DE69827785T2 - 1,4-substituierte cyclische aminderivate - Google Patents

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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG:
  • Gebiet der Erfindung:
  • Diese Erfindung betrifft ein klinisch nützliches Medikament mit Serotonin-Antagonismus, insbesondere ein Medikament zur Behandlung, Linderung und Verhinderung von spastischen Lähmungen oder Zentralmuskelrelaxanzien zur Linderung von Myotonie.
  • Myotonie, die das tägliche Leben ernsthaft beeinträchtigt, wird durch eine Reihe von Faktoren oder eine Kombination daraus induziert, beispielsweise Cervico-omo-Brachialsyndromen mit einhergehender Steifigkeit oder Schmerzen in Nacken, Schulter, Arm, Schenkel und Rückenskelettmuskeln aufgrund von abnormaler Haltung, Müdigkeit, Veränderungen im Rückgrat durch Alterung etc., Schulterperiarthritis als Begleiterscheinung von Entzündungen in den Schultergelenkgeweben aufgrund von Veränderungen im Schultergelenk infolge von Trauma etc., und spastischen Lähmungen, bei denen ein beschleunigter Gliedermuskeltonus willentliche Bewegungen behindert.
  • Insbesondere ist die spastische Paralyse (Lähmung) eine Krankheit, die mit Gliedermuskeltonus, Steifigkeit, Schwierigkeiten beim Gehen etc. einhergeht und somit das tägliche Leben ernsthaft beeinträchtigt.
  • BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK:
  • In der Praxis werden diese Krankheiten hauptsächlich durch Medikamente behandelt. Im gegenwärtigen Stadium werden Zentralmuskelrelaxanzien oder Periphermuskelrelaxanzien an Patienten mit diesen Krankheiten verabreicht. Spezielle Beispiele von verwendeten Zentralmuskelrelaxanzien schliessen Tolperison-hydrochlorid, Baclofen, Tizanidinhydrochlorid, Chlorzoxazon und Diazepam ein.
  • Andererseits schliessen spezielle Beispiele von verwendeten Periphermuskelrelaxanzien Suxamethoniumchlorid, Pancuroniumbromid und Dantrolennatrium ein.
  • Zentralmuskelrelaxanzien wirken selektiv auf das Zentralnervensystem, um so Muskeln zu entspannen. Es ist daher zu erwarten, dass diese Wirkung auf das obere Zentrum einen potenteren muskelrelaxierenden Effekt aufweist. Gleichzeitig treten aber einige Probleme auf, einschliesslich extrapyramidaler Symptome und neurologischer Manifestationen, wie Schläfrigkeit, Trägheit und Atonie. Es ist daher bisher noch kein Medikament bekannt, das in der Hauptwirkung und den Nebenwirkungen gut ausbalanciert ist.
  • Diazepam, das inhärent ein schwächerer Tranquilizer ist, ist wirksam gegen Krankheiten, die mit mentalen Symptomen einhergehen, wie Ängstlichkeit, Spannung und Depression. Seine Wirkung ist jedoch zu stark, um lediglich Myotonie zu lindern. Bei der Verwendung von Diazepam kann daher eine spastische Paralyse verbessert werden, aber es treten Probleme, wie z.B. Schläfrigkeit auf.
  • Andererseits sind Suxamethoniumchlorid und Pancuroniumbromid, die Periphermuskelrelaxanzien sind, ausschliesslich als Injektionen auf dem Markt erhältlich, was ihre chronische Verabreichung schwierig macht.
  • Dantrolennatrium wird zu Injektionen und Präparaten zur oralen Verwendung verarbeitet und hat einen relativ potenten muskelrelaxierenden Effekt. Es krankt jedoch an Problemen dadurch, dass es nur einen geringen Sicherheitsbereich hat und häufig Muskelatonie induziert. Es ist daher für alle Personen ausser medizinischen Spezialisten schwierig, dieses Medikament zu verabreichen.
  • Wie oben diskutiert, sind bisher noch keine Medikamente zur Behandlung und Linderung von Myotonie bei der spastischen Lähmung etc. bekannt, die klinisch brauchbar sind und eine hohe Sicherheit besitzen.
  • EP-A2-0 470 039 betrifft 3-Arylindol- und 3-Arylindazolderivate, die wirksam gegen ZNS-Störungen und Parkinson'sche Krankheit sind.
  • WO 95/33721 offenbart 4-Aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl oder dihydrobenzothiophenmethyl)piperidine, Tetrahydropyridine oder Piperazine, die bei der Behandlung von psychischen und neurologischen Störungen verwendbar sind.
  • WO 92/10192 beschreibt Indanderivate, die bei der Behandlung von Depressionen, Schlafstörungen, negativen Symptomen der Schizophrenie, extrapyramidalen Nebenwirkungen aufgrund einer Behandlung mit klassischen Neuroleptika und Migräne verwendet werden können.
  • Der Gegenstand von WO 97/06155 sind 1-[2-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)ethyl]-4-(naphthalin-1-yl)piperazin-Derivate und ihre Verwendung in der Therapie von Depressionen, Schlafstörungen, panischen Zuständen, zwanghaften Obsessionen, Alkoholmissbrauch, Schizophrenie, chronischen extrapyramidalen Syndromen, die durch Neuroleptika induziert werden, sexuellen Störungen, Störungen bei der Nahrungsaufnahme, Gefäss- und kardiovaskulären Störungen sowie Migräne und Bluthochdruck.
  • WO 97/47601 betrifft anellierte heterocyclische Verbindungen und ihre medizinische Verwendung zur Behandlung von Halluzinationen und Delusion im akuten Stadium einer Schizophrenie und negativen Symptomen, wie emotionaler Erregbarkeit, Abulie und Autismus.
  • EP-A1-0 466 585 offenbart Piperidin-, Tetrahydropyridin- und Pyrrolidinderivate und deren Anwendung zur Senkung des Blutdrucks (Bluthochdruck) bei Migräne und bei der Behandlung von Depressionen, Angstzuständen, Schizophrenie, Stress sowie als Schmerzmittel.
  • WO 98/28293 ist Stand der Technik gemäss Artikel 54(3) EPÜ und betrifft Indan- oder Dihydroindolderivate.
  • WO 97/34895 betrifft N-7-Heterocyclylpyrrolo[2,3-D]pyridine und deren Verwendung bei der Behandlung von Knochenkrankheiten.
  • US 5 665 719 offenbart Benzoxazinon- und Benzopyrimidinonpiperidinyl-tocolytische Oxytocinrezeptor-Antagonisten und deren Verwendung in der obstetrischen und gynäkologischen Therapie.
  • E. Sasakura et al., Synthetic Communications, 1988, Bd. 18(3), 265–273, betrifft die einfache Synthese von 1-(Azacycloalkyl)indolen unter Verwendung von ausschliesslich ortho-α-Chloracetylierung von N-(Azacycloalkyl)anilinen. Als Zwischenprodukte und Zielverbindungen werden unter anderem die folgenden Verbindungen beschrieben:
    Figure 00050001
    worin R1a ein Wasserstoffatom, Chloratom, Fluoratom oder Methoxy ist, R5a Methyl oder Ethoxycarbonyl ist;
    Figure 00050002
    worin R5a wie für die obige Verbindung definiert ist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG:
  • Unter diesen Umständen haben die Erfinder ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt, um Medikamente zur Behandlung, Linderung und Verhinderung von spastischer Lähmung bzw. Zentralmuskelrelaxanzien mit einer potenten Wirkung bei der Linderung von Myotonie unter Beibehaltung einer hohen Sicherheit zu entwickeln, und richteten ihr Augenmerk neu auf Verbindungen mit Serotonin-Antagonismus. Als Ergebnis haben sie erfolgreich entdeckt, dass ein neues 1,4-substituiertes cyclisches Aminderivat mit der folgenden Formel oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon einen ausgezeichneten zentralmuskelrelaxierenden Effekt und eine hohe Sicherheit aufweist und es daher möglich macht, die obigen Probleme zu lösen und haben somit die vorliegende Erfindung vervollständigt.
  • Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung darauf ab, klinisch brauchbare neue Medikamente zur Verfügung zu stellen, die eine wohl ausgewogene Hauptwirkung und Nebenwirkungen aufweisen und es ermöglichen, die Probleme des Standes der Technik zu überwinden, namlich dass Mittel, die auf das obere Zentrum wirken, einen potenteren muskelrelaxierenden Effekt aufweisen, jedoch gleichzeitig an einigen Problemen kranken, wie beispielsweise extrapyramidalen Symptomen und neurologischen Manifestationen, wie Schläfrigkeit, Trägheit und Schwäche.
  • Aufgrund ihrer Antiserotoninwirkung wird erwartet, dass das erfindungsgemässe 1,4-substituierte cyclische Aminderivat (I) ausserdem verwendbar ist bei der Verhinderung, Behandlung und Linderung von Depression, emotionalen Störungen, Schizophrenie, Schlafstörungen, Angstzuständen, Verletzungen der Wirbelsäule, Thrombose, Bluthochdruck, Störungen im Hirnkreislauf, Störungen im Peripherkreislauf, Drogenabhängigkeit etc.
  • Das erfindungsgemässe 1,4-substituierte, cyclische Aminderivat (III) wird durch die folgende Formel dargestellt:
    1,4-substituiertes cyclisches Aminderivat, ausgewählt aus
    • (a) den Verbindungen der folgenden Formel oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon:
      Figure 00070001
      worin die Bindung der Formel --- eine Einfach- oder Doppelbindung ist; R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils bedeuten: Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-6)-Alkylsulfonylaminoalkyl, halogeniertes (C1-6)-Alkylsulfonylaminoalkyl, 2-Pyrrolidinon-1-yl, 1-Hydroxy-1-(methoxypyridyl)methyl, Methoxypyridylcarbonyl, 1,3-Propanesultum-2-yl, Hydroxypiperidylcarbonyl-(C1-6)-alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkylamidoalkyl, halogeniertes (C1-6)-Alkylamidoalkyl, dihalogeniertes (C1-6)-Alkylamidoalkyl, Heteroarylamido-(C1-6)-alkyl, Hydroxy(C1-6)-alkylamidoalkyl, Amino (welches durch (C1-6)-Alkyl oder -Aryl substituiert sein kann, welches selbst durch Halogen oder (C1-6)-Alkoxy substituiert sein kann), Nitro, (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C2-7)-Acyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkoxy, Cyano, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Sulfonylamido, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkoxy, (C1-6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-6)-Alkylsulfonylamino, N-(C1-6)-Alkylalkylsulfonylamino, (C2-6)-Acylamino, Amino-(C1-6)-alkyl (das selbst durch (C1-6)-Alkyl oder (C1-6)-Alkylsulfonyl N-substituiert sein kann), (C2-7)- Acylaminoalkyl (das selbst durch (C1-6)-Alkyl N-substituiert sein kann), Aryl (das selbst durch Halogen oder (C1-6)-Alkoxy substituiert sein kann), Arylsulfonylamino, (C1-6)-Alkylsulfonyloxy, Hydroxyiminomethyl, (2-Pyrrolidon-1-yl)methyl, (2-Piperidon-1-yl)methyl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, (C3-8)-Cycloalkylcarbonylaminoalkyl, Ureido, Ureido-(C1-6)-alkyl, Succinimido, (Succinimido-1-yl)-(C1-6)-alkyl, Amido, Carbamoyl, Carbamoyl-(C1-6)-alkyl (welches selbst durch (C1-6)-Alkyl, Cycloalkyl, (C1-6)-Hydroxyalkyl, (C1-6)-Dihydroxyalkyl, Carbamoyl-(C1-6)-alkylcarbamoylalkyl, Di-(C1-6)-alkylaminoalkyl, Cyano(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxyalkyl oder halogeniertes (C1-6)-Alkyl N-substituiert sein kann), Thiocarbamoyl(C1-6)-alkyl (das durch (C1-6)-Alkyl N-substituiert sein kann), Formyl, aromatisches Acyl, Heteroarylcarbonyl, halogeniertes (C1-6)-Alkyl, (2-Imidazolidinon-1-yl)methyl, (2,4-Imidazolidindion-3-yl)methyl, (2-Oxazolidon-3-yl)methyl, (Glutarimido-1-yl)methyl, Heteroarylhydroxyalkyl, Cyano-(C1-6)-alkyl, 1-Hydroxy(C3-8)-cycloalkyl, (2,4-Thiazolidindion-3-yl)methyl, 4-Piperidylmethyl, Heteroarylacyl, Pyrrolidinylcarbonyl(C1-6)-alkyl, Aminosulfonylalkyl, Carboxy-(C1-6)-alkyl oder (C1-6)-Alkylamidoalkyl; oder alternativ können R1 und R2 zusammen einen Alicyclus, Heterocyclus oder Alkylendioxy bilden; R3 bedeutet Wasserstoff, Halogen, (C1-6)-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Formyl, Aralkyloxy, Hydroxy-(C1-6)-alkoxy, Sulfamoyl oder Sulfamoyl-(C1-6)-alkyl; R4 bedeutet Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl oder Aralkyloxyalkyl; R5 bedeutet (C1-6)-Alkyl, (C2-7)-Acyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, aromatisches Acyl oder eine Gruppe der folgenden Formel: -Q1-(CH2)s-Q2-R6 worin Q1 und Q2 beide Einfachbindungen sind, oder eines eine Einfachbindung ist während das andere Sauerstoff, Carbonyl, eine durch -NHCO- dargestellte Gruppe, eine durch -NHSO2- dargestellte Gruppe oder eine durch >CH-R7 dargestellte Gruppe ist (worin R7 Hydroxy, (C1-6)-Alkyl oder Halogen bedeutet): s bedeutet 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6; und R6 bedeutet Aryl, das mit Halogen oder (C1-6)-Alkoxy substituiert sein kann, Heteroaryl, wobei dieses Heteroaryl unter Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl ausgewählt wird, Benzoheteroaryl, 1,4-Benzodioxanyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzothiazolyl oder Cyano; n bedeutet 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; m bedeutet 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und p bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 3; unter der Voraussetzung, dass die folgenden Verbindungen (1-1) und (1-2) ausgenommen sind:
      Figure 00100001
      worin R1a ein Wasserstoffatom, Chloratom, Fluoratom oder Methoxy ist und R5a Methyl oder Ethoxycarbonyl ist; oder
    • (b) 1,4-substituierte cyclische Aminoderivate, die unter den folgenden Verbindungen oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon ausgewählt werden:
    • (20) 1-[1-(4-Hydroxyphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (21) 1-[1-(4-Cyanophenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (22) 1-[1-(3-Hydroxymethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (23) 1-[1-(4-Hydroxymethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (24) 1-{1-[4-(2-Hydroxyethyl)phenethyl]piperidin-4-yl}-indolin,
    • (25) 1-{4-[(1-Hydroxyethyl)phenethyl]piperidin-4-yl}-indolin,
    • (26) 1-{1-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenethyl]piperidin-4-yl}-indolin,
    • (27) 1-[1-(4-Trifluormethylphenethyl)piperidin-4-yl]-indolin,
    • (28) 1-[1-(4-Methanesulfonylphenethyl)piperidin-4-yl]-indolin,
    • (29) 1-[1-(4-Nitrophenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (30) 1-[1-(4-Aminophenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (31) 1-[1-(4-Methylsulfonylaminophenethyl)piperidin-4-yl]indolin und 1-{1-[4-Bis(methylsulfonyl)aminophenethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (32) 1-[1-(4-Acetamidophenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (33) 1-[1-(4-Ethylaminophenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (34) 1-[1-(4-Hydroxyiminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (35) 1-[1-(4-Aminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (36) 1-[1-(4-Acetamidomethylphenethyl)piperidin-4-yl]-indolin,
    • (37) 1-[1-(4-Chloracetamidomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (38) 1-[1-(4-Methanesulfonylaminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (39) 1-[1-(4-Propionylaminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]-3-methylindolin,
    • (40) 1-[1-(4-Carbamoylphenethyl)piperidin-4-yl] indolin,
    • (41) 1-[1-(4-N-Isopropylcarbamoylmethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (42) 1-[1-(4-Sulfamoylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (43) 1-{3-[(2-Hydroxyethoxy)phenethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (44) 1-{1-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenethyl] piperidin-4-ylindolin},
    • (45) 1-{1-[3,4-Di(hydroxymethyl)phenethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (52) 1-{1-[2-(2-Methoxy-5-pyridyl)ethyl]piperidin-4-yl}-indolin,
    • (53) 1-{1-[2-(3-Methoxypyridin-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (54) 1-{1-[2-(2-Cyanopyridin-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}-indolin,
    • (55) 1-{1-[2-(2-Hydroxymethylpyridin-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (56) 1-{1-[2-(3-Hydroxymethylpyridin-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (57) 1-[1-(2,6-Difluor-3-pyridylethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (61) 1-[1-(4-methyl-5-Thiazolylethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (64) 1-[1-(5-Methoxy-2-thienyl)ethylpiperidin-4-yl]indolin,
    • (65) 1-[1-(2-Methoxy-5-thiazolyl)ethylpiperidin-4-yl]indolin,
    • (66) 1-[1-(2-Cyano-5-thiazolyl)ethylpiperidin-4-yl]indolin,
    • (68) 1-{1-[2-(4-Brompyrazol-1-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (70) 1-{1-[3–(4-Hydroxymethylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (71) 1-{1-[3-(4-Hydroxyethylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (74) 1-[1-(Phthalimido-1-yl)ethylpiperidin-4-yl]indolin,
    • (84) 1-[1-Ethyl-3-(4-fluorphenoxymethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (85) 1-[1-Ethyl-3-(4-fluorbenzyloxymethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (86) 1-[1-ethyl-3-(4-fluorbenzyloxymethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (119) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(4-fluorbenzolsulfonylamino)indolin,
    • (155) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(tetramethylencarbamoylmethyl)indolin,
    • (163) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N-methylacetamidomethylindolin,
    • (164) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N-methylsulfamoylmethyl)indolin,
    • (168) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(1-acetylpiperidin-4-yl)methyl]indolin,
    • (169) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(1-ethylpiperidin-4-yl)methyl]indolin,
    • (170) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]indolin,
    • (173) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-methylpyrrol-2-yl)indolin,
    • (184) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-3-yl)methyl]indolin,
    • (185) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-methoxypyridin-3-yl)methyl]indolin,
    • (186) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-6-yl)methyl]indolin,
    • (187) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-methoxypyridin-6-yl)methyl]indolin,
    • (188) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-5-yl)methyl]indolin,
    • (189) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-methoxypyridin-5-yl)methyl]indolin,
    • (190) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-pyridon-5-yl)methyl]indolin,
    • (191) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-dimethylaminopyridin-5-yl)methyl]indolin,
    • (192) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-chlorpyridin-5-yl)methyl]indolin,
    • (215) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-3-(4-methoxybenzyl)indolin,
    • (230) 1-[1-(4-Sulfamoylphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindolin,
    • (235) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminothiazolo[5,4-f]indolin,
    • (236) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-7-hydroxy-(4a,7a)-cyclopentanoindolin und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-4-hydroxy-(3b,6a)-cyclopentanoindolin,
    • (237) 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylamino)indolin,
    • (238) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylamino)indolin,
    • (242) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(4-methoxybenzyl)indolin,
    • (243) 1-[(1-Ethylpiperidin-4-yl)methyl]-3-(4-methoxybenzyl)indolin,
    • (244) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(4-fluorbenzylindolin,
    • (246) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(3-methoxyphenethyl)indolin,
    • (247) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(3-fluorphenethyl)indolin,
    • (287) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-methylpyrrol-2-yl)indol,
    • (288) 1-[1-(4-Acetamidomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indol,
    • (293) 3,3-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin,
    • (298) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(tetramethylencarbamoylmethyl)indol,
    • (302) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(4-hydroxypiperidin-1-ylcarbonylmethyl)indol,
    • (304) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)carbamoylmethylindol,
    • (312) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]carbamoylmethylindol,
    • (313) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]carbamoylmethylindol,
    • (314) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(pyridin-4-yl)methylcarbamoylmethylindol,
    • (315) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(pyridin-2-yl)ethyl]carbamoylmethylindol,
    • (326) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,3-propansultam-2-yl)methylindol,
    • (332) 1-[1-(2,6-Difluor-3-pyridylethyl)piperidin-4-yl]indol,
    • (338) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N-methylsulfamoylmethyl)indol,
    • (340) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,2-dihydroxypropan-3-yl)carbamoylmethylindol,
    • (341) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(pyridin-2-yl)methylcarbamoylmethylindol,
    • (343) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-acetylpiperidin-4-yl)methylcarbamoylmethylindol,
    • (345) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-ethylpiperidin-4-yl)methylcarbamoylmethylindol,
    • (346) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethylindol,
    • (347) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)carbamoylmethylindol,
    • (359) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N-methylacetamidomethylindol,
    • (371) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-3-hydroxyimino-6-acetamidomethylindol,
    • (375) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N,N-dimethylaminoacetamido)methylindol,
    • (376) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(piperidin-1-yl)acetamido]methylindol,
    • (378) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-N,N-dimethylaminopropionyl)aminomethylindol,
    • (379) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[3-(piperidin-1-yl)propionylamino]methylindol,
    • (384) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxycarbonylaminomethylindol,
    • (385) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N,N-dimethylaminocarbonylaminomethylindol,
    • (387) 3-cyano-1-(1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol,
    • (388) 1-{4-[(1-Hydroxyethyl)phenethyl]piperidin-4-yl}-6-acetamidomethylindol,
    • (394) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-methylthioureido)methylindol,
    • (395) 3,3-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidoindolin,
    • (396) 2,2-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindolin und
    • (397) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-methylureido)methylindol.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG:
  • Der Begriff "Halogen", wie in der obigen Definition verwendet, bedeutet insbesondere Chlor, Fluor, Brom und Iod.
  • Der Begriff "gegebenenfalls substituiertes Amino" bedeutet insbesondere Amino, das gegebenenfalls durch Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert ist.
  • Der Begriff "Niederalkyl" bedeutet C1-6-Alkyl und schliesst Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl ein. Der Begriff "C1-6-Alkoxy" bedeutet die obigen durch Sauerstoff verbundenen C1-6-Alkylgruppen, wie z.B. Methoxy, Ethoxy und Propoxy. Der Begriff "Niederacyl" bedeutet die obigen C1-6-Alkylgruppen, die über Carbonyl verbunden sind, und schliesst Acetyl, Propionyl und Butyryl ein. Der Begriff "C1-6-Alkoxyalkoxy" bedeutet insbesondere die obige C1-6-Alkoxygruppe, die weiter durch C1-6-Alkoxy substituiert ist, wie z.B. Methoxymethoxy, Methoxyethoxy und Methoxypropoxy. Der Begriff "C1-6-Alkylsulfonyl" bedeutet insbesondere die obigen C1-6-Alkylgruppen, die an Sulfonyl (-SO2-) gebunden sind, wie Methansulfonyl und Ethansulfonyl. Der Begriff "Sulfonylamido" bedeutet Gruppen mit der Formel (-SO2NH2). Der Begriff "Hydroxy-C1-6-alkyl" bedeutet insbesondere die obigen C1-6-Alkylgruppen, die durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert sind, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl und Hydroxypropyl. Der Begriff "C1-6-Alkylsulfonylamino" bedeutet insbesondere die obigen C1-6-Alkylgruppen, die mit Sulfonylamino (-SO2N<) verbunden sind, wie Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino und N-Methylmethansulfonylamino. Der Begriff "C2-6-Acylamino" bedeutet insbesondere Amino, das an niedere (C2-6)-Fettsäuren gebunden ist, wie Acetamido, Propionamido und Butyrylamido.
  • Der Begriff "gegebenenfalls N-substituiertes C2-7-Acylaminoalkyl" bedeutet insbesondere die obige C2-7-Acylgruppe, die mit einer Aminoniederalkyl-Gruppe verbunden ist, wie Acetamidomethyl, Acetamidoethyl, Propionamidomethyl und Butyrylamidomethyl, die ausserdem durch C1-6-Alkyl etc. N-substituiert sein können.
  • Der Begriff "gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonylamino" bedeutet insbesondere Aryl, das an Sulfonylamino (-SO2NH-) gebunden ist, wie z.B.
  • Benzolsulfonylamino und Toluolsulfonylamino. Der Begriff "C1-6-Alkylsulfonyloxy" bedeutet insbesondere die obigen C1-6-Alkylgruppen, die an Sulfonyloxy (-SO3-) gebunden sind. Der begriff "Aminoalkyl" bedeutet insbesondere eine Aminogruppe, die an eine C1-6-Niederalkylgruppe gebunden ist, welche ferner durch C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkylsulfonyl N-substituiert sein kann.
  • Der Begriff "gegebenenfalls substituiertes Aryl" bedeutet insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Naphthyl etc. Substituenten sind ein Halogen oder eine C1-6-Alkoxygruppe und stärker bevorzugt sind Fluor, Chlor und Methoxy. Und mehrere Substituenten können verwendet werden, die gleich oder voneinander verschieden sind. Der Begriff "Heteroaryl" bedeutet insbesondere gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl etc. Der Ausdruck "Aralkyl" bedeutet insbesondere Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl etc. Der Begriff "Heteroarylalkyl" bedeutet insbesondere gegebenenfalls substituiertes Pyridylmethyl, Pyridylethyl, Pyrazylethyl, Pyridonmethyl, Pyrrolidonmethyl, Pyrrolylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Thiazolylmethyl etc. Der Begriff "Cycloalkylcarbonylaminoalkyl" bedeutet Carbonylaminoalkyl, das an eine C3-8-Cycloalkylgruppe gebunden ist.
  • Der Begriff "Carbamoyl-C1-6-alkyl" bedeutet insbesondere z.B. Carbamoylmethyl (H2NCOCH2-), das gegebenenfalls N-substituiert ist durch C1-6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Dihydroxyalkyl, C1-6-Carbamoylalkylcarbamoylalkyl, C1-6-Dialkylaminoalkyl, Niedercyanoalkyl, C1-6-Alkoxyalkyl oder C1-6-halogeniertes Alkyl in der 1- oder 2-Position. Der Begriff "Thiocarbamoyl-C1-6-alkyl" bedeutet insbesondere z.B. Thiocarbamoylmethyl (H2NCSCH2-). Diese Gruppe kann durch C1-6-Alkyl N-substituiert sein.
  • Der Begriff "Heteroarylcarbonyl" bedeutet insbesondere Pyridylcarbonyl, Pyrrolylcarbonyl, Thiazolylcarbonyl etc. Der Begriff "halogeniertes C1-6-Alkyl" bedeutet C1-6-Alkyl, das mit Halogen substituiert ist, wie z.B. Chlormethyl, Fluormethyl, Fluorethyl etc.
  • Der Begriff "Heteroarylhydroxyalkyl" bedeutet insbesondere Pyridylhydroxymethyl, Thiazolylhydroxymethyl, Pyrimidylhydroxymethyl, Pyrrolylhydroxymethyl etc.
  • Insbesondere werden die erfindungsgemässen 1,4-substituierten cyclischen Aminderivate (I) durch die folgenden Verbindungen beispielhaft dargestellt, obwohl die vorliegende Erfindung nicht auf diese beschränkt ist:
    • (1) 1-[1-(4-Fluorphenyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (2) 1-[1-(4-Fluorbenzyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (3) 1-(1-Phenethylpiperidin-4-yl)indolin,
    • (4) 1-[1-(4-Bromphenethyl)piperidin-4-yl)indolin,
    • (5) 1-[1-(3-Chlorphenethyl)piperidin-4-yl)indolin,
    • (6) 1-[1-(4-Chlorphenethyl)piperidin-4-yl)indolin,
    • (7) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl)indolin,
    • (8) 1-[1-(3-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl)indolin,
    • (9) 1-[1-(4-Fluorhenethyl)piperidin-4-yl)indolin,
    • (10) 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl)indolin,
    • (11) 1-[1-(3,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl)indolin,
    • (12) 1-[1-(3,5-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl)indolin,
    • (13) 1-[1-(4-Fluorphenylpropylpiperidin-4-yl)indolin,
    • (14) 1-{1-[2-(4-Fluorphenyl)propyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (15) 1-[1-(4-Fluorphenylbutyl)piperidin-4-yl)indolin,
    • (16) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]methylindolin,
    • (17) 1-{2-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]ethyl}indolin,
    • (18) 1-[1-(4-Methoxyphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (19) 1-[1-(3-Methoxyphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (20) 1-[1-(4-Hydroxyphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (21) 1-[1-(4-Cyanophenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (22) 1-[1-(3-Hydroxymethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (23) 1-[1-(4-Hydroxymethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (24) 1-{1-[4-(2-Hydroxyethyl)phenethyl]piperidin-4-yl}-indolin,
    • (25) 1-{4-[(1-Hydroxyethyl)phenethyl]piperidin-4-yl}-indolin,
    • (26) 1-{1-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenethyl]piperidin-4-yl}-indolin,
    • (27) 1-[1-(4-Trifluormethylphenethyl)piperidin-4-yl]-indolin,
    • (28) 1-[1-(4-Methanesulfonylphenethyl)piperidin-4-yl]-indolin,
    • (29) 1-[1-(4-Nitrophenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (30) 1-[1-(4-Aminophenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (31) 1-[1-(4-Methylsulfonylaminophenethyl)piperidin-4-yl]indolin und 1-{1-[4-Bis(methylsulfonyl)aminophenethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (32) 1-[1-(4-Acetamidophenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (33) 1-[1-(4-Ethylaminophenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (34) 1-[1-(4-Hydroxyiminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (35) 1-[1-(4-Aminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (36) 1-[1-(4-Acetamidomethylphenethyl)piperidin-4-yl]-indolin,
    • (37) 1-[1-(4-Chloracetamidomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (38) 1-[1-(4-Methanesulfonylaminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (39) 1-[1-(4-Propionylaminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]-3-methylindolin,
    • (40) 1-[1-(4-Carbamoylphenethyl)piperidin-4-yl] indolin,
    • (41) 1-[1-(4-N-Isopropylcarbamoylmethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (42) 1-[1-(4-Sulfamoylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (43) 1-{3-[(2-Hydroxyethoxy)phenethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (44) 1-{1-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenethyl] piperidin-4-ylindolin},
    • (45) 1-{1-[3,4-Di(hydroxymethyl)phenethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (46) 1-(1-[3,4-(Methylendioxy)phenethyl]piperidin-4-yl)indolin,
    • (47) 1-{1-[2-(4-Chlorphenylsulfonylamino)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (48) 1-{1-[2-(4-Methoxyphenylsulfonylamino)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (49) 1-{1-[2-(4-Pyridyl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (50) 1-{1-[2-(2-Pyridyl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (51) 1-{1-[2-(3-pyridyl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (52) 1-{1-[2-(2-Methoxy-5-pyridyl)ethyl]piperidin-4-yl}-indolin,
    • (53) 1-{1-[2-(3-Methoxypyridin-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (54) 1-{1-[2-(2-Cyanopyridin-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}-indolin,
    • (55) 1-{1-[2-(2-Hydroxymethylpyridin-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (56) 1-{1-[2-(3-Hydroxymethylpyridin-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (57) 1-[1-(2,6-Difluor-3-pyridylethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (58) 1-{1-[2-(2-Thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (59) 1-{1-[2-(3-Thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (60) 1-[1-(2-Thiazolylethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (61) 1-[1-(4-methyl-5-Thiazolylethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (62) 1-{1-[(Indol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (63) 1-{1-[2-(6-Benzothiazolyl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (64) 1-[1-(5-Methoxy-2-thienyl)ethylpiperidin-4-yl]indolin,
    • (65) 1-[1-(2-Methoxy-5-thiazolyl)ethylpiperidin-4-yl]indolin,
    • (66) 1-[1-(2-Cyano-5-thiazolyl)ethylpiperidin-4-yl]indolin,
    • (67) 1-(1-Pyrazinylethylpiperidin-4-yl)indolin,
    • (68) 1-{1-[2-(4-Brompyrazol-1-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (69) 1-{1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl)piperidin-4-yl}indolin,
    • (70) 1-{1-[3-(4-Hydroxymethylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (71) 1-{1-[3-(4-Hydroxyethylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (72) 1-{1-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (73) 1-{1-[4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxybutyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (74) 1-[1-(Phthalimido-1-yl)ethylpiperidin-4-yl]indolin,
    • (75) 1-[1-(4-Fluorbenzamido)ethylpiperidin-4-yl]indolin,
    • (76) 1-{1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)propan-2-yl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (77) 1-{1-[(1,4-Benzodioxan-2-yl)methyl]piperidin-4-yl}indolin,
    • (78) 1-{1-[3-(3,4-Methylendioxyphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]indolin,
    • (79) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)-3-methylpiperidin-4-yl]indolin,
    • (80) 1-(1-Benzyl-3-hydroxymethylpiperidin-4-yl)indolin,
    • (81) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)-3-hydroxymethylpiperidin-4-yl]indolin,
    • (82) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)-3-hydroxymethylpiperidin-4-yl]indolin,
    • (84) 1-[1-Ethyl-3-(4-fluorphenoxymethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (85) 1-[1-Ethyl-3-(4-fluorbenzyloxymethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (86) 1-[1-Ethyl-3-(4-fluorbenzyloxymethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (87) 1-(1-Acetylpiperidin-4-yl)indolin-7-carbaldehyd,
    • (88) 1-[1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin,
    • (89) 1-[1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxymethylindolin,
    • (90) 1-[1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin,
    • (91) 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-bromindolin,
    • (92) 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-fluorindolin,
    • (93) 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-formylindolin,
    • (94) 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-hydroxyiminomethylindolin,
    • (95) 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-aminomethylindolin,
    • (96) 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-acetamidomethylindolin,
    • (97) 1-[1-(4-Methoxyphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin,
    • (98) 1-[1-(4-Chlorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin,
    • (99) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-5-methoxyindolin,
    • (100) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin,
    • (101) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin,
    • (102) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlorindolin,
    • (103) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-fluorindolin,
    • (104) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyindolin,
    • (105) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-4-methoxyindolin,
    • (106) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindolin,
    • (107) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxyindolin,
    • (108) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6,7-dimethoxyindolin,
    • (109) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-nitroindolin,
    • (110) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminoindolin,
    • (111) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methylaminoindolin,
    • (112) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-ethylaminoindolin,
    • (113) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-isopropylaminoindolin,
    • (114) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-dimethylaminoindolin,
    • (115) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidoindolin,
    • (116) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonylaminoindolin,
    • (117) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-ethansulfonylaminoindolin,
    • (118) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-propansulfonylaminoindolin,
    • (119) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(4-fluorbenzolsulfonylamino)indolin,
    • (120) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N-methylmethansulfonylamino)indolin,
    • (121) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyethoxyindolin,
    • (122) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonyloxyindolin,
    • (123) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-7-hydroxyethoxyindolin,
    • (124) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyanoindolin,
    • (125) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylindolin,
    • (126) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-pyrrolylcarbonyl)indolin,
    • (127) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetylindolin,
    • (128) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonylindolin,
    • (129) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-thiocarbamoylmethylindolin,
    • (130) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin,
    • (131) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyiminomethylindolin,
    • (132) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin,
    • (133) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin,
    • (134) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin,
    • (135) 1-[1-(3-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin,
    • (136) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxymethylindolin,
    • (137) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxyethyl)indolin,
    • (138) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxypropyl)indolin,
    • (139) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxy-1-methylethyl)indolin,
    • (140) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxycyclobutyl)indolin,
    • (141) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxycyclopentyl)indolin,
    • (142) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin,
    • (143) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-fluormethylindolin,
    • (144) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-fluorethyl)indolin,
    • (145) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyanomethylindol,
    • (146) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin,
    • (147) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylmethylindolin,
    • (148) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(methylcarbamoylmethyl)indolin,
    • (149) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(ethylcarbamoylmethyl)indolin,
    • (150) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(n-propylcarbamoylmethyl)indolin,
    • (151) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(isopropylcarbamoylmethyl)indolin,
    • (152) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(isobutylcarbamoylmethyl)indolin,
    • (153) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(t-butylcarbamoylmethyl)indolin,
    • (154) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyclopropylcarbamoylmethyl)indolin,
    • (155) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(tetramethylencarbamoylmethyl)indolin,
    • (156) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-propionylaminomethylindolin,
    • (157) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(n-butyryl)aminomethylindolin,
    • (158) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-isobutyrylaminomethylindolin,
    • (159) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyclopropancarboxamidomethylindolin,
    • (160) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methylsulfonylaminomethylindolin,
    • (161) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-ureidomethylindolin,
    • (162) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N-methylaminomethylindolin,
    • (163) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N-methylacetamidomethylindolin,
    • (164) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N-methylsulfamoylmethyl)indolin,
    • (165) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-acetamidoethyl)indlin,
    • (166) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidoethylindolin,
    • (167) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(piperidin-4-yl)methyl]indolin,
    • (168) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(1-acetylpiperidin-4-yl)methyl]indolin,
    • (169) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(1-ethylpiperidin-4-yl)methyl]indolin,
    • (170) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]indolin,
    • (171) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-pyridyl)indolin,
    • (172) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-thiazolyl)indolin,
    • (173) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-methylpyrrol-2-yl)indolin,
    • (174) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-pyridyl)methyl]indolin,
    • (175) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-pyridyl)methyl]indolin,
    • (176) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(3-pyridyl)methyl]indolin,
    • (177) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(3-pyridyl)methyl]indolin,
    • (178) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxy-4-pyridylmethyl)indolin,
    • (179) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(4-pyridylmethyl)indolin,
    • (180) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-pyridylcarbamoyl)indolin,
    • (181) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-pyridyl)ethyl]indolin,
    • (182) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-pyridyl)ethyl]indolin,
    • (183) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-pyridylcarbonyl)indolin,
    • (184) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-3-yl)methyl]indolin,
    • (185) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-methoxypyridin-3-yl)methyl]indolin,
    • (186) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-6-yl)methyl]indolin,
    • (187) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-methoxypyridin-6-yl)methyl]indolin,
    • (188) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-5-yl)methyl]indolin,
    • (189) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-methoxypyridin-5-yl)methyl]indolin,
    • (190) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-pyridon-5-yl)methyl]indolin,
    • (191) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-dimethylaminopyridin-5-yl)methyl]indolin,
    • (192) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-chlorpyridin-5-yl)methyl]indolin,
    • (193) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-thiazolyl)-1-hydroxymethyl]indolin,
    • (194) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-thiazolylcarbonyl)indolin,
    • (195) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(4-thiazolyl)-1-hydroxymethyl]indolin,
    • (196) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(5-thiazolyl)-1-hydroxymethyl]indolin,
    • (197) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(pyrimidin-2-yl)methyl]indolin,
    • (198) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(pyrimidin-5-yl)methyl]indolin,
    • (199) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-pyrrolyl)methyl]indolin,
    • (200) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N,N-dimethylaminomethylindolin,
    • (201) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(4-fluorphenyl)indolin,
    • (202) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-pyrrolidon-1-yl)methylindolin,
    • (203) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-piperidon-1-yl)methylindolin,
    • (204) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(succinimido-1-yl)methylindolin,
    • (205) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(glutarimido-1-yl)methylindolin,
    • (206) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6(2-imidazolidinyl)methylindolin,
    • (207) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2,4-imidazolidindion-3-yl)methylindolin,
    • (208) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-oxazolidon-3-yl)methylindolin,
    • (209) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2,4-thiazolidindion-3-yl)methylindolin,
    • (210) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(pyrrol-1-yl)methylindolin,
    • (211) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(imidazol-1-yl)methylindolin,
    • (212) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,2,3-triazol-1-yl)methylindolin und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,2,3-triazol-2-yl)methylindolin,
    • (213) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,2,4-triazol-2-yl)methylindolin,
    • (214) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-thiazolyl)methylindolin,
    • (215) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-3-(4-methoxybenzyl)indolin,
    • (216) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-3-methylindolin,
    • (217) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-5-chlor-6-aminoindolin,
    • (218) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-5-chlor-6-methansulfonylaminoindolin,
    • (219) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-5-chlor-6-methoxyindolin,
    • (220) 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminoindolin,
    • (221) 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonylaminoindolin,
    • (222) 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidoindolin,
    • (223) 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin,
    • (224) 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin,
    • (225) 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylmethylindolin,
    • (226) 1-{1-[3-(4-Fluorphenyl)propyl]piperidin-4-yl}-6-acetamidomethylindolin,
    • (227) 1-(1-[4-(4-Fluorphenyl)butyl]piperidin-4-yl}-6-acetamidomethylindolin,
    • (228) 1-[1-(4-Methoxyphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindolin,
    • (229) 1-[1-(4-Methoxyphenethyl)piperidin-4-yl]-6-fluorindolin,
    • (230) 1-[1-(4-Sulfamoylphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindolin,
    • (231) 1-[1-(4-Fluorphenoxypropyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin,
    • (232) 1-[1-(4-Fluorphenoxypropyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin,
    • (233) 1-{1-[2-(6-Benzothiazolyl)ethyl]piperidin-4-yl}-6-methoxyindolin,
    • (234) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]thiazolo[5,4-f]indolin,
    • (235) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminothiazolo[5,4-f]indolin,
    • (236) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-7-hydroxy-(4a,7a)-cyclopentanoindolin und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-4-hydroxy-(3b,6a)-cyclopentanoindolin,
    • (237) 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylamino)indolin,
    • (238) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylamino)indolin,
    • (239) 1-(1-Ethylpiperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)indolin,
    • (240) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(4-fluorphenyl)indolin,
    • (241) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(4-methoxyphenyl)indolin,
    • (242) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(4-methoxybenzyl)indolin,
    • (243) 1-[(1-Ethylpiperidin-4-yl)methyl]-3-(4-methoxybenzyl)indolin,
    • (244) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(4-fluorbenzylindolin,
    • (245) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(3-pyridylmethyl)indolin,
    • (246) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(3-methoxyphenethyl)indolin,
    • (247) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(3-fluorphenethyl)indolin,
    • (284) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-5,6-methylendioxyindolin,
    • (285) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol,
    • (286) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N-isopropylcarbamoylmethyl)indol,
    • (287) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-methylpyrrol-2-yl)indol,
    • (288) 1-[1-(4-Acetamidomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indol,
    • (289) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyanoindol,
    • (290) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)-3-methylpiperidin-4-yl]indol,
    • (293) 3,3-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin,
    • (294) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(ethylcarbamoylmethyl)indol,
    • (295) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[N-(cyclopropylcarbamoyl)methyl]indol,
    • (296) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[N-(isobutylcarbamoyl)methyl]indol,
    • (297) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(n-propylcarbamoylmethyl)indol,
    • (298) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(tetramethylencarbamoylmethyl)indol,
    • (299) 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylmethylindol,
    • (300) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethylindol,
    • (301) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-dimethylcarbamoylmethylindol,
    • (302) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonylmethylindol,
    • (303) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[bis-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethyl]indol,
    • (304) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)carbamoylmethylindol,
    • (305) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylmethylindol,
    • (306) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(carbanoykmethyl)carbamoylmethylindol,
    • (307) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-dimethylaminoethyl)carbamoylmethylindol,
    • (308) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyanomethylcarbamoylmethylindol,
    • (309) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-methoxyethyl)carbamoylmethylindol,
    • (310) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-fluorethyl)carbamoylmethylindol,
    • (311) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(ethylcarbamoyl)ethyl]indol,
    • (312) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]carbamoylmethylindol,
    • (313) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]carbamoylmethylindol,
    • (314) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(pyridin-4-yl)methylcarbamoylmethylindol,
    • (315) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(pyridin-2-yl)ethyl]carbamoylmethylindol,
    • (316) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methylcarbamoylmethylindol,
    • (317) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-methoxypyridin-5-yl)carbonylindol,
    • (318) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(2-methoxypyridin-5-yl)hydroxymethyl]indol,
    • (319) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxypropyl)indol,
    • (320) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxy-1-methylethyl)indol,
    • (321) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-hydroxypropyl)indol,
    • (322) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonamidomethylindol,
    • (323) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-isopropylsulfonamidomethylindol,
    • (324) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-n-propylsulfonamidomethylindol,
    • (325) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-chlorpropyl)sulfonamidomethylindol,
    • (326) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,3-propansultam-2-yl)methylindol,
    • (327) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-propionylaminomethylindol,
    • (328) 3-Chlor-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol,
    • (329) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(4-hydroxybutyroylamidomethyl)indol,
    • (330) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyethoxyindol,
    • (331) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonylindol,
    • (332) 1-[1-(2,6-Difluor-3-pyridylethyl)piperidin-4-yl]indol,
    • (333) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-fluorindol,
    • (334) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]thiazolo[5,4-f]indol,
    • (335) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N-methylmethansulfonylamino)indol,
    • (336) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonyloxyindol,
    • (337) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylindol,
    • (338) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N-methylsulfamoylmethyl)indol,
    • (339) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidoindol,
    • (340) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,2-dihydroxypropan-3-yl)carbamoylmethylindol,
    • (341) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(pyridin-2-yl)methylcarbamoylmethylindol,
    • (342) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methylcarbamoylmethylindol,
    • (343) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-acetylpiperidin-4-yl)methylcarbamoylmethylindol,
    • (344) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-ethylcarbamoylmethylindol,
    • (345) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-ethylpiperidin-4-yl)methylcarbamoylmethylindol,
    • (346) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethylindol,
    • (347) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,3-dioxolan-2-yl)methylcarbamoylmethylindol,
    • (348) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomthylindol,
    • (349) 1-[1-(4-Chlorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol,
    • (350) 1-[1-(3-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol,
    • (351) 1-[1-(4-Methoxyphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol,
    • (352) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol,
    • (353) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2,4-imidazolidondion-3-yl)methylindol,
    • (354) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-isobutyrylaminomethylindol,
    • (355) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-imidazolidonyl)methylindol,
    • (356) 1-{1-[4-(4-Fluorphenyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol,
    • (357) 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol,
    • (358) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-pyrrolidon-1-yl)methylindol,
    • (359) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N-methylacetamidomethylindol,
    • (360) 1-{1-[3-(4-Fluorphenyl)propyl]piperidin-4-yl}-6-acetamidomethylindol,
    • (361) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N-methylaminomethylindol,
    • (362) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(n-butyryl)aminomethylindol,
    • (363) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyclopropancarboxamidomethylindol,
    • (364) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyacetamidomethylindol,
    • (365) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-difluoracetamidomethylindol,
    • (366) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-fluoracetamidomethylindol,
    • (367) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-chlorpropionylamino)methylindol,
    • (368) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-imidazocarbonylaminomethylindol,
    • (369) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-hydroxypropionylamino)methylindol,
    • (370) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-3-formyl-6-acetamidomethylindol,
    • (371) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-3-hydroxyimino-6-acetamidomethylindol,
    • (372) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-3-hydroxymethyl-6-acetamidomethylindol,
    • (373) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chloracetamidomethylindol,
    • (374) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromacetamidomethylindol,
    • (375) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N,N-dimethylaminoacetamido)methylindol,
    • (376) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(piperidin-1-yl)acetamido]methylindol,
    • (377) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-brompropionylamino)methylindol,
    • (378) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-N,N-dimethylaminopropionyl)aminomethylindol,
    • (379) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[3-(piperidin-1-yl)propionylamino]methylindol,
    • (380) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-propionylaminomethylindol,
    • (381) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-fluoracetamidomethylindol,
    • (382) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-hydroxypropionylamino)methylindol,
    • (383) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyacetamidomethylindol,
    • (384) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxycarbonylaminomethylindol,
    • (385) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N,N-dimethylaminocarbonylaminomethylindol,
    • (386) 1-{1-[2-(3-Pyridyl)ethyl]piperidin-4-yl}-6-acetamidomethylindol,
    • (387) 3-cyano-1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol,
    • (388) 1-{4-[(1-Hydroxyethyl)phenethyl]piperidin-4-yl}-6-acetamidomethylindol,
    • (389) 1-[1-(4-Bromphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol,
    • (390) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindol,
    • (391) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxymethylindol,
    • (392) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxyethyl)indol,
    • (393) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-ureidomethylindol,
    • (394) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-methylthioureido)methylindol,
    • (395) 3,3-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidoindolin,
    • (396) 2,2-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindolin und
    • (397) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-methylureido)methylindol.
  • Obwohl einige der 1,4-substituierten cyclischen Aminderivate der vorliegenden Erfindung als optische Isomere oder geometrische Isomere auftreten, können alle diese optischen Isomere oder Mischungen davon in der vorliegenden Erfindung ohne Einschränkung verwendet werden. Ähnlich kann jedes beliebige geometrische Isomer oder jede Mischung daraus hier ohne jede Beschränkung verwendet werden. Im Fall von polymorphen Kristallen kann jede der Kristallformen oder eine Mischung aus diesen in der vorliegenden Erfindung ohne Beschränkung verwendet werden. Ferner können auch sowohl Anhydride als auch Hydrate verwendet werden.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten pharmakologisch akzeptablen Salze können beliebige Salze von den erfindungsgemässen 1,4-substituierten cyclischen Aminderivaten ohne besondere Beschränkung sein. Beispiele dafür schliessen anorganische Säureadditionssalze, wie Säurechloride, Sulfate, Nitrate, Hydrobromide, Hydroiodide, Perchlorate und Phosphate, organische Säureadditionssalze, wie Oxalate, Maleate, Fumarate und Succinate, Sulfonsäureadditionssalze, wie Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate und Kampfersulfonate, und Aminosäureadditionssalze ein. Unter allen ist die Verwendung von Hydrochloriden und Oxalaten dieser Verbindungen bevorzugt.
  • Das erfindungsgemässe 1,4-substituierte cyclische Aminderivat (III) wird durch die folgende Formel dargestellt:
    Figure 00400001
    worin die Bindung der Formel --- und R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils wie oben definiert sind.
  • Ferner wird das erfindungsgemässe 1,4-substituierte cyclische Aminderivat (IV) durch die folgende Formel dargestellt:
    Figure 00410001
    worin die Bindung mit der Formel --- und R1, R2, R3, R4, R6, Q1, Q2 und s jeweils wie oben definiert sind.
  • Als nächstes wird das erfindungsgemässe 1,4-substituierte cyclische Aminderivat (V) durch die folgende Formel dargestellt:
    Figure 00410002
    worin R1, R2, R3, R4, R6 und s wie oben definiert sind.
  • Schliesslich wird das erfindungsgemässe 1,4-substituierte cyclische Aminderivat (VI) durch die folgende Formel dargestellt:
    Figure 00410003
    worin R1, R2, R3, R4, R6 und s jeweils wie oben definiert sind.
