JPH09165370A - ラクタム誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 （式中Ｒ^１はカルボキシル基が置換していてもよいＣ１
〜６アルキル基を表し、ｎは１〜５の整数であり、Ａｒ
はフェニル基または以下に定義する縮合多環式化合物残
基を示し、Ａｒはアルキル基、アルコキシ基、またはア
ルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上
の置換基を有していてもよく、縮合多環式化合物残基と
してはベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、
かつ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮
合し、該多環式化合物残基の環を構成する環数が２〜３
である）で表されるラクタム誘導体又はその塩。 【効果】 新規のラクタム化合物またはその塩が、強
力かつ特異的にトロンビンを阻害し、加えて種々の蛋白
分解酵素によって全く分解されないことから、血栓・塞
栓に基づく種々の疾病の予防ならびに治療薬として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、トロンビンを可逆的に
阻害して強力な抗凝固作用を示す新規なラクタム誘導体
またはその塩、それらの製造法、ならびにその中間体、
さらにはそれらを有効成分として含有する血液凝固抑制
剤、または血栓もしくは塞栓の予防および／又は治療剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来血栓形成抑制剤としてアンチトロン
ビンＩＩＩ（以下ＡＴＩＩＩと略す）、ヘパリン、クマ
リン等の薬剤が臨床で使用されている。しかし何れの薬
物も、例えば凝固能のコントロールの難しさとそれに付
随する出血傾向など、何らかの重大な欠点を有する。近
年、既存薬のこれら欠点を克服する薬剤として選択的抗
トロンビン化合物が広く研究されている。これらは作用
機序的に以下の２種に大別できる。ひとつは、薬用ヒル
由来の蛋白性物質ヒルジン及びその誘導体で、これら化
合物はトロンビン分子上のフィブリノーゲン結合部位
（アニオンバインディングエキソサイト）に高い親和性
を有し、トロンビンの生体内基質であるフィブリノーゲ
ンのトロンビンへの結合を強く阻害する。一方、Ｄ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギナール、
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ^２−（３−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン
酸（アルガトロバン）等の低分子ペプチドもしくはアミ
ノ酸誘導体は、トロンビンの触媒部位周辺に高い親和性
を示し、強固な血栓形成に必須のトロンビンによるフィ
ブリノーゲンからフィブリンへの変換を阻害する。近年
アルガトロバンが臨床薬として使用されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながらこれら抗
トロンビン化合物は、構造中に蛋白質構成アミノ酸を一
残基以上含有することから、何れの投与経路によっても
蛋白分解酵素によって分解され、短時間で不活性化す
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記実状に鑑み本発明者
らは、構造中に蛋白質構成アミノ酸を含まない種々の化
合物を合成し、その薬理作用を鋭意検討した結果、新規
のラクタム化合物またはその塩が、強力かつ特異的にト
ロンビンを阻害することによって血液凝固系の作用を抑
制することを見いだした。加えて血中の種々の蛋白分解
酵素によって全く分解されず、さらには胃液と同等の酸
性条件下においても安定であることから、いかなる投与
経路においても血栓・塞栓に基づく種々の疾病の予防な
らびに治療薬として有用であることを見いだし、本発明
を完成した。すなわち本発明は次の一般式（１）

【０００５】

【化１０】

【０００６】（式中Ｒ^１はカルボキシル基が置換してい
てもよいＣ１〜６アルキル基を表し、ｎは１〜５の整数
であり、Ａｒはフェニル基または以下に定義する縮合多
環式化合物残基を示し、Ａｒはアルキル基、アルコキシ
基、またはアルキル基で置換されたアミノ基から選択さ
れる１つ以上の置換基を有していてもよく、縮合多環式
化合物残基としてはベンゼン環を含む縮合多環式化合物
残基であり、かつ該ベンゼン環には複素環であってもよ
い他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する
環数が２〜３である）で表されるラクタム誘導体又はそ
の塩及びそれら製法ならびにその中間体、さらにはそれ
らを有効成分として含有する血液凝固抑制剤または血栓
もしくは塞栓の予防および／又は治療剤にかかるもので
ある。

【０００７】さらに詳しくは本発明化合物等は、例えば
以下の反応式に従って製造することができる。なお、式
中、Ｒ^１、ｎ、およびＡｒは前記と同じであり、Ｒ
^２は、アルコキシ基、アルキルチオ基、スルホニル基、
アルキル基が置換していてもよいイミダゾリル基、ピラ
ゾリル基であり、アルキル基としては直鎖又は分枝鎖の
いずれでもよく、Ｙ１およびＹ２はアミノ基の保護基で
ある。

【０００８】

【化１１】

【０００９】さらには、（１）一般式（１）（式中
Ｒ^１、ｎ、およびＡｒは前記に同じ）で表されるラクタ
ム誘導体又はその塩、（２）一般式（１）においてＲ^１
がブチル基または１−カルボキシブチル基であり、ｎが
２〜４の整数であり、Ａｒはアルキル基、アルコキシ
基、またはアルキル基で置換されたアミノ基から選択さ
れる１つ以上の置換基を有していてもよいナフチル基又
はジベンゾフラニル基であることを特徴とする請求項１
のラクタム誘導体又はその塩、（３）一般式（２）（式
中Ｒ^１、ｎ、Ａｒ、およびＹ１は前記に同じ）で表され
る化合物の保護基Ｙ１を脱離した後、一般式（３）（式
中Ｒ^２は前記に同じ）で表されるアミジノ化合物と反応
させる一般式（１）で表されるラクタム誘導体又はその
塩の製法、（４）一般式（２）（式中Ｒ^１、ｎ、Ａｒ、
およびＹ１は前記に同じ）で表される化合物、（５）一
般式（４）（式中Ｒ^１、ｎ、ＹＬおよびＹ２は前記に同
じ）で表されるラクタム誘導体の保護基のうちＹ２を脱
離した後、ＡｒＳＯ_２Ｘ（式中Ａｒは前記に同じ、Ｘは
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択されるハロゲン原
子である）で表されるスルホン酸ハライドと反応させる
ことよりなる一般式（２）で表される化合物の製法、
（６）一般式（４）（式中Ｒ^１、ｎ、およびＹ１は前記
に同じ）で表される化合物の保護基のうちＹ２を脱離し
た後、ＡｒＳＯ_２Ｘ（ＡｒおよびＸは前記に同じ）で表
されるスルホン酸ハライドと反応させて一般式（２）
（式中Ｒ^１、ｎ、Ａｒ、およびＹ１は前記に同じ）で表
される化合物を得た後、保護基Ｙ１を脱離した後、一般
式（３）（Ｒ^２は前記に同じ）で表されるアミジノ化合
物と反応させることよりなる一般式（１）で表されるラ
クタム誘導体又はその塩の製法、（７）一般式（４）
（式中Ｒ^１、ｎ、Ａｒ、Ｙ１およびＹ２は前記に同じ）
で表される化合物、（８）項（１）又は項（２）記載の
ラクタム誘導体又はその塩を有効成分として含有する血
液凝固抑制剤、（９）項（１）又は項（２）記載のラク
タム誘導体又はその塩を有効成分として含有する血栓も
しくは塞栓の予防および／又は治療剤にかかるものであ
る。

