JP2004518688A - ファクターＸａ阻害剤のスルホンアミドラクタムおよびその方法 - Google Patents
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Abstract
下記式：
【化１】
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７およびＲ８は明細書に記載と同じ、
で示されるスルホンアミドラクタムが開示される。該化合物はファクターＸａ（ＦａｃｔｏｒＸａ）の阻害剤であり、血栓症を伴う心血管疾患の治療において抗凝固剤として有用である。
【化１】
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７およびＲ８は明細書に記載と同じ、
で示されるスルホンアミドラクタムが開示される。該化合物はファクターＸａ（ＦａｃｔｏｒＸａ）の阻害剤であり、血栓症を伴う心血管疾患の治療において抗凝固剤として有用である。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血栓症を伴う心臓血管病の治療に抗凝固剤として有用な、酵素ファクターＸａ（ＦａｃｔｏｒＸａ）のスルホンアミドラクタム阻害剤に関する。
【０００２】
発明の簡単な説明
本発明によれば、酵素ファクターＸａの阻害剤である、構造式Ｉの新規なラクタム誘導体、その薬理学的に許容される塩、そのすべての立体異性体およびそのプロドラッグが提供される。
【０００３】
【化１】
式中、Ｘは式：−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜３の整数、および１〜３個のメチレン基はオキソ、低級アルキルおよびアリールでモノまたはジ置換されていてもよい）で示される基；
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよび置換シクロヘテロアルキルから選ばれる基；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる基；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ５ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
【化２】
から選ばれる基；
【０００４】
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルから選ばれる基；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｈ（ｎは１〜４の整数、および１〜４個のメチレン基はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、およびヘテロアリールでモノまたはジ置換されていてもよく、また窒素原子に直接結合している炭素原子以外の原子上で１〜４個のハロゲンでさらに置換されていてもよい）で示される基から選ばれる基；
またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換または非置換シクロヘテロアルキル基を形成してもよい；
ＲａおよびＲｂは同一または異なって、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、置換アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、および置換ジアルキルアミノカルボニルから選ばれる基。
【０００５】
本発明の範囲に包含される化合物は下記式ＩＩの化合物、その薬理学的に許容される塩およびそのすべての立体異性体、およびそのプロドラッグを含む。
【化３】
式中、ＹおよびＹａはそれぞれ独立して、結合手、アルキル、アルケニルまたはアルキニル；
ＸおよびＸａはそれぞれ独立して、式：−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜３の整数）、およびＸの各メチレン基はオキソで置換されていてもよく、または低級アルキルまたはアリールでモノまたはジ置換されていてもよい；
ＱはＡ基またはＢ基：
【化４】
（式中、（１）ｎ、ｐ、ｑおよびｒはそれぞれ独立して０〜２、ただし、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの少なく一つは０以外である；
（２）Ｘ１は−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１４−、または−Ｓ（Ｏ）ｔ―（ｔは１または２）；
（３）Ｂ基環系は原子価が許す限り１個または複数の二重結合を有していてもよい；および
（４）置換または非置換シクロアルキル環、置換または非置換シクロヘテロアルキル環、置換または非置換ヘテロアリール環、または置換または非置換アリール環がＢ基環系に縮合していてもよい）；
【０００６】
Ｒ１およびＲ１ａはそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルで、これらはいずれもＺ１、Ｚ２またはＺ３から選ばれる１個または複数の基で置換されていてもよい；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ３ａはそれぞれ独立して、
（１）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、またはヘテロアリールで、これらはいずれもＺ１ａ、Ｚ２ａまたはＺ３ａの１個または複数で置換されていてもよく；
（２）−Ｃ（Ｏ）ｔＨまたは−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６（ｔは１または２）；または
（３）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、
から選ばれる基；
【０００７】
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
【化５】
から選ばれる基で、これらはいずれもＺ１ｂ、Ｚ２ｂまたはＺ３ｂの１個または複数で置換されていてもよく；
【０００８】
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルで、これらはいずれもＺ１ｃ、Ｚ２ｃまたはＺ３ｃの１個または複数で置換されていてもよい；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｈ（ｎは１〜４の整数、および１〜４個のメチレン基はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよびヘテロアリールでモノまたはジ置換されていてもよく、また窒素原子に直接結合している炭素原子以外の原子上で１〜４個のハロゲンで置換されていてもよい）；
またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換または非置換シクロヘテロアルキル基を形成してもよい；
【０００９】
ＲａおよびＲｂは同一または異なって、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルから選ばれる基；
【００１０】
Ｒ９はＨ、Ｚ３ｄまたは基Ｒ１１が存在する場合は、Ｒ９はＲ１１と結合して結合手を形成し；
Ｒ１０はＨ、Ｚ１ｆ、−Ｙ２−Ｒ１１、−Ｙ２−Ｎ（Ｒ１１）（Ｚ４−Ｚ９ａ）、−Ｙ２−ＯＲ１１、−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｙ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｙ２−Ｎ（Ｚ４−Ｚ９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｙ２−Ｎ（Ｚ４−Ｚ９ａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｙ２−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１（ｔは０から２）、または−Ｙ２−Ｒ１２；
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｕ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｕ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｕ−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ−（ｕは０〜３）；
【００１１】
Ｒ１１が存在する場合は、Ｒ９と結合して結合手を形成し；
Ｒ１２は
【化６】
Ｒ１３はＨ、Ｚ２ｆ；
Ｒ１４はＨ、Ｚ３ｆまたはＤ基：
【化７】
またはＲ１３およびＲ１４は結合して＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
【００１２】
Ｚ１、Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、Ｚ１ｃ、Ｚ１ｄ、Ｚ１ｅ、Ｚ１ｆ、Ｚ２、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ２ｃ、Ｚ２ｄ、Ｚ２ｅ、Ｚ２ｆ、Ｚ３、Ｚ３ａ、Ｚ３ｂ、Ｚ３ｃ、Ｚ３ｄ、Ｚ３ｅ、Ｚ３ｆ、Ｚ１３およびＺ１４はそれぞれ独立して
（１）水素またはＺ６（Ｚ６は（ｉ）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル；（ｉｉ）同一または異なる１個または複数の（ｉ）の基で置換されている（ｉ）に記載の基；または（ｉｉｉ）Ｚ１〜Ｚ３ｆの定義の下記定義（２）〜（１３）の１個または複数（好ましくは１〜３）の基で独立して置換された（ｉ）または（ｉｉ）に記載の基）、
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ６、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ６、
（４）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｚ６、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｚ９）Ｚ６ 、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８、
（１１）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、
（１２）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｈ、
（１３）オキソ、
から選ばれる基；
【００１３】
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｚ１２−、
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、
（４）−Ｚ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｚ１２−、
（５）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−、
（６）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−、
（７）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、
（８）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２−、
（９）−Ｚ１１−Ｃ（＝ＮＺ９ａ）−Ｚ１２−、または
（１０）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−；
【００１４】
Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ９ａおよびＺ１０は、
（１）それぞれ独立して、水素またはＺ６の定義で挙げられた基、
（２）Ｚ７およびＺ８は一緒になってアルキレンまたはアルケニレンを形成し、それらが結合している原子と一緒になって飽和または不飽和の３員〜８員環を形成し、該環は非置換か、またはＺ１〜Ｚ３の定義で挙げられた基の１個または複数で置換されていてもよい、
（３）Ｚ７またはＺ８はＺ９と一緒になってアルキレンまたはアルケニレンを形成し、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和の３員〜８員環を形成し、該環は非置換か、またはＺ１〜Ｚ３の定義で挙げられた基の１個または複数で置換されていてもよく、または
（４）Ｚ７とＺ８、またはＺ９およびＺ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって基：−Ｎ＝ＣＺ１３Ｚ１４を形成してもよい；
【００１５】
Ｚ１１およびＺ１２はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、または
（４）アルキニレン。
【００１６】
さらに、本発明によれば、式ＩまたはＩＩの化合物の、ファクターＸａを阻害する治療有効量を投与することを特徴とする、血栓症を伴う心臓血管疾患の予防、抑制または治療方法が提供される。
【００１７】
発明の詳細な説明
特に言及しない限り、下記定義は本明細書を通じて用いられる用語に適用される。
【００１８】
単独で、または他の基の一部としてここで用いられる用語「アルキル」または「ａｌｋ」は共に、１〜２０個の、好ましくは１〜１２個の、さらに好ましくは１〜８個の炭素原子を通常の鎖中に含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、およびそれらの多様な他の分岐鎖の異性体が挙げられる。用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。
【００１９】
単独でまたは他の基の一部としてここで用いられる用語「アルケニル」は、２〜２０個の、好ましくは２〜１２個の、さらに好ましくは２〜８個の炭素原子を通常の鎖中に含有する、１個または複数の二重結合、好ましくは１個または２個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、その例としては、
【化８】
が挙げられる。
【００２０】
単独でまたは他の基の一部としてここで用いられる用語「アルキニル」は、１個または複数の、好ましくは１個または２個の３重結合を有し、２〜２０個の、好ましくは２〜１２個の、さらに好ましくは２〜８個の炭素原子を通常の鎖中に含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、その例としては、
【化９】
が挙げられる。
【００２１】
用語「置換アルキル」、「置換低級アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」としては、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の定義で列記した基から独立して選ばれる１個、２個または３個の置換基を有する上記の基をそれぞれ意味する。
【００２２】
用語「ハロ」はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを意味する。
【００２３】
単独でまたは他の基の一部としてここで用いられる用語「シクロアルキル」は飽和または部分的に不飽和（１個または２個の二重結合および／または１個または２個の３重結合を含有）の、単環シクロアルキル、二環シクロアルキルおよび三環シクロアルキルを含む、１〜３個の環状基を有し、環形成炭素原子の総数が３〜２０個、好ましくは４〜１２個の環状炭化水素基を意味する。「シクロアルキル」の定義内に包含されるものとして、アリール、シクロヘテロアルキル、またはヘテロアリール環に縮合し、５〜２０個の、好ましくは６〜１２個の炭素原子を含有しさらに１〜２個のブリッジを有する、架橋多環式基が挙げられる。その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１０】
、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、等が挙げられる。シクロアルキル基は、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の定義で列記した基から独立して選ばれる１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
単独でまたは他の基の一部としてここで用いられる用語「アリール」または「ａｒ」はフェニル、１−ナフチル、および２−ナフチル、およびシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、またはヘテロアリール環に縮合した環が挙げられる。
【００２５】
その例としては、
【化１１】
等が挙げられる。アリール環はＴ１、Ｔ２およびＴ３の定義で列記した基から独立して選ばれる１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
単独でまたは他の基の一部としてここで用いられる用語「シクロヘテロアルキル」は、窒素、酸素および／または硫黄から選ばれる１個または複数のヘテロ原子（好ましくは１〜３個のヘテロ原子）を含有し、炭素原子または可能な窒素原子を介して結合している、飽和または部分的に不飽和の３員、４員、５員、６員または７員環基が挙げられる。シクロヘテロアルキルの定義内に包含されるものとしては、シクロアルキルまたはアリール環に縮合している環状基、およびスピロシクロヘテロアルキル環が挙げられる。シクロヘテロアルキル環の１、２または３個の可能な炭素または窒素原子は、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の定義で列記した基から選ばれる置換基で置換されていてもよい。また、シクロヘテロアルキル環の可能な窒素または硫黄原子は酸化されていてもよい。シクロヘテロアルキル環の例としては、
【化１２】
【００２７】
【化１３】
等が挙げられる。結合箇所に応じて、上記環状基の窒素原子から水素が欠落していてもよい。
【００２８】
単独でまたは他の基の一部としてここで用いられる用語「ヘテロアリール」とは、１〜４個の窒素原子および／または１個〜２個の酸素原子または硫黄原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を有し、４個を超えるヘテロ原子は有しない、５員、６員または７員芳香環を意味する。ヘテロアリール環は可能な炭素または窒素原子を介して結合する。ヘテロアリールの定義内に包含されるものとして、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、または他のヘテロアリール環に縮合した環状基が挙げられる。ヘテロアリール環の１、２または３個の可能な炭素または窒素原子はＴ１、Ｔ２およびＴ３の定義で列記した基から選ばれる置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール環の可能な窒素または硫黄原子はまた酸化されていてもよい。ヘテロアリール環の例としては、
【化１４】
【００２９】
【化１５】
【００３０】
【化１６】
等が挙げられる。さらに、結合箇所に応じて、上記環状基の窒素原子から水素が欠落していてもよい。
【００３１】
単独でまたは他の基の一部としてここで用いられる用語「アルコキシ」は酸素に結合している上記の「アルキル」基を意味する。同様に、単独でまたは他の基の一部としてここで用いられる用語「アルキルチオ」は硫黄に結合している上記のアルキル基を意味する。
【００３２】
特に言及しない限り、単独でまたは他の用語の一部としてここで用いられる用語「置換アミノ」としては、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換（シクロヘテロアルキル）アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルコキシアルキル、または置換または非置換チオアルキルから選ばれる、同一または異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ基を意味する。さらに、アミノ置換基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−ｌ−ピペラジニル、４−アリールアルキル−ｌ−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニルを形成してもよく、それらはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アリールまたは置換アリールで置換されていてもよいよい。
【００３３】
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はそれぞれ独立して、
（１）水素またはＴ６（Ｔ６は（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、シクロヘテロアルキル、（シクロヘテロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル；（ｉｉ）同一または異なる１個または複数の（ｉ）の基で置換されている（ｉ）に記載の基；または（ｉｉｉ）Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３の定義の下記定義（２）〜（１３）の１個または複数（好ましくは１〜３）の基で独立して置換された（ｉ）または（ｉｉ）に記載の基）、
（２）−ＯＨまたは−ＯＴ６、
（３）−ＳＨまたは−ＳＴ６、
（４）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｔ６、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、または−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、
（１０）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８、
（１１）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、
（１２）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈ、
（１３）オキソ。
【００３４】
Ｔ４およびＴ５はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）−Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２−、
（３）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、
（４）−Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２―、
（５）−Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２−、
（６）−Ｔ１１−Ｓ−Ｔ１２−、
（７）−Ｔ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、
（８）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ１２−、
（９）−Ｔ１１−Ｃ（＝ＮＴ９ａ）−Ｔ１２−、または
（１０）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−。
【００３５】
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９およびＴ１０は、
（１）それぞれ独立して、水素またはＴ６の定義で挙げられた基、
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になってアルキレンまたはアルケニレン基を形成し、それらが結合している原子と一緒になって飽和または不飽和の３員〜８員環を形成してもよく、該環は非置換か、またはＴ１、Ｔ２およびＴ３の定義で列記した１個または複数の基で置換されていてもよい、または
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒になってアルキレンまたはアルケニレン基を形成し、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和の３員〜８員環を形成してもよく、該環は非置換か、またはＴ１、Ｔ２およびＴ３の定義で列記した１個または複数の基で置換されていてもよい、または
（４）Ｔ７とＴ８、またはＴ９とＴ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって基：−Ｎ＝ＣＴ１３Ｔ１４を形成してもよく、Ｔ１３およびＴ１４はそれぞれ独立して、水素またはＴ６の定義で示した基である。
【００３６】
Ｔ１１およびＴ１２はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、または
（４）アルキニレンである。
【００３７】
式Ｉの化合物は塩、特に薬理学的に許容される塩として調製できる。式Ｉの化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基中心を持つ場合は、それらは酸付加塩を形成できる。これらは、例えば、強無機酸（鉱酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）と、あるいは強有機カルボン酸（非置換、または例えばハロゲン等で置換された１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば、酢酸）、飽和または不飽和のジカルボン酸（蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸、リジンまたはアルギニン）、安息香酸、あるいは有機スルホン酸（非置換またはハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−またはアリールスルホン酸、例えばメタン−またはｐ−トルエンスルホン酸）と塩を形成する。
【００３８】
式Ｉの化合物がさらなる塩基中心を持つ場合は対応する酸付加塩が得られる。少なくとも１個の酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を持つ式Ｉの化合物はまた塩基との塩を形成できる。塩基との好適な塩としては、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩などの金属塩、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ低級アルキルアミンなどのアンモニアまたは有機アミンとの塩、例えば、エチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピルアミン、またはモノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジまたはトリトリエタノールアミンが挙げられる。対応する分子内塩をさらに形成できる。薬理学的用途に不適当な塩であるが、例えばフリー化合物Ｉまたはその薬理学的許容される塩の単離または精製に用いることが出来る塩も包含される。
【００３９】
式Ｉの化合物の好適な塩としては、一塩酸塩、硫化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が挙げられる。
【００４０】
本発明化合物のすべての立体異性体が、混合物として、純粋な形で、あるいは実質的に純粋な形で考慮される。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれかを含む炭素原子のいずれかにおいても不斉中心を持つことが出来る。よって、式Ｉの化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマー形態で、あるいはそれらの混合物として存在することができる。調製工程は、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質として利用できる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が調製される場合は、それらは、例えばクロマトグラフィーや分別晶出などの常法により分離することが出来る。
【００４１】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグ形態、例えば、酸のアルキルエステル類や、ラクタム誘導体の既知のプロドラッグを包含するものである。
【００４２】
本発明化合物は、例えばフリー化合物または水和物形として得ることができ、以下の記述に例示される方法によって得ることができる。
【００４３】
式Ｉの化合物は下記反応工程式に記載の例示的工程により調製できる。これらの反応のための例示的試薬または手法は後記および実施例に示される。
【００４４】
式Ｉの化合物は下記工程式に示される反応を用いて、さらに有機合成分野の技術者に既知の手法を用いて調製できる。式Ｉに含まれる追加の化合物は工程式に開示の化合物から、化学合成の通常の方法により置換基を他の官能基に変換することにより合成することが出来る。本発明化合物の調製において、最終生成物に所望のヒドロキシ、アミノ、チオ、カルボキシル基などの反応官能性は、それらが反応に望ましくない影響を与えることを避けるために保護することが必要であることは、本分野の技術者は認識するであろう。保護基の導入および除去は本分野の技術者に周知である（例えば、グリーン、Ｔ．Ｗ．著、¨ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ¨、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、１９９１）。
【００４５】
１方法において、その調製は本分野の技術者に既知であるラクタムＩＩは、カルボニルにアルファ位置の窒素原子上でＣｂｚ基により保護され、ラクタムＩＩＩを生成する。Ｂｏｃおよび他の保護基も使用できる。ラクタムＩＩＩはついで好適な置換アルファ−ハロエステル（例えば、ブロモ酢酸エチル、２−ブロモプロピオン酸メチル、あるいは２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル）でアルキル化され誘導化されて、Ｘが構造式Ｉで定義したラクタムＩＶを生成する。エステルのＬｉＯＨ等による加水分解により酸Ｖを生成する。
【化１７】
【００４６】
生成物アミドを生成するＶと種々のアミンとのカップリングは本分野の技術者に既知の多くの工程を用いて達成できる。好適な例では、３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジドエチル塩酸塩（ＷＳＣ、ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）を用いる。
【００４７】
Ｃｂｚ保護基は、例えばパラジウム−水素を用いて除くことができ、アミン化合物ＶＩＩを得る。トリエチルアミンまたは他の塩基の存在下、ＶＩＩとスルホニルクロリドの反応により生成物ＶＩＩＩを得る。
【化１８】
【００４８】
別法として、化合物ＩＶのＣｂｚ保護基は水素とパラジウムにより除去かれて、化合物ＩＸを得る。この化合物はついでスルホニル化されて化合物Ｘとし、これは水酸化リチウム等で加水分解して酸ＸＩを得る。ついで、化合物ＸＩを上記の様にして多様なアミンとカップリングして式ＶＩＩＩの生成物を得る。
【化１９】
【００４９】
前記の方法に加えて、Ｒ２が水素原子以外である式Ｉの化合物が下記工程式に示されるように調製できる。式ＶＩＩＩａの化合物をＮａＨ等の塩基で処理し、ついでアルキル化剤：Ｒ２−ハロゲン（例えば、沃化メチル、ブロモ酢酸メチル、臭化ベンジル等）で順次処理して標記化合物を得る。同様に、式ＶＩＩＩａの化合物をアシル化剤、例えばクロロギ酸メチルで処理して標記化合物を得る。
【化２０】
【００５０】
同様に、式ＩＶａの化合物を塩基（炭酸セシウム等）とアルキル化剤（例えば沃化メチル）で処理して式ＩＶの化合物を得、これを上記工程を用いて変換する。
【化２１】
【００５１】
水素以外のＲ２は還元的アミノ化方法により導入できる。例えば、式ＩＸａの化合物をアルデヒドと還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）で処理してＩＸｂタイプの化合物を得る。アルデヒドはポリマー担持体に結合させて樹脂結合中間体を得、これは他の記載工程を用いて処理できる。樹脂切断技術は本分野の技術者に周知である。
【化２２】
【００５２】
同様にして、式ＶＩＩａの化合物を樹脂に結合させ、または機能化させて式ＶＩＩｂの化合物を得る。
【化２３】
【００５３】
本発明の好適な化合物は請求項１の化合物およびその薬理学的に許容される塩のうち、
ＸがＣＨ２；
Ｒ１がアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールから選ばれる基；
Ｒ２はＨ、アルキルまたは置換アルキル；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａは水素またはアルキル；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して−（ＣＨ２）ｎ−Ｈ（ｎは１〜４の整数、および１〜４個のメチレン基はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、およびヘテロアリールでモノまたはジ置換されていてもよく、また窒素原子に直接結合している炭素原子以外の原子上で１〜４個のハロゲンでさらに置換されていてもよい）で示される基から選ばれる基；
またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよいシクロヘテロアルキル基を形成してもよい、
である化合物である。
【００５４】
本発明化合物のさらに好ましい化合物は、式Ｉの化合物およびその薬理学的に許容される塩のうち、
ＸがＣＨ２；
Ｒ１が置換アルキル（特に（ヘテロアリール）アルキルまたは（アリール）アルキル）、置換アルケニル（特に（ヘテロアリール）アルケニルまたは（アリール）アルケニル）、置換アルキニル（特に（ヘテロアリール）アルキニルまたはアリールアルキニル）、置換シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールから選ばれる基；
Ｒ２がＨ、アルキルまたは置換アルキル；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａはＨ；
Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換または非置換シクロヘテロアルキル基（特に、ピロリジン、ピペラジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、またはチアゾリジン）を形成する、化合物である。
【００５５】
さらに好ましい化合物は式ＩＩの化合物で、式中、
ＸはＣＨ２；
Ｙは結合手またはアルケニル（アルケニルの場合、Ｙは好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−、およびさらに好ましくは
【化２４】
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールで、それらのいずれもＺ１、Ｚ２、Ｚ３（特に、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３がそれぞれ独立してハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＯＺ６、アルキル、アリール、ヘテロアリール、または−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８である場合で、これらはいずれもＺ１、Ｚ２、Ｚ３の定義で示したように原子価が許す限りさらに置換されていてもよい）の１個または複数で置換されていてもよい；
Ｒ２は水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、または−（アルキル）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａはＨ；
ＱはＢ基；
Ｒ９はＨ、Ｚ３ｄ、または基Ｒ１１が存在する場合は、Ｒ９はＲ１１と結合して単結合を形成する；
Ｒ１０はＨ、Ｚ１ｆ、−Ｙ２−Ｒ１１、Ｙ２−Ｒ１２または−Ｙ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｚ４−Ｚ９ａ；
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｕ−または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−；
Ｚ３ｄおよびＺ１ｆはそれぞれ独立してＨ、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）−シクロアルキル、−（アルキル）−シクロヘテロアルキル、−（アルキル）−アリール、−（アルキル）−ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＺ６、−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−ＯＨ、−（アルキル）−ＯＺ６、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｈ、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｈ、または−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８で、それらはいずれもＺ３ｄとＺ１ｆのそれぞれの定義で示したとおり、原子価が許す限りさらに置換されていていもよい；
Ｒ１４はＤ基またはＨ、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）−シクロアルキル、−（アルキル）−シクロヘテロアルキル、−（アルキル）−アリール、−（アルキル）−ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＺ６、−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−ＯＨ、−（アルキル）−ＯＺ６、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｈ、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｈ、または−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８で、これらはいずれもＲ１４の定義で述べた通り原子価が許す限りさらに置換されていてもよい；
Ｚ４は結合手、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＺ９ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；および
Ｚ５は−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−。
【００５６】
最も好適な化合物は、式Ｉの化合物およびその薬理学的に許容される塩のうち、
ＸがＣＨ２；
Ｒ１が置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換（ヘテロアリール）アルケニル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換（アリール）アルケニル（特に、アリールおよびヘテロアリール基はハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる１個または複数の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２がＨ、アルキルまたは置換アルキル；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａがＨ；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合する窒素原子と一緒になってシクロヘテロアルキル基（特にピロリジン）を形成し、該基は置換されていてもよい（特に、（アミノ）アルキルまたは（置換アミノ）アルキルから選ばれる１個または複数の置換基で）。
である化合物である。
【００５７】
最も好適な化合物は式ＩＩの化合物中、
ＸがＣＨ２；
Ｙが結合手または
【化２５】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールで、これらはいずれもハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＯＺ６（特にアルコキシ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８から選ばれる１個または複数の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ２はＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、または−（アルキル）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａはＨ；
ＱはＢ基；
Ｒ９はＨ、Ｚ３ｄまたは基Ｒ１１が存在する場合は、Ｒ９はＲ１１と結合して単結合を形成してもよい；
Ｒ１０はＨ、Ｚ１ｆ、−Ｙ２−Ｒ１１または−Ｙ２−Ｒ１２；
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｕ−または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−；
Ｚ３ｄおよびＺ１ｆはそれぞれ独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール、−（アルキル）−シクロヘテロアルキル、−（アルキル）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−ＯＨ、−（アルキル）−ＯＺ６、または−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６；
Ｒ１４はＨ、−（アルキル）−シクロヘテロアルキル、−（アルキル）−Ｚ４−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−ＯＨ、−（アルキル）−ＯＺ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６またはＤ基；
Ｚ４は結合手、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＺ９ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；および
Ｚ５は−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−、
である化合物である。
【００５８】
用途
本発明化合物はファクターＸａ（ＦａｃｔｏｒＸａ）として知られている賦活化した凝固セリンプロテアーゼ阻害剤であり、よって凝固カスケードの活性化を伴う過程、特にファクターＸａの生成および／または活性化を伴う過程の治療または予防に有用である。よって、本発明化合物はファクターＸａ関連病態すべての予防および治療に有用である。「ファクターＸａ関連病態」とは、ファクターＸａの阻害剤の投与により予防、特に緩和または治療できる疾病である。そのような疾病としては、動脈血栓症、冠動脈疾患、急性冠不全症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、血管閉塞脳梗塞の結果である虚血、卒中、および関連脳血管障害疾患（脳血管障害および一過性脳虚血発作を含む）が挙げられる。さらに、本化合物はアテロームプラークの形成、移植アテローム性動脈硬化、末梢動脈障害および間欠性跛行の治療または予防に有用である。さらに、本化合物は内因的に（アテロームプラークの破裂による）または外因的に（血管形成を原因とする血管壁損傷などの侵襲的心臓過程による）誘発された動脈損傷に引く続いて起こる再狭窄の予防に用いることができる。
【００５９】
さらに、本発明化合物は静脈血栓症、凝固シンドローム、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症、カサバッハ・メリット症候群、肺塞栓、脳血栓症、心房細動、脳塞栓症の予防に有用である。本化合物は末梢動脈閉塞、外科手術（人工股関節、動脈内膜切除、人工心臓弁の導入、代用血管、および人工臓器など）の血栓塞栓性合併症、臓器、組織または細胞のインプラントまたは移植、および薬物治療（例えば経口避妊薬、ホルモン補充療法およびヘパリン、例えば、ヘパリン誘発血小板減少症の治療用）の血栓塞栓性合併症の治療に有用である。本発明化合物は人工心臓弁、ステント移植、および拡張型心筋症および心臓麻痺を含む心室拡大を伴う血栓症の予防に有用である。本化合物はまた拘束（つまり固定化、入院、床上安静等）による血栓症の治療にも有用である
【００６０】
これらの化合物は、（活性化プロテインＣレジスタンス、ＦＶｌｅｉｄｅｎ（ｆａｃｔｏｒＶＬｅｉｄｅｎ）、プロトロンビン２０２１０高凝固因子ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩ、プロトロンビン、ＴＡＦＩおよびフィブリノゲンを含む）動脈血栓症または静脈血栓症、高レベルホモシスチン、およびアンチトロンビン、プロテインＣおよびプロテインＳの欠乏症に遺伝学的に罹患し易い患者の血栓症およびその合併症の予防にも有用である。本発明化合物は、先天的および後天的なアンチトロンビンＩＩＩ欠乏症、ヘパリン誘発血小板減少症、および多形核顆粒球エラスターゼの高レベルの患者を含む、ヘパリン不耐症の患者の治療にも用いることができる。
【００６１】
本発明化合物は全血製剤、保存、分画および使用に関連して血液凝固を阻害するためにも用いることができる。例えば、本化合物は、分析および生物学的試験、つまり生体外（ｅｘｖｉｖｏ）血小板および他の細胞機能試験、生物分析工程、および血液含有成分の定量に必要な、液相内における全血および分画血液の保存に用いることができる。本化合物は、透析および手術（冠動脈バイパス手術など）に必要な体外血液回路で、経管冠動脈形成、バイパス移植を含む血管手術、動脈再構築、アテローム切除術、代用血管およびステント開通性、腫瘍細胞転移および臓器、組織または細胞インプラントおよび移植を受ける患者の血管開通性を維持するために、抗凝固剤として用いられる。
【００６２】
本発明化合物は、ファクターＶＩＩａ（ＦａｃｇｔｏｒＶＩＩａ）、ファクターＸＩａ（ＦａｃｇｔｏｒＸＩａ）およびトロンビンとして知られている賦活化凝固セリンプロテアーゼの阻害剤でもあり、トリプシン、トリプターゼおよびウロキナーゼなどの他のセリンプロテアーゼも阻害する。よって、本化合物はファクターＶＩＩａ（ＦａｃｇｔｏｒＶＩＩａ）、ファクターＸＩａ（ＦａｃｇｔｏｒＸＩａ）、トロンビン、トリプシン、および／またはトリプターゼの生成または活性化を伴う過程の治療または予防に有用である。ウロキナーゼ阻害活性を持つ本発明化合物は癌治療における転移阻害剤として有用である。転移以外の他の下記用途に関連して用いられる、用語「治療する」または「治療」は疾病または病態の予防、部分的緩解、または治癒を包含する。
【００６３】
それらの上記セリンプロテアーゼ阻害活性の点から、本発明化合物は血栓症または血栓性症状における凝固カスケードの活性化を伴う心臓血管疾患を含むアテロームプラーク破裂の結果の治療に有用である。
【００６４】
トリプターゼ阻害活性を持つ本発明化合物は、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、乾癬、結膜炎、アトピー性皮膚炎、膵炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、敗血症、および慢性炎症関節疾患、関節軟骨破壊疾患、および／または細菌および／またはウイルス感染による血管障害等の治療において、抗炎症剤として有用である。さらに、本発明化合物は、糖尿病網膜症、または筋萎縮性側索硬化、進行性筋萎縮症および原発性側索硬化症などの運動神経障害の治療に有用である。さらに本発明化合物は、組織リモデリング疾患、およびプラーク不安定およびその後遺症の治療に有用である。さらに、これらの化合物は線維化疾病および病態、例えば、線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫症および肥厚性瘢痕の治療に有用である。
【００６５】
さらに、本発明化合物は癌治療および癌のプロトロンビン合併症の治療に有用である。それらの転移予防活性の点から、本化合物は化学療法剤の補佐として腫瘍増大の治療に、または癌に限らないが、特に肺癌、前立腺癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、および骨癌を含む、転移を伴う疾病の治療に有用である。これら化合物は血管形成の予防にも有用である。．
【００６６】
本発明化合物は、他の抗血栓剤または抗凝固剤、例えばトロンビン阻害剤、血小板凝固阻害剤（アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはＣｓ−７４７０）、ワルファリン、低分子量ヘパリン（ＬＯＶＥＮＯＸ等）、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａブロッカー、ＰＡＩ−１阻害剤（ＸＲ−３３０およびＴ−６８６）、α−２−抗プラスミン阻害剤（抗α−２−抗プラスミン抗体）およびトロンボキサン受容体アンタゴニスト（イフェトロバン）、プロスタサイクリン類似薬物、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（ジピリダモールまたはシロスタゾール）、トロンボキサン受容体アンタゴニスト／トロンボキサンＡシンテターゼ阻害剤とＰＤＥ阻害剤との合剤（例えば、ピコタミド）、セロトニン−２−受容体アンタゴニスト（ケタンセリン）、フィビリノゲン受容体アンタゴニスト、血中脂質低下薬（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、プラバスタチン、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン、ＡＺ４５２２、イタバスタチン（ニッサン／コーワ）、および米国仮出願第６０／２１１，５９４（２０００年６月１５日出願）および６０／２１１，５９５（２０００年６月１５日出願）に開示の化合物）；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（米国特許第７３９，１３５、５，７１２，２７９および５，７６０，２４６に開示）、降圧剤（アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、リシノプリルまたはホシノプリ（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン）、および／またはＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤（例えば、オマパトリラート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）およびゲモパトリラート（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ））、β−ブロッカー（プロプラノロール、ナドロールおよびカルベジロール）、アスピリン、イフェトロバン、ピコタミド、ケタンセリン、またはクロピドグレル等とＰＤＥ阻害剤の合剤などと併用できる。本発明化合物はまた心房細動用抗不整脈薬、例えばアミオダロンまたはドフェチリドとの併用にも有用である。
