KR20070090931A - 라파마이신 유도체 및 신경계장애의 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

라파마이신 유도체 및 신경계장애의 치료에서의 그의 용도 Download PDF

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케빈 퐁
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Abstract

본 발명은 하기 구조를 갖는 (식 중, R1 내지 R9, R15, 및 n 은 본원에 정의됨) 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 신경계장애 또는 뇌졸중 또는 두부 손상으로 인한 합병증의 치료에, 그리고 신경보호제 및 신경재생제로서 유용하다.

Description

라파마이신 유도체 및 신경계장애의 치료에서의 그의 용도 {RAPAMYCIN DERIVATIVES AND THE USES THEREOF IN THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS}
본 발명은 라파마이신 유도체 및 신경계장애의 치료에서의 그의 용도를 제공한다.
모든 뇌졸중 케이스의 83% 를 차지하는 허혈성 뇌졸중 (나머지 17% 는 출혈-유형의 것임) 은 매년 대략 700,000 명의 미국인에게서 발생하며, 이것은 대략 매 45 초마다 1 회의 뇌졸중에 동등하다. 허혈성 뇌졸중은 혈액을 뇌로 공급하는 혈관 내의 폐쇄의 결과로서 발생한다. 상기 유형의 폐쇄의 근원적인 조건은 죽상경화증이라 불리는, 혈관벽을 따라 놓여있는 지방 침전물의 발생이다. 상기 지방 침전물은 2 가지 유형의 폐쇄를 야기할 수 있다: 1) 뇌 혈전증 (이것은 관의 막힌 부분에서 발생하는 혈전 (응혈) 을 말함) 및 2) 뇌 색전증 (이것은 일반적으로 순환계 내의 또 다른 위치, 통상적으로 심장 및 상부 가슴 및 목의 대동맥에서 형성되는 응혈을 말함). 응혈의 일부는 떨어져 나가, 혈류로 들어가고, 그것을 통과시키기에 너무 좁은 관에 도달할 때까지 뇌 혈관을 통해 이동한다. 허혈성 뇌졸중을 치료하기 위한 현행 치료는 제한된다. 현재까지, 허혈성 뇌졸중에 대해 승인된 유일한 약물은 재조합 조직 플라스미노겐 활성자 (rt-PA) 이다. 혈 전용해제로서 작용하는 rt-PA 는 제한된 치료 범주 기회 (3 시간) 를 가지므로, 모든 뇌졸중 환자의 오직 1 내지 2% 만이 치료를 받을 수 있다. 허혈성 뇌졸중을 위한 시판되는 신경보호제는 없다.
파킨슨씨 질환 (PD) 은 흑색질의 도파민성 (DAergic) 뉴런의 선택적 퇴행을 신경병리적으로 특징으로 하는 신경병성 질환이다. PD 는 환자의 15% 는 50 세 이전에 진단을 받기는 하지만, 발병시 평균 나이가 55 세인 진행성 질환이다. 150 만 명의 미국인들이 PD 를 가지고 있는 것으로 추정된다. PD 의 일부 전형적인 징후는 신체 한쪽 면의 안정시 진전, 이동의 일반화된 더딤 (운동완만), 사지 뻣뻣함 (경직), 보행 또는 균형 문제 (체위성 기능장애) 이다. 현행의 PD 의약은 증상을 치료하는 반면, DAergic 뉴런 퇴행의 예방 또는 지체는 하지 못한다.
임상적 중요성을 제공하면서, 신경보호성 및/또는 신경재생성 활성을 둘 다 명확하게 나타내는 원형적 분자를 열심히 찾고 있다. 뉴로트로핀은 신경퇴행의 전임상 모델에서 현저한 치료적 특성을 갖는 단백질의 계열이다. 실험적으로 유망함에도 불구하고, 뉴로트로핀의 임상적 개발은 심각한 장애 및 방해, 예컨대 이러한 대형 단백질의 뉴런의 표적 개체로의 전달 불가능성, 단백질의 불안정성 및 비특이적 활성 등과 마주치게 된다.
당업계에서 필요한 것은 신경계장애 치료에 유용한 추가의 화합물이다.
발명의 개요
한 양상에서, 본 발명은 신경계장애의 치료, 및 치료에 유용한 의약의 제조에 유용한 신규 화합물을 제공한다.
또 다른 한 양상에서, 본 발명은 신규 신경보호제를 제공한다.
또 다른 추가의 양상에서, 본 발명은 라파마이신 유도체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 및 대사산물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 라파마이신 유도체의 제조 방법을 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 신경계장애의 치료 방법, 및 이를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 뇌졸중 또는 두부 외상으로 인한 합병증의 치료 방법, 및 이를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양상 및 장점은 그의 바람직한 구현예의 하기 상세한 설명에서 추가로 기재된다.
상세한 설명
본 발명은 신경보호제, 특히 신경계장애 치료에 사용하기 위한 조성물로서 유용한 신규 라파마이신 유도체를 제공한다. 예를 들어, 신경퇴행 또는 신경근 퇴행 상태를 포함하는 신경계장애는 출생시 존재하는 유전적 장애, 개인의 수명 동안 발생된 장애, 예를 들어, 뇌졸중 및/또는 물리적 외상, 예를 들어, 머리, 척수 손상, 또는 말초 신경계에 대한 손상의 결과일 수 있다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 이미 존재하는 신경계장애의 증상 경감 또는 추가의 신경- 및/또는 신경근 퇴행의 예방에 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 신경보호제는 신경계장애와 관련된 증상의 발병을 늦추기 위해 사용할 수 있다.