【００１０】本発明の一般式（１）で表される化合物に
於いて、Ｒ^１のＣ１〜６のアルキル基としては直鎖状、
および分枝状のいずれをも挙げることができ、具体例と
してはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、第二または第三ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙
げられる。ｎは１〜５の整数を表すが、好ましくは２〜
４であり、Ｒ^１にカルボキシル基が置換する場合、置換
位置はいずれの炭素原子上でも可能であるが、好ましく
は１位である。また、Ａｒはフェニル基または縮合多環
式化合物残基を表すが、Ａｒが縮合多環式化合物の場合
は、具体的には、ナフチル基、アンスルリル基、フェナ
ンスリル基、フルオレニル基、ベンゾフラニル基、ジベ
ンゾチエニル基、ジベンゾフラニル基、キノリル基、イ
ソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロ
イソキノリル基等が挙げられる。これらフェニル基また
は縮合多環式化合物残基は、置換基を有していてよく、
置換基としてはアルキル基、アルコキシ基、置換基を有
していてもよいアミノ基など挙げられる。これら置換基
は単独又は複数が組み合わされて置換されていてもよ
く、またいずれの環が化合物に結合されていてもよい。
上記多環式化合物残基のベンゼン環と一般式（１）中の
スルフォニル基とが結合するが、ベンゼン環上の結合位
置は特に限定されない。また縮合多環式化合物残基の環
の数は２〜３が好ましい。

【００１１】本発明化合物（１）には、ラクタム環中の
カルボニル基のα炭素ならびにＲ^１にカルボキシル基が
置換している場合、カルボキシル基に結合している炭素
原子の不斉に由来する光学異性体、あるいは立体異性体
が存在するが、これらの光学異性体、立体異性体および
これらの混合物のいずれも本発明に含まれる。本発明化
合物（１）の塩としては、医薬的に許容しうる塩であれ
ば特に限定されないが、具体的には、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱
酸塩類；メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホ
ン酸塩類；並びに酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、
マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸
塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸
塩等の有機カルボン酸塩類が挙げられる。

【００１２】すなわち、α−アミノ酸を原料として、文
献既知の方法［例えばＺｙｄｏｗｓｋｙらの方法（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，５３巻，５６０７〜５６１６頁（１９８８年））］
に従って誘導できる式（４）で表される適当な保護基で
保護されたジアミンのうち保護基Ｙ２のみを脱保護す
る。Ｙ２の保護基としてはベンジルオキシカルボニル基
（以下Ｚ基とする）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
（以下Ｂｏｃ基とする）、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカル
ボキル基を用い、特にＺ基が好ましい。Ｙ１の保護基と
してはＺ基、Ｂｏｃ基、２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
キル基を用い、特にＢｏｃ基が好ましい。触媒存在下接
触水素化反応によってＹ２基を除去する。この際の触媒
は、パラジウム、白金、ニッケル、ルテニウムもしくは
それらの酸化物を単独でもしくは炭素末などに担持させ
たものを使用し、特にパラジウム炭素が好ましく、反応
溶媒はメタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、
第２ブチルアルコール、第３ブチルアルコール、酢酸、
プロピオン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン等を単独もしくは混合して用い、特にメタ
ノールが好ましく、反応温度は０〜８０℃、特に１５〜
５０℃が好ましく、反応時間は３０分〜４８時間、特に
１〜２４時間が好ましい。

【００１３】かくして得られる遊離アミノ基上に適当な
スルホニル化試薬を用いて塩基存在下ＡｒＳＯ_２基（Ａ
ｒはフェニル基または以下に定義する縮合多環式化合物
残基を示し、Ａｒはアルキル基、アルコキシ基、または
アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以
上の置換基を有していてもよく、縮合多環式化合物残基
としてはベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であ
り、かつ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環
が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する環数が２
〜３である）を導入する。この際スルホニル化試薬とし
てはハロゲン化スルホニル、スルホン酸無水物等を用
い、特に塩化スルホニルが好ましく、塩基としてはトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン等の有機塩基もしくは水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を固体もしく
は水、アルコール等に溶解して使用し、特に炭酸ナトリ
ウム水溶液が好ましく、反応溶媒は塩化メチレン、クロ
ロホルム、ベンゼン、ヘキサン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホ
ルムアミド等を単独もしくは混合して用い、特に塩化メ
チレンが好ましく、反応温度は−３０〜１００℃、特に
０〜６０℃が好ましく、反応時間は３０分〜７２時間、
特に３〜４８時間が好ましい。

【００１４】かくして得られた化合物（２）は、保護基
Ｙ１で保護されたアミノ基を脱保護する。酸処理によっ
てＹ１基を除去後、式（３）で表される適当なアミジノ
化合物を作用させて目的とするラクタム誘導体（１）を
製造することができる。脱保護反応において酸として、
塩化水素、臭化水素酸、フッ化水素酸等の無機酸もしく
は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸等の有機酸を単独もしくは混合
して用い、特に塩化水素が好ましく、反応溶媒は塩化メ
チレン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、酢酸エチル等を単独もしくは混合して用い、特
に酢酸エチルが好ましく、反応温度は−３０〜６０℃、
特に０〜３０℃が好ましく、反応時間は５分〜６時間、
特に３０分〜２時間が好ましい。

