JPH11508242A

JPH11508242A - アリールスルホニルアミノベンゼン誘導体およびＸａ因子阻害物質としてのその使用

Info

Publication number: JPH11508242A
Application number: JP9502190A
Authority: JP
Inventors: アール．イリグ，カール; エム．ソル，リチャード; エム．サルビノ，ジョセフ; イー．トムクズック，ブルース; ルー，ティアンバオ; エル．サバサイニ，ナリン
Original assignee: ３−ディメンショナル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1999-07-21
Also published as: NO975740L; NO975740D0; HUP9901086A3; EP0831800A4; AU722384B2; BR9609216A; KR19990022450A; WO1996040100A1; US5741819A; MX9709386A; CZ381397A3; IL122485A0; HUP9901086A2; NZ311410A; CA2223727A1; NO309810B1; AU6273696A; PL323473A1; EP0831800A1

Abstract

(57)【要約】本発明は動脈および静脈血栓閉塞性疾患、炎症、癌、および神経変性疾患の治療に有用な非ペプチドＸａ因子阻害物質に関するものである。このＸa 因子阻害物質は構造式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩類である［式中、Ｒ¹はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；Ｒ²は水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールの１つであり；Ｒ³は水素、ヒドロキシまたはアルコキシの１つであり；Ｒ⁴は−ＮＨ₂、フエニルまたはピリジルの１つであり、この場合のフエニルおよびピリジルはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、および／またはジアルキルアミノアルキルの１つまたは２つで任意に置換されており；Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｃ（Ｏ）−の１つであり；かつｎは０ないし１１であり；ただし、Ｒ⁴が−ＮＨ₂である場合Ｒ³は水素、ｎは０以外であり；またＲ³がヒドロキシまたはアルコキシである場合Ｒ⁴は−ＮＨ₂以外、かつｎは０以外である］。

Description

【発明の詳細な説明】アリールスルホニルアミノベンゼン誘導体およびＸa 因子阻害物質としてのその使用発明の分野本発明は、Ｘa 因子阻害を経由するトロンビン生成の阻害物質である化合物、薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるその組成物に関するものである。これらの化合物および組成物は、動脈および静脈の血栓閉塞性疾患（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｏｃｃｌｕｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、炎症および癌の治療に有用である。発明の背景セリンプロテアーゼトロンビンは止血および血栓症において中心的役割を演ずる［Ｔａｐｐａｒｅｌｌｉらの”ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ”１４：３６６−３７６（１９９３）；ＬｅｆｋｏｖｉｔｓおよびＴｏｐｏｌによる” Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ”９０（３）：１５２２−１５３６（１９９４）；Ｈａｒｋｅｒによる”ＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ”５（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４）］。内経路（接触活性化）または外経路（非内皮面への血漿の露出による活性化、血管壁に対する損傷、または組織因子放出）のいずれかを通じた凝血カスケードの活性化が、結局はトロンビンに収束する一連の生化学的事象に繋がる。トロンビンはフィグリノーゲンを切断して最終的に止血栓（血餅形成）を導き細胞表面トロンビン受容体の独特なタンパク分解開裂を通じて強力に血小板を活性化し［Ｃｏｕｇｈｌｉｎによる”ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ３１（４）：２７０−２７７（１９９４）］、かつフイードバック機構を通じてそれ自体の生産を自己増幅する。多因子性タンパクとしてのトロンビンは、血小板、内皮細胞、平滑筋細胞、白血球、心臓、およびニユーロンに対して多数の影響を引き起こす［Ｔａｐｐａｒｅｌｌｉらの”ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ”１４：３６６−３７６（１９９３）；ＣｈｕｒｃｈおよびＨｏｆｆｍａｎによる”ＴｒｅｎｄｓｉｎＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ”４（３）：１４０−１４６（１９９３）］。血小板活性化は、血管作用性物質およびリソソーム酵素の合成、放出および分泌はもとより、形状の変化および凝集に繋がる。内皮細胞活性化は脈管透過性および単核細胞に対する接着性を増加させる刺激剤の分泌に繋がり、その１つの結果としてトロンビン生成部位における白血球の浸出が起きる。トロンビンは繊維芽細胞および平滑筋細胞の増殖を誘発し、このことはトロンビンが脈管損傷後の障害発展に重要な役割を演ずることを示唆している。再分極の自動性増進および持続性化が心臓ミオサイトで観察されており、トロンビンに対する鋭敏さを示している。正常神経細胞の発生もトロンビンにより影響を受けることが判っている。このように、トロンビン機能の阻害物質は、心筋梗塞；不安定アンギナ；卒中；再発狭窄症；深在血管血栓形成；外傷起因播種性血管内凝血；セプシスまたは腫瘍転移；血液透析；心肺バイパス手術；成人呼吸困難症候群；内毒素ショック；慢性関節リウマチ；潰瘍性大腸炎；硬結；転移；化学療法間の高凝血性；アルツハイマー疾患；およびダウン症候群；を包含する多数の心臓血管および非心臓血管疾患における治療可能性を有している。今日まで抗凝血治療で使用されている化合物は僅かに３クラスである（ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびワルフアリン等のクマリン類）。各クラスは厳重な制約と不都合な点を有している［ＷｅｉｔｚおよびＨｉｒｓｈによる”ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ”１２２：３６４ −３７３（１９９３）；Ｒａｊらの”ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ”３０７（２）：１２８（１９９４）］。これらの３クラスは間接的にトロンビンを阻害する。ヘパリンおよび低分子量ヘパリンは抗トロンビンＩＩＩおよび／またはトロンビンのヘパリン補因子ＩＩ阻害を増加させるが、一方のクマリン類はビタミンＫ依存性翻訳後修飾を阻害する。患者により変わり易いので、これらの薬剤の使用時には治療的用量を詳細にモニターしかつタイトレーションすることが必要である。出血に起因する出血性併発症が副作用として現れる。事実、長期の経口抗凝血治療に際しての出血は最も普通の副作用として残る。ヘパリンの場合の動脈性血栓症における活性欠如はクロット結合トロンビンを阻害する、その無能力に原因がある。ヘパリンおよび低分子量ヘパリンの場合における経口活性の欠如は慢性投与に対するそれらの使用を妨げている。最近、各種構造クラスの直接トロンビン阻害物質が確認されている［Ｔａｐｐａｒｅｌｌｉらの”ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ”１４：３６６−３７６（１９９３）］；Ｃｌａｅｓｏｎによる ”ＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ” ５：４１１−４３６（１９９４）；ＬｅｆｋｏｖｉｔｓおよびＴｏｐｏｌによる”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ”９０（３）：１５２２−１５３６（１９９４）。トロンビンの活性サイトを阻害することにより作用する代表的化合物の例中には、α−クロロケトンＤ−フエニルアラニル−Ｌ−プロピル−Ｌ−アルギニルクロロメチルケトン（ＰＰＡＣＫ）、そのボロアルギニンＤＵＰ７１４、ペプチドアルギナルＧＹＫ１１４７６６、環状ペプチドシクロテオナミド（ｃｙｃｌｏｔｈｅｏｎａｍｉｄｅs）ＡおよびＢ、ベンズアミジンＮＡＰＡＰ、およびアリールスルホニルアルギニンアルガトロバンが包含される。トロンビン阻害ペプチドヒルジンおよびヒルログはトロンビンの活性およびエキソサイト（ｅｘｏｓｉｔｅ）領域を通じて追加的に広がる。このペプチドヒルゲンおよび１本鎖ＤＮＡアプタマー（ａｐｔａｍｅｒｓ）はエキソサイト占有を通じてトロンビンを阻害する。抗血栓症剤のこれらクラスは依然として次の１つまたは２つ以上の不都合な欠点を有している：（１）これら薬剤のペプチド的またはオレゴヌクレオチド的性質、またはこれら薬剤の高分子量的もしくは帯電的性質に起因する経口バイオアベイラビリテイの貧弱さ；（２）過剰出血合併症；（３）他のセリンプロテアーゼに対してトロンビンに向かっての選択性の悪さ（このことは動物モデルでの厳しく時には致命的な低血圧および呼吸抑うつを起こさせる可能性がある）；（４）肝臓毒性；または（５）コスト効果。トロンビン機能を阻害する別のアプローチの１つは、Ｘa 因子を阻害することである。Ｘa 因子はリン脂質膜上でＶａ因子およびカルシウムと結び付いてプロトロンビナーゼ複合体を形成する。次いでこのプロトロンビナーゼ複合体はプロトロンビンをトロンビンに転化する（［Ｃｌａｅｓｏｎによる”ＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ”５：４１１−４３６（１９９４）；Ｈａｒｋｅｒの”ＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ”５（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４）］。Ｘａ因子の阻害物質はトロンビンを直接阻害する薬剤以上の有利性を提供するものと考えられるがその理由は、直接のトロンビン阻害物質は依然として有意の新しいトロンビンの発生を許容するからである［ＬｅｆｋｏｖｉｔｓおよびＴｏｐｏｌによる”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ”９０（３）：１５２２−１５３６（１９９４）；Ｈａｒｋｅｒによる”ＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ”５（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４）］。事実、予め形成されたクロット結合トロンビンの再露出よりも寧ろ新規トロンビンの連続発生の方が再閉塞現象に対して１部の責任があるものと思われる。何故ならば心筋梗塞の血栓溶解治療間および治療後にトロンビン発生のマーカー類が増加することが判明しているからである。かくして今や、血栓溶解に伴うトロンビン活性の増加は、すくなくとも１部は新たなトロンビンの発生に起因するものと信じられる。ヒル由来等の特有タンパクＸａ因子阻害物質、１１９アミノ酸タンパクアンチスタシン（ａｎｔｉｓｔａｓｉｎ）およびダニ（ｔｉｃｋ）由来のタンパクＴＡＰ（ダニ抗凝血ペプチド）は、血栓溶解に対する添加剤として与えた場合にクロット溶解を促進し、かつ再閉塞を防止した［Ｍｅｌｌｏｔｔらの”ＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ”７０：１１５２−１１６０（１９９２）；Ｓｉｔｋｏらの”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ”８５：８０５−８１５（１９９２）］。米国特許第５，３８５，８８５号公報（１９９５年１月３１日付き）には、ＴＡＰおよびアンチスタシン両方の平滑筋細胞増殖阻害活性を開示している。加えて、ＴＡＰおよびアンチスタシンは実験的再狭窄を低減させることが判明している。これらの結果は、Ｘａ因子が血栓形成に及ぼすその効果を通じて、またはそのマイトジェン能を通じて再狭窄プロセスにおいて１種の役割を演じている可能性を示唆している（Ｒａｇｏｓｔａらの”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ”８９：１２６２−１２７１（１９９４）］。このペプチドエコチン（ｅｃｏｔｉｎ）は、選択的で可逆的な、強く結合するＸａ因子の他の阻害物質であり、強い抗凝血活性を示す（Ｓｅｙｍｏｕｒらの”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”３３：３９４９−３９５９（１９９４）；ＰＣＴ公開出願ＷＯ９４／２０５３５号（１９９４年９月１４日付き）］。