【００６７】
本発明化合物はプロトロンビン溶解剤（例えば、組織プラスミノゲンアクチベータ（天然または組換え）、ストレプトキナーゼ、レテプラース（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ）、アクチベース（ａｃｔｉｖａｓｅ）、ラノテプラース（ｌａｎｏｔｅｐｌａｓｅ）、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化ストレプトキナーゼプラスミノゲンアクチベータ複合体（ＡＳＰＡＣ）、動物唾液腺プラスミノゲンアクチベータ等と併用できる。本発明化合物はまたβ−アドレナリンアゴニスト（例えば、アルブテロール、テルブタリン、フォルモテロール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロール（ｐｉｌｂｕｔｅｒｏｌ）、またはフェノテロール）；抗コリン作用薬（例えば、イプラトロピウムブロミド）；抗炎症ステロイド剤（例えば、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリドまたはデキサメタゾン）；および抗炎症剤（例えば、クロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジロートン、ザフィルローカスト、モンテローカスト（ｍｏｎｔｅｌｅｕｋａｓｔ）およびプランローカスト（ｐｒａｎｌｅｕｋａｓｔ））等と併用できる。
【００６８】
本化合物は他の抗癌治療および化学療法剤、例えばタキソールおよび／又はシスプラチンと併用できる。
【００６９】
本化合物は上記と薬剤と１種または複数と相乗的に作用する。例えば、本発明化合物は上記薬剤と相乗的に作用して成功した血栓溶解治療後の再狭窄を予防および／または再還流までの時間を減少する。よって、血栓溶解剤の投与量を減少して用いることができ、それにより潜在的出血副作用を最小化する。
【００７０】
本発明の化合物は治療される病態に適したいずれの方法によっても投与でき、部位特異的治療の必要に応じて、または投与する薬剤の量に応じて選択される。全身治療は一般的に癌性病態に好適であるが、他の投与モードも検討できる。化合物は経口投与でき、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、またはシロップを含む液体剤型；舌下；バッカル；経皮的；皮下、静脈内、筋肉内または胸内注射または点滴（例えば無菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液）などの非経口投与；吸入スプレーなどの経鼻投与；座薬などの直腸投与；またはリポソーム投与により投与できる。非毒性、薬理学的に許容される担体または希釈剤を含有した投与単位製剤で投与できる。本化合物は短時間作用型または持続放出型に好適な製剤形で投与できる。短時間作用または持続放出は好適な医薬組成物により達成でき、あるいは特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透性ポンプなどの器具を用いて達成できる。
【００７１】
経口投与に適した例示組成物としては、例えば、分別バルク用微結晶性セルロース、懸濁剤としてアルギニン酸またはアルギニン酸ナトリウム、粘度増強剤としてメチルセルロース、および本分野で既知の甘味料または風味料を含有する懸濁剤；および例えば微結晶性セルロース、リン酸２カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／または乳糖および／または本分野で既知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有する速溶性錠剤、が挙げられる。
【００７２】
本発明化合物は成形、圧縮、または凍結乾燥錠剤と共に舌下および／またはバッカル投与により経口投与できる。例示的組成物としては速溶解性希釈剤例えばマンニトール、乳糖、ショ糖、および／またはシクロデキストリンなどが挙げられる。そのような剤型は、高分子賦形剤、例えばセルロース（ＡＶＩＣＥＬ）、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；粘膜接着を助長する賦形剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸コポリマー（例えばＧＡＮＴＲＥＺ）；およびポリアクリル酸コポリマーなどの放出を制御する試薬（ＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４）を含有する。潤滑剤、滑沢剤、風味剤、着色剤、および安定剤もまた成形加工および使用を軽減するために加えてもよい。
【００７３】
経鼻エアゾール用または吸入投与用の例示組成物としては、ベンジルアルコール、または吸収および／または生体利用可能性を促進するために他の好適な保存剤、吸収促進剤、および／または本分野で既知の溶解剤または分散剤を含有する溶液が挙げられる。
【００７４】
非経口投与に適した例示的組成物としては、注射できる溶液または懸濁液が挙げられ、例えば、好適な非毒性、非経口的に許容できる希釈剤または媒質、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、あるいは合成モノまたはジグリセリドなどの他の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、およびオレイン酸などの脂肪酸を含有する。
【００７５】
直腸投与用組成物の例としては、常温では固体で肛門内でも液化および／または溶解して薬剤を放出する、適した非刺激性賦形剤（ココアバター、合成グリセリドまたはポリエチレングリコール等）を含有するものが挙げられる。
【００７６】
本発明化合物の有効量は本分野の通常の技術者により決定できる。特殊な対象に対する特異な投与量レベルおよび投与回数は変化し、用いる特異な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および活性期間、対象の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事、投与モードと時間、排出率、薬剤併用、特殊な病態の重篤度等の多様なファクターに依存する。式Ｉの化合物の例示的有効量は薬０．１から約１００ｍｇ／ｋｇの投与範囲内である。好ましくは約０．２から約５０ｍｇ／ｋｇ、およびさらに好ましくは約０．５から約２５ｍｇ／ｋｇ（あるいは約１〜約２５００ｍｇ、好ましくは約５〜２，０００ｍｇ）の範囲で、１日当たり１回または２〜４回に分けて投与できる。
【００７７】
本発明化合物のファクターＸａ阻害能は、例えば、ファクターＸａアミド溶解能を測定する方法（Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：３００―３０３、１９９３；Ｃｏｍｂｒｉｎｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４８５４―４８６０、１９９８）、凝固時間を測定する方法（Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ、Ｎ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：３００―３０３、１９９３）、および動脈血栓症および静脈血栓症のインビボモデルでの測定する方法（Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２５９：１６５―１７１、１９９４）など、本分野の技術者に良く知られた方法を用いて決定できる。
【００７８】
一般的実験および定義：
以下の実施例および製剤例は本発明を実施および利用する方法および工程を示し、限定するというよりは例示的なものである。ここに添付の請求項で規定している本発明の精神および範囲内に他の態様が存在することは理解されるであろう。ここで用いる省略および用語を以下に定義する。
【００７９】
食塩水＝飽和塩化ナトリウム水溶液
デス−マーチンパーヨージナン＝１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＰＳ−ＰＢ−ＣＨＯ＝（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）メチルリンカーと１％架橋したポリスチレン
ＰｙＢＯＰ＝（Ｔ−４）−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾラート−Ｏ）トリ−１−ピロリジニル−ホスホラス（１＋）ヘキサフルオロホスフェート（１−）＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ＝テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＷＳＣ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
【００８０】
特に特定しない限り、すべてのマススペクトルデータは陽イオンスペクトルである。
以下の条件をＨＰＬＣで用いた。
方法１：カラム−ＹＭＣＳ５Ｃ１８ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ：流速−４．０ｍｌ／分：２２０ｎｍでの検出；溶媒Ａ＝９０：１０／水：メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝１０：９０／水：メタノール＋０．２％リン酸：４分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ線型勾配、ついで１００％Ｂに１分間保持。
【００８１】
方法２：カラム−ＹＭＣ（ＯＤＳ）Ｓ−５、４．６ｍｍ×３３ｍｍ；流速−５．０ｍｌ／分；２２０ｎｍでの検出；溶媒Ａ＝１０％メタノール／水＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％リン酸；２分間かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ線型勾配、ついで１００％Ｂで１分間保持。
【００８２】
方法３：カラム−ＹＭＣＡ−ＯＤＳＳ−５、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；流速−４ｍｌ／分；２２０ｎｍでの検出；溶媒Ａ＝９０：１０水：メタノール、溶媒Ｂ＝１０：９０水：メタノール（両溶媒共０．１％トリフルオロ酢酸含有）；４分間かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ線型勾配、ついで１００％Ｂで１分間保持。
【００８３】
方法４：カラム−ＹＭＣ（ＯＤＳ−Ａ）Ｓ−５、４．６ｍｍ×３３分；流速−５ｍｌ／分；２２０ｎｍでの検出；溶媒Ａ＝１０％メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ；２分間かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ線型勾配、ついで１００％Ｂで１分間保持。
【００８４】
方法５：カラム−ＹＭＣ（Ｓ３ＯＤＳカラム）３ｍｍ×５０ｍｍ；２２０ｎｍでの検出；流速−５ｍｌ／分；溶媒Ａ＝１０％メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ；２分間かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ線型勾配、ついで１００％Ｂで１分間保持。
【００８５】
方法６：カラム−フェノメネックス（５ミクロンＯＤＳカラム）４．６ｍｍ×３０ｍｍ；２２０ｎｍでの検出；流速−５ｍｌ／分；溶媒−Ａ＝１０％メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ；２分間かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ線型勾配、ついで１００％Ｂで１分間保持。
【００８６】
方法７：カラム−シマズＶＰ−ＯＤＳ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；流速−４ｍｌ／分；２２０ｎｍでの検出；溶媒Ａ＝１０％メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ；４分間かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ線型勾配、ついで１００％Ｂで２分間保持。
【００８７】
方法８：ルナ（Ｌｕｎａ）（５ミクロンＯＤＳカラム）２×３０ｍｍ；流速−１ｍｌ／分；２２０ｎｍでの検出；溶媒Ａ＝酢酸アンモニウムの１０ｍＭ９８％水／アセトニトリル溶液；溶媒Ｂ＝酢酸アンモニウムの１０ｍＭ９０％ＭｅＣＮ／水溶液；３分間かけて０％−１００％Ｂ線型勾配、ついで１００％Ｂで０．４分間保持。
【００８８】
方法９：カラム−ウォーターズキテラ（Ｘｔｅｒｒａ）、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；流速−５．０ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；溶媒Ａ＝１０％メタノール／水＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％リン酸；２分間かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ線型勾配。
【００８９】
方法１０：カラム−ＹＭＣＳ５Ｃ１８ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ；流速−２．５ｍｌ／分；２２０ｎｍでの検出；溶媒Ａ＝９０：１０／水：メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝１０：９０／水：メタノール＋０．２％リン酸；１０分間かけて４０％Ｂ〜６０％Ｂ線型勾配。
【００９０】
例示化合物の調製に用いる中間体は表１に示し、その関連工程の記載が追記されている。例示化合物は表２に示し、その関連工程の記載が追記されている。
表１
【表１】
【００９１】
【表２】
【００９２】
【表３】
【００９３】
【表４】
【００９４】
【表５】
【００９５】
【表６】
【００９６】
【表７】
【００９７】
【表８】
【００９８】
実施例ＩＮＴ１
ｔ―ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、０．７８ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて５−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（０．１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のエーテル（６ｍｌ）溶液に窒素下−１００℃撹拌下加えた。−１００℃で３０分間撹拌後、２酸化硫黄を反応液に約３分間吹き込み、そのとき白色沈殿物が生じた。さらに−１００℃で３０分間撹拌後、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加えた。反応液を非常にゆっくりと放温して常温にした。一晩撹拌後、反応液をエーテルと水の入った分液ロートに移した。エーテル（２×１５ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、粗生成物（０．２０ｇ）を得た。シリカゲルで精製して０．１０ｇ（５５％）の２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−スルホニルクロリドを得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ８．３４（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），および７．３８（１Ｈ，ｓ）．
【００９９】
実施例ＩＮＴ２
パートＡ：３−ブロモチオフェノ−ル（１５．２ｇ、８１ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（９．５ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．２ｇ、８８ｍｍｏｌ）のアセトン（９０ｍｌ）懸濁液を常温で一晩撹拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を留去して１−ブロモ−３−（（２，２−ジメトキシエチル）チオ）ベンゼン（２３ｇ）を得、これをさらに精製することなく次に進めた。
【０１００】
パートＢ：１−ブロモ−３−（（２，２−ジメトキシエチル）チオ）ベンゼン（２３ｇ、８１ｍｍｏｌ理論量）のクロロベンゼン（１００ｍｌ）溶液を１時間かけてゆっくりとポリリン酸（６２ｇ）のクロロベンゼン（５００ｍｌ）溶液に、１４０℃で窒素下激しく撹拌しながら加えた。４．５時間還流後、反応液を氷水（１．５リットル）にゆっくりと注いだ。塩化メチレン（２×７００ｍｌ）で抽出し、集めた有機相を水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物（１７ｇ）を得た。蒸留（２０ｍｍＨｇ）して９．７ｇ（１５６−１６５℃、５５％）の４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンおよび６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンの５０：５０混合物を得た。
【０１０１】
パートＣ：パートＢの生成物の一部（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下−７８℃で撹拌しながら２０分間かけてＬＤＡ（２ＭＴＨＦ／ヘキサン溶液、５．５ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。−７８℃で４０分間撹拌後、−７８℃撹拌下、この溶液を１０分間かけてカニューレを通じて四塩化炭素（３．０ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に移した。−７８℃で１．５時間撹拌後、反応を飽和塩化アンモニウムを加えて止め、室温まで放置して昇温し、ついで塩化メチレン／水を含有した分液ロートに移した。塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物（３．７ｇ）を得た。シリカゲルで精製して４−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンと６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの混合物（２．１ｇ、８７％）を得た。
【０１０２】
パートＤ：ｔ―ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、１１ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて、パートＣの生成物（２．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下−７８℃撹拌下で加えた。−７８℃で１時間撹拌後、二酸化硫黄（１５０滴、約５５ｍｍｏｌ）を−７８℃のコールドフィンガーに水蒸気を液化することにより、反応液中に滴下し、コールドフィンガーの先端から反応系に滴るようにした。冷却槽は１時間後に除いた。常温でさらに２時間撹拌後、反応液を減圧留去した。ヘキサン（２２ｍＬ）を得られた残渣に加え、反応液を０℃に冷却し、１０分間かけてスルフリルクロリド（０．８３ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌し、ついで常温で一晩撹拌した。反応液をシリカゲルで精製して２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−スルホニルクロリド（０．２４ｇ、１０％）を得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ８．４２（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）および７．３４（１Ｈ，ｓ）。
【０１０３】
実施例ＩＮＴ３
［（３Ｓ）−３−（２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］酢酸の調製：
パートＡ：実施例１に記載の方法およびＩＮＴ１と（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸メチルを用いて、［（３Ｓ）−３−（２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］酢酸メチル（０．１８ｇ、７３％）を調製した。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ８．１３（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），１．９０（４Ｈ，ｍ）．
【０１０４】
パートＢ：パートＡの化合物（０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．２ｍｌ）に溶解し、０℃で撹拌した。ついで水酸化リチウム（２．０Ｎ、２．２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、反応を６ＮＨＣｌ（０．７ｍｌ）を加えて止め、分液ロートに移した。酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、標記化合物（０．１７ｇ、９８％）を得た。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝２．０分。
【０１０５】
実施例ＩＮＴ４
［（３Ｓ）−３−（２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］酢酸の調製：
パートＡ：実施例１に記載の方法、およびＩＮＴ２および（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸メチルを用いて、［（３Ｓ）−３−（２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］酢酸メチル（０．２６ｇ、１００％）を調製した。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），１．８５（４Ｈ，ｍ）．
【０１０６】
パートＢ：実施例ＩＮＴ３、パートＢの方法を用い、パートＡの化合物（０．６０ｍｍｏｌ）を標記化合物（０．２４ｇ、１００％）に変換した。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝２．０分。
【０１０７】
実施例ＩＮＴ５
パートＡ：モルホリン（７．１ｇ、７．１ｍｌ、８２ｍｍｏｌ）を撹拌下Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−プロリナール（３．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８３ｍｌ）溶液に加え、ついで塩化亜鉛（０．５ＭＴＨＦ溶液、１００ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を追加した。常温で５時間撹拌後、ボラン−ピリジン（約８Ｍ、２ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。常温で一晩撹拌後、反応液を減圧留去し、残渣にメタノールを加え、固体を濾過した。濾液を留去して粗精製物（１３ｇ）を得た。シリカゲルで精製して（Ｓ）−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．９ｇ、８７％）を得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９０（１Ｈ，ｍ），３．６９（４Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），１．９０（４Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
【０１０８】
パートＢ：パートＡのアミンの一部（１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４４ｍｌ）およびＴＦＡ（２２ｍｌ）中で撹拌した。常温で２．５時間撹拌後、反応液を減圧留去した。残渣を塩化メチレンで２回、メタノールで１回、順次共沸した。残渣をＡＧ５０Ｗ−Ｘ２樹脂（１６０ｇ、ＭｅＯＨ（４８０ｍｌ）、水（４８０ｍｌ）およびＭｅＯＨ／水（１：１、４８０ｍｌ）で予め洗浄）のカラムに供した。カラムをＭｅＯＨ（４８０ｍｌ）で洗浄し、ついでアンモニアの２Ｎメタノール溶液に溶出して標記化合物の（Ｓ）−４−（２−ピロリジニルメチル）モルホリン（２．０ｇ、８２％）を得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ３．７０（４Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．３５（１Ｈ，ｍ）．
【０１０９】
実施例ＩＮＴ６
（（３Ｓ）−３―［６−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン−３−スルホニルアミノ］−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸の調製：
パートＡ：実施例１に記載の方法および２−クロロ−５−ピリジンスルホニルクロリドと（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸メチルを用いて、［（３Ｓ）−３−（６−クロロピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸メチル（０．１６ｇ、８３％）を得た。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝１．５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ３６２／３６４（Ｍ＋１）．
【０１１０】
パートＢ：実施例４２１に記載の方法を用い、パートＡの化合物を［（３Ｓ）−３−［６−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン−３−スルホニルアミノ］−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸メチル（８９ｍｇ、４５％）に変換した。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝２．１０分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４４４／４４６（Ｍ＋１）．
【０１１１】
パートＣ：実施例ＩＮＴ３パートＢの方法を用いて、パートＢの化合物（０．２０ｍｍｏｌ）を標記化合物（８６ｍｇ、１００％）に変換した。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝２．０分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４３０／４３２（Ｍ＋１）．
【０１１２】
実施例ＩＮＴ７
（３Ｒ）−３−アミノ−１−［（（２Ｓ）−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−２−オンの調製：
パートＡ：ＩＮＴ５９をＤ−オルニチンから、実施例ＩＮＴ５４および実施例ＩＮＴ５５に記載の工程を用いて調製した。
【０１１３】
パートＢ：実施例ＩＮＴ３パートＢに記載の工程と、パートＡの化合物を用いて、ＩＮＴ６０を調製した。
【０１１４】
パートＣ：実施例１に記載の工程と、パートＢの化合物とＩＮＴ５を用いて、ＩＮＴ６１を調製した。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝１．４分。
【０１１５】
パートＤ：パートＣの化合物（０．４７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加えた。水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下、２時間撹拌後、反応液をセライト濾過し、パッドをメタノールで洗浄し、集めた濾液を濃縮して（３Ｒ）−３−アミノ−１−［２−（（２Ｓ）−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−２−オン（０．３３ｇ、１００％）を溶媒除去後得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ４．２６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６９（４Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．２７―１．９２（１２Ｈ，ｍ），１．７（２Ｈ，ｍ）．
【０１１６】
実施例ＩＮＴ８
（３Ｒ）−３−メチルアミノ−１−［（（２Ｓ）−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−２−オン（ＩＮＴ８）の調製：
パートＡ：炭酸セシウム（１．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）と沃化テトラブチルアンモニウム（２．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を撹拌下ＩＮＴ５９（０．６３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３ｍｌ）溶液に加えた。常温で３０分間撹拌後、沃化メチル（塩基性アルミナで濾過、０．８６ｇ、０．３８ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。常温で３日間撹拌後、反応液を酢酸エチル／水の入った分液ロートに移した。酢酸エチル（３×１４０ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を水（２×１４０ｍｌ）と食塩水（１４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して粗生成物（１．１ｇ）を得た。シリカゲルで精製して（（３Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸メチル（０３３ｇ、５０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝１．８分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋１）；キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ；４．６×２５０ｍｍ；２ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；定組成、イソプロピルアルコールの１５％ヘキサン溶液）ｔＲ：１１．０分。
【０１１７】
パートＢ：パートＡの化合物を実施例ＩＮＴ３パートＢに記載の方法を用い、２．０当量の水酸化リチウムを用いて鹸化し、（（３Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を得た。
【０１１８】
パートＣ：実施例１に記載の方法を用い、パートＢの化合物とＩＮＴ５を用いて、Ｒ−メチル［１−［２−（（２Ｓ）−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］−２−オキソピペリジン−３−イル］カルバミン酸フェニルメチルを得た。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝１．６分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋１）；キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ；４．６×２５０分；２ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；定組成、イソプロピルアルコールの２５％ヘキサン溶液）ｔＲ＝６．２分。
【０１１９】
パートＤ：パートＣアミンを、実施例ＩＮＴ７パートＤに記載の方法を用い水素添加して標記化合物を得た。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝０．１２分。
【０１２０】
実施例ＩＮＴ９
パートＡ：（３Ｓ）−２−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジン酢酸（９５５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液にＷＳＣ（８９９ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４２４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、均一溶液を得た。１０分後、１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］ピロリジン（７２１ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２０分後、反応を水（１０ｍｌ）を加えて止めた。混合物をついで１０−ｇＣ−１８カートリッジ（ヴァリアン パート番号１４２５−６０３１）に加えた。カートリッジを水（１００ｍｌ）で洗浄した。生成物をアセトニトリルの６０％水溶液（１００ｍｌ）で溶出した。この溶液を濃縮してＳ−［２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸フェニルメチル（６６３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、４８％）を黄色泡状物で得た：ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝２．０分。
【０１２１】
パートＢ：パートＡの化合物（６４３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加えた。混合物を水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下１７時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した（２０ｍｍｉ．ｄ．×１０ｍｍ）。パッドをメタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。集めた濾液を濃縮して標記化合物（４３０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、９６％）を淡黄色泡状物として得た。
【０１２２】
実施例ＩＮＴ２０
パートＡ：ＩＮＴ１８および（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンを用い、実施例１３０に記載の方法を用いて、Ｎ−（［（Ｓ）−１−［２−［（Ｓ）−（２−ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル］−２−オキソ―ピペリジン−３−イル］）５´−クロロ−［２，２´］ビチエニル−５−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法４、ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）、ｍ／ｚ５１８／５２０。
【０１２３】
パートＢ：パートＡの化合物（１０．８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を湿潤塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解した。湿潤塩化メチレンは分液ロート中で等量の塩化メチレンと水を振って生成した低層部である。この溶液にデス−マーチンパーヨージナン（１７．７ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を加えた。８０分後、反応をエーテル（１００ｍｌ）とチオ硫酸ナトリウム（４８ｇ）の８０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／２０％水溶液（１００ｍｌ）を加えて止めた。いくらか泡状化が起こったが、１０分後には各層に分離した。上層の有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）ついで水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。集めた水性洗浄液をエーテル（１００ｍｌ）で逆洗浄し、集めたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーでメタノールの２％クロロホルムを用いて精製してＮ−［Ｓ−１−［２−［（Ｓ）−（２−ホルミル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチルｌ−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］５´−クロロ−［２，２´］ビチエニル−５−スルホンアミドを黄色泡状物（１０．５ｇ）で得た。ＬＣＭＳ（方法３）（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）、ｍ／ｚ５１６／５１８。
【０１２４】
実施例ＩＮＴ２４
パートＡ：５−クロロ−［２，２´］ビチアゾールの調製：
２，２´−ビチアゾール（３４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．８５ｍｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。５分後、ＣＣｌ４（３１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃にした。１時間後、反応を飽和塩化アンモニウム（５ｍｌ）を加えて止め、エーテル（２０ｍｌ＋１０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物（２７０ｍｇ）を得た。この生成物を分離用シリカＴＬＣ（クロロホルム）で精製して５−クロロ［２，２´］ビチアゾール（７６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１９％）を得た。
【０１２５】
パートＢ：５´−クロロ−［２，２´］ビチアゾール−５−スルホニルクロリドの調製：
５−クロロ−［２，２´］ビチアゾール（７６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に−７８℃で１．６ＭＮ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（０．２５ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。２酸化硫黄ガスを反応混合物の表面に３０分間加えた。ドライアイス冷却槽を除き、反応混合物を室温まで１時間かけて加温した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン（２ｍｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却した。塩化スルホニル（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルパッドに供し、ヘキサンと酢酸エチル混合液（１：１、１００ｍｌ）で溶出して黄色固体の標記化合物（１１０ｍｇ、９８％）を濃縮後に得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．８３（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
【０１２６】
実施例ＩＮＴ２５
ＩＮＴ２５を５−クロロベンゾチアゾールから、参考文献（Ｖｅｄｅｊｓ，Ｅ．，Ｋｏｎｇｋｉｔｔｉｎｇａｍ，Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、６５、２３０９）に記載の方法を用いて調製した。粗生成物は精製することなく用いた。
【０１２７】
実施例ＩＮＴ２６
ＩＮＴ２６を６−クロロベンゾチアゾールから、参考文献（Ｖｅｄｅｊｓ，Ｅ．，Ｋｏｎｇｋｉｔｔｉｎｇａｍ，Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、６５、２３０９）に記載の方法を用いて調製した。粗生成物は精製することなく用いた。
【０１２８】
実施例ＩＮＴ２７
Ａ．２−（５−メチルチオフェン−２−イル）エテンスルホン酸エチルエステル：
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１．６ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７，４３（２１），５１２５の記載により調製したジエチルホスホリルメタンスルホン酸エチル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に−７８℃で滴下した。混合物を２０分間撹拌し、ついで５−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド（４６０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ついで室温まで一晩放温した。溶媒の大部分を留去し、残渣を水（２ｍｌ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）で精製して標記化合物を得た。
【０１２９】
Ｂ．２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩：
２（５−メチルチオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸エチルエステル（０．９２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のアセトン（１６ｍｌ）溶液を沃化テトラブチルアンモニウム（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理し、１９時間加熱還流した。混合物を濃縮乾固し、ついでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１３０】
Ｃ．２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−エテンスルホニルクロリド：
スルフリルクロリド（０．６１ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．６ｍｌ）溶液に０℃で加えた。氷槽を除き、パートＢの化合物（１．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍｌ）溶液を反応混合物にカニューラを通して加えた。得られた溶液を１．５時間撹拌し、ついでヘキサン／エーテル（１：１ｖ／ｖ、２００ｍｌ）を溶液が曇らなくなり、２層が出来るまで加えた。溶液を静かに注いで（ｄｅｃａｎｔ）、低層の油層を除いた。溶液を濃縮乾固し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）で精製して標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル２２３／２２５（Ｍ＋Ｈ））。
【０１３１】
実施例ＩＮＴ２９
スルフリルクロリド（２．８７ｍｌ、３５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．８ｍｌ）に０℃で滴下し、得られた混合物を室温下５０分間撹拌した。混合物に３−ブロモスチレン（２．７ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をついで９０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、５０ｍｌの氷／水に注いだ。沈殿物を濾取し、水（２×）で洗浄し、凍結乾燥して３．５４ｇ（６０％）の標記化合物を得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５―７．６５（３Ｈ，ｍ），７．３８―７．４４（１Ｈ，ｄ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ，７．９），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）．
【０１３２】
実施例ＩＮＴ３１
（Ｓ）−２−チオモルホリン−４−イルメチルピロリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（１１４ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加えた。酸化が完了したことをモニター出来るまで混合物を室温で撹拌した。反応液をついでジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルで乾燥して６１ｍｇ（６１％）の標記化合物を得た。
【０１３３】
実施例ＩＮＴ５４
Ｌ−オルニチン塩酸塩（１０２ｇ、６００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却した。チオニルクロリド（５４．７ｍｌ、７５０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、その間内部反応温度を１０℃未満に保った。冷却槽を除き、反応液を室温下一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、白色固体（１３１ｇ）を得た。固体を水（６００ｍｌ）に溶解し、４ＮＮａＯＨ（１６０ｍｌ、６４０ｍｍｏｌ）を加えてｐＨ値を８〜９に調整した。４時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（１０２ｍｌ、７１７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。添加後、ｐＨ値が安定するまで４ＮＮａＯＨ（１６０ｍｌ、６４０ｍｍｏｌ）を加えてｐＨ値を約８〜９に保った。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、この間生成物が粘着性のある固体状で沈殿開始した。ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加え、得られた混合物を激しく３０分間撹拌した。固体を濾過し、水とジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。標記化合物は白色固体（６１．６ｇ、４１％）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．７分。純度＞９９％；（ＨＰＬＣ；キラルセルＡＤ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；１ｍｌ／分；２２０ｎｍ、４０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、ｔＲ（Ｓ）＝９．９分、ｔＲ（Ｒ）＝１３．２分）＞９９％ｅｅ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３４】
実施例ＩＮＴ５５
実施例ＩＮＴ５４の標記化合物（５９．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６７２ｍｌ）に溶解し、ついで−７８℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ＭＴＨＦ溶液、２８８ｍｌ、２８８ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応液をさらに３０分間撹拌し、ついでブロモ酢酸メチル（２７．３ｍｌ、２８８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）で反応を止めた。反応混合物を室温まで加温し、ついで５０％飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）の間で分配した。有機相を集め、水相を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して半固体（７８．９ｇ）で得た。この残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１、１００ｍｌ）でトリチュレーションして黄褐色固体（６５．４ｇ）を得た。この固体をＭＴＢＥ（３×１５０ｍｌ）でトリチュレーションして標記化合物をオフホワイト固体（５１．３ｇ、６７％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．９分、９６％純度；ＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；２ｍｌ／分；２２０ｎｍ、２０％イソプロパノール／ヘキサン、ｔＲ（Ｓ）＝１４．７分）＞９９％ｅｅ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３５】
実施例ＩＮＴ６２
パートＡ：三塩化リン（０．０８ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を実施例ＩＮＴ６５のパートＢの化合物（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を７５℃で１時間加熱し、溶媒を除いて（Ｓ）−２−ピリミジン−２−イルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを橙色油状物（５５ｍｇ、粗定量的収量）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．５４分、純度９７％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝１．３２分、ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３６】
（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−ピリミジン：
