JP2001504113A - ファクターＸａを阻害する複素環式化合物誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）：Ａ−Ｂ−Ｘ¹−Ｔ¹(Ｒ²)−Ｌ¹−Ｔ²(Ｒ³)−Ｘ²−Ｑの複素環式誘導体又はその調剤学的に認容性の塩に関し、これはファクターＸａを阻害するために抗血栓及び抗凝血特性を示し、ヒト又は動物の治療方法において有用である。本発明は、さらに複素環式誘導体の製造方法、それを含有する調剤学的組成物及び抗血栓及び抗凝血効果の提供における使用のための医薬の製造におけるその使用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ファクターＸａを阻害する複素環式化合物誘導体 本発明は、抗血栓特性及び抗凝血特性を有し、従ってヒト又は動物の治療方法に おいて有効である複素環式化合物誘導体又はその製剤学的に認容性の塩に関する 。本発明はさらに前記複素環式化合物誘導体の製造方法、それを含有する医薬組 成物及び抗血栓効果又は抗凝血効果を作り出すために使用するための医薬品の製 造におけるその使用に関する。 本発明の化合物により作り出される抗血栓効果又は抗凝血効果は、ファクター Ｘａのような公知の活性化された凝固プロテアーゼに対する強力な阻害作用に起 因すると考えられている。ファクターＸａは血液凝固の複雑なプロセスと関連す るプロテアーゼのカスケードの一つである。トロンビンとして公知のこのプロテ アーゼはこのカスケードにおける最終的なプロテアーゼであり、ファクターＸａ は、プロトロンビンを分解してトロンビンを生成する前記のプロテアーゼである 。 ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９６１００２２号明細書はファクターＸａ阻害剤とし て特定の複素環式ピペラジン化合物を記載している。本願の優先日より後に公開 されたＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７２８１２９号明細 書はファクターＸａ阻害剤として特定の複素環式ピペラジン化合物を記載してい る。本願の優先日より後に公開されたＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７３０９７１号 明細書はファクターＸａ阻害剤としてベンズアミジンタイプの化合物を記載して いる。 ファクターＸａ阻害特性を有する一定の化合物は公知であり、この分野はR.B ．wallis，Current Opinion in Therapeutic Patents,1993,1173-1179により概 説されている。２種のタンパク質（一方はアンチスタシンとして公知であり、他 方はダニの抗凝血タンパク質（TAP）として公知である）は特異的ファクターＸa 阻害剤であり、これは血栓症の多様な動物モデルにおいて抗血栓特性を有する。 特定の非ペプチド化合物がファクターＸａ阻害特性を有することも公知である 。R.B．Wallisによる概説において記載された低分子量の阻害剤の中で、全ての ものが強塩基性の基、例えばアミジノフェニル基又はアミジノナフチル基を有し ている。 特定の複素環式誘導体がファクターＸａ阻害活性を有することが見出された。 本発明の化合物の多くが選択的ファクターＸａ阻害剤の利点を有する、すなわち この酵素ファクターＸａは、酵素による血液凝固カスケードの一員でもある酵素 トロンビンを阻害しないか又は僅かに阻害する試験化合物の濃度で著しく阻害さ れる。 本発明の化合物は、抗凝血療法を必要とする多数の医学的疾患の治療又は予防 において、例えば血栓体質、例えば冠状動脈障害及び脳血管障害の治療又は予防 において活性を有する。このような医学的疾患の他の例は、多様な心臓血管及び 脳血管状態、例えば心筋梗塞、アテローム斑、静脈又は動脈の血栓症、凝血症候 群、血管形成術及び冠動脈バイパス術の後の再閉塞及び再狭窄を含めた血管損傷 、血管手術の適用の後又は一般的な手術、例えば股関節置換術の後の血栓形成、 人工心臓弁の導入、又は血液の酸循環、脳梗塞、発作、脳塞栓症、肺塞栓症、虚 血及び狭心症（不安定狭心症を含める）が含まれる。 本発明の化合物は、生体外の状況、例えば全血又はファクターＸａを含有して おり、かつ凝血が有害であると思われる生物学的試料の貯蔵における血液凝固の 阻害剤として有効でもある。 従って、１つの態様において、本発明は式（Ｉ）： Ａ−Ｂ−Ｘ¹−Ｔ¹（Ｒ²）−Ｌ¹−Ｔ²（Ｒ³）−Ｘ²−Ｑ (I) ［式中、 Ａは場合により置換された５員又は６員の単環式芳香環を表し、この環は窒素原 子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有 し； Ｂは場合により置換されたフェニレン環を表し； Ｔ¹はＣＨ又はＮであり； Ｔ²はＣＨ又はＮであり； 但し、Ｔ¹及びＴ²の少なくとも一方はＮであり； Ｔ¹がＣＨ又はＮである場合、Ｘ¹はＳＯ、ＳＯ₂、Ｃ（Ｒ⁴）₂又はＣＯを表すか ；又はＴ¹がＣＨである場合、付加的にＸ¹はＯ又はＳを表し； 及び各Ｒ⁴は無関係に水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し； Ｌ¹はＣ₁〜Ｃ₄アルキレン又はＣ₁〜Ｃ₃アルキレンカルボニルを表し； Ｒ²は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し； Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し； 又はＲ²及びＲ³は一緒になってＣ₁〜Ｃ₄アルキレン又は−ＣＨ₂ＣＯ−基を形成 し；その際、Ｔ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｔ²及びＬ¹により形成された環は、場合により置 換されており、但し、Ｔ¹及びＴ²が両方ともＮである場合には、Ｌ¹はメチレン ではなく、かつＲ²及びＲ³も一緒になってメチレンを表さないものとし； Ｘ²はＳ（Ｏ）_y（その際ｙは１又は２を表す）、Ｃ（Ｒ⁵）₂又はＣＯを表し；及 び各Ｒ⁵は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し； Ｑはフェニル、ナフチル、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニルＣ₂〜Ｃ₄アルケ ニル、フェニルＣ₂〜Ｃ₄アルキニル、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される４ 個までのヘテロ原子を含有する複素環式基を表し、及びＱは場合により置換され ている］で示される化合物 及びその調剤学的に認容性の塩を提供する。 本明細書において用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖のアルキル基の両方を 包含するが、個々のアルキル基、例えば「プロピル」についての言及は直鎖のも のだけに特定される。同様の慣例が他の一般的用語にも当てはまる。 本発明の特定の複素環式誘導体は、溶媒和物の形又は非溶媒和物の形、例えば 水和物の形で存在することができると解釈される。本発明はファクターＸａ阻害 活性を有する全ての溶媒和物の形を包含すると解釈される。 さらに、１個以上の不斉炭素原子によって前記の式の特定の化合物が光学活性 形又はラセミ形で存在できる場合には、本発明はファクターＸａ阻害活性を有す る全ての光学活性形又はラセミ形も包含するものと解釈される。光学活性形の合 成は、当業者に周知の有機化学の標準的技術により、例えば光学活性出発材料か ら合成により又はラセミ形の分割により実施することができる。 Ａは１、２又は３個の環窒素原子を含有する、場合により置換された５員又は ６員の単環式芳香環である。有利なＡはピリジル、ピリミジニル又はピリダジニ ル環、例えば４−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリダジニル、５−ピリミジニ ル、４−ピリミジニル又は３−ピリジルである。４−ピリミジニル、４−ピリダ ジニル及び４−ピリジルの中で、４−ピリミジニルが有利であり、４−ピリジル が最も有利である。 １つの態様において、Ａは非置換である。他の態様において、Ａは、ハロ（例 えばフルオロ、クロロ又はブロモ）、オキソ、カルボキシ、トリフルオロメチル 、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル（例えばメチル又は エチル）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アル コキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ（例えばメチルアミノ又はエチルア ミノ）又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ（例えばジメチルアミノ又はジエチルア ミノ）から選択される１、２又は３個の原子又は基により置換されていてもよい 。不明確なことを回避するために、Ａ上の置換基は、可能な場合に、例えばＮ− オキシドのように環ヘテロ原子上にも存在することもできる。有利な置換基はＣ₁ 〜Ｃ₄アルキル及びハロである。有利なＡは非置換である。 Ｂは場合により置換されたフェニレン環であり、その際、Ａ及びＸ¹との結合 は有利にメタ又はパラ配置であることができる。Ａ及びＸ¹との結合は、パラは 位置であるのが有利であり、つまりＢはパラフェニレン基である。 １つの態様において、Ｂは非置換である。他の態様において、Ｂはハロ、トリ フルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル及びＣ₂〜Ｃ₄アルキニルから選択されるか、置換基−（ ＣＨ₂）_nＹ¹（式中、ｎは０〜４を表し、Ｙ¹はヒドロキシ、アミノ、カルボキシ 、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルオキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニルオキシ 、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ピロリジン−１−イ ル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１ ，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル ピペラジン−１−イル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル 、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ、ベンズアミド、 Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホンアミド及びフェニルスルホンアミドから選択される） から選択されるか、置換基−（ＣＨ₂）_nＹ²（式中、ｎは０〜４を表し、Ｙ²はカ ルボキシ、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイル、ピロリジン−１ −イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホ リノカルボニル、１−オキソチオモルホリノカルボニル、１，１−ジオキソチオ モルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ルピペラジン−１−イルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホンアミドカルボニ ル、フェニルスルホンアミドカルボニル及びベンジ ルスルホンアミドカルボニルから選択される）から選択されるか、式−Ｘ³−Ｌ² −Ｙ²（式中、Ｘ³は式ＣＯＮ（Ｒ⁵）、ＣＯＮ（Ｌ²−Ｙ²）、Ｃ（Ｒ⁵）₂Ｏ、Ｏ 、Ｎ（Ｒ⁵）又はＮ（Ｌ²−Ｙ²）を表し、Ｌ²はＣ₁〜Ｃ₄アルキレンを表し、Ｙ² は前記した意味の全てのものを表し、各Ｒ⁵は無関係に水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキ ルを表す）の置換基から選択されるか、式−Ｘ³−Ｌ³−Ｙ¹（式中、Ｘ³は式ＣＯ Ｎ（Ｒ⁵）、ＣＯＮ（Ｌ³−Ｙ¹）、Ｃ（Ｒ⁵）₂Ｏ、Ｏ、Ｎ（Ｒ⁵）又はＮ（Ｌ³− Ｙ¹）から選択される基を表し、Ｌ³はＣ₂〜Ｃ₄アルキレンを表し、Ｙ¹は前記し た意味の全てのものを表し、各Ｒ⁵は無関係に水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表す ）の置換基から選択された１又は２個の置換基により置換されており、その際、 Ｂの置換基中の全ての複素環式基は、場合により、カルボキシ、カルバモイル、 Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカル バモイル及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイルから選択される１又は ２個の置換基を有し、及びＢの置換基中の全てのフェニル基は、場合により、ハ ロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルオキシ及びＣ₂〜 Ｃ₄アルキニルオキシから選択される１又は２個の置換基を有する。有利なＢは カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄アル コキシカルボニルで置換されている。有利なＢは非置換である。 特別な態様において、Ｔ¹がＣＨ又はＮである場合、Ｘ¹はＣＯ、ＳＯ₂又はＣ Ｈ₂であるか、Ｔ¹がＣＨである場合、Ｘ¹は付加的にＯ又はＳである。有利にＸ¹ はＣＯである。 不明確なことを回避するために、Ｔ¹は基Ｘ¹及びＬ¹に直接結合しており、Ｔ² は基Ｌ¹及びＸ²に直接結合している。 Ｌ¹はＣ₁〜Ｃ₄アルキレン、例えばメチレン、エチレン又はプロピレン（有利 にエチレン）であるか、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキレンカルボニル、例えばメチレンカ ルボニル（−ＣＨ₂ＣＯ−）である。 Ｒ²は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、例えばメチル又はエチルである。Ｒ³は水素 又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、例えばメチル又はエチルである。 有利な態様において、Ｒ²及びＲ³は結合してＣ₁〜Ｃ₄アルキレン基、例えばメ チレン基、エチレン基又はプロピレン基（有利にエチレン）又はメチレンカルボ ニル（−ＣＨ₂ＣＯ−）基を形成する。 特別な実施態様において、Ｒ²及びＲ³は、Ｔ¹、Ｔ²及びＬ¹と一緒になって結 合して、Ｔ¹及びＴ²の少なくとも１つがＮである複素環を形成する。この複素環 の例は、ピペラジン（この場合、Ｔ¹及びＴ²は両方ともＮを表す）、ピペリジン （この場合、Ｔ¹又はＴ²の どちらか一方がＮであり、他方がＣＨである）及びピロリジン（この場合、Ｔ¹ 又はＴ²のどちらか一方がＮであり、他方がＣＨである）である。有利に、Ｒ及 びＲ¹により形成された複素環はピペラジンである。 １実施態様において、Ｔ¹、Ｔ²、Ｌ¹、Ｒ²及びＲ³により形成された複素環は 不飽和である。他の実施態様においてこの環はヒドロキシ、オキソ、カルボキシ 及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルから選択される１又は２個の置換基により置 換されているか、又は次の基： −（ＣＨ₂）_n−Ｒ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲＲ¹、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−ＮＲＲ¹、− （ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ及び−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲＲ¹； ［式中、ｎは０、１又は２、有利にｎは１又は２を表し； Ｒ及びＲ¹は無関係に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄ アルキニル、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル及び Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択されるか、又はＲ及び Ｒ¹は一緒になって５〜６員の、場合により置換された、飽和又は部分的に不飽 和の（有利に飽和の）複素環を形成することができ、その際、この環はＲ及びＲ¹ が結合している窒素原子に対して付加的に、窒素、酸素及び硫黄から選択され る１又は２個の付加的ヘテロ原子を有していてもよ い］の一つにより置換されている。 特別な実施態様において、Ｒ及びＲ¹により形成された複素環は、有利に１− ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−ピペリジノ、１−ピペラジニル、４− モルホリノ及び４−チオモルホリノから選択される。特別な実施態様において、 このＲ及びＲ¹により形成された複素環は非置換である。もう一つの実施態様に おいて、Ｒ及びＲ¹により形成された環はオキソ、ヒドロキシ及びカルボキシか ら選択される１又は２個の置換基により置換されている。Ｔ¹、Ｔ²、Ｌ¹、Ｒ²及 びＲ³により形成される複素環は有利に、オキソ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコ キシ又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルにより置換されている。Ｔ¹、Ｔ²、Ｌ¹ 、Ｒ²及びＲ³により形成された複素環は有利に非置換であるである。 特別な実施態様において、Ｘ²はＳＯ₂、ＣＨ₂又はＣＯである。有利にＸ²はＳ Ｏ₂である。 １実施態様において、Ｑは非置換である。