マダニ科（ｉｘｏｄｉａｅ）、ヒメダニ（ａｒｇａｓｉｎ）、鉤虫（ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａｔｉｎ）は血液を餌にする動物から分離された、他の代表的ペプチドＸａ因子阻害物質である［Ｍａｒｋｗａｒｄｔによる”ＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄＨｅｍｏｓｔａｓｉｓ”７２：４７７−４７９（１９９４）］。（＋）−（２Ｓ）−２−［４−［［（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル］オキシ］フエニル］−３−［７−アミジノ−２−ナフチル］プロパン酸塩酸塩・５水和物（ＤＸ−９０６５ａ）等の非ペプチドジアミジノ誘導体は抗凝血活性を示す［Ｔｉｄｗｅｌｌらの”ＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ”１９：３３９−３４９（１９８０）；Ｙａｍａｚａｋｉらの”ＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄＨｅｍｏｓｔａｓｉｓ”７２：３９３−３９５）１９９４）；Ｈａｒａらの”ＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄＨｅｍａｓｔａｓｉs”７１：３１４−３１９（１９９４）；Ｎａｇａｈａｒａらの”ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｍｉｓｔｒｙ”３７：１２００−１２０７（１９９４）］。またフエニルアラニンおよびシクロヘプタノンの合成アミジノ誘導体も強いＸａ因子阻害物質であることが判っている［Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒらの”ＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ”５４：２４５−２５２（１９８９）］。ＰＣＴ公開出願ＷＯ９４／１３６９３号公報（１９９４年６月２３日付き）には、アルデヒド基含有ペプチド類似体が開示されている。この出願は、この類似体が哺乳類Ｘａ因子の阻害物質として実質的な強さと特異性とを有することを開示している。ＰＣＴ公開出願ＷＯ９３／１５７５６号公報（１９９３年８月１９日付き）および同ＷＯ９４／１７８１７号公報（１９９４年８月１８日付き）は、Ｘａ因子および／またはトロンビン阻害活性を示すペプチジルアルギニンアルデヒドを開示している。ＰＣＴ公開出願ＷＯ９４／２０５２６号公報（１９９４年９月１５日付き）は、Ｃ−末端ボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃａｃｉｄ）基を有するペプチド誘導体を開示している。この出願は、これらのペプチド誘導体がタンパク阻害活性を有し、かつ強いトロンビン阻害物質であることを開示している。ＰＣＴ公開出願ＷＯ９４／２０４６８号公報（１９９４年９月１５日付き）は、抗凝血剤として有用と思われる４−アミノピリジン誘導体を開示している。ケミカルアブストラクト９６：１８１１６０（１９８１）は、Ｎ−（４−ピリジルメチル）ベンズアミドおよびその工業的製法を開示している。特に化合物４ −［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（４−ピリジルメチル］ベンズアミドを開示している。ケミカルアブストラクト１２２：９６６１（１９９４）は、スルホニルアミノベンジルアミン誘導体および、潰瘍阻害物質としてのその使用を開示している。特に、化合物Ｎ−２−［［［（４−クロロフエニル）メチル］メチルアミノ］メチル］フエニル−５−キノリンスルホンアミドを開示している。発明の概要本発明は式Ｉ（下記）にて表される新規アリールスルホニルアミノベンズアミドまたはアリールスルホニルアミノベンズアミン誘導体に関するものである。また、式１の化合物の調製方法も提供される。本発明の新規化合物はＸａ因子阻害による抗血栓活性を示す。さらに本発明では、治療が必要な哺乳類における血栓症、局所貧血（ｉｓｃｈｅｍｉａ）、卒中、再発狭窄症、または炎症を治療する方法を提供し、この方法は、式１の化合物の有効量を上記哺乳類に投与することである。さらに、式１の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤の１種または２種以上を含む薬学的組成物が提供される。好ましい態様の詳細な説明本発明の第１の実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ¹はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；Ｒ²は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキルの１つであり；Ｒ³は水素、ヒドロキシもしくはアルコキシの１つであり、Ｒ⁴は−ＮＨ₂、フエニル、または、１つもしくは２つの窒素原子を有するＣ_3-10複素環の１つであり、ここで上記フエニルおよび上記Ｃ_3-10複素環はハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、および／またはジアルキルアミノアルキルの１つまたは２つにより任意に置換されており；Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｃ（Ｏ）−の１つであり；ｎは０ないし１１であり；上記Ｘはスルホニルアミノ基に対してオルト、メタまたはパラ位置でベンゼン環に結合している；ただし、Ｒ⁴が−ＮＨ₂の場合Ｒ³は水素であって、ｎは０以外であり；またＲ³ がヒドロキシもしくはアルコキシの場合Ｒ⁴は−ＮＨ₂以外であり、かつｎは０以外である］にて表される化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的または予防的有効量を、治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、血栓症、局所貧血、脳卒中、再発狭窄症、または炎症の治療方法に関するものである。本発明の第２の局面は、上記式１（上記）［式中、Ｒ¹はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；Ｒ²は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキルの１つであり；Ｒ³は水素、ヒドロキシもしくはアルコキシの１つであり、Ｒ⁴は−ＮＨ₂、フエニル、または、１つもしくは２つの窒素原子を有するＣ_3-10複素環の１つであり、ここで上記フエニルおよび上記Ｃ_3-10複素環はハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、および／またはジアルキルアミノアルキルの１つまたは２つにより任意に置換されており；Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｃ（Ｏ）−の１つであり；ｎは０ないし１１であり；上記Ｘはスルホニルアミノ基に対してオルト、メタまたはパラ位置でベンゼン環に結合しており；ただし、⁴が-ＮＨ₂の場合Ｒ³は水素であって、ｎは０以外であり；またＲ³がヒドロキシもしくはアルコキシの場合Ｒ⁴は−ＮＨ₂以外であり、かつｎは０以外であり；さらにＲ²が水素またはメチルであって、Ｒ³が水素であり、Ｒ⁴がピリジルであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつｎが０または１である場合Ｒ¹は非置換フエニル以外である］を有する新規化合物、およびその薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩に関するものである。Ｒ¹がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合、好ましいヘテロアリール基の例中にはピリジル、チエニル、クロメニル（ｃｈｒｏｍｅｎｙｌ）、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノリニルおよびテトラヒドロキノリニルが包含される。Ｒ¹が置換ヘテロアリールの場合の好ましい基の例中にはハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシ、アミノＣ_1-6アルキルアミノおよび／またはジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノから選択された１つまたは２つ以上の置換基を有する、上記の好ましいヘテロアリール基が包含される。Ｒ⁴がＣ_3-8複素環の場合Ｒ⁴の好ましい価（ｖａｌｕｅｓ）の例中にはキヌクリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびイミダゾールが包含される。Ｒ⁴の好ましい価の例中には−ＮＨ₂、フエニル、２−ピリジル、４−ピリジル、３−キヌクリジル、ピペリジニルおよびアミノメチルフエニルが包含される。式１では、基Ｘに対してオルト、メタまたはパラ位置、好ましくはメタ位置のいずれかに結合するアリールスルホニルアミノ部分が許容されるものと理解されるべきである。本発明の好ましい化合物は、式１［式中、Ｒ¹は任意に置換されたＣ_6-12アリール、より好ましくはＣ_6-10アリールであり；Ｒ²は水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3- ₈ シクロアルキルまたはＣ_6-12アリールの１つであり；Ｒ³は水素、ヒドロキシまたはＣ_1-8アルコキシの１つであり；Ｒ⁴は−ＮＨ₂、フエニルまたはピリジル（ここでフエニルおよびピリジルはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、またはアミノ（Ｃ_1-4）アルキルの１つまたは２つにより任意に置換されている）の１つであり；Ｘは−Ｃ（Ｏ）−；であり；およびｎは０ないし８である］にて表される化合物である。最も好ましくは、Ｒ¹がフエニル、アミノフエニルまたはナフチルであり；Ｒ² が水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ³が水素、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシであり；Ｒ⁴が−ＮＨ₂、フエニル、ピリジル、３−ヒドロキシフエニル、４ −ヒドロキシフエニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフエニル、４−ジメチルアミノフエニルおよび３−アミノメチルフエニルの１つである、場合の式１の化合物である。Ｒ⁴が−ＮＨ₂の場合、ｎの最も好ましい価の例中には３、４および７が包含される。Ｒ⁴が任意に置換されたフエニルまたは任意に置換されたピリジルである場合、最も好ましいｎの価は０および１を包含する。かくして、次の化合物が最も好ましい：３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２− （３’−ヒドロキシフエニル）エチル］ベンズアミド；３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４’−ヒドロキシフエニル）エチル］ベンズアミド；３−［（２−ナフタレニルスホニル）アミノ］− Ｎ−］４’−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）−フエニル］−メチル］ベンズアミド；３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（４−アミジノアミノ）ブチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）メチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（３’−ヒドロキシフエニル）エチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ −［２−ヒドロキシ−２−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフエニル）エチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−（３’−ヒドロキシ−４’−メトキシフエニル）エチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（３’−ＢＯＣ−アミノメチルフエニル）メチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（３ ’−アミノメチルフエニル）メチル］ベンズアミド塩酸塩；３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（２’−ピリジル）メチル］ベンズアミド；３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（３’−アミノメチルフエニル）メチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（４−アミノブチル）ベンズアミド；３−［（３’−アミノフエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［４’−［Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）−フエニル］メチル］ベンズアミド；３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（５−アミノペンチル）ベンズアミド；および３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ−Ｎ−（８−アミノオクチル）ベンズアミド。