パートＢ：実施例ＩＮＴ６６のパートＣに記載の方法を用い、（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イルピリミジンのビスＨＢｒ塩を黄色固体で単離した（５２ｍｇ、８９％収率）：１Ｈ―ＮＭＲＨ（ｄ４―ＭｅＯＨ）δ２．２（３Ｈ，ｍ），２．８（１Ｈ，ｍ），３．８（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
【０１３７】
実施例ＩＮＴ６３
パートＡ：ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を撹拌下（Ｓ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）スラリーに常温で加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、ついで溶媒を除いた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２−チオカルバモイルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを白色固体（１０８ｍｇ、粗定量的収量）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．５５分。純度１００％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝１．３４分。ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３８】
パートＢ：パートＡの化合物（１０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（１ｍｌ）溶液に３−ブロモ−２−ブタノン（６８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を４時間加熱還流し、ついでショートシリカゲルパッドに通し、ついで濃縮して（Ｓ）−２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物（１３０ｍｇ、粗定量的収率）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．１９分、純度１００％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝１．７３分、ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３９】
（Ｓ）−４，５−ジメチル−２−ピロリジン−２−イルチアゾール：
パートＣ：実施例ＩＮＴ６６のパートＣに記載の方法を用い、（Ｓ）−４，５−ジメチル−２−ピロリジン−２−イルチアゾールのＨＢｒ塩を淡褐色沈殿物（８５ｍｇ、７９％）で得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ｄ４―ＭｅＯＨ）δ２．３（３Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０１４０】
実施例ＩＮＴ６４
パートＡ：クロロアセトン（３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−チオカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（２ｍｌ）溶液に加えた。得られた溶液を加熱還流し、ついで分離用ＨＰＬＣで精製して（Ｓ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物（５５ｍｇ、５４％収率）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．１１分、純度１００％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝１．５７分、ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４１】
（Ｓ）−４−メチル−２−ピロリジン−２−イルチアゾール：
パートＢ：実施例ＩＮＴ６６、パートＣに記載の方法を用い、（Ｓ）−４−メチル−２−ピロリジン−２−イルチアゾールのＨＢｒ塩を橙色油状物（４５ｍｇ、１００％）を単離した。１ＨＮＭＲ（ｄ４―ＭｅＯＨ）δ２．２（２Ｈ，ｍ），２．６（１Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）７．４４（１Ｈ，ｓ）．
【０１４２】
実施例ＩＮＴ６５
パートＡ：（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を水性エタノール（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間１００℃に加熱した。エタノールを除き、水性残渣をジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デキャンタし、濃縮して（Ｓ）−２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを淡黄色ガム（４２８ｍｇ、７５％収率）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝１．４０分、純度７６％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝０．８１分、ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４３】
パートＢ：トリフルオロ酢酸（０．２４ｍｌ）とテトラメトキシプロパン（４００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をパートＡの化合物（４２８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５ｍｌ）溶液に加えた。得られた溶液を１３時間加熱還流し、ついで濃縮し、分離用ＨＰＬＣで精製して（Ｓ）−２−オキシピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物（１０５ｍｇ、２８％）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．３５分、純度１００％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝１．２１分、ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４４】
（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−ピリミジン１−オキシド：
パートＣ：実施例ＩＮＴ６６のパートＣに記載の方法を用い、（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イルピリミジン１−オキシドのＨＢｒ塩を黄色油状物（３２ｍｇ、８８％収率）で単離した。１ＨＮＭＲ（ｄ４―ＭｅＯＨ）δ２．４（２Ｈ，ｍ），２．６（１Ｈ，ｍ），２．９（１Ｈ，ｍ），３．８（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４および６．４Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
【０１４５】
実施例ＩＮＴ６６
パートＡ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍｌ）を（２Ｓ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．０５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）に常温下で加えた。得られたスラリーを２時間１２０℃に加熱し、ついで放冷し、ヘキサン（５０ｍｌ）に注いだ。溶媒を減圧除去し、（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノメチレンカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物（１．３５ｇ、粗定量的収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝１．７０分、純度１００％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝０．９４分、ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋１）。
【０１４６】
パートＢ：
パートＡの化合物（４２７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を酢酸（１．２ｍｌ）に溶解し、無水ヒドラジン（５２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の酢酸（０．８ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を９０℃で１．５時間加熱し、ついで水（２０ｍｌ）に注いだ。水性部をクロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出し、集めた有機部を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して（２Ｓ）−２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物（３５１ｍｇ、９２％粗収率）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．７６分、純度１００％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝１．１５分、ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４７】
（Ｓ）−３−ピロリジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール：
パートＣ：パートＢの化合物の一部（７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）にＨＢｒの酢酸（３０％、１．０ｍｌ）溶液を加えた。１時間後、エーテル（７０ｍｌ）を加えると、生成物が白色固体として沈殿した。沈殿物を濾過し、フリット（ｆｒｉｔ）からメタノール（約１０ｍｌ）で洗浄し、減圧濃縮して（Ｓ）−３−ピロリジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾールのＨＢｒ塩を淡黄色油状物（５５ｍｇ、９０％収率）で得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ｄ４―ＭｅＯＨ）δ２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）９．４６（１Ｈ，ｓ）．
【０１４８】
実施例ＩＮＴ６７
パートＡ：実施例ＩＮＴ６６、パートＡおよびＢに記載の方法を用い、（２Ｓ）−２−（２−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルをフェニルヒドラジンから、分離用ＨＰＬＣで精製後、淡黄色油状物（２５０ｍｇ、５１％収率）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．５１分、純度９９％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝１．２４分、ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４９】
（Ｓ）−１−フェニル−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール：
パートＢ：実施例ＩＮＴ６６のパートＣの方法を用い、（Ｓ）−１−フェニル−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールのＨＢｒ塩を白色粉末（２１０ｍｇ、１００％収率）で単離した。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝０．７０分、純度９０％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝０．５７分、ｍ／Ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１５０】
表２
【表９】
【０１５１】
【表１０】
【０１５２】
【表１１】
【０１５３】
【表１２】
【０１５４】
【表１３】
【０１５５】
【表１４】
【０１５６】
【表１５】
【０１５７】
【表１６】
【０１５８】
【表１７】
【０１５９】
【表１８】
【０１６０】
【表１９】
【０１６１】
【表２０】
【０１６２】
【表２１】
【０１６３】
【表２２】
【０１６４】
【表２３】
【０１６５】
【表２４】
【０１６６】
【表２５】
【０１６７】
【表２６】
【０１６８】
【表２７】
【０１６９】
【表２８】
【０１７０】
【表２９】
【０１７１】
【表３０】
【０１７２】
【表３１】
【０１７３】
【表３２】
【０１７４】
【表３３】
【０１７５】
【表３４】
【０１７６】
【表３５】
【０１７７】
【表３６】
【０１７８】
【表３７】
【０１７９】
【表３８】
【０１８０】
【表３９】
【０１８１】
【表４０】
【０１８２】
【表４１】
【０１８３】
【表４２】
【０１８４】
【表４３】
【０１８５】
【表４４】
【０１８６】
【表４５】
【０１８７】
【表４６】
【０１８８】
【表４７】
【０１８９】
【表４８】
【０１９０】
【表４９】
【０１９１】
【表５０】
【０１９２】
【表５１】
【０１９３】
【表５２】
【０１９４】
【表５３】
【０１９５】
【表５４】
【０１９６】
【表５５】
【０１９７】
【表５６】
【０１９８】
【表５７】
【０１９９】
【表５８】
【０２００】
【表５９】
【０２０１】
【表６０】
【０２０２】
【表６１】
【０２０３】
【表６２】
【０２０４】
【表６３】
【０２０５】
【表６４】
【０２０６】
【表６５】
【０２０７】
【表６６】
【０２０８】
【表６７】
【０２０９】
【表６８】
【０２１０】
【表６９】
【０２１１】
【表７０】
【０２１２】
【表７１】
【０２１３】
【表７２】
【０２１４】
【表７３】
【０２１５】
【表７４】
【０２１６】
【表７５】
【０２１７】
【表７６】
【０２１８】
【表７７】
【０２１９】
【表７８】
【０２２０】
【表７９】
【０２２１】
【表８０】
【０２２２】
【表８１】
【０２２３】
【表８２】
【０２２４】
【表８３】
【０２２５】
【表８４】
【０２２６】
【表８５】
【０２２７】
【表８６】
【０２２８】
【表８７】
【０２２９】
【表８８】
【０２３０】
【表８９】
【０２３１】
【表９０】
【０２３２】
【表９１】
【０２３３】
【表９２】
【０２３４】
【表９３】
【０２３５】
【表９４】
【０２３６】
【表９５】
【０２３７】
【表９６】
【０２３８】
【表９７】
【０２３９】
【表９８】
【０２４０】
【表９９】
【０２４１】
【表１００】
【０２４２】
【表１０１】
【０２４３】
【表１０２】
【０２４４】
【表１０３】
【０２４５】
【表１０４】
【０２４６】
【表１０５】
【０２４７】
【表１０６】
【０２４８】
【表１０７】
【０２４９】
【表１０８】
【０２５０】
【表１０９】
【０２５１】
【表１１０】
【０２５２】
【表１１１】
【０２５３】
【表１１２】
【０２５４】
【表１１３】
【０２５５】
【表１１４】
【０２５６】
【表１１５】
【０２５７】
【表１１６】
【０２５８】
【表１１７】
【０２５９】
【表１１８】
【０２６０】
【表１１９】
【０２６１】
【表１２０】
【０２６２】
【表１２１】
【０２６３】
【表１２２】
【０２６４】
【表１２３】
【０２６５】
【表１２４】
【０２６６】
【表１２５】
【０２６７】
【表１２６】
【０２６８】
【表１２７】
【０２６９】
【表１２８】
【０２７０】
【表１２９】
【０２７１】
【表１３０】
【０２７２】
【表１３１】
【０２７３】
【表１３２】
【０２７４】
実施例１
ＩＮＴ４８（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ナフタレン−２−スルホニルクロリド（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解した。室温で０．５時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を０．１ＮＨＣｌ（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を集め、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（５１ｍｇ、６６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．７分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７５】
実施例１３
実施例３の標記化合物（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温下で１０分間撹拌した。ヨードメタン（８２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（１ｍｌ）を加えて反応を止めた。ついで、反応混合物を塩化メチレン（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（１５ｍｇ、１１％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．２分：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４７０／４７２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７６】
実施例２１
ＩＮＴ４８（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０１３ｍｌ、０．０８９ｍｍｏｌ）と６−クロロナフタレン−２−スルホニルクロリド（２３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルで精製して標記化合物（３１ｍｇ、７７％）を得た。
【０２７７】
実施例３７
メタノールとエタノールの混合物（１：２、２１ｍｌ）に実施例３６の標記化合物（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）および１０％パラジウム炭素（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２４時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濃縮して標記化合物（６０ｍｇ、９０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝１．７分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７８】
実施例４１
ＩＮＴ４６（４７．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にＩＮＴ４８（４７．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８４ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を集め、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（４６ｍｇ、５４％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４２６／４２８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．２分。
【０２７９】
実施例４３
実施例３８の標記化合物（４３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を６０℃で９時間撹拌し、ついで室温下一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（１１ｍｇ、３３％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．０分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４３９／４４１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２８０】
実施例４８
ＩＮＴ１５（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０３１ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）、チオモルホリン（０．０２４ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。ついで反応を水で止め、塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルで精製して標記化合物（８５ｍｇ、８０％）を得た。
【０２８１】
実施例４９
実施例４８の標記化合物（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に
−１０℃でゆっくりと３−クロロパーオキシ安息香酸（３７ｍｇ、７７％純度、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、反応を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で止めた。混合物を塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出した。有機画分を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標記化合物（４０ｍｇ、４７％）を得た。
【０２８２】
実施例５０
実施例４９の標記化合物（２７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に３−クロロパーオキシ安息香酸（３７ｍｇ、７７％純度、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、反応を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で止め、塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出した。有機画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去して標記化合物（１８ｍｇ、６５％）を白色固体で得た。
【０２８３】
実施例１３０
ＩＮＴ１２、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍｌ）に溶解し、室温で５分間撹拌した。ついで、Ｎ，Ｎ，Ｎ´−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温下さらに３０分間撹拌した。反応混合物に水（０．５ｍｌ）を加えて反応を止め、逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（３２ｍｇ、６２％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．１分：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５０６／５０８（Ｍ＋）．
【０２８４】
実施例１４８
パートＡ：実施例２９９の標記化合物（４９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．４ｍｌ）に溶解した。この溶液に炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、沃化テトラブチルアンモニウム（８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．０５２ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃まで加温した。６時間後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を集め、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して半固体（７５ｍｇ）を得た。
【０２８５】
パートＢ：パートＡの化合物をＴＨＦ（０．８ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、０．８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を５０％飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して半固体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５−１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して標記化合物（１０ｍｇ、２０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法９）ｔＲ＝１．５分；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）６５７／６５９（Ｍ＋Ｈ）．
【０２８６】
実施例１５２
実施例１５１の標記化合物（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とパラジウム活性炭素（１０％、５ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液を水素１気圧下、室温で２時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（１ｍｌ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧留去して標記化合物（１２ｍｇ、９９％）を得た。
【０２８７】
実施例１７７
パートＡ：ｒｅｌ―（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル）オキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの調製：
ｒｅｌ―（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル（３８６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液にクロロ（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（０．６１ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３３ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一晩撹拌し、減圧濃縮した。残渣を乾燥クロロホルム（４ｍｌ）に溶解した。該溶液にヨードトリメチルシラン（０．３３ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下室温で滴下した。反応液を２時間還流し、ついでメタノールで反応を止めた。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製してｒｅｌ―（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル）オキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２００ｍｇ、４２％）を得た。
【０２８８】
パートＢ：Ｎ−（（Ｓ）−１―｛［ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソピペリジン−３−イル）６−クロロナフタレン−２−スルホンアミドをパートＡの化合物とＩＮＴ１５から実施例４８に記載の方法を用いて調製した。
【０２８９】
パートＣ：パートＢの化合物（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１ｍｌ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（０．００４ｍｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を加えた。反応液を一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を止め、酢酸エチル（２×２ｍｌ）で抽出した。有機画分を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標記化合物（１ｍｇ、８８％）を得た。
（注）記述子ｒｅｌ―は、物質がラセミ体だが、表示の相対キラリティーを持つことを示す。
【０２９０】
実施例１７８
パートＡ：（（１−［２−［（３Ｓ）−３−（６−クロロナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを実施例４８に記載の方法を用いて調製した。
【０２９１】
パートＢ：パートＡの化合物（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、０．５ｍｌ）を加えた。１時間撹拌後、ＴＦＡと塩化メチレンを減圧留去して標記化合物（１７ｍｇ、９７％）を得た。
【０２９２】
実施例１８３
ＩＮＴ１５（２３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２ｍｌ）溶液を２−（４−ニトロフェニル）チアゾリジン（１８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に試験管内で加えた。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１ｍｌ）溶液と、ＥＤＣＩ（フリー塩基）（１７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１ｍｌ）溶液を上記混合物に順次加えた。試験管を一晩振った。粗混合物をＣ−１８カートリッジに負荷した。カートリッジ（Ｃ１８充填：２．５ｇ）を前もってＭｅＯＨ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で洗浄し、大部分の溶媒を空気で除いた。試験管をアセトニトリル（０．１ｍｌ）で洗浄し、カラムの頂に加えた。カートリッジを水（３０ｍｌ）、アセトニトリルの４％水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。カラムをついでアセトニトリル（５ｍｌ）で溶出し標記化合物（２６ｍｇ、７７％）を得た。
【０２９３】
実施例２９２
４Åモレキュラーシーブス（２２ｍｇ）含有メタノール（０．２ｍｌ）に順次ＩＮＴ２３（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．０３ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）およびボラン−ピリジン複合体（約８Ｍ、０．００６ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温下１６時間撹拌し、ついで６ＮＨＣｌ（０．１ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１４に調整した。反応混合物を塩化メチレン（３×１ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（６ｍｇ、２４％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．４分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５１３／５１５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９４】
実施例３１１
ナトリウム金属（３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をアンモニア（２ｍｌ）に−３３℃で加え、１０分間撹拌した。実施例２９８の標記化合物（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を上記溶液に加えた。反応液を−３３℃で３時間撹拌し、固体状塩化アンモニウムを加えて反応を止め、ついで一晩室温で撹拌した。混合物を水（１ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×３ｍｌ）で抽出した。有機画分を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去して粗生成物を得た。これをＣ１８シリカゲルの分離用ＨＰＬＣで精製して標記化合物（１ｍｇ、２３％）を得た。
【０２９５】
実施例３１６
実施例３０１の標記化合物（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．００７ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルイソシアネート（０．００７ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、反応液を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標記化合物（６ｍｇ、４７％）を得た。
【０２９６】
実施例３１７
実施例３０１の標記化合物（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．００５ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ）と１−アセチルイミダゾール（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標記化合物（３ｍｇ、２７％）を得た。
【０２９７】
実施例３３１
ＩＮＴ４７（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＭＢ−ＣＨＯ樹脂（ＡｒｇｏｎａｕｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＩｎｃ．、３．２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ／ｇ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−オルトギ酸トリメチル−酢酸（４９：４９：２、５０ｍｌ）混合物を室温下４８時間撹拌した。混合物を濾過し、樹脂を３連続洗浄サイクルに供した。各サイクルでは、樹脂をＴＨＦ／水／ＡｃＯＨ（６／３／１、３×）、ＤＭＦ（３×）、塩化メチレン（３×）、およびメタノール（３×）で順次洗浄した。こうして調製したポリマー担持アミノエステル（３．８ｇ）を４８等分し、各画分は塩化メチレン（１．５ｍｌ）に懸濁し、スルホニルクロリド（用いた原料アルデヒド樹脂を基にして１．５当量、ＩＮＴ４５、５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド、５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホニルクロリドまたは４−アセチルアミノ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから選択）およびヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基（３当量）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応混合物をそれぞれ濾過し、塩化メチレンで洗浄した。第２のカップリングを上記の通り行い、反応混合物を濾過した。樹脂を２回連続洗浄サイクルに供した。各サイクルにおいて、樹脂を塩化メチレン（２×）、メタノール（２×）、ＤＭＦ（２×）およびＴＨＦ（２×）で洗浄し、得られたポリマー担持スルホニルアミノエステルを撹拌下２ＮＬｉＯＨ（１ｍｌ）でＴＨＦ（１ｍｌ）中３６時間室温下で処理した。樹脂を３回連続洗浄サイクルに供した。各サイクルで、樹脂を順次ＴＨＦ／水／ＡｃＯＨ（６／３／ｌ、３×）、ＤＭＦ（３×）、塩化メチレン（３×）、およびメタノール（３×）で洗浄した。ついで樹脂をＴＨＦで洗浄した。得られたポリマー担持酸をＤＭＦ（１ｍｌ）に懸濁した。多様な市販のアミン類（３当量）、ＰｙＢＯＰ（３．４当量）およびＮ−メチルモルホリン（０．３ｍｌ）を加え、混合物を１４時間室温下撹拌した。樹脂を２回連続洗浄サイクルに供した。各サイクルで、樹脂を塩化メチレン（２×）、メタノール（２×）、ＤＭＦ（２×）、およびＴＨＦ（２×）で洗浄した。最終段階で、樹脂を塩化メチレンとＴＦＡの混合液（１：１、１．５ｍｌ）で３０分間撹拌し、濾過し、塩化メチレンで洗浄した。各々集めた濾液を濃縮して標記化合物を得た。
【０２９８】
実施例３７２
標記化合物は以下の変更をして実施例３３１に記載の工程を用いて調製した。
ａ）４−アセチルアミノ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドのみをスルホニル化工程で用いた。
ｂ）最終のＴＦＡ切断工程の前に、樹脂をアセチルクロリドまたはシクロプロパンカルボニルクロリド（３当量、アルデヒド樹脂の初期負荷量を基にして）とピリジン（５当量）存在下塩化メチレン（１．５ｍｌ）中で、１５分間撹拌し、ついで濾過し、塩化メチレンで洗浄した。
【０２９９】
実施例３９１
（３−クロロフェニル）ボロン酸（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（０．４ｍｌ、アルゴンで３０分間噴霧）溶液を撹拌下実施例３６３の標記化合物（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍｌ、アルゴンで３０分間噴霧）に加えた。炭素ナトリウム（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の水（０．４０ｍｌ、アルゴンで３０分間噴霧）溶液をついで加え、さらにＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ）を加えた。アルゴン下２時間撹拌後、反応液を食塩水に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を乾燥し、硫酸マグネシウムで濃縮して粗生成物（６０ｍｇ）を得た。Ｃ１８シリカゲルで精製して標記化合物（１５ｍｇ、２７％）を得た。
【０３００】
実施例４００
ＩＮＴ２０（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とアゼパン（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．３ｍｌ）混合物を室温下１０分間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温下更に２０分間撹拌し、揮発物を窒素気流下で除き、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（６２ｍｇ、６９％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．０分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５９９／６０１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０１】
実施例４０１
実施例３６３の標記化合物（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシル−１，４−ジアザ−１，３−ブタジエン（０．６６ｍｇ）および酢酸パラジウム（０．６７ｍｇ）のジオキサン（１ｍｌ）の混合物を８０℃で撹拌した。４．５時間後、反応液を酢酸エチル／水の入った分液ロートに移し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して粗生成物（８４ｍｇ）を得、これをシリカゲルで精製して標記化合物（４５ｍｇ、８１％）を得た。
【０３０２】
実施例４０７
実施例３０１の標記化合物（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．３ｍｌ）溶液に酢酸（０．１ｍｌ）とオキソ酢酸エチル（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５０％トルエン溶液）を加えた。３０分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を止め、ジクロロメタン（２×１ｍｌ）で抽出した。有機画分を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去して粗生成物を得、これを分離用ＨＰＬＣで精製して標記化合物（７ｍｇ、６１％）を得た。
【０３０３】
実施例４０９
パートＡ：４−（１，１−ジメチル）エチル１−（９Ｈ−フロオレン−９−イルメチル）２−（（１−ピロリジニル）カルボニル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩を１−（９Ｈ−フロレン−９−イルメチル）４−（１，１−ジメチル）エチル１，２，４−ピペラジントリカルボン酸塩とピロリジンから実施例４８に記載の方法により調製した。
【０３０４】
パートＢ：パートＡの化合物をピペラジンのＤＭＦ溶液（２０％ｖ／ｖ）で１０分間処理した。反応液を濃縮し、シリカゲルで精製して（１，１−ジメチルエチル）３−（（１−ピロリジニル）カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。
【０３０５】
パートＣ：水素化リチウムアルミニウム（０．１８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に０℃でパートＢの化合物（０．８８ｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を３時間室温下で撹拌し、０℃下１０滴のＭｅＯＨで反応を止めた。反応液に順次ＮａＯＨ溶液（２ｍｌ、５％）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、硫酸ナトリウムを水を吸収するために加え、混合物をセライトプラグで濾過した。濾液を濃縮し、トルエンと３回共沸して（１，１−ジメチル）エチル３−（ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．６０ｇ、７４％）を得、これを直ちに更に精製することなく用いた。
【０３０６】
パートＤ：４−｛２−［（３Ｓ）−（６−ブロモナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピペリジン−１−イル］−アセチル｝−３−ピロリジン−１−イルメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチルエステルをＩＮＴ１０とパートＣの化合物から実施例４８に記載の方法を用いて調製した。
【０３０７】
パートＥ：標記化合物をパートＤの化合物から実施例１７８のパートＢに記載の方法を用いて調製した。
【０３０８】
実施例４１０
パートＡ：実施例３９４の標記化合物（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液にデス−マーチン試薬のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液を加えた。室温下３０分間撹拌後、混合物を濃縮しシリカゲルで精製してＮ−［（Ｓ）−１−［２−（ｒｅｌ―（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］（（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホンアミド）（５０ｍｇ、５０％）を得た。
【０３０９】
パートＢ：標記化合物をパートＡのアルデヒドから実施例４０７に記載の方法を用いて調製した。記述子ｒｅｌ―は、二環部がラセミ体であるが、記載の相対立体化学を持つことを示す。
【０３１０】
実施例４１２
パートＡ：実施例３９０の標記化合物（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。３−クロロパーオキシ安息香酸（１０ｍｇ、５７％、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得た。Ｃ１８シリカゲルの分離用ＨＰＬＣで精製して実施例３９０の標記化合物のＮ−オキシド（４ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝０．８４分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５６６（Ｍ＋１）．
【０３１１】
パートＢ：パートＡの化合物（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（０．５ｍｌ）溶液に０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５ｍｇ）を加えた。反応液を０℃で２．５時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣に２−アミノエタノール（０．５ｍｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。分離用ＨＰＬＣで精製して標記化合物（１ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝０．８８分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋１）．
【０３１２】
実施例４１４
パートＡ：ＩＮＴ９（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＰＳ−ＭＢ−ＣＨＯ（１．２６ｍｍｏｌ／ｇ、０．４０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を２％酢酸含有ＤＭＦ／トリメチルオルトギ酸（１／１、６．３ｍｌ）に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をついで加え、混合物を常温で撹拌した。２日後、固体を濾過し、３連続洗浄サイクルに供した。各サイクルでは、樹脂をＴＨＦ／水／ＡｃＯＨ（６／３／１、３×）、ＤＭＦ（３×）、塩化メチレン（３×）、およびメタノール（３×）で順次洗浄した。樹脂をついでＴＨＦ（２×）で洗浄し、固体を減圧乾燥して樹脂担持アミン（０．４１ｇ）を得た。
【０３１３】
パートＢ：パートＡのアミン樹脂の一部（０．１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および（４−ブロモフェニル）スルホニルクロリド（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．５ｍｌ）に懸濁した。混合物を常温で一晩撹拌した。樹脂を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。２回目のカップリングを５時間行った。樹脂を２連続洗浄サイクルに供した。各サイクルでは、樹脂を塩化メチレン（２×）、メタノール（２×）、ＤＭＦ（２×）、およびＴＨＦ（２×）で洗浄した。最終的に、樹脂を乾燥してパートＢの樹脂結合スルホンアミドを得た。
【０３１４】
パートＣ：パートＢのスルホンアミド樹脂の一部（０．１２ｍｍｏｌ理論量）をジオキサン（１．５ｍｌ）に懸濁した。（３−メトキシフェニル）ボロン酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシル−１，４−ジアザ−１，３−ブタジエン（０．８０ｍｇ）、および酢酸パラジウム（０．８０ｍｇ）をついで加え、得られた混合物を７５℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、３連続洗浄サイクルに供し、乾燥した。各サイクルにおいて、樹脂は塩化メチレン（３×）、メタノール（３×）、ＤＭＦ（３×）、およびＴＨＦ（３×）で順次洗浄した。塩化メチレン（０．５０ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５０ｍｌ）を固体状樹脂に加えた。１５分後、反応液を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。集めた濾液を減圧留去して粗生成物を得た。Ｃ１８シリカゲルによる精製により実施例４１４の標記化合物ＢＭＳ−５２５１５０（６ｍｇ、９％）を得た。
【０３１５】
実施例４１５
標記化合物（４ｍｇ、４％）を実施例４１４の標記化合物の精製中に得られた、生成物含有画分から単離した。
【０３１６】
実施例４２１
実施例３９７の標記化合物（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム（０．１４ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１．０ｍｌ）混合物をアルゴンと２０分間噴霧した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６ｍｇ）を加えた。４時間還流後、反応液を酢酸エチル／水の入った分液ロートに移し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して粗生成物（５１ｍｇ）を得た。シリカゲルで精製して実施例４２１の標記化合物（２３ｍｇ、３６％）を得た。
【０３１７】
実施例４２９
ＩＮＴ１５（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温下一晩撹拌した。分離用ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（１１ｍｇ、２２％）を得た。
【０３１８】
実施例４３１
パートＡ：オキサリルクロリド（１．３ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に−６０℃でメチルスルホキシドを１０分間かけて滴下した。−６０℃で撹拌後、１，１−ジメチルエチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩（１．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を２０分かけて加えた。ついで、ジイソプロピルエチルアミン（８．８ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。得られた混合物を−６０℃で２５分間撹拌し、室温で３０分間撹拌した。反応液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を飽和硫酸水素ナトリウム溶液（２×）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１，１−ジメチルエチル３−オキソピロリジン−１−カルボン酸塩（１．８ｇ、９７％）を得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ３．７５（４Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ）．
