DE60027718T2

DE60027718T2 - Acylhydrazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE60027718T2
Application number: DE60027718T
Authority: DE
Inventors: Fumio Toyonaka-shi ITOH; Hiroshi Toyonaka-shi HOSONO; Masaki Ikeda-shi KAWAMURA; Keiji Minoo-shi KUBO
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-06-22
Filing date: 2000-06-21
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2020-06-22
Also published as: WO2000078747A1; CA2383492A1; ATE325114T1; DE60027718D1; AU5566300A; EP1188755A4; EP1188755B1; WO2000078747A8; US6723722B1; EP1188755A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich sowohl auf neue Acylhydrazinderivate, die aktivierten Gerinnungsfaktor X (FXa) unter Zeigen einer gerinnungshemmenden Wirkung hemmen und die als Pharmazeutika brauchbar sind, als auch auf ihre Herstellung und Verwendung.
STAND DER TECHNIK
Bei der Prophylaxe und Behandlung von Herzinfarkt, Hirnthrombose und dergleichen ist es wichtig, die Bildung eines Thrombus zu verhindern und verschiedene antithrombotische Mittel wie etwa Antithrombinmittel und Blutplättchenaggregationshemmer sind entwickelt worden. Nichtsdestotrotz weisen sowohl Blutplättchenaggregationshemmer als auch Antithrombinmittel Blutungsnebenwirkungen und Probleme bei ihrer Sicherheit auf, da diese Mittel eine Blutplättchenaggregationshemmaktivität in Kombination mit einer gerinnungshemmenden Wirkung besitzen. Zum anderen hemmen FXa-Hemmer spezifisch einen Gerinnungsfaktor und sind somit als Gerinnungshemmer brauchbar.
Bisher wurden Verbindungen mit FXa-Hemmwirkungen zum Beispiel sowohl in der JP-A-7-112970, JP-A-5-208946, WO96/40679 und WO96/10022 als auch in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 41, Seite 3357 (1998), usw. offenbart.
Da derartige, vorstehend beschriebene Verbindungen mit FXa-Hemmwirkungen keine ausreichenden FXa-Hemmwirkungen aufweisen und insbesondere keine ausreichenden Aktivitäten zeigen, wenn sie oral gegeben werden, waren sie beim Ergeben irgendwelcher in der Praxis zufriedenstellender pharmazeutischer Wirkungen nicht erfolgreich.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung stellt neue Acylhydrazinderivate bereit, die FXa spezifisch hemmen, die oral gegeben werden können und die als Pharmazeutikum brauchbar sind, das bei der Prophylaxe und Behandlung einer mit einem Thrombus oder Infarkt verbundenen Krankheit sicher verwendet werden kann.
Gemäß der Erfindung wird Folgendes bereitgestellt:
Eine Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei:
R eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C_1-10-Alkylgruppe, C_2-6-Alkenylgruppe, C_2-6-Alkinylgruppe, C_3-9-Cycloalkylgruppe, C_3-9-Cycloalkenylgruppe, C_4-6-Cycloalkadienylgruppe, Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Dihydrobenzocycloheptenyl und Fluorenyl besteht; oder
eine heterocyclische Gruppe ist, die als Atom, das ein Ringsystem bildet, 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom besteht, und die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer fünf- bis sechsgliedrigen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe, einer acht- bis zwölfgliedrigen aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe, einer drei- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe und einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, bei der ein Teil oder alle Doppelbindungen in der aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe oder der aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe gesättigt sind, besteht;
wobei die Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist;
X² Folgendes ist:
eine Bindung;
ein geradkettiges C_1-6-Alkylen, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgendem besteht:

(A) einer C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE M besteht, substituiert ist;
(B) einer Carbamoylgruppe;
(C) einer Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;
(D) einer Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Carbamoylgruppe eine cyclische Carbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE K besteht;
(E) einer Cyangruppe;
(F) einem Halogenatom;
(G) einer Hydroxygruppe;
(H) einer Carboxygruppe;
(I) einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe;
(J) einer C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; und
(K) einer C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist;

⁴

_1-10

_2-6

_3-9

_4-6

³

_1-2

⁴

³

_1-10

_2-6

_3-9

_4-6

(1) ein C_1-6-Alkylen, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgendem besteht;
(A) einer C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE M besteht, substituiert ist;
(B) einer Carbamoylgruppe;
(C) einer Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist;
(D) einer Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Carbamoylgruppe eine cyclische Carbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE besteht;
(E) einer Cyangruppe;
(F) einem Halogenatom;
(G) einer Hydroxygruppe;
(H) einer Carbonylgruppe;
(I) einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe;
(J) einer C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; und
(K) einer C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist;
(2) eine Gruppe, die durch die Formel =CH-(CH₂)_k-, wobei k eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, dargestellt wird und die an einem beliebigen Kohlenstoffatom einen Substituenten tragen kann; oder
(3) eine cyclische Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht: einer gesättigten cyclischen zweiwertigen Kohlenwasserstoffgruppe, einer Gruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms in einer beliebigen Position einer C_3-9-Cycloalkylgruppe erhalten wird; einer ungesättigten cyclischen zweiwertigen Kohlenwasserstoffgruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms in einer beliebigen Position einer C_3-6-Cycloalkenylgruppe, C_4-6-Cycloalkadienylgruppe, C_6-10-Arylgruppe erhalten wird; einer fünf- bis sechsgliedrigen zweiwertigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, die wenigstens ein Atom aus 1 bis 3 Spezies der Heteroatome, die aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählt sind, als Atom, das neben Kohlenstoffatomen ein Ringsystem bildet, enthält; wobei die cyclische Gruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE P besteht, substituiert ist;

(1) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten an der Aminogruppe zusammen mit einem Stickstoffatom eine drei- bis achtgliedrige cyclische Aminogruppe bilden können;
(2) eine Gruppe, die durch die Formel -N(R'')-C(R')=N-R''' dargestellt wird; wobei R'' Folgendes ist: (i) ein Wasserstoffatom oder (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C_1-10-Alkylgruppe, C_2-6-Alkenylgruppe, C_2-6-Alkinylgruppe, C_3-9-Cycloalkylgruppe, C_3-9-Cycloalkenylgruppe, C_4-6-Cycloalkadienylgruppe, Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Dihydrobenzocycloheptenyl und Fluorenyl besteht; wobei die Kohlenwasserstoffgruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist; R''' Folgendes ist: (i) ein Wasserstoffatom; (ii) eine Hydroxygruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist;
(iii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C_1-10-Alkylgruppe, C_2-6-Alkenylgruppe, C_2-6-Alkinylgruppe, C_3-9-Cycloalkylgruppe, C_3-9-Cycloalkenylgruppe, C_4-6-Cycloalkadienylgruppe, Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Dihydrobenzocycloheptenyl und Fluorenyl besteht; wobei die Kohlenwasserstoffgruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist; oder
(iv) eine Carbonylgruppe mit einem Wasserstoffatom oder einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; R' Folgendes ist: (i) ein Wasserstoffatom; (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C_1-10-Alkylgruppe, C_2-6-Alkenylgruppe, C_2-6-Alkinylgruppe, C_3-9-Cycloalkylgruppe, C_3-9-Cycloalkenylgruppe, C_4-6-Cycloalkadienylgruppe, Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Dihydrobenzocycloheptenyl und Fluorenyl besteht, wobei die Kohlenwasserstoffgruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist;
(iii) eine Carbonylgruppe mit einem Wasserstoffatom oder einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;
(iv) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE B besteht, substituiert ist;
(v) eine Mercaptogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist; oder
(vi) eine Hydroxygruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist;
(3) eine Gruppe, die durch die Formel -C(R')=N-R''' dargestellt wird, wobei jedes Symbol wie oben definiert ist;
(4) eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht:
(A) einer fünf- bis sechsgliedrigen aromatischen monocyclischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe; und
(B) einer fünf- bis sechsgliedrigen nichtaromatischen monocyclischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe, die neben Kohlenstoffatomen noch 1 bis 3 Ringstickstoffatome enthält und 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom besteht, und wobei das Ringstickstoffatom oxidiert sein kann; wobei die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist;

(i) eine C_1-6-Alkoxygruppe;
(ii) ein Halogenatom;
(iii) eine C_1-6-Alkylgruppe;
(iv) eine C_2-6-Alkenylgruppe;
(v) eine C_2-6-Alkinylgruppe;
(vi) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE B besteht, substituiert ist;
(vii) eine Hydroxygruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist;
(viii) eine Cyangruppe; und
(ix) eine Amidinogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C be steht, substituiert ist;
(x) eine Carboxygruppe;
(xi) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe;
(xii) eine Carbamoylgruppe;
(xiii) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C_1-6-Alkoxy-, Formyl-, C_2-6-Alkanoyl-, Benzoyl-, einer gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkoxycarbonyl-, einer gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkylsulfonyl- und einer Benzolsulfonylgruppe besteht;

(a) eine C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Halogenatom oder einem gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkoxy substituiert ist;
(b) eine C_1-6-Alkanoylgruppe;
(c) eine Benzoylgruppe;
(d) eine unhalogenierte oder halogenierte C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe;
(e) eine heterocyclische Gruppe, die neben Kohlenstoffatomen noch 1 bis 4 Heteroatome, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom besteht, enthält und die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer fünf- bis sechsgliedrigen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe, einer acht- bis zwölfgliedrigen aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe, einer drei- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe und einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, bei der ein Teil oder alle Doppelbindungen in der aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe oder der aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe gesättigt sind, besteht;
(f) eine Imidoylgruppe;
(g) eine C_1-6-Alkylimidoylgruppe;
(h) eine C_1-6-Alkanoylimidoylgruppe;
(i) eine Amidinogruppe; und
(j) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit 1–2 C_1-6-Alkylgruppen substituiert ist;

_1-6

_7-10

_6-10

(a) eine C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Halogenatom oder einem gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkoxy substituiert ist;
(b) eine C_1-6-Alkanoylgruppe;
(c) eine Benzoylgruppe;
(d) eine unhalogenierte oder halogenierte C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; und
(e) eine heterocyclische Gruppe, die neben Kohlenstoffatomen noch 1 bis 4 Heteroatome, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom besteht, enthält und die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer fünf- bis sechsgliedrigen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe, einer acht- bis zwölfgliedrigen aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe, einer drei- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe und einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, bei der ein Teil oder alle Doppelbindungen in der aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe oder der aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe gesättigt sind, besteht;

(a) eine Hydroxygruppe;
(b) eine Aminogruppe, die 1 oder 2 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einer C_1-6-Alkylgruppe, C_1-6-Alkanoylgruppe, Benzoylgruppe, Carboxygruppe und C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe besteht;
(c) ein Halogenatom;
(d) eine Nitrogruppe;
(e) eine Cyangruppe;
(f) eine Carboxygruppe;
(g) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe;
(h) eine C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert ist;
(i) eine C_1-6-Alkylthiogruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert ist;
(j) eine C_1-6-Alkoxygruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert ist;

(i) eine C_1-6-Alkylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht;
(ii) eine C_2-6-Alkenylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht;
(iii) eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht;
(iv) eine C_6-10-Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht;
(v) eine C_7-10-Aralkylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht;
(vi) eine C_8-10-Arylalkenylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht; und
(vii) eine heterocyclische Gruppe, die neben Kohlenstoffatomen noch 1 bis 4 Heteroatome, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom besteht, enthält und die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer fünf- bis sechsgliedrigen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe, einer acht- bis zwölfgliedrigen aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe, einer drei- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe und einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, bei der ein Teil oder alle Doppelbindungen in der aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe oder der aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe gesättigt sind, besteht, und die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht;

(i) ein Halogenatom;
(ii) eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder mit LISTE G substituiert sein kann; und
(iii) eine Naphthylgruppe, die unsubstituiert oder mit LISTE G substituiert sein kann;

(a) ein Halogenatom;
(b) eine C_1-6-Alkylgruppe;
(c) eine C_1-6-Alkoxygruppe;
(d) eine Hydroxygruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist;
(e) eine Thiolgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist;
(f) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE B besteht, substituiert ist;
(g) eine Carboxygruppe;
(h) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe;
(i) eine C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; und
(j) eine C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist;

(A) eine C_1-6-Alkylgruppe, die mit der LISTE F substituiert sein kann;
(B) eine Carboxygruppe;
(C) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe;
(D) eine C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist;
(E) eine C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist;
(F) eine Carbamoylgruppe;
(G) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;
(H) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Carbamoylgruppe eine cyclische Carbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE K besteht;
(I) eine Thiocarbamoylgruppe;
(J) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;
(K) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Thiocarbamoylgruppe eine cyclische Thiocarbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L besteht;
(L) eine Sulfamoylgruppe;
(M) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;
(N) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Sulfamoylgruppe eine cyclische Sulfamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L besteht;
(O) eine Sulfonylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; und
(P) eine Carbonylgruppe, die ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten aufweist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;

(A) eine C_1-6-Alkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE A besteht;
(B) eine Carbamoylgruppe;
(C) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;
(D) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Carbamoylgruppe eine cyclische Carbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE K besteht;
(E) eine Thiocarbamoylgruppe;
(F) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;
(G) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Thiocarbamoylgruppe eine cyclische Thiocarbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L besteht;
(H) eine Sulfamoylgruppe;
(I) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;
(J) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Sulfamoylgruppe eine cyclische Sulfamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L besteht;
(K) eine Carboxygruppe;
(L) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe;
(M) eine C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist;
(N) eine C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist;
(O) eine Sulfonylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; und
(P) eine Carbonylgruppe, die ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten aufweist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;

(i) eine C_1-6-Alkylgruppe;
(ii) eine C_3-6-Cycloalkylgruppe; und
(iii) eine C_7-10-Aralkylgruppe;

_1-6

_7-10

_5-10

_1-6

_7-10

_6-10

_1-6

_7-10

_6-10

(i) ein Halogenatom;
(ii) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C_1-6-Alkyl oder Formyl, C_2-6-Alkanoyl, Benzoyl, halogeniertem oder unhalogeniertem C_1-6-Alkoxycarbonyl, halogeniertem oder unhalogeniertem C_1-6-Alkylsulfonyl und Benzolsulfonyl besteht;
(iii) eine Carboxygruppe;
(iv) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe;
(v) eine Carbamoylgruppe;
(vi) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C_1-6-Alkyl oder Formyl, C_2-6-Alkanoyl, Benzoyl, halogeniertem oder unhalogeniertem C_1-6-Alkoxycarbonyl, halogeniertem oder unhalogeniertem C_1-6-Alkylsulfonyl und Benzolsulfonyl besteht;
(vii) eine Hydroxygruppe;
(viii) C_6-10-Aryl; und
(ix) C_6-10-Aryloxy;
(x) C_6-10-Aryl-C_1-4-alkoxy;

(i) ein Halogenatom;
(ii) eine Aminogruppe;
(iii) eine Carboxygruppe; und
(iv) eine Hydroxygruppe;

(1) eine C_1-6-Alkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE A besteht;
(2) eine C_2-6-Alkenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE A besteht;
(3) eine C_2-6-Alkinylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE A besteht;
(4) eine C_6-14-Arylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE A besteht;
(5) eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE A besteht;
(6) eine C_3-6-Cycloalkenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE A besteht;
(7) eine heterocyclische Gruppe, die neben Kohlenstoffatomen noch 1 bis 4 Heteroatome, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom besteht, enthält und die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer fünf- bis sechsgliedrigen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe, einer acht- bis zwölfgliedrigen aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe, einer drei- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe und einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, bei der ein Teil oder alle Doppelbindungen in der aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe oder der aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe gesättigt sind, besteht, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht:
(i) einer C_1-6-Alkylgruppe;
(ii) einer C_2-6-Alkenylgruppe;
(iii) einer C_2-6-Alkinylgruppe;
(iv) einer C_1-6-Alkanoylgruppe;
(v) einer Benzoylgruppe;
(vi) einer Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE B besteht, substituiert ist;
(vii) einer Hydroxygruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist;
(viii) einem Halogen;
(ix) einer Imidoylgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist; und
(x) einer Amidinogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist;
(8) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE B besteht, substituiert ist;
(9) eine Imidoylgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist;
(10) eine Amidinogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist;
(11) eine Hydroxygruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist;
(12) eine Thiolgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist;
(13) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe;
(14) eine Carboxygruppe;
(15) eine C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist;
(16) eine C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist;
(17) eine Carbamoylgruppe;
(18) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;
(19) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausge wählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Carbamoylgruppe eine cyclische Carbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE K besteht;
(20) eine Thiocarbamoylgruppe;
(21) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;
(22) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Thiocarbamoylgruppe eine cyclische Thiocarbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L besteht;
(23) eine Sulfamoylgruppe;
(24) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;
(25) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Sulfamoylgruppe eine cyclische Sulfamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L' besteht;
(26) ein Halogenatom;
(27) eine Cyangruppe;
(28) eine Nitrogruppe;
(29) eine Sulfonylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;
(30) eine Carbonylgruppe, die ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten aufweist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; und
(30) eine Oxogruppe; und

(1) eine Hydroxygruppe, die unsubstituiert oder mit der LISTE H substi tuiert sein kann;
(2) eine Thiolgruppe, bei der das Schwefelatom in Form der Formel S(O)_k vorliegen kann, wobei k eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und die unsubstituiert oder mit der LISTE N substituiert sein kann;
(3) ein Halogenatom;
(4) eine Nitrogruppe;
(5) eine Cyangruppe;
(6) eine Oxogruppe;
(7) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 2 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE I besteht, substituiert ist;
(8) eine C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE M besteht, substituiert ist;
(9) eine C_1-6-Alkylidengruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE N besteht, substituiert ist;
(10) eine C_6-10-Aryl-C_1-4-Alkylidengruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE N besteht, substituiert ist;
(11) eine C_1-6-Alkoxygruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert ist;
(12) eine Carboxygruppe;
(13) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe;
(14) eine C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind; die aus der LISTE D besteht, substituiert ist;
(15) eine C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist;
(16) eine Carbamoylgruppe;
(17) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist;
(18) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Carbamoylgruppe eine cyclische Carbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE K besteht;
(19) eine Thiocarbamoylgruppe;
(20) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;
(21) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Thiocarbamoylgruppe eine cyclische Thiocarbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L besteht; und
(22) eine Sulfamoylgruppe;
(23) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;
(24) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Sulfamoylgruppe eine cyclische Sulfamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L' besteht;

R kann eine Kohlenwasserstoffgruppe sein, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C_1-10-Alkylgruppe, C_2-6-Alkenylgruppe, C_2-6-Alkinylgruppe, C_3-9-Cycloalkylgruppe, C_3-9-Cycloalkenylgruppe, C_4-6-Cycloalkadienylgruppe und C_6-14-Arylgruppe besteht, wobei die Kohlenwasserstoffgruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist.
R kann eine heterocyclische Gruppe sein, die neben Kohlenstoffatomen noch 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom besteht, und die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer fünf- bis sechsgliedrigen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe, einer acht- bis zwölfgliedrigen aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe, einer drei- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe und einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, bei der ein Teil oder alle Doppelbindungen in der aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe oder der aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe gesättigt sind, besteht, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist.
R kann eine Arylgruppe sein, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem C_2-4-Alkenyl substituiert ist.
R kann eine Naphthylgruppe sein, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist.
R kann eine Benzopyranylgruppe sein, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist.
Eine durch die Formel
dargestellte Gruppe kann eine Gruppe sein, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei n = 1 oder 2 ist, m'' = 1 oder 2 ist, R⁸ Folgendes ist:

(1) ein Wasserstoffatom;
(2) eine Hydroxygruppe, die unsubstituiert oder mit der LISTE H substituiert sein kann;
(3) eine Thiolgruppe, bei der das Schwefelatom in Form der Formel S(O)_k vorliegen kann, wobei k eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und die unsubstituiert oder mit der LISTE N substituiert sein kann;
(4) eine Nitrogruppe;
(5) eine Cyangruppe;
(6) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 2 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE I besteht, substituiert ist;
(7) eine C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE M besteht, substituiert ist;
(8) eine C_1-6-Alkoxygruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert ist;
(9) eine Carboxygruppe;
(10) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe;
(11) eine C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist;
(12) eine C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist;
(13) eine Carbamoylgruppe;
(14) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist;
(15) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Carbamoylgruppe eine cyclische Carbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE K besteht;
(16) eine Thiocarbamoylgruppe;
(17) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;
(18) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Thiocarbamoylgruppe eine cyclische Thiocarbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L besteht; und
(19) eine Sulfamoylgruppe;
(20) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht;
(21) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Sulfamoylgruppe eine cyclische Sulfamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L' besteht; und

Eine durch die Formel
dargestellte Gruppe kann eine Gruppe sein, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei n = 1 oder 2 ist und m = 2 oder 3 ist, vorzugsweise wobei n = 1 und m = 2 ist.
X² kann eine Bindung sein.
In einigen Ausführungsformen ist R³ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, Formyl oder eine C_2-5-Alkanoylgruppe.
In einigen Ausführungsformen ist R³ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe.
Y kann eine gesättigte cyclische zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe sein, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms in einer beliebigen Position einer C_3-9-Cycloalkylgruppe erhalten wird, oder eine ungesättigte cyclische zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms in einer beliebigen Position einer C_3-6-Cycloalkenylgruppe, C_4-6-Cycloalkadienylgruppe, C_6-10-Arylgruppe erhalten wird.
A kann -N(R³)-Y- sein und Y ist Phenylen.
In einigen Ausführungsformen ist Y eine fünf- bis sechsgliedrige zweiwertige aromatische heterocyclische Gruppe, eine gesättigte oder ungesättigte nichtaromatische heterocyclische Gruppe, die wenigstens ein Atom aus 1 bis 3 Spezies der Heteroatome, die aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählt sind, als Atom, das neben Kohlenstoffatomen ein Ringsystem bildet, enthält, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE P besteht, substituiert ist.
Y kann ein Piperidinrest sein.
Z kann eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe sein, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht:

(1) einer fünf- bis sechsgliedrigen aromatischen monocyclischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe; und
(2) einer fünf- bis sechsgliedrigen nichtaromatischen monocyclischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe, die neben Kohlenstoffatomen noch 1 bis 3 Ringstickstoffatome enthält und 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom besteht, und wobei das Ringstickstoffatom oxidiert sein kann, wobei die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist.