ここで採用する用語”アルキル”中には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等の炭素数１２までの、好ましくは炭素数１ないし８の直鎖および分岐型鎖基、ならびにこれらの各種分岐型鎖異性体が包含される。ここで採用する用語”置換アルキル”中には、１つ、２つもしくは３つのハロ置換基、または１つのＣ_6-10アリール、Ｃ_1-6アルキル（Ｃ_6-10）アリール、ハロ（Ｃ_6-10）アリール、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル（Ｃ_3-8）シクロアルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、ヒドロキシおよび／またはカルボキシを有する、上記で定義したようなアルキル基が包含される。ここで採用する用語”シクロアルキル”中には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシルを包含する炭素数３ないし１２好ましくは炭素数３ないし８の飽和環状炭化水素基が包含され、これらの基のいずれもがハロゲン、低級アルキル、アルコキシおよび／またはヒドロキシ基等の置換基により置換されていてもよい。ここで採用する”アリール”なる用語自体または他の基の１部としての”アリール”なる用語は、フエニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル等の、環部分中に炭素数６ないし１２、好ましくは環部分中に６〜１０の炭素を含むモノ環式または二環式芳香族基を指す。ここで採用する”アラルキル”なる用語は、Ｃ_1-6アルキル基に結合している上記定義のようなアリール基を指す。ここで採用する”複素環式基”または”複素環”なる用語は、炭素原子数が３ないし１０であつて、かつ１つ、２つまたは３つの酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子を含む１またはそれ以上４、５、６、もしくは７員飽和もしくは不飽和環を有する基を指す（ここでの複素環式基の例は次の通りである：テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３，５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イマダゾリン、イソインドリン、クロマン（ｃｈｒｏｍａｎｅ）、イソクロマン、ピラゾリジン、キヌクリジン、ピリジン、ピロール、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン、ピラジン、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、フロ酸、フルフラール、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソキノリン、３−ピロリン、チオフエン、フラン、ヘキサメチレンイミン、ε−カプロラクトン、ε−カプロラクタム、オメガ−チオカプロラクタム、およびモルホリン）。ここで採用する”ヘテロアリール”なる用語は、３ないし１４環原子を有し；環配列中に６、１０または１４のπ電子を共有し；かつ炭素原子および１つ、２つまたは３つの酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子を含有する基を指す（ここでのヘテロアリール基の例は次の通りである：チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、クロメチル、キサンテニル、フエノキサチニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フエナントリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル（ｐｅｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）フエナントロリニル、フエナジニル、イソチアゾリル、フエノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニルおよびフエノキサジニル基）。ここで採用する用語”置換アリール”および”置換ヘテロアリール”中には、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキル（Ｃ_3-8）シクロアルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ_1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ₁ _-6 アルコキシ、Ｃ_6-10アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフイニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールチオ、Ｃ_6-10アリールスルフイニルおよび／またはＣ_6-10アリールスルホニル等の、芳香族環（１または複数）上に１つまたは２つの置換基を含む、上記定義のようなアリール基およびヘテロアリール基が包含される。 ”アルコキシ”または”アラルコキシ”なる用語中には、酸素原子に結合した上記アルキルまたはアラルキル基が包含される。それ自体で、または他の基の１部としてここで採用する”ハロゲン”または” ハロ”なる用語は塩素、臭素、フッ素またはヨウ素好ましくは塩素を指す。ここで採用する”モノアルキルアミノ”なる用語は、上記定義したような−ＮＨ₂（ここでは水素の１つがアルキル基により置換されている）を指す。ここで採用する”ジアルキルアミノ”なる用語は、上記定義したような−ＮＨ₂ 基（ここでは両方の水素がアルキル基により置換されている）を指す。ここで採用する”アミノアルキル”なる用語は、−ＮＨ₂により置換された上記アルキル基のいずれかを指す。ここで採用する”ヒドロキシアルキル”なる用語は、１つまたは２つ以上のヒドロキシル部分により置換された上記アルキル基のいずれかを指す。ここで採用する”ＢＯＰ”なる用語は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニワムヘキサフルオロホスフエートを指す。ここで採用する”ＢＯＣ”なる用語は、アミノ保護基ｔ−ブトキシカルボニルを指す。本発明の化合物は図式１：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびｎは上記の定義と同じ］で略記したような標準技法により調製できる。その上、１つを超えるアミノ基を有するＲ⁴基は、カルボン酸と反応しないアミノ基に結合した１つまたは２つ以上のアミノ保護基を有していてもよい。実用的なアミノ保護基の例中にはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）またはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）が包含される。アミノ安息香酸エステル（任意にＮ−置換されている）２は標準条件下で適切なスルホニルクロライドで処理されてＮ−スルホニル化誘導体３を与える。この段階での有用な溶剤の例中には、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドが包含される。この反応はＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはルジチン（ｌｕｄｉｔｉｎｅ）等の弱塩基を用いて周囲温度で進行する。水性水酸化物を用いて好ましくは昇温で短時間、３を加水分解し、次いで２ＮＨＣｌ等の水性酸を用いて酸性化すると対応カルボキシル酸４を与える。このカルボン酸４を適切なアミン（または１つのアミノ基が保護されたジアミン）５を用いて周知ペプチド結合操作によりカップリングすると最終生成物を与える。カップリング工程の試薬の例中には、最も好ましくはＣａｓｔｒｏ試薬（ＢＯＰ）／ジイソプロピルエチルアミン、または別法として、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ヒドロキシスクシンイミド、１，３−ジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、イソブチルクロロホルメート／ＮＥｔ₃、またはジフエニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）／ＮＥｔ₃が包含される。Ｘが−ＣＨ₂−の場合の本発明の化合物は、適切なアミン５を用いた適切なベンズアルデヒド誘導体の還元アミノ化により合成される。オルトまたはパラ位置にアリールスルホニルアミノ部分を有する化合物は、メチル−３−アミノベンゾエートの代わりに市販のアントラニル酸メチルエステルまたはメチルｐ−アミノベンゾエートを使用して形成できる。本発明の化合物は、トロンビンおよび／またはプラスミンに較べてＸａ因子を優先的に阻害するそれらの能力によって特徴づけられる。Ｘａ因子阻害物質として、本発明の化合物はトロンビン産生を阻害する。したがって、この化合物はトロンビン産生またはトロンビン作用のいずれかを包含する動脈もしくは静脈の異常血栓症により特徴付けられる状態の処置または予防に有用である。これらの状態には次のものが包含されるがこれらに限定はされない：深在血管血栓症、敗血性ショック中に起きる播種性血管内凝血異常、ウイルス性感染症、および癌；心筋梗塞；脳卒中；冠状動脈バイパス；ヒップ補充（ｈｉｐｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）；および血栓溶解治療または経皮的トランスルミナル冠状血管形成（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌｃｏｒｏｎａｒｙａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）（ＰＣＴＡ）から生じる血栓形成。また本発明の化合物は体外血液回路における抗凝血剤としても使用できる。平滑筋細胞、内皮細胞および中性好性白血球等の多数の細胞タイプに及ぼすＸａ因子およびトロンビン両方の影響により、本発明の化合物は成人呼吸困難症；浮腫等の炎症応答；再灌流（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）損傷；アテローム性動脈硬化症；およびバルーン血管形成、ａｔｈｅｒｅｃｔｏｍｙおよび動脈ステント配置（ｓｔｅｎｔｐｌａｃｅｍｅｎｔ）等の損傷後の再狭窄症の治療または予防において追加的用途を見いだしている。本発明の化合物は、アルツハイマー疾患およびパーキンソン病等の神経変性疾患はもとより、新生組織形成および転移の治療にも有用である。本発明の化合物は組織プラズミノゲン活性剤、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ等の血栓溶解剤との併用もできる。さらに、本発明の化合物はフイブリノーゲンアンタゴニストおよびトロンボキサン受容体アンタゴニスト等（限定されない）の他の抗血栓剤または抗凝血剤との併用もできる。医薬用途の場合、薬学的に許容し得る酸付加塩であってアニオンが有機カチオンの毒性または薬理学的活性に重要な貢献をしない付加塩が好ましい。この酸付加塩は、式Ｉの有機塩基を有機または無機酸と、好ましくは溶液中での接触によりまたは当業者に入手可能な文献に記載の標準方法のいずれかにより反応させることにより得られる。有用な有機酸の例としては、マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、パルモン酸（ｐａｌｍｏｉｃａｃｉｄ）、シクラミン酸、ピバル酸（ｐｉｖａｌｉｃａｃｉｄ）およびその他等のカルボン酸が挙げられる。有用な無機酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸、リン酸およびその他等のハイドロハライド酸である。本発明の化合物は１回または２ないし４回に分けた１日分服用量における投薬において約０．１ないし約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重の服用量範囲の有効量で投与できる。本発明の薬学的組成物は本発明の化合物の有益な効果を体験し得るいずれの動物にも投与できる。かかる動物の筆頭はヒトであるが、必ずしも限定を意図するものではない。本発明の薬学的組成物は、意図する目的が達成できるいかなる手段によっても適用ができる。例えば、非経口的、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、腹腔、経皮、ほお、または目ルートで適用できる。別途、または共同して経口ルートで適用できる。投与量は受容者の年齢、健康、および体重、共同処置の種類、処置の頻度、および所望効果の性質に依存性がある。薬理学的に活性な上記化合物以外にも、この新規な薬学的調合物中には薬学的に許容される、賦形剤および補助剤を含む適当な担体を含んでいてもよく、これにより活性化合物が薬学的に使用可能な調合剤へと処理されるのを容易にする。本発明の薬学的調合物は公知方法例えば通常の混合、粒状化、糖衣化、溶解、または凍結乾燥工程による手段を用いて製造される。