I. 본 발명의 화합물
한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 라파마이신 유도체를 제공한다:
Figure 112007044268342-PCT00001
식 중, R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, CR16R17 및 CR18R19 로부터 선택된다. R3 및 R4 는 (a) H, OH, O(C1 내지 C6 알킬), O(치환된 C1 내지 C6 알킬), O(아실), O(아릴), O(치환된 아릴), 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되거나;
(b) 함께 취해져 O 에 대한 이중 결합을 형성한다. R5, R6, 및 R7 은 H, OH, 및 OCH3 으로부터 독립적으로 선택된다. R8 및 R9 는 (i) 단일 결합을 통해 연결되고 CH2 이거나 (ii) 이중 결합을 통해 연결되고 CH 이다. R15 는 C=O, CHOH, 및 CH2 로부터 선택된다. R16 및 R17 은 H, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, CF3, CN, 및 NO2 로부터 선택된다. R18 및 R19 는 H, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, CF3, CN, 및 NO2 로부터 독립적으로 선택되거나, R17 및 R18 은 함께 취해져 탄소계 또는 헤테로시클릭 5- 내지 7-원 고리를 형성한다. 또한, n 은 1 또는 2 이다.
본 발명에 따라 제조될 수 있는 또 다른 화합물에는 하기 구조의 화합물이 포함된다:
Figure 112007044268342-PCT00002
(식 중, R1, R2, 및 R6 내지 R9 는 상기 표시된 바와 같이 정의됨).
한 구현예에서, 본 발명은 R17 및 R18 이 함께 취해져 탄소계 또는 헤테로시클릭 5- 내지 7-원 고리를 형성하는 화합물을 제공한다. R17 및 R18 의 다른 예에는 각각이 알콕시에 의해 치환된 아실인, 예를 들어, -COOEt 가 포함된다. R16 및 R19 는 각각 CN 일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R8 및 R9 가 단일 결합을 통해 결합하는 화합물을 제공한다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 R3 또는 R4 가 OH 인 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 R3 또는 R4 가 -O(아실) 인, 바람직하게는 치환된 아실이 -C(O)-임의 치환된 알킬인, 특히 알킬이 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 예를 들어, 헤테로시클릭 예컨대 방향족 헤테로시클릭 예컨대 피리딜에 의해 임의 치환될 수 있는 화합물을 제공한다. 예는 하기와 같다:
Figure 112007044268342-PCT00003
또 다른 추가의 구현예에서, 본 발명은 R5, R6, 및 R7 이 OCH3 인 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 n 이 2 인 화합물을 제공한다. 또 다른 추가의 구현예에서, 본 발명은 R15 가 C=O 인 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 일부의 화합물은 하나 이상의 비대칭 (키랄) 중심을 함유할 수 있고, 그러므로 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체를 발생시킬 수 있다. 입체화학을 고려하지 않고 제시하더라도, 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있는 경우, 바람직하게는 하나 이상의 키랄 중심은 S-입체화학의 것이다. 그러므로, 본 발명에는 그러한 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체 뿐 아니라; 라세미 및 분해된, 거울상으로 순수한 입체이성질체 뿐 아니라; R 및 S 입체이성질체의 기타 혼합물 뿐 아니라, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 대사산물, 및 프로드러그가 포함된다.
용어 "알킬" 은 본원에서 1 내지 10 의 탄소 원자, 바람직하게는 약 1 내지 8 의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 둘 다를 언급하기 위해 사용된다. 용어 "알케닐" 은 본원에서 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 약 2 내지 10 의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알킬기 둘 다를 언급하기 위해 사용된다. 한 구현예에서, 용어 알케닐은 1 또는 2 의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 2 내지 약 6 의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 언급한다. 용어 "알키닐" 기는 본원에서 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 2 내지 8 의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기 둘 다를 언급하기 위해 사용된다. 한 구현예에서, 용어 알키닐은 1 또는 2 의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 2 내지 6 의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 언급한다.
용어 "시클로알킬" 은 본원에 이전에 기재된 바와 같은 구조가 시클릭이고, 약 4 내지 10 의 탄소 원자, 또는 약 5 내지 8 의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 언급하기 위해 사용된다.
용어 "치환된 알킬", "치환된 알케닐", 및 "치환된 알키닐" 은 각각, 제한 없이 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 아릴, 헤테로시클릭, 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 및 아릴티오 (여기서 기는 임의 치환될 수 있음) 를 포함하는 하나 이상의 치환기를 갖는 알킬, 알케닐, 및 알키닐기를 말한다. 부착이 안정한 화학적 부분을 구성한다면, 상기 치환기는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기의 임의의 탄소에 부착할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴" 은 융합 또는 연결된 고리의 하나 이상의 부분이 공액된 방향족 계를 형성하는 함께 융합 또는 연결된 단일 고리 또는 복수의 방향족 고리가 포함될 수 있는, 예를 들어 6 내지 20 의 탄소 원자의 방향족 계를 언급한다. 아릴기에는, 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 페난트릴, 인덴, 벤조나프틸, 플루오레닐, 및 카르바졸릴이 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "치환된 아릴" 은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 아미노알킬, 및 아릴티오 (여기서 기는 임의 치환될 수 있음) 를 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴기를 말한다. 한 구현예에서, 치환된 아릴기는 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 아미노알킬, 및 아릴티오를 포함하는 1 내지 4 의 치환기로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로시클릭" 은 방향족 예컨대 피리딜을 포함하는, 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 전체적으로 불포화된 안정한 4- 내지 7-원 모노시클릭 또는 멀티시클릭 헤테로시클릭 고리를 말한다. 헤테로시클릭 고리는 탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황 원자를 포함하는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다. 한 구현예에서, 헤테로시클릭 고리는 고리의 백본 내에 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클릭 고리가 고리의 백본 내에 질소 또는 황 원자를 함유하는 경우, 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있다. 용어 "헤테로시클릭" 은 또한 헤테로시클릭 고리가 아릴 고리에 융합된, 예를 들어, 9 내지 20 고리 원의, 멀티시클릭 고리를 말한다. 수득된 헤테로시클릭 고리 구조가 화학적으로 안정하다면, 헤테로시클릭 고리는 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 아릴 고리에 부착될 수 있다.