【０３１９】
パートＢ：パートＡの化合物（１．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（１．３ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで室温で２２時間撹拌した。得られた混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をシリカゲルで精製して１，１−ジメチルエチル３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（１．１ｇ、５４．７％）を得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）３．６２（４Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
【０３２０】
パートＣ：１，１−ジメチルエチル３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（０．８６８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）溶液に塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１１ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌し、室温で１時間撹拌し、ついで濃縮して３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（０．６５ｇ、１００％）を得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．４０（２Ｈ，ｍ）．
【０３２１】
パートＤ：標記化合物を実施例６１３のパートＡ〜Ｃに記載の方法を用い、パートＣの化合物およびＩＮＴ１７から調製した。
【０３２２】
実施例４９４
標記化合物を、実施例３３１に記載の方法を以下のとおり変更して用いて調製した。
ａ）（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）エテンスルホニルクロリドのみをスルホニル化工程で用いた。
ｂ）カップリング工程において、ポリマー担持酸をＤ−プロリンメチルエステルまたはＬ−プロリンメチルエステルと縮合した。
ｃ）得られたポリマー担持メチルエステルを実施例３３１に記載のように水酸化リチウムを用いて加水分解し、先に述べた多様な市販のアミン類、アニリン類、またはアミノ異項環化合物（５当量）とＰｙＢＯＰ（５当量）とＮ−メチルモルホリン（１０当量）を用いてカップリングした。
【０３２３】
実施例５３２
実施例４１４パートＢの樹脂担持スルホンアミド（０．１２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１．５ｍｌ）に懸濁した。（３−クロロフェニル）ボロン酸（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム（０．１０ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４ｍｇ）を加え、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、３連続洗浄サイクルに供した。各サイクルにおいて、樹脂をＴＨＦ／水／ＡｃＯＨ（６／３／１、３×）、ＤＭＦ（３×）、塩化メチレン（３×）、およびメタノール（３×）で順次洗浄した。固体を５連続洗浄サイクルに供した。各サイクルにおいて、樹脂を順次メタノール（２×）および塩化メチレン（２×）で洗浄した。ついで樹脂をＴＨＦ（３×）で洗浄した。この樹脂の１アリコートを下記のようにして塩化メチレン／ＴＦＡ（１／１）で切断した。残渣のＨＰＬＣ分析は不完全な反応を示したので、樹脂を先の反応条件と洗浄サイクルに再度供した。塩化メチレン（０．５０ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５０ｍｌ）を固体樹脂に加えた。３０分後、反応液を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、集めた濾液を減圧留去して粗生成物を得た。これをＣ１８シリカゲルで精製して実施例５３２の標記化合物（４９ｍｇ、５８％）を得た。
【０３２４】
実施例５３４
実施例４３９の標記化合物（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。ついで、２Ｎ水酸化リチウム（０．４ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を６ＮＨＣｌで中和し、ついで逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（３６ｍｇ、８６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．８分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５８９／５９１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２５】
実施例５７０
実施例５６８の標記化合物（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）と酢酸２−ブロモエチル（０．０２ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温下で２時間撹拌し、２時間加熱還流し、室温まで冷却した。混合物に上記で用いたジイソプロピルエチルアミンと酢酸２−ブロモエチルの追加量を加えた。得られた混合物をさらに２時間加熱還流した。溶媒を１，２−ジクロロエタンに替え、混合物を２時間加熱還流した。ついで、混合物をジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して標記化合物（５５ｍｇ、５０％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ６４０／６４２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．９分。
【０３２６】
実施例５７１
実施例５６８の標記化合物（２３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍｌ）溶液に順次ジイソプロピルエチルアミン（０．０１０ｍｌ、０．０５８ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間振とうし、揮発物を窒素気流下で除いた。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製して標記化合物（６ｍｇ、２２％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ６３２／６３４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．７分。
【０３２７】
実施例５７４
標記化合物を実施例３３１に記載の方法で、以下の変更をして調製した。
ａ）カップリング工程では、樹脂担持酸（１０ｍｇ）をテトラメチルフルオロホラミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ、２０ｍｇ）でトリエチルアミン（０．１ｍｌ）の存在下、ＴＨＦ−アセトニトリル（１：１、０．５ｍｌ）中、１分間処理し、ついで２−アミノピリジン塩酸塩（２５ｍｇ）を加えた。混合物を室温下１４時間撹拌し、洗浄し、実施例３３１の一般的工程で記載した切断条件に供した。
【０３２８】
実施例５７５
実施例３３１に記載の工程を以下の通り変更して用い、標記化合物を調製した。
ａ）Ｅ−２−（５−クロロチエン−２−イル）エテンスルホニルクロリドのみをスルホニル化工程で用いた。
ｂ）カップリング工程では、ポリマー担持酸を（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチルのみと縮合した。
ｃ）実施例５７５の標記化合物を上記付加物のＴＦＡ切断により得た。
ｄ）切断工程の前に、樹脂をトリメチルシリルトリフレート（０．１ｍｌ）および２，６−ルチジン（０．１ｍｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）で３時間処理し、ＢＯＣ保護基を除いた。樹脂を塩化メチレン、ＭｅＯＨ、ＤＭＦで洗浄し、実施例３７２（実施例１１５〜１１６）の一般的工程に記載のようにしてアセチルクロリドまたはベンゾイルクロリドでアシル化した。
【０３２９】
実施例５７８
ＩＮＴ２０（７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ベンジルエステル（６８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．０７２ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０２３ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．６５ｍｌ）混合物を室温下３時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５９ｍｇ、６０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝４．０分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ６４９／６５１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３３０】
実施例６０４
実施例３９６の標記化合物（０．１６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、および２Ｎ炭酸カリウム（０．４５ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４．５ｍｌ）の混合物をアルゴンで２０分間噴霧した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１７ｍｇ）を加えた。５時間還流後、反応液を酢酸エチル／水の入った分液ロートに移し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して粗生成物（０．１４ｇ）を得た。シリカゲルとＣ１８シリカゲルの連続精製により実施例６０４の標記化合物（１８ｍｇ、１１％）を得た。
【０３３１】
実施例６０８
実施例６１５の標記化合物（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）、および酢酸２−ブロモエチル（０．０１５ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、さらに還流下４時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液に上記で用いた酢酸２−ブロモエチルを追加した。得られた混合物をさらに４時間加熱還流し、ジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して標記化合物（２２ｍｇ、３８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ６５４／６５６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．１分。
【０３３２】
実施例６１３
パートＡ：ＩＮＴ１１（２．２６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ピロリジニルメタノール（０．８９ｍｌ、８．９７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（１．７２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．８１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）混合物を室温下一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルで精製してＮ−（（Ｓ）−［１−［２−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソピペリジン−３−イル］）（（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホンアミド）（２．１６ｇ、７８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．５分。
【０３３３】
パートＢ：パートＡの化合物（２．１６ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にデス−マーチンパーヨージナン（３．７７ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）懸濁液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、エチルエーテル（６０ｍｌ）で希釈した。ついでチオ硫酸ナトリウム（８．１３ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を止めた。得られた混合物を室温下１５分間撹拌し、ついでエチルエーテル（３×）で抽出した。水層をさらにジクロロメタン（２×）で抽出し、集めたエーテル層と集めた塩化メチレン層を別々に食塩水で洗浄し、集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製してＩＮＴ２２（１．７ｇ、７９％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４６０／４６２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．１分。
【０３３４】
パートＣ：パートＢの化合物（１．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と１，１−ジメチルエチルメチル（３−ピロリジニル）カルバミン酸塩（０．６４ｍｌ、３．２６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）混合物をで室温下１０分間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製して１，１−ジメチルエチル｛１−［１−（（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（Ｅ）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニルアミノ］−２−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−アセチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチルカルバミン酸塩を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．２分。
【０３３５】
パートＤ：パートＣの化合物（１．３２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をついで酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標記化合物（０．９２ｇ、８４％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５４４／５４６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．１分。
【０３３６】
実施例６１８〜６１９
パートＡ：実施例８４４のパートＣの樹脂の１／３を２０ｍｇ（約０．０２２ｍｍｏｌ）ずつに分けた。各部を１６時間〜２８時間、ヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）とイソシアネート（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）と共に、ジクロロエタンまたは塩化メチレン（１ｍｌ）中で振った。樹脂を濾過し、洗浄し、ついでＴＦＡ：塩化メチレンまたはＴＦＡ：ジクロロエタン（１：１混合液、１．５ｍｌ）溶液と共に振とうした。反応液を個別に濾過し、個々の濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た。標記化合物の純度は９０％未満で、精製した（ＲＰ−ＨＰＬＣ［ＹＭＣＰａｃｋＣ１８、２０ｍｍ×１００ｍｍ；２０ｍｌ／分；２２０ｎｍでの検出；０．１％ＴＦＡ含有１０−９０％ＭｅＯＨ水溶液の１０．０分間での線型勾配、ついで２分間保持］）。実施例６１９の標記化合物をこの方法を用いて、３−エチルフェニルイソシアネートから調製した。
【０３３７】
パートＢ：実施例８４４のパートＤの樹脂の１／３を２０ｍｇ（約０．０２２ｍｍｏｌ）ずつ分けた。各部を１６時間から２８時間、Ｈｕｎｉｇ´ｓ塩基（３当量）とイソシアネート（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）と共にジクロロエタンまたは塩化メチレン（１ｍｌ）中で振とうした。樹脂を濾過し、洗浄し、ついでＴＦＡ：塩化メチレンまたはＴＦＡ：ジクロロエタン（１：１混合液、１．５ｍｌ）で振とうした。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た。標記化合物の純度は９０％未満で、精製を行った（ＲＰ−ＨＰＬＣ［ＹＭＣＰａｃｋＣ１８、２０ｍｍ×１００ｍｍ；２０ｍｌ／分；２２０ｎｍでの検出；０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％ＭｅＯＨ水溶液、１０．０分間線型勾配ついで２分間保持］）。実施例６１８の標記化合物はこの方法と３−エチルフェニルイソシアネートを用いて調製した。
【０３３８】
実施例６２０〜６２１
パートＡ：実施例８４４パートＣの樹脂の１／３を２０ｍｇ（約０．０２２ｍｍｏｌ）ずつに分けた。各部を１６時間〜２８時間、ピリジン（初期アルデヒド負荷量を基にして６当量）とスルホニルクロリド（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）と共に、ジクロロエタンまたは塩化メチレン（１ｍｌ）と共に振とうした。樹脂を濾過し、洗浄し、ついでＴＦＡ：塩化メチレンまたはＴＦＡ：ジクロロエタン（１：１混合液、１．５ｍｌ）溶液と共に振とうした。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た。標記化合物の純度が９０％未満の場合は、実施例６１８−６１９のようにして精製を行った。実施例６１９の標記化合物を、本方法と３−クロロフェニルスルホニルクロリドを用いて調製した。
【０３３９】
パートＢ：実施例８４４パートＤの樹脂の１／３を２０ｍｇ（約０．０２２ｍｍｏｌ）ずつに分けた。各部を１６時間〜２８時間、ピリジン（６当量）とスルホニルクロリド（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）と共に、ジクロロエタンか塩化メチレン（１ｍｌ）中で振とうした。樹脂を濾過し、洗浄し、ついでＴＦＡ：塩化メチレンまたはＴＦＡ：ジクロロエタン（１：１混合液、１．５ｍｌ）溶液で振とうした。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た。標記化合物の純度が９０％未満の場合は、実施例６１８−６１９と同様にして精製した。実施例６２０の標記化合物を本方法と３−クロロフェニルスルホニルクロリドを用いて調製した。
【０３４０】
実施例６２２
実施例８４４パートＤの樹脂の１／３を２０ｍｇ（約０．０２２ｍｍｏｌ）ずつ分けた。各部を１６時間〜２８時間、カルボン酸（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）、ＰｙＢＯＰ（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）およびＮ−メチルモルホリン（初期アルデヒド負荷量を基にして６当量）と共に、ジクロロエタンまたは塩化メチレン（１ｍｌ）中で振とうした。樹脂を濾過し、洗浄し、ＴＦＡ：塩化メチレンまたはＴＦＡ：ジクロロエタン（１：１混合液、１．５ｍｌ）溶液と共に振とうした。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た。標記化合物の純度が９０％未満の場合は、実施例６１８−６１９と同様にして精製した。
【０３４１】
実施例６２４
実施例８４４パートＣの樹脂の１／３を２０ｍｇ（約０．０２２ｍｍｏｌ）ずつに分けた。各部を１６時間〜２８時間、カルボン酸（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）、ＰｙＢＯＰ（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）およびＮ−メチルモルホリン（初期アルデヒド負荷量を基にして６当量）と共に、ジクロロメタンまたは塩化メチレン（１ｍｌ）中で振とうした。樹脂を濾過し、洗浄し、ＴＦＡ：塩化メチレンまたはＴＦＡ：ジクロロエタン（１：１混合液、１．５ｍｌ）と共に振とうした。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た。標記化合物の純度が９０％未満の場合は、実施例６１８−６１９と同様にして精製した。
【０３４２】
実施例６３０
実施例６１０の標記化合物（１９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（４．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。アセチルクロリドとトリエチルアミンの１当量ずつを追加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（１１ｍｇ、５１％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ６０１／６０３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４３】
実施例６５５
実施例６１３の標記化合物（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリルとテトラヒドロフラン（１：１、０．１ｍｌ）混液溶液にシクロペンチルイソシアネート（４．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリルとテトラヒドロフラン（１：１、０．１ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をＳａｖａｎｔＳｐｅｅｄｖａｃｏ（登録商標）で除き、標記化合物（２４ｍｇ、９９％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ６５５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．２分。
【０３４４】
実施例７８８
１，１´−カルボニルジイミダゾール（８．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２ｍｌ）に溶液に酢酸（３．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌し、実施例５６９の標記化合物（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍｌ）溶液をついで加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、粗生成物をＣ−１８クロマトグラフィーで精製して標記化合物（２１ｍｇ、７８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ６３４／６３６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．０分。
【０３４５】
実施例８３６
実施例５７８の標記化合物（５６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に３０％ＨＢｒの酢酸溶液（０．１７ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（９ｍｇ、２０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．３分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５１７／５１９（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４６】
実施例８４４
パートＡ：樹脂結合スルホンアミドの調製：
ポリマー担持アミノエステル（２．４ｇ）を実施例３３１に記載の方法を用い、ＩＮＴ４７とＰＳ−ＭＢ−ＣＨＯ樹脂から調製した。樹脂をプラットフォームシェイカー上で１６時間室温下、ＩＮＴ４５（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして１．３当量）とヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして４当量）と共に塩化メチレン（２５ｍｌ）中で振とうした。樹脂を濾過し、塩化メチレン、ＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＴＨＦで順次繰返し洗浄し、ついで乾燥した。各溶媒は総量５００ｍｌから１リットル（約）を洗浄に用いた。
【０３４７】
パートＢ：樹脂結合酸の調製：
パートＡのポリマー担持メチルエステルを室温下２時間ＬｉＯＨ（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして１０当量）とＴＨＦ：水混合液（１：１）中で振とうした。樹脂を濾過し、ＴＨＦ：水：酢酸（６：３：１）、ＤＭＦ、塩化メチレン、メタノールおよびＴＨＦで順次繰返し洗浄し、乾燥した。各溶媒は総量５００ｍｌ〜１リットル（約）を洗浄に用いた。
【０３４８】
パートＣ：パートＢポリマー担持酸の半量を１６時間室温下で（Ｒ）−２−（アジドメチル）ピロリジン（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして３当量）、ＰｙＢＯＰ（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして３当量）およびＮ−メチルモルホリン（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして６当量）のＤＭＦ（１５ｍｌ）混合液と振とうした。樹脂を濾過し、ＴＨＦ：水：酢酸（６：３：１）、ＤＭＦ、塩化メチレン、メタノールおよびＴＨＦで洗浄し、ついで乾燥した。各溶媒は５００ｍｌ〜１リットル（約）を洗浄に用いた。得られた樹脂を７２時間トリフェニルホスフィン（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして６当量）とＴＨＦ：水（９：１、２０ｍｌ）混液中で振とうした。樹脂を濾過し、塩化メチレン、ＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＴＨＦで順次繰返し洗浄し、ついで乾燥した。各溶媒は総量５００ｍｌ〜１リットル（約）を洗浄に用いた。
【０３４９】
パートＤ：パートＢのポリマー担持酸の半量を１６時間室温下（Ｓ）−２−（アジドメチル）ピロリジン（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして３当量）、ＰｙＢＯＰ（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして３当量）およびＮ−メチルモルホリン（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして６当量）と共にＤＭＦ（１５ｍｌ）中で振とうした。樹脂を濾過し、ＴＨＦ：水：酢酸（６：３：１）、ＤＭＦ、塩化メチレン、メタノールおよびＴＨＦで洗浄し、ついで乾燥した。各溶媒を総量５００ｍｌ−１リットル（約）を洗浄に用いた。得られた樹脂を７２時間トリフェニルホスフィン（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして６当量）とＴＨＦ：水（９：１、２０ｍｌ）中振とうした。樹脂を濾過し、塩化メチレン、ＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＴＨＦで順次繰返し洗浄し、ついで乾燥した。各溶媒を総量５００ｍｌ〜１リットル（約）を洗浄に用いた。
【０３５０】
パートＥ：パートＤの樹脂（２０ｍｇ）を塩化メチレンとＴＦＡ（１：１混合液、１．５ｍｌ）で処理し濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物をえた。
【０３５１】
実施例８４５
実施例８４４、パートＣの樹脂（２０ｍｇ）を塩化メチレンおよびＴＦＡ（１：１混液、１．５ｍｌ）で処理し、濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た。
【０３５２】
実施例８４７
実施例８４０の標記化合物（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．００７ｍｌ、０．０５５ｍｍｏｌ）とクロロギ酸メチル（０．００５ｍｌ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下１時間撹拌後、混合液を濃縮し残渣をＣ１８シリカゲルで精製して標記化合物（１４ｍｇ、８０％）を得た。
【０３５３】
実施例８４８
実施例８４７の標記化合物（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム二水和物（５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（１：１、１ｍｌ）溶液の混合物を２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２×３ｍｌ）で抽出し、有機画分を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧留去して粗生成物を得た。Ｃ１８シリカゲルの分離用ＨＰＬＣで精製して標記化合物（２．４ｍｇ、２３％）を得た。
【０３５４】
実施例８５０
パートＡ：（３Ｓ）−３−アミノ−１−［２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−１−ピロリジニル）エチル］ピペリジン−２−オン（５．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＭＢ−ＣＨＯ（１．２６ｍｍｏｌ／ｇ、１３ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／トリメチルオルトギ酸（１／１）に２％酢酸（１２５ｍｌ）と懸濁した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）をついで加え、混合物を常温で撹拌した。４日後、固体を濾過し、３連続洗浄サイクルに供した。各サイクルでは、樹脂をＴＨＦ／水／ＡｃＯＨ（６／３／１、３×）、ＤＭＦ（３×）、塩化メチレン（３×）、およびメタノール（３×）で順次洗浄した。固体を５連続洗浄サイクルに供した。各サイクルでは、樹脂を塩化メチレン（２×）およびメタノール（２×）で順次洗浄した。単離した樹脂をついで上記反応条件に再度供し、３日間撹拌し、上記の通り再度洗浄した。減圧乾燥後、樹脂担持アミン（１６ｇ）を単離した。
【０３５５】
パートＢ：パートＡの樹脂結合アミン（１．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ、理論量）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）、および（４−ブロモフェニル）スルホニルクロリド（０．６４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１７ｍｌ）に懸濁した。常温で４日間撹拌後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４×）、メタノール（３×）、ＴＨＦ（３×）および塩化メチレン（３×）で順次洗浄した。樹脂を再度スルホニル化（反応時間：３日間）および上記のように洗浄し、乾燥した。
【０３５６】
パートＣ：パートＢの樹脂結合スルホンアミドの一部（０．１９ｍｍｏｌ、理論量）をジメトキシエタン（１．５ｍｌ）に懸濁した。（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（０．３０ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム（０．３０ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（５ｍｇ）を加え、得られた混合物を７５℃で一晩撹拌し、ついで固体を濾過しＤＭＦ（３×）、メタノール（３×）、ＴＨＦ（３×）および塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレン（０．５０ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５０ｍｌ）を固体状樹脂に加えた。３０分後、反応液を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、集めた濾液を減圧留去して実施例８５０ＢＭＳ−５４３９４７標記化合物（３２ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝１．７分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５９３／５９５（Ｍ＋１）．
【０３５７】
実施例８９２
標記化合物を実施例６２０〜６２１に記載の方法を用い、実施例９２７〜９２８のパートＡの樹脂を用いて調製した。
【０３５８】
実施例８９５
標記化合物を実施例６２０〜６２１に記載の方法を用い実施例９２７〜９２８のパートＢの樹脂を用いて調製した。
【０３５９】
実施例８９８
標記化合物を実施例６２２に記載の方法を用い実施例９２７〜９２８のパートＡの樹脂を用いて調製した。
【０３６０】
実施例９０７
標記化合物を実施例６２２に記載の方法を用い、実施例９２７〜９２８のパートＢの樹脂を用いて調製した。
【０３６１】
実施例９２１
ＩＮＴ５８（１９．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をピリジン（０．６ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド（２４．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、冷却槽を除かずに、反応混合物を室温までゆっくりと加温し一晩放温した。１６時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分離用ＨＰＬＣで精製して標記化合物（２４．５ｍｇ、７４％）をオフホワイト固体として得た。ＨＰＬＣ（方法１）、ｔｒ＝２．２分、９０％純度；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋Ｈ）．
【０３６２】
実施例９２７および９２８
パートＡ：実施例８４４と同様の工程を、５´−クロロ−［２，２´］ビチエニル−５−スルホニルクロリドを、ＩＮＴ４５および（Ｓ）−２−（アジドメチル）ピロリジンの替わりに用いて行った。
【０３６３】
パートＢ：実施例８４４と同様の工程を、５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドをＩＮＴ４５と（Ｓ）−２−（アジドメチル）ピロリジンの替わりに用いて行った。
【０３６４】
実施例９３０
標記化合物を、反応を液相で行う以外は実施例９２７〜９２８に記載の方法を用いて調製した。生成物の単離は先に述べた分離用ＨＰＬＣを用いて行った。
【０３６５】
実施例９３１
標記化合物を反応を液相で行う以外は実施例８９２に記載の方法を用いて調製した。生成物の単離は先に述べた分離用ＨＰＬＣを用いて行った。
【０３６６】
実施例９３６
実施例４２５の標記化合物（５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍｌ）溶液にＮａＨを６０％油中分散液（４．４ｍｇ）で加えた。１５分後、臭化ベンジル（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、１５時間後、反応を水（３滴）で止め、溶媒を減圧除去した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（３８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法３、ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）、ｍ／ｚ６７７／６７９．
【０３６７】
実施例９７０
ＩＮＴ１５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０３３ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミド（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（触媒量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をこの順序で加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、水で反応を止め、塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出した。集めた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残渣をシリカゲルで精製して標記化合物（４２ｍｇ、４９％）を得た。
【０００１】
本発明は、血栓症を伴う心臓血管病の治療に抗凝固剤として有用な、酵素ファクターＸａ（ＦａｃｔｏｒＸａ）のスルホンアミドラクタム阻害剤に関する。
【０００２】
発明の簡単な説明
本発明によれば、酵素ファクターＸａの阻害剤である、構造式Ｉの新規なラクタム誘導体、その薬理学的に許容される塩、そのすべての立体異性体およびそのプロドラッグが提供される。
【０００３】
【化１】
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよび置換シクロヘテロアルキルから選ばれる基；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる基；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ５ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
【化２】
【０００４】
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルから選ばれる基；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｈ（ｎは１〜４の整数、および１〜４個のメチレン基はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、およびヘテロアリールでモノまたはジ置換されていてもよく、また窒素原子に直接結合している炭素原子以外の原子上で１〜４個のハロゲンでさらに置換されていてもよい）で示される基から選ばれる基；
またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換または非置換シクロヘテロアルキル基を形成してもよい；
ＲａおよびＲｂは同一または異なって、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、置換アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、および置換ジアルキルアミノカルボニルから選ばれる基。
【０００５】
本発明の範囲に包含される化合物は下記式ＩＩの化合物、その薬理学的に許容される塩およびそのすべての立体異性体、およびそのプロドラッグを含む。
【化３】
ＸおよびＸａはそれぞれ独立して、式：−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜３の整数）、およびＸの各メチレン基はオキソで置換されていてもよく、または低級アルキルまたはアリールでモノまたはジ置換されていてもよい；
ＱはＡ基またはＢ基：
【化４】
（２）Ｘ１は−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１４−、または−Ｓ（Ｏ）ｔ―（ｔは１または２）；
（３）Ｂ基環系は原子価が許す限り１個または複数の二重結合を有していてもよい；および
（４）置換または非置換シクロアルキル環、置換または非置換シクロヘテロアルキル環、置換または非置換ヘテロアリール環、または置換または非置換アリール環がＢ基環系に縮合していてもよい）；
【０００６】
Ｒ１およびＲ１ａはそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルで、これらはいずれもＺ１、Ｚ２またはＺ３から選ばれる１個または複数の基で置換されていてもよい；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ３ａはそれぞれ独立して、
（１）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、またはヘテロアリールで、これらはいずれもＺ１ａ、Ｚ２ａまたはＺ３ａの１個または複数で置換されていてもよく；
（２）−Ｃ（Ｏ）ｔＨまたは−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６（ｔは１または２）；または
（３）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、
から選ばれる基；
【０００７】
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
【化５】
【０００８】
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルで、これらはいずれもＺ１ｃ、Ｚ２ｃまたはＺ３ｃの１個または複数で置換されていてもよい；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｈ（ｎは１〜４の整数、および１〜４個のメチレン基はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよびヘテロアリールでモノまたはジ置換されていてもよく、また窒素原子に直接結合している炭素原子以外の原子上で１〜４個のハロゲンで置換されていてもよい）；
またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換または非置換シクロヘテロアルキル基を形成してもよい；
【０００９】
ＲａおよびＲｂは同一または異なって、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルから選ばれる基；
【００１０】
Ｒ９はＨ、Ｚ３ｄまたは基Ｒ１１が存在する場合は、Ｒ９はＲ１１と結合して結合手を形成し；
Ｒ１０はＨ、Ｚ１ｆ、−Ｙ２−Ｒ１１、−Ｙ２−Ｎ（Ｒ１１）（Ｚ４−Ｚ９ａ）、−Ｙ２−ＯＲ１１、−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｙ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｙ２−Ｎ（Ｚ４−Ｚ９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｙ２−Ｎ（Ｚ４−Ｚ９ａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｙ２−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１（ｔは０から２）、または−Ｙ２−Ｒ１２；
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｕ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｕ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｕ−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ−（ｕは０〜３）；
【００１１】
Ｒ１１が存在する場合は、Ｒ９と結合して結合手を形成し；
Ｒ１２は
【化６】
Ｒ１４はＨ、Ｚ３ｆまたはＤ基：
【化７】
【００１２】
Ｚ１、Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、Ｚ１ｃ、Ｚ１ｄ、Ｚ１ｅ、Ｚ１ｆ、Ｚ２、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ２ｃ、Ｚ２ｄ、Ｚ２ｅ、Ｚ２ｆ、Ｚ３、Ｚ３ａ、Ｚ３ｂ、Ｚ３ｃ、Ｚ３ｄ、Ｚ３ｅ、Ｚ３ｆ、Ｚ１３およびＺ１４はそれぞれ独立して
（１）水素またはＺ６（Ｚ６は（ｉ）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル；（ｉｉ）同一または異なる１個または複数の（ｉ）の基で置換されている（ｉ）に記載の基；または（ｉｉｉ）Ｚ１〜Ｚ３ｆの定義の下記定義（２）〜（１３）の１個または複数（好ましくは１〜３）の基で独立して置換された（ｉ）または（ｉｉ）に記載の基）、
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ６、
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ６、
（４）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｚ６、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｚ９）Ｚ６ 、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８、
（１１）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、
（１２）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｈ、
（１３）オキソ、
から選ばれる基；
【００１３】
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｚ１２−、
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、
（４）−Ｚ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｚ１２−、
（５）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−、
（６）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−、
（７）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、
（８）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２−、
（９）−Ｚ１１−Ｃ（＝ＮＺ９ａ）−Ｚ１２−、または
（１０）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−；
【００１４】
Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ９ａおよびＺ１０は、
（１）それぞれ独立して、水素またはＺ６の定義で挙げられた基、
（２）Ｚ７およびＺ８は一緒になってアルキレンまたはアルケニレンを形成し、それらが結合している原子と一緒になって飽和または不飽和の３員〜８員環を形成し、該環は非置換か、またはＺ１〜Ｚ３の定義で挙げられた基の１個または複数で置換されていてもよい、
（３）Ｚ７またはＺ８はＺ９と一緒になってアルキレンまたはアルケニレンを形成し、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和の３員〜８員環を形成し、該環は非置換か、またはＺ１〜Ｚ３の定義で挙げられた基の１個または複数で置換されていてもよく、または
（４）Ｚ７とＺ８、またはＺ９およびＺ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって基：−Ｎ＝ＣＺ１３Ｚ１４を形成してもよい；
【００１５】
Ｚ１１およびＺ１２はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、または
（４）アルキニレン。
【００１６】
さらに、本発明によれば、式ＩまたはＩＩの化合物の、ファクターＸａを阻害する治療有効量を投与することを特徴とする、血栓症を伴う心臓血管疾患の予防、抑制または治療方法が提供される。
【００１７】
発明の詳細な説明
特に言及しない限り、下記定義は本明細書を通じて用いられる用語に適用される。
【００１８】
単独で、または他の基の一部としてここで用いられる用語「アルキル」または「ａｌｋ」は共に、１〜２０個の、好ましくは１〜１２個の、さらに好ましくは１〜８個の炭素原子を通常の鎖中に含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、およびそれらの多様な他の分岐鎖の異性体が挙げられる。用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。
【００１９】
単独でまたは他の基の一部としてここで用いられる用語「アルケニル」は、２〜２０個の、好ましくは２〜１２個の、さらに好ましくは２〜８個の炭素原子を通常の鎖中に含有する、１個または複数の二重結合、好ましくは１個または２個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、その例としては、
【化８】
【００２０】