【００１５】アミジノ化反応において、アミジノ化試薬
としてはＳ−メチルイソチオ尿素、０−メチルイソ尿
素、３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキシアミ
ジン、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン等を
用い、特に３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキ
シアミジンが好ましく、反応溶媒は塩化メチレン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを単独もしくは混合して
用い、特にＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドが好まし
く、反応温度は−１０〜８０℃、特に０〜４０℃が好ま
しく、反応時間は３０分〜６０時間、特に３〜２４時間
が好ましい。

【００１６】かくして得られるラクタム誘導体（１）お
よびその塩は、特異的かつ優れた抗トロンビン作用を有
し、血液凝固系を抑制することにより、血液凝固抑制
剤、血栓・塞栓の予防および／又は治療薬として有用で
ある。これらラクタム誘導体は血中ならびに人工胃液中
できわめて安定性に優れていることから、経口、非経口
のいずれでも投与することができる。本発明化合物の投
与量は患者の症状、年齢、体重等により適宜増減しても
よい。一般的には経口投与の場合、成人一人当たり１〜
１０００ｍｇ／日が適当である。投与剤型としては錠
剤、カプセル剤、散財、顆粒剤等が挙げられる。これは
通常の賦形剤、潤沢剤、結合剤等の添加物と共に、公知
の製剤技術により製造できる。また、非経口投与の場合
成人一人当たり０．１〜１００ｍｇ／日、好ましくは１
〜３０ｍｇ／日を皮下、静脈内注入、点滴静脈内注入す
るのが適当である。

【００１７】

【作用】このラクタム誘導体又はその塩は、トロンビン
を特異的に阻害しかつ生体内で分解され難い構造を有す
ることによる優れた血液凝固抑制作用を有し、血栓およ
び／又は塞栓に基づく種々の疾病の予防および／又は治
療薬として有用である。

【００１８】

【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定され
るものではない。また、以下の実施例中で下記の略号を
使用した。 Ａｒｇ アルギニン Ａｓｐ アスパラギン酸 ９−ＢＢＮ ９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン Ｂｏｃ_２Ｏ ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボナート ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｇｌｙ グリシン Ｉｌｅ イソロイシン ＭＣＡ ４−メチルクマリル−７−アミド Ｐｒｏ プロリン ＰＴ プロトロンビン時間 ＴＥＡ トリエチルアミン ＴＥＳ トリエチルシリル ＴＥＳ−Ｃｌ 化トリエチルシリル ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｐ−ＴｓＯＨ パラトルエンスルホン酸 Ｖａｌ バリン

【００１９】（実施例１）１−ブチル−３−（６，７−
ジメトキシ−２−ナフチルスルフォニル）アミノ−３−
（３−グアニジノプロピル）−２−ピロリジノン塩酸塩 （１）（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−５
−オキソオキサゾリジン酢酸Ｚ−Ａｓｐ−ＯＨ（１３．
４ｇ）、パラホルムアルデヒド（４．４ｇ）およびｐ−
トルエンスルホン酸（１ｇ）をベンゼン（５００ｍｌ）
に加え、生成する水を連続的に除去しながら１時間加熱
還流した。反応液を放冷後飽和重曹水にて抽出し、氷冷
下６Ｎ塩酸を加えてｐＨを２に調整し、エーテル抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ム乾燥してから溶媒を減圧留去して無色油状物１４．３
ｇ（１０２％）を得た。

【００２０】（２）（４Ｓ）−３−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−
オキサゾリン−５−オン 上記（１）で得た（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−５−オキソオキサゾリジン酢酸（１４．０ｇ）
を無水テトラヒドロフランに溶解し、−１６℃で攪拌下
１Ｍ−ボラン・テトラヒドロフランコンプレックス（７
５ｍｌ）を２０分で滴下した。そのまま１０分攪拌後、
氷冷下１時間３０分、さらに室温で３時間攪拌した。反
応液をジエチルエーテルと氷水中に投入し、分液して水
層をさらにエーテル抽出した。有機層を集め、１Ｍ−硫
酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水，飽和食塩水の順に
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ベンゼン：酢酸エチル＝２：１）にて精製して目的
物８．７４ｇ（６５．９％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ７．３６（ｓ，
５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．０８−４．７６
（ｍ，２Ｈ），４．７６−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．
４４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）；ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：Ｍ＋Ｈ２６６

【００２１】（３）（４Ｓ）−３−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−４−（２−トリエチルシロキシエチル）−
１，３−オキサゾリジン−５−オン 上記（２）で得た（４Ｓ）−３−（ベンジルオキシカル
ボニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オ
キサゾリン−５−オン（４．９４ｇ）をＤＭＦに溶解
し、氷冷攪拌下イミダゾール（３．１７ｇ）、次いでＴ
ＥＳ−Ｃｌ（３．７５ｍｌ）を加え、そのまま２時間攪
拌した。反応液をジエチルエーテルと氷水中に投入し、
分液して水層をさらにエーテル抽出した。有機層を集
め、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
にて精製して目的物６．３１ｇ（８９．４％）を無色油
状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）
δ７．３４（ｓ，５Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），
５．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝
９．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
１Ｈ），２．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．２，９．５Ｈｚ，２
Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，９Ｈ），０．６
０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋
Ｈ３８０