D kann ein Sauerstoffatom sein.
Gemäß der Erfindung wird weiter eine Verbindung bereitgestellt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht:
4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylamino]-2-piperazinon;
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylamino]-2-piperazinon;
4-(6-Bromnaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylamino]-2-piperazinon;
4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylamino]-2-piperazinon;
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]amino}-2-piperazinon;
4-(6-Bromnaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]amino}-2-piperazinon;
4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]amino}-2-piperazinon;
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{ethyl[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]amino}-2-piperazinon;
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(2-methyl-4-pyridyl)piperidin-4-yl]amino}-2-piperazinon;
{[4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl][1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}essigsäure;
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazincarbonsäure;
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazincarbonsäure;
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}- 6-oxo-2-piperazincarboxamid;
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazincarboxamid;
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-6-hydroxymethyl-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon;
6-Aminomethyl-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon;
6-Acetylaminomethyl-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon;
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazinessigsäure; und
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazinessigsäure;
sowie einem Salz davon.
Gemäß der Erfindung wird ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz davon umfaßt.
Ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Salzes davon, umfassend:
Umsetzen einer Verbindung, die durch die Formel (II) RSO₂Q dargestellt wird, wobei Q eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung, die durch die Formel (III)
dargestellt wird, wobei die Symbole wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, oder einem Salz davon; oder
Umsetzen einer Verbindung, die durch die Formel (VI)
dargestellt wird, wobei die Symbole wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel VII A¹-X²-Z (VII)wobei A¹ eine Gruppe der Formel Q¹Y oder O=Y darstellt, wobei Q¹ eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, oder einem Salz davon; oder
Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII)
wobei Q³ ein Wasserstoffatom oder eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung, die durch die Formel (IX) Q⁴-Z (IX)dargestellt wird, wobei Q⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, oder einem Salz davon.
Gemäß der Erfindung wird auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Blutgerinnung bereitgestellt.
Die Verbindungen der Erfindung oder Salze davon können zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung eines aktivierten Gerinnungsfaktors X oder zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Herzinfarkt, Hirnthrombose oder Phlebothrombose verwendet werden.
In den vorstehend beschriebenen Formeln ist R eine in den Ansprüchen angeführte, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe.
Eine durch R dargestellte Kohlenwasserstoffgruppe in der „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" kann zum Beispiel eine gerade, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe und eine Arylgruppe sein, wobei eine Arylgruppe bevorzugt ist.
Eine „aliphatische, gerade Kohlenwasserstoffgruppe" kann als ein Beispiel einer Kohlenwasserstoffgruppe zum Beispiel eine gerade oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe wie etwa eine Alkylgruppe, eine Alkenylgrupe und eine Alkinylgruppe sein.
Die hierin angeführte Alkylgruppe ist eine C_1-10-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 1-Methylpropyl, n-Hexyl, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylpropyl, 2-Ethylbutyl, n-Heptyl, 1-Methylheptyl, 1-Ethylhexyl, n-Octyl, 1-Methylheptyl, Nonyl und dergleichen (vorzugsweise C_1-6-Alkyl und dergleichen).
Die Alkenylgruppe ist eine C_2-6-Alkenylgruppe wie etwa Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Methyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl und dergleichen.
Die Alkinylgruppe ist eine C_2-6-Alkinylgruppe wie etwa Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl und dergleichen.
Eine „alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe" als ein Beispiel einer Kohlenwasserstoffgruppe kann zum Beispiel eine gesättigte oder ungesättigte alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe wie etwa eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine Cycloalkadienylgruppe und dergleichen sein.
Eine hier angeführte „Cycloalkylgruppe" ist eine C_3-9-Cycloalkylgruppe wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und dergleichen.
Eine „Cycloalkenylgruppe" ist eine C_3-9-Cycloalkenylgruppe wie etwa 2-Cyclopenten-1-yl, 3-Cyclopenten-1-yl, 2-Cyclohexen-1-yl, 3-Cyclohexen-1-yl, 1-Cyclobuten-1-yl, 1-Cyclopenten-1-yl, 1-Cyclohexen-1-yl, 1-Cyclohepten-1-yl und dergleichen.
Eine „Cycloalkadienylgruppe" ist eine C_4-6-Cycloalkadienylgruppe wie etwa 2,4-Cyclopentadien-1-yl, 2,4-Cyclohexadien-1-yl, 2,5-Cyclohexadien-1-yl und dergleichen.
„Arylgruppe", Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl, wobei Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl besonders bevorzugt sind, oder 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Dihydrobenzocycloheptenyl und Fluorenyl.
Eine heterocyclische Gruppe in der durch R dargestellten „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" ist eine aromatische heterocyclische Gruppe, eine gesättigte oder ungesättigte, nicht-aromatische, heterocyclische Gruppe (aliphatische heterocyclische Gruppe), die als ein Ringsystematom (Ringatom) wenigstens ein (vorzugsweise 1 bis 4, bevorzugter 1 bis 2) Atom aus 1 bis 3 Arten (vorzugsweise 1 bis 2 Arten) aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählter Heteroatome enthält.
Eine „aromatische heterocyclische Gruppe" ist eine 5- bis 6-gliedrige aromatische, monocyclische, heterocyclische Gruppe wie etwa eine aromatische monocyclische heterocyclische Gruppe (zum Beispiel Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Furazanyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl und dergleichen) oder eine 8- bis 12-gliedrige aromatische, kondensierte, heterocyclische Gruppe wie etwa eine aromatische, kondensierte, heterocyclische Gruppe (zum Beispiel Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzo[b]thienyl, Indolyl, Isoindolyl, 1H-Indazolyl, Benzindazolyl, Benzoxazolyl, 1,2-Benzoisooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzopyranyl, 1,2-Benzoisothiazolyl, 1H-Benzotriazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, α-Carbolinyl, β-Carbolinyl, γ-Carbolinyl, Acridinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Phenazinyl, Phenoxathiinyl, Thianthrenyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Indolidinyl, Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, Pyrazolo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-b]pyridazinyl, Imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridyl, 1,2,4-Triazolo[4,3-b]pyridazinyl und dergleichen) und dergleichen (vorzugsweise ein durch Kondensation einer vorstehend beschriebenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe mit einem Benzolring gebildeter heterocyclischer Ring oder ein durch Kondensation zweier gleicher oder verschiedener heterocyclischer Ringe der vorstehend beschriebenen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, monocyclischen, heterocyclischen Gruppen gebildeter heterocyclischer Ring, bevorzugter ein durch Kondensation einer vorstehend beschriebenen, 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, monocyclischen, heterocyclischen Gruppe gebildeter heterocyclischer Ring, insbesondere Benzofuranyl, Benzopyranyl, Benzo[b]thienyl und dergleichen).
Eine „nicht-aromatische heterocyclische Gruppe" ist eine 3- bis 8-gliedrige (bevorzugt 5- bis 6-gliedrige), gesättigte oder ungesättigte (bevorzugt gesättigte), nicht-aromatische heterocyclische Gruppe (aliphatische heterocyclische Gruppe) wie etwa Oxiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Thiolanyl, Piperidyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl und dergleichen sowie eine als Ergebnis einer Sättigung eines Teils der oder aller Doppelbindungen einer vorstehend beschriebenen aromatischen, monocyclischen, heterocyclischen Gruppe oder einer aromatischen, kondensierten, heterocyclischen Gruppe gebildete nicht-aromatische heterocyclische Gruppe wie etwa 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl und dergleichen.
Ein durch R dargestellter Substituent an einer „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" und „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" ist aus LISTE O ausgewählt und kann eine in den Ansprüchen angeführte, gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkinylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Imidoylgruppe (zum Beispiel eine durch Formel -C(U')=N-U dargestellte Gruppe, worin U und U' jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Substituent sind (U ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom)), eine gegebenenfalls substituierte Amidinogruppe (zum Beispiel eine durch die Formel -C(NT'T'')=N-T dargestellte Gruppe, worin T, T' und T'' jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Substituent sind (T ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom)), eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Thiolgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carboxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Thiocarbamoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe, ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Iod und dergleichen, vorzugsweise Chlor, Brom und dergleichen), eine Cyangruppe, eine Nitrogruppe, eine von einer Sulfonsäure abgeleitete Acylgruppe und eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe sein, wie in den Ansprüchen dargelegt ist. Es kann auch möglich sein, daß die „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" und „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" Oxogruppen aufweisen und wenn R Benzopyranyl ist, dann kann R Benzo-α-pyronyl, Benzo-γ-pyronyl und dergleichen bilden.
Die Arylgruppe in der „gegebenenfalls substituierten Arylgruppe" als Substituent ist eine C_6-14-Arylgruppe wie etwa Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl und dergleichen. Ein Substituent an der erwähnten Arylgruppe ist aus LISTE A ausgewählt: ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Iod), eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl und Propyl, eine C_2-6-Alkenylgruppe wie etwa Vinyl und Allyl, eine C_2-6-Alkinylgruppe wie etwa Ethinyl und Propargyl, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe, eine Cyangruppe, eine gegebenenfalls substituierte Amidinogruppe, eine Carboxygruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe wie etwa Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe (d. h. eine Carbamoylgruppe, die durch eine C_1-6-Alkoxy- oder Acylgruppe (d. h. Formyl, C_2-6-Alkanoyl, Benzoyl, eine gegebenenfalls halogenier te C_1-6-Alkoxycarbonyl-, eine gegebenenfalls halogenierte C_1-6-Alkylsulfonyl und Benzolsulfonylgruppe) substituiert sein kann) und dergleichen und jeder dieser Substituenten kann 1 bis 3 Mal in allen möglichen Stellungen auftreten. Eine „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe", "gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe" und „gegebenenfalls substituierte Amidinogruppe" als Substituenten sind der „gegebenenfalls substituierten Aminogruppe", „gegebenenfalls substituierten Hydroxygruppe" und „gegebenenfalls substituierten Amidinogruppe" als Substituenten ähnlich, die die durch R dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" und „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" besitzen kann und die als LISTE B aufgeführt sind.
Eine Cycloalkylgruppe in der „gegebenenfalls substituierten Cycloalkylgruppe" als Substituent ist eine C_3-7-Cycloalkylgruppe wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Ein Substituent an einer hier angeführten Cycloalkylgruppe kann denen eines Substituenten an einer vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten Arylgruppe" ähnlich sein und kann mehrmals auftreten.
Eine Cycloalkenylgruppe in der „gegebenenfalls substituierten Cycloalkenylgruppe" als Substituent ist eine C_3-6-Cycloalkenylgruppe wie etwa Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl und ein Substituent an einer hier angeführten gegebenenfalls substituierten Cycloalkenylgruppe kann denen eines Substituenten an der vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten Arylgruppe" ähnlich sein und kann mehrmals auftreten.
Eine Alkylgruppe in der „gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe" als Substituent ist eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 1-Methylpropyl, n-Hexyl, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylpropyl und dergleichen. Ein Substituent an einer hier angeführten Alkylgruppe kann denen eines Substituenten an der vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten Arylgruppe" ähnlich sein und kann mehrere Male auftreten.
Eine Alkenylgruppe in einer „gegebenenfalls substituierten Alkenylgruppe" ist ei ne C_2-6-Alkenylgruppe wie etwa Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Methylallyl, 1-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl und dergleichen. Ein Substituent an einer hierin angeführten Alkenylgruppe kann denen eines Substituenten an einer vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten Arylgruppe" ähnlich sein und kann mehrmals auftreten.
Eine Alkinylgruppe in der „gegebenenfalls substituierten Alkinylgruppe" ist eine C_2-6-Alkinylgruppe wie etwa Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl und dergleichen. Ein Substituent an einer hierin angeführten Alkinylgruppe kann denen eines Substituenten an einer vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten Arylgruppe" ähnlich sein und kann mehrmals auftreten.
Eine heterocyclische Gruppe in einer „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" als Substituent kann zum Beispiel eine aromatische heterocyclische Gruppe, eine gesättigte oder ungesättigte nichtaromatische heterocyclische Gruppe (aliphatische heterocyclische Gruppe) die als Atom, das ein Ringsystem bildet (Ringatom), wenigstens ein (vorzugsweise 1 bis 4, bevorzugter 1 bis 2) Atom aus 1 bis 3 Arten (vorzugsweise 1 bis 2 Arten) Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoffatomen ausgewählt sind.
Eine „aromatische heterocyclische Gruppe" ist eine 5- bis 6-gliedrige aromatische monocyclische heterocyclische Gruppe wie etwa eine aromatische monocyclische heterocyclische Gruppe (zum Beispiel Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Furazanyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl und dergleichen) oder eine 8- bis 12-gliedrige, aromatische, kondensierte, heterocyclische Gruppe wie etwa eine aromatische, kondensierte, heterocyclische Gruppe (zum Beispiel Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzo[b]thienyl, Indolyl, Isoindolyl, 1H-Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxa zolyl, 1,2-Benzoisooxazolyl, Benzothiazolyl, 1,2-Benzoisothiazolyl, 1H-Benzotriazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, α-Carbolinyl, β-Carbolinyl, γ-Carbolinyl, Acridinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Phenazinyl, Phenoxathiinyl, Thianthrenyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Indolidinyl, Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, Pyrazolo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-b]pyridazinyl, Imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridyl, 1,2,4-Triazolo[4,3-b]pyridazinyl und dergleichen) und dergleichen (vorzugsweise ein heterocyclischer Ring, der durch Kondensation einer vorstehend beschriebenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, monocyclischen, heterocyclischen Gruppe mit einem Benzolring gebildet wurde, oder ein heterocyclischer Ring, der durch Kondensation zweier gleicher oder verschiedener Ringe der vorstehend beschriebenen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, monocyclischen, heterocyclischen Gruppen gebildet wurde).
Eine „nichtaromatische heterocyclische Gruppe" ist eine 3- bis 8-gliedrige (bevorzugt 5- bis 6-gliedrige), gesättigte oder ungesättigte (vorzugsweise gesättigte), nichtaromatische, heterocyclische Gruppe (aliphatische heterocyclische Gruppe) wie etwa Oxiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Thiolanyl, Piperidyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl und dergleichen als auch eine nichtaromatische, heterocyclische Gruppe, die als Ergebnis einer Sättigung eines Teils oder aller Doppelbindungen einer vorstehend beschriebenen aromatischen, monocyclischen, heterocyclischen Gruppe oder einer aromatischen, kondensierten, heterocyclischen Gruppe gebildet wurde, wie etwa 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl und dergleichen.
Ein Substituent, den eine „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" als Substituent besitzen kann, ist eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl und Propyl, eine C_2-6-Alkenylgruppe wie etwa Vinyl und Allyl, eine C_2-6-Alkinylgruppe wie etwa Ethinyl und Propargyl, eine Acylgruppe (d. h, eine C_1-6-Alkanoylgruppe wie etwa Formyl, Acetyl, Propyl und Pivaloyl und Benzoyl), eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe, ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod, vorzugsweise Chlor, Brom), eine gegebenenfalls substituierte Imidoylgruppe, eine gegebenen falls substituierte Amidinogruppe und dergleichen.
Eine „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe", „gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe", „gegebenenfalls substituierte Imidoylgruppe" und „gegebenenfalls substituierte Amidinogruppe", die die „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" als Substituent besitzen kann, können zum Beispiel die der „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe", „gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe", „gegebenenfalls substituierte Imidoylgruppe" und „gegebenenfalls substituierte Amidinogruppe", die die durch R dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" und „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" als Substituent besitzen kann, ähnlich sein.
Ein Substituent an einer „gegebenenfalls substituierten Aminogruppe", „gegebenenfalls substituierten Imidoylgruppe", „gegebenenfalls substituierten Amidinogruppe", „gegebenenfalls substituierten Hydroxygruppe" und „gegebenenfalls substituierten Thiolgruppe" als Substituenten, die eine durch R dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" und „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" besitzen kann, ist eine Niederalkylgruppe (zum Beispiel eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl), die durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus einem Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod) und einer gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkoxygruppe (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Trichlormethoxy, 2,2,2-Trichlorethoxy), einer Acylgruppe (C_1-6-Alkanoyl (zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl), Benzoyl), gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Trifluormethoxycarbonyl, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonyl, Trichlormethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl), gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylsulfonyl, Benzolsulfonyl) und einer heterocyclischen Gruppe (die einer „heterocyclischen Gruppe" in der durch R dargestellten „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" ähnlichen, vorzugsweise Pyridyl, bevorzugter 4-Pyridyl) ausgewählt ist und eine „Aminogruppe" in der „gegebenenfalls substituierten Aminogruppe" als Substituent kann durch eine gegebenenfalls substituierte Imidoylgruppe (C_1-6-Alkylimidoyl (zum Beispiel Formylimidoyl, Acetylimidoyl), C_1-6-Alkoxyimidoyl, C_1-6-Alkylthioimidoyl, Amidino) und eine Aminogruppe substituiert sein, die durch 1 bis 2 C_1-6-Alkyl substituiert sein kann oder zwei Substituenten werden mit einem Stickstoffatom unter Bilden einer cyclischen Gruppe zusammengenommen und in einem solchen Fall kann eine derartige cyclische Aminogruppe zum Beispiel eine 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) cyclische Aminogruppe wie etwa 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Thiomorpholino, Morpholino, 1-Piperazinyl oder 1-Piperazinyl, das in seiner 4-Stellung eine Niederalkylgruppe (eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl), eine Aralkylgruppe (eine C_7-10-Aralkylgruppe wie etwa Benzyl und Phenethyl) und eine Arylgruppe (eine C_6-10-Arylgruppe wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl) aufweist, 1-Pyrrolyl und 1-Imidazolyl sein.
Eine „gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe" kann zum Beispiel sowohl unsubstituiertes Carbamoyl als auch eine N-monosubstituierte Carbamoylgruppe und eine N,N-disubstituierte Carbamoylgruppe sein.
Eine „N-monosubstituierte Carbamoylgruppe" bedeutet eine Carbamoylgruppe mit einem Substituenten an einem Stickstoffatom und ein derartiger Substituent kann zum Beispiel eine Niederalkylgruppe (eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl), eine Niederalkenylgruppe (zum Beispiel eine C_2-6-Alkenylgruppe wie etwa Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl), eine Cycloalkylgruppe (eine C_3-6-Cycloalkylgruppe wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl), eine Arylgruppe (eine C_6-10-Arylgruppe wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl), eine Aralkylgruppe (eine C_7-10-Aralkylgruppe wie etwa Benzyl und Phenethyl, vorzugsweise eine Phenyl-C_1-4-alkylgruppe), eine Arylalkenylgruppe (eine C_8-10-Arylalkenylgruppe wie etwa Cinnamyl, vorzugsweise eine Phenyl-C_2-4-alkenylgruppe) und eine heterocyclische Gruppe (die als „heterocyclischer Ring" als Substituent an der durch R dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" vorstehend beschriebenen) sein. Jede derartige Niederalkylgruppe, Niederalkenylgruppe, Cycloalkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Arylalkenylgruppe und heterocyclische Gruppe kann einen Substituenten aufweisen und ein derartiger Substituent kann zum Beispiel eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe [eine derartige Aminogruppe kann als Substituenten eine oder zwei Gruppen aufweisen, die aus einer Niederalkylgruppe (eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobu tyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl), einer Acylgruppe (eine C_1-6-Alkanoylgruppe wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl und Pivaloyl sowie Benzoyl), einer Carboxygruppe und einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe ausgewählt sind], ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod), eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Niederalkylgruppe, die durch 1 bis 5 Halogenatome (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod) substituiert sein kann, eine Niederalkoxygruppe, die durch 1 bis 5 Halogenatome (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod) substituiert sein kann, und dergleichen sein. Eine vorstehend angeführte Niederalkylgruppe ist eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl, wobei Methyl und Ethyl bevorzugt sind. Eine vorstehend angeführte Niederalkylthiogruppe ist eine C_1-6-Alkylthiogruppe wie etwa Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, Pentylthio und Hexylthio, wobei Methylthio und Ethylthio bevorzugt sind. Eine vorstehend angeführte Niederalkoxygruppe ist eine C_1-6-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, wobei Methoxy und Ethoxy bevorzugt sind. Jeder dieser Substituenten kann gleich oder verschieden sein und tritt vorzugsweise 1 oder 2 bis 3 Mal (vorzugsweise 1 oder 2 Mal) auf.
Eine „N,N-disubstituierte Carbamoylgruppe" bedeutet eine Carbamoylgruppe mit zwei Substituenten an einem Stickstoffatom und ein Beispiel einer dieser Substituenten ist einem vorstehend beschriebenen Substituenten an einer „N-monosubstituierten Carbamoylgruppe" ähnlich und ein Beispiel des anderen kann zum Beispiel eine Niederalkylgruppe (eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl), eine C_3-6-Cycloalkylgruppe (zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl) und eine C_7-10-Aralkylgruppe (zum Beispiel Benzyl, Phenethyl, vorzugsweise eine Phenyl-C_1-4-alkylgruppe) sein. Wahlweise können zwei Substituenten mit einem Stickstoffatom unter Bilden einer cyclischen Aminogruppe zusammengenommen werden und in einem derartigen Fall ist eine cyclische Aminocarbamoylgruppe ein 3- bis 8-gliedriges (vorzugsweise 5- bis 6-gliedriges) cyclisches Aminocarbonyl wie etwa 1-Azetidinylcarbonyl, 1-Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinocarbonyl sowie Piperidinylcarbonyl, das in seiner 4-Stellung eine Niederalkylgruppe (eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, He xyl), eine Aralkylgruppe (eine C_7-10-Aralkylgruppe wie etwa Benzyl und Phenethyl), eine Arylgruppe (eine C_6-10-Arylgruppe wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl), eine Hydroxygruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, eine Carboxygruppe oder eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe aufweisen kann, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, dessen Schwefelatom oxidiert sein kann, oder 1-Piperazinylcarbonyl sowie 1-Piperazinylcarbonyl sein, das in seiner 4-Stellung eine Niederalkylgruppe (eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl), eine Aralkylgruppe (eine C_7-10-Aralkylgruppe wie etwa Benzyl und Phenethyl) oder eine Arylgruppe (eine C_6-10-Arylgruppe wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl) aufweisen kann.
Ein Substituent an einer „gegebenenfalls substituierten Thiocarbamoylgruppe" und „gegebenenfalls substituierten Sulfamoylgruppe" kann zum Beispiel ein vorstehend beschriebener Substituent an einer „gegebenenfalls substituierten Carbamoylgruppe" sein.
Eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe kann zum Beispiel sowohl eine freie Carboxygruppe als auch eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe, eine Aralkyloxycarbonylgruppe und dergleichen sein.
Eine „Niederalkoxycarbonylgruppe" ist eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isopentyloxycarbonyl und Neopentyloxycarbonyl, wobei eine C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl bevorzugt sind.
Eine „Aryloxycarbonylgruppe" ist eine C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe wie etwa Phenoxycarbonyl, 1-Naphthoxycarbonyl, 2-Naphthoxycarbonyl und dergleichen.
Eine „Aralkyloxycarbonylgruppe" ist eine C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe wie etwa Benzyloxycarbonyl und Phenethyloxycarbonyl (vorzugsweise C_6-10-Aryl-C_1-4-alkoxycarbonyl).
Jede derartige „Aryloxycarbonylgruppe" und „Aralkoxycarbonylgruppe" kann ei nen Substituenten aufweisen und ein derartiger Substituent kann einem Substituenten an einer Arylgruppe und einer Aralkylgruppe als Beispiele eines Substituenten an einer vorstehend beschriebenen N-monosubstituierten Carbamoylgruppe ähnlich sein und kann mehrmals auftreten.
Eine „von einer Sulfonsäure abgeleitete Acylgruppe" als Substituent kann zum Beispiel Sulfonyl sein, das an einen Substituenten gebunden ist, der einmal an einem Stickstoffatom der vorstehend beschriebenen „N-monosubstituierten Carbamoylgruppe" auftritt, und ist vorzugsweise Acyl wie etwa C_1-6-Alkylsulfonyl einschließlich Methansulfonyl und Ethansulfonyl. Eine „von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe" als Substituent kann zum Beispiel Carbonyl sein, das an einen Substituenten gebunden ist, der einmal an einem Stickstoff der vorstehend beschriebenen „N-monosubstituierten Carbamoylgruppe" auftritt, und ist vorzugsweise Acyl wie etwa C_1-6-Alkanoyl wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl und Pivaloyl sowie Benzoyl.
R ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, insbesondere eine Arylgruppe, die durch ein Halogenatom oder C_2-4-Alkenyl substituiert sein kann (vorzugsweise eine C_6-14-Arylgruppe wie etwa Phenyl und 2-Naphthyl, die durch ein Halogenatom oder eine C_2-4-Alkenylgruppe substituiert sein können, bevorzugter Naphthyl, das durch ein Halogenatom substituiert sein kann, am bevorzugtesten 2-Naphthyl mit einem Halogenatom in seiner 6-Stellung).
Es ist ferner bevorzugt, daß R eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, insbesondere eine heterocyclische Gruppe ist, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann (vorzugsweise Benzofuranylgruppe, Benzopyranylgruppe, bevorzugter Benzopyranylgruppe).
Verbindungen der Erfindung umfassen eine durch die Formel
dargestellte Gruppe, worin X³ gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkylen ist, X⁴ gegebenenfalls substituiertes C_1-3-Alkylen ist und D ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, und bevorzugter eine durch die Formel
dargestellte Gruppe, worin n 1 oder 2 ist, m'' 1 oder 2 ist, R⁸ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Mercaptogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxygruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Thiocarbamoylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe (vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe, eine Cyangruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Thiocarbamoylgruppe) und D ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist.
„C_1-2-Alkylen" bei dem durch X³ dargestellten „gegebenenfalls substituierten C_1-2-Alkylen" ist gerades Alkylen wie etwa Methylen und Ethylen und ein derartiges „C_1-2-Alkylen" kann eine Gruppe aufweisen, die einem Substituenten ähnlich ist, den eine „zweiwertige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" bei der vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten, zweiwertigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe" besitzen kann. X⁴ ist Ethylen oder Propylen und kann eine einem Substituenten ähnliche Gruppe aufweisen, den eine „zweiwertige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" bei der vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten, zweiwertigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe" besitzen kann.
In der vorstehend beschriebenen Formel kann eine „gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe", „gegebenenfalls substituierte Mercaptogruppe", „Nitrogruppe", „Cyanogruppe", „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe", „gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe", „gegebenenfalls substituierte Niederalkoxygruppe", „gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe", „gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe", „gegebenenfalls substituierte Thiocarbamoylgruppe" und „gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe" zum Beispiel einer „gegebenenfalls substituierten Hydroxygruppe", „gegebenenfalls substituierten Mercaptogruppe", „Nitrogruppe", „Cyanogruppe", „gegebenenfalls substituierten Aminogruppe", „gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppe", „gegebenenfalls substituierten Niederalkoxygruppe", „gegebenenfalls veresterten Carboxygruppe", „gegebenenfalls substituierten Carbamoylgruppe", „gegebenenfalls substituierten Thiocarbamoylgruppe" und „gegebenenfalls substituierten Sulfamoylgruppe" ähnlich sein, die eine „zweiwertige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" in einer vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten, zweiwertigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe" als Substituenten besitzen kann.
Die vorstehend beschriebene „zweiwertige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" ist eine durch die Formel
dargestellte Gruppe, worin n 1 oder 2 ist und m 2 oder 3 ist.
In der vorstehend dargestellten Formel ist m vorzugsweise 2 und n ist vorzugsweise 1.
Am bevorzugtesten ist die vorstehend beschriebene „zweiwertige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" 2-Oxopiperazin-1,4-diyl.
Es ist ferner möglich, daß ein Substituent an X¹ und R² aneinander gebunden ist und eine durch -X¹-CD-N(R²)- dargestellte Gruppe eine „gegebenenfalls substituierte, zweiwertige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" bildet. Die „zweiwertige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" in dieser „gegebenenfalls sub stituierten, zweiwertigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe" kann zum Beispiel eine zweiwertige, 5- bis 8-gliedrige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe sein, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 Stickstoffatome als ein Ringsystem bildende Atome (Ringatome) (vorzugsweise eine zweiwertige, 5- bis 7-gliedrige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe, die Kohlenstoffatome und ein Stickstoffatom umfaßt) enthält.
Wenn eine derartige „zweiwertige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" eine Oxogruppe oder eine Thioxogruppe an einem dem Stickstoffatom, an das ein durch R² dargestellter Substituent gebunden ist, benachbarten Kohlenstoffatom aufweist und eine „zweiwertige, 5- bis 8-gliedrige, stickstoffhaltige cyclische Amidgruppe" bildet, kann ein Substituent an der „zweiwertigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe" in einer derartigen „gegebenenfalls substituierten, zweiwertigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe" zum Beispiel einer sein, der einem Substituenten ähnlich ist, den eine „zweiwertige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" in der durch Binden von R¹ und R² aneinander gebildeten „gegebenenfalls substituierten, zweiwertigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe" besitzen kann.
Die durch Binden eines Substituenten an X¹ und R² gebildete „zweiwertige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" kann zum Beispiel eine „gegebenenfalls substituierte, zweiwertige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" sein, die eine durch die Formel
dargestellte Gruppe sein kann, worin X⁵ eine Bindung oder gegebenenfalls substituiertes Methylen ist, X⁶ gegebenenfalls substituiertes C_2-3-Alkylen ist und D ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist.
Hier durch X⁵ dargestelltes „Methylen" kann eine Gruppe aufweisen, die einem Substituenten ähnlich ist, den eine „zweiwertige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" in der vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten, zweiwertigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe" besitzen kann. „C_2-3-Alkylen" in dem durch X⁶ dargestellten „gegebenenfalls substituierten C_2-3-Alkylen" kann zum Beispiel geradkettiges Alkylen wie etwa Ethylen und Propylen sein und derartiges „C_2-3-Alkylen" kann eine Gruppe aufweisen, die einem Substituenten ähnlich ist, den eine „zweiwertige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" in der vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten, zweiwertigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe" besitzen kann.
Unter den vorstehend aufgeführten ist eine durch die Formel
worin n' 0 oder 1 ist und m' 2 oder 3 ist, dargestellte Gruppe bevorzugt.
In der vorstehend dargestellten Formel ist m' vorzugsweise 2 und n' ist vorzugsweise 0.
Am bevorzugtesten ist die vorstehend beschriebene „zweiwertige, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" 2-Pyrrolidon-1,3-diyl.
Die „Alkylengruppe" in der durch X¹ und X² dargestellten „gegebenenfalls substituierten Alkylengruppe" ist gerades Nieder-(C_1-6)-alkylen wie etwa Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen und Pentylen, wobei C_1-4-Alkylen wie etwa Methylen und Ethylen bevorzugt ist. Ein Substituent an der „Alkylengruppe" kann zum Beispiel eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe [eine der „gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppe" als Substituent an einer vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten, zweiwertigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe" ähnliche, vorzugsweise eine Niederalkylgruppe (C_1-6-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl)], eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe [eine der „gegebenenfalls substituierten Carbamoylgruppe" als Substituent an der vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten, zweiwertigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe" ähnliche, eine Carbamoylgruppe, eine N-Mononieder- (C_1-6)alkylcarbamoylgruppe, N,N-Dinieder(C_1-6)alkylcarbamoylgruppe und dergleichen], eine Cyangruppe, ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod), eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe (wie etwa eine der „gegebenenfalls veresterten Carboxygruppe" als Substituent an der durch R dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnliche) und dergleichen sein und jeder dieser Substituenten kann 1 bis 3 Mal in allen möglichen Stellungen auftreten.
Eine durch X¹ und X² dargestellte „gegebenenfalls substituierte Iminogruppe" kann zum Beispiel eine durch die Formel -N(R⁴)- dargestellte Gruppe sein, worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten bezeichnet und dieses R⁴ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine Acylgruppe (vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe) und dergleichen.
In der vorstehend dargestellten Formel kann die durch R⁴ dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" zum Beispiel eine der durch R dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnliche sein.
In der vorstehend dargestellten Formel ist die durch R⁴ dargestellte „Acylgruppe" der „von einer Sulfonsäure abgeleiteten Acylgruppe" und „von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylgruppe" als Substituenten an der vorstehend beschriebenen, durch R dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnlich. Sie ist vorzugsweise Formyl oder eine gegebenenfalls substituierte Nieder-(C_2-5)-alkanoylgruppe, wobei eine Nieder-(C_2-5)-alkanoylgruppe bevorzugter ist.
In der vorstehend dargestellten Formel ist X¹ vorzugsweise Methylen und X² ist vorzugsweise eine Bindung.
In der vorstehend dargestellten Formel ist D ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom (vorzugsweise ein Sauerstoffatom).
In der vorstehend dargestellten Formel ist A -N(R³)-Y- oder -N=Y-, R³ ist ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Acylgruppe und Y ist eine gegebenenfalls substituierte, gerade Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe.
Obschon die durch R³ dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" der durch R dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnlich ist und die durch R³ dargestellte „Acylgruppe" der „von einer Sulfonsäure abgeleiteten Acylgruppe" und „von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylgruppe" als Substituenten an der durch R dargestellten, vorstehend beschrieben „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnlich ist, ist R³ vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Nieder-(C_1-4)-alkylgruppe, Formel oder eine gegebenenfalls substituierte Nieder-(C_2-5)-alkanoylgruppe und dergleichen und bevorzugter ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Nieder-(C_1-4)-alkylgruppe und dergleichen.
Die „gerade Kohlenwasserstoffgruppe" in der durch Y dargestellten „gegebenenfalls substituierten, geraden Kohlenwasserstoffgruppe" ist eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkyl- oder Alkylengruppe (wie etwa eine der durch vorstehend beschriebenes X¹ und X² dargestellten „gegebenenfalls substituierten Alkylengruppe" ähnliche oder eine durch die Formel =CH-CH₂)_k-, worin k eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, dargestellte Gruppe, die an jedem Kohlenstoffatom einen Substituenten aufweisen kann.
Ein Substituent, den die „gerade Kohlenwasserstoffgruppe" als durch Y dargestellte „gegebenenfalls substituierte gerade Kohlenwasserstoffgruppe" besitzen kann, kann zum Beispiel eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe [eine der „gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppe" als Substituent an der vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten, zweiwertigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe" ähnliche, vorzugsweise eine Niederalkylgruppe (C_1-6-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl)], eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe [eine der „gegebenenfalls substituierten Carbamoylgruppe" als Substituent an der vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten, zweiwertigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe", vorzugsweise eine Carbamoylgruppe, eine N-Mononieder-(C_1-6)-alkylcarbamoylgruppe, N,N-Dinieder-(C_1-6)- alkylcarbamoylgruppe und dergleichen], eine Cyangruppe, ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod), eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe (wie etwa eine der „gegebenenfalls veresterten Carboxygruppe" als Substituent an der durch R dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnliche) und dergleichen sein und jeder dieser Substituenten kann 1 bis 3 Mal in allen möglichen Stellungen auftreten.
Die „gerade Kohlenwasserstoffgruppe" in der durch Y dargestellten „gegebenenfalls substituierten, geraden Kohlenwasserstoffgruppe" (vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkylengruppe) kann an jeder Methylengruppe eine Substitution durch eine Oxogruppe unter Bilden einer Carbonylgruppe eingehen und kann typischerweise eine durch die Formel -(C=O)-CH₂- dargestellte Gruppe sein, die als Ergebnis einer Substitution einer Methylengruppe in -CH₂-CH₂- durch eine Oxogruppe gebildet wurde.
Ein Substituent an der durch Y dargestellten „gegebenenfalls substituierten cyclischen Gruppe" ist ein einem Substituenten an der vorstehend beschriebenen „zweiwertigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe" ähnlicher.
Die „cyclische Gruppe" in der durch Y dargestellten „gegebenenfalls substituierten cyclischen Gruppe" kann zum Beispiel eine zweiwertige oder dreiwertige cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclische (vorzugsweise heterocyclische Gruppe) sein. Die „Kohlenwasserstoffgruppe" als „cyclische Gruppe" in der durch Y dargestellten „gegebenenfalls substituierten cyclischen Gruppe" kann zum Beispiel eine gesättigte oder ungesättigte, cyclische, zweiwertige oder dreiwertige Kohlenwasserstoffgruppe sein.
Eine hier angeführte gesättigte, cyclische, zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe kann zum Beispiel eine Gruppe sein, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms in irgendeiner Stellung (vorzugsweise an einem unterschiedlichen Kohlenstoffatom, bevorzugter an dem entferntesten Kohlenstoffatom) einer Cycloalkylgruppe (C_3-9-Cycloalkyl wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Cyclononyl, vorzugsweise C_5-7-Cycloalkyl, bevorzugter Cyclohexyl) erhalten wurde (zum Beispiel C_5-7-Cycloalkylen, vorzugsweise 1,4-Cyclohexylen).
Eine hier angeführte ungesättigte, cyclische, zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe kann zum Beispiel eine Gruppe sein, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms in irgendeiner Stellung (vorzugsweise an einem unterschiedlichen Kohlenstoffatom, bevorzugter an dem entferntesten Kohlenstoffatom) einer Cycloalkenylgruppe (eine C_3-6-Cycloalkenylgruppe wie etwa 2-Cyclopenten-2-yl, 3-Cyclopenten-1-yl, 2-Cyclohexen-1-yl, 3-Cyclohexen-1-yl, 1-Cyclobuten-1-yl und 1-Cyclopenten-1-yl), einer Cycloalkadienylgruppe (eine C_4-6-Cycloalkadienylgruppe wie etwa 2,4-Cyclopentadien-1-yl, 2,4-Cyclohexadien-1-yl und 2,5-Cyclohexadien-1-yl), einer Arylgruppe (eine C_6-10-Arylgruppe wie etwa Phenyl und Naphthyl, vorzugsweise Phenyl), wobei Phenylen bevorzugt ist und 1,4-Phenylen besonders bevorzugt ist.
Eine derartige „zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe" ist vorzugsweise C_5-7-Cycloalkylen (vorzugsweise 1,4-Cyclohexylen), Phenylen (vorzugsweise 1,4-Phenylen) und dergleichen.
Die hier angeführte „gesättigte oder ungesättigte, cyclische, dreiwertige Kohlenwasserstoffgruppe" kann zum Beispiel eine Gruppe sein, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms an irgendeinem Kohlenstoffatom, bei dem die hier angeführte „gesättigte oder ungesättigte, cyclische, zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe" eine Bindung aufweist, gebildet wurde.
Die „zweiwertige heterocyclische Gruppe" als „cyclische Gruppe" in der durch Y dargestellten „gegebenenfalls substituierten cyclischen Gruppe" kann zum Beispiel eine 5- bis 6-gliedrige zweiwertige aromatische heterocyclische Gruppe, gesättigte oder ungesättigte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppe (aliphatische heterocyclische Gruppe) sein, die außer Kohlenstoffatomen wenigstens ein (vorzugsweise 1 bis 3, bevorzugter 1 bis 2) Atom aus 1 bis 3 Arten (vorzugsweise 1 bis 2 Arten) aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählter Heteroatome als ein ein Ringsystem bildendes Atom (Ringatom) enthält.
Die „zweiwertige aromatische heterocyclische Gruppe" kann zum Beispiel eine zweiwertige Gruppe sein, die durch Entfernen von 2 Wasserstoffatomen von 2 verschiedenen Ringatomen einer 5-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe wie etwa Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Isooxazol, Thiazol, Isothiazol, Imidazol, Pyrazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,3-Triazol und 1,2,4-Triazol und auch einer 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe wie etwa Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, 1,2,4-Triazin und 1,3,5-Triazin erhalten wurde.
Die „zweiwertige nichtaromatische heterocyclische Gruppe" kann zum Beispiel eine 5- bis 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte (vorzugsweise gesättigte) nichtaromatische heterocyclische Gruppe (aliphatische heterocyclische Gruppe) wie etwa Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Piperidin, Tetrahydropyran, Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin sein.
Die „dreiwertige heterocyclische Gruppe" als „cyclische Gruppe" der durch Y dargestellten „gegebenenfalls substituierten cyclischen Gruppe" kann zum Beispiel eine Gruppe sein, die durch Addieren einer Bindung an irgendein Atom, an dem die vorstehend beschriebene „zweiwertige, nichtaromatische, heterocyclische Gruppe" eine Bindung aufweist, gebildet wurde.
Y ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylen, gegebenenfalls substituiertes Piperidin und dergleichen.
In der vorstehend dargestellten Formel ist A vorzugsweise eine durch die Formel
dargestellte Gruppe.
Z ist (1) eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, (2) eine gegebenenfalls substituierte Imidoylgruppe oder (3) eine gegebenenfalls substituierte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe.
Ein Substituent an der durch Z dargestellten „gegebenenfalls substituierten Aminogruppe" kann zum Beispiel ein der durch R dargestellten, vorstehend beschrie benen „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" und „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" ähnlicher sein oder zwei derartige Substituenten werden mit einem Stickstoffatom unter Bilden einer cyclischen Aminogruppe zusammengenommen und in einem derartigen Fall kann eine derartige cyclische Aminogruppe zum Beispiel eine 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) cyclische Aminogruppe wie etwa 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, 1-Piperazinyl sowie 1-Piperazinyl sein, das in seiner 4-Stellung eine Niederalkylgruppe (eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl), eine Aralkylgruppe (eine C_7-10-Aralkylgruppe wie etwa Benzyl und Phenethyl) und eine Arylgruppe (eine C_6-10-Arylgruppe wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl) sein und eine derartige cyclische Aminogruppe kann einen Substituenten aufweisen, der einem Substituenten an der vorstehend beschriebenen, durch R dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnlich ist und der mehrmals auftreten kann.
Wenn ferner die „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" als Substituent an der durch Z dargestellten „Aminogruppe, die durch eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe substituiert sein kann" in der α-Stellung eine „gegebenenfalls substituierte Iminogruppe" enthält, dann bildet die durch Z dargestellte „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" eine durch eine nachstehend durch Z dargestellte „gegebenenfalls substituierte Imidoylgruppe" substituierte Aminogruppe und eine durch die Formel -N(R'')-C(R')=N-R''', worin R'' eine Wasserstoffbindung oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist, R''' ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe ist, R' ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe ist, dargestellte Gruppe ist in der durch Z dargestellten „gegebenenfalls substituierten Aminogruppe" eingeschlossen. Wenn ferner R' eine Mercaptogruppe oder eine Hydroxygruppe ist und R'' ein Wasserstoffatom in der „gegebenenfalls substituierten Imidoylgruppe" ist, kann eine derartige „gegebenenfalls substituierten Imidoylgruppe" jeweils eine durch die Formel -C(=O)-NH₂ oder -C(=S)-NH₂ dargestellte Gruppe sein.
In der vorstehend dargestellten Formel kann die durch R''', R' und R'' dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" eine einer durch R dargestellten, vorstehend beschriebenen „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" und durch R''' dargestellten „von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylgruppe" ähnliche sein und R' kann eine einer „von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylgruppe" als Substituent, den eine durch R dargestellte, vorstehend beschriebene „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" besitzen kann, ähnliche sein. Die durch R' dargestellte „gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe" kann eine der „gegebenenfalls substituierten Hydroxygruppe" als Substituent, den die durch R dargestellte, vorstehend beschriebene „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" besitzen kann, ähnliche sein. Die durch R' dargestellte „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" kann eine der „gegebenenfalls substituierten Aminogruppe" als Substituent, den die durch R dargestellte, vorstehend beschriebene „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" besitzen kann, ähnliche oder eine Aminogruppe sein, die 1 bis 2 durch R dargestellte, vorstehend beschriebene „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppen" aufweisen kann. Eine durch Formel (I) dargestellte Verbindung, worin R''' eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe ist, ist als Prodrug für eine Verbindung brauchbar, bei der R''' ein Wasserstoffatom ist.
Obschon die durch R''' dargestellte „von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe" zum Beispiel eine der „von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylgruppe" als Substituent, den die vorstehend beschriebene, durch R dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" besitzen kann, ähnliche sein kann, kann die durch R dargestellte „von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe" eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe wie etwa eine durch die Formel -COOR'''' dargestellte Gruppe sein, worin R'''' eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist.
Die durch R'''' dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" kann zum Beispiel eine der vorstehend beschriebenen, durch R dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ähnliche sein.
Ein bevorzugtes Beispiel einer „Kohlenwasserstoffgruppe" in der durch R'''' dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" ist C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_6-10-Aryl und C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl. Ein Substituent, den eine derartige „Kohlenwasserstoffgruppe" besitzen kann, kann zum Beispiel einem Substituenten ähnlich sein, den die vorstehend beschriebene, durch R¹ dargestellte „gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe" besitzen kann, und kann ähnlich oft auftreten.
Eine durch die Formel -COOR'''' dargestellte Gruppe kann eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl), eine C_1-6-Alkanoyloxy-C_1-6-alkoxycarbonylgruppe (z. B. Pivaloyloxymethoxycarbonyl, 1-(Acetoxy)ethoxycarbonyl, Acetoxy-tert-butoxycarbonyl), eine C_1-6-Alkoxycarbonyloxy-C_1-6-alkoxycarbonylgruppe (z. B. Ethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl), eine 5-C_1-4-Alkyl-2-oxodioxolen-4-yl-C_1-6-alkoxycarbonylgruppe (z. B. 5-Methyl-2-oxodioxolen-4-ylmethoxycarbonyl) und dergleichen sein.
Typischer kann die durch Formel Z dargestellte „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" zum Beispiel eine Aminogruppe, eine Mono- oder Dinieder-(C_1-6)-alkylaminogruppe, die durch eine C_6-10-Arylgruppe (vorzugsweise Phenyl) weiter substituiert sein kann (zum Beispiel Methylamino, Ethylamino, Benzylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisobutylamino, Diisopropylamino, N-Ethyl-t-butylamino, Benzylmethylamino), eine durch die Formel -N(R'')-C(R')=N-R''' dargestellte Gruppe, worin R" ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist (vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Nieder-(C_1-6)-alkylgruppe), R''' ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe ist (vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe), R' ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe ist (vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Nieder-(C_1-6)-alkylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Mono- oder Dinieder-(C_1-6)-alkylaminogruppe (zum Beispiel eine Guanidinogruppe, eine Formimidoylaminogruppe, eine Acetoimidoylaminogruppe), eine 5- bis 6-gliedrige cyclische Ami nogruppe (zum Beispiel Piperidinogruppe) und dergleichen.
Die durch Z dargestellte „gegebenenfalls substituierte Imidoylgruppe" ist eine durch die Formel -C(R')=N-R''' dargestellte Gruppe, worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist.
Wenn hier angeführtes R eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe (vorzugsweise Amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Hydrazino, Piperidino, Piperazino, Morpholino, Thiomorpholino) darstellt, dann bildet die durch Z dargestellte „gegebenenfalls substituierte Imidoylgruppe" eine gegebenenfalls substituierte Amidinogruppe. Eine derartige gegebenenfalls substituierte Amidinogruppe kann typischerweise eine Amidinogruppe, die durch eine bis zwei Nieder-(C_1-6)-alkylgruppen, Nieder-(C_1-6)-alkanoylgruppen, Benzoylgruppen und dergleichen (zum Beispiel Amidino, N-Methylamidino, N-Ethylamidino, N-Propylamidino, N,N'-Dimethylamidino, N,N'-Diethylamidino, N-Methyl-N'-diethylamidino, N-Formylamidino, N-Acetylamidino) und dergleichen substituiert sein kann, und dergleichen sein. Ein bevorzugtes Beispiel des vorstehend beschriebenen R''' ist Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe (zum Beispiel eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl), eine Acylgruppe (zum Beispiel C_1-6-Alkanoyl wie etwa Formel, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl); Benzoyl; eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl; C_7-10-Aralkyloxycarbonyl wie etwa Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl; eine Hydroxygruppe und dergleichen, wobei ein bevorzugtes Beispiel von R' Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe (zum Beispiel eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl), eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe (zum Beispiel eine Aminogruppe, die durch eine oder zwei, gleiche oder verschiedene Niederalkylgruppen (zum Beispiel eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl) oder eine Acylgruppe (zum Beispiel C_1-6-Alkanoyl wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Benzoyl) substituiert sein kann, eine Hydrazinogruppe, eine 5- bis 6-gliedrige cyclische Aminogruppe (zum Beispiel Piperidino, Thiomorpholino, Morpholino, Piperazino), eine Hydroxygruppe, eine Niederalkoxygruppe (zum Beispiel eine C_1-6-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy), eine Mercaptogruppe, eine Niederalkylthi ogruppe (zum Beispiel eine C_1-6-Alkylthiogruppe wie etwa Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio) und dergleichen.
In der vorstehend dargestellten Formel ist R''' vorzugsweise Wasserstoff.
In der vorstehend dargestellten Formel ist R' vorzugsweise Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, wobei eine Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bevorzugter ist und eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe (vorzugsweise Amino, das durch C_1-4-Alkyl substituiert sein kann) besonders bevorzugt ist.
Die „stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe" in der durch Z dargestellten „gegebenenfalls substituierten, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe" kann zum Beispiel eine aromatische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe und gesättigte oder ungesättigte, nichtaromatische, stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe (aliphatische heterocyclische Gruppe) sein, die außer Kohlenstoffatomen wenigstens ein (vorzugsweise 1 bis 3) Stickstoffatom als ein Ringsystem bildendes Atom (Ringatom) enthält und die ferner 1 bis 3 aus Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthalten kann.
Die „aromatische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" kann zum Beispiel eine aromatische, monocyclische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe wie etwa Pyrrolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl (1H-Imidazol-1-yl, 1H-Imidazol-4-yl und dergleichen), Pyrazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Furazanyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl (1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl und dergleichen), Tetrazolyl, Pyridyl (2-, 3- oder 4-Pyridyl), Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, Triazinyl sowie die N-Oxidform davon sein, wobei eine 5- bis 6-gliedrige, aromatische, monocyclische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bevorzugt ist und Imidazolyl und Pyridyl besonders bevorzugt sind.
Ein bevorzugtes Pyridyl ist 4-Pyridyl, das in seiner 2-Stellung einen Substituenten (z. B. eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe) aufweisen kann.
Die „nichtaromatische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe" kann zum Beispiel eine teilreduzierte Form der vorstehend beschriebenen „aromatischen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe" (z. B. Imidazolinyl, Tetrahydropyrimidinyl) sowie Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl (2-, 3- oder 4-Piperidyl), Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl (1-Piperazinyl und dergleichen), Homopiperazinyl und dergleichen sein, wobei eine 5- bis 6-gliedrige, nichtaromatische, monocyclische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bevorzugt ist.
Ein Substituent an der durch Z dargestellten „stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe" ist ein einem Substituenten an der vorstehend beschriebenen, durch R dargestellten „heterocyclischen Gruppe" ähnlicher. Ein Stickstoffatom, das ein Bestandteil einer stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe ist, kann oxidiert sein. Es ist ferner möglich, daß die Substituenten an der durch Z dargestellten „stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe" unter Bilden eines Rings (z. B. ein Benzolring) aneinander gebunden sind.
Z ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe, wobei eine gegebenenfalls substituierte, aromatische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe besonders bevorzugt ist.
Verbindung (I) ist vorzugsweise 4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylamino]-2-piperazinon, 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylamino]-2-piperazinon, 4-(6-Bromnaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylamino]-2-piperazinon, 4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylamino]-2-piperazinon, 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]amino}-2-piperazinon, 4-(6-Bromnaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]amino}-2-piperazinon, 4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]amino}-2-piperazinon, 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{ethyl[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]amino}-2-piperazinon, 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(2-methyl-4-pyridyl)piperidin-4-yl]amino}-2-piperazinon, {[4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl][1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}essigsäure, 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazincarbonsäure, 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)- 4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazincarbonsäure, 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazincarboxamid, 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazincarboxamid, 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-6-hydroxymethyl-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon, 6-Aminomethyl-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon, 6-Acetylaminomethyl-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon, 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazinessigsäure und 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazinessigsäure sowie ein Salz davon.
Ein Prodrug für Verbindung (I) bedeutet eine Verbindung, die durch eine Reaktion mit einem Enzym oder Magensäure unter physiologischen Bedingungen in vivo in Verbindung (I) umgewandelt wird, d. h. eine Verbindung, die eine enzymatische Oxidation oder Reduktion unter Bilden von Verbindung (I) eingeht und eine Verbindung, die durch Magensäure unter Bilden von Verbindung (I) hydrolysiert wird. Ein Prodrug für Verbindung (I) kann zum Beispiel eine Verbindung, die sich aus einer Acylierung, einer Alkylierung oder einer Phosphorylierung einer Aminogruppe von Verbindung (I) ergibt (zum Beispiel eine Verbindung, die sich aus der Eicosanylierung, Alanylierung, Pentylaminocarbonylierung, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonylierung, Tetrahydrofuranylierung, Pyrrolidylmethylierung, Pivaloyloxymethylierung, tert-Butylierung einer Aminosäure von Verbindung (I) ergibt), eine Verbindung, die sich aus einer Acylierung, einer Alkylierung, einer Phosphorylierung und einer Borierung einer Hydroxygruppe von Verbindung (I) ergibt (zum Beispiel eine Verbindung, die sich aus der Acetylierung, Palmitoylierung, Propanoylierung, Pivaloylierung, Succinylierung, Fumarylierung, Alanylierung, Dimethylaminomethylcarbonylierung einer Hydroxygruppe von Verbindung (I) ergibt), oder eine Verbindung sein, die sich aus einer Veresterung oder einer Amidierung einer Carboxygruppe der Verbindung (I) und dergleichen ergibt (zum Beispiel eine Verbindung, die sich aus der Ethylveresterung, Phenylveresterung, Carboxymethylveresterung, Dimethylaminomethylveresterung, Pivaloyloxymethylveresterung, Ethoxycarbonyloxyethylveresterung, Phthalidylveresterung, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylveresterung, Cyclohexyloxycarbonylethylveresterung oder Methylamidierung einer Carboxygruppe von Verbindung (I) ergibt). Jede dieser Verbindungen kann durch ein an sich bekanntes Verfahren aus Verbindung (I) hergestellt werden.
Ein Prodrug für Verbindung (I) kann auch eine Verbindung sein, die unter in „IYAKUHIN NO KAIHATSU (Pharmazeutische Entwicklung)", Bd. 7, Molecular design, S. 163–198, HIROKAWA SHOTEN, 1990, beschriebenen physiologischen Bedingungen in Verbindung (I) verändert wird.
Ein Salz von Verbindung (I) kann zum Beispiel ein pharmazeutisch annehmbares Salz wie etwa ein Säureadditionssalz mit Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Phosphonsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Schwefelsäure und dergleichen, ein Metallsalz mit Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen, ein organisches Salz mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, N-Methylpyrrolidon, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin und dergleichen sein.
Verbindung (I) oder ein Salz davon kann zum Beispiel durch die nachstehend beschriebenen Verfahren A bis D hergestellt werden. Jede in den folgenden Verfahren dargestellte Verbindung kann ein Salz bilden, solange die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wird und ein derartiges Salz kann zum Beispiel ein einem Salz von Verbindung (I) ähnliches sein.
Verfahren A
Verfahren B
Vefahren C
Verfahren D
Verfahren A
Eine durch Formel RSO₂Q (II), worin Q eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend beschrieben definiert sind, dargestellte Verbindung (II) oder ein Salz davon wird mit der durch Formel (III)
worin die Symbole wie vorstehend beschrieben definiert sind, dargestellten Verbindung oder einem Salz davon unter Bilden von Verbindung (I) umgesetzt.
In der vorstehend dargestellten Formel (II) ist Q eine Abgangsgruppe. Eine durch Q dargestellte Abgangsgruppe kann zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) oder eine Gruppe sein, die ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonsäure (z. B. Sulfonsäureanhydrid, aktiviertes Sulfonylamid (z. B. 1,2,4-Triazolid, Imidazolid), eine quaternäre Aminsulfonylform (z. B. Methylpyrrolidiniumsalz), Bissulfonylimid (z. B. N-Phenylbissulfonylimid) und dergleichen) bildet.
Dieses Verfahren wird durch Umsetzen von Verbindung (II) oder eines Salzes davon mit Verbindung (III) oder einem Salz davon ausgeführt und ein Salz von Verbindung (II) oder Verbindung (III) kann zum Beispiel ein Säureadditionssalz mit einer Säure sein, die mit Verbindung (I) ein vorstehend beschriebenes Säu readditionssalz bildet.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel ausgeführt und ein Lösungsmittel, durch das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wird, wird geeignet ausgewählt. Ein derartiges Lösungsmittel kann zum Beispiel ein Alkohol wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und tert-Butanol, ein Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, tert-Butylmethylether, Diisopropylether und Ethylenglykoldimethylether, ein Ester wie etwa Ethylformat, Ethylacetat und n-Butylacetat, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethylen und 1,2-Dichlorethan, ein Kohlenwasserstoff wie etwa n-Hexan, Benzol und Toluol, ein Amid wie etwa Formamid, N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, ein Keton wie etwa Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon, ein Nitril wie etwa Acetonitril und Propionitril sowie Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid, Wasser und dergleichen sein, die allein oder in Kombination miteinander als Lösungsmittelgemisch eingesetzt werden können.
Diese Reaktion kann nötigenfalls auch in Gegenwart einer Base ausgeführt werden und eine derartige Base kann zum Beispiel eine anorganische Base wie etwa Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat sowie ein tertiäres Amin wie etwa Triethylamin, Tri(n-propyl)amin, Tri(n-butyl)amin, Diisopropylethylamin, Cyclohexyldimethylamin, Pyridin, Lutidin, γ-Collidin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin und N-Methylmorpholin sein.
Die Reaktion setzt etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol Verbindung (II) je Mol Verbindung (III) ein.
Die Reaktionstemperatur ist etwa –80°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa –50°C bis etwa 80°C.
Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von dem Typ der Verbindung (II) oder Verbindung (III), dem Typ des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur schwanken und ist üblicherweise etwa 1 Minute bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden.
Verfahren B
Eine durch die Formel (IV) dargestellte Verbindung (IV)
worin Q¹ eine Abgangsgruppe (zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), eine Gruppe, die eine freie Carbonsäure bildet, ein Salz davon (anorganisches oder organisches Salz) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon ist (z. B. Säurehalogenid, Ester, Säureazid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, aktives Amid, aktiver Ester, aktiver Thioester) wie etwa eine Hydroxygruppe) ist und die anderen Symbole wie vorstehend beschrieben definiert sind, wird mit der durch Formel (V) dargestellten Verbindung (V)
worin die Symbole wie vorstehend beschrieben sind, unter Bilden von Verbindung (I) umgesetzt.
Dieses Verfahren wird durch Umsetzen von Verbindung (V) oder eines Salzes davon mit einer freien Säure (IV) oder einem Salz davon (anorganisches oder organisches Salz) oder einem reaktionsfähigen Derivat (zum Beispiel Säurehalogenid, Ester, Säureazid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, aktives Amid, aktiver Ester, aktiver Thioester) ausgeführt. Ein Salz von Verbindung (V) kann zum Beispiel ein Säureadditionssalz mit einer Säure sein, die mit der vorstehend beschriebenen Verbindung (I) ein Säureadditionssalz bildet.
Ein als Verbindung (IV) eingesetztes anorganisches Salz kann zum Beispiel ein Alkalimetallsalz (zum Beispiel Natriumsalz und Kaliumsalz) und ein Erdalkalimetall (zum Beispiel Calciumsalz) sein, während ein eingesetztes organisches Salz zum Beispiel ein Trimethylaminsalz, ein Triethylaminsalz, tert-Butyldimethylaminsalz, ein Dibenzylmethylaminsalz, ein Benzyldimethylaminsalz, ein N,N-Di methylanilinsalz, ein Pyridinsalz und ein Chinolinsalz sein kann. Ein Säurehalogenid kann zum Beispiel ein Säurechlorid und Säurebromid sein, ein Ester kann zum Beispiel ein Niederalkylester wie etwa Methyl- und Ethylester sein, ein gemischtes Säureanhydrid kann zum Beispiel ein gemischtes Mono-C_1-6-alkylkohlensäureanhydrid (zum Beispiel ein gemischtes Anhydrid einer freien Säure (IV) mit Monomethylkohlensäure, Monoethylkohlensäure, Monoisopropylkohlensäure, Monoisobutylkohlensäure, Mono-tert-butylkohlensäure, Monobenzylkohlensäure, Mono(p-nitrobenzyl)kohlensäure und Monoallylkohlensäure), ein gemischtes aliphatisches C_1-4-Kohlensäureanhydrid (zum Beispiel ein gemischtes Anhydrid einer freien Säure (IV) mit Essigsäure, Cyanessigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure und Acetessigsäure), ein gemischtes aromatisches C_7-11-Carbonsäureanhydrid (zum Beispiel ein gemischtes Säureanhydrid einer freien Säure (IV) mit Benzoesäure, p-Tolusäure und p-Chlorbenzoesäure) und ein gemischtes organisches Sulfonsäureanhydrid (zum Beispiel mit Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure) sein und ein aktives Amid kann zum Beispiel ein Amid mit einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung sein (zum Beispiel ein Säureamid einer freien Säure (IV) mit Pyrazol, Imidazol und Benzotriazol und eine derartige stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung kann durch C_1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl), C_1-6-Alkoxy (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy), ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom), Oxo, Thioxo, C_1-6-Alkylthio (zum Beispiel Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio) und dergleichen substituiert sein).
Ein aktiver Ester kann zum Beispiel ein organisches Phosphat (zum Beispiel ein Ester wie etwa Diethoxyphosphat und Diphenoxyphosphat) sowie p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Cyanmethylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxyphthalimidester, 1-Hydroxybenzotriazolester, 6-Chlor-1-hydroxybenzotriazolester, 1-Hydroxy-1H-2-pyridonester und dergleichen sein. Ein aktiver Thioester kann zum Beispiel ein Ester mit einer aromatischen heterocyclischen Thiolverbindung [ein derartiger heterocyclischer Ring kann durch C_1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl), C_1-6-Alkoxy (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy), ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom), C_1-6- Alkylthio (zum Beispiel Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio) und dergleichen substituiert sein] wie etwa ein 2-Pyridylthiolester und 2-Benzothiazolylthiolester sein.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder eines Kondensationsmittels (zum Beispiel Carbodiimide (DCC, WSC, DIC und dergleichen), eines Phosphatderivats (zum Beispiel Diethylcyanphosphat, DPPA, BOP-CI)) ausgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel und Base können die in Verfahren A beschriebenen sein.
Die Reaktion setzt etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol Verbindung (V) je Mol Verbindung (IV) ein.
Die Reaktionstemperatur ist etwa –50°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa –20°C bis etwa 100°C.
Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von den Typen von Verbindung (IV) oder Verbindung (V), den Typen des Lösungsmittels und der Base und der Reaktionstemperatur schwanken und ist üblicherweise etwa 1 Minute bis etwa 100 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 48 Stunden.
Verfahren C
Eine durch Formel (VI) dargestellte Verbindung (VI)
worin die Symbole wie vorstehend beschrieben sind, oder ein Salz davon wird mit einer durch Formel (VII) A¹-X²-Z, worin A¹ Q²-Y- oder O=Y- ist und Q² eine Abgangsgruppe ist (z. B. ein Halogenatom, eine durch die Formel R⁵-SO₂-O- dargestellte Verbindung, worin R⁵ eine Niederalkylgruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe ist, die einen Substituenten aufweisen kann) und die anderen Symbole wie vorstehend beschrieben definiert sind, dargestellten Verbindung oder einem Salz davon unter Bilden einer Verbin dung (I) oder eines Salzes davon umgesetzt wird.
Dieses Verfahren wird durch Umsetzen von Verbindung (VI) mit Verbindung (VII) ausgeführt.
In der vorstehend dargestellten Formel (VII) kann ein durch Q² dargestelltes Halogenatom zum Beispiel Chlor, Brom und Iod sein.
In der vorstehend dargestellten Formel kann eine durch R⁵ dargestellte Niederalkylgruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, zum Beispiel eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl und 2-Ethylbutyl sein, wobei C_1-4-Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl bevorzugt sind. Eine durch R⁵ dargestellte, durch ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Iod) substituierte Niederalkylgruppe kann zum Beispiel Trichlormethyl und Trifluormethyl sein.
Ein Substituent an einer durch R⁵ dargestellten Phenylgruppe kann zum Beispiel eine Niederalkylgruppe (ähnlich einer vorstehend beschriebenen, durch R⁵ dargestellten Niederalkylgruppe), eine Niederalkoxygruppe (zum Beispiel eine C_1-6-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy), ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Iod), eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe und eine Carboxygruppe sein.
Eine Reaktion wird bei diesem Verfahren im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt und ein Lösungsmittel, durch das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wird, wird geeignet ausgewählt. Ein derartiges Lösungsmittel kann zum Beispiel ein Alkohol wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und tert-Butanol, ein Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, tert-Butylmethylether, Diisopropylether und Ethylenglykoldimethylether, ein Ester wie etwa Ethylformat, Ethylacetat und n-Butylacetat, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethylen und 1,2-Dichlorethan, ein Kohlenwasserstoff wie etwa n-Hexan, Benzol und Toluol, ein Amid wie etwa Formamid, N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethyl acetamid, ein Nitril wie etwa Acetonitril und Propionitril sowie Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid, Wasser und dergleichen sein, das allein oder in Kombination miteinander als Lösungsmittelgemisch eingesetzt werden kann.
Diese Reaktion kann nötigenfalls auch in Gegenwart einer Base ausgeführt werden und eine derartige Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallhydrid wie etwa Kaliumhydrid und Natriumhydrid, ein Metallalkoxid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Lithiumethoxid, Lithium-t-butoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Carboxy-t-butoxid, eine anorganische Base wie etwa Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat sowie ein tertiäres Amin wie etwa Triethylamin, Tri(n-propyl)amin, Tri(n-butyl)amin, Diisopropylethylamin, Cyclohexyldimethylamin, Pyridin, Lutidin, γ-Collidin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin und N-Methylmorpholin sein.
Die Reaktion setzt etwa 1 bis etwa 100 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 Mol Verbindung (VII) je Mol Verbindung (VI) ein.
Die Reaktionstemperatur ist etwa –30°C bis etwa 250°C, vorzugsweise etwa –10°C bis etwa 20°C.
Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von den Typen der Verbindung (VI) oder Verbindung (VII), dem Lösungsmitteltyp und der Reaktionstemperatur schwanken und ist üblicherweise etwa 1 Minute bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden.
Wahlweise wird Verbindung (VI) oder ein Salz davon mit Verbindung (VII) mit einer Oxogruppe oder einem Salz davon unter Bilden von Verbindung (I) umgesetzt, deren Substituent A eine Doppelbindung aufweist, die anschließend einer reduktiven Aminierung unter Bilden von Verbindung (I), deren Substituent A eine Einfachbindung aufweist, oder eines Salzes davon unterzogen wird.
Ein bei dieser reduktiven Alkylierung eingesetztes Reduktionsmittel kann zum Beispiel ein Metall-Wasserstoff-Komplex wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, Trimethoxylithiumaluminiumhydrid, Tri-t-butoxylithiumaluminiumhydrid, Natrium aluminiumhydrid, Natriumtriethoxyaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumcyanborhydrid und Lithiumtriethylborhydrid sowie Triethylsilan sein. Eine einen Katalysator einsetzende katalytische Hydrierung kann ebenfalls eingesetzt werden. Ein derartiger Katalysator kann zum Beispiel ein Palladiumkatalysator wie etwa Palladiumschwarz, Palladiumkohle, Palladium-Kieselgel und Palladium-Bariumsulfat, ein Platinkatalysator wie etwa Platinoxid, Platinkohle und Platinschwarz, ein Rhodiumkatalysator wie etwa Rhodiumkohle und Rhodium-Aluminiumoxid, ein Rutheniumkatalysator wie etwa Rutheniumoxid und Rutheniumkohle sowie Raneynickel sein, wovon jeder einer Reaktion unter einer Wasserstoffatmosphäre unterzogen wird. Die je Mol Verbindung (I) einzusetzende Katalysatormenge reicht von etwa 0,001 bis etwa 2 Mol, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 1 Mol. Obschon diese katalytische Hydrierung im allgemeinen unter Atmosphärendruck ausgeführt wird, kann sie nötigenfalls auch unter Druck ausgeführt werden. Ein derartiger Druck ist üblicherweise etwa 1 bis etwa 150 atm, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 atm.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel ausgeführt und ein Lösungsmittel, durch das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wird, wird geeignet ausgewählt. Ein derartiges Lösungsmittel kann zum Beispiel ein Alkohol wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und tert-Butanol, ein Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, tert-Butylmethylether, Diisopropylether und Ethylenglykoldimethylether, ein Ester wie etwa Ethylformat, Ethylacetat und n-Butylacetat, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethylen und 1,2-Dichlorethan, ein Kohlenwasserstoff wie etwa n-Hexan, Benzol und Toluol, ein Amid wie etwa Formamid, N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, eine organische Säure wie etwa Ameisensäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure sowie Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid, Wasser und dergleichen sein, das allein oder in Kombination mit einander als Lösungsmittelgemisch eingesetzt werden kann.
Diese Reaktion kann nötigenfalls auch in Gegenwart einer Säure ausgeführt werden und eine derartige Säure kann zum Beispiel eine Mineralsäure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, eine Sulfonsäure wie etwa Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure und Camphersulfonsäure, eine organische Säure wie etwa Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und Trifluoressigsäure sein. Die einzusetzende Menge einer derartigen Säure je Mol Verbindung (I) reicht von etwa 0,01 bis etwa 20 Mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Mol.
Die Reaktionstemperatur ist etwa –30°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa –10°C bis etwa 120°C.
Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit vom Typ der Verbindung (I), dem Lösungsmitteltyp und der Reaktionstemperatur schwanken und ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten bis etwa 48 Stunden.
Unter den durch Formel (VI) dargestellten Verbindungen ist eine Verbindung, deren R³ eine Acylgruppe ist, eine neue Verbindung und ist als Zwischenprodukt zum Synthetisieren einer durch Formel (I) dargestellten Verbindung oder eines Salzes davon brauchbar.
Verfahren D
Die durch Formel (VIII) dargestellte Verbindung (VIII)
worin Q³ eine Abgangsgruppe (zum Beispiel ein Wasserstoffatom beim Binden an ein Stickstoffatom in Y oder X², ein Halogenatom, eine zur Kreuzkupplung befähigte Struktureinheit (zum Beispiel ein Substituent, der über Bor, Zinn, Magnesium und dergleichen gebunden ist), eine durch die Formel R⁶-SO₂-O dargestellte Gruppe, worin R⁶ eine Niederalkylgruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe ist, die beim Binden über ein Kohlenstoffatom in Y oder X² einen Substituenten aufweisen kann) und die anderen Symbole wie vorstehend beschrieben definiert sind oder ein Salz davon wird mit der durch Formel Z-Q⁴ (IX), worin Q⁴ eine Abgangsgruppe ist (ein Halogenatom, eine durch die Formel R⁷-SO₂-O-, worin R⁷ eine Niederalkylgruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann oder eine Phenylgruppe ist, die einen Substituenten aufweisen kann, dargestellte Verbindung, eine zur Kreuzkupplung befähigte Struktureinheit, die über Bor, Zinn, Magnesium und dergleichen gebunden ist), wenn Z keine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist, oder Q⁴ ein Wasserstoffatom ist, wenn Z eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend beschrieben definiert sind, dargestellten Verbindung (IX) oder einem Salz davon unter Bilden von Verbindung (I) umgesetzt.
In der vorstehend dargestellten Formel kann ein durch Q³ dargestelltes Halogenatom zum Beispiel Chlor, Brom und Iod sein. R⁶ und R⁷ ist jeweils eine Niederalkylgruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann oder eine Phenylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann. Eine durch R⁶ und R⁷ dargestellte Niederalkylgruppe kann zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und Hexyl sein, wobei Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl bevorzugt sind. Ein Halogenatom kann zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Iod sein, das 1 bis 9 Mal, vorzugsweise 1 bis 5 Mal in jeder substituierbaren Stellung auftreten kann. Ein Substituent an einer Phenylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, kann zum Beispiel eine Niederalkylgruppe (zum Beispiel eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl), eine Niederalkoxygruppe (z. B. eine C_1-6-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy), ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom und Iod), eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe und eine Carboxygruppe sein.
Dieses Verfahren setzt gegebenenfalls einen Metallkatalysator zum Fördern der Reaktion ein. Ein derartiger Metallkatalysator kann zum Beispiel eine Palladiumverbindung [z. B. Palladiumacetat, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid, Dichlorbis(triethylphoshin)palladium, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl], eine Nickelverbindung [z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)nickel, Bis(triethylphosphin)nickelchlorid, Bis(triphenylphosphin)nickelchlorid] und eine Rhodiumverbindung [z. B. Tri(triphenylphosphin)rhodiumchlorid] sein, wobei eine Palladiumverbindung bevorzugt ist. Die Menge eines derartigen Katalysators je Mol Verbindung (VIII) reicht von etwa 1 bis 0,000001 Mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis 0,00001 Mol.
Diese Reaktion kann auch in einem verschlossenen Rohr ausgeführt werden.
Verbindung (I), deren Z eine gegebenenfalls substituierte Amidinogruppe ist, kann durch Umsetzen von Verbindung (VIII), deren Q³ eine Cyangruppe ist, oder eines Salzes davon mit einem niederen Alkohol unter Bilden eines Iminoethers und anschließend Umsetzen mit einem Amin hergestellt werden.
Ein niederer Alkohol kann zum Beispiel ein C_1-4-Alkohol wie etwa Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol und 2-Butanol sein.
Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel kann ein durch Verfahren A veranschaulichtes sein und ein Alkohol selbst kann auch als Lösungsmittel dienen.
Diese Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart einer Säure (z. B. eine anorganische Säure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, eine organische Säure wie etwa Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure) und einer Base (z. B. Kaliummethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid) ausgeführt. Jede dieser Säuren und Basen kann in einer von einer katalytischen Menge (etwa 0,001 Mol) bis zu einem großen Überschuß reichenden Menge verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist etwa –50°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa –20°C bis etwa 100°C.
Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit vom Typ der Verbindung (III) und dem Typ der Säure, der Base und des Lösungsmittels schwanken und ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 240 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 120 Stunden.
Ein Iminoether wird mit einem Amin (z. B. Ammoniak; ein primäres Amin wie etwa Methylamin, Ethylamin und Propylamin; ein sekundäres Amin wie etwa Di methylamin, Diethylamin, Methylethylamin, Di-n-propylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin und 1-Methylpiperazin; ein aromatisches Amin wie etwa Anilin und N-Methylanilin) unter Bilden von Verbindung (I) umgesetzt.
Obschon diese Reaktion üblicherweise in einem Lösungsmittel ausgeführt wird und ein derartiges Lösungsmittel jedes Lösungsmittel sein kann, solange die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wird, wird ein in Verfahren A veranschaulichtes Lösungsmittel bevorzugt eingesetzt. Wahlweise kann ein Amin selbst auch als Lösungsmittel dienen. Die Reaktionstemperatur ist etwa –20°C bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa –10°C bis etwa 150°C.
Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit vom Typ des Iminoethers, dem Amin und dem Lösungsmittel schwanken und ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 240 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 120 Stunden. Diese Reaktion kann auch in einem verschlossenen Rohr ausgeführt werden.
Jede in den vorstehend beschriebenen Verfahren A bis D eingesetzte Ausgangsverbindung (III), (IV), (VI) und (VIII) kann durch ein an sich bekanntes Verfahren oder ein analoges Verfahren hergestellt werden.
Verfahren E
Eine durch Formel (X) dargestellte Verbindung (X)
worin L¹ eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend beschrieben definiert sind, oder ein Salz davon wird mit einer durch Formel (V) dargestellten Verbindung (V)
worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist, oder einem Salz davon unter Bilden einer durch Formel (XIII) dargestellten Verbindung (XIII)
worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist, umgesetzt.
In den Formeln (X) und (XIII) kann eine durch L¹ dargestellte Schutzgruppe zum Beispiel eine Formylgruppe, eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe (zum Beispiel Acetyl, Ethylcarbonyl), eine C_1-4-Alkylsulfonylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe, eine Arylcarbonylgruppe (zum Beispiel Phenylcarbonyl, Naphthylcarbonyl), eine Arylsulfonylgruppe (zum Beispiel Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl), eine C_1-6-Alkyloxycarbonylgruppe (zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl), eine C_7-10-Aralkylcarbonylgruppe (zum Beispiel Benzylcarbonyl), eine Methylgruppe, eine Aralkylgruppe (zum Beispiel Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trimethylgruppe) und dergleichen sein. Jede dieser Gruppen kann durch 1 bis 3 Halogenatome (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom), Nitrogruppen und dergleichen substituiert sein.
Diese Reaktion setzt das reaktionsfähige Derivat, die Reaktionsbedingungen, das Reaktionslösungsmittel und die Reaktionszeit ein, die den bei der Reaktion zwischen Verbindung (IV) und Verbindung (V) in dem vorstehend beschriebenen Verfahren B ähnlich oder dazu analog sind.
Verfahren F
Eine durch Formel (XII) dargestellte Verbindung (XII)
worin L¹ eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend beschrieben definiert sind, oder ein Salz davon wird mit einer durch die Formel (VII) dargestellten Verbindung (VII) A¹-X²-Z (VII)worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist, oder einem Salz davon unter Bilden einer durch Formel (XIII) dargestellten Verbindung (XIII)
worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist, umgesetzt.
Diese Reaktion setzt das reaktionsfähige Derivat, die Reaktionsbedingungen, das Reaktionslösungsmittel und die Reaktionszeit ein, die den bei der Reaktion zwischen Verbindung (VI) und Verbindung (VII) in dem vorstehend beschriebenen Verfahren C ähnlich oder dazu analog sind.
Verfahren G
Eine durch Formel (X) dargestellte Verbindung (X)
worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist, oder ein Salz davon wird mit einem durch die Formel
worin L² eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend beschrieben definiert sind, dargestellten Hydrazinderivat oder einem Salz davon umgesetzt und anschließend wird die Schutzgruppe der Aminogruppe in dem Hydrazin selektiv unter Bilden einer durch Formel (XII) dargestellten Verbindung (XII)
worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist, oder eines Salzes davon entschützt.
Diese Reaktion setzt das reaktionsfähige Derivat, die Reaktionsbedingungen, das Reaktionslösungsmittel und die Reaktionszeit ein, die den bei der Reaktion zwischen Verbindung (IV) und Verbindung (V) in dem vorstehend beschriebenen Verfahren B ähnlich oder dazu analog sind.
Zum Entschützen der Schutzgruppe einer Aminogruppe in dem Hydrazin wird ein Verfahren an sich oder ein dazu analoges Verfahren, zum Beispiel durch Verwenden einer Säure, einer Base, einer Reduktion, Ultraviolett, Palladiumacetat und dergleichen eingesetzt.
Verfahren H
Eine durch Formel (VII) dargestellte Verbindung (VII) A¹-X²-Z (VII)worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist, oder ein Salz davon wird mit einem durch die Formel
worin L³ eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend beschrieben definiert sind, dargestellten Hydrazinderivat oder einem Salz davon umgesetzt und anschließend wird die Schutzgruppe der Aminogruppe unter Bilden der durch Formel (V) dargestellten Verbindung (V)
worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist, oder eines Salzes davon entschützt.
Diese Reaktion setzt das reaktionsfähige Derivat, die Reaktionsbedingungen, das Reaktionslösungsmittel und die Reaktionszeit ein, die den bei der Reaktion zwischen Verbindung (VI) und Verbindung (VII) in dem vorstehend beschriebenen Verfahren C ähnlich oder dazu analog sind.
Zum Entschützen der Schutzgruppe einer Aminogruppe, wird ein Verfahren an sich oder ein dazu analoges Verfahren, zum Beispiel durch Verwenden einer Säure, einer Base, einer Reduktion, Ultraviolett, Palladiumacetat und dergleichen eingesetzt.
Verfahren I
Ein Amidstickstoffatom in der durch Formel (XI) dargestellten Verbindung (XI)
worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist, wird unter Herstellen der durch Formel (XII) dargestellten Verbindung (XII)
worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist, oder eines Salzes davon aminiert.
Ein bei dieser Aminierung bevorzugt eingesetztes Aminierungsmittel kann zum Beispiel ein O-Acylhydroxylamin wie etwa O-Diphenylphosphinylhydroxylamin, Hydroxylamin-O-sulfat, O-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl)hydroxylamin und dergleichen sein.
Diese Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart einer Base ausgeführt. Eine bevorzugte Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallhydrid wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid, ein Alkalimetallhydroxid wie etwa Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, ein Erdalkalimetallhydroxid wie etwa Magnesiumhydroxid und Calciumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat wie etwa Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, eine anorganische Base eines Alkalimetallhydrogencarbonats wie etwa Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, ein Alkalimetallalkoholat wie etwa Natriummethylat, Natriumethylat, Kaliummethylat und tert-Butoxykalium, eine organische Base wie etwa Trimethylamin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, ein Lithiumsalz wie etwa Methyllithium, n-Butyllithium, sec-Butyllithium und tert-Butyllithium sowie ein Lithiumamid wie etwa Lithiumdiisopropylamid sein.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel ausgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel kann ein bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren A beispielhaft angeführtes sein.
Obwohl bei der Reaktion eine Base in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 20 Mol je Mol Verbindung (XI) eingesetzt wird, kann die Base manchmal selbst als Lösungsmittel dienen.
Die Reaktionstemperatur ist etwa –100°C bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa –78°C bis etwa 100°C.
Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit vom Typ der Verbindung (XI), dem Aminierungsmittel, der Base und dem Lösungsmittel sowie der Reaktionstemperatur schwanken und ist üblicherweise etwa 1 Stunde bis etwa 200 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Minuten bis etwa 100 Stunden.
Verfahren J
Eine Aminoschutzgruppe in der durch Formel (XI) dargestellten Verbindung (XIII)
worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben ist, oder ein Salz davon wird unter Herstellen einer durch (III) dargestellten Verbindung (III)
worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist, oder eines Salzes davon entschützt.
Zum Entschützen der Schutzgruppe einer Aminogruppe, wird ein Verfahren an sich oder ein dazu analoges Verfahren, zum Beispiel durch Verwenden einer Säure, einer Base, einer Reduktion, Ultraviolett, Palladiumacetat und dergleichen eingesetzt.
Verfahren K
Eine durch Formel (XIV)
oder Formel (XV)
worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist, dargestellte Verbindung (XIX) und Verbindung (XV) oder ein Salz davon wird durch eine durch die Formel R-SO₂Q dargestellte Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist, unter Bilden einer durch Formel (IV)
oder Formel (VI)
worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist, dargestellten Verbindung (IV) beziehungsweise Verbindung (VI) sulfonyliert.
Verfahren L
Eine durch Formel (VIII) dargestellte Verbindung (VIII)
worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist, oder ein Salz davon, kann unter Verwenden von Verbindung (II) mit Verbindung (XVI), Verbindung (IV) mit Verbindung (XVII) und Verbindung (VI) mit Verbindung (XVIII) durch die bei den Verfahren A, B beziehungsweise C beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren G wird eine vor einem Schritt des Entschützens erhaltene Verbindung, die durch die Formel
worin L¹ und L² jeweils eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe sind und die anderen Symbole wie vorstehend beschrieben definiert sind, dargestellt wird oder ein Salz davon und eine durch ihr Unterziehen einem geeigneten Schritt des Entschützens erhaltene Verbindung oder ein Salz davon von einer Verbindung, die durch die Formel
worin L^1a und L^2a jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe sind und die anderen Symbole wie vorstehend beschrieben definiert sind, dargestellt wird oder einem Salz davon umfaßt, worunter eine durch die Formel
worin L^1a und L^2a ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe sind und R^1' und R^2' unter Bilden eines gegebenenfalls substituierten Rings aneinander gebunden sind oder R^1' ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist und ein Substituent an X¹ und R^2' unter Bilden eines gegebenenfalls substituierten Rings aneinander gebunden sind und die anderen Symbole wie vorstehend beschrieben definiert sind, dargestellte Verbindung oder ein Salz davon eine neue Verbindung ist und als Zwischenprodukt zum Synthetisieren einer durch Formel (I) dargestellten Verbindung oder eines Salzes davon brauchbar ist.
In der vorstehend dargestellten Formel kann eine durch L^1a und L^2a dargestellte Aminogruppe zum Beispiel einer durch L dargestellten Schutzgruppe für eine Aminogruppe ähnlich sein und kann auch eine „von einer Sulfonsäure abgeleitete Acylgruppe" oder „von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe" als Substituent an einer durch R dargestellten „gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppe" und „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe" sein. Es ist bevorzugt, daß eines von L^1a und L^2a kein Wasserstoff ist und es ist bevorzugter, daß L^1a eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist, während L^2a ein Wasserstoffatom ist.
Ein derartiges Zwischenprodukt ist vorzugsweise eine Verbindung, bei der R^1' und R^2' aneinander gebunden sind und mit -N-X¹-CD-N- zusammengenommen eine durch die Formel
worin X³ gegebenenfalls substituiertes C_1-2-Alkylen ist, X⁴ gegebenenfalls substituiertes C_1-3-Alkylen ist und D ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, dargestellte Gruppe bilden, bevorzugter eine Verbindung, bei der R^1' und R^2' aneinander gebunden sind und mit -N-X¹-CD-N- zusammengenommen eine durch die Formel
dargestellte Gruppe bilden, worin n 1 oder 2 ist, m'' 1 oder 2 ist, R⁸ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Mercaptogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxygruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Thiocarbamoylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe (vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe, eine Cyangruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Thiocarbamoylgruppe) ist, und D ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist und insbesondere eine Verbindung, bei der R^1' und R^2' aneinander gebunden sind und mit -N-X¹-CD-N- zusammengenommen eine durch die Formel
worin n 1 oder 2 ist und m 2 oder 3 ist (bevorzugter n = 1 und m = 2) dargestellte Gruppe bilden.
Ein derartiges Synthesezwischenprodukt kann auch eine Verbindung, bei der ein Substituent an X¹ und R² aneinander gebunden ist und eine durch -X¹-CD-N(R²)- dargestellte zweiwertige Gruppe eine durch die Formel
dargestellte Gruppe ist, worin X⁵ eine Bindung oder gegebenenfalls substituiertes Methylen ist, X⁶ gegebenenfalls substituiertes C_2-3-Alkylen ist und D ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, bevorzugter eine Verbindung sein, bei der ein Substituent an X¹ und R² aneinander gebunden ist und eine durch -X¹-CD-N(R²)- dargestellte zweiwertige Gruppe eine durch die Formel
worin n' 0 oder 1 ist und m' 2 oder 3 ist (bevorzugter n' = 0 und m' = 2) dargestellte Gruppe ist.
Jede in den vorstehend beschriebenen Verfahren A bis L eingesetzte Ausgangsverbindung (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) und (XVIII) kann durch ein sich bekanntes Verfahren oder ein analoges Verfahren hergestellt werden.
Wenn eine jeweils durch eine erfindungsgemäße Reaktion erhaltene Verbindung in freier Form vorliegt, dann kann sie gemäß einem Standardverfahren in ein Salz umgewandelt werden und wenn sie in Form eines Salzes erhalten wird, dann kann sie in eine freie Form oder andere Salze umgewandelt werden.
Eine auf diese Weise erhaltene Verbindung (I) kann aus einem Reaktionsgemisch durch ein an sich bekanntes Verfahren wie etwa Extraktion, Einengen, Neutralisation, Filtration, Umkristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
Ein Salz von Verbindung (I) kann durch Zufügen einer anorganischen oder organischen Säure zu Verbindung (I) durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden.
Wenn Verbindung (I) als ein Stereoisomer vorliegen kann, werden alle derartigen individuellen Isomeren und Gemische davon vom Erfindungsumfang umfaßt und jedes derartige Isomer kann nötigenfalls ausschließlich hergestellt werden.
Es ist ferner möglich, daß Verbindung (I) oder ein Salz davon ein Hydrat ist und sowohl ein Hydrat als auch ein Anhydrid sind in der Erfindung eingeschlossen.
Eine Verbindung, die als Struktureinheit eine durch Formel
worin R^1' und R^2' unter Bilden eines gegebenenfalls substituierten Rings aneinander gebunden sind, oder R^1' ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist und ein Substituent von X¹ und R^2' unter Bilden eines gegebenenfalls substituierten Rings aneinander gebunden sind und die anderen Symbole wie vorstehend beschrieben definiert sind, dargestellte zweiwertige Gruppe aufweist, oder ein Salz davon (einschließlich Verbindung (I), vorzugsweise eine Verbindung, die als Struktureinheit eine durch die Formel
worin B ein gegebenenfalls substituierter Piperazinonring ist und R³ wie vorstehend beschrieben definiert ist, dargestellte zweiwertige Gruppe aufweist, oder ein Salz davon und eine Verbindung, die als Struktureinheit eine durch Formel
worin Ring E ein gegebenenfalls substituierter Pyrrolidonring ist und R³ wie vorstehend beschrieben definiert ist, dargestellte zweiwertige Gruppe aufweist, oder ein Salz davon und dergleichen) weist die Wirkung des Nachahmens irgendwelcher verschiedener Peptide (einschließlich Proteine) (insbesondere eine Wirkung des Nachahmens eines Peptids an der Stelle, an der das Peptid seine physiologische Wirkung ausübt) auf und ist dementsprechend als Enzymhemmer, Rezeptorregulator (z. B. Rezeptorantagonist, Rezeptoragonist), Ionenkanalregulator (z. B. Ionenkanalblocker, Ionenkanalöffner) und dergleichen brauchbar. Es ist somit möglich, die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes durch das Nachahmen der katalytischen Stelle und/oder Substratbindungsstelle eines Enzyms zu hemmen und eine Verwendung als Agonist oder Antagonist eines Rezeptors ist durch Nachahmen eines Rezeptorliganden ebenfalls möglich.
Derartige Enzymhemmer können zum Beispiel Hemmer eines aktivierten Gerinnungsfaktprs wie etwa Hemmer des aktivierten Gerinnungsfaktors X, Thrombinhemmer und Hemmer des aktivierten Gerinnungsfaktors VII, Plasminhemmer, Kallikreinhemmer, Stickstoffmonoxidsynthetasehemmer, HIV-Reverstranskriptasehemmer, HIV-Proteasehemmer, Farnesylproteintransferasehemmer, verschiedene Matrixmetalloproteasehemmer, Tyrosinphosphatasehemmer, Cyclin-abhängige Kinasehemmer, Proteintyrosinkinasehemmer, verschiedene Proteinkinasehemmer, Telomerasehemmer, Cathepsinhemmer, Elastasehemmer, Phosphodiesterasehemmer, verschiedene Serinproteasehemmer, Interleu kin-1β-umwandelnde Enzymhemmer, verschiedene Cysteinproteasehemmer und dergleichen sein, während Rezeptorregulatoren zum Beispiel Antagonisten und Agonisten von Rezeptoren einschließlich Fibrinogenrezeptoren wie etwa Glycoprotein (GP) IIb/IIIa, Integrine (Vitronectinrezeptoren), Thrombinrezeptoren, Orphan-Rezeptoren, intranukleäre Rezeptoren, Adrenalinrezeptoren, Histaminrezeptoren, Angiotensin-II-Rezeptoren, Endoserinrezeptoren, Leukotrienrezeptoren, Thromboxanthinrezeptoren, Chemokinrezeptoren, Opioidrezeptoren, Adenosinrezeptoren, Tachykininrezeptoren wie etwa Substanz P oder Neurokinine, Bradykininrezeptoren, Prostaglandinrezeptoren, Dopaminrezeptoren, Serotoninrezeptoren, Rezeptoren des adrenocorticotropes Hormon freisetzenden Faktors (CRF), LH-RH-Rezeptoren, Somatostatinrezeptoren, Glucagonrezeptoren, verschiedene G-Protein-konjugierte Rezeptoren, insulinartige Wachstumsfaktorrezeptoren (IGF) und Rezeptoren verschiedener Wachstumsfaktoren wie etwa epitheliale Wachstumsfaktoren (EGF), Fibrozytenwachstumsfaktoren (FGF), aus Blutplättchen stammende Wachstumsfaktoren (PDGF), Hepatozytenwachstumsfaktoren (HGF), Wachstumsfaktoren des vaskulären Endothels (VEGF), Transformationswachstumsfaktoren (TGF), Nervenwachstumsfaktoren (NGF) und Tumornekrosefaktoren (TNF), Erythropoietin (EPO), Thrombopoietin (TPO), Rezeptoren verschiedener stimulierender Faktoren wie etwa Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor (M-CSF), Rezeptoren verschiedener Zytokine wie etwa Interleukin-1, Interleukin-6 und Interleukin-8 als auch Hormonrezeptoren und Ionenkanalregulatoren können zum Beispiel Antagonisten und Agonisten von Ionenkanälen für Calcium, Kalium und Chlor sein.
Jedes Zwischenprodukt (XIX) und (XXVIII), das beim Konzipieren der Moleküle derartiger Enzymhemmer, Rezeptorregulatoren (z. B. Rezeptorantagonisten, Rezeptoragonisten) und Ionenkanalregulatoren (z. B. Ionenkanalblocker und Ionenkanalöffner) insbesondere als ein ein Peptid nachahmendes Rückgrat brauchbar ist, kann zum Beispiel durch die in den Abschnitten [1] bis [6] beschriebenen Verfahren oder die in den nachstehend beschriebenen Abschnitten [7] bis [9] beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
worin jedes Symbol wie vorstehend beschrieben definiert ist. Verfahren zum Herstellen von Verbindung (XIX)