  • Unter den erfindungsgemässen 1,4-substituierten cyclischen Aminderivaten (III) bis (VI) sind solche, die unter dem Gesichtspunkt ihrer pharmakologischen Wirkung oder Sicherheit besonders bevorzugt sind, beispielsweise die folgenden:
    • (1) 1-[1-(4-Acetamidomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin,
    • (2) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylindolin,
    • (3) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonylindolin,
    • (4) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin,
    • (5) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxyethyl)indolin,
    • (6) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(n-propylcarbamoylmethyl)indolin,
    • (7) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(isopropylcarbamoylmethyl)indolin,
    • (8) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-ureidomethylindolin,
    • (9) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N-methylacetamidomethylindolin,
    • (10) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(4-thiazolyl)-1-hydroxymethyl]indolin und
    • (11) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen sind jeweils sehr sicher und haben eine äusserst hohe LD50.
  • Obwohl Verbindungen mit Indolin- oder Indanskelett in WO 96/23784, JP-A-8-512299 (WO 95/01976), WO 97/06155 etc. offenbart sind, sind diese Verbindungen in ihrer Struktur völlig verschieden von den erfindungsgemässen 1,4-substituierten cyclischen Aminderivaten (III) bis (VI).
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten zur Verfügung, bei denen Serotonin-Antagonismus wirksam ist, indem eine wirksame Dosis der beschriebenen Verbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon an eine Person verabreicht wird, sowie die Verwendung der dargestellten Verbindung oder eines ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze zur Behandlung einer Krankheit, für die Serotonin-Antagonismus wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung schliesst die folgenden Ausführungsformen ein:
    1,4-substituierte cyclische Aminderivate mit der Formel (III), in der m 1 bis 6 ist, und die ausgewählt werden aus den folgenden Verbindungen:
    • (16) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]methylindolin,
    • (17) 1-{2-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]ethyl}indolin und
    • (243) 1-[(1-Ethylpiperidin-4-yl)methyl]-3-(4-methoxybenzyl)indolin,
    oder deren pharmakologisch akzeptablen Salzen.
  • Die erfindungsgemässen 1,4-substituierten cyclischen Aminderivate können beispielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt werden, obwohl die vorliegende Erfindung nicht auf diese beschränkt ist.
  • ERSTES VERFAHREN:
  • In diesem Fall können die Zielverbindungen nach herkömmlichen Verfahren zur reduktiven Aminierung synthetisiert werden, beispielsweise dem Verfahren, das in "Shin Jikken Kagaku Koza 14-III", Seite 1380 (Maruzen Co., Ltd.) beschrieben ist, indem ein anelliertes cyclisches Amin (VII) mit einem cyclischen Keton (VIII) in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt wird, so dass ein 1,4-substituiertes cyclisches Aminderivat (IX) entsteht, Entfernung der Schutzgruppe davon, falls erforderlich, und dann Einführung eines Substituenten R5 in diese Verbindung. Diese Reaktion wird durch die folgenden chemischen Reaktionsformeln dargestellt:
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    worin die Bindung der Formel --- eine Einfachbindung oder Doppelbindung darstellt;
    A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, n und p jeweils wie oben definiert sind;
    Pr.G Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt und
    L eine Abgangsgruppe, wie Hydroxy, Halogen oder Methansulfonyloxy bedeutet.
  • Es ist auch möglich, die Substituenten R1, R2, R3 und R4 chemisch zu modifizieren, um dadurch Analoga der 1,4-substituierten cyclischen Aminderivate zu synthetisieren.
  • Das hier verwendete Reduktionsmittel kann ein beliebiges Mittel sein, solange es eines ist, das gewöhnlich bei der reduktiven N-Alkylierung verwendet wird. Bevorzugte Beispiele schliessen Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid ein.
  • ZWEITES VERFAHREN:
  • Ein alternatives Verfahren von (1) zur Synthese von insbesondere dem 1,4-substituierten cyclischen Aminderivat (I), worin n = 0 ist, umfasst die Behandlung des Amins (XI) nacheinander mit Oxalylchlorid und Aluminiumchlorid, um dadurch das Diketon (XII) zu bilden, Reduktion desselben, um dadurch das Indolderivat (XIII) zu bilden, Entfernung der Schutzgruppe davon, falls erforderlich, und dann Einführung eines Substituenten R5, um dadurch ein Indolderivat (XIV) herzustellen, und Reduktion desselben, um dadurch das Indolinderivat (XV) zu erzeugen. Diese Reaktion wird durch die folgende chemische Reaktionsformel dargestellt:
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    worin die Bindung mit der Formel --- und R1, R2, R4, R5, p, Pr.G und L wie oben definiert sind.
  • DRITTES VERFAHREN:
  • Die Indolderivate (XIV) können nicht nur nach dem obigen Verfahren (2) erhalten werden, sondern auch durch Oxidation der Indolinderivate (XV) auf herkömmliche Weise. Obwohl das in einem solchen Fall verwendete Reagens und der Katalysator nicht besonders beschränkt sind, ist es bevorzugt, aktiviertes Mangandioxid zu verwenden.
  • Figure 00470002
  • Unter den erfindungsgemässen 1,4-substituierten cyclischen Aminderivaten (I) können Verbindungen mit anderen Strukturen als denen der obigen Fälle (1) bis (3) nach den gleichen Verfahren hergestellt werden, wie sie in den Beispielen nachstehend beschrieben werden.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemässen 1,4-substituierten cyclischen Aminderivate sind 4-substituierte cyclische Aminderivate (XX) mit der folgenden Formel neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der 1,4-substituierten cyclischen Aminderivate (I) bis (VI), die Serotonin-Antagonismus aufweisen und als Medikamente insbesondere zur Behandlung, Linderung und Verhinderung von spastischen Lähmungen oder als Zentralmuskelrelaxanzien zur Linderung von Myotonie, klinisch verwendbar sind:
    Figure 00480001
    worin die Bindung der Formel --- und R1, R2, R3 und R4 jeweils wie oben definiert sind, mit der Massgabe, dass der Fall, dass R1, R2, R3 und R4 alle Wasserstoff sind, ausgenommen ist.
  • Insbesondere lassen sich die 4-substituierten cyclischen Aminderivate (XX) durch die folgenden Verbindungen beispielhaft erläutern, obwohl die vorliegende Erfindung nicht auf diese beschränkt ist.
    • (1) (1-Piperidin-4-yl)-6-fluorindolin,
    • (2) (1-Piperidin-4-yl)-6-bromindolin,
    • (3) (1-Piperidin-4-yl)-6-nitroindolin,
    • (4) (1-Piperidin-4-yl)-6-methoxyindolin,
    • (5) (1-Piperidin-4-yl)-6-acetamidomethylindolin,
    • (6) (1-Piperidin-4-yl)-6-fluorindol,
    • (7) (1-Piperidin-4-yl)-6-bromindol,
    • (8) (1-Piperidin-4-yl)-6-nitroindol,
    • (9) (1-Piperidin-4-yl)-6-methoxyindol und
    • (10) (1-Piperidin-4-yl)-6-acetamidomethylindol.
  • Beispiele für Dosierungsformen der erfindungsgemässen Verbindungen schliessen orale Präparate, wie Pulver, feine Granulate, Granulate, Tabletten, Dragees und Kapseln, externe Präparate, wie Salben, Pflaster und Suppositorien, und Injektionen ein. Diese Präparate können durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung von herkömmlich eingesetzten pharmazeutischen Trägern hergestellt werden.
  • Das heisst, orale Präparate können hergestellt werden durch Mischung des 1,4-substituierten cyclischen Aminderivats oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon mit Füllstoffen, gegebenenfalls zusammen mit Bindemitteln, Tablettensprengmitteln, Gleitmitteln, Farbstoffen, Korrigenzien etc., und dann Verarbeitung der resultierenden Mischungen zu Pulvern, feinen Granulaten, Granulaten, Tabletten, Dragees, Kapseln etc. durch herkömmliche Verfahren.
  • Als Füllstoffe können beispielsweise Lactose, Maisstärke, Sucrose, Glucose, Mannitol, Sorbitol, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid verwendet werden. Als Bindemittel können beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylcellulose, Ethylcellulose, Akazia, Tragacanth, Gelatine, Schellak, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polypropylenglykol/Polyoxyethylen-Blockpolymere und Meglumin verwendet werden. Als Tablettensprengmittel können beispielsweise Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin, Pectin und Calciumcarboxymethylcellulose verwendet werden. Als Gleitmittel können z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Silica und gehärtete pflanzliche Öle verwendet werden. Als Farbstoffe können solche Stoffe verwendet werden, die als pharmazeutische Additive zugelassen sind. Als Korrigenzien können z.B. Kakaopulver, Minze, aromatische Pulver, Minzöl, Borneol und gepulverte Zimtrinde verwendet werden. Es versteht sich, dass die Tabletten und Granulate gegebenenfalls mit Zucker etc., falls erforderlich, überzogen werden können.
  • Injektionen werden hergestellt durch Mischung des 1,4-substituierten cyclischen Aminderivats oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon mit pH-regulierenden Mitteln, Lösungsmitteln, Tonizitätsmitteln etc., gegebenenfalls zusammen mit Lösungshilfen, Stabilisatoren etc., und Verarbeitung der resultierenden Mischungen zu Präparaten nach herkömmlichen Verfahren.
  • Externe Präparate können durch herkömmliche Verfahren ohne Beschränkung hergestellt werden. Als Basen können daher verschiedene Materialien eingesetzt werden, die gewöhnlich in Arzneimitteln, Quasi-Arzneimitteln, Kosmetika etc. verwendet werden.
  • Spezielle Beispiele von Materialien für die Basis schliessen tierische und pflanzliche Öle, Mineralöle, Esteröle, Wachse, höhere Alkohole, Fettsäuren, Siliconöle, Tenside, Phospholipide, Alkohole, mehrwertige Alkohole, wasserlösliche Polymere, Tonmineralien und gereinigtes Wasser ein. Falls erforderlich, ist es möglich, ausserdem pH-regulierende Mittel, Antioxidanzien, Chelatbildner, Antiseptika, Fungizide, Farbstoffe, Duftstoffe etc. zuzusetzen, obwohl die als Basis in den externen Präparaten der vorliegenden Erfindung verwendbaren Materialien nicht darauf beschränkt sind. Falls erforderlich, ist es auch möglich, weitere Bestandteile zuzugeben, die eine Differenzierung induzieren können, sowie Durchflussbeschleuniger, Bakterizide, entzündungshemmende Mittel, Zellaktivatoren, Vitamine, Aminosäuren, Feuchthaltemittel, keratolytische Mittel etc. Die obigen Materialien können in solchen Mengen zugegeben werden, um die Konzentrationen zu ergeben, die gewöhnlich bei der Herstellung von externen Präparaten eingesetzt werden.
  • Die klinische Dosis des erfindungsgemässen 1,4-substituierten cyclischen Aminderivats oder des pharmakologisch akzeptablen Salzes davon ist nicht beschränkt, sondern variiert in Abhängigkeit von den Symptomen, der Schwere, dem Alter, den Komplikationen etc. Auch die Dosis variiert in Abhängigkeit von der Art des Salzes, dem Verabreichungsweg etc. Im allgemeinen werden diese Verbindungen an einen Erwachsenen in einer Dosis von 0,01 bis 1.000 mg, vorzugsweise von 0,1 bis 500 mg und stärker bevorzugt von 0,5 bis 100 mg, pro Tag oral, intravenös, als Suppositorien oder perkutan verabreicht.
  • Nun werden die Ergebnisse eines Bindungstests der vorliegenden Erfindung an Serotonin 1A- und Serotonin 2-Rezeptoren angegeben, um so die Effekte der vorliegenden Erfindung zu illustrieren. Ausserdem werden die Ergebnisse eines Bindungstests an diese Verbindungen an einen α1-Adrenalinrezeptor angegeben, um so die Sicherheit zu verdeutlichen.
  • Es wird beispielsweise in den folgenden Publikationen berichtet, dass Verbindungen mit Serotonin-Antagonismus verwendbar sind als Medikamente zur Behandlung, Linderung und Verhinderung von spastischer Lähmung oder als Zentralmuskelrelaxanzien zur Linderung von Myotonie:
    • (1) Saishin Igaku Jiten, 3. Druck der 1. Auflage, Seite 809, "Serotonin", Iyaku Shuppan
    • (2) Stedman's Medical Dictionary, 24. Auflage, Seite 1227, "Serotonin", Williams & Wilkins,
    • (3) Shinkei Shinpo, 37(3), 459–467, 1993,
    • (4) Iyaku Journal, 30(8), 2030–2068, 1994,
    • (5) DN & P, 5(8), 453–460, 1992,
    • (6) Annals of Neurology, 30(4), 533–541, 1991.
  • Verbindungen mit einer schlechten Fähigkeit zur Bindung an einen α1-Adrenalinrezeptor sind Arzneimittel, die kaum den Blutdruck bei der orthostatischen Hypotension etc. beeinträchtigen, und haben eine höhere Sicherheit.
  • WIRKUNG DER ERFINDUNG:
  • (1) Bindungstest an Serotonin 1A-, Serotonin 2- und α1-Serotoninrezeptoren:
  • Methode:
  • Reagens:
  • Die folgenden Reagenzien wurden in diesem Test eingesetzt.
    • 1) Serotoninbinoxalat (5-HT-Binoxalat, hergestellt von Sigma Chemical Co.)
    • 2) Methysergidmaleat (hergestellt von RBI)
  • Als Radioisotop-markierte Verbindungen wurden die folgenden Reagenzien (hergestellt von NEN) verwendet.
    • 3) [3H] 8-Hydroxy-dipropylaminotetralin (8-OH-DPAT)
    • 4) [3H] Ketanserin-hydrochlorid
    • 5) [3H] Prazosin
  • Diese Verbindungen und Testverbindungen wurden, wenn sie in Wasser unlöslich waren, in Ethanol gelöst und dann mit destilliertem Wasser auf eine Ethanolkonzentration von 10 % verdünnt. Methysergidmaleat wurde vor der Verwendung in destilliertem Wasser gelöst.
  • Tiere:
  • 6 bis 8 Wochen alte SD-Ratten wurden verwendet.
  • Herstellung der Rezeptorquelle:
  • Die Ratten wurden durch Enthauptung geopfert, um das Gehirn zu entnehmen. Der Hippokampus und Kortex wurden daraus abgetrennt und in den Bindungstests für die Serotonin 1A-Rezeptoren bzw. Serotonin 2-Rezeptoren verwendet.
  • Der Hippokampus wurde mit dem 50-fachen (bezogen auf Nassgewichtbasis) einer 0,32 M Sucroselösung gemixt, während der Kortex mit 10 mal der gleichen Lösung gemixt wurde. Jede Mischung wurde mit einem Teflon-Glashomogenisator homogenisiert und bei 1.000 × g 10 Minuten zentrifugiert. Der so erhaltene Überstand wurde weiter 20 Minuten bei 20.000 × g zentrifugiert. Das erhaltene Präzipitat wurde in der 50-fachen (bezogen auf das anfängliche Nassgewicht im Fall des Hippokampus) bzw. 10-fachen (im Fall des Kortex) Menge 50 mM Tris-Hydrochlorid (pH 7,4) resuspendiert und bei Raumtemperatur 30 Minuten inkubiert. Nach Zentrifugieren bei 20.000 × g während 20 Minuten wurde das erhaltene Präzipitat weiter suspendiert und zweimal jeweils auf die gleiche-Weise zentrifugiert. Das so erhaltene Präzipitat wurde in der 100-fachen (bezogen auf das anfängliche Nassgewicht im Fall des Hippokampus) bzw. 20-fachen (im Fall des Kortex) Menge 50 mM Tris-Hydrochlorid-Lösung (pH 7,4) suspendiert, um so eine Rezeptorfraktion zu ergeben. Diese Rezeptorfraktion wurde bei –80°C bis zur Verwendung aufbewahrt.
  • Bindungstest für [3H] 8-Hydroxy-dipropylamintetralin:
  • Zu der Rezeptorfraktion des Hippokampus wurden eine Testverbindung und 0,5 nmol [3H] 8-Hydroxydipropylaminotetralin gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten inkubiert. Dann wurde sie durch eine Glasfritte unter Verwendung eines Zellernters filtriert. Nach Waschen der Glasfritte mit 50 mM Tris-Hydrochlorid (pH 7,4) wurde die Radioaktivität des Rezeptors mit einem Flüssigszintillationszähler gemessen. Die in Gegenwart von 10 μM Serotoninbinoxalat detektierte Bindung wurde als nicht-spezifische Bindung bezeichnet.
  • Bindungstest für [3H] Ketanserin:
  • Zu der Rezeptorfraktion des Zerebralkortex wurden eine Testverbindung und 0,3 nM [3H] Ketanserin gegeben und die resultierende Mischung bei 37°C 15 Minuten inkubiert. Dann wurde sie mit Hilfe eines Zellernters durch eine Glasfritte filtriert. Nach Waschen der Glasfritte mit 50 mM Tris-Hydrochlorid (pH 7,4) wurde die Radioaktivität des Rezeptors mit einem Flüssigszintillationszähler gemessen. Die in Gegenwart von 1 μM Methysergid beobachtete Bindung wurde als nicht-spezifische Bindung bezeichnet.
  • IC50 wurde nach der Probitmethode berechnet, während Ki nach der folgenden Formel bestimmt wurde: Ki = IC50/(1 + c/Kd) worin c die Konzentration der Radioisotop-markierten Verbindung bezeichnet und Kd die Dissoziationskonstante der Radioisotop-markierten Verbindung bezüglich des Rezeptors bezeichnet, wie sie durch Scatchard-Analyse bestimmt wurde.
  • Bindungstest für [3H] Prazosin:
  • Zu der Rezeptorfraktion des Zerebralkortex wurden eine Testverbindung und etwa 0,2 nM [3H] Prazosin gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 60 Minuten inkubiert. Dann wurde sie durch eine Glasfritte mit einem Zellernter filtriert. Nach Waschen der Glasfritte mit 50 mM Tris-Hydrochlorid (pH 7,4) wurde die Radioaktivität des Rezeptors mit einem Flüssigszintillationszähler gemessen. Die in Gegenwart von 10 μM Phentolamin detektierte Bindung wurde als nicht-spezifische Bindung bezeichnet.
  • Die folgenden Tabellen zeigen die Fähigkeiten von typischen Beispielen der erfindungsgemässen Verbindungen zur Bindung der Serotonin 1A- und Serotonin 2-Rezeptoren, wobei die Nummer jeder Verbindung der Beispielnummer entspricht. Es wurde auch ein Vergleich mit Cyproheptadinhydrochlorid (CAS-Registrierungs-Nr.: 969-33-5) und Cyclobenzaprin-hydrochlorid (CAS-Registrierungs-Nr.: 6202-23-9) angestellt, die als positive Kontrollen mit Antiserotoninwirkungen verwendet wurden.
  • TABELLE 1
    Figure 00570001
  • TABELLE 2
    Figure 00580001
  • TABELLE 3
    Figure 00590001
  • TABELLE 4
    Figure 00600001
  • TABELLE 5
    Figure 00610001
  • FORTSETZUNG TABELLE 5
    Figure 00620001
  • FORTSETZUNG TABELLE 5
    Figure 00630001
  • Anschliessend wurden die Fähigkeiten typischer Beispiele der erfindungsgemässen Verbindungen zur Bindung an den α1-Adrenalinrezeptor durch die oben beschriebene Testmethode ausgewertet. Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse, wobei die Nummer jeder Verbindung der Beispielnummer entspricht.
  • Es wurde auch verglichen mit Verbindung Nr. 5 als typisches Beispiel von bekannten Verbindungen mit einem Serotonin-Antagonismus, offenbart in Tabelle 2 von WO 96/23784 mit der folgenden chemischen Formel. Diese Verbindung wurde nach der in WO 96/23784 beschriebenen Methode hergestellt (siehe nachstehendes Referenzbeispiel 1).
  • Figure 00640001
  • TABELLE 6
    Figure 00650001
  • FORTSETZUNG TABELLE 6
    Figure 00660001
  • FORTSETZUNG TABELLE 6
    Figure 00670001
  • Die Tabellen 1 bis 6 zeigen, dass die erfindungsgemässen 1,4-substituierten cyclischen Aminderivate als Medikamente mit Serotonin-Antagonismus verwendbar sind und klinische Verwendbarkeit und hohe Sicherheit, insbesondere zur Behandlung, Linderung und Verhinderung von spastischer Lähmung oder als Zentralmuskelrelaxanzien zur Linderung von Myotonie haben.
  • Ausserdem sind die erfindungsgemässen Verbindungen in der Sicherheit der Verbindung Nr. 5 von WO 96/23784 überlegen, die ein typisches Beispiel von bekannten Verbindungen darstellt, da die erfindungsgemässen Verbindungen eine niedrige Fähigkeit zur Bindung an den α1-Adrenalinrezeptor haben und kaum den Blutdruck beeinträchtigen.
  • (2) Morphin-induziertes Straub'sches Schwanzphänomen bei Mäusen:
  • Unter Verwendung von Mäusen wurden typische Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen hinsichtlich der Wirkung der Relaxierung der Steifigkeit nach der Methode von Drug Dev. Res., 11:53–57, 1987 ausgewertet.
  • In diesem Test wurden männliche ddY-Mäuse mit einem Alter von 4 bis 5 Wochen (SLC, Shizuoka), die in Gruppen von je 8 Tieren eingeteilt wurden, verwendet. Ferner wurden als positive Kontrollen Cyproheptadin-hydrochlorid, Cyclobenzaprin-hydrochlorid, Tizanidin-hydrochlorid (CAS-Registrierungs-Nr. 51322-75-9) und Baclofen (CAS-Registrierungs-Nr. 1134-47-0) verwendet. Die Testverbindungen und die positiven Kontrollen wurden jeweils in 5 % Glucoselösung zur Injektion gelöst oder in einer 0,5 %-igen Methylcelluloselösung suspendiert.
  • Morphin-hydrochlorid wurde in physiologischer Kochsalzlösung zur Injektion gelöst.
  • Die Testverbindungen der angegebenen Konzentrationen wurden per os (p.o.) oder intraperitoneal (i.p.) an die Mäuse verabreicht, während die Medien oral an die Kontrollgruppe verabreicht wurden. Nach 15 Minuten Verabreichung der Testverbindungen wurden 12,5 mg/kg Morphin-hydrochlorid subkutan in die Mäuse injiziert. 15, 30 und 45 Minuten nach Verabreichung von Morphin-hydrochlorid wurde der Hypermuskeltonus im Schwanz beobachtet und die Mäuse, die einen hypermuskulären Tonus zeigten, wurden als positiv in der Straub'schen Schwanzreaktion beurteilt.
  • Die Rate der Tiere, die eine Straub'sche Schwanzreaktion in der Testgruppe zeigten, wurde mit der Kontrollgruppe bei jedem Beobachtungspunkt verglichen und nach der χ-Quadratkalibrierungsmethode analysiert, um dadurch die statistisch signifikante (p < 0,05) minimale effektive Dosis zu bestimmen.
  • Nun werden die Ergebnisse der Auswertung gezeigt.
  • TABELLE 7
    Figure 00700001
  • Wie Tabelle 7 klar zeigt, haben die erfindungsgemässen Verbindungen ausgezeichnete Wirkungen bei der Relaxierung der Steifigkeit in vivo.
  • Zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung in grösserer Ausführlichkeit werden die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele gegeben. Es versteht sich jedoch, dass die vorliegende Erfindung nicht auf diese beschränkt ist.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 – Synthese von 4-Fluorphenethylbromid
    Figure 00710001
  • Triphenylphosphin (222 g) und N-Bromsuccinimid (151 g) wurden zu einer Lösung von 4-Fluorphenethylalkohol (100 g) in Methylenchlorid (1 l) unter Eiskühlung gegeben und anschliessend 1 Stunde gerührt. Nach Konzentrieren der resultierenden Lösung unter reduziertem Druck wurden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und das Filtrat konzentriert, so dass die Titelverbindung (133 g) als farbloses Öl anfiel (Ausbeute: 92 %).
    1H-NMR1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    (2H, t, J = 8 Hz), 3,54 (2H, t, J = 8 Hz), 6,98–7,03 (2H, m), 7,15–7,18 (2H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 – Synthese von 1-Brom-3-(4-fluorphenyl)-propan
    Figure 00710002
  • Thionylchlorid (6,8 ml) wurde in Ethanol (20 ml) unter Eiskühlung eingetropft und anschliessend 15 Minuten gerührt. Dann wurde 3-(4-Fluorphenyl)propionsäure (2,853 g) zur resultierenden Lösung gegeben, die bei Raumtemperatur 11 Stunden gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung (einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck zu einem farblosen Öl (3,456 g) konzentriert. Das Produkt wurde in Tetrahydrofuran (90 ml) gelöst und Lithiumaluminiumhydrid (0,863 g) zu der Lösung unter Eiskühlung zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren der Mischung wurde Wasser (0,9 ml), 5 N Natronlauge (0,9 ml) und wieder Wasser (2,7 ml) zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt, so dass ein blassgelbes Öl erhalten wurde (2,577 g). Dieses Öl wurde wie in Beispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (2,354 g) als gelbes Öl anfiel (Ausbeute: 63,6 %).
    1H-NMR1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,14 (2H, tt, J = 6,6, 7,0 Hz), 2,76 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,98 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 – Synthese von 1-Brom-4-(4-fluorphenyl)-butan (3-1) 3-(4-Fluorphenyl)propyl-1,1-dicarbonsäure:
    Figure 00720001
  • Natrium (0,7 g) wurde in Ethanol (17,5 ml) gelöst und Diethylmalonat (9,1 ml) und 4-Fluorphenethylbromid (4,1 g) zugegeben. Dann wurde die resultierende Mischung unter Rückfluss 2,5 Stunden erwärmt und abkühlen gelassen. Dann wurde sie mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Kaliumhydroxid (10,2 g), gelöst in Wasser (10 ml). Die resultierende Mischung wurde bei 80°C 3 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wurde sie mit Salzsäure angesäuert und Diethylether zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sie wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (6,938 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,25 (2H, dt, J = 7,6 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,42 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,97 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, m)
  • (3-2) 4-(4-Fluorphenyl)buttersäure:
    Figure 00730001
  • Die obige 3-(4-Fluorphenyl)propyl-1,1-dicarbonsäure (6,938 g) wurde bei 180°C 40 Minuten gerührt, so dass die Titelverbindung (4,877 g) als braunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,94 (2,37 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,97 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, m)
  • (3-3) Ethyl-4-(4-fluorphenyl)butyrat:
    Figure 00740001
  • Unter Eiskühlung wurde Thionylchlorid (6,8 ml) in Ethanol (20 ml) getropft und die resultierende Lösung bei Raumtemperatur 11 Stunden gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert und dann wurde sie mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (7,178 g) als braunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,34 (3H, dt, J = 2,0, 7,0 Hz), 1,93 (2H, m), 2,31 (2H, dt, J = 0, 7,2 Hz), 2,63 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,12 (2H, dq, J = 2,0, 7,0 Hz), 6,97 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, m)
  • (3-4) 4-(4-Fluorphenyl)butan-1-ol:
    Figure 00740002
  • Das obige Ethyl-4-(4-fluorphenyl)butyrat (7,178 g) wurde in Tetrahydrofuran (120 ml) gelöst und dann Lithiumaluminiumhydrid (1,55 g) unter Eiskühlung zugegeben und anschliessend 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Wasser (1,5 ml), 5 N Natronlauge (1,5 ml) und wieder Wasser (4,5 ml) wurde der resultierende Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (3,890 g) als braunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,58–1,71 (4H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,66 (2H, dt, J = 2,8, 6,4 Hz), 6,96 (2H, t, J = 8,8 Hz). 7.13 (2H, m)
  • (3-5) 1-Brom-4-(4-fluorphenyl)butan:
    Figure 00750001
  • Das obige 4-(4-Fluorphenyl)butan-1-ol (7,178 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (4,250 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 91,9 %).
    1H-NMR1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,75 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,97 (2H, t, J = 8,8 Hz). 7.13 (2H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 – Synthese von 4-Bromphenethylbromid
    Figure 00750002
  • 4-Bromphenethylalkohol (1,3 ml) wurde wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (2,345 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 88,8 %).
    1H-NMR1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,12 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,54 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 – Synthese von 3-Chlorphenethyl bromid
    Figure 00760001
  • 3-Chlorphenethylalkohol (1,0 ml) wurde wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (1,417 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 64,6 %).
    1H-NMR1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,14 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,11 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,45 (2H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 – Synthese von 4-Chlorphenethylbromid
    Figure 00760002
  • 4-Chlorphenethylalkohol (5 ml) wurde wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (2,639 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 32,6 %).
    (kein NMR)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 – Synthese von 4-Methoxyphenethylbromid
    Figure 00770001
  • 4-Methoxyphenethylalkohol (0,61 g) wurde wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,838 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 97,4 %).
    1H-NMR1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,10 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,80 (3H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,2 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 – Synthese von 4-(2-Bromethyl)benzylalkohol
    Figure 00770002
  • (2-Bromethyl)benzaldehyd (1,178 g) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriumborhydrid (0,189 g) wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann wurde sie mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,439 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 40,1 %).
    1H-NMR1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,02 (1H, br-s), 3,16 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 9 – Synthese von 4-(2-Bromethyl)benzaldehyd
    Figure 00780001
  • (2-Bromethyl)benzol (2,72 ml) wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst. Danach wurde eine 1,0 M-Lösung (40 ml) Titantetrachlorid in Methylenchlorid und Dichlormethylmethylether (2,72 ml) nacheinander zugetropft, während die Reaktionstemperatur bei –10°C oder weniger gehalten wurde. Nach 6-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Eis gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (5,408 g) als braunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,26 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 10,01 (1H, s)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 10 – Synthese von 4-(2-Bromethyl)benzaldoxim
    Figure 00790001
  • Der obige 4-(2-Bromethyl)benzaldehyd (2,72 g) wurde in Ethanol (80 ml) gelöst und nach Zugabe von Wasser (20 ml), Hydroxylamin-hydrochlorid (1,53 g) und Natriumacetattrihydrat (2,99 g) wurde die resultierende Mischung unter Rückfluss 30 Minuten erhitzt. Dann wurde sie abkühlen gelassen und die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Ethylacetat (500 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (5,408 g) als braunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,18 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,13 (1H, s)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 11 – Synthese von 4-Cyanophenethylbromid
    Figure 00790002
  • 4-(2-Bromethyl)benzaldoxim (1,0 g) wurde wie in Beispiel 20 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,977 g) als braunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 7,4 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 12 – Synthese von 4-Carbamoylphen ethylbromid
    Figure 00800001
  • 4-Cyanophenethylbromid (0,997 g) wurde in Schwefelsäure (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Dann wurde es in Eis gegossen, Diethylether zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,619 g) als farblose Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 62,0 %).
    1H-NMR1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,23 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 13 – Synthese von N-Isopropyl-4-(2-bromethyl)phenylacetamid (13-1) N-Isopropyl-4-bromphenylacetamid:
    Figure 00810001
  • 4-Bromphenylessigsäure (10 g) wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst. Nach Zugabe von N,N-Carbonyldiimidazol (7,54 g) wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde weiterhin Isopropylamin (3,96 ml) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (500 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, die organische Lösung mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass farblose Kristalle (11,3 g) der Titelverbindung) erhalten wurden (Ausbeute: 94,8 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,08 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,47 (2H, s), 4,06 (1H, m), 5,17 (1H, br-s), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz)
  • (13-2) N-Isopropyl-4-vinylphenylacetamid:
    Figure 00820001
  • N-Isopropyl-4-bromphenylacetamid (1,0 g) und Vinyltributylzinn (1,4 ml) wurden in Toluol (12 ml) gelöst. Nach Zugabe von Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0,5 g) wurde die resultierende Mischung unter Rückfluss 4 Stunden erhitzt. Dann liess man sie abkühlen und verdünnte sie mit Ethylacetat. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass farblose Kristalle 0,578 g) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 72,8 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,08 (6H, d, J = 6,4 Hz), 3,55 (2H, s), 4,07 (1H, m), 5,21 (1H, br-s), 5,28 (1H, dd, J = 0,8, 10,8 Hz), 5,76 (1H, dd, J = 08, 17,6 Hz), 6,718 (1H, dd, J = 10,8, 17,6 Hz), 7,21 (2H, J = 8,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,8 Hz)
  • (13-3) N-Isopropyl-4-(2-hydroxyethyl)phenylacetamid:
    Figure 00820002
  • N-Isopropyl-4-vinylphenylacetamid (0,378 g) wurde in Tetrahydrofuran (4,4 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde eine 1,0 M-Lösung (5,6 ml) eines Boran/Tetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran zugetropft und dann die resultierende Mischung 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe einer 5 N Natronlauge (3 ml) und einer 30 %-igen Wasserstoffperoxidlösung (3 l) wurde die Mischung 10 Stunden gerührt. Dann wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung zwischen den beiden flüssigen Schichten verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat/Methanol-System) gereinigt, so dass farblose Kristalle (0,134 g) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 32,6 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,08 (6H, dd, J = 1,6, 6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,51 (2H, s), 3,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,07 (1H, m), 5,26 (1H, br-s), 7,19 (2H, J = 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz)
  • (13-4) N-Isopropyl-4-(2-bromethyl)phenylacetamid:
    Figure 00830001
  • N-Isopropyl-4-(2-hydroxyethyl)phenylacetamid (0,134 g) wurde wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass farblose Kristalle (0,029 g) der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 16,9 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,08 (6H, d, J = 6,4 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,15 (2H, s), 3,57 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,06 (1H, m), 5,20 (1H, br-s), 7,21 (4H, s) HERSTELLUNGSBEISPIEL 14 – Synthese von 3-[2-(t-Butyl)dimethylsilyloxyethoxy]phenethylbromid
    Figure 00840001
    (worin TBDMS (t-Butyl)dimethylsilyl bedeutet).
  • 3-Hydroxyphenethylalkohol (1,5 g) und 1-Brom-2-(t-butyl)dimethylsilyloxyethan (3,4 g) wurden wie in Beispiel 35 behandelt, so dass ein blassgelbes Öl erhalten wurde. Dann wurde dieses Produkt wie im obigen Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (1,996 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 55,4 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,11 (6H, s), 0,92 (9H, s), 3,13 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,97 (2H, m), 4,04 (2H, m), 6,78 (3H, m), 7,21 (1H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 15 – Synthese von 1,2-Dihydroxymethyl-4-brombenzol (15-1) Dimethyl-4-bromphthalats
    Figure 00850001
  • Methanol (500 ml) wurde zu 4-Bromphthalsäureanhydrid (50,25 g) gegeben. Ferner wurde Chlorsulfonsäure (1 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (39,8 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 66,1 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,90 (3H, s), 3,92 (3H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz)
  • (15-2) 1,2-Dihydroxymethyl-4-brombenzole
    Figure 00850002
  • Lithiumaluminiumhydrid (8,77 g) wurde in Tetrahydrofuran (400 ml) suspendiert und die erhaltene Suspension unter Eiskühlung gerührt. In die resultierende Suspension wurde eine Lösung von Dimethyl-4-bromphthalat (39,98 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) getropft. Nach weiterem 30-minütigen Rühren wurden Wasser (8,8 ml), eine 5 N Natronlauge (8,8 ml) und wieder Wasser (26,4 ml) nacheinander zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und unlösliche Substanzen abfiltriert und anschliessend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (13,7 g) als farbloses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 43,1 %).
    1H-NMR1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,18 (1H, br-t), 3,27 (1H, br-t), 4,63–4,65 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 16 – Synthese von 3,4-Di[(t-butyl)dimethyl-silyloxymethyl]phen ethylbromid (16-1) 3,4-Di[(t-butyl)dimethylsilyloxymethyl]phenethylalkohol:
    Figure 00860001
  • 1,2-Dihydroxymethyl-4-brombenzol (3,110 g) wurde wie in J. Am. Chem. Soc., 6190 (1972) beschrieben behandelt, so dass ein farbloses Öl erhalten wurde. Dieses Produkt wurde in Tetrahydrofuran (56 ml) gelöst und eine Lösung (4,2 ml) von n-Butyllithium in n-Hexan und Ethylenoxid (1,36 ml) nacheinander in einer Stickstoffatmosphäre bei –78°C zugegeben und anschliessend 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Diethylether zur Trennung der Schichten wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (2,214 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 37,6 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,11 (6H, s), 0,95 (9H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,85 (2H, q, J = 6,4 Hz), 4,72 (2H, s), 4,74 (2H, s), 7,11 (1H, dd, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,6 Hz)
  • (16-2) 3,4-Di[(t-butyl)dimethylsilyloxymethyl]phenethylbromid:
    Figure 00870001
  • Pyridin (0,16 ml) wurde zu 3,4-Dihydroxymethylphenethylalkohol (0,41 g) zugegeben und die entstandene Mischung wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,421 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 88,9 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,11 (6H, s), 0,95 (9H, s), 3,16 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,71 (2H, s), 4,74 (2H, s), 7,10 (1H, dd, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,6 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 17 – Synthese von 3-(t-Butyl)dimethylsilyloxymethyl]phenethylbromid (17-1) 3-(t-Butyl)dimethylsilyloxymethylbenzylalkohol:
    Figure 00880001
  • 1,3-Benzoldimethanol (10 g) wurde in Tetrahydrofuran (210 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde Natriumhydroxid (1,16 g) zugegeben. Dann wurde (t-Butyl)dimethylchlorsilan (4,36 g), gelöst in Tetrahydrofuran (40 ml), zugetropft und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die resultierende Mischung unter reduziertem Druck konzentriert. Nach Zugabe von Ethylacetat (200 ml) zum Rückstand wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (2,108 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 29,1 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,10 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,57 (1H, br-s), 4,70 (2H, s), 4,75 (2H, s), 7,23–7,35 (4H, m)
  • (17-2) 3-(t-Butyl)dimethylsilyloxymethylbenzaldehyd:
    Figure 00890001
  • Dimethylsulfoxid (1,43 ml) wurde in Methylenchlorid (31 ml) gelöst. In einer Stickstoffatmosphäre wurde Oxalylchlorid (0,88 ml) bei –78°C zugetropft und die resultierende Mischung 30 Minuten gerührt. Nach anschliessender Zugabe von 3-(t-Butyl)dimethylsilyloxymethylbenzylalkohol (2,108 g), gelöst in Methylenchlorid (10 ml) und Diisopropylethylamin (4,4 ml) wurde die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (2,132 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 100 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,12 (6H, s), 0,95 (9H, s), 4,81 (2H, s), 7,50 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,83 (1H, s), 10,02 (1H, s)
  • (17-3) 3-(t-Butyl)dimethylsilyloxymethylstyrol:
    Figure 00890002
  • Methyltriphenylphosphoniumbromid (3,16 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) suspendiert. Unter Eiskühlung wurde Kalium-t-butoxid (0,99 g) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Dann wurde sie wieder mit Eis gekühlt und anschliessend 3-(t-Butyl)dimethylsilyloxybenzaldehyd (2,132 g), gelöst in Tetrahydrofuran (0,88 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Ethylacetat wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (1,930 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 93,0 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,10 (6H, s), 0,95 (9H, s), 4,74 (2H, s), 5,24 (1H, dd, J = 1,2, 11,2 Hz), 5,75 (1H, dd, J = 1,2, 17,6 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 11,2, 17,6 Hz), 7,21 (1H, m), 7,29 (2H, m), 7,38 (1H, s)
  • (17-4) 3-(t-Butyl)dimethylsilyloxymethylphenethylalkohol:
    Figure 00900001
  • Unter Verwendung einer 0,5 M-Lösung von (9-Borbicyclo[3.3.1]nonan in Tetrahydrofuran wurde 3-(t-Butyl)dimethylsilyloxymethylstyrol (0,5 g) behandelt, wie in J. Am. Chem. Soc., 7765 (1974) berichtet, so dass die Titelverbindung (0,494 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 92,2 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,110 (6H, s), 0,95 (9H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,87 (2H, q, J = 6,4 Hz), 4,73 (2H, s), 7,09–7,34 (4H, m)
  • (17-5) 3-(t-Butyl)dimethylsilyloxymethylphenethylbromid:
    Figure 00910001
  • 3-(t-Butyl)dimethylsilyloxymethylphenethylalkohol (0,494 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,390 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 63,7 %).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 18 – Synthese von 4-[2-(t-Butyl)dimethylsilyloxyethyl]phenethylbromid (18-1) Dimethyl-1,4-phenylendiacetat:
    Figure 00910002
  • Unter Eiskühlung wurde Thionylchlorid (6,6 ml) in Methanol (26 ml) eingetropft und die resultierende Mischung 15 Minuten gerührt. Dann wurde 1,4-Phenylendiessigsäure (5,0 g) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 35 Stunden gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde sie mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,61 (4H, s), 3,69 (6H, s), 7,25 (4H, d, J = 6,4 Hz)
  • (18-2) 1,4-Benzoldiethanol:
    Figure 00920001
  • Das gesamte in Herstellungsbeispiel 18-1 synthetisierte Dimethyl-1,4-phenylendiacetat wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde Lithiumaluminiumhydrid (2,44 g) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Dann wurde sie eisgekühlt und Wasser (2,5 ml), eine 5 N Natronlauge (2,5 ml) und wiederum Wasser (7,5 ml) zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (4,555 g) als farblose Kristalle erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,40 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,85 (4H, t, J = 6,4 Hz), 3,86 (4H, q, J = 6,4 Hz), 7,19 (4H, s)
  • (18-3) 4-[2-(t-Butyl)dimethylsilyloxyethyl]phenethylalkohol:
    Figure 00930001
  • 1,4-Benzoldiethanol (4,555 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 17-1 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,869 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 30,1 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    –0,01 (6H, s), 0,91 (9H, s), 2,80 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,79 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,84 (2H, q, J = 6,4 Hz), 7,15 (4H, s)
  • (18-4) 4-[2-(t-Butyl)dimethylsilyloxyethyl]phenethylbromid:
    Figure 00930002
  • 4-[2-(t-Butyl)dimethylsilyloxyethyl]phenethylalkohol (0,869 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,700 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 65,8 %).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 19 – Synthese von 4-(1-Hydroxyethyl) phenethylbromid
    Figure 00940001
  • 4-(2-Bromethyl)benzaldehyd (3,245 g) wurde in Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde eine 3 M-Lösung (4,9 ml) Methylmagnesiumbromid in Diethylether zugetropft und die resultierende Mischung 1,5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Ethylacetat wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (2,745 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 83,8 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,49 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,81 (1H, br-s), 3,16 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,89 (1H, q, J = 6,4 Hz), 7,20 (2H, d), 7,33 (2H, d)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 20 – Synthese von 4-Methansulfonylphenethylbromid (20-1) 4-(2-t-Butyldimethylsilyloxyethyl)-1-brombenzol:
    Figure 00940002
  • Eine Lösung von 4-Bromphenethylalkohol (10 g), Imidazol (4,0 g) und (t-Butyl)dimethylsilylchlorid (9,0 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert. Nach Zugabe von Wasser und Ethylacetat wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (13,9 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 88 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    –0,02 (6H, s), 0,89 (9H, s), 2,79 (2H, t, J = 7 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8 Hz)
  • (20-2) 4-Methansulfonylphenethylalkohol:
    Figure 00950001
  • Eine 2,5 M-Lösung (7,6 ml) von n-Butyllithium in Hexan wurde bei –78°C in eine Lösung von 4-[2-(t-Butyl)dimethylsiloxyethyl]-1-brombenzol (5,0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) über 10 Minuten eingetropft. Nach 10 Minuten wurde eine gesättigte Schwefeldioxidlösung in Tetrahydrofuran (200 ml) zugegeben und die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Konzentrieren der Reaktionslösung unter reduziertem Druck wurden Dimethylformamid (100 ml) und Methyliodid (2,7 g) zum erhaltenen Rückstand gegeben und anschliessend bei 50°C 6 Stunden gerührt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden Tetrahydrofuran und Tetrabutylammoniumfluorid gegeben, gefolgt von Rühren bei 0°C während 2 Stunden. Nach Zugabe von Wasser und Ethylacetat zur Reaktionslösung wurden die Schichten getrennt und die organischen Schichten mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Ethanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (1,9 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute 60 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,45 (1H, t, J = 7 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7 Hz), 3,04 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 7 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz)
  • (20-3) 4-Methansulfonylphenethylbromid:
    Figure 00960001
  • 4-Methansulfonylphenethylalkohol (1,9 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (1,9 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 76 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,05 (3H, s), 3,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 21 – Synthese von 4-Sulfamoylphenethylbromid
    Figure 00970001
  • Unter Eiskühlung wurde Phenethylbromid (5,0 g) in Chlorsulfonsäure (15 ml) eingetropft und anschliessend 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Eiswasser und Ethylacetat verdünnt und die Schichten getrennt. Dann wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde wässriger Ammoniak (10 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 1 Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Die kristallinen Niederschläge wurden mit Isopropylether gewaschen und an der Luft getrocknet, so dass die Titelverbindung (1,4 g) als weisse Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 22 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    3,20 (2H, t, J = 7 Hz), 3,31 (2H, br-s), 3,77 (2H, t, J = 7 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 22 – Synthese von 1-Brom-3-(4-fluorphenoxy)propan:
    Figure 00970002
  • Eine Mischung von 4-Fluorphenol (11 g), 1,3-Dibrompropan (61 g), Natriumhydroxid (8,0 g), Tetra-n-butylammoniumbromid (6,0 g), Methylenchlorid (200 ml) und Wasser (200 ml) wurde bei Raumtemperatur kräftig über Nacht gerührt. Nach Abtrennung der organischen Schicht wurde diese mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Isopropylether-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (16,5 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 71 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,24–2,36 (2H, m), 3,60 (2H, t, J = 7 Hz), 4,08 (2H, t, J = 7 Hz), 6,80–6,89 (2H, m), 6,93–7,00 (2H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 23 – Synthese von 3-Brompropoxy-1,2- methylendioxybenzol:
    Figure 00980001
  • 3,4-Methylendioxyphenol (4,144 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (40 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde 60 %-iges Natriumhydrid (1,2 g) zugegeben und die resultierende Mischung gerührt. Nach 1 Stunde wurde 1,3-Dibrompropan (9,1 ml) zugegeben und anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die Schichten getrennt. Dann wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (1,341 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 17 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,25–2,32 (2H, m), 3,59 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,03 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,92 (2H, s), 6,33 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 24 – Synthese von 4-(3-Brompropoxy) phenethylalkohol
    Figure 00990001
  • 4-Hydroxyphenethylalkohol (4,145 g), 1,3-Dibrompropan (9,1 ml) und Tetrabutylammoniumbromid (967 mg) wurden zu Methylenchlorid (100 ml) und einer Lösung von Natriumhydroxid (2,4 g) in Wasser (100 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur kräftig über Nacht gerührt. Die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (1,005 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 13 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,31 (2H, qui, J = 6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 25 – Synthese von 4-(3-Brompropoxy)benzylalkohol
    Figure 01000001
  • 4-Hydroxybenzylalkohol (3,724 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 24 behandelt, so dass die, Titelverbindung (314 mg) als blassgelber Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 4 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,31 (2H, qui, J = 6,3 Hz), 3,30 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,9 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 26 – Synthese von 3-(2-Bromethyl)pyridin (26-1) 3-Pyridylethanol:
    Figure 01000002
  • Ethyl-3-pyridylacetat (2,0 ml) wurde in Tetrahydrofuran (66 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde Lithiumaluminiumhydrid (0,5 g) zugegeben und anschliessend 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Wasser (0,5 ml), 5 N Natronlauge (0,5 ml) und wiederum Wasser (1,5 ml) wurde der resultierende Niederschlag abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (1,636 g) als blassgelbes Öl (1,636 g) erhalten wurde (Ausbeute: quantitativ).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,20 (1H, m), 7,57 (1H, m), 8,36 (2H, m)
  • (26-2) 3-(2-Bromethyl)pyridin:
    Figure 01010001
  • 3-Pyridylethanol (0,4 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 1 behandelt. Die flüssige Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure reextrahiert und dann mit einer Natronlauge basisch gemacht. Dann wurde sie mit Chloroform extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (0,481 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 79,5 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,18 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,47 (1H, m), 7,55 (1H, dt, J = 1,6 Hz), 7,67 (1H, ddd, J = 1,6, 7,2, 108 Hz), 8,51 (1H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 27 – Synthese von 1-Brom-2-(2-methoxypyridin-5-yl)ethan (27-1) 2-(2-Methoxypyridin-5-yl)ethanol:
    Figure 01020001
  • 5-Brom-2-methoxypyridin (2,628 g), synthetisiert wie in Tetrahedron, 1373 (1985) berichtet, wurde in Diethylether (40 ml) gelöst und dann wie im obigen Herstellungsbeispiel 16-1 behandelt, so dass die Titelverbindung (1,342 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 62,7 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,79 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,82 (2H, br-t), 3,91 (3H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,4 Hz)
  • (27-2) 1-Brom-2-(2-methoxypyridin-5-yl)ethan:
    Figure 01020002
  • 2-(2-Methoxypyridin-5-yl)ethanol (1,342 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 1 behandelt. Nach Beendigung der Reaktion wurde ein Reextraktionsverfahren durchgeführt, so dass die Titelverbindung (1,221 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 64,5 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,09 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,93 (3H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,4 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 28 – Synthese von 1-Brom-2-(2-cyanopyridin-5-yl)ethan (28-1) 2-(3-Pyridyl)ethanol:
    Figure 01030001
  • 3-Pyridylessigsäure-hydrochlorid (25 g) wurde hintereinander wie in den Herstellungsbeispielen 3-3 und 3-4 behandelt, so dass die Titelverbindung (16,938 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 95,5 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 4,8, 7,6 Hz), 7,527 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,0 Hz)
  • (28-2) 2-(3-Pyridyl)-1-triphenylmethyloxyethan:
    Figure 01030002
  • 2-(3-Pyridyl)ethanol (5,0 g) wurde wie in Tetrahedron Lett., 579 (1986) beschrieben behandelt, so dass die Titelverbindung (10,096 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 68,0 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,32 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,08–7,38 (16H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,46 (2H, m)
  • (28-3) 3-(2-Triphenylmethyloxyethyl)pyridin-N-oxid:
    Figure 01040001
  • 2-(3-Pyridyl)-1-triphenylmethyloxyethan (10,096 g) wurde wie in Tetrahedron Lett., 1475 (1986) berichtet behandelt, so dass die Titelverbindung (11,201 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: quantitativ).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,32 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,08–7,38 (16H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,46 (2H, m)
  • (28-4) 2-(2-Cyanopyridin-5-yl)-1-triphenylmethyloxyethan:
    Figure 01040002
  • 2-Cyan-5-(2-triphenylmethyloxyethyl)pyridin-N-oxid (8,0 g) und Trimethylsilylcyanid (11,2 ml) wurden wie in Synthesis, 314 (1983) berichtet behandelt, so dass die Titelverbindung (2,831 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 30,0 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,91 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,20–7,35 (16H, m), 7,60 (2H, m), 8,55 (1H, s)
  • (28-5) 2-(2-Cyanopyridin-5-yl)ethanol:
    Figure 01050001
  • 2-(2-Cyanopyridin-5-yl)-1-triphenylmethyloxyethan (2,631 g) und Ameisensäure (38,9 ml) wurden wie in Tetrahedron Lett., 579 (1986) beschrieben behandelt, so das die Titelverbindung (0,455 g) als farblose Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 45,7 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,95 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,94 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,0 Hz)
  • (28-6) 1-Brom-2-(2-cyanopyridin-5-yl)ethan:
    Figure 01050002
  • 2-(2-Cyanopyridin-5-yl)ethanol (0,423 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,406 g) als farblose Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 67,3 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,30 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,8 Hz). 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 2,4, 8,0 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 29 – Synthese von 5-(2-Bromethyl)-3-(t-butyl)dimethylsilyloxymethylpyridin (29-1) Methyl-5-bromnicotinat:
    Figure 01060001
  • 5-Bromnikotinsäure (10 g) und Methanol wurden wie im obigen Herstellungsbeispiel 3-3 behandelt, so dass die Titelverbindung (10,052 g) als farblose Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 94,0 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,97 (3H, s), 8,44 (1H, dd, J = 1,6, 2,4 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,13 (1H, d, J = 1,6 Hz)
  • (29-2) 5-Brom-3-hydroxymethylpyridin:
    Figure 01060002
  • Methyl-5-bromnicotinat (5,0 g) und Methanol wurden wie im obigen Herstellungsbeispiel 3-4 behandelt, so dass die Titelverbindung (3,410 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 78,4 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,50 (1H, m), 3,97 (2H, s), 7,90 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,58 (1H, s)
  • (29-3) 5-Brom-3-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)pyridin:
    Figure 01070001
  • 5-Brom-3-hydroxymethylpyridin (3,41 g), Imidazol (13,33 g), t-Butyldimethylchlorsilan (13,57 g) und N,N-Dimethylformamid (63 ml) wurden wie in J. Am. Chem. Soc., 6190 (1972) beschrieben behandelt, so dass die Titelverbindung (5,605 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: quantitativ).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,12 (6H, s), 0,95 (9H, s), 4,74 (2H, s), 7,81 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,56 (1H, s)
  • (29-4) 5-(2-Hydroxyethyl)-3-(t-butyl)dimethylsilyloxymethylpyridin:
    Figure 01070002
  • 5-Brom-3-(t-butyl)dimethylsilyloxymethylpyridin (3,41 g) und Diethylether, der als Lösungsmittel eingesetzt wurde, wurden wie im obigen Herstellungsbeispiel 16-1 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,827 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 26,0 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,12 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,61 (1H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,89 (2H, q, J = 6,4 Hz), 4,75 (2H, s), 7,54 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,43 (1H, s)
