MXPA04003216A - N-heterociclilhidrazidas como agentes neurotroficos. - Google Patents

N-heterociclilhidrazidas como agentes neurotroficos.

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Abstract

Esta invencion se refiere a una serie de N-heterociclihidrazidas de la formula I(ver formula I)y composiciones farmaceuticas que las contienen; los compuestos de la invencion tienen actividad neurotrofica y son utiles en el tratamiento y prevencion de trastornos neuronales tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, accidente vascular cerebral, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, neuropatia diabetica y paralisis de Bell.

Description

N-HETEROCICLILHIDRAZIDAS COMO AGENTES NEUROTROF1COS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a ciertas N-heterociclilhidrazidas que tienen actividad neurotrófica. Estos compuestos, junto con composiciones y métodos relacionados, son útiles en el tratamiento y prevención de trastornos neuronales tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, accidente vascular cerebral, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía diabética y parálisis de Bell.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las enfermedades neurodegenerativas constituyen una amenaza importante para la salud pública en todo el mundo. Una de las más severas de dichas enfermedades es la enfermedad de Alzheimer (EA), una causa importante de demencia en humanos de edad avanzada y la cuarta causa médica más común de muerte en los Estados Unidos. En los E.U.A., se estima que la EA afecta a dos a tres millones de individuos en general, y más de 5% de la población mayor de 65 años. Aunque aún no se ha definido la etiología exacta de la EA, la enfermedad se caracteriza por la presencia de un gran número de placas amiloides y marañas neurofibrilares en regiones del cerebro implicadas en la función cognitiva, y degeneración de neuronas colinérgicas que ascienden desde el cerebro anterior basa! hasta áreas corticales y del hipocampo. Actualmente, no hay terapias efectivas para la EA (Brinton, R.D. y Yamazaki, R.s., Pharm. Res., 1998, 75:386-98). Similar a la EA, la enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad degenerativa progresiva del sistema nervioso central (SNC). La incidencia de la enfermedad en tiempo de vida es de aproximadamente 2% en la población general. En la EP, la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra conduce a una disminución en los niveles de dopamina en la región del cerebro que controla el movimiento voluntario, el cuerpo estriado. Por lo tanto, los tratamientos estándares se han enfocado en la administración de agentes, como L-dopa y bromocriptina, que restablecen los niveles de dopamina en las áreas afectadas del cerebro. Sin embrago, los regímenes dopaminérgicos pierden su eficacia a medida que las células nerviosas continúan muriendo y la enfermedad progresa. Al mismo tiempo, los tremores involuntarios vistos en las primeras etapas de la EP avanzan a períodos de difícil movimiento y, finalmente, a inmovilidad. Por lo tanto, las terapias alternativas se están buscando alternativamente (Pahwa, R. y Koller, W.C., Drugs Today, 1998, 34:95-105). Las enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso somatosensorial también constituyen una clase de condiciones debilitantes y potencialmente letales. La esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) es una enfermedad letal caracterizada por degeneración progresiva de las neuronas motoras superiores e inferiores. Aunque se desconoce la etiología precisa de ALS, las teorías populares sugieren que la excitotoxicidad y/o el estrés oxidativo son factores que contribuyen a la misma. Riluzol es el primer fármaco aprobado y comercializado para ALS. Posee propiedades anti-excititóxicas y se ha mostrado que incrementa la tasa de supervivencia de pacientes con ALS. Sin embargo, el fármaco no es una cura, y actualmente se están realizando ensayos clínicos de agentes alternativos. (Louvel, E., Hugon, J. y Doble, A. Trenes Pharmacol. Sci., 1997, 18? 96-203). Las neuropatías periféricas son secundarias a un número de condiciones metabólicas y vasculares. En particular, aproximadamente 30% de los pacientes con diabetes mellitus padecen alguna forma de neuropatía periférica que puede afectar las fibras mielinizadas pequeñas, causando pérdida de sensación al dolor y a la temperatura, o las fibras grandes, causando defectos motores o somatosensoriales. La intervención farmacoterapéutica tiende a ser sintomática, y el mejor método de tratamiento y prevención sigue siendo el mantenimiento de los niveles de glucosa en la sangre normales a través de la dieta y administración de insulina (Biessels, G.J. y Van Dam, P.S., Neurosci. Res. Commun., 1997, 20:1-10). Un considerable cuerpo de evidencia sugiere ahora que las deficiencias en los niveles de ciertos factores del crecimiento proteináceos, o factores neurotróficos, pueden desempeñar funciones patoetiológicas en enfermedades neurodegenerativas tanto periféricas como centrales (Tomlinson et al., Diabetes, 1997, 46(suplemento 2); S43-S-49; Hamilton, G.S., Chem. Ind., (London) 1998. 4:127-132; Louvel et al., Trenes Pharmacol.