다양한 헤테로시클릭 기는 당업계에 공지되고, 산소-함유 고리, 질소-함유 고리, 황-함유 고리, 혼합된 헤테로원자-함유 고리, 융합된 헤테로원자 함유 고리, 및 그의 조합이 제한 없이 포함된다. 산소-함유 고리에는 푸릴, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 및 디옥시닐 고리가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 질소-함유 고리에는, 제한 없이, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 아제피닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 및 아제피닐 고리가 포함된다. 황-함유 고리에는 제한 없이, 티에닐 및 디티올릴 고리가 포함된다. 혼합된 헤테로원자 함유 고리에는 옥사티올릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사티올릴, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 옥세피닐, 티에피닐, 및 디아제피닐 고리가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 융합된 헤테로원자-함유 고리에는 벤조푸라닐, 티오나프텐, 인돌릴, 벤아자졸릴, 푸린디닐, 피라노피롤릴, 이소인다졸릴, 인독사지닐, 벤즈옥사졸릴, 안트라닐릴, 벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디아조닐, 나프틸리디닐, 벤조티에닐, 피리도피리디닐, 벤즈옥사지닐, 크산테닐, 아크리디닐, 및 푸리닐 고리가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치환된 헤테로시클릭" 은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 아미노알킬, 및 아릴티오 (여기서 기는 임의 치환될 수 있음) 를 포함하는 하나 이상의 치환기를 갖는 헤테로시클릭 기를 말한다. 한 구현예에서, 치환된 헤테로시클릭기는 1 내지 4 의 치환기로 치환된다.
용어 "아실" 은 -C(O)- 기 (이것은 탄소 원자에서 치환됨) 를 말한다. 아실기는 치환될 수 있거나, 또는 말단 아실기 예컨대 HC(O)- 기일 수 있다. 치환기에는 제한 없이, 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 아릴, 헤테로시클릭, 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 및 아릴티오 (여기서 기는 임의 치환될 수 있음) 를 포함하는 하나 이상의 치환기를 통해 알킬기에 대해 상기 표시된 임의의 치환기가 포함될 수 있다. 예에는 -C(O)-알콕시 (예를 들어, -OMe 또는 -OEt) 또는 알킬이 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 예를 들어 헤테로시클릭 (예컨대 피리딜) 에 의해 임의 치환될 수 있는 -C(O)-알킬이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시" 는 부착점이 산소-원자를 통하고, 알킬기가 임의 치환된 O(알킬) 기를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴옥시" 는 부착점이 산소-원자를 통하고, 알킬기가 임의 치환된 O(아릴) 기를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬옥시" 는 부착점이 알킬기를 통하는 알킬OH 기를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴티오" 는 부착점이 황-원자를 통하고, 아릴기가 임의 치환될 수 있는 S(아릴) 기를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬카르보닐" 은 부착점이 카르보닐 부분의 탄소-원자를 통하고, 알킬기가 임의 치환된 C(O)(알킬) 기를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬카르복시" 는 부착점이 카르복시 부분의 탄소-원자를 통하고, 알킬기가 임의 치환된 C(O)O(알킬) 기를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아미노알킬" 은 부착점이 질소-원자를 통하고, 알킬기가 임의 치환된 2차 및 3차 아민 둘 다를 말한다. 알킬기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐" 은 Cl, Br, F, 또는 I 기를 말한다.
II . 본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화학식 I 의 라파마이신 유도체는 라파마이신 출발 물질로부터 제조된다. 한 구현예에서, 라파마이신 출발 물질에는 제한 없이, 라파마이신, 노르라파마이신, 데옥소라파마이신, 데스메틸라파마이신, 또는 데스메톡시라파마이신, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 또는 대사산물이 포함된다. 그러나, 당업자는 본 발명의 신규 라파마이신 유도체의 제조를 위해 이용할 수 있는 적합한 라파마이신 출발 물질을 쉽게 선택할 수 있을 것이다.
용어 "데스메틸라파마이신" 은 하나 이상의 메틸기가 결핍된 라파마이신 화합물의 계열을 말한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 데스메틸라파마이신의 예에는 그 중에서도 3-데스메틸라파마이신 (US Patent No. 6,358,969), 7-O-데스메틸-라파마이신 (US Patent No. 6,399,626), 17-데스메틸라파마이신 [US Patent No. 6,670,168], 및 32-O-데스메틸라파마이신이 포함된다.
용어 "데스메톡시라파마이신" 은 하나 이상의 메톡시기가 결핍된 라파마이신 화합물의 계열을 말하고, 제한 없이, 32-데스메톡시라파마이신이 포함된다.
그러므로, 본 발명의 화학식 I 의 라파마이신 유도체는 라파마이신 출발 물질과 임의 치환된 올레핀을 조합하여 제조된다. 용어 올레핀은 이중 결합을 함유하는 분자를 말한다. 다양한 올레핀이 본 발명에서 이용될 수 있고, 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있고, 50℃ 이하의 온도에서 [4+2] 시클로첨가를 진행하기 위해, 그 중에서도 전자-끄는 치환기로 충분히 활성화된 임의의 올레핀을 포함하는 디에틸푸마레이트가 포함된다. 당업자는 본 발명의 라파마이신 유도체의 제조에 유효할 것인 올레핀의 양을 쉽게 선택할 수 있을 것이다. 한 구현예에서, 과량의 올레핀을 예를 들어, 올레핀 대 라파마이신 출발 물질의 비를 3:1 로 이용한다. 그러나, 당업자에 의해 결정되는 바와 같이 올레핀 대 라파마이신 출발 물질의 비를 심지어 1:1 또는 2:1 로 이용할 수 있다.