【００２２】（４）３−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−（２−プロペニル）−４−（２−トリエチルシロ
キシエチル）−１，３−オキサゾリジン−５−オン 上記（３）で得た（４Ｓ）−３−（ベンジルオキシカル
ボニル）−４−（２−トリエチルシロキシエチル）−
１，３−オキサゾリジン−５−オン（６．３０ｇ）をＴ
ＨＦに溶解し、−７８℃に冷却攪拌下０．５Ｍビストリ
メチルシルアミドカリウムトルエン溶液（３４ｍｌ）を
２６分で滴下した。そのまま３分間攪拌後、臭化アリル
（２．８５ｍｌ）を滴下した。その後−１０℃まで昇温
し、反応液を氷冷下１０％クエン酸中に投入し、エーテ
ル抽出した。有機層を集め、飽和重曹水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル２００ｍｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝
８：１）にて精製して目的物４．８１ｇ（６９．０％）
を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，
ＴＭＳ）δ７．３４（ｓ，５Ｈ），５．７２（ｍ，１
Ｈ），５．５３−４．９５（ｍ，３Ｈ），５．１５
（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１
Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），０．８９
（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９Ｈ），０．５３（ｑ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ４２０

【００２３】（５）３−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−（２−プロペニル）−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１，３−オキサゾリジン−５−オン 上記（４）で得た（４Ｓ）−３−（ベンジルオキシカル
ボニル）−４−（２−トリエチルシロキシエチル）−
１，３−オキサゾリジン−５−オン（３．９５ｇ）をＴ
ＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、６７％ＡｃＯＨ（５０ｍ
ｌ）を加えて５０℃で５０分攪拌した。反応液を濃縮
後、エーテルに溶解し、飽和重曹水および飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）にて精製して目的
物２．６６ｇ（９２．７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）ｄ７．３３（ｍ，
５Ｈ），５．８４−４．８０（ｍ，７Ｈ），３．８８−
３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２０−１．９０（ｍ，５
Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ３０６

【００２４】（６）３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−ブチル−３−（２−プロペニル）−２−ピロリ
ジノン 上記（５）で得た３−（ベンジルオキシカルボニル）−
４−（２−プロペニル）−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１，３−オキサゾリジン−５−オン（３．４８
ｇ）をベンゼンに溶解し、室温で攪拌しながらイミダゾ
ール（１．９４ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．９
８ｇ）およびＩ_２（５．７９ｇ）を順に加えた。そのま
ま１時間攪拌後、析出する不溶物を濾別し、濾液を飽和
亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン溶出）にて精
製して得られた無色油状物をベンゼン（２０ｍｌ）に溶
解し、ブチルアミン（２２．５ｍｌ）中に室温攪拌下３
０分で滴下し、さらに６０℃で１０時間攪拌した。反応
液を減圧留去し、酢酸エチルに溶解して１Ｎ塩酸，飽和
重曹水，飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
５：１）にて精製して目的物１．２１ｇ（３２．１％）
を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，
ＴＭＳ）δ７．３２（ｓ，５Ｈ），５．９３−５．１５
（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．
０６（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．２２（ｍ，４Ｈ），
１．７０（ｓ，１Ｈ），１．７０−１．１０（ｍ，４
Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＡＢ
−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ３３１

【００２５】（７）３−べンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−ブチル−３−（３−ピドロキシプロピル）−２
−ピロリジノン 上記（６）で得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−ブチル−３−（２−プロペニル）−２−ピロリジ
ノン（１．２１ｇ）をＴＨＦに溶解し、室温攪拌下０．
５Ｍ９−ＢＢＮ ＴＨＦ溶液（１１ｍｌ）を滴下した。
そのまま１４時間攪拌後、水（１ｍｌ）を加えて１５分
攪拌してから氷冷攪拌下２Ｎ水酸化ナトリウム（１８ｍ
ｌ）と３０％Ｈ_２Ｏ_２（１８ｍｌ）を同時に滴下した。
室温で１時間攪拌後エーテル抽出後、有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精
製して目的物１．０５ｇ（８２．７％）を白色無定形固
体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，’ＴＭＳ）
δ７．３０（ｓ，５Ｈ），６．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），
５．０３（ｓ，２Ｈ），３．９０−２．１０（ｍ，２
Ｈ），２．００−１．０５（ｍ，９Ｈ），０．９２
（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ
３４９

【００２６】（８）３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−ブチル−３−（３−フタルイミドプロピル）−
２−ピロリジノン 上記（７）で得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−ブチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−
ピロリジノン（５００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン
（４５３ｍｇ）およびフタルイミド（２３３ｍｇ）をＴ
ＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下アゾジカルボン
酸ジエチル（０．２７２ｍｌ）を滴下した。４℃で１４
時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、エーテルを加えて不溶
物を濾別後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
にて精製して目的物９７０ｍｇを無色油状物として定量
的に得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ７．
９５−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｓ，５Ｈ），
５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），
３．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
２Ｈ），２．００−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５５−
１．０５（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ４７８

【００２７】（９）３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−ブチル−３−（３−ｔｅｒｔブトキシカルボニ
ルアミノプロピル）−２−ピロリジノン 上記（８）で得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−ブチル−３−（３−フタルイミドプロピル）−２
−ピロリジノン（６６７ｍｇ）をエタノールに溶解し、
ヒドラジン１水和物（０．３４ｍｌ）を加えて３０分加
熱還流した。析出した不溶物を濾別後、濃塩酸を加えて
ｐＨを２に調整し、再び析出する不溶物を濾別した。瀘
液を減圧濃縮し、残渣に１０％炭酸ナトリウム水溶液を
加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層にＢｏｃ_２Ｏ
（４８８ｍｇ）および１０％炭酸ナトリウム水溶液を加
え、室温で１時間激しく攪拌した。反応液を分液し、有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
３：１）にて精製して目的物５７０ｍｇ（８９％）を無
色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭ
Ｓ）δ７．３２（ｓ，５Ｈ），５．４７（ｂｒｓ，１
Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），
３．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１２
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
２Ｈ），２．００−１．１０（ｍ，８Ｈ），１．４１
（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３
Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ４４８