[1] Verfahren M: Eine Synthese kann durch Unterziehen einer Hydrazinverbindung (XX) einer intramolekularen Acylierung durchgeführt werden. Üblicherweise wird ein Lösungsmittel eingesetzt, das nicht an der Reaktion beteiligt ist und es wird eine Kondensation mit einer Carbonsäure vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Es ist ferner möglich, eine Reaktion in Gegenwart eines Basen- oder Säurekatalysators auszuführen.
[2] Verfahren N: Eine Synthese kann mittels einer Ringschlußreaktion einer Säurehydrazidverbindung (XXI) durchgeführt werden. Wenn Q⁴ eine Abgangsgruppe ist, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base ausgeführt. Es ist ferner möglich, daß Q⁴ eine Hydroxygruppe ist und in einem solchen Fall kann eine Synthese durch eine Mitsunobu-Reaktion durchgeführt werden. Wenn Q⁴ zusammen mit R⁸ eine konjugierte Doppelbindung bildet, kann eine Synthese leicht durch Ausführen einer Konjugatadditionsreaktion in Gegenwart eines Basenkatalysators durchgeführt werden.
[3] Verfahren O: Eine Synthese kann durch Ausführen einer Ringschlußreaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt werden.
[4] Verfahren P: Eine Synthese kann durch Ausführen einer Reaktion einer Aminosäurehydrazidverbindung (XXIII) in Gegenwart einer Base mit 1,2-Dibromethan (anstatt der Bromstruktureinheit kann eine Abgangsgruppe wie etwa Iod oder Trifluormethansulfonyloxy vorliegen) durchgeführt werden.
[5] Verfahren Q: Eine Synthese kann durch Unterziehen einer Piperazinonverbindung (XXIV) einer Aminierungsreaktion zum Beispiel in Gegenwart einer Base wie etwa Natriumhydrid unter Verwenden eines Aminierungsmittels wie etwa O-Diphenylphosphinylhydroxylamin durchgeführt werden.
[6] Verfahren R: Verbindung (XXVII) kann durch Unterziehen einer Carbonylverbindung (XXV) oder (XXVI) oder einer acetalgeschützten Form einer Ringschlußreaktion in Gegenwart eines Säurekatalysators synthetisiert werden. Nachfolgend wird Verbindung (XXVII) gemäß Verfahren 5 hydriert, wodurch Verbindung (XIX) synthetisiert wird.

Verfahren zum Herstellen von Verbindung (XXVIII)

[7] Verfahren M: Eine Synthese kann durch Unterziehen einer Hydrazinverbindung (XXIX) einer intramolekularen Acylierung durchgeführt werden. Üblicherweise wird ein Lösungsmittel eingesetzt, das an der Reaktion nicht beteiligt ist und eine Kondensation mit einer Carbonsäure wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Es ist ferner möglich, eine Reaktion in Gegenwart eines Basen- oder Säurekatalysators auszuführen.
[8] Verfahren N: Eine Synthese kann mittels einer Ringschlußreaktion einer Säurehydrazidverbindung (XXX) durchgeführt werden. Wenn Q⁴ eine Abgangsgruppe (zum Beispiel eine Dimethylsulfoniumgruppe, Brom, Iod, verschiedene Sulfonyloxygruppen) ist, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base ausgeführt. Es ist ferner möglich, daß Q⁴ eine Hydroxygruppe ist und in einem derartigen Fall kann eine Synthese durch eine Mitsunobu-Reaktion durchgeführt werden.
[5] Verfahren Q: Eine Synthese kann durch Unterziehen einer Pyrrolidinonverbindung (XXXI) einer Aminierungsreaktion zum Beispiel in Gegenwart einer Base wie etwa Natriumhydrid unter Verwenden eines Aminierungsmittels wie etwa O-Diphenylphosphinylhydroxylamin durchgeführt werden.