올레핀 및 라파마이신 출발 물질은 용매 중에서 조합된다. 용매는 바람직하게는 접촉시 올레핀 및/또는 라파마이신을 용해시키거나, 또는 반응을 진행하면서 올레핀 및 라파마이신을 용해시킨다. 본 발명에 이용할 수 있는 용매에는 제한 없이, 디메틸포름아미드, 디옥산 예컨대 p-디옥산, 클로로포름, 알코올 예컨대 메탄올 및 에탄올, 에틸 아세테이트, 물, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 및 톨루엔, 또는 그의 조합이 포함된다. 그러나, 당업자는 라파마이신 출발 물질 및 올레핀의 가용성 뿐 아니라, 용매와 동일물과의 반응성을 근거로 하여 적합한 용매를 쉽게 선택할 수 있을 것이다. 이용되는 용매의 양은 반응 규모, 특히 반응 혼합물에 존재하는 라파마이신 출발 물질 및 올레핀의 양에 따라 다를 것이다. 당업자는 필요한 용매의 양을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
전형적으로, 올레핀, 라파마이신 출발 물질, 및 용매를 함유하는 용액을 승온에서, 바람직하게는 라파마이신 및 올레핀의 분해를 촉진하지 않는 온도에서 유지시킨다. 한 구현예에서, 용액을 약 30 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 50℃ 의 온도에서 유지시킨다. 상기 성분을 라파마이신 출발 물질과 올레핀 사이의 반응을 허용하기에 충분한 시간 동안 가열한다. 공지된 기술을 사용하는 당업자는 가열 동안 반응 진행을 모니터하여, 반응 수행에 필요한 시간을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 한 구현예에서, 라파마이신 및 올레핀을 용매와 조합시키고, 약 50℃ 의 온도에서 유지시킨다.
라파마이신 유도체의 단리 및 정제는 당업자에게 잘 알려져 있고, 제한 없이, 재결정화, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 예컨대 역상 HPLC, 및 순상 HPLC, 및 크기-배재 크로마토그래피를 포함하는 크로마토그래피가 포함된다.
일단 라파마이신 유도체가 수득되면, 이것은 환원되어 더욱 포화된 라파마이신 유도체를 형성할 수 있다. 당업자는 본 발명에 사용하기 위한 적합한 환원제를 쉽게 선택할 수 있을 것이다. 한 구현예에서, 라파마이신 유도체의 환원은 수소첨가 작용제를 사용하여 수행할 수 있다. 당업자는 본 발명에 사용하기 위한 적합한 수소첨가 작용제를 쉽게 선택할 수 있을 것이다. 전형적으로, 환원을 수행하기 위해 수소 기체의 존재하에서 전이 금속 촉매 또는 지지체, 바람직하게는 그 중에서도 탄소 지지체 상의 전이 금속을 이용한다. 또 다른 구현예에서, 수소 기체의 존재하에서 탄소 상의 팔라듐 금속을 사용하여 환원을 수행한다.
라파마이신 유도체의 환원은 전형적으로 용매 중에서 수행한다. 다양한 용매를 환원에 이용할 수 있고, 제한 없이 알코올 예컨대 메탄올이 포함된다. 그러나, 당업자는 수소첨가 촉매 및 환원되는 라파마이신 유도체에 따라 다르게 본 발명에 사용하기 위한 적합한 용매를 쉽게 선택할 수 있을 것이다. 용매의 양은 반응 규모에 따라, 특히 환원되는 라파마이신 유도체의 양에 따라 다르다.
본 발명에 이용되는 수소첨가 작용제의 양은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 그러나, 당업자는 환원을 수행하고 본 발명의 더욱 포화된 라파마이신 유도체를 형성하는데 필수적인 수소첨가 작용제의 양을 결정 및 조정할 수 있을 것이다. 추가로, 본 발명의 수소첨가반응을 수행하기 위해 다양한 장치를 이용할 수 있고, 그 중에서도 Parr 장치가 포함된다. 수소첨가반응을 위한 특정 장치의 선택은 당업자에게 잘 알려져 있다.
한 구현예에서, 본 발명의 라파마이신 유도체는 하기 도식 1 에 요약되는 바와 같이 제조된다:
Figure 112007044268342-PCT00004
(식 중, R4 내지 R7, R15 내지 R19 및 n 은 상기 정의된 바와 같음).
본 발명의 라파마이신 유도체는 약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도된 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 또는 대사산물의 형태로 이용될 수 있다. 상기 염에는 광물 또는 무기산 예컨대 염산, 황산, 질산, 인산 및 유기산 예컨대 아세트산, 옥살산, 숙신산, 및 말레산과의 하기 염이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 기타 염에는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과의 염이 에스테르, 카르바메이트 및 기타 통상적인 "프로드러그" 형태로 (이것은 이러한 형태로 투여되는 경우 생체 내에서 활성 부분으로 전환됨) 포함된다.
III . 본 발명의 화합물의 사용 방법
더욱 및 덜 포화된 라파마이신 유도체를 포함하는 본 발명의 화학식 I 의 라파마이신 유도체는, 다양한 적용에서의 용도를 가지고, 신경계장애와 관련된 것들이 포함된다. 본 발명의 화합물은 알츠하이머 질환 근위축성 측삭 경화증, 간질, 헌팅톤 질환, 파킨슨씨 질환, 뇌졸중, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 레비소체 치매, 다발성 경화증, 피크 (Pick) 질환, 니만-피크 질환, 아밀로이드 혈관병증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 전신성 아밀로이드증, 네덜란드 유형의 아밀로이드증을 갖는 유전성 대뇌 출혈, 봉입체 근염, 경증 인지 장애 및 다운 증후군을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 신경계장애의 치료, 및 이를 위한 의약 제조에 유용하다. 또한 라파마이신 유도체는 뇌졸중, 두부 외상, 또는 척수 손상, 또는 뇌, 말단 신경, 중추 신경, 또는 신경근계에 대한 기타 손상으로 인한 합병증의 치료, 및 이를 위한 의약 제조에 유용하다.