ScL, 1997, 78:196-203; Ebadi et ai., Neurochem. Int., 1997, 30:347-374). Estos factores neurotróficos se pueden dividir en dos clases estructurales: 1 ) las neutrofinas, incluyendo el factor de crecimiento de nervio (NGF); factor de crecimiento neurotrófico derivado de células gliales (GDNF); factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF); neurotrofina-3 (NT-3); neurotrofina 4/5 (NT-4/5); neurotrofina 2 (NT-2); y factor neurotrófico ciliar (CNTF) que se relaciona con la familia de moléculas de las citocinas. Todos los factores neurotróficos promueven el crecimiento externo de neuritas, inducen la diferenciación y suprimen la muerte celular programada o apoptosis en subpoblaciones específicas de regiones periféricas y centrales. Por ejemplo, NGF ejerce efectos tróficos sobre las neuronas simpáticas y sensoriales del ganglio de la raíz dorsal y neuronas colinérgicas del septo medio en el SNC, sugiriendo utilidad terapéutica potencial en EA. El CNTF tiene acciones tróficas sobre una sección transversal amplia de neuronas, incluyendo parasimpática, sensorial, simpática, motora, cerebelar, del hipocampo y septal. De particular interés es el hecho de que el CNTF principalmente previene la atrofia de músculo esquelético después de la formación de lesiones nerviosas pero no tiene efecto sobre músculo ¡nervado, indicando que el CNTF es principalmente operativo en el estado patológico. Como resultado, el CNTF actualmente está siendo evaluado por sus efectos en enfermedades musculoesqueléticas como ALS: La utilidad clínica de agentes neurotróficos proteináceos es severamente impedida por su biodisponibilidad limitada, especialmente en el SNC. Este necesita la administración de estos agentes directamente en el cerebro para inducir un efecto terapéutico. La introducción directa de agentes en el cerebro es una vía de administración relativamente peligrosa y molesta. Los compuestos basados en proteína actualmente en uso clínico como agentes neurotróficos no se pueden administrar oralmente y muestran de otra manera biodisponibilidad deficiente excepto cuando se administran por vía intracerebroventricular, "ICV", para una indicación del SNC o por vía intravenosa para disfunciones de nervios periféricos tales como neuropatía diabética o parálisis de Bell. Por consiguiente, existe una clara necesidad de miméticos de molécula pequeña biodisponibles de factores neurotróficos que estén oralmente biodisponibles y puedan penetrar fácilmente la barrera sangre-cerebro. Se han hecho grandes esfuerzos para identificar moléculas pequeñas que tengan actividad neurotrófica, pero dichos compuestos reportados hasta ahora son estructuralmente disímiles a las N-heterociclilhidrazidas.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención provee N-heterociclilhidrazidas novedosas que tienen actividad neurotrófica sorprendente. Los que han demostrado tener estas actividades biológicas mediante pruebas in vitro e in vivo y que se describen de aquí en adelante son los compuestos de la presente invención como se muestra en la fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Hi se selecciona del grupo que consiste de un heterociclilo de 4 miembros que contiene nitrógeno, que tiene 3 átomos de carbono en el anillo, un heterociclilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, que tiene 0 ó 1 miembro de heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de O, S y N, y un heterociclilo de 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de heteroátomo adicionales en el anillo seleccionados de O, S y N; H2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; Ri se selecciona de urea, alquilo de C-1-C10, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(0)R, -C(0)-C(0)R, -S02R, y -P(0)(OR')(OR"), en donde R, R' y R" se seleccionan independientemente de alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C10. Esta invención también provee una composición farmacéutica que comprende el presente compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como métodos de síntesis relacionados. Esta invención además provee un método de tratamiento de un sujeto que padece una condición caracterizada por daño neuronal causado por enfermedad o trauma, dicho método comprende administrar ai sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de la presente composición farmacéutica. Esta invención además provee un método de inhibición en un sujeto del inicio de una condición caracterizada por daño neuronal causado por enfermedad o trauma, dicho método comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de la presente composición farmacéutica.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Esta invención provee compuestos de triazepina novedosos que tienen actividad neurotrófica sorprendente. Estos compuestos, junto con composiciones farmacéuticas y métodos relacionados, son útiles en tratamiento y prevención de trastornos neuronales, incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, accidente vascular cerebral, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía diabética o parálisis de Bell. También son útiles en el tratamiento de trastornos causados por trauma al cerebro, médula espinal o nervios periféricos. Específicamente, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Hi se selecciona del grupo que consiste de un heterociclilo de 4 miembros que contiene nitrógeno, que tiene 3 átomos de carbono en el anillo, un heterociclilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, que