  • (29-5) 5-(2-Bromethyl)-3-(t-butyl)dimethylsilyloxymethylpyridin:
    Figure 01080001
  • 5-(2-Hydroxyethyl)-3-(t-butyl)dimethylsilyloxymethylpyridin (0,4 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,248 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 50,0 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,12 (6H, s), 0,95 (9H, s), 3,18 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,76 (2H, s), 7,53 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,0 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 30 – Synthese von 5-(2-Bromethyl-3-methoxypyridin
    Figure 01080002
  • Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (3,0 g) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) suspendiert. Unter Eiskühlung wurde Kalium-t-butoxid (0,98 g) zugegeben und anschliessend 15 Minuten gerührt. Dann wurde 5-Methoxy-3-pyridincarboxyaldehyd (0,4 g) wie in Heterocycles, 2159 (1987) beschrieben synthetisiert und in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Ethylacetat wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass ein gelbes Öl entstand (0,364 g). Dieses Produkt wurde in 1 N Salzsäure (44 ml) gelöst und bei 60°C 3 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionslösung mit Natronlauge basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zu einem gelben Öl (0,220 g) konzentriert. Dieses Produkt wurde in Ethanol (7,2 ml) gelöst und Natriumtetrahydroborat (0,054 g) unter Eiskühlung zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die resultierende Mischung mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zu einem blassgelben Öl (0,188 g) reduziert. Dieses Produkt wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,181 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 28,4 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,16 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,57 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,88 (3H, s), 7,08 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,21 (1H, s)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 31 – Synthese von 2-(2-bromethyl)thiophen
    Figure 01100001
  • 2-Thienylethanol (0,44 ml) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,490 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 64,0 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,38 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 1,2, 4,2 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 32 – Synthese von 3-(2-Bromethyl)thiophen
    Figure 01100002
  • 3-Thienylethanol (0,45 ml) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,389 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 59,9 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,21 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 4,8 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 33 – Synthese von 2-(2-Bromethyl)thiazol (33-1) 2-(2-Hydroxyethyl)thiazol:
    Figure 01110001
  • Thiazol (5,0 g) wurde in Diethylether (150 l) gelöst und wie im obigen Herstellungsbeispiel 16-1 behandelt, so dass die Titelverbindung (1,173 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 15,5 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,24 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,02 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 3,4 Hz)
  • (33-2) 2-(2-Bromethyl)thiazol:
    Figure 01110002
  • 2-(2-Hydroxyethyl)thiazol (1,173 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,362 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 24,9 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,57 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,26 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 3,4 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 34 – Synthese von 6-(2-Bromethyl)benzothiazol (34-1) 2-Amino-6-ethoxycarbonylmethylbenzothiazol:
    Figure 01120001
  • Ethyl-4-aminophenylacetat (18 g) wurde in Essigsäure (120 ml) gelöst und Ethylthiocyanat (29,3 g) zugegeben. Unter Eiskühlung wurde Brom (6,2 ml) über 45 Minuten zugetropft, während die Reaktionstemperatur bei etwa –10°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden und dann bei 80°C etwa 2 Stunden gerührt, bis die Reaktion beendet war. Dann wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen, mit 8 N Natronlauge basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (22,23 g) als orange Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 93,66 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,65 (2H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,31 (2H, br-s), 7,22 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz)
  • (34-2) Ethyl(6-benzothiazolyl)acetat:
    Figure 01120002
  • 2-Amino-6-ethoxycarbonylmethylbenzothiazol (2,0 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (17 ml) gelöst und Isoamylnitrit (2,3 ml) in die Lösung bei 65°C eingetropft. Dann wurde die resultierende Mischung als solche 15 Minuten gerührt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (1,341 g) als oranges Öl erhalten wurde (Ausbeute: 71,6 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,77 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz) (8,97 (1H, s)
  • (34-3) 6-(2-Hydroxyethyl)benzothiazol:
    Figure 01130001
  • Ethyl (6-benzothiazolyl)acetat (0,22 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 18-2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,130 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 72,5 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,14 (1H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,97 (1H, s)
  • (34-4) 6-(2-Bromethyl)benzothiazol:
    Figure 01140001
  • 6-(2-Hydroxyethyl)benzothiazol (0,130 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 1 behandelt. Dann wurde die Reaktionslösung direkt durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,080 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 45,5 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,32 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,64 (2H, t, J = 7,6 Hz), /, 37 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,97 (1H, s)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 35 – Synthese von (5-Methoxy-2-thienyl)ethylbromid
    Figure 01140002
  • Eine 2,5 M-Lösung (23 ml) von n-Butyllithium in Hexan wurde bei –78°C in eine Lösung von 2-Methoxythiophen (5,0 g) in Ether (50 ml) getropft. Dann wurde die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt. Nach 10 Minuten wurde Ethylenoxid (2,5 g) bei –78°C zugetropft und dann die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt. Dann wurde sie mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt und Triphenylphosphin (4,0 g) und N-Bromsuccinimid (2,7 g) unter Eiskühlung zugegeben und anschliessend über Nacht gerührt. Nach Konzentrierung unter reduziertem Druck wurden die resultierenden kristallinen Niederschläge abfiltriert und das Filtrat zur Titelverbindung (1,7 g) als braunes Öl konzentriert (Ausbeute: 18 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,19 (2H, t, J = 7 Hz), 3,51 (2H, t, J = 7 Hz), 3,85 (3H, s), 6,01 (1H, d, J = 4 Hz), 6,47 (1H, d, J = Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 36 – Synthese von (2-Methoxy-5-thiazolyl)ethylbromid
    Figure 01150001
  • 2-Methoxythiazol (3,9 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 35 behandelt, so dass die Titelverbindung (1,4 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 19 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,20 (2H, t, J = 7 Hz), 3,51 (2H, t, J = 7 Hz), 4,03 (3H, s), 6,89 (1H, s)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 37 – Synthese von (2-Cyano-5-thiazolyl)ethylbromid (37-1) (2-Formyl-5-thiazolyl)ethylbromid:
    Figure 01160001
  • Eine Lösung von 2-Formylthiazol (5,0 g), Trimethylenglykol (6,7 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,5 g) in Toluol (100 ml) wurde über Nacht erhitzt. Dann wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zur Reaktionslösung zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether (200 ml) verdünnt. Dann wurde eine 2,5 M-Lösung (23 ml) von n-Butyllithium in Hexan bei 8°C zugetropft und anschliessend unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 10 Minuten wurde Ethylenoxid (2,5 g) bei –78°C zugetropft und dann die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt. Dann wurde sie mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt und Triphenylphosphin (3,9 g) und N-Bromsuccinimid (2,7 g) unter Eiskühlung zugegeben und über Nacht gerührt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurden die resultierenden kristallinen Niederschläge abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran (20 ml) verdünnt und 2 N Salzsäure (30 ml) zugegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluss während 1 Tag wurde die Reaktionslösung durch Zugabe von Natronlauge basisch gemacht. Nach Zugabe von Ethylacetat wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (2,5 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 26 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,40 (2H, t, J = 7 Hz), 3,78 (2H, t, J = 7 Hz), 7,94 (1H, s), 9,93 (1H, s)
  • (37-2) (2-Cyano-5-thiazolyl)ethylbromids
    Figure 01170001
  • Eine Suspension des obigen (2-Formyl-5-thiazolyl)ethylbromids (2,5 g), Hydroxylammoniumchlorid (0,79 g) und wasserfreiem Natriumacetat (1,87 g) in Ethanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Tag gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und dann mit einer 8 N-Natronlauge basisch gemacht, gefolgt von der Abtrennung der organischen Schicht. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt und dann Triethylamin (3 g) zugegeben. Dann wurde Trifluormulfonsäureanhydrid (3,2 g) bei –78°C zugetropft und die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erhitzt. Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Chloroform wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,2 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 8,1 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,40 (2H, t, J = 7 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 7,87 (1H, s)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 38 – Synthese von 1-(2-Bromethyl)-4-brompyrazol (38-1) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-brompyrazol:
    Figure 01180001
  • 1-(2-Benzyloxyethyl)-4-brompyrazol (1,078 g) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst. Nach Zugabe von konzentrierter Salzsäure (15 ml) wurde die resultierende Mischung bei 80°C 10 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wurde sie unter reduziertem Druck konzentriert, gefolgt von der Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Dann wurde die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (525 mg) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 71 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,30 (1H, br-s), 3,90 (2H, t, J = 5 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5 Hz), 7,40 (1H, s), 7,45 (1H, s)
  • (38-2) 1-(2-Bromethyl)-4-brompyrazol:
    Figure 01190001
  • 1-(2-Hydroxyethyl)-4-brompyrazol (525 mg) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (200 mg) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 30 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,61 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,62 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,50 (1H, s), 7,51 (1H, s)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 39 – Synthese von 1-(2-Benzyloxyethyl)-4-brompyrazol
    Figure 01190002
  • 4-Brompyrazol (2,205 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde 60 %-iges Natriumhydrid (625 mg) zugegeben und anschliessend gerührt. Nach 30 Minuten wurde Benzyl-2-bromethylether (3,872 g), erhalten aus 2-Benzyloxyethanol auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1, zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (2,287 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 53 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,79 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,29 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,48 (2H, s), 7,22–7,48 (5H, m), 7,46 (1H, s), 7,52 (1H, s)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 40 – Synthese von 1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-3-methyl-4-piperidon (40-1) Bis(methylpropionyl)-4-fluorphenethylamin:
    Figure 01200001
  • 4-Fluorphenethylamin (236,87 g) wurde in Methanol (300 ml) gelöst und eisgekühlt. Dann wurde Methylacrylat (360 ml) über 30 Minuten zugetropft und anschliessend unter Rückfluss 10 Stunden erhitzt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde die Titelverbindung (527,04 g) als farbloses Öl erhalten (Ausbeute: 99,5 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,43 (4H, t, J = 7,6 Hz), 2,62–2,83 (4H, m), 2,83 (4H, t, J = 7,6 Hz), 3,66 (6H, s), 6,95 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, dd, J = 4,8, 8,8 Hz)
  • (40-2) 1-Fluorphenethyl-3-methoxycarbonyl-4-piperidon (Natriumsalz):
    Figure 01210001
  • Unter Eiskühlung wurde 60 %-iges Natriumhydrid (75 g) in Toluol (1.400 ml) suspendiert und auf eine Reaktionstemperatur von 110°C erhitzt. Dann wurde ein Teil (30 ml) einer Lösung von Bis(methylpropionyl)-4-fluorphenethylamin (263,52 g) in Toluol (100 ml) zugetropft. Anschliessend wurde Methanol (4,2 ml) in die resultierende Mischung eingetropft, was eine gewisse Gasentwicklung verursachte, und dann die Mischung bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die Reaktionslösung wurde wieder erhitzt und ein Teil (5 ml) der obigen Lösung von Bis(methylpropionyl)-4-fluorphenethylamin (263,52 g) in Toluol (100 ml) zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wurde die resultierende Mischung 30 Minuten gerührt und dann eisgekühlt. Nach Zugabe von Wasser (800 ml) wurde der Niederschlag durch Filtration gewonnen und mit Wasser (700 ml), Toluol (500 ml) und Hexan (500 ml) gewaschen und getrocknet, so dass die Titelverbindung (255,0 g) als blassgelbe Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: quantitativ).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,96 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,51 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,15 (2H, s), 3,39 (3H, s), 7,08 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, dd, J = 6,0, 8,8 Hz)
  • (40-3) 1-Fluorphenethyl-4-piperidon:
    Figure 01220001
  • Salzsäure (500 ml) und Toluol (500 ml) wurden zu 1-Fluorphenethyl-3-methoxycarbonyl-4-piperidon (Natriumsalz) gegeben und die resultierende Mischung unter Rückfluss auf 130°C 15,5 Stunden erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung eisgekühlt und durch Zugabe von Natriumhydroxid basisch gemacht. Dann wurde sie mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Kieselgel filtriert. Nach Konzentrieren des Filtrats unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Hexan (500 ml) und Isopropylether (500 ml) verdünnt und unter Eiskühlung 1 Stunde gerührt. Die resultierenden kristallinen Niederschläge wurden durch Filtration gewonnen, mit kaltem Hexan gewaschen und dann getrocknet, so dass die Titelverbindung (133,67 g) als blassgelbe Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 71,4 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,48 (4H, t, J = 6,2 Hz), 2,70 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,82 (4H, t, J = 6,2 Hz), 6,98 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, dd, J = 5,2, 8,8 Hz)
  • (40-4) Methyl-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-3-methyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat:
    Figure 01230001
  • Das Natriumsalz (15,1 g) von Methyl-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-oxo-3-piperidincarboxylat wurde in Dimethylformamid (150 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde Methyliodid (3,1 ml) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde Eiswasser (500 ml) zugegeben und die resultierende Mischung mit Ether (200 ml) zweimal extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Fuji Silysia NH-DM2035, Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (3,4 g) als blassgelbe Flüssigkeit erhalten wurde (Ausbeute: 23 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,26 (3H, s), 2,16 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,45 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,09 (1H, m), 3,57 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 11,5 Hz), 3,70 (3H, s), 6,97 (2H, br-t), 7,17 (2H, br-d)
  • (40-5) 1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-3-methyl-4-piperidon:
    Figure 01240001
  • Konzentrierte Salzsäure (12 ml) wurde zu einer Lösung (12 ml) von Methyl-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-3-methyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat (3,4 g) in Toluol gegeben und anschliessend unter Rückfluss 2,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und unter Eiskühlung zu einer 1,5 N-Natronlauge (100 ml) gegeben. Ferner wurde der pH-Wert der Mischung mit einer 5 N-Natronlauge auf 9 eingestellt. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat (100 ml) wurde die organische Schicht mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (2,87 g) als blassgelbe Flüssigkeit erhalten wurde (Ausbeute: 100 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,02 (3H, d, J = 7 Hz), 2,16 (1H, t, J = 10 Hz), 2,37 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 7 Hz), 3,17 (2H, m), 6,97 (2H, br-t), 7,16 (2H, br-d)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 41 – Synthese von 1-Fluorphenethyl-4-formylpiperidin (41-1) 1-Fluorphenethyl-4-methoxylidenpiperidin:
    Figure 01250001
  • Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (36,3 g) wurde in Tetrahydrofuran (105 ml) suspendiert und eisgekühlt. Zur resultierenden Suspension wurden nacheinander Kalium-t-butoxid (11,9 g) und 1-Fluorphenethyl-4-piperidon (7,8 g), gelöst in Tetrahydrofuran (105 ml), gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Ethylacetat zur Reaktionslösung wurden die Schichten abgetrennt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (7,41 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 84,2 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,12 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,36 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,49 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,79 (4H, m), 3,55 (3H, m), 5,81 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,96 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 5,6, 8,8 Hz)
  • (41-2) 1-Fluorphenethyl-4-formylpiperidin:
    Figure 01260001
  • 1-Fluorphenethyl-4-methylidenpiperidin (1,0 g) wurde in 1 N Salzsäure gelöst und anschliessend bei 70°C 4 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wurde die Lösung mit 5 N Natronlauge neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (0,240 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 25,4 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,72–1,82 (2H, m), 1,95–2,01 (2H, m), 2,23–2,34 (3H, m), 2,59–2,63 (2H, m), 2,90–2,95 (2H, m), 6,96 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 5,6, 8,4 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 42 – Synthese von 1-(4-Fluorphenethyl)-4-piperidinethanol
    Figure 01260002
  • 4-Piperidinethanol (3,2 g) und 4-Fluorphenethylbromid (5,0 g) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (4,1 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 65 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,22–1,38 (2H, m), 1,40–1,60 (3H, m), 1,70–1,79 (2H, m), 1,91–2,02 (3H, m), 2,50–2,59 (2H, m), 2,78–2,81 (2H, m), 2,95–3,01 (2H, m), 3,69–3,75 (2H, m), 6,91–7,00 (2H, m), 7,10–7,20 (2H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 43 – Synthese von 1-(4-Fluorphenethyl)-4-piperidinacetaldehyd
    Figure 01270001
  • Eine Suspension von 1-(4-Fluorphenethyl)-4-piperidinethanol (1,0 g), Pyridiniumchlorchromat (2,6 g) und Molekularsieb (2,0 g) in Methylenchlorid (60 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methanol/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (360 mg) erhalten wurde (Ausbeute: 36 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,29–1,43 (2H, m), 1,69–1,80 (2H, m), 1,81–2,10 (3H, m), 2,33–2,42 (2H, m), 2,50–2,60 (2H, m), 2,72–2,80 (2H, m), 2,93–3,00 (2H, m), 6,93–7,00 (2H, m), 7,10–7,20 (2H, m), 9,78–9,80 (1H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 44 – Synthese von 1-(4-Fluorphenethyl)-4-aminopiperidin
    Figure 01280001
  • Eine Suspension von 1-(4-Fluorphenethyl)-4-piperidon (5,0 g), Hydroxylammoniumchlorid (1,9 g) und wasserfreiem Natriumacetat (4,4 g) in Ethanol (50 ml) wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Tetrahydrofuran (50 ml) verdünnt und Lithiumaluminiumhydrid (1,7 g) portionsweise unter Eiskühlung und Rühren zugegeben, gefolgt von Erwärmung unter Rückfluss während 4 Stunden. Unter Kühlung mit Eiswasser wurden Wasser (1,7 ml), 5 N Natronlauge (5,1 ml) und wiederum Wasser (1,7 ml) in dieser Reihenfolge vorsichtig zur Reaktionslösung gegeben und die resultierende Mischung kräftig gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert und durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (4,0 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 80 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,31–1,60 (4H, m), 1,80–1,89 (2H, m), 2,01–2,11 (2H, m), 2,50–2,58 (2H, m), 2,63–2,81 (3H, m), 2,91–3,00 (2H, m), 6,94–7,03 (2H, m), 7,14–7,25 (2H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 45 – Synthese von 1-(Piperidin-4-yl)indolin
    Figure 01290001
  • Eine Mischung von Indolin (25 g), 1-Acetyl-4-piperidon (25 g), Platinoxid (0,5 g), Essigsäure (20 ml) und Ethanol (200 ml) wurde katalytisch bei Normaltemperatur unter Atmosphärendruck über Nacht reduziert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert und mit 2 N Natronlauge und Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Ethanol-System) gereinigt. Zum erhaltenen Rückstand wurde 5 N Salzsäure (300 ml) gegeben und anschliessend die Mischung unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung mit einer konzentrierten Natronlauge basisch gemacht, mit Ethylacetat verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (26 g) als braune Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 61 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,51–1,69 (3H, m), 1,80–1,85 (2H, m), 2,66–2,72 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,11–3,22 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 8 Hz), 3,40–3,52 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01–7,10 (2H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 46 – Synthese von 1-(Piperidin-4-yl)-6-fluorindolin
    Figure 01300001
  • 1-Chlorethylchlorformiat (2,8 g) wurde in eine Lösung von 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-fluorindolin (2,0 g) in Toluol (50 ml) eingetropft und anschliessend die Mischung unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert und Methanol zugegeben und anschliessend wieder 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurden eine 5 N Natronlauge und Chloroform zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, so dass die Titelverbindung (1,0 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 70 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,59–1,17 (2H, m), 1,80–1,87 (2H, m), 2,06 (1H, br-s), 2,68–2,75 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,20–3,29 (2H, m), 3,34–3,48 (1H, m), 3,45 (2H, t, J = 8 Hz), 6,08 (1H, d, J = 8 Hz), 6,23 (1H, t, J = 8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 8 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 47 – Synthese von 6-Bromindolin (47-1) 6-Brom-2-oxyindol:
    Figure 01310001
  • Unter Eiskühlung wurde Diethylmalonat (500 g) in eine Suspension von Natriumhydrid (125 g) in Dimethylsulfoxid (800 ml) eingetropft. Nachdem die Lösung homogen wurde, wurde die resultierende Mischung auf 100°C erhitzt und eine Lösung von 2,5-Dibromnitrobenzol (500 g) in Dimethylsulfoxid (400 ml) zugetropft und die resultierende Mischung bei 100°C 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung mit Eiswasser (2 l) verdünnt, mit Ethylacetat (8 l) gemischt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander viermal mit Wasser (2 l) gewaschen und mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Ethanol (2,5 l) verdünnt und anschliessend Zinn (380 g) zugegeben. Unter Eiskühlung wurde konzentrierte Salzsäure (1,5 l) in die Reaktionsmischung eingetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die resultierende Mischung unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt und mit Eiswasser verdünnt (8 l). Die resultierenden kristallinen Niederschlag wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser und Hexan gewaschen und bei 50°C 24 Stunden an der Luft getrocknet, so dass die Titelverbindung (321 g) erhalten wurde (Ausbeute: 84 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,51 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 8,27 (1H, br-s)
  • (47-2) 6-Bromindolin:
    Figure 01320001
  • Unter Eiskühlung wurde ein Boran/Methylsulfid-Komplex (300 ml) in eine Suspension von 6-Brom-2-oxyindol (311 g) in Toluol (1 l) getropft. Dann wurde die resultierende Mischung langsam unter Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wurde sie eisgekühlt und anschliessend eine 5 N Natronlauge (500 ml), eine 8 N Natronlauge (500 ml) und Ethylacetat (400 ml) zugetropft. Nach kräftigem Rühren während 1 Stunde wurde die Lösung mit Ethylacetat (1,6 l) und Wasser (1 l) verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander zweimal mit Wasser (1 l) und Kochsalzlösung (0,5 l) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (169 g) erhalten wurde (Ausbeute: 58 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,96 (2H, t, J = 8 Hz), 3,58 (2H, t, J = 8 Hz), 6,76 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 48 – Synthese von 1-(Piperidin-4-yl)-6-bromindolin
    Figure 01330001
  • 1-Chlorethylchlorformiat (13,7 g) wurde in eine Lösung von 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-bromindolin (14,3 g) in Toluol (250 ml) getropft und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde sie unter reduziertem Druck konzentriert und Methanol zugegeben, gefolgt von Erwärmen unter Rückfluss während 2 Stunden. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurden eine 5 N Natronlauge und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, so dass die Titelverbindung (8,4 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 78 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,51–1,69 (2H, m), 1,78–1,83 (2H, m), 2,06 (1H, br-s), 2,67–2,73 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,19–3,23 (2H, m), 3,31–3,43 (1H, m), 3,41 (2H, t, J = 8 Hz), 6,49 (1H, s), 6,68 (1H, t, J = 8 Hz), 6,85 (1H, t, J = 8 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 49 – Synthese von 1-(Piperidin-4-yl)-6-nitroindol
    Figure 01340001
  • 70 %-ige Salpetersäure (2,6 ml) wurde bei –15°C in eine Lösung von 1-(Piperidin-4-yl)indolin (6,9 g) in konzentrierter Schwefelsäure (50 ml) getropft. Nach 20 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Eiswasser verdünnt und mit einer konzentrierten Natronlauge basisch gemacht, die Reaktionslösung mit Ethylacetat gemischt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (7 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 83 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,53–1,69 (3H, m), 1,75–1,83 (2H, m), 2,69–2,78 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 8 Hz), 3,16–3,23 (2H, m), 3,44–3,51 (1H, m), 3,52 (2H, t, J = 8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 50 – Synthese von 6-Dimethylaminoindolin (50-1) 1-Acetyl-6-aminoindolin:
    Figure 01350001
  • Rauchende Salpetersäure (11 ml) wurde bei –15°C in eine Lösung von Indolin (26,5 g) in konzentrierter Schwefelsäure (250 ml) getropft. Nach 20 Minuten wurde die resultierende Mischung mit Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Natronlauge basisch gemacht, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden Essigsäureanhydrid (100 ml) und Pyridin (100 ml) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Eiswasser zur Reaktionslösung wurden die resultierenden kristallinen Niederschläge durch Filtration gewonnen und mit Eisenpulver (40 g), Ammoniumchlorid (60 g), Wasser (70 ml) und Ethanol (300 ml) vermischt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt und anschliessend filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Nach Zugabe von Wasser wurde die resultierende Mischung kräftig gerührt. Die resultierenden kristallinen Niederschläge wurden durch Filtration gewonnen und bei 70°C über Nacht an der Luft getrocknet, so dass die Titelverbindung (19 g) als braunes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 57 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,20 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 8 Hz), 3,63 (2H, br-s), 4,01 (2H, t, J = 8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 7,67 (1H, s)
  • (50-2) 6-Dimethylaminoindolin:
    Figure 01360001
  • Eine Mischung von 1-Acetyl-6-aminoindolin (1,0 g), 37 %-igem Formaldehyd (5,2 g), Essigsäure (1,0 ml), Platinoxid (0,1 g) und Methanol (20 ml) wurde katalytisch bei Normaltemperatur unter Atmosphärendruck reduziert. Nach 1 Tag wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Ethanol-System) gereinigt. Zum erhaltenen Rückstand wurde 5 N Salzsäure (30 ml) gegeben und anschliessend die resultierende Mischung unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung mit einer konzentrierten Natronlauge basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) wurde die Titelverbindung (0,6 g) als braunes Pulver erhalten (Ausbeute: 65 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,89 (6H, s), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,52 (2H, t, J = 8 Hz), 3,70 (1H, br-s), 6,11 (1H, d, J = 8 Hz). 6.12 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 51 – Synthese von 1-(Piperidin-4-yl)-6-methoxyindolin
    Figure 01370001
  • 1-Chlorethylchlorformiat (10,5 g) wurde in eine Lösung von 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-methoxyindolin (7,9 g) in Toluol (200 ml) eingetropft und die resultierende Mischung unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Dann wurde sie unter reduziertem Druck konzentriert und Methanol zugegeben, gefolgt von Erwärmung der resultierenden Mischung unter Rückfluss während 2 Stunden. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurden eine 5 N Natronlauge und Chloroform zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, so dass die Titelverbindung (4,1 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 72 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,51–1,62 (2H, m), 1,78–1,85 (2H, m), 1,92 (1H, br-s), 2,62–2,74 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,13–3,22 (2H, m), 3,34–3,46 (1H, m), 3,40 (2H, t, J = 8 Hz), 3,76 (3H, s), 6,00 (1H, s), 6,11 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 52 – Synthese von 1-(Piperidin-4-yl)-6-acetamidomethylindolin
    Figure 01380001
  • Unter Eiskühlung wurde Acetylchlorid (1,7 ml) zu einer Lösung von 1-[1-(4-t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (8,3 g) und Triethylamin (2,4 g) in Acetonitril (150 ml) getropft und anschliessend wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zur flüssigen Reaktionsmischung wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat gegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Nach Zugabe von Chloroform (100 ml) und Trichloressigsäure (50 ml) wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurden eine 2 N Natronlauge (100 ml und Toluol (50 ml) zugegeben und anschliessend kräftig gerührt. Dann wurde die resultierende Mischung durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Methanol/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (3,78 g) als weisse Nadeln erhalten wurde (Ausbeute: 58 %).
    Schmelzpunkt: 165 bis 167°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,64–1,86 (4H, m), 2,52–2,82 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8 Hz), 3,24–3,32 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 3,44–3,52 (1H, m), 4,33 (2H, d, J = 5 Hz), 5,67 (1H, br-s), 6,34 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz)
    FAB-Masse: 274 (MH+)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 53 – Synthese von 6-(N-Methylsulfamoylmethyl)indolin (53-1) 1-t-Butoxycarbonyl-6-bromindolin:
    Figure 01390001
  • Di-t-butylcarbonat (6,7 g) wurde zu einer Lösung von 6-Bromindolin (5,1 g) und Triethylamin (3,1 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben und anschliessend die resultierende Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Ethylacetat wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (5,5 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 71 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,56 (9H, s), 3,04 (2H, t, J = 8 Hz), 3,99 (2H, t, J = 8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz). 7.03 (1H, d, J = 8 Hz), 8,04 (1H, s)
  • (53-2) 1-t-Butoxycarbonyl-6-hydroxymethylindolin:
    Figure 01400001
  • Eine 2,5 M-Lösung (7 ml) von n-Butyllithium in Hexan wurde bei –78°C in eine Lösung von 1-t-Butoxycarbonyl-6-bromindolin (3,5 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) während 5 Minuten eingetropft. Nach 10 Minuten wurde Dimethylformamid (1,4 ml) zugegeben und die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurden Ethanol (20 ml) und Natriumborhydrid (0,4 g) zum Rückstand gegeben und anschliessend die resultierende Mischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Eiswasser und Ethylacetat zur Reaktionslösung wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (1,9 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 66 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,60 (9H, s), 3,08 (2H, t, J = 8 Hz), 3,99 (2H, t, J = 8 Hz), 4,68 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,87 (1H, s)
  • (53-3) 1-Acetyl-6-chlormethylindolin:
    Figure 01410001
  • Eine Lösung von 1-t-Butoxycarbonyl-6-hydroxymethylindolin (1,9 g) in konzentrierter Salzsäure (20 ml) wurde bei 50°C über Nacht gerührt. Dann wurde sie durch Zugabe einer konzentrierten Natronlauge basisch gemacht. Nach Zugabe von Ethylacetat (40 ml) und Acetylchlorid (0,5 ml) wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,87 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 54 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,23 (3H, s), 3,20 (2H, t, J = 8 Hz), 4,09 (2H, t, J = 8 Hz), 4,59 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, s)
  • (53-4) 6-(N-Methylsulfamoylmethyl)indolin:
    Figure 01420001
  • Eine Lösung von 1-Acetyl-6-chlormethylindolin (470 mg), Natriumsulfit (330 mg) und Tricaprylylmethylammoniumchlorid (50 mg) in Wasser (30 ml) wurde unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Phosphorpentoxid (500 mg) und Phosphoroxychlorid (5 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Danach wurden Eiswasser und Ethylacetat zur Reaktionslösung gegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde eine 2 M Methylaminlösung in Tetrahydrofuran (20 ml) zum Rückstand gegeben und anschliessend die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zur Reaktionslösung wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurden die kristallinen Niederschläge gewonnen, mit Ethanol gewaschen und in 5 N Salzsäure (5 ml) gelöst, und anschliessend 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Unter Eiskühlung wurde der pH-Wert der Reaktionslösung auf pH 8 mit einer konzentrierten Natronlauge eingestellt, Chloroform zugegeben und die Schichten getrennt. Dann wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (100 mg) als weisse Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 20 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,71 (3H, s), 3,01 (2H, t, J = 8 Hz), 3,20 (1H, br-s), 3,58 (2H, t, J = 8 Hz), 4,15 (2H, s), 4,25 (1H, br-s), 6,65–6,69 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 54 – Synthese von 3-Methylindolin
    Figure 01430001
  • 3-Methylindol (1,0 g) wurde in Trifluoressigsäure (30 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde Triethylsilan (2,4 ml) zugetropft und anschliessend 1 Stunde gerührt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Dann wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,673 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 66,3 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,11 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,36 (1H, m), 3,70 (1H, t, J = 8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,73 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 55 – Synthese von 3-(4-Fluorphenyl)indolin (55-1) 2-(t-Butoxy)carbonylaminobenzylalkohol:
    Figure 01440001
  • 2-Aminobenzylalkohol (5 g) wurde wie in Synthesis, 871 (1991) berichtet behandelt, so dass die Titelverbindung (5,776 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 60,4 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,52 (9H, s), 4,69 (2H, s), 7,02 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • (55-2) 2-(t-Butoxy)carbonylaminobenzylbromid:
    Figure 01440002
  • Zu 2-(t-Butoxy)carbonylaminobenzylalkohol (4,93 g) wurde Triethylamin (0,58 ml) zugegeben, gefolgt von derselben Reaktion wie im obigen Herstellungsbeispiel 1. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (5,380 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 86,1 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,58 (9H, s), 4,51 (2H, s), 6,68 (1H, m), 7,06 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • (55-3) 2-(4-Fluorbenzyl)-N-(t-butoxy)carbonylanilin:
    Figure 01450001
  • 2-(t-Butoxy)carbonylaminobenzylbromid (2,98 g) und 4-Phenylmagnesiumbromid wurden wie in J. Organomet. C. 329, 133–138 (1987) berichtet behandelt, so dass die Titelverbindung (1,187 g) als blassgelbe Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 39,4 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,46 (9H, s), 3,93 (2H, s), 6,12 (1H, m), 6,91–7,12 (7H, m), 7,82 (1H, br-d)
  • (55-4) 1-(t-Butoxy)carbonyl-3-(4-fluorphenyl)indol:
    Figure 01450002
  • 2-(4-Fluorbenzyl)-N-(t-butoxy)carbonylanilin (0,5 g) wurde wie in Synthesis, 871 (1991) berichtet behandelt, so dass die Titelverbindung (0,340 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 68,2 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,69 (9H, s), 7,15 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,59 (2H, dd, J = 6,0, 8,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • (55-5) 3-(4-Fluorphenyl)indolin:
    Figure 01460001
  • 1-(t-Butoxy)carbonyl-3-(4-fluorphenyl)indol (0,340 g) wurde von der Schutzgruppe unter Verwendung von Trifluoressigsäure befreit und dann wie im obigen Herstellungsbeispiel 54 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,184 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 79,9 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,45 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,92 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,48 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,72 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 56 – Synthese von 3-(4-Fluorbenzyl)indolin (56-1) 3-(4-Fluorbenzyl)indol:
    Figure 01470001
  • 3-Formylindol wurde wie in Tetrahedron Lett., 1869 (1986) berichtet behandelt, so dass die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    4,05 (2H, s), 6,84 (1H, s), 6,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,15–7,19 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz)), 7,97 (1H, m)
  • (56-2) 3-(4-Fluorbenzyl)indolin:
    Figure 01470002
  • 3-(4-Fluorbenzyl)indol (2,119 g) wurde in Trifluoressigsäure (3,9 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde eine 1,0 M-Lösung (18,7 ml) von Boran/Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran in die obige Lösung getropft und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurden Ethanol (20 ml) und eine 5 N Natronlauge (46 ml) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat (200 ml) wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (1,163 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 54,4 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,80 (1H, dd, J = 8,0, 13,6 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 4,6, 13,6 Hz), 3,26 (1H, m), 3,55 (2H, m), 6,48–6,71 (2H, m), 6,92 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 5,6, 8,8 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 57 – Synthese von 3-(3-Pyridylmethyl)indolin (57-1) 3-(3-Pyridylmethyl)indol:
    Figure 01480001
  • 3-Brompyridin wurde wie in Tetrahedron Lett., 1869 (1986 berichtet behandelt, so dass die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    4,11 (2H, s), 6,92 (1H, s), 7,09 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,18 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,33 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,60 (H, m)
  • (57-2) 3-(3-Pyridylmethyl)indolin:
    Figure 01490001
  • 3-(3-Pyridylmethyl)indol (0,212 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 56-2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,253 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,83 ((1H, m), 3,06 (1H, m), 3,27 (1H, d, J = 3,2 Hz), 3,56 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,69 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,48 (1H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 58 – Synthese von 3-(4-Methoxybenzyl)indolin (58-1) 3-(4-Methoxybenzyl)indol:
    Figure 01500001
  • 1-Diethylcarbamoyl-3-formylindol (7,33 g), das gemäss dem Verfahren von Tetrahedron Lett., 1869 (1986) erhalten wurde, und 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid wurden wie in Tetrahedron Lett., 1869 (1986) berichtet behandelt, so dass die Titelverbindung (5,480 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 77,0 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,78 (3H, s), 4,06 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,90 (1H, s), 7,07 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,89 (1H, m)
  • (58-2) 3-(4-Methoxybenzyl)indolin:
    Figure 01500002
  • 3-(4-Methoxybenzyl)indol (0,5 g) wurde wie im Herstellungsbeispiel 54 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,332 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 65,7 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,76 (1H, dd, J = 8,4, 14,0 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 5,2, 14,0 Hz), 3,54 (2H, m), 3,76 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,81 (3H, s), 6,65 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,69 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,2 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 59 – Synthese von 3-(3-Methoxyphenethyl)indolin (59-1) 1-Diethylcarbamoyl-3-[2-(3-methoxyphenyl)vinyl]indol:
    Figure 01510001
  • 3-Methoxybenzyltriphenylphosphoniumchlorid (1,71 g) und 1-Diethylcarbamoyl-3-formylindol (1,71 g), das nach dem Verfahren von Tetrahedron Lett., 1869 (1986) synthetisiert worden war, wurden in Tetrahydrofuran (5 ml) wie im obigen Herstellungsbeispiel 41-1 umgesetzt, so dass die Titelverbindung (0,842 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 59,1 %).
  • (59-2) 1-Diethylcarbamoyl-3-(3-methoxyphenethyl)indol:
    Figure 01520001
  • 1-Diethylcarbamoyl-3-[2-(3-methoxyphenyl)vinyl]indol (0,842 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und katalytisch unter Verwendung von Palladium/Kohle bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck während 1 Stunde reduziert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (0,864 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: quantitativ).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,19 (6H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (4H, m), 3,42 (4H, q, J = 7,2 Hz), 3,78 (3H, s), 6,72 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (1H, s), 7,18 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,27 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,4 Hz)
  • (59-3) 3-(3-Methoxyphenethyl)indol:
    Figure 01520002
  • 1-Diethylcarbamoyl-3-(3-methoxyphenethyl)indol (0,864 g) wurde wie in Tetrahedron Lett., 7911 (1993) berichtet entschützt, so dass die Titelverbindung (0,554 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 91,1 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,00 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,78 (3H, s), 6,75 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz)), 6,93 (1H, s), 7,12 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,19 (2H, q, J = 8,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,93 (1H, m)
  • (59-4) 3-(3-Methoxyphenethyl)indol:
    Figure 01530001
  • 3-(3-Methoxyphenethyl)indol (0,554 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 56-2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,133 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 23,8 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,83 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,70 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,34 (1H, m), 3,71 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,80 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,75 (3H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, t, J = 8,0 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 60 – Synthese von 3-(3-Fluorphenethyl)indolin (60-1) 3-[2-(3-Fluorphenyl)vinyl]indol:
    Figure 01540001
  • 3-Formylindol (1,0 g) und 3-Fluorbenzylphosphoniumchlorid (2,8 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 41-1 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,598 g) als farblose Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 73,1 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    6,51 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,89 (1H, m), 7,06–7,37 (7H, m), 7,47 (1H, dd, J = 0,4, 8,0 Hz), 8,04 (1H, m)
  • (60-2) 3-(3-Fluorphenethyl)indol:
    Figure 01540002
  • 3-[2-(3-Fluorphenyl)vinyl]indol (0,598 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 59-2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,541 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 89,7 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,04 (4H, m), 6,90 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (1H, dt, J = 0,8, 8,0 Hz), 7,23 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 0,8, 8,0 Hz), 7,89 (1H, br-s)
  • (60-3) 3-(3-Fluorphenethyl)indolin:
    Figure 01550001
  • 3-(3-Fluorphenethyl)indol (0,541 g) wurde wie im obigen Herstellungsbeispiel 56-2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,582 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: quantitativ).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,87 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,72 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,26 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,30 (1H, m), 3,71 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,73 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,88 (2H, m), 7,03 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 61 – Synthese von 4-(4-Fluorphenyl)indolin
    Figure 01550002
  • Eine Mischung von 4-Bromindol (1,0 g), das gemäss dem Verfahren von J. Org. Chem. (1986, Bd. 5, Nr. 26, Seite 5106) synthetisiert worden war, 4-Fluorphenylborsäure (1,1 g) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,24 g), einer 10 %-igen wässrigen Natriumcarbonatlösung (10 ml) und Toluol (20 ml) wurde unter Rückfluss 4 Stunden erhitzt. Dann wurde Ethylacetat zur Reaktionslösung gegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt. Zum resultierenden Rückstand wurde Trifluoressigsäure (10 ml) und eine 1 M-Lösung (6,8 ml) von Boran/Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran gegeben und anschliessend die Mischung bei 0°C 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die resultierende Mischung unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurden Ethanol und Natronlauge zugegeben und die Reaktionsmischung 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat zur Reaktionslösung wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,5 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 46 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,01 (2H, t, J = 8 Hz), 3,50 (2H, t, J = 8 Hz), 3,81 (1H, br-s), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 7,02–7,10 (3H, m), 7,38–7,41 (2H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 62 – Synthese von Thiazol[5,4-f] indolin
    Figure 01570001
  • Brom (2,5 ml) wurde zu einer Lösung von 1-Acetyl-6-aminoindolin (6,0 g) und Kaliumthiocyanat (9,3 g) in Essigsäure (100 ml) getropft und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Unter Eiskühlung wurde eine 5 N Natronlauge zugegeben und die kristallinen Niederschläge durch Filtration gewonnen. Dann wurden diese Kristalle bei 60°C über Nacht luftgetrocknet und in Dimethylformamid (90 ml) gelöst. Nach Zutropfen von Isoamylnitrit (18 ml) wurde die Reaktionsmischung bei 80°C 1 Stunde gerührt und anschliessend unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurden 5 N Natronlauge und Chloroform zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt. Nach Zugabe von 5 N Salzsäure (150 ml) wurde die Mischung unter Rückfluss 30 Minuten erhitzt. Dann wurden 5 N Natronlauge und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (1,2 g) als braune pulverige Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 21 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,14 (2H, t, J = 8 Hz), 3,65 (2H, t, J = 8 Hz), 4,00 (1H, br-s), 7,28 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,83 (1H, s)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 63 – Synthese von 6-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)indolin
    Figure 01580001
  • Unter Eiskühlung wurde 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (1,4 g) zu einer Lösung (10 ml) von 1-Acetyl-6-aminoindolin (1,0 g) in Pyridin getropft und die resultierende Mischung 30 Minuten gerührt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde 5 N Salzsäure zugegeben und die resultierende Mischung 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung mit einer konzentrierten Natronlauge basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Ethanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (1,36 g) als weisse pulverige Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 82 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,95 (2H, t, J = 8 Hz), 3,64 (2H, t, J = 8 Hz), 3,78 (1H, br-s), 6,22 (1H, d, J = 8 Hz). 6.33 (1H, br-s), 6,48 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,08–7,12 (2H, m), 7,71–7,80 (2H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 64 – Synthese von 4-Methoxyindolin:
    Figure 01590001
  • Unter Eiskühlung wurde eine 1 M-Lösung (6,2 ml) eines Boran/Tetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 4-Methoxyindol (0,46 g) in Trifluoressigsäure (10 ml) getropft und die resultierende Mischung 1 Stunde gerührt.
  • Nach Zugabe von Wasser wurde die resultierende Mischung unter reduziertem Druck konzentriert und Ethanol und eine 5 N Natronlauge zugegeben und die Mischung anschliessend über Nacht gerührt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (130 mg) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 28 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,95 (2H, t, J = 8 Hz), 3,52 (2H, t, J = 8 Hz), 3,80 (1H, s), 6,28 (1H, d, J = 8 Hz), 6,30 (1H, d, J = 8 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 65 – Synthese von 1-(Piperidin-4-yl)indan (65-1) 1-Hydroxy-1-(4-pyridyl)indan:
    Figure 01600001
  • Zu 4-Brompyridin-hydrochlorid (19,4 g) wurden 2 N Natronlauge (120 ml) und Ether (300 ml) gegeben, um 4-Brompyridin zu extrahieren. Dann wurde die Etherschicht über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und auf –70°C abgekühlt. In die resultierende Mischung wurden unter Rühren 2,5 M n-Butyllithium (40 ml) getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionslösung 30 Minuten gerührt und eine Lösung (60 l) von 1-Indanon in Ether bei –70°C zugegeben. Dann wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur über 12 Stunden erwärmt. Dann wurde sie zwischen Ethylacetat und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (7,6 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 35,9 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,40–2,50 (2H, m), 2,82 (1H, br-s), 2,94–3,04 (1H, m), 3,17–3,26 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, dt, J = 8,4, 2,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30–7,37 (2H, m), 8,47 (2H, d, J = 8,0 Hz)
  • (65-2) 1-(Piperidin-4-yl)indan:
    Figure 01610001
  • Eine Mischung von 1-Hydroxy-1-(4-pyridyl)indan (6,0 g), 6 N Salzsäure (20 ml) und Ethanol (20 ml) wurde 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert und Ethanol (200 ml) und Platinoxid (0,2 g) zum Rückstand gegeben und anschliessend unter 3 kg/cm2 hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung durch Celite filtriert und mit Ethanol extrahiert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 2 N Natronlauge verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, unter reduziertem Druck konzentriert und durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat) gereinigt, so dass die Titelverbindung (4,2 g) als blassbraune pulverige Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 73,4 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,13–1,49 (3H, m), 1,51 (1H, br-s), 1,62–1,70 (1H, m), 1,72–1,82 (1H, m), 1,90–2,00 (1H, m), 2,02–2,18 (1H, m), 2,50–2,64 (2H, m), 2,75–2,92 (2H, m), 3,01–3,13 (3H, m), 7,09–7,21 (4H, m)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 66 – Synthese von 1-(Pyridin-4-yl)-6-chlor-7-azaindolin
    Figure 01620001
  • Eine Mischung von 2,6-Dichlor-3-formylmethylpyridin (5,6 g), Ethyl-4-amino-1-piperidincarboxylat (7,6 g), Platinoxid (140 mg), Essigsäure (1,0 ml) und Ethanol (100 ml) wurde katalytisch bei Normaltemperatur unter Atmosphärendruck in einem Wasserstoffstrom reduziert. Nach 6 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Ethanol-System) gereinigt. Nach Zugabe von Triethylamin (1,5 g) und o-Dichlorbenzol (100 ml) wurde die resultierende Mischung 2 Stunden auf 180°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt. Nach Zugabe von Kaliumhydroxid (10 g) und Ethylenglykol (200 ml) zum Rückstand wurde die resultierende Mischung unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung (2,3 g) als braunes Öl erhalten (Ausbeute: 33 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,71–1,89 (4H, m), 2,80–2,91 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8 Hz), 3,25–3,34 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 8 Hz), 4,11–4,23 (1H, m), 6,38 (1H, d, J = 8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 67 – Synthese von 1-(4-Piperidinyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
    Figure 01630001
  • Eine Lösung von 1-(4-Piperidinyl)-7-methoxy-3,4-dihydrocarbostyryl (1,50 g), das nach dem Verfahren von JP-A-3-173870 erhalten worden war, in THF (50 ml) wurde auf 0°C gekühlt und Lithiumaluminiumhydrid (660 mg) in 5 Portionen zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 10 Minuten gerührt und dann unter Rückfluss 4 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und Wasser (0,66 ml), eine 5 N Natronlauge (0,66 ml) und wiederum Wasser (2 ml) nacheinander zugegeben. Nach weiterer Zugabe von Magnesiumsulfat wurde die resultierende Mischung 10 Minuten gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Celite abfiltriert und das Filtrat konzentriert, so dass die Titelverbindung (1,27 g) erhalten wurde (Ausbeute: 89 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,62–1,91 (6H, m), 2,02–2,12 (1H, m), 2,64–2,75 (3H, m), 3,07–3,22 (4H, m), 3,51–3,74 (1H, m), 3,77 (3H, s), 6,13 (1H, dt, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,24 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01640001
  • Triacetoxyliertes Natriumborhydrid (760 mg) wurde zu einer Mischung von Indolin (300 mg), 1-(4-Fluorphenyl-4-piperidon (580 mg), Essigsäure (650 mg) und Dichlorethan (30 ml) gegeben und die Mischung 2 Stunden gerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat gemischt und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (470 mg) als weisse prismatische Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 63 %).