신규 라파마이신 유도체는 신경보호제로서 유용하다. 본 발명의 라파마이신 유도체는 또한 신경재생성 작용제로서, 즉, 일부 신경계 및/또는 신경근 또는 상기 상태 중 하나 및/또는 손상, 뇌졸중, 또는 기타 외상의 발병에 따른 기타 작용의 복구를 위한 작용제로서, 및 이를 위한 의약 제조에 유용할 수 있다.
본 발명의 라파마이신 유도체의 투여 필요량은 상태, 제시된 증상의 경중도 및 치료될 특정 대상체에 따라 매우 다를 수 있다. 당업자는 필요한 라파마이신 유도체의 양을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 한 구현예에서, 약 0.5 내지 200 mg 을 투여한다. 추가의 구현예에서, 약 0.5 내지 100 mg 을 투여한다. 또 다른 구현예에서, 약 0.5 내지 약 75 mg 을 투여한다. 또 다른 추가의 구현예에서, 약 1 내지 약 25 mg 을 투여한다. 또 다른 구현예에서, 특히 또 다른 작용제와 조합으로 사용하는 경우, 약 0.5 내지 약 10 mg 을 투여한다. 또 다른 추가의 구현예에서, 약 2 내지 약 5 mg 을 투여한다. 또 다른 구현예에서, 약 5 내지 약 15 mg 을 투여한다.
치료는 바람직한 효과를 생성하기 위해 필요한 것보다 더 적고, 일반적으로 라파마이신 유도체의 적정 투여량보다 적은 라파마이신 유도체의 투여량으로 개시할 수 있다. 그 후에, 상황 하에서 최적 효과에 도달될 때까지 투여량을 증가시킬 수 있다. 정확한 투여량은 치료될 개개인 대상체의 경험에 기초하여 투여하는 내과의사에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 가장 바람직하게는 임의의 유해한 또는 해로운 부작용을 야기하지 않으면서 일반적으로 효과적인 결과를 산출할 농도로 투여된다.
IV . 라파마이신 유도체를 함유하는 투여가능한 조성물의 제조 방법
한 양상에서, 본 발명에는 본 발명의 하나 이상의 라파마이신 유도체를 함유하는 약학 조성물의 제조 방법이 포함된다. 조성물은 여러 상이한 경로를 통해 포유류 대상체에 투여될 수 있고, 바람직하게는 고체 또는 액체 형태로 경구 투여된다.
라파마이신 유도체를 함유하는 정제, 캡슐, 및 캐플릿을 포함하는 고체 형태는 라파마이신 유도체와 상기 기재된 하나 이상의 성분을 혼화하여 형성할 수 있다. 한 구현예에서, 조성물의 성분은 건조 또는 습윤 혼화된다. 또 다른 구현예에서, 성분은 건조 과립화된다. 추가의 구현예에서, 성분은 액체 내에 현탁 또는 용해되고, 포유류 대상체에 대한 투여에 적합한 형태에 첨가된다.
라파마이신 유도체를 함유하는 액체 형태는 라파마이신 유도체를 포유류 대상체에 대한 투여에 적합한 액체 중에 용해 또는 현탁시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 라파마이신 유도체를 함유하는 조성물은 라파마이신 유도체와 약학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 본 발명에 따라 제조할 수 있다.
라파마이신 유도체를 함유하는 본원에 기재된 조성물은 약학적 유효량의 라파마이신 유도체를 사용하는 바람직한 전달 경로에 적합한 임의의 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 예컨대 경구, 피부, 경피, 기관지내, 비강내, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 복막내, 코내, 질, 직장, 설하, 두개내, 경막외, 기관내와 같은 경로에 의해, 또는 서방성에 의해 전달할 수 있다. 한 구현예에서, 전달은 경구이다.
또한 본 발명의 경구 투여 정제 조성물은 당업자에게 공지된 에스테르, 카르바메이트, 술페이트, 에테르, 옥심, 카르보네이트, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 라파마이신 유도체의 유사체를 함유하는 경구 투여 정제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
약학적 유효량의 라파마이신 유도체는 특정 화합물(들), 전달 방식, 치료될 상태의 경중도, 및 조성물 중에 사용되는 임의의 기타 활성 성분에 따라 매우 다를 수 있다. 또한 투여 섭생은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 수 회의 분할 투여량을 매일, 예를 들어, 하루에 분할 투여량 2 내지 4 회로 전달할 수 있거나, 단일 투여량을 전달할 수 있다. 그러나 투여량은 치료 상황의 요건에 의해 적당한 비율로 감소 또는 증가시킬 수 있다. 한 구현예에서, 전달은 매일, 매주 또는 매달 단위이다. 또 다른 구현예에서, 전달은 매일 전달이다. 그러나, 매일 투여량은 주기적 투여에 기초해서 감소 또는 상승될 수 있다.
본 발명의 라파마이신 유도체는 제한 없이, 본 발명의 조성물과 혼화성인 고체 및 액체 담체를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합될 수 있다. 이러한 담체에는 그 중에서도 면역보강제, 시럽, 엘릭시르, 희석제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 과립화제, 붕해제, 연화제, 금속 킬레이트제, pH 조정제, 계면활성제, 충전제, 붕괴제, 및 그의 조합이 포함된다. 한 구현예에서, 라파마이신 유도체는 금속 킬레이트제, pH 조정제, 계면활성제, 충전제, 붕괴제, 윤활제, 및 결합제와 조합된다.
면역보강제에는 제한 없이, 풍미제, 착색제, 방부제, 및 추가 항산화제 (여기에는 비타민 E, 아스코르브산, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 및 부틸화 히드록시아니솔 (BHA) 이 포함될 수 있음) 가 포함될 수 있다.