Da eine erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ein Salz davon eine niedrige Toxizität aufweist und sicher ist und sie einen FXa hemmt und eine Antigerinnungswirkung aufweist, ist sie bei der Prophylaxe oder Behandlung einer Krankheit wie etwa den nachstehend aufgeführten bei Tieren, insbesondere bei Säugern (zum Beispiel Mensch, Affe, Katze, Schwein, Pferd, Rind, Maus, Ratte, Meerschweinchen, Hund, Kaninchen) brauchbar und ist insbesondere bevorzugt, wenn sie bei der Prophylaxe oder Behandlung eines durch atriale Fibrillierung ausgelösten Hirninfarkts und einer Phlebothrombose verwendet wird.
Gehirn:
Ein durch atriale Fibrillierung ausgelöster Hirninfarkt, akute ischämische Apoplexie, akute Hirnthrombose, zerebrovaskulärer Krampf nach subarachnoider Blutung, Alzheimer-Krankheit, transiente zerebrale ischämische Attacke (TIA), gemischte Demenz, zerebrovaskuläre/Multiinfarkt-Demenz
Herz:
Akuter Herzinfarkt, Folgeerkrankung eines Herzinfarkts, instabile Angina, Angina pectoris, Gefäßwiederverschluß und Restenose nach koronarer Intervention wie etwa Stent, PTCA (perkutane transluminale Koronarangioplastie) und Atherektomie
Periphere Organe:
Phlebothrombose, periphere Blutkrankheit, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, chronische Nierenkrankheit (zum Beispiel diabetische Nephrose, chronische Glomerulonephritis, IgA-Nephrose), diabetische Kreislaufstörung, Schmerz, Neuropathie
Andere:
Durch Dialyse ausgelöste Thrombozytopänie, Thrombozytopänie nach einem größeren Eingriff, arterielle Sklerose, Krebsmetastase, systemisches Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) oder mit Pankreatitis oder Krebs verwandte disseminierte, intravaskuläre Gerinnung (DIC), Implantatabstoßung, Implantatorganschutz oder -verbesserung, mit Schock oder DIC verwandtes Versagen verschiedener Organe (zum Beispiel Lungeninsuffizienz, Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz).
Eine Verbindung (I) der Erfindung oder ein Salz davon kann oral oder parenteral so wie sie ist oder in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht werden.
Eine Verbindung (I) oder ein Salz davon enthaltende Formulierung kann oral in einer Dosierungsform wie etwa Tabletten (einschließlich zuckerbeschichteter Tabletten und filmbeschichteter Tabletten), Pillen, Granulate, Pulver, Kapseln (einschließlich Weichkapseln), Sirupe, Emulsionen und Suspensionen gegeben werden, während sie parenteral in einer Dosierungsform wie etwa Injektion, Infusion und Tropfformulierungen sowie Suppositorien gegeben werden kann.
Obschon die Menge der Verbindung (I) oder eines Salzes davon in einer Formulierung der Erfindung in Abhängigkeit von der Form der Formulierung schwanken kann, ist sie üblicherweise 2 bis 85 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 70 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge der Formulierung.
Als Verfahren zum Formulieren von Verbindung (I) oder eines Salzes davon zu einer vorstehend beschriebenen Dosierungsform kann ein in der Technik allgemein eingesetztes Verfahren angewandt werden. Ferner können zum Herstellen einer vorstehend beschriebenen Dosierungsform geeignete Mengen üblicherweise auf pharmazeutischem Gebiet eingesetzter, geeigneter Additive wie etwa Arzneimittelträger, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel, Gleitmittel, Süßstoffe, Tenside, Suspendiermittel, Emulgatoren und dergleichen eingearbeitet werden.
Zum Beispiel kann Verbindung (I) oder ein Salz durch Einarbeiten eines Arzneimittelträgers, eines Bindemittels, eines Zerfallhilfsmittels, eines Gleitmittels und dergleichen zu einer Tablette formuliert werden, während sie durch Einarbeiten eines Arzneimittelträgers, eines Bindemittels, eines Zerfallhilfsmittels und dergleichen zu einer Pille oder einem Granulat formuliert werden kann. Sie kann auch durch Einarbeiten eines Arzneimittelträgers zu einem Pulver oder einer Kapsel, durch Einarbeiten eines Süßstoffs zu einem Sirup und durch Einarbeiten eines Suspendiermittels, eines Tensids eines Emulgators zu einer Emulsion oder einer Suspension und dergleichen formuliert werden.
Ein Arzneimittelträger kann zum Beispiel Lactose, Zucker, Glucose, Stärke, Sucrose, mikrokristalline Cellulose, Lakritzpulver, Mannit, Natriumhydrogencarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat und dergleichen sein.
Ein Bindemittel kann zum Beispiel 5 bis 10 Gew.-% Stärkeleim, 10 bis 20 Gew.-% Gummiarabicum oder Gelatine, 1 bis 5 Gew.-% Tragacanthgummi, Carboxymethylcellulose, Natriumalginat, Glycerin und dergleichen sein.
Ein Zerfallhilfsmittel kann zum Beispiel eine Stärke, Calciumcarbonat und dergleichen sein.
Ein Gleitmittel kann zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure, Calciumstearat, gereinigter Talk und dergleichen sein.
Ein Süßstoff kann zum Beispiel Glucose, Fructose, Invertzucker, Sorbit, Xylit, Glycerin, Einfachsirup und dergleichen sein.
Ein Tensid kann zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80, Sorbitanmonofettsäureester, Polyoxylstearat 40 und dergleichen sein.
Ein Suspendiermittel kann zum Beispiel Gummiarabicum, Natriumalginat, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Bentonit und dergleichen sein.
Ein Emulgator kann zum Beispiel Gummiarabicum, Tragacanthgummi, Gelatine, Polysorbat 80 und dergleichen sein.
Ferner können zum Formulieren von Verbindung (I) oder eines Salzes davon zu einer vorstehend beschriebenen Dosierungsform nötigenfalls geeignete Mengen üblicherweise auf pharmazeutischem Gebiet eingesetzter, geeigneter Additive wie etwa Farbmittel, Konservierungsmittel, Aromen, Würzmittel, Stabilisatoren, Verdickungsmittel und dergleichen eingearbeitet werden.
Eine Verbindung (I) oder ein Salz davon enthaltende erfindungsgemäße Formulierung ist stabil und weist eine niedrige Toxizität auf und kann sicher verwendet werden. Ihre tägliche Dosis kann in Abhängigkeit vom Zustand und dem Körpergewicht des Patienten, dem Typ der Verbindung und dem Verabreichungsweg schwanken und ist üblicherweise etwa 1 bis 1000 mg als aktiver Bestandteil (Verbindung (I) oder ein Salz davon) je Tag bei einem etwa 60 kg wiegenden Erwachsenen, wenn sie einem Patienten mit Thrombose oral gegeben wird, vorzugsweise etwa 3 bis 300 mg, bevorzugter etwa 10 bis 200 mg, die auf einmal oder verteilt auf zwei oder 3 Dosen gegeben werden können.
Wenn Verbindung (I) der Erfindung oder ein Salz davon parenteral gegeben wird, wird sie üblicherweise in einer flüssigen Formulierung (zum Beispiel Injektionsformulierung) gegeben. In einem derartigen Fall kann eine einzelne Dosis in Abhängigkeit von dem Zielorgan, dem Zustand und der Verabreichungsweise schwanken und ist üblicherweise etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg je kg Körpergewicht, wenn sie in einer Injektionsformulierung gegeben wird, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 50 mg, bevorzugter etwa 0,01 bis etwa 20 mg, die bequem über eine intravenöse Injektion gegeben werden. Außer der intravenösen Injektionsformulierung kann in der Injektionsformulierung auch eine subkutane Injektionsformulierung, eine intradermale Injektionsformulierung, eine intramuskuläre Injektionsformulierung und eine Tropfinjektionsformulierung eingeschlossen sein und eine perkutane Iontophoreseformulierung ist in einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung enthalten. Jede derartige Injektionsformulierung kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, d. h. durch Lösen, Suspendieren oder Emulgieren von Verbindung (I) der Erfindung oder eines Salzes davon in einer aseptischen wäßrigen oder öligen Flüssigkeit hergestellt werden. Eine wäßrige Flüssigkeit für eine Injektion kann zum Beispiel eine physiologische Kochsalzlösung und eine Glucose oder andere Hilfsmittel (zum Beispiel D-Sorbit, D-Mannit, Natriumchlorid und dergleichen), die in Kombination mit einem geeigneten Löslichmacher wie etwa einem Alkohol (zum Beispiel Ethanol), einem Polyalkohol (zum Beispiel Propylenglykol, Polyethylenglykol), einem nichtionischen Tensid (zum Beispiel Polysorbat 80, HCO-50) und dergleichen verwendet werden können, enthaltende isotone Lösung sein. Eine ölige Flüssigkeit kann zum Beispiel ein Sesamöl und ein Sojabohnenöl sein, das in Kombination mit einem Löslichmacher wie etwa Benzylbenzoat und Benzylalkohol verwendet werden kann. Diejenigen, die ebenfalls eingearbeitet werden können, sind ein Puffermittel (zum Beispiel Phosphatpuffer und Natriumacetatpuffer), ein Analgetikum (zum Beispiel Benzalkoniumchlorid und Procainhydrochlorid), ein Stabilisator (zum Beispiel Humanserumalbumin und Polyethylenglykol), ein Konservierungsmittel (zum Beispiel Benzylalkohol und Phenol) und dergleichen. Eine so hergestellte Injektionsformulierung ist normalerweise in einer Ampulle enthalten.
Eine Formulierung der Erfindung kann in Kombination mit einem thrombolytischen Mittel (zum Beispiel TPA, Heparin und Urokinase), einem Alzheimer-Behandlungsmittel (zum Beispiel Avan und Calan), einem Cholesterinbehandlungsmittel (zum Beispiel HMG-CoA-Reduktasehemmer wie etwa Simvastatin und Pravastatin), einem TG-Reduktionsmittel (zum Beispiel Clofibrat), einem AII-Antagonisten (zum Beispiel Blopress), einem Antiblutplättchenmittel (zum Beispiel Aspirin), einem Ca-Antagonisten (zum Beispiel Calslot und Amlodipin) und dergleichen geeignet verwendet werden und eine geeignete Menge jedes dieser Mittel kann eingearbeitet werden.
BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Bezugsbeispielen, Beispielen, Formulierungsbeispielen und Versuchen, die nur als Beispiele dienen und nicht zum Einschränken der Erfindung gedacht sind und ohne vom Erfindungsumfang abzuweichen abgeändert werden können, weiter genau erläutert.
Die Elution bei der Säulenchromatographie in den Bezugsbeispielen und Beispielen wurde unter Überwachen durch DSC (Dünnschichtchromatographie) ausgeführt. Bei der DSC-Überwachung wurde eine durch Merck hergestellte DSC-Platte 60F254 verwendet und die Entwicklung wurde unter Verwenden des Lösungsmittels ausgeführt, das als Elutionsmittel bei der Säulenchromatographie verwendet wurde, während ein UV-Detektor zum Nachweis verwendet wurde. Das in die Säule gepackte Kieselgel war durch Merck hergestelltes Kieselgel 60 (70 bis 230 Mesh). Das NMR-Spektrum wurde durch ein Spektrometer Modell Varian Gemini 200 unter Verwenden von Tetramethylsilan als interner oder externer Standard bestimmt und die Daten wurden als Gesamt-δ-Werte in ppm dargestellt. Das IR-Spektrum wurde durch ein Shimadzu-Spektrometer Modell FTZR-8200 bestimmt. Eine in Klammern in Verbindung mit einem Lösungsmittelgemisch angegebene Zahl ist das Volumenverhältnis der Lösungsmittelbestandteile. Der in Verbindung mit einer Lösung angegebene %-Wert ist die in 100 ml der Lösung enthaltene Menge in Gramm. Die folgenden Abkürzungen werden in den Bezugsbeispielen und Beispielen eingesetzt.

s:: Singulett
d:: Dublett
t:: Triplett
q:: Quartett
dd:: Dublett von Dubletts
m:: Multiplett
br:: breit
brs:: breites Singulett
J:: Kopplungskonstante
WSC:: wasserlösliches Carbodiimid
THF:: Tetrahydrofuran
DMF:: Dimethylformamid
DMSO:: Dimethylsulfoxid
HOBt:: 1-Hydroxybenzotriazol