もう一つの実施態様において、Ｑは ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミ ノ、ニトロ、トリフルオロメチルスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキ シ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルオキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル チオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスル フィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカ ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイ ル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アル コキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカ ルボニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、カルバモイルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アル キルカルバモイルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイ ルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、フェニルチオ、 フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロア リールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル及びヘテロア リールスルホニルから選択される１、２又は３個の置換基により置換されており 、その際、前記のヘテロアリール置換基又はヘテロアリール含有置換基中のヘテ ロアリール基は５又は６員の単環式ヘテロアリール環であり、この環は、窒素、 酸素及び硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含有し、その際、前記のフ ェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、 フェニルスルホニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリ ールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ベン ジル又はベンゾイル置換基は、場合によりハロ、トリフルオロメチル、シアノ、 ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、 Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ− ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイル及びＣ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノから選択さ れる１、２又は３個の置換基を有する。 Ｑがナフチルを表す際の有利な値は、例えば１−ナフチル又は２−ナフチルで あり；フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルを表す場合、例えばベンジル、フェネチル及 び３−フェニルプロピルであり、フェニル−Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルを表す場合、例 えばスチリル、シンナミル又は３−フェニルプロプ−２−エニルを表し；フェニ ル−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニルを表す場合、例えば２−フェニルエチニル、３−フェニ ルプロプ−２−イニル及び３−フェニルプロプ−１−イニルである。有利なＱは ナフチル、特に２−ナフチルである。 Ｑが窒素、酸素及び硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する複素 環式基を表す際の有利な値は、例えば単環又は１個又は２個のベンゼン環が縮合 している５員又は６員の複素環式基であり、例えばフリル、ベンゾフラニル、テ トラヒドロフリル、クロマニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピペリ ジノ、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、１ ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリ ミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピロ リル、ピロリジニル、インドリル、インドリニル、イミダゾリル、ベンズイミダ ゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソ オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、モルホリノ、 ４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，２ ，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニ ル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ジベンゾフラニル及びジベンゾチエニルで あり、その際、これらの基は、適当なＸ²基、例えばＳＯ₂、Ｃ（Ｒ⁵）₂又はＣＯ について含まれる全ての有効位置を介して、全ての有効窒素原子を介して結合す ることができ、かつこれらは全ての有効窒素原子上の置換基を含めた前記したよ うな３個までの置換基であることができる。 酸素、窒素及び硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含有する５員又は ６員の単環式ヘテロアリール環よりなる、Ｑ上でのヘテロアリール置換基又はＱ 上でのヘテロアリール含有置換基中のヘテロアリール基の有利な値は、例えばフ リル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリ ル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、 イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキ サジアゾリル、フラザニル及びチアジアゾリルであり、これらは適当なＸ²基、 例えばＳＯ₂、Ｃ（Ｒ⁵）₂又はＣＯについて含まれる全ての有効位置を介して、 有効窒素原子を介して結合することができ、かつこれらは全ての有効窒素原子上 の置換基を含めた前記したような３個までの置換基であることができる。 Ｂ及びＱについての場合により置換基の適当な例は次のものである： Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル：メチル、エチル及びプロピル； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ ロポキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニル； Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイル：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカル バモイル及びＮ−プロピルカルバモイル； Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイル：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、 Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル； ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル：ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２− ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル：メトキシメチ ル、エトキシエチル、１−メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシ エチル及び３−メトキシプロピル； カルボキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル：カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２− カルボキシエチル及び３−カルボキシプロピル； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル：メトキシカルボニルメチル、 エトキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカル ボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル 、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル及び３−エ トキシカルボニルプロピル； カルバモイルＣ₁〜Ｃ₄アルキル：カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル 、２−カルバモイルエチル及び３−カルバモイルプロピル； Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイルＣ₁〜Ｃ₄アルキル：Ｎ−メチルカルバモイル メチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１ −（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル 、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エ チル及び３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルＮ，Ｎ−ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ ルカルバモイルＣ₁〜Ｃ₄ アルキル：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカル バモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチ ルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２− （Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ ル）エチル及び３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル； ハロ：フルオロ、クロロ、ブロモ； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ：メトキシ、エトキシ； Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ：メチルアミノ、エチルアミノ； ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ； Ｃ₁〜Ｃ₄アルケニル：ビニル及びアリル； Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル：エチニル及びプロプ−２−イニル； Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルオキシ：ビニルオキシ及びアリルオキシ； Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニルオキシ：エチニルオキシ及びプロプ−２−イニルオキシ； Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ：メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ； Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル：メチルスルフィニル、エチルスルフィニル及び プロピルスルフィニル； Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル：メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピ ルスルホニル； Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ：アセトアミド、プロピオンアミド及びブチルアミ ド； 本発明の化合物の有利な種類は、前記式中、 Ａがピリジル、ピリミジル又はピリダジニルであり； Ｂがパラ−フェニレンであり； Ｘ¹がＣＯ、ＳＯ₂又はＣＨ₂、有利にＣＯであり； Ｔ¹及びＴ²は両方ともＮであり； Ｌ¹はエチレン又はプロピレンであり； Ｒ²及びＲ³は結合してエチレン基又はプロピレン基又はメチレンカルボニル基を 形成し； その際、Ｔ¹、Ｔ²、Ｌ¹、Ｒ²及びＲ³により形成される複素環は非置換であるか 又は置換されており； Ｘ²はＳＯ₂であり； Ｑは、フルオロ、クロロ、又はブロモによって場合により置換された（有利に４ −置換）スチリル、場合により置換された（有利に６−置換）ナフチル又は場合 により置換された（有利に４−置換）フェニルであるで示される化合物又はその 調剤学的に認容性の塩である。 本発明の有利な化合物は次のものを包含する： １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル） ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４ −［４−（２−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリミジニ ル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジニル ）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−３−メチルカルボニル−４− ［４−（４−ピリミジニル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（２−メチルピリ ミジン−４−イル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（２，６−ジメチ ルピリミジン−４−イル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリミジニ ル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（３−フルオロ− ４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−３−ヒドロキシメチル−４− ［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−３−エトキシカルボニル−４ −［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［２−メトキシカルボニ ル−４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリダジニ ル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（２−メチル−４ −ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（４−クロロ−Ｅ−スチリルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベ ンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（３−ピリダジニ ル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−３−オキソ−４−［４−（４ −ピリミジニル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（２−シアノ−４ −ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［２−メトキシ−４−（ ４−ピリダジニル）ベンゾ イル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（１，２，３−チ アジアゾール−４−イル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル） ベンゾイル］ホモピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（３，５−ジアミ ノ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−３−（４−チオモルホリノカ ルボニル）−４−［４−（４−ピリミジニル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（３−フラニル） ベンゾイル］ピペラジン； 及び １−（６−メトキシナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル ）ベンゾイル］ピペラジン。 本発明のさらに有利な化合物は次のものである： １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリミジニ ル）ベンゾイル］ピペラジン； １−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル） ベンゾイル］ピペラジン； 及び １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピラダジニ ル）ベンゾイル］ピペラジン。 式Ｉの複素環式誘導体又はその調剤学的に認容性の塩は、関連する化合物の製 造のために適した全ての公知の製造方法によって製造することができる。このよ うな方法は、本発明のもう一つの実施態様を提供し、これは次の代表的な方法に より表され、その際、記載のない限り、Ａ、Ｂ、Ｘ¹、Ｔ¹、Ｔ²、Ｌ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｘ²及びＱは前記した全ての意味を表し、その際、全ての官能基、例えばアミ ノ、アルキルアミノ、カルボキシ又はヒドロキシは、場合により、必要な場合に 脱離可能な保護基により保護される。 必要な出発材料は、有機化学の標準的方法により得ることができる。 他の実施態様に従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその調剤学的に認容 性の塩の製造方法を提供し、その際、この方法は、次の方法よりなる： （ａ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｔ¹はＮであり、Ｘ¹はＣＯである）の製造のた めに、有利に適当な塩基の存在で、式（ＩＩ）： ＨＮ（Ｒ²）−Ｌ¹−Ｔ²（Ｒ³）−Ｘ²−Ｑ （ＩＩ） のアミンを、式（ＩＩＩ）： Ａ−Ｂ−ＣＯＯＨ （ＩＩＩ） の酸又はその反応性誘導体と反応させる。 