単独でまたは他の基の一部としてここで用いられる用語「アルキニル」は、１個または複数の、好ましくは１個または２個の３重結合を有し、２〜２０個の、好ましくは２〜１２個の、さらに好ましくは２〜８個の炭素原子を通常の鎖中に含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、その例としては、
【化９】
【００２１】
用語「置換アルキル」、「置換低級アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」としては、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の定義で列記した基から独立して選ばれる１個、２個または３個の置換基を有する上記の基をそれぞれ意味する。
【００２２】
用語「ハロ」はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを意味する。
【００２３】
単独でまたは他の基の一部としてここで用いられる用語「シクロアルキル」は飽和または部分的に不飽和（１個または２個の二重結合および／または１個または２個の３重結合を含有）の、単環シクロアルキル、二環シクロアルキルおよび三環シクロアルキルを含む、１〜３個の環状基を有し、環形成炭素原子の総数が３〜２０個、好ましくは４〜１２個の環状炭化水素基を意味する。「シクロアルキル」の定義内に包含されるものとして、アリール、シクロヘテロアルキル、またはヘテロアリール環に縮合し、５〜２０個の、好ましくは６〜１２個の炭素原子を含有しさらに１〜２個のブリッジを有する、架橋多環式基が挙げられる。その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１０】
【００２４】
単独でまたは他の基の一部としてここで用いられる用語「アリール」または「ａｒ」はフェニル、１−ナフチル、および２−ナフチル、およびシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、またはヘテロアリール環に縮合した環が挙げられる。
【００２５】
その例としては、
【化１１】
【００２６】
単独でまたは他の基の一部としてここで用いられる用語「シクロヘテロアルキル」は、窒素、酸素および／または硫黄から選ばれる１個または複数のヘテロ原子（好ましくは１〜３個のヘテロ原子）を含有し、炭素原子または可能な窒素原子を介して結合している、飽和または部分的に不飽和の３員、４員、５員、６員または７員環基が挙げられる。シクロヘテロアルキルの定義内に包含されるものとしては、シクロアルキルまたはアリール環に縮合している環状基、およびスピロシクロヘテロアルキル環が挙げられる。シクロヘテロアルキル環の１、２または３個の可能な炭素または窒素原子は、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の定義で列記した基から選ばれる置換基で置換されていてもよい。また、シクロヘテロアルキル環の可能な窒素または硫黄原子は酸化されていてもよい。シクロヘテロアルキル環の例としては、
【化１２】
【化１３】
【００２８】
単独でまたは他の基の一部としてここで用いられる用語「ヘテロアリール」とは、１〜４個の窒素原子および／または１個〜２個の酸素原子または硫黄原子を含有し、少なくとも１個の炭素原子を有し、４個を超えるヘテロ原子は有しない、５員、６員または７員芳香環を意味する。ヘテロアリール環は可能な炭素または窒素原子を介して結合する。ヘテロアリールの定義内に包含されるものとして、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、または他のヘテロアリール環に縮合した環状基が挙げられる。ヘテロアリール環の１、２または３個の可能な炭素または窒素原子はＴ１、Ｔ２およびＴ３の定義で列記した基から選ばれる置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール環の可能な窒素または硫黄原子はまた酸化されていてもよい。ヘテロアリール環の例としては、
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【００３１】
単独でまたは他の基の一部としてここで用いられる用語「アルコキシ」は酸素に結合している上記の「アルキル」基を意味する。同様に、単独でまたは他の基の一部としてここで用いられる用語「アルキルチオ」は硫黄に結合している上記のアルキル基を意味する。
【００３２】
特に言及しない限り、単独でまたは他の用語の一部としてここで用いられる用語「置換アミノ」としては、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換（シクロヘテロアルキル）アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルコキシアルキル、または置換または非置換チオアルキルから選ばれる、同一または異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ基を意味する。さらに、アミノ置換基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−ｌ−ピペラジニル、４−アリールアルキル−ｌ−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニルを形成してもよく、それらはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アリールまたは置換アリールで置換されていてもよいよい。
【００３３】
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はそれぞれ独立して、
（１）水素またはＴ６（Ｔ６は（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、シクロヘテロアルキル、（シクロヘテロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル；（ｉｉ）同一または異なる１個または複数の（ｉ）の基で置換されている（ｉ）に記載の基；または（ｉｉｉ）Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３の定義の下記定義（２）〜（１３）の１個または複数（好ましくは１〜３）の基で独立して置換された（ｉ）または（ｉｉ）に記載の基）、
（２）−ＯＨまたは−ＯＴ６、
（３）−ＳＨまたは−ＳＴ６、
（４）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｔ６、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、または−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、
（１０）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８、
（１１）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、
（１２）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈ、
（１３）オキソ。
【００３４】
Ｔ４およびＴ５はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）−Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２−、
（３）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、
（４）−Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２―、
（５）−Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２−、
（６）−Ｔ１１−Ｓ−Ｔ１２−、
（７）−Ｔ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、
（８）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ１２−、
（９）−Ｔ１１−Ｃ（＝ＮＴ９ａ）−Ｔ１２−、または
（１０）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−。
【００３５】
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９およびＴ１０は、
（１）それぞれ独立して、水素またはＴ６の定義で挙げられた基、
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になってアルキレンまたはアルケニレン基を形成し、それらが結合している原子と一緒になって飽和または不飽和の３員〜８員環を形成してもよく、該環は非置換か、またはＴ１、Ｔ２およびＴ３の定義で列記した１個または複数の基で置換されていてもよい、または
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒になってアルキレンまたはアルケニレン基を形成し、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和の３員〜８員環を形成してもよく、該環は非置換か、またはＴ１、Ｔ２およびＴ３の定義で列記した１個または複数の基で置換されていてもよい、または
（４）Ｔ７とＴ８、またはＴ９とＴ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって基：−Ｎ＝ＣＴ１３Ｔ１４を形成してもよく、Ｔ１３およびＴ１４はそれぞれ独立して、水素またはＴ６の定義で示した基である。
【００３６】
Ｔ１１およびＴ１２はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、または
（４）アルキニレンである。
【００３７】
式Ｉの化合物は塩、特に薬理学的に許容される塩として調製できる。式Ｉの化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基中心を持つ場合は、それらは酸付加塩を形成できる。これらは、例えば、強無機酸（鉱酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）と、あるいは強有機カルボン酸（非置換、または例えばハロゲン等で置換された１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば、酢酸）、飽和または不飽和のジカルボン酸（蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸、リジンまたはアルギニン）、安息香酸、あるいは有機スルホン酸（非置換またはハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−またはアリールスルホン酸、例えばメタン−またはｐ−トルエンスルホン酸）と塩を形成する。
【００３８】
式Ｉの化合物がさらなる塩基中心を持つ場合は対応する酸付加塩が得られる。少なくとも１個の酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を持つ式Ｉの化合物はまた塩基との塩を形成できる。塩基との好適な塩としては、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩などの金属塩、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ低級アルキルアミンなどのアンモニアまたは有機アミンとの塩、例えば、エチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピルアミン、またはモノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジまたはトリトリエタノールアミンが挙げられる。対応する分子内塩をさらに形成できる。薬理学的用途に不適当な塩であるが、例えばフリー化合物Ｉまたはその薬理学的許容される塩の単離または精製に用いることが出来る塩も包含される。
【００３９】
式Ｉの化合物の好適な塩としては、一塩酸塩、硫化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が挙げられる。
【００４０】
本発明化合物のすべての立体異性体が、混合物として、純粋な形で、あるいは実質的に純粋な形で考慮される。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれかを含む炭素原子のいずれかにおいても不斉中心を持つことが出来る。よって、式Ｉの化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマー形態で、あるいはそれらの混合物として存在することができる。調製工程は、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質として利用できる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が調製される場合は、それらは、例えばクロマトグラフィーや分別晶出などの常法により分離することが出来る。
【００４１】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグ形態、例えば、酸のアルキルエステル類や、ラクタム誘導体の既知のプロドラッグを包含するものである。
【００４２】
本発明化合物は、例えばフリー化合物または水和物形として得ることができ、以下の記述に例示される方法によって得ることができる。
【００４３】
式Ｉの化合物は下記反応工程式に記載の例示的工程により調製できる。これらの反応のための例示的試薬または手法は後記および実施例に示される。
【００４４】
式Ｉの化合物は下記工程式に示される反応を用いて、さらに有機合成分野の技術者に既知の手法を用いて調製できる。式Ｉに含まれる追加の化合物は工程式に開示の化合物から、化学合成の通常の方法により置換基を他の官能基に変換することにより合成することが出来る。本発明化合物の調製において、最終生成物に所望のヒドロキシ、アミノ、チオ、カルボキシル基などの反応官能性は、それらが反応に望ましくない影響を与えることを避けるために保護することが必要であることは、本分野の技術者は認識するであろう。保護基の導入および除去は本分野の技術者に周知である（例えば、グリーン、Ｔ．Ｗ．著、¨ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ¨、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、１９９１）。
【００４５】
１方法において、その調製は本分野の技術者に既知であるラクタムＩＩは、カルボニルにアルファ位置の窒素原子上でＣｂｚ基により保護され、ラクタムＩＩＩを生成する。Ｂｏｃおよび他の保護基も使用できる。ラクタムＩＩＩはついで好適な置換アルファ−ハロエステル（例えば、ブロモ酢酸エチル、２−ブロモプロピオン酸メチル、あるいは２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル）でアルキル化され誘導化されて、Ｘが構造式Ｉで定義したラクタムＩＶを生成する。エステルのＬｉＯＨ等による加水分解により酸Ｖを生成する。
【化１７】
生成物アミドを生成するＶと種々のアミンとのカップリングは本分野の技術者に既知の多くの工程を用いて達成できる。好適な例では、３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジドエチル塩酸塩（ＷＳＣ、ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）を用いる。
【００４７】
Ｃｂｚ保護基は、例えばパラジウム−水素を用いて除くことができ、アミン化合物ＶＩＩを得る。トリエチルアミンまたは他の塩基の存在下、ＶＩＩとスルホニルクロリドの反応により生成物ＶＩＩＩを得る。
【化１８】
別法として、化合物ＩＶのＣｂｚ保護基は水素とパラジウムにより除去かれて、化合物ＩＸを得る。この化合物はついでスルホニル化されて化合物Ｘとし、これは水酸化リチウム等で加水分解して酸ＸＩを得る。ついで、化合物ＸＩを上記の様にして多様なアミンとカップリングして式ＶＩＩＩの生成物を得る。
【化１９】
前記の方法に加えて、Ｒ２が水素原子以外である式Ｉの化合物が下記工程式に示されるように調製できる。式ＶＩＩＩａの化合物をＮａＨ等の塩基で処理し、ついでアルキル化剤：Ｒ２−ハロゲン（例えば、沃化メチル、ブロモ酢酸メチル、臭化ベンジル等）で順次処理して標記化合物を得る。同様に、式ＶＩＩＩａの化合物をアシル化剤、例えばクロロギ酸メチルで処理して標記化合物を得る。
【化２０】
同様に、式ＩＶａの化合物を塩基（炭酸セシウム等）とアルキル化剤（例えば沃化メチル）で処理して式ＩＶの化合物を得、これを上記工程を用いて変換する。
【化２１】
水素以外のＲ２は還元的アミノ化方法により導入できる。例えば、式ＩＸａの化合物をアルデヒドと還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）で処理してＩＸｂタイプの化合物を得る。アルデヒドはポリマー担持体に結合させて樹脂結合中間体を得、これは他の記載工程を用いて処理できる。樹脂切断技術は本分野の技術者に周知である。
【化２２】
同様にして、式ＶＩＩａの化合物を樹脂に結合させ、または機能化させて式ＶＩＩｂの化合物を得る。
【化２３】
本発明の好適な化合物は請求項１の化合物およびその薬理学的に許容される塩のうち、
ＸがＣＨ２；
Ｒ１がアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールから選ばれる基；
Ｒ２はＨ、アルキルまたは置換アルキル；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａは水素またはアルキル；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して−（ＣＨ２）ｎ−Ｈ（ｎは１〜４の整数、および１〜４個のメチレン基はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、およびヘテロアリールでモノまたはジ置換されていてもよく、また窒素原子に直接結合している炭素原子以外の原子上で１〜４個のハロゲンでさらに置換されていてもよい）で示される基から選ばれる基；
またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよいシクロヘテロアルキル基を形成してもよい、
である化合物である。
【００５４】
本発明化合物のさらに好ましい化合物は、式Ｉの化合物およびその薬理学的に許容される塩のうち、
ＸがＣＨ２；
Ｒ１が置換アルキル（特に（ヘテロアリール）アルキルまたは（アリール）アルキル）、置換アルケニル（特に（ヘテロアリール）アルケニルまたは（アリール）アルケニル）、置換アルキニル（特に（ヘテロアリール）アルキニルまたはアリールアルキニル）、置換シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、およびヘテロアリールから選ばれる基；
Ｒ２がＨ、アルキルまたは置換アルキル；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａはＨ；
Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換または非置換シクロヘテロアルキル基（特に、ピロリジン、ピペラジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、またはチアゾリジン）を形成する、化合物である。
【００５５】
さらに好ましい化合物は式ＩＩの化合物で、式中、
ＸはＣＨ２；
Ｙは結合手またはアルケニル（アルケニルの場合、Ｙは好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−、およびさらに好ましくは
【化２４】
Ｒ２は水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、または−（アルキル）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａはＨ；
ＱはＢ基；
Ｒ９はＨ、Ｚ３ｄ、または基Ｒ１１が存在する場合は、Ｒ９はＲ１１と結合して単結合を形成する；
Ｒ１０はＨ、Ｚ１ｆ、−Ｙ２−Ｒ１１、Ｙ２−Ｒ１２または−Ｙ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｚ４−Ｚ９ａ；
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｕ−または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−；
Ｚ３ｄおよびＺ１ｆはそれぞれ独立してＨ、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）−シクロアルキル、−（アルキル）−シクロヘテロアルキル、−（アルキル）−アリール、−（アルキル）−ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＺ６、−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−ＯＨ、−（アルキル）−ＯＺ６、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｈ、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｈ、または−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８で、それらはいずれもＺ３ｄとＺ１ｆのそれぞれの定義で示したとおり、原子価が許す限りさらに置換されていていもよい；
Ｒ１４はＤ基またはＨ、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）−シクロアルキル、−（アルキル）−シクロヘテロアルキル、−（アルキル）−アリール、−（アルキル）−ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＺ６、−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−ＯＨ、−（アルキル）−ＯＺ６、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｈ、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｈ、または−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８で、これらはいずれもＲ１４の定義で述べた通り原子価が許す限りさらに置換されていてもよい；
Ｚ４は結合手、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＺ９ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；および
Ｚ５は−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−。
【００５６】
最も好適な化合物は、式Ｉの化合物およびその薬理学的に許容される塩のうち、
ＸがＣＨ２；
Ｒ１が置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換（ヘテロアリール）アルケニル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換（アリール）アルケニル（特に、アリールおよびヘテロアリール基はハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる１個または複数の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２がＨ、アルキルまたは置換アルキル；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａがＨ；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合する窒素原子と一緒になってシクロヘテロアルキル基（特にピロリジン）を形成し、該基は置換されていてもよい（特に、（アミノ）アルキルまたは（置換アミノ）アルキルから選ばれる１個または複数の置換基で）。
である化合物である。
【００５７】
最も好適な化合物は式ＩＩの化合物中、
ＸがＣＨ２；
Ｙが結合手または
【化２５】
Ｒ２はＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、または−（アルキル）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａはＨ；
ＱはＢ基；
Ｒ９はＨ、Ｚ３ｄまたは基Ｒ１１が存在する場合は、Ｒ９はＲ１１と結合して単結合を形成してもよい；
Ｒ１０はＨ、Ｚ１ｆ、−Ｙ２−Ｒ１１または−Ｙ２−Ｒ１２；
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｕ−または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−；
Ｚ３ｄおよびＺ１ｆはそれぞれ独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール、−（アルキル）−シクロヘテロアルキル、−（アルキル）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−ＯＨ、−（アルキル）−ＯＺ６、または−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６；
Ｒ１４はＨ、−（アルキル）−シクロヘテロアルキル、−（アルキル）−Ｚ４−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−ＯＨ、−（アルキル）−ＯＺ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６またはＤ基；
Ｚ４は結合手、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＺ９ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；および
Ｚ５は−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−、
である化合物である。
【００５８】
用途
本発明化合物はファクターＸａ（ＦａｃｔｏｒＸａ）として知られている賦活化した凝固セリンプロテアーゼ阻害剤であり、よって凝固カスケードの活性化を伴う過程、特にファクターＸａの生成および／または活性化を伴う過程の治療または予防に有用である。よって、本発明化合物はファクターＸａ関連病態すべての予防および治療に有用である。「ファクターＸａ関連病態」とは、ファクターＸａの阻害剤の投与により予防、特に緩和または治療できる疾病である。そのような疾病としては、動脈血栓症、冠動脈疾患、急性冠不全症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、血管閉塞脳梗塞の結果である虚血、卒中、および関連脳血管障害疾患（脳血管障害および一過性脳虚血発作を含む）が挙げられる。さらに、本化合物はアテロームプラークの形成、移植アテローム性動脈硬化、末梢動脈障害および間欠性跛行の治療または予防に有用である。さらに、本化合物は内因的に（アテロームプラークの破裂による）または外因的に（血管形成を原因とする血管壁損傷などの侵襲的心臓過程による）誘発された動脈損傷に引く続いて起こる再狭窄の予防に用いることができる。
【００５９】
さらに、本発明化合物は静脈血栓症、凝固シンドローム、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症、カサバッハ・メリット症候群、肺塞栓、脳血栓症、心房細動、脳塞栓症の予防に有用である。本化合物は末梢動脈閉塞、外科手術（人工股関節、動脈内膜切除、人工心臓弁の導入、代用血管、および人工臓器など）の血栓塞栓性合併症、臓器、組織または細胞のインプラントまたは移植、および薬物治療（例えば経口避妊薬、ホルモン補充療法およびヘパリン、例えば、ヘパリン誘発血小板減少症の治療用）の血栓塞栓性合併症の治療に有用である。本発明化合物は人工心臓弁、ステント移植、および拡張型心筋症および心臓麻痺を含む心室拡大を伴う血栓症の予防に有用である。本化合物はまた拘束（つまり固定化、入院、床上安静等）による血栓症の治療にも有用である
【００６０】
これらの化合物は、（活性化プロテインＣレジスタンス、ＦＶｌｅｉｄｅｎ（ｆａｃｔｏｒＶＬｅｉｄｅｎ）、プロトロンビン２０２１０高凝固因子ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩ、プロトロンビン、ＴＡＦＩおよびフィブリノゲンを含む）動脈血栓症または静脈血栓症、高レベルホモシスチン、およびアンチトロンビン、プロテインＣおよびプロテインＳの欠乏症に遺伝学的に罹患し易い患者の血栓症およびその合併症の予防にも有用である。本発明化合物は、先天的および後天的なアンチトロンビンＩＩＩ欠乏症、ヘパリン誘発血小板減少症、および多形核顆粒球エラスターゼの高レベルの患者を含む、ヘパリン不耐症の患者の治療にも用いることができる。
【００６１】
本発明化合物は全血製剤、保存、分画および使用に関連して血液凝固を阻害するためにも用いることができる。例えば、本化合物は、分析および生物学的試験、つまり生体外（ｅｘｖｉｖｏ）血小板および他の細胞機能試験、生物分析工程、および血液含有成分の定量に必要な、液相内における全血および分画血液の保存に用いることができる。本化合物は、透析および手術（冠動脈バイパス手術など）に必要な体外血液回路で、経管冠動脈形成、バイパス移植を含む血管手術、動脈再構築、アテローム切除術、代用血管およびステント開通性、腫瘍細胞転移および臓器、組織または細胞インプラントおよび移植を受ける患者の血管開通性を維持するために、抗凝固剤として用いられる。
【００６２】
本発明化合物は、ファクターＶＩＩａ（ＦａｃｇｔｏｒＶＩＩａ）、ファクターＸＩａ（ＦａｃｇｔｏｒＸＩａ）およびトロンビンとして知られている賦活化凝固セリンプロテアーゼの阻害剤でもあり、トリプシン、トリプターゼおよびウロキナーゼなどの他のセリンプロテアーゼも阻害する。よって、本化合物はファクターＶＩＩａ（ＦａｃｇｔｏｒＶＩＩａ）、ファクターＸＩａ（ＦａｃｇｔｏｒＸＩａ）、トロンビン、トリプシン、および／またはトリプターゼの生成または活性化を伴う過程の治療または予防に有用である。ウロキナーゼ阻害活性を持つ本発明化合物は癌治療における転移阻害剤として有用である。転移以外の他の下記用途に関連して用いられる、用語「治療する」または「治療」は疾病または病態の予防、部分的緩解、または治癒を包含する。
【００６３】
それらの上記セリンプロテアーゼ阻害活性の点から、本発明化合物は血栓症または血栓性症状における凝固カスケードの活性化を伴う心臓血管疾患を含むアテロームプラーク破裂の結果の治療に有用である。
【００６４】
トリプターゼ阻害活性を持つ本発明化合物は、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、乾癬、結膜炎、アトピー性皮膚炎、膵炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、敗血症、および慢性炎症関節疾患、関節軟骨破壊疾患、および／または細菌および／またはウイルス感染による血管障害等の治療において、抗炎症剤として有用である。さらに、本発明化合物は、糖尿病網膜症、または筋萎縮性側索硬化、進行性筋萎縮症および原発性側索硬化症などの運動神経障害の治療に有用である。さらに本発明化合物は、組織リモデリング疾患、およびプラーク不安定およびその後遺症の治療に有用である。さらに、これらの化合物は線維化疾病および病態、例えば、線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫症および肥厚性瘢痕の治療に有用である。
【００６５】
さらに、本発明化合物は癌治療および癌のプロトロンビン合併症の治療に有用である。それらの転移予防活性の点から、本化合物は化学療法剤の補佐として腫瘍増大の治療に、または癌に限らないが、特に肺癌、前立腺癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、および骨癌を含む、転移を伴う疾病の治療に有用である。これら化合物は血管形成の予防にも有用である。．
【００６６】
本発明化合物は、他の抗血栓剤または抗凝固剤、例えばトロンビン阻害剤、血小板凝固阻害剤（アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはＣｓ−７４７０）、ワルファリン、低分子量ヘパリン（ＬＯＶＥＮＯＸ等）、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａブロッカー、ＰＡＩ−１阻害剤（ＸＲ−３３０およびＴ−６８６）、α−２−抗プラスミン阻害剤（抗α−２−抗プラスミン抗体）およびトロンボキサン受容体アンタゴニスト（イフェトロバン）、プロスタサイクリン類似薬物、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（ジピリダモールまたはシロスタゾール）、トロンボキサン受容体アンタゴニスト／トロンボキサンＡシンテターゼ阻害剤とＰＤＥ阻害剤との合剤（例えば、ピコタミド）、セロトニン−２−受容体アンタゴニスト（ケタンセリン）、フィビリノゲン受容体アンタゴニスト、血中脂質低下薬（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、プラバスタチン、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン、ＡＺ４５２２、イタバスタチン（ニッサン／コーワ）、および米国仮出願第６０／２１１，５９４（２０００年６月１５日出願）および６０／２１１，５９５（２０００年６月１５日出願）に開示の化合物）；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（米国特許第７３９，１３５、５，７１２，２７９および５，７６０，２４６に開示）、降圧剤（アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、リシノプリルまたはホシノプリ（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン）、および／またはＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤（例えば、オマパトリラート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）およびゲモパトリラート（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ））、β−ブロッカー（プロプラノロール、ナドロールおよびカルベジロール）、アスピリン、イフェトロバン、ピコタミド、ケタンセリン、またはクロピドグレル等とＰＤＥ阻害剤の合剤などと併用できる。本発明化合物はまた心房細動用抗不整脈薬、例えばアミオダロンまたはドフェチリドとの併用にも有用である。
【００６７】
本発明化合物はプロトロンビン溶解剤（例えば、組織プラスミノゲンアクチベータ（天然または組換え）、ストレプトキナーゼ、レテプラース（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ）、アクチベース（ａｃｔｉｖａｓｅ）、ラノテプラース（ｌａｎｏｔｅｐｌａｓｅ）、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化ストレプトキナーゼプラスミノゲンアクチベータ複合体（ＡＳＰＡＣ）、動物唾液腺プラスミノゲンアクチベータ等と併用できる。本発明化合物はまたβ−アドレナリンアゴニスト（例えば、アルブテロール、テルブタリン、フォルモテロール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロール（ｐｉｌｂｕｔｅｒｏｌ）、またはフェノテロール）；抗コリン作用薬（例えば、イプラトロピウムブロミド）；抗炎症ステロイド剤（例えば、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリドまたはデキサメタゾン）；および抗炎症剤（例えば、クロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジロートン、ザフィルローカスト、モンテローカスト（ｍｏｎｔｅｌｅｕｋａｓｔ）およびプランローカスト（ｐｒａｎｌｅｕｋａｓｔ））等と併用できる。
【００６８】
本化合物は他の抗癌治療および化学療法剤、例えばタキソールおよび／又はシスプラチンと併用できる。
【００６９】
本化合物は上記と薬剤と１種または複数と相乗的に作用する。例えば、本発明化合物は上記薬剤と相乗的に作用して成功した血栓溶解治療後の再狭窄を予防および／または再還流までの時間を減少する。よって、血栓溶解剤の投与量を減少して用いることができ、それにより潜在的出血副作用を最小化する。
【００７０】
本発明の化合物は治療される病態に適したいずれの方法によっても投与でき、部位特異的治療の必要に応じて、または投与する薬剤の量に応じて選択される。全身治療は一般的に癌性病態に好適であるが、他の投与モードも検討できる。化合物は経口投与でき、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、またはシロップを含む液体剤型；舌下；バッカル；経皮的；皮下、静脈内、筋肉内または胸内注射または点滴（例えば無菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液）などの非経口投与；吸入スプレーなどの経鼻投与；座薬などの直腸投与；またはリポソーム投与により投与できる。非毒性、薬理学的に許容される担体または希釈剤を含有した投与単位製剤で投与できる。本化合物は短時間作用型または持続放出型に好適な製剤形で投与できる。短時間作用または持続放出は好適な医薬組成物により達成でき、あるいは特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透性ポンプなどの器具を用いて達成できる。
【００７１】
経口投与に適した例示組成物としては、例えば、分別バルク用微結晶性セルロース、懸濁剤としてアルギニン酸またはアルギニン酸ナトリウム、粘度増強剤としてメチルセルロース、および本分野で既知の甘味料または風味料を含有する懸濁剤；および例えば微結晶性セルロース、リン酸２カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／または乳糖および／または本分野で既知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有する速溶性錠剤、が挙げられる。
【００７２】
本発明化合物は成形、圧縮、または凍結乾燥錠剤と共に舌下および／またはバッカル投与により経口投与できる。例示的組成物としては速溶解性希釈剤例えばマンニトール、乳糖、ショ糖、および／またはシクロデキストリンなどが挙げられる。そのような剤型は、高分子賦形剤、例えばセルロース（ＡＶＩＣＥＬ）、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；粘膜接着を助長する賦形剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸コポリマー（例えばＧＡＮＴＲＥＺ）；およびポリアクリル酸コポリマーなどの放出を制御する試薬（ＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４）を含有する。潤滑剤、滑沢剤、風味剤、着色剤、および安定剤もまた成形加工および使用を軽減するために加えてもよい。
【００７３】
経鼻エアゾール用または吸入投与用の例示組成物としては、ベンジルアルコール、または吸収および／または生体利用可能性を促進するために他の好適な保存剤、吸収促進剤、および／または本分野で既知の溶解剤または分散剤を含有する溶液が挙げられる。
【００７４】
非経口投与に適した例示的組成物としては、注射できる溶液または懸濁液が挙げられ、例えば、好適な非毒性、非経口的に許容できる希釈剤または媒質、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、あるいは合成モノまたはジグリセリドなどの他の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、およびオレイン酸などの脂肪酸を含有する。
【００７５】
直腸投与用組成物の例としては、常温では固体で肛門内でも液化および／または溶解して薬剤を放出する、適した非刺激性賦形剤（ココアバター、合成グリセリドまたはポリエチレングリコール等）を含有するものが挙げられる。
【００７６】
本発明化合物の有効量は本分野の通常の技術者により決定できる。特殊な対象に対する特異な投与量レベルおよび投与回数は変化し、用いる特異な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および活性期間、対象の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事、投与モードと時間、排出率、薬剤併用、特殊な病態の重篤度等の多様なファクターに依存する。式Ｉの化合物の例示的有効量は薬０．１から約１００ｍｇ／ｋｇの投与範囲内である。好ましくは約０．２から約５０ｍｇ／ｋｇ、およびさらに好ましくは約０．５から約２５ｍｇ／ｋｇ（あるいは約１〜約２５００ｍｇ、好ましくは約５〜２，０００ｍｇ）の範囲で、１日当たり１回または２〜４回に分けて投与できる。
【００７７】
本発明化合物のファクターＸａ阻害能は、例えば、ファクターＸａアミド溶解能を測定する方法（Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：３００―３０３、１９９３；Ｃｏｍｂｒｉｎｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４８５４―４８６０、１９９８）、凝固時間を測定する方法（Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ、Ｎ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：３００―３０３、１９９３）、および動脈血栓症および静脈血栓症のインビボモデルでの測定する方法（Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２５９：１６５―１７１、１９９４）など、本分野の技術者に良く知られた方法を用いて決定できる。
【００７８】
一般的実験および定義：
以下の実施例および製剤例は本発明を実施および利用する方法および工程を示し、限定するというよりは例示的なものである。ここに添付の請求項で規定している本発明の精神および範囲内に他の態様が存在することは理解されるであろう。ここで用いる省略および用語を以下に定義する。
【００７９】
食塩水＝飽和塩化ナトリウム水溶液
デス−マーチンパーヨージナン＝１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＰＳ−ＰＢ−ＣＨＯ＝（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）メチルリンカーと１％架橋したポリスチレン
ＰｙＢＯＰ＝（Ｔ−４）−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾラート−Ｏ）トリ−１−ピロリジニル−ホスホラス（１＋）ヘキサフルオロホスフェート（１−）＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ＝テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＷＳＣ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
【００８０】
特に特定しない限り、すべてのマススペクトルデータは陽イオンスペクトルである。
以下の条件をＨＰＬＣで用いた。
方法１：カラム−ＹＭＣＳ５Ｃ１８ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ：流速−４．０ｍｌ／分：２２０ｎｍでの検出；溶媒Ａ＝９０：１０／水：メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝１０：９０／水：メタノール＋０．２％リン酸：４分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ線型勾配、ついで１００％Ｂに１分間保持。
【００８１】
方法２：カラム−ＹＭＣ（ＯＤＳ）Ｓ−５、４．６ｍｍ×３３ｍｍ；流速−５．０ｍｌ／分；２２０ｎｍでの検出；溶媒Ａ＝１０％メタノール／水＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％リン酸；２分間かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ線型勾配、ついで１００％Ｂで１分間保持。
【００８２】
方法３：カラム−ＹＭＣＡ−ＯＤＳＳ−５、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；流速−４ｍｌ／分；２２０ｎｍでの検出；溶媒Ａ＝９０：１０水：メタノール、溶媒Ｂ＝１０：９０水：メタノール（両溶媒共０．１％トリフルオロ酢酸含有）；４分間かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ線型勾配、ついで１００％Ｂで１分間保持。
【００８３】
方法４：カラム−ＹＭＣ（ＯＤＳ−Ａ）Ｓ−５、４．６ｍｍ×３３分；流速−５ｍｌ／分；２２０ｎｍでの検出；溶媒Ａ＝１０％メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ；２分間かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ線型勾配、ついで１００％Ｂで１分間保持。
【００８４】
方法５：カラム−ＹＭＣ（Ｓ３ＯＤＳカラム）３ｍｍ×５０ｍｍ；２２０ｎｍでの検出；流速−５ｍｌ／分；溶媒Ａ＝１０％メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ；２分間かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ線型勾配、ついで１００％Ｂで１分間保持。
【００８５】
方法６：カラム−フェノメネックス（５ミクロンＯＤＳカラム）４．６ｍｍ×３０ｍｍ；２２０ｎｍでの検出；流速−５ｍｌ／分；溶媒−Ａ＝１０％メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ；２分間かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ線型勾配、ついで１００％Ｂで１分間保持。
【００８６】
方法７：カラム−シマズＶＰ−ＯＤＳ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；流速−４ｍｌ／分；２２０ｎｍでの検出；溶媒Ａ＝１０％メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ；４分間かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ線型勾配、ついで１００％Ｂで２分間保持。
【００８７】
方法８：ルナ（Ｌｕｎａ）（５ミクロンＯＤＳカラム）２×３０ｍｍ；流速−１ｍｌ／分；２２０ｎｍでの検出；溶媒Ａ＝酢酸アンモニウムの１０ｍＭ９８％水／アセトニトリル溶液；溶媒Ｂ＝酢酸アンモニウムの１０ｍＭ９０％ＭｅＣＮ／水溶液；３分間かけて０％−１００％Ｂ線型勾配、ついで１００％Ｂで０．４分間保持。
【００８８】
方法９：カラム−ウォーターズキテラ（Ｘｔｅｒｒａ）、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；流速−５．０ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；溶媒Ａ＝１０％メタノール／水＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％リン酸；２分間かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ線型勾配。
【００８９】
方法１０：カラム−ＹＭＣＳ５Ｃ１８ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ；流速−２．５ｍｌ／分；２２０ｎｍでの検出；溶媒Ａ＝９０：１０／水：メタノール＋０．２％リン酸、Ｂ＝１０：９０／水：メタノール＋０．２％リン酸；１０分間かけて４０％Ｂ〜６０％Ｂ線型勾配。
【００９０】
例示化合物の調製に用いる中間体は表１に示し、その関連工程の記載が追記されている。例示化合物は表２に示し、その関連工程の記載が追記されている。
表１
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
実施例ＩＮＴ１
ｔ―ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、０．７８ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて５−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（０．１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のエーテル（６ｍｌ）溶液に窒素下−１００℃撹拌下加えた。−１００℃で３０分間撹拌後、２酸化硫黄を反応液に約３分間吹き込み、そのとき白色沈殿物が生じた。さらに−１００℃で３０分間撹拌後、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加えた。反応液を非常にゆっくりと放温して常温にした。一晩撹拌後、反応液をエーテルと水の入った分液ロートに移した。エーテル（２×１５ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、粗生成物（０．２０ｇ）を得た。シリカゲルで精製して０．１０ｇ（５５％）の２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−スルホニルクロリドを得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ８．３４（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），および７．３８（１Ｈ，ｓ）．
【００９９】
実施例ＩＮＴ２
パートＡ：３−ブロモチオフェノ−ル（１５．２ｇ、８１ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（９．５ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．２ｇ、８８ｍｍｏｌ）のアセトン（９０ｍｌ）懸濁液を常温で一晩撹拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を留去して１−ブロモ−３−（（２，２−ジメトキシエチル）チオ）ベンゼン（２３ｇ）を得、これをさらに精製することなく次に進めた。