tiene 0 ó 1 miembro de heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de O, S y N, y un heterociclilo de 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de heteroátomo adicionales en el anillo seleccionados de O, S y N; H2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R-i se selecciona de urea, alquilo de CrCi0, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(0)R, -C(0)-C(0)R, -S02R, y -P(0)(OR')(OR"), en donde R, R' y R" se seleccionan independientemente de alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo de C-1-C10. De manera más específica, la invención provee un compuesto de la fórmula la, la en donde H2a es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros en donde X es un heteroátomo seleccionado de O, S y N, y Ri, R2, R3 y H1 son como se describió anteriormente. De manera más específica, esta invención provee un compuesto de la fórmula Ib, en donde R1f R2, R3, H-i y H2 son como se describió antes. En una modalidad del presente compuesto, R-) se selecciona del grupo que consiste de -C(0)R, -C(0)-C(0)R y -S02R en donde R se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo de cadena recta o ramificada de C4-C-i0. En otra modalidad, H2 es una piridina. En otra modalidad más, R2 y R3 son independientemente alquilo de C1-C5. En otra modalidad más, Ri se selecciona de alquilo de C4-C10, arilo, heteroarilo y heterociclilo. A menos que se especifique de otra manera, el término "alquilo" se refiere a un sustituyente de cadena recta, ramificada o cíclico que consiste únicamente de carbono y H con o sin instauración, opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientes incluyendo, pero sin limitarse a halógeno, OH, amino, alcoxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido. El término "alcoxi" se refiere a O-alquilo en donde el alquilo es como se definió anteriormente. El término "halo" o "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "arilo" o "anillo aromático" se refiere a un anillo de 5 a 6 miembros que contiene un sistema de enlace pi conjugado deslocalizado de 6 electrones tal como fenilo, furanilo y pirrolilo. El término "arilo" o "anillo aromático" incluye anillos monoaromáticos y aromáticos fusionados tales como fenilo, naftilo, difenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, bencilo, benzoiloxifenilo, carboetoxifenilo, acetilfenilo, etoxifenil , fenoxifenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, trifluorometilfenílo, metoxietilfenilo, acetamidofenilo, tolilo, xililo, dimetilcarbamilfenilo y similares. El símbolo "Ph" se refiere a fenilo. El término "heteroarilo" como se usa aquí representa un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico de cinco a seis miembros que consiste de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S. El grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da por resultado la creación de una estructura estable. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pero no se limitan a piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tíadiazolilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolílo o quínolinilo. A menos que se especifique de otra manera, arilo o heteroarilo puede ser sustituido por uno a tres grupos independientes tales como halógeno, arilo, heteroarilo, OH, CN, mercapto, nitro, alquilo de C1-10, halógeno-alquilo de C- O, CF3, alcoxi de d-io, alquiltio de C-MO. amino, alquilo de C-uio-amino, di(alquilo de CrC8)amíno, arilamino, nitro, formilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilo de C- 0-CO-O-, alquilo de Ci.-io-CO-NH-, y carboxamida. El heteroarilo sustituido también puede ser sustituido con un arilo sustituido o un segundo heteroarilo sustituido para dar, por ejemplo, una 2-fenilpirimidina o una 2-(pirid-4-il)pirimidina, y similares. A menos que se especifique de otra manera, los términos "arilo sustituido" y "heteroarilo sustituido" incluyen arilo y heteroarilo que son fusionados con uno o más sistemas de cicloalquilo de 3 a 8 miembros o de anillo de 5 a 7 miembros seleccionados del grupo que consiste de arilo, heteroarilo y heterociclilo. "Heterociclilo" o "heterociclo" es un sistema de anillo individual o fusionado, saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros que consiste de átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S. A menos que se especifique de otra manera, el grupo heterociclilo puede ser unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé por resultado la creación de una estructura estable. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a piridina, pirimidina, oxazolina, pirrol, imidazol, morfolina, furano, indol, bezofurano, pirazol, pirrolidina, piperidina y bencimidazol. El "heterociclilo" o "heterociclo" pueden ser sustituidos con uno o más grupos independientes incluyendo, pero sin limitarse a H, halógeno, oxo, OH, alquilo de Crdo, CF3, amino y alcoxi. A menos que se especifique de otra manera, el heterociclilo sustituido incluye heteroarilo fusionado con uno o más sistemas de cicloalquilo de 3 a 8 miembros o de anillo de 5 a 7 miembros seleccionados de arilo, heteroarilo y heterociclilo. Los presentes compuestos se pueden aislar y usar como bases libres. También se pueden aislar y usar como sales farmacéuticamente aceptables. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" denota sales de la base libre que poseen la actividad farmacológica deseada de la base libre y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Estas sales pueden ser derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yorhídrico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos son ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succíníco, ácido málico, ácido maleico, ácido maieico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido sacárico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metilsulfónico, ácido salicílico, ácido hidroetansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexansulfámico y similares. Alternativamente, "sal farmacéuticamente aceptable" denota sales del ácido libre que posee la actividad farmacológica deseada del ácido libre y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Estas sales se pueden derivar de un ion metálico o una base orgánica, tal como Li, Na, K, NH4 y similares. En donde los compuestos de conformidad con esta invención tienen uno o más centros estereogénicos, se entiende que todos los posibles isómeros ópticos, antípodos, enantiómeros y diaestereómeros que resultan de centros estereogénicos adicionales pueden existir en antípodos ópticos, racematos y mezclas racémicas de los mismos también son parte de esta invención. Los antípodos se pueden separar por métodos conocidos por los expertos en la técnica tales como, por ejemplo, recristalización fraccionada de sales diaestereoméricas de ácidos enantioméricamente puros. Alternativamente, los antípodos se pueden separar por cromatografía en una columna de tipo Pirkle. Algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende incluirlos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos), o solventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también se pretende abarcar dentro del alcance de esta invención. Los siguientes compuestos son ilustrativos de la presente invención: en una modalidad, el compuesto de la invención se selecciona de: N'-piridin-2-il-h¡drazida de ácido 1-(3,3-dimetil-2-oxo-pentanoil)-pirrolidin-2-carboxílico; N'-(6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-il)hidrazida de ácido 1-(2-oxo-2-tiofen-2-il-acetil)piperidin-2-carboxílico; y (2S)-1-[(fenilmetil)sulfonil]-2-(2-piridinil)h¡drazida de ácido 2-azetidincarboxilico. Esta invención también provee una composición farmacéutica que comprende el presente compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la presente invención como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico se pueden preparar de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales. El vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, tal como administración tópica y administración sistémica incluyendo pero sin limitarse a infusión intravenosa, oral, nasal o parenteral. Al preparar las composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los vehículos farmacéuticos usuales, tales como agua, glicerol, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, jarabe y similares en el caso de preparaciones líquidas orales (por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones); o vehículos tales como almidones, azúcares, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, manitol y similares en el caso de preparaciones sólidas orales (por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas). Todos los excipientes se pueden mezclar según sea necesario con desintegrantes, diluyentes, agentes granuíadores, lubricantes, aglutinantes y similares usando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica de preparación de formas de dosis. La vía de administración preferida es administración oral. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan una forma de dosis unitaria oral ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas con azúcar o revestidas con capa entérica mediante técnicas estándares. Para administración parenteral, los vehículos generalmente comprenderán agua estéril, aunque también se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad o para propósitos de conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. Esta invención también provee un método de estimulación del crecimiento neuronal que comprende poner en contacto neuronas con una cantidad efectiva del presente compuesto. El paso de contacto, se puede realizar, por ejemplo, ¡n vitro, ex vivo o in vivo. Los compuestos de la presente invención estimulan el crecimiento neuronal. Por lo tanto, esta invención además provee un método de tratamiento de un sujeto que padece una condición caracterizada por daño neuronal causada por enfermedad o trauma, el método comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de la presente composición farmacéutica. Como se usa aquí, el término "sujeto" incluye, sin limitación, cualquier animal o animal artificialmente modificado. En la modalidad preferida, el sujeto es un humano. En una modalidad, el trastorno tratado es causado por enfermedad, y se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, accidente vascular cerebral, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía periférica y parálisis de Bell. En otra modalidad, el trastorno tratado es causado por trauma al cerebro, médula espinal o nervios periféricos. Esta invención además provee un método para inhibir en un sujeto el inicio de una condición caracterizada por daño neuronal causado por enfermedad o trauma, el método comprende administrar al sujeto una dosis profilácticamente efectiva de la presente composición farmacéutica. En una modalidad, la condición se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, accidente vascular cerebral, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía periférica y parálisis de Bell. En la modalidad preferida, la condición es enfermedad de Alzheimer. Como se usa aquí, "tratamiento" de un trastorno significa eliminar, reducir, limitar o de otra manera mitigar la causa y/o efectos de la misma. "Inhibición" del inicio de un trastorno significa prevenir, retardar o reducir la probabilidad de dicho inicio. Asimismo, dosis "terapéuticamente efectiva" y "profilácticamente efectiva" son dosis que permiten el tratamiento e inhibición, respectivamente, de un trastorno. En la técnica se conocen métodos para determinar dosis terapéuticamente y profilácticamente efectivas para la presente composición farmacéutica. La dosis efectiva para administración de la composición farmacéutica a un humano, por ejemplo, se puede determinar matemáticamente a partir de los resultados de estudios con animales. En una modalidad, la dosis oral de los presentes compuestos varía de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 200 mg/kg, diariamente. En otra modalidad, las dosis orales varían de alrededor de 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg diariamente, y en una modalidad adicional, de alrededor de 1 a aproximadamente 30 mg/kg diariamente. Las dosis de infusión pueden variar, por ejemplo, de aproximadamente 1.0 a 1.0 X 104 g/kg/m¡n del presente compuesto, mezclarse con un vehículo farmacéutico durante un periodo que varía de unos minutos a algunos días. Para administración tópica, el presente compuesto se puede mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de, por ejemplo, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% de fármaco al vehículo. Finalmente, esta invención provee procedimientos para preparar los presentes compuestos. Estos compuestos se pueden preparar como se muestra más adelante a partir de materiales de partida fácilmente disponibles y/o intermediarios siguiendo procedimientos bien conocidos en la técnica. Esta invención se entenderá mejor con referencia a los siguientes detalles experimentales, pero los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que estos son únicamente ilustrativos de la invención como se describe en forma más completa en las reivindicaciones que se dan más adelante. Además, en toda esta solicitud, se citan varias publicaciones. La descripción de esas publicaciones se incorpora aquí por referencia en la solicitud para describir de manera más completa el estado de la técnica a la cual pertenece la invención.
Detalles experimentales A. Esquemas y síntesis La síntesis de los compuestos reclamados se resume en el esquema I en donde Hi, H2, R-i, f¾, R3, R, R' y R" son como se describió anteriormente. 3 ESQUEMA 1 Cuando Ri es urea, el compuesto 1 se hace reaccionar con un isocianato apropiadamente sustituido en un solvente orgánico, preferiblemente DCM (diclorometano), THF (tetrahidrofurano) o DMF (?,?-dimetilformamida), a una temperatura preferiblemente entre -78 - 120°C para dar el compuesto 2. Cuando Ri es alquilo o heterociclilo, el compuesto 1 se hace reaccionar con un halogenuro, tosilato, mesilato o similar apropiado en un solvente orgánico tal como DMF, DMSO (sulfóxido de dimetilo), o acetona en presencia de una base tal comom TEA (trietilamina), DIEA (diisopropiletilamina) y K2C03 a una temperatura preferiblemente entre 10 - 150°C. Cuando Ri es arilo o heteroarilo, el compuesto 1 se hace reaccionar con un halogenuro, tosilato, mesilato o similar apropiado en presencia de un catalizador organometálico tal > como Pd(Ac)2 y Pd2dba3 (dba: dibenciiidenacetona), y una base tal como TEA, DIEA y K2C03 en un solvente orgánico tal como THF, DMF y DCM a una temperatura preferiblemente entre 0 - 150°C. Cuando Ri es piridina, pirimidina u otros heterociclos deficientes en electrones, la reacción se puede conducir en ausencia del catalizador organometálico. Cuando Ri es -C(0)R, -C(0)-C(0)R, el compuesto 1 se hace reaccionar con un ácido carboxílico apropiado en presencia de un reactivo acoplador tal como DCC (diciclohexilcarbodiimida) y PyBrop (hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio) en un solvente orgánico tal como DCM, THF y DMF a una temperatura preferiblemente entre 0 - 80°C. El compuesto 1 puede reaccionar con el halogenuro ácido de -C(0)R, -C(0)-C(0)R, -S02R, y -P(0)(OR')(OR") en presencia de una base tal como TEA, DIEA y K2C03 en un solvente orgánico tal como DCM, THF y DMF para dar 2. El compuesto 2 se puede hacer reaccionar con el compuesto 4 en un solvente orgánico tal como etanol, DMF, DMSO y tolueno a una temperatura preferiblemente entre 50 - 150°C para dar el compuesto correspondiente de la fórmula I. Alternativamente, el compuesto 2 se puede hidrolizar con una base tal como LiOH y NaOH para dar el compuesto 3. El compuesto 3 se puede hacer reaccionar con 4 en presencia de un reactivo acoplador tal como DCC y PyBrop en un solvente orgánico tal como THF, DMF y dioxano para dar el compuesto correspondiente de la fórmula I. Los ejemplos que se dan más adelante describen con mayor particularidad la síntesis química de compuestos representativos de la presente invención. Los compuestos restantes que aquí se describen se pueden preparar de manera similar de acuerdo con uno o más de estos métodos. No se ha hecho intento alguno para optimizar los rendimientos obtenidos en estas reacciones, y estaría claro para un experto en la técnica que variaciones en los tiempos de reacción, temperaturas, solventes y/o reactivos podrían incrementar dichos rendimientos.