BEISPIELE
Bezugsbeispiel 1
4-(tert-Butoxycarbonyl)-2-piperazinon
Einem Gemisch von 2-Piperazinon (3,00 g) in Acetonitril (50 ml) wurde tropfenweise Di-tert-butyldicarbonat (7,20 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter verringertem Druck wurden die ausgefallenen Kristalle unter Erhalten der Titelverbindung (4,77 g) als farblose Kristalle mit Ether gewaschen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 3.33–3.43 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.09 (2H, s), 6.40–6.70 (1H, br).
IR (KBr): 1696, 1667, 1400, 1341, 1130 cm^–1
Bezugsbeispiel 2
4-Benzyloxycarbonyl-2-piperazinon
Ein Gemisch von 2-Piperazinon (10 g), Benzylchlorcarbonat (20,5 g) und Natriumcarbonat (31,8 g) in Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₂) und eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat – Ether gewaschen und unter Erhalten der Titelverbindung (18,5 g) als farblose Kristalle getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.35–3.47 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.17 (2H, s), 6.22–6.42 (1H, br), 7.37 (5H, s).
IR (KBr): 1711, 1663, 1412, 1337, 1287 cm^–1.
Bezugsbeispiel 3
4-Benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-2-on
Einer Lösung von N-Benzyloxycarbonylglycin (10,5 g) und 2,2-Diethoxyethylamin (7,33 g) in Acetonitril (50 ml) wurde WSC (10,5 g) unter Kühlen auf Eis zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und verdünnter Salzsäure vereinigt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₂) und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde mit p-Toluolsulfonsäure (951 mg) und Toluol (150 ml) vereinigt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nachdem man hatte abkühlen lassen, wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat vereinigt, nacheinander mit gesättigtem, wäßrigem Natriumticarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₂) und anschließend eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und unter Erhalten der Titelverbindung (7,37 g) als farblose Kristalle getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.30 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.50–5.68 (1H, m), 6.29–6.48 (1H, m), 7.38 (5H, s), 7.50–8.00 (1H, br).
IR (KBr): 1698, 1649, 1410, 1321, 1107, 957, 760 cm^–1.
Bezugsbeispiel 4
4-Benzyloxycarbonyl-1-(tert-butoxycarbonylamino)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin
Verfahren 1
Eine Lösung von tert-Butoxycarbonylhydrazin (3,96 g) und N-Benzyloxycarbonyl-N-(2,2-diethoxyethyl)glycin (9,76 g) in Acetonitril (100 ml) wurde mit WSC (5,75 g) behandelt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt wurde und anschließend wurde die organische Phase mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat, wäßriger Citronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und anschließend eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Toluol (200 ml) gelöst, mit p-Toluolsulfonsäurehydrat (285 mg) vereinigt und anschließend 90 Minuten bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und anschließend eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan:Ethylacetat = 3:2) unter Erhalten von 4-Benzyloxycarbonyl-1-(tert-butoxycarbonylamino)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin (1,84 g) als farbloses Öl gereinigt.
Verfahren 2
Ein Gemisch aus tert-Butoxycarbonylhydrazin (53 g), Brornacetaldehyddimethylacetal (63,88 g), Kaliumcarbonat (52 g) und Kaliumiodid (62,7 g) in DMF (350 ml) wurde 15 Stunden bei 70°C gerührt. Etwaiges Unlösliches wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit N-Benzyloxycarbonylglycin (79 g), HOBt (58 g) und WSC (87 g) vereinigt und anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der anschließend zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt wurde und die organische Phase wurde mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat, wäßriger Citronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Toluol (1200 ml) gelöst und mit p-Toluolsulfonsäurehydrat (16,4 g) in 4 Anteilen im Abstand von 30 Minuten behandelt und 10 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan:Ethylacetat = 3:1) unter Erhalten von 4-Benzyloxycarbonyl-1-(tert-butoxycarbonylamino)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin (19,36 g) als farbloses Öl gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 4.44 (2H, s), 5.21 (2H, s), 5.70 (1H, m), 6.38 (1H, m), 6.66 (1H, brs), 7.37 (5H, s).
IR (KBr): 3281, 1705, 1421, 1400, 1368, 1346, 1248, 1161 cm^–1.
Bezugsbeispiel 5
1-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazin
Verfahren 1
Eine Lösung von 4-Benzyloxycarbonyl-1-(tert-butoxycarbonylamino)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin (1,8 g) und 10% Pd/C (300 mg) in Methanol (40 ml) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten von 1-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-piperazinon als farbloses Öl eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (9H, s), 3.18 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.61 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.78 (1H, brs).
Die sich ergebende Lösung von 1-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-piperazinon in Ethylacetat (20 ml) und 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung (20 ml) wurden bei 0°C mit 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid (1,36 g) behandelt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan:Ethylacetat = 1:2) unter Erhalten von 1-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (848 mg) als farbloser amorpher Feststoff gereinigt.
Verfahren 2
Eine Lösung von 2,2-Dimethoxyethylamin (3 g) und Triethylamin (4,318 g) in Tetrahydrofuran (120 ml) wurde portionsweise bei 0°C mit 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid (7,45 g) behandelt und 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat vereinigt, um die organische Phase abzutrennen, die mit wäßriger Citronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten von N-(2,2-Dimethoxyethyl)-6-chlor-2-naphthalinsulfonamid als farbloses Öl eingeengt wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.09 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.31 (6H, s), 4.35 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.76 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.80–7.95 (4H, m), 8.41 (1H, s).
N-(2,2-Dimethoxyethyl)-6-chlor-2-naphthalinsulfonamid wurde in DMF (100 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (1,16 g, in Öl) vereinigt, auf 0°C gekühlt, tropfenweise mit einer Lösung von Ethylbromacetat (4,843 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) behandelt und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten von N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N-(6-chlor-2-naphthalinsulfonyl)glycinethylester als farbloses Öl eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.37 (6H, s), 3.38 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.99 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, s), 4.50 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.80–7.95 (4H, m), 8.40 (1H, s).
N-(6-Chlor-2-naphthalinsulfonyl)-N-(2,2-dimethoxyethyl)glycinethylester wurde mit Aceton (100 ml) und 4 N Salzsäure (50 ml) vereinigt und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Das Aceton wurde abdestilliert und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und anschließend wurde die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (70 ml) gelöst, mit tert-Butylcarbazat (3,76 g) vereinigt und anschließend 2 Stunden bei 70°C gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Erhalten von N-[2-(tert-Butoxycarbonylhydrazono)ethyl]-N-(6-chlor-2-naphthalinsulfonyl)glycinethylester (10,89 g) als farblose Kristalle mit Diisopropylether gewaschen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 3.95–4.15 (6H, m), 7.18 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.80–8.00 (5H, m), 8.42 (1H, s).
Eine Suspension von N-[2-(tert-Butoxycarbonylhydrazono)ethyl]-N-(6-chlor-2-naphthalinsulfonyl)glycinethylester (10,85 g) und Essigsäure (2,60 g) in Methanol (50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde portionsweise bei 0°C mit Natriumcyanborhydrid (2,11 g) behandelt und anschließend 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat vereinigt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und unter Erhalten der Titelverbindung (9,86 g) als farblose Kristalle eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (9H, s), 3.51 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.88 (2H, s), 6.63 (1H, brs), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.88–7.98 (3H, m), 8.35 (1H, s).
Bezugsbeispiel 6
1-(tert-Butoxycarbonylamino-4-(7-chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-2-piperazinon
Eine Lösung von 4-Benzyloxycarbonyl-1-(tert-butoxycarbonylamino)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin (2,93 g) und 10% Pd/C (600 mg) in Methanol (40 ml) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten von 1-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-piperazinon als farbloses Öl eingeengt.
Eine Lösung des sich ergebenden 1-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-piperazinons und Diisopropylethylamin (1,31 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde portionsweise mit 7-Chlor-4H-4-oxobenzopyran-3-sulfonylchlorid (2,36 g) unter Kühlen auf Eis behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (50 ml) gelöst und mit Natriumborhydrid (320 mg) unter Kühlen auf Eis behandelt und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit Triethylamin (5,126 g) vereinigt und mit Methansulfonylchlorid (1,938 g) bei 0°C behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat, wäßriger Citronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan:Ethylacetat = 1:1) unter Erhalten von 1-(tert-Butoxycarbonylamin)-4-(7-chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-2-piperazinon (1,456 g) als farbloser Feststoff gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 3.60–3.80 (4H, m), 4.01 (2H, s), 4.90 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.69 (1H, brs), 6.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.2 Hz).
Bezugsbeispiel 7
1-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-(4-vinylphenylsulfonyl)-2-piperazinon
Außer des Verwendens von 4-Vinylphenylsulfonylchlorid anstatt von 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid und Ausgehens von 4-Benzyloxycarbonyl-1-(tert-butoxycarbonylamino)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin (2,5 g) wurde ein dem in Bezugsbeispiel 5 ähnliches Verfahren eingesetzt, um die Titelverbindung (2,12 g) als farbloses amorphes Material zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 3.43 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.81 (2H, s), 5.48 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.91 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.68 (1H, brs), 6.77 (1H, dd, J = 11.0, 17.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz).
Bezugsbeispiel 8
1-(4-Pyridyl)-4-piperidon
Ein Gemisch aus 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (150 g), 4-Chlorpyridinhydrochlorid (190 g) und Triethylamin (320 g) in Ethanol (800 ml) wurde im verschlossenen Rohr 15 Stunden bei 150°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der durch Zugabe von 6 N wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht wurde, und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen wurde der sich daraus ergebende Rückstand in Hexan angerieben, durch Filtration gesammelt und anschließend unter Erhalten von 8-(4-Pyridyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (172 g) als blaßgelber Feststoff getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.78 (4H, m), 3.51 (4H, m), 4.00 (4H, s), 6.68 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz).
Eine Lösung von 8-(4-Pyridyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (172 g) in Aceton (700 ml) wurde mit 4 N Salzsäure (700 ml) vereinigt und 20 Minuten bei 50°C gerührt. Das Aceton wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe von wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen wurde der sich daraus ergebende Rückstand aus Ether kristallisiert, durch Filtration gesammelt und unter Erhalten der Titelverbindung (119 g) als blaßgelber Feststoff getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.57 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.75 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.72 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.33 (2H, d, J = 6.2 Hz).
Bezugsbeispiel 9
1-Amino-4-benzyloxycarbonyl-2-piperazinon
4-(Benzyloxycarbonyl)-2-piperazinon (4,685 g) wurde in DMF (170 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (800 mg, in Öl) unter Kühlen auf Eis vereinigt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde O-Diphenylphosphinylhydroxylamin (4,896 g) zugefügt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat vereinigt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und unter Erhalten der Titelverbindung 1-Amino-4-benzyloxycarbonyl-2-piperazinon (4,8 g) als farbloses Öl eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.56 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.79 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.22 (2H, s), 4.46 (2H, brs), 5.15 (2H, s), 7.36 (5H, s).
Bezugsbeispiel 10
4-Benzyloxycarbonyl-1-[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Eine Lösung von 1-Amino-4-benzyloxycarbonyl-2-piperazinon (2,49 g) und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidon (1,99 g) in Ethanol (40 ml) wurde mittels eines Soxhlet-Extraktors, der mit Molekularsieb 4A gepackt war, 15 Stunden unter Erhitzen zum Rückfluß entwässert. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten rohen 4-Benzyloxycarbonyl-1-{[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinyliden]amino}-2-piperazinons als Öl eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 2.26 (2H, m), 2.53 (2H, m), 3.50–3.90 (8H, m), 4.23 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.37 (5H, s).
Das sich daraus ergebende 4-Benzyloxycarbonyl-1-{[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinyliden]amino}-2-piperazinon wurde in Methanol (40 ml) gelöst, mit Essigsäure (1,2 g) unter Kühlen auf Eis vereinigt, gefolgt von Natriumcyanborhydrid (943 mg) und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, ge trocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat) unter Erhalten von 4-Benzyloxycarbonyl-1-[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (3,7 g) als farbloses, amorphes Material gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.75 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.08 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.76 (2H, m), 4.05 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.16 (3H, s), 7.36 (5H, s).
Bezugsbeispiel 11
1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon
Eine Lösung von 4-Benzyloxycarbonyl-1-[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (3,7 g) und 10% Pd/C (800 mg) in Methanol (150 ml) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten von 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon eingeengt.
Eine Lösung des sich ergebenden 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinons in Ethylacetat (30 ml) und eine 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung (30 ml) wurden bei 0°C mit 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid (2,24 g) vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde die organische Phase abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan:Ethylacetat = 1:2) unter Erhalten von 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (3,55 g) als farbloses, amorphes Material gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.60 (2H, m), 1.86 (1H, m), 2.50–2.75 (4H, m), 2.94 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.40–3.60 (4H, m), 3.86 (2H, s), 4.08 (2H, m), 7.14–7.27 (3H, m), 7.34 (1H, s).
Bezugsbeispiel 12
4-Benzyloxycarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Eine Lösung von 1-Amino-4-benzyloxycarbonyl-2-piperazinon (21,92 g) und 1-(4-Pyridyl)-4-piperidon (15,51 g) in Ethanol (500 ml) wurde mittels eines mit Molekularsieb 4A gepackten Soxhlet-Extraktors unter Rückfluss für 24 Stunden entwässert. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der in Methanol (300 ml) gelöst und unter Kühlen auf Eis mit Essigsäure (18,26 g), gefolgt von Natriumcyanborhydrid (7,16 g) vereinigt wurde und anschließend 3 Stunden bei 0°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung vereinigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten von 4-Benzyloxycarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (25,29 g) als blaßgelbes, amorphes Material eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.43–1.61 (2H, m), 1.93–2.02 (2H, m), 3.14–3.40 (3H, m), 3.53–3.58 (2H, m), 3.76–3.81 (2H, m), 3.96–4.03 (2H, m), 4.22 (2H, s), 5.16 (2H, s), 5.20–5.40 (1H, br), 6.86 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.37 (H, s), 8.11 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr): 2934, 2317, 1696, 1645, 1601, 1539, 1418 cm^–1.
Bezugsbeispiel 13
1-[1-(4-Pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon-trihydrochlorid
Eine Lösung von 4-Benzyloxycarbonyl-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (25,29 g) und eine 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (15,5 ml) in Methanol (300 ml) wurde mit 10% Pd/C (50% wasserfeucht, 5,00 g) vereinigt und 15 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (300 ml) gelöst und mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (31 ml) vereinigt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Erhalten von 1-[1-(4-Pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon-trihydrochlorid (20,16 g) als farblose Kristalle getrocknet.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.32–1.47 (2H, m), 1.0–1.99 (2H, m), 3.22–3.46 (5H, m), 3.68–3.75 (4H, m), 4.09–4.16 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.38 (2H, brs), 8.03–8.21 (2H, m), 10.25 (2H, brs), 13.80 (1H, brs).
Bezugsbeispiel 14
4-Benzyloxycarbonyl-1-{methyl[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon
Ein Gemisch aus 4-Benzyloxycarbonyl-1-[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (9,00 g), Kaliumcarbonat (3,46 g) und Methyliodid (29,81 g) in DMF (100 ml) wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) vereinigt und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran (1:1, 3 × 120 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (8,55 g) als farblose Kristalle aus Diisopropylether kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.12–1.30 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.60–1.85 (2H, m), 2.68–2.79 (2H, m), 2.79 (3H, s), 3.25–3.60 (3H, m), 3.67–3.72 (2H, m), 4.02–4.12 (2H, m), 4.12 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.36 (5H, s).
IR (KBr): 2930, 1694, 1669, 1427 cm^–1.
Bezugsbeispiel 15
4-Benzyloxycarbonyl-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon
Eine Lösung von 4-Benzyloxycarbonyl-1-{methyl[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon (8,49 g) in Trifluoressigsäure (20 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und ein Gemisch aus dem sich ergebenden Rückstand, 4-Chlorpyridin-hydrochlorid (4,35 g) und Triethylamin (11,54 g) in Ethanol (180 ml) wurde im verschlossenen Rohr 18 Stunden bei 150°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Zufügen von gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht und an schließend mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (2,23 g) als blaßgelbes, amorphes Material gereinigt wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30–1.55 (2H, m), 1.70–2.05 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.82–2.96 (2H, m), 3.25–3.65 (3H, m), 3.68–3.73 (2H, m), 3.81–3.87 (2H, m), 4.14 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.65 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.37 (5H, s), 8.25 (2H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr): 2953, 2878, 1705, 1667, 1597, 1512, 1414 cm^–1.
Bezugsbeispiel 16
1-{Methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon-dihydrochlorid
Eine Lösung von 4-Benzyloxycarbonyl-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon (2,22 g) und eine 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (2,6 ml) in Methanol (50 ml) wurde mit 10% Pd/C (50% wasserfeucht, 0,44 g) vereinigt und 5 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten der Titelverbindung (2,13 g) als gelbes, amorphes Material eingeengt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.12–1.50 (2H, br), 1.88–2.10 (2H, br), 2.73 (3H, s), 3.17–3.80 (9H, m), 4.15–4.21 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.21 (2H, brs), 10.00–10.35 (2H, br), 13.70–13.90 (1H, br).
Bezugsbeispiel 17
4-(7-Brom-4H-4-oxobenzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Eine Lösung von 4-Benzyloxycarbonyl-1-[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (3,19 g) und 10% Pd/C (0,64 g) in Methanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten von 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (1,93 g) als farbloses Öl eingeengt.
Eine Lösung des sich ergebenden 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinons (193 g) und N-Ethyldiisopropylamin (1,27 g) in Dichlormethan (60 ml) wurde portionsweise mit 7-Brom-4H-4-oxobenzopyran-3-sulfonylchlorid (2,33 g) unter Kühlen auf Eis behandelt und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan:Ethylacetat = 1:5) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (1,60 g) als farblose Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21–1.39 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.70–1.76 (2H, m), 2.70–2.81 (2H, m), 3.00–3.20 (1H, m), 3.57–3.62 (2H, m), 3.80–3.85 (2H, m), 3.98– 4.04 (2H, m), 4.14 (2H, s), 5.00–5.25 (1H, br), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.66 (1H, s).
IR (KBr): 2926, 1669, 1653, 1607, 1557, 1472, 1456, 1442 cm^–1.
Bezugsbeispiel 18
4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
4-(7-Brom-4H-4-oxobenzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (1,53 g) wurde in Methanol (25 ml) und Tetrahydrofuran (25 ml) suspendiert und mit Natriumborhydrid (148 mg) unter Kühlen auf Eis behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat vereinigt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der in Dichlormethan (200 ml) gelöst, mit Triethylamin (0,98 g) gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,33 g) bei 0°C vereinigt und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der unter Erhalten der Titelverbindung (1,03 g) als farblose Kristalle aus Diethylether kristallisiert wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22–1.41 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.72–1.79 (2H, m), 2.72–2.83 (2H, m), 3.05–3.19 (1H, m), 3.56–3.65 (4H, m), 3.95 (2H, s), 4.00–4.07 (2H, m), 4.87 (2H, s), 5.13 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.28 (1H, s).
IR (KBr): 2920, 1686, 1655, 1597, 1480, 1420 cm^–1.
Bezugsbeispiel 19
4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-(4-piperidinylamino)-2-piperazinon
Eine Lösung von 4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (980 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (2,6 ml) behandelt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser und 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung vereinigt, mit Dichlormethan extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der unter Erhalten der Titelverbindung (616 mg) als farblose Kristalle aus Diisopropylether kristallisiert wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.75–1.22 (2H, m), 1.63–1.69 (2H, m), 2.35–2.45 (2H, m), 2.88–3.05 (3H, m), 3.25–3.57 (7H, m), 3.84 (2H, s), 4.98 (2H, s), 5.47 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, s).
Bezugsbeispiel 20
2-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-N-[4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl]-acetamid
Eine Lösung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinylessigsäure (440 mg), 1-Amino-4-benzyloxycarbonyl-2-piperazinon (541 mg), Triethylamin (273 mg) und HOBt (333 mg) in DMF (30 ml) wurde mit WSC (518 mg) vereinigt und 15 Stun den bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt wurde, und die organische Phase wurde mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat, wäßriger Citronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten von N-(4-Benzyloxycarbonyl-2-oxo-1-piperazinyl)-2-[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinyl]acetamid (840 mg) eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.73 (2H, m), 2.00 (1H, m), 2.17 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.71 (2H, m), 3.67 (2H, m), 3.87 (2H, m), 4.10 (2H, m), 4.28 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.36 (5H, s), 7.76 (1H, br).
Eine Lösung von N-(4-Benzyloxycarbonyl-2-oxo-1-piperazinyl)-2-[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinyl]acetamid (840 mg) und 10% Pd/C (500 mg) in Methanol (35 ml) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten von N-(2-Oxo-1-piperazinyl)-2-[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinyl]acetamid als farbloser Sirup eingeengt. Eine Lösung des sich ergebenden 2-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-N-(2-oxo-1-piperazinyl)acetamids in Ethylacetat (40 ml) und 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung (40 ml) wurde bei 0°C mit 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid (470 mg) vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (420 mg) als farblose Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.71 (2H, m), 1.94 (1H, m), 2.10–2.25 (2H, m), 2.67 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.07 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.90–8.00 (3H, m), 8.36 (1H, s).
Bezugsbeispiel 21
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[methyl(4-piperidinyl)amino]-2-piperazinon-hydrochlorid
Eine Suspension von 1-{[1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidinyl]methylamino}-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (10,42 g) in Methanol (40 ml) wurde mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (20 ml) vereinigt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) vereinigt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Erhalten der Titelverbindung (9,21 g) als farblose Kristalle getrocknet.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.20–1.42 (2H, m), 1.60–1.90 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.60–2.90 (3H, m), 2.98–3.52 (7H, m), 3.70 (2H, s), 7.74 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.27–8.31 (2H, m), 8.31–8.65 (3H, m).
Bezugsbeispiel 22
tert-Butyl-3-methyl-5-oxo-1-piperazincarboxylat
Ein Gemisch aus 2-Amino-1-propanol (5,0 g) und Natriumcarbonat (21,2 g) in Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) wurde tropfenweise mit Z-Chlorid (9,5 ml) behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₂) und unter verringertem Druck eingeengt. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat – Ether gewaschen und unter Erhalten von Benzyl-(2-hydroxy-1-methylethyl)carbamat (11,0 g) als farblose Kristalle getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.27–2.47 (1H, m), 3.42–3.73 (2H, m), 3.73–3.95 (1H, m), 4.80– 5.03 (1H, m), 5.10 (2H, s), 7.26–7.45 (5H, m).
IR (KBr): 3316, 1688, 1539, 1267, 1046 cm^–1.
Eine Lösung von Oxalylchlorid (3,5 ml) in Methylenchlorid (64 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf –78°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Dimethylsulfoxid (6,4 ml) in Methylenchlorid (32 ml) während 1 Stunde behandelt. Unter Kühlen auf –78°C wurde eine Lösung von Benzyl-(2-hydroxy-1- methylethyl)carbamat (6,4 g) in Methylenchlorid (64 ml) tropfenweise während 1 Stunde zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei –65 bis –55°C gerührt, erneut auf –78°C gekühlt und mit Triethylamin (17 ml) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung vereinigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Erhalten von Benzyl-(1-methyl-2-oxoethyl)carbamat als gelbes Öl abdestilliert. Anschließend wurde diese Substanz im Gemisch mit Glycinethylesterhydrochlorid (4,7 g) und Essigsäure (3,6 ml) in Methanol (120 ml) mit Natriumcyanborhydrid (3,8 g) vereinigt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat: Methanol = 10:1) unter Erhalten von Ethyl-2-[[2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]acetat (4,9 g) als blaßgelbes Öl gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00–1.40 (6H, m), 2.20–2.80 (3H, m), 3.25–3.50 (1H, m), 3.63–3.95 (1H, m), 4.02–4.30 (2H, m), 4.90–5.50 (4H, m), 7.10–7.50 (5H, m).
Ein Gemisch aus Ethyl-2-[[2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]acetat (1,9 g) und Natriumcarbonat (1,4 g) in Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) wurde tropfenweise mit Di-tert-butyldicarbonat (1,6 ml) behandelt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₂) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan:Ethylacetat = 3:2) unter Erhalten von Ethyl-2-[[2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]propyl](tert-butoxycarbonyl)amino]acetat (2,3 g) als farbloses Öl gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40, 1.46 (total 9H, s for each), 3.05–3.65 (2H, m), 3.70–4.00 (3H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.08 (2H, s), 5.25–5.45 (1H, m), 7.25–7.45 (5H, m).
Eine Lösung von Ethyl-2-[[2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]propyl](tert-butoxycarbonyl)amino]acetat (2,3 g) und 10% Pd/C (0,23 g) in Methanol (46 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt und unter verringertem Druck unter Erhalten der Titelverbindung (1,1 g) als farbloses, nicht-kristallines Pulver eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.47 (9H, s), 2.80–3.15 (1H, m), 3.50–3.75 (1H, m), 3.75–4.10 (1H, m), 3.90 (1H, d, J = 18.6 Hz), 4.24 (1H, d, J = 18.6 Hz), 6.25–6.60 (1H, m).
IR (KBr): 2976, 1596, 1682, 1335, 1246, 1175 cm^–1.
Bezugsbeispiel 23
tert-Butyl-3-methyl-5-oxo-4-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-1-piperazincarboxylat
tert-Butyl-3-methyl-5-oxo-1-piperazincarboxylat (1,1 g) wurde in DMF (20 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (0,25 g, in Öl) unter Kühlen auf Eis behandelt. Nach 1 Stunde Rühren bei 50°C wurde O-Diphenylphosphinylhydroxylamin (1,3 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat vereinigt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde unter Erhalten von tert-Butyl-4-amino-3-methyl-5-oxo-1-piperazincarboxylat als gelbes Öl getrocknet und eingeengt.
Eine Lösung dieses Materials und 1-(4-Pyridinyl)-4-piperidon (0,91 g) in Ethanol (23 ml) wurde mittels eines mit Molekularsieb 4A gepackten Soxhlet-Extraktors 15 Stunden unter Erhitzen zum Rückfluß entwässert. Das Reaktionsgemisch wur de unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der in Methanol (20 ml) gelöst und mit Essigsäure (0,61 ml) unter Kühlen auf Eis, gefolgt von Natriumcyanborhydrid (0,65 g) vereinigt und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie auf basischem Kieselgel (NH-DM1020, FUJI SILICIA CHEMICAL, Ethylacetat) unter Erhalten der Titelverbindung (1,2 g) als farbloses, kristallines Pulver gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 1.35–1.60 (2H, m), 1.78–1.97 (2H, m), 2.82–3.03 (2H, m), 3.10–3.33 (1H, m), 3.35–3.70 (2H, m), 3.73– 4.03 (4H, m), 4.15–4.45 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.65 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz).
Bezugsbeispiel 24
1-(tert-Butyl)-3-methyl-5-oxo-1,3-piperazincarboxylat
Ein Gemisch aus N-Z-DL-Asparagin (30 g) (Z = Benzyloxycarbonyl) in Dimethylformamid (200 ml) und Wasser (200 ml) wurde mit [Bis(trifluoracetoxy)iodo]benzol (72,7 g) vereinigt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Pyridin (18,3 ml) vereinigt und anschließend 12 Stunden weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde zwischen 5 N wäßriger Natriumhydroxidlösung und Diethylether verteilt und die wäßrige Phase wurde mit Tetrahydrofuran (100 ml) und Di-tert-butyldicarbonat (28,6 ml) vereinigt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur, gefolgt vom Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt. Anschließend wurde ein Gemisch aus dem sich ergebenden Rückstand und Kaliumcarbonat (23,4 g) in Dimethylformamid (150 ml) mit Iodmethan (10,5 ml) vereinigt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₂) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von Methyl-2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]propanoat (24 g) als farbloses kristallines Pulver aus Hexan/Ethylacetat kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (9H, s), 3.55 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.76 (3H, s), 4.32–4.48 (1H, m), 4.70–4.95 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.67–5.88 (1H, m), 7.28–7.43 (5H, m).
IR (KBr): 1715, 1520, 1254, 1167 cm^–1.
Eine Lösung von Methyl-2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]propanoat (4,3 g) in Toluol (20 ml) wurde tropfenweise mit Trifluoressigsäure (20 ml) behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von Methyl-3-amino-2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]propanoat-trifluoracetat (4,4 g) aus Ethylacetat kristallisiert.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 3.12–3.52 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.40–4.58 (1H, m), 5.13 (2H, s), 7.23–7.45 (5H, m).
Ein Gemisch aus Methyl-3-amino-2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]propanoat-trifluoracetat (8,9 g) und Triethylamin (30,6 ml) in Dimethylformamid (89 ml) wurde durch langsame, tropfenweise Zugabe einer Lösung von Ethylchloracetat (7,8 ml) in Dimethylformamid (20 ml) behandelt. Nach 12 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde erneut Triethylamin (20,4 ml) zugefügt und das Gemisch wurde durch langsame tropfenweise Zugabe einer Lösung von Ethylchloracetat (5,2 ml) in Dimethylformamid (15 ml) behandelt und weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das System wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₂) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan:Ethylacetat = 1:4) unter Erhalten von Methyl-2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]-3-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]propanoat (6,6 g) als farbloses Öl gereinigt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 4.6, 12.6 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 4.8, 12.6 Hz), 3.37 (2H, s), 3.77 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.35–4.48 (1H, m), 5.13 (2H, s), 5.72–5.87 (1H, m), 7.28–7.42 (5H, m).
IR (KBr): 3331, 2953, 1728, 1526, 1209 cm^–1.
Ein Gemisch aus Methyl-2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]-3-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]propanoat (6,6 g) und Natriumhydrogencarbonat (3,3 g) in Ethylacetat (66 ml) und Wasser (66 ml) wurde tropfenweise mit Di-tert-butyldicarbonat (4,9 ml) behandelt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₂) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan:Ethylacetat = 3:2) unter Erhalten von Methyl-2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]-3-[(tert-butoxycarbonyl)(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]propanoat (8,4 g) als farbloses Öl gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39, 1.44 (insgesamt 9H, jeweils s), 3.46–4.02 (7H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.14–4.62 (1H, m), 5.02–5.20 (2H, m), 5.74–6.18 (1H, m), 7.20–7.40 (5H, m).
Eine Lösung von Methyl-2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]-3-[(tert-butoxycarbonyl)(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]propanoat (8,4 g) und 10% Pd/C (0,84 g) in Methanol (84 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit Triethylamin (10,6 ml) vereinigt und 1 Stunde bei 50°C weitergerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (4,5 g) als farbloses kristallines Pulver aus Hexan/Ethylacetat kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 3.81 (3H, s), 3.55–4.25 (5H, m), 6.62–6.78 (5H, m).
IR (KBr): 1748, 1694, 1424, 1248, 1148 cm^–1.
Bezugsbeispiel 25
1-(tert-Butyl)-3-methyl-5-oxo-4-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-1,3-piperazindicarboxylat
1-(tert-Butyl)-3-methyl-5-oxo-1,3-piperazindicarboxylat (4,5 g) wurde in DMF (90 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (0,84 g, in Öl) unter Kühlen mit Eis vereinigt. Nach 1 Stunde Rühren bei 50°C wurde O-Diphenylphosphinylhydroxylamin (4,5 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat vereinigt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und unter Erhalten von 1-(tert-Butyl)-3-methyl-4-amino-5-oxo-1,3-piperazindicarboxylat als gelbes Öl eingeengt. Eine Lösung dieses Materials und 1-(4-Pyridinyl)-4-piperidon (3,1 g) in Ethanol (90 ml) wurde mittels eines mit Molekularsieb 4A gepackten Soxhlet-Extraktors 15 Stunden unter Erhitzen zum Rückfluß entwässert. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der in Methanol (90 ml) gelöst und mit Essigsäure (2,1 ml) unter Kühlen auf Eis, gefolgt von Natriumcyanborhydrid (2,2 g) vereinigt und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat:Methanol = 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (3,8 g) als blaßgelbes, nicht-kristallines Pulver gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20–1.60 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.70–1.98 (2H, m), 2.80–3.05 (2H, m), 3.13–4.60 (8H, m), 3.76 (3H, s), 5.03 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.64 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 2980, 1748, 1698, 1672, 1597, 1397, 1246, 1136 cm^–1.
Bezugsbeispiel 26
(3S)-1,3-Bis(tert-butoxycarbonylamino)-2-pyrrolidon
Eine Lösung von Boc-L-Methionin (9,972 g) [Boc: tert-Butoxycarbonyl] und tert-Butylcarbazat (5,29 g) in Acetonitril (100 ml) wurde mit WSC (9,202 g) vereinigt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der sich ergebende Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser vereinigt und die organische Phase wurde mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten von tert-Butyl-2-(Boc-L-methionyl)-1-hydrazincarboxylat als farbloses Öl eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.90–2.20 (5H, m), 2.64 (2H, m), 4.35 (1H, m), 5.18 (1H, brd, J = 8.8 Hz), 6.44 (1H, brs), 8.08 (1H, brs).
Eine Lösung des sich ergebenden tert-Butyl-2-(Boc-L-methionyl)-1-hydrazin-carboxylats in Aceton (20 ml) wurde mit Methyliodid (17 ml, 240 mMol) vereinigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der sich daraus ergebende Rückstand wurde in Ether angerieben, durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und unter Erhalten von tert-Butyl-2-(Boc-L-methionyl)-1-hydrazincarboxylat-methylsulfoniumiodid (19,14 g) als farbloser Feststoff getrocknet.
Eine Lösung von tert-Butyl-2-(Boc-L-methionyl)-1-hydrazincarboxylat-methylsulfoniumiodid (18 g) in DMF (200 ml) wurde mit Natriumhydrid (3,93 g, in Öl) unter Kühlen auf Eis vereinigt und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der in Isopropylether/Hexan-Lösung (1/1) angerieben, durch Filtration gesammelt, mit Isopropylether/Hexan-Lösung (1/1) gewaschen und unter Erhalten der Titelverbindung (5,7 g) als farbloser Feststoff getrocknet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 1.47 (9H, s), 2.00 (1H, m), 2.62 (1H, m), 3.40–3.70 (2H, m), 4.23 (1H, m), 5.13 (1H, brs), 6.65 (1H, brs).
IR (KBr): 3289, 1713, 1699, m 1505, 1368, 1250, 1167 cm^–1.
[α]_D = +5.1° (c = 0.993, CHCl₃)
Bezugsbeispiel 27
(3S)-1,3-Bis(tert-butoxycarbonylamino)-2-pyrrolidon
Ähnlich Bezugsbeispiel 26 wurde die Synthese ausgehend von 2-(Boc-D-methionin) ausgeführt.
[α]_D = –5,3° (c = 1,006, CHCl₃)
Bezugsbeispiel 28
(3S)-1-Amino-3-(6-chlornaphthalin-2-sulfonylamino)-2-pyrrolidon
Eine Lösung von (3S)-1,3-Bis(tert-butoxycarbonylamino)-2-pyrrolidon (1,0 g) in Methanol (10 ml) wurde mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (10 ml) vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der sich ergebende Rückstand wurde mit Dichlormethan (30 ml) und Triethylamin (1,6 g), gefolgt von 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid (830 mg) bei 0°C vereinigt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßriger Natriumcarbonatlösung vereinigt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung als farbloser Feststoff mit Ether gewaschen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.05 (1H, m), 2.50 (1H, m), 3.35–3.55 (2H, m), 3.83 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.08 (2H, s), 7.55 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.80–8.05 (4H, m), 8.46 (1H, s).
IR (KBr): 3059 (br), 1703, 1329, 1159, 1136, 1080 cm^–1.
Bezugsbeispiel 29
(3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-pyrrolidon
Eine Lösung von (3S)-1,3-Bis(tert-butoxycarbonylamino)-2-pyrrolidon (3,15 g) in Methanol (10 ml) wurde mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (20 ml) vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der sich ergebende Rückstand wurde mit Dichlormethan (30 ml) und Triethylamin (6,06 g) und anschließend mit Di-tert-butyldicarbonat (2,62 g) bei 0°C vereinigt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßriger Natriumcarbonatlösung vereinigt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde unter Erhalten von (3S)-1-Amino-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-pyrrolidon (1,89 g) als farbloser Feststoff mit Hexan gewaschen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 1.91 (1H, m), 2.60 (1H, m), 3.40–3.55 (2H, m), 4.13 (2H, s), 4.19 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.08 (1H, brs).
IR (KBr): 3300, 1694, 1169 cm^–1.
Eine Lösung von (3S)-1-Amino-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-pyrrolidon (1,84 g) und 1-(4-Pyridyl)-4-piperidon (1,51 g) in Ethanol (30 ml) wurde mittels eines Soxhlet-Extraktors, der mit Molekularsieb 4A gepackt war, 15 Stunden unter Erhitzen zum Rückfluß entwässert. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten von (3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylidenamino]-2-pyrrolidon (3,57 g) als Sirup eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 2.10 (1H, m), 2.40–2.70 (5H, m), 3.45–3.80 (6H, m), 4.17 (1H, m), 5.08 (1H, br), 6.68 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.30 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 1690, 1597, 1514 cm^–1.
(3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylidenamino]-2-pyrrolidon (3,57 g) wurde in Methanol (40 ml) gelöst, unter Kühlen auf Eis mit Essigsäure (2,05 g), gefolgt von Natriumcyanborhydrid (807 mg) vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit wäßriger Natriumhydroxidlösung vereinigt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (2,56 g) als farbloses, amorphes Material gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 1.51 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.03 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.95 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.40–3.50 (2H, m), 4.19 (1H, m), 4.55 (1H, br), 5.14 (1H, brs), 6.66 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.24 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 1694, 1599, 1514, 1366, 1289, 1250, 1233, 1167 cm^–1.
Bezugsbeispiel 30
1-(tert-Butyl)-3-methyl-4-[[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino-5-oxo-1,3-piperazindicarboxylat
1-(tert-Butyl)-3-methyl-5-oxo-1,3-piperazindicarboxylat (3,15 g) wurde in DMF (63 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (0,59 g, in Öl) unter Kühlen mit Eis vereinigt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt, mit O-Diphenylphosphinylhydroxylamin (3,13 g) vereinigt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat vereinigt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und unter Erhalten von 1-(tert-Butyl)-3-methyl-4-amino-5-oxo-1,3-piperazindicarboxylat als gelbes Öl eingeengt. Ein Gemisch dieses Materials und 1-(2-Methyl-4-pyridinyl)-4-piperidon (2,3 g) in Ethanol (63 ml) wurde mittels eines mit Molekularsieb 4A gepackten Soxhlet-Extraktors 15 Stunden unter Erhitzen zum Rückfluß entwässert. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Methanol (63 ml) gelöst, unter Kühlen auf Eis mit Essigsäure (1,45 ml), gefolgt von Natriumcyanborhydrid (1,53 g) vereinigt und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat:Methanol = 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (3,4 g) als blaßgelbes, nicht-kristallines Pulver gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36–1.66 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.86–2.14 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.10–4.66 (13H, m), 5.02 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 2.6, 7.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.4 Hz).
Bezugsbeispiel 31
4-Chlor-2-chlormethylpyridin-hydrochlorid
Eine Lösung von 4-Chlor-2-hydroxymethylpyridin (430 mg), Thionylchlorid (0,43 ml) und DMF (1 Tropfen) in Chloroform (20 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,44 g) als lohfarbenes Pulver eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.95 (2H, s), 7.57 (1H, dd, J = 2.0, 5.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 5.8 Hz).
Bezugsbeispiel 32
4-Chlor-2-methoxymethylpyridin
Ein Gemisch aus 4-Chlor-2-chlormethylpyridin-hydrochlorid (0,43 g), Natriummethoxid (1,11 g) und Methanol (15 ml) wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur und 7 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser und Methylenchlorid vereinigt und die organische Phase wurde abgetrennt. Nach dem Waschen mit gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat, gefolgt vom Trocknen und Einengen wurde die Titelverbindung (0,28 g) als lohfarbenes Öl erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.49 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 2.0. 5.2 Hz), 7.46–7.47 (1H, m), 8.45 (1H, d, J = 5.6 Hz).
Bezugsbeispiel 33
4-Chlor-2-ethoxymethylpyridin
Ähnlich Bezugsbeispiel 32, aber unter Verwenden von Natriumethoxid (1,09 g) anstatt Natriummethoxid und Ethanol anstatt Methanol, wurde die Titelverbindung (550 mg) als lohfarbenes Öl erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.64 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.62 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 1.9, 5.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.4 Hz).
Bezugsbeispiel 34
4-Chlor-2-dimethylaminomethylpyridin
Ähnlich Bezugsbeispiel 32, aber unter Verwenden einer 50%igen wäßrigen Lösung von Dimethylamin (1,44 g) anstatt Natriummethoxid, wurde die Titelverbindung (530 mg) als lohfarbenes Öl erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.30 (6H, s), 3.58 (2H, s), 7.19 (1H, dd, J = 2.0, 5.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.4 Hz).
Bezugsbeispiel 35
4-Chlor-2-aminomethylpyridin
Ähnlich Bezugsbeispiel 32, aber unter Verwenden von 25%iger wäßriger Ammoniaklösung (30 ml) anstatt Natriummethoxid, wurde die Titelverbindung (1,22 g) als lohfarbenes Öl erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.79 (2H, br), 3.96 (1H, s), 3.98 (1H, s), 7.16–7.21 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.0, 9.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Bezugsbeispiel 36
4-Chlor-2-acetylaminomethylpyridin
Eine Lösung von 4-Chlor-2-aminomethylpyridin (0,57 g) und Acetanhydrid (1,5 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der sich ergebende Rückstand wurde zwischen gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser verteilt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat:Methanol = 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (190 mg) als gelber Feststoff gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.09 (3H, s), 4.54 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.60 (1H, br), 7.17–7.28 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 5.6 Hz).
Bezugsbeispiel 37
4-Chlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin
Eine in Diethylether (15 ml) gelöste 1,5 M Lösung von Methyllithium in Diethylether (6,0 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von 4-Chlorpyridin-2-carbonsäure in Diethylether (15 ml) unter einer Argonatmosphäre behandelt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Diethylether verdünnt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat:Methanol = 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (459 mg) als lohfarbenes Öl gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.54 (6H, s), 4.56 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 1.9, 5.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.6 Hz).
Bezugsbeispiel 38
Methyl-6-methylpyridin-2-carboxylat-N-oxid
Ein Gemisch aus Methyl-6-methylpyridin-2-carboxylat-hydrochlorid (5,8 g) und m-Chlorperbenzoesäure (15,24 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur und 6 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Zufügen einer kleinen Menge Natriumsulfit bei 0°C wurde wäßrige Kaliumcarbonatlösung zugefügt, um die Lösung basisch zu machen. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat:Hexan = 5:1 nach Ethylacetat: Methanol = 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (2,29 g) als lohfarbenes Öl gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.54 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.2, 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.2, 7.6 Hz).
Bezugsbeispiel 39
Ethyl-4-chlor-6-methylpyridin-2-carboxylat
Ein Gemisch aus Methyl-6-methylpyridin-2-carboxylat-N-oxid (2,29 g), einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml) und Ethylacetat (15 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der sich ergebende Rückstand wurde mit Phosphoroxychlorid (17,90 g) vereinigt und 2 Stunden unter Erhitzen auf 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der sich ergebende Rückstand wurde mit Eiswasser verdünnt und anschließend mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung vereinigt, um die Lösung basisch zu machen. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Eine Lösung des erhaltenen Rückstands und Triethylamin (5 ml) in Ethanol (50) wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat vereinigt und die organische Phase wurde isoliert, getrocknet und unter Erhalten der Titelverbindung (1,74 g) als lohfarbenes Öl eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.65 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz).
Bezugsbeispiel 40
4-Chlor-2-hydroxymethyl-6-methylpyridin
Eine Lösung von Ethyl-4-chlor-6-methylpyridin-2-carboxylat (0,80 g) in Methanol (30 ml) wurde bei Raumtemperatur portionsweise mit Natriumborhydrid (1,51 g) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der sich ergebende Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und die organische Phase wurde isoliert, getrocknet und unter Erhalten der Titelverbindung (0,60 g) als lohfarbenes Pulver eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.54 (3H, s), 3.62 (1H, br), 4.70 (2H, s), 7.09 (2H, s).
Bezugsbeispiel 41
2-(4-Chlor-2-pyridinyl)acetamid
Eine Lösung von 4-Chlor-2-methylpyridin (1,28 g) in Diethylether (15 ml) wurde bei –70°C tropfenweise mit 2 M Lithiumdiisopropylamid-Heptan/THF-Lösung (6,0 ml) behandelt und 30 Minuten bei –70°C gerührt. Das Gemisch wurde ferner tropfenweise mit Diethylcarbonat (1,45 ml) bei –70°C behandelt und 1 Stunde bei –70°C gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Dichlormethan vereinigt und die organische Phase wurde isoliert, getrocknet und eingeengt. Ein Gemisch des sich ergebenden Rückstands und einer 13%igen Lösung von Ammoniak in Methanol (5 ml) wurde 7 Stunden bei 75°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,47 g) als lohfarbenes Pulver in Diethylether angerieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.73 (2H, s), 5.46 (1H, br), 7.06 (1H, br), 7.23–7.26 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Bezugsbeispiel 42
1-(2-Hydroxymethyl-4-pyridyl)-4-piperidon
Ähnlich zu Bezugsbeispiel 8, aber unter Verwenden von 4-Chlor-2-hydroxymethylpyridin (3,14 g) anstatt 4-Chlorpyridinhydrochlorid, wurde die Titelverbindung (3,11 g) als lohfarbenes Pulver erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.57 (4H, t, J = 6.1 Hz), 3.76 (4H, t, J = 6.3 Hz), 4.68 (2H, s), 6.62–6.67 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 5.4 Hz).
Bezugsbeispiel 43
1-(tert-Butyl)-3-methyl-5-oxo-4-[[1-(2-hydroxymethyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-1,3-piperazindicarboxylat
Ähnlich zu Bezugsbeispiel 25, aber unter Verwenden von 1-(2-Hydroxymethyl-4- pyridyl)-4-piperidon (1,51 g) anstatt 1-(4-Pyridinyl)-4-piperidon wurde die Titelverbindung (1,23 g) als blaßgelbes, nicht-kristallines Pulver erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 1.84–1.90 (2H, m), 2.33 (3H, m), 2.89–3.01 (2H, m), 3.23–3.49 (3H, m), 3.76 (3H, s), 3.81–3.93 (3H, m), 4.15–4.27 (2H, m), 4.44–4.53 (2H, m), 4.63 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.57–6.59 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 6.4, 2.2 Hz).
Bezugsbeispiel 44
1-(2-Methyl-4-pyridyl)-4-piperidon
Ein Gemisch aus Piperidonhydrochloridhydrat (68,98 g), 4-Chlor-2-picolin (47,7 g) und Natriumacetat (36,8 g) in Essigsäure (500 ml) wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der sich ergebende Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Kaliumhydroxid vereinigt, um ihn alkalisch zu machen und anschließend mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 30:1) unter Erhalten der Titelverbindung (59,1 g) als blaßgelbes Öl gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.48 (3H, s), 2.56 (4H, t, J = 6.2 Hz), 3.73 (4H, t, J = 6.2 Hz), 6.54–6.60 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 5.8 Hz).
Bezugsbeispiel 45
Methyl-1-(tert-butoxycarbonylamino)-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-oxo-2-piperazinacetat
Ein Gemisch aus (6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)glycin-tert-butylester (17,79 g), Methyl-4-bromcrotonat (13,426 g) und Kaliumcarbonat (8,28 g) in DMF (150 ml) wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der unter Erhalten von Methyl-4-[(tert-butoxycarbonylmethyl)(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)amino]-2-butenoat (25,13 g) als farblose Kristalle aus Ether kristallisiert wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (9H, s), 3.71 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.14 (2H, dd, J = 1.4, 5.4 Hz), 5.96 (1H, dt, J = 17.8, 1.4 Hz), 6.81 (1H, dt, J = 17.8, 5.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.80–7.95 (4H, m), 8.39 (1H, s).
Eine Lösung von Methyl-4-[(tert-butoxycarbonylmethyl)(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)amino]-2-butenoat (22,7 g) in Toluol (30 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (30 ml) vereinigt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten von Methyl-4-[carboxymethyl(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)amino]-2-butenat (19,35 g) als farblose Kristalle aus Ether-Hexan kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.71 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.12 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.94 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.75 (1H, dt, J = 15.8, 5.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.75– 7.95 (4H, m), 8.40 (1H, s).
Eine Lösung von Methyl-4-[carboxymethyl(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)amino]-2-butenat (796 mg), tert-Butylcarbazat (265 mg) und HOBt (367 mg) in Acetonitril (20 ml) wurde mit WSC (575 mg) vereinigt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der anschließend unter Erhalten von Methyl-4-[[2-(N'-tert-butoxycarbonylhydrazino)-2-oxoethyl](6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)amino]-2-butenoat (1,05 g) als farblose Kristalle aus Ether-Hexan kristallisiert wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 3.66 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.16 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.42 (1H, brs), 6.67 (1H, dt, J = 15.8, 6.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.77–7.95 (4H, m), 8.12 (1H, brs), 8.41 (1H, s).
Eine Lösung von Methyl-4-[[2-(N'-tert-butoxycarbonylhydrazino)-2-oxoethyl](6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)amino]-2-butenoat (500 mg) in THF (25 ml) wurde mit Kalium-t-butoxid (22 mg) vereinigt und 15 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten der Titelverbindung (500 mg) als farbloses amorphes Material eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (9H, s), 2.79 (1H, dd, J = 16.4, 4.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 16.4, 8.4 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 12.4, 3.2 Hz), 3.49 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.92 (1H, brd, J = 12.4 Hz), 4.11 (1H, m), 4.22 (1H, d, J = 16.6 Hz), 6.57 (1H, brs), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.90–8.00 (3H, m), 8.34 (1H, s).
IR (KBr): 1738, 1682, 1370, 1350, 1242, 1165 cm^–1.
Bezugsbeispiel 46
Methyl-1-amino-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-oxo-2-piperazinacetat
Methyl-1-(tert-butoxycarbonylamino)-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-oxo-2-piperazinacetat (500 mg) wurde mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (10 ml) vereinigt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und unter Erhalten der Titelverbindung (373 mg) als farbloser Feststoff eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.80 (1H, dd, J = 16.4, 8.4 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 16.4, 6.0 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 12.4, 3.2 Hz), 3.47 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.72 (3H, s), 3.85 (1H, m), 3.99 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = 16.2, 1.6 Hz), 4.20 (2H, brs), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.90–8.00 (3H, m), 8.34 (1H, s).
Bezugsbeispiel 47
Methyl-1-(tert-butoxycarbonylamino)-6-oxo-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinacetat
Ähnlich Bezugsbeispiel 45 und ausgehend von 4-Vinylbenzolsulfonylglycin-tert-butylester wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (9H, s), 2.70–3.00 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J = 12.8, 3.2 Hz), 3.42 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.74 (3H, s), 3.79 (1H, m), 4.05–4.20 (2H, m), 5.48 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.92 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.60 (1H, brs), 6.77 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz).
Bezugsbeispiel 48
Methyl-1-amino-6-oxo-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinacetat
Ähnlich Bezugsbeispiel 46 und ausgehend von Methyl-1-(tert-butoxycarbonylamino)-6-oxo-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinacetat (11,66 g) wurde die Titelverbindung (8,89 g) als farbloser Sirup erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.70–3.00 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J = 12.8, 3.8 Hz), 3.41 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.75 (1H, m), 3.93–4.20 (2H, m), 4.22 (2H, s), 5.48 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.91 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz).
Beispiel 1 (Vergleich)
6-Chlor-N-methyl-N-(2-{2-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]hydrazino}-2-oxoethyl)-2-naphthalinsulfonamid
Eine Lösung von 1-(4-Pyridyl)-4-piperidon (3,52 g) und Hydrazinhydrat (1,25 g) in Ethanol (50 ml) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde unter Erhalten von [1-(4-Pyridyl)-4-piperidinyliden]hydrazin (3,51 g) als farblose Kristalle aus Ether kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.50 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.61 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.98 (2H, br), 6.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.26 (2H, d, J = 6.6 Hz).
Eine Lösung von [1-(4-Pyridyl)-4-piperidinyliden]hydrazin (1,90 g) und 1-(tert-Butoxycarbonyl)sarcosin (1,90 g) in DMF (40 ml) wurde mit WSC (2,30 g) vereinigt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat vereinigt, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 30:1) unter Erhalten von 1-[(tert-Butoxycarbonyl)sarcosinyl]-2-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyliden]hydrazin (1,0 g) als Öl gereinigt wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 2.45–2.80 (4H, m), 2.90–3.00 (3H, m), 3.50–3.70 (4H, m), 3.90 (2H × 3/5, s), 4.30 (2H × 1/5, s), 4.36 (2H × 1/5, s), 6.62 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.29 (2H, d, J = 6.6 Hz).
Das sich ergebende 1-[(tert-Butoxycarbonyl)sarcosinyl]-2-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyliden]hydrazin (1,0 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und unter Kühlen auf Eis mit Essigsäure (665 mg), gefolgt von Natriumcyanborhydrid (261 mg) vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten von 1-[(tert-Butoxycarbonyl)sarcosinyl]-2-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]hydrazin (1,0 g) als farbloses Öl eingeengt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.90 (2H, m), 2.93 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.11 (1H, m), 3.81 (2H, m), 3.88 (2H, s), 4.55 (1H, brs), 6.65 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.70 (1H, br), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz).
1-[(tert-Butoxycarbonyl)sarcosinyl]-2-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]hydrazin (1,0 g) wurde mit Methanol (12 ml) und einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (6 ml) vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat vereinigt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und unter Erhalten von 1-Methylaminoacetyl-2-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]hydrazin (1,04 g) als farbloser Feststoff eingeengt.