式（ＩＩＩ）の酸の適当な反応性誘導体は、例えばアシルハロゲン化物、例え ば酸と無機酸塩化物との反応により生成された塩化アシル、例えば塩化チオニル 、混合無水物、例えば酸とクロロホルメート、例えばイソブチルクロロホルメー トとの反応又は活性化アミン、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールとの 反応により得られた無水物；活性エステル、例えば酸とフェノール、例えばペン タフルオロフェノールとの反応により生成されたエステル、ペンタフルオロフェ ニルトリフルオロアセテートのようなエステル又はＮ−ヒドロキシベンゾトリア ゾール又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドのようなアルコール；アシルアジド、 例えば酸とアジド、例えばジフェニルホスホリルアジドとの反応により生成され たアジド；アシルシアニド、例えば酸とシアニド、例えばジエチルホスホリルシ アニドとの反応により生成されたシアニド；又は酸とカルボジイミド、例えばＮ ，Ｎ'−ジクロロヘキシルカルボジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミドとの反応により得られた生成物である。 この反応は通常のように適当な塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金 属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物又は水素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭 酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキ シド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウ ム、又は有機金属塩基、例えばアルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウム、 又はジアルキルアミノリチウム、例えばリチウムジイソプロピルアミド、又は例 えば有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメ チルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン又はジアザビシクロ［５． ４．０］ウンデセ−７−エンの存在で実施する。この反応は、有利に適当な不活 性溶剤又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒ ドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ， Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホ キシド又はアセトン中で、例えば−７８℃〜１５０℃の範囲内の温度で、通常周 囲温度又はその付近で実施される。 アミノ基又はアルキルアミノ基のための有利な保護基は、例えば、アシル基、 例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメト キシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリール メトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例 えばベンジル基である。前記の保護基の脱保護条件は必然的に保護基の選択によ り変動する。例えばアシル基、例えばアルカノイル又はアルコキシカルボニル基 又はアロイル基は、例えば適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水 酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解により除去することができ る。また、アシル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば適当な酸、例 えば塩酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸を用いた処理により除去すること ができ、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は 、例えば触媒、例えば炭素上のパラジウムによる水素化によるか、又はルイス酸 、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素を用いた処理により除去することが できる。第１級アミノ基のもう一つの有利な保護基は、例えばフタロイル基であ り、この基はアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒド ラジンを用いた処理により除去することができる。 ヒドロキシ基の適当な保護基は、例えばアシル基、例えばアルカノイル基、例 えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えば ベンジルである。前記の保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択により変 動する。例えばアシル基、例えばアルカノイル又はアロイル基は、例えば適当な 塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウ ムを用いた加水分解により除去することができる。アリールメチル基、例えばベ ンジル基は、例えば触媒、例えば炭素上のパラジウム を用いた水素化により除去することができる。 カルボキシ基の適当な保護基は、例えばエステル化基、例えばメチル又はエチ ル基であり、これらは例えば塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いた加水分解に より除去することができ、又は例えばｔ−ブチル基であり、これは例えば酸、例 えば有機酸、例えばトリフルオロ酢酸により処理することにより除去することが でき、又は例えばベンジル基であり、これは例えば触媒例えば炭素上のパラジウ ムを用いて水素化することにより除去することができる。 （ｂ） 式Ｉ（式中、Ｔ¹はＣＨ、Ｘ¹はＯ）の化合物の製造のために、通常適当 なカプリング剤の存在で、式（ＩＶ）： Ｚ−ＣＨ（Ｒ²）−Ｌ¹−Ｔ²（Ｒ³）−Ｘ²−Ｑ （ＩＶ） ［式中、Ｚは脱離可能基を表す］の化合物を、式（Ｖ）： Ａ−Ｂ−ＯＨ （Ｖ） のフェノール性化合物と反応させる。 脱離可能基Ｚの適当な値は、例えばハロ又はスルホニルオキシ基、例えばフル オロ、クロロ、ブロモ、メシルオキシ又は４−トリルスルホニルオキシ基である 。 Ｚがハロ又はスルホニルオキシ基である場合カプリング反応のための適当な試 薬は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、水酸化物又は水素化 物、例えばナトリウムの炭酸塩、水酸化物又は水素化物、例えば炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム又は水 素化カリウムである。アルキル化反応は、有利に適当な不活性溶剤又は希釈剤、 例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ ルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン 中で、−１０℃〜１５０℃の範囲内の温度で、有利に周囲温度で又はその付近で 実施される。同様の方法が、式（Ｉ）（式中、Ｔ¹がＣＨ、Ｘ¹がＳ）の化合物の 製造のために使用することができる。 式（ＩＶ）（式中、Ｚはヒドロキシ基であり、その際、このヒドロキシ基はイ ンサイトゥで前記したような脱離基へ変換される）のアルコールのカプリング反 応のための適当な試薬は、例えば、前記アルコールが、トリアリールホスフィン 又はトリ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルホスフィンの存在でジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアゾジカ ルボキシレート、例えばトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンの存 在でジアゾジカルボキシレートとの反応の際に得られる試薬である。この反応は 、有利に適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばアセトン、１，２−ジメトキシエ タン又はテトラヒドロフラン中で、例えば１０℃〜８０℃の範囲内の温度で、通 常は周囲温度又はその付近で実施される。 （ｃ） 式（Ｉ）（式中、Ｔ¹はＮ、Ｘ¹はＣＨ（Ｒ⁴））の化合物の製造のため に、式（ＶＩ）： Ａ−Ｂ−ＣＯ−Ｒ⁴ （ＶＩ） ［式中、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル］のケト化合物を、前記したような式 （ＩＩＩ）のアミンを用いて還元アミノ化する。 還元アミノ化反応を促進するためのこの分野で公知の全ての還元剤を使用する ことができる。適当な還元剤は、例えば水素化物還元剤、例えばアルカリ金属ア ルミニウム水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム又は、有利にアルカリ 金属ホウ水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリ ウム、トリエチル水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。この反応は、通常適当な 不活性溶剤又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン、及びさらに強力な還元剤、 例えば水素化アルミニウムリチウム、及び例えば塩化メチレンのために、ジエチ ルエーテル、又はあまり強力でない還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素 ナトリウムのために、プロトン性溶剤、例えばメタノール及びエタノール中で実 施される。この反応は、例えば１０℃〜８０℃の範囲内の温度で、通常は周囲温 度又はその付近で実施される。 （ｄ） 式（ＶＩＩ） Ｚ−Ｂ−Ｘ¹−Ｔ¹（Ｒ²）−Ｌ¹−Ｔ²（Ｒ³）−Ｘ²−Ｑ （ＶＩＩ） ［式中、Ｚは脱離可能基、例えばハロである］の化合物と、環Ａの活性化された 誘導体との反応。適当な活性化された誘導体は、金属化された誘導体、例えば亜 鉛又はスズ、ボラン誘導体を包含する。環Ａの活性化された誘導体は、式（ＶＩ Ｉ）の化合物とクロスカップリング作用により反応し、その際、Ｚはトリフレー ト又はハロ基、例えばヨード、ブロモ又はクロロである。この反応は、有利に、 遷移状態の金属触媒、例えばパラジウム、例えばテトラキス（トリフェニルホス フィン）パラジウム（０）の使用により接触される。 また、環Ａは脱離可能基Ｚを有し、及び環Ｂは活性化され、この反応を前記し たように行うことができる。 この方法のために適当でない式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｂ、Ｑ又はＬ¹上にハ ロ置換基を含有するような化合物である。 （ｅ） 式（ＶＩＩ）（式中、Ｚは環化をすることができる官能基）の化合物に Ａ環を形成する。適当な試薬及び条件は、環化による式（ＩＩＩ）の化合物の製 造において後記する。 （ｆ） Ｔ²はＮである化合物の製造のため、式（ＶＩＩＩ）： Ａ−Ｂ−Ｘ¹−Ｔ¹（Ｒ²）−Ｌ¹−ＮＨ（Ｒ³） （ＶＩＩＩ） の化合物を、式（ＩＸ）： Ｚ−Ｘ²−Ｑ （ＩＸ） ［式中、Ｘは、脱離可能基、例えばクロロ］の化合物と、前記の工程（ａ）と同 様の条件下で反応させる。 （ｇ） Ｔ¹がＮ、Ｘ¹がＳＯ又はＳＯ₂である化合物の製造のために、式（ＩＩ ）の化合物を前記したように式（Ｘ）： Ａ−Ｂ−ＳＯ_x−Ｚ （Ｘ） ［式中、ｘは１又は２であり、Ｚは脱離可能基］の化合物と、適当な通常のカプ リング条件で、前記の方法（ａ）と同様に反応させる。 （ｈ） 式（Ｉ）の化合物の製造のために、Ｔ²とＱとをカプリングし、こうし て製造された−Ｔ²−Ｘ²−Ｑ基を、Ｂ−Ｘ¹−Ｔ¹−基の製造のための方法（ａ） 、（ｃ）及び（ｇ）に記載されたと同様の方法で行うことができる。 （ｉ） Ｘ¹が式ＳＯ、ＳＯ₂の基であり、その際、ＢはＣ₁〜Ｃ₄アルキルスルフ ィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、１−オキソチオモルホリノ又は１，１− ジオキソチオモルホリノ基を有し、その際、Ｘ²は式ＳＯ又はＳＯ₂であり、その 際、ＱはＣ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、フェニ ルスルフィニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル又はヘテロ アリールスルホニル基を有する式（Ｉ）の化合物の製造のために、Ｘ¹がチオ基 である式（Ｉ）の相応する化合物の酸化。 適当な酸化剤は、例えばチオをスルフィニル及び／又はスルホニルに酸化する ための公知の全ての薬剤、例えば過酸化水素、過酸（例えば３−クロロペルオキ シ安息香酸又はペルオキシ酢酸）アルカリ金属ペルオキシスルフェート（例えば ペルオキシ一硫酸カリウム）、三酸化クロム又は白金の存在での気体酸素である 。この酸化は、一般に可能な限り穏和な条件下で必要な化学量論的量の酸化剤を 用いて、過剰酸化を減少させ及び他の官能基を損傷しないようにして行われる。 一般に、この反応は適当な溶剤又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム 、アセトン、テトラヒドロフラン又はｔ−ブチルメチルエーテル中で、例えば周 囲温度又は周囲温度付近で、つまり１５〜３５℃の範囲内の温度で実施される。 適当な試薬及び条件は、例えば、paqe G．O.:Synth．Commun．23，（1993）6，7 65-769に記載されている。スルフィニル基を有する化合物が穏和な酸化剤を必要 とする場合、例えば、通常極性溶剤、例えば酢酸又はエタノール中で、メタ過ヨ ウ素酸ナトリウム又はメタ過ヨウ素酸カリウムを使用することができる。スルホ ニル基を有する式Ｉの化合物が必要な場合に、この化合物は相応するスルフィニ ル化合物の酸化によっても、相応するチオ化合物の酸化によっても得ることがで きることは評価される。酸素に不安定な基を有する式Ｉの化合物（例えばＡ環が ピリジルである）は、このような基の酸化が望ま しくない限りは恐らくこの工程のための適切な中間体ではない。 Ｔ²がＮである式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）： Ｐ−Ｎ−（Ｒ²）−Ｌ¹−ＮＨ（Ｒ³） （ＸＩ） ［式中、Ｐは保護基である］の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と、前記したよう に、前記の方法（ｆ）に記載したと同様の方法で反応させ、引き続き保護基を除 去することにより製造することができる。さらに、式（ＩＩ）の化合物は方法（ ｈ）及び（ｉ）で前記したと同様の方法で製造することもできる。 式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の製造について記載したと同様の 方法で製造することができる。 式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）： Ｚ−Ｂ−ＣＯＯＨ （ＸＩＩ） ［式中、Ｚは脱離可能基、有利にハロである］の化合物を、前記したような環Ａ の活性化誘導体と、前記の方法（ｄ）に従ってカプリングさせることにより製造 することができる。この反応は、例１（ｃ）及び例３（ａ）に記載したようなパ ラジウム触媒を用いて接触させるのが理想的である。適当な試薬及び条件はMart in A.R.;Acta．Chem．Scand.，47，221-230，(1993);Mitchell T.N．;Synthesi s,803，(1992)及びStille，J.K.，Anqew．Chem．Int．Ed．En g1．25，508-524，(1986)に記載されている。 適当な非接触カプリング反応は、Shiao，M-J．et．al.，Synlett.，655，(199 2)に記載されたような反応を包含する。 パラジウム接触反応のために必要なスタンナン中間体の合成は、Hylarides，M .D．et．al.，Journal of Orqanometallic Chemistry，367，259-265，(1989)に 記載されている。 式（ＩＩＩ）の別の化合物は、Ｚが環化することができる官能基である式（Ｘ ＩＩ）の化合物上にＡ環を環化反応により形成させることにより製造することが できる。適当な試薬及び条件は、Bredereck H．Chem．Ber.；96，1505，(1963) ；Fuchigami，T.，Bull．Chem．Soc．Jpn.，49，p3607，(1976)；Huffman，K.R. ，J．Org．Chem.，28，p1812，(1963)；Palusso，G.，Gazz．Chim．Ital.，90， p1290，(1960)及びAinsworth C.J.，Heterocycl．Chem.，3，p470，(1966)に記 載されている。このような反応は、５員のＡ環を形成させるために特に有利であ る。このような環化反応での出発材料の合成のために有利な方法は、例えばZhan g M.Q．et．al;J.Heterocyclic．Chem.;28，673，(1991)及びKosugi，M．et al. ，Bull．Chem．Soc．Jpn.，60，767-768(1987)に記載されている。 式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（Ｘ）の化合物は、式（Ｉ ＩＩ）の化合物の製造について記載したと同様の方法で製造することができる。 Ｔ²がＮである式（ＶＩＩ）の化合物は、方法（ｆ）において前記したと同様 の方法で、式（ＸＩＩＩ） Ｂ−Ｘ¹−Ｔ¹（Ｒ²）−Ｌ¹−ＮＨ（Ｒ³） （ＸＩＩＩ） の化合物を、式（ＩＸ）の化合物を反応させることにより製造することができる 。 式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ） Ｚ−Ｔ¹（Ｒ²）−Ｌ¹−Ｎ（Ｒ³）Ｐ （ＸＩＶ） ［式中、Ｚは脱離可能基又は水素を表し、Ｐは保護基を表す］の化合物を、前記 の方法（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に記載されたと同様の方法で反応させ、引き続 き保護基を除去することにより製造することができる。 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ） Ｚ−Ｔ¹−（Ｒ²）−Ｌ¹−Ｎ（Ｒ³）Ｐ （ＸＶ） ［式中、Ｚは脱離可能基又は水素を表し、Ｐは保護基を表す］の化合物を、前記 の方法（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に記載されたと同様の方法で反応させ、引き続 き保護基を除去することにより製造することができる。 Ｘ²がＳＯ又はＳＯ₂である式（ＩＸ）の化合物は、前記の方法（ｈ）に記載さ れたと同様の方法でＸ²がＳである式（ＩＸ）の化合物を酸化させることにより 製造することができる。適当な試薬及び条件は、Newman，M.S.,et．al.，Organi c Synthesis．Vol．51，p139に記載されている。