【０１００】
パートＢ：１−ブロモ−３−（（２，２−ジメトキシエチル）チオ）ベンゼン（２３ｇ、８１ｍｍｏｌ理論量）のクロロベンゼン（１００ｍｌ）溶液を１時間かけてゆっくりとポリリン酸（６２ｇ）のクロロベンゼン（５００ｍｌ）溶液に、１４０℃で窒素下激しく撹拌しながら加えた。４．５時間還流後、反応液を氷水（１．５リットル）にゆっくりと注いだ。塩化メチレン（２×７００ｍｌ）で抽出し、集めた有機相を水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物（１７ｇ）を得た。蒸留（２０ｍｍＨｇ）して９．７ｇ（１５６−１６５℃、５５％）の４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンおよび６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンの５０：５０混合物を得た。
【０１０１】
パートＣ：パートＢの生成物の一部（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下−７８℃で撹拌しながら２０分間かけてＬＤＡ（２ＭＴＨＦ／ヘキサン溶液、５．５ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。−７８℃で４０分間撹拌後、−７８℃撹拌下、この溶液を１０分間かけてカニューレを通じて四塩化炭素（３．０ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に移した。−７８℃で１．５時間撹拌後、反応を飽和塩化アンモニウムを加えて止め、室温まで放置して昇温し、ついで塩化メチレン／水を含有した分液ロートに移した。塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物（３．７ｇ）を得た。シリカゲルで精製して４−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンと６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの混合物（２．１ｇ、８７％）を得た。
【０１０２】
パートＤ：ｔ―ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、１１ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて、パートＣの生成物（２．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下−７８℃撹拌下で加えた。−７８℃で１時間撹拌後、二酸化硫黄（１５０滴、約５５ｍｍｏｌ）を−７８℃のコールドフィンガーに水蒸気を液化することにより、反応液中に滴下し、コールドフィンガーの先端から反応系に滴るようにした。冷却槽は１時間後に除いた。常温でさらに２時間撹拌後、反応液を減圧留去した。ヘキサン（２２ｍＬ）を得られた残渣に加え、反応液を０℃に冷却し、１０分間かけてスルフリルクロリド（０．８３ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌し、ついで常温で一晩撹拌した。反応液をシリカゲルで精製して２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−スルホニルクロリド（０．２４ｇ、１０％）を得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ８．４２（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）および７．３４（１Ｈ，ｓ）。
【０１０３】
実施例ＩＮＴ３
［（３Ｓ）−３−（２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］酢酸の調製：
パートＡ：実施例１に記載の方法およびＩＮＴ１と（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸メチルを用いて、［（３Ｓ）−３−（２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］酢酸メチル（０．１８ｇ、７３％）を調製した。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ８．１３（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），１．９０（４Ｈ，ｍ）．
【０１０４】
パートＢ：パートＡの化合物（０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．２ｍｌ）に溶解し、０℃で撹拌した。ついで水酸化リチウム（２．０Ｎ、２．２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、反応を６ＮＨＣｌ（０．７ｍｌ）を加えて止め、分液ロートに移した。酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、標記化合物（０．１７ｇ、９８％）を得た。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝２．０分。
【０１０５】
実施例ＩＮＴ４
［（３Ｓ）−３−（２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］酢酸の調製：
パートＡ：実施例１に記載の方法、およびＩＮＴ２および（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸メチルを用いて、［（３Ｓ）−３−（２−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］酢酸メチル（０．２６ｇ、１００％）を調製した。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），１．８５（４Ｈ，ｍ）．
【０１０６】
パートＢ：実施例ＩＮＴ３、パートＢの方法を用い、パートＡの化合物（０．６０ｍｍｏｌ）を標記化合物（０．２４ｇ、１００％）に変換した。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝２．０分。
【０１０７】
実施例ＩＮＴ５
パートＡ：モルホリン（７．１ｇ、７．１ｍｌ、８２ｍｍｏｌ）を撹拌下Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−プロリナール（３．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８３ｍｌ）溶液に加え、ついで塩化亜鉛（０．５ＭＴＨＦ溶液、１００ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を追加した。常温で５時間撹拌後、ボラン−ピリジン（約８Ｍ、２ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。常温で一晩撹拌後、反応液を減圧留去し、残渣にメタノールを加え、固体を濾過した。濾液を留去して粗精製物（１３ｇ）を得た。シリカゲルで精製して（Ｓ）−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．９ｇ、８７％）を得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９０（１Ｈ，ｍ），３．６９（４Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），１．９０（４Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
【０１０８】
パートＢ：パートＡのアミンの一部（１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４４ｍｌ）およびＴＦＡ（２２ｍｌ）中で撹拌した。常温で２．５時間撹拌後、反応液を減圧留去した。残渣を塩化メチレンで２回、メタノールで１回、順次共沸した。残渣をＡＧ５０Ｗ−Ｘ２樹脂（１６０ｇ、ＭｅＯＨ（４８０ｍｌ）、水（４８０ｍｌ）およびＭｅＯＨ／水（１：１、４８０ｍｌ）で予め洗浄）のカラムに供した。カラムをＭｅＯＨ（４８０ｍｌ）で洗浄し、ついでアンモニアの２Ｎメタノール溶液に溶出して標記化合物の（Ｓ）−４−（２−ピロリジニルメチル）モルホリン（２．０ｇ、８２％）を得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ３．７０（４Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．３５（１Ｈ，ｍ）．
【０１０９】
実施例ＩＮＴ６
（（３Ｓ）−３―［６−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン−３−スルホニルアミノ］−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸の調製：
パートＡ：実施例１に記載の方法および２−クロロ−５−ピリジンスルホニルクロリドと（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸メチルを用いて、［（３Ｓ）−３−（６−クロロピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸メチル（０．１６ｇ、８３％）を得た。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝１．５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ３６２／３６４（Ｍ＋１）．
【０１１０】
パートＢ：実施例４２１に記載の方法を用い、パートＡの化合物を［（３Ｓ）−３−［６−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン−３−スルホニルアミノ］−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸メチル（８９ｍｇ、４５％）に変換した。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝２．１０分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４４４／４４６（Ｍ＋１）．
【０１１１】
パートＣ：実施例ＩＮＴ３パートＢの方法を用いて、パートＢの化合物（０．２０ｍｍｏｌ）を標記化合物（８６ｍｇ、１００％）に変換した。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝２．０分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４３０／４３２（Ｍ＋１）．
【０１１２】
実施例ＩＮＴ７
（３Ｒ）−３−アミノ−１−［（（２Ｓ）−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−２−オンの調製：
パートＡ：ＩＮＴ５９をＤ−オルニチンから、実施例ＩＮＴ５４および実施例ＩＮＴ５５に記載の工程を用いて調製した。
【０１１３】
パートＢ：実施例ＩＮＴ３パートＢに記載の工程と、パートＡの化合物を用いて、ＩＮＴ６０を調製した。
【０１１４】
パートＣ：実施例１に記載の工程と、パートＢの化合物とＩＮＴ５を用いて、ＩＮＴ６１を調製した。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝１．４分。
【０１１５】
パートＤ：パートＣの化合物（０．４７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加えた。水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下、２時間撹拌後、反応液をセライト濾過し、パッドをメタノールで洗浄し、集めた濾液を濃縮して（３Ｒ）−３−アミノ−１−［２−（（２Ｓ）−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−２−オン（０．３３ｇ、１００％）を溶媒除去後得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ４．２６（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６９（４Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．２７―１．９２（１２Ｈ，ｍ），１．７（２Ｈ，ｍ）．
【０１１６】
実施例ＩＮＴ８
（３Ｒ）−３−メチルアミノ−１−［（（２Ｓ）−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−２−オン（ＩＮＴ８）の調製：
パートＡ：炭酸セシウム（１．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）と沃化テトラブチルアンモニウム（２．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を撹拌下ＩＮＴ５９（０．６３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３ｍｌ）溶液に加えた。常温で３０分間撹拌後、沃化メチル（塩基性アルミナで濾過、０．８６ｇ、０．３８ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。常温で３日間撹拌後、反応液を酢酸エチル／水の入った分液ロートに移した。酢酸エチル（３×１４０ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を水（２×１４０ｍｌ）と食塩水（１４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して粗生成物（１．１ｇ）を得た。シリカゲルで精製して（（３Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸メチル（０３３ｇ、５０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝１．８分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋１）；キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ；４．６×２５０ｍｍ；２ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；定組成、イソプロピルアルコールの１５％ヘキサン溶液）ｔＲ：１１．０分。
【０１１７】
パートＢ：パートＡの化合物を実施例ＩＮＴ３パートＢに記載の方法を用い、２．０当量の水酸化リチウムを用いて鹸化し、（（３Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を得た。
【０１１８】
パートＣ：実施例１に記載の方法を用い、パートＢの化合物とＩＮＴ５を用いて、Ｒ−メチル［１−［２−（（２Ｓ）−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル］−２−オキソピペリジン−３−イル］カルバミン酸フェニルメチルを得た。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝１．６分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋１）；キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ；４．６×２５０分；２ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；定組成、イソプロピルアルコールの２５％ヘキサン溶液）ｔＲ＝６．２分。
【０１１９】
パートＤ：パートＣアミンを、実施例ＩＮＴ７パートＤに記載の方法を用い水素添加して標記化合物を得た。ＨＰＬＣ（方法２）ｔＲ＝０．１２分。
【０１２０】
実施例ＩＮＴ９
パートＡ：（３Ｓ）−２−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジン酢酸（９５５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液にＷＳＣ（８９９ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４２４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、均一溶液を得た。１０分後、１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］ピロリジン（７２１ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２０分後、反応を水（１０ｍｌ）を加えて止めた。混合物をついで１０−ｇＣ−１８カートリッジ（ヴァリアン パート番号１４２５−６０３１）に加えた。カートリッジを水（１００ｍｌ）で洗浄した。生成物をアセトニトリルの６０％水溶液（１００ｍｌ）で溶出した。この溶液を濃縮してＳ−［２−オキソ−１−［２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸フェニルメチル（６６３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、４８％）を黄色泡状物で得た：ＬＣＭＳ（方法３）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ＝２．０分。
【０１２１】
パートＢ：パートＡの化合物（６４３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加えた。混合物を水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下１７時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した（２０ｍｍｉ．ｄ．×１０ｍｍ）。パッドをメタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。集めた濾液を濃縮して標記化合物（４３０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、９６％）を淡黄色泡状物として得た。
【０１２２】
実施例ＩＮＴ２０
パートＡ：ＩＮＴ１８および（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンを用い、実施例１３０に記載の方法を用いて、Ｎ−（［（Ｓ）−１−［２−［（Ｓ）−（２−ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル］−２−オキソ―ピペリジン−３−イル］）５´−クロロ−［２，２´］ビチエニル−５−スルホンアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法４、ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）、ｍ／ｚ５１８／５２０。
【０１２３】
パートＢ：パートＡの化合物（１０．８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を湿潤塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解した。湿潤塩化メチレンは分液ロート中で等量の塩化メチレンと水を振って生成した低層部である。この溶液にデス−マーチンパーヨージナン（１７．７ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を加えた。８０分後、反応をエーテル（１００ｍｌ）とチオ硫酸ナトリウム（４８ｇ）の８０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／２０％水溶液（１００ｍｌ）を加えて止めた。いくらか泡状化が起こったが、１０分後には各層に分離した。上層の有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）ついで水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。集めた水性洗浄液をエーテル（１００ｍｌ）で逆洗浄し、集めたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーでメタノールの２％クロロホルムを用いて精製してＮ−［Ｓ−１−［２−［（Ｓ）−（２−ホルミル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチルｌ−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］５´−クロロ−［２，２´］ビチエニル−５−スルホンアミドを黄色泡状物（１０．５ｇ）で得た。ＬＣＭＳ（方法３）（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）、ｍ／ｚ５１６／５１８。
【０１２４】
実施例ＩＮＴ２４
パートＡ：５−クロロ−［２，２´］ビチアゾールの調製：
２，２´−ビチアゾール（３４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．８５ｍｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。５分後、ＣＣｌ４（３１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃にした。１時間後、反応を飽和塩化アンモニウム（５ｍｌ）を加えて止め、エーテル（２０ｍｌ＋１０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物（２７０ｍｇ）を得た。この生成物を分離用シリカＴＬＣ（クロロホルム）で精製して５−クロロ［２，２´］ビチアゾール（７６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１９％）を得た。
【０１２５】
パートＢ：５´−クロロ−［２，２´］ビチアゾール−５−スルホニルクロリドの調製：
５−クロロ−［２，２´］ビチアゾール（７６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に−７８℃で１．６ＭＮ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（０．２５ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。２酸化硫黄ガスを反応混合物の表面に３０分間加えた。ドライアイス冷却槽を除き、反応混合物を室温まで１時間かけて加温した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン（２ｍｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却した。塩化スルホニル（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルパッドに供し、ヘキサンと酢酸エチル混合液（１：１、１００ｍｌ）で溶出して黄色固体の標記化合物（１１０ｍｇ、９８％）を濃縮後に得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．８３（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
【０１２６】
実施例ＩＮＴ２５
ＩＮＴ２５を５−クロロベンゾチアゾールから、参考文献（Ｖｅｄｅｊｓ，Ｅ．，Ｋｏｎｇｋｉｔｔｉｎｇａｍ，Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、６５、２３０９）に記載の方法を用いて調製した。粗生成物は精製することなく用いた。
【０１２７】
実施例ＩＮＴ２６
ＩＮＴ２６を６−クロロベンゾチアゾールから、参考文献（Ｖｅｄｅｊｓ，Ｅ．，Ｋｏｎｇｋｉｔｔｉｎｇａｍ，Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、６５、２３０９）に記載の方法を用いて調製した。粗生成物は精製することなく用いた。
【０１２８】
実施例ＩＮＴ２７
Ａ．２−（５−メチルチオフェン−２−イル）エテンスルホン酸エチルエステル：
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１．６ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７，４３（２１），５１２５の記載により調製したジエチルホスホリルメタンスルホン酸エチル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に−７８℃で滴下した。混合物を２０分間撹拌し、ついで５−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド（４６０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ついで室温まで一晩放温した。溶媒の大部分を留去し、残渣を水（２ｍｌ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）で精製して標記化合物を得た。
【０１２９】
Ｂ．２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩：
２（５−メチルチオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸エチルエステル（０．９２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のアセトン（１６ｍｌ）溶液を沃化テトラブチルアンモニウム（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理し、１９時間加熱還流した。混合物を濃縮乾固し、ついでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１３０】
Ｃ．２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−エテンスルホニルクロリド：
スルフリルクロリド（０．６１ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．６ｍｌ）溶液に０℃で加えた。氷槽を除き、パートＢの化合物（１．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍｌ）溶液を反応混合物にカニューラを通して加えた。得られた溶液を１．５時間撹拌し、ついでヘキサン／エーテル（１：１ｖ／ｖ、２００ｍｌ）を溶液が曇らなくなり、２層が出来るまで加えた。溶液を静かに注いで（ｄｅｃａｎｔ）、低層の油層を除いた。溶液を濃縮乾固し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）で精製して標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル２２３／２２５（Ｍ＋Ｈ））。
【０１３１】
実施例ＩＮＴ２９
スルフリルクロリド（２．８７ｍｌ、３５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．８ｍｌ）に０℃で滴下し、得られた混合物を室温下５０分間撹拌した。混合物に３−ブロモスチレン（２．７ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をついで９０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、５０ｍｌの氷／水に注いだ。沈殿物を濾取し、水（２×）で洗浄し、凍結乾燥して３．５４ｇ（６０％）の標記化合物を得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５―７．６５（３Ｈ，ｍ），７．３８―７．４４（１Ｈ，ｄ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ，７．９），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）．
【０１３２】
実施例ＩＮＴ３１
（Ｓ）−２−チオモルホリン−４−イルメチルピロリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（１１４ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加えた。酸化が完了したことをモニター出来るまで混合物を室温で撹拌した。反応液をついでジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルで乾燥して６１ｍｇ（６１％）の標記化合物を得た。
【０１３３】
実施例ＩＮＴ５４
Ｌ−オルニチン塩酸塩（１０２ｇ、６００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却した。チオニルクロリド（５４．７ｍｌ、７５０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、その間内部反応温度を１０℃未満に保った。冷却槽を除き、反応液を室温下一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、白色固体（１３１ｇ）を得た。固体を水（６００ｍｌ）に溶解し、４ＮＮａＯＨ（１６０ｍｌ、６４０ｍｍｏｌ）を加えてｐＨ値を８〜９に調整した。４時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（１０２ｍｌ、７１７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。添加後、ｐＨ値が安定するまで４ＮＮａＯＨ（１６０ｍｌ、６４０ｍｍｏｌ）を加えてｐＨ値を約８〜９に保った。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、この間生成物が粘着性のある固体状で沈殿開始した。ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加え、得られた混合物を激しく３０分間撹拌した。固体を濾過し、水とジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。標記化合物は白色固体（６１．６ｇ、４１％）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．７分。純度＞９９％；（ＨＰＬＣ；キラルセルＡＤ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；１ｍｌ／分；２２０ｎｍ、４０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、ｔＲ（Ｓ）＝９．９分、ｔＲ（Ｒ）＝１３．２分）＞９９％ｅｅ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３４】
実施例ＩＮＴ５５
実施例ＩＮＴ５４の標記化合物（５９．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６７２ｍｌ）に溶解し、ついで−７８℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ＭＴＨＦ溶液、２８８ｍｌ、２８８ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応液をさらに３０分間撹拌し、ついでブロモ酢酸メチル（２７．３ｍｌ、２８８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）で反応を止めた。反応混合物を室温まで加温し、ついで５０％飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）の間で分配した。有機相を集め、水相を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して半固体（７８．９ｇ）で得た。この残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１、１００ｍｌ）でトリチュレーションして黄褐色固体（６５．４ｇ）を得た。この固体をＭＴＢＥ（３×１５０ｍｌ）でトリチュレーションして標記化合物をオフホワイト固体（５１．３ｇ、６７％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．９分、９６％純度；ＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；２ｍｌ／分；２２０ｎｍ、２０％イソプロパノール／ヘキサン、ｔＲ（Ｓ）＝１４．７分）＞９９％ｅｅ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３５】
実施例ＩＮＴ６２
パートＡ：三塩化リン（０．０８ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を実施例ＩＮＴ６５のパートＢの化合物（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を７５℃で１時間加熱し、溶媒を除いて（Ｓ）−２−ピリミジン−２−イルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを橙色油状物（５５ｍｇ、粗定量的収量）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．５４分、純度９７％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝１．３２分、ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３６】
（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−ピリミジン：
パートＢ：実施例ＩＮＴ６６のパートＣに記載の方法を用い、（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イルピリミジンのビスＨＢｒ塩を黄色固体で単離した（５２ｍｇ、８９％収率）：１Ｈ―ＮＭＲＨ（ｄ４―ＭｅＯＨ）δ２．２（３Ｈ，ｍ），２．８（１Ｈ，ｍ），３．８（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
【０１３７】
実施例ＩＮＴ６３
パートＡ：ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を撹拌下（Ｓ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）スラリーに常温で加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、ついで溶媒を除いた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２−チオカルバモイルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを白色固体（１０８ｍｇ、粗定量的収量）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．５５分。純度１００％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝１．３４分。ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３８】
パートＢ：パートＡの化合物（１０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（１ｍｌ）溶液に３−ブロモ−２−ブタノン（６８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を４時間加熱還流し、ついでショートシリカゲルパッドに通し、ついで濃縮して（Ｓ）−２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物（１３０ｍｇ、粗定量的収率）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．１９分、純度１００％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝１．７３分、ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３９】
（Ｓ）−４，５−ジメチル−２−ピロリジン−２−イルチアゾール：
パートＣ：実施例ＩＮＴ６６のパートＣに記載の方法を用い、（Ｓ）−４，５−ジメチル−２−ピロリジン−２−イルチアゾールのＨＢｒ塩を淡褐色沈殿物（８５ｍｇ、７９％）で得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ｄ４―ＭｅＯＨ）δ２．３（３Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０１４０】
実施例ＩＮＴ６４
パートＡ：クロロアセトン（３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−チオカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（２ｍｌ）溶液に加えた。得られた溶液を加熱還流し、ついで分離用ＨＰＬＣで精製して（Ｓ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物（５５ｍｇ、５４％収率）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．１１分、純度１００％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝１．５７分、ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４１】
（Ｓ）−４−メチル−２−ピロリジン−２−イルチアゾール：
パートＢ：実施例ＩＮＴ６６、パートＣに記載の方法を用い、（Ｓ）−４−メチル−２−ピロリジン−２−イルチアゾールのＨＢｒ塩を橙色油状物（４５ｍｇ、１００％）を単離した。１ＨＮＭＲ（ｄ４―ＭｅＯＨ）δ２．２（２Ｈ，ｍ），２．６（１Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）７．４４（１Ｈ，ｓ）．
【０１４２】
実施例ＩＮＴ６５
パートＡ：（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を水性エタノール（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間１００℃に加熱した。エタノールを除き、水性残渣をジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デキャンタし、濃縮して（Ｓ）−２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを淡黄色ガム（４２８ｍｇ、７５％収率）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝１．４０分、純度７６％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝０．８１分、ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４３】
パートＢ：トリフルオロ酢酸（０．２４ｍｌ）とテトラメトキシプロパン（４００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をパートＡの化合物（４２８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５ｍｌ）溶液に加えた。得られた溶液を１３時間加熱還流し、ついで濃縮し、分離用ＨＰＬＣで精製して（Ｓ）−２−オキシピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物（１０５ｍｇ、２８％）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．３５分、純度１００％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝１．２１分、ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４４】
（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−ピリミジン１−オキシド：
パートＣ：実施例ＩＮＴ６６のパートＣに記載の方法を用い、（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イルピリミジン１−オキシドのＨＢｒ塩を黄色油状物（３２ｍｇ、８８％収率）で単離した。１ＨＮＭＲ（ｄ４―ＭｅＯＨ）δ２．４（２Ｈ，ｍ），２．６（１Ｈ，ｍ），２．９（１Ｈ，ｍ），３．８（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４および６．４Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
【０１４５】
実施例ＩＮＴ６６
パートＡ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍｌ）を（２Ｓ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．０５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）に常温下で加えた。得られたスラリーを２時間１２０℃に加熱し、ついで放冷し、ヘキサン（５０ｍｌ）に注いだ。溶媒を減圧除去し、（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノメチレンカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物（１．３５ｇ、粗定量的収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝１．７０分、純度１００％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝０．９４分、ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋１）。
【０１４６】
パートＢ：
パートＡの化合物（４２７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を酢酸（１．２ｍｌ）に溶解し、無水ヒドラジン（５２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の酢酸（０．８ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を９０℃で１．５時間加熱し、ついで水（２０ｍｌ）に注いだ。水性部をクロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出し、集めた有機部を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して（２Ｓ）−２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色油状物（３５１ｍｇ、９２％粗収率）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．７６分、純度１００％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝１．１５分、ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４７】
（Ｓ）−３−ピロリジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール：
パートＣ：パートＢの化合物の一部（７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）にＨＢｒの酢酸（３０％、１．０ｍｌ）溶液を加えた。１時間後、エーテル（７０ｍｌ）を加えると、生成物が白色固体として沈殿した。沈殿物を濾過し、フリット（ｆｒｉｔ）からメタノール（約１０ｍｌ）で洗浄し、減圧濃縮して（Ｓ）−３−ピロリジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾールのＨＢｒ塩を淡黄色油状物（５５ｍｇ、９０％収率）で得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ｄ４―ＭｅＯＨ）δ２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）９．４６（１Ｈ，ｓ）．
【０１４８】
実施例ＩＮＴ６７
パートＡ：実施例ＩＮＴ６６、パートＡおよびＢに記載の方法を用い、（２Ｓ）−２−（２−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルをフェニルヒドラジンから、分離用ＨＰＬＣで精製後、淡黄色油状物（２５０ｍｇ、５１％収率）で得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．５１分、純度９９％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝１．２４分、ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４９】
（Ｓ）−１−フェニル−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール：
パートＢ：実施例ＩＮＴ６６のパートＣの方法を用い、（Ｓ）−１−フェニル−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールのＨＢｒ塩を白色粉末（２１０ｍｇ、１００％収率）で単離した。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝０．７０分、純度９０％；ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝０．５７分、ｍ／Ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１５０】
表２
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【表５３】
【表５４】
【表５５】
【表５６】
【表５７】
【表５８】
【表５９】
【表６０】
【表６１】
【表６２】
【表６３】
【表６４】
【表６５】
【表６６】
【表６７】
【表６８】
【表６９】
【表７０】
【表７１】
【表７２】
【表７３】
【表７４】
【表７５】
【表７６】
【表７７】
【表７８】
【表７９】
【表８０】
【表８１】
【表８２】
【表８３】
【表８４】
【表８５】
【表８６】
【表８７】
【表８８】
【表８９】
【表９０】
【表９１】
【表９２】
【表９３】
【表９４】
【表９５】
【表９６】
【表９７】
【表９８】
【表９９】
【表１００】
【表１０１】
【表１０２】
【表１０３】
【表１０４】
【表１０５】
【表１０６】
【表１０７】
【表１０８】
【表１０９】
【表１１０】
【表１１１】
【表１１２】
【表１１３】
【表１１４】
【表１１５】
【表１１６】
【表１１７】
【表１１８】
【表１１９】
【表１２０】
【表１２１】
【表１２２】
【表１２３】
【表１２４】
【表１２５】
【表１２６】
【表１２７】
【表１２８】
【表１２９】
【表１３０】
【表１３１】
【表１３２】
実施例１
ＩＮＴ４８（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ナフタレン−２−スルホニルクロリド（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解した。室温で０．５時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を０．１ＮＨＣｌ（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を集め、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（５１ｍｇ、６６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．７分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７５】
実施例１３
実施例３の標記化合物（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温下で１０分間撹拌した。ヨードメタン（８２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（１ｍｌ）を加えて反応を止めた。ついで、反応混合物を塩化メチレン（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（１５ｍｇ、１１％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．２分：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４７０／４７２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７６】
実施例２１
ＩＮＴ４８（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０１３ｍｌ、０．０８９ｍｍｏｌ）と６−クロロナフタレン−２−スルホニルクロリド（２３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルで精製して標記化合物（３１ｍｇ、７７％）を得た。
【０２７７】
実施例３７
メタノールとエタノールの混合物（１：２、２１ｍｌ）に実施例３６の標記化合物（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）および１０％パラジウム炭素（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２４時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濃縮して標記化合物（６０ｍｇ、９０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝１．７分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７８】