【００２８】（１０）３−（３−ｔｅｒｔブトキシカル
ボニルアミノプロピル）−１−ブチル−３−（６，７−
ジメトキシ−２−ナフチルスルフォニル）アミノ−２−
ピロリジノン 上記（９）で得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−ブチル−３−（３−ｔｅｒｔブトキシカルボニル
アミノプロピル）−２−ピロリジノン（５７０ｍｇ）を
メタノールに溶解し、１０％パラジウム炭素を加えて水
素雰囲気下室温で２時間攪拌した。触媒を濾別後、溶媒
を減圧留去して無色油状物を得た。これを塩化メチレン
に溶解し、塩化６，７−ジメトキシ−２−ナフチルスル
フォニル（７０４ｍｇ）および１０％炭酸ナトリウム水
溶液を加えて３０時間加熱還流した。反応液を分液し、
有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して目的物４５０ｍ
ｇ（６３％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），
７．７２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），７，１３
（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１
Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０
３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．４５−
２．７６（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．００（ｍ，２
Ｈ），１．９８−１．００（ｍ，８Ｈ），１．３８
（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３
Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ５６４

【００２９】（１１）１−ブチル−３−（６，７−ジメ
トキシ−２−ナフチルスルフォニル）アミノ−３−（３
−グアニジノプロピル）−２−ピロリジノン塩酸塩 上記（１０）で得た３−（３−ｔｅｒｔブトキシカルボ
ニルアミノプロピル）−１−ブチル−３−（６，７−ジ
メトキシ−２−ナフチルスルフォニル）アミノ−２−ピ
ロリジノン（４５０ｍｇ）を氷冷下４Ｎ塩酸／酢酸エチ
ル溶液に溶解し、室温で３０分攪拌した。析出する固体
を濾取し、エーテル洗浄後減圧乾燥して白色固体を得
た。これをＤＭＦに溶解し、氷冷攪拌下硝酸３，５−ジ
メチルピラゾール−１−カルボキシアミジン（６４４ｍ
ｇ）、ＴＥＡ（０．５６ｍｌ）を加えた後、室温で１５
時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣クロロホルム
に溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄後、２．９Ｎ
塩酸／酢酸エチル溶液を加えてｐＨを４に調整し、溶媒
を減圧留去した。得られた塩酸塩を水に溶解し、ダイヤ
イオンＨＰ−２０にチャージした。含水メタノールにて
溶出して粗生成物を無色油状物として４００ｍｇ得た。
これをクロロホルム−エーテルより固化して標題の化合
物を白色粉末として３００ｍｇ（７４％）得た。ｍ．
ｐ．１２６−１３１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，ＴＭ
Ｓ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），
７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０
３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，６
Ｈ），３．４０−２．６５（ｍ，６Ｈ），２．６０−
１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４５−０．９０（ｍ，５
Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＡＢ
−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ５０６

【００３０】（実施例２）１−ブチル−３−（６，７−
ジメトキシ−２−ナフチルスルフォニル）アミノ−３−
（３−グアニジノプロピル）−２−ピペリドン塩酸塩 （１）（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−５
−オキソ−オキサゾリジンプロピオン酸Ｚ−Ｇｌｕ−Ｏ
Ｈ（２８．１ｇ、パラホルムアルデヒド（５ｇ）および
ｐ−ＴｓＯＨ（１ｇ）をベンゼン（７００ｍｌ）に加
え、生成する水を連続的に除去しながら５時間加熱還流
した。反応液を放冷し、飽和食塩水で洗浄後、飽和重曹
水にて３回抽出した。抽出液をエーテル洗浄後、氷冷下
６Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨを２に調整し、酢酸エチル抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウム乾燥してから溶媒を減圧留去して目的物を無色油
状物として２５．６ｇ（８７．４％）得た。

【００３１】（２）（４Ｓ）−３−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３
−オキサゾリジン−５−オン 上記（１）で得た（Ｓ）−３ベンジルオキシカルボニ
ル）−５−オキソ−オキサゾリジンプロピオン酸（１
５．５ｇ）をＴＨＦに溶解し、−１８℃で攪拌下１Ｍ−
ボラン・テトラヒドロフランコンプレックス（５６ｍ
ｌ）を２５分で滴下した。−４℃で３０分、さらに室温
で４時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルと氷水中
に投入し、分液して水層をさらにエーテル抽出した。有
機層を集め、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水
および飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製して目的物１２．４ｇ（８３．８％）
を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，
ＴＭＳ）δ７．３５（ｓ，５Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．
５９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），２．３８−１．３０（ｍ，４Ｈ）；ＦＡＢ
−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ２８０

【００３２】（３）（４Ｓ）−３−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−４−（３−トリエチルシロキシプロピル）
−１，３−オキサゾリジン−５−オン 上記（２）で得た（４Ｓ）−３−（ベンジルオキシカル
ボニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−
オキサゾリジン−５−オン（２．００ｇ）をＤＭＦに溶
解し、氷冷攪拌下イミダゾール（１．２２ｇ）、次いで
ＴＥＳ−Ｃｌ（１．４４ｍｌ）を加え、そのまま３時間
攪拌した。反応液を氷水中に投入し、エーテル抽出し
た。有機層を集め、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１）にて精製して目的物１．９３ｇ（６８．
４％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３，ＴＭＳ）δ７．３７（ｓ，５Ｈ），５．５４
（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３６
（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−１．１４（ｍ，４
Ｈ），０．９５（ｍ，９Ｈ），０．５６（ｍ，６Ｈ）；
ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ３９４

【００３３】（４）３−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−（２−プロペニル）−４−（３−トリエチルシロ
キシプロピル）−１，３−オキサゾリジン−５−オン 上記（３）で得た（４Ｓ）−３−（ベンジルオキシカル
ボニル）−４−（３−トリエチルシロキシプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−５−オン（３９．８ｇ）をＴ
ＨＦに溶解し、−７８℃に冷却攪拌下０．５Ｍビストリ
メチルシルアミドカリウムトルエン溶液（２２２ｍｌ）
を９０分で滴下した。そのまま３分間攪拌後、臭化アリ
ル（１７．５ｍｌ）を１０分で滴下した。その後３時間
かけて室温まで昇温し、反応液を飽和塩化アンモニウム
水溶液中に投入し、エーテル抽出した。有機層を集め、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ベンゼン溶出）にて精製して目的物
３０．４ｇ（７０．０％）を無色油状物として得た。^１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ７．３６（ｓ，５
Ｈ），５．８３−４．７６（ｍ，７Ｈ），３．５２（ｄ
ｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−１．
１２（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｍ，９Ｈ），０．５３
（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ４３４