결합제에는 그 중에서도 제한 없이, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 미세결정성 셀룰로오스, 비결정성 셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈, PVP), 젤라틴, 아라비아 고무 및 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 전분, 당 예컨대 수크로오스, 카올린, 덱스트로오스, 및 락토오스, 콜레스테롤, 트래거캔스 고무, 스테아르산, 젤라틴, 카세인, 레시틴 (인지질), 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 덱스트레이트, 덱스트린, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리비닐 알코올, 및 젤라틴이 포함될 수 있다. 한 구현예에서, 결합제는 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 젤라틴이다. 또 다른 구현예에서, 결합제는 포비돈이다.
윤활제에는 그 중에서도 마그네슘 스테아레이트, 경질 무수 규산, 탈크, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 나트륨 스테아릴 푸라메이트가 포함될 수 있다. 한 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 나트륨 스테아릴 푸라메이트이다. 또 다른 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
과립화제에는 그 중에서도 제한 없이, 이산화규소, 미세결정성 셀룰로오스, 전분, 칼슘 카르보네이트, 펙틴, 크로스포비돈, 및 폴리플라스돈이 포함될 수 있다.
붕해제 또는 붕괴제에는 그 중에서도 크로스카르멜로오스 나트륨, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 비카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 시트레이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 호화 전분 또는 크로스포비돈이 포함될 수 있다. 한 구현예에서, 붕괴제는 크로스카르멜로오스 나트륨이다.
연화제에는 제한 없이, 스테아릴 알코올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유, 바셀린, 팔미트산, 올레산, 및 미리스틸 미리스테이트가 포함될 수 있다.
계면활성제에는 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 폴록사머, 또는 나트륨 라우릴 술페이트가 포함될 수 있다. 한 구현예에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트이다.
금속 킬레이트제에는 에데트산, 말산, 또는 푸마르산을 포함하는 생리학적으로 허용가능한 킬레이트제가 포함될 수 있다. 한 구현예에서, 금속 킬레이트제는 에데트산이다.
또한 pH 조정제는 라파마이신 유도체를 함유하는 용액의 pH 를 약 4 내지 약 6 으로 조정하기 위해 이용할 수 있다. 한 구현예에서, 라파마이신 유도체를 함유하는 용액의 pH 를 pH 약 4.6 으로 조정한다. pH 조정제에는 시트르산, 아스코르브산, 푸마르산, 또는 말산 및 그의 염을 포함하는 생리학적으로 허용가능한 작용제가 포함될 수 있다. 한 구현예에서, pH 조정제는 시트르산이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 충전제에는 무수 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 만니톨, 칼슘 포스페이트, 호화 전분, 또는 수크로오스가 포함된다. 한 구현예에서, 충전제는 무수 락토오스이다. 또 다른 구현예에서, 충전제는 미세결정성 셀룰로오스이다.
한 구현예에서, 본 발명의 라파마이신 유도체를 함유하는 조성물은 정제, 캐플릿 또는 캡슐, 마이크로캡슐, 분산 분말, 과립, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 및 에어로졸에 의해 경구 전달된다. 추가의 구현예에서, 라파마이신 유도체를 함유하는 조성물이 경구 전달되는 경우, 전달은 정제 및 경질- 또는 액체-충전 캡슐에 의한다.
또 다른 구현예에서, 라파마이신 유도체를 함유하는 조성물은 용이한 주사기 능력이 존재하는 정도로 액체인 멸균 주사가능 용액, 현탁액, 분산액, 및 분말의 형태로 정맥내로, 근육내로, 피하로, 비경구로 및 복막내로 전달될 수 있다. 이러한 주사가능 조성물은 제조 및 저장 조건하에서 멸균 및 안정하여, 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용이 없다.
추가의 구현예에서, 라파마이신 유도체를 함유하는 조성물은 통상의 좌약의 형태로 직장으로 전달될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 라파마이신 유도체를 함유하는 조성물은 통상의 좌약, 크림, 젤, 고리 또는 코팅된 피임 장치 (IUD) 의 형태로 질 내로 전달될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 라파마이신 유도체를 함유하는 조성물은 에어로졸의 형태로 코내로 또는 기관지 내로 전달될 수 있다.
라파마이신 유도체는 경구 뿐 아니라 정맥내, 근육내, 또는 피하 경로에 의해 투여된다. 고체 담체에는 전분, 락토오스, 디칼슘 포스페이트, 미세결정성 셀룰로오스, 수크로오스 및 카올린이 포함되는 반면, 액체 담체에는 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제 및 식용 오일 예컨대 옥수수유, 땅콩유 및 참깨유 (활성 성분의 특성 및 원하는 특정 투여 형태에 적합하므로) 가 포함된다. 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 면역보강제는, 예컨대 풍미제, 착색제, 방부제, 및 항산화제, 예를 들어 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA 를 유리하게 포함한다.
제조 및 투여의 용이성의 견지로부터 바람직한 약학 조성물은 고체 조성물, 특히 정제 및 경질-충전 또는 액체-충전 캡슐이다. 유사하게는, 화합물의 경구 투여가 바람직하다.
또한 라파마이신 유도체는 비경구로 또는 복막내로 투여된다. 유리 염기 또는 약동학적으로 허용가능한 염으로서의 상기 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물 중에서 제조된다. 또한 분산액은 글리세롤, 액체, 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 그의 혼합물 중에서 제조된다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에서, 상기 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유한다.
주사가능 용도에 적합한 약학 형태에는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우에, 형태는 멸균되고 용이한 주사기 능력이 존재하는 정도로 액체이다. 이것은 제조 및 저장 조건하에서 안정하고, 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존된다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질이다.