    Schmelzpunkt: 120 bis 122°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,82–1,93 (4H, m), 2,71–2,82 (2H, m), 2,92–3,01 (2H, m), 3,39–3,43 (3H, m), 3,63–3,71 (2H, m), 6,42–6,49 (1H, m), 6,60–6,65 (1H, m), 6,90–7,10 (6H, m)
    FAB-Masse: 297 (MH+)
  • BEISPIEL 2 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorbenzyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01650001
  • 4-Fluorbenzylbromid (0,067 ml) wurde in N,N-Dimethylformamid (2,5 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Fluorbenzylbromid (0,067 ml) und Triethylamin (0,075 ml) wurde die resultierende Mischung 5 Stunden gerührt. Dann wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,131 g) als farblose Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 86,1 %).
  • Dann wurde Salzsäure zum Produkt gegeben, um ein Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Hydrochlorid der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 223°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,84 (2H, br-d), 2,14 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,01 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (2H, br-d), 3,72 (1H, m), 4,27 (2H, d, J = 4,8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,63 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,31 (3H, t, J = 8,8 Hz), 7,70 (2H, dd, J = 5,6, 8,8 Hz)
    ESI-Masse: 311,1 (MH+)
  • BEISPIEL 3 – Synthese von 1-(1-Phenethylpiperidin-4-yl)indolin
    Figure 01670001
  • (2-Bromethyl)benzol (0,19 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,126 g) als farbloses Öl (Ausbeute: 77,3 %) erhalten wurde.
  • Dann wurde Salzsäure zum Produkt gegeben, um ein Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Hydrochlorid der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 234°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,89 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,09 (4H, m), 3,26 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,65 (2H, m), 3,76 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,61 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (3H, m), 7,35 (2H, m)
    FAB-Masse: 307 (MH+)
  • BEISPIEL 4 – Synthese von 1-[1-(4-Bromphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01680001
  • 4-Bromphenethylbromid (0,1 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,119 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 63,0 %).
  • Dann wurde Salzsäure zum Produkt gegeben, um ein Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Hydrochlorid (0,110 g) der Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 230°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,88 (2H, br-d), 2,09 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,09 (4H, m), 3,25 (2H, m), 3,36 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,62 (2H, br-d), 3,75 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,60 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz)
    FAB-Masse: 385 (MH+)
  • BEISPIEL 5 – Synthese von 1-[1-(3-Chlorphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01690001
  • 3-Chlorphenethylbromid (0,1 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,119 g) as farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 63,0 %).
  • Dann wurde Salzsäure zum Produkt gegeben, um ein Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Hydrochlorid (0,110 g) der Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 219°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,89 (2H, br-d), 2,11 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,09 (4H, m), 3,27 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,63 (2H, br-d), 3,77 (1H, br-t), 6,62 (2H, m), 7,02 (1H, t, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,32–7,41 (3H, m)
    FAB-Masse: 341 (MH+)
  • BEISPIEL 6 – Synthese von 1-[1-(4-Chlorphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01700001
  • 4-Chlorphenethylbromid (0,1 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,125 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 74,8 %).
  • Dann wurde Salzsäure zum Produkt gegeben, um ein Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Hydrochlorid (0,120 g) der Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 228°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,88 (2H, br-d), 2,11 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,09 (4H, m), 3,25 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,63 (2H, br-d), 3,77 (1H, br-t), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,63 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz)
    FAB-Masse: 341 (MH+)
  • BEISPIEL 7 – Synthese von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01710001
  • 1-(Piperidin-4-yl)indolin (300 mg) und 2-Fluorphenethylbromid (340 mg), die auf die gleiche Weise wie Herstellungsbeispiel 1 erhalten worden waren, wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass das Hydrochlorid (290 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 54 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 229 bis 231°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,81–1,90 (2H, m), 2,00–2,12 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01–3,16 (4H, m), 3,20–3,30 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–3,79 (3H, m), 6,53–6,60 (2H, m), 6,96–7,04 (2H, m), 7,16–7,23 (2H, m), 7,29–7,40 (2H, m), 10,80 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 325 (MH+)
  • BEISPIEL 8 – Synthese von 1-(1-(3-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01720001
  • Dicyclohexylcarbodiimid (560 mg) wurde zu einer Lösung von 1-(Piperidin-4-yl)indolin (500 mg) in Methylenchlorid (30 ml) gegeben und anschliessend bei 0°C gerührt. Nach 1 Stunde wurde 3-Fluorphenylessigsäure (420 mg) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die kristallinen Niederschläge wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran (30 ml) verdünnt. Dann wurde Lithiumaluminiumhydrid (290 mg) portionsweise unter Eiskühlung und Rühren zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Unter Eiskühlung wurden Wasser (0,29 ml), 5 N Natronlauge (0,87 ml) und wieder Wasser (0,29 ml) vorsichtig in die Reaktionslösung eingetropft und anschliessend kräftig gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert und über Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt. Dann wurde das erhaltene Produkt zum Hydrochlorid auf herkömmliche Weise umgewandelt, so dass das Hydrochlorid der Titelverbindung (550 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 61 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 231 bis 234°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–1,89 (2H, m), 1,93–2,07 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,11 (4H, m), 3,23–3,35 (4H, m), 3,58–3,75 (3H, m), 6,51–6,57 (2H, m), 6,95–7,03 (2H, m), 7,06–7,19 (2H, m), 7,35–7,41 (2H, m)
    FAB-Masse: 325 (MH+)
  • BEISPIEL 9 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01730001
  • Eine 2,5 M-Lösung (0,36 ml) von n-Butyllithium in Hexan wurde über 10 Minuten in eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (300 mg) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei –78°C eingetropft. Nach 10 Minuten wurde die resultierende Mischung mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat gemischt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Ethanol-System) gereinigt. Dann wurde das erhaltene Produkt auf herkömmliche Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (240 mg) der Titelverbindung als weisse Nadeln erhalten wurde (Ausbeute: 90 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 233°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–1,90 (2H, m), 2,00–2,13 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,14 (4H, m), 3,19–3,28 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,58–3,63 (2H, m), 3,69–3,79 (1H, m), 6,51–6,60 (2H, m), 6,94–7,08 (2H, m), 7,12–7,20 (2H, m), 7,29–7,39 (2H, m), 10,70 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 325 (MH+)
  • BEISPIEL 10 – Synthese von 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01740001
  • 1-(Piperidin-4-yl)indolin (500 mg) und 2,4-Difluorphenylessigsäure (470 mg) wurden wie in Beispiel 8 behandelt, so dass das Hydrochlorid (720 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 76 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 226 bis 227°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–2,08 (4H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,15 (4H, m), 3,20–3,29 (4H, m), 3,40–3,75 (3H, m), 6,49–6,57 (2H, m), 6,94–7,04 (2H, m), 7,07–7,12 (1H, m), 7,23–7,30 (1H, m), 7,39–7,46 (1H, m)
    FAB-Masse: 343 (MH+)
  • BEISPIEL 11 – Synthese von 1-[1-(3,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01750001
  • 3,4-Difluorphenylessigsäure (0,095 g) wurde in Tetrahydrofuran (5,0 ml) gelöst. Nach Zugabe von 1,1-Carbonyldiimidazol (0,089 g) zur resultierenden Lösung wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und anschliessend 1-(Piperidin-4-yl)indolin (0,1 g) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die resultierende Mischung mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) zu einem farblosen Öl gereinigt. Dann wurde dieses Produkt in Tetrahydrofuran (2,5 ml) gelöst und Lithiumaluminiumhydrid (0,046 g) unter Eiskühlung zugegeben und anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung der Reaktionslösung wurden Wasser (0,05 ml), 5 N Natronlauge (0,05 ml) und wieder Wasser (0,15 ml) zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,190 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: quantitativ).
  • Dann wurde Salzsäure zum Produkt gegeben, um ein Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Hydrochlorid (0,120 g) der Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 223°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,87 (2H, br-d), 2,06 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,09 (4H, m), 3,28 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,62 (2H, br-d), 3,74 (1H, br-t), 6,57 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,58 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,16 (1H, m), 7,39–7,46 (2H, m)
    FAB-Masse: 343 (MH+)
  • BEISPIEL 12 – Synthese von 1-[1-(3,5-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01760001
  • 3,5-Difluorphenylessigsäure (0,189 g) wurde wie in Beispiel 11 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,342 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: quantitativ).
  • Dann wurde Salzsäure zum Produkt gegeben, um ein Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Hydrochlorid (0,268 g) der Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 208°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,89 (2H, br-d), 2,12 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,09 (4H, m), 3,27 (2H, m), 3,36 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,61 (2H, br-d), 3,78 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,64 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,14–7,18 (1H, m), 7,38–7,45 (2H, m)
    FAB-Masse: 343 (MH+)
  • BEISPIEL 13 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenylpropyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01780001
  • Ethanol (50 ml) wurde zu 4-Fluorzimtsäure (5 g) gegeben und dann Ethylacetat weiter zugesetzt, um sie vollständig aufzulösen. Nach Zugabe eines Palladium/Kohle-Katalysators wurde eine katalytische Reduktion unter Atmosphärendruck durchgeführt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Ein Teil (0,082 g) der resultierenden farblosen Kristalle wurde in Tetrahydrofuran (5,0 ml) gelöst und Carbonyldiimidazol (0,079 g) und 1-(4-Piperidyl)indolin (0,1 g) zugegeben und anschliessend bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass eine blassgelbe ölige Substanz (0,171 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde in Tetrahydrofuran (5,0 ml) gelöst und Lithiumaluminiumhydrid (0,046 g) unter Eiskühlung zugegeben. Nach Erwärmen unter Rückfluss während 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung wieder eisgekühlt und Wasser (0,05 ml), 5 N Natronlauge (0,05 ml) und wieder Wasser (0,15 ml) zugegeben. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,113 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 68,1 %).
  • Dann wurde Salzsäure zum Produkt gegeben, um ein Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Hydrochlorid (hygroskopisch) der Titelverbindung erhalten.
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83 (2H, br-d), 1,97–2,14 (4H, m), 2,64 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,90 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,00 (4H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,54 (2H, br-d), 3,73 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,61 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,14 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, dd, J = 5,6, 8,8 Hz)
    ESI-Masse: 339,2 (MH+)
  • BEISPIEL 14 – Synthese von 1-{1-[2-(4-Fluorphenyl)propyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 01790001
  • 1-(4-Piperazinyl)indolin (0,20 g) wurde in Dimethylformamid (3 ml) gelöst und 4-(2-Brom-1-methylethyl)fluorbenzol (10,0 g) und Triethylamin (0,14 ml) zur resultierenden Lösung gegeben und anschliessend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die flüssige Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Methanol/Methylenchlorid-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (178 mg) als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,37 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,60–2,10 (8H, m), 2,85–3,50 (8H, m), 6,36 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,58 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,97–7,07 (4H, m), 7,25–7,30 (2H, m)
    FAB-Masse: 339 (MH+)
  • BEISPIEL 15 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenylbutyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01800001
  • 1-(Piperidin-4-yl)indolin (1,0 g) und 4-(4-Fluorphenyl)buttersäure (0,9 g) wurden wie in Beispiel 8 behandelt, so dass das Hydrochlorid (0,23 g) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 12 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 204 bis 206°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,51–1,71 (4H, m), 1,79–1,86 (2H, m), 1,89–2,02 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7 Hz), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 2,92–3,07 (4H, m), 3,29 (2H, t, J = 7 Hz), 3,47–3,53 (2H, m), 3,62–3,72 (1H, m), 6,48–6,56 (2H, m), 6,92–7,02 (2H, m), 7,06–7,12 (2H, m), 7,20–7,28 (2H, m), 9,99 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 353 (MH+)
  • BEISPIEL 16 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]methylindolin
    Figure 01810001
  • 1-Fluorphenethyl-4-formylpiperidin (0,240 g) und Indolin (0,095 ml) wurden in 1,2-Dichlorethan (3,5 ml) gelöst. Nach sukzessiver Zugabe von Essigsäure (0,29 ml) und triacetoxyliertem Natriumborhydrid (0,36 g) wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurde sie mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat gemischt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,211 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 73,3 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (28 mg) zum Produkt gegeben, um ein Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Aceton umkristallisiert. So wurde das Oxalat der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 201 bis 206°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,57 (2H, m), 1,90 (1H, m), 1,95 (2H, m), 2,92 (6H, m), 3,07 (2H, m), 3,23 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,57 (2H, br-d), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,58 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, dd, J = 5,2, 8,8 Hz)
    ESI-Masse: 339,1 (MH+)
  • BEISPIEL 17 – Synthese von 1-{2-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]ethyl}indolin
    Figure 01830001
  • Indolin (170 mg), 1-(4-Fluorphenethyl)-4-piperidinacetaldehyd (360 mg), Essigsäure (440 mg) und triacetoxyliertes Natriumborhydrid (490 mg) wurden wie in Beispiel 1 behandelt, so dass das Hydrochlorid (270 mg) der Titelverbindung als weisse Prismen erhalten wurde (Ausbeute: 48 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 159 bis 161°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,45–1,70 (5H, m), 1,89–1,98 (2H, m), 2,80–3,10 (8H, m), 3,14–3,36 (4H, m), 3,50–3,58 (2H, m), 6,50–6,58 (2H, m), 6,96–7,03 (2H, m), 7,16–7,21 (2H, m), 7,30–7,38 (2H, m), 10,16 (1H, m)
    FAB-Masse: 353 (MH+)
  • BEISPIEL 18 – Synthese von 1-[1-(4-Methoxyphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01840001
  • 4-Methoxyphenethylbromid (0,23 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,131 g) als farblose Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 86,1 %).
  • Dann wurde Salzsäure zum Produkt gegeben, um ein Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Hydrochlorid der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 244°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,88 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,00 (2H, m), 3,10 (2H, m), 3,21 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,63 (2H, br-d), 3,73 (3H, s), 3,74 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,59 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8, Hz)
    FAB-Masse: 337 (MH+)
  • BEISPIEL 19 – Synthese von 1-[1-(3-Methoxyphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01850001
  • 3-Methoxyphenethylalkohol wurde wie im Herstellungsbeispiel 1 behandelt. Dann wurde die so erhaltene blassgelbe ölige Substanz (0,23 g) wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,150 g) als farblose Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 45,4 %).
  • Dann wurde Salzsäure zum Produkt gegeben, um ein Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Hydrochlorid der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 229°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,88 (2H, br-d), 2,14 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,07 (4H, m), 3,25 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,63 (2H, br-d), 3,75 (3H, s), 3,77 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,45 (1H, m), 6,81–6,88 (3H, m), 7,05 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    FAB-Masse: 337 (MH+)
  • BEISPIEL 20 – Synthese von 1-[1-(4-Hydroxyphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01860001
  • 1-[1-(4-Methoxyphenethyl)piperidin-4-yl)indolin (0,23 g) wurde in einer 47 %-igen wässrigen Bromwasserstofflösung (5 ml) gelöst und die resultierende Lösung unter Rückfluss 90 Minuten erhitzt. Nach Abkühlung wurde die resultierende Mischung in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (pH 9 bis 10) gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,113 g) als farblose Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 75,7 %).
  • Dann wurde Salzsäure zum Produkt gegeben, um ein Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Hydrochlorid der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 240°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,87 (2H, m), 2,09 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,95 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,62 (2H, br-d), 3,75 (1H, m), 6,61 (2H, m), 6,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (4H, m), 10,69 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 323 (MH+)
  • BEISPIEL 21 – Synthese von 1-[1-(4-Cyanophenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01870001
  • 1-[1-(4-Hydroxyiminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin (0,466 g) wurde in Methylenchlorid (6,5 ml) gelöst und Triethylamin (0,35 ml) zugegeben. In einer Stickstoffatmosphäre bei –78°C wurde Trifluoressigsäureanhydrid (0,14 ml) in die resultierende Lösung eingetropft, gefolgt von 3 Stunden Rühren. Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Methylenchlorid/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,126 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 28,9 %).
  • Dann wurde Salzsäure zum Produkt gegeben, um ein Salz zu erzeugen. So wurde das Hydrochlorid der Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 228°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,89 (2H, br-d), 2,12 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,12 (2H, m), 3,21 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,63 (2H, br-d), 3,76 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,61 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,0 Hz)
    FAB-Masse: 332 (MH+)
  • BEISPIEL 22 – Synthese von 1-[1-(3-Hydroxymethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01880001
  • 3-(t-Butyl)dimethylsilyloxymethylphenethylbromid (0,22 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,116 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 31,9 %).
    Freie Verbindung:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,75–1,84 (4H, m), 2,15 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,84 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,14 (2H, br-t), 3,37 (1H, m), 3,39 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,68 (2H, s), 6,39 (1H, d), 6,60 (1H, t), 7,03 (2H, m), 7,12–7,35 (4H, m)
  • Dann wurde Salzsäure (0,372 g) zum Produkt gegeben, um ein Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol-Aceton-Mischungen umkristallisiert. So wurde das Hydrochlorid der Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt: 218°C
  • BEISPIEL 23 – Synthese von 1-[1-(4-Hydroxymethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01890001
  • 4-(2-Bromethyl)benzylalkohol (0,2 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,177 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 53,7 %).
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,79 (4H, m), 2,12 (2H, dt, J = 2,8, 11,6 Hz), 2,59 (2H, m), 2,81 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,12 (2H, br-d), 3,38 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (1H, m), 4,65 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,61 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,11 (1H, s)
  • Dann wurde Salzsäure zum Produkt gegeben, um das Hydrochlorid der Titelverbindung erhalten.
    FAB-Masse: 337 (MH+)
  • BEISPIEL 24 – Synthese von 1-{1-[4-(2-Hydroxyethyl)phenethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 01900001
  • 4-[2-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]phenethylbromid (0,2 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass ein blassgelbes Öl (0,113 g) erhalten wurde. Dann wurde dieses Produkt in Tetrahydrofuran (1,0 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde eine 2,0 M-Lösung (0,49 ml) von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die flüssige Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (0,086 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: quantitativ).
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,88 (4H, m), 2,31 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,95 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,21 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,41 (1H, d, 6,60 (1H, t), 7,03 (2H, m), 7,18 (4H, s)
  • Dann wurde Oxalsäure (0,372 g) zum obigen Produkt gegeben, um das Oxalat als braunes Öl zu ergeben.
    FAB-Masse: 351 (MH+)
  • BEISPIEL 25 – Synthese von 1-{1-[4-(1-Hydroxyethyl)phenethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 01910001
  • 4-(1-Hydroxyethyl)phenethylbromid (0,2 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,044 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 12,6 %).
  • Dann wurde Oxalsäure zum obigen Produkt gegeben, um ein Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert, so dass das Oxalat erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 132°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,30 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,86 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,92 (4H, m), 3,15 (2H, m), 3,32 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,54 (2H, m), 3,67 (1H, m), 4,69 (1H, q, J = 6,7 Hz), 6,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    FAB-Masse: 351 (MH+)
  • BEISPIEL 26 – Synthese von 1-{1-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 01920001
  • N,N-Dimethylformamid (2,5 ml) wurde zu 1-[1-(4-Hydroxyphenethyl)piperidin-4-yl]indolin (0,1 g), Kaliumcarbonat (0,081 g) und 1-Brom-2-di(t-butyl)dimethylsilyloxyethan (0,20 g) gegeben und die resultierende Mischung erhitzt und bei 80°C 28 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wurde sie mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass ein farbloses Öl erhalten wurde. Dann wurde dieses Produkt in Tetrahydrofuran (1,3 ml) gelöst und eine 2,0 M-Lösung (0,88 ml) von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugegeben und anschliessend die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,124 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 69,0 %).
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,80 (4H, m), 2,11 (2H, dt, J = 3,2, 11,6 Hz), 2,58 (2H, m), 2,76 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,12 (2H, br-d), 3,39 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (1H, m), 3,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,06 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,40 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz)
    ESI-Masse: 367,2 (MH+)
  • Dann wurde Salzsäure zum obigen Produkt gegeben, um das Hydrochlorid der Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 229°C
  • BEISPIEL 27 – Synthese von 1-[1-(4-Trifluormethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01930001
  • 1-(Piperidin-4-yl)indolin (1,0 g) und 4-Trifluormethylphenylessigsäure (1,0 g) wurden wie in Beispiel 8 behandelt, so dass das Hydrochlorid (0,98 g) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 48 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 212°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–1,89 (2H, m), 1,94–2,09 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 8 Hz), 3,02–3,20 (4H, m), 3,28–3,36 (4H, m), 3,60–3,79 (3H, m), 6,52–6,58 (2H, m), 6,96–7,04 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8 Hz)
    FAB-Masse: 375 (MH+)
  • BEISPIEL 28 – Synthese von 1-[1-(4-Methansulfonylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01940001
  • 1-(Piperidin-4-yl)indolin (200 mg) und 4-Methansulfonylphenethylbromid (290 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (180 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 43 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 208 bis 210°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,69–1,86 (4H, m), 2,10–2,18 (2H, m), 2,61–2,67 (2H, m), 2,87–2,98 (4H, m), 3,04 (3H, s), 3,06–3,14 (2H, m), 3,35–3,44 (3H, m), 6,41 (1H, d, J = 8 Hz), 6,60 (1H, t, J = 8 Hz), 7,01–7,06 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz)
    FAB-Masse: 385 (MH+)
  • BEISPIEL 29 – Synthese von 1-[1-(4-Nitrophenethyl)piperidin-4-yl)indolin
    Figure 01950001
  • 1-(Piperazin-4-yl)indolin (2,00 g) wurde in Dimethylformamid (20 ml) gelöst und 4-(2-Bromethyl)nitrobenzol (10,0 g) und Triethylamin (2,9 ml) zugegeben und anschliessend wurde die resultierende Mischung bei 100°C über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser zur Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (1,05 g) als leicht gelber Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,70–1,90 (4H, m), 2,14–2,22 (2H, m), 2,64–2,72 (4H, m), 2,90–3,00 (2H, m), 3,08–3,16 (2H, m), 3,36–3,46 (3H, m), 6,41 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,02–7,08 (2H, m), 7,35–7,40 (2H, m), 8,13–8,18 (2H, m)
    FAB-Masse: 352 (MH+)
    Schmelzpunkt: 95 bis 97°C
  • BEISPIEL 30 – Synthese von 1-[1-(4-Aminophenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01960001
  • 1-[1-(4-Nitrophenethyl)piperidin-4-yl]indolin (780 g) wurde in Methanol (7 ml) gelöst und konzentrierte Salzsäure (0,5 ml) wurde in die resultierende Lösung getropft. Anschliessend wurde die resultierende Mischung katalytisch unter Atmosphärendruck in Gegenwart eines Palladiumkatalysators reduziert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde eine 1 N Natronlauge zum Filtrat gegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung (620 mg) als Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,70–1,85 (4H, m), 2,06–2,15 (2H, m), 2,52–2,60 (2H, m), 2,67–2,75 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,08–3,16 (2H, m), 3,35–3,45 (3H, m), 3,57 (2H, br-s), 6,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,57–6,67 (3H, m), 6,97–7,02 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    FAB-Masse: 322 (MH+)
  • BEISPIEL 31 – Synthese von 1-[1-(4-Methylsulfonylaminophenethyl)piperidin-4-yl]indolin und 1-{1-[4-Bis(methylsulfonyl)aminophenethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 01970001
  • 1-[1-(4-Aminophenethyl)piperidin-4-yl]indolin (140 mg) wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurden Methansulfonylchlorid (0,12 ml) und Triethylamin (0,1 ml) zur resultierenden Lösung gegeben und anschliessend 45 Minuten gerührt. Nach Zugabe einer 10 %-igen Kaliumcarbonatlösung wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand (150 mg) durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, um so nacheinander 1-{1-[4-Bis(methylsulfonyl)aminophenethyl]piperidin-4-yl}indolin (50 mg) und 1-[1-(4-Methylsulfonylaminophenethyl)piperidin-4-yl]indolin (35 mg) jeweils als Öl zu ergeben.
  • (1) 1-{1-[4-Bis(methylsulfonyl)aminophenethyl]piperidin-4-yl}indolin:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    • 1,71–1,87 (4H, m), 2,09–2,18 (2H, m), 2,60–2,66 (2H, m), 2,83–2,89 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,08–3,15 (2H, m), 3,35–3,45 (3H, m), 3,39 (6H, s), 6,41 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,60 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,01–7,07 (2H, m), 7,25–7,33 (4H, m)
    • FAB-Masse: 478 (MH+)
  • (2) 1-[1-(4-Methylsulfonylaminophenethyl)piperidin-4-yl] indolin:
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    • 1,52–1,66 (4H, m), 2,00–2,08 (2H, m), 2,64–2,70 (2H, m), 2,80–2,86 (2H, m), 2,96–3,02 (2H, m), 3,25–3,40 (3H, m), 3,32 (3H, s), 6,41 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,48 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,91–6,99 (2H, m), 7,07–7,19 (4H, m)
    • FAB-Masse: 400 (MH+)
  • BEISPIEL 32 – Synthese von 1-[1-(4-Acetamidophenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 01990001
  • 1-[1-(4-Aminophenethyl)piperidin-4-yl]indolin (310 mg) wurde in Methylenchlorid (3 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde Acetylchlorid (0,103 ml) zur resultierenden Lösung gegeben und anschliessend die erhaltene Mischung 45 Minuten gerührt. Nach Zugabe einer 10 %-igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung wurde die Reaktionslösung it Ethylacetat extrahiert. Dann wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (200 mg) als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,70–1,86 (4H, m), 2,08–2,16 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,56–2,62 (2H, m), 2,76–2,82 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,08–3,14 (2H, m), 3,35–3,44 (3H, m), 6,41 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,60 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, br-s), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz)
    FAB-Masse: 364 (MH+)
  • BEISPIEL 33 – Synthese von 1-[1-(4-Ethylaminophenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 02000001
  • 1-[1-(4-Acetaminophenethyl)piperidin-4-yl]indolin (135 mg) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von Lithiumaluminiumhydrid (28 mg) bei Raumtemperatur wurde die resultierende Mischung unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (40 mg) als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,72–1,86 (4H, m), 2,06–2,14 (2H, m), 2,54–2,60 (2H, m), 2,68–2,76 (2H, m), 2,91–2,98 (2H, m), 3,09–3,16 (3H, m), 3,35–3,44 (4H, m), 6,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,54–6,70 (3H, m), 7,00–7,07 (4H, m)
  • BEISPIEL 34 – Synthese von 1-[1-(4-Hydroxyiminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 02010001
  • 4-(2-Bromethyl)benzaldoxim (0,49 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,480 g) als blassgelbe Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 70,1 %).
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,87 (4H, m), 2,19 (2H, dt, J = 3,0, 11,2 Hz), 2,68 (2H, m), 2,89 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,20 (2H, br-d), 3,40 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,43 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,61 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,11 (1H, s)
  • Dann wurde Salzsäure zum Produkt gegeben, um das hygroskopische und amorphe Hydrochlorid der Titelverbindung zu erhalten.
    FAB-Masse: 350 (MH+)
  • BEISPIEL 35 – Synthese von 1-[1-(4-Aminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 02020001
  • 1-[1-(4-Hydroxyiminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin (2,71 g) wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde Lithiumaluminiumhydrid (0,59 g) zugegeben und die resultierende Mischung unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung eisgekühlt und dann wieder Wasser (0,6 ml), 5 N Natronlauge (0,6 ml) und wiederum Wasser (1,8 ml) zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat mit Ethylacetat gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (1,462 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 56,2 %).
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,58 (2H, m), 1,79 (4H, m), 2,12 (2H, dt, J = 3,0, 11,6 Hz), 2,61 (2H, m), 2,81 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,13 (2H, br-d), 3,39 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (1H, m), 3,84 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz)
  • Dann wurde Salzsäure zum Produkt gegeben, um das hygroskopische und amorphe Hydrochlorid der Titelverbindung zu erhalten.
    FAB-Masse: 336 (MH+)
  • BEISPIEL 36 – Synthese von 1-[1-(4-Acetamidomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 02030001
  • 1-[1-(4-Aminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin (0,6 g) wurde in Tetrahydrofuran (9,0 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde Acetylchlorid (0,14 ml) zugetropft und die resultierende Mischung 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Cromatorex-NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,518 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 79,2 %).
  • Dann wurde Salzsäure zum Produkt gegeben, so dass das blassgelbe hygroskopische und amorphe Hydrochlorid der Titelverbindung erhalten wurde.
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,86 (3H, s), 1,90 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,08 (4H, m), 3,23 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,63 (2H, br-d), 3,74 (1H, m), 4,22 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,59 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,23 (4H, s), 8,36 (1H, t, J = 6,0 Hz)
    FAB-Masse: 378 (MH+)
  • BEISPIEL 37 – Synthese von 1-[1-(4-Chloracetamidomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 02040001
  • 1-[1-(4-Aminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin (0,1 g) und Chloracetylchlorid (0,026 ml) wurden wie in Beispiel 36 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,074 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 62,1 %).
    Freie Verbindung:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,79 (4H, m), 2,12 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,12 (2H, br-d), 3,39 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (1H, m), 4,13 (2H, s), 4,46 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,41 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,83 (1H, br-s), 7,04 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,20 (4H, m)
  • Dann wurde Oxalsäure (8 mg) zur obigen freien Verbindung gegeben, um ein Salz zu erzeugen, und anschliessend aus einer Lösungsmittelmischung von Ethanol mit Isopropylether umkristallisiert. So wurde das Oxalat (0,054 g) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 138°C
    FAB-Masse: 412 (MH+)
  • BEISPIEL 38 – Synthese von 1-[1-(4-Methansulfonylaminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 02050001
  • 1-[1-(4-Aminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin (0,120 g) und Methansulfonylchlorid (0,030 ml) wurden wie in Beispiel 36 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,078 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 54,5 %).
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,85 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,86 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,28 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,42 (1H, m), 4,30 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,63 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 8 Hz), 6,61 (1H, t, J = 8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8 Hz)
  • Dann wurde Oxalsäure (18 mg) zur obigen freien Verbindung gegeben und anschliessend aus einer Lösungsmittelmischung von Aceton mit Wasser umkristallisiert, so dass das Oxalat der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 199°C
    FAB-Masse: 414 (MH+)
  • BEISPIEL 39 – Synthese von 1-[1-(4-Propionylaminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]-3-methylindolin
    Figure 02060001
  • 1-[1-(4-Aminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]-3-methylindolin (0,1 g) und Propionylchlorid (0,028 ml) wurden wie in Beispiel 36 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,122 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: quantitativ).
  • Dann wurde Oxalsäure (13 mg) zugegeben und aus Ethylacetat umkristallisiert, so dass das Oxalat (0,064 g) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 96 bis 105°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,02 (3H, t, J = 8,4 Hz), 1,86 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,13 (2H, q, J = 8,4 Hz), 2,81 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,91 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,10 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,49 (2H, br-d), 3,64 (1H, m), 4,22 (2H, s), 6,52 (2H, m), 7,01 (2H, m), 7,20 (4H, m)
    FAB-Masse: 392 (MH+)
  • BEISPIEL 40 – Synthese von 1-[1-(4-Carbamoylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 02070001
  • 4-Carbamoylphenethylbromid (0,135 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,097 g) als blassgelbe Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 56,6 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (13 mg) zugegeben, so dass das amorphe Oxalat der Verbindung erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 178 bis 193°C Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,78 (4H, m), 2,61 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,94 (4H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,34 (2H, m), 3,55 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,53 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,31 (1H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,93 (1H, m)
    ESI-Masse: 350,1 (MH+)
  • BEISPIEL 41 – Synthese von 1-[1-(4-N-Isopropylcarbamoylmethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 02080001
  • N-Isopropyl-4-(2-bromethyl)phenylacetamid (0,029 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,040 g) als farblose Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 92,1 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (5 mg) zugegeben, so dass das amorphe Oxalat der Titelverbindung erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 88 bis 96°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,64 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,82 (4H, m), 2,82–2,92 (6H, m), 3,06 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,33 (2H, s), 3,46 (2H, m), 3,63 (1H, m), 9,79 (1H, g, J = 6,8 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8 Hz), 6,54 (1H, t, J = 8 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (4H, s), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz)
    ESI-Masse: 406,25 (MH+)
  • BEISPIEL 42 – Synthese von 1-[1-(4-Sulfamoylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 02090001
  • 1-(Piperidin-4-yl)indolin (300 mg) und 4-Sulfamoylphenethylbromid (400 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (60 mg) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 10 %).
    Schmelzpunkt: 207 bis 210°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,70–1,87 (4H, m), 2,11–2,20 (2H, m), 2,60–2,66 (2H, m), 2,86–2,98 (4H, m), 3,08–3,15 (2H, m), 3,34–3,45 (3H, m), 6,41 (1H, d, J = 8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01–7,08 (2H, m), 7,36 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz)
    FAB-Masse: 386 (MH+)
  • BEISPIEL 43 – Synthese von 1-{1-[3-(2-Hydroxyethoxy)phenethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02100001
  • 3-[2-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethoxy]phenethylbromid (0,33 g) wurde wie in Beispiel 24 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,197 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 53,8 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (48 mg) zugegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 118°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,86 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,92 (4H, m), 3,17 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,53 (2H, br-d), 3,67 (1H, m), 3,71 (2H, t, J = 9,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 9,0 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,55 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,83 (2H, m), 6,87 (1H, br-s), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,4 Hz)
    FAB-Masse: 367 (MH+)
  • BEISPIEL 44 – Synthese von 1-{1-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02110001
  • N,N-Dimethylformamid (2,5 ml) wurde zu 1-[1-(4-Hydroxyphenethyl)piperidin-4-yl]indolin (0,1 g), Kaliumcarbonat (0,081 g) und 2-Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (0,078 g) gegeben und anschliessend bei 80°C über Nacht (12 Stunden) gerührt. Nach Abkühlung wurde die resultierende Mischung mit Ethylacetat (200 ml) gemischt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,052 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 27,0 %).
  • Dann wurde Salzsäure zugegeben, um das Hydrochlorid der Titelverbindung zu erzeugen.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 258 bis 259°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,87 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,82 (6H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,06 (4H, m), 3,21 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,48 (2H, m), 3,63 (2H, br-d), 3,75 (1H, m), 4,37 (2H, t, J = 4,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,60 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz)
    ESI-Masse: 394,2 (MH+)
  • BEISPIEL 45 – Synthese von 1-{1-[3,4-Di(hydroxymethyl)phenethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02120001
  • 3,4-Di[(t-Butyl)dimethylsilyloxymethyl]phenethylbromid (0,421 g) wurde wie in Beispiel 24 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,318 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 98,6 %).
  • Dann wurde Salzsäure zugegeben, um ein Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert, so dass das Hydrochlorid (0,617 g) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 47,1 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 178°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,89 (2H, m), 1,04 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,08 (4H, m), 3,25 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,66 (2H, br-d), 3,73 (1H, m), 4,50 (2H, s), 4,53 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,58 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    FAB-Masse: 367 (MH+)
  • BEISPIEL 46 – Synthese von 1-{1-[3,4-(Methylendioxy)phenethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02130001
  • 3,4-(Methylendioxy)phenylessigsäure (0,198 g) wurde wie in Beispiel 11 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,304 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 89,8 %).
  • Dann wurde Salzsäure zugegeben, so dass ein Salz entstand, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert, so dass das Hydrochlorid der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 236°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,88 (2H, br-d), 2,12 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,03 (4H, m), 3,20 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,61 (2H, br-d), 3,78 (1H, m), 5,99 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,88 (2H, m), 7,06 (2H, m)
    FAB-Masse: 361 (MH+)
  • BEISPIEL 47 – Synthese von 1-{1-[2-(4-Chlorphenylsulfonylamino)ethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02140001
  • 1-[1-(2-Aminoethyl)piperidin-4-yl]indolin (113 mg) wurde in Chloroform (3 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid (97 mg) zugegeben und die resultierende Mischung 6 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Reaktionslösung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand (205 mg) durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Methanol/Methylenchlorid-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (134 mg) als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,54–1,66 (2H, m), 1,71–1,78 (2H, m), 1,99–2,07 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,70–2,76 (2H, m), 2,94–3,02 (4H, m), 3,28–3,40 (3H, m), 5,30 (1H, br-s), 6,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,59–6,63 (1H, m), 7,00–7,08 (2H, m), 7,47–7,52 (2H, m), 7,80–7,84 (2H, m)
    FAB-Masse: 420 (MH+)
  • BEISPIEL 48 – Synthese von 1-{1-[2-(4-Methoxyphenylsulfonylamino)ethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02150001
  • 1-[1-(2-Aminoethyl)piperidin-4-yl]indolin (113 mg) wurde in Chloroform (3 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (95 mg) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Reaktionslösung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand (80 mg) durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Methanol/Methylenchlorid-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (45 mg) als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,54–1,76 (4H, m), 1,96–2,04 (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,67–2,74 (2H, m), 2,93–3,00 (4H, m), 3,27–3,36 (1H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,86 (3H, s), 5,19 (1H, br-s), 6,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,58–6,62 (1H, m), 6,95–7,08 (4H, m), 7,78–7,83 (2H, m)
    FAB-Masse: 416 (MH+)
  • BEISPIEL 49 – Synthese von 1-{1-[2-(4-Pyridyl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02160001
  • 1-(4-Piperidyl)indolin (0,1 g) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Vinylpyridin (0,16 ml) wurde die resultierende Mischung unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Toluol/Aceton-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,064 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 42,5 %).
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,74–1,85 (4H, m), 2,15 (2H, dt, J = 2,8,12,0 Hz), 2,64 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,10 (2H, br-d), 3,39 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,61 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 (2H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz), 8,50 (2H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz)
  • Dann wurde Salzsäure zum obigen Produkt gegeben, so dass das Hydrochlorid der Titelverbindung als hygroskopischer blassgelber amorpher Feststoff erhalten wurde.
    FAB-Masse: 308 (MH+)
  • BEISPIEL 50 – Synthese von 1-{1-[2-(2-Pyridyl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02170001
  • 2-Vinylpyridin (0,16 ml) wurde wie in Beispiel 49 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,041 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 27,2 %).
  • Dann wurde Salzsäure zugegeben, um das Salz zu ergeben, und anschliessend aus Ethanol-Isopropylether-Mischungen umkristallisiert, so dass das Hydrochlorid (0,036 g) der Titelverbindung erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 258 bis 260°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,89 (2H, br-d), 2,16 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,20 (2H, m), 3,38 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,61 (6H, m), 3,83 (1H, br-t), 6,66 (2H, m), 7,05 (1H, t, J = 8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,89 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,47 (1H, m), 8,82 (1H, d, J = 5,2 Hz)
    FAB-Masse: 308 (MH+)
  • BEISPIEL 51 – Synthese von 1-{1-[2-(3-Pyridyl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02180001
  • 3-(2-Bromethyl)pyridin (0,481 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,601 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 75,5 %).
  • Dann wurde Oxalsäure zugegeben, um das Salz zu ergeben, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert, so dass das Oxalat der Titelverbindung erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 174°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,92 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,04 (4H, m), 3,10 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,61 (2H, br-d), 3,72 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,56 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,00 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 4,8,7,6 Hz), 7,74 (1H, ddd, J = 1,6, 1,6, 7,6 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), 8,53 (1H, J = 1,6 Hz)
    ESI-Masse: 308 (MH+)
  • BEISPIEL 52 – Synthese von 1-{1-[2-(2-Methoxy-5-pyridyl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02190001
  • 1-Brom-2-(2-methoxypyridin-5-yl)ethan (1,221 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (1,394 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 82,6 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (0,372 g) zur Erzeugung des Salzes zugegeben und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert, so dass das Oxalat der Titelverbindung erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 173°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83–1,95 (4H, br-d), 2,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,94 (4H, m), 3,15 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,53 (2H, br-d), 3,68 (1H, m), 3,83 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz)
    FAB-Masse: 338 (MH+)
  • BEISPIEL 53 – Synthese von 1-{1-[2-(3-Methoxypyridin-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02200001
  • 5-(2-Bromethyl)-3-methoxypyridin (0,181 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (1,104 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 37,1 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (28 mg zur Erzeugung des Salzes zugegeben und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert, so dass das Oxalat (0,077 g) der Titelverbindung erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 220°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,89 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,99 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,54 (2H, br-d, 3,68 (1H, m), 3,83 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,55 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,11 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,19 (1H, t, J = 2,0 Hz)
    FAB-Masse: 338 (MH+)
  • BEISPIEL 54 – Synthese von 1-{1-[2-(2-Cyanopyridin-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02210001
  • 1-Brom-2-(2-cyanopyridin-5-yl)ethan (0,406 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,068 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 9,7 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (18 mg) zur Erzeugung eines Salzes zugegeben und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert, so dass das Oxalat der Titelverbindung erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 136°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,82 (4H, m), 2,81 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,07 (2H, m), 3,14 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,44 (2H, br-d), 3,63 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,54 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,01 (2H, m), 8,71 (1H, d, J = 1,6 Hz)
    FAB-Masse: 333 (MH+)
  • BEISPIEL 55 – Synthese von 1-{1-[2-(2-Hydroxymethylpyridin-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02220001
  • 1-{1-[2-(2-Cyanopyridin-5-yl]piperidin-4-yl}indolin (0,103 g) wurde in Toluol (1,5 ml) gelöst. In einer Stickstoffatmosphäre bei –78°C wurde eine 1,5 M-Lösung (0,4 ml) Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugegeben und die resultierende Mischung unter den gleichen Bedingungen 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung in eine 5 %-ige Schwefelsäurelösung eingegossen und mit Natronlauge basisch gemacht. Dann wurde Diethylether zugegeben und die Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (0,066 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 64,5 %).
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,79 (4H, m), 2,13 (2H, dt, J = 2,8, 8,0 Hz), 2,60 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,10 (2H, br-d), 3,39 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (1H, m), 3,95 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,0 Hz)
    ESI-Masse: 338,3 (MH+)
  • Dann wurde Oxalsäure (18 mg) zum obigen Produkt gegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung als hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde.
  • BEISPIEL 56 – Synthese von 1-{1-[2-(3-Hydroxymethylpyridin-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02230001
  • 5-(2-Bromethyl)-3-(t-butyl)dimethylsilyloxymethylpyridin (0,248 g) wurde wie in Beispiel 24 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,150 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 61,4 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (40 mg) zur Erzeugung des Salzes zugegeben und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert, so dass das Oxalat (0,143 g) der Titelverbindung erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 177°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,89 (4H, m), 2,88 (2H, t J = 8,4 Hz), 3,01 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,32 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,57 (2H, br-d), 3,69 (1H, m), 4,53 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,56 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,66 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 1,8 Hz)
    FAB-Masse: 338 (MH+)
  • BEISPIEL 57 – Synthese von 1-[1-(2,6-Difluor-3-pyridylethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 02240001
  • 1-(Piperidin-4-yl)indolin (300 mg) und 2,6-Difluor-3-bromethylpyridin (330 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass das Hydrochlorid (270 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 47 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 202 bis 204°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,82–1,91 (2H, m), 2,00–2,13 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03–3,16 (4H, m), 3,24–3,34 (4H, m), 3,58–3,66 (2H, m), 3,68–3,78 (1H, m), 6,54–6,61 (2H, m), 6,96–7,05 (2H, m), 7,17–7,22 (1H, m), 8,10–8,18 (1H, m)
    FAB-Masse: 344 (MH+)
  • BEISPIEL 58 – Synthese von 1-{1-[2-(2-Thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02250001
  • 1-(4-Piperidyl)indolin (0,1 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,057 g) als farblose Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 37,2 %).
  • Dann wurde Salzsäure zur Erzeugung eines Salzes zugegeben und anschliessend aus Ethanol-Isopropylether-Mischungen umkristallisiert, so dass das Hydrochlorid der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 243°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,88 (2H, br-d), 2,15 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,09 (2H, m), 3,34 (6H, m), 3,64 (2H, br-d), 3,78 (1H, tt, J = 3,6, 12 Hz), 6,66 (2H, m), 7,00 (2H, m), 7,06 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz)
    FAB-Masse: 313 (MH+)
  • BEISPIEL 59 – Synthese von 1-{1-[2-(3-Thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02260001
  • 3-(2-Bromethyl)thiophen (0,19 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,105 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 68,6 %).
  • Dann wurde Salzsäure zur Erzeugung eines Salzes zugegeben und anschliessend aus Ethanol-Isopropylether-Mischungen umkristallisiert, so dass das Hydrochlorid der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 248°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,88 (2H, br-d), 2,04 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,08 (4H, m), 3,20 (2H, m), 3,32 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,63 (2H, br-d), 3,74 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,58 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,00 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz), 7,34 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J = 2,8, 4,8 Hz)
    FAB-Masse: 313 (MH+)
  • BEISPIEL 60 – Synthese von 1-[1-(2-Thiazolylethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 02270001
  • 2-(2-Bromethyl)thiazol (0,46 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,102 g) als farblose Kristalle erhalten wurden (Ausbeute: 14,4 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (15 mg) zur Erzeugung eines Salzes zugegeben und anschliessend aus Ethanol-Aceton-Mischungen umkristallisiert, so dass das Oxalat der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 149°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,85 (2H, m), 2,86 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,30 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (4H, m), 3,47 (2H, br-d), 3,63 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,55 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 3,6 Hz)
    FAB-Masse: 314 (MH+)
  • BEISPIEL 61 – Synthese von 1-[1-(4-Methyl-5-thiazolethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 02280001
  • 1-(Piperidin-4-yl)indolin (300 mg) und 4-Methyl-5-thiazolethylbromid (310 mg), das auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass das Hydrochlorid (140 mg) der Titelverbindung als graues Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 26 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 222 bis 225°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,82–1,89 (2H, m), 1,95–2,10 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01–3,12 (2H, m), 3,15–3,33 (6H, m), 3,60–3,76 (3H, m), 6,51–6,60 (2H, m), 6,95–7,03 (2H, m), 8,93 (1H, s)
    FAB-Masse: 328 (MH+)
  • BEISPIEL 62 – Synthese von 1-{1-[(Indol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02290001
  • 1-(Piperidin-4-yl)indolin (300 mg) und 3-(2-bromethyl)indol (340 mg), das auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass das Hydrochlorid (410 mg) der Titelverbindung als braunes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 72 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 240°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,82–1,91 (2H, m), 1,93–2,08 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,07–3,20 (4H, m), 3,27–3,36 (4H, m), 3,65–3,76 (3H, m), 6,51–6,58 (2H, m), 6,96–7,04 (3H, m), 7,06–7,11 (1H, m), 7,24 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8 Hz)
    FAB-Masse: 346 (MH+)
  • BEISPIEL 63 – Synthese von 1-{1-[2-(6-Benzothiazolyl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02300001
  • 6-(2-Bromethyl)benzothiazol (0,073 g) wurde wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,084 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 70,0 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (21 mg) zur Erzeugung eines Salzes zugegeben und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert, so dass das Oxalat der Titelverbindung erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 197°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,87 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,95 (2H, m), 3,13 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,32 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,56 (2H, m), 3,68 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,37 (1H, s)
    FAB-Masse: 364 (MH+)
  • BEISPIEL 64 – Synthese von 1-[1-(5-Methoxy-2-thienyl)ethyl]piperidin-4-yl]indolin
    Figure 02310001
  • 1-(Piperidin-4-yl)indolin (300 mg) und (5-Methoxy-2-thienyl)ethylbromid (400 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass das Hydrochlorid (260 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 46 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 204°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,80–1,89 (2H, m), 2,00–2,11 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,28 (6H, m), 3,32 (2H, t, J = 8 Hz), 3,55–3,62 (2H, m), 3,67–3,78 (1H, m), 3,80 (3H, s), 6,13 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56–6,60 (3H, m), 6,97–7,04 (2H, m), 10,79 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 343 (MH+)
  • BEISPIEL 65 – Synthese von 1-[1-(2-Methoxy-5-thiazolyl)ethylpiperidin-4-yl]indolin
    Figure 02320001
  • 1-(Piperidin-4-yl)indolin (300 mg) und (2-Methoxy-5-thiazolyl)ethylbromid (380 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass das Hydrochlorid (340 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 60 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 207°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,80–1,86 (2H, m), 1,92–2,03 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,12 (2H, m), 3,15–3,32 (6H, m), 3,67–3,75 (3H, m), 3,95 (3H, s), 6,50–6,59 (2H, m), 6,94–7,07 (3H, m), 10,36 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 344 (MH+)
  • BEISPIEL 66 – Synthese von 1-[1-(2-Cyano-5-thiazolyl)ethylpiperidin-4-yl]indolin
    Figure 02330001
  • 1-(Piperidin-4-yl)indolin (190 mg) und (2-Cyano-5-thiazolyl)ethylbromid (200 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass das Hydrochlorid (21 mg) der Titelverbindung als graues Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 6,1 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 209 bis 211°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–2,00 (4H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01–3,15 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,36–3,78 (7H, m), 6,49–6,55 (2H, m), 6,92–7,03 (2H, m), 8,02 (1H, s)
    FAB-Masse: 339 (MH+)
  • BEISPIEL 67 – Synthese von 1-(1-Pyrazinylethylpiperidin-4-yl) indolin
    Figure 02340001
  • Eine Lösung von 1-(Piperidin-4-yl)indolin (500 mg) und Vinylpyrazin (260 mg) in o-Dichlorbenzol (5 ml) wurde auf 180°C 3 Stunden erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Ethanol-System) gereinigt und auf herkömmliche Weise behandelt, um so das Oxalat (90 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver zu ergeben (Ausbeute: 9,0 %).