EJEMPL0 1 Compuesto (1 ) N'-piridina-2-il-hidrazida de ácido 1-(3,3-dtmetil-2-oxo-pentanoiQ- pirrolidin-2-carboxílico Una mezcla de ácido (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidin-carboxilico (482 mg, 2 mmoles), preparado a partir de éster metílico de L-prolina de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 96/40633, 2-hidrazinopiridina (364 mg, 2 mmoles), PyBrop (932 mg, 2 mmoles), DMAP (4-dimetilaminopiridina, 122 mg) y DIEA (4 mi) en THF (seca, 50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución de cloruro de amonio, seguida por salmuera y se secó con MgS0 . La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo:metanol = 10:0.5) dio un aceite incoloro; 490 mg (74%); EM (m/z) 333 (M+1 ); H RMN (d6-DMSO) d 0.85 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.90 (m, 1 H), 2.10 (m, 2H), 2.35 (m, 1 H), 3.49 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.62 (m, 1 H), 6.76 (m, 2H), 7.51 (t, J = 6 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 6 Hz, H). Los compuestos (2)-(8) fueron sintetizados de manera similar ai ejemplo anterior.
EJEMPLO 2 Compuesto (9) N'-(6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-il)-hidrazida de ácido 1-(2-oxo-2- tiofen-2-il-acetil)piperidin-2-carboxílico Intermediario 1 ; 1-(1 ,2-dioxo-2-metoxi)-2-piperidincarboxilato de metilo Una solución de clorhidrato de pipecolinato de metilo (7.2 g, 40 mmoles) en DCM seco (100 mi) y TEA (8.3 g) se enfrió a 0°C. La suspensión se agitó durante 1 hora. Se añadió cloruro de metiloxalilo. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. Se añadió agua, y la fase orgánica se lavó con una solución de NaHC03, se secó con gS04. La evaporación del solvente y el secado en vacío dio un aceite rojizo; 9.1 g (99%); E (m/z) 252 (M+Na).
Intermediario 2: 1-ri ,2-dioxo-2-(tien-2-il)etiQ-2-piperidin-carboxilato de metilo A una solución del intermediario 1 (2.29 g, 10 mmoles) en THF a -78°C, se añadió una solución de tienil-litio (1.0 M, 13 mi, 13 mmoles) lentamente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas, se extinguió con una solución de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgS04. Después de la evaporación del solvente, se obtuvo un aceite rojizo; 2.51 g (89%); EM (m/z) 304 ( +IMa).
Intermediario 3: ácido 1-f1 ,2-dioxo-2-(tien-2-¡0eti0-2-piperidin-carboxílico El intermediario 2 (2.45 g, 8.72 mmoles) se disolvió en MeOH (50 mi). Una solución de LiOH (1 N, 13 mi) se añadió a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCI 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgS04. Después de la evaporación del solvente y secado bajo vacío, se obtuvo un sólido amarillo y se uso para el siguiente paso sin purificación.
Compuesto (9): N'-(6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-il)-hidrazida de ácido 1 -(2-oxo-2-tiofen-2-il-acetiDpiperidin-2-carboxílico A partir del intermediario 3 (267 mg, 1 mmol), 2-hidrazino-6-metil-4-trífluorometilpiridina (191 mg, 1 mmol), PyBrop (466 mg, 1 mmol), DMAP (122 mg) y DIEA (2 mi) en THF (30 mi), usando el mismo procedimiento para el compuesto 1 , se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco; 110 mg (25%). EM (m/z) 441 (M+1).
EJEMPLO 3 Compuesto (10) (2S)-1 -rffenilmetil)su»fonH]-2-f2-pirid¡nil)hidrazida de ácido 2- azetidincarboxílico H Ester metílico de ácido 1 -fenilmetansulfonil-azetidin-2-carboxílico: Acido azetidin-2-carboxílico (560 mg, 5.5 mmoles) se suspendió en metanol (25 mi) y se enfrió a -5°C bajo una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 3 horas. Después de concentrarse bajo vacío, el residuo se disolvió en diclorometano seco (25 mi) y se trató secuenciaimente con cloruro de benciisulfonilo (1.17 g, 6.14 mmoles) y diisopropiletilamina (2.15 mi, 12.3 mmoles). Después de agitarse durante la noche, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para dar 1.13 g (76%) del producto como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d 2.29-2.51 (m, 2H); 3.21-3.29 (m, 1 H); 3.81 (s, 3H); 4.02 (q, 1H, J = 8.6); 4.32 (d, 1 H, J = 14.6); 4.46 (d, 1 H, J = 14.6); 4.86 (dd, 1 H, 9.4, 8.6); 7.34-7.43 (m, 3H); 7.46-7.54 (m, 2H).