このように、経口投与用薬学的調合物は活性化合物を固形賦形剤と混合し、必要に応じて適当な補助剤を添加後に生成混合物を任意に砕き、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠を得る。好ましい賦形剤としては特に、例えばラクトースもしくはスクロース、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物等の糖類および／またはリン酸カルシウム例えばリン酸トリカルシウムもしくはリン酸水素カルシウム等のフイラー、ならびに例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンを使用した澱粉糊等のバインダーである。所望に応じて上記澱粉およびカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のその塩等の崩解剤を添加してもよい。補助剤はとりわけフロー調節剤および滑剤であり、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、または例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム等のその塩、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠のコアは所望におうじて胃液抵抗性の適当な被覆を使用して作られる。この目的には、アラビヤゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶剤または溶剤混合物を任意に含む濃縮糖類溶液が使用できる。胃液抵抗性の被覆を作る目的で、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の適当なセルロース調合物溶液が使用される。認識用または活性化合物用服用量の組み合わせを特徴付けする目的で染料もしくは色素を、錠剤もしくは糖衣被覆に添加することもできる。経口投与し得る他の薬学的調合物の例中には、ゼラチン製プッシュフイットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤例えばグリセロールもしくはソルビトールから作られた密封ソフトカプセルが包含される。プッシュフイットカプセルは顆粒状の活性化合物を含有でき、この粒状物はラクトース等のフイラー、澱粉等のバインダー、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の滑剤および、任意に安定剤と混合されていてもよい。ソフトカプセルでは、脂肪油もしくは液状パラフイン等の適当な液体中に活性化合物を溶解または懸濁させるのが好ましい。さらに、安定剤を添加してもよい。非経口投与に適する処方の例中には、例えば水溶性塩類およびアルカリ性溶液等の水可溶性の形態における、活性化合物の水性溶液が包含される。特に好ましいアルカリ塩類は例えばトリス、水酸化コリン、ビス−トリスプロパン、Ｎ−メチルグルカミン、またはアルギニンを用いて調製したアンモニウム塩類である。また、適切な注射用油性懸濁物としての活性化合物の懸濁物の投与も可能である。好ましい親油性溶剤もしくは賦形剤の例中にはゴマ油等の脂肪油、または例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセライドもしくはポリエチレングリコール −４００（これらの化合物はＰＥＧ−４００に可溶）等の合成脂肪酸エステルが包含される。注射用水性懸濁物中には、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストラン等の懸濁物の粘度を増加させる物質を含有できる。この懸濁物中には安定剤も任意に含有できる。次の実施例は本発明の方法および組成物を例示的に説明するものであるが、制限を意図するものではない。当業者にとり明白で通常遭遇する各種の条件およびパラメーターの他の適当な修飾および採用も本発明の精神と範囲に入る。実施例１メチル３−アミノベンゾエートの調製（１１）エタノール／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（９：１）中のメチル３−ニトロベンゾエート（１８．１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と１．８ｇの１０％Ｐｄ／Ｃとの混合物を周囲温大気圧で２４時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（ＣｅｌｉｔｅはＪｏｈｎｓ−ＭａｎｖｉｌｌｅＰｒｏｄｕｃｔ社の珪藻土に対する登録商標）を通じてこの反応混合物を濾過し、次いでエタノールで洗浄した。溶剤を真空下で除くと青黄色固体としての表題化合物（１４．７ｇ、収率９７％）を与え、これをさらに精製することなく次段階に用いた。¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz；ＣＤＣｌ₃）δ７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈz）、７．３５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈz）７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈz）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈz）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７ｐｐｍ（ｂｓ、２Ｈ）。実施例２メチル３−［（２−ナフタレニル）スルホニル］アミノベンゾエート（１２）Ｎ−メチルモルホリン４．０ｍＬ（３６ｍｍｏｌ）を含有するメチレンクロライド７０ｍＬ中の、実施例１で調製したメチル３−アミノベンゾエート（１１）５．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）に対して２−ナフタレンスルホニルクロライド７．４９ｇ（３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一夜撹拌後、反応混合物を１ＮＨＣｌでクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）した。この懸濁物をＴＨＦ約２５０ｍＬ中に溶解し、十分にエーテルを添加して相分離を誘発させた。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液（２Ｘ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ濃縮すると青黄色固体としての題記化合物１１．０ｇ（９７％収率）を与えた：¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｔ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．５５−７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．４３（ｄｄ、２１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。実施例３３−［（２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ安息香酸（１３）の調製実施例２で調製したメチル３−［（２−ナフタレニル）スルホニル］アミノベンゾエート（１２）の１０．８ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）の１ＮＮａＯＨ１００ｍＬ中の溶液を５０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を過剰２ＮＨＣｌでクエンチし、テトラヒドロフランで希釈して懸濁物を溶解させた。エーテル添加により相分離を誘発させた。有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し減圧下で溶剤を除去した。エーテル／テトラヒドロフラン／ヘキサンからの倍散（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）により題記化合物１０．０ｇが得られた：¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz 、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｔ、２Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．５４−７８１（ｍ、５Ｈ）、および７．７７−７．４３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＮＯ₄Ｓに対する計算値：３２８．１（Ｍ＋Ｈ）および３５０．０（Ｍ＋Ｎａ）。実験値：３２８．７（Ｍ＋Ｈ）、３４９．８（Ｍ＋Ｎａ）。実施例４３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２ −（３’−ヒドロキシフエニル）エチル］ベンズアミド（１４）の調製Ｎ，Ｎ−ジメチルホムアミド２ｍＬ中の、実施例３で調製した３−［（２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ安息香酸（１３）１６０ｍｇ（０．４６９ｍｍｏｌ）に対してＣａｓｔｒｏ試薬（［ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフエート）２２１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５００μＬ（２．８７ｍｍｏｌ）を連続して添加した。±−ノルエピネフリンＨＣｌ９４．８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌後、反応混合物を２ＮＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし酢酸エチル（２ｘ４ｍＬ）中に抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮すると泡沫として題記化合物１５０ｍｇを与えた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；３００ＭＨz）δ１０．５６（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｔ、２Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝（１．８、８．７Ｈz）、７．５９−７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈz）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、７．７Ｈz）、５．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈz）、４．６３（ｐｅｎｔｅｔ、１Ｈ）、および３．１４−３．２３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓに対する計算値：４８５．１（Ｍ＋Ｎａ）。実験値：４８４．９。実施例５３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２ −（４’−ヒドロキシフエニル）エチル］ベンズアミド（１５）の調製 ±−オクトパミンＨＣｌ９４．８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例４に記載と同様に題記化合物を調製した。粗製反応生成物をメチレンクロライド／酢酸エチル（２：１〜１：１）の溶出を採用してシリカゲル１５ｍＬを通じて精製し、泡沫として題記化合物１２２ｍｇを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；３００ＭＨz）δ１０．５６（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈz）、８．１０（ｔ、２Ｈ）、Ｊ＝９Ｈz）、８．００（ｄ、８Ｈz）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈz、８ＨZ.）、７．６１−７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２４ −７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈz）、６．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈz）、５．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５ＨZ、４．６０）、４．０３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈz）、３．１６−２．５２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）。実施例６３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［４’−（Ｎ’，Ｎ’ −ジメチルアミノ）フエニル］メチル］ベンズアミド（１６）の調製実施例３で調製した３−［（２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ安息香酸（１３）１６０ｍｇ（０．