    Schmelzpunkt (Oxalat): 168 bis 170°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,75–1,83 (4H, m), 2,80–2,91 (4H, m), 3,11–3,20 (2H, m), 3,21–3,33 (4H, m), 3,41–3,52 (2H, m), 3,55–3,69 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 8 Hz), 6,53 (1H, t, J = 8 Hz), 6,95–7,00 (2H, m), 8,53 (1H, s), 8,57–8,59 (1H, m), 8,63 (1H, s
    FAB-Masse: 309 (MH+)
  • BEISPIEL 68 – Synthese von 1-{1-[2-(4-Brompyrazol-1-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02350001
  • 1-(4-Piperidyl) indolin (162 mg) und 1-(2-Bromethyl)-4-brompyrazol (200 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass das Hydrochlorid (372 mg) der Titelverbindung als beige Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 67 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 210 bis 212°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83 (2H, d, J = 11,6 Hz), 2,00–2,12 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,07 (2H, q, J = 11,2 Hz), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,46–3,54 (4H, m), 3,66–3,76 (1H, m), 4,63 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,56–6,64 (2H, m), 6,97–7,06 (2H, m), 7,64 (1H, s), 8,11 (1H, s), 11,10 (1H, br-s)
    ESI-Masse: 351 (MH+)
  • BEISPIEL 69 – Synthese von 1-{1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02360001
  • 1-(Piperidin-4-yl)indolin (300 mg) und 1-Brom-3-(4-fluorphenoxy)propan (420 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass das Hydrochlorid (330 mg) der Titelverbindung als weisse Nadeln erhalten wurde (Ausbeute: 56 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 207 bis 210°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,80–1,87 (2H, m), 1,91–2,20 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,11 (2H, m), 3,13–3,21 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,52–3,61 (2H, m), 3,66–3,77 (1H, m), 4,04 (2H, tm J = 6 Hz), 6,49–6,70 (2H, m), 6,92–7,03 (4H, m), 7,08–7,15 (2H, m)
    FAB-Masse: 355 (MH+)
  • BEISPIEL 70 – Synthese von 1-{1-[3-(4-Hydroxymethylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02370001
  • 1-(4-Piperidyl) indolin (263 mg) und 4-(3-Brompropoxy)benzylalkohol (389 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (422 mg) als blassoranger amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 92 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,20–2,35 (4H, m), 2,47–2,73 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,07 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,35–3,43 (1H, m), 3,38 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,62 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 8 Hz), 6,60 (1H, dt, J = 7,4, 0,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, ddd, J = 8, 7,4, 0,8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz)
    ESI-Masse: 367 (MH+)
  • BEISPIEL 71 – Synthese von 1-{1-[3-(4-Hydroxyethylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02380001
  • 1-(4-Piperidyl) indolin (303 mg) und 4-(3-Brompropoxy)phenethylalkohol (389 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass das Hydrochlorid (500 mg) der Titelverbindung als beiger amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 80 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,84 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,40–2,22 (4H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,05 (2H, q, J = 10,4 Hz), 3,12–3,19 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,52–3,60 (2H, m), 3,70–3,80 (1H, m), 4,01 (2H, t, J = 6 Hz), 6,58–6,68 (2H, br-t), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,80 (1H, br-s)
    ESI-Masse: 381 (MH+)
  • BEISPIEL 72 – Synthese von 1-{1-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02390001
  • 1-(Piperidin-4-yl)indolin (1,0 g) und 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon (1,1 g) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,5 g) erhalten wurde (Ausbeute: 27 %).
  • Ein Teil dieses Produkts wurde dann auf herkömmliche Weise behandelt, so dass das Hydrochlorid der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 213°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,80–1,88 (2H, m), 1,94–2,10 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,10 (4H, m), 3,19 (2H, t, J = 8 Hz), 3,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,50–3,60 (2H, m), 3,67–3,78 (1H, m), 6,52–6,58 (2H, m), 6,96–7,03 (2H, m), 7,34–7,39 (2H, m), 8,03–8,07 (2H, m)
    FAB-Masse: 367 (MH+)
  • BEISPIEL 73 – Synthese von 1-{1-[4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxybutyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02400001
  • Natriumborhydrid (38 mg) wurde zu einer Lösung von 1-{1-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yl}indolin (320 mg) in Ethanol (20 ml) gegeben und die resultierende Mischung 5 Stunden gerührt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt und auf herkömmliche Weise behandelt, so dass das Hydrochlorid (250 mg) der Titelverbindung als graues Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 71 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 174 bis 175°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,55–2,00 (6H, m), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 2,95–3,05 (4H, m), 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,46–3,54 (2H, m), 3,62–3,71 (1H, m), 4,57 (1H, t, J = 6 Hz), 6,49–6,56 (2H, m), 6,95–7,02 (2H, m), 7,11–7,16 (2H, m), 7,34–7,38 (2H, m), 9,71 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 369 (MH+)
  • BEISPIEL 74 – Synthese von 1-[1-(Phthalimido-1-yl)ethylpiperidin-4-yl]indolin
    Figure 02410001
  • 1-(Piperidin-4-yl)indolin (500 mg) und N-(2-Bromethyl)phthalimid (750 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (520 mg) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 55 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,59–1,81 (4H, m), 2,09–2,20 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,08–3,15 (2H, m), 3,30–3,41 (1H, m), 3,32 (2H, t, J = 8 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7 Hz), 6,38 (1H, d, J = 8 Hz), 6,59 (1H, t, J = 8 Hz), 7,00–7,08 (2H, m), 7,68–7,73 (2H, m), 7,80–7,87 (2H, m)
  • BEISPIEL 75 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorbenzamido)ethylpiperidin-4-yl]indolin
    Figure 02420001
  • Eine Lösung von 1-[1-(Phthalimido-1-yl)ethylpiperidin-4-yl]indolin (520 mg) und Hydrazin (100 mg) in Ethanol (20 ml) wurde unter Rückfluss 5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden die resultierenden kristallinen Niederschläge abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit Methylenchlorid (30 ml), einer 2 N Natronlauge (5 ml) und 4-Fluorbenzoylchlorid (250 mg) gemischt und anschliessend die resultierende Mischung bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionslösung mit Methylenchlorid verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Ethanol-System) gereinigt und anschliessend zum Hydrochlorid umgewandelt. So wurde das Hydrochlorid (160 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten (Ausbeute: 28 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 221°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–2,02 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 8 Hz), 3,02–3,15 (2H, m), 3,20–3,31 (4H, m), 3,60–3,75 (5H, m), 6,49–6,56 (2H, m), 6,95–7,02 (2H, m), 7,29–7,34 (2H, m), 7,94–7,99 (2H, m), 8,86 (1H, t, J = 6 Hz)
    FAB-Masse: 368 (MH+)
  • BEISPIEL 76 – Synthese von 1-{1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)propan-2-yl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02430001
  • Eine Mischung von 1-(Piperidin-4-yl)indolin (300 mg), 3,4-Dimethoxyphenylaceton (870 mg), Natriumcyanoborhydrid (280 mg) und Molekularsieb (1,0 g) in Methanol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Ethanol-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise zum Hydrochlorid umgewandelt. So wurde das Hydrochlorid (220 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten (Ausbeute: 35 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 245°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,00 (3H, d, J = 7 Hz), 1,82–1,91 (2H, m), 2,01–2,13 (2H, m), 2,55–2,63 (1H, m), 2,88 (2H, t, J = 8 Hz), 3,17–3,28 (4H, m), 3,43–3,61 (4H, m), 3,71 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,76–3,83 (1H, m), 6,52–6,56 (2H, m), 6,75–6,78 (1H, m), 6,87–6,90 (2H, m), 6,98–7,03 (2H, m), 9,90 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 381 (MH+)
  • BEISPIEL 77 – Synthese von 1-{1-[(1,4-Benzodioxan-2-yl)methyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02440001
  • 1-(4-Piperidyl)indolin (303 mg) und 2-Bromethyl-1,4-benzodioxan (344 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass das Hydrochlorid (372 mg) der Titelverbindung als beige Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 67 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 200 bis 205°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,88 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,10–2,25 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,13–3,58 (7H, m), 3,72–3,82 (2H, m), 4,05 (1H, dd, J = 11,4, 6,8 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 11,4, 2 Hz), 4,90–4,95 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 6,8, 6,6 Hz), 6,84–6,96 (4H, m), 7,04 (1H, dd, J = 9, 7,6 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 11,40 (1H, br-s)
    ESI-Masse: 351 (MH+)
  • BEISPIEL 78 – Synthese von 1-{1-[3-(3,4-Methylendioxyphenoxy)propyl]piperidin-4-yl}indolin
    Figure 02450001
  • 1-(4-Piperidyl) indolin (303 mg) und 3-Brompropoxy-1,2-methylendioxybenzol (389 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass das Hydrochlorid (443 mg) der Titelverbindung als blassblaue Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 73 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 210 bis 212°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,84 (2H, d, J = 11,6 Hz), 1,98–2,18 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,05 (2H, q, J = 11,6 Hz), 3,11–3,20 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,57 (2H, d, J = 11,6 Hz), 3,72 (1H, m), 3,97 (2H, t, J = 6 Hz), 5,94 (2H, s), 6,37 (1H, dd, J = 8,4, 2,8 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,57 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,45 (1H, br-s)
    ESI-Masse: 381 (MH+)
  • BEISPIEL 79 – Synthese von cis-1-[1-(4-Fluorphenethyl)-3-methylpiperidin-4-yl]indolin
    Figure 02460001
  • Indolin (238 mg), 1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-3-methyl-4-piperidon (588 mg), das in Herstellungsbeispiel 40-4 erhalten worden war, und triacetoxyliertes Natriumborhydrid (1,19 g) wurden wie in Beispiel 101 behandelt, so dass die Titelverbindung (100 mg) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 15 %).
    Schmelzpunkt (Oxalat): 229 bis 230°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,09 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,69 (1H, m), 2,10 (2H, m), 2,26 (1H, br-d), 2,30 (1H, m), 2,47 (1H, m), 2,56 (1H, m), 274 (2H, m), 2,81 (1H, br-d), 2,98 (3H, m), 3,42 (1H, m), 3,56 (1H, q, J = 9,0 Hz), 3,64 (1H, m), 6,31 (1H, br-d), 6,54 (1H, br-t), 6,96 (2H, br-d), 7,03 (2H, m), 7,17 (2H, m)
    FAB-Masse: 339 (MH+)
  • BEISPIEL 80-1 – Synthese von 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-4-piperidon (80-1-1) Ethyl-1-benzyl-4,4-ethylendioxy-3-piperidincarboxylat:
    Figure 02470001
  • p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,5 g) wurde zu einer Lösung (600 ml) von Ethyl-1-benzyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat (CAS Registrierungs-Nr. 1454-53-1, 44,7 g) und Ethylenglykol (100 ml) in Toluol gegeben und die resultierende Mischung unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Nach Abkühlung der Mischung auf Raumtemperatur wurden Eiswasser (500 ml) und eine gesättigte wässrige Lösung (300 ml) von Natriumhydrogencarbonat zugegeben und anschliessend mit Ethylacetat (400 ml) dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander zweimal mit Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (30,4 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 66 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,22 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,74 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,68 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,49 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,57 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,89 (1H, d, J = 7,0 Hz), 3,96 (3H, m), 4,13 (2H, q, J = 6,0 Hz), 7,22–7,32 (5H, m)
  • (80-1-2) 1-Benzyl-4,4-ethylendioxy-3-piperidinmethanol:
    Figure 02480001
  • In einem Stickstoffstrom wurde Lithiumaluminiumhydrid (702 mg) vorsichtig zu eisgekühltem trockenen Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. In die resultierende Mischung wurde langsam eine Lösung von Ethyl-1-benzyl-4,4-ethylendioxy-3-piperidincarboxylat (4,58 g), wie oben erhalten, in Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde allmählich erhitzt und weiter bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Unter Eiskühlung wurden nacheinander Wasser (0,7 ml), eine 5 N Natronlauge (2,1 ml) und wieder Wasser (2,1 ml) vorsichtig zur Reaktionsmischung gegeben. Dann wurde die resultierende Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat durch Celite filtriert und anschliessend unter reduziertem Druck konzentriert. So wurde die Titelverbindung (4,03 g) als farbloses Öl erhalten (Ausbeute: 100 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,67 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,01 (1H, m), 2,43–2,66 (3H, m), 2,70 (1H, br-d), 3,49 (2H, s), 3,77 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,83 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,96 (4H, br-s), 7,23–7,33 (5H, m)
  • (80-1-3) 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-4-piperidon:
    Figure 02490001
  • 1-Benzyl-4,4-ethylendioxy-3-piperidinmethanol (960 mg) wurde unter Eiskühlung in einer Lösungsmittelmischung aus Wasser (10 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) gelöst. Die resultierende Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und weiter 1 Tag gerührt. Unter Eiskühlung wurde eine 5 N Natronlauge zugegeben, um den pH auf etwa 8 einzustellen. Nach zweimaliger Extraktion mit Chloroform (50 ml) wurde die Mischung nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (710 mg) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 89 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,47 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,70 (1H, m), 3,01 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,71 (1H, dd, J = 7,5 Hz), 13,5 Hz), 3,76 (1H, br-d), 7,25–7,37 (5H, m)
  • BEISPIEL 80-2 – Synthese von cis-1-(1-Benzyl-3-hydroxymethylpiperidin-4-yl)indolin
    Figure 02500001
  • Indolin (238 mg), 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-4-piperidon (548 mg) und triacetoxyliertes Natriumborhydrid (1,19 g) wurden wie in Beispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (140 mg) als gelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 22 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,79 (1H, br-d), 2,08 (1H, br-s), 2,14 (1H, dt, J = 2,8, 12,0 Hz), 2,49 (1H, br-d), 2,54 (1H, dt, J = 4,5, 12,0 Hz), 3,02 (3H, m), 3,14 (1H, br-d), 3,49 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,55 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,56 (1H, t, J = 12,5 Hz), 3,64 (1H, q, J = 9,0 Hz), 3,82 (2H, m), 3,97 (1H, br-d), 6,28 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,56 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,00 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,27–7,37 (5H, m)
  • BEISPIEL 81-1 – Synthese von cis-1-(3-Acetoxymethylpiperidin-4-yl)indolin (81-1-1) cis-1-(1-Benzyl-3-acetoxymethylpiperidin-4-yl)-indolin:
    Figure 02510001
  • Unter Eiskühlung wurden Triethylamin (111 mg) und Acetylchlorid (86 mg) zu einer Lösung von cis-1-(1-Benzyl-3-hydroxymethylpiperidin-4-yl)indolin (322 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Eiskühlung 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur weiter 1 Stunde gerührt. Dann wurde Ethylacetat (15 ml) zugegeben und anschliessend durch Celite filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (340 mg) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 93 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,76 (1H, br-d), 1,83 (3H, s), 1,99–2,20 (3H, m), 2,44 (1H, m), 2,92–3,03 (4H, m), 3,40 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,48–3,56 (3H, m), 3,58 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 4,2 Hz), 10,0 Hz), 4,63 (1H, t, J = 10,0 Hz), 6,31 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,57 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,02 (2H, m), 7,21–7,31 (5H, m)
  • (81-1-2) cis-1-(3-Acetoxymethylpiperidin-4-yl)indolin:
    Figure 02520001
  • Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 1-Chlorethylchlorformiat (135 mg) in Dichlorethan (1 ml) zu einer Lösung von cis-1-(1-Benzyl-3-acetoxymethylpiperidin-4-yl)indolin (340 mg) in Dichlorethan (5 ml) gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde die Mischung unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Dann wurde sie abgekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Nach Zugabe von Methanol (10 ml) wurde die Mischung bei 50°C 10 Minuten gerührt und unter Rückfluss 30 Minuten erhitzt. Dann wurde sie wieder auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) wurde die Mischung mit Chloroform (15 ml) dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (290 mg) als gelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 100 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,94 (1H, dd, J = 4,5, 13,0 Hz), 1,99 (3H, s), 2,45 (1H, m), 2,79 (1H, dt, J = 3,0, 12,0 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 3,0, 12,5 Hz), 2,97 (3H, m), 3,19 (1H, br-d), 3,26 (1H, br-d, J = 13,5 Hz), 3,55 (2H, t, J = 9,0 Hz), 3,64 (1H, d'td, J = 5,0, 12,5 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 4,5, 11,5 Hz), 4,56 (1H, t, J = 10,5 Hz), 6,34 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,58 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,03 (2H, m)
  • BEISPIEL 81-2 – Synthese von cis-1-[1-(4-Fluorphenethyl)-3-hydroxymethylpiperidin-4-yl]indolin (81-2-1) cis-1-[1-(4-Fluorphenethyl)-3-acetoxymethyl-piperidin-4-yl]indolin:
    Figure 02530001
  • cis-1-(3-Acetoxymethylpiperidin-4-yl)indolin (280 mg) wurde in Dimethylformamid (4 ml) und Methanol (1 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurden Triethylamin (222 mg) und 4-Fluorphenethylbromid (285 mg) gegeben und anschliessend bei 50°C 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und Wasser (50 ml) zugegeben. Nach zweimaliger Extraktion mit Ether (50 ml) wurde die organische Phase zweimal mit Wasser (20 ml) und einmal mit einer 2 N Natronlauge (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (100 mg) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 28 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,77 (1H, br-d), 1,93 (3H, s), 1,98 (1H, dd, J = 4,0, 12,0 Hz), 2,12–2,21 (2H, m), 2,42–2,63 (4H, m), 2,73 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,06 (1H, br-d), 3,46–3,58 (3H, m), 4,20 (1H, dd, J = 3,5, 10,0 Hz), 4,46 (1H, t, J = 9,5 Hz), 6,33 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,58 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,96 (2H, br-t), 7,04 (2H, br-d), 7,15 (2H, m)
  • (81-2-2) cis-1-[1-(4-Fluorphenethyl)-3-hydroxymethylpiperidin-4-yl]indolin:
    Figure 02540001
  • Kaliumcarbonat (130 mg) wurde zu einer Lösung von cis-1-[1-(4-Fluorphenethyl)-3-acetoxymethylpiperidin-4-yl]indolin (100 mg), wie oben erhalten, in Methanol (6 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Ether (20 ml) wurde die Mischung durch Celite filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Ethylacetat (20 ml) wurde zum Rückstand gegeben und anschliessend nochmals filtriert. Dann wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (40 mg) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 45 %).
    Schmelzpunkt (Oxalat): 173 bis 174°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,82 (1H, br-d), 2,08 (1H, br-s), 2,18 (1h, t, J = 11,0 Hz), 2,50 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,80 (2H, br-t), 3,01 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,57 (1H, m), 3,64 (1H, q, J = 9,0 Hz), 3,82 (2H, m), 3,94 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,27 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,55 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,96–7,06 (4H, m), 7,14 (2H, m)
    FAB-Masse: 355 (MH+)
  • BEISPIEL 82 – Synthese von trans-1-[1-(4-Fluorphenethyl)-3-hydroxymethylpiperidin-4-yl]indolin (82-1) trans-1-(1-Acetyl-3-hydroxymethylpiperidin-4-yl)indolin:
    Figure 02550001
  • Zu einer Lösung von trans-1-(1-Acetyl-3-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)indolin (780 mg) in Ethanol (40 ml) wurde Natriumborhydrid (5,7 g) in 3 Portionen in Abständen von 30 Minuten zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde Natriumborhydrid (3,3 g) zugegeben und die resultierende Mischung weitere 4 Stunden gerührt. Dann wurden Ethylacetat (20 ml) und Wasser (50 ml) nacheinander vorsichtig zur Reaktionsmischung gegeben und anschliessend mit Ethylacetat (50 ml) dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) zweimal und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (250 mg) als gelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 39 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,60 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,97 (1H, m), 2,11 (3H von 1 Tautomer, s), 2,14 (3H von 1 Tautomer, s), 2,51 (2H, m), 2,92–3,15 (3H, m), 3,28 (1H, m), 3,38–3,81 (4H, m), 3,89 (1H von 1 Tautomer, br-d), 3,99 (1H von 1 Tautomer, br-d), 4,75 (1H, br-d), 6,50 (1H, m), 6,67 (1H, m), 7,05 (2H, m)
  • (82-2) trans-1-(3-Hydroxymethylpiperidin-4-yl)indolin:
    Figure 02560001
  • Natriumhydroxid (220 mg) wurde zu einer Lösung von trans-1-(1-Acetyl-3-hydroxymethylpiperidin-4-yl)indolin (250 mg) in Ethanol (10 ml-Wasser (0,5 ml)-Mischungen gegeben und die resultierende Mischung unter Rückfluss 20 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung und Zugabe von Wasser (50 ml) wurde die resultierende Mischung mit Chloroform (30 ml) dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (190 mg) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 85 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,56–1,69 (2H, m), 1,95–2,07 (1H, m), 2,46 (1H, t, J = 11,5 Hz), 2,64 (1H, dt, J = 2,5, 11,5 Hz), 2,95 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,34 (1H, br-q), 3,42 (1H, dt, J = 4,5, 10,5 Hz), 3,50 (1H, dt, J = 5,0, 8,5 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 5,0, 11,0 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 5,0, 11,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,66 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,06 (2H, m)
  • (82-3) trans-1-[1-(4-Fluorphenethyl)-3-hydroxymethylpiperidin-4-yl]indolin:
    Figure 02570001
  • trans-1-(3-Hydroxymethylpiperidin-4-yl)indolin (190 mg) wurde mit Triethylamin (152 mg) und 4-Fluorphenethylbromid (406 mg) wie in Beispiel 2 umgesetzt, so dass die Titelverbindung (210 mg) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 72 %).
    Schmelzpunkt (Oxalat): 113 bis 116°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,69 (1H, m), 1,79 (1H, m), 1,92 (1H, t, J = 11,0 Hz), 2,07 (1H, br-t), 2,17 (1H, m), 2,58 (2H, br-t), 2,79 (2H, br-t), 2,95 (2H, m), 3,06 (1H, br-d), 3,13 (1H, br-d), 3,35 (2H, m), 3,49 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J = 4,5, 11,0 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 6,0, 11,0 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,67 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,97 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,07 (2H, br-t), 7,15 (2H, m)
    FAB-Masse: 355 (MH+)
  • BEISPIEL 84 – Synthese von cis-1-[1-Ethyl-3-(4-fluorphenoxymethyl)piperidin-4-yl]indolin
    Figure 02580001
  • Unter einem Stickstoffgasstrom wurden 4-Fluorphenol (168 mg) und Triphenylphosphin (420 mg) zu einer Lösung von cis-1-(1-Ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-4-yl)indolin (300 mg) in Tetrahydrofuran (4 ml) gegeben. Nach Abkühlung der resultierenden Mischung auf –10°C wurde allmählich Diethylazodicarboxylat (278 mg) zugetropft. Dann wurde die resultierende Mischung allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und bei der gleichen Temperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser (40 ml) wurde die Reaktionsmischung mit Ether (40 ml) dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) und einer 1 N Natronlauge (40 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Fuji Silysia Chemical Ltd., NH-DM2035, Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (100 mg) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 25 %).
    Schmelzpunkt (Oxalat): 97 bis 98°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,82 (1H, m), 2,00 (1H, dq, J = 3,5, 11,5 Hz), 2,11 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,98 (3H, m), 3,17 (1H, br-d), J = 10,5 Hz), 3,54 (3H, m), 4,10 (1H, dd, J = 3,5, 8,0 Hz), 4,34 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,38 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,59 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,77 (2H, m), 6,88 (2H, br-t), 7,01–7,06 (2H, m)
    FAB-Masse: 355 (MH+)
  • BEISPIEL 85-1 – Synthese von Ethyl-1-acetyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat (85-1-1) Ethyl-4-oxo-3-piperidincarboxylathydrochlorid:
    Figure 02590001
  • 10 % Palladium/Aktivkohle (2 g) wurde zu einer Lösung von Ethyl-1-benzyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat-hydrochlorid (30 g) in Methanol (500 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre 1 Tag gerührt. Nach Filtration der Reaktionsmischung durch Celite wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (20,0 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 97 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,30 (3H, t, J = 6,0 Hz), 2,66 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,42 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,84 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 6,0 Hz)
  • (85-1-2) Ethyl-1-acetyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat:
    Figure 02600001
  • Ethyl-1-benzyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat-hydrochlorid (20,0 g), wie oben erhalten, wurde in Pyridin (150 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde Essigsäureanhydrid (10,2 q) bei Raumtemperatur 5 Minuten oder länger zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat (500 ml) wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (19,9 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 97 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) Tautomerenmischung:
    Haupttautomer: 1,34 (3H, t, J = 6,0 Hz), 2,16 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,75 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,10 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 6,0 Hz), 12,08 (1H, s)
    Nebentautomer: 1,32 (3H, t, J = 6,0 Hz), 2,15 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,60 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,23 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 6,0 Hz), 12,06 (1H, s)
  • BEISPIEL 85-2 – Synthese von cis-1-(1-Acetyl-3-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)indolin:
    Figure 02610001
  • Indolin (12,5 g), Ethyl-1-acetyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat (22,3 g) und triacetoxyliertes Natriumborhydrid (48,7 g) wurden wie in Beispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (7,12 g) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 22 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): Tautomerenmischung:
    1,19 (1,19 (3H, von 1 Tautomer, t, J = 6,0 Hz), 1,21 (3H von 1 Tautomer, t, J = 6,0 Hz), 2,07 (3H von 1 Tautomer, s), 2,14 (3H von 1 Tautomer, s), 2,36–3,07 (5H, m), 3,19–3,62 (3H, m), 3,75 (1H von 1 Tautomer, m), 3,93–4,13 (3H, m), 4,56 (1H von 1 Tautomer, br-d), 4,82 (1H von 1 Tautomer, br-d), 6,34 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,05 (2H, m)
  • BEISPIEL 85-3 – Synthese von trans-1-(1-Acetyl-3-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl]indolin:
    Figure 02620001
  • Kaliumcarbonat (138 mg) wurde zu einer Lösung (150 ml) von cis-1-(1-Acetyl-3-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)indolin (4,35 g) in Ethanol gegeben und die resultierende Mischung bei 60°C 1 Tag gerührt und anschliessend unter reduziertem Druck konzentriert. Ethylacetat (200 ml) wurde zum Rückstand gegeben, der dann nacheinander einmal mit Wasser (50 ml) und einmal mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert wurde. So wurde die Titelverbindung (4,22 g) als gelbes Öl erhalten (Ausbeute: 97 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): Tautomerenmischung:
    1,11 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,59 (1H, m), 1,71 (1H, m), 2,13 (3H von 1 Tautomer, s), 2,14 (3H von 1 Tautomer, s), 2,61–2,82 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,22 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,54 (1H, m), 3,93 (2H, m), 3,99 (2H, m), 4,77 (1H von 1 Tautomer, br-d), 6,45 (1H, m), 6,61 (1H, br-t), 7,03 (2H, br-t)
  • BEISPIEL 85-4 – Synthese von trans-1-[1-Ethyl-3-(4-fluorbenzyloxymethyl)piperidin-4-yl]indolin (85-4-1) trans-1-(1-Ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-4-yl)indolin:
    Figure 02630001
  • In einem Stickstoffstrom wurde Lithiumaluminiumhydrid (133 mg) vorsichtig zu trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) unter Eiskühlung gegeben. Zu der resultierenden Mischung wurde allmählich eine Lösung von trans-1-(1-Acetyl-3-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)indolin (850 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei 0°C über Nacht gerührt. Unter Eiskühlung und kräftigem Rühren wurden Wasser (0,13 ml), eine 5 N Natronlauge (0,13 ml) und wieder Wasser (0,4 ml) nacheinander zugegeben. Nach Erwärmung der resultierenden Mischung auf Raumtemperatur wurde Ethylacetat (30 ml) zugegeben und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde der resultierende Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (340 mg) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 49 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,11 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,68 (1H, m), 1,79 (2H, m), 1,96 (1H, dt, J = 2,5, 11,0 Hz), 2,17 (1H, m), 2,44 (2H, q, J = 6,0 Hz), 2,95 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,48 (1H, dt, J = 5,0, 8,0 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 5,0, 10,0 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 5,5, 10,5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,06 (2H, m)
  • (85-4-2) trans-1-[1-Ethyl-3-(4-fluorbenzyloxymethyl)piperidin-4-yl]indolin:
    Figure 02640001
  • Zu einer Suspension von 55 % Natriumhydroxid (83 mg) in Dimethylformamid (3 ml) wurden unter Eiskühlung eine Lösung von trans-1-(1-Ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-4-yl)indolin (340 mg) in Dimethylformamid (2 ml) und 4-Fluorbenzylbromid (378 mg) gegeben. Die resultierende Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und dann bei derselben Temperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser (50 ml) wurde sie mit Ethylacetat (50 ml) dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser (50 ml) und dann einmal mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Fuji Silysia Chemical Ltd., NH-DM2035), Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (50 mg) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 10 %).
    Schmelzpunkt (Oxalat): 177 bis 178°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,11 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,73 (1H, m), 1,96 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,45 (2H, q, J = 6,0 Hz), 2,83–2,97 (2H, m), 3,04 (1H, m), 3,23 (1H, br-d), 3,32 (3H, m), 3,57 (1H, dd, J = 2,5, 9,0 Hz), 4,35 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,41 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,50 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,57 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (2H, br-t), 7,02 (2H, m), 7,22 (2H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz)
    FAB-Masse: 369 (MH+)
  • BEISPIEL 86 – Synthese von cis-1-[1-Ethyl-3-(4-fluorbenzyloxymethyl)piperidin-4-yl]indolin (86-1) cis-1-(1-Ethyl-3-acetoxymethylpiperidin-4-ylindolin:
    Figure 02650001
  • Triethylamin (1,21 g) und Ethyliodid (1,72 g) wurden zu einer Lösung von cis-1-(3-Acetoxymethylpiperidin-4-yl)indolin (3,53 g) im Dimethylformamid (40 ml) gegeben und anschliessend die Mischung bei 50°C 4 Stunden gerührt.
  • Unter Eiskühlung wurde Wasser (150 ml) zur Reaktionsmischung gegeben, die dann mit Ethylacetat (100 ml) dreimal extrahiert wurde. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser (50 ml) und einmal mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (2,06 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 63 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,77 (1H, m), 1,92 (3H, s), 1,96–2,11 (3H, m), 2,31–2,48 (3H, m), 2,93–3,03 (4H, m), 3,49 (1H, m), 3,56 (2H, m), 4,22 (1H, dd, J = 4,5, 10,5 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 9,0, 10,0 Hz), 6,32 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,56 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,02 (2H, m)
  • (86-2) cis-1-(1-Ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-4-yl)indolins
    Figure 02660001
  • Kaliumcarbonat (3,0 g) wurde zu einer Lösung von cis-1-(1-Ethyl-3-acetoxymethylpiperidin-4-yl)indolin (2,06 g) in Methanol (120 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Ether (80 ml) wurde die Mischung durch Celite filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Fuji Silysia Chemical Ltd., NH-DM2035, Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (1,19 g) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 67 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,82 (1H, br-d), 2,06 (1H, m), 2,11 (1H, dd, J = 3,0, 11,5 Hz), 2,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,41 (1H, m), 2,52 (1H, m), 3,01 (2H, m), 3,10 (1H, m), 3,16 (1H, td, J = 2,0, 11,5 Hz), 3,56 (1H, td, J = 5,0, 12,0 Hz), 3,66 (1H, q, J = 9,0 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz), 3,87 (1H, br-d), 3,98 (1H, td, J = 2,0, 11,5 Hz), 6,27 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,55 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,00 (1H, br-t), 7,04 (1H, br-d)
  • (86-3) cis-1-[1-Ethyl-3-(4-fluorbenzyloxymethyl)piperidin-4-yl]indolin:
    Figure 02670001
  • Zu einer Suspension von 65 %-igem Natriumhydrid (42 mg) in Dimethylformamid (3 ml) wurden unter Eiskühlung eine Lösung von cis-1-(1-Ethyl-3-hydroxymethylpiperidin-4-yl)indolin (250 mg) in Dimethylformamid (1 ml) und 4-Fluorbenzylbromid (264 mg) gegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und bei der gleichen Temperatur über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Eiswasser (30 ml) wurde die resultierende Mischung dreimal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser (50 ml) und dann einmal mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Kieselgel-Säulenchromatografie (Fuji Silysia Chemical Ltd., NH-DM2035, Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (100 mg) als blassbrauner amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 28 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,07 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,75 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,07 (1H, m), 2,31–2,54 (3H, m), 2,94 (3H, m), 3,15 (1H, br-d), 3,48 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J = 4,0, 8,0 Hz), 3,86 (1H, m), 4,18 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,41 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,36 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,57 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (2H, br-t), 7,00–7,06 (2H, m), 7,20 (2H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz)
    FAB-Masse: 369 (MH+)
  • BEISPIEL 87 – Synthese von 1-(1-Acetylpiperidin-4-yl)indolin-7-carbaldehyd (87-1) 1-(1-Acetylpiperidin-4-yl)indolin:
    Figure 02690001
  • Indolin (25 ml), 1-Acetyl-4-piperidon (25 g) und Eisessig (20 ml) wurden in Methanol (300 ml) gelöst. Nach Zugabe von 10 % Palladium/Kohle (1,0 g) wurde unter Atmosphärendruck eine katalytische Reduktion durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung durch Celite filtriert, mit Methanol gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und mit einer 5 N Natronlauge basisch gemacht und anschliessend mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (35,6 g) als blassgelbes Wachs erhalten wurde (Ausbeute: 82,2 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,50–1,62 (2H, m), 1,81–1,93 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,59 (1H, br-t), 2,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,15 (1H, br-t), 3,31–3,39 (2H, m), 3,57–3,64 (1H, m), 3,93 (1H, br-d), 4,78 (1H, br-d), 6,42 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,62 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,02–7,09 (2H, m)
  • (87-2) 1-(4-Piperidin-1-yl)indolin:
    Figure 02700001
  • Das oben in (87-1) erhaltene 1-(1-Acetylpiperidin-4-yl)indolin (24,4 g) wurde in Ethanol (500 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde eine 5 N Natronlauge (80 ml) gegeben und anschliessend unter Rückfluss 5 Stunden erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat) gereinigt, so dass die Titelverbindung (15,9 g) als fleischfarbenes Wachs erhalten wurde (Ausbeute: 78,7 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,53–1,65 (2H, m), 1,77–1,85 (2H, m), 2,68 (2H, br-t), 2,95 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,16–3,22 (1H, m), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,40–3,50 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,59 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,01–7,07 (2H, m)
  • (87-3) 1-(1-Acetylpiperidin-4-yl)indolin-7-carbaldehyd:
    Figure 02710001
  • Phosphoroxychlorid (4,60 g) wurde zu eisgekühltem DMF (40 ml) getropft und anschliessend 15 Minuten gerührt. Dann wurde das oben unter (87-1) erhaltene 1-(1-Acetylpiperidin-4-yl)indolin (7,32 g) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter kräftigem Rühren auf 80C erhitzt. Nach Abkühlung wurde die resultierende Lösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat) gereinigt, so dass die Titelverbindung (3,2 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 39,0 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,62 (2H, br-q), 1,81–1,92 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,61 (1H, br-t), 3,04 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,16 (1H, br-t), 3,50–3,60 (2H, m), 3,66–3,75 (1H, m), 3,95 (1H, br-d), 4,81 (1H, br-d), 6,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,53–7,59 (2H, m), 9,66 (1H, s)
  • BEISPIEL 88 – Synthese von 1-[1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin
    Figure 02720001
  • Triacetoxyliertes Natriumborhydrid (11,7 g) wurde zu einer Mischung von 6-Bromindolin (8,3 g), 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-piperidon (10 g, [CAS Registrierungs-Nr. 7909-07-3]), Essigsäure (14,9 g) und Dichlorethan (200 ml) gegeben und anschliessend über Nacht gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert und der pH auf 9 mit Ethylacetat, einer 8 N Natronlauge und Wasser eingestellt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (10,3 g) erhalten wurde (Ausbeute: 64 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,48 (9H, s), 1,50–1,62 (2H, m), 1,75–1,82 (2H, m), 2,71–2,82 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,40–3,50 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 4,17–4,32 (2H, m), 6,52 (1H, br-s), 6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz)
  • BEISPIEL 89 – Synthese von 1-[1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxymethylindolin
    Figure 02730001
  • Eine 2,5 M-Lösung (16 ml) von n-Butyllithium in Hexan wurde bei –78°C in eine Lösung von 1-[1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (10 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) im Verlauf von 5 Minuten getropft. Nach 10 Minuten wurde Dimethylformamid (3,0 ml) zugegeben und die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden Ethanol (50 ml) und Natriumborhydrid (1,0 g) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dann wurden Eiswasser und Ethylacetat zur Reaktionslösung gegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (7,9 g) erhalten wurde (Ausbeute: 91 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,48 (9H, s), 1,50–1,63 (2H, m), 1,75–1,83 (2H, m), 2,71–2,83 (2H, m), 2,91 (2h, t, J = 8 Hz), 3,39 (2H, t, J = 8 Hz), 3,50–3,60 (1H, m), 4,10–4,29 (2H, m), 4,31 (2H, d, J = 6 Hz), 6,49 (1H, br-s), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz)
  • BEISPIEL 90 – Synthese von 1-[1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin
    Figure 02740001
  • Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (4,6 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) in eine Lösung von 1-[1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxymethylindolin (7,9 g), Triphenylphosphin (6,9 g) und Phthalimid (3,9 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) getropft und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde der resultierende Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan-System) gereinigt. Dann wurden Hydrazinhydrat (3,6 g) und Ethanol (150 ml) zugegeben und anschliessend unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Nach Eiskühlung wurden die resultierenden kristallinen Niederschläge abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (8,3 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,48 (9H, s), 1,50–1,60 (2H, m), 1,71–1,81 (2H, m), 2,72–2,89 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,35 (2H, t, J = 8 Hz), 3,49–3,60 (1H, m), 3,83 (2H, s), 4,13–4,29 (2H, m), 6,42 (1H, br-s), 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz)
  • BEISPIEL 91 – Synthese von 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-bromindolin
    Figure 02750001
  • Triacetoxyliertes Natriumborhydrid (14,6 g) wurde zu einer Mischung von 6-Bromindolin (10 g), 1-Benzyl-4-piperidon (9,5 g), Essigsäure (12 g) und Dichlorethan (200 ml) im Verlauf von 5 Minuten gegeben und anschliessend über Nacht gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert, ihr pH-Wert durch Verdünnung mit Ethylacetat und einer wässrigen 8 N Natronlauge und Wasser auf 10 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (16,3 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 87 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,51–1,60 (2H, m), 1,69–1,79 (2H, m), 2,01–2,13 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 2,95–3,03 (2H, m), 3,22–3,32 (1H, m), 3,40 (2H, t, J = 8 Hz), 3,53 (2H, s), 6,44 (1H, s), 6,65 (1H, t, J = 8 Hz), 6,84 (1H, t, J = 8 Hz), 7,22–7,36 (5H, m)
  • BEISPIEL 92-1 – Synthese von 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-fluorindol
    Figure 02760001
  • Eine Lösung von 1-Benzyl-4-(3-fluorphenyl)aminopiperidin (11,7 g), die gemäss dem Verfahren von Referenzbeispiel 1 von JP-B-40-6347 synthetisiert wurde, und Oxalylchlorid (10,5 g) in Ether (300 ml) wurde unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Methylenchlorid (120 ml) verdünnt und die resultierende Lösung bei 0°C in eine Lösung von wasserfreiem Aluminiumchlorid (27 g) in Methylenchlorid (100 ml) eingetropft. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Reaktionslösung vorsichtig zu einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Die resultierenden kristallinen Niederschläge wurden abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Dann wurde das Filtrat zwischen zwei flüssigen Schichten verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt und anschliessend mit Tetrahydrofuran (200 ml) verdünnt. In die resultierende Lösung wurde unter Eiskühlung eine 1 M-Lösung (120 ml) eines Boran/Tetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran eingetropft und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde vorsichtig in die Reaktionslösung eingetropft, dann Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Pyridin (100 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der resultierende Rückstand wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (3,5 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 3 5 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,00–2,30 (6H, m), 3,02–3,18 (2H, m), 3,55–3,67 (2H, m), 4,09–4,19 (1H, m), 6,49 (1H, s), 6,81–6,89 (1H, m), 7,00–7,04 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,22–7,40 (5H, m), 7,49–7,56 (1H, m)
  • BEISPIEL 92-2 – Synthese von 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-fluorindolin
    Figure 02780001
  • Unter Eiskühlung wurde eine 1 M-Lösung (23 ml) eines Boran/Tetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran in eine Lösung von 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-fluorindol (3,5 g) in Trifluoressigsäure (50 ml) getropft und anschliessend 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die resultierende Mischung unter reduziertem Druck konzentriert und dann durch Zugabe von Ethanol und einer 5 N Natronlauge basisch gemacht und wieder 2 Stunden gerührt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (2,0 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 57 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,72–1,83 (4H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,09 (2H, m), 3,23–3,44 (3H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 3,52–3,61 (2H, m), 6,02–6,09 (1H, m), 6,20–6,28 (1H, m), 6,89–6,93 (1H, m), 7,23–7,40 (5H, m)
  • BEISPIEL 93 – Synthese von 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-formylindolin
    Figure 02790001
  • 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-bromindolin (8,54 g) wurde in Tetrahydrofuran (125 ml) gelöst. In die resultierende Mischung wurden nacheinander unter Stickstoffatmosphäre eine 2,5 M-Lösung (11,5 ml) von n-Butyllithium in n-Hexan und N,N-Dimethylformamid (6,1 ml) gegeben und anschliessend 2 Stunden gerührt. Dann wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (6,360 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 86,1 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,74–1,80 (4H, m), 2,11 (2H, m), 2,9–3,03 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,43 (1H, m), 3,47 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,55 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 1,6, 7,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,28 (1H, t, J = 4,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,85 (1H, s)
  • BEISPIEL 94 – Synthese von 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-hydroxyiminomethylindolin
    Figure 02800001
  • 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-formylindolin (6,36 g) wurde wie in Beispiel 46 behandelt, so dass die Titelverbindung (6,200 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 89,4 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,74–1,89 (4H, m), 2,09 (2H, dt, J = 2,4, 11,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,02 (2H, br-d), 3,40 (1H, m), 3,41 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,55 (2H, s), 6,66 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J = 1,4, 7,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,27 (1H, m), 7,32 (4H, m), 8,06 (1H, s)
  • BEISPIEL 95 – Synthese von 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-aminomethylindolin
    Figure 02810001
  • 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-hydroxyiminomethylindolin (5,5 g) wurde wie in Beispiel 35 behandelt, so dass die Titelverbindung (5,598 g) als braunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,75 (4H, m), 2,09 (2H, m), 2,10 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,00 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,55 (2H, s), 3,76 (2H, s), 6,36 (1H, t, J = 0,6 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 0,6, 7,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,27 (1H, m), 7,32 (4H, m)
  • BEISPIEL 96 – Synthese von 1-(1-benzylpiperidin-4-yl)-6-acetamidomethylindol
    Figure 02820001
  • 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-aminomethylindolin (5,598 g) und Acetylchlorid (1,3 ml) wurden wie in Beispiel 36 behandelt, so dass die Titelverbindung (5,598 g) als braunes Öl erhalten wurde.
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,76 (4H, m), 1,99 (3H, s), 2,12 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,02 (2H, br-d), 3,36 (1H, m), 3,40 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,57 (2H, br-s), 4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,65 (1H, m), 6,30 (1H, br-d), 6,49 (1H, dd, J = 1,2, 7,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,28 (1H, m), 7,35 (4H, d, J = 8,4 Hz)
    ESI-Masse: 364,1
  • BEISPIEL 97 – Synthese von 1-[1-(4-Methoxyphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin
    Figure 02830001
  • 1-(Piperidin-4-yl)-6-acetamidomethylindolin (250 mg) und 4-Methoxyphenethylbromid (240 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (200 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 53 %).
    Schmelzpunkt: 151 bis 152°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,50–1,63 (2H, m), 1,79–1,81 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,10–2,30 (2H, m), 2,75–2,96 (4H, m), 2,93 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10–3,30 (2H, m), 3,36–3,50 (1H, m), 3,44 (2H, t, J = 8 Hz), 3,79 (3H, s), 4,33 (2H, d, J = 6 Hz), 6,47 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 8 Hz), 6,83–6,87 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13–7,16 (2H, m)
    FAB-Masse: 408 (MH+)
  • BEISPIEL 98 – Synthese von 1-[1-(4-Chlorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin
    Figure 02840001
  • 1-(Piperidin-4-yl)-6-acetamidomethylindolin (250 mg) und 4-Chlorphenethylbromid (240 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (240 mg) als weisse schuppige Kristalle erhalten wurden (Ausbeute: 63 %).
    Schmelzpunkt: 151 bis 152°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,50–1,64 (2H, m), 1,54–1,90 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,04–2,34 (2H, m), 2,60–3,00 (4H, m), 2,93 (2H, t, J = 8 Hz), 3,06–3,26 (2H, m), 3,36–3,48 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 8 Hz), 4,33 (2H, d, J = 6 Hz), 6,38 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11–7,20 (2H, m), 7,23–7,29 (2H, m)
    FAB-Masse: 412 (MH+)
  • BEISPIEL 99 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-5-methoxyindolin
    Figure 02850001
  • 1-(4-Fluorphenethyl)-4-(4-methoxyphenyl)aminopiperidin (10 g), das gemäss dem Verfahren von Referenzbeispiel 1 von JP-B-40-6347 synthetisiert worden war, wurde wie in Beispiel 106 behandelt, so dass das Hydrochlorid (180 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 1,4 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 209 bis 211°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83–2,09 (4H, m), 2,83–2,96 (2H, m), 2,98–3,10 (4H, m), 3,20–3,29 (2H, m), 3,31–3,45 (2H, m), 3,60–3,80 (3H, m), 3,69 (3H, s), 4,24–4,34 (1H, m), 6,58–6,70 (2H, m), 6,75–6,80 (1H, m), 7,11–7,20 (2H, m), 7,29–7,40 (2H, m)
    FAB-Masse: 355 (MH+)
  • BEISPIEL 100-1 – Synthese von 1-(4-Fluorphenethyl)-4-(2-bromphenyl)aminopiperidin
    Figure 02860001
  • Eine Lösung von o-Bromanilin (17,2 g) und 4-Fluorphenethylpiperidon (22 g) in Toluol (200 ml) wurde unter Rückfluss über Nacht mit einem Dean-Starke-Rückflusskühler erhitzt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit 1,2-Dichlorethan (200 ml) verdünnt und Natriumborhydrid (7,6 g) und Essigsäure (8,0 g) zugegeben und anschliessend die resultierende Mischung bei 0°C 4 Stunden gerührt. Danach wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zur Reaktionslösung zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Ethanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (10 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 27 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,42–1,60 (2H, m), 2,02–2,10 (2H, m), 2,18–2,25 (2H, m), 2,55–2,63 (2H, m), 2,78–2,84 (2H, m), 2,90–3,00 (2H, m), 3,23–3,32 (1H, m), 3,60 (1H, d, J = 8 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8 Hz), 6,72 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94–7,02 (3H, m), 7,12–7,20 (2H, m)
  • BEISPIEL 100-2 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-2,3-dioxo-6-bromindolin
    Figure 02870001
  • Eine Lösung von 1-(4-Fluorphenethyl)-4-(3-bromphenyl)aminopiperidin (10 g) und Oxalylchlorid (6,7 g) in Ether (200 ml) wurde unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und die resultierende Lösung bei 0°C in eine Lösung von wasserfreiem Aluminiumchlorid (24,7 g) in Methylenchlorid (60 ml) eingetropft. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Reaktionslösung vorsichtig zu einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Die resultierenden kristallinen Niederschläge wurden abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat zwischen zwei flüssigen Schichten verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (7,4 g) als gelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 65 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,75–1,83 (2H, m), 2,15–2,25 (2H, m), 2,35–2,50 (2H, m), 2,60–2,69 (2H, m), 2,78–2,87 (2H, m), 3,11–3,20 (2H, m), 4,12–4,28 (1H, m), 6,95–7,03 (2H, m), 7,15–7,20 (2H, m), 7,28 (1H, m d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz)
  • BEISPIEL 100-3 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindol
    Figure 02880001
  • Unter Eiskühlung wurde eine 1 M-Lösung (69 ml) eines Boran/Tetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran in eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-2,3-dioxo-6-bromindolin (7,4 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) eingetropft und anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. In die Reaktionslösung wurde vorsichtig eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung eingetropft. Dann wurde Ethylacetat zur resultierenden Mischung gegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit Pyridin (50 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (3,9 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 57 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,01–2,12 (4H, m), 2,20–2,32 (2H, m), 2,61–2,69 (2H, m), 2,79–2,86 (2H, m), 3,13–3,21 (2H, m), 4,10–4,21 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 2 Hz), 6,95–7,02 (2H, m), 7,12–7,23 (2H, m), 7,45–7,55 (3H, m), 7,91 (1H, t, J = 6 Hz)
  • BEISPIEL 100-4 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl]piperidin-4-yl]-6-bromindolin
    Figure 02890001
  • Unter Eiskühlung wurde eine 1 M-Lösung (20 ml) eines Boran/Tetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran in eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindol (3,9 g) in Trifluoressigsäure (50 ml) eingetropft und anschliessend 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von Ethanol und einer 5 N Natronlauge basisch gemacht und dann 30 Minuten gerührt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Acetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde dann durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Toluol/Aceton-System) gereinigt und so die Titelverbindung (2,0 g) als weisses Pulver erhalten (Ausbeute: 51 %).
    Schmelzpunkt: 99 bis 101°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,74–1,84 (4H, m), 2,10–2,19 (2H, m), 2,58–2,64 (2H, m), 2,78–2,84 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10–3,17 (2H, m), 3,28–3,38 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 8 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96–7,00 (2H, m), 7,15–7,18 (2H, m)
    FAB-Masse: 404 (MH+)
  • BEISPIEL 101 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin
    Figure 02900001
  • Triacetoxyliertes Natriumborhydrid (298 g) wurde im Verlauf von 30 Minuten zu einer Mischung von 6-Bromindolin (175 g), 1-(4-Fluorphenethyl)-4-piperidon (194 g), Essigsäure (250 ml) und Dichlorethan (2,5 l) zugegeben und anschliessend 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert, mit Ethylacetat (2 l), einer 8 N Natronlauge (1 l) und Wasser (500 ml) verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (0,5 l) und Kochsalzlösung (0,5 l) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in heissem Ethylacetat (500 ml) gelöst und dann mit Eiswasser gekühlt. Die resultierenden kristallinen Niederschläge wurden durch Filtration gewonnen, so dass die Titelverbindung (205 g) erhalten wurde (Ausbeute: 58 %).