Ｑのチオ類似体の製造方法は、 Kharasch，N．et．al.，J．Am．Chem．Soc.，73，p3240，1951に記載されている 。 式（Ｉ）の化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合、この調剤学的に認容 性の塩は、例えば前記の化合物を通常の手順を用いて適当な酸又は塩基と反応さ せることにより得ることができる。 式（Ｉ）の化合物の光学活性形が必要な場合には、この光学活性形は、例えば 光学活性出発材料を用いて前記の手順の一つを実施することによるか、又は前記 化合物のラセミ形を通常の方法を用いて、例えばジアステレオマー塩の形成によ り、クロマトグラフィー技術の使用により、キラル特異的酵素による方法を用い た変換により又は前記の分離のために一時的に特別なキラル基を付加することに より分割することにより得ることができる。 冒頭に記載したように、式（Ｉ）の化合物は酵素ファクターＸａの阻害剤であ る。この阻害作用は次に記載する１以上の標準的方法を用いて証明することがで きる。 ａ） ファクターＸａ阻害の測定 試験管内アッセイシステムはKettner et al.，J．Biol．Chem.，1990，265，1 8289-18297の方法を 基礎とし、その際、試験化合物の多様な濃度を、０．５％のポリエチレングリコ ール（ＰＥＧ６０００）をｐＨ７．５緩衝剤中に溶かし、３７℃でヒトファクタ ーＸａ（０．００１ユニット／ｍｌ、０．３ｍｌ）を１５分間インキュベートし た。この色素基質Ｓ−２７６５（KabiViturm AB，２０μＭ）を添加し、この混 合物を３７℃で２０分間インキュベートし、一方で４０５ｎｍでの吸光度を測定 した。最大反応速度（Ｖ_max）を測定し、試験化合物を含有していない対照サン プルの最大反応速度と比較した。阻害効果はＩＣ₅₀値で表した。 ｂ） トロンビン阻害の測定 ａ）の手順を繰り返すが、ヒトトロンビン（０．００５ユニット／ｍｌ）及び 色素基質Ｓ−２２３８（KabiVitrum AB，７μＭ）を使用した。 ｃ） 抗凝血活性の測定 試験管内アッセイ、その際、ヒト、ラット又はウサギの静脈血液を捕集し、ク エン酸ナトリウム溶液に直接添加した（３．２ｇ／１００ｍｌ、血液９部対クエ ン酸溶液１部）。血漿を遠心分離（１０００ｇ、１５分）により調製し、２〜４ ℃で貯蔵した。通常のプロトロンビン時間（ＰＴ）試験を、多様な濃度の試験化 合物の存在で実施し、凝固時間を倍増するために必要な試験化合物の濃度（以後 ＣＴ２とする）を測定した。ＰＴ試験において、この試験化合物及び血漿を３７ ℃ｄ１０分間インキュベートした。カルシウムを有する組織トロンボプラスチン （Sigma Limited，Poole，England）を添加し、フィブリン形成及び形成のため の凝固に必要な時間を測定した。 ｄ） ラット播種性血管内凝固の生体内活性試験 断食させたオスのAlderley Parkラット（３００〜４５０ｇ）に、経口強制栄 養（５ｍｌ／ｋｇ）を化合物又は付形剤（５％ＤＭＳＯ／ＰＥＧ２００）と一緒 ０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で麻酔した。左頸静脈及び右頸動脈を露出させ、カニ ューレ挿入した。１ｍＬの血液サンプルを頸動脈カニューレから３．２％のクエ ン酸三ナトリウム中へ採った。次いで、全血０．５ｍＬをＥＤＴＡで処理し、血 小板数の測定のために使用し、残りを遠心分離（５分、２００００ｇ）し、得ら れた血漿を、次の薬剤レベル、フイブリノーゲン又はトロンビンアンチトロンビ ン複合体測定のために凍結した。製造特性のために再構成した組換体ヒト組織因 子（Dade Innovin Cat.B4212-50）を、静脈カニューレ中へ６０分で注入（２ｍ Ｌ／ｋｇ／ｈｒ）した。血小板数はCoulter T540血液アナライザーを用いて実施 した。血漿フィブリノーゲン及びＴＡＴレベルは凝固アッセイ（sigma cat．800 -B）及びＴＡＴ ＥＬＩＳＡ（Behring）を用いてそれぞれ測定した。化合物の 血漿濃度はヒトファクターＸａ及び色素基質Ｓ２ ７６５（Kabi）を用いて生物学的に測定し、標準曲線から外挿し、抗−ファクタ ーＸａユニットで表した。このデータは次のように分析される；血小板数におけ る組織ファクター誘導性の減少は前投与した血小板数に対して標準化され、薬剤 活性は、付形剤で処理された動物と比較した場合の組織ファクター誘導性の血小 板欠乏の阻害率として表した。ＴＦ誘導性の血小板欠乏の統計的に明らかな（ｐ ＜０．０５）阻害がある場合に化合物は活性であるとした。 ｅ） 抗凝血活性の生体外（ex vivo）アッセイ この試験化合物は静脈内又は経口でAlderley Park Wistarラットのグループに 投与した。その後多様な時間で動物を麻酔し、血液を採取し、ＰＴ凝固アッセイ を前記したと同様に行った。 ｆ） 抗血栓活性の生体内測定 血栓形成はvogel et al.，Thromb．Research，1989，54，399-410により記載 されたと同様の方法を用いて誘導した。Alderley Park Wistarラットのグループ を麻酔し、大静脈を露出するために手術を行った。側副静脈を結紮し、２つのゆ るい縫合を下大静脈の周りで０．７ｃｍ隔てて位置決めした。試験化合物を静脈 又は経口で投与した。その後適当な時間で組織トロンボプラスチン（３０μｌ／ ｋｇ）を頸静脈を介して投与し、１０秒後に２箇所の縫合をきつく締め、大静脈 の結紮箇所での鬱血を誘導した。１０分後に 結紮した組織を切除し、その中の血栓を単離し、ブロットし、秤量した。 式Ｉの一般的な化合物は、前記の試験ａ）〜ｃ）の少なくとも一つにおいて次 の濃度又は容量で活性を示した： 試験ａ）：ＩＣ₅₀（ファクターＸａ）例えば０．００１〜２５μＭの範囲内； 試験ｂ）：ＩＣ₅₀（トロンビン）例えば４０μＭより大 試験ｃ）：ＣＴ２（ＰＴ）例えば０．１〜５０μＭの範囲内 本発明の実施態様は、医学的治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、 又はその調剤学的に認容性の塩である。 本発明のもう一つの実施態様において、式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその 調剤学的に認容性の塩を、調剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と組み合わせて 含有する調剤学的組成物を提供することである。 この組成物は、経口使用に適当な形状、例えば錠剤、カプセル剤、水溶液、油 溶液、懸濁液又はエマルションの形；局所的使用に適当な形状、例えばクリーム 、軟膏、ゲル又は水性又は油状の溶液又は懸濁液の形；鼻の使用に適当な形状、 例えば鼻吸入剤、鼻用スプレー又は鼻用ドロップ；膣又は直腸用使用に適当な形 状、例えば坐剤；吸入による投与に適当な形状、例え ば微細に分散した粉末、例えばドライパウダー、微結晶形又は液体アエロゾル； 舌下又はバッカル使用のための適当な形、例えば錠剤又はカプセル剤；腸管外（ 静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含める）使用に適当な形、例えば滅菌 の水性又は油性の溶液又は懸濁液の形であることができる。一般的に、前記の組 成物は常用の添加剤を用いて通常の方法で製造することができる。 １回用量の形を製造するために１種以上の添加物と混合される活性成分（つま り式Ｉの複素環式化合物誘導体又はその調剤学的に認容性の塩）の量は、治療す るホスト及び特別な投与経路に依存する。例えば、ヒトに経口投与するための調 製剤は、一般に、例えば活性成分０．５〜２ｇを、適当でかつ通常の量の添加剤 と組み合わせて含有し、添加剤は全調製剤の重量に対して約５〜９８％の範囲内 で変化することができる。投与単位形は一般に活性成分約１ｍｇ〜５００ｍｇを 含有する。 本発明の別の実施態様によると、ヒト又は動物の身体の治療方法において使用 するために式（Ｉ）の複素環式化合物誘導体又はその調剤学的に認容性の塩が提 供される。 本発明は、次の使用のための医薬品の製造における活性成分の使用を包含する ： （ｉ） ファクターＸａ阻害効果の提供； （ｉｉ） 抗凝血効果の提供； （ｉｉｉ） 抗血栓効果の提供； （ｉｖ） ファクターＸａが媒介する疾病又は医学的症状の治療； （ｖ） 血栓が媒介する疾病又は医学的症状の治療； （ｖｉ） 凝血障害の治療；及び／又は （ｖｉｉ） ファクターＸａが媒介する凝血を伴う血栓又は栓塞症の治療； 本発明は、前記した活性成分の作用量を治療が必要な温血動物に投与すること よりなる、前記した作用を提供する方法又は前記した疾病又は障害を治療する方 法をも包含する。 式（Ｉ）の化合物の治療及び予防のための用量のサイズは、もちろん動物又は 患者の医学的症状の程度、年齢及び性別及び医薬の周知の原則に従った投与経路 により変化する。前記したように、式（Ｉ）の化合物は、抗凝血療法が必要な広 範囲の医学的症状の治療又は予防に有効である。使用においてこのような目的で 式（Ｉ）の化合物は一般に投与され、１日の経口用量は例えば０．５〜１００ｍ ｇ／ｋｇ体重／日の範囲内で、必要な場合に分割量で摂取される。一般に、腸管 外経路を使用する場合、低用量が投与される、例えば静脈内投与の用量は０．０ １〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内で一般に用いられる。本発明の有利な化合 物及び特に有利な化合物について、一般に低用量、例 えば０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内の１日の用量が使用される。一般 に経口又は腸管外投与のための有利な用量範囲は０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重 ／日である。 式（Ｉ）の化合物は、第一にヒトを含めた温血動物の治療剤又は予防剤として 有用であり、さらに、抗凝血効果の提供を必要とする場合、例えば全血の生体外 貯蔵又は抗凝血特性を有する化合物についての生物学的試験の開発においても有 用である。 本発明の化合物は、単独の治療として投与することができるか又は他の調剤学 的活性剤、例えば血栓溶解剤、例えば組織プラスミノーゲン活性剤又はその誘導 体又はストレプトキナーゼと組み合わせて投与することができる。本発明の化合 物は、例えば公知の血小板凝集阻害剤（例えばアスピリン、トロンボキサンアン タゴニスト、又はトロンボキサン合成阻害剤）、公知の抗脂血剤又は公知の抗高 血圧剤と一緒に投与することもできる。 本発明を、次に実施例につき詳説するが、実施例中で他に記載がない限り次の 条件である： （ｉ） 蒸発は回転蒸発器により真空中で行い、後処理方は残留する固体を濾過 により除去した後に行った； （ｉｉ） 操作は室温で、つまり１８〜２５℃で、及び不活性ガス、例えばアル ゴンの雰囲気下で実施した ； （ｉｉｉ） カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）及び中圧液体ク ロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は一般に、E．Merck，Darmstadt，Germanyによる 市販品のメルクシリカゲルシリカ（Merck Kieselgel siica，Art．9385）又はメ ルクリクロプレプ（Merck Lichroprep PR-18，Art.9303）逆相シリカ；又は高圧 液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）はダイナマックス（Dynamax C-18 60Å） 調製逆相カラムで行った； （ｉｖ） 収率は例示のためだけに示しており、達成される最大値である必要は ない； （ｖ） 式（Ｉ）の最終生成物は十分に微量分析され、その構造は核磁気共鳴（ ＮＭＲ）及び質量スペクトル分析により確認された；他に記載がない限り、式（ Ｉ）の最終生成物のＣＤ₃ＳＯＣＤ₃溶液はＮＭＲスペクトルデータの測定のため に使用され、化学シフト値はデルタスケールで測定した；次の省略形を使用した ：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項； （ｖｉ） 中間体は一般に十分に特性決定されておらず、純度は薄層クロマトグ ラフィー、赤外線（ＩＲ）又はＮＭＲ分析により評価した； （ｖｉｉ） 融点はMettler SP62自動融点装置又は油浴装置を用いて測定した； 式（Ｉ）の最終生成物の 融点は一般に通常の有機溶剤、例えばエタノール、メタノール、アセトン、エー テル又はヘキサン単独又は混合物から晶出させた後に測定した；及び （ｖｉｉｉ） 次の省略形を用いた： ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル； ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシ。 例１ メチル４−（４−ピリミジニル）ベンゾエート（０．４１ｇ、１．９ｍｍｏｌ ）を室温でエタノール（２０ｍｌ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（２０ｍｌ）中 で１時間攪拌した。２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）を沈殿物が形成されるまで添加した。 生じた懸濁液を真空中で濃縮し、トルエンと共沸させた。塩化チオニル（１００ ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を添加し、この反応混合物を１時間還流させた。この 反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで２回共沸させると、４−（４− ピリミジニル）ベンゾイルクロリドが得られた。この酸塩化物をジクロロメタン （１００ｍｌ）中に懸濁させ、１−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル） ピペラジンヒドロクロリド（０．５４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を固体として２回 に分けて添加し、引き続きトリエチルアミン（２．２ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を添 加した。この反応混合物を一晩中周囲温度で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。 生じた固体を酢酸エチル（ １００ｍｌ）及び水（２×１００ｍｌ）との間に分配した。有機相を硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、黒色の油状物が得られ、この油 状物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂：４０％、５０％、６０％酢酸エチル／ヘ キサン）にかけると、１−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［ ４−（４−ピリミジニル）ベンゾイル］ピペラジンが白色固体として得られた。 １Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝２．９４−３．１８ｐｐｍ （ｍ，４Ｈ），δ＝３．４０−３．８３ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），δ＝７．４９ｐｐ ｍ（ｄ，２Ｈ），δ＝７．８３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）．δ＝８．１０ｐｐｍ（ｄｄ ，１Ｈ），δ＝８．１４−８．２３ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），δ＝８．４３ｐｐｍ（ ｄ，１Ｈ），δ＝８．４９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），δ＝８．８９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ ），δ＝９．２６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺５３６。 メチル４−（４−ピリミジニル）ベンゾエートは次のように製造した： （ａ） ４（３Ｈ）−ピリミドン（７．００ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を塩化チオ ニル（５０ｍｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）中で１時間還流させた。透明な溶液は得 られず、さらに塩化チオニル（５０ｍｌ）を添加し、この反応混合物をさらに１ 時間還流させた。この反応混合物を真空中で濃縮した。エーテル（５００ｍｌ） を添加し、固形物を「スクラッチ」した。生じた黄色の固体を濾別し、エーテル で洗浄した。沈殿物が濾液中で形成された。これを濾別すると、４−クロロピリ ミジンが淡褐色の固体（４．９７ｇ）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（２５０Ｍ Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝６．６２ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、δ＝８．０７ｐｐｍ （ｄｄ，１Ｈ）、δ＝９．１１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺１１５。 （ｂ） ４−カルボキシベンゼンボロン酸（１０．２２ｇ、６１．２ｍｍｏｌ） を、濃硫酸（０．５ｍＬ）を有するメタノール（７０ｍＬ）中で一晩中還流させ た。この反応混合物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮した。生じた油状物を 酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分離した。有機相を硫酸マグ ネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させると相応するメチルエステルが 白色固体（９．８５ｇ）として得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳ Ｏ−ｄ₆）δ＝３．８５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、δ＝７．８９ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ） 、δ＝８．１９ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）⁺１７９。 （ｃ） １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．４８ｇ、４ ．５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をト ルエン（２５ｍＬ）中で窒素雰囲気中で５０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に 冷却した。