４６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の溶液に対してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．５Ｍ（０．５ｍｍｏｌ）Ｃａｓｔｒｏ試薬（［ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフエート）１ｍＬを添加し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５００μＬを加えた。５分後、この溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミン２塩酸塩１０４ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）溶液中に滴下した。３０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃１０ｍＬを用いてクエンチし、次いで酢酸エチル（３ｍＬ）中に抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃（４ｘ５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、さらに酢酸エチル／ヘキサン／メチレンクロライド／エーテルから結晶化すると題記化合物９０ｍｇを与える：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；３００ＭＨz ）δ１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈz）、８．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈz）、８．０−９（ｔ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈz）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈz）、７．６１−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈz）、６．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈz）、４．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈz）、２．８４ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ）。実施例７３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（４−アミジノアミノ）ブチル］ベンズアミド（１７）の調製磁気撹拌棒を具備した乾燥５０ｍＬ丸底フラスコ中に、無水メチレンクロライド（５ｍＬ）中に懸濁したアグマチンスルフェート（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍ．Ｃｏ．から市販の（４−アミノブチル）グアニジンスルフェート）を乾燥窒素雰囲気下で添加した。この反応容器中にクロロトリメチルシラン（０．４４ｍＬ；２．６６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ；２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温で２時間磁気撹拌し、その後アグマチンスルフェートを溶解させた。別途に磁気撹拌棒および還流凝縮器を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中に、窒素雰囲気下で３−［（２−ナフタレニル）スルホニル）アミノ安息香酸（１３）（２５０ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ）およびチオニルクロライド（２ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃で２時間加温した。次いで過剰のチオニルクロライドを真空下で除去した。残渣を無水メチレンクロライド（２ｘ２ｍＬ）中に溶解し、アグマチン含有反応容器中に移した。周囲温度でさらに１時間撹拌し、次いでこの混合物を氷冷飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）中に注いだ。水性相を酢酸エチル（１０ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発すると題記生成物が得られた：¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭＳＯ− ｄ₆）δ８．４５−７．１２（１３Ｈ；ｍ）、３．２５−２．７２（２Ｈ；ｍ）、１．５３−１．４６（２Ｈ；ｍ）、１．２６−１．０１（４Ｈ；ｍ）、質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ；シナピン酸（ｓｉｎａｐｉｎｉｃａｃｉｄ）マトリックス）Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃Ｓに対する計算値：４４０［Ｍ＋Ｈ］。実験値：４４０［Ｍ＋Ｈ］。実施例８メチル３−（フエニルスルホニル）アミノベンゾエート（１８）の調整Ｎ−メチルモルホリン４．０ｍＬ（３６ｍｍｏｌ）を含有するメチレンクロライド３０ｍＬ中の、実施例１で調製したメチル３−アミノ安息香酸エステル４．６ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）に対してベンゼンスルホニルクロライド４．０ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。この懸濁物を酢酸エチル／エーテル組合せ中に溶解した。有機相を連続的に２ＮＨＣｌおよび次いでＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンエーテルから倍散すると無色固体としての題記化合物８．０ｇ（９０％）が得られる：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ₆；３００ＭＨz）δ１０．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ、２Ｈ）、および３．８２ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。実施例９３−（フエニルスルホニル）アミノ安息香酸（１９）の調製メチル３−アミノベンゾエート８．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）に対して２ＮＮａＯＨ６０ｍＬを加えた。周囲温で３０分環撹拌後、反応混合物をエーテルで洗浄し、さらに２．５ＮＨＣｌを用いて酸性化した。この反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、次いでエーテル／ヘキサン混合物で固形分を完全に洗浄後濃縮すると題記化合物６．６２ｇ（８９％）を与える：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；３００ＭＨz）δ１３．０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．５２− ７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．４２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）Ｃ₁₃Ｈ₁₁ＮＯ₄Ｓに対しての計算値３００．０（Ｍ＋Ｎａ）。実験値：２９９．７。実施例１０３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）メチル］ベンズアミド（２０）の調製実施例９で調製した３−（フエニルスルホニル）アミノ安息香酸１３９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液中にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＣａｓｔｒｏ試薬［ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフエート）０．５Ｍ（０．５ｍｍｏｌ）および次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５００μ Ｌを連続的に添加した。５分後、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミンＨＣｌ９５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を２ＮＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２ｍＬ）で抽出し、水（３ｘ４ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃（１ｘ４ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を、乾燥剤として作用するＮａ₂ＳＯ₄を添加したＷａｔｅｒｓ固相抽出カラム（５ｇシリカゲル）を通過させた。酢酸エチルを用いた溶出により題記化合物が得られる：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；３００ＭＨｚ）δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｔ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．７０（ｍ、６Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｔ，２Ｈ）、４．３１（ｄ、２Ｈ）、３．７３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ；ゲンチシン酸マトリックス）Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅Ｓに対する計算値：４３５．１（Ｍ＋Ｎａ）、実験値：４３５．０。実施例１１３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（３’ −ヒドロキシフエニル）エチル］ベンズアミド（２１）の調製カップリングアミンとしての±−ノルエピネフリン（９５ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０記載と同じ方法を用いて題記化合物（１１５ｍｇ）を調製した：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；３００ＭＨz）δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈz ）、７．７０−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．７（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈz）、４．６４（ｐｅｎｔｅｔ、１Ｈ）、３．３６−３．４８（ｍ、１Ｈ）、および３．１５ −３．２８ｐｐｍ(ｍ、１Ｈ)、。質量スペクトル（ＭＡＬＩＤＩ−ＴＯＦ；ゲンチシン酸マトリックス）Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅Ｓに対する計算値：４３５．１（Ｍ＋Ｎａ）、４５１．１（Ｍ＋Ｋ）。実験値：４３５．０、４５１．２。実施例１２３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４’ −ヒドロキシ−３’−メトキシフエニル）エチル］ベンズアミド（２２）の調製 ±−ノルメタネフリン（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をカップリングアミンとして用いて実施例１０記載と同じ方法により題記化合物を調製した：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；３００ＭＨz）δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３７(ｔ、１Ｈ)、７．７１−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．６８（ｍ、５Ｈ）、７．２９(ｔ、１Ｈ)、７．２１(ｄ、１Ｈ)、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｄ、１Ｈ）、４．６３（ｐｅｎｔｅｔ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、および３．２−３．４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ；ゲンチシン酸マトリックス）Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₆Ｓに対する計算値：４６３．