実施例４１
ＩＮＴ４６（４７．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にＩＮＴ４８（４７．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８４ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を集め、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（４６ｍｇ、５４％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４２６／４２８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．２分。
【０２７９】
実施例４３
実施例３８の標記化合物（４３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を６０℃で９時間撹拌し、ついで室温下一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（１１ｍｇ、３３％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．０分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４３９／４４１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２８０】
実施例４８
ＩＮＴ１５（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０３１ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）、チオモルホリン（０．０２４ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。ついで反応を水で止め、塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルで精製して標記化合物（８５ｍｇ、８０％）を得た。
【０２８１】
実施例４９
実施例４８の標記化合物（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に
−１０℃でゆっくりと３−クロロパーオキシ安息香酸（３７ｍｇ、７７％純度、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、反応を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で止めた。混合物を塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出した。有機画分を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標記化合物（４０ｍｇ、４７％）を得た。
【０２８２】
実施例５０
実施例４９の標記化合物（２７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に３−クロロパーオキシ安息香酸（３７ｍｇ、７７％純度、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、反応を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で止め、塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出した。有機画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去して標記化合物（１８ｍｇ、６５％）を白色固体で得た。
【０２８３】
実施例１３０
ＩＮＴ１２、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍｌ）に溶解し、室温で５分間撹拌した。ついで、Ｎ，Ｎ，Ｎ´−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温下さらに３０分間撹拌した。反応混合物に水（０．５ｍｌ）を加えて反応を止め、逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（３２ｍｇ、６２％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．１分：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５０６／５０８（Ｍ＋）．
【０２８４】
実施例１４８
パートＡ：実施例２９９の標記化合物（４９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．４ｍｌ）に溶解した。この溶液に炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、沃化テトラブチルアンモニウム（８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．０５２ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃まで加温した。６時間後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を集め、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して半固体（７５ｍｇ）を得た。
【０２８５】
パートＢ：パートＡの化合物をＴＨＦ（０．８ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、０．８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を５０％飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機相を集め、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して半固体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５−１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して標記化合物（１０ｍｇ、２０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法９）ｔＲ＝１．５分；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）６５７／６５９（Ｍ＋Ｈ）．
【０２８６】
実施例１５２
実施例１５１の標記化合物（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とパラジウム活性炭素（１０％、５ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液を水素１気圧下、室温で２時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（１ｍｌ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧留去して標記化合物（１２ｍｇ、９９％）を得た。
【０２８７】
実施例１７７
パートＡ：ｒｅｌ―（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル）オキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの調製：
ｒｅｌ―（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル（３８６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液にクロロ（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（０．６１ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３３ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一晩撹拌し、減圧濃縮した。残渣を乾燥クロロホルム（４ｍｌ）に溶解した。該溶液にヨードトリメチルシラン（０．３３ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下室温で滴下した。反応液を２時間還流し、ついでメタノールで反応を止めた。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去して粗生成物を得た。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製してｒｅｌ―（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル）オキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２００ｍｇ、４２％）を得た。
【０２８８】
パートＢ：Ｎ−（（Ｓ）−１―｛［ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソピペリジン−３−イル）６−クロロナフタレン−２−スルホンアミドをパートＡの化合物とＩＮＴ１５から実施例４８に記載の方法を用いて調製した。
【０２８９】
パートＣ：パートＢの化合物（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１ｍｌ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（０．００４ｍｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を加えた。反応液を一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を止め、酢酸エチル（２×２ｍｌ）で抽出した。有機画分を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標記化合物（１ｍｇ、８８％）を得た。
（注）記述子ｒｅｌ―は、物質がラセミ体だが、表示の相対キラリティーを持つことを示す。
【０２９０】
実施例１７８
パートＡ：（（１−［２−［（３Ｓ）−３−（６−クロロナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル）メチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを実施例４８に記載の方法を用いて調製した。
【０２９１】
パートＢ：パートＡの化合物（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、０．５ｍｌ）を加えた。１時間撹拌後、ＴＦＡと塩化メチレンを減圧留去して標記化合物（１７ｍｇ、９７％）を得た。
【０２９２】
実施例１８３
ＩＮＴ１５（２３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２ｍｌ）溶液を２−（４−ニトロフェニル）チアゾリジン（１８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に試験管内で加えた。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１ｍｌ）溶液と、ＥＤＣＩ（フリー塩基）（１７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１ｍｌ）溶液を上記混合物に順次加えた。試験管を一晩振った。粗混合物をＣ−１８カートリッジに負荷した。カートリッジ（Ｃ１８充填：２．５ｇ）を前もってＭｅＯＨ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で洗浄し、大部分の溶媒を空気で除いた。試験管をアセトニトリル（０．１ｍｌ）で洗浄し、カラムの頂に加えた。カートリッジを水（３０ｍｌ）、アセトニトリルの４％水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。カラムをついでアセトニトリル（５ｍｌ）で溶出し標記化合物（２６ｍｇ、７７％）を得た。
【０２９３】
実施例２９２
４Åモレキュラーシーブス（２２ｍｇ）含有メタノール（０．２ｍｌ）に順次ＩＮＴ２３（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．０３ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）およびボラン−ピリジン複合体（約８Ｍ、０．００６ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温下１６時間撹拌し、ついで６ＮＨＣｌ（０．１ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１４に調整した。反応混合物を塩化メチレン（３×１ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（６ｍｇ、２４％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．４分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５１３／５１５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９４】
実施例３１１
ナトリウム金属（３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をアンモニア（２ｍｌ）に−３３℃で加え、１０分間撹拌した。実施例２９８の標記化合物（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を上記溶液に加えた。反応液を−３３℃で３時間撹拌し、固体状塩化アンモニウムを加えて反応を止め、ついで一晩室温で撹拌した。混合物を水（１ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×３ｍｌ）で抽出した。有機画分を集め、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去して粗生成物を得た。これをＣ１８シリカゲルの分離用ＨＰＬＣで精製して標記化合物（１ｍｇ、２３％）を得た。
【０２９５】
実施例３１６
実施例３０１の標記化合物（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．００７ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルイソシアネート（０．００７ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、反応液を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標記化合物（６ｍｇ、４７％）を得た。
【０２９６】
実施例３１７
実施例３０１の標記化合物（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．００５ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ）と１−アセチルイミダゾール（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標記化合物（３ｍｇ、２７％）を得た。
【０２９７】
実施例３３１
ＩＮＴ４７（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＭＢ−ＣＨＯ樹脂（ＡｒｇｏｎａｕｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＩｎｃ．、３．２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ／ｇ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−オルトギ酸トリメチル−酢酸（４９：４９：２、５０ｍｌ）混合物を室温下４８時間撹拌した。混合物を濾過し、樹脂を３連続洗浄サイクルに供した。各サイクルでは、樹脂をＴＨＦ／水／ＡｃＯＨ（６／３／１、３×）、ＤＭＦ（３×）、塩化メチレン（３×）、およびメタノール（３×）で順次洗浄した。こうして調製したポリマー担持アミノエステル（３．８ｇ）を４８等分し、各画分は塩化メチレン（１．５ｍｌ）に懸濁し、スルホニルクロリド（用いた原料アルデヒド樹脂を基にして１．５当量、ＩＮＴ４５、５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド、５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホニルクロリドまたは４−アセチルアミノ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから選択）およびヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基（３当量）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応混合物をそれぞれ濾過し、塩化メチレンで洗浄した。第２のカップリングを上記の通り行い、反応混合物を濾過した。樹脂を２回連続洗浄サイクルに供した。各サイクルにおいて、樹脂を塩化メチレン（２×）、メタノール（２×）、ＤＭＦ（２×）およびＴＨＦ（２×）で洗浄し、得られたポリマー担持スルホニルアミノエステルを撹拌下２ＮＬｉＯＨ（１ｍｌ）でＴＨＦ（１ｍｌ）中３６時間室温下で処理した。樹脂を３回連続洗浄サイクルに供した。各サイクルで、樹脂を順次ＴＨＦ／水／ＡｃＯＨ（６／３／ｌ、３×）、ＤＭＦ（３×）、塩化メチレン（３×）、およびメタノール（３×）で洗浄した。ついで樹脂をＴＨＦで洗浄した。得られたポリマー担持酸をＤＭＦ（１ｍｌ）に懸濁した。多様な市販のアミン類（３当量）、ＰｙＢＯＰ（３．４当量）およびＮ−メチルモルホリン（０．３ｍｌ）を加え、混合物を１４時間室温下撹拌した。樹脂を２回連続洗浄サイクルに供した。各サイクルで、樹脂を塩化メチレン（２×）、メタノール（２×）、ＤＭＦ（２×）、およびＴＨＦ（２×）で洗浄した。最終段階で、樹脂を塩化メチレンとＴＦＡの混合液（１：１、１．５ｍｌ）で３０分間撹拌し、濾過し、塩化メチレンで洗浄した。各々集めた濾液を濃縮して標記化合物を得た。
【０２９８】
実施例３７２
標記化合物は以下の変更をして実施例３３１に記載の工程を用いて調製した。
ａ）４−アセチルアミノ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドのみをスルホニル化工程で用いた。
ｂ）最終のＴＦＡ切断工程の前に、樹脂をアセチルクロリドまたはシクロプロパンカルボニルクロリド（３当量、アルデヒド樹脂の初期負荷量を基にして）とピリジン（５当量）存在下塩化メチレン（１．５ｍｌ）中で、１５分間撹拌し、ついで濾過し、塩化メチレンで洗浄した。
【０２９９】
実施例３９１
（３−クロロフェニル）ボロン酸（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（０．４ｍｌ、アルゴンで３０分間噴霧）溶液を撹拌下実施例３６３の標記化合物（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍｌ、アルゴンで３０分間噴霧）に加えた。炭素ナトリウム（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の水（０．４０ｍｌ、アルゴンで３０分間噴霧）溶液をついで加え、さらにＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ）を加えた。アルゴン下２時間撹拌後、反応液を食塩水に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を乾燥し、硫酸マグネシウムで濃縮して粗生成物（６０ｍｇ）を得た。Ｃ１８シリカゲルで精製して標記化合物（１５ｍｇ、２７％）を得た。
【０３００】
実施例４００
ＩＮＴ２０（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とアゼパン（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．３ｍｌ）混合物を室温下１０分間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温下更に２０分間撹拌し、揮発物を窒素気流下で除き、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（６２ｍｇ、６９％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．０分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５９９／６０１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０１】
実施例４０１
実施例３６３の標記化合物（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシル−１，４−ジアザ−１，３−ブタジエン（０．６６ｍｇ）および酢酸パラジウム（０．６７ｍｇ）のジオキサン（１ｍｌ）の混合物を８０℃で撹拌した。４．５時間後、反応液を酢酸エチル／水の入った分液ロートに移し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して粗生成物（８４ｍｇ）を得、これをシリカゲルで精製して標記化合物（４５ｍｇ、８１％）を得た。
【０３０２】
実施例４０７
実施例３０１の標記化合物（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．３ｍｌ）溶液に酢酸（０．１ｍｌ）とオキソ酢酸エチル（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５０％トルエン溶液）を加えた。３０分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を止め、ジクロロメタン（２×１ｍｌ）で抽出した。有機画分を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去して粗生成物を得、これを分離用ＨＰＬＣで精製して標記化合物（７ｍｇ、６１％）を得た。
【０３０３】
実施例４０９
パートＡ：４−（１，１−ジメチル）エチル１−（９Ｈ−フロオレン−９−イルメチル）２−（（１−ピロリジニル）カルボニル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩を１−（９Ｈ−フロレン−９−イルメチル）４−（１，１−ジメチル）エチル１，２，４−ピペラジントリカルボン酸塩とピロリジンから実施例４８に記載の方法により調製した。
【０３０４】
パートＢ：パートＡの化合物をピペラジンのＤＭＦ溶液（２０％ｖ／ｖ）で１０分間処理した。反応液を濃縮し、シリカゲルで精製して（１，１−ジメチルエチル）３−（（１−ピロリジニル）カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。
【０３０５】
パートＣ：水素化リチウムアルミニウム（０．１８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に０℃でパートＢの化合物（０．８８ｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を３時間室温下で撹拌し、０℃下１０滴のＭｅＯＨで反応を止めた。反応液に順次ＮａＯＨ溶液（２ｍｌ、５％）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、硫酸ナトリウムを水を吸収するために加え、混合物をセライトプラグで濾過した。濾液を濃縮し、トルエンと３回共沸して（１，１−ジメチル）エチル３−（ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．６０ｇ、７４％）を得、これを直ちに更に精製することなく用いた。
【０３０６】
パートＤ：４−｛２−［（３Ｓ）−（６−ブロモナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピペリジン−１−イル］−アセチル｝−３−ピロリジン−１−イルメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチルエステルをＩＮＴ１０とパートＣの化合物から実施例４８に記載の方法を用いて調製した。
【０３０７】
パートＥ：標記化合物をパートＤの化合物から実施例１７８のパートＢに記載の方法を用いて調製した。
【０３０８】
実施例４１０
パートＡ：実施例３９４の標記化合物（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液にデス−マーチン試薬のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液を加えた。室温下３０分間撹拌後、混合物を濃縮しシリカゲルで精製してＮ−［（Ｓ）−１−［２−（ｒｅｌ―（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］（（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホンアミド）（５０ｍｇ、５０％）を得た。
【０３０９】
パートＢ：標記化合物をパートＡのアルデヒドから実施例４０７に記載の方法を用いて調製した。記述子ｒｅｌ―は、二環部がラセミ体であるが、記載の相対立体化学を持つことを示す。
【０３１０】
実施例４１２
パートＡ：実施例３９０の標記化合物（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。３−クロロパーオキシ安息香酸（１０ｍｇ、５７％、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得た。Ｃ１８シリカゲルの分離用ＨＰＬＣで精製して実施例３９０の標記化合物のＮ−オキシド（４ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝０．８４分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５６６（Ｍ＋１）．
【０３１１】
パートＢ：パートＡの化合物（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（０．５ｍｌ）溶液に０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５ｍｇ）を加えた。反応液を０℃で２．５時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣に２−アミノエタノール（０．５ｍｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。分離用ＨＰＬＣで精製して標記化合物（１ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝０．８８分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋１）．
【０３１２】
実施例４１４
パートＡ：ＩＮＴ９（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＰＳ−ＭＢ−ＣＨＯ（１．２６ｍｍｏｌ／ｇ、０．４０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を２％酢酸含有ＤＭＦ／トリメチルオルトギ酸（１／１、６．３ｍｌ）に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をついで加え、混合物を常温で撹拌した。２日後、固体を濾過し、３連続洗浄サイクルに供した。各サイクルでは、樹脂をＴＨＦ／水／ＡｃＯＨ（６／３／１、３×）、ＤＭＦ（３×）、塩化メチレン（３×）、およびメタノール（３×）で順次洗浄した。樹脂をついでＴＨＦ（２×）で洗浄し、固体を減圧乾燥して樹脂担持アミン（０．４１ｇ）を得た。
【０３１３】
パートＢ：パートＡのアミン樹脂の一部（０．１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および（４−ブロモフェニル）スルホニルクロリド（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．５ｍｌ）に懸濁した。混合物を常温で一晩撹拌した。樹脂を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。２回目のカップリングを５時間行った。樹脂を２連続洗浄サイクルに供した。各サイクルでは、樹脂を塩化メチレン（２×）、メタノール（２×）、ＤＭＦ（２×）、およびＴＨＦ（２×）で洗浄した。最終的に、樹脂を乾燥してパートＢの樹脂結合スルホンアミドを得た。
【０３１４】
パートＣ：パートＢのスルホンアミド樹脂の一部（０．１２ｍｍｏｌ理論量）をジオキサン（１．５ｍｌ）に懸濁した。（３−メトキシフェニル）ボロン酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシル−１，４−ジアザ−１，３−ブタジエン（０．８０ｍｇ）、および酢酸パラジウム（０．８０ｍｇ）をついで加え、得られた混合物を７５℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、３連続洗浄サイクルに供し、乾燥した。各サイクルにおいて、樹脂は塩化メチレン（３×）、メタノール（３×）、ＤＭＦ（３×）、およびＴＨＦ（３×）で順次洗浄した。塩化メチレン（０．５０ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５０ｍｌ）を固体状樹脂に加えた。１５分後、反応液を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。集めた濾液を減圧留去して粗生成物を得た。Ｃ１８シリカゲルによる精製により実施例４１４の標記化合物ＢＭＳ−５２５１５０（６ｍｇ、９％）を得た。
【０３１５】
実施例４１５
標記化合物（４ｍｇ、４％）を実施例４１４の標記化合物の精製中に得られた、生成物含有画分から単離した。
【０３１６】
実施例４２１
実施例３９７の標記化合物（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム（０．１４ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１．０ｍｌ）混合物をアルゴンと２０分間噴霧した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６ｍｇ）を加えた。４時間還流後、反応液を酢酸エチル／水の入った分液ロートに移し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して粗生成物（５１ｍｇ）を得た。シリカゲルで精製して実施例４２１の標記化合物（２３ｍｇ、３６％）を得た。
【０３１７】
実施例４２９
ＩＮＴ１５（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温下一晩撹拌した。分離用ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（１１ｍｇ、２２％）を得た。
【０３１８】
実施例４３１
パートＡ：オキサリルクロリド（１．３ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に−６０℃でメチルスルホキシドを１０分間かけて滴下した。−６０℃で撹拌後、１，１−ジメチルエチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩（１．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を２０分かけて加えた。ついで、ジイソプロピルエチルアミン（８．８ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。得られた混合物を−６０℃で２５分間撹拌し、室温で３０分間撹拌した。反応液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を飽和硫酸水素ナトリウム溶液（２×）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１，１−ジメチルエチル３−オキソピロリジン−１−カルボン酸塩（１．８ｇ、９７％）を得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ３．７５（４Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ）．
【０３１９】
パートＢ：パートＡの化合物（１．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（１．３ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで室温で２２時間撹拌した。得られた混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をシリカゲルで精製して１，１−ジメチルエチル３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（１．１ｇ、５４．７％）を得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）３．６２（４Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
【０３２０】
パートＣ：１，１−ジメチルエチル３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（０．８６８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）溶液に塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１１ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌し、室温で１時間撹拌し、ついで濃縮して３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（０．６５ｇ、１００％）を得た。１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．４０（２Ｈ，ｍ）．
【０３２１】
パートＤ：標記化合物を実施例６１３のパートＡ〜Ｃに記載の方法を用い、パートＣの化合物およびＩＮＴ１７から調製した。
【０３２２】
実施例４９４
標記化合物を、実施例３３１に記載の方法を以下のとおり変更して用いて調製した。
ａ）（Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）エテンスルホニルクロリドのみをスルホニル化工程で用いた。
ｂ）カップリング工程において、ポリマー担持酸をＤ−プロリンメチルエステルまたはＬ−プロリンメチルエステルと縮合した。
ｃ）得られたポリマー担持メチルエステルを実施例３３１に記載のように水酸化リチウムを用いて加水分解し、先に述べた多様な市販のアミン類、アニリン類、またはアミノ異項環化合物（５当量）とＰｙＢＯＰ（５当量）とＮ−メチルモルホリン（１０当量）を用いてカップリングした。
【０３２３】
実施例５３２
実施例４１４パートＢの樹脂担持スルホンアミド（０．１２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１．５ｍｌ）に懸濁した。（３−クロロフェニル）ボロン酸（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム（０．１０ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４ｍｇ）を加え、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、３連続洗浄サイクルに供した。各サイクルにおいて、樹脂をＴＨＦ／水／ＡｃＯＨ（６／３／１、３×）、ＤＭＦ（３×）、塩化メチレン（３×）、およびメタノール（３×）で順次洗浄した。固体を５連続洗浄サイクルに供した。各サイクルにおいて、樹脂を順次メタノール（２×）および塩化メチレン（２×）で洗浄した。ついで樹脂をＴＨＦ（３×）で洗浄した。この樹脂の１アリコートを下記のようにして塩化メチレン／ＴＦＡ（１／１）で切断した。残渣のＨＰＬＣ分析は不完全な反応を示したので、樹脂を先の反応条件と洗浄サイクルに再度供した。塩化メチレン（０．５０ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５０ｍｌ）を固体樹脂に加えた。３０分後、反応液を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、集めた濾液を減圧留去して粗生成物を得た。これをＣ１８シリカゲルで精製して実施例５３２の標記化合物（４９ｍｇ、５８％）を得た。
【０３２４】
実施例５３４
実施例４３９の標記化合物（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。ついで、２Ｎ水酸化リチウム（０．４ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を６ＮＨＣｌで中和し、ついで逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（３６ｍｇ、８６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．８分。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５８９／５９１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２５】
実施例５７０
実施例５６８の標記化合物（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）と酢酸２−ブロモエチル（０．０２ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温下で２時間撹拌し、２時間加熱還流し、室温まで冷却した。混合物に上記で用いたジイソプロピルエチルアミンと酢酸２−ブロモエチルの追加量を加えた。得られた混合物をさらに２時間加熱還流した。溶媒を１，２−ジクロロエタンに替え、混合物を２時間加熱還流した。ついで、混合物をジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して標記化合物（５５ｍｇ、５０％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ６４０／６４２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．９分。
【０３２６】
実施例５７１
実施例５６８の標記化合物（２３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍｌ）溶液に順次ジイソプロピルエチルアミン（０．０１０ｍｌ、０．０５８ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間振とうし、揮発物を窒素気流下で除いた。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製して標記化合物（６ｍｇ、２２％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ６３２／６３４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．７分。
【０３２７】
実施例５７４
標記化合物を実施例３３１に記載の方法で、以下の変更をして調製した。
ａ）カップリング工程では、樹脂担持酸（１０ｍｇ）をテトラメチルフルオロホラミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ、２０ｍｇ）でトリエチルアミン（０．１ｍｌ）の存在下、ＴＨＦ−アセトニトリル（１：１、０．５ｍｌ）中、１分間処理し、ついで２−アミノピリジン塩酸塩（２５ｍｇ）を加えた。混合物を室温下１４時間撹拌し、洗浄し、実施例３３１の一般的工程で記載した切断条件に供した。
【０３２８】
実施例５７５
実施例３３１に記載の工程を以下の通り変更して用い、標記化合物を調製した。
ａ）Ｅ−２−（５−クロロチエン−２−イル）エテンスルホニルクロリドのみをスルホニル化工程で用いた。
ｂ）カップリング工程では、ポリマー担持酸を（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ―ブチルのみと縮合した。
ｃ）実施例５７５の標記化合物を上記付加物のＴＦＡ切断により得た。
ｄ）切断工程の前に、樹脂をトリメチルシリルトリフレート（０．１ｍｌ）および２，６−ルチジン（０．１ｍｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）で３時間処理し、ＢＯＣ保護基を除いた。樹脂を塩化メチレン、ＭｅＯＨ、ＤＭＦで洗浄し、実施例３７２（実施例１１５〜１１６）の一般的工程に記載のようにしてアセチルクロリドまたはベンゾイルクロリドでアシル化した。
【０３２９】
実施例５７８
ＩＮＴ２０（７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ベンジルエステル（６８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．０７２ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０２３ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．６５ｍｌ）混合物を室温下３時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５９ｍｇ、６０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝４．０分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ６４９／６５１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３３０】
実施例６０４
実施例３９６の標記化合物（０．１６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、および２Ｎ炭酸カリウム（０．４５ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４．５ｍｌ）の混合物をアルゴンで２０分間噴霧した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１７ｍｇ）を加えた。５時間還流後、反応液を酢酸エチル／水の入った分液ロートに移し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して粗生成物（０．１４ｇ）を得た。シリカゲルとＣ１８シリカゲルの連続精製により実施例６０４の標記化合物（１８ｍｇ、１１％）を得た。
【０３３１】
実施例６０８
実施例６１５の標記化合物（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）、および酢酸２−ブロモエチル（０．０１５ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、さらに還流下４時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液に上記で用いた酢酸２−ブロモエチルを追加した。得られた混合物をさらに４時間加熱還流し、ジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して標記化合物（２２ｍｇ、３８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ６５４／６５６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．１分。
【０３３２】
実施例６１３
パートＡ：ＩＮＴ１１（２．２６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ピロリジニルメタノール（０．８９ｍｌ、８．９７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（１．７２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．８１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）混合物を室温下一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルで精製してＮ−（（Ｓ）−［１−［２−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソピペリジン−３−イル］）（（Ｅ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホンアミド）（２．１６ｇ、７８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．５分。
【０３３３】
パートＢ：パートＡの化合物（２．１６ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にデス−マーチンパーヨージナン（３．７７ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）懸濁液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、エチルエーテル（６０ｍｌ）で希釈した。ついでチオ硫酸ナトリウム（８．１３ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を止めた。得られた混合物を室温下１５分間撹拌し、ついでエチルエーテル（３×）で抽出した。水層をさらにジクロロメタン（２×）で抽出し、集めたエーテル層と集めた塩化メチレン層を別々に食塩水で洗浄し、集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製してＩＮＴ２２（１．７ｇ、７９％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ４６０／４６２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．１分。
【０３３４】
パートＣ：パートＢの化合物（１．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と１，１−ジメチルエチルメチル（３−ピロリジニル）カルバミン酸塩（０．６４ｍｌ、３．２６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）混合物をで室温下１０分間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製して１，１−ジメチルエチル｛１−［１−（（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ）−３−［（Ｅ）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニルアミノ］−２−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−アセチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メチルカルバミン酸塩を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．２分。
【０３３５】
パートＤ：パートＣの化合物（１．３２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をついで酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標記化合物（０．９２ｇ、８４％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５４４／５４６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝２．１分。
【０３３６】
実施例６１８〜６１９
パートＡ：実施例８４４のパートＣの樹脂の１／３を２０ｍｇ（約０．０２２ｍｍｏｌ）ずつに分けた。各部を１６時間〜２８時間、ヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）とイソシアネート（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）と共に、ジクロロエタンまたは塩化メチレン（１ｍｌ）中で振った。樹脂を濾過し、洗浄し、ついでＴＦＡ：塩化メチレンまたはＴＦＡ：ジクロロエタン（１：１混合液、１．５ｍｌ）溶液と共に振とうした。反応液を個別に濾過し、個々の濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た。標記化合物の純度は９０％未満で、精製した（ＲＰ−ＨＰＬＣ［ＹＭＣＰａｃｋＣ１８、２０ｍｍ×１００ｍｍ；２０ｍｌ／分；２２０ｎｍでの検出；０．１％ＴＦＡ含有１０−９０％ＭｅＯＨ水溶液の１０．０分間での線型勾配、ついで２分間保持］）。実施例６１９の標記化合物をこの方法を用いて、３−エチルフェニルイソシアネートから調製した。
【０３３７】
パートＢ：実施例８４４のパートＤの樹脂の１／３を２０ｍｇ（約０．０２２ｍｍｏｌ）ずつ分けた。各部を１６時間から２８時間、Ｈｕｎｉｇ´ｓ塩基（３当量）とイソシアネート（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）と共にジクロロエタンまたは塩化メチレン（１ｍｌ）中で振とうした。樹脂を濾過し、洗浄し、ついでＴＦＡ：塩化メチレンまたはＴＦＡ：ジクロロエタン（１：１混合液、１．５ｍｌ）で振とうした。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た。標記化合物の純度は９０％未満で、精製を行った（ＲＰ−ＨＰＬＣ［ＹＭＣＰａｃｋＣ１８、２０ｍｍ×１００ｍｍ；２０ｍｌ／分；２２０ｎｍでの検出；０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％ＭｅＯＨ水溶液、１０．０分間線型勾配ついで２分間保持］）。実施例６１８の標記化合物はこの方法と３−エチルフェニルイソシアネートを用いて調製した。
【０３３８】
実施例６２０〜６２１