前記ｂ）からの ボロン酸メチルエステル（２．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、前記ａ）からの４− クロロピリジンヒドロクロリド（１．６９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びフッ化カ リウム（３．９ｇ、６７ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き水（２５ｍＬ）を添加し た。この反応混合物を窒素雰囲気中で一晩中還流させた。この反応混合物を酢酸 エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分離した。有機相を硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、黒色油状物が得られ、これをクロ マトグラフィー（ＳｉＯ₂：１００％酢酸エチル）にかけると、メチル４−（４ −ピリミジニル）ベンゾエートが褐色固体（１．１７ｇ）として得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝３．９１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、 δ＝８．１３＆８．３６ｐｐｍ（ｄｄ，４Ｈ）、δ＝８．１９ｐｐｍ（ｄｄ，１ Ｈ）δ＝８．９４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、δ＝９．３２ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ （Ｍ−Ｈ）⁺２１５。 例２ メチル４−（４−ピリミジニル）ベンゾエート（０．７２ｇ、３．４ｍｍｏｌ ）を室温でエタノール（１００ｍＬ）及び２Ｎ ＮａＯＨ(aq)（２０ｍＬ）中で １時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ(aq)を沈殿物が形成されるまで添加した。生じた 懸濁液を真空中で濃縮しトルエンと共沸させた。塩化チオニル（１００ｍＬ）及 びＤＭＦ（１滴）を添加し、この反応混合物を１時間 還流させた。この反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共沸させると、４− （４−ピリミジニル）ベンゾエートが得られた。この酸塩化物をジクロロメタン （１００ｍＬ）及び４−（６−クロロナフチ−２−イルスルホニル）−２−メト キシカルボニルピペラジンヒドロクロリド（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）中に懸 濁し、引き続き固体として１回でトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ ）を添加した。この反応混合物を一晩中室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮した 。生じた個多体を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２×２００ｍＬ）とに分離 した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮させると、褐 色固体が得られ、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂：１００％酢酸エチル） にかけると、１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−３−メトキシカ ルボニル−４−［４−（４−ピリミジニル）ベンゾイル］ピペラジンが白色固体 として得られた。この固体を再びクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂：３０％、４０ ％、６０％、６５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、白色の結晶質の固体（ １．０５１ｇ）が得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝ ２．７５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、δ＝２．９２〜４．６４ｐｐｍ＆５．３５ｐｐｍ （ｍ，９Ｈ）、δ＝７．５２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）、δ＝７．７３ｐｐｍ（ｄｄ， １Ｈ）、δ＝７．８０ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）、δ＝７ ．８０ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）、δ＝８．１０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、δ＝８．１４ 〜８．３１ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ）、δ＝８．５１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、δ＝８．８ ９（ｄ，１Ｈ）、δ＝９．２６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺５５１。 例３ ４−（４−ピリジル）安息香酸（２３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、トリエチ ルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を有するＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁 させた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで５℃に冷却した。カル ボニルジイミダゾール（１９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合 物をゆっくりと１時間にわたり室温にまで温めた。４−（６−ブロモナフト−２ −イルスルホニル）ピペラジンヒドロクロリド（４７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ） を固体として１回で添加し、この反応混合物を２日間室温で攪拌した。この反応 混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ ×５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空中で 濃縮した。生じた固体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；２％、４％、６％、８ ％、１０％メタノール／酢酸エチル）にかけると、１−（６−ブロモナフト−２ −イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンが白 色固体（９０ｍｇ）として得られた、¹Ｈ ＮＭＲ（ ２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝３．０７ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ）、３．５９ｐ ｐｍ（ｓ，４Ｈ）、７．２７＆７．４６ｐｐｍ（ｄｄ，４Ｈ）、δ＝７．１８＆ ８．６４ｐｐｍ（ｄｄ，４Ｈ）、δ＝７．３４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、δ＝８．１ ７ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ）、δ＝８．３９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、δ＝８．４７ｐｐ ｍ（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺５３６。 ４−（４−ピリジル）安息香酸は次のように製造した： ａ） ４−シアノフェニルボロン酸（１．４９ｇ）１０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ ピリジンヒドロクロリド（１．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％パラジ ウム（３２２ｍｇ）及び無水炭酸ナトリウム（２．１５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をエ タノール（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物中で一晩中アルゴン雰囲気で還 流させた。この反応混合物をケイソウ土を介して濾過し、真空中で濃縮した。生 じた白色固体を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分離 させた。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。 生じた固体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；５０％、６０％、７０％、８０％ 酢酸エチル／イソヘキサン）にかけると、４−（４−ピリジル）ベンゾニトリル が結晶性の白色固体（１．６０ｇ）として得られた、¹Ｈ ＮＭＲ(DＭＳＯ−ｄ₆ ）δ＝７．７７ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ）、δ＝７． ９９ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、δ＝８．６９ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺ １８１。 ｂ） ４−（４−ピリジル）ベンゾニトリル（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を濃 硫酸（１０ｍＬ）中に溶かし、１１０℃で一晩中加熱した。この反応物を室温に 冷却し、次いで氷／水中に注ぎ込んだ。水酸化ナトリウムペレットを沈殿物が形 成するまで添加した。これを濾過すると、４−（４−ピリジル）ベンジルアミド が白色固体（０．４０ｇ）として得られた、¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝ ７．７７ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）、δ＝７．８９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）、δ＝８．０２ ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）、δ＝８．６５ｐｐｍ（ｂｒｓ，２Ｈ）、；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺ １９９。 ｃ） ４−（４−ピリジル）ベンズアミド（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をエ タノール（５ｍＬ）中に懸濁させた。１０％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム水溶液を 添加し、この反応混合物を２時間還流させ、次いで室温に冷却した。この反応混 合物を濃硫酸でｐＨ７に調節した。白色沈殿物が形成され、これを濾過により単 離すると、４−（４−ピリジル）安息香酸（２３８ｍｇ）が得られた。 例４ ４−（２−ピリジル）安息香酸（１９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。この反 応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで５℃に冷却した。カルボニルジイミダ ゾール（１６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をゆっくりと１時 間にわたり室温に温めた。１−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）ピペ ラジンヒドロクロリド（３９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を固体として１回で添加し、 この反応混合物を一晩中室温で攪拌し、次いで真空中で濃縮した。この粗製生成 物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶かし、炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ） で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生じた オフホワイトの固体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；１００％ＥｔＯＡｃ）に かけると、１−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（２− ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンが白色固体（９２ｍｇ）として得られた；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝３．０９ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ）、δ＝３．６２ ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ）、δ＝７．３７ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ）、δ＝７．５１〜７．９ ９ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、δ＝７．４２及び８．０８ｐｐｍ（ｄｄ，４Ｈ）、δ＝ ８．１７ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ）、δ＝８．４０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、δ＝８．４ ７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、δ＝８．６６（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺５３６ 。 例５ １−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）− ４−（４−ヨードベンゼン）ピペラジン（９２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ジエ チル３−ピリジルボラン（２５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモ ニウムブロミド（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（０）（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び水酸化カリ ウム（２８６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中で ２時間にわたり窒素雰囲気中で還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、次 いで、真空中で濃縮した。 生じた固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂：１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂、 ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１００％ＥｔＯＡｃ）にかけると油状物が得られ た。この油状物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し 、濾過し、真空中で濃縮すると白色の発泡体が得られ、これをヘキサンと一緒に 砕いた。この固体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂：４０％、５０％、６０％、 ７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると１−（６−クロロナフト−２−イルス ルホニル）−４−［４−（３−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンが白色固体（ ３２２．４ｍｇ）として得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝３．１ｐ ｐｍ（ｓ，４Ｈ）、δ＝３．６ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ）、δ＝７．４６ｐｐｍ（ｄ ，２Ｈ）、δ＝７．５〜７．６７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、δ＝７．７０〜７．７９ （ｍ，３Ｈ）、δ＝７．８３ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）、δ＝８．０９ｐｐｍ（ｄｔ ，１Ｈ）、δ＝８．１５ｐｐｍ〜８．３１ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）、δ＝８．５０ｐ ｐｍ（ｓ，１Ｈ）、δ＝８．６０ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）、δ＝８．９０ｐｐｍ（ ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺４９２。 １−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−（４−ヨードベンゾイ ル）ピペラジンは次のようにして製造した： １−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）ピペラジン（０．６５ｇ、２ ．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶かし、トリエチルアミン（ ２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４−ヨードベンゾイルクロリド （０．