕で示されるイソインドリン誘導体また
はこれらの塩の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕〔式中、各置換基は下記の通り定義されるものである。Ｒ＾１：シクロ低級アルキル基、低級アルキル基、低級
アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ低級ア
ルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、低級
アルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基〔ここ
で該フェニル基はそのオルト位において酸素原子、イオ
ウ原子、または基−ＮＲ＾１＾５−（ここでＲ＾１＾５
は水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、置
換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されてい
てもよいアロイル基、置換されていてもよいアリール基
、置換されていてもよいアラルキル基、アミノ低級アル
キル基、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミノ低級
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキ
シ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、
シアノ低級アルキル基等を表わす）を介してキノリン環
の８位炭素原子と共に６員の環状を形成していてもよい
）、または置換されていてもよいアラルキル基、を意味
する。Ｒ＾２：水素原子、メルカプト基または低級アルキルチ
オ基、を意味する。Ｒ＾３：ヒドロキシ基、−ＯＲ＾１＾０基（Ｒ＾１＾０
はカルボキシ保護基を表わす）、アミノ基、モノもしく
はジ低級アルキルアミノ基を意味する。ただしＲ＾３及
びＲ＾２は両者で環状を形成する −ＮＨ−Ｓ−基、であってもよい。Ｒ＾４：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級
アルコキシ基、低級アルキル基、アミノ基またはモノ、
ジもしくはトリ低級アルキルアミノ基を意味する。Ｒ＾５：ハロゲン原子、ヒドロキシ基または低級アルコ
キシ基を意味する。Ｚ：反応性脱離基を意味する。Ｘ：窒素原子または＝ＣＹ−（ここでＹは、水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ
基を意味し、またはＹ及びＲ＾１は両者で環状を形成す
る ▲数式、化学式、表等があります▼ もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基を示し、
Ａは酸素原子、イオウ原子、低級アルキル基で置換されてい
てもよいメチレン基、カルボニル基Ｃ＝Ｏ、またはイミ
ノ基Ｎ−Ｒ＾１＾５（ここでＲ＾１＾５は、前記したも
のと同じ）を示し、Ｂは水素原子、低級アルキル基、ハ
ロ低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基ま
たは置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｒ＾１
＾１、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３およびＲ＾１＾４は互い
に同一であっても異なっていてもよく、水素原子、低級
アルキル基、ハロ低級アルキル基、アミノ低級アルキル
基、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミノ低級アル
キル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低
級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、シア
ノ低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、
置換されていてもよいアラルキル基、アミノ基、モノ、
ジもしくはトリ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイ
ルアミノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級ア
ルカノイルオキシ基、ハロゲン原子、ニトリル基、カル
ボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、または置換さ
れていてもよい複素環式基、を示し、ｎは０または１の
整数を示す）を意味する。］ ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕［式中、各置換基は下記の通り定義されるものである。Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９：互いに同一であ
っても異なってもよくて、それぞれ水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、置換さ
れていてもよいアリール基、アミノ低級アルキル基、モ
ノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミノ低級アルキル基
、シアノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキ
ル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ハロ
低級アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、
カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、モノ、も
しくはジ低級アルキルカルバモイル基、置換されていて
もよいアリールカルバモイル基、アルデヒド基、ニトリ
ル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換
されていてもよいアロイル基、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ハ
ロ低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、置換
されていてもよいアロイルオキシ基、アミノ基、モノ、
ジもしくはトリ低級アルキルアミノ基、置換されていて
もよい低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
いアロイルアミノ基、ニトロ基、低級アルキルスルホニ
ル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、メ
ルカプト基、低級アルキルチオ基、スルホンアミド基、
低級アルキルスルホンアミド基、置換されていてもよい
アリールスルホンアミド基、置換されていてもよい複素
環式基を意味する。