  • Diese Rohkristalle wurden aus Hexan/Ethylacetat-Mischungen umkristallisiert, so dass die Titelverbindung in Form von weissen Prismen erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 99 bis 101°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,74–1,84 (4H, m), 2,10–2,19 (2H, m), 2,58–2,64 (2H, m), 2,78–2,84 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10–3,17 (2H, m), 3,28–3,38 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 8 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96–7,00 (2H, m), 7,15–7,18 (2H, m)
    FAB-Masse: 404 (MH+)
  • BEISPIEL 102 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlorindolin
    Figure 02910001
  • 1-(4-Fluorphenethyl)-4-(3-chlorphenyl)aminopiperidin (1,4 g), das gemäss dem Verfahren von Referenzbeispiel 1 von JP-B-40-6347 synthetisiert worden war, wurde wie in Beispiel 101 behandelt, so dass das Hydrochlorid (380 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 25 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 236 bis 240°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,79–1,90 (2H, m), 1,99–2,12 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,13 (4H, m), 3,20–3,29 (2H, m), 3,36 (2H, t, J = 8 Hz), 3,55–3,63 (2H, m), 3,70–3,80 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 8 Hz), 6,57 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13–7,20 (2H, m), 7,29–7.35 (2H, m)
    FAB-Masse: 359 (MH+)
  • BEISPIEL 103 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-fluorindolin
    Figure 02920001
  • 1-(Piperidin-4-yl)-6-fluorindolin (200 mg) und 4-Fluorphenethylbromid (220 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass das Hydrochlorid (220 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 65 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 214 bis 216°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–1,90 (2H, m), 1,95–2,08 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 2,99–3,10 (4H, m), 3,20–3,29 (2H, m), 3,38 (2H, t, J = 8 Hz), 3,67–3,75 (3H, m), 6,26 (1H, t, J = 8 Hz), 6,39 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, t, J = 8 Hz), 7,14–7,19 (2H, m), 7,30–7,34 (2H, m)
    FAB-Masse: 343 (MH+)
  • BEISPIEL 104 – Synthese von 1-(1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyindolin
    Figure 02930001
  • Eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindolin (1,6 g) in konzentriertem Bromwasserstoff (40 ml) wurde bei 100°C 2 Stunden erhitzt. Danach wurde sie mit einer konzentrierten Natronlauge basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Methanol- System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise zum Hydrochlorid umgewandelt. So wurde das Hydrochlorid (1,2 g) der Titelverbindung als braune Prismen erhalten (Ausbeute: 68 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 232°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–2,00 (4H, m), 2,73 (2H, t, J = 8 Hz), 2,97–3,12 (4H, m), 3,21–3,33 (4H, m), 3,59–3,69 (3H, m), 5,93 (1H, s), 5,97 (1H, d, J = 8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12–7,21 (2H, m), 7,30–7,38 (2H, m), 8,89 (1H, s)
    FAB-Masse: 341 (MH+)
  • BEISPIEL 105 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-4-methoxyindolin
    Figure 02940001
  • Eine Mischung von 4-Methoxyindolin (0,25 g), 1-(4-Fluorphenethyl)-4-piperidon, Platinoxid (50 mg), Essigsäure (1,0 ml) und Ethanol (20 ml) wurde katalytisch unter Wasserstoffatmosphäre bei Normaltemperatur unter Atmosphärendruck reduziert. Nach Rühren der Reaktionsmischung über Nacht wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde es mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise zum Hydrochlorid umgewandelt. So wurde das Hydrochlorid (92 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten (Ausbeute: 27 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 195 bis 198°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–2,04 (4H, m), 2,79 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,13 (4H, m), 3,21–3,36 (4H, m), 3,59–3,71 (3H, m), 3,72 (3H, s), 6,22 (1H, d, J = 8 Hz), 6,27 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (1H, t, J = 8 Hz), 7,15–7,20 (2H, m), 7,31–7,35 (2H, m)
    FAB-Masse: 355 (MH+)
  • BEISPIEL 106-1 – Synthese von 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-methoxyindolin-2,3-dion
    Figure 02960001
  • 1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)aminopiperidin (1,88 g), das nach dem Verfahren von Referenzbeispiel (1) von JP-B-40-6347 synthetisiert worden war, wurde in Ether (38 ml) gelöst. In die resultierende Lösung wurde Oxalylchlorid (1,62 g) über 30 Minuten bei Raumtemperatur eingetropft und anschliessend unter Rückfluss 3,5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert. In eine Suspension von Aluminiumchlorid (5,9 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde eine Lösung des resultierenden Rückstands in Methylenchlorid (100 ml) bei 0°C im Verlauf von 30 Minuten eingetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur für weitere 1,5 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung in Eis gegossen und durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-methoxyindolin-2,3-dion (1,63 g) erhalten wurde (Ausbeute: 73 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,69–1,76 (2H, m), 2,12 (2H, br-t), 2,42 (2H, dq, J = 12,0, 4,0 Hz), 3,03 (2H, br-d), 3,55 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,08–4,18 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,24–7,36 (5H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz)
  • BEISPIEL 106-2 – Synthese von 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-methylindol
    Figure 02970001
  • Eine 2 M-Lösung (0,47 ml) eines Diboran/Dimethylsulfid-Komplexes in Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-methoxyindolin-2,3-dion (110 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben und anschliessend 1 Stunde gerührt und dann unter Rückfluss 4,5 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zur Reaktionslösung zugegeben, die dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Ethylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Pyridin gelöst und 4,5 Stunden gerührt. Nach Abdampfen des Pyridins wurden Ethylacetat und eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-methoxyindol (28 mg) erhalten wurde (Ausbeute: 28 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,02–2,12 (4H, m), 2,17–2,27 (2H, m), 3,07 (2H, br-d), 3,60 (2H, s), 3,87 (3H, s), 4,09–4,18 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 6,82 (1H, br-d), 7,13 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,25–7,37 (5H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,8 Hz)
  • BEISPIEL 106-3 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindol
    Figure 02980001
  • 1-Chlorethylchlorformiat (32 mg) wurde zu einer Lösung von 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-6-methoxyindol (24 mg) in Toluol (2 ml) gegeben und anschliessend unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand in Ethanol gelöst und anschliessend unter Rückfluss 9 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Methanol abgedampft und der Rückstand in Dimethylformamid (1 ml) gelöst. Dann wurde 2-(4-Fluorphenyl)ethylbromid (19 mg) zugegeben und die resultierende Mischung bei 60°C 11 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Kochsalzlösung zur Mischung gegeben. Dann wurde sie mit Ethylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Toluol/Aceton-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (7 mg) erhalten wurde (Ausbeute: 27 %).
    Schmelzpunkt: 230°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,06–2,14 (4H, m), 2,25–2,33 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 9,2, 10,8 Hz), 2,83 (2H, dd, J = 10,8, 9,2 Hz), 3,20 (2H, br-d, J = 11,6 Hz), 3,88 (3H, s), 4,12–4,21 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,99 (2H, t, J = 12,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 8,4, 5,6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz)
    MS; [[M+H]+: m/z = 353
  • BEISPIEL 106-4 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindolin
    Figure 02990001
  • Eine 1 M-Lösung (0,18 ml) eines Boran/Tetrahydrofuran-Komplexes wurde bei 0°C in eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindol (24 mg) in Trifluoressigsäure (1 ml) im Verlauf von 2 Minuten eingetropft und anschliessend bei 0°C 30 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser (0,1 ml) zugegeben und die resultierende Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in einer 2 N Natronlauge gelöst und bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der resultierende Rückstand durch präparative DC gereinigt, so dass 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl)]-6-methoxyindolin (10 mg) erhalten wurde (Ausbeute: 35 %).
    Schmelzpunkt: 242°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,75–1,90 (4H, m), 2,10–2,22 (2H, m), 2,58–2,70 (2H, m), 2,80 (2H, dd, J = 11,6, 7,2 Hz), 2,88 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,14 (2H, br-d, J = 10,8 Hz), 3,31–3,82 (1H, m), 3,41 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,77 (3H, s), 6,00 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,13 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,93 (1H, 2H, t, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, dd, J = 8,4, 5,6 Hz)
    MS; (M+H)+: m/z = 355
  • BEISPIEL 107 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxyindolin
    Figure 03010001
  • 1-(4-Fluorphenethyl)-4-(2-methoxyphenyl)aminopiperidin (3,9 g), das gemäss dem Verfahren von Referenzbeispiel 1 von JP-B-40-6347 synthetisiert worden war, wurde wie in Beispiel 106 behandelt, so dass das Hydrochlorid (530 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 11 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 204 bis 206°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,72–1,80 (2H, m), 1,90–2,40 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 2,95–3,08 (4H, m), 3,21–3,34 (4H, m), 3,55–3,63 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,24–4,34 (1H, m), 6,60–6,64 (1H, m), 6,69–6,74 (2H, m), 7,14–7,19 (2H, m), 7,28–7,32 (2H, m)
    FAB-Masse: 355 (MH+)
  • BEISPIEL 108 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6,7-dimethoxyindolin
    Figure 03020001
  • 1-(4-Fluorphenethyl)-4-(2,3-dimethoxyphenyl)aminopiperidin (8,1 g), das gemäss dem Verfahren von Referenzbeispiel 1 von JP-B-40-6347 synthetisiert worden war, wurde wie in Beispiel 106 behandelt, so dass das Oxalat (34 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 1,7 %).
    Schmelzpunkt (Oxalat): 179 bis 181°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,72–1,86 (4H, m), 2,79 (2H, t, J = 8 Hz), 2,86–2,97 (2H, m), 3,04–3,18 (2H, m), 3,29 (2H, t, J = 8 Hz), 3,40–3,58 (4H, m), 3,64 (3H, s), 3,69 (3H, s), 4,05–4,17 (1H, m), 6,25 (1H, d, J = 8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13–7,18 (2H, m), 7,28–7,32 (2H, m)
    FAB-Masse: 385 (MH+)
  • BEISPIEL 109 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-nitroindolin
    Figure 03030001
  • 1-(Piperidin-4-yl)-6-nitroindolin (3,5 g) und 4-Fluorphenethylbromid (4,1 g) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (5,1 g) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 81 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,71–2,89 (4H, m), 2,09–2,20 (2H, m), 2,55–2,66 (2H, m), 2,76–2,83 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10–3,19 (2H, m), 3,39–3,49 (1H, m), 3,56 (2H, t, J = 8 Hz), 6,95–7,00 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,12–7,21 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz)
  • BEISPIEL 110 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminoindolin
    Figure 03030002
  • Eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-Nitroindolin (5,1 g), Eisenpulver (5,0 g), Ammoniumchlorid (10 g), Wasser (20 ml) und Ethanol (100 ml) wurde bei 60°C 4 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurden eine 5 N Natronlauge und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde der resultierende Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Ethanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (3,4 g) als braunes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 73 %).
    Schmelzpunkt: 104 bis 106°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,69–1,88 (4H, m), 2,05–2,13 (2H, m), 2,53–2,60 (2H, m), 2,71–2,81 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 8 Hz), 3,09–3,13 (2H, m), 3,29–3,35 (1H, m), 3,36 (2H, t, J = 8 Hz), 3,50 (2H, br-s), 5,82 (1H, s), 5,98 (1H, d, J = 8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 6,91–7,00 (2H, m), 7,12–7,20 (2H, m)
    FAB-Masse: 340 (MH+)
  • BEISPIEL 111 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methylaminoindolin
    Figure 03050001
  • Ethylchlorcarbonat (100 mg) wurde bei Raumtemperatur in eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminoindolin (0,3 g) und Triethylamin (100 mg) in Methylenchlorid (5 ml) eingetropft. Dann wurde die resultierende Mischung 30 Minuten gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (67 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben und unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Unter Eiskühlung wurden Wasser (0,14 ml), eine 5 N Natronlauge (0,42 ml) und wieder Wasser (0,14 ml) vorsichtig in die Reaktionslösung eingetropft und anschliessend kräftig gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde der Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in das Hydrochlorid umgewandelt. So wurde das Hydrochlorid (220 mg) der Titelverbindung als brauner hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten (Ausbeute: 64 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–1,90 (2H, m), 1,99–2,13 (2H, m), 2,82 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,12 (4H, m), 3,20–3,33 (2H, m), 3,41 (2H, t, J = 8 Hz), 3,59–3,69 (2H, m), 3,80–3,90 (1H, m), 6,56–6,62 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12–7,20 (2H, m), 7,29–7,35 (2H, m)
    FAB-Masse: 354 (MH+)
  • BEISPIEL 112 – Synthese von 1-(1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-ethylaminoindolin
    Figure 03060001
  • Eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminoindolin (0,3 g), Pyridin (5 ml) und Essigsäureanhydrid (3 ml) wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Nach Konzentrieren der resultierenden Mischung unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (127 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben und unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Unter Eiskühlung wurden Wasser (0,14 ml), eine 5 N Natronlauge (0,42 ml) und nochmals Wasser (0,14 ml) vorsichtig in die Reaktionslösung eingetropft und anschliessend kräftig gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde der resultierende Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in das Hydrochlorid umgewandelt. So wurde das Hydrochlorid (210 mg der Titelverbindung als blassbrauner hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten (Ausbeute: 59 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,82–1,91 (2H, m), 2,01–2,10 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,09 (4H, m), 3,21–3,32 (4H, m), 3,39 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–3,72 (3H, m), 6,55–6,62 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10–7,21 (2H, m), 7,28–7,33 (2H, m)
    FAB-Masse: 368 (MH+)
  • BEISPIEL 113 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-isopropylaminoindolin
    Figure 03070001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminoindolin (0,3 g), Aceton-(0,075 g), Essigsäure (0,23 g) und triacetoxyliertes Natriumborhydrid (0,36 g) wurden wie in Beispiel 101 behandelt, so dass das Hydrochlorid (240 mg) der Titelverbindung als blassbrauner hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 65 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,23 (6H, d, J = 7 Hz), 1,80–1,91 (2H, m), 2,02–2,20 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,13 (4H, m), 3,20–3,29 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–3,71 (4H, m), 6,61–6,69 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11–7,20 (2H, m), 7,31–7,39 (2H, m)
    FAB-Masse: 382 (MH+)
  • BEISPIEL 114 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-dimethylaminoindolin
    Figure 03080001
  • 6-Dimethylaminoindolin (0,6 g), 1-(4-Fluorphenethyl-4-piperidon (0,98 g), Essigsäure (1,1 g) und triacetoxyliertes Natriumborhydrid (1,2 g) wurden wie in Beispiel 101 behandelt, so dass das Hydrochlorid (0,77 g) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 52 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 205 bis 208°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–2,03 (4H, m), 2,71 (2H, t, J = 8 Hz), 2,80 (6H, s), 2,99–3,13 (4H, m), 3,20–3,31 (4H, m), 3,53–3,67 (2H, m), 3,70–3,80 (1H, m), 5,89–5,99 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 7 Hz), 7,11–7,19 (2H, m), 7,29–7,36 (2H, m)
    FAB-Masse: 367 (MH+)
  • BEISPIEL 115 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidoindolin
    Figure 03090001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminoindolin (1,0 g) und Essigsäureanhydrid (1 ml) wurden wie in Beispiel 133 behandelt, so dass die Titelverbindung (450 mg) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 41 %).
    Schmelzpunkt: 148 bis 150°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,80–1,91 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,20–2,35 (2H, m), 2,62–2,75 (2H, m), 2,81–2,97 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,13–3,29 (2H, m), 3,39–3,40 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 6,44 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93–7,01 (4H, m), 7,16–7,20 (3H, m)
    FAB-Masse: 382 (MH+)
  • BEISPIEL 116 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonylaminoindolin
    Figure 03100001
  • Methansulfonylchlorid (0,4 g) wurde bei 0°C in eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminoindolin (0,3 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,1 g) und Pyridin (10 ml) eingetropft und anschliessend 2 Stunden grünempfindliche. Dann wurden Wasser und Ethylacetat zur Reaktionslösung gegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in das Hydrochlorid umgewandelt. So wurde das Hydrochlorid (160 mg) der Titelverbindung als blassgelber hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten (Ausbeute: 40 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,80–2,03 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 2,89 (3H, s), 2,99–3,17 (4H, m), 3,20–3,43 (5H, m), 3,58–3,69 (2H, m), 6,37-6,40 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15–7,20 (2H, m), 7,30–7,34 (2H, m), 9,33 (1H, s)
    FAB-Masse: 418 (MH+)
  • BEISPIEL 117 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-ethansulfonylaminoindolin
    Figure 03110001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminoindolin (0,4 g) und Ethansulfonylchlorid (0,61 g) wurden wie in Beispiel 116 behandelt, so dass das Hydrochlorid (160 mg) der Titelverbindung als brauner hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 29 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,81–1,89 (2H, m), 1,94–2,05 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 8 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7 Hz), 2,99–3,16 (4H, m), 3,20–3,29 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,35–3,44 (1H, m), 3,55–3,68 (2H, m), 6,37–6,39 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13–7,19 (2H, m), 7,29–7,33 (2H, m), 9,42 (1H, s)
    FAB-Masse: 432 (MH+)
  • BEISPIEL 118 – Synthese von 1-(1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-propansulfonylaminoindolin
    Figure 03120001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminoindolin (0,4 g) und Propansulfonylchlorid (0,67 g) wurden wie in Beispiel 116 behandelt, so dass das Hydrochlorid (210 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 37 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 166 bis 169°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    0,91 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65 (2H, Sextett, J = 7 Hz), 1,82–2,04 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 2,94 (2H, q, J = 7 Hz), 3,00–3,16 (4H, m), 3,22–3,43 (5H, m), 3,59–3,68 (2H, m), 6,38–6,40 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11–7,20 (2H, m), 7,30–7,38 (2H, m), 9,41 (1H, s)
    FAB-Masse: 446 (MH+)
  • BEISPIEL 119 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(4-fluorbenzolsulfonylamino)indolin
    Figure 03130001
  • 6-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)indolin (0,23 g), 1-(4-Fluorphenethyl)-4-piperidon (0,33 g), Essigsäure (0,36 g) und triacetoxyliertes Natriumborhydrid (0,42 g) wurden wie in Beispiel 101 behandelt, so dass das Hydrochlorid (0,29 g) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 68 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 140 bis 143°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,69–1,73 (2H, m), 1,83–1,99 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01–3,19 (4H, m), 3,20–3,31 (4H, m), 3,51–3,63 (3H, m), 6,12 (1H, d, J = 8 Hz), 6,28 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13–7,21 (2H, m), 7,30–7,41 (4H, m), 7,74–7,79 (2H, m)
    FAB-Masse: 498 (MH+)
  • BEISPIEL 120 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N-methylmethansulfonylamino]indolin
    Figure 03140001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methylaminoindolin (150 mg) und Methansulfonylchlorid (54 mg) wurden wie in Beispiel 116 behandelt, so dass das Hydrochlorid (100 mg) der Titelverbindung als weisse Prismen erhalten wurde (Ausbeute: 55 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 136 bis 139°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,82–1,89 (2, m), 1,98–2,10 (2H, m), 2,83–2,90 (2H, m), 2,90 (3H, m), 3,01–3,14 (4H, m), 3,17 (3H, s), 3,20–3,28 (2H, m), 3,32–3,40 (2H, m), 3,58–3,76 (3H, m), 6,54–6,59 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14–7,19 (2H, m), 7,30–7,34 (2H, m)
    FAB-Masse: 432 (MH+)
  • BEISPIEL 121 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyethoxyindolin
    Figure 03150001
  • 60 % Natriumhydrid (0,11 g) wurde zu einer Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyindolin (0,8 g) in Dimethylformamid (30 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei 50°C gerührt. Nach 10 Minuten wurde (t-Butyl)dimethylsiloxyethylbromid (0,67 g) zur Reaktionslösung gegeben und anschliessend weitere 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung unter reduziertem Druck konzentriert, mit einer 2 N Natronlauge und Ethylacetat verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Ethanol-System) gereinigt. Zum Rückstand wurde eine 1 M-Lösung (2,4 ml) Tetrabutylammoniumchlorid in Tetrahydrofuran und Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung mit einer 2 N Natronlauge und Ethylacetat verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylenchlorid/Ethanol-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (300 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 25 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 235 bis 238°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,34–1,99 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 8 Hz), 2,97–3,14 (4H, m) 3,22–3,34 (4H, m), 3,60–3,77 (5H, m), 3,88 (2H, t, J = 5 Hz), 4,79 (1H, br-s), 6,09 (1H, d, J = 8 Hz), 6,12 (1H, s) 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12–7,20 (2H, m), 7,30–7,38 (2H, m)
    FAB-Masse: 385 (MH+)
  • BEISPIEL 122 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonyloxyindolin
    Figure 03160001
  • Eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindolin (1,0 g) in konzentriertem Bromwasserstoff (30 ml) wurde bei 100°C 2 Stunden erhitzt. Dann wurde die Mischung mit konzentrierter Natronlauge basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Pyridin (10 ml) gelöst und Methansulfonylchlorid (0,46 g) unter Eiskühlung eingetropft. Nach Rühren über Nacht wurde die resultierende Mischung unter reduziertem Druck konzentriert, mit einer 2 N Natronlauge und Ethylacetat verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde der Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (300 mg) der Titelverbindung als blassbraunes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 15 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 220 bis 223°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83–1,92 (2H, m), 1,94–2,06 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,14 (4H, m), 3,21–3,28 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,34–3,44 (2H, m), 3,59–3,66 (2H, m), 3,68–3,78 (1H, m), 6,46–6,48 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15–7,19 (2H, m), 7,30–7,34 (2H, m)
    FAB-Masse: 419 (MH+)
  • BEISPIEL 123 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-7-hydroxyethoxyindolin
    Figure 03180001
  • Eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-7-methoxyindolin (0,3 g) in konzentrierten Bromwasserstoff (6 ml) wurde 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Lösung mit konzentrierter Natronlauge basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Dimethylformamid (10 ml) gelöst und 60 % Natriumhydrid (32 mg) zugegeben und anschliessend bei 50°C gerührt. Nach 30 Minuten wurde (t-Butyl)dimethylsiloxyethylbromid (0,19 g) zur Reaktionslösung gegeben und die resultierende Mischung weitere 30 Minuten gerührt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde sie mit einer 2 N Natronlauge und Ethylacetat verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Methanol-System) gereinigt. Zu dem Rückstand wurden eine 1 M-Lösung (0,45 ml) von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde sie mit einer 2 N Natronlauge und Ethylacetat verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Methanol-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (80 mg) der Titelverbindung als weisser hygroskopischer und amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 25 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,79–1,86 (2H, m), 1,95–2,07 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 2,95–3,07 (4H, m), 3,20–3,27 (2H, m), 3,30–3,41 (2H, m), 3,56–3,63 (2H, m), 3,74 (2H, t, J = 5 Hz), 3,96 (2H, t, J = 5 Hz), 4,38–4,47 (1H, m), 6,69–6,80 (3H, m), 7,11–7,21 (2H, m), 7,29–7,35 (2H, m)
    FAB-Masse: 385 (MH+)
  • BEISPIEL 124 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyanoindolin
    Figure 03190001
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,72 ml) wurde bei –78°C in eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyiminomethylindolin (1,5 g) und Triethylamin (1,2 ml) in Methylenchlorid (1 l) eingetropft und die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Chloroform zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (1,0 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 67 %).
  • Ein Teil dieser Kristalle wurde auf herkömmliche Weise in ein Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid der Titelverbindung als weisse pulverige Kristalle erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 230°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,82–191 (2H, m), 1,95–2,09 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,13 (4H, m), 3,21–3,30 (2H, m), 3,41 (2H, t, J = 8 Hz), 3,59–3,68 (2H, m), 3,74–3,83 (1H, m), 6,90 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11–7,20 (3H, m), 7,30–7,39 (2H, m), 10,51 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 350 (MH+)
  • BEISPIEL 125 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylindolin
    Figure 03210001
  • Eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyanoindolin (1,0 g) in konzentrierter Schwefelsäure (1 l) wurde 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Nach Verdünnung mit Eiswasser wurde die Reaktionslösung mit einer konzentrierten Natronlauge basisch gemacht. Dann wurde Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (0,81 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 77 %).
  • Ein Teil dieser Kristalle wurde auf herkömmliche Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 160 bis 162°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,87–1,95 (2H, m), 1,99–2,13 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8 Hz), 3,04–3,17 (4H, m), 3,24–3,31 (2H, m), 3,38 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–3,68 (2H, m), 3,73–3,83 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,21 (3H, m), 7,32–7,36 (2H, m), 7,79 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 368 (MH+)
  • BEISPIEL 126 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-pyrrolylcarbonyl)indolin
    Figure 03220001
  • Eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylindolin (0,3 g), 1,4-Dichlor-1,4-dimethoxybutan (0,7 g), Amberlyst A-21 (0,5 g) und Acetonitril (10 ml) wurde 10 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach Filtration wurde die Reaktionslösung mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gemacht und dann Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in das Oxalat umgewandelt, so dass das Oxalat (0,13 g) der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 31 %).
    Schmelzpunkt (Oxalat): 169 bis 171°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83–1,94 (4H, m), 2,90–2,97 (4H, m), 3,02 (2H, t, J = 8 Hz), 3,08–3,19 (2H, m), 3,41–3,55 (4H, m), 3,72–3,83 (1H, m), 6,37 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14–7,21 (3H, m), 7,28–7,34 (4H, m)
    FAB-Masse: 418 (MH+)
  • BEISPIEL 127 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetylindolin
    Figure 03230001
  • Eine 2,5 M-Lösung (1,5 ml) von n-Butyllithium in Hexan wurde bei –78°C in eine Lösung (30 ml) von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (1,0 g) in Tetrahydrofuran im Verlauf von 5 Minuten eingetropft. Nach 10 Minuten wurde Dimethylacetamid (0,34 ml) zugegeben und die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (250 mg) als gelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 27 %).
    Schmelzpunkt: 90 bis 92°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,71–1,86 (4H, m), 2,12–2,22 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,57–2,64 (2H, m), 2,77–2,84 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 8 Hz), 3,07–3,16 (2H, m), 3,42–3,56 (1H, m), 3,46 (2H, t, J = 8 Hz), 6,94–6,99 (3H, m), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14–7,23 (3H, m)
    FAB-Masse: 367 (MH+)
  • BEISPIEL 128 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonylindolin
    Figure 03240001
  • Eine 2,5 M-Lösung (0,6 ml) von n-Butyllithium in Hexan wurde bei –78°C in eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (470 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) im Verlauf von 10 Minuten eingetropft. Nach 10 Minuten wurde eine gesättigte Schwefeldioxidlösung in Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben und die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Konzentrieren der Reaktionslösung unter reduziertem Druck wurden Dimethylformamid (10 ml) und Methyliodid (100 mg) zum Rückstand gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert, eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (20 mg) der Titelverbindung als braune Prismen erhalten wurde (Ausbeute: 3,8 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 228°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83–2,09 (4H, m), 2,98–3,18 (6H, m), 3,10 (3H, s), 3,20–3,31 (2H, m), 3,44 (2H, t, J = 8 Hz), 3,59–3,68 (2H, m), 3,80–3,93 (1H, m), 6,91 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14–7,23 (3H, m), 7,30–7,35 (2H, m)
    FAB-Masse: 403 (MH+)
  • BEISPIEL 129 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-thiocarbamoylmethylindolin
    Figure 03250001
  • Eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylmethylindolin (720 mg), Phosphorpentasulfid (250 mg) und Pyridin (20 ml) wurde unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Dann wurde die Mischung mit 5 N Natronlauge und Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (170 mg) der Titelverbindung als weisser hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 21 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,86–1,94 (2H, m), 2,02–2,15 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03–3,16 (4H, m), 3,22–3,30 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–3,74 (3H, m), 3,70 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 8 Hz), 6,61 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,32–7,36 (2H, m), 9,26 (1H, br-s), 9,42 (1H, br-s), 10,60 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 398 (MH+)
  • BEISPIEL 130 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin
    Figure 03260001
  • Eine 2,5 M-Lösung (50 ml) von n-Butyllithium in Hexan wurde bei –78°C in eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (40 g) in Tetrahydrofuran (1 l) im Verlauf von 10 Minuten eingetropft. Nach 10 Minuten wurde Dimethylformamid (11,6 ml) zugegeben und die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (200 ml) und Ethylacetat (500 ml) zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die rohe Titelverbindung erhalten wurde (37,5 g). Ein Teil dieses Rohprodukts wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Ethanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 109 bis 111°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,78–1,80 (4H, m), 2,10–2,29 (2H, m), 2,59–2,68 (2H, m), 2,79–2,90 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10–3,19 (2H, m), 3,42–3,53 (1H, m), 3,50 (2H, t, J = 8 Hz), 6,82 (1H, s), 6,91–7,00 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13–7,19 (3H, m), 9,85 (1H, s)
    FAB-Masse: 353 (MH+)
  • BEISPIEL 131 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyiminomethylindolin
    Figure 03270001
  • Eine Suspension von rohem 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin (35 g), Hydroxyammoniumchlorid (10,4 g) und wasserfreiem Natriumacetat (12,3 g) in Ethanol (400 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Tag gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert, mit Ethylacetat (500 ml), einer 8 N Natronlauge (30 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in einer heissen Toluol (100 ml)-Isopropylether (100 ml)-Mischung gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und bei 50°C getrocknet, so dass die Titelverbindung (31 g) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 85 %).
    Schmelzpunkt: 152 bis 154°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,78–1,85 (4H, m), 2,08–2,20 (2H, m), 2,56–2,64 (2H, m), 2,78–2,84 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10–3,19 (2H, m), 3,40–3,50 (1H, m), 3,46 (2H, t, J = 8 Hz), 6,69 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 8 Hz), 6,92–7,00 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15–7,20 (2H, m), 8,06 (1H, s)
    FAB-Masse: 368 (MH+)
  • BEISPIEL 132 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin
    Figure 03280001
  • Unter Eiskühlung und Rühren wurde 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyiminomethylindolin (31 g) in Portionen zu eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (8,0 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) gegeben und dann die resultierende Mischung unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Unter Kühlung mit Eiswasser wurden Wasser (8 ml), eine 5 N Natronlauge (24 ml) und wieder Wasser (8 ml) vorsichtig zur Reaktionslösung zugetropft und anschliessend kräftig gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die rohe Titelverbindung erhalten wurde (etwa 30 g). Ein Teil dieses Rohprodukts wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat) gereinigt und aus Ethylacetat-Isopropylether-Mischungen umkristallisiert, so dass die Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 83 bis 85°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,52–2,02 (6H, m), 2,10–2,20 (2H, m), 2,56–2,63 (2H, m), 2,78–2,83 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10–3,18 (2H, m), 3,37–3,50 (1H, m), 3,41 (2H, t, J = 8 Hz), 3,69 (2H, s), 6,39 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93–7,01 (3H, m), 7,12–7,20 (2H, m)
    FAB-Masse: 354 (MH+)
  • BEISPIEL 133 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin
    Figure 03300001
  • Unter Eiskühlung wurde Acetylchlorid (6,6 ml) in eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (30 g), wie oben erhalten, und Triethylamin (9,4 g) in Acetonitril (500 ml) eingetropft und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe einer 5 N Natronlauge (40 ml) und Wasser (500 ml) zur Reaktionslösung wurden die resultierenden kristallinen Niederschläge durch Filtration gewonnen, nacheinander mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und dann bei 50°C über Nacht getrocknet, so dass die rohe Titelverbindung (22,8 g) erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde nacheinander aus Ethylacetat und Ethanol umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (17,9 g) als weisse Nadeln erhalten wurde (Ausbeute: 54 %).
    Schmelzpunkt: 160 bis 162°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,78–1,86 (4H, m), 2,01 (3H, s), 2,12–2,28 (2H, m), 2,58–2,72 (2H, m), 2,76–2,89 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8 Hz), 3,08–3,26 (2H, m), 3,35–3,46 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 4,33 (2H, d, J = 6 Hz), 5,69 (1H, br-s), 6,34 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95–7,02 (3H, m), 7,14–7,20 (2H, m)
    FAB-Masse: 396 (MH+)
  • BEISPIEL 134 – Synthese von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin
    Figure 03310001
  • 1-(Piperidin-4-yl)-6-acetamidomethylindolin (250 mg) und 2-Fluorphenethylbromid (220 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (190 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 52 %).
    Schmelzpunkt: 160 bis 161°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,51–1,68 (2H, m), 1,81–1,92 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,20–2,40 (2H, m), 2,70–2,89 (4H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01–3,10 (2H, m), 3,40–3,48 (3H, m), 4,32 (2H, d, J = 6 Hz), 6,39 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98–7,10 (3H, m), 7,18–7,30 (2H, m)
    FAB-Masse: 396 (MH+)
  • BEISPIEL 135 – Synthese von 1-(1-(3-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin
    Figure 03320001
  • 1-(Piperidin-4-yl)-6-acetamidomethylindolin (250 mg) und 3-Fluorphenethylbromid (220 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (210 mg) als weisse Nadeln erhalten wurde (Ausbeute: 58 %).
    Schmelzpunkt: 161 bis 162°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,51–1,68 (2H, m), 1,80–1,89 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,11–2,37 (4H, m), 2,65–2,75 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,12–3,29 (2H, m), 3,40–3,48 (3H, m), 4,32 (2H, d, J = 6 Hz), 6,38 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98–6,98 (2H, m), 7,00–7,05 (2H, m), 7,21–7,30 (1H, m)
    FAB-Masse: 396 (MH+)
  • BEISPIEL 136 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl)-6-hydroxymethylindolin
    Figure 03330001
  • Eine 2,5 M-Lösung (100 ml) von n-Butyllithium in Hexan wurde bei –78°C in eine Lösung (2 l) von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (80 g) in Tetrahydrofuran im Verlauf von 15 Minuten eingetropft. Nach 10 Minuten wurde Dimethylformamid (23,2 ml) zugegeben und die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (400 ml) und Ethylacetat (1 l) zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Zum resultierenden Rückstand wurden Ethanol (240 ml) und Natriumborhydrid (7,6 g) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Eiswasser (480 ml) zur Reaktionslösung wurden die resultierenden Kristalle durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und bei 50°C über Tag und Nacht luftgetrocknet, so dass die Titelverbindung (etwa 71 g) als gelbes Pulver erhalten wurde. Ein Teil dieses Rohprodukts wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Methanol-System) gereinigt und auf herkömmliche Weise in ein Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid der Titelverbindung als blassviolettes Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 190°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–1,90 (2H, m), 1,99–2,11 (2H, m), 2,81–2,90 (2H, m), 3,02–3,13 (4H, m), 3,20–3,29 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,68–3,63 (2H, m), 3,70–3,80 (1H, m), 4,38 (2H, s), 6,30–6,37 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12–7,20 (2H, m), 7,30–7,36 (2H, m), 10,60 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 355 (MH+)
  • BEISPIEL 137 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxyethyl)indolin
    Figure 03340001
  • Natriumborhydrid (0,03 g) wurde zu einer Lösung (5 ml) von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetylindolin (0,17 g) in Ethanol gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurden Ethylacetat und Wasser zur Reaktionslösung gegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (150 mg) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 89 %).
  • Zu einer Lösung dieser öligen Substanz in Aceton wurde Oxalsäure (37 mg) gegeben, so dass das Oxalat (140 mg) der Titelverbindung als graues Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 113 bis 116°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,28 (3H, d, J = 6 Hz), 1,84–2,05 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,35 (8H, m), 3,55–3,68 (2H, m), 3,70–3,80 (1H, m), 4,61 (1H, q, J = 6 Hz), 6,52–6,54 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,32–7,36 (2H, m)

    FAB-Masse: 369 (MH+)
  • BEISPIEL 138 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxypropyl)indolin
    Figure 03350001
  • Eine 3 M-Lösung (1,4 ml) von Ethylmagnesium in Ether wurde bei –78°C in eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin (1,0 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) eingetropft und die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat zur Reaktionslösung gegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (710 mg) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 66 %).
  • Zu einer Lösung dieses Öls (200 mg) in Aceton wurde Oxalsäure (47 mg) zugegeben, so dass das Oxalat (150 mg) der Titelverbindung als blassbraunes Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 106 bis 108°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    0,80 (3H, t, J = 7 Hz), 1,50–1,61 (2H, m), 1,80–1,95 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 2,95–3,25 (6H, m), 3,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,51–3,62 (2H, m), 3,66–3,78 (1H, m), 4,32 (1H, t, J = 6 Hz), 6,49–6,51 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,31–7,35 (2H, m)
    FAB-Masse: 383 (MH+)
  • BEISPIEL 139 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxy-1-methylethyl)indolin
    Figure 03360001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (0,75 g), eine 2,5 M-Lösung (1,1 ml) von n-Butyllithium in Hexan und Aceton (0,16 g) wurden wie in Beispiel 130 behandelt, so dass die Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 35 %).
    Schmelzpunkt (Oxalat): 179 bis 182°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,38 (6H, s), 1,81–1,90 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 8 Hz), 2,91–3,04 (4H, m), 3,11–3,20 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,50–3,59 (2H, m), 3,66–3,74 (1H, m), 6,63–6,65 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15–7,20 (2H,, m), 7,31–7,35 (2H, m)
    FAB-Masse: 383 (MH+)
  • BEISPIEL 140 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxycyclobutyl)indolin
    Figure 03370001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (0,5 g), eine 2,5 M-Lösung (0,8 ml) von n-Butyllithium in Hexan und Cyclobutanon (0,14 ml) wurden wie in Beispiel 130 behandelt, so dass das Hydrochlorid (150 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 29 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 172 bis 175°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,53–1,64 (1H, m), 1,82–1,94 (3H, m), 1,96–2,09 (2H, m), 2,16–2,26 (2H, m), 2,31–2,40 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,44 (9H, m), 3,60–3,70 (2H, m), 6,64 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,22 (2H, m), 7,32–7,36 (2H, m)
    FAB-Masse: 395 (MH+)
  • BEISPIEL 141 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxycyclopentyl)indolin:
    Figure 03380001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)-piperidin-4-yl]-6-bromindolin (0,5 g), eine 2,5 M-Lösung (0,8 ml) von n-Butyllithium in Hexan und Cyclopentanon (0,17 ml) wurden wie in Beispiel 130 behandelt, so dass das Hydrochlorid (240 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 45 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 191 bis 194°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,64–2,00 (12H, m), 2,81 (2H, t, J = 8 Hz), 2,96–3,04 (2H, m), 3,06–3,16 (2H, m), 3,20–3,31 (2H, m), 3,34–3,78 (5H, m), 6,59 (1, s), 6,64 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11–7,19 (2H, m), 7,30–7,38 (2H, m)
    FAB-Masse: 409 (MH+)
  • BEISPIEL 142 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin
    Figure 03390001
  • Konzentrierte Salzsäure (280 ml) wurde zu 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxymethylindolin (etwa 70 g) gegeben und die resultierende Mischung bei 80°C 1 Tag gerührt. Unter Eiskühlung wurde die Reaktionslösung mit einer konzentrierten Natronlauge neutralisiert und anschliessend Ethylacetat (200 ml) zugegeben. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und in Ethylacetat (500 ml) und einer 5 M Natronlauge (500 ml) gelöst und die Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (70 g) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 94 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,76–1,90 (4H, m), 2,10–2,26 (2H, m), 2,58–2,70 (2H, m), 2,78–2,90 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10–3,24 (2H, m), 3,36–3,51 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 8 Hz), 4,53 (2H, s), 6,40 (1H, s), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95–7,02 (3H, m), 7,14–7,19 (2H, m)
  • BEISPIEL 143 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-fluormethylindolin
    Figure 03400001
  • Diethylaminosulfatrifluorid (DAST, 160 mg) wurde bei –78°C in eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxymethylindolin (300 mg) eingetropft und die resultierende Mischung 1 Stunde gerührt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der erhaltene Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in ein Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (100 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 30 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 190°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,84–1,93 (2H, m), 2,01–2,14 (2H, m), 2,87–2,95 (2H, m), 3,00–3,16 (4H, m), 3,21–3,30 (4H, m), 3,37 (2H, t, J = 8 Hz), 3,59–3,68 (2H, m), 3,73–3,83 (1H, m), 5,28 (2H, d, J = 22 Hz), 6,60–6,63 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,33–7,36 (2H, m), 10,70 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 357 (MH+)
  • BEISPIEL 144 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-fluorethyl)indolin
    Figure 03410001
  • Diethylaminosulfatrifluorid (DAST, 220 mg) wurde bei –78°C in eine Lösung (20 ml) von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxyethyl)indolin (400 mg) in Methylenchlorid eingetropft und die resultierende Mischung 1 Stunde gerührt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Chloroform zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der resultierende Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (100 mg) der Titelverbindung als weisser hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 23 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,55 (3H, dd, J = 24,6 Hz), 1,82–1,92 (2H, m), 1,96–2,10 (2H, m), 2,81–2,93 (2H, m), 3,01–3,18 (4H, m), 3,22–3,49 (4H, m), 3,59–3,69 (2H, m), 3,71–3,85 (1H, m), 5,57 (1H, dq, J = 48, 6 Hz), 6,54–6,61 (2H, m), 6,98–7,04 (1H, m), 7,18–7,21 (2H, m), 7,32–7,40 (2H, m)
    FAB-Masse: 371 (MH+)
  • BEISPIEL 145 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyanomethylindolin
    Figure 03420001
  • Dimethylsulfoxid (500 ml) und Natriumcyanid (9,8 g) wurden zu 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin (etwa 70 g) gegeben und die resultierende Mischung bei 50°C 2 Stunden gerührt. Dann wurde Eiswasser (500 ml) zur Reaktionslösung zugegeben und anschliessend kräftig gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und bei 80°C an der Luft getrocknet, so dass die Titelverbindung (67 g) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 93 %).
  • Ein Teil dieses Produkts wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in ein Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 211 bis 214°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83–1,91 (2H, m), 1,99–2,12 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,19 (4H, m), 3,21–3,32 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–3,80 (3H, m), 3,90 (2H, s), 6,49 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13–7,21 (2H, m), 7,30–7,40 (2H, m)
    FAB-Masse: 364 (MH+)
  • BEISPIEL 146 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin
    Figure 03430001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyanomethylindolin (etwa 67 g) wurde in Wasser (134 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (134 ml) gelöst und die resultierende Lösung unter Rückfluss 7 Stunden erhitzt. Unter Eiskühlung wurde der pH-Wert der Reaktionsmischung mit konzentrierter Natronlauge auf 10 eingestellt. Dann wurde Ethylacetat (300 ml) zugegeben und anschliessend kräftig gerührt. Nach Einstellung des pH-Werts der resultierenden Mischung mit konzentrierter Salzsäure auf etwa 6 wurden die resultierenden kristallinen Niederschläge durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und bei 50°C einen Tag und eine Nacht getrocknet, so dass die Titelverbindung (58 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 76 %).
    Schmelzpunkt: 130 bis 132°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,53–1,73 (4H, m), 2,70–2,90 (4H, m), 3,00–3,53 (12H, m), 6,31 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,04–7,15 (2H, m), 7,22–7,30 (2H, m)
    FAB-Masse: 383 (MH+)
  • BEISPIEL 147 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylmethylindolin
    Figure 03440001
  • Rohes 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyanomethylindolin (230 mg) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) gelöst und die resultierende Lösung über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Eiswasser verdünnt und der pH-Wert unter Eiskühlung mit einer konzentrierten Natronlauge auf 10 eingestellt. Nach Extraktion der Reaktionslösung mit Ethylacetat wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Ethanol-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (200 mg) der Titelverbindung als weisser hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 76 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83–1,92 (2H, m), 2,02–2,17 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,16 (4H, m), 3,21–3,29 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–4,10 (5H, m), 6,43–6,51 (2H, m), 6,81 (1H, br-s), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,32–7,39 (3H, m)
    FAB-Masse: 382 (MH+)
  • BEISPIEL 148 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(methylcarbamoylmethyl)indolin
    Figure 03450001
  • Ethylchlorcarbonat (87 mg) wurde bei –78°C zu einer Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (250 mg), Triethylamin (81 mg), Dimethylformamid (6 ml) und Tetrahydrofuran (8 ml) gegeben. Nach Erwärmen der resultierenden Mischung auf –30°C wurde eine 2 N-Lösung (0,4 ml) von Methylamin in Tetrahydrofuran zugegeben. Die resultierende Mischung wurde weiter auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Eiswasser und Ethylacetat wurden zu der flüssigen Reaktionsmischung gegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Ethanol-System) gereinigt und dann auf herkömmliche Weise in ein Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (120 mg) der Titelverbindung als weisse hygroskopische amorphe Substanz erhalten wurde (Ausbeute: 45 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83–1,92 (2H, m), 2,00–2,13 (2H, m), 2,55 (3H, d), J = 4 Hz), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 2,99–3,16 (4H, m), 3,22–3,30 (4H, m), 3,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–3,76 (3H, m), 6,45–6,50 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,22 (2H, m), 7,32–7,40 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 4 Hz), 10,53 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 396 (MH+)
  • BEISPIEL 149 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(ethylcarbamoylmethyl)indolin
    Figure 03470001
  • Unter Eiskühlung wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,0 g) zu einer Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (2,0 g) in Dimethylformamid (40 ml) gegeben. Nach Rühren der Mischung während 2 Stunden wurde Ethylamin-hydrochlorid (0,51 g) zugegeben. Dann wurde die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 5 Stunden gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat wurden zur Reaktionslösung gegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde der Rückstand in heissem Toluol (10 ml) gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden die resultierenden Kristalle durch Filtration gewonnen, so dass die Titelverbindung (1,3 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 56 %).
  • Dann wurde das Produkt auf herkömmliche Weise in ein Hydrochlorid umgewandelt und anschliessend aus Aceton umkristallisiert, so dass das Hydrochlorid der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 161 bis 164°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    0,99 (3H, t, J = 7 Hz), 1,83–1,93 (2H, m), 1,96–2,11 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 2,98–3,17 (6H, m), 3,23–3,39 (6H, m), 3,61–3,75 (3H, m), 6,41–6,48 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15–7,23 (2H, m), 7,30–7,37 (2H, m), 7,92 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 410 (MH+)
  • BEISPIEL 150 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(n-propylcarbamoylmethyl)indolin
    Figure 03480001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (220 mg), 1,1'-Carbonyldiimidazol (110 mg) und n-Propylamin (41 mg) wurden wie in Beispiel 149 behandelt, so dass die Titelverbindung (90 mg) als weisse Nadeln erhalten wurde (Ausbeute: 37 %).
    Schmelzpunkt: 143 bis 145°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (2H, Sextett, J = 7 Hz), 1,75–1,79 (4H, m), 2,10–2,30 (2H, m), 2,53–2,71 (2H, m), 2,78–2,90 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 8 Hz), 3,09–3,21 (4H, m), 3,37–3,49 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 3,50 (2H, s), 5,51 (1H, br-s), 6,29 (1H, s), 6,48 (1H, d, J = 8 Hz), 6,92–7,01 (3H, m), 7,12–7,20 (2H,, m)
    FAB-Masse: 424 (MH+)
  • BEISPIEL 151 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(isopropylcarbamoylmethyl)indolin
    Figure 03490001
  • Unter Eiskühlung wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (15 g) zu einer Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (30 g) in Dimethylformamid (240 ml) gegeben und die resultierende Mischung 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Isopropylamin (5,6 g) wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und dann weitere 2 Stunden gerührt. Dann wurden Eiswasser (240 ml) und Ethylacetat (300 ml) zur Reaktionslösung gegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in heissem Ethylacetat (80 ml) gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden die resultierenden Kristalle durch Filtration gewonnen, so dass die Titelverbindung (17,2 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 52 %).
  • Dann wurde das Produkt auf herkömmliche Weise in ein Hydrochlorid umgewandelt und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert, so dass das Hydrochlorid der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 153 bis 155°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,03 (6H, d, J = 7 Hz),, 1,84–1,92 (2H, m), 1,96–2,10 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01–3,16 (4H, m), 3,20–3,38 (6H, m), 3,61–3,83 (4H, m), 6,42–6,46 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,23 (2H, m), 7,31–7,38 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz)
    FAB-Masse: 424 (MH+)
  • BEISPIEL 152 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(isobutylcarbamoylmethyl)indolin
    Figure 03500001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (300 mg), 1,1'-Carbonyldiimidazol (150 mg) und Isobutylamin (60 mg) wurden wie in Beispiel 151 behandelt, so dass das Hydrochlorid (270 mg) der Titelverbindung als weisse Nadeln erhalten wurde (Ausbeute: 72 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 122 bis 124°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    0,81 (6H, d, J = 7 Hz), 1,66 (1H, Septett, J = 7 Hz), 1,84–1,92 (2H, m), 2,00–2,15 (4H, m), 2,81–2,90 (4H, m), 3,02–3,15 (2H, m), 3,23–3,38 (4H, m), 3,44–3,73 (5H, m), 6,48–6,53 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17–7,22 (2H, m), 7,29–7,40 (2H, m), 7,04 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 438 (MH+)
  • BEISPIEL 153 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(t-butylcarbamoylmethyl)indolin
    Figure 03510001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (250 mg), 1,1'-Carbonyldiimidazol (130 mg) und t-Butylamin (58 mg) wurden wie in Beispiel 151 behandelt, so dass das Hydrochlorid (140 mg) der Titelverbindung als blassbraunes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 45 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 189 bis 192°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,24 (9H, s), 1,84–1,92 (2H, m), 2,03–2,16 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03–3,15 (4H, m), 3,22–3,30 (4H, m), 3,34 (2H, t, J = 8 Hz), 3,58–3,77 (3H, m), 6,47–6,50 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,32–7,36 (2H, m), 7,58 (1H, br-s), 10,69 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 438 (MH+)
  • BEISPIEL 154 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(cyclopropylcarbamoylmethyl)indolin
    Figure 03520001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (250 mg), 1,1'-Carbonyldiimidazol (130 mg) und Cyclopropylamin (45 mg) wurden wie in Beispiel 151 behandelt, so dass die Titelverbindung (110 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 40 %).
    Schmelzpunkt: 182 bis 184°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,36–0,41 (2H, m), 0,69–0,74 (2H, m), 1,75–1,90 (4H, m), 2,10–2,30 (2H, m), 2,60–2,71 (3H, m), 2,75–2,90 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10–3,25 (2H, m), 3,35–3,48 (5H, m), 5,60 (1H, br-s), 6,26 (1H, s), 6,42 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96–7,01 (3H, m), 7,15–7,20 (2H, m)
    FAB-Masse: 422 (MH+)
  • BEISPIEL 155 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(tetramethylencarbamoylmethyl)indolin
    Figure 03530001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (360 mg), 1,1'-Carbonyldiimidazol (160 mg) und Pyrrolidin (70 mg) wurden wie in Beispiel 151 behandelt, so dass das Hydrochlorid (280 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 60 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 159 bis 161°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,90–2,04 (8H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,19 (4H, m), 3,21–3,39 (6H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 3,61–3,76 (3H, m), 6,41 (1H, s), 6,43 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17–7,22 (2H, m), 7,30–7,37 (2H, m)
    FAB-Masse: 436 (MH+)
  • BEISPIEL 156 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-propionylaminomethylindolin
    Figure 03540001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (200 mg), Triethylamin (69 mg) und Propionylchlorid (63 mg) wurden wie in Beispiel 133 behandelt, so dass das Hydrochlorid (88 mg) der Titelverbindung als blassbraunes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 35 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 157°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    0,99 (3H, t, J = 7 Hz), 1,82–2,10 (4H, m), 2,10 (2H, q, J = 7 Hz), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 2,92–3,14 (4H, m), 3,21–3,35 (4H, m), 3,59–3,73 (3H, m), 4,12 (2H, d, J = 6 Hz), 6,41 (1H, s), 6,44 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15–7,20 (2H, m), 7,30–7,35 (2H, m), 8,12 (1H, t, J = 6 Hz)
    FAB-Masse: 410 (MH+)
  • BEISPIEL 157 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(n-butyryl)aminomethylindolin
    Figure 03550001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (200 mg), Triethylamin (69 mg) und n-Butyrylchlorid (72 mg) wurden wie in Beispiel 133 behandelt, so dass die Titelverbindung (110 mg) als blassgelbe Nadeln erhalten wurde (Ausbeute: 46 %).