５６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を固体として１回で添加し、反応混合物を室温 で１時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）との間に分配し、ＭｇＳＯ₄で 乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生じた白色固体をクロマトグラフィー（Ｓ ｉＯ₂：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、１−（６−クロロナフト− ２−イルスルホニル）−４−（４−ヨードベンゾイル）ピペラジンが白色固体（ ０．９７ｇ）として得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝３．０５ｐｐ ｍ（ｓ，４Ｈ）、δ＝３．５３ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ）、δ＝７．１１ｐｐｍ＆７． ７４ｐｐｍ（ｄｄ，４Ｈ）、δ＝７．６５〜７．８４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、δ＝ ８．１０ｐｐｍ〜８．２８ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）、δ＝８．４７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺５４０。 例６ ４−（２−メチル−４−（３−ピリジル）ベンゾイル）ピペラジン（０．４１ ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に室温で溶かした。６− クロロナフタレンスルホニルクロリド（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリ エチルアミン（１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩中攪 拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ）中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。Ｅ ｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生じた 固体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂：５０％、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） にかけると、１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［２−メチ ル−４−（３−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンが白色固体（５０８．４ｍｇ ）として得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝２．１５ｐｐｍ（ｓ，３ Ｈ）、δ＝２．９４〜３．２５ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）、δ＝３．７８ｐｐｍ（ｍ， ２Ｈ）、δ＝７． ２３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、δ＝７．４４〜７．６２ｐｐｍ（ ｍ，３Ｈ）、δ＝７．７０ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）、δ＝７．８４ｐｐｍ（ｄｄ， １Ｈ）、δ＝８．０８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、ピリジル５−Ｈ）δ＝８．１２〜８ ．２８ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）、δ＝８．４８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、δ＝８．５９ｐ ｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）、δ＝８．８８ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺５ ０６。 ４−（２−メチル−４−（３−ピリジル）ベンゾイル）ピペラジンは次のよう に得られた： ａ） ４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１１．５５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を 塩化チオニル（４０ｍＬ）中に懸濁させた。一滴のＤＭＦを添加し、生じた混合 物を６９℃でガス発生が完了するまで攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮 し、トルエンで２回共沸させた。残留した油状物をジクロロメタン（１００ｍＬ ）中に溶かし、５℃に冷却した。ｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート （１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を少しずつ１時間にわたり添加し、次いでト リエチルアミン（３７．５ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物 を室温で一晩中乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル（７５０ ｍＬ）中に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで食塩水で洗浄 した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、褐色油状物 が得られた。この生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから晶出させるとベージュ色の 結晶が得られた（９．０１ｇ）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝１．４０ｐ ｐｍ（ｓ，９Ｈ）、δ＝２．２０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、δ＝３．１０ｐｐｍ（ｍ ，２Ｈ）、δ＝３．２６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、δ＝３．４１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ） 、δ＝３．６２ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）、δ＝７．１５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、δ＝７ ．４４ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）、δ＝７．５２ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ ）⁺３８３。 ｂ） 前記ａ）からの生成物（３．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ジエチル３−ピリ ジルボラン（１．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド （０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（０）（０．４０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．６８ｇ、 ３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中で２時間窒素雰囲気下で還 流させた。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（２ ×５００ｍＬ）との間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し 、濾過し、真空中で濃縮した。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ ＳｉＯ₂：１００％ＥｔＯＡｃ）にかけると、ｔ−ブチル４−［２−メチル−４ −（３−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンカルボキシレートが褐色固体（１． ７８ｇとして得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝１．４１ｐｐｍ（ｓ ，９Ｈ）、δ＝２．６０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、δ＝３．２７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ） 、δ＝３．４４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、δ＝３．６６ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）、δ＝７ ．６１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）、δ＝７．４９ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）、δ＝７．５９ ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）、δ＝７．６１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、δ＝８．０８ｐｐｍ （ｍ，１Ｈ）、δ＝８．５８ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）、δ＝８．９０ｐｐｍ（ｄ， １Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺３８２。 ｃ） 前記ｂ）からの生成物（１．６６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタ ン（５０ｍＬ）中に室温で溶かした。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及び反応混 合物を室温で１時間攪拌し。この反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯ Ａｃと２Ｎ水酸化ナトリウム溶液との間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、Ｍ ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると４−［２−メチル−４−（３− ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンが無色の油状物（４１０ｇ）として得られた 。 例７ ４−（４−ピリジル）安息香酸（３９８ｍｇ）、ヒドロキシベンズトリアゾー ル（３３８ｍｇ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（４５３ｍｇ）の溶液を 、周囲温度で１時間攪拌し、１−（６−クロロナフト −２−イルスルホニル）ピペラジン（６２１ｍｇ）を添加し、白色懸濁液が生じ 、これを周囲温度でさらに１６時間攪拌し続けた。この反応混合物を濾過し、濾 液を真空中で濃縮させると、発泡体が得られ、これをジクロロメタン中の２．５ ％ｖ／ｖのメタノール＋あ０．１％ＳＧ０．８８アンモニア溶液を用いる３ｐｓ ｉでのシリカ（Merck ART 9385）のフラッシュクロマトグラフィーで部分的に精 製した。こうして白色発泡体（４７３ｍｇ）が得られた。この発泡体（１１０ｍ ｇ）の一部を、３０％〜７０％アセトニトリルの勾配での水性アセトニトリル中 の０．１％トリフルオロ 分取ＨＰＬＣで精製した。この溶液を凍結乾燥させて、白色の発泡体が得られた 。１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル ）ベンゾイル］ピペラジンが目的化合物のトリフルオロ酢酸塩（８３．５ｍｇ） として得られた；ｍｐ１７５〜１７６℃；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳ Ｏ−ｄ₆ ３７３°Ｋ）δ＝３．１７（ｔ，４Ｈ）、３．４７（ｔ，４Ｈ）、７ ．４７（ｄ，２Ｈ）、７．６２−７．８６（ｍ，６Ｈ）、８．０８−８．４８（ ｍ，３Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，２Ｈ）、ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ ／ｚ４９２／４９４（Ｍ＋Ｈ）⁺（１ Ｃｌパターン）。 例８ ４−（２−メチル−４−ピリジル）安息香酸（６２ｍｇ）１−（６−ブロモナ フト−２−イルスルホニル）ピペラジン（９４ｍｇ）及び１−（３−ジメチルア ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（６１ｍｇ）をＤＭ Ｆ（２．５ｍｌ）中に溶かし、得られた溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。過 剰のＤＭＦを真空中で除去し、水（１０ｍｌ）を添加し、生じた沈殿物を濾過し 、冷水でゆっくりと洗浄し、Ｐ₂Ｏ₅で乾燥した。こうして得られた固体を、ジク ロロメタン中の２．５％ｖ／ｖメタノールで溶離する３ｐｓｉでのシリカゲル（ Merck ART 9385）のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。１−（６−ブロ モナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（２−メチル−４−ピリジル）ベ ンゾイル］ピペラジン（９９ｍｇ）；ｍｐ２０４−２０５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，４Ｈ ）、３．５７（広幅ｓ，４Ｈ）、７．４６（ｔ，３Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ） 、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、８．１７（ｑ，２Ｈ）、８． ４２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ５５０／５５２ （Ｍ＋Ｈ）⁺（１ Ｂｒパターン）。 ４−（２−メチル−４−ピリジル）安息香酸は次のように製造された： （ａ） イソアミルニトリット（７．９ｇ）を２−ピ コリン（１００ｍｌ）中のエチル４−アミノベンゾエート（４．９５ｇ）の溶液 にゆっくりと周囲温度で添加した。生じた混合物を１００℃で２時間過熱し、過 剰量の２−ピコリンを真空中で除去すると、黒色油状物が得られた。こうして得 られた異性体の混合物を、イソヘキサン中の２５％ｖ／ｖの酢酸エチルを用いて 溶離する３ｐｓｉでのシリカ（Merck ART 9385）のフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製した。こうしてエチル４−（２−メチル−４−ピリジル）ベンゾエ ート（０．２ｇ）が褐色のゴム状物として得られ、この純度は継続処理のために 十分であった；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝１．３２（ｔ ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｑ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、８ ．５２（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）⁺。 （ｂ） エチル４−（２−メチル−４−ピリジル）ベンゾエート（１８５ｍｇ） をメタノール（７．５ｍ）及び１．０ＭのＮａＯＨ（３．７５ｍｌ）中に溶かし 、３０分間６０℃で加熱した。生じた混合物を低容量まで濃縮し、次いで水を添 加し、この溶液を１．０ＭのＨＣｌでｐＨ７にまで中和し、生じた沈殿物を濾過 し、Ｐ₂Ｏ₅で乾燥させると、４−（２−メチル−４−ピリジル）安息香酸が、明 褐色の固体（７３ｍｇ）と して得られた；ｍｐ２９３−２９４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ −ｄ₆）δ＝２．５２（ｓ，３Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１ Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，２Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）ｐ ｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）⁺。 例９ ４−（４−ピリダジニル）安息香酸（３００ｍｇ）、１−（６−ブロモナフト −２−イルスルホニル）ピペラジン（４８４ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３１７ｍｇ）をＤＭ Ｆ（７．５ｍｌ）中に溶かし、得られた溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。水 （５０ｍｌ）を添加し、形成された沈殿物を濾過し、冷水でゆっくりと洗浄し、 Ｐ₂Ｏ₅で乾燥させた。こうして１−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル） −４−［４−（４−ピリダジニル）ベンゾイル］ピペラジン（５３５ｍｇ）が得 られた；ｍｐ １２８〜１３０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ３７３°Ｋ）δ＝３．１２（ｓ，４Ｈ）、３．５７（ｓ，４Ｈ）、７．４８（ ｄ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，２ Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｄ，１Ｈ）、 ９．５８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ５３７／５３９（Ｍ＋Ｈ）⁺（１ Ｂｒパターン）。 ４−（４−ピリダジニル）安息香酸は次のよう製造された： （ａ） 水（３．０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１．４４ｇ）を４８％のフル オロホウ酸（９．４ｍｌ中のエチル４−アミノ安息香酸（３．３ｇ）の攪拌溶液 に０℃でゆっくりと添加した。最後の添加の後、この混合物を０℃で去れらの０ ．５時間攪拌し、次いで濾過し、冷たいフルオロ硼酸（５．０ｍｌ）で洗浄し、 次いでエタノールで、最後にジエチルエーテルで洗浄した。