V. 본 발명의 키트
또한 본 발명은 라파마이신 유도체를 함유하는 키트 또는 패키지를 제공한다. 본 발명의 키트에는 본 발명의 라파마이신 유도체 및 상기 기재된 바와 같은 포유류 대상체로의 투여에 적합한 담체가 포함될 수 있다. 또한 키트는 본 발명의 라파마이신 유도체를 제조하기 위해 필요한 시약을 함유할 수 있고, 라파마이신, 임의 치환된 올레핀, 및 용매가 포함될 수 있다.
상기 키트에는 기타 라파마이신 유도체를 형성하기 위한 기타 시약이 임의로 포함될 수 있고, 수소첨가 작용제가 포함될 수 있다.
키트는 추가로 본 발명의 반응을 수행하기 위한 지침을 함유할 수 있다. 또한 키트 내에 기타 적합한 화학물질, 1 회용 장갑, 오염제거 지침, 도포기 스틱 또는 용기, 및 샘플 조제 컵이 제공될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예증하기 위해 제시되는 것으로 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 당업자는 특정 시약 및 조건이 하기 실시예 내에 약술되어 있다 하더라도, 본 발명의 취지 및 범주에 포함되는 의미로 변형이 행해질 수 있다는 것을 인정할 것이다.
실시예 1
Figure 112007044268342-PCT00005
라파마이신 (0.25 g, 0.274 mmol) 을 온화하게 가열하면서 5 mL 용매에 용해하였다. 상기 용액에 7 mL 용매 중의 디에틸 디시아노푸마레이트 (0.183 g, 3 당량) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 12 내지 36 시간 동안 50 내지 80℃ 에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 역상 HPLC 를 통해 크로마토그래피하여 생성물을 산출하였다.
실시예 2
Figure 112007044268342-PCT00006
실시예 1 에 따라 제조된 화합물을 18 mm 시험관 중에서 메탄올에 용해하고, Pd/C 촉매 (Aldrich) 를 한 스파츌라 팁 첨가하였다. 혼합물을 2.0 기압의 H2 에서 15 분 동안 Parr 장치에서 수소첨가반응시켰다. 생성물을 역상 HPLC 를 통해 크로마토그래피하여 생성물을 산출하였다.
실시예 3
중뇌 도파민성 뉴런 배양물을 본원에 전체가 참조로서 인용된 [Pong et al., J. Neurochem. 69: 986-994, 1997] 에 기재된 바와 같이 제조하였다. 배아 제 15 일 (E15) 래트 태아를 수집하고, 빙냉 포스페이트-완충 식염수 (PBS) 중에서 해부하였다. 중뇌 도파민성 부위를 절충하는 조직의 배쪽 조각을 해부하여 꺼냈다. 해부된 조직 조각을 함께 모으고, Earle 균형 염 용액 (Worthington Biochemical, Freehold, NJ, USA) 중의 20 IU/mL 파파인을 함유하는 효소 해리 배지로 이동시키고, 37℃ 에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 효소 해리 후, 파파인 용액을 흡인기로 빨아내고, 조직을 2,000 IU/mL DNase 및 10 mg/mL 난점질 프로테아제 저해제를 함유하는 완전 배지 (0.1 mg/mL 아포트랜스페린 및 2.5 μg/mL 인슐린이 보충된 최소 필수 배지 (MEM) 및 F-12 영양분 혼합물 (GibcoBRL) 동일 부피) 중의 파이어-폴리쉬 (fire-polished) 유리 Pasteur 파이펫으로 기계적으로 저작하였다.
도파민 섭취 실험을 위해, 완전 배지 중의 단일-세포 현탁액을 폴리-L-오르니틴 및 라미닌 코팅된 24-웰 플레이트 상에 심었다. 배양물을 실험 전 7 일 동안 유지시켰다. 다양한 농도의 화합물로 24 시간 동안 예비처리한 다음, 10 mM MPP+ 에 1 시간 동안 노출시켰다. 1 시간 인큐베이션 후, 배지를 3 회 교환하고, 새로운 화합물을 추가 48 시간 동안 첨가하였다.
중뇌 도파민성 뉴런 배양물의 48 시간 성장 후, 이어서 MPP+ 노출, 고-친화성 3H-도파민 섭취를 본원에 전체가 참조로서 인용된 [Prochiantz et al., Nature 293: 570-572, 1981] 에 기재된 변경된 방법을 사용하여 수행하였다. 배양물을 5.6 mM 글루코오스 및 1 mM 아스코르브산을 함유하는 미리 가온된 PBS 로 세척하였다. 그 다음, 배양물을 50 nM 3H-도파민 (31 Ci/mmol, DuPont-NEN, Wilmington, DE, USA) 으로 37℃ 에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 배양물을 완충액으로 2회 세척하고, 0.5 N NaOH 로 용출시켰다. 용출물을 Ultima Gold™ 섬광 칵테일을 함유하는 섬광 바이알로 옮기고, 방사능을 액체 섬광 계수기로 측정하였다. 대안적으로는, 배양 용출물을 완충액으로 2회 세척하고, Optiphase Supermix™ 섬광 칵테일 (Wallac Scintillation Products, Gaithersburg, MD, USA) 로 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하고, 방사능을 액체 섬광 계수기로 측정하였다.
해리된 피질 뉴런 배양물을 이전에 기재된 바와 같이 (Pong et al., 2001) 제조하였다. 간략하게는, 배아 제 15 일 래트 태아를 수집하고, 빙냉 PBS 중에서 해부하였다. 해부된 피질을 함께 모으고, 파파인을 함유하는 효소 해리 배지로 이동시켰다. 30 분 후, 조직을 파이어-폴리쉬 유리 Pasteur 파이펫으로 기계적으로 저작하였다. 완전 배지 중의 단일-세포 현탁액을 폴리-L-오르니틴 및 라미닌 코팅된 96-웰 플레이트 상에 심었다. 24 시간 후, 배양물을 다양한 농도의 화합물로 72 시간 동안 처리하였다. 그 다음 배양물을 고정하고, 항-튜불린 1차 항체 (TUJ-1) 및 형광-태깅된 2차 항체로 염색하였다. Cellomics ArrayScan 의 Enhanced Neurite Outgrowth (ENO) 알고리즘을 사용하여 신경돌기 생장을 측정하고, 세포 당 평균 신경돌기 길이 또는 총 신경돌기 길이로서 나타내었다.