Eine Lösung des sich ergebenden 1-Methylaminoacetyl-2-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]hydrazin-trihydrochlorids (200 mg) in Dichlormethan (15 ml) und 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung (15 ml) wurde bei 0°C mit 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid (150 mg) vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde isoliert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (108 mg) als farblose Kristalle gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.51 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.98 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.74 (2H, s), 3.83 (2H, m), 4.57 (1H, brs), 6.67 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.90–8.05 (4H, m), 8.26 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.36 (1H, s).
Beispiel 2 (Vergleich)
6-Chlor-N-methyl-N-(2-{1-methyl-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]hydrazino}-2-oxoethyl)-2-naphthalinsulfonamid
Ähnlich Beispiel 1, aber unter Verwenden von Methylhydrazin anstatt Hydrazinhydrat, wurde die Titelverbindung (204 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.91 (2H, m), 2.93 (3H × 4/5, s), 3.08 (3H × 4/5, s), 3.21 (1H, m), 3.30 (3H × 1/5, s), 3.50 (3H × 1/5, s), 3.84 (2H, m), 4.02 (2H × 1/5, s), 4.34 (2H × 4/5, s), 6.67 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.80–7.96 (4H, m), 8.29 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.39 (1H, s).
Beispiel 3
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylidenamino]-2-piperazinon
1-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (575 mg) wurde mit Methanol (4 ml) und einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (4 ml) vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat vereinigt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und unter Erhalten von 1-Amino-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon als farbloser Feststoff eingeengt. Eine Lösung des sich ergebenden 1-Amino-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinons und 1-(4-Pyridyl)-4-piperidon (237 mg) in Ethanol (30 ml) wurde mittels eines mit Molekularsieb 4A gepackten Soxhlet-Extraktors 24 Stunden unter Erhitzen zum Rückfluß entwässert. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (265 mg) als farblose Kristalle aus Ether kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21 (2H, m), 2.61 (2H, m), 3.43 (2H, m), 3.50–3.70 (6H, m), 3.88 (2H, s), 6.60 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.90–8.00 (3H, m), 8.29 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.39 (1H, s).
IR (KBr): 1651, 1597, 1346, 1161 cm^–1.
Beispiel 4
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Eine Lösung von 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylidenamino]-2-piperazinon (120 mg) in Trifluoressigsäure (1 ml) wurde mit Triethylsilan (60 mg) vereinigt und 4 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit eiskalter 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung vereinigt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und anschließend eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (88 mg) als farblose Kristalle aus Aceton kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (2H, m), 1.74 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.46 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.78 (2H, m), 3.86 (2H, s), 5.07 (1H, brs), 6.62 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.90–8.00 (3H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.38 (1H, s).
IR (KBr): 1651, 1597, 1348, 1163 cm^–1.
Beispiel 5
4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylidenamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 3 und ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-(7-chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-2-piperazinon (1,45 g) wurde die Titelverbindung (700 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.40 (2H, m), 2.67 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.67 (2H, m), 3.71 (4H, s), 3.97 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.67 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, s), 8.30 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 1651, 1599, 1348, 1325, 1155 cm^–1.
Beispiel 6
4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 4 und ausgehend von 4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylidenamino]-2-piperazinon (500 mg) wurde die Titelverbindung (405 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.24 (1H, m), 3.55–3.70 (4H, m), 3.83 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.89 (2H, s), 5.16 (1H, brs), 6.64 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.14 (1, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz).
Beispiel 7
N-[4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl]-N-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]formamid
Eine Lösung von 4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (100 mg) in Ameisensäure (4 ml) wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (91 mg) als farblose Kristalle aus Dichlormethan/Ether kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.60–2.20 (4H, m), 2.90 (2H, m), 3.60–4.10 (9H, m), 4.89 (2H × 1/2, d, J = 1.0 Hz), 4.91 (2H × 1/2, d, J = 1.0 Hz), 6.65 (2H, m), 6.92 (1H, m), 6.95–7.04 (1H, m), 7.14 (1H × 1/2, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H × 1/2, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H × 1/2, s), 7.33 (1H × 1/2, s), 8.05 (1H × 1/2, s), 8.22 (1H × 1/2, s), 8.24–8.34 (2H, m).
IR (KBr): 1698, 1676, 1599, 1151 cm^–1.
Beispiel 8
N-[4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl]-N-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]acetamid-hydrochlorid
Eine Lösung von 4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (95 mg) in Acetanhydrid (4 ml) wurde 10 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung vereinigt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten von N-[(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl]-N-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]acetamid eingeengt. Die sich ergebende freie Form wurde in Ethylacetat gelöst und mit einer Lösung von Salzsäure in Ethylacetat unter Bilden eines Niederschlags vereinigt, der durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck unter Erhalten der Titelverbindung (90 mg) als farbloser Feststoff getrocknet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.60–2.20 (7H, m), 3.05–4.05 (8H, m), 4.20–4.50 (3H, m), 5.00 (2H, s), 7.00–7.20 (4H, m), 7.40–7.55 (2H, m), 8.21 (2H, d, J = 6.6 Hz).
Beispiel 9
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon-hydrochlorid
Eine Suspension von 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (500 ml) in Methanol (20 ml) wurde mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (1 ml) zum Bewirken des Lösens vereinigt und anschließend wurde die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol vereinigt, kristallisiert, filtriert und unter Erhalten der Titelverbindung (526 mg) als farbloser Feststoff getrocknet.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.10–1.30 (2H, m), 1.60–1.75 (2H, m), 3.00–3.60 (8H, m), 3.77 (2H, s), 3.90–4.05 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.15–8.25 (3H, m), 8.28–8.33 (2H, m), 8.61 (1H, s).
Beispiel 10
1-[1-(4-Pyridyl)-4-piperidinylidenamino]-4-(4-vinylphenylsulfonyl)-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 3 und ausgehend von 1-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-(4-vinylphenylsulfonyl)-2-piperazinon (2,1 g) wurde die Titelverbindung (1,4 g) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.29 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.63 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.43–3.55 (4H, m), 3.60–3.70 (4H, m), 3.81 (2H, s), 5.49 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.93 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 11.0, 17.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.30 (2H, d, J = 6.6 Hz).
Beispiel 11
1-[1-(4-Pyridyl)-4-piperidinylamino]-4-(4-vinylphenylsulfonyl)-2-piperazinon
1-[1-(4-Pyridyl)-4-piperidinylidenamino]-4-(4-vinylphenylsulfonyl)-2-piperazinon (200 mg) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und unter Kühlen auf Eis mit Essigsäure (110 mg), gefolgt von Natriumcyanborhydrid (57 mg) vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten der Titelverbindung (150 mg) als farbloses, amorphes Material durch Säulenchromatographie (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.82 (2H, m), 5.08 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.49 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.92 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.63 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 11.0, 17.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz).
Beispiel 12
1-(1-Acetoimidoyl-4-piperidinylamino)-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon-hydrochlorid
1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (300 mg) wurde mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (10 ml) vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten roher Kristalle von 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-(4-piperidinylamino)-2-piperazinon-hydrochlorid eingeengt. Eine Lösung des sich ergebenden 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-(4-piperidinylamino)-2-piperazinon-hydrochlorid und Triethylamin (1,16 g) in Methanol (15 ml) wurde mit Ethylacetimidat (712 mg) vereinigt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der sich ergebende Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer Lösung von Salzsäure in Ethylacetat unter Ausfällen eines Hydrochlorids vereinigt, das durch Filtration gesammelt und unter Erhalten der Titelverbindung (243 mg) als farbloser Feststoff getrocknet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.27 (2H, m), 1.68 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.00–3.23 (3H, m), 3.43 (4H, s), 3.65 (1H, m), 3.75 (2H, s), 3.91 (2H, m), 4.05 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25–8.33 (2H, m), 8.60 (1H, s), 8.71 (1H, s), 9.29 (1H, s).
Beispiel 13
1-[1-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-4-piperidinylidenamino]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 3 wurde eine Lösung von 1-Amino-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (320 mg) und 1-(2-Amino-4-pyridinyl)-4-piperidon (173 mg) in 1-Butanol (30 ml) mittels eines mit Molekularsieb 4A gepackten Soxhlet-Extraktors 18 Stunden unter Erhitzen zum Rückfluß entwässert. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (185 mg) als farblose Kristalle aus Ethylacetat und Ether kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.14–2.20 (2H, m), 2.53–2.59 (2H, m), 3.50–3.70 (6H, m), 3.76–3.82 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.69 (2H, brs), 5.96 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 1660, 1590, 1550, 1490, 1460, 1450 cm^–1.
Beispiel 14
1-[1-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-4-piperidinylamino]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 4 und ausgehend von 1-[1-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-4-piperidinylidenamino]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (120 mg) wurde die Titelverbindung (61 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20–1.40 (2H, m), 1.68–1.78 (2H, m), 2.76–2.90 (2H, m), 3.02–3.22 (1H, m), 3.41–3.47 (2H, m), 3.57–3.62 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.17–4.24 (2H, m), 4.62 (2H, brs), 5.06 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.92 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 1655, 1588, 1549, 1495, 1449 cm^–1.
Beispiel 15
4-(8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Eine Lösung von in Bezugsbeispiel 13 erhaltenem 1-[1-(4-Pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon-trihydrochlorid (385 mg) in Dichlormethan (15 ml) und eine 10%ige wäßrige Lösung von Natriumcarbonat (15 ml) wurden bei 0°C mit 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid (307 mg) vereinigt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde isoliert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 15:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (298 mg) als farblose Kristalle aus Ethanol und Ether kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38–1.57 (2H, m), 1.82–1.97 (2H, m), 2.87–3.00 (4H, m), 3.15–3.35 (1H, m), 3.57–3.66 (4H, m), 3.82–3.89 (2H, m), 3.94 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 4.6 Hz), 5.17 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.66 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 2.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 3280, 2928, 165, 1599 1557, 1543, 1514, 1483, 1410 cm^–1.
Beispiel 16
4-(6-Bromnaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 6-Bromnaphthalin-2-sulfonylchlorid (101 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (83 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31–1.47 (2H, m), 1.72–1.77 (2H, m), 2.76–2.89 (2H, m), 3.02–3.22 (1H, m), 3.43–3.48 (2H, m), 3.57–3.63 (2H, m), 3.70–3.80 (2H, m), 3.87 (2H, s), 5.07 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.61 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.8 Hz, 8.25 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 2928, 1651, 1595, 1539, 1514, 1454, 1422 cm^–1.
Beispiel 17
4-[2(E)-(4-Chlorphenyl)ethensulfonyl]-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 2(E)-(4-Chlorphenyl)ethensulfonylchlorid (223 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (8 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.37–1.56 (2H, m), 1.84–1.91 (2H, m), 2.83–2.97 (2H, m), 3.13–3.30 (1H, m), 3.53–3.58 (2H, m), 3.63–3.68 (2H, m), 3.79–3.86 (2H, m), 3.95 (2H, s), 5.10–5.25 (1H, br), 6.66 (2H, brs), 6.67 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.25 (2H, brs).
IR (KBr): 2924, 1645, 1541, 1489, 1456, 1422 cm^–1.
Beispiel 18
4-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-pipridinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (149 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (158 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.34–1.51 (2H, m), 1.75–1.82 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.77–2.90 (2H, m), 3.10–3.28 (1H, m), 3.54–3.65 (4H, m), 3.74–3.81 (2H, m), 3.98 (2H, s), 5.11 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.62 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 2924, 1655, 1649, 1642, 1597, 1545, 2512, 1422 cm^–1.
Beispiel 19
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid (4,75 g) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (5,82 g) als farblose Kristalle erhalten.
Beispiel 20
4-(2-Acetamid-4-methylthiazol-5-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 2-Acetamid-4-methylthiazol-5-sulfonylchlorid (105 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (58 mg) als farbloses, amorphes Material erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.92 (2H, m), 3.10–3.35 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.86 (2H, m), 3.90 (2H, s), 5.20 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.66 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.28 (2H, d, J = 6.6 Hz).
Beispiel 21
4-(9-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 9-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]-oxepin-4-sulfonylchlorid (304 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (312 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38–1.57 (2H, m), 1.85–1.92 (2H, m), 2.85–2.99 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.18– 3.30 (1H, m), 3.57–3.66 (4H, m), 3.81–3.81 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.41 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.65 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 8.26 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 2942, 1651, 1597, 1539, 1510, 1472, 1443, 1418 cm^–1.
Beispiel 22
4-(5-Chlorbenzo[b]furan-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 5-Chlorbenzo[b]furan-2-sulfonylchlorid (201 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (97 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.43–1.62 (2H, m), 1.87–1.94 (2H, m), 2.87–3.02 (2H, m), 3.10–3.35 (1H, m), 3.72–3.77 (2H, m), 3.83–3.89 (2H, m), 3.97–4.02 (2H, m), 4.41 (2H, s), 5.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.66 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.89 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.26 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 1640, 1601, 1514, 1476, 1449, 1416 cm^–1.
Beispiel 23
4-(6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (294 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (321 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32–1.50 (2H, m), 1.73–1.82 (2H, m), 2.80–2.93 (2H, m), 3.05–3.22 (1H, m), 3.49–3.62 (4H, m), 3.77–3.83 (2H, m), 3.90 (2H, s), 5.07 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.63 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 1651, 1597, 1543, 1512, 1478, 1449, 1422 cm^–1.
Beispiel 24
4-(6-Bromnaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon-dihydrochlorid
Ähnlich Beispiel 9 und ausgehend von 4-(6-Bromnaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (1,10 g) wurde die Titelverbindung (1,26 g) als farbloser Feststoff erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.10–1.30 (2H, m), 1.65–1.71 (2H, m), 3.07–3.20 (3H, m), 3.39–3.50 (4H, m), 3.78 (2H, s), 3.96–4.02 (2H, m), 5.83 (2H, brs), 7.14 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 8.18–8.25 (4H, m), 8.46 (1H, s), 8.61 (1H, s), 13.61 (1H, brs).
Beispiel 25
4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid (91 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (58 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35–1.54 (2H, m), 1.80–1.85 (2H, m), 2.85–2.98 (2H, m), 3.08–3.25 (1H, m), 3.36–3.41 (2H, m), 3.58–3.63 (2H, m), 3.79 (2H, s), 3.79–3.87 (2H, m), 5.09 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.65 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.4 Hz).
IR (KBr): 2920, 1655, 1597, 1540, 1512, 1480, 1425 cm^–1.
Beispiel 26
4-(4-Brombenzolsulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 4-Brombenzolsulfonylchlorid (112 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (74 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33–1.53 (2H, m), 1.78–1.85 (2H, m), 2.83–2.96 (2H, m), 3.05–3.28 (1H, m), 3.35–3.41 (2H, m), 3.58–3.63 (2H, m), 3.79 (2H, s), 3.79–3.86 (2H, m), 5.09 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (2H, d, J = 5.8 Hz).
IR (KBr): 2920, 1660, 1650, 1600, 1575, 1545, 1510, 1425 cm^–1.
Beispiel 27
4-(6-Chlor-2H-inden-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 6-Chlor-2H-inden-2-sulfonylchlorid (249 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (14 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35–1.65 (2H, m), 1.80–1.87 (2H, m), 2.81–2.93 (2H, m), 3.10–3.30 (1H, m), 3.55–3.68 (4H, m), 3.75 (2H, s), 3.75 – 3.84 (2H, m), 4.07 (2H, s), 5.12–5.20 (1H, br), 6.63 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.32–7.59 (4H, m), 8.25 (2H, d, J = 6.2 Hz).
IR (KBr): 2932, 1651, 1597, 1545, 1512, 1456, 1420 cm^–1.
Beispiel 28
4-(5-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 5-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonylchlorid (203 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (107 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35–1.55 (2H, m), 1.72–1.84 (2H, m), 2.83–2.96 (2H, m), 3.10–3.30 (1H, m), 3.58–3.63 (2H, m), 3.71–3.78 (2H, m), 3.89–3.94 (2H, m), 4.16 (2H, s), 5.13 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.64 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.4, 1.0 Hz), 8.25 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.0 Hz).
IR (KBr): 3100, 2940, 1651, 1599, 1564, 1532, 1514, 1422 cm^–1.
Beispiel 29
4-(6-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 6-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonylchlorid (240 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (176 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45–1.60 (2H, m), 1.85–1.95 (2H, m), 3.16–3.40 (3H, m), 3.46–3.64 (4H, m), 3.90 (2H, s), 3.96–4.03 (2H, m), 6.83 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.32 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 1676, 1645, 1545, 1468, 1422 cm^–1.
Beispiel 30
4-[2(E)-(4-Bromphenyl)ethensulfonyl]-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 2(E)-(4-Bromphenyl)ethensulfonylchlorid (150 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (143 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.51 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.81 (2H, m), 3.95 (2H, s), 5.15 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.63 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz).
Beispiel 31
4-[2(E)-(4-Methoxyphenyl)ethensulfonyl]-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 2(E)-(4-Methoxyphenyl)ethensulfonylchlorid (121 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (146 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.54 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.82 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.95 (2H, s), 5.16 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.63 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz).
Beispiel 32
4-[2(E)-(4-Methylphenyl)ethensulfonyl]-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 2(E)-(4-Methylphenyl)ethensulfonylchlorid (115 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (146 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.87 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.55 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.80 (2H, m), 3.95 (2H, s), 5.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.63 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz).
Beispiel 33
4-[2(E)-(4-Fluorphenyl)ethensulfonyl]-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 2(E)-(4-Fluorphenyl)ethensulfonylchlorid (115 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (144 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.830 (2H, m), 3.95 (2H, s), 5.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.55–6.90 (3H, m), 7.14 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.46–7.60 (3H, m), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz).
Beispiel 34
4-[4-(2-Ethoxyethoxy)benzolsulfonyl]-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 4-(2-Ethoxyethoxy)benzolsulfonylchlorid (250 mg) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (340 mg) als farbloser Sirup erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.88 (2H, s), 3.17 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.50–3.66 (4H, m), 3.70–3.90 (6H, m), 4.19 (2H, m), 5.09 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.64 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 6.6 Hz).
Beispiel 35
4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
(Verfahren A) Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonylchlorid (1,61 g) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (1,51 g) als farblose Kristalle erhalten.
(Verfahren B) Ein Gemisch aus 4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-(4-piperidinylamino)-2-piperazinon (471 mg), 4-Chlorpyridin-hydrochlorid (225 mg) und Triethylamin (405 mg) in Ethanol (20 ml) wurde im geschlossenen Rohr 18 Stunden bei 150°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Zufügen einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 12:1) gereinigt und aus einem Gemisch aus Ethanol und Diethylether unter Erhalten der Titelverbindung (156 mg) als farblose Kristalle kristallisiert wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38–1.58 (2H, m), 1.84–1.92 (2H, m), 2.84–2.97 (2H, m), 3.15–3.35 (1H, m), 3.60–3.67 (4H, m), 3.77–3.80 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.88 (2H, s), 5.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.64 (2H, d, J = 6.2 H), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.28 (1H, s), 8.26 (2H, brs).
IR (KBr): 2920, 1651, 1597, 1545, 1514, 1480, 1420 cm^–1.
Beispiel 36
4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon-dihydrochlorid
Eine Suspension von 4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4- piperidinylamino]-2-piperazinon (600 mg) in Methanol (20 ml) wurde mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (1 ml) zum Bewirken des Auflösens vereinigt und die Lösung wurde anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ethanol und Ethylacetat kristallisiert, filtriert und unter Erhalten der Titelverbindung (596 mg) als farbloser Feststoff getrocknet.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.25–1.43 (2H, m), 1.82–1.90 (2H, m), 3.10–3.43 (3H, m), 3.55 (4H, brs), 3.86 (2H, s), 4.20–4.60 (2H, br), 4.99 (2H, s), 7.16–7.28 (4H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, s), 8.17–8.24 (2H, m), 13.42–13.62 (1H, br).
IR (KBr): 3080, 2946, 1645, 1595, 1549, 1481, 2456, 1416 cm^–1.
Beispiel 37
1-(1-Acetimidoyl-4-piperidinylamino)-4-(7-brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-2-piperazinon-dihydrochlorid
Eine Lösung von 4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-(4-piperidinylamino)-2-piperazinon (104 mg) und Triethylamin (272 mg) in Methanol (10 ml) wurde mit Ethylacetoimidat-hydrochlorid (272 mg) vereinigt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat vereinigt, um das Hydrochlorid auszufällen, das durch Filtration gesammelt und unter Erhalten der Titelverbindung (243 mg) als farbloser Feststoff getrocknet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.35–1.50 (2H, m), 1.80–1.87 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.15–3.97 (13H, m), 4.98 (2H, s), 7.20–7.27 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (1H, s), 8.64 (1H, s), 9.20 (1H, s).
IR (KBr): 3140, 1671, 1627, 1597, 1557, 1481, 1416 cm^–1.
Beispiel 38
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon
(Verfahren A) Ein Gemisch aus 1-{[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidinyl]amino}-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (1,90 g), Methyliodid (10 ml) und Kaliumcarbonat (600 mg) in DMF (50 ml) wurde 15 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser vereinigt, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan:Ethylacetat = 1:1) unter Erhalten von 1-{[1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidinyl]methylamino}-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (1,63 g) als farbloses, amorphes Material gereinigt wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.60 (1H, m), 1.75 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.69 (2H, m), 3.30–3.65 (5H, m), 3.73 (2H, m), 3.99 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.90– 7.98 (3H, m), 8.35 (1H, s).
1-{[1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidinyl]methylamino}-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (1,63 g) wurde mit Methanol (10 ml) und einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (15 ml) vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit 4-Chlorpyridin-hydrochlorid (950 mg), Triethylamin (3,8 g) und Ethanol (100 ml) vereinigt und im geschlossenen Rohr 15 Stunden bei 150°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung vereinigt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (794 mg) als farblose Kristalle aus Ether kristallisiert.
(Verfahren B) Eine Lösung von in Bezugsbeispiel 16 erhaltenem 1-{Methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon-dihydrochlorid (1,35 g) in Dichlormethan (50 ml) und eine 10%ige wäßrige Lösung von Natriumcarbonat (50 ml) wurden bei 0°C mit 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid (1,34 g) vereinigt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (1,56 g) als farblose Kristalle aus Ether kristallisiert.
(Verfahren C) 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (90 mg) wurde in 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (2,9 ml) und Ameisensäure (1,4 ml) gelöst und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, durch Zufügen einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (38 mg) als farblose Kristalle durch Säulenchromatographie (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.86 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.81 (2H, m), 3.30–3.90 (9H, m), 6.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.90–8.00 (3H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.36 (1H, s).
Beispiel 39
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon-hydrochlorid
Eine Suspension von 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon (500 mg) in Methanol (20 ml) wurde mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (1 ml) zum Bewirken des Lösens vereinigt und die Lösung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Ether kristallisiert, durch Filtration gesammelt und unter Erhalten der Titelverbindung (526 mg) als farbloser Feststoff getrocknet.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.14 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.81 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.95–3.60 (7H, m), 3.73 (2H, m), 3.99 (2H, m), 7.03 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 1.4, 8.8 Hz), 8.15–8.35 (5H, m), 8.61 (1H, s).
Beispiel 40
1-[(1-Acetimidoyl-4-piperidinyl)methylamino]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon-hydrochlorid
Einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (5 ml) wurde durch Verfahren A in Beispiel (38) erhaltenes 1-{[1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidinyl]methylamino}-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (106 mg) zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde in Methanol (8 ml) gelöst, mit Triethylamin (400 mg) und Ethylacetimidat-hydrochlorid (245 mg) vereinigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert, mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat unter Ausfällen des Hydrochlorids vereinigt, das durch Filtration gesammelt und unter Erhalten der Titelverbindung (87 mg) als farbloser Feststoff getrocknet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.24 (2H, m), 1.56 (1H, m), 1.80 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.95–3.70 (10H, m), 3.71 (2H, s), 3.93 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25–8.32 (2H, m), 8.61 (2H, brs), 9.20 (1H, br).
Beispiel 41
4-(6-Bromnaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon
(Verfahren A) Ähnlich Verfahren B in Beispiel 38 und unter Verwenden von 6-Bromnaphthalin-2-sulfonylchlorid (254 mg) anstatt 6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl- chlorid wurde die Titelverbindung (210 mg) als farblose Kristalle erhalten.
(Verfahren B) Ähnlich Verfahren C in Beispiel 38 und unter Verwenden von 4-(6-Bromnaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (1,4 g) anstatt 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon wurde die Titelverbindung (862 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20–1.40 (2H, m), 1.85–1.95 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.71–2.92 (2H, m), 3.30–3.90 (9H, m), 6.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 2949, 1667, 1597, 1543, 1512, 1456, 1417 cm^–1.
Beispiel 42
4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon
(Verfahren A) Ähnlich Verfahren B in Beispiel 38 und unter Verwenden von 7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonylchlorid (308 mg) anstatt 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (230 mg) als farblose Kristalle erhalten.
(Verfahren B) Ähnlich Verfahren C in Beispiel 38 und unter Verwenden von 4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (1,5 g) anstatt 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon wurde die Titelverbindung (890 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30–1.52 (2H, m), 1.80–2.00 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.87 (2H, m), 3.40–3.70 (5H, m), 3.79–3.87 (2H, m), 3.87 (2H, d, J = 3.0 Hz), 4.88 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.63 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.2H), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 2955, 1669, 1597, 1510, 1480, 1416 cm^–1.
Beispiel 43
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{ethyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon
(Verfahren A) Ähnlich Verfahren A in Beispiel 38 und unter Verwenden von 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (1,57 g) und Ethyliodid (4,68 g) anstatt Methyliodid wurde die Titelverbindung (4,68 g) als farblose Kristalle erhalten.
(Verfahren B) 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (14 g) wurde in Essigsäure (160 ml) gelöst und das Reaktionsgemisch wurde portionsweise mit Natriumborhydrid (11,36 g) behandelt, während die Temperatur bei 20°C gehalten wurde, und anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Zufügen von wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (12,96 g) als farblose Kristalle aus Ethanol kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25–1.42 (2H, m), 1.57–1.70 (1H, m), 1.90–1.95 (1H, m), 2.68– 2.92 (3H, m), 3.21–3.47 (6H, m), 3.65–3.83 (4H, m), 6.59 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 2973, 1669, 1597, 1510, 1456, 1416 cm^–1.
Beispiel 44
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{n-propyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon
Ähnlich Verfahren A in Beispiel 38 und unter Verwenden von n-Propyliodid (1,70 g) anstatt Methyliodid wurde die Titelverbindung (58 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.21–1.40 (4H, m), 1.55–1.70 (1H, m), 1.89–1.96 (1H, m), 2.64–2.86 (3H, m), 3.16–3.50 (6H, m), 3.67–3.90 (4H, m), 6.59 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 1.4 Hz), 7.94–7.98 (3H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.36 (1H, s).
IR (KBr): 2924, 1667, 1595, 1539, 1507, 1450 cm^–1.
Beispiel 45
1-{Allyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon
Ähnlich Verfahren A in Beispiel 38 und unter Verwenden von 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (390 mg) und Allylbromid (2 ml) anstatt Methyliodid wurde die Titelverbindung (69 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.75 (2H, s), 3.10–3.95 (11H, m), 5.00–5.20 (2H, m), 5.75 (1H, m), 6.58 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.90–8.00 (3H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.35 (1H, s).
Beispiel 46
4-(6-Bromnaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon-hydrochlorid
Ähnlich Beispiel 39 und unter Verwenden von 4-(6-Bromnaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon (862 mg) anstatt 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon wurde die Titelverbindung (920 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.08 (2H, m), 1.63 (1H, m), 1.80 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.95–3.55 (7H, m), 3.73 (2H, m), 3.80–4.10 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.80–7.95 (2H, m), 8.13–8.25 (4H, m), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.60 (1H, s).
Beispiel 47
4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon-hydrochlorid
Ähnlich Beispiel 39 und unter Verwenden von 4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon anstatt 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
Beispiel 48 (Vergleich)
N-[4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl]-2-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]acetamid
In Bezugsbeispiel 20 erhaltenes 2-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-N-[4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl]acetamid (210 mg) wurde mit Methanol (2 ml) und einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (5 ml) vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit 4-Chlorpyridin-hydrochlorid (168 mg), Triethylamin (452 mg) und Ethanol (12 ml) vereinigt und 15 Stunden im verschlossenen Rohr bei 150°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung vereinigt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (354 mg) als farblose Kristalle aus Ether kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.10 (2H, s), 2.87 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.90 (2H, s), 6.57 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.85–7.97 (3H, m), 8.14 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.35 (1H, s).
Beispiel 49 (Vergleich)
2-(1-Acetimidoyl-4-piperidinyl)-N-[4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl]acetamid-dihydrochlorid
In Bezugsbeispiel 20 erhaltenes 2-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinyl]-N-[4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl]acetamid (210 mg) wurde mit Methanol (2 ml) und einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (5 ml) vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde in Methanol (15 ml) gelöst, mit Triethylamin (400 mg) und Ethylacetimidat-hydrochlorid (271 mg) vereinigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert, mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat unter Fällen des Hydrochlorids vereinigt, das durch Filtration gesammelt und unter Erhalten der Titelverbindung (8 mg) als farbloser Feststoff getrocknet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.21 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.90–2.10 (3H, m), 2.22 (3H, s), 3.00–4.30 (10H, m), 7.72 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.10–8.30 (3H, m), 8.48 (1H, s), 8.56 (1H, s), 9.06 (1H, s), 10.28 (1H, s).
Beispiel 50
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-methyl-1-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazinon-dihydrochlorid
Eine Lösung von tert-Butyl-3-methyl-5-oxo-4-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-1-piperazincarboxylat (1,1 g) in Toluol (11 ml) wurde tropfenweise mit Trifluoressigsäure (11 ml) behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (11 ml) gelöst und 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung (11 ml) wurde bei 0°C mit 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid (0,90 g) vereinigt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde isoliert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 10:1) unter Erhalten von 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-methyl-1-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazinon (1,1 g) gereinigt.
Dieses Material wurde in Methanol (5 ml) gelöst, mit 4 N Salzsäurelösung in Ethylacetat (1,3 ml) vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Methanol kristallisiert, durch Filtration gesammelt und unter Ergeben der Titelverbindung (1,1 g) als farbloses, kristallines Pulver gesammelt.
¹H-NMR (DMSO-d₆ + D₂O) δ: 1.10–1.38 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.62–1.88 (2H, m), 3.00–3.70 (7H, m), 3.86 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.90–4.12 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.10–8.36 (5H, m), 8.60 (1H, s).
Beispiel 51
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-methyl-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazinon
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-methyl-1-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazinon-dihydrochlorid (0,63 g) wurde in Methylenchlorid (20 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (20 ml) gelöst und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalten von 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-methyl-1-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazinon unter verringertem Druck eingeengt. Dieses Material wurde in 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (8,0 ml) und Ameisensäure (4,1 ml) gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, durch Zufügen von 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat:Methanol = 10:1) unter Erhalten der Titelverbindung (370 mg) als farblose Kristalle gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.80–1.30 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 5.8 Hz), 1.30–1.70 (1H, m), 1.75–2.00 (1H, m), 2.35–4.00 (13H, m), 6.60–6.82 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.11 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24–8.36 (2H, m), 8.60 (1H, s).
Beispiel 52
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-methyl-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazinon-hydrochlorid
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-methyl-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazinon (0,34 g) wurde in Ethanol (2 ml) gelöst und mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (0,24 ml), Ethylacetat (20 ml) und Diethylether (30 ml) gelöst. Das ausgefallene Pulver wurde durch Filtration gesammelt und unter Erhalten der Titelverbindung (0,37 g) als farbloses, nicht-kristallines Pulver getrocknet.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.15–1.50 (2H, m), 1.37 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.60–1.90 (1H, m), 1.95–2.25 (1H, m), 2.61, 2.87 (insgesamt 3H, jeweils s), 2.90–4.40 (10H, m), 7.00–7.18 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.00–8.18 (5H, m), 8.48 (1H, s).
Beispiel 53
Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-oxo-1-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazincarboxylat-dihydrochlorid
Eine Lösung von 1-tert-Butyl-3-methyl-5-oxo-4-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-1,3-piperazindicarboxylat (0,36 g) in Toluol (3,6 ml) wurde tropfenweise mit Trifluoressigsäure (3,6 ml) behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (3,6 ml) und 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung (3,6 ml) gelöst, bei 0°C mit 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid (0,26 g) vereinigt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde isoliert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 10:1) unter Erhalten von Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-oxo-1-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazincarboxylat (0,34 g) eingeengt.
Dieses Material wurde in Methanol (5 ml) gelöst, mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (0,38 ml) vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Methanol kristallisiert, durch Filtration gesammelt und unter Erhalten der Titelverbindung (0,12 g) als farbloses, kristallines Pulver getrocknet.
¹H-NMR (DMSO-d₆ + D₂O) δ: 1.10–1.40 (2H, m), 1.67–1.90 (2H, m), 3.00–3.40 (4H, m), 3.60 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.69 (3H, s), 3.87–4.14 (4H, m), 4.32–4.43 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.10–8.34 (5H, m), 8.60 (1H, s).
Beispiel 54
Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat-hydrochlorid
Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-oxo-1-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazincarboxylat-dihydrochlorid (0,26 g) wurde in Methylenchlorid (20 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (20 ml) gelöst und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalten von Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-oxo-1-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazincarboxylat unter verringertem Druck eingeengt. Dieses Material wurde in 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (3,1 ml) und Ameisensäure (1,6 ml) gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, durch Zufügen wäßrigen Natriumbicarbonats alkalisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Ethylacetat:Methanol = 10:1) unter Erhalten von Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat als blaßgelbes Öl gereinigt.
Dieses Material wurde in Methanol (2 ml) gelöst, mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (0,15 ml) vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (0,15 g) als farbloses, nicht-kristallines Pulver getrocknet.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.20–1.50 (2H, m), 1.70–2.12 (2H, m), 2.85–3.70 (5H, m), 2.94 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.90–4.50 (5H, m), 7.07 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.98–8.18 (5H, m), 8.47 (1H, s).
Beispiel 55
1-(2-Chlorethyl)-4-[4-[4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinylamino]-1-piperidinyl]pyridiniumchlorid
Eine Lösung von 1-Amino-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (33,98 g) und 1-(4-Pyridyl)-4-piperidon (18,50 g) in Ethanol (1 l)/1,2-Dichlorethan (300 ml) wurde mittels eines mit Molekularsieb 4A gepackten Soxhlet-Extraktors 3 Tage unter Erhitzen zum Rückfluß entwässert. Etwaiges Unlösliches wurde abfiltriert und das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der in Methanol (1 l) gelöst, unter Kühlen auf Eis mit Essigsäure (33,82 g), gefolgt von Natriumcyanborhydrid (17,06 g) vereinigt und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol = 10:1 zu Dichlormethan:Methanol:Triethylamin = 40:2:1) und Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Tetrahydrofuran zu Methanol) unter Erhalten der Titelverbindung (30 g) als farbloses amorphes Material gereinigt wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.14–1.20 (2H, m), 1.65–1.73 (2H, m), 2.39–2.59 (2H, m), 3.17–3.24 (3H, m), 3.43 (4H, m), 3.76 (2H, s), 4.01–4.07 (2H, m), 4.50 (2H, m), 5.61 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.22–8.28 (4H, m), 8.62 (1H, s).
Beispiel 56 (Vergleich)
N-[4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl]-1-(4-pyridyl)-4-piperidincarbonsäureamid
Eine Lösung von 1-(4-Pyridinyl)-4-piperidincarbonsäure (102 mg) und HOBt (153 mg) in DMF (25 ml) wurde mit WSC (192 mg) bei 0°C vereinigt und 1 Stunde bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit in Beispiel 3 erhaltenem 1-Amino- 4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (170 mg) vereinigt und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt und die organische Phase wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der durch Säulenchromatographie an basischem Kieselgel (Dichlormethan zu Dichlormethan:Methanol = 20:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (115 mg) als weißes Pulver aus Ethylacetat/Methanol kristallisiert wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.78–1.98 (4H, m), 2.40–2.47 (1H, m), 2.86–2.98 (2H, m), 3.52–3.57 (2H, m), 3.69–3.74 (2H, m), 3.84–3.88 (4H, m), 6.62 (2H, dd, J = 1.5, 5.1 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.92–7.96 (3H, m), 8.02 (1H, brs), 8.22 (2H, dd, J = 1.4, 5.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.2 Hz).
Beispiel 57
4-(7-Brom-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino}-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 15 und unter Verwenden von 7-Brom-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-3-sulfonylchlorid (0,51 g) anstatt 8-Chlor-2,3-dihydrobenzo[b]oxepin-4-sulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (0,36 g) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.40–1.57 (2H, m), 1.62 (6H, s), 1.86–1.94 (2H, m), 2.87–3.00 (2H, m), 3.20–3.35 (1H, m), 3.63 (4H, brs), 3.81–3.89 (2H, m), 3.96 (2H, s), 5.18 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.65 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.05–7.16 (3H, m), 7.38 (1H, s), 8.26 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 2940, 1651, 1595, 1560, 1539, 1514, 1480, 1416 cm^–1.
Beispiel 58
4-(7-Brom-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon
Ähnlich Verfahren C in Beispiel 38 und unter Verwenden von 4-(7-Brom-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-3-sulfonyl-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (150 mg) anstatt 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon wurde die Titelverbindung (78 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35–1.60 (2H, m), 1.62 (6H, s), 1.80–2.00 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.83–2.96 (2H, m), 3.40–3.70 (5H, m), 3.80–3.95 (4H, m), 6.65 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.05–7.16 (3H, m), 7.38 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 2926, 1667, 1597, 1560, 1512, 1480, 1416 cm^–1.
Beispiel 59
4-(6-Bromnaphthalin-2-sulfonyl)-1-{ethyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 43 wurde die Titelverbindung (226 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28–1.46 (2H, m), 1.60–1.66 (1H, m), 1.89–1.95 (1H, m), 2.67–2.96 (3H, m), 3.21–3.46 (6H, m), 3.66–3.91 (4H, m), 6.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8, Hz), 8.14 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.35 (1H, s).
IR (KBr): 2969, 1667, 1595, 1510, 1454, 1416 cm^–1.
Beispiel 60
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{ethyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon-hydrochlorid
Ähnlich Beispiel 39 und unter Verwenden von 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{ethyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon (2,89 g) wurde die Titelverbindung (3,04 g) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.81 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.05–1.30 (2H, m), 1.64–1.71 (1H, m), 1.86–1.92 (1H, m), 2.68–2.84 (1H, m), 2.97–3.15 (3H, m), 3.34–3.41 (6H, m), 3.79 (1H, s), 3.94–4.12 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.19–8.33 (4H, m), 8.63 (1H, s), 13.52 (1H, brs).
Beispiel 61
Ethyl-{[4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl][1-(4-pyridyl)-4-piperazinyl]amino}acetat
Ein Gemisch von in Bezugsbeispiel 11 erhaltenem 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinylamino]-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (523 mg), Ethyliodacetat (2,14 g) und Kaliumcarbonat (166 mg) in 1-Methyl-2-pyrrolidon (10 ml) wurde 40 Stunden bei 80°C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser vereinigt, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan:Aceton = 2:1) unter Erhalten von Ethyl-{[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinyl][4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl]amino}acetat (479 mg) als farblose Kristalle gereinigt wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.19–1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.57–1.80 (2H, m), 2.58–2.71 (2H, m), 3.05–3.30 (1H, br), 3.35–4.15 (12H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 2980, 2920, 1746, 1688, 1454, 1420 cm^–1.
Danach wurde durch Verwenden von Ethyl-{[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinyl][4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl]amino}acetat (450 mg) und einem zu Verfahren A in Beispiel 38 ähnlichem Verfahren die Titelverbindung (80 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39–1.49 (2H, m), 1.60–1.67 (1H, m), 1.85–1.92 (1H, m), 2.69–2.88 (3H, m), 3.08–3.19 (1H, m), 3.50–4.13 (12H, m), 6.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.93–7.98 (3H, m), 8.25 (2H, d. J = 6.6 Hz), 8.35 (1H, s).
IR (KBr): 2940, 1744, 1653, 1595, 1541, 1348, 1165 cm^–1.
Beispiel 62
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(2,3,5,6-tetrafluor-4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon
In Bezugsbeispiel 21 erhaltenes 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[methyl(4-piperidinyl)amino]-2-piperazinon-hydrochlorid (236 mg) wurde mit Pentafluorpyridin (169 mg), Triethylamin (202 mg) und DMF (8 ml) vereinigt und 2 Stunden bei 100°C unter einer Argonatmosphäre umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung vereinigt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (208 mg) als farblose Kristalle aus Diethylether kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35–1.50 (2H, m), 1.59–2.02 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.00–3.25 (2H, m), 3.35–3.75 (7H, m), 3.77 (2H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.93–7.97 (3H, m), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 2930, 2855, 1667, 1638, 1532, 1476, 1418 cm^–1.
Beispiel 63
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon
In Bezugsbeispiel 21 erhaltenes 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[methyl(4-piperidinyl)amino]-2-piperazinon-hydrochlorid (945 mg) wurde mit 4-Chlor-2-picolin (510 mg), Triethylamin (1,21 g) und Ethanol (20 ml) vereinigt und 8 Stunden im verschlossenen Rohr bei 150°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung vereinigt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (764 mg) als farblose Kristalle aus Ethylacetat – Ethanol kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25–1.45 (2H, m), 1.78–2.05 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.05–3.17 (2H, m), 3.25–3.55 (4H, m), 3.65–4.00 (5H, m), 6.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.36 (1H, s).
IR (KBr): 2894, 1642, 1611, 1541, 1456, 1416 cm^–1.
Beispiel 64
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon-hydrochlorid
Ähnlich Beispiel 39 und ausgehend von 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon (528 mg) wurde die Titelverbindung (493 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.28–1.46 (2H, m), 1.80–2.05 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.06–3.19 (2H, m), 3.30–3.60 (4H, m), 3.64–4.02 (5H, m), 6.56 (1H, s), 6.63–6.68 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.99–8.04 (1H, m), 8.37 (1H, s), 15.40 (1H, brs).
IR (KBr): 3054, 2921, 1642, 1611, 1541, 1456, 1418 cm^–1.
Beispiel 65
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-ethyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methylamino}-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 63 und unter Verwenden von 4-Brom-2-ethylpyridin (186 mg) anstatt 4-Chlor-2-picolin wurde die Titelverbindung (135 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23–1.40 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.55–1.70 (1H, m), 1.80–1.95 (1H, m), 2.70 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.71 (3H, s), 2.71–2.90 (2H, m), 3.35–3.90 (9H, m), 6.45 (1H, dd, J = 5.8, 2.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.0 Hz).
IR (KBr): 2922, 1667, 1597, 1547, 1495, 1454, 1416 cm^–1.
Beispiel 66
1-{[1-(2-Amino-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methylamino}-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 63 und unter Verwenden von 2-Amino-4-chlorpyridin (129 mg) anstatt 4-Chlor-2-picolin wurde die Titelverbindung (78 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18–1.38 (2H, m), 1.55–1.90 (2H, m), 2.65–2.82 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.37–3.78 (9H, m), 4.26 (2H, brs), 5.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 6.2, 2.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.37 (1H, s).
IR (KBr): 2951, 1661, 1603, 1541, 1507, 1495, 1456, 1417 cm^–1.
Beispiel 67
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-hydroxymethyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methylamino}-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 63 und unter Verwenden von (4-Chlor-2-pyridyl)methanol (287 mg) anstatt 4-Chlor-2-picolin wurde die Titelverbindung (240 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20–1.40 (2H, m), 1.56–1.78 (1H, m), 1.82–2.00 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.80–2.98 (2H, m), 3.32–3.88 (10H, m), 4.65 (2H, s), 6.54–6.56 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.0 Hz).
IR (KBr): 2930, 1663, 1601, 1541, 1491, 1456, 1418 cm^–1.
Beispiel 68
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-hydroxymethyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methylamino}-2-piperazinon-hydrochlorid
Ähnlich Beispiel 39 und ausgehend von 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(2-hydroxymethyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon (240 mg) wurde die Titelverbindung (255 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.02–1.20 (2H, m), 1.62–1.85 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.00–3.41 (7H, m), 3.74 (2H, s), 3.90–4.10 (2H, m), 4.61 (2H, s), 6.19 (1H, brs), 7.01– 7.08 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.11 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.63 (1H, s), 13.44 (1H, brs).
IR (KBr): 3150, 2680, 1645, 1590, 1545, 1460 cm^–1.
Beispiel 69
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(3-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methylamino}-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 63 und unter Verwenden von 4-Chlor-3-picolin-hydrochlorid (328 mg) anstatt 4-Chlor-2-picolin wurde die Titelverbindung (98 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36–1.55 (2H, m), 1.69–1.95 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.56–2.69 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.15–3.27 (2H, m), 3.38–3.60 (5H, m), 3.77 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.93–7.97 (3H, m), 8.25 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.36 (1H, s).
IR (KBr): 2953, 2922, 1667, 1588, 1493, 1456, 1418 cm^–1.
Beispiel 70
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2,3-dimethyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methylamino}-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 63 und unter Verwenden von 4-Chlor-2,3-dimethylpyridin (283 mg) anstatt 4-Chlor-2-picolin wurde die Titelverbindung (156 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.37–1.57 (2H, m), 1.68–1.76 (H m), 1.87–1.97 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.54–2.67 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.06–3.20 (2H, m), 3.36–3.56 (5H, m), 3.77 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.93–7.97 (3H, m), 8.19 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.36 (1H, s).
IR (KBr): 2951, 1624, 1580, 1476, 1456, 1418 cm^–1.
Beispiel 71
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl)methylamino}-2-piperazinon-hydrochlorid
Ähnlich Beispiel 63 und Beispiel 39 und unter Verwenden von 4-Chlor-2,6-dimethylpyridinhydrochlorid (356 mg) anstatt 4-Chlor-2-picolin wurde die Titelverbindung (187 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.00–1.21 (2H, m), 1.60–1.90 (2H, m), 2.42 (6H, s), 2.53 (3H, s), 3.00–3.40 (4H, m), 3.73 (2H, s), 3.90–4.25 (5H, m), 6.90 (2H, s), 7.76 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.29–8.33 (2H, m), 8.63 (1H, s), 13.32 (1H, brs).
IR (KBr): 3393, 2928, 1636, 1539, 1456, 1418 cm^–1.
Beispiel 72
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-ethoxycarbonyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methylamino}-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 63 und unter Verwenden von Methyl-4-chlorpyridin-2-carboxylat-hydrochlorid (208 mg) anstatt 4-Chlor-2-picolin wurde die Titelverbindung (57 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21–1.40 (2H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60–1.72 (1H, m), 1.83–1.95 (1H, m), 2.72 (3H, s), 2.75–2.97 (2H, m), 3.32–3.62 (5H, m), 3.70–3.92 (4H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.94–7.98 (3H, m), 8.35–8.37 (2H, m).
IR (KBr): 2932, 1715, 1667, 1595, 1541, 1495, 1454, 1418 cm^–1.
Beispiel 73
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-methoxycarbonyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methylamino}-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 63 und unter Verwenden von Methyl-4-chlorpyridin-2-carboxylat-hydrochlorid (1,08 g) anstatt 4-Chlor-2-picolin und unter Verwenden von Methanol anstatt Ethanol wurde die Titelverbindung (325 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20–1.40 (2H, m), 1.58–1.75 (1H, m), 1.88–1.95 (1H, m), 2.72 (3H, s), 2.80–2.95 (2H, m), 3.39–3.62 (5H, m), 3.65–3.92 (4H, m), 3.98 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.94–7.98 (3H, m), 8.33–8.36 (2H, m):
IR (KBr): 2926, 1725, 1669, 1597, 1543, 1497, 1456, 1420 cm^–1.
Beispiel 74
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-chinolinyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon
In Bezugsbeispiel 21 erhaltenes 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[methyl(4-piperidinyl)amino]-2-piperazinon-hydrochlorid (236 mg) wurde mit 4-Chlor chinolin (164 mg), 4-Dimethylaminopyridin (244 mg) und Xylol (15 ml) vereinigt und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung vereinigt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat:Methanol = 15:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (46 mg) als farblose Kristalle aus Diisopropylether – Isopropylalkohol kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.53–1.73 (2H, m), 1.70–1.92 (1H, m), 1.96–2.12 (1H, m), 2.77 (3H, s), 2.90–3.10 (2H, m), 3.33–3.77 (7H, m), 3.79 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.49–7.57 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.70–7.83 (2H, m), 7.91–7.98 (4H, m), 8.27–8.33 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr): 2928, 1669, 1580, 1507, 1456, 1418 cm^–1.
Beispiel 75
1-{[1-(2-Amino-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methylamino}-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon-hydrochlorid
Ähnlich Beispiel 39 und ausgehend von 1-{[1-(2-Amino-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methylamino}-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (200 mg) wurde die Titelverbindung (224 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.05 (2H, m), 1.54 (1H, m), 1.75 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.80–3.85 (11H, m) 5.95 (1H, s), 6.44 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (2H, brs), 7.60 (1H, dd, J = 5.8, 7.2 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.62 (1H, s), 12.25 (1H, brs).
Beispiel 76
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-methylamino-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methylamino}-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 63 und unter Verwenden von 4-Chlor-2-methylaminopyridin-hydrochlorid (223 mg) anstatt 4-Chlor-2-picolin wurde die Titelverbindung (300 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (2H, m), 1.62 (1H, m), 1.84 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.78 (2H, m), 2.87 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.30–3.90 (9H, m), 4.66 (1H, brq, J = 5.2 Hz), 5.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 6.4, 2.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.90–8.00 (3H, m), 8.35 (1H, s)
Beispiel 77