１（Ｍ＋Ｍａ）、４８１．１（Ｍ＋Ｋ）。実験値：４６４．５、４８０．５。実施例１３３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−（３’−ヒドロキシ−４ ’−メトキシフエニル）エチル］ベンズアミド（２３）の調製カップリングアミンとして４−Ｏ−メチルドーパミン（１０２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０に記載と同じ方法により題記化合物を調製した：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；３００ＭＨz）δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．４− ７．７（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈz）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈz）、６．５７（ｄｄ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６４ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ；ゲンチシン酸マトリックス）Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓに対する計算値：４４９．１（Ｍ＋Ｎａ）。実験値：４４８．９。実施例１４Ｎ−ＢＯＣ−ｍ−キシリレンジアミン（２４）の調製Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６ｍＬ（０．０４７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ１００ｍＬ中のｍ−キシリレンジアミン４．５ｇ（０．０３３ｍｏｌ）に対してジ−ｔ−ブチルジカーボネート３．０ｇを添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、２ＮＮａＯＨでクエンチし、メチレンジクロライド中に抽出した。有機相を水（５ｘ）で洗浄し、次いで１０％クエン酸で酸性化した。この水性相を２ＮＮａＯＨで塩基性にしメチレンクロライドで抽出した。有機相をＫ₂ＣＯ₃ で乾燥し、濃縮すると題記化合物１．０ｇが得られる：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨz）δ７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、４．８７（ｂｓ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、１．４５ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。実施例１５３−［（フニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（３’−ＢＯＣ−アミノメチルフエニル）メチル］ベンズアミド（２５）の調製実施例１４のアミン（２４）１１８ｍｇをカップリングアミンとして用いて実施例１０記載と同じ方法を用いて題記化合物（４５ｍｇ）を調製した。５ｇのＷａｔｅｒｓ固形相抽出カラム（シリカゲル）を通して酢酸エチル溶離でクロマトグラフイーして精製した：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆；３００ＭＨz）δ１０．５（ｂｓ、１Ｈ）、９．０（ｔ、１Ｈ）、７．０−７．８（ｍ、１３Ｈ）、４．４１（ｄ、２Ｈ）、４．０９ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ＋ＴＯＦ；ゲンチシン酸マトリックス）Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₅Ｓに対する計算値：４９６．２（Ｍ＋Ｈ）、５１８．２（Ｍ＋Ｎａ）、５３４．１（Ｍ＋Ｋ）。実験値４９６．９、５１７．９、５３４．５。実施例１６３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［３’−アミノメチルフエニル）メチル］ベンズアミド塩酸塩（２６）の調整実施例１５で得られた化合物（３５ｍｇ）を４ＮＨＣｌ（ジオキサン中）１ｍＬで１時間処理した。濃縮およびエーテル／メチレンクロライド／メタノールからの倍散により題記化合物１５ｍｇを与えた：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；３００ＭＨz）δ１０．５（ｂｓ、１Ｈ）、９．０７（ｔ、１Ｈ）、８．２２（ｂｓ、２Ｈ）、７．０−７．８（ｍ、１３Ｈ）、４．４４（ｄ、２Ｈ）、および４．００ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ；ゲンチシン酸マトリックス）Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓに対する計算値：３９６．１（Ｍ＋Ｈ）。実験値３９６．０。実施例１７３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（２’−ピリジル）メチル］ベンズアミド（２７）の調製実施例３で調製した３−［（２−ナフタレニル）スルホニル］アミノベンゾイック（１６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｃａｓｔｒｏ試薬（［ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフエート）（２２１ｍｇ）０．５ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノエチル）ピリジン（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に混合し、室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶剤を蒸発すると題記化合物が白色泡沫（ｆｏａｍ）として得られた（１８５ｍｇ、８６％）：¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．１５（ｔ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、２Ｈ）、７．２７(ｔ、１Ｈ)、.７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、４Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）。質量ペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃ Ｓに対する計算値：４５６．５（Ｍ＋Ｎａ）、実験値：４５６．５。実施例１８３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（３’−アミノメチルフエニル）メチル］ベンズアミド（２８）の調製実施例３で調製した３−［（２−ナフタレニル）スルホニル）アミノ安息香酸（２３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｃａｓｔｒｏ試薬［ベンゾトリアゾール−１ −イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフエート（３１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ｍ−キシリレンジアミン（６８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に混合し室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２ｘ５０ｍＬ）および塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機相を１ＮＨＣｌ（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、この酸溶液をｐＨ８に中和して酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併合酢酸エチル抽出物を塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発すると題記化合物が白色固体（１３０ｍｇ、４２％）として得られた：¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．８２（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｔ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓとしての計算値：４６８．５（Ｍ＋Ｎａ+）、実験値：４６８．０。実施例１９３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（４−アミノブチル）ベンズアミド（２９）の調製実施例９で調製した３−（フエニルスルホニル）アミノ安息香酸（１３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｃａｓｔｒｏ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフエート）（２２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブチルアミノカルボキシレート（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に混合し、室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２ｘ５０ｍＬ）、塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶剤蒸発後、残渣をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）（１０ｍＬ）と混合し、室温で２時間撹拌し、溶剤を蒸発するとＴＦＡ塩としての題記化合物（１４０ｍｇ、８１％）が得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．１７（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、８．５０（ｔ、１Ｈ）、質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₃ Ｏ₃Ｓとしての計算値：３７０．４（Ｍ＋Ｎａ）、実験値：３７０．７。実施例２０３−［（３−ニトロフエニル）スルホニル］アミノ安息香酸（３０）の調製Ｎ−メチルモルホリン（２ｍＬ）を含むメチレンクロライド４０ｍＬ中の、実施例１で調製したメチル３−アミノベンゾエート１．５１ｇ（１０ｍｍｏｌ）に対して３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド２．２１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌後、メチレンクロライド（２００ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２ｘ５０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）および塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄しＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶剤蒸発後、残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、２ＮＮａＯＨを加えて混合物を６０℃で２時間加熱した。１ＮＨＣｌで中和後、この混合物を酢酸エチル（４ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機相を塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発すると白色固体としての題記化合物３．０５ｇ（９４％）が得られた：¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、１Ｈ）、８．５０（ｔ、１Ｈ）、１０．８１（ｓ、１Ｈ）、１３．１１（ｓ、１Ｈ）。実施例２１３−［（３’−アミノフエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［４’−［（Ｎ’ ，Ｎ’−ジメチルアミノ）フエニル］メチル］ベンズアミド（３１）実施例２０で調製した３−［（３−ニトロフエニル）スルホニル］アミノ安息香酸（３２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｃａｓｔｒｏ試薬（ベンゾトリアゾール −１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフエート）（４４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノベンジルアミン２塩酸塩（２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ）を乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中に混合し、室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２ｘ５０ｍＬ）、塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶剤蒸発後、白色固体としての題記化合物（４１０ｍｇ、８９％）が得られた。