こうして得られたエ チル（４−ジアゾニウムテトラフルオロボレート）ベンゾエート（４．６０ｇ） を酢酸カリウム（３．４０ｇ）及び１８−クラウン−６（０．２３ｇ）と無水で 混合し、ピリダジン（２５ｍｌ）で周囲温度で処理した。この混合物は窒素ガス の発生と共に急速に黒色に変化した。周囲温度で１６時間攪拌した後、過剰のピ リダジンを真空中で除去し、こうして得られた黒色の残留物を酢酸エチル（５０ ｍｌ）中に溶かし、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し 、濃縮して黒色残留物にした。こうして得られた異性体の混合物を、次いで酢酸 エチルで溶離するMerck ART 9385シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより 精製すると、エチル４−（４−ピリダジニル）ベンゾエート（１．０４ｇ）が得 られた；ｍｐ １１０〜1１２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ＝１．４２（ｔ，３Ｈ）、４．４３（ｑ，２Ｈ） 、７．６８（ｄ×ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，２Ｈ）、 ９．２８（ｄ，１Ｈ）、９．５０（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ２２９（Ｍ ＋Ｈ）⁺。 （ｂ） エチル４−（４−ピリダジニル）ベンゾエート（５８０ｍｇ）をメタノ ール（１２．５ｍｌ）及び１．０Ｍ ＮａＯＨ（１２．７ｍｌ）中に溶かし、６ ０℃で４時間加熱した。生じた混合物を低容量まで濃縮し、次いで水（２５ｍｌ ）を添加し、この溶液を１．０Ｍ ＨＣｌでｐＨ７にまで中和し、生じた沈殿物 を濾過し、Ｐ₂Ｏ₅で乾燥すると、４−（４−ピリダジニル）安息香酸が褐色の固 体（５０３ｍｇ）として得られた；ｍｐ＞３３０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝８．０５（ｍ，５Ｈ）、９．３２（ｄ，１Ｈ）、９． ６７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）⁺。 例１０ ６−ブロモナフト−２−イルスルホニルクロリド（４７０ｍｇ）を、１−［２ −メトキシカルボニル−４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（５００ ｍｇ）及びトリエチルアミン（３１１ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の混 合物に周囲温度で１回で添加した。１０分後に、この混合物を真空中で濃縮し、 こうして得られた残留物を、最初にジクロロメタン、 次いでジクロロメタン中の１％及び２％ｖ／ｖメタノールを用いて溶離する３ｐ ｓｉでのシリカ（Merck ART 9385）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製 した。こうして１−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［２−メ トキシカルボニル−４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（８６６ｍｇ ）が発泡体として得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ＝３． ０３（ｔ，２Ｈ）、３．２７（ｔ，２Ｈ）、３．３４（ｔ，２Ｈ）、３．５６（ ｓ，３Ｈ）、３．９４（広幅ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ ×ｄ，２Ｈ）、７．７０−７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７． ９２（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ×ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ５９４／５９６（ Ｍ＋Ｈ）⁺（１ Ｂｒパターン）。 １−［２−メトキシカルボニル−４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン を次のように製造した： ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１４．４ｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ ）中の溶液を、４−ブロモフタル酸無水物（１７．５ｇ）のクロロホルム（５０ ｍｌ）中の溶液に周囲温度で滴加した。この反応混合物を６０℃で１時間攪拌し 、次いで真空中で濃縮すると油状物が得られた。異性体（３１．９ｇ）の混合物 が得られた（構造Ｃ及びＤ）。 炭酸カリウム（１０．７ｇ）及び硫酸ジメチル（９．７１ｇ）を酸（Ｃ＋Ｄ） の異性体混合物のアセトン（６０ｍｌ）中の混合物に添加し、この混合物を周囲 温度で２時間攪拌した。エステル（Ｅ＋Ｆ）を含有するこの溶液を濾過し、濾液 を真空中で濃縮すると、ゴム状物（３３．０ｇ）が得られ、これをイソヘキサン 中の２５％−５０％ｖ／ｖ酢酸エチルを用いるPhaseStep NPシリカ、１５−３５ μｍ、６０Åの分取ＨＰＬＣにより精製した。こうして構造Ｅ（１２．８６ｇ ）のより遅く流出する異性体が得られた；ｍｐ １３１−１３２℃；¹Ｈ ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ＝１．４６（ｓ，９Ｈ）、３．１４（ｔ，２ Ｈ）、３．３６（広幅ｓ，２Ｈ）、３．５６（広幅ｓ，２Ｈ）、３．７７（広幅 ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ×ｄ ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ４２７／４２９（Ｍ＋Ｈ ）⁺（１ Ｂｒパターン）。 無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の構造Ｅ（４．２７ｇ）の溶液を、アルゴンを５分 間バブリングすることにより脱酸素し、次いでテトラキス−トリフェニルホスフ ィンパラジウム（０）（１．１５ｇ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウム ジクロリド（０．７０ｇ）及び酸化銀（１）（２．３２ｇ）を添加し、この混合 物を５分間１００℃で攪拌し、次いでトリメチル−（４−ピリジル）スタネート （３．６３ｇ）を添加し、１００℃で１５分間加熱した。この混合物を冷却し周 囲温度で２０分間攪拌し、ケイソウ土で濾過し、真空中で濃縮させると、黒色の 残留物が得られ、これを１．０Ｍ フッ化カリウム（２０ｍｌ）と一緒に１時間 攪拌し、次いで酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、濾過し、濃縮すると黒色の油状物が得られ、これをイソヘキサン中の ２５％及び５０％ｖ／ｖの酢酸エチル、次いでジクロ ロメタン中の２％及び４％ｖ／ｖのメタノールで溶離する３ｐｓｉでのシリカ（ Merck ART 9385）のフラッシュクロマトグラフィーにより部分的に精製した。最 終的に１０ｐｓｉで酢酸エチルを用いて溶離するＢ −ブトキシカルボニル−４−［２−メトキシカルボニル−４−（４−ピリジル） ベンゾイル］ピペラジン（１．９４ｇ）；ｍｐ １４４−１４６℃；¹Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ＝１．４６（ｓ，９Ｈ）、３．２０（ｔ，２ Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、 ３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．８ ４（ｄ×ｄ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ ：ｍ／ｚ ３７０（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ジエチルエーテル（２．９ｍｌ）中の塩化水素の２．２モルの溶液を、構造Ｂ （１．０５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）の溶液に添加し、この混合物を４ 時間周囲温度で攪拌した。この上澄液をデカントし、残ったゴム状物をジエチル エーテルと一緒に砕くと、白色固体が生じ、これを水性の飽和炭酸水素ナトリウ ムで処理し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾 燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮すると、１−［２−メトキシカルボニル−４ −（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（５００ ｍｇ）が白色発泡体として得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ− ｄ₆）δ＝２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７ ．６２（ｄ×ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄ×ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、 ８．５３（ｄ×ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）⁺。 例１１ ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−（４−ピリジル）安息香酸（ナトリウム 塩）（１９０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を塩化オキサリル（０．２ ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（触媒量）で処理した。２時間攪拌した後、 さらに塩化オキサリル（０．２ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（触媒量）を 添加し、この懸濁液をさらに４時間攪拌した。溶剤を真空中で除去し、残分を乾 燥した後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に懸濁させ、２−（ヒドロキシメチル ）−４−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）ピペラジン（３０ｍｇ、０ ．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３６ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）で処 理した。室温で一晩中攪拌した後、この反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ ）及び水（２０ｍｌ）で希釈した。多量の沈殿物が生じ、これを濾別し、乾燥し 、酢酸エチル（１０ｍｌ）から再結晶させると、１− （６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−３−（ヒドロキシメチル）−４− ［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンが無色の固体（２５０ｍｇ）と して得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝３−４ｐｐｍ （広幅，９Ｈ）、δ＝７．２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）、δ＝７．７ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ ）、δ＝７．８ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、δ＝８．２ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）、δ＝８． ４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、δ＝８．４５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、δ＝８．６ｐｐｍ（ ｄ，２Ｈ）；酢酸エチル（１ｍｏｌ当量）のためのシグナルも存在；ＭＳ：（Ｍ ＋Ｈ）⁺５６６／５６８（１ Ｂｒパターン）；分析；実測値：Ｃ，５６．８； Ｈ，４．９；Ｎ，６．３％；Ｃ₂₇Ｈ₂₄ＢｒＮ₃ＳＯ₄．Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂計算値：Ｃ，５ ６．９；Ｈ，４．９；Ｎ，６．４％。 ３−（ヒドロキシメチル）−４−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル） ピペラジンを次のように製造した： ３−（ヒドロキシメチル）ピペラジンモノアセテート（１．１ｇ、６．２５ｍ ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２ｍｌ、２．５当量）を室温でジクロロメ タン（５０ｍｌ）中で攪拌し、この懸濁液を６−ブロモナフト−２−イルスルホ ニルクロリド（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を一晩中攪 拌し、さらにジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、 この溶液を十分に水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩で洗浄した。乾燥し （ＰＳ紙）及び蒸発させると、無色の発泡体（１ｇ）が得られた。これをクロマ トグラフィー（ＳｉＯ₂；ジクロロメタン：メタノール １９：１ｖ／ｖ）にか けると、２−（ヒドロキシメチル）−４−（６−ブロモナフト−２−イルスルホ ニル）ピペラジンが無色の発泡体（６７０ｍｇ）として得られ、これをさらに精 製せずに使用した、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ＝２．３ｐｐｍ（ ｔ，１Ｈ）、δ＝２．５ｐｐｍ（ｄｔ，１Ｈ）、δ＝２．９〜３．１ｐｐｍ（ｍ ，３Ｈ）、δ＝３．５ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）、δ＝３．６ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）、 δ＝７．６〜８．０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、δ＝８．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、δ＝ ８．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺３８５／３８７（１ Ｂｒパター ン）。 例１２ ４−（４−ピリジル）安息香酸（１３３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジメチル ホルムアミド（５ｍｌ）中の攪拌懸濁液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ヒドレート（１０８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ ）及び１−（５−クロロベンゾフラン−２−イルスルホニル）ピペラジン（２０ １ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ ）で順番に処理した。一晩中攪拌した後、溶剤を真空中で除去し、残留物をクロ マトグラフィー（Merck Art 9385シリカ、２％ｖ／ｖのメタノールを有するジク ロロメタンで溶離）にかけると、１−（５−クロロベンゾフラン−２−イルスル ホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジンが無色の固体（ ４０ｍｇ）として得られた、¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝３．２−３．４ｐｐ ｍ（広幅ｓ，４Ｈ）、δ＝３．６−４．０ｐｐｍ（広幅ｓ，４Ｈ）、δ＝７．３ ５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、δ＝７．５ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）、δ＝７．７ｐｐｍ（ｍ ，３Ｈ）、δ＝８．７ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺４８２／４８４。 １−（５−クロロベンゾフラン−２−イルスルホニル）ピペラジンを次のよう に製造した： ピペラジン（１．１５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．７ ｍｌ、４６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の攪拌溶液を５℃に 冷却し、５−クロロベンゾフラン−２−イルスルホニルクロリド（１．６９ｇ、 ７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液を添加した。１５分間 攪拌し続け、この反応混合物を次いで周囲温度に２時間にわたり攪拌しながら温 めた。水を反応混合物に添加し、有機相を分離し、これを水（２回）、食塩水（ １回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸 発させると、黄色のゴム状物が得られた。これをクロマトグラフィー（Merck Ar t 9385シリカ、メタノールの増大する量を有するジクロロメタンで溶離１０％ｖ ／ｖまで）にかけると黄色の固体が得られ、これをジエチルエーテルと一緒に砕 くと、５−クロロベンゾフラン−２−イルスルホニルピペラジンが無色の固体（ １．１１ｇ）として得られ、これはさらに精製することなしに使用された。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝２．８−３．０ｐｐｍ（ｔ，４Ｈ）、δ＝３．２− ３．４ｐｐｍ（ｔ，４Ｈ）、δ＝７．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、δ＝７．４５ｐｐ ｍ（ｄｄ，２Ｈ）、δ＝７．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺３０１／ ３０３。 必要な５−クロロベンゾフラン−２−イルスルホニルクロリドの出発物質は欧 州特許出願第０３５５８２７号明細書（Mochida，Hydantoin derivatives）中に 記載されたと同様に製造した。 