Acido 1-fen¡lmetansulfon¡l-azetid¡n-2-carboxílico: Ester metílico de ácido 1-fenilmetansulfonil-azetidin-2-carboxílico (1.13 g, 4.19 mmoles) se disolvió en metanol (20 mi) y se enfrió a 0°C. El tratamiento de esta solución con hidróxido de litio acuoso (7.75 mi, 1 M) fue seguido por calentamiento a temperatura ambiente durante un periodo de 3 horas. La mayor parte del metanol se removió bajo vacío y el pH se ajustó a 1 mediante tratamiento con HCI 1 M. El producto se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 886 g (83%) del producto como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 2.37-2.57 (m, 2H); 3.21-3.31 (m, 1 H); 3.81 (s, 3H); 4.01 (q, 1 H, J = 8.6); 4.33 (d, 1 H, J = 13.7); 4.44 (d, 1 H, J = 13.7); 4.98 (dd, 1 H, 9.4, 8.6); 7.34-7.53 (series de m, 5H).
N'-piridin-2-il-hidrazida de ácido 1-fenilmetansulfonil-azetidin-2-carboxílico: Acido 1-fenilmetansulfonil-azetidin-2-carboxílico (142 mg, 0.56 mmoles) se disolvió en diclorometano seco (10 mi) y se trató con piridin-2-il-hidrazina (60 mg, 0.55 mmoles), diisopropilcarbodiimida (0.09 mi, 0.57 mmoles), ácido alcanforsulfónico (44 mg, 0.19 mmoles), y DMAP (23 mg, 0.19 mmoles). Después de agitarse durante la noche a temperatura ambiente, la solución se concentró y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para dar 16 mg (8%) del producto como una espuma amarilla. 1H R N (CDCI3) d 2.36-2.47 (m, 2H); 3.43-3.52 (m, 1 H); 3.93 (q, 1 H, J = 10.3); 4.33 (q, 2H, J = 13.7); 4.83 (t, 1 H, J = 8.6); 6.53 (d, 1 H, J = 8.6); 6.70-6.77 (m, 1 H); 6.85 (br s, 1 H); 7.26-7.54 (series de m, 6H); 8.11 (d, 1 H, J = 6.0); 8.36 (br s, 1 H).
B. Pruebas Los resultados del ejemplo 5 se muestran en el cuadro 1. Los ejemplos 4 y 5 detallan los métodos usados para la preparación de los cultivos de células usados en el ejemplo 6.
EJEMPLO 4 Cultivo de ganglio de la raíz dorsal (DRG) DRG se extirparon de ratas CD recién nacidas o de 1 día de edad y se colocaron en PBS sobre hielo. Después de enjuagarse dos veces con medio de placas estéril, DRG se transfirió a pozos vacíos de una placa de 6 pozos revestida con poliornitina/laminina (Becton Dickinson Labware) usando pinzas curvas de #7. Tres mililitros/pozo de medio de placa se añadió después de manera muy suave, para no alterar el DRG. El medio de placa es medio de Leibovitz's L-15 (Gibco), además de 0.6% de glucosa, 33 mM KCI, 10% de FCS, 10 mM de Hepes y penicilina/estreptomicina/glutamina. Después de incubarse durante la noche a aproximadamente 37°C en 5% de CO2, este medio fue remplazado por 3 ml/pozo de medio de prueba [medio de Leibovitz's L-15 más 0.6% de glucosa, 1 % de FCS, 1% de N-2 de complemento (Gibco), 10 µ? de ara-C, 10 mM de Hepes, y penicilina/estreptomicina/glutamina] que contenía ya sea vehículo (DMSO, 1/200,000), control positivo (2-4 ng/ml NGF) o compuesto de prueba (50-250 nM). Todos los medios se prepararon frescos diariamente. DRG se examinaron microscópicamente para crecimiento externo de neuritas los días 1-5. Bajo condiciones óptimas, el tratamiento con vehículo no indujo crecimiento externo de neuritas a partir de DRG. Un experimento se consideró positivo (+) si el presente compuesto indujo neuritas de > 1 de diámetro del DRG.