¹Ｈ −ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．０６（ｓ、６Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｍ、２Ｈ）、９．１３（ｔ、１Ｈ）、１０．８２（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓとしての計算値：４７７．５（Ｍ＋Ｎａ）、実験値：４７７．２。上記化合物（２２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、カーボン上パラジウム（１０％、２０ｍｇ）をこの溶液に添加し、混合物を大気圧で４時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅを通じてこの混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、併合濾液を蒸発乾涸すると題記化合物（２００ｍｇ、９４％）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ z、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．０５（ｓ、６Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、７．２０−７．９０（ｍ、１２Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓとしての計算値：４４７．５（Ｍ＋Ｎａ）、実験値：４４６．９。実施例２２３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（５−アミノペンチル）ベンズアミド（３２）の調整１，５−ジアミノペンタン２８０μＬ（２ｍｍｏｌ）を用い、実施例６と同じ手法で題記化合物を調製した。手順は次のようであった。酢酸エチル抽出物を２ＮＨＣｌで酸性化した。水性相を過剰飽和ＮａＨＣＯ₃で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮すると題記化合物（４３ｍｇ）が硬化ガラス質として得られた：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨz）δ８．４４（ｄ、１Ｈ、１．４Ｈz）、８．３８（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝５Ｈz）、８．１０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈz）、７．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈz）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８Ｈz）、７．６０− ７．７２（ｍ、５Ｈ）、７．４１−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｑ、２Ｈ）、１．４３−１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．１４−１．３４ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ −ＴＯＦ）Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓとしての計算値：４３４．２（Ｍ＋Ｎａ）。実験値：４３４．７。実施例２３３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（８−（アミノオクチル）ベンズアミド（３３）の調整１，８−ジアミノオクタン３４０ｍｇを用い、実施例２２と同じ手法により題記化合物（１３ｍｇ）を調製した。生成物の精製はシリカゲル［ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（８５：１０：５）、Ｎａ₂ＣＯ₃上で乾燥］上のクロマトグラフイーで行った。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨz）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈz）、８．０１−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．０２−７．１４（ｍ、５Ｈ）、３．１６（ｑ、２Ｈ）、２．７２（ｑ、２Ｈ）、１．４７ｐｐｍ（ｑ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓとしての計算値：４５４．２（Ｍ＋Ｈ）、４７６．２（Ｍ＋Ｎａ）。実験値：４５４．０、４７６．１。実施例２４３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［３−キヌクリジニル］ベンズアミド（３４）の調整実施例９で調製した３−（フエニルスルホニル）アミノ安息香酸（１３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｃａｓｔｒｏ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフエート）（２２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−アミノキヌクリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。併合酢酸エチルを塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。蒸発後、８６％メチレンクロライドおよび１４％メタノール（０．２５ｍＬの酢酸含有）を用いてシリカゲルクロマトグラフイーにより精製したところ、６４ｍｇ（収率３４％）が得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz；ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ１．６９−２．１４（ｍ、５Ｈ）、３．０７−３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．６３（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈz）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．７７（ｍ、９Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈz）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓとしての計算値：３８６．２（Ｍ＋Ｈ）、実験値：３８６．２。実施例２５インビトロでの精製酵素の阻害トロンビン、Ｘa 因子およびプラスミン触媒活性の阻害物質として働く本発明の化合物の能力を、精製ヒト酵素を用いて酵素活性を５０％だけ阻害する濃度を決定することにより検定した。加水分解初期速度を５０％だけ低下させる阻害物質の濃度はＩＣ₅₀価として定義された。すべての検定はペプチドｐ−ニトロアニリド基質の加水分解を阻害する試験化合物の能力に基づいている。典型的実験では、適当な基質をＤＭＳＯ中で調製し、５０ｍＭＨＥＰＥＳおよび１３０ｍＭＮａＣｌ（ｐＨ＝７．５）からなる検定緩衝液中に希釈する。それぞれの基質の最終濃度を次に示す。阻害の競合性を確保するためにすべての基質濃度はＫｍよりも少なくとも１／１０低くする。試験化合物はＤＭＳＯ中の１ｍｇ／ｍＬ溶液として調製し、さらにＤＭＳＯ中の３つの追加的１０倍希釈物を調製する。検定緩衝液中で酵素溶液を次の濃度で調製する。典型的なＩＣ₅₀測定では、９６ウエル板の各ウエル中に基質溶液２８０μＬ、阻害物質溶液１０μＬをピペットで注入し、この板を３７℃ですくなくとも１０分間、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＰｌａｔｅＲｅａｄｅｒ中で熱平衡させる。酵素２０μＬアリクウォットの添加により反応が開始され、４０５ｎｍにおける吸光度増加が１５分間記録される。１０％未満の全基質加水分解に該当するデータが計算に用いられる。阻害物質を含まない試料に対する速度比（時間の関数としての吸光度変化の割合）を阻害物質含有試料の速度で割り、これを阻害物質濃度の関数としてプロットする。傾斜の逆数が、酵素活性の５０％低下を生じさせる阻害物質濃度である。この濃度はＩＣ₅₀と呼称される。トロンビン基質Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｂz− Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐＮａ）を加水分解する能力としてトロンビン活性を評価し、このものはＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手した。検定緩衝液中で基質溶液を濃度６０μＭ（６０μＭ＜＜Ｋm＝１．２ｍＭ）で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．３％であった。精製ヒトα−トロンビンはＥｎｚｙｍｅＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から入手し、検定緩衝液中で濃度１．２μＭへと希釈した。最終試薬濃度は：［トロンビン］＝３６ｎＭ、［Ｂz−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐＮａ］＝６６μＭ、［阻害物質］＝６０ないし０．０６μＭであった。Ｘａ因子Ｘａ因子活性は、基質Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮａを加水分解する能力として評価し、これはＳｉｇｍａ社から入手した。検定緩衝液中で基質溶液類を濃度２６μＭ（２６μＭ＜＜Ｋm＝１．３ｍＭ）で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．３％であった。活性化Ｘａ因子はＥｎｚｙｍｅＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から入手し、検定緩衝液中で濃度１．２μ Ｍに希釈した。最終試薬濃度は：［Ｘａ因子］＝１０ｎＭ、［Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮａ］＝２６μＭ、［阻害物質］＝６０ないし０．０６μＭであった。プラスミン基質Ｔｏｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐＮａを加水分解する能力としてプラスミン活性を評価し、このものはＳｉｇｍａ社から入手した。基質溶液は濃度２２μＭ（２２μＭ＜＜Ｋm＝２４０μＭ）で検定緩衝液中で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．３％であった。精製ヒトプラスミンはＥｎｚｙｍｅＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から入手し、検定緩衝液中で１．２μＭに希釈した。最終試薬濃度は：［プラスミン］＝１５ｎＭ、［Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮａ］＝２６μＭ、［阻害物質］＝６０ないし０．０６ μＭであった。化合物１４、１６、２７、３２、２０、２２および３１を使用して得られた結果を表１に示す。この結果は本発明の化合物がＸa 因子の、高度に選択的で強力な阻害物質であることを示す。以上、本発明を十分に記載してきたが、本発明の範囲またはその態様のいずれにも影響を与えることなく、同等範囲の条件、処方、および他のパラメーターの広い範囲内で同一のことが達成できることは当業者にとり理解されるはずである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/435 Ａ６１Ｋ 31/435 31/44 31/44 Ｃ０７Ｄ 453/02 Ｃ０７Ｄ 453/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者サルビノ，ジョセフエム. アメリカ合衆国ペンシルバニア州、シュウェンクスビル、セコンド、ストリート、 272 (72)発明者トムクズック，ブルースイー. アメリカ合衆国ペンシルバニア州、カレッジビル、ソネット、レイン、333 (72)発明者ルー，ティアンバオアメリカ合衆国ペンシルバニア州、エクストン、サリー、ウェイ、45 (72)発明者サバサイニ，ナリンエル. アメリカ合衆国ペンシルバニア州、ウェスト、チェスター、ロングフォード、ロード、129