【００３４】（５）３−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−（２−プロペニル）−４−（３−ヒドロキシエチ
ル）−１，３−オキサゾリジン−５−オン 上記（４）で得た３−（ベンジルオキシカルボニル）−
４−（２−プロペニル）−４−（３−トリエチルシロキ
シプロピル）−１，３−オキサゾリジン−５−オン
（３．９５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、６７％
ＡｃＯＨ（５０ｍｌ）を加えて５０℃で５０分攪拌し
た。反応液を濃縮後、エーテルに溶解し、飽和重曹水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）に
て精製して目的物２．６６ｇ（９２．７％）を無色油状
物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ
７．３３（ｍ，５Ｈ），５．８５−４．７８（ｍ，７
Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝６．９，７．０Ｈｚ，２
Ｈ），３．２０−１．０５（ｍ，７Ｈ）；ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：Ｍ＋Ｈ３２０

【００３５】（６）３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−ブチル−３−（２−プロペニル）−２−ピペリ
ドン 上記（５）で得た３−（ベンジルオキシカルボニル）−
４−（２−プロペニル）−４−（３−ヒドロキシエチ
ル）−１，３−オキサゾリジン−５−オン（４．４７
ｇ）をベンゼンに溶解し、室温で攪拌しながらイミダゾ
ール（２．３８ｇ）、トリフェニルホスフイン（７．３
４ｇ）およびＩ_２（７．１１ｇ）を順に加えた。そのま
ま４０分攪拌後、析出する不溶物を濾別し、濾液を飽和
亜硫酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ベンゼン溶出）にて精製して
目的物を無色油状物としてヨード体５．１４ｇ（８５．
５％）得た。上記ヨード体（４．７２ｇ）をべンゼンに
溶解し、ｎ−ブチルアミン（２１．７ｍｌ）中に室温攪
拌下４０分で滴下した。そのまま１時間３０分攪拌後、
反応液を減圧留去し、酢酸エチルに溶解して１Ｎ塩酸、
飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチ
ル＝１０：１）にて精製して目的物２．８９ｇ（７６．
３％）を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．７４−７５（ペ
ンタンより再結晶）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭ
Ｓ）δ７．３１（ｂｒｓ，５Ｈ），６．０３−５．５２
（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０４
（ｓ，２Ｈ），３．６４−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．
５８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−
２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．７０（ｍ，２
Ｈ），１．７０−１．０７（ｍ，５Ｈ），０．９１
（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ
３４５

【００３６】（７）３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−ブチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２
−ピペリドン 上記（６）で得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−ブチル−３−（２−プロペニル）−２−ピペリド
ン（２．７６ｇ，８．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解
し、室温攪拌下０．５Ｍ９−ＢＢＮＴＨＦ溶液（２４ｍ
ｌ）を滴下した。そのまま１５時間攪拌後、水を加えて
１０分攪拌してから氷冷攪拌下２Ｎ水酸化ナトリウム
（３５ｍｌ）と３０％過酸化水素水（３５ｍｌ）を同時
に滴下した。室温で１時間攪拌後エーテル抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝）にて精
製して目的物２．５９ｇ（８９．３％）を無色油状物と
して得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）ｄ７．
３４（ｓ，５Ｈ），６．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０
５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２
Ｈ），３．４４−３．００（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），２．５６−１．０７（ｍ，１２Ｈ），
０．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：Ｍ＋Ｈ３６３

【００３７】（８）３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−ブチル−３−（３−フタルイミノプロピル）−
２−ピペリドン 上記（７）で得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−ブチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−
ピペリドン（２．３６ｇ）、トリフェニルホスフィン
（２．０５ｇ）およびフタルイミド（１．１５ｇ）をＴ
ＨＦに溶解し、氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジエチル
（１．１２ｍｌ）を滴下した。室温で１４時間攪拌後、
溶媒を減圧留去し、酢酸エチルに溶解して１Ｎ塩酸、飽
和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル
＝５：１）にて精製して目的物３．４３ｇ（１０７％）
を無色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｔ
ＭＳ）δ７．９０−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．３３
（ｓ，５Ｈ），５．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０３
（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２
Ｈ），３．４８−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．５５−
１．０５（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ４９２

【００３８】（９）３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−ブチル−３−（３−ｔｅｒｔブトキシカルボニ
ルアミノプロピル）−２−ピペリドン 上記（８）で得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−ブチル−３−（３−フタルイミノプロピル）−２
−ピペリドン（２０．８ｇ）をエタノールに溶解し、ヒ
ドラジン１水和物（４．８５ｍｌ）を加えて油浴上で１
時間加熱還流した。析出した不溶物を濾別後、濃塩酸を
加えてｐＨを２に調整し、再び析出する不溶物を濾別し
た。瀘液を減圧濃縮し、残渣に１０％炭酸ナトリウム水
溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層にＢｏ
ｃ_２Ｏ（１１．３ｇ）および飽和重曹水を加え、室温で
１６時間激しく攪拌した。反応液を分液し、有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：
１）にて精製後、クロロホルム−ヘキサンより再結晶し
て目的物１４．４ｇを白色結晶として得た。ｍ．ｐ．８
７−８８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ
７．３１（ｓ，５Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），
５．０３（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５８−２．８５（ｍ，６Ｈ），２．５
０−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．０５（ｍ，
１０Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ４６２