    Schmelzpunkt: 153 bis 155°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68 (2H, Sextett, J = 7 Hz), 1,75–1,83 (4H, m), 2,10–2,22 (2H, m), 2,17 (2H, q, J = 7 Hz), 2,55–2,70 (2H, m), 2,74–2,90 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8 Hz), 3,05–3,20 (2H, m), 3,35–3,45 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 4,34 (2H, d, J = 6 Hz), 6,33 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95–7,00 (3H, m), 7,10–7,19 (2H, m)
    FAB-Masse: 424 (MH+)
  • BEISPIEL 158 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-isobutyrylaminomethylindolin
    Figure 03560001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (300 mg), Triethylamin (80 mg) und Isobutyrylchlorid (90 mg) wurden wie in Beispiel 133 behandelt, so dass die Titelverbindung (200 mg) als weisse Nadeln erhalten wurde (Ausbeute: 58 %).
    Schmelzpunkt: 163 bis 165°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,17 (6H, d, J = 7 Hz), 1,51–1,66 (2H, m), 1,75–1,87 (2H, m), 2,10–2,25 (2H, m), 2,36 (1H, Septett, J = 7 Hz), 2,56–2,72 (2H, m), 2,75–2,95 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8 Hz), 3,08–3,25 (2H, m), 3,35–3,45 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 4,34 (2H, d, J = 6 Hz), 6,33 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96–7,01 (3H, m), 7,15–7,19 (2H, m)
    FAB-Masse: 424 (MH+)
  • BEISPIEL 159 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyclopropancarboxamidomethylindolin
    Figure 03570001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (250 mg) und Cyclopropancarbonylchlorid (81 mg) wurden wie in Beispiel 133 behandelt, so dass das Hydrochlorid (100 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 31 %).
    Schmelzpunkt: 143 bis 146°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    0,60–0,69 (4H, m), 1,55–1,63 (1H, m), 1,83–1,90 (2H, m), 1,99–2,09 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 3,02–3,16 (4H, m), 3,22–3,20 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–3,79 (3H, m), 4,16 (2H, d, J = 6 Hz), 6,47 (1H, s), 6,48 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,32–7,38 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 6 Hz)
    FAB-Masse: 422 (MH+)
  • BEISPIEL 160 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methylsulfonylaminomethylindolin
    Figure 03580001
  • Unter Eiskühlung wurde Methansulfonylchlorid (78 mg) in eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (200 mg) in Pyridin (20 ml) eingetropft und die resultierende Mischung 30 Minuten gerührt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Ethanol-System) gereinigt und dann auf herkömmliche Weise in ein Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (160 mg) der Titelverbindung als weisser hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 60 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–1,91 (2H, m), 2,00–2,12 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,82–2,90 (2H, m), 2,97–3,15 (4H, m), 3,19–3,30 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,58–3,75 (3H, m), 4,02 (2H, s), 6,53 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14–7,19 (2H, m), 7,30–7,34 (2H, m), 7,42 (1H, br-s), 10,70 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 432 (MH+)
  • BEISPIEL 161 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)pyridin-4-yl]-6-ureidomethylindolin
    Figure 03590001
  • Eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (300 mg) und Nitroharnstoff (90 mg) in Methanol (10 ml) wurde unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert. Die resultierenden Kristalle wurden in Ethanol gelöst und dann zum Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (260 mg) der Titelverbindung als grauer hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 71 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83–2,02 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 2,98–3,16 (4H, m), 3,20–3,74 (7H, m), 4,04 (2H, br-s), 6,42 (1H, s), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15–7,20 (2H, m), 7,31–7,34 (2H, m)
    FAB-Masse: 397 (MH+)
  • BEISPIEL 162 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N-methylaminomethylindolin
    Figure 03600001
  • Ethylchlorcarbonat (300 mg) wurde bei Raumtemperatur in eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (800 ml) und Triethylamin (290 mg) in Methylenchlorid (20 ml) eingetropft und die resultierende Mischung 90 Minuten gerührt. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde dann zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (260 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben und die resultierende Mischung unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Unter Kühlung mit Eiswasser wurden Wasser (0,26 ml), eine 5 N Natronlauge (0,78 ml) und wieder Wasser (0,26 ml) vorsichtig zur Reaktionslösung getropft und kräftig gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Ethanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (700 mg) als Öl erhalten wurde (Ausbeute: 83 %).
  • Ein Teil dieses Produkts wurde auf herkömmliche Weise in ein Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid der Titelverbindung als dunkelroter hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,90–1,98 (2H, m), 2,06–2,20 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 2,99–3,12 (4H, m), 3,22–3,31 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 8 Hz), 3,58–3,68 (3H, m), 3,95 (2H, br-s), 6,64 (1H, d, J = 8 Hz), 6,87 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10–7,19 (2H, m), 7,30–7,34 (2H, m), 9,22 (2H, br-s), 10,79 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 368 (MH+)
  • BEISPIEL 163 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N-methylacetamidomethylindolin
    Figure 03610001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N-methylaminomethylindolin (540 mg), Triethylamin (200 mg) und Acetylchlorid (150 mg) wurden wie in Beispiel 133 behandelt, so dass das Hydrochlorid (330 mg) der Titelverbindung als weisser hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 50 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–1,89 (2H, m), 1,92–2,06 (2H, m), 2,02- (3H, s), 2,76 (1,5H, s), 2,85 (1,5H, s), 2,80–2,90 (2H, m), 3,00–3,14 (4H, m), 3,21–3,36 (4H, m), 3,58–3,73 (3H, m), 4,35 (1H, s), 4,40 (1H, s), 6,32 (0,5H, s), 6,36 (0,5H, s), 6,37 (0,5H, d, J = 8 Hz), 6,40 (0,5H, d, J = 8 Hz), 6,95 (0,5H, d, J = 8 Hz), 6,99 (0,5H, d, J = 8 Hz), 7,14–7,19 (2H, m), 7,30–7,34 (2H, m)
    FAB-Masse: 410 (MH+)
  • BEISPIEL 164 – Synthese von 1-(1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N-methylsulfamoylmethyl)indolin
    Figure 03620001
  • 6-(N-Methylsulfamoylmethyl)indolin (100 mg), 1-(4-Fluorphenethyl)-4-piperidon (150 mg), Essigsäure (120 mg) und triacetoxyliertes Natriumhydroxid (140 mg) wurden wie in Beispiel 1 behandelt, so dass die Titelverbindung (100 mg) als weisse Prismen erhalten wurde (Ausbeute: 53 %).
    Schmelzpunkt: 162 bis 164°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,70–1,89 (4H, m), 2,07–2,20 (2H, m), 2,55–2,64 (2H, m), 2,71 (3H, d, J = 6 Hz), 2,75–2,86 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 8 Hz), 3,08–3,15 (2H, m), 3,37–3,50 (3H, m), 4,10–4,30 (1H, m), 4,18 (2H, s), 6,43 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 8 Hz), 6,91–7,03 (3H, m), 7,11–7,20 (2H, m)
    FAB-Masse: 432 (MH+)
  • BEISPIEL 165 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-acetamidoethyl)indolin
    Figure 03640001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxyethyl)indolin (300 mg) wurde wie in Beispiel 90 behandelt, so dass das Hydrochlorid (80 mg) der Titelverbindung als blassgelber hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 22 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,29 (3H, d, J = 7 Hz), 1,82 (3H, s), 1,83–1,93 (2H, m), 2,00–2,15 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01–3,15 (4H, m), 3,20–3,35 (2H, m), 3,32 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–3,77 (3H, m), 4,80 (1H, Quintett, J = 7 Hz),, 6,51–6,53 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17–7,21 (2H, m), 7,32–7,37 (2H, m), 8,19 (1H, d, J = 8 Hz)
    FAB-Masse: 410 (MH+)
  • BEISPIEL 166 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidoethylindolin
    Figure 03650001
  • Eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyanomethylindolin (0,25 g), Platinoxid (50 mg), 5 N Salzsäure (1,0 ml) und Methanol (20 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre von 3 Atm katalytisch reduziert. Nach 4 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Zum resultierenden Rückstand wurden eine 5 N Natronlauge (10 ml), Acetylchlorid (0,2 ml) und Methylenchlorid (20 ml) gegeben und die resultierende Mischung 1 Stunde kräftig gerührt. Dann wurde sie mit Wasser und Chloroform verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt, so dass das Oxalat (90 mg) der Titelverbindung als brauner hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 26 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,80–1,94 (4H, m), 2,08 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 7 Hz), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 2,93–3,07 (4H, m), 3,15–3,24 (4H, m), 3,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,51–3,59 (2H, m), 3,64–3,74 (1H, m), 6,36 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15–7,21 (2H, m), 7,31–7,39 (2H, m), 7,88 (1H, t, J = 6 Hz)
    FAB-Masse: 410 (MH+)
  • BEISPIEL 167 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-((piperidin-4-yl)methyl]indolin
    Figure 03660001
  • Eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1'-hydroxy-4-pyridylmethyl)indolin (1,2 g), 10 Palladium/Kohlenstoff (600 mg), 5 N Salzsäure (2,9 ml) und Ethanol (30 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3 Atm katalytisch reduziert. Nach 7 Stunden wurde Platinoxid (150 mg) zugegeben und die katalytische Reduktion weitere 2 Stunden fortgesetzt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethanol/Ethylacetat-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in ein Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (510 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 33 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 162 bis 165°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,27–1,40 (2H, m), 1,65–1,91 (5H, m), 2,03–2,17 (2H, m), 2,38–2,44 (2H, m), 2,51–2,84 (2H, m), 2,84 (2H,, t, J = 8 Hz), 3,01–3,45 (10H, m), 3,59–3,76 (3H, m), 3,36–3,39 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,32–7,36 (2H, m), 8,68 (1H, br-s), 8,85 (1H, br-s), 10,79 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 422 (MH+)
  • BEISPIEL 168 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(1-acetylpiperidin-4-yl)methyl]indolin
    Figure 03670001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(piperidin-4-yl)methyl]indolin (100 mg) und Acetylchlorid (0,1 ml) wurden wie in Beispiel 133 behandelt, so dass das Hydrochlorid (50 mg) der Titelverbindung als blassgelber hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 45 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    0,87–1,12 (2H, m), 1,50–1,78 (3H, m), 1,82–1,91 (2H, m), 1,96 (3H, s), 2,00–2,16 (2H, m), 2,36–2,45 (2H, m), 2,81–2,98 (4H, m), 3,00–3,16 (4H, m), 3,20–3,38 (4H, m), 3,57–3,80 (4H, m), 4,26–4,36 (1H, m), 6,40–6,42 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,32–7,36 (2H, m)
    FAB-Masse: 464 (MH+)
  • BEISPIEL 169 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(1-ethylpiperidin-4-yl)methyl]indolin
    Figure 03680001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(piperidin-4-yl)methyl]indolin (190 mg) und Ethyliodid (84 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass das Hydrochlorid (50 mg) der Titelverbindung als blassbrauner hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 21 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,43–1,56 (2H, m), 1,68–1,70 (5H, m), 2,04–2,19 (2H, m), 2,38–2,45 (2H, m), 2,69–2,83 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 2,95–3,18 (6H, m), 3,20–3,31 (2H, m), 3,32 (2H, t, J = 8 Hz), 3,35–3,43 (2H, m), 3,57– 3,70 (3H, m), 6,37–6,41 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,22 (2H, m), 7,30–7,37 (2H, m), 10,17 (1H, br-s), 10,80 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 450 (MH+)
  • BEISPIEL 170 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]indolin
    Figure 03690001
  • Eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(piperidin-4-yl)methyl]indolin (200 mg), Formamid (40 mg), Ameisensäure (44 mg), Wasser (5 ml) und Methanol (5 ml) wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde der Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in ein Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (60 mg) der Titelverbindung als blassgelber hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 25 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,40–1,54 (2H, m), 1,63–1,76 (3H, m), 1,82–1,90 (2H, m), 2,05–2,18 (2H, m), 2,38–2,44 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,64–2,65 (2H, m), 2,80–2,90 (2H, m), 3,01–3,17 (4H, m), 3,20–3,39 (6H, m), 3,58–3,70 (3H, m), 6,38–6,42 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,32–7,36 (2H, m), 10,34 (1H, br-s), 10,85 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 436 (MH+)
  • BEISPIEL 171 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-pyridyl)indolin
    Figure 03700001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (0,405 g) und 2-Tributylstannylpyridin (1,85 g), das nach dem Verfahren von Tetrahedron Lett., 4407 (1986), synthetisiert worden war, wurden wie in Herstellungsbeispiel 13-2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,234 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 46,6 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (52 mg) zum obigen Produkt zugegeben, so dass ein Oxalat entstand, und anschliessend aus Aceton umkristallisiert, so dass das Oxalat (0,254 g) der Titelverbindung als orange Kristalle erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 182°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,92 (4H, m), 2,95 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,99 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,56 (2H, br-d), 3,86 (1H, m), 7,17 (4H, m), 7,32 (4H, m), 7,85 (2H, m), 6,62 (1H, d, J = 4,4 Hz)
    FAB-Masse: 402 (MH+)
  • BEISPIEL 172 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-thiazolyl)indolin
    Figure 03710001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (0,56 g) und 2-Tributylstannylthiazol (2,778 g), das nach dem Verfahren von Tetrahedron Lett., 757 (1986), synthetisiert worden war, wurden wie in Herstellungsbeispiel 13-2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,017 g) als blassgelbe Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 3,0 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (2 mg) zum obigen Produkt gegeben, so dass ein Oxalat entstand, und anschliessend aus Aceton umkristallisiert, so dass das Oxalat der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 170°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,90 (4H, m), 2,95 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,98 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,56 (2H, m), 3,85 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,13 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 3,2 Hz)
    FAB-Masse: 408 (MH+)
  • BEISPIEL 173 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-methylpyrrol-2-yl)indolin
    Figure 03720001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (0,1 g) und 1-Methyl-2-tributylstannylpyrrol (0,37 g), das nach dem Verfahren von Tetrahedron Lett., 4407 (1986), synthetisiert worden war, wurden wie in Herstellungsbeispiel 13-2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,016 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 15,8 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (2 mg) zum obigen Produkt zugegeben, so dass ein Oxalat entstand, und anschliessend aus Aceton umkristallisiert, so dass das Oxalat der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 118°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83 (4H, m), 2,79 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,92 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,41 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,68 (1H, m), 6,01 (1H, dd, J = 2,4, 3,6 Hz), 6,05 (1H, dd, J = 2,0, 3,6 Hz), 6,51 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,0, 2,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,15 (2H, m), 7,31 (2H, m)
    ESI-Masse: 404,2 (MH+)
  • BEISPIEL 174 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-pyridyl)methyl]indolin
    Figure 03730001
  • 2-Brompyridin (0,16 ml), 1-[1-(4-Fluorphenethyl)pyridin-4-yl]-6-formylindolin (0,5 g) und Diethylether, der als Lösungsmittel verwendet wurde, wurden wie in Beispiel 93 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,344 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 56,1 %).
  • Zu einem 50 mg-Teil des obigen Produkts wurde Oxalsäure (10 mg) zugegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 105°C
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,72–1,81 (4H, m), 2,08–2,19 (2H, m), 2,57–5,61 (2H, m), 2,78–2,82 (2H, m), 2,91 (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,10 (2H, br-t), 3,38 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,66 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,43 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 1,2, 7,2 Hz), 6,95–6,99 (3H, m), 7,13–7,26 (4H, m), 7,60 (1H, ddd, J = 1,6, 7,2, 8,8 Hz), 8,54 (1H, ddd, J = 0,8, 1.6, 4,0 Hz)
    ESI-Masse: 432,2 (MH+)
  • BEISPIEL 175 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-pyridyl)methyl]indolin
    Figure 03750001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-pyridyl)methyl]indolin (0,321 g) wurde in Ethanol (86,4 ml) gelöst und anschliessend 1 N Salzsäure (3,7 ml) und Palladiumkohle zugegeben. Dann wurde die resultierende Mischung unter Atmosphärendruck 3 Stunden katalytisch reduziert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat gegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde der Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,076 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 24,6 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (16,5 mg) zum obigen Produkt gegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung als gelber hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,77 (4H, m), 2,67 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,87–2,93 (4H, m), 3,30 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,36 (2H, br-d), 3,95 (1H, m), 4,17 (2H, s), 6,42–6,44 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,12–7,21 (4H, m), 7,29–7,32 (2H, m), 7,67 (1H, ddd, J = 1,8, 6,0, 6,0 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 0,8, 4,8 Hz)
    FAB-Masse: 416 (MH+)
  • BEISPIEL 176 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(3-pyridyl)methyl]indolin
    Figure 03760001
  • 3-Brompyridin (0,44 ml), 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin (0,4 g) und Diethylether, der als Lösungsmittel verwendet wurde, wurde wie in Beispiel 93 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,337 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 68,6 %).
  • Dann wurde Oxalsäure zum obigen Produkt zugegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 110 bis 113°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,88 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,01 (4H, m), 3,19 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,57 (2H, m), 3,71 (1H, m), 5,65 (1H, s), 6,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,59 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (2H, m), 7,32 (3H, m), 7,70 (1H, ddd, J = 1,6, 2,0, 6,0 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 1,6, 5,2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,0 Hz)
    ESI-Masse: 432,2 (MH+)
  • BEISPIEL 177 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(3-pyridyl)methyl]indolin
    Figure 03770001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(3-pyridyl)methyl]indolin (0,1 g) wurde wie in Beispiel 175 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,018 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 18,7 %).
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,79 (4H, m), 2,14 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,81 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,13 (2H, br-d), 3,25 (1H, m), 3,40 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,88 (2H, s), 6,19 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 1,2, 7,4 Hz), 6,97 (3H, m), 7,17 (3H, m), 7,47 (1H, m), 8,44 (1H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,2 Hz)
    ESI-Masse: 416,2 (MH+)
  • Dann wurde Oxalsäure (5 mg) zum obigen Produkt zugegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
  • BEISPIEL 178 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxy-4-pyridylmethyl)indolin
    Figure 03780001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (700 mg), eine 2,5 M-Lösung (1,0 ml) von n-Butyllithium in Hexan und 4-Pyridincarbaldehyd (280 mg) wurden wie in Beispiel 130 behandelt, so dass das Oxalat (130 mg) der Titelverbindung als braune hygroskopische amorphe Substanz erhalten wurde (Ausbeute: 15 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,75–,93 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 8 Hz), 2,91–3,02 (4H, m), 3,11–3,19 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,48–3,57 (2H, m), 3,61–3,71 (1H, m), 5,57 (1H, s), 6,55–6,57 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15–7,20 (2H, m), 7,31–7,36 (4H, m), 8,45–8,47 (2H, m)
    FAB-Masse: 432 (MH+)
  • BEISPIEL 179 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(4-pyridylmethyl)indolin
    Figure 03790001
  • Eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1'-hydroxy-4-pyridylmethyl)indolin (350 mg), 10 Palladiumkohle (200 mg), 5 N Salzsäure (0,8 ml) und Ethanol (20 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre von 3 Atm katalytisch reduziert. Nach 5 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde der Rückstand mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde: der Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt und dann auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt, so dass das Oxalat (190 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 46 %).
    Schmelzpunkt (Oxalat): 195 bis 197°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,79–1,94 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 2,92–2,90 (4H, m), 3,11–3,19 (2H, m), 3,32 (2H t, J = 8 Hz), 3,48–3,56 (2H, m), 3,59–3,69 (1H, m), 3,83 (2H, s), 6,41–6,43 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15–7,22 (4H, m), 7,30–7,34 (2H, m), 8,42–8,44 (2H, m)
    FAB-Masse: 416 (MH+)
  • BEISPIEL 180 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-pyridylcarbonyl)indolin
    Figure 03800001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-pyridyl)methyl]indolin (0,895 g) wurde nach dem Verfahren von J. Org. Chem., 2899 (1993) behandelt, so dass die Titelverbindung (0,357 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 40,1 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,81 (4H, m), 2,18 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,80 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,11 (2H, m), 3,47 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,51 (1H, m), 6,97 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,17 (3H, m), 7,45 (1H, ddd, J = 1,4, 5,0, 7,6 Hz), 7,87 (1H, ddd, J = 1,8, 7,6, 7,6 Hz), 7,93 (1H, ddd, J = 0,8, 1,4, 7,6 Hz), 8,71 (1H, ddd, J = 0,8, 1,8, 5,0 Hz)
  • BEISPIEL 181 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-pyridyl)ethyl]indolin
    Figure 03810001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-pyridylcarbonyl)indolin (0,074 g) wurde in Tetrahydrofuran (1,0 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde bei –78°C eine 3,0 M-Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether gegeben und die resultierende Mischung 1 Stunde gerührt. Dann wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,029 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 37,8 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (6 mg) zum obigen Produkt gegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung als gelber amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 98 bis 108°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,84 (4H, m), 2,80 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,99 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,28 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,59 (2H, m), 3,70 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,69 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,19 (3H, m), 7,36 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,71 (1H, m), 8,46 (1H, m)
    ESI-Masse: 446,3 (MH+) BEISPIEL 182-1 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-pyridyl)-2-trimethylsilylethyl]indolin
    Figure 03820001
    (worin TMS Trimethylsilyl bedeutet)
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-pyridyl)ethyl]indolin (0,357 g) wurde nach dem Verfahren von Synthesis, 384 (1984) behandelt, so dass die Titelverbindung (0,250 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 58,3 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    –0,75 (9H, s), 1,75 (4H, m), 2,13 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,87 (3H, t, J = 8,4 Hz), 3,09 (2H, m), 3,36 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,43 (1H, m), 5,99 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,97 (2H, m), 7,11 (1H, ddd, J = 0,8, 7,6 Hz), 7,15 (2H, m), 7,39 (1H, ddd, J = 0,8, 0,8, 8,0 Hz), 7,59 (1H, ddd, J = 1,6, 7,6, 8,0 Hz), 8,45 (1H, ddd, J = 0,8, 1,6, 4,8 Hz)
  • BEISPIEL 182-2 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-pyridyl)vinyl]indolin
    Figure 03830001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-pyridyl)-2-trimethylsilylethyl]indolin (0,250 g) wurde nach dem Verfahren von J. Am. Chem. Soc., 1464 (1975), behandelt, so dass die Titelverbindung (0,138 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 66,6 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,80 (4H, m), 2,07 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,77 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,08 (2H, br-d), 3,36 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 8,4 Hz), 5,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,98 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,37 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,96 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,14 (2H, m), 7,20 (1H, ddd, 0,6, 5,0, 7,6 Hz), 7,27 (1H, ddd, 0,4, 0,6, 7,2 Hz), 7,60 (1H, ddd, 2,0, 7,2, 7,6 Hz), 8,64 (1H, ddd, J = 0,4, 2,0, 5,0 Hz)
  • BEISPIEL 182-3 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-pyridyl)ethyl]indolin
    Figure 03840001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-pyridyl)vinyl]indolin (0,138 g) wurde wie im Herstellungsbeispiel 59-2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,110 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 79,3 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (23 mg) zum obigen Produkt zugegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 95 bis 102°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,58 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,83 (4H, m), 2,81 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,96 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,29 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,53 (2H, m), 3,67 (1H, m), 4,14 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,48 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (4H, m), 7,33 (2H, m), 7,66 (1H, ddd, J = 1,6, 7,6, 7,6 Hz), 8,48 (1H, m)
    ESI-Masse: 430,3 (MH+)
  • BEISPIEL 183 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-pyridylcarbonyl)indolin
    Figure 03850001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(3-pyridyl)methyl]indolin (0,121 g) wurde nach dem Verfahren von J. Org. Chem., 2899 (1993), behandelt, so dass die Titelverbindung (0,009 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 7,5 %).
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,84 (4H, m), 2,17 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,80 (2H, m), 3,04 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,14 (2H, m), 3,49 (1H, m), 3,51 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,87 (1H, t, J = 1,6 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 1,6, 7,2 Hz), 6,98 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,16 (2H, m), 7,43 (1H, ddd, J = 0,8, 4,8, 7,2 Hz), 8,10 (1H, ddd, J = 1,6, 2,0, 7,2 Hz), 8,78 (1H, dd, J = 0,8, 4,8 Hz), 8,97 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz)
    ESI-Masse: 430,2 (MH+)
  • Dann wurde Oxalsäure (2 mg) zum obigen Produkt zugegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung erhalten wurde. Schmelzpunkt (Oxalat): 115°C
  • BEISPIEL 184 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-3-yl)methyl]indolin
    Figure 03860001
  • 2-Methoxypyridin (0,3 ml) und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin (0,5 g) wurden nach dem Verfahren von J. Org. Chem., 1367 (1988), behandelt, so dass die Titelverbindung (0,493 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 75,2 %).
  • Dann wurde Oxalsäure zugegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt (Oxalat): 101°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,82 (4H, m), 2,81 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,96 (4H, m), 3,14 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,53 (2H, m), 3,67 (1H, m), 3,84 (3H, s), 5,75 (1H, s), 6,49 (1H, dd, J = 0,8, 7,4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 5,2, 7,6 Hz), 7,16 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,79 (1H, dd, J = 2,0, 7,6 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 2,0, 5,2 Hz)
    ESI-Masse: 462,3 (MH+)
  • BEISPIEL 185 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-methoxypyridin-3-yl)methyl]indolin
    Figure 03870001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-3-yl)methyl]indolin (0,418 g) wurde wie in Beispiel 175 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,040 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 9,9 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (8 mg) zugegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 182°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,85 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,96 (4H, m), 3,17 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,54 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,75 (2H, s), 3,87 (3H, s), 6,39 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,41 (1H, s), 6,90 (1H, dd, J = 5,2, 7,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J = 2,0, 7,6 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 2,0, 5,2 Hz)
    ESI-Masse: 446,3 (MH+)
  • BEISPIEL 186 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-6-yl)methyl]indolin
    Figure 03880001
  • Tetramethylethylendiamin (0,26 ml) wurde zu 6-Brom-2-methoxypyridin (0,32 g), das nach dem Verfahren von Tetrahedron, 1373 (1985), synthetisiert worden war, und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin (0,4 g) gegeben und Diethylether als Lösungsmittel eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde wie in Beispiel 93 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,401 g) als farblose Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 76,5 %).
  • Dann wurde Oxalsäure zugegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 95°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,84 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,99 (4H, m), 3,16 (2H, t), 3,30 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,54 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,81 (3H, s), 5,48 (1H, s), 6,52 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,16 (3H, m), 7,34 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 7,6 Hz)
    FAB-Masse: 462 (MH+)
  • BEISPIEL 187 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-methoxypyridin-6-yl)methyl] indolin
    Figure 03890001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-6-yl)methyl]indolin (0,363 g) wurde wie in Beispiel 175 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,127 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 39,2 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (26 mg) zugegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 139°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,87 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,45 (2H, m), 3,64 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,47 (2H, m), 6,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,3, 8,2 Hz)
    FAB-Masse: 446 (MH+)
  • BEISPIEL 188 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-5-yl)methyl]indolin
    Figure 03900001
  • Eine Mischung von 5-Brom-2-methoxypyridin (0,32 g), das nach dem Verfahren von Tetrahedron, 1373 (1985) synthetisiert worden war, und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin (0,4 g) und Diethylether, der als Lösungsmittel verwendet wurde, wurde wie in Beispiel 93 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,461 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 88,0 %).
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,79 (4H, m), 2,13 (2H, m), 2,48 (1H, br-d), 2,60 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,11 (2H, br-d), 3,38 (1H, m), 3,41 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,91 (1H, ddd, J = 0,4, 0,4, 2,8 Hz), 5,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,42 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 0,8 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 0,4, 8,8 Hz), 6,97 (3H, m), 7,15 (2H, m), 7,56 (1H, ddd, J = 0,4, 2,4, 8,8 Hz), 8,17 (1H, ddd, J = 0,4, 0,4, 2,4 Hz)
    ESI-Masse: 462,2 (MH+)
  • Dann wurde Oxalsäure oder Salzsäure zugegeben, so dass das Oxalat bzw. Hydrochlorid der Titelverbindung als hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Oxalat
    Schmelzpunkt (Oxalat): 108°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,76 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,89 (4H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,33 (2H, m), 3,55 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,58 (1H, s), 6,54 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,14 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, dd, J = 5,6, 8,2 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,2 Hz)
    Oxalat
    FAB-Masse: 462 (MH+)
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,86 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,11 (4H, m), 3,24 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,64 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,82 (3H, s), 5,61 (1H, s), 6,55 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,67 (1H, br-s), 6,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz)
    FAB-Masse: 462 (MH+)
  • BEISPIEL 189 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-methoxypyridin-5-yl)methyl] indolin
    Figure 03920001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-5-yl)methyl]indolin (0,335 g) wurde wie in Beispiel 175 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,046 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 14,2 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (10 mg) zugegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 166°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,57 (4H, m), 1,85 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,21 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,46 (1H, m), 4,0 (3H, s), 4,89 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,59 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,45 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,18 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 7,3, 8,2 Hz)
    FAB-Masse: 446 (MH+)
  • BEISPIEL 190 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-pyridon-5-yl)methyl]indolin
    Figure 03930001
  • Das Hydrochlorid (0,101 g) von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-5-yl)methyl]indolin, das etwa 1 Monat vorher hergestellt worden war, wurde bei Raumtemperatur 2 Monate stehen gelassen. Dann wurde es in Ethylacetat gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gemischt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde der Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,033 g) als blassgelbe Kristalle erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (freie Verbindung): 202°C
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,82 (4H, m), 2,31 (2H, m), 2,68 (2H, m), 2,86 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,19 (2H, m), 3,38 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8,4 Hz), 5,53 (1H, s), 6,38 (1H, br-s), 6,47 (1H, d, J = 9,32 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 0,8, 7,2 Hz), 6,95–7,01 (3H, m), 7,14–7,17 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz)
    FAB-Masse: 448 (MH+)
  • BEISPIEL 191-1 – Synthese von 5-Brom-2-dimethylaminopyridin
    Figure 03940001
  • 2-Dimethylaminopyridin (1,0 ml) wurde in Chloroform (60 ml) gelöst. Nach Zugabe von Tributylammoniumbromid (3,88 g) wurde die resultierende Mischung 7 Minuten gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (1,097 g) als gelbe Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 72,0 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,05 (6H, s), 6,40 (1H, dd, J = 0,8, 8,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 0,8, 2,8 Hz)
  • BEISPIEL 191-2 – Synthese von 2-Dimethylamino-5- formylpyridin
    Figure 03950001
  • Tetramethylethylendiamin (8,0 ml) wurde zu der Mischung von 5-Brom-2-dimethylaminopyridin (5,0 g), N,N-Dimethylformamid (6,1 ml) und Diethylether als Lösungsmittel gegeben. Die resultierende Mischung wurde wie in Beispiel 93 behandelt, so dass die Titelverbindung (3,273 g) als blassgelbe Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 89,6 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    3,21 (6H, s), 6,56 (1H, dd, J = 0,4, 9,2 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 0,4, 2,4 Hz), 9,77 (1H, s)
  • BEISPIEL 191-3 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-dimethylaminopyridin-5-yl)methyl]indolin
    Figure 03960001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (0,5 g) und 2-Dimethylamino-5-formylpyridin (0,345 g) wurde wie in Beispiel 130 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,376 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 65,3 %).
  • Dann wurde Salzsäure zugegeben, so dass das Hydrochlorid der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 185 bis 196°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,86 (2H, m), 2,08–2,18 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,07–3,15 (4H, m), 3,21 (6H, s), 3,71 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,64 (2H, br-d), 3,73 (1H, m), 5,63 (1H, s), 656 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,69 (1H, s), 6,98 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,18 (3H, m), 7,34 (2H, m), 7,85 (1H, dd, J = 2,0, 9,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,0 Hz)
    ESI-Masse: 475,2 (MH+)
  • BEISPIEL 192-1 – Synthese von 5-Brom-2-chlorpyridin
    Figure 03970001
  • 5-Brom-2-methoxypyridin (1,88 g) wurde nach dem Verfahren von Synth. Commun., 2971 (1990), behandelt, so dass die Titelverbindung (0,046 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 14,2 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    7,24 (1H, dd, J = 0,4, 8,1 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 2,4, 8,1 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 0,4, 2,4 Hz)
  • BEISPIEL 192-2 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-chlorpyridin-5-yl)methyl]indolin
    Figure 03970002
  • 5-Brom-2-chlorpyridin (0,151 g) und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin (0,2 9) wurden wie in Beispiel 93 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,130 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 49,7 %).
  • Dann wurde Salzsäure zugegeben, so dass das Hydrochlorid der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 136°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,84 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,04–3,17 (4H, m), 3,16 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,65 (2H, br-d), 3,74 (1H, m), 5,68 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,64 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,4 Hz)
    ESI-Masse: 466,1 (MH+)
  • BEISPIEL 193 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-thiazolyl)-1-hydroxymethyl]indolin
    Figure 03980001
  • Thiazol (0,12 ml) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst. In einer Stickstoffatmosphäre bei –78°C wurde eine 1,66 M-Lösung (1,0 ml) von n-Butyllithium in n-Hexan in die oben erhaltene Lösung eingetropft und die erhaltene Mischung unter den gleichen Bedingungen 10 Minuten gerührt. Dann wurde in Tetrahydrofuran (7 ml) gelöstes 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin (0,5 g) zugegeben und die resultierende Mischung bei –78°C 3 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden nacheinander eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat (200 ml) gegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,134 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 32,6 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (3 mg) zu 40 mg des obigen Produkts gegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung als farbloser amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 118°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,78 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,89 (4H, m), 2,95 (2H, m), 3,32 (2H, m t, J = 8,6 Hz), 3,37 (2H, m), 3,58 (1H, m), 4,81 (1H, s), 5,56 (1H, s), 6,00 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,15 (2H, m), 7,31 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 3,0 Hz)
    ESI-Masse: 438,2 (MH+)
  • BEISPIEL 194 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-thiazolylcarbonyl)indolin
    Figure 04000001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-thiazolyl)1-hydroxymethyl]indolin (0,1 g) wurde nach dem Verfahren von J. Org. Chem., 2480 (1978), behandelt, so dass die Titelverbindung (0,022 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 22,1 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (5 mg) zugegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung als farbloser amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 132°C
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,51 (4H, m), 1,82 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,14 (2H, m), 3,43 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,49 (1H, m), 6,20 (2H, m), 7,11 (3H, m), 7,17 (1H, br-s), 7,61 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,99 (1H, d, J = 3,2 Hz)
    FAB-Masse: 436 (MH+)
  • BEISPIEL 195 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(4-thiazolyl)-1-hydroxymethyl]indolin
    Figure 04010001
  • 4-Brom-2-trimethylsilylthiazol (0,2 g), das nach dem Verfahren von J. Org. Chem., 1749 (1988) synthetisiert worden war, und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin (0,2 g) wurden wie in Beispiel 193 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,039 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 15,7 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (4 mg) zugegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 115°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,78 (4H, m), 2,74 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,89 (2H, m), 2,97 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,38 (2H, m), 3,57 (1H, m), 5,72 (1H, s), 6,55 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,15 (2H, m), 7,31 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 0,4, 2,0 Hz), 8,96 (1H, d, J = 2,0 Hz)
    FAB-Masse: 438 (MH+)
  • BEISPIEL 196 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(5-thiazolyl)-1-hydroxymethyl]indolin
    Figure 04020001
  • 2-Trimethylsilylthiazol (0,134 g) und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin (0,2 g) wurden wie in Beispiel 193 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,145 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 58,4 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (15 mg) zugegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 112°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,80 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,91 (4H, m), 3,04 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,46 (2H, m), 3,62 (1H, m), 5,90 (1H, s), 6,58 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,16 (2H, m), 7,31 (2H, m), 7,66 (1H, s), 8,93 (1H, s)
    FAB-Masse: 438 (MH+)
  • BEISPIEL 197 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(pyrimidin-2-yl)methyl]indolin
    Figure 04030001
  • 2-Tributylstannylpyridin (0,2 g), das nach dem Verfahren von J. Am. Chem. Soc., 1481 (1978), synthetisiert worden war, und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin (0,21 g) wurden nach dem Verfahren von Tetrahedron Lett., 275 (1994), behandelt, so dass die Titelverbindung (0,038 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 16,2 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (8 mg) zugegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 123°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,84 (4H, m), 2,82 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,98 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,29 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,58 (2H, m), 3,68 (1H, m), 5,65 (1H, s), 6,60 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,65 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,18 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,36 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,76 (2H, d, J = 4,8 Hz)
    ESI-Masse: 433,3 (MH+)
  • BEISPIEL 198 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(pyrimidin-5-yl)methyl]indolin
    Figure 04040001
  • 5-Brompyridin (1,27 g) und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin (0,21 g) wurden nach dem Verfahren von Synth. Commun., 253 (1994), behandelt, so dass die Titelverbindung (0,624 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 36,1 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (32 mg) zu 0,156 g des obigen Produkts gegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung als hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,78–1,92 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,95 (4H, m), 3,13 (2H, m), 3,23 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,51 (2H, m), 3,68 (1H, m), 5,71 (1H, s), 6,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,60 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,17 (2H, m), 7,33 (2H, m), 8,75 (2H, s), 9,04 (1H, s)
    FAB-Masse: 433 (MH+)
  • BEISPIEL 199 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-pyrrolyl)methyl]indolin
    Figure 04050001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (0,2 g) und 2-Pyrrolcarboxyaldehyd (0,44 ml) wurden wie in Beispiel 193 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,044 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 21,0 %).
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,80 (4H, m), 2,14 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,81 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,12 (2H, br-d), 3,38 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8,4 Hz), 5,79 (1H, s), 6,03 (1H, m), 6,13 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 1,2, 7,2 Hz), 6,71 (1H, m), 6,97 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,15 (2H, m), 8,33 (1H, m)
    FAB-Masse: 420 (MH+)
  • BEISPIEL 200 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N,N-dimethylaminomethylindolin
    Figure 04060001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (500 mg), Formaldehyd (290 mg) und Ameisensäure (180 mg) wurden wie in Beispiel 170 behandelt, so dass das Hydrochlorid (60 mg) der Titelverbindung als blassbrauner hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 9,3 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,94–2,03 (2H, m), 2,04–2,17 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,12 (4H, m), 3,26–3,35 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 8 Hz), 3,58–3,70 (3H, m), 4,12 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,32–7,36 (2H, m), 10,52 (1H, br-s), 10,62 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 382 (MH+)
  • BEISPIEL 201-1 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindol
    Figure 04070001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (0,1 g) wurde in Chloroform (27 ml) gelöst. Nach Zugabe von Mangandioxid (2,75 g) wurde die resultierende Mischung 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde Mangandioxid abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (0,480 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 96,5 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,09 (4H, m), 2,25 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,17 (2H, br-d), 4,17 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,99 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, br-s)
  • BEISPIEL 201-2 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(4-fluorphenyl)indol
    Figure 04080001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindol (0,1 g), 4-Fluorphenylborsäure (0,067 g), Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0,014 g) und Natriumcarbonat (0,12 g) wurden in Toluol (5 ml) und Wasser (1,2 ml) gelöst und die resultierende Lösung bei 90°C 12 Stunden gerührt. Nach Filtration der Reaktionsmischung wurden Ethylacetat und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zum Filtrat gegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,075 g) als blassgelbe Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 71,6 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,19 (4H, m), 2,42 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,27 (2H, m), 4,33 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,98 (2H, m), 7,14 (6H, m), 7,30 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz), 7,44 (1H, s), 7,59 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • BEISPIEL 201-3 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(4-fluorphenyl)indolin
    Figure 04090001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(4-fluorphenyl)indol (0,075 g) wurde wie in Herstellungsbeispiel 56-2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,020 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 26,6 %).
  • Dann wurde Oxalsäure zugegeben, so dass das Oxalat der Titelverbindung erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 130 bis 145°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,93 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,10 (4H, m), 3,25 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,64 (2H, m), 3,89 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,19 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,65 (2H, m)
    FAB-Masse: 417 (MH+)
  • BEISPIEL 202 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-pyrrolidon-1-yl)methylindolin
    Figure 04100001
  • 60 %-iges Natriumhydrid (40 mg) wurde zu einer Lösung von 2-Pyrrolidon (85 mg) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei 50°C für 2 Stunden gerührt. Dann wurde 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin (200 mg) zugegeben und die resultierende Mischung weitere 2 Stunden gerührt. Dann wurden Ethylacetat und Wasser zur Reaktionslösung gegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Ethanol-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in ein Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (170 mg) der Titelverbindung als violettes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 69 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 140 bis 142°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–1,92 (4H, m), 1,94–2,08 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 8 Hz), 2,81–2,87 (2H, m), 3,00–3,35 (10H, m), 3,57–3,74 (3H, m), 4,22 (2H, s), 6,35 (1H, s), 6,40 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14–7,19 (2H, m), 7,30–7,34 (2H, m)
    FAB-Masse: 422 (MH+)
  • BEISPIEL 203 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-piperidon-1-yl)methylindolin
    Figure 04110001
  • 2-Piperidon (64 mg), 60 %-iges Natriumhydrid (26 mg) und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin (200 mg) wurden wie in Beispiel 202 behandelt, so dass das Hydrochlorid (130 mg) der Titelverbindung als dunkelroter hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 51 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,60–1,73 (4H, m), 1,82–1,89 (2H, m), 2,02–2,15 (2H, m), 2,26–2,32 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 3,04–3,16 (6H, m), 3,21–3,28 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–3,70 (2H, m), 4,40 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,32–7,36 (2H, m)
    FAB-Masse: 436 (MH+)
  • BEISPIEL 204 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(succinimid-1-yl)methylindolin
    Figure 04120001
  • Succinimid (64 mg), 60 %-iges Natriumhydrid (26 mg) und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin (200 mg) wurden wie in Beispiel 202 behandelt, so dass das Hydrochlorid (140 mg) der Titelverbindung als dunkelvioletter hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 55 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,84–2,05 (4H, m), 2,67 (4H, s), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 3,02–3,20 (4H, m), 3,24–3,35 (4H, m), 3,60–3,75 (3H, m), 4,43 (2H, s), 6,41–6,44 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17–7,22 (2H, m), 7,32–7,37 (2H, m)
    FAB-Masse: 436 (MH+)
  • BEISPIEL 205 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(glutarimido-1-yl)methylindolin
    Figure 04130001
  • Glutarimid (73 mg), 60 %-iges Natriumhydrid (26 mg) und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin (200 mg) wurden wie in Beispiel 202 behandelt, so dass das Oxalat (240 mg) der Titelverbindung als blassbraunes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 82 %).
    Schmelzpunkt (Oxalat): 109 bis 111°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,80–1,91 (6H, m), 2,65 (4H, t, J = 6 Hz), 2,83 (2H, t, J = 8 Hz), 2,92–3,04 (4H, m), 3,12–3,22 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,49–3,71 (3H, m), 4,72 (2H, s), 6,35–6,37 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15–7,20 (2H, m), 7,31–7,35 (2H, m)
    FAB-Masse: 450 (MH+)
  • BEISPIEL 206 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-imidazolidonyl)methylindolin
    Figure 04140001
  • 2-Imidazolidon (60 mg), 60 %-iges Natriumhydrid (28 mg) und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin (260 mg) wurden wie in Beispiel 202 behandelt, so dass das Oxalat (120 mg) der Titelverbindung als weisse Prismen erhalten wurde (Ausbeute: 33 %).
    Schmelzpunkt (Oxalat): 184 bis 186°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,80–1,89 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 2,90–2,99 (4H, m), 3,08–3,24 (6H, m), 3,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,47–3,55 (2H, m), 3,60–3,68 (1H, m), 4,10 (2H, s), 6,34–6,37 (2H, m), 6,43 (1H, d, J = 8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15–7,19 (2H, m), 7,31–7,34 (2H, m)
    FAB-Masse: 423 (MH+)
  • BEISPIEL 207 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2,4-imidazolidindion-3-yl)methylindolin
    Figure 04150001
  • Hydantoin (130 mg), 60 %-iges Natriumhydrid (54 mg) und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin (400 mg) wurden wie in Beispiel 202 behandelt, so dass die Titelverbindung (230 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 49 %).
    Schmelzpunkt: 191 bis 193°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,68–1,84 (4H, m), 2,11–2,21 (2H, m), 2,56–2,63 (2H, m), 2,76–2,83 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,06–3,15 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 8 Hz), 3,35–3,46 (1H, m), 3,92 (2H, s), 4,57 (2H, s), 5,90 (1H, s), 6,47 (1H, s), 6,65 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94–7,00 (3H, m), 7,13–7,19 (2H, m)
    FAB-Masse: 436 (MH+)
  • BEISPIEL 208 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-oxazolidon-1-yl)methylindolin
    Figure 04160001
  • 2-Oxazolidon (120 mg), 60 %-iges Natriumhydrid (54 mg) und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin (400 mg) wurden wie in Beispiel 202 behandelt, so dass das Hydrochlorid (450 mg) der Titelverbindung als blassroter hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 92 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,82–1,90 (2H, m), 2,05–2,18 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03–3,15 (4H, m), 3,19–3,28 (2H, m), 3,31–3,80 (7H, m), 4,21–4,29 (4H, m), 6,44–6,50 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,32–7,36 (2H, m)
    FAB-Masse: 424 (MH+)
  • BEISPIEL 209 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2,4-thiazolidindion-3-yl)methylindolin
    Figure 04170001
  • 2,4-Thiazolidindion (110 mg), 60 %-iges Natriumhydrid (40 mg) und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin (300 mg) wurden wie in Beispiel 202 behandelt, so dass das Hydrochlorid (120 mg) der Titelverbindung als roter hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 30 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83–2,06 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10–3,19 (4H, m), 3,24–3,35 (4H, m), 3,60–3,76 (3H, m), 4,27 (2H, s), 4,56 (2H, s), 6,43–6,45 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17–7,22 (2H, m), 7,32–7,36 (2H, m)
    FAB-Masse: 454 (MH+)
  • BEISPIEL 210 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(pyrrol-1-yl)methylindolin
    Figure 04180001
  • Pyrrol (50 mg), 60 %-iges Natriumhydrid (30 mg) und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin (250 mg) wurden wie in Beispiel 202 behandelt, so dass das Hydrochlorid (240 mg) der Titelverbindung als braunes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 82 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 162°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,80–1,87 (2H, m), 2,06–2,19 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 2,99–3,12 (4H, m), 3,18–3,25 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,56–3,70 (3H, m), 4,92 (2H, s), 5,94–5,96 (2H, m), 6,41 (1H, d, J = 8 Hz), 6,52 (1H, s), 6,75–6,77 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14–7,19 (2H, m), 7,29–7,34 (2H, m), 11,06 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 405 (MH+)
  • BEISPIEL 211 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(imidazol-1-yl)methylindolin
    Figure 04190001
  • Imidazol (50 mg), 60 %-iges Natriumhydrid (30 mg) und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin (250 mg) wurden wie in Beispiel 202 behandelt, so dass das Hydrochlorid (260 mg) der Titelverbindung als roter hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 88 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–1,90 (2H, m), 2,15–2,28 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 2,99–3,14 (4H, m), 3,21–3,29 (2H, m), 3,36 (2H, t, J = 8 Hz), 3,58–3,68 (3H, m), 5,25 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 8 Hz), 6,81 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14–7,19 (2H, m), 7,30–7,34 (2H, m), 7,66 (1H, s), 7,82 (1H, s), 11,07 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 405 (MH+)
  • BEISPIEL 212 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1,2,3-triazol-1-yl)methylindolin und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,2,3-triazol-3-yl)methylindolin
    Figure 04200001
  • 1,2,3-Triazol (51 mg), 60 %-iges Natriumhydrid (30 mg) und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin (250 mg) wurden wie in Beispiel 202 behandelt, so dass das Hydrochlorid (180 mg) des hochpolaren 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,2,3-triazol-1-yl)methylindolins als dunkelroter hygroskopischer amorpher Feststoff (Ausbeute: 61 %) und auch das Hydrochlorid (40 mg) des niederpolaren 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,2,3-triazol-2-yl)methylindolins als blassroter hygroskopischer amorpher Feststoff (Ausbeute: 14 %) erhalten wurden.
  • (1) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,2,3-triazol-1-yl)methylindolin (hochpolar):
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,80–1,88 (2H, m), 2,05–2,18 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 3,02–3,14 (4H, m), 3,21–3,30 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–3,75 (3H, m), 5,46 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 6,57 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,32–7,40 (2H, m), 7,73 (1H, s), 8,17 (1H, s), 10,88 (1H, br-s)
    • FAB-Masse: 406 (MH+)
  • (2) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,2,3-triazol-2-yl)methylindolin (niederpolar):
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,81–1,90 (2H, m), 1,94–2,10 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01–3,18 (4H, m), 3,22–3,30 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–3,75 (3H, m), 5,49 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz), 6,48 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17–7,22 (2H, m), 7,32–7,36 (2H, m), 7,78 (2H, s)
    • FAB-Masse: 406 (MH+)
  • BEISPIEL 213 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,2,4-triazol-2-yl)methylindolin
    Figure 04220001
  • 1,2,4-Triazol (51 mg), 60 %-iges Natriumhydrid (30 mg) und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin (250 mg) wurden wie in Beispiel 202 behandelt, so dass das Hydrochlorid (210 mg) der Titelverbindung als braune hygroskopische amorphe Substanz erhalten wurde (Ausbeute: 71 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,81–1,90 (2H, m), 1,95–2,14 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01–3,15 (4H, m), 3,21–3,32 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–3,74 (3H, m), 5,27 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 8 Hz), 6,50–6,59 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17–7,22 (2H, m), 7,32–7,40 (2H, m), 7,97–8,00 (1H, m), 8,64–8,72 (1H, m)
    FAB-Masse: 406 (MH+)
  • BEISPIEL 214 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-thiazolyl)methylindolin
    Figure 04230001
  • Eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-thiocarbamoylmethylindolin (150 mg), 40 %-igem Chloracetaldehyd (300 mg), Kaliumcarbonat (79 mg) und Dimethoxyethan (32 ml) wurde über Nacht gerührt. Dann wurde die flüssige Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden Trifluoressigsäureanhydrid (240 mg), Pyridin (210 mg) und Dimethoxyethan (4 ml) gegeben und die resultierende Mischung 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt und anschliessend auf herkömmliche Weise in ein Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (40 mg) der Titelverbindung als brauner hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 23 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,82–1,90 (2H, m), 2,03–2,15 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03–3,15 (4H, m), 3,20–3,28 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 8 Hz), 3,58–3,66 (2H, m), 3,68–3,80 (1H, m), 4,23 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 8 Hz), 6,57 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,31–7,35 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,75 (1H, s), 10,82 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 422 (MH+)
  • BEISPIEL 215 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-3-(4-methoxybenzyl)indolin
    Figure 04240001
  • 3-[4-(Methoxybenzyl) indolin (0,2 g) und 1-(4-Fluorphenethyl)-4-piperidon (0,262 g) wurden wie in Beispiel 16 behandelt, so das die Titelverbindung (0,343 g) als farbloses Öl erhalten wurde (Ausbeute: 94,9 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (36 mg) zugegeben, so dass das Oxalat (0,101 g) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 187°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,80 (4H, m), 2,63 (1H, dd, J = 9,0, 13,6 Hz), 2,96 (4H, m), 3,15 (4H, m), 3,27 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,43 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,67 (1H, m), 3,74 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,55 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, dd, J = 6,0, 8,4 Hz)
    ESI-Masse: 445,3 (MH+)
  • BEISPIEL 216 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)pyridin-4-yl]-3-methylindolin
    Figure 04250001
  • 3-Methylindolin (0,2 g) und 1-[4-Fluorphenethyl)-4-piperidon (0,50 g) wurden wie in Beispiel 16 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,384 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 70,7 %).