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-dimethylamino-4-pyridyl)-4-piperidinyl]methylamino}-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 63 und unter Verwenden von 4-Chlor-2-dimethylaminopyridin-hydrochlorid (306 mg) anstatt 4-Chlor-2-picolin wurde die Titelverbindung (130 mg) als farbloser Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (2H, m), 1.63 (1H, m), 1.86 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.80 (2H, m), 3.05 (6H, s), 3.30–3.85 (9H, m), 5.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.06 (1H, dd, J = 6.2, 2.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.88–8.00 (4H, m), 8.35 (1H, s).
Beispiel 78
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino}-2-thioxopiperazin
Eine Lösung von 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino}-2-piperazinon (200 mg) in Pyridin (10 ml) wurde mit Phosphorpentasulfid (80 mg) vereinigt und 5 Stunden bei 100°C gerührt. Der Überstand des Reaktionsgemisches wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (35 mg) als farbloser Feststoff gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.51 (2H, m), 1.76 (2H, m), 2.82 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.70–3.85 (4H, m), 4.36 (2H, s), 6.61 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.90–8.00 (3H, m), 8.26 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.39 (1H, s).
IR (KBr): 1595, 1337, 1163 cm^–1.
Beispiel 79
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl](2,2,2-trifluorethyl)amino}-2-piperazinon
Ähnlich Verfahren B in Beispiel 43 und unter Verwenden von 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino}-2-piperazinon (200 mg) und Trifluoressigsäure (5 ml) anstelle von Essigsäure wurde die Titelverbindung (37 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (2H, m), 1.64 (1H, m), 1.87 (1H, m), 2.76 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.30–3.95 (9H, m), 4.04 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.61 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.90–8.00 (3H, m), 8.27 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.37 (1H, s).
IR (KBr): 1669, 1597, 1348, 1273, 1161 cm^–1.
Beispiel 80
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{(2-methoxyethyl)[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon
Ähnlich Verfahren B in Beispiel 43 und unter Verwenden von 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino}-2-piperazinon (200 mg) und Methoxyessigsäure (4 ml) anstatt Essigsäure wurde die Titelverbindung (123 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.75 (2H, m), 3.09 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.25–3.90 (11H, m), 3.91 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.58 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.90–8.00 (3H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.36 (1H, s).
IR (KBr): 1663, 1595, 1348, 1165 cm^–1.
Beispiel 81 (Vergleich)
(3S)-3-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylidenamino}-2-pyrrolidon
Eine Lösung von (3S)-3-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonylamino)-2-pyrrolidon (1,84 g) und 1-(4-Pyridyl)-4-piperidon (560 mg) in Ethanol (50 ml) wurde mittels eines mit Molekularsieb 4A gepackten Soxhlet-Extraktors 15 Stunden unter Erhitzen zum Rückfluß entwässert. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und unter Erhalten der Titelverbindung (650 mg) als farblose Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.17 (1H, m), 2.38–2.70 (5H, m), 3.40–3.80 (6H, m), 3.95 (1H, dd, J = 8.4, 9.4 Hz), 6.68 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.80–8.00 (4H, m), 8.26 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.46 (1H, s).
Beispiel 82 (Vergleich)
(3S)-3-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino}-2-pyrrolidon
(3S)-3-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylidenamino}-2-pyrrolidon (600 mg) wurde in Methanol (40 ml) gelöst, mit Essigsäure (761 mg) unter Kühlen auf Eis, gefolgt von Natriumcyanborhydrid (300 mg) vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit wäßriger Natriumcarbonatlösung ver einigt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (576 mg) als farblose Kristalle aus Ethylacetat kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.11 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.89 (2H, m), 3.17 (1H, m) 3.37–3.50 (2H, m), 3.70–3.85 (3H, m), 4.41 (1H, br), 6.62 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.90–7.96 (4H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.46 (1H, s).
IR (KBr): 1696, 1601, 1514, 1327, 1157 cm^–1.
Beispiel 83 (Vergleich)
(3S)-3-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonylamino)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-pyrrolidon
(3S)-3-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino}-2-pyrrolidon (400 mg) wurde in 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (11 ml) und Ameisensäure (5 ml) gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und durch Zufügen wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (180 mg) als farblose Kristalle aus Dichlormethan kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.86 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.30–3.40 (2H, m), 3.67 (1H, dd, J = 7.8, 10.4 Hz), 3.80 (2H, m), 6.61 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.90–8.00 (4H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.46 (1H, s).
IR (KBr): 1703, 1599, 1514, 1325, 1159 cm^–1.
Beispiel 84 (Vergleich)
(3S)-3-[6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)methylamino]-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino}-2-pyrrolidon
Eine Lösung von (3S)-3-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino}-2-pyrrolidon (150 mg) in DMF (11 ml) wurde mit Dimethylformaldehyddimethylacetal (5 ml) vereinigt und 2 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (100 mg) als farbloser Feststoff gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.09 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.80 (3H, s), 2.90 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.35–3.60 (2H, m), 3.81 (2H, m), 4.50 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.90 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.63 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.85–8.00 (4H, m), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.51 (1H, s).
Beispiel 85 (Vergleich)
(3R)-3-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino}-2-pyrrolidon
Ähnlich Beispiel 82 und unter Verwenden der (3R)-Form anstatt der (3S)-Form wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.11 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.89 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.37–3.50 (2H, m), 3.70–3.85 (3H, m), 4.41 (1H, br), 6.62 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.90–7.96 (4H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.46 (1H, s).
IR (KBr): 1682, 1599, 1514, 1329, 1159 cm^–1.
Beispiel 86 (Vergleich)
(3S)-3-(7-Methoxynaphthalin-2-sulfonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-pyrrolidon
Eine Lösung von (3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-pyrrolidon (220 mg) in Methanol (10 ml) wurde mit einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (10 ml) vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (20 ml) und Triethylamin (700 ml), gefolgt von 7-Methoxynaphthalin-2-sulfonylchlorid (150 ml) bei 0°C vereinigt und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßriger Natriumcarbonatlösung vereinigt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) unter Erhalten der Titelverbindung (123 mg) als farbloses, amorphes Material gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.52 (1H, m), 2.89 (2H, m), 3.19 (1H, m), 3.30–3.50 (2H, m), 3.70–3.90 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.40 (1H, br), 6.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.36 (1H, s).
IR (KBr): 1696, 1599, 1510, 1325, 1256, 1217, 1159, 1127 cm^–1.
Beispiel 87 (Vergleich)
1-[1-(4-Pyridyl)-4-piperidinylamino]-(3S)-3-(4-vinylbenzolsulfonylamino)-2-pyrrolidon
Ähnlich Beispiel 86 und unter Verwenden von (3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-pyrrolidon (220 mg) und 4-Vinylbenzolsulfonylchlorid (105 mg) wurde die Titelverbindung (179 mg) als farbloses, amorphes Material erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.91 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.38–3.50 (2H, m), 3.70–3.90 (3H, m), 4.44 (1H, br), 5.45 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.89 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.63 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 11.0, 17.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 1703, 1599, 1514, 1329, 1159 cm^–1.
Beispiel 88 (Vergleich)
(3S)-3-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-pyrrolidon
Ähnlich Beispiel 86 und unter Verwenden von (3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-pyrrolidon (220 mg) und 7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonylchlorid (161 mg) wurde die Titelverbindung (87 mg) als farbloses, amorphes Material erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.07 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.94 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.35–3.55 (2H, m), 3.82 (2H, m), 4.00 (1H, dd, J = 8.8, 9.8 Hz), 4.35 (1H, br), 5.06 (2H, t, J = 1.5 Hz), 6.65 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.98–7.15 (3H, m), 7.28 (1H, s), 8.24 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 2701, 1597, 1481, 1323, 1155, 1065 cm^–1.
Beispiel 89 (Vergleich)
(3S)-3-(7-Chlornaphthalin-2-sulfonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-pyrrolidon
Ähnlich Beispiel 86 und unter Verwenden von (3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-pyrrolidon (220 mg) und 7-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid (170 mg) wurde die Titelverbindung (88 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.11 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.92 (2H, m), 3.19 (1H, m), 3.30–3.50 (2H, m), 3.70–3.90 (3H, m), 4.40 (1H, br), 6.63 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.83–8.02 (4H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.39 (1H, s).
IR (KBr): 1701, 1597, 1540, 1319, 1157 cm^–1.
Beispiel 90 (Vergleich)
(3S)-3-(4-Chlorstyrol-β(E)-sulfonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino}-2-pyrrolidon
Ähnlich Beispiel 86 und unter Verwenden von (3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-pyrrolidon (220 mg) und 4-Chlorstyrol-β(E)-sulfonylchlorid (150 mg) wurde die Titelverbindung (161 mg) als farbloses, amorphes Material erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.11 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.98 (2H, m), 3.24 (1H, m), 3.35–3.55 (2H, m), 3.82 (2H, m), 4.02 (1H, dd, J = 8.4, 9.8 Hz), 4.47 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.63 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.24 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 1699, 1597, 1512, 1491, 1148 cm^–1.
Beispiel 91
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinylamino}-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 63 und unter Verwenden von 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-(4-piperidinylamino)-2-piperazinon-dihydrochlorid (492 mg) anstatt 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[methyl(4-piperidinyl)amino]-2-piperazinon-hydrochlorid wurde die Titelverbindung (320 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25–1.38 (2H, m), 1.63–1.69 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.64–2.78 (2H, m), 2.95–3.08 (1H, m), 3.32–3.40 (2H, m), 3.48–3.53 (2H, m), 3.63–3.69 (2H, m), 3.76 (2H, s), 4.97 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.34–6.40 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 2930, 1655, 1599, 1540, 1495, 1453, 1425 cm^–1.
Beispiel 92
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon-dihydrochlorid
Ähnlich Beispiel 39 und unter Verwenden von 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (250 mg) wurde die Titelverbindung (277 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.10–1.30 (2H, m), 1.64–1.75 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.05–3.20 (3H, m), 3.44 (4H, s), 3.77 (2H, s), 3.94–4.01 (2H, m), 5.18 (2H, brs), 6.99–7.03 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.8, 1.4 Hz), 8.06–8.13 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28–8.32 (2H, m), 8.61 (1H, s), 13.50 (1H, brs).
IR (KBr): 3400, 2930, 1694, 1642, 1541, 1495, 1430 cm^–1.
Beispiel 93
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(3-pyridyl)-4-piperidinylidenamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 3 wurde eine Lösung von 1-Amino-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (510 mg) und 1-(3-Pyridyl)-4-piperidon (260 mg) in Toluol (20 ml) 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die sich daraus ergebenen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (480 mg) als farblose Kristalle durch Filtration gesammelt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.25 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.64 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.30 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.48–3.57 (4H, m), 3.65–3.71 (2H, m), 3.87 (2H, s), 7.16–7.18 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 1.9, 8.8 Hz), 7.93–7.98 (3H, m), 8.11 (1H, t, J = 3.0 Hz), 8.30 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.0 Hz).
IR (KBr): 1661, 1346, 1163 cm^–1.
Beispiel 94
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(3-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 11 wurde 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(3-pyridyl)-4-piperidinylidenamino]-2-piperazinon (420 mg) durch Natriumcyanborhydrid (53 mg) unter Erhalten der Titelverbindung (330 g) als farblose Kristalle reduziert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41–1.60 (2H, m), 1.73–1.98 (2H, m), 2.68–2.81 (2H, m), 2.99–3.15 (1H, m), 3.45–3.50 (2H, m), 3.58–3.66 (4H, m), 3.88 (2H, s), 5.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.13–7.15 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 7.93–7.97 (3H, m), 8.07 (1H, t, J = 2.9 Hz), 8.27 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.6 Hz).
IR (KBr): 1651, 1346, 1163, 729, 698 cm^–1.
Beispiel 95
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(3-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon
Ähnlich Verfahren C in Beispiel 38 und Verfahren 39 und ausgehend von 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(3-pyridyl)-4-piperidinylamino]-2-piperazinon (280 mg) wurde die Titelverbindung (220 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.05–1.24 (2H, m), 1.51–1.59 (1H, m), 1.73–1.80 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.68–2.92 (2H, m), 3.17–3.88 (9H, m), 7.73–7.80 (2H, m), 7.89–7.94 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26–8.36 (3H, m), 8.62 (1H, m).
IR (KBr): 1690, 1557, 1343, 1155 cm^–1.
Beispiel 96
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-methoxymethyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl](methyl)amino}-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 63 und unter Verwenden von 4-Chlor-2-methoxymethylpyridin (0,27 g) anstatt 4-Chlor-2-picolin wurde die Titelverbindung (230 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (2H, m), 1.68 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.81 (2H, m), 3.38–3.90 (9H, m), 3.47 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 6.1, 2.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 6.6, 2.0 Hz), 7.94–7.98 (3H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.36 (1H, m).
IR (KBr): 1667, 1599, 1449, 1348, 1163, 1105, 731, 696, 584 cm^–1.
Beispiel 97
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-methoxymethyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl](methyl)amino}-2-piperazinon-hydrochlorid
Ähnlich Beispiel 39 und ausgehend von 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-methoxymethyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl](methyl)amino}-2-piperazinon (200 mg) wurde die Titelverbindung (175 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.10–1.15 (2H, m), 1.69–1.81 (2H, m), 2.53 (3H, s), 3.09–3.50 (7H, m), 3.72 (2H, br), 3.98–4.04 (5H, m), 4.52 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.19–8.23 (4H, m), 8.62 (1H, s).
IR (KBr): 1644, 1541, 1456, 1346, 1319, 1161, 1136, 1105, 1078, 696, 667, 584 cm^–1.
Beispiel 98
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-ethoxymethyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl](methyl)amino}-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 63 und unter Verwenden von 4-Chlor-2-ethoxymethylpyridin. (0,55 g) anstatt 4-Chlor-2-picolin wurde die Titelverbindung (505 mg) als lohfarbenes, amorphes Material erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38 (2H, m), 1.68 (1H, m), 1.85–1.91 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.80 (2H, m), 3.38–3.87 (9H, m), 3.62 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.51 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8 and 1.8 Hz), 7.93–7.97 (3H, m), 8.19 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.2 Hz).
IR (KBr): 1669, 1599, 1456, 1348, 1163, 696 cm^–1.
Beispiel 99
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-dimethylaminomethyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl](methyl)amino}-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 63 und unter Verwenden von 4-Chlor-2-dimethylaminomethylpyridin (530 mg) anstatt 4-Chlor-2-picolin wurde die Titelverbindung (640 mg) als lohfarbenes, amorphes Material erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30–1.39 (2H, m), 1.62 (1H, m), 1.84 (1H, m), 2.28 (6H, s), 2.71 (3H, s), 2.80 (2H, m), 3.38–3.86 (13H, m), 6.48 (1H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.8 and 2.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 1.7 and 8.7 Hz), 7.93–7.98 (3H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.2 Hz).
IR (KBr): 1667, 1597, 1456, 1348, 1163, 1003, 733, 696 cm^–1.
Beispiel 100
1-{[1-(2-Acetylaminomethyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl](methyl)amino}-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 63 und unter Verwenden von 2-Acetylaminomethyl-4-chlorpyridin (185 mg) anstatt 4-Chlor-2-picolin wurde die Titelverbindung (230 mg) als lohfarbenes Pulver erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (2H, m), 1.63 (1H, br), 1.86 (1H, br), 2.05 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.80 (2H, br), 3.38–3.77 (9H, m), 4.40 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.50–6.55 (2H, m), 6.74 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 1.8, 9.2 Hz), 7.93–7.98 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.37 (1H, m).
IR (KBr): 1665, 1599, 1348, 1163, 698, 667, 586 cm^–1.
Beispiel 101
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-4-pyridyl)-4-piperidinyl](methyl)amino}-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 63 und unter Verwenden von 4-Chlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin (257 mg) anstatt 4-Chlor-2-picolin wurde die Titelverbindung (220 mg) als lohfarbenes, amorphes Material erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30–1.96 (4H, m), 1.50 (6H, s), 2.72 (3H, s), 2.77–2.89 (2H, m), 3.37–3.84 (9H, m), 5.18 (1H, br), 6.51 (1H, dd, J = 2.4 and 6.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 7.93–7.97 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.6 Hz).
IR (KBr): 1667, 1599, 1493, 1456, 1348, 1319, 1163, 1136, 1078, 993, 964, 729, 696, 667, 584 cm^–1.
Beispiel 102
4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-hydroxymethyl-6-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl](methyl)amino}-2-piperazinon
Ähnlich Beispiel 63 und unter Verwenden von 4-Chlor-2-hydroxymethyl-6-methylpyridin (236 mg) anstatt 4-Chlor-2-picolin wurde die Titelverbindung (240 mg) als lohfarbenes Pulver erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26–1.33 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.84 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.71–2.87 (2H, m), 3.37–3.85 (10H, m), 4.59 (2H, s), 6.39 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.93–7.98 (3H, m), 8.36 (1H, s).
IR (KBr): 1667, 1601, 1456, 1348, 1163, 1078, 731, 698 cm^–1.
Beispiel 103
1-{[1-(2-Carbamoylmethyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl](methyl)amino}-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon-hydrochlorid
Ähnlich Beispiel 63 und Beispiel 39 und unter Verwenden von 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)acetamid (188 mg) anstatt 4-Chlor-2-picolin wurde die Titelverbindung (105 mg) als lohfarbenes Pulver erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14. (2H, m), 1.64 (1H, m), 1.82 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.11–4.05 (13H, m), 7.02 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.74–7.79 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.12–8.33 (4H, m), 8.62 (1H, s).
IR (KBr): 1645, 1541, 1346, 1161, 698, 584 cm^–1.
Beispiel 104
Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-{[1-(2-hydroxymethyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazincarboxylat-dihydrochlorid
Ähnlich Beispiel 53 und unter Verwenden von 1-(tert-Butyl)-3-methyl-4-[[1-(2-hydroxymethyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-5-oxo-1,3-piperazindicarboxylat (0,15 g) anstatt 1-(tert-Butyl)-3-methyl-5-oxo-4-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-1,3-piperazindicarboxylat wurde die Titelverbindung (0,13 g) als farbloses kristallines Pulver erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.17–1.23 (2H, m), 1.78 (2H, m), 3.11–3.33 (4H, m), 3.55–3.64 (3H, m), 3.69 (3H, s), 3.93–4.00 (4H, m), 4.37 (1H, m), 4.58 (2H, s), 7.04–7.07 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.07 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 9.0 H), 8.61 (1H, s).
IR (KBr): 1748, 1669, 1645, 1539, 1348, 1240, 1163, 1130, 1078 cm^–1.
Beispiel 105
Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[[1-(2-hydroxymethyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl](methyl)amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat-dihydrochlorid
Ähnlich Beispiel 54 und unter Verwenden von Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[[1-(2-hydroxymethyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat (0,19 g) anstatt Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-6- oxo-1-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazincarboxylat-dihydrochlorid wurde die Titelverbindung (0,12 g) als farbloses nicht-kristallines Pulver erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.14–1.30 (2H, m), 1.77–1.99 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.97–3.24 (4H, m), 3.44–3.60 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.89–4.17 (4H, m), 4.30 (1H, s), 4.57 (2H, s), 7.02–7.06 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.08 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.28 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.60 (1H, s).
IR (KBr): 1748, 1669, 1645, 1539, 1454, 1404, 1348, 1331, 1240, 1217, 1184, 1161, 1080, 964, 748, 592 cm^–1.
Beispiel 106
(+)-Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat-hydrochlorid
In Beispiel 54 erhaltenes Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat-hydrochlorid wurde einer optischen Trennung mittels einer chiralen Säule (CHIRALPAK AD 50 mm ID × 500 mm L) (mobile Phase: Hexan/Ethanol = 2/8, Fließgeschwindigkeit: 70 ml/min, Retentionszeit: 19,42 Minuten) unterzogen und die bestimmte Fraktion wurde eingeengt. Das erhaltene Material wurde in einer kleinen Menge Ethanol gelöst, mit 4 N Salzsäure/Ethylacetat vereinigt, eingeengt und unter Erhalten der eine optische (+)-Drehung zeigenden Titelverbindung als blaßgelbes Pulver (> 99,9% ee) getrocknet.
Beispiel 107
(–)-Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat-hydrochlorid
In Beispiel 54 erhaltenes Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat-hydrochlorid wurde einer optischen Trennung mittels einer chiralen Säule (CHIRALPAK AD 50 mm ID × 500 mm L) (mobile Phase: Hexan/Ethanol = 2/8, Fließgeschwindigkeit: 70 ml/min, Retentionszeit: 25,90 Minuten) unterzogen und die bestimmte Fraktion wurde eingeengt. Das erhaltene Material wurde in einer kleinen Menge Ethanol gelöst, mit 4 N Salzsäure/Ethylacetat vereinigt, eingeengt und unter Erhalten der eine optische (–)-Drehung zeigenden Titelverbindung als blaßgelbes Pulver (> 99,4% ee) getrocknet.
Beispiel 108
(+)-Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-6-oxo-1-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazincarboxylat-dihydrochlorid
In Beispiel 53 erhaltenes 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-6-oxo-1-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazincarboxylat wurde einer optischen Trennung mittels einer chiralen Säule (CHIRALPAK AD 50 mm ID × 500 mm L) (mobile Phase: Hexan/Ethanol = 1/9, Fließgeschwindigkeit: 100 ml/min, Retentionszeit: 27,95 Minuten) unterzogen und die bestimmte Fraktion wurde eingeengt. Das erhaltene Material wurde in einer kleinen Menge Ethanol gelöst, mit 4 N Salzsäure/Ethylacetat vereinigt, eingeengt und unter Erhalten der eine optische (+)-Drehung zeigenden Titelverbindung als blaßgelbes Pulver (> 99,9% ee) getrocknet.
Beispiel 109
(–)-Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-6-oxo-1-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazincarboxylat-dihydrochlorid
In Beispiel 53 erhaltenes 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-6-oxo-1-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazincarboxylat wurde einer optischen Trennung mittels einer chiralen Säule (CHIRALPAK AD 50 mm ID × 500 mm L) (mobile Phase: Hexan/Ethanol = 1/9, Fließgeschwindigkeit: 100 ml/min, Retentionszeit: 69,39 Minuten) unterzogen und die bestimmte Fraktion wurde eingeengt. Das erhaltene Material wurde in einer kleinen Menge Ethanol gelöst, mit 4 N Salzsäure/Ethylacetat vereinigt, eingeengt und unter Erhalten der eine optische (–)-Drehung zeigenden Titelverbindung als blaßgelbes Pulver (> 99,9% ee) getrocknet.
Beispiel 110
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarbonsäure
Ein Gemisch aus in Beispiel 54 erhaltenem Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat-hydrochlorid (0,3 g), 2 N wäßriger Natriumhydroxidlösung (1,1 ml) und Methanol (6,0 ml) wurde 30 Minuten bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und anschließend wurde das Reaktionssystem mit 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,28 g) als farbloses Pulver an einer CHP-20-Säule (Wasser → 1% 1 N Salzsäure enthaltende 30%ige wäßrige Acetonitrillösung) gereinigt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.18–1.50 (2H, m), 1.68–1.88 (1H, m), 1.90–2.12 (1H, m), 2.57 and 2.95 (total 3H, s for each), 2.86–3.36 (3H, m), 3.40–3.64 (2H, m), 3.96–4.30 (5H, m), 7.06 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.98–8.18 (5H, m), 8.48 (1H, s).
Beispiel 111
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-hydroxymethyl-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazinon-hydrochlorid
Eine Lösung von Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat-hydrochlorid (0,3 g) in Methanol (20 ml) wurde mit 3 Portionen Lithiumborhydrid (1,14 g) unter Rühren bei 0°C behandelt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionssystem mit 10%iger Salzsäure/Methanol-Lösung auf pH 4 eingestellt und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,12 g) als farbloses Pulver an einer CHP-20-Säule (Wasser → 1% 1 N Salzsäure enthaltende 30%ige wäßrige Acetonitrillösung) gereinigt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.20–1.50 (2H, m), 1.66–1.86 (1H, m), 2.00–2.14 (1H, m), 2.63 und 2.86 (insgesamt 3H, jeweils s), 2.94–3.26 (3H, m), 3.28–4.36 (9H, m), 7.00–7.18 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.98–8.20 (5H, m), 8.49 (1H, s).
Beispiel 112
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarbonsäureamid-hydrochlorid
In Beispiel 54 erhaltenes Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat-hydrochlorid (0,3 g) und 13% Ammoniak/Methanol-Lösung (3,5 ml) wurden im verschlossenen Rohr 2 Tage auf 90°C erhitzt. Das Reaktionssystem wurde abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,11 g) als farbloses Pulver an einer CHP-20-Säule (Wasser → 1% 1 N Salzsäure enthaltende 30%ige wäßrige Acetonitrillösung) gereinigt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.18–1.54 (2H, m), 1.70–1.90 (1H, m), 1.92–2.12 (1H, m), 2.54 and 2.88 (total 3H, s for each), 2.98–3.26 (2H, m), 3.36–4.34 (8H, m), 7.08 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.98–8.18 (5H, m), 8.48 (1H, s).
Beispiel 113
6-(Aminomethyl)-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazinon-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus Triphenylphosphin (0,49 g), Phthalimid (0,29 g) und Methylenchlorid (15 ml) wurde mit Diethylazodicarboxylat (0,29 ml) unter Rühren bei 0°C vereinigt und 10 Minuten gerührt. Diese Lösung wurde bei 0°C unter Rühren mit einer Lösung von 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-(hydroxymethyl)-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazinon-hydrochlorid (0,27 g) in Methylenchlorid (10 ml) vereinigt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat ge waschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 2-[(4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinyl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)dion (0,28 g) als blaßgelbes Pulver durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 10:1) gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20–2.10 (4H, m), 2.60–3.00 (5H, m), 3.10–4.40 (10H, m), 6.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.70–8.02 (8H, m), 8.23 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.34 (1H, s).
Ein Gemisch aus dieser Substanz mit Hydrazinmonohydrat (0,072 ml) und Ethanol (8,4 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und etwaiges Unlösliches wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 10:1) gereinigt und mittels 4 N Salzsäure/Ethylacetat in das Hydrochlorid umgewandelt, wodurch die Titelverbindung (0,17 g) als blaßgelbes Pulver erhalten wurde.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.20–1.60 (2H, m), 1.70–1.95 (1H, m), 2.00–2.30 (1H, m), 2.70 and 2.93 (total 3H, s for each), 2.80–4.40 (12H, m), 7.04–7.22 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.00–8.24 (5H, m), 8.53 (1H, s).
Beispiel 114
N-[[4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinyl]methyl]acetamid-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus in Beispiel 113 erhaltenem 6-(Aminomethyl)-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazinon-dihydrochlorid (0,14 g), Triethylamin (0,16 ml) und Methylenchlorid (3 ml) wurde mit Acetanhydrid (0,043 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur vereinigt und anschließend 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringer tem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,12 g) als farbloses Pulver an einer CHP-20-Säule (Wasser → 1% 1 N Salzsäure enthaltende 30%ige wäßrige Acetonitrillösung) gereinigt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.20–1.58 (2H, m), 1.58–2.27 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.65 und 2.90 (insgesamt 3H, jeweils s), 2.90–4.40 (12H, m), 6.96–7.22 (2H, br), 7.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98–8.22 (5H, m), 8.50 (1H, s).
Beispiel 115
N-[[4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinyl]methyl](trifluor)methansulfonamid-hydrochlorid
Ein Gemisch aus in Beispiel 113 erhaltenem 6-(Aminomethyl)-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazinon-dihydrochlorid (0,11 g), 2,6-Lutidin (0,19 ml), 4-Dimethylaminopyridin (5 mg) und Methylenchlorid (6 ml) wurde mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,10 ml) unter Rühren bei –30°C vereinigt und anschließend 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (40 mg) als blaßgelbes Pulver durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 10:1) gereinigt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.16–1.55 (2H, m), 1.60–1.90 (1H, m), 1.95–2.22 (1H, m), 2.63 und 2.87 (insgesamt 3H, jeweils s), 3.00–4.40 (12H, m), 6.98–7.20 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.96–8.20 (5H, m), 8.51 (1H, s).
Beispiel 116
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-(4-morpholinylcarbonyl)-2-piperazinon-hydrochlorid
Ein Gemisch aus in Beispiel 110 erhaltener 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1- [methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarbonsäure (0,22 g), Morpholin (0,048 g) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrat (0,085 g) in DMF (4,4 ml) wurde mit WSC (0,12 g) vereinigt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und zwischen gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,13 g) als farbloses Pulver an einer CHP-20-Säule (Wasser → 1% 1 N Salzsäure enthaltende 30%ige wäßrige Acetonitrillösung) gereinigt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.20–1.60 (2H, m), 1.72–2.13 (2H, m), 2.62 und 2.85 (insgesamt 3H, jeweils s), 2.98–4.30 (17H, m), 4.67 (1H, brs), 7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.78–7.90 (1H, m), 7.98–8.18 (5H, m), 8.47 (1H, s).
Beispiel 117 (Vergleich)
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)carbonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazinon-hydrochlorid
Ähnlich Beispiel 116 und unter Verwenden von in Beispiel 110 erhaltener 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarbonsäure (0,20 g) und 4-Hydroxypiperidin (0,051 g) wurde die Titelverbindung (0,13 g) als gelbes Pulver erhalten.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.20–2.15 (8H, m), 2.62 und 2.85 (insgesamt 3H, jeweils s), 2.95–4.30 (14H, m), 4.60–4.85 (1H, m), 6.98–7.20 (2H, m), 7.58–7.72 (1H, m), 7.74–7.92 (1H, m), 7.94–8.22 (5H, m), 8.46 (1H, s).
Beispiel 118
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-[(4-methyl-1-piperidinyl)carbonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazinon-dihydrochlorid
Ähnlich Beispiel 116 und unter Verwenden von in Beispiel 110 erhaltener 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo- 2-piperazincarbonsäure (0,18 g) und 1-Methylpiperidin (0,049 ml) wurde die Titelverbindung (0,15 g) als gelbes Pulver erhalten.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.18–1.66 (2H, m), 1.74–2.14 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.80–5.00 (18H, m), 7.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.78–7.96 (1H, br), 8.00–8.22 (5H, m), 8.42–8.58 (1H, m).
Beispiel 119
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarbonsäureamid-dihydrochlorid
Ähnlich Beispiel 116 und unter Verwenden von in Beispiel 110 erhaltener 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarbonsäure (0,18 g) und N,N-Dimethylethylendiamin (0,035 ml) wurde die Titelverbindung (0,17 g) als blaßgelbes Pulver erhalten.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.20–1.62 (2H, m), 1.70–2.14 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.00 (3H, s), 2.74–4.40 (14H, m), 7.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.98–8.22 (5H, m), 8.51 (1H, s).
Beispiel 120 (Vergleich)
Ethyl-1-[[[4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinyl]carbonyl]amino]acetat
Ein Gemisch aus in Beispiel 110 erhaltener 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarbonsäure (0,18 g), Glycinethylester-hydrochlorid (0,062 g), Triethylamin (0,12 ml) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-monohydrid (0,068 g) in DMF (4,4 ml) wurde mit WSC (0,096 g) vereinigt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und zwischen gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,13 g) als farbloses Pulver an einer CHP-20-Säule (Wasser → 1% 1 N Salzsäure enthaltende 30%ige wäßrige Acetonitrillösung) gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.00–1.44 (2H, m), 1.46–1.78 (1H, m), 1.80–2.06 (1H, m), 2.58–2.92 (5H, m), 3.24–3.90 (6H, m), 3.92–4.08 (3H, m), 4.10–4.28 (3H, m), 6.58 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.54–7.84 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.86–8.00 (3H, m), 8.23 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.35 (1H, s).
Beispiel 121
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-N-[2-(ethylsulfanyl)ethyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarbonsäureamid-hydrochlorid
Ähnlich Beispiel 120 und unter Verwenden von in Beispiel 110 erhaltener 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarbonsäure (0,18 g) und 2-(Ethylthio)ethylamin-hydrochlorid (0,065 g) wurde die Titelverbindung (0,16 g) als blaßgelbes Pulver erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.96–1.36 (5H, m), 1.64–2.02 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.35–4.30 (16H, m), 7.14 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10–8.34 (5H, m), 8.38–8.52 (1H, m), 8.57 (1H, s).
Beispiel 122
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-(4-thiomorpholinylcarbonyl)-2-piperazinon-hydrochlorid
Ähnlich Beispiel 116 und unter Verwenden von in Beispiel 110 erhaltener 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarbonsäure (0,15 g) und Thiomorpholin (0,041 ml) wurde die Titelverbindung (0,07 g) als farbloses Pulver erhalten.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.20–1.60 (2H, m), 1.70–2.12 (2H, m), 2.43–4.40 (2H, m), 6.98–7.18 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96–8.20 (5H, m), 8.47 (1H, s).
Beispiel 123
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-[(1,1-dioxid-4-thiomorpholinyl)carbonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-2-piperazinon-hydrochlorid
Ähnlich Beispiel 120 und unter Verwenden von in Beispiel 110 erhaltener 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarbonsäure (0,15 g) und Thiomorpholin-1,1-dioxid-trifluoracetat (0,101 g) wurde die Titelverbindung (0,06 g) als farbloses Pulver erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.00–1.40 (2H, m), 1.70–2.02 (2H, m), 2.74 und 2.86 (insgesamt 3H, jeweils s), 2.80–4.40 (18H, m), 7.12 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.10–8.36 (5H, m), 8.60 (1H, s).
Beispiel 124
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-[(1-oxid-4-thiomorpholinyl)carbonyl]-2-piperazinon-hydrochlorid
Ähnlich Beispiel 120 und unter Verwenden von in Beispiel 110 erhaltener 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarbonsäure (0,17 g) und Thiomorpholin-1-oxid-trifluoracetat (0,107 g) wurde die Titelverbindung (0,10 g) als farbloses Pulver erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.95–1.45 (2H, m), 1.70–2.05 (2H, m), 2.20–4.80 (21H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.68–7.82 (1H, m), 7.82–7.94 (1H, m), 8.10–8.38 (5H, m), 8.59 (1H, s).
Beispiel 125
2-[[[4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinyl]carbonyl]amino]essigsäure
Ein Gemisch aus Ethyl-1-[[[4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinyl]carbonyl]amino]acetat (0,18 g), 1 N Natriumhydroxid (0,56 ml) und Methanol (4,0 ml) wurde 30 Minuten bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das Reaktionssystem wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,11 g) als farbloses Pulver an einer CHP-20-Säule (Wasser → 1% konz. wäßrigen Ammoniak enthaltende 25%ige wäßrige Acetonitrillösung) gereinigt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.20–1.62 (2H, m), 1.68–1.90 (1H, m), 1.90–2.10 (1H, m), 2.55 und 2.83 (insgesamt 3H, jeweils s) 2.98–4.40 (12H, m), 7.09 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.98–8.18 (5H, m), 8.49 (1H, s).
Beispiel 126
1-[[4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinyl]carbonyl]-4-piperidincarbonsäure
Ein Gemisch aus in Beispiel 110 erhaltener 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl)-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarbonsäure (0,18 g), Ethylisonicotinat (0,068 ml) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazolmonohydrat (0,068 g) in DMF (4,4 ml) wurde mit WSC (0,096 g) vereinigt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und zwischen gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an einer CHP-20-Säule (Wasser → 1% 1 N Salzsäure enthaltende 30%ige wäßrige Acetonitrillösung) unter Erhalten von Ethyl-1-[[4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinyl]carbonyl]-4-piperidincarboxylat als farbloses Pulver gereinigt. Anschließend wurde ein Gemisch dieses Materials mit 1 N Natriumhydroxid (1,14 ml) und Methanol (4,0 ml) 30 Minuten bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wur de abgekühlt und das Reaktionssystem wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,07 g) als farbloses Pulver an einer CHP-20-Säule (Wasser → 1% konz. wäßrigen Ammoniak enthaltende 25%ige wäßrige Acetonitrillösung) gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.95–2.00 (8H, m), 2.25–4.60 (18H, m), 6.71 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.50–8.62 (1H, br).
Beispiel 127
Methyl-1-[[4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat-dihydrochlorid
Eine Lösung von 1-(tert-Butyl)-3-methyl-4-[[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-5-oxo-1,3-piperazindicarboxylat (3,5 g) in Toluol (17,5 ml) wurde tropfenweise mit Trifluoressigsäure (17,5 ml) behandelt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Ein Gemisch des sich ergebenden Rückstands und Triethylamin (10,9 ml) in Dichlormethan (35 ml) wurde mit 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid (2,45 g) vereinigt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde isoliert, mit gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 10:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (2,18 g) als blaßgelbes Pulver mittels einer 4 N Lösung von Salzsäure in Ethylacetat in das Hydrochlorid umgewandelt.
¹H-NMR (DMSO-d₆ + D₂O) δ: 1.06–1.38 (2H, m), 1.66–1.92 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.96–3.74 (8H, m), 3.86–4.10 (4H, m), 4.32–4.42 (1H, m), 6.94–7.08 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.59 (1H, s).
Beispiel 128
Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat-hydrochlorid
In Beispiel 127 erhaltenes Methyl-1-[[4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat-dihydrochlorid (1,94 g) wurde in Methylenchlorid (20 ml) und gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat (20 ml) gelöst und verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalten von Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat unter verringertem Druck eingeengt. Dieses Material wurde in 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (25,2 ml) und Ameisensäure (12,8 ml) gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, durch Zusetzen gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonats alkalisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde an einer CHP-20-Säule (Wasser → 1% 1 N Salzsäure enthaltende 30%ige wäßrige Acetonitrillösung) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (1,67 g) als farbloses nicht-kristallines Pulver mittels 4 N Salzsäurelösung in Ethylacetat (0,15 ml) in das Hydrochlorid umgewandelt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.10–1.50 (2H, m), 1.65–1.90 (1H, m), 1.92–2.12 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.58 und 2.93 (insgesamt 3H, jeweils s), 2.85–4.50 (10H, m), 3.74 (3H, s), 6.86–7.00 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.02–8.18 (3H, m), 8.48 (1H, s).
Beispiel 129
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarbonsäure
Ein Gemisch aus in Beispiel 128 erhaltenem Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat-hydrochlorid (0,22 g) und 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung (1,4 ml) in Methanol (4,0 ml) wurde 30 Minuten bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das Reaktionssystem wurde mit 1 N Salz säure auf pH 5 eingestellt und anschließend unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,17 g) als farbloses Pulver an einer CHP-20-Säule (Wasser → 1% konz. wäßrigen Ammoniak enthaltende 25%ige wäßrige Acetonitrillösung) gereinigt.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.15–1.60 (2H, m), 1.65–2.10 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.85–4.40 (10H, m), 6.88–7.04 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.88–8.00 (1H, m), 8.04–8.20 (3H, m), 8.48 (1H, s).
Beispiel 130
Methyl-1-[[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-4-[(4-vinylphenyl)sulfonyl]-2-piperazincarboxylat
Ähnlich Beispiel 127 und unter Verwenden von 1-(tert-Butyl)-3-methyl-4-[[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-5-oxo-1,3-piperazindicarboxylat (0,59 g) und 4-Vinylbenzolsulfonylchlorid wurde die Titelverbindung (0,25 g) als blaßgelbes Pulver erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22–1.54 (2H, m), 1.64–2.00 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.72–3.02 (2H, m), 3.04–3.30 (2H, m), 3.55 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.78 (3H, s), 3.64–4.34 (5H, m), 4.96 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.49 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.92 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.40–6.58 (2H, m), 6.77 (1H, dd, J = 10.8, 17.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 6.0 Hz).
Beispiel 131
Methyl-1-[methyl[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-4-[(4-vinylphenyl)sulfonyl]-2-piperazincarboxylat
Ähnlich Beispiel 128 und unter Verwenden von in Beispiel 130 erhaltenem Methyl-1-[[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-4-[(4-vinylphenyl)sulfonyl]-2-piperazincarboxylat (0,19 g) wurde die Titelverbindung (0,55 g) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16–1.46 (2H, m), 1.55–1.75 (1H, m), 1.83–2.01 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.62 und 2.95 (insgesamt 3H, jeweils s), 2.67–2.90 (2H, m), 3.19 (1H, dd, J = 3.6, 12.4 Hz), 3.36–3.65 (1H, m), 3.57 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.78 (3H, s), 3.67–3.90 (3H, m), 3.97 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.05–4.20 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.93 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.40–6.58 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 10.8, 17.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.8 Hz).
Beispiel 132
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarbonsäureamid-hydrochlorid
Ähnlich Beispiel 112 und unter Verwenden in Beispiel 128 erhaltenen Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazincarboxylat-hydrochlorids (0,19 g) wurde die Titelverbindung (0,075 g) als farbloses Pulver erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆ + D₂O) δ: 0.95–1.25 (2H, m), 1.40–1.90 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.30–4.10 (13H, m), 6.46–6.66 (2H, m), 7.24–7.38 (1H, m), 7.48–7.68 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.80–7.92 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24–8.36 (2H, m), 8.57 (1H, s).
Beispiel 133
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-[(1-oxid-4-thiomorpholinyl)carbonyl]-2-piperazinon-hydrochlorid
Ähnlich Beispiel 120 und unter Verwenden in Beispiel 129 erhaltener 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6- oxo-2-piperazincarbonsäure (0,25 g) und Thiomorpholin-1-oxid-trifluoracetat (0,132 g) wurde die Titelverbindung (0,15 g) als farbloses Pulver erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.95–1.43 (2H, m), 1.70–2.05 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.25–4.80 (21H, m), 6.92–7.10 (2H, m), 7.68–7.82 (1H, m), 7.82–7.96 (1H, m), 8.02–8.14 (1H, m), 8.14–8.36 (3H, m), 8.58 (1H, s).
Beispiel 134
1-{Methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon
1-{[1-(4-Pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinon (180 mg) wurde in 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (11 ml) und Ameisensäure (5 ml) gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und durch Zufügen wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (139 mg, 75%) als farblose Kristalle aus Ether kristallisiert,
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.84 (2H, m), 3.20–3.90 (9H, m), 5.49 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.92 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.62 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 11.0, 17.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.24 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 1669, 1593, 1507, 1350, 1167 cm^–1.
Beispiel 135
Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinacetat
Eine Lösung von in Bezugsbeispiel 46 erhaltenem Methyl-1-amino-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-oxo-2-piperazinacetat (500 mg) und 1-(4-Pyridinyl)-4-piperidinon (240 mg) in Ethanol (25 ml) wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rück stand wurde in Methanol (10 ml) gelöst, mit Essigsäure (0,60 g) und Natriumcyanborhydrid (120 mg) unter Kühlen auf Eis vereinigt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der sich ergebende Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (200 mg) als farblose Kristalle durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 20:1) gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (2H, m), 1.73 (2H, m), 2.65–3.20 (5H, m), 3.48 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.70 (3H, s), 3.60–4.00 (3H, m), 4.16 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.90–8.00 (3H, m), 8.23 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.36 (1H, s).
Beispiel 136
Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinacetat
Ähnlich Beispiel 134 und unter Verwenden von Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinacetat (100 mg) wurde die Titelverbindung (80 mg) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.57 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.53–2.90 (4H, m), 2.84 (3H, s), 3.09 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.40–4.05 (5H, m), 6.58 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.90–8.00 (3H, m), 8.23 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.35 (1H, s).
Beispiel 137
Methyl-1-[[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinacetat
Ähnlich Beispiel 135 und unter Verwenden von in Bezugsbeispiel 48 erhaltenem Methyl-1-amino-6-oxo-4-(4-vinylbenzolsulfonyl)-2-piperazinacetat (1,06 g) und 1-(2-Methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinon (0,57 g) wurde die Titelverbindung (264 mg) als farbloser Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.75–3.10 (5H, m), 3.20 (1H, m), 3.43 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.71 (3H, s), 3.70–4.20 (5H, m), 4.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.50 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.93 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 6.6, 2.6 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 1732, 1645, 1599, 1539, 1354, 1169 cm^–1.
Beispiel 138
Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinacetat
Ein Gemisch aus in Bezugsbeispiel 46 erhaltenem Methyl-1-amino-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-oxo-2-piperazinacetat (1,03 g), 1-(2-Methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinon (0,48 g) und Essigsäure (0,15 g) in Ethanol (25 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der sich ergebende Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst, mit Essigsäure (0,60 g) und Natriumcyanborhydrid (0,24 g) unter Kühlen auf Eis vereinigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 15:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (0,64 g) als farblose Kristalle aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Diethylether kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35–1.50 (2H, m), 1.60–1.80 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.69–3.20 (6H, m), 3.48 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.78 (3H, s), 3.78–4.20 (5H, m), 4.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.43–6.47 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.93–7.97 (3H, m), 8.13 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.35 (1H, s).
IR (KBr): 2924, 1732, 1659, 1599, 1541, 1494, 1454, 1416 cm^–1.
Beispiel 139
Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[methyl[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinacetat
In Beispiel 138 erhaltenes Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinacetat (0,30 g) wurde in 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (6,5 ml) und Ameisensäure (3,0 ml) gelöst und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, durch Zufügen von 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (95 mg) als farblose Kristalle aus Ethanol kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21–1.40 (2H, m), 1.53–1.65 (1H, m), 1.88–1.95 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.60–2.83 (4H, m), 2.84 (3H, s), 3.02–3.20 (1H, m), 3.44–4.04 (10H, m), 6.41–6.52 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 1.8z), 7.79 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.94–7.98 (3H, m), 8.14 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.35 (1H, s).
IR (KBr): 2953, 1732, 1667, 1599, 1543, 1494, 1456, 1410 cm^–1.
Beispiel 140
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinacetamid
In Beispiel 138 erhaltenes Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinacetat (100 mg) und 13% Ammoniak/Ethanol-Lösung (6,0 ml) wurden im verschlossenen Rohr 6 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 15:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (12 mg) als farblose Kristalle aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Diethylether kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26–1.57 (2H, m), 1.65–1.82 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.63–3.20 (6H, m), 3.40 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.71–3.82 (2H, m), 3.95–4.08 (2H, m), 4.26 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.89 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.51 (1H, brs), 5.88 (1H, brs), 6.42–6.47 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.93–7.98 (3H, m), 8.12 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.34 (1H, s).
IR (KBr): 3281, 3196, 2924, 1667, 1651, 1601, 1539, 1495, 1454, 1416 cm^–1.
Beispiel 141
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinessigsäure
Ein Gemisch aus in Beispiel 138 erhaltenem Methyl-4-[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-1-[[1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino]-6-oxo-2-piperazinacetat (1,17 g) und 2 N wäßriger Natriumhydroxidlösung (2,0 ml) in Methanol (20 ml) und 1,4-Dioxan (10 ml) wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 1 N Salzsäure neutralisiert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit gesättigter Kochsalzlösung vereinigt, mit 10% Methanol enthaltendem Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (1,01 g) als farblose Kristalle aus einem Gemisch aus Ethanol und Ethylacetat kristallisiert.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.09–1.35 (2H, m), 1.65–1.85 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.50–2.79 (4H, m), 3.00–4.10 (8H, m), 5.54 (1H, brs), 7.01–7.04 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.29–8.33 (1H, m), 8.61 (1H, s), 13.00–13.40 (1H, br).
IR (KBr): 3275, 3086, 2930, 1717, 1644, 1634, 1531, 1493, 1454, 1420, 1404 cm^–1.
Beispiel 142
{[4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-oxo-1-piperazinyl][1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}acetonitril
Ein Gemisch aus in Bezugsbeispiel 11 erhaltenem 1-{[1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidinyl]amino}-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (5,23 g), Iodacetonitril (10,00 g) und Kaliumcarbonat (1,66 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (100 ml) wurde 15 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 80°C gerührt und anschließend abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat vereinigt, mit Ethylacetat – Tetrahydrofuran (1:1) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan:Aceton = 2:1) gereinigt und unter Er halten von {[1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidinyl][4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-oxo-1-piperazinyl]amino}acetonitril (0,80 g) als farblose Kristalle aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Diethylether kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18–1.38 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.65–1.77 (2H, m), 2.61–2.74 (2H, m), 3.50–3.74 (5H, m), 3.78 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.99–4.14 (3H, m), 4.28 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1H, s).
IR (KBr): 2980, 2260, 1676, 1630, 1480, 1455, 1420 cm^–1.
So erhaltenes {[1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidinyl][4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-oxo-1-piperazinyl]amino}acetonitril (765 mg) wurde mit Methanol (10 ml) und 4 N wäßriger Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (3 ml) vereinigt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der mit 4-Brompyridin-hydrochlorid (529 mg), N-Ethyldiisopropylamin (1,05 g) und Ethanol (20 ml) vereinigt und 2 Tage unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung vereinigt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der sich ergebende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 15:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (62 mg) als farblose Kristalle aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Diethylether kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33–1.48 (2H, m), 1.6 –1.74 (1H, m), 1.80–1.90 (1H, m), 2.70–2.88 (2H, s), 3.54–3.92 (8H, m), 4.12 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.62 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.94–7.99 (3H, m), 8.29 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.37 (1H, s).
IR (KBr): 2940, 1669, 1595, 1508, 1454, 1416 cm^–1.
Beispiel 143
Methyl-{[4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl][1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}acetonitril
Ähnlich Verfahren B in Beispiel 38 und unter Verwenden von 6-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid (1,04 g) wurde die Titelverbindung (1,05 g) als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26–1.50 (2H, m), 1.61–1.67 (1H, m), 1.82–1.90 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.68–2.84 (2H, m), 3.05–3.19 (1H, m), 3.50–4.12 (13H, m), 6.42–6.48 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.93–7.98 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.36 (1H, s).
IR (KBr): 2953, 2922, 2851, 1748, 1667, 1599, 1543, 1495, 1454, 1418 cm^–1.
Beispiel 144
tert-Butyl-{[4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl][1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}acetat
Ein Gemisch aus in Beispiel 3 erhaltenem 1-Amino-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-piperazinon (544 mg), tert-Butyliodacetat (2,14 g) und Kaliumcarbonat (166 mg) in 1-Methyl-2-pyrrolidon (10 ml) wurde 60 Stunden bei 80°C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser vereinigt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und unter Erhalten eines Rückstands eingeengt, der unter Erhalten von tert-Butyl-{[4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl]amino}acetat (294 mg) durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan:Aceton = 2:1) gereinigt wurde.
¹H-NMR CDCl₃) δ: 1.43 (9H, s), 3.40–3.45 (2H m), 3.46 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.65–3.71 (2H, m), 3.82 (2H, s), 5.34 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.35 (1H, s).
IR (KBr): 2978, 1732, 1661, 1495, 1456, 1424 cm^–1.
Eine Lösung so erhaltenen tert-Butyl-{[4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl]amino}acetats (250 mg) und 1-(2-Methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinon (209 mg) in Essigsäure (6 ml) wurde portionsweise mit Natriumtriacetoxyborhydrid (233 mg) behandelt und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, durch Zufügen 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan:10% wäßrigen Ammoniak enthaltendes Methanol = 17:1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (155 mg) als farblose Kristalle aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Diethylether kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26–1.47 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.55–1.68 (1H, m), 1.80–1.90 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.66–2.82 (2H, m), 3.08–3.22 (1H, m), 3.47–3.99 (10H, m), 6.43 (1H, dd, J = 5.8, 2.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.92–7.97 (3H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.35 (1H, s).
IR (KBr): 2932, 1740, 1667, 1599, 1543, 1495, 1454, 1418 cm^–1.
Beispiel 145
{[4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl][1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}buttersäure
Ein Gemisch aus in Beispiel 144 erhaltenem tert-Butyl-{[4-(6-chlornaphthalin-2- sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl][1-(2-methyl-4-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}acetat (135 g) und Toluol (1 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) vereinigt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (0,75 mg) als farbloses Pulver an einer CHP-20-Säule (Wasser → 1% konz. wäßrigen Ammoniak enthaltende 25%ige wäßrige Acetonitrillösung) gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90–1.15 (2H, m), 1.20–1.35 (1H, m), 1.60–1.85 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.50–2.72 (2H, m), 3.17–3.94 (11H, m), 6.48 (1H, dd, J = 6.0, 2.0 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.28–8.32 (2H, m), 8.62 (1H, s).
IR (KBr): 3061, 2928, 1645, 1599, 1539, 1495, 1454, 1418 cm^–1
Formulierungsbeispiel 1
Ein FXa-Hemmer (z. B. ein Behandlungsmittel für Phlebothrombose, Behandlungsmittel für kardiogenen Hirninfarkt und dergleichen), der eine durch Formel (I) dargestellte erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz davon als aktiven Bestandteil enthält, kann zum Beispiel durch die folgenden Formulierungen hergestellt werden. 1. Kapsel