【００３９】（１０）３−（３−ｔｅｒｔブトキシカル
ボニルアミノプロピル）−１−ブチル−３−（６，７−
ジメトキシ−２−ナフチルスルフォニル）アミノ−２−
ピペリドン 上記（９）で得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−ブチル−３−（３−ｔｅｒｔブトキシカルボニル
アミノプロピル）−２−ピペリドン（１４．３ｇ）をメ
タノールに溶解し、１０％パラジウム炭素を加えて水素
雰囲気下室温で２１時間攪拌した。触媒を濾別後、溶媒
を減圧留去後クロロホルムに溶解し、塩化６，７−ジメ
トキシ−２−ナフチルスルフォニル（２６．７ｇ）およ
び１０％炭酸ナトリウム水溶液（９３．０ｍｌ）を加え
て４５℃で３０時間反応した。反応液に１０％クエン酸
を加えてｐＨを３に調整後分液し、有機層を飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ベンゼン：酢酸エチル＝３：２）にて精製して
目的物１６．７ｇ（９３．３％）を無色無定形固体とし
て得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）ｄ８．２
５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，
２Ｈ），７，１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．
００（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，６Ｈ），３．２５−２．７
０（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．００（ｍ，２Ｈ），
１．９２−１．００（ｍ，１０Ｈ），１．４２（ｓ，９
Ｈ），０．８７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ５７８

【００４０】（１１）１−ブチル−３−（６，７−ジメ
トキシ−２−ナフチルスルフォニル）アミノ−３−（３
−グアニジノプロピル）−２−ピペリドン塩酸塩 上記（１０）で得た３−（３−ｔｅｒｔブトキシカルボ
ニルアミノプロピル）−１−ブチル−３−（６，７−ジ
メトキシ−２−ナフチルスルフォニル）アミノ−２−ピ
ペリドン（１６．０ｇ）を氷冷下５Ｎ塩酸／酢酸エチル
溶液に溶解し、室温で３５分攪拌した。折出する固体を
濾取し、エーテル洗浄後減圧乾燥して白色固体１４．０
ｇ（９５．９％）を得た。これを氷冷攪拌下硝酸３，５
−ジメチルピラゾール−１−カルボキシアミジン（６４
４ｍｇ）、ＴＥＡ（５６０ｍｌ）を予め溶解したＤＭＦ
（１００ｍｌ）溶液に加え、室温で２３時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮後、残渣クロロホルムに溶解した。１
Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄後、氷冷下５Ｎ塩酸／酢酸エ
チル溶液を加えてｐＨを２に調整後、溶媒を減圧留去し
た。得られた塩酸塩を水に溶解し、ダイヤイオンＨＰ−
２０にチャージした。水洗の後、含水メタノールにて溶
出し、溶媒を減圧濃縮して粗生成物をＭｅＯＨ−エーテ
ルより固化して１２．３ｇ（７９．６％）を得た。ｍ．
ｐ．１９９−２１０；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，ＴＭ
Ｓ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），
７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６
Ｈ），３．４５−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．４０−
１．５０（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．００（ｍ，５
Ｈ），０．８２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）；Ｍ
＋Ｈ５２０

【００４１】（実施例３〜７）実施例１の方法に従って
表１に示す化合物を合成した。化合物の構造式および物
性値を表１に示した。

【００４２】

【表１】

【００４３】

【試験例１】抗凝固活性（ラット血清ＰＴ）の測定 ラット血清９０μｌに生理食塩水もしくは本発明のラク
タム誘導体を含む溶液１０μｌを加え、ＰＴ測定用キッ
ト（ＰＴテストワコー）を用いて凝固時間（ＰＴ）を測
定した。阻害剤無添加時に対し凝固時間を２倍に延長す
る阻害剤濃度をＣ（ＰＴ２）と定義した。結果を表２に
まとめた。表２に示すごとく、本発明で得られた化合物
は強い抗凝固活性を示した。

【００４４】

【表２】

【００４５】

【試験例２】 トロンビン特異性の測定 実施例１〜３の化合物を用い、トロンビン特異性を測定
した。方法は、トロンビンおよびトリプシンに対する披
検薬物の阻害活性を比較する方法を用いた。酵素阻害活
性の指標として、酵素活性の５０％阻害を引き起こす阻
害剤濃度をＩＣ_５０と定義した。トロンビンに対するＩ
Ｃ_５０値は次のようにして測定した。ヒトトロンビンと
阻害剤を５０ ｍＭ ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．
０）、１００ｍＭ ＮａＣｌおよび１０ｎｍＭ ＣａＣ
ｌ_２を含む緩衝液に溶解し、３７℃で１０分間プレイン
キュベートした。その後合成基質（Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−ＭＣＡ、ぺプチド研究所製）を加えて反
応を開始させ、生成する７−アミノ−４−メチルクマリ
ンの蛍光を測定した。トリプシンに対するＩＣ_５０値は
ウシ膵臓トリプシンおよび合成基質（Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−
Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＭＣＡ、ペプチド研究所製）
を用い、トロンビンの場合と同様に測定した。結果を表
３にまとめた。表３に示すごとく、本発明で得られた化
合物は強いトロンビン阻害活性を有する一方、トリプシ
ン阻害作用がきわめて弱く、高いトロンビン選択性を示
した。

【００４６】

【表３】

【００４７】

【試験例３】血清中での安定性の測定 実施例１〜３で得られた化合物１ｍｇをそれぞれウサギ
血清２ｍｌに溶解し、３７℃で２４時間インキュベート
後ＨＰＬＣ（ＵＶ２３０ｎｍ）にて残存化合物量を定量
した。その結果いずれの化合物も９５％以上が残存し、
分解物の生成も認めなかった。

【００４８】

【試験例４】酸性条件下のでの安定性の測定 実施例１〜３で得られた化合物１ｍｇをそれぞれ０．１
Ｎ塩酸１ｍｌに溶解し、３７℃で２４時間インキュベー
ト後ＨＰＬＣ（ＵＶ２３０ｎｍ）にて残存化合物量を経
時的に定量した。その結果いずれの化合物も９５％以上
が残存し、分解物の生成も認めなかった。試験例３及び
試験例４の結果が示すごとく、本発明の化合物は、各種
生理条件下で極めて安定であり、好ましい物性を有して
いる。