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒ¹はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；Ｒ²は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキルの１つであり；Ｒ³は水素、ヒドロキシもしくはアルコキシの１つであり、Ｒ⁴は−ＮＨ₂、フエニル、または、１つもしくは２つの窒素原子を有するＣ_3-10複素環の１つであり、ここで上記フエニルおよび上記Ｃ_3-10複素環はハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、および／またはジアルキルアミノアルキルの１つまたは２つにより任意に置換されており；Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｃ（Ｏ）−の１つであり；ｎは０ないし１１であり；上記Ｘはスルホニルアミノ基に対してオルト、メタまたはパラ位置でベンゼン環に結合しており；ただし、Ｒ⁴が-ＮＨ₂の場合Ｒ³は水素であって、ｎは０以外であり；またＲ³がヒドロキシもしくはアルコキシの場合Ｒ⁴は−ＮＨ₂以外であり、かつｎは０以外であり；さらにＲ²が水素またはメチルであってＲ³が水素、Ｒ⁴がピリジル、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつｎが０または１である場合、Ｒ¹は非置換フエニル以外である］にて表される化合物または薬学的に許容されるその塩。２．請求項１の化合物であって、Ｒ¹は任意に置換されたＣ_6-12アリールであり；Ｒ²は水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルもしくはＣ_6-12アリールの１つであり；Ｒ³は水素、ヒドロキシもしくはＣ_1-8アルコキシの１つであり；Ｒ⁴は−ＮＨ₂、フエニル、ピペリジニル、キヌクリジニルもしくはピリジルの１つであり、この場合フエニルおよびピリジルはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-8 アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_1-4）アルキルの１つまたは２つで任意に置換されており；Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは０ないし８である、化合物。３．請求項２の化合物であって、Ｒ¹は任意にアミノで置換されているＣ_6-10アリールである、化合物。４．請求項２の化合物であって、Ｒ¹はフエニル、アミノフエニルもしくはナフチルであり；Ｒ²は水素もしくはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ³は水素、ヒドロキシもしくはＣ_1-4アルコキシルであり；Ｒ⁴は−ＮＨ₂、フエニル、ピリジル、３−ヒドロキシフエニル、４−ヒドロキシフエニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル、３−ヒドロキシ−４− メトキシフエニル、４−ジメチルアミノフエニルおよび３−アミノメチルフエニルの１つであり、Ｒ⁴が任意に置換されたフエニルまたは任意に置換されたピリジルである時、ｎの最も好ましい値は０および１を包含する、化合物。５．Ｒ⁴は−ＮＨ₂であり、かつｎは１〜８である、請求項４の化合物。６．ｎが３、４または７の１つである、請求項５の化合物。７．請求項４の化合物であって、Ｒ⁴はピリジル、３−ヒドロキシフエニル、４−ヒドロキシフエニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフエニル、４ −ジメチルアミノフエニルおよび３−アミノメチルフエニルの１つであり、かつｎは０または１の１つである化合物。８．３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（３’−ヒドロキシフエニル）エチル］ベンズアミド；３−［（２−ナフタレニルホニル）アミド］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４’−ヒドロキシフエニル）エチル］ベンズアミド；３−［（２−ナフタレニルスホニル）アミノ］−Ｎ−［４’［（−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）−フエニル］−メチル］ベンズアミド；３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（４−アミジノアミノ）ブチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］ −Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）メチル］ベンズアミド；３ −［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（３’−ヒドロキシフエニル）エチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフエニル）エチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２ −（３’−ヒドロキシ−４’−メトキシフエニル）エチル］ベンズアミド；３− ［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（３’−ＢＯＣ−アミノメチルフエニル）メチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（３’−アミノメチルフエニル）メチル］ベンズアミド塩酸塩；３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（２’−ピリジル）メチル］ベンズアミド；３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（３’−アミノメチルフエニル）メチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（４−アミノブチル）ベンズアミド；３−［（３’−アミノフエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［４’−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）−フエニル］メチル］ベンズアミド；３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（５−アミノペンチル）ベンズアミド；または３−［（２− ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（８−アミノオクチル）ベンズアミドの１つである、請求項１の化合物。９．３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（３’−ヒドロキシフエニル）エチル］ベンズアミドである、請求項１の化合物。１０．３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［４’−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）フエニル］メチル］ベンズアミドである、請求項１の化合物。１１．３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（２’−ピリジル）メチル］ベンズアミドである、請求項１の化合物。１２．３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（５−アミノペンチル）ベンズアミドである、請求項１の化合物。１３．３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（４−ヒドロキシ− ３’−メトキシフエニル）メチル］ベンズアミドである、請求項１の化合物。１４．３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２ −（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフエニル）エチル］ベンズアミドである、請求項１の化合物。１５．３−［（３’−アミノフエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［４’− ［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）フエニル］メチル］ベンズアミドである、請求項１の化合物。１６．請求項１の化合物を含む薬学的組成物。１７．薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含有する、請求項８の薬学的組成物。１８．式Ｉ：［式中、Ｒ¹はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；Ｒ²は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキルの１つであり；Ｒ³は水素、ヒドロキシもしくはアルコキシの１つであり、Ｒ⁴は−ＮＨ₂、フエニル、または、１つもしくは２つの窒素原子を有するＣ_3-10複素環の１つであり、ここで上記フエニルおよびＣ_3-10複素環はハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、および／またはジアルキルアミノアルキルの１つまたは２つにより任意に置換されており；Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｃ（Ｏ）−の１つであり；ｎは０ないし１１であり；Ｘはスルホニルアミノ基に対してオルト、メタまたはパラ位置でベンゼン環に結合しており；ただし、Ｒ⁴が−ＮＨ₂の場合Ｒ³は水素、ｎは０以外であり；かつＲ³がヒドロキシもしくはアルコキシの場合Ｒ⁴は−ＮＨ₂以外であり、かつｎは０以外である］にて表される化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的または予防的有効量を、治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、血栓症、局所貧血、脳卒中、再発狭窄症、または炎症の治療方法。１９．上記哺乳類に投与する上記化合物が３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２− （３’−ヒドロキシフエニル）エチル］ベンズアミド；３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４’−ヒドロキシフエニル）エチル］ベンズアミド；３−［（２−ナフタレニルスホニル）アミノ］− Ｎ−［４’−［Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）−フエニル］メチル］ベンズアミド；３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（４−アミジノアミノ）ブチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）メチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（３’−ヒドロキシフエニル）エチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ −［２−ヒドロキシ−２−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフエニル）エチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２− （３’−ヒドロキシ−４’−メトキシフエニル）エチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（３’−ＢＯＣ−アミノメチルフエニル）メチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（３’−アミノメチルフエニル）メチル］ベンズアミド塩素塩；３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（２’−ピリジル）メチル］ベンズアミド；３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（３’−アミノメチルフエニル）メチル］ベンズアミド；３−［（フエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（４−アミノブチル）ベンズアミド；３−［（３’−アミノフエニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［４’−［Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）−フエニル］メチル］ベンズアミド；３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（５−アミノペンチル）ベンズアミド；または３−［（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ−Ｎ−（８−アミノオクチル）ベンズアミドの１つである、請求項１８の方法。