EJEMPLO 5 Células de hipocampo de rata primarias Células de hipocampo fueron extraídas de los cerebros de embriones de rata de 18 días de desarrollo y se disociaron con tripsina (1 mg/ml) y se trituraron. Las células se sembraron a 30,000 celulas/pozo en placas de 96 pozos llenadas con 100 µ? de MEM y 10% de FBS. A los 7 días en el cultivo, las células se fijaron con 4% de paraformaldehído y se realizó inmuno-fluorescencia.
EJEMPLO 6 Células de neuroblastoma M17 humanas Células de neuroblastoma M17 humanas se cultivaron en una relación de 1 :1 de EMEM y Ham's F12 con IxNEAA y 10% de FBS. El medio de cultivo contenía antibiótico 1x PSN y se intercambió cada dos días, y las células se hicieron pasar en fase log casi en confluencia.
CUADRO 1 Actividad neurotrófica in vitro EJEMPLO 7 Prueba de crecimiento externo de neuritas Los cultivos se incubaron con suero de caballo normal (1 :50; Vector Labs) durante aproximadamente 20 minutos, se enjuagaron y después se incubaron con anticuerpo primario, proteína 2 asociada con microtúbulos (MAP-2 de anti-ratón; 1 :1000; Chemicon) durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente temperatura ambiente. Después de los anticuerpos primarios, los cultivos fueron enjuagados e incubados con IgG de anti-ratón con fluoresceína (absorbida por la rata; 1 :50; Vector Labs) durante aproximadamente 1 hora. Después de incubación con fluoresceína, los cultivos se enjuagaron y se leyeron en PBS en un lector de placa fluorescente (excitación: 485 nm; emisión: 530 nm). Un compuesto se consideró como activo si la respuesta de crecimiento externo de neuritas era mayor que la respuesta de control tratado con DMSO promedio en la misma placa. La respuesta al compuesto de prueba se reportó como por ciento de control tratado con DMSO. La separación de señal-a-ruido fue consistente: la fluorescencia de pozos de control con DMSO es por lo menos dos veces mayor que los pozos blanco. Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos provistos para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que caen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Hi se selecciona del grupo que consiste de un heterociclilo de 4 miembros que contiene nitrógeno, que tiene 3 átomos de carbono en el anillo, un heterociclilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, que tiene 0 ó 1 miembro de heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de O, S y N, y un heterociclilo de 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno, que tiene 0, 1 ó 2 miembros de heteroátomo adicionales en el anillo seleccionados de O, S y N; h es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; Ri se selecciona de urea, alquilo de CrC 0, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(0)R, -C(0)-C(0)R, -S02R, y -P(0)(OR')(OR"), en donde R, R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C10.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la estructura de la fórmula la, la en donde H2a es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros y en donde X es heteroátomo seleccionado de O, S, y además en done N, y R2, R3 y son como se reclama en la reivindicación 1.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque tiene la estructura de la fórmula Ib, en donde R-i, R2, R3, H-i y H2 son como se reclama en la reivindicación 1.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque H2 está unido a un átomo de ß-carbono.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C10, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(0)R, -C(0)-C(0)R y -S02R. 6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)R, -C(0)-C(0)R y -SO2R, en donde R se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo de C4-C10 de cadena recta o ramificada. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es N'-pirid¡n-2-il-h¡drazida de ácido 1-(3,3-dimetil-2-oxo-pentanoil)-pirrolidin-2-carboxíIico. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es N'-(6-metil-4-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-hidrazida de ácido 1-(2-oxo-2-tiofen-2-il-acetil)piperidin-2-carboxílico. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es (2S)-1-[(fenilmetil)sulfonil]-2-(2-piridinil)hidrazida de ácido 2-azetidincarboxílico. 10. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 11. - El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 10, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición caracterizada por daño neuronal causado por enfermedad o trauma. 12. - El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 10, para la elaboración de un medicamento para la inhibición del inicio de una condición caracterizada por daño neuronal causado por enfermedad o trauma. 13.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 ó 12, en donde la condición es causada por trauma a cualquier parte del cerebro, médula espinal o nervio periférico. 14.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 ó 12, en donde la condición se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Aizheimer, accidente vascular cerebral, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía periférica o parálisis de Bell. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde la condición es enfermedad de Parkinson. 1
6. - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde la condición es enfermedad de Aizheimer. 1
7. - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde la condición es neuropatía diabética. 1
8. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para la estimulación del crecimiento neuronal. 1
9. - Un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula I dicho procedimiento comprende: (a) convertir el compuesto 1 al compuesto 2; y (b) hacer reaccionar el compuesto 2 con el compuesto 4 para formar el compuesto 1.
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