【００４９】

【発明の効果】本発明化合物は特異的な抗トロンビン作
用に基づく優れた抗血液凝固作用を示す。従って、本発
明化合物は、血栓並びに塞栓によって引き起こされる各
種疾病例えば脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞
栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固
症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建術後の再閉
塞、および血液体外循環時の血栓形成などを治療または
予防することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/76 Ｃ０７Ｄ 211/76 223/12 223/12 225/00 225/00 405/12 ２０７ 405/12 ２０７ // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (Ｃ０７Ｄ 405/12 207:26 307:91） (72)発明者 小川 正司 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内 (72)発明者 萩原 昌樹 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内 (72)発明者 森川 忠則 富山県高岡市長慶寺530番地 富士薬品工 業株式会社内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中Ｒ^１はカルボキシル基が置換していてもよいＣ１
   〜６アルキル基を表し、ｎは２〜４の整数であり、Ａｒ
   はフェニル基または以下に定義する縮合多環式化合物残
   基を示し、Ａｒはアルキル基、アルコキシ基、またはア
   ルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上
   の置換基を有していてもよく、縮合多環式化合物残基と
   してはベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、
   かつ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮
   合し、該多環式化合物残基の環を構成する環数が２〜３
   である）で表されるラクタム誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】 一般式（１）においてＲ^１がブチル基ま
   たは１−カルボキシブチル基であり、ｎが２〜４の整数
   であり、Ａｒはアルキル基、アルコキシ基、またはアル
   キル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上の
   置換基を有していてもよいナフチル基又はジベンゾフラ
   ニル基であることを特徴とする請求項１のラクタム誘導
   体又はその塩。
3. 【請求項３】 一般式（２） 【化２】 （式中Ｒ^１はカルボキシル基が置換していてもよいＣ１
   〜６アルキル基を表し、ｎは１〜５の整数であり、Ａｒ
   はフェニル基または以下に定義する縮合多環式化合物残
   基を示し、Ａｒはアルキル基、アルコキシ基、またはア
   ルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上
   の置換基を有していてもよく、縮合多環式化合物残基と
   してはベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、
   かつ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮
   合し、該多環式化合物残基の環を構成する環数が２〜３
   であり、Ｙ１がアミノ基の保護基である）で表される化
   合物の保護基Ｙ１を脱離した後、一般式（３） 【化３】 （式中Ｒ^２はアルコキシ基、アルキルチオ基、スルホニ
   ル基、アルキル基が置換していてもよいイミダゾリル
   基、ピラゾリル基であり、アルキル基としては直鎖又は
   分枝鎖のいずれでもよい）で表されるアミジノ化合物と
   反応させる請求項１ないし２記載の一般式（１）で表さ
   れるラクタム誘導体又はその塩の製法。
4. 【請求項４】 一般式（２） 【化４】 （式中Ｒ^１はカルボキシル基が置換していてもよいＣ１
   〜６アルキル基を表し、ｎは１〜５の整数であり、Ａｒ
   はフェニル基または以下に定義する縮合多環式化合物残
   基を示し、Ａｒはアルキル基、アルコキシ基、またはア
   ルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上
   の置換基を有していてもよく、縮合多環式化合物残基と
   してはべンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、
   かつ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮
   合し、該多環式化合物残基の環を構成する環数が２〜３
   であり、Ｙ１がアミノ基の保護基である）で表される化
   合物。
5. 【請求項５】 一般式（４） 【化５】 （式中Ｒ^１はカルボキシル基が置換していてもよいＣ１
   〜６アルキル基を表し、ｎは１〜５の整数であり、Ｙ１
   およびＹ２はアミノ基の保護基である）で表されるラク
   タム誘導体の保護基のうちＹ２を脱離した後、ＡｒＳＯ
   _２Ｘ（式中Ａｒはフェニル基または以下に定義する縮合
   多環式化合物残基を示し、Ａｒはアルキル基、アルコキ
   シ基、またはアルキル基で置換されたアミノ基から選択
   される１つ以上の置換基を有していてもよく、縮合多環
   式化合物残基としてはべンゼン環を含む縮合多環式化合
   物残基であり、かつ該ベンゼン環には複素環であっても
   よい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成す
   る環数が２〜３であり、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ
   素から選択されるハロゲン原子である）で表されるスル
   ホン酸ハライドと反応させることよりなる請求項４に記
   載の一般式（２）で表される化合物の製法。
6. 【請求項６】 一般式（４） 【化６】 （式中Ｒ^１はカルボキシル基が置換していてもよいＣ１
   〜６アルキル基を表し、ｎは１〜５の整数であり、Ｙ１
   およびＹ２がアミノ基の保護基である）で表される化合
   物の保護基のうちＹ２を脱離した後、ＡｒＳＯ_２Ｘ（式
   中Ａｒはフェニル基または以下に定義する縮合多環式化
   合物残基を示し、Ａｒはアルキル基、アルコキシ基、ま
   たはアルキル基で置換されたアミノ基から選択される１
   つ以上の置換基を有していてもよく、縮合多環式化合物
   残基としてはベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基で
   あり、かつ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の
   環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する環数が
   ２〜３であり、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選
   択されるハロゲン原子である）で表されるスルホン酸ハ
   ライドと反応させて一般式（２） 【化７】 （式中Ｒ^１、ｎ、Ａｒ、およびＹ１は、各々前記と同意
   義である）で表される化合物を得た後、保護基Ｙ１を脱
   離した後、一般式（３） 【化８】 （式中Ｒ^２はアルコキシ基、アルキルチオ基、スルホニ
   ル基、アルキル基が置換していてもよいイミダゾリル
   基、ピラゾリル基であり、アルキル基としては直鎖又は
   分枝鎖のいずれでもよい）で表されるアミジノ化合物と
   反応させることよりなる請求項１又は２に記載の一般式
   （１）で表されるラクタム誘導体又はその塩の製法。
7. 【請求項７】 一般式（４） 【化９】 （式中Ｒ^１はカルボキシル基が置換していてもよいＣ１
   〜６アルキル基を表し、ｎは１〜５の整数であり、Ｙ１
   およびＹ２がアミノ基の保護基である）で表される化合
   物。
8. 【請求項８】 請求項１又は２記載のラクタム誘導体又
   はその塩を有効成分として含有する血液凝固抑制剤。
9. 【請求項９】 請求項１又は２記載のラクタム誘導体又
   はその塩を有効成分として含有する血栓もしくは塞栓の
   予防および／又は治療剤。