실시예 1 및 2 의 화합물은 1 μM 미만의 EC50 으로 피질 뉴런 검출법에서 활성이고, 1 μM 미만의 EC50 으로 도파민성 섭취 검출법에서 활성인 것으로 예상된다.
본 명세서에 열거된 모든 특허, 특허 공개, 및 기타 공개는 본원에 참조로서 인용되어 있다. 본 발명이 특히 바람직한 구현예를 참조로서 기재하고 있으면서, 본 발명의 취지로부터 벗어남 없이 변형이 이뤄질 수 있다는 것이 인정될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구의 범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007044268342-PCT00007
    (식 중:
    R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, CR16R17 및 CR18R19 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4 는:
    (a) H, OH, O(C1 내지 C6 알킬), O(치환된 C1 내지 C6 알킬), O(아실), O(아릴), O(치환된 아릴), 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    (b) 함께 취해져 O 에 대한 이중 결합을 형성하고;
    R5, R6, 및 R7 은 H, OH, 및 OCH3 으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8 및 R9 는 (i) 단일 결합을 통해 연결되고 CH2 이거나 (ii) 이중 결합을 통해 연결되고 CH 이고;
    R15 는 C=O, CHOH, 및 CH2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R16 및 R17 은 H, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, CF3, CN, 및 NO2 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R18 및 R19 는 H, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, CF3, CN, 및 NO2 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R17 및 R18 은 함께 취해져 탄소계 또는 헤테로시클릭 5- 내지 7-원 고리를 형성하고;
    n 은 1 또는 2 임).
  2. 제 1 항에 있어서, R17 및 R18 이 함께 취해져 탄소계 또는 헤테로시클릭 5- 내지 7-원 고리를 형성하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R8 및 R9 가 단일 결합을 통해 결합하는 화 합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 또는 R4 가 OH 인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 또는 R4 가 O(아실) 인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 아실이 하기인 화합물:
    Figure 112007044268342-PCT00008
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6, 및 R7 이 OCH3 인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 2 인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R15 가 C=O 인 화합물.
  10. 하기 화학식 Ia 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007044268342-PCT00009
    Ia
    (식 중:
    R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, CR16R17 및 CR18R19 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R6 은 H, OH, 및 OCH3 으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9 는 (i) 단일 결합을 통해 연결되고 CH2 이거나 (ii) 이중 결합을 통해 연결되고 CH 이고;
    R16 및 R17 은 H, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, CF3, CN, 및 NO2 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R18 및 R19 는 H, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아 릴, 아실, CF3, CN, 및 NO2 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R18 및 R19 는 함께 취해져 5- 내지 7-원 고리를 형성함).
  11. 제 1 항 또는 제 10 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112007044268342-PCT00010
    .
  12. 제 1 항 또는 제 10 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112007044268342-PCT00011
    .
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 신경보호제 또는 신경재생제인 화합물.
  14. (i) 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 신경퇴행성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 신경퇴행성 장애의 치료 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 신경퇴행성 장애가 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증, 간질, 헌팅톤 질환, 파킨슨씨 질환, 뇌졸중, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 레비소체 치매, 다발성 경화증, 피크 질환, 니만-피크 질환, 아밀로이드 혈관병증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 전신성 아밀로이드증, 네덜란드 유형의 아밀로이드증을 갖는 유전성 대뇌 출혈, 봉입체 근염, 경증 인지 장애 및 다운 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  16. (i) 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 뇌졸중 또는 두부 외상으로 인한 합병증의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 뇌졸중 또는 두부 외상으로 인한 합병증의 치료 방법.
  17. 라파마이신 또는 그의 유사체와 화학식 R16R17C=CR18R19 의 올레핀을 반응시켜 제 1 항 또는 제 10 항에 정의된 바와 같은 화합물 (식 중, R8 및 R9 는 이중 결합을 통해 연결되고 CH 임) 을 산출하고, 원한다면, 수소첨가반응시켜 제 1 항 또는 제 10 항에 정의된 바와 같은 화합물 (식 중, R8 및 R9 는 단일 결합을 통해 연결되고 CH2 임) 을 산출하고, 추가로 원한다면, 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서 단리하는 것을 포함하는, 제 1 항 또는 제 10 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 라파마이신 유사체가 노르라파마이신, 데옥소라파마이신, 또는 데스메틸라파마이신인 방법.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 반응을 승온에서 수행하는 방법.
  20. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물이 크로마토그래피를 사용하여 단리되는 방법.
  21. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 수소첨가반응을 Pd/C 촉매 및 수소 기체를 사용하여 수행하는 방법.
  22. 제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물이 R8 및 R9 가 단일 결합을 통해 연결되고 CH2 인 화학식 I, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 방법.
  23. 신경퇴행성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 신경퇴행성 장애의 치료용 의약의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 신경퇴행성 장애가 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증, 간질, 헌팅톤 질환, 파킨슨씨 질환, 뇌졸중, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 레비소체 치매, 다발성 경화증, 피크 질환, 니만-피크 질환, 아밀로이드 혈관병증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 전신성 아밀로이드증, 네덜란드 유형의 아밀로이드증을 갖는 유전성 대뇌 출혈, 봉입체 근염, 경증 인지 장애 및 다운 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용도.
  25. 뇌졸중 또는 두부 외상으로 인한 합병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 뇌졸중 또는 두부 외상으로 인한 합병증의 치료용 의약의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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