パートＡ：実施例８４４パートＣの樹脂の１／３を２０ｍｇ（約０．０２２ｍｍｏｌ）ずつに分けた。各部を１６時間〜２８時間、ピリジン（初期アルデヒド負荷量を基にして６当量）とスルホニルクロリド（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）と共に、ジクロロエタンまたは塩化メチレン（１ｍｌ）と共に振とうした。樹脂を濾過し、洗浄し、ついでＴＦＡ：塩化メチレンまたはＴＦＡ：ジクロロエタン（１：１混合液、１．５ｍｌ）溶液と共に振とうした。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た。標記化合物の純度が９０％未満の場合は、実施例６１８−６１９のようにして精製を行った。実施例６１９の標記化合物を、本方法と３−クロロフェニルスルホニルクロリドを用いて調製した。
【０３３９】
パートＢ：実施例８４４パートＤの樹脂の１／３を２０ｍｇ（約０．０２２ｍｍｏｌ）ずつに分けた。各部を１６時間〜２８時間、ピリジン（６当量）とスルホニルクロリド（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）と共に、ジクロロエタンか塩化メチレン（１ｍｌ）中で振とうした。樹脂を濾過し、洗浄し、ついでＴＦＡ：塩化メチレンまたはＴＦＡ：ジクロロエタン（１：１混合液、１．５ｍｌ）溶液で振とうした。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た。標記化合物の純度が９０％未満の場合は、実施例６１８−６１９と同様にして精製した。実施例６２０の標記化合物を本方法と３−クロロフェニルスルホニルクロリドを用いて調製した。
【０３４０】
実施例６２２
実施例８４４パートＤの樹脂の１／３を２０ｍｇ（約０．０２２ｍｍｏｌ）ずつ分けた。各部を１６時間〜２８時間、カルボン酸（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）、ＰｙＢＯＰ（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）およびＮ−メチルモルホリン（初期アルデヒド負荷量を基にして６当量）と共に、ジクロロエタンまたは塩化メチレン（１ｍｌ）中で振とうした。樹脂を濾過し、洗浄し、ＴＦＡ：塩化メチレンまたはＴＦＡ：ジクロロエタン（１：１混合液、１．５ｍｌ）溶液と共に振とうした。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た。標記化合物の純度が９０％未満の場合は、実施例６１８−６１９と同様にして精製した。
【０３４１】
実施例６２４
実施例８４４パートＣの樹脂の１／３を２０ｍｇ（約０．０２２ｍｍｏｌ）ずつに分けた。各部を１６時間〜２８時間、カルボン酸（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）、ＰｙＢＯＰ（初期アルデヒド負荷量を基にして３当量）およびＮ−メチルモルホリン（初期アルデヒド負荷量を基にして６当量）と共に、ジクロロメタンまたは塩化メチレン（１ｍｌ）中で振とうした。樹脂を濾過し、洗浄し、ＴＦＡ：塩化メチレンまたはＴＦＡ：ジクロロエタン（１：１混合液、１．５ｍｌ）と共に振とうした。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た。標記化合物の純度が９０％未満の場合は、実施例６１８−６１９と同様にして精製した。
【０３４２】
実施例６３０
実施例６１０の標記化合物（１９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（４．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。アセチルクロリドとトリエチルアミンの１当量ずつを追加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（１１ｍｇ、５１％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ６０１／６０３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４３】
実施例６５５
実施例６１３の標記化合物（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリルとテトラヒドロフラン（１：１、０．１ｍｌ）混液溶液にシクロペンチルイソシアネート（４．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリルとテトラヒドロフラン（１：１、０．１ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をＳａｖａｎｔＳｐｅｅｄｖａｃｏ（登録商標）で除き、標記化合物（２４ｍｇ、９９％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ６５５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．２分。
【０３４４】
実施例７８８
１，１´−カルボニルジイミダゾール（８．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２ｍｌ）に溶液に酢酸（３．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌し、実施例５６９の標記化合物（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍｌ）溶液をついで加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、粗生成物をＣ−１８クロマトグラフィーで精製して標記化合物（２１ｍｇ、７８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ６３４／６３６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．０分。
【０３４５】
実施例８３６
実施例５７８の標記化合物（５６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に３０％ＨＢｒの酢酸溶液（０．１７ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（９ｍｇ、２０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法１）ｔＲ＝３．３分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５１７／５１９（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４６】
実施例８４４
パートＡ：樹脂結合スルホンアミドの調製：
ポリマー担持アミノエステル（２．４ｇ）を実施例３３１に記載の方法を用い、ＩＮＴ４７とＰＳ−ＭＢ−ＣＨＯ樹脂から調製した。樹脂をプラットフォームシェイカー上で１６時間室温下、ＩＮＴ４５（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして１．３当量）とヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして４当量）と共に塩化メチレン（２５ｍｌ）中で振とうした。樹脂を濾過し、塩化メチレン、ＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＴＨＦで順次繰返し洗浄し、ついで乾燥した。各溶媒は総量５００ｍｌから１リットル（約）を洗浄に用いた。
【０３４７】
パートＢ：樹脂結合酸の調製：
パートＡのポリマー担持メチルエステルを室温下２時間ＬｉＯＨ（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして１０当量）とＴＨＦ：水混合液（１：１）中で振とうした。樹脂を濾過し、ＴＨＦ：水：酢酸（６：３：１）、ＤＭＦ、塩化メチレン、メタノールおよびＴＨＦで順次繰返し洗浄し、乾燥した。各溶媒は総量５００ｍｌ〜１リットル（約）を洗浄に用いた。
【０３４８】
パートＣ：パートＢポリマー担持酸の半量を１６時間室温下で（Ｒ）−２−（アジドメチル）ピロリジン（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして３当量）、ＰｙＢＯＰ（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして３当量）およびＮ−メチルモルホリン（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして６当量）のＤＭＦ（１５ｍｌ）混合液と振とうした。樹脂を濾過し、ＴＨＦ：水：酢酸（６：３：１）、ＤＭＦ、塩化メチレン、メタノールおよびＴＨＦで洗浄し、ついで乾燥した。各溶媒は５００ｍｌ〜１リットル（約）を洗浄に用いた。得られた樹脂を７２時間トリフェニルホスフィン（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして６当量）とＴＨＦ：水（９：１、２０ｍｌ）混液中で振とうした。樹脂を濾過し、塩化メチレン、ＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＴＨＦで順次繰返し洗浄し、ついで乾燥した。各溶媒は総量５００ｍｌ〜１リットル（約）を洗浄に用いた。
【０３４９】
パートＤ：パートＢのポリマー担持酸の半量を１６時間室温下（Ｓ）−２−（アジドメチル）ピロリジン（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして３当量）、ＰｙＢＯＰ（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして３当量）およびＮ−メチルモルホリン（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして６当量）と共にＤＭＦ（１５ｍｌ）中で振とうした。樹脂を濾過し、ＴＨＦ：水：酢酸（６：３：１）、ＤＭＦ、塩化メチレン、メタノールおよびＴＨＦで洗浄し、ついで乾燥した。各溶媒を総量５００ｍｌ−１リットル（約）を洗浄に用いた。得られた樹脂を７２時間トリフェニルホスフィン（初期アルデヒド樹脂負荷量を基にして６当量）とＴＨＦ：水（９：１、２０ｍｌ）中振とうした。樹脂を濾過し、塩化メチレン、ＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＴＨＦで順次繰返し洗浄し、ついで乾燥した。各溶媒を総量５００ｍｌ〜１リットル（約）を洗浄に用いた。
【０３５０】
パートＥ：パートＤの樹脂（２０ｍｇ）を塩化メチレンとＴＦＡ（１：１混合液、１．５ｍｌ）で処理し濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物をえた。
【０３５１】
実施例８４５
実施例８４４、パートＣの樹脂（２０ｍｇ）を塩化メチレンおよびＴＦＡ（１：１混液、１．５ｍｌ）で処理し、濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た。
【０３５２】
実施例８４７
実施例８４０の標記化合物（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．００７ｍｌ、０．０５５ｍｍｏｌ）とクロロギ酸メチル（０．００５ｍｌ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下１時間撹拌後、混合液を濃縮し残渣をＣ１８シリカゲルで精製して標記化合物（１４ｍｇ、８０％）を得た。
【０３５３】
実施例８４８
実施例８４７の標記化合物（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム二水和物（５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（１：１、１ｍｌ）溶液の混合物を２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２×３ｍｌ）で抽出し、有機画分を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧留去して粗生成物を得た。Ｃ１８シリカゲルの分離用ＨＰＬＣで精製して標記化合物（２．４ｍｇ、２３％）を得た。
【０３５４】
実施例８５０
パートＡ：（３Ｓ）−３−アミノ−１−［２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−１−ピロリジニル）エチル］ピペリジン−２−オン（５．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＭＢ−ＣＨＯ（１．２６ｍｍｏｌ／ｇ、１３ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／トリメチルオルトギ酸（１／１）に２％酢酸（１２５ｍｌ）と懸濁した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）をついで加え、混合物を常温で撹拌した。４日後、固体を濾過し、３連続洗浄サイクルに供した。各サイクルでは、樹脂をＴＨＦ／水／ＡｃＯＨ（６／３／１、３×）、ＤＭＦ（３×）、塩化メチレン（３×）、およびメタノール（３×）で順次洗浄した。固体を５連続洗浄サイクルに供した。各サイクルでは、樹脂を塩化メチレン（２×）およびメタノール（２×）で順次洗浄した。単離した樹脂をついで上記反応条件に再度供し、３日間撹拌し、上記の通り再度洗浄した。減圧乾燥後、樹脂担持アミン（１６ｇ）を単離した。
【０３５５】
パートＢ：パートＡの樹脂結合アミン（１．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ、理論量）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）、および（４−ブロモフェニル）スルホニルクロリド（０．６４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１７ｍｌ）に懸濁した。常温で４日間撹拌後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４×）、メタノール（３×）、ＴＨＦ（３×）および塩化メチレン（３×）で順次洗浄した。樹脂を再度スルホニル化（反応時間：３日間）および上記のように洗浄し、乾燥した。
【０３５６】
パートＣ：パートＢの樹脂結合スルホンアミドの一部（０．１９ｍｍｏｌ、理論量）をジメトキシエタン（１．５ｍｌ）に懸濁した。（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（０．３０ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸カリウム（０．３０ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（５ｍｇ）を加え、得られた混合物を７５℃で一晩撹拌し、ついで固体を濾過しＤＭＦ（３×）、メタノール（３×）、ＴＨＦ（３×）および塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレン（０．５０ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５０ｍｌ）を固体状樹脂に加えた。３０分後、反応液を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、集めた濾液を減圧留去して実施例８５０ＢＭＳ−５４３９４７標記化合物（３２ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）ｔＲ＝１．７分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５９３／５９５（Ｍ＋１）．
【０３５７】
実施例８９２
標記化合物を実施例６２０〜６２１に記載の方法を用い、実施例９２７〜９２８のパートＡの樹脂を用いて調製した。
【０３５８】
実施例８９５
標記化合物を実施例６２０〜６２１に記載の方法を用い実施例９２７〜９２８のパートＢの樹脂を用いて調製した。
【０３５９】
実施例８９８
標記化合物を実施例６２２に記載の方法を用い実施例９２７〜９２８のパートＡの樹脂を用いて調製した。
【０３６０】
実施例９０７
標記化合物を実施例６２２に記載の方法を用い、実施例９２７〜９２８のパートＢの樹脂を用いて調製した。
【０３６１】
実施例９２１
ＩＮＴ５８（１９．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をピリジン（０．６ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド（２４．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、冷却槽を除かずに、反応混合物を室温までゆっくりと加温し一晩放温した。１６時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分離用ＨＰＬＣで精製して標記化合物（２４．５ｍｇ、７４％）をオフホワイト固体として得た。ＨＰＬＣ（方法１）、ｔｒ＝２．２分、９０％純度；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋Ｈ）．
【０３６２】
実施例９２７および９２８
パートＡ：実施例８４４と同様の工程を、５´−クロロ−［２，２´］ビチエニル−５−スルホニルクロリドを、ＩＮＴ４５および（Ｓ）−２−（アジドメチル）ピロリジンの替わりに用いて行った。
【０３６３】
パートＢ：実施例８４４と同様の工程を、５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドをＩＮＴ４５と（Ｓ）−２−（アジドメチル）ピロリジンの替わりに用いて行った。
【０３６４】
実施例９３０
標記化合物を、反応を液相で行う以外は実施例９２７〜９２８に記載の方法を用いて調製した。生成物の単離は先に述べた分離用ＨＰＬＣを用いて行った。
【０３６５】
実施例９３１
標記化合物を反応を液相で行う以外は実施例８９２に記載の方法を用いて調製した。生成物の単離は先に述べた分離用ＨＰＬＣを用いて行った。
【０３６６】
実施例９３６
実施例４２５の標記化合物（５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍｌ）溶液にＮａＨを６０％油中分散液（４．４ｍｇ）で加えた。１５分後、臭化ベンジル（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、１５時間後、反応を水（３滴）で止め、溶媒を減圧除去した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物（３８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法３、ＥＳＩ、陽イオンスペクトル）、ｍ／ｚ６７７／６７９．
【０３６７】
実施例９７０
ＩＮＴ１５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０３３ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロミド（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（触媒量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をこの順序で加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、水で反応を止め、塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出した。集めた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残渣をシリカゲルで精製して標記化合物（４２ｍｇ、４９％）を得た。
Claims (18)
- 式Ｉ：
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよび置換シクロヘテロアルキルから選ばれる基；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる基；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ５ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルから選ばれる基；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｈ（ｎは１〜４の整数、および１〜４個のメチレン基はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、およびヘテロアリールでモノまたはジ置換されていてもよく、また窒素原子に直接結合している炭素原子以外の原子上で１〜４個のハロゲンでさらに置換されていてもよい）で示される基；
またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよいシクロヘテロアルキル基を形成してもよい；
ＲａおよびＲｂは同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、置換アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、および置換ジアルキルアミノカルボニルから選ばれる基；
で示される化合物、およびその薬理学的に許容される塩、立体異性体およびプロドラッグ、
ただし、該化合物は下記化合物以外の化合物である。
（ａ）構造式Ｘ：
（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルで、該基はシクロアルキル、アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＦ３またはハロゲンで置換されていてもよい；
（ｉｉ）Ｒ１ａの炭素原子の総数が６以上で１４以下であるアリール基で、該アリール基はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されていてもよい；
（ｉｉｉ）Ｒ１ａの炭素原子の総数が７以上で１５以下である、アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキル基で、該アリールまたはヘテロアリール基はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されていてもよい；または
（ｉｖ）Ｒ１ａの炭素原子の総数が８以上で１６以下である、アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルケニル基で、該アリールまたはヘテロアリール基はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロまたはハロアルキルで置換されていてもよい；
Ｒ７ａはアルキル；および
Ｒ８ａは式：
から選ばれる基で、ｐは１、２または３、およびＷおよびＷ＊はそれぞれ独立してＣＨまたはＮ）、
で示される化合物。
（ｂ）構造式ＸＩ：
Ｒ２ｂは水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、ベンゾイル、またはニトロ、ハロ、−ＣＦ３、アルキル、およびアルコキシから独立して選ばれる３個までの置換基で置換されていてもよいベンジル；
Ｒ４ｂは水素または低級アルキル；
Ｒ１ｌｂは水素または低級アルキル；
Ｒ７ｂはアルキル；
Ｒ８ｂは−ＣＨＢ−ＣＨＤ−ＣＨＥ−ＣＯ−（Ｒ１２ｂ）Ｕ−（Ｍ）ｘ−Ｑ；
Ｂは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはベンジル；
Ｄは水素、アセトキシ、ヒドロキシまたはアルコキシ；
Ｅは水素またはアルキル；
またはＢおよびＥは一緒になってアルキレンブリッジを形成してもよく；
Ｒ１２ｂは−ＮＲ１３ｂ−ＣＨＧ−ＣＨＫ−ＣＨＬ−ＣＯ、または式：
Ｒ１３ｂは水素またはアルキル；
Ｇは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはベンジル；
Ｋは水素、アセトキシ、ヒドロキシまたはアルコキシ；
Ｌは水素またはアルキル；または
Ｒ１３ｂとＧは一緒になってヒドロキシで置換されていてもよいアルキレンブリッジを形成してもよい；
Ｍは１−アミノペンチル−ｌ−カルボニル、バリル、２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシル、プロリル、ヒドロキシプロリル、イソロイシル、ロイシル、３−シクロヘキシルアラニル、フェニルアラニル、テトラヒドロイソキノリル−２−カルボニル、３−チアゾリルアラニル、３−チエニルアラニル、ヒスチジル、２−アミノインジル−２−カルボニル、チロシル、３−ピリジルアラニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルアラニル、２−シクロヘキシルグリシル、および３−ナフチルアラニル残基から選ばれる基；
Ｑはヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノまたは置換アミノ；
ｕおよびｘはそれぞれ独立して０または１、
で示される化合物。
（ｃ）構造式ＸＩＩＩ：
Ｒ７ｃはアルキル；および
Ｒ８ｃは基：
ｋは１または２、
で示される化合物。
（ｄ）構造式ＸＩＶ：
Ｒ２ｄは水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキル；
Ｒ３ｄは水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキルまたはヒドロキシアルキル；
Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは水素、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル；
Ｒ６ｄおよびＲ６ａｄはそれぞれ独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロアラルキルから選ばれる基；
Ｒ７ｄは置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキル；
Ｒ８ｄは−（ＣＨ２）ｒ−Ａｒ（式中、Ａｒは置換または非置換ヘテロアリール）；および
ｑおよびｒはそれぞれ独立して１または２、
で示される化合物。 - ＸがＣＨ２；Ｒ１がアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる基；Ｒ２がＨ、アルキルまたは置換アルキル；およびＲ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａがＨまたはアルキルである、請求項１記載の化合物およびその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換または非置換シクロヘテロアルキル基を形成している、請求項２記載の化合物およびその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ１がアリール、−（アルケニル）−アリール、ヘテロアリール、または−（アルケニル）−ヘテロアリールである、請求項３記載の化合物。
- 式ＩＩ：
ＸおよびＸａはそれぞれ独立して−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１〜３の整数）、およびＸの各メチレン基はオキソで置換されていてもよく、または低級アルキルまたはアリールでモノまたはジ置換されていてもよい；
ＱはＡ基またはＢ基：
Ｒ１およびＲ１ａはそれぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルで、これらはいずれもＺ１、Ｚ２またはＺ３から選ばれる１個または複数の基で置換されていてもよい；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ３ａはそれぞれ独立して（１）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、またはヘテロアリールから選ばれる基で、これらはいずれもＺ１ａ、Ｚ２ａまたはＺ３ａから選ばれる１個または複数の基で置換されていてもよい；または（２）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、またはＣ（Ｏ）ｔＺ６；または（３）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｅはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルから選ばれる基で、これらはいずれもＺ１ｃ、Ｚ２ｃまたはＺ３ｃから選ばれる１個または複数の基で置換されていてもよい；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｈ（式中、ｎは１〜４の整数、および１〜４個のメチレン基はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、およびヘテロアリールから選ばれる基でモノまたはジ置換されていてもよく、また窒素原子に直接結合している炭素原子以外の原子上で１〜４個のハロゲンでさらに置換されていてもよい）；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換または非置換シクロヘテロアルキル基を形成してもよい；
ＲａおよびＲｂは同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルから選ばれる基である；
Ｒ９はＨ、Ｚ３ｄ、またはＲ１１が存在する場合は、Ｒ９はＲ１１と結合して結合手を形成する；
Ｒ１０はＨ、Ｚ１ｆ、−Ｙ２−Ｒ１１、−Ｙ２−Ｎ（Ｒ１１）（Ｚ４−Ｚ９ａ）、−Ｙ２−ＯＲ１１、−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｙ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｙ２−Ｎ（Ｚ４−Ｚ９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｙ２−Ｎ（Ｚ４−Ｚ９ａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｙ２−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１（ｔは０〜２）、または−Ｙ２−Ｒ１２；
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｕ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｕ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｕ−、−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−（ｕは０〜３）；
Ｒ１１が存在する場合は、Ｒ１１はＲ９と結合して結合手を形成する；
Ｒ１２は
Ｒ１４はＨ、Ｚ３ｆまたは基Ｄ：
Ｚ１、Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、Ｚ１ｃ、Ｚ１ｄ、Ｚ１ｅ、Ｚ１ｆ、Ｚ２、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ２ｃ、Ｚ２ｄ、Ｚ２ｅ、Ｚ２ｆ、Ｚ３、Ｚ３ａ、Ｚ３ｂ、Ｚ３ｃ、Ｚ３ｄ、Ｚ３ｅ、Ｚ３ｆ、Ｚ１３およびＺ１４はそれぞれ独立して（１）水素またはＺ６（Ｚ６は（ｉ）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル；（ｉｉ）それ自身が同一または異なった基（ｉ）の基の１個または複数個で置換された（ｉ）の基；または（ｉｉｉ）Ｚ１〜Ｚ３ｆの下記定義（２）から（１３）の基の１個または複数個（好ましくは１〜３）でそれぞれ独立して置換された（ｉ）または（ｉｉ）の基）、（２）−ＯＨまたは−ＯＺ６、（３）−ＳＨまたは−ＳＺ６、（４）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｚ６、（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｚ９）Ｚ６、（６）ハロ、（７）シアノ、（８）ニトロ、（９）−ＺＲ‐ＮＺ７Ｚ８、（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８、（１１）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、（１２）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｈ、（１３）オキソ；
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立して（１）単結合、（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｚ１２−、（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、（４）−Ｚ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｚ１２−、（５）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−、（６）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−、（７）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−、（８）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２−、（９）−Ｚ１１−Ｃ（＝ＮＺ９ａ）−Ｚ１２、または（１０）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−；
Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ９ａおよびＺ１０は（１）それぞれ独立して水素またはＺ６の定義で示される基、（２）Ｚ７およびＺ８は一緒になってアルキレンまたはアルケニレン基を形成し、それらが結合している原子と一緒になって３員〜８員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換か、またはＺ１〜Ｚ３の定義で示した１個または複数個の基で置換されていてもよい；（３）Ｚ７またはＺ８はＺ９と一緒になってアルキレンまたはアルケニレン基を形成し、それらが結合している窒素原子と一緒になって３員〜８員飽和または不飽和環状基を形成し、該基は非置換か、またはＺ１〜Ｚ３の定義に示した１個または複数個の基で置換されていてもよく；または（４）Ｚ７とＺ８、またはＺ９とＺ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって基：−Ｎ＝ＣＺ１３Ｚ１４を形成；
Ｚ１１およびＺ１２はそれぞれ独立して（１）単結合、（２）アルキレン、（３）アルケニレン、または（４）アルキニレン、である。
但し、ＱがＡ基の場合は、該化合物は下記化合物以外の化合物である。
（ａ）構造式Ｘの化合物：
（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルで、それらの基はシクロアルキル、アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＦ３またはハロゲンで置換されていてもよい；
（ｉｉ）Ｒ１ａの炭素原子の総数が６以上で１４以下であるアリール基で、該アリール基はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されていてもよい；
（ｉｉｉ）Ｒ１ａの炭素原子の総数が７以上で１５以下である、アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキル基で、該アリールまたはヘテロアリール基はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されていてもよい；
（ｉｖ）Ｒ１ａの炭素原子の総数が８以上で１６以下である、アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルケニル基で、該アリールまたはヘテロアリール基はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロまたはハロアルキルで置換されていてもよい；
Ｒ７ａはアルキル；および
Ｒ８ａは式：
から選ばれる基で、ｐは１、２または３、およびＷおよびＷ＊はそれぞれ独立してＣＨまたはＮ）、
で示される化合物。
（ｂ）構造式ＸＩ：
Ｒ２ｂは水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、ベンゾイル、またはニトロ、ハロ、−ＣＦ３、アルキル、およびアルコキシから独立して選ばれる３個までの置換基で置換されていてもよいベンジル；
Ｒ４ｂは水素または低級アルキル；
Ｒ１ｌｂは水素または低級アルキル；
Ｒ７ｂはアルキル；
Ｒ８ｂは−ＣＨＢ−ＣＨＤ−ＣＨＥ−ＣＯ−（Ｒ１２ｂ）Ｕ−（Ｍ）ｘ−Ｑ；
Ｂは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはベンジル；
Ｄは水素、アセトキシ、ヒドロキシまたはアルコキシ；
Ｅは水素またはアルキル；
またはＢおよびＥは一緒になってアルキレンブリッジを形成してもよく；
Ｒ１２ｂは−ＮＲ１３ｂ−ＣＨＧ−ＣＨＫ−ＣＨＬ−ＣＯ、または式：
Ｒ１３ｂは水素またはアルキル；
Ｇは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはベンジル；
Ｋは水素、アセトキシ、ヒドロキシまたはアルコキシ；
Ｌは水素またはアルキル；または
Ｒ１３ｂとＧは一緒になってヒドロキシで置換されていてもよいアルキレンブリッジを形成してもよく；
Ｍは１−アミノペンチル−ｌ−カルボニル、バリル、２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシル、プロリル、ヒドロキシプロリル、イソロイシル、ロイシル、３−シクロヘキシルアラニル、フェニルアラニル、テトラヒドロイソキノリル−２−カルボニル、３−チアゾリルアラニル、３−チエニルアラニル、ヒスチジル、２−アミノインジル−２−カルボニル、チロシル、３−ピリジルアラニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルアラニル、２−シクロヘキシルグリシル、および３−ナフチルアラニル残基から選ばれる基；
Ｑはヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノまたは置換アミノ；
ｕおよびｘはそれぞれ独立して０または１、
で示される化合物。
（ｃ）構造式ＸＩＩＩ：
Ｒ７ｃはアルキル；および
Ｒ８ｃは基：
ｋは１または２、
で示される化合物。
（ｄ）構造式ＸＩＶ：
Ｒ２ｄは水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキル；
Ｒ３ｄは水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキルまたはヒドロキシアルキル；
Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは水素、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル；
Ｒ６ｄおよびＲ６ａｄはそれぞれ独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロアラルキルから選ばれる基；
Ｒ７ｄは置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキル；
Ｒ８ｄは−（ＣＨ２）ｒ−Ａｒ（式中、Ａｒは置換または非置換ヘテロアリール）；および
ｑおよびｒはそれぞれ１または２、
で示される化合物。 - ＱがＢ基である、請求項５記載の化合物。
- Ｙが結合手またはアルケニルである、請求項６記載の化合物。
- Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールで、それらはいずれもＺ１、Ｚ２またはＺ３から選ばれる１個または複数の基で置換されていてもよい、請求項７記載の化合物。
- Ｒ９はＨ、Ｚ３ｄ、またはＲ１１が存在する場合は、Ｒ９はＲ１１と結合して単結合を形成する；
Ｒ１０はＨ、Ｚ１ｆ、−Ｙ２−Ｒ１１、Ｙ２−Ｒ１２または−Ｙ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｚ４−Ｚ９ａ；
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｕ−または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−；
Ｚ３ｄおよびＺ１ｆはそれぞれ独立してＨ、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）−シクロアルキル、−（アルキル）−シクロヘテロアルキル、−（アルキル）−アリール、−（アルキル）−ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＺ６、−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−ＯＨ、−（アルキル）−ＯＺ６、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｈ、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｈ、または−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８で、これらはいずれも原子価が許す限りさらに置換されていてもよい；
Ｒ１４は基Ｄ、またはＨ、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）−シクロアルキル、−（アルキル）−シクロヘテロアルキル、−（アルキル）−アリール、−（アルキル）−ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＺ６、−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−ＯＨ、−（アルキル）−ＯＺ６、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、―Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｈ、−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｈ、または−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８で、これらはいずれも原子価が許す限りさらに置換されていてもよい、
請求項８記載の化合物。 - Ｚ４が結合手、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＺ９ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；およびＺ５が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＳＯ２−である、請求項９記載の方法。
- Ｚ３ｄおよびＺ１ｆはそれぞれ独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール、−（アルキル）−シクロヘテロアルキル、−（アルキル）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−ＯＨ、−（アルキル）−ＯＺ６、または−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６；および
Ｒ１４は基Ｈ、−（アルキル）−シクロヘテロアルキル、−（アルキル）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１０）−Ｚ５−Ｚ６、−（アルキル）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ９）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−（アルキル）−ＯＨ、−（アルキル）−ＯＺ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＺ６、または基Ｄである、請求項１０記載の化合物。 - Ｒ２はＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＴＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−（アルキル）−Ｃ（Ｏ）ｔＺ６、または−（アルキル）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８；およびＲ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａはＨである、請求項１１記載の化合物。
- Ｒ１が式：
- 請求項１記載の化合物を少なくとも１種および薬理学的に許容される賦形剤または担体から成る医薬組成物。
- プロトロンビン溶解剤、トロンビン阻害剤、血栓凝固阻害剤、ＰＡＩ−１阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン類似薬物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、セロトニン−２−受容体アンタゴニスト、アスピリン、血中脂質低下剤、降圧剤、あるいはこれらの組み合わせから選ばれるる、少なくとも１種の治療剤をさらに含有する、請求項１４記載の医薬組成物。
- 追加の治療剤が、ストレプトキナーゼ、レテプラーセ、アクチベース、ラノテプラーセ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ＡＳＰＡＣ、動物唾液腺プラスミノゲンアクチベータ、ワルファリン、クロピドグレル、アスピリン、チクロピジン、イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ）、ＸＲ−３３０、Ｔ−６８６、ジピリダモール、シロスタゾール、ピコタミド、またはケタンセリン、またはこれらの組み合わせから選ばれる、請求項１５記載の医薬組成物。
- 式Ｉ：
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよび置換シクロヘテロアルキルから選ばれる基；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる基；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ５ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルから選ばれる基；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｈ（ｎは１〜４の整数、および１〜４個のメチレン基はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、およびヘテロアリールでモノまたはジ置換されていてもよく、また窒素原子に直接結合している炭素原子以外の原子上で１〜４個のハロゲンでさらに置換されていてもよい）で示される基；
またはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよいシクロヘテロアルキル基を形成してもよい；
ＲａおよびＲｂは同一または異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、置換アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、および置換ジアルキルアミノカルボニルから選ばれる基；
で示される化合物、およびその薬理学的に許容される塩、立体異性体およびプロドラッグの、少なくとも１種の治療有効量を必要な哺乳類に投与することを特徴とする、ファクターＸａ由来疾病の予防または治療方法。
ただし、該化合物は下記化合物以外の化合物である。
（ａ）構造式Ｘ：
（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルで、該基はシクロアルキル、アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＦ３またはハロゲンで置換されていてもよい；
（ｉｉ）Ｒ１ａの炭素原子の総数が６以上で１４以下であるアリール基で、該アリール基はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されていてもよい；
（ｉｉｉ）Ｒ１ａの炭素原子の総数が７以上で１５以下である、アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキル基で、該アリールまたはヘテロアリール基はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロまたは−ＣＦ３で置換されていてもよい；または
（ｉｖ）Ｒ１ａの炭素原子の総数が８以上で１６以下である、アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルケニル基で、該アリールまたはヘテロアリール基はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロまたはハロアルキルで置換されていてもよい；
Ｒ７ａはアルキル；および
Ｒ８ａは式：
から選ばれる基で、ｐは１、２または３、およびＷおよびＷ＊はそれぞれ独立してＣＨまたはＮ）、
で示される化合物、
（ｂ）構造式ＸＩＶ：
Ｒ２ｄは水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキル；
Ｒ３ｄは水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキルまたはヒドロキシアルキル；
Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは水素、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル；
Ｒ６ｄおよびＲ６ａｄはそれぞれ独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および置換および非置換ヘテロアラルキルから選ばれる基；
Ｒ７ｄは置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキル；
Ｒ８ｄは−（ＣＨ２）ｒ−Ａｒ（式中、Ａｒは置換または非置換ヘテロアリール）；および
ｑおよびｒはそれぞれ１または２、
で示される化合物。 - ファクターＸａ由来疾病が血栓症、冠動脈疾患または脳血管疾患である、請求項１７記載の方法。
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