(1) in Beispiel 6 erhaltene Verbindung 40 mg

(2) Lactose 70 mg

(3) mikrokristalline Cellulose 9 mg

(4) Magnesiumstearat 1 mg

1 Kapsel 120 mg
Die Komponenten (1), (2) und (3) und die Hälfte von (4) werden gemischt und granuliert. Anschließend wird der Rest von Komponente (4) zugesetzt und die gesamte Masse wird in Gelatinekapseln gefüllt. 2. Tablette

(1) in Beispiel 6 erhaltene Verbindung 40 mg

(2) Lactose 58 mg

(3) Maisstärke 18 mg

(4) ikrokristalline Cellulose 3,5 mg

(5) Magnesiumstearat 0,5 mg

1 Tablette 120 mg
Die Komponenten (1), (2) und (3) und 2/3 von (4) und die Hälfte von Komponente (5) werden gemischt und granuliert. Anschließend wird der Rest der Komponenten (4) und (5) dem Granulat zugesetzt und anschließend zu Tabletten verpreßt.
Formulierungsbeispiel 2
50 mg der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung wurden in 50 ml destilliertem JP-Wasser zur Injektion gelöst und destilliertes JP-Wasser zur Injektion wurde zum Auffüllen auf 100 ml weiter zugesetzt. Diese Lösung wurde aseptisch filtriert und aliquote Mengen von 1 ml dieser Lösung wurden aseptisch in Injektionsgläschen verteilt, die lyophilisiert und dicht verschlossen wurden.
Versuch 1
(1) Hemmwirkung auf den humanen aktivierten Gerinnungsfaktor X (FXa)
Verfahren: Eine Küvette wurde mit 225 μl 0,05 M Trispuffer (pH 8,3), der 0,145 M Natriumchlorid und 2 mM Calciumchlorid enthielt, 5 μl einer Probe (in Dimethylsulfoxid gelöste Testverbindung) und 10 μl humanen FXa (0,3 Einheiten/ml) beschickt, die 10 Minuten bei 37°C umgesetzt und anschließend mit 10 μl eines Substrats (3 mM, S-2765) vereinigt und 10 Minuten bei 37°C weiter umgesetzt wurden. Anschließend wurde die Reaktion durch Zufügen von 25 μl 50%iger wäßriger Essigsäure beendet und die Änderung der Absorption bei 405 nm wurde mittels eines Spektrophotometers bestimmt, um die Konzentration zu berechnen, bei der die FXa-Wirkung um 50% gehemmt wurde (IC₅₀).
(2) Messung der In-vitro-Gerinnungszeit
(2-1) Messung der extrinsischen Gerinnungszeit (PT)
Ein PT-Test WAKO (WAKO PURE CHEMICAL) wurde zusammen mit einem automatischen Gerinnungszeit-Meßgerät (STA compact, DIAGNOSTICA STAGO) eingesetzt. 97 μl normales Humanplasma (frisches Humanplasma, FFP, SEKISUI KAGAKU KOGYO) wurden mit 3 μl einer Testsubstanz vereinigt und 4 Minuten bei 37°C vorinkubiert. 50 μl vorstehend beschriebenes Plasma wurden mit 100 μl aus Kaninchenhirn stammender Gewebethromboplastinlösung vereinigt und die Zeit zum Gerinnen wurde gemessen. Die Testsubstanz wurde nach dem Lösen in Dimethylsulfoxid (DMSO) verwendet. Die zur zweifachen Verlängerung der Gerinnungszeit erforderliche Konzentration wurde auf der Grundlage der Gerinnungszeit berechnet, die beobachtet wurde, als DMSO anstatt der Testsubstanz zugesetzt wurde.
(2-2) Messung der intrinsischen Gerinnungszeit (ATPP)
Ein SSTA-APTT-LT (DIAGNOSTICA STAGO) wurde zusammen mit einem automatischen Gerinnungszeit-Meßgerät (STA compact, DIAGNOSTICA STAGO) eingesetzt. 97 μl normales Humanplasma (frisches Humanplasma, FFP, SEKISUI KAGAKU KOGYO) wurden mit 3 μl einer Testsubstanz vereinigt. 50 μl des Plasmas wurden mit 50 μl aktiver, partieller Thromboplastinlösung vereinigt und 4 Minuten bei 37°C vorinkubiert. Es wurden 50 μl 20 mmol/l CaCl₂ zugefügt und die Zeit zum Gerinnen wurde bestimmt. Die Testsubstanz wurde nach dem Lösen in DMSO verwendet. Die zur zweifachen Verlängerung der Gerinnungszeit erforderliche Konzentration wurde auf der Grundlage der Gerinnungszeit berechnet, die beobachtet wurde, als DMSO anstatt der Testsubstanz zugesetzt wurde.
(2-3) Messung der Thrombingerinnungszeit (TT)
Ein automatisches Gerinnungszeit-Meßgerät (Biomatic B10, Sarstedt) wurde zur Messung eingesetzt. Aus Humanplasma stammendes Thrombin (Sigma) wurde in destilliertem Wasser zu 2,3 NIH Einheiten/ml gelöst. 97 μl normales Humanplasma (frisches Humanplasma, FFP, SEKISUI KAGAKU KOGYO) wurden mit 3 μl einer Testsubstanz vereinigt und 3 Minuten bei 37°C vorinkubiert. 100 μl vorstehend beschriebenes Plasma wurden mit 200 μl Thrombinlösung vereinigt und die Zeit zum Gerinnen wurde gemessen. Die Testsubstanz wurde nach dem Lösen in DMSO verwendet. Die zur zweifachen Verlängerung der Gerinnungszeit erforderliche Konzentration wurde auf der Grundlage der Gerinnungszeit berechnet, die beobachtet wurde, als DMSO anstatt der Testsubstanz zugesetzt wurde.
(3) Messung der Ex-vivo-Gerinnungszeit (Mäuse)
(3-1) Intravenöse Verabreichung:
Es wurden männliche ICR-Mäuse (25 bis 35 g, Slc) eingesetzt. Ein Tier erhielt eine Testsubstanz durch eine einzelne Verabreichung von 5 ml/kg in die Schwanzvene unter Betäubung mit Pentobarbital (50 mg/kg, i.p.). 5 Minuten nach der Verabfolgung wurden der Bauchaorta 0,8 ml Blut mit 1/10 Volumen 3,8%igem Natriumcitrat (*CYTORAL*, YAMANOUCHI) abgenommen und 15 Minuten bei 3000 Upm unter Erhalten eines Plasmas zentrifugiert. 50 μl des vorstehend beschriebenen Plasmas wurden mit 100 μl aus Kaninchenhirn stammender Gewebethromboplastinlösung vereinigt und die Zeit zum Gerinnen wurde gemessen. Die Gerinnungszeit wurde mittels eines PT-Test WAKO (WAKO PURE CHEMICAL) zusammen mit einem automatischen Gerinnungszeit-Meßgerät (STA compact, DIAGNOSTICA STAGO) gemessen. Die Testsubstanz wurde nach dem Lösen in physiologischer Kochsalzlösung verwendet und die physiologische Kochsalzlösung wurde anstatt der Testsubstanz in einer Kontrollgruppe gegeben. Die Aktivität der Substanz wird als Verhältnis (%) der Gerinnungszeit bei der behandelten Gruppe bezogen auf die Gerinnungszeit bei der Kontrollgruppe angegeben.
(3-2) Orale Verabreichung:
Männliche ICR-Mäuse (25 bis 35 g, Slc) wurden eingesetzt. 5 ml/kg einer Testsubstanz wurden einem 12 Stunden oder länger fastenden Tier durch orale Zwangsverabfolgung gegeben. 1 Stunde nach der Verabfolgung wurde unter Betäubung mit Pentobarbital (50 mg/kg, o.p.) aus der Bauchaorta Blut abgenommen. Die Testsubstanz wurde nach dem Suspendieren in 0,5% Methylcellulose verwendet und 0,5% Methylcellulose wurden bei der Kontrollgruppe anstatt der Testsubstanz verwendet. Im übrigen wurde ein dem der vorstehend beschriebenen intravenösen Verabfolgung ähnliches Verfahren eingesetzt.
(4) Messung der antithrombotischen Wirkung in vivo
(4-1) Verfahren des arteriovenösen Shunts bei der Ratte:
Es wurde ein Verfahren von Umetsu et al. (Thromb. Haemostas., 39, 74–73, (1978)) eingesetzt. Männliche (250 bis 350 g wiegende) SD-Ratten wurden unter Betäubung mit Pentobarbital (50 mg/kg) zum Bilden eines extrakorporalen Kreislaufs aus einem Polyethylenschlauch verwendet, der mit einem Seidenfaden zwi schen der linken Halsvene und der rechten Halsvene angebracht war. Zum Verhindern einer Blutgerinnung wurde der Schlauch zuvor mit Heparin (50 E/ml) enthaltender physiologischer Kochsalzlösung gefüllt. Man ließ das Blut 15 Minuten zirkulieren und der sich während dieses Zeitraums auf dem Seidenfaden abscheidende Thrombus wurde feucht gewogen. Eine Testsubstanz wurde oral oder intravenös gegeben. Bei oraler Gabe wurde die Testsubstanz in 0,5% Methylcellulose suspendiert und 2 Stunden vor Versuchsbeginn einem Tier während des Fasten gegeben (5 ml/kg). Bei der Kontrollgruppe wurden 0,5% Methylcellulose anstatt der Testsubstanz gegeben. Bei intravenöser Gabe wurde 5 Minuten vor Beginn des Blutkreislaufs 1 ml/kg in die Schwanzvene gegeben. Die Testsubstanz wurde nach dem Lösen in physiologischer Kochsalzlösung verwendet und die physiologische Kochsalzlösung wurde anstatt der Testsubstanz bei der Kontrollgruppe verwendet. Die Aktivität der Testsubstanz ist als Verhältnis (%) des Feuchtgewichts des Thrombus bei der behandelten Gruppe bezogen auf das Feuchtgewicht bei der Kontrollgruppe angegeben.
(4-2) Rattenmodell der partiellen Ligatur der großen Bauchvene
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (250–400 g, NIPPON CLAIR) wurden eingesetzt. Ein Modell eines Thrombus der großen Bauchvene wurde durch ein abgeändertes Finkle-Verfahren (Thromb. Haemostas., 79, 431–438, 1998) erstellt. Eine große Bauchvene wurde unter Betäubung mit Pentobarbital (50 mg/kg, i.p.) sorgfältig abgelöst und die große Bauchvene wurde an der Gabelung der Nierenvene und 1 cm stromabwärts davon abgebunden, zwischen denen alle Äste ligiert wurden. Ein Ballonkatheter (Fogartyl, 2F, Baxter) wurde von der linken Oberschenkelvene eingeführt und die Region zwischen den beiden Abschnürungen wurde mittels des mit 200 bis 300 ml Luft aufgeblasenen Ballons drei Mal verletzt. Der Ballonkatheter wurde entfernt, der an die Gabelung der Nierenvene gebundene Faden wurde mit einer 26er Nadel zusammengebunden und anschließend wurde die Nadel entfernt, wodurch eine partielle Ligatur aufgebaut wurde. Nach 30 Minuten wurde ein weiterer Faden gebunden und der zwischen den beiden Fäden gebildete Thrombus wurde sorgfältig isoliert und sein Feuchtgewicht wurde mittels einer analytischen Haubenwaage (BP110S, Sartorius) gemessen. Im übrigen wurden von der Bauchaorta 2 ml Blut mit 1/10 Volumen 3,8% Natriumcitrat (*CYTORAL*, YAMANOUCHI) abgenommen und unter Erhalten eines blutplättchenarmen Plasmas (PPP) 10 Minuten bei 3000 Upm zentrifugiert. Eine Testsubstanz wurde oral oder intravenös gegeben. Bei oraler Gabe wurde die Testsubstanz in 0,5% Methylcellulose suspendiert und 2 Stunden vor Versuchsbeginn einem Tier während des Fastens gegeben (5 ml/kg). Bei der Kontrollgruppe wurde 0,5% Methylcellulose anstatt der Testsubstanz gegeben. Bei intravenöser Gabe wurde 1 ml/kg 5 Minuten vor dem Beginn der partiellen Ligatur in die Schwanzvene gegeben. Die Testsubstanz wurde nach dem Lösen in physiologischer Kochsalzlösung verwendet und physiologische Kochsalzlösung wurde anstatt der Testsubstanz bei der Kontrollgruppe gegeben. Die Aktivität (% Hemmung der Thrombusbildung) einer Testsubstanz wird als Verhältnis (%) des Feuchtgewichts des Thrombus bei der behandelten Gruppe bezogen auf das Feuchtgewicht bei der Kontrollgruppe angegeben.
(4-3) Rattenmodell der Phlebothrombose (DVT)
Männliche, (250–350 g wiegende) SD-Ratten wurden eingesetzt. Ein Polyethylenschlauch wurde unter Betäubung mit Pentobarbital (50 mg/kg, i. p.) in die linke Oberschenkelvene eingeführt. In den Polyethylenschlauch wurde ein (5 cm langer) Seidenfaden, der zuvor mit einem Führungsdraht verbunden worden war, eingeführt und Heparin (50 E/ml) enthaltende physiologische Kochsalzlösung wurden eingefüllt, um eine Blutgerinnung zu verhindern. Nach dem Einführen des Polyethylens unter Erreichen der großen Bauchvene wurde der Seidenfaden mittels des Führungsdrahts in der großen Bauchvene angebracht. Nach 30 Minuten Anbringen wurde Heparin (200 E/kg) intravenös von der Schwanzvene aus gegeben. Nach dem Ausbluten durch Zerschneiden der Arteria brachialis wurde der Bauchraum eröffnet und der Seidenfaden wurde entnommen und auf das Feuchtgewicht des sich auf dem Faden abgeschiedenen Thrombus (einschließlich des Fadengewichts) untersucht. Eine Testsubstanz wurde 5 Minuten vor dem Anbringen des Seidenfadens zu 1 ml/kg in die Schwanzvene gegeben. Die Testsubstanz wurde nach dem Lösen in physiologischer Kochsalzlösung verwendet und physiologische Kochsalzlösung wurde anstatt der Testsubstanz bei der Kontrollgruppe gegeben. Das Feuchtgewicht nur des Thrombus wurde als (Feuchtgewicht des auf dem Seidenfaden abgeschiedenen Thrombus) – (nach dem Eintauchen des Seidenfadens in heparinisiertes venöses Blut bestimmtes Feuchtgewicht (11,6 ± 0,2 mg)) berechnet.
Ergebnisse
Tabelle 1 zeigt einen IC₅₀-Wert. Auf der Grundlage der nachstehend dargestellten Ergebnisse ist offensichtlich, daß die Verbindung der Erfindung eine ausgezeichnete FXa-hemmende Aktivität aufweist. Tabelle 1

Beispiel IC₅₀ (μM)

6 0,0058
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ein Salz davon weist eine ausgezeichnete FXa-hemmende Wirkung auf, besitzt eine geringere hämorrhagische Nebenwirkung, ist als Antikoagulans brauchbar, das oral aufgenommen werden kann und kann so vorteilhaft zur Prophylaxe und Behandlung verschiedener, einem Thrombus oder Infarkt zuzuschreibender Krankheiten verwendet werden.

Claims

Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei: R eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C_1-10-Alkylgruppe, C_2-6-Alkenylgruppe, C_2-6-Alkinylgruppe, C_3-9-Cycloalkylgruppe, C_3-9-Cycloalkenylgruppe, C_4-6-Cycloalkadienylgruppe, Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Dihydrobenzocycloheptenyl und Fluorenyl besteht; oder eine heterocyclische Gruppe ist, die als Atom, das ein Ringsystem bildet, 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom besteht, und die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer fünf- bis sechsgliedrigen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe, einer acht- bis zwölfgliedrigen aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe, einer drei- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe und einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, bei der ein Teil oder alle Doppelbindungen in der aromatischen mono cyclischen heterocyclischen Gruppe oder der aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe gesättigt sind, besteht; wobei die Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist; X² Folgendes ist: eine Bindung; ein geradkettiges C_1-6-Alkylen, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgendem besteht: (A) einer C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE M besteht, substituiert ist; (B) einer Carbamoylgruppe; (C) einer Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; (D) einer Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE) besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Carbamoylgruppe eine cyclische Carbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE K besteht; (E) einer Cyangruppe; (F) einem Halogenatom; (G) einer Hydroxygruppe; (H) einer Carboxygruppe; (I) einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; (J) einer C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; und (K) einer C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht; substituiert ist; oder eine Gruppe, die durch die Formel -N(R⁴)- dargestellt ist; R⁴ Folgendes ist: ein Wasserstoffatom; eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C_1-10-Alkylgruppe, C_2-6-Alkenylgruppe, C_2-6-Alkinylgruppe, C_3-9-Cycloalkylgruppe, C_3-9-Cycloalkenylgruppe, C_4-6-Cycloalkadienylgruppe, Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Dihydrobenzocycloheptenyl und Fluorenyl besteht, wobei die Kohlenwasserstoffgruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist; oder eine Acylgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Sulfonylgruppe mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, und einer Carbonylgruppe mit einem Wasserstoffatom oder einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, besteht; X³ ein C_1-2-Alkylen ist, das unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE P besteht, substituiert ist; X⁴ Ethylen oder Propylen ist, das unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE P besteht, substituiert ist; D ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist; A = -N(R³)-Y- oder -N=Y- ist; wobei R³ Folgendes ist: ein Wasserstoffatom; eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C_1-10-Alkylgruppe, C_2-6-Alkenylgruppe, C_2-6-Alkinylgruppe, C_3-9-Cycloalkylgruppe, C_3-9-Cycloalkenylgruppe, C_4-6-Cycloalkadienylgruppe, Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Dihydrobenzocycloheptenyl und Fluorenyl besteht, wobei die Kohlenwasserstoffgruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist; oder eine Acylgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Sulfonylgruppe mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, und einer Carbonylgruppe mit einem Wasserstoffatom oder einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, besteht; und Y Folgendes ist: (1) ein C_1-6-Alkylen, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgendem besteht; (A) einer C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE M besteht, substituiert ist; (B) einer Carbamoylgruppe; (C) einer Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist; (D) einer Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Carbamoylgruppe eine cyclische Carbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE besteht; (E) einer Cyangruppe; (F) einem Halogenatom; (G) einer Hydroxygruppe; (H) einer Carbonylgruppe; (I) einer C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; (J) einer C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; und (K) einer C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; (2) eine Gruppe, die durch die Formel =CH-(CH₂)_k-, wobei k eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, dargestellt wird und die an einem beliebigen Kohlenstoffatom einen Substituenten tragen kann; oder (3) eine cyclische Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht: einer gesättigten cyclischen zweiwertigen Kohlenwasserstoffgruppe, einer Gruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms in einer beliebigen Position einer C_3-9-Cycloalkylgruppe erhalten wird; einer ungesättigten cyclischen zweiwertigen Kohlenwasserstoffgruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms in einer beliebigen Position einer C_3-6-Cycloalkenylgruppe, C_4-6-Cycloalkadienylgruppe, C_6-10-Arylgruppe erhalten wird; einer fünf- bis sechsgliedrigen zweiwertigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, die wenigstens ein Atom aus 1 bis 3 Spezies der Heteroatome, die aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählt sind, als Atom, das neben Kohlenstoffatomen ein Ringsystem bildet, enthält; wobei die cyclische Gruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE P besteht, substituiert ist; Z Folgendes ist: (1) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten an der Aminogruppe zusammen mit einem Stickstoffatom eine drei- bis achtgliedrige cyclische Aminogruppe bilden können; (2) eine Gruppe, die durch die Formel -N(R'')-C(R')=N-R''' dargestellt wird; wobei R'' Folgendes ist: (i) ein Wasserstoffatom oder (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C_1-10-Alkylgruppe, C_2-6-Alkenylgruppe, C_2-6-Alkinylgruppe, C_3-9-Cycloalkylgruppe, C_3-9-Cycloalkenylgruppe, C_4-6-Cycloalkadienylgruppe, Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Dihydrobenzocycloheptenyl und Fluorenyl besteht; wobei die Kohlenwasserstoffgruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist; R''' Folgendes ist: (i) ein Wasserstoffatom; (ii) eine Hydroxygruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist; (iii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C_1-10-Alkylgruppe, C_2-6-Alkenylgruppe, C_2-6-Alkinylgruppe, C_3-9-Cycloalkylgruppe, C_3-9-Cycloalkenylgruppe, C_4-6-Cycloalkadienylgruppe, Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Dihydrobenzocycloheptenyl und Fluorenyl besteht; wobei die Kohlenwasserstoffgruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist; oder (iv) eine Carbonylgruppe mit einem Wasserstoffatom oder einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; R' Folgendes ist: (i) ein Wasserstoffatom; (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C_1-10-Alkylgruppe, C_2-6-Alkenylgruppe, C_2-6-Alkinylgruppe, C_3-9-Cycloalkylgruppe, C_3-9-Cycloalkenylgruppe, C_4-6-Cycloalkadienylgruppe, Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Dihydrobenzocycloheptenyl und Fluorenyl besteht, wobei die Kohlenwasserstoffgruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist; (iii) eine Carbonylgruppe mit einem Wasserstoffatom oder einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; (iv) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE B besteht, substituiert ist; (v) eine Mercaptogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist; oder (ii) eine Hydroxygruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist; (3) eine Gruppe, die durch die Formel -C(R')=N-R''' dargestellt wird, wobei jedes Symbol wie oben definiert ist; (4) eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht: (A) einer fünf- bis sechsgliedrigen aromatischen monocyclischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe; und (B) einer fünf- bis sechsgliedrigen nichtaromatischen monocyclischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe, die neben Kohlenstoffatomen noch 1 bis 3 Ringstickstoffatome enthält und 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom besteht, und wobei das Ringstickstoffatom oxidiert sein kann; wobei die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist; wobei die LISTE A wie folgt lautet: (i) eine C_1-6-Alkoxygruppe; (ii) ein Halogenatom; (iii) eine C_1-6-Alkylgruppe; (iv) eine C_2-6-Alkenylgruppe; (v) eine C_2-6-Alkinylgruppe; (vi) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE B besteht, substituiert ist; (vii) eine Hydroxygruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist; (viii) eine Cyangruppe; und (ix) eine Amidinogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist; (x) eine Carboxygruppe; (xi) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; (xii) eine Carbamoylgruppe; (xiii) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C_1-6-Alkoxy-, Formyl-, C_2-6-Alkanoyl-, Benzoyl-, einer gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkoxycarbonyl-, einer gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkylsulfonyl und einer Benzolsulfonylgruppe besteht; wobei die LISTE B wie folgt lautet: (a) eine C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Halogenatom oder einem gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkoxy substituiert ist; (b) eine C_1-6-Alkanoylgruppe; (c) eine Benzoylgruppe; (d) eine unhalogenierte oder halogenierte C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; (e) eine heterocyclische Gruppe, die neben Kohlenstoffatomen noch 1 bis 4 Heteroatome, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom besteht, enthält und die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer fünf- bis sechsgliedrigen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe, einer acht- bis zwölfgliedrigen aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe, einer drei- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe und einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, bei der ein Teil oder alle Doppelbindungen in der aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe oder der aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe gesättigt sind, besteht; (f) eine Imidoylgruppe; (g) eine C_1-6-Alkylimidoylgruppe; (h) eine C_1-6-Alkanoylimidoylgruppe; (i) eine Amidinogruppe; und (j) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit 1–2 C_1-6-Alkylgruppen substituiert ist; wobei zwei Substituenten der Aminogruppe eine cyclische Aminogruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, 1-Piperazinyl und 1-Piperazinyl, das an der 4-Position eine C_1-6-Alkylgruppe, C_7-10-Aralkylgruppe oder C_6-10-Arylgruppe aufweisen kann, besteht; wobei die LISTE C wie folgt lautet: (a) eine C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Halogenatom oder einem gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkoxy substituiert ist; (b) eine C_1-6-Alkanoylgruppe; (c) eine Benzoylgruppe; (d) eine unhalogenierte oder halogenierte C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; und (e) eine heterocyclische Gruppe, die neben Kohlenstoffatomen noch 1 bis 4 Heteroatome, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom besteht, enthält und die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer fünf- bis sechsgliedrigen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe, einer acht- bis zwölfgliedrigen aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe, einer drei- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe und einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, bei der ein Teil oder alle Doppelbindungen in der aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe oder der aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe gesättigt sind, besteht; wobei die LISTE D wie folgt lautet: (a) eine Hydroxygruppe; (b) eine Aminogruppe, die 1 oder 2 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einer C_1-6-Alkylgruppe, C_1-6-Alkanoylgruppe, Benzoylgruppe, Carboxygruppe und C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe besteht; (c) ein Halogenatom; (d) eine Nitrogruppe; (e) eine Cyangruppe; (f) eine Carboxygruppe; (g) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; (h) eine C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert ist; (i) eine C_1-6-Alkylthiogruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert ist; (j) eine C_1-6-Alkoxygruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert ist; wobei die LISTE E wie folgt lautet: (i) eine C_1-6-Alkylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht; (ii) eine C_2-6-Alkenylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht; (iii) eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht; (iv) eine C_6-10-Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht; (v) eine C_7-10-Aralkylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht; (vi) eine C_8-10-Arylalkenylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht; und (vii) eine heterocyclische Gruppe, die neben Kohlenstoffatomen noch 1 bis 4 Heteroatome, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom besteht, enthält und die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer fünf- bis sechsgliedrigen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe, einer acht- bis zwölfgliedrigen aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe, einer drei- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe und einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, bei der ein Teil oder alle Doppelbindungen in der aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe oder der aromati schen kondensierten heterocyclischen Gruppe gesättigt sind, besteht, und die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht; wobei die LISTE F wie folgt lautet: (i) ein Halogenatom; (ii) eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder mit LISTE G substituiert sein kann; und (iii) eine Naphthylgruppe, die unsubstituiert oder mit LISTE G substituiert sein kann; wobei die LISTE G wie folgt lautet: (a) ein Halogenatom; (b) eine C_1-6-Alkylgruppe; (c) eine C_1-6-Alkoxygruppe; (d) eine Hydroxygruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist; (e) eine Thiolgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist die aus der LISTE C besteht, substituiert ist; (f) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE B besteht, substituiert ist; (g) eine Carboxygruppe; (h) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; (i) eine C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; und (j) eine C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; wobei die LISTE H wie folgt lautet: (A) eine C_1-6-Alkylgruppe, die mit der LISTE F substituiert sein kann; (B) eine Carboxygruppe; (C) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; (D) eine C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; (E) eine C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; (F) eine Carbamoylgruppe; (G) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; H) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Carbamoylgruppe eine cyclische Carbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE K besteht; (I) eine Thiocarbamoylgruppe; (J) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; (K) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Thiocarbamoylgruppe eine cyclische Thiocarbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L besteht; (L) eine Sulfamoylgruppe; (M) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; (N) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Sulfamoylgruppe eine cyclische Sulfamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L besteht; (O) eine Sulfonylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; und (P) eine Carbonylgruppe, die ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten aufweist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; wobei die LISTE I wie folgt lautet: (A) eine C_1-6-Alkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE A besteht; (B) eine Carbamoylgruppe; (C), eine Carbamoylgruppe, die mit einem. Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; (D) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Carbamoylgruppe eine cyclische Carbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE K besteht; (E) eine Thiocarbamoylgruppe; (F) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; (G) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe aus gewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Thiocarbamoylgruppe eine cyclische Thiocarbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L besteht; (H) eine Sulfamoylgruppe; (I) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; (J) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Sulfamoylgruppe eine cyclische Sulfamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L besteht; (K) eine Carboxygruppe; (L) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; (M) eine C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; (N) eine C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; (O) eine Sulfonylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; und (P) eine Carbonylgruppe, die ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten aufweist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; wobei die LISTE J wie folgt lautet: (i) eine C_1-6-Alkylgruppe; (ii) eine C_3-6-Cycloalkylgruppe; und (iii) eine C_7-10-Aralkylgruppe; wobei die LISTE K wie folgt lautet: 1-Azetidinylcarbonyl, 1-Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, dessen Schwefelatom nicht oxidiert oder oxidiert ist, oder 1-Piperazinylcarbonyl, das unsubstituiert oder in seiner 4-Position mit einer C_1-6-Alkylgruppe, C_7-10-Aralkylgruppe oder C_5-10-Arylgruppe substituiert ist; wobei die LISTE L wie folgt lautet: 1-Azetidinylthiocarbonyl, 1-Pyrrolidinylthiocarbonyl, Piperidinothiocarbonyl, Morpholinothiocarbonyl, Thiomorpholinothiocarbonyl, dessen Schwefelatom nicht oxidiert oder oxidiert ist, oder 1-Piperazinylthiocarbonyl, das unsubstituiert oder in seiner 4-Position mit einer C_1-6-Alkylgruppe, C_7-10-Aralkylgruppe oder C_6-10-Arylgruppe substituiert ist; wobei die LISTE L' wie folgt lautet: 1-Azetidinylsulfamoyl, 1-Pyrrolidinylsulfamoyl, Piperidinosulfamoyl, Morpholinosulfamoyl, Thiomorpholinosulfamoyl, dessen Schwefelatom nicht oxidiert oder oxidiert ist, oder 1-Piperazinylsulfamoyl, das unsubstituiert oder in seiner 4-Position mit einer C_1-6-Alkylgruppe, C_7-10-Aralkylgruppe oder C_6-10-Arylgruppe substituiert ist; wobei die LISTE M wie folgt lautet: (i) ein Halogenatom; (ii) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C_1-6-Alkyl oder Formyl, C_2-6-Alkanoyl, Benzoyl, halogeniertem oder unhalogeniertem C_1-6-Alkoxycarbonyl, halogeniertem oder unhalogeniertem C_1-6-Alkylsulfonyl und Benzolsulfonyl besteht; (iii) eine Carboxygruppe; (iv) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; (v) eine Carbamoylgruppe; (vi) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C_1-6-Alkyl oder Formyl, C_2-6-Alkanoyl, Benzoyl, halogeniertem oder unhalogeniertem C_1-6-Alkoxycarbonyl, halogeniertem oder unhalogeniertem C_1-6-Alkylsulfonyl und Benzolsulfonyl besteht; (vii) eine Hydroxygruppe; (viii) C_6-10-Aryl; und (ix) C_6-10-Aryloxy; (x) C_6-10-Aryl-C_1-4-alkoxy; wobei die LISTE N wie folgt lautet: (i) ein Halogenatom; (ii) eine Aminogruppe; (iii) eine Carboxygruppe; und (iv) eine Hydroxygruppe; wobei die LISTE O wie folgt lautet: (1) eine C_1-6-Alkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE A besteht; (2) eine C_2-6-Alkenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE A besteht; (3) eine C_2-6-Alkinylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE A besteht; (4) eine C_6-14-Arylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE A besteht; (5) eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE A besteht; (6) eine C_3-6-Cycloalkenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE A besteht; (7) eine heterocyclische Gruppe, die neben Kohlenstoffatomen noch 1 bis 4 Heteroatome, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom besteht, enthält und die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer fünf- bis sechsgliedrigen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe, einer acht- bis zwölfgliedrigen aromati schen kondensierten heterocyclischen Gruppe, einer drei- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe und einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, bei der ein Teil oder alle Doppelbindungen in der aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe oder der aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe gesättigt sind, besteht, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht: (i) einer C_1-6-Alkylgruppe; (ii) einer C_2-6-Alkenylgruppe; (iii) einer C_2-6-Alkinylgruppe; (iv) einer C_1-6-Alkanoylgruppe; (v) einer Benzoylgruppe; (vi) einer Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE B besteht, substituiert ist; (vii) einer Hydroxygruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist; (viii) einem Halogen; (ix) einer Imidoylgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist; und (x) einer Amidinogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist; (8) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE B besteht, substituiert ist; (9) eine Imidoylgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist; (10) eine Amidinogruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist; (11) eine Hydroxygruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist; (12) eine Thiolgruppe, die unsubstituiert oder mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE C besteht, substituiert ist; (13) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; (14) eine Carboxygruppe; (15) eine C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; (16) eine C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe,_; die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; (17) eine Carbamoylgruppe; (18) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; (19) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Carbamoylgruppe eine cyclische Carbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE K besteht; (20) eine Thiocarbamoylgruppe; (21) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; (22) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe aus gewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Thiocarbamoylgruppe eine cyclische Thiocarbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L besteht; (23) eine Sulfamoylgruppe; (24) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; (25) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Sulfamoylgruppe eine cyclische Sulfamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L' besteht; (26) ein Halogenatom; (27) eine Cyangruppe; (28) eine Nitrogruppe; (29) eine Sulfonylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; (30) eine Carbonylgruppe, die ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten aufweist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; und (30) eine Oxogruppe; und wobei die LISTE P wie folgt lautet: (1) eine Hydroxygruppe, die unsubstituiert oder mit der LISTE H substituiert sein kann; (2) eine Thiolgruppe, bei der das Schwefelatom in Form der Formel S(O)_k vorliegen kann, wobei k eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und die unsubstituiert oder mit der LISTE H substituiert sein kann; (3) ein Halogenatom; (4) eine Nitrogruppe; (5) eine Cyangruppe; (6) eine Oxogruppe; (7) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 2 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE I besteht, substituiert ist; (8) eine C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE M besteht, substituiert ist; (9) eine C_1-6-Alkylidengruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE N besteht, substituiert ist; (10) eine C_6-10-Aryl-C_1-4-Alkylidengruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE N besteht, substituiert ist; (11) eine C_1-6-Alkoxygruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert ist; (12) eine Carboxygruppe; (13) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; (14) eine C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; (15) eine C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; (16) eine Carbamoylgruppe; (17) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist; (18) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Carbamoylgruppe eine cyclische Carbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE K besteht; (19) eine Thiocarbamoylgruppe; (20) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; (21) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Thiocarbamoylgruppe eine cyclische Thiocarbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L besteht; und (22) eine Sulfamoylgruppe; (23) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; (24) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Sulfamoylgruppe eine cyclische Sulfamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L' besteht; oder ein Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C_1-10-Alkylgruppe, C_2-6-Alkenylgruppe, C_2-6-Alkinylgruppe, C_3-9-Cycloalkylgruppe, C_3-9-Cycloalkenylgruppe, C_4-6-Cycloalkadienylgruppe und C_6-14-Arylgruppe besteht, wobei die Kohlenwasserstoffgruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R eine heterocyclische Gruppe ist, die neben Kohlenstoffatomen noch 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom besteht, und die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer fünf- bis sechsgliedrigen aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe, einer acht- bis zwölfgliedrigen aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe, einer drei- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe und einer nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, bei der ein Teil oder alle Doppelbindungen in der aromatischen monocyclischen heterocyclischen Gruppe oder der aromatischen kondensierten heterocyclischen Gruppe gesättigt sind, besteht, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R eine Arylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem, C_2-4-Alkenyl substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R eine Naphthylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R eine Benzopyranylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der durch die Formel
dargestellten Gruppe um eine Gruppe handelt, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei n = 1 oder 2 ist, m'' = 1 oder 2 ist, R⁸ Folgendes ist: (1) ein Wasserstoffatom; (2) eine Hydroxygruppe, die unsubstituiert oder mit der LISTE H substituiert sein kann; (3) eine Thiolgruppe, bei der das Schwefelatom in Form der Formel S(O)_k vorliegen kann, wobei k eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und die unsubstituiert oder mit der LISTE H substituiert sein kann; (4) eine Nitrogruppe; (5) eine Cyangruppe; (6) eine Aminogruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 2 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE I besteht, substituiert ist; (7) eine C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE M besteht, substituiert ist; (8) eine C_1-6-Alkoxygruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert ist; (9) eine Carboxygruppe; (10) eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe; (11) eine C_7-12-Aryloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; (12) eine C_7-10-Aralkyloxycarbonylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE D besteht, substituiert ist; (13) eine Carbamoylgruppe; (14) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist; (15) eine Carbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Carbamoylgruppe eine cyclische Carbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE K besteht; (16) eine Thiocarbamoylgruppe; (17) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist; die aus der LISTE E besteht; (18) eine Thiocarbamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Thiocarbamoylgruppe eine cyclische Thiocarbamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L besteht; und (19) eine Sulfamoylgruppe; (20) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht; (21) eine Sulfamoylgruppe, die mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE E besteht, substituiert ist und mit einem weiteren Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE J besteht, substituiert ist, wobei zwei Substituenten der Sulfamoylgruppe eine cyclische Sulfamoylgruppe bilden können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der LISTE L' besteht; und D ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der durch die Formel
dargestellten Gruppe um eine Gruppe handelt, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei n = 1 oder 2 ist und m = 2 oder 3 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei n = 1 ist und m = 2 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X² eine Bindung ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R³ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe, Formyl oder eine C_2-5-Alkanoylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R³ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y eine gesättigte cyclische zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms in einer beliebigen Position einer C_3-9-Cycloalkylgruppe erhalten wird, oder eine ungesättigte cyclische zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms in einer beliebigen Positi on einer C_3-6-Cycloalkenylgruppe, C_4-6-Cycloalkadienylgruppe, C_6-10-Arylgruppe erhalten wird ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A = -N(R³)-Y- ist und Y Phenylen ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y Folgendes ist: eine fünf- bis sechsgliedrige zweiwertige aromatische heterocyclische Gruppe, eine gesättigte oder ungesättigte nichtaromatische heterocyclische Gruppe, die wenigstens ein Atom aus 1 bis 3 Spezies der Heteroatome, die aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählt sind, als Atom, das neben Kohlenstoffatomen ein Ringsystem bildet, enthält, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE P besteht, substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y ein Piperidinrest ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Z eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht: (1) einer fünf- bis sechsgliedrigen aromatischen monocyclischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe; und (2) einer fünf- bis sechsgliedrigen nichtaromatischen monocyclischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe, die neben Kohlenstoffatomen noch 1 bis 3 Ringstickstoffatome enthält und 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom besteht, und wobei das Ringstickstoffatom oxidiert sein kann, wobei die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der LISTE O besteht, substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei D ein Sauerstoffatom ist.
Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht: 4-(7-Chlor-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-amino]-2-piperazinon; 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylamino]-2-piperazinon; 4-(6-Bromnaphthalin-2-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylamino]-2-piperazinon; 4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl-amino]-2-piperazinon; 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]amino}-2-piperazinon; 4-(6-Bromnaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]amino}-2-piperazinon; 4-(7-Brom-2H-benzopyran-3-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]amino}-2-piperazinon; 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{ethyl[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]amino}-2-piperazinon; 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(2-methyl-4-pyridyl)piperidin-4-yl]amino}-2-piperazinon; {[4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-1-piperazinyl][1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}essigsäure; 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazincarbonsäure; 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazincarbonsäure; 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazincarboxamid; 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazincarboxamid; 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-6-hydroxymethyl-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon; 6-Aminomethyl-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon; 6-Acetylaminomethyl-4-(6-chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{methyl[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-2-piperazinon; 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazinessigsäure; und 4-(6-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)-1-{[1-(2-methyl-4-pyridyl)-4-piperidinyl]amino}-6-oxo-2-piperazinessigsäure; sowie einem Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Salz davon umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon, umfassend: Umsetzen einer Verbindung, die durch die Formel (II) RSO₂Q dargestellt wird, wobei Q eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung, die durch die Formel (III)
dargestellt wird, wobei die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder einem Salz davon; oder Umsetzen einer Verbindung, die durch die Formel (VI)
dargestellt wird, wobei die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel VII A¹-X²-Z (VII)wobei A¹ eine Gruppe der Formel Q¹Y oder O=Y darstellt, wobei Q¹ eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder einem Salz davon; oder Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII)
wobei Q³ ein Wasserstoffatom oder eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung, die durch die Formel (IX) Q⁴-Z (IX) dargestellt wird, wobei Q⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder einem Salz davon.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Blutgerinnung.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung des aktivierten Gerinnungsfaktors X.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Herzinfarkt, Hirnthrombose oder Phlebothrombose.