例１３ さらなる実施例を次の表１中に記載する：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 213/73 Ｃ０７Ｄ 213/73 213/84 213/84 213/89 213/89 237/08 237/08 239/26 239/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＫＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ポール ターナー イギリス国 チェシャー エスケイ10 ４ ティージー マックレスフィールド アル ダリー パーク ミアサイド（番地なし) (72)発明者 マイケル ジェームズ スミサーズ イギリス国 チェシャー エスケイ10 ４ ティージー マックレスフィールド アル ダリー パーク ミアサイド（番地なし) (72)発明者 ジョン ウォール レイナー イギリス国 チェシャー エスケイ10 ４ ティージー マックレスフィールド アル ダリー パーク ミアサイド（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： Ａ−Ｂ−Ｘ¹−Ｔ¹（Ｒ²）−Ｌ¹−Ｔ²（Ｒ³）−Ｘ²−Ｑ （Ｉ） ［式中、 Ａは場合により、ハロ、オキソ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、 アミノ、ヒドロキシ、トロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル（例えばメチル又はエチル）、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボ ニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ（例えばメチルアミノ又はエチルアミノ）又はジ −Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ（例えばジメチルアミノ又はジエチルアミノ）から選 択される１、２又は３個の原子又は基により置換された５員又は６員の芳香環を 表し、この環は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１、２又は３個 の環ヘテロ原子を含有し； Ｂは場合により、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、 ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル及びＣ₂〜Ｃ₄アルキニルから、 置換基−（ＣＨ₂）_nＹ¹［その際、ｎは〜４を表し、Ｙ¹はヒドロキシ、アミノ、 カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルオキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキ ニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ピロリジ ン− １−イル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリ ノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−Ｃ₁〜Ｃ₄ア ルキルピペラジン−１−イル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフ ィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ、ベンズア ミド、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホンアミド及びフェニルスルホンアミドから選択さ れる］から、置換基−（ＣＨ₂）_nＹ²［その際、ｎは０〜４であり、Ｙ²はカルボ キシ、カルバモィル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカ ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイル、ピロリジン−１−イ ルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノ カルボニル、１−オキソチオモルホリノカルボニル、１，１−ジオキソチオモル ホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルピ ペラジン−１−イルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホンアミドカルボニル、 フェニルスルホンアミドカルボニル及びベンジルスルホンアミドカルボニルから 選択される］から、式−Ｘ³−Ｌ²−Ｙ²［式中、Ｘ³は式ＣＯＮ（Ｒ⁵）、ＣＯＮ （Ｌ²−Ｙ²）、Ｃ（Ｒ⁵）₂Ｏ、Ｏ、Ｎ（Ｒ⁵）又はＮ（Ｌ²−Ｙ²）を表し、Ｌ²は Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレンを表し、Ｙ2^は無関係に前記したものを表し、 各Ｒ⁵は無関係に水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表す］の置換基から、及び式−Ｘ³ −Ｌ³−Ｙ¹［Ｘ³は式ＣＯＮ（Ｒ⁵）、ＣＯＮ（Ｌ³−Ｙ¹）、Ｃ（Ｒ⁵）₂Ｏ、Ｏ、 Ｎ（Ｒ⁵）又はＮ（Ｌ³−Ｙ¹）の基を表し、Ｌ³はＣ₂〜Ｃ₄アルキレンを表し、Ｙ¹ は無関係に前記したものを表し、各Ｒ⁵は無関係に水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを 表す］の置換基から選択される１又は２個の置換基により置換されたフェニレン 環を表し、かつその際、Ｂの置換基中の全ての複素環式基は場合により、カルボ キシ、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｎ− Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイル から選択される１又は２個の置換基を有し、かつＢの置換基中の全てのフェニル 基は場合により、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケ ニルオキシ及びＣ₂〜Ｃ₄アルキニルオキシから選択される１又は２個の置換基を 有し， Ｔ¹はＣＨ又はＮであり； Ｔ²はＣＨ又はＮであり； 但し、Ｔ¹及びＴ²の少なくとも一方はＮであり、その際、Ｔ¹、Ｔ²、Ｌ¹、Ｒ²及 びＲ³により形成される複素環は場合によりヒドロキシ、オキソ、カルボ キシ及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルから選択される１個又は２個の置換基又 は次の基： −（ＣＨ₂）_n−Ｒ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲＲ¹、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−ＮＲＲ¹、− （ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ及び−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲＲ¹の１個の置換基により 置換されており その際、ｎは０、１又は２、有利にｎは１又は２を表し； Ｒ及びＲ¹は無関係に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄ アルキニル、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル及び Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択され、又は可能なＲ及 びＲ¹は一緒になって５又は６員の場合により置換された飽和又は部分的に不飽 和（有利に飽和）の複素環を形成することができ、この複素環はＲ及びＲ¹が結 合する窒素原子に対して付加的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個 のヘテロ原子を有することができ、 Ｔ¹がＣＨ又はＮである場合、Ｘ¹はＳＯ、ＳＯ₂、Ｃ（Ｒ⁴）₂又はＣＯを表すか ；又はＴ¹がＣＨである場合、付加的にＸ¹はＯ又はＳを表し； 及び各Ｒ⁴は無関係に水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し； Ｌ¹はＣ₁〜Ｃ₄アルキレン又はＣ₁〜Ｃ₃アルキレン カルボニルを表し； Ｒ²は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し； Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し； 又はＲ²及びＲ³は一緒になってＣ₁〜Ｃ₄アルキレン又は−ＣＨ₂ＣＯ−基を形成 し；その際、Ｔ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｔ²及びＬ¹により形成された環は、場合により置 換されており、但し、Ｔ¹及びＴ²が両方ともＮである場合には、Ｌ¹はメチレン ではなく、かつＲ²及びＲ³も一緒になってメチレンを表さないものとし； Ｘ²はＳ（Ｏ）_y（その際ｙは１又は２を表す）、Ｃ（Ｒ⁵）₂又はＣＯを表し；及 び各Ｒ⁵は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し； Ｑはフェニル、ナフチル、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニルＣ₂〜Ｃ₄アルケ ニル、フェニルＣ₂〜Ｃ₄アルキニル、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される４ 個までのヘテロ原子を含有する複素環式基を表し、及びＱは場合により、ハロ、 トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニ トロ、トリフルオロメチルスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄ア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂ 〜Ｃ₄アルケニルオキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、 Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル スルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキルカルバモイル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルア ミノ、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、カ ルボキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、 カルバモイルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイルＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニ ル、ヘテロアリール、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェ ニルスルホニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリー ルチオ、ヘテロアリールスルフィニル及びヘテロアリールスルホニルから選択さ れる１、２又は３個の置換基により置換されており、その際、前記ヘテロアリー ル置換基又はヘテロアリール含有置換基中のヘテロアリール基は、窒素、酸素及 び硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含有する５又は６員の単環式ヘテ ロアリール環であり、その際、前記フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、フ ェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールオキ シ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスル ホニル、ベンジル又はベンゾイル置換基は場合により、ハロ、トリフルオロメチ ル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄ア ルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモ イル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルバモイル及びＣ₂〜Ｃ₄アルカノイルア ミノから選択される１、２又は３個の置換基を有する］で示される化合物及びそ の調剤学的に認容性の塩。 ２． Ａがピリジル、ピリミジニル又はピリダジニル環である、請求項１記載の 式（Ｉ）の化合物。 ３． Ａが４−ピリミジニル又は４−ピリジルである、請求項２記載の式（Ｉ） の化合物。 ４． Ｂがパラフェニレンである、請求項１から３までのいずれか１項記載の式 （Ｉ）の化合物。 ５． Ｔ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｔ²及びＬにより形成される環が１，４−ピペラジンジイ ルである、請求項１から４までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。 ６． Ｘ¹がＣＯである、請求項１から５までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の 化合物。 ７． Ｘ²がＳＯ₂である、請求項１から６までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の 化合物。 ８． Ａがピリジル、ピリミジニル又はピリダジニルを表し； Ｂはパラフェニレンを表し； Ｘ¹はＣＯ、ＳＯ₂又はＣＨ₂を表し； Ｔ¹及びＴ²は両方ともＮを表し； Ｌ¹はエチレン又はプロピレンを表し； Ｒ²及びＲ³は結合してエチレン基又はプロピレン基又はメチレンカルボニル基 を形成し； Ｘ²はＳＯ₂を表し； Ｑは場合によりフルオロ、クロロ又はブロモで置換されたスチリル又はナフチ ルを表すか、場合によりフルオロフェニル、クロロフェニル又はブロモフェニル で置換されたフェニルを表す、 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及びその調剤学的に認容性の塩。 ９． １−（６−ブロモナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリ ミジニル）ベンゾイル］ ペラジン；１−（６−クロロナフト−２−イルスルホ ニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン；１−（６−ブロ モナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピラダジニル）ベンゾイル ］ピペラジンから選択される式（Ｉ）の化合物及びその調剤学的に認容性の塩。 １０． 医学的治療に使用するための、請求項１から９までのいずれか１項記載 の式（Ｉ）の化合物。 １１． 請求項１から９までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物及び調剤学 的に認容性の希釈剤又は 担持剤を含有する調剤学的調製剤。 １２． ファクターＸａ阻害作用を作り出す際に使用するための医薬品の製造に おける、請求項１から９までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。 １３． 請求項１から９までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の調剤学的 有効量を患者に投与することよりなる、ファクターＸａが媒介する疾患又は医学 的症状の予防又は治療方法。 １４． 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法において、 （ａ） Ｔ¹がＮであり、Ｘ¹がＣＯである式（Ｉ）の化合物の製造のために、 有利に、適当な塩基の存在で、式（ＩＩ）： ＨＮ（Ｒ²）−Ｌ¹−Ｔ²（Ｒ³）−Ｘ²−Ｑ （ＩＩ） のアミンを、式（ＩＩＩ）： Ａ−Ｂ−ＣＯＯＨ（ＩＩＩ） の酸又はその反応性誘導体と反応させるか、 （ｂ） Ｔ¹がＣＨであり、Ｘ¹がＯである式（Ｉ）の化合物の製造のために、 有利に、適当なカプリング剤の存在で、式（ＩＶ） Ｚ−ＣＨ（Ｒ²）−Ｌ¹−Ｔ²（Ｒ³）−Ｘ²−Ｑ （ＩＶ） ［式中、Ｚは脱離可能基を表す］の化合物を、式（Ｖ）： Ａ−Ｂ−ＯＨ（Ｖ） のフェノール性化合物と反応させるか、 （ｃ） Ｔ¹はＮであり、Ｘ¹はＣＨ（Ｒ⁴）である式（Ｉ）の化合物の製造にた めに、式（ＶＩ）： Ａ−Ｂ−ＣＯ−Ｒ⁴ （ＶＩ） ［式中、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表す］のケト化合物を、前記の式（ ＩＩ）のアミンで還元アミノ化するか、 （ｄ） 式（ＶＩＩ）： Ｚ−Ｂ−Ｘ¹−Ｔ¹（Ｒ²）−Ｌ¹−Ｔ²（Ｒ³）−Ｘ²−Ｑ （ＶＩＩ） ［式中、Ｚは脱離可能基を表す］の化合物を、環Ａの活性化誘導体と反応させる か、 （ｅ） 式（ＶＩＩ）［式中、Ｚは環化可能な官能基を表す］の化合物にＡ環を 形成させるか、 （ｆ） Ｔ²はＮを表す化合物の製造のために、式（ＶＩＩＩ）： Ａ−Ｂ−Ｘ¹−Ｔ¹（Ｒ²）−Ｌ¹−ＮＨ（Ｒ³） （ＶＩＩＩ） の化合物を、式（ＩＸ）： Ｚ−Ｘ²−Ｑ （ＩＸ） の化合物と反応させるか、 （ｇ） Ｔ¹はＮであり、Ｘ¹はＳＯ又はＳＯ₂である化合物の製造のために、前 記の式（ＩＩ）の化合物を式（Ｘ）： Ａ−Ｂ−ＳＯ_x−Ｚ （Ｘ） ［式中、ｘは１又は２であり、Ｚは脱離可能基を表す］の化合物と反応させるか 、 （ｈ） 式（Ｉ）の化合物の製造のために、Ｔ²とＱとをカプリングさせて−Ｔ² −Ｘ²−Ｑ基を製造し、Ｂ−Ｘ¹−Ｔ¹の製造のために方法（ａ）、（ｃ）及び（ ｇ）に記載されたと同様の方法を使用するが、 （ｉ） Ｘ¹が式ＳＯ、ＳＯ₂を表し、ＢはＣ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキルスルホニル、１−オキソチオモルホリノ又は１，１−ジオキソチ オモルホリノ基を有し、Ｘ²は式ＳＯ又はＳＯ₂の基を表し、ＱはＣ₁〜Ｃ₄アルキ ルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、フェニルスルフィニル、フェニ ルスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル又はヘテロアリールスルホニル基を 有する式（Ｉ）の化合物の製造のために、Ｘ¹がチオ基を表す式（Ｉ）の相応す る化合物を酸化する、 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。