  • Dann wurde Salzsäure zugegeben, um das Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Hydrochlorid (0,314 g) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 232°C
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,25 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,89 (2H, m), 2,33 (2H, m), 2,88 (1H, t, J = 8,0 Hz), 3,10 (4H, m), 3,23 (3H, m), 355, (1H, t, J = 8,0 Hz), 3,61 (2H, m), 3,78 (1H, m), 6,67 (2H, m), 7,06 (2H, m), 7,18 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, m)
    ESI-Masse: 339,2 (MH+)
  • BEISPIEL 217 – 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-5-chlor-6-aminoindolin
    Figure 04260001
  • N-Chlorsuccinimid (0,24 g) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminoindolin (0,5 g) in Acetonitril (50 ml) gegeben und die resultierende Mischung 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurden eine 5 N Natronlauge und Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Ethanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,19 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 34 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,69–1,83 (4H, m), 2,03–2,11 (2H, m), 2,51–2,60 (2H, m), 2,75–2,82 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 8 Hz), 3,08–3,15 (2H, m), 3,20–3,32 (1H, m), 3,38 (2H, t, J = 8 Hz), 3,85 (2H, br-s), 5,89 (1H, s), 6,89 (1H, s), 6,92–7,00 (2H, m), 7,11–7,21 (2H, m)
  • BEISPIEL 218 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-5-chlor-6-methansulfonylaminoindolin
    Figure 04270001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-5-chlor-6-aminoindolin (0,19 g) und Methansulfonylchlorid (0,058 g) wurden wie in Beispiel 116 behandelt, so dass das Oxalat (160 mg) der Titelverbindung als blassrotes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 58 %).
    Schmelzpunkt (Oxalat): 193 bis 196°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,73–1,83 (4H, m), 2,81–3,00 (6H, m), 2,91 (3H, s), 3,09–3,15 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 8 Hz), 3,42–3,56 (2H, m), 3,58–3,65 (1H, m), 6,49 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,12–7,20 (2H, m), 7,23–7,31 (2H, m)
    FAB-Masse: 452 (MH+)
  • BEISPIEL 219 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-5-chlor-6-methoxyindolin
    Figure 04280001
  • N-Chlorsuccinimid (0,15 9) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindolin (0,39 g) in Methylenchlorid (5 ml) gegeben und die resultierende Mischung 20 Minuten gerührt. Dann wurden eine 5 N Natronlauge und Ethylacetat zur Reaktionslösung gegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Ethanol-System) gereinigt und anschliessend in ein Hydrochlorid umgewandelt, so dass das Hydrochlorid (0,10 g) der Titelverbindung als blassrotes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 21 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 135 bis 138°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83–2,08 (4H, m), 2,82 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,12 (4H, m), 3,21–3,29 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–3,67 (2H, m), 3,72–3,84 (1H, m), 3,79 (3H, s), 6,34 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,15–7,20 (2H, m), 7,30–7,34 (2H, m)
    FAB-Masse: 399 (MH+)
  • BEISPIEL 220 – Synthese von 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminoindolin
    Figure 04290001
  • 1-(Piperidin-4-yl)-6-nitroindolin (3,5 g) wurde wie in Beispiel 2 oder Beispiel 110 behandelt, so dass die Titelverbindung (2,4 g) als gelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 40 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,69–1,88 (4H, m), 2,09–2,15 (2H, m), 2,52–2,60 (2H, m), 2,78–2,89 (2H, m), 3,07–3,11 (2H, m), 3,14–3,21 (1H, m), 3,22 (2H, t, J = 8 Hz), 3,50 (2H, br-s), 5,81 (1H, s), 5,98 (1H, d, J = 8 Hz), 6,72–6,83 (3H, m), 7,10–7,20 (1H, m)
  • BEISPIEL 221 – Synthese von 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonylaminoindolin
    Figure 04300001
  • 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminoindolin (0,4 g) und Methansulfonylchlorid (0,51 g) wurden wie in Beispiel 116 behandelt, so dass das Hydrochlorid (240 mg) der Titelverbindung als blassgelber hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 45 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83–1,89 (2H, m), 1,99–2,10 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 2,89 (3H, s), 3,05–3,27 (6H, m), 3,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,35–3,43 (1H, m), 3,59–3,68 (2H, m), 6,38–6,41 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06–7,11 (1H, m), 7,22–7,28 (1H, m), 7,39–7,45 (1H, m), 9,34 (1H, br-s), 10,78 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 436 (MH+)
  • BEISPIEL 222 – Synthese von 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidoindolin
    Figure 04310001
  • 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminoindolin (0,6 g) und Essigsäureanhydrid (5 ml) wurden wie in Beispiel 133 behandelt, so dass das Hydrochlorid (640 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 87 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83–1,98 (4H, m), 1,99 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,13 (4H, m), 3,22–3,33 (4H, m), 3,55–3,69 (3H, m), 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, s), 7,07–7,12 (1H, m), 7,24–7,30 (1H, m), 7,39–7,45 (1H, m), 9,69 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 400 (MH+)
  • BEISPIEL 223 – Synthese von 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin
    Figure 04320001
  • 1-(Piperidon-4-yl)-6-bromindolin (3,0 g) und 2,4-Difluorphenethylbromid (3,1 g) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (2,7 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 60 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,70–1,85 (4H, m), 2,10–2,21 (2H, m), 2,51–2,63 (2H, m), 2,79–2,89 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,08–3,17 (2H, m), 3,28–3,37 (1H, m), 3,41 (2H, t, J = 8 Hz), 6,48 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 8 Hz), 6,72–6,84 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11–7,20 (1H, m)
  • BEISPIEL 224 – Synthese von 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin
    Figure 04330001
  • 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (3,5 g) wurde wie in den Beispielen 130 bis 133 behandelt, so dass das Hydrochlorid (0,26 g) der Titelverbindung als graues Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 7,3 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 179°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,85–2,05 (4H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03–3,28 (4H, m), 3,21–3,39 (4H, m), 3,64–3,78 (3H, m), 4,30 (2H, s), 6,51–6,60 (2H, m), 6,98–7,08 (2H, m), 7,11–7,19 (1H, m), 7,32–7,40 (1H, m), 8,25 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 414 (MH+)
  • BEISPIEL 225 – Synthese von 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylmethylindolin
    Figure 04340001
  • 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (1,8 g) wurde wie in den Beispielen 136, 142, 145 und 147 behandelt, so dass das Hydrochlorid (0,12 g) der Titelverbindung als blassgrünes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 6,6 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 241 bis 243°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,85–2,05 (4H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03–3,18 (4H, m), 3,21–3,43 (4H, m), 3,49 (2H, s), 3,64–3,77 (3H, m), 6,52–6,59 (2H, m), 6,98–7,10 (4H, m), 7,29–7,35 (1H, m), 7,59 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 400 (MH+)
  • BEISPIEL 226 – Synthese von 1-{1-[3-(4-Fluorphenyl)propyl]piperidin-4-yl}-6-acetamidomethylindolin
    Figure 04350001
  • 1-(Piperidin-4-yl)-6-acetamidomethylindolin (250 mg) und 3-(4-Fluorphenyl)propylbromid (240 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (220 mg) als blassgelbe Prismen erhalten wurde (Ausbeute: 58 %).
    Schmelzpunkt: 128 bis 130°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,73–1,99 (6H, m), 2,00 (3H, s), 2,02–2,20 (2H, m), 2,39–2,67 (4H, m), 2,92 (2H, t, J = 8 Hz), 3,02–3,20 (2H, m), 3,34–3,44 (1H, m), 3,41 (2H, t, J = 8 Hz), 4,32 (2H, d, J = 6 Hz), 5,71 (1H, br-s), 6,33 (1H, s), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94–7,00 (3H, m), 7,12–7,16 (2H, m)
    FAB-Masse: 410 (MH+)
  • BEISPIEL 227 – Synthese von 1-{1-[4-(4-Fluorphenyl)butyl]piperidin-4-yl}-6-acetamidomethylindolin
    Figure 04360001
  • 1-(Piperidin-4-yl)-6-acetamidomethylindolin (250 mg) und 4-(4-Fluorphenyl)butylbromid (250 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (280 mg) als weisse Nadeln erhalten wurde (Ausbeute: 70 %).
    Schmelzpunkt: 119 bis 121°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,50–1,68 (4H, m), 1,70–1,84 (4H, m), 1,99–2,12 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,34–2,45 (2H, m), 2,57–2,64 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00–3,10 (2H, m), 3,32–3,44 (1H, m), 3,40 (2H, t, J = 8 Hz), 4,32 (2H, d, J = 6 Hz), 5,70 (1H, br-s), 6,31 (1H, s), 6,59 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93–7,00 (3H, m), 7,10–7,14 (2H, m)
    FAB-Masse: 424 (MH+)
  • BEISPIEL 228 – Synthese von 1-[1-(4-Methoxyphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindolin
    Figure 04370001
  • 1-(Piperidin-4-yl)-6-methoxyindolin (320 mg) und 4-Methoxyphenethylbromid (360 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass das Oxalat (220 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 34 %).
    Schmelzpunkt (Oxalat): 165 bis 167°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,74–1,88 (4H, m), 2,79 (2H, t, J = 8 Hz), 2,84–2,90 (4H, m), 3,03–3,12 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,47–3,69 (3H, m), 3,67 (3H, s), 3,71 (3H, s), 6,07–6,15 (2H, m), 6,84–6,93 (3H, m), 7,16–7,21 (2H, m)
    FAB-Masse: 367 (MH+)
  • BEISPIEL 229 – Synthese von 1-[1-(4-Methoxyphenethyl)piperidin-4-yl]-6-fluorindolin
    Figure 04380001
  • 1-(Piperidin-4-yl)-6-fluorindolin (250 mg) und 4-Methoxyphenethylbromid (290 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass das Hydrochlorid (120 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 27 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 212 bis 214°C
    1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83–1,92 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 8 Hz), 2,90–2,97 (2H, m), 3,00–3,10 (2H, m), 3,17–3,26 (2H, m), 3,38 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–3,73 (3H, m), 3,72 (3H, s), 6,24–6,29 (1H, m), 6,36–6,40 (1H, m), 6,87–6,97 (3H, m), 7,17–7,21 (2H, m)
    FAB-Masse: 355 (MH+)
  • BEISPIEL 230 – Synthese von 1-[1-(4-Sulfamoylphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindolin
    Figure 04390001
  • 1-(Piperidin-4-yl)-6-methoxyindolin (350 mg) und 4-Sulfamoylphenethylbromid (340 mg) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (70 mg) als braunes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 13 %).
    Schmelzpunkt: 179 bis 182°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,71–1,90 (4H, m), 2,11–2,29 (2H, m), 2,61–2,70 (2H, m), 2,82–2,98 (4H, m), 3,10–3,21 (2H, m), 3,31–3,41 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,98 (2H, br-s), 6,00 (1H, s), 6,12 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz)
    FAB-Masse: 416 (MH+)
  • BEISPIEL 231 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenoxypropyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin
    Figure 04400001
  • 1-(Piperidin-4-yl)-6-bromindolin (1,6 g) und 4-Fluorphenoxypropylbromid (1,6 g) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (2,2 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 90 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,51–1,85 (2H, m), 1,87–1,89 (2H, m), 1,92–2,19 (4H, m), 2,52–2,62 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03–3,14 (2H, m), 3,28–3,33 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6 Hz), 6,45 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 8 Hz), 6,80–6,89 (3H, m), 6,92–7,00 (2H, m)
  • BEISPIEL 232 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenoxypropyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin
    Figure 04410001
  • 1-[1-(4-Fluorphenoxypropyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (1,2 g) wurde wie in den Beispielen 130, 131 und 133 behandelt, so dass das Oxalat (46 mg) der Titelverbindung als brauner hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 3,2 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,77–1,93 (4H, m), 2,03–2,13 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 2,85–2,99 (2H, m), 3,04–3,12 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,44–3,53 (2H, m), 3,60–3,69 (1H, m), 4,03 (2H, t, J = 6 Hz), 4,13 (2H, d, J = 6 Hz), 6,39 (1H, s), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93–6,98 (3H, m), 7,11–7,16 (2H, m), 8,21 (1H, t, J = 6 Hz)
    FAB-Masse: 426 (MH+)
  • BEISPIEL 233- Synthese von 1-{1-[2-(6-Benzothiazolyl)ethyl]-piperidin-4-yl}-6-methoxyindolin
    Figure 04420001
  • 6-(2-Bromethyl)benzothiazol (0,108 g) und 1-(Piperidin-4-yl)-6-methoxyindolin (0,105 g) wurden wie in Beispiel 2 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,145 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 81,9 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (37 mg) zugegeben, um das Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Oxalat (0,097 g) der Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt: 188°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,87 (4H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,21 (2H, br-t), 3,18 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,58 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,72 (1H, m), 6,12 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,15 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,10 (1H, s), 9,39 (1H, s)
    ESI-Masse: 394,2 (MH+)
  • BEISPIEL 234 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]thiazolo[5,4-f]indolin
    Figure 04430001
  • Thiazolo[5,4-f]indolin (0,2 g), 1-(4-Fluorphenethyl)-4-piperidon (0,6 g), Essigsäure (0,66 g) und triacetoxyliertes Natriumborhydrid (0,79 g) wurden wie in Beispiel 101 behandelt, so dass das Hydrochlorid (0,34 g) der Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 71 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 165°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,93–2,06 (4H, m), 2,98–3,06 (4H, m), 3,08–3,19 (2H, m), 3,24–3,32 (2H, m), 3,43 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60–3,70 (2H, m), 3,81–3,90 (1H, m), 7,16–7,20 (3H, m), 7,31–7,36 (2H, m), 7,70 (1H, s), 9,14 (1H, s)
    FAB-Masse: 382 (MH+)
  • BEISPIEL 235 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminothiazolo[5,4-f]indolin
    Figure 04440001
  • Brom (0,22 ml) wurde in eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminoindolin (1,2 g) und Kaliumthiocyanat (1,0 g) in Essigsäure (12 ml) eingetropft und die resultierende Mischung bei 100°C 1 Stunde erhitzt. Unter Eiskühlung wurden eine 5 N Natronlauge und Chloroform zur Reaktionslösung gegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Ethanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,20 g) als braunes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 14 %).
    Schmelzpunkt: 173°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,68–1,90 (2H, m), 2,07–2,16 (2H, m), 2,55–2,61 (2H, m), 2,75–2,82 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 8 Hz), 3,07–3,14 (2H, m), 3,36–3,45 (1H, m), 3,41 (2H, t, J = 8 Hz), 5,25 (2H, br-s), 6,62 (1H, s), 6,94–6,99 (2H, m), 7,14–7,19 (3H, m)
    FAB-Masse: 397 (MH+)
  • BEISPIEL 236 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-7-hydroxy-(4a,7a)-cyclopentanoindolin und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-4-hydroxy-(3b,6a)-cyclopentanoindolin und Oxalaten davon
    Figure 04450001
  • Figure 04460001
  • Unter Eiskühlung wurde Triethylphosphonoacetat (2,24 g) in eine Suspension von 60 %-igem Natriumhydrid (0,4 g) in THF (30 ml) eingetropft. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wurde eine Lösung von 1-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-indolin-7-carboxaldehyd (2,4 g) in THF (20 ml) in die Reaktionslösung eingetropft und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden umgesetzt. Dann wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Der resultierende Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Nach Zugabe von 10 % Palladiumkohle (0,3 g) wurde eine Hydrierung unter Atmosphärendruck durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung durch Celite filtriert und mit Ethanol gewaschen. Eine 5 N Natronlauge (5 ml) wurde zum Filtrat gegeben und die resultierende Mischung bei 50°C 1 Stunde umgesetzt. Nach Abkühlung der Reaktionslösung wurde eine 5 N wässrige Salzsäure (5 ml) zugegeben und anschliessend unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde Methylenchlorid (100 ml) zum Rückstand gegeben und die resultierende Mischung durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert.
  • Zu der so erhaltenen resultierenden rohen Carbonsäure (1,8 g) wurde Polyphosphorsäure (30 g) gegeben und die resultierende Mischung bei 120°C 2 Stunden umgesetzt. Dann wurde die Reaktionslösung auf 50°C gekühlt und Wasser (200 ml) zugegeben und anschliessend mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer 10 %-igen Kaliumcarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/n-Hexan-System) gereinigt, so dass eine Mischung (0,31 g) von Cyclopentanonderivaten als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Diese Mischung wurde in Ethanol (15 ml) gelöst. Nach Zugabe einer 8 N Natronlauge (5 ml) wurde die resultierende Mischung unter Rückfluss 6 Stunden erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und einer wässrigen Ammoniumchloridlösung verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer kurzen Kieselgelsäule (Methylenchlorid/Methanol-System) zu einem blassbraunen Öl (0,21 g) gereinigt.
  • Diese ölige Mischung (0,20 g), 4-Fluorphenethylbromid (0,18 g) und Kaliumcarbonat (0,43 g) wurden in DMF (15 ml) suspendiert und dann bei 60°C 12 Stunden umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Methanol-System) gereinigt, so dass eine Mischung (0,12 g) von Ketonderivaten als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Diese Mischung wurde in Methanol gelöst und Natriumborhydrid wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 30-minütigem Umsetzen wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Dann wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methylenchlorid/Methanol-System) gereinigt, so dass 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-7-hydroxy-(4a,7a)-cyclohexanindolin (0,04 g) und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-4-hydroxy-(3b,6a)cyclohexanindolin (0,03 g) jeweils als farbloses Öl erhalten wurden. Diese Verbindungen wurden zuerst in Methanol gelöst und mit Oxalsäure umgesetzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde Ether zum Rückstand gegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet. So wurden die Oxalate der Titelverbindungen jeweils als amorpher Feststoff erhalten.
  • (1) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-7-hydroxy-(4a,7a)-cyclohexanindolin:
    • Oxalat
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1,87 (1H, m), 2,04 (4H, m), 2,39 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,86 (3H, m), 3,02–3,25 (4H, m), 3,30–3,40 (4H, m), 3,70–3,85 (3H, m), 5,06 (1H, br-t), 6,56 (1H, s), 6,92 (1H, s), 7,05 (2H, t, J = 8 Hz), 7,31 (2H, br)
    • FAB-Masse: 381 (MH+)
  • (2) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-4-hydroxy-(3b,6a)-cyclohexanindolin:
    • Oxalat
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1,87–2,06 (5H, m), 2,37 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,93 (2H, m), 3,02–3,23 (5H, m), 3,30–3,40 (4H, m), 3,70–3,84 (3H, m), 5,15 (1H, br-t), 6,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,05 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, br-t)
    • FAB-Masse: 381 (MH+)
  • BEISPIEL 237 – Synthese von 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylamino)indolin
    Figure 04500001
  • 6-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)indolin (0,3 g), 1-Methyl-4-piperidon (0,17 g), Essigsäure (0,36 g) und triacetoxyliertes Natriumborhydrid (0,41 g) wurden wie in Beispiel 101 behandelt, so dass das Hydrochlorid (0,08 g) der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 19 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 170 bis 172°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,63–1,71 (2H, m), 1,80–1,94 (2H, m), 2,71 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03–3,14 (2H, m), 3,24 (2H, t, J = 8 Hz), 3,40–3,56 (3H, m), 6,18 (1H, d, J = 8 Hz), 6,22 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35–7,39 (2H, m), 7,69–7,78 (2H, m)
    FAB-Masse: 390 (MH+)
  • BEISPIEL 238 – Synthese von 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylamino)indolin
    Figure 04510001
  • 6-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)indolin (0,3 g), 1-Ethyl-4-piperidon (0,19 g), Essigsäure (0,36 g) und triacetoxyliertes Natriumborhydrid (0,41 g) wurden wie in Beispiel 101 behandelt, so dass das Hydrochlorid (0,34 g) der Titelverbindung als blassgelber hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 77 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,62–1,71 (2H, m), 1,80–1,99 (2H, m), 2,76 (2H, t, J = 8 Hz), 2,95–3,19 (4H, m), 3,22 (2H, t, J = 8 Hz), 3,48–3,80 (3H, m), 6,16 (1H, d, J = 8 Hz), 6,23 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31–7,40 (2H, m), 7,70–7,80 (2H, m)
    FAB-Masse: 390 (MH+)
  • BEISPIEL 239 – Synthese von 1-(1-Ethylpiperidinyl)-4-(4-fluorphenyl)indolin
    Figure 04510002
  • 4-(4-Fluorphenyl)indolin (250 mg), 1-Ethyl-4-piperidon (230 mg), Essigsäure (430 mg) und triacetoxyliertes Natriumborhydrid (510 mg) wurden wie in Beispiel 1 behandelt, so dass das Hydrochlorid (200 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 46 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 270°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,83–2,04 (4H, m), 2,91–3,12 (6H, m), 3,24–3,34 (2H, m), 3,50–3,57 (2H, m), 3,70–3,80 (1H, m), 6,54 (1H, d, J = 8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 8 Hz), 7,21–7,26 (2H, m), 7,45–7,48 (2H, m), 9,89 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 325 (MH+)
  • BEISPIEL 240 – Synthese von 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(4-fluorphenyl)indolin
    Figure 04520001
  • 3-(4-Fluorphenyl)indolin (0,184 g) wurde wie in Beispiel 16 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,102 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 38,0 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (14 mg) zugegeben, um das Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Oxalat (0,063 g) der Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 216°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,20 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,90 (4H, m), 2,96 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,23 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,48 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,42 (1H, t, J = 8,2 Hz), 6,58 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,14 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 5,6, 8,4 Hz)
    FAB-Masse: 325 (MH+)
  • BEISPIEL 241 – Synthese von 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(4-methoxyphenyl)indolin
    Figure 04530001
  • Methoxymethyltriphenylphosphoniumbromid (7,113 g) und 4-Anisaldehyd (2,6 ml) wurden wie in Herstellungsbeispiel 41-1 behandelt, so dass ein blassgelbes Öl (2,235 g) erhalten wurde. Dann wurde dieses Produkt in Isopropanol (25 ml) und 2 N Salzsäure (25 ml) gelöst. Nach Zugabe von Phenylhydrazin (1,0 ml) wurde die resultierende Mischung unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung abgekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde Ethylacetat zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) zu einem gelben Öl (1,249 g) gereinigt. Das resultierende Produkt wurde wie in Herstellungsbeispiel 54 behandelt, so dass ein gelbes Öl (0,534 g) erhalten wurde. Anschliessend wurden dieses Produkt und 1-Ethyl-4-piperidon wie in Beispiel 16 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,307 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 4,4 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (41 mg) zugegeben, so dass ein Salz gebildet wurde, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Oxalat (0,151 g) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 143°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,89 (4H, m), 2,95 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,19 (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,48 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,75 (2H, m), 4,34 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,57 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,16 (2H, t, J = 8,8 Hz)
    ESI-Masse: 337,1 (MH+)
  • BEISPIEL 242 – Synthese von 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(4-methoxybenzyl)indolin
    Figure 04550001
  • 3-(4-Methoxybenzyl)indolin (0,332 g) und 1-Ethyl-4-piperidon (0,28 ml) wurden wie in Beispiel 16 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,380 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 78,0 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (49 mg) zugegeben, um das Salz zu erzeugen, und anschliessend aus Aceton umkristallisiert. So wurde das Oxalat (0,150 g) der Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 136°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,80 (4H, m), 2,63 (1H, dd, J = 9,2, 13,6 Hz), 2,89 (2H, m), 2,89 (4H, m), 3,23 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,44 (3H, m), 3,67 (1H, m), 3,73 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,55 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz)
    ESI-Masse: 351,3 (MH+)
  • BEISPIEL 243-1 – Synthese von 1-(4-Pyridylmethyl)-3-(4-methoxybenzyl)indolin
    Figure 04560001
  • 3-(4-Methoxybenzyl)indolin (2,0 g) und 4-Pyridincarboxyaldehyd (1,2 ml) wurden wie in Beispiel 16 behandelt, so dass die Titelverbindung (1,474 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 53,44 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,27 (1H, d, J = 8,8, 14,0 Hz), 3,08 (2H, m), 3,36 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,55 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,20 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (3H, m), 7,20 (2H, m), 8,53 (2H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz)
  • BEISPIEL 243-2 – Synthese von 1-[(1-Ethylpiperidin-3-en-4-yl)methyl]-3-(4-methoxybenzyl)indolin
    Figure 04560002
  • 1-(4-Pyridylmethyl)-3-(4-methoxybenzyl)indolin (0,7 g) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von Ethyliodid (0,29 ml) wurde die Mischung in einem verschlossenen Rohr bei 70 bis 90°C 9 Stunden erhitzt.
  • Nach Abkühlung wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurden Ethanol (20 ml) und Natriumborhydrid (0,40 g) zum Rückstand gegeben und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde über Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,115 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 15,0 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,12 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,14 (2H, m), 2,48 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,56 (2H, m), 2,73 (1H, dd, J = 9,2, 14,4 Hz), 2,96 (2H, br-d), 3,0 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 9,2 Hz), 3,53 (2H, br-s), 3,79 (3H, s), 5,58 (1H, br-s), 6,47 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,61 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,83 (2H, m), 6,83 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,47 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,07 (3H, m)
  • BEISPIEL 243-3 – Synthese von 1-[(1-Ethylpiperidin-4-yl)methyl]-3-(4-methoxybenzyl)indolin
    Figure 04570001
  • 1-[(1-Ethylpiperidin-3-en-4-yl)methyl]-3-(4-methoxybenzyl)indolin (0,115 g) wurde in Ethanol (3,2 ml) gelöst.
  • Nach Zugabe eines Palladiumkohle-Katalysators wurde unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur während 54 Stunden eine katalytische Reduktion ausgeführt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,053 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 45,8 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (6 mg) zugegeben, so dass ein Salz erhalten wurde, und anschliessend aus einer Lösungsmittelmischung von Ethylacetat mit Isopropylether umkristallisiert. So wurde das Oxalat (0,313 g) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 78°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (2H, m), 1,82 (2H, br-t), 2,64 (1H, dd, J = 8,6, 14,0 Hz), 2,75 (2H, br-t), 2,83 (1H, m), 2,97 (4H, m), 3,29 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,34 (2H, br-d), 3,45 (1H, m), 1,73 (3H, s), 6,48 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,55 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz)
    FAB-Masse: 365 (MH+)
  • BEISPIEL 244 – Synthese von 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(4-fluorbenzyl)indolin
    Figure 04590001
  • 3-(4-Fluorbenzyl)indolin (1,163 g) und 1-Ethyl-4-piperidon (1,0 ml) wurden wie in Beispiel 16 behandelt, so dass die Titelverbindung (1,614 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 93,7 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (21 mg) zugegeben, so dass ein Salz erhalten wurde, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Oxalat der Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 203°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,82 (4H, m), 2,70 (1H, dd, J = 8,8, 13,2 Hz), 2,90–3,07 (6H, m), 3,26 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,41–3,50 (3H, m), 3,68 (1H, m), 6,54 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,12 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 5,6 8,8 Hz)
    ESI-Masse: 339,2 (MH+)
  • BEISPIEL 245 – Synthese von 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(3-pyridylmethyl)indolin
    Figure 04600001
  • 3-(3-Pyridylmethyl)indolin (0,253 g) wurde wie in Beispiel 16 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,233 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 71,0 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (65 mg) zugegeben, so dass ein Salz erhalten wurde, und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert. So wurde das Oxalat (0,191 g) der Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 45,5 %).
    Schmelzpunkt (Oxalat): 149°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,83 (4H, m), 2,76 (1H, dd, J = 8,8, 11,6 Hz), 3,04 (6H, m), 3,29 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,50 (3H, m), 3,68 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,56 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), 7,65 (1H, dt, J = 2,0, 8,0 Hz), 8,43 (2H, m)
    ESI-Masse: 322,2 (MH+)
  • BEISPIEL 246 – Synthese von 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(3-methoxyphenethyl)indolin
    Figure 04610001
  • 3-(3-Methoxyphenethyl)indolin (0,133 g) wurde wie in Beispiel 16 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,132 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 52,3 %).
  • Dann wurde Salzsäure zugegeben, so dass das Hydrochlorid der Titelverbindung als hygroskopischer amorpher Feststoff erhalten wurde.
    Hydrochlorid
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,26 (3H, t, J = 8,0 Hz), 1,74 (1H, m), 1,86 (2H, m), 2,07 (3H, m), 2,63 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,99–3,07 (5H, m), 3,14 (1H, m), 3,52 (3H, t, J = 8,0 Hz), 3,72 (1H, m), 3,74 (3H, s), 6,59 (2H, m), 7,02 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 365,2 (MH+)
  • BEISPIEL 247 – Synthese von 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(3-fluorphenethyl)indolin
    Figure 04620001
  • 3-(3-Fluorphenethyl)indolin (0.582 g) wurde wie in Beispiel 16 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,641 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 66,2 %).
  • Dann wurde Oxalsäure (68 mg) zugegeben, so dass ein Salz erhalten wurde, und anschliessend aus Ethylacetat umkristallisiert. So wurde das Oxalat (0,313 g) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt (Oxalat): 138°C
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,72 (1H, m), 1,89 (4H, m), 2,07 (1H, m), 2,67 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,97 (2H, br-t), 3,12 (1H, m), 3,50 (3H, t, J = 8,4 Hz), 3,70 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,00 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,09 (2H, m), 7,32 (1H, q, J = 7,6 Hz)
    ESI-Masse: 353,1 (MH+)
  • BEISPIEL 284 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-5,6-methylendioxyindolin
    Figure 04630001
  • 1-(4-Fluorphenethyl)-4-[3,4-methylendioxyphenyl)aminopiperidin (10 g), das nach dem Verfahren von Referenzbeispiel 1 von JP-B-40-6347 synthetisiert worden war, wurde wie in Beispiel 106 behandelt, so dass das Hydrochlorid (330 mg) der Titelverbindung als dunkelrote prismatische Kristalle erhalten wurde (Ausbeute: 2,8 %).
    Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 229°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,80–2,09 (4H, m), 2,72–2,85 (2H, m), 2,99–3,19 (4H, m), 3,19–3,35 (4H, m), 3,55–3,61 (3H, m), 5,82 (2H, s), 6,44 (1H, s), 6,71 (1H, s), 7,12–7,20 (2H, m), 7,29–7,38 (2H, m)
    FAB-Masse: 369 (MH+)
  • BEISPIEL 285 – Synthese von 1-(1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol
    Figure 04640001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin (7,5 g), das in Beispiel 133 erhalten worden war, wurde in Aceton (500 ml) bei 50°C gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde aktives Mangandioxid (35,6 g) in Portionen unter Rühren zugegeben. Die resultierende Suspension wurde unter Rückfluss 1,5 Stunden erhitzt, dann durch Celite filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der resultierende blassgelbe Feststoff aus Ethylacetat umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (4,2 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 56 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,86 (s, 3H), 1,88–2,04 (m, 4H), 2,23 (dt, J = 11,2, 2,4 Hz, 2H), 2,55–2,62 (m, 2H), 2,74–2,81 (m, 2H), 3,09 (br-d, 2H), 4,26–4,36 (m, 1H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08–7,15 (m, 2H), 7,26–7,33 (m, 2H), 7,41 (br-s, 1H), 7,45–7,49 (m, 2H), 8,26–8,32 (m, 1H)
    Schmelzpunkt: 127 bis 128°C
    Masse FAB+394 (M+H)
  • BEISPIEL 286 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N-isopropylcarbamoylmethyl)indol
    Figure 04650001
  • Eine Suspension von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(isopropylcarbamoylmethyl)indolin (1 g), das in Beispiel 151 erhalten worden war, und aktives Mangandioxid (4 g) in 1,2-Dichlorethan (100 ml) wurde unter Rückfluss 1,5 Stunden erhitzt, dann durch Celite filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende blassgelbe Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,4 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 40 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,04 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,04–2,18 (m, 4H), 2,25–2,40 (m, 2H), 2,63–2,74 (m, 2H), 2,80–2,91 (m, 2H), 3,15–32,28 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,02–4,12 (m, 1H), 4,20–4,31 (m, 1H), 5,20–5,32 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,95–7,02 (m, 3H), 7,18–7,21 (m, 2H), 7,26–7,28 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H)
    Schmelzpunkt: 146 bis 148°C
    Masse: ESI 422 (M+)
  • BEISPIEL 287 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-methylpyrrol-2-yl)indolin
    Figure 04660001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindol (0,2 g) wurde in Toluol (2,50 ml) gelöst. Dann wurde 1-Methyl-2-tributylstannylpyrrol (1,44 g), das nach dem Verfahren von Tetrahedron Lett., 4407 (1986), unter Verwendung von 1-Methylpyrrol und Tributylzinnchlorid synthetisiert worden war, zugegeben und die resultierende Mischung unter Rückfluss 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach Zugabe von Ethylacetat wurde die Mischung mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,115 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 57,28 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,92–1,99 (4H, m), 2,05–2,13 (2H, m), 2,47–2,51 (2H, m), 2,64–2,68 (2H, m), 3,32 (2H, br-d), 3,50 (3H, s), 4,05–413 (1H, m), 6,16–6,19 (2H, m), 6,38 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,82 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,98–7,03 (3H, m), 7,11 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,23 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz)
    ESI-Masse: 402
  • BEISPIEL 288 – Synthese von 1-[1-(4-Acetamidomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indol
    Figure 04670001
  • Eine Suspension von 1-[1-(4-Acetamidomethylphenethyl) piperidin-4-yl]indolin (0,80 g), das in Beispiel 36 erhalten worden war, und aktives Mangandioxid (1,32 g) in Chloroform (30 ml) wurde unter Rückfluss 6 Stunden unter kräftigem Rühren erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und der Rückstand mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand aus einer Lösungsmittelmischung von Ethylacetat mit Hexan auskristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,64 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 80,4 %).
    Schmelzpunkt: 133 bis 134°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,02 (3H, s), 2,06–2,35 (5H, m), 2,64–2,73 (2H, m), 2,82–2,90 (2H, m), 3,15–3,25 (2H, br-d), 4,22–4,32 (1H, m), 4,41 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,53 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,07–7,13 (1H, m), 7,18–7,26 (5H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,0 Hz)
    FAB-Masse: 376 (MH+)
  • BEISPIEL 289 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyanoindol
    Figure 04680001
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyanoindolin (0,50 g), das in Beispiel 124 erhalten worden war, und aktives Mangandioxid (1,00 g) wurde wie in Beispiel 288 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,42 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 83,8 %).
    Schmelzpunkt: 131 bis 132°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,06–2,16 (3H, m), 2,25–2,34 (2H, m), 2,64–2,70 (2H, m), 2,79–2,87 (2H, m), 3,16–3,24 (2H, m), 4,21–4,31 (1H, m), 4,41 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97–7,03 (2H, m), 7,16–7,22 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, br-s)
    FAB-Masse: 378 (MH+)
  • BEISPIEL 290 – Synthese von cis-1-[1-(4-Fluorphenethyl)-3-methylpiperidin-4-yl]indol
    Figure 04690001
  • cis-1-[1-(4-Fluorphenethyl)-3-methylpiperidin-4-yl]indolin wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 79-4, ausgehend von Indolin (560 mg), 1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-3-methyl-4-piperidon (1,19 mg) und Natriumtriacetoxyborhydrid (2,40 g), synthetisiert. Als Nebenprodukt in dieser Reaktion wurde die Titelverbindung (30 mg) als weisse amorphe Substanz erhalten (Ausbeute: 3 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,80 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,88 (1H, br-d), 2,26 (1H, dt, J = 12,0 3,5 Hz), 2,35–2,67 (5H, m), 2,74–2,82 (2H, m), 2,89 (1H, br-d), 3,14 (1H, br-d), 4,46 (1H, dt, J = 120,5, 4,0 Hz), 6,49 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,98 (2H, br-t), 7,10 (1H, br-d), 7,16–7,22 (4H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,0 Hz)
    FAB-Masse: 337 (MH+)
  • BEISPIEL 293 – Synthese von 3,3-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (293-1) 3,3-Dimethyl-6-bromindolin-2-on:
    Figure 04700001
  • Eine Lösung (50 ml) von 6-Bromindolin-2-on (3,18 g) in THF wurde auf –78°C gekühlt und 1,5 M Lithiumdiisopropylamid (20 ml) zugetropft und anschliessend 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Methyliodid (0,92 ml) wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gebracht und 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung wieder auf –78°C gekühlt und 1,5 M Lithiumdiisopropylamid (10 ml) zugetropft und anschliessend 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Methyliodid (0,92 ml) wurde die Reaktionslösung unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht. Dann wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben und die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen, so dass die Titelverbindung (3,35 g) als weisser amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 93,0 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,38 (6H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,096 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,169 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,41 (1H, m)
  • (293-2) 3,3-Dimethyl-6-bromindolin:
    Figure 04710001
  • Ein Boran-Dimethylsulfid-Komplex (3 ml) wurde in eine Lösung (80 ml) von 3,3-Dimethyl-6-bromindolin-2-on (3,35 g) in Toluol unter Rühren bei 60°C eingetropft. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Unter Eiskühlung wurde eine 5 N Natronlauge (20 ml) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Kachsalzlösung gewaschen und getrocknet. Der Extrakt wurde unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (3,10 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 98,3 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,28 (6H, s), 3,35 (2H, s), 6,83–6,91 (3H, m)
  • (293-3) 3,3-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin:
    Figure 04710002
  • 3,3-Dimethyl-6-bromindolin (3,10 g), 1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-piperidon (2,81 g) und triacetoxyliertes Natriumborhydrid (5,70 g) wurden wie in Beispiel 16 behandelt, so das die Titelverbindung (2,72 g) als weisser amorpher Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 49,8 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,24 (6H, s), 1,80 (4H, br-s), 2,13–2,24 (2H, m), 2,58–2,67 (2H, m), 2,79–2,86 (2H, m), 3,11–3,21 (2H, m), 3,17 (2H, s), 3,28–3,40 (1H, m), 6,44 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93–7,01 (2H, m), 7,13–7,20 (2H, m)
    FAB-Masse: 432 (MH+)
  • BEISPIEL 294 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(ethylcarbamoylmethyl)indolin
  • Eine Suspension von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(ethylcarbamoylmethyl)indolin (0,41 g), das in Beispiel 149 erhalten worden war, und aktives Mangandioxid (0,40 g) in Chloroform (30 ml) wurde bei 50°C 6 Stunden kräftig gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und der Rückstand mit Chloroform gewaschen. Nach Konzentrieren des Filtrats unter reduziertem Druck wurde der Rückstand aus Chloroform/Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,33 g) als weisse Nadeln erhalten wurde (Ausbeute: 89,5 %).
    Schmelzpunkt: 159,6 bis 160,1°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,02 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,07–2,13 (4H, m), 2,25–2,32 (2H, m), 2,64–2,68 (2H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 3,17–3,26 (4H, m), 3,70 (2H, s), 4,21–4,29 (1H, m), 5,40 (1H, br-t), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95–7,01 (3H, m), 7,17–7,21 (2H, m), 7,26–7,28 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 408 (MH+)
  • BEISPIEL 295 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[N-(cyclopropylcarbamoyl)methyl]indolin
  • Eine Suspension von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(cyclopropylcarbamoyl)methyl]indolin (0,04 g), das in Beispiel 154 erhalten worden war, und aktives Mangandioxid (0,04 g) in Chloroform (30 ml) wurde bei 50°C 10 Stunden kräftig gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und der Rückstand mit Chloroform gewaschen. Nach Konzentrieren des Filtrats unter reduziertem Druck wurde der Rückstand aus Chloroform/Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,03 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 81,9 %).
    Schmelzpunkt: 156,4 bis 156,8°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,34–0,38 (2H, m), 0,68–0,73 (2H, m), 2,06–2,14 (4H, m), 2,25–2,32 (2H, m), 2,62–2,68 (3H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 3,18 (2H, br-d), 3,68 (2H, s), 4,20–4,28 (1H, m), 5,50 (1H, br-s), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 1,4, 8,2 Hz), 6,97–7,01 (2H, m), 7,17–7,20 (2H, m), 7,25–7,27 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,2 Hz)
    ESI-Masse: 420 (MH+)
  • BEISPIEL 296 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[N-(isobutylcarbamoyl)methyl]indol
  • Eine Suspension von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(isobutylcarbamoyl)methyl]indolin (0,07 g), das in Beispiel 152 erhalten worden war, und aktives Mangandioxid (0,07 g) in Chloroform (30 ml) wurde bei 50°C über Nacht kräftig gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und der Rückstand mit Chloroform gewaschen. Nach Konzentrieren des Filtrats unter reduziertem Druck wurde der Rückstand aus Chloroform/Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,05 g) als weisse Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 70,0 %).
    Schmelzpunkt: 131,8 bis 132,2°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,79 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,61–1,71 (1H, m), 2,07–2,13 (4H, m), 2,24–2,31 (2H, m), 2,64–2,68 (2H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,18 (2H, br-d), 3,72 (2H, s), 4,20–4,28 (1H, m), 5,46 (1H, br-t), 6,53 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,96–7,01 (3H, m), 7,17–7,20 (2H, m), 7,26–7,27 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 436 (MH+)
  • BEISPIEL 297 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(n-propylcarbamoylmethyl)indol
  • Eine Suspension von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(n-propylcarbamoyl)methyl]indolin (0,04 g), das in Beispiel 150 erhalten worden war, und aktives Mangandioxid (0,08 g) in Chloroform (30 ml) wurde bei 50°C über Nacht kräftig gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und der Rückstand mit Chloroform gewaschen. Nach Konzentrieren des Filtrats unter reduziertem Druck wurde der Rückstand aus Chloroform/Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,03 g) als weisse Nadeln erhalten wurde (Ausbeute: 84,6 %).
    Schmelzpunkt: 131,1 bis 131,9°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,81 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,41 (2H, tq, J = 7,4, 7,4 Hz), 2,07–2,12 (4H, m), 2,25–2,31 (2H, m), 2,64–2,68 (2H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 3,71 (2H, s), 4,20–4,28 (1H, m), 5,43 (1H, br-t), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96–7,01 (3H, m), 7,17–7,21 (2H, m), 7,25–7,27 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 422 (MH+)
  • BEISPIEL 298 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(tetramethylencarbamoylmethyl)indoloxalat
  • Eine Suspension von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(tetramethylencarbamoylmethyl)indolin (0,08 g), das in Beispiel 155 erhalten worden war, und aktives Mangandioxid (0,07 g) in Chloroform (30 ml) wurde bei 50°C über Nacht kräftig gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und der Rückstand mit Chloroform gewaschen. Nach Konzentrieren des Filtrats unter reduziertem Druck wurde die freie Verbindung der Titelverbindung als blassbraune viskose Verbindung erhalten (Ausbeute: 87,0 %).
  • Dann wurde diese freie Verbindung auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt, das anschliessend aus Methanol/Diethylether umgefällt wurde, so dass die Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurde.
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,78–1,93 (4H, m), 2,09 (4H, br-s), 2,25–2,33 (2H, m), 2,64–2,68 (2H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 3,17 (2H, br-d), 3,45–3,51 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,24–4,32 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,97–7,01 (3H, m), 7,17–7,20 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,38 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Oxalat
    Schmelzpunkt: 171,5 bis 172,1°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,72–1,79 (2H, m), 1,83–1,90 (2H, m), 2,09–2,21 (4H, m), 2,92–3,18 (6H, m), 3,29 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,49 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,49–3,56 (2H, m), 3,70 (2H, s), 4,58 (1H, br-s), 6,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 1,2, 8,4 Hz), 7,16–7,20 (2H, m), 7,33–7,37 (2H, m), 7,39–7,42 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz)
    ESI-Masse: 434 (MH+)
  • BEISPIEL 299 – Synthese von 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylmethylindol
  • Eine Suspension von 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylmethylindolin (0,05 g), das in Beispiel 225 erhalten worden war, und aktives Mangandioxid (0,10 g) in Chloroform (30 ml) wurde bei 50°C über Nacht kräftig gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und der Rückstand mit Chloroform gewaschen. Nach Konzentrieren des Filtrats unter reduziertem Druck wurde der Rückstand aus Chloroform/Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,02 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 41,7 %).
    Schmelzpunkt: 156,9 bis 157,8°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,03–2,12 (4H, m), 2,25–2,31 (2H, m), 2,63–2,67 (2H, m), 2,84–2,88 (2H, m), 3,17 (2H, br-d), 4,22–4,30 (1H, m), 5,54 (2H, br-s), 6,52 (1H, dd, J = 0,8, 3,2 Hz), 6,88 (1H, dt, J = 1,2, 8,6 Hz), 7,10 (1H, ddd, J = 0,8, 7,0, 8,0 Hz), 7,13–7,22 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 0,4, 8,4 Hz), 7,62–7,65 (1H, m)
    ESI-Masse: 398 (MH+)
  • BEISPIEL 300 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,20 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,104 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde Ethanolamin (320 ml) zugegeben und die Mischung weiter über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,15 g) erhalten wurde.
  • Dieser Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,31 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck eingedampft. Dann wurde der Rückstand aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,13 g) als blassgelbes Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 140,0 bis 141,2°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,08–2,21 (4H, m), 2,28 (2H, br-t), 2,64–2,68 (2H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 3,19 (2H, br-d), 3,35–3,39 (2H, m), 3,67 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,74 (2H, s), 4,19–4,28 (1H, m), 5,90 (1H, br-t), 6,51 (1H, br-d), 6,96–7,02 (3H, m), 7,17–7,21 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,31 (1H, br-s), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz)
    ESI-Masse: 424 (MH+)
  • BEISPIEL 301 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-dimethylcarbamoylmethylindoloxalat
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,19 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,10 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine 2 M Dimethylaminlösung (2,50 ml) in Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung weiter über Nacht gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein blassbraunes viskoses Öl entstand (0,13 g).
  • Diese Substanz wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,28 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,14 g) zugegeben und die Mischung 5 Stunden gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass eine freie Verbindung (0,15 g) der Titelverbindung als blassbraunes viskoses Öl erhalten wurde, das dann auf herkömmliche Weise in das Oxalat umgewandelt wurde.
    Schmelzpunkt: 170,1 bis 170,6°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    2,14–2,24 (4H, m), 2,83 (3H, s), 2,95–3,10 (4H, m), 3,03 (3H, s), 3,15 (2H, br-s), 3,53 (2H, br-d), 3,76 (2H, s), 4,58 (1H, br-s), 6,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,15–7,20 (2H, m), 7,33–7,37 (2H, m), 7,40 (2H, br-s), 7,47 (1H, d, J = 8,2 Hz)
    ESI-Masse: 408 (MH+)
  • BEISPIEL 302 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonylmethylindolin
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,21 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,11 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde 4-Hydroxypiperidin (0,56 g) zugegeben und die Mischung weiter über Nacht gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,18 g) erhalten wurde.
  • Dieser Rückstand (0,13 g) wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,33 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C während 10 Stunden wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Dann wurde der Rückstand aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,16 g) als farblose Glimmerflocken erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 190,5 bis 192,2°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,22–1,50 (2H, m), 1,62–1,69 (1H, m), 1,82–1,89 (1H, m), 2,05–2,11 (4H, m), 2,24–2,31 (2H, m), 2,63–2,67 (2H, m), 2,80–2,84 (2H, m), 3,15–3,24 (4H, m), 3,76–3,88 (2H, m), 3,88 (2H, s), 4,11–4,17 (2H, m), 4,21–4,29 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,95–7,01 (3H, m), 7,17–7,20 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,30 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz)
    ESI-Masse: 464 (MH+)
  • BEISPIEL 303 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[bis(2-hydroxyethyl)]carbamoylmethylindoloxalat
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,20 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,10 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde Diethanolamin (0,56 g), gelöst in N,N-Dimethylformamid (1 ml) zugegeben und die Mischung weiter über Nacht gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,16 g) erhalten wurde.
  • Dieser Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,30 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol-System) gereinigt, so dass die freie Verbindung (0,10 g) der Titelverbindung als blassbraunes viskoses Öl erhalten wurde, die dann auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    2,10 (2H, br-d), 2,29 (2H, br-q), 3,98–3,08 (4H, m), 3,16–3,21 (2H, m), 3,39 (2H, br-t), 3,45–3,58 (8H, m), 3,83 (2H, s), 4,57–4,65 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 (2H, br-t), 7,33–7,37 (2H, m), 7,40 (2H, br-s), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 468 (MH+)
  • BEISPIEL 304 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)carbamoylmethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,23 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,11 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde 2-Amino-1,3-propandiol (Serinol, 0,27 g) zugegeben und die Mischung weiter über Nacht gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,20 g) erhalten wurde.
  • Dieser Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,27 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,19 g) zugegeben und anschliessend 6 Stunden gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol-System) gereinigt, so dass eine freie Verbindung (0,09 g) der Titelverbindung als blassbraunes viskoses Öl erhalten wurde, das dann auf herkömmliche Weise in das Oxalat umgewandelt wurde.
    Schmelzpunkt: 213,1 bis 214,5°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm):
    2,06–2,23 (4H, m), 2,81–3,09 (6H, m), 3,41–3,47 (6H, m), 3,52 (2H, s), 3,67–3,75 (1H, m), 4,49–4,57 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (2H, br-t), 7,32–7,36 (2H, m), 7,41–7,46 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz)
    ESI-Masse: 454 (MH+)
  • BEISPIEL 305 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylmethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,22 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,11 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine gesättigte Ammoniaklösung in Methanol (2 ml) zugegeben und die Mischung weiter über Nacht gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,11 g) erhalten wurde.
  • Dieser Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,24 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C während 4 Stunden wurde weiteres Mangandioxid (0,12 g) zugegeben und anschliessend über Nacht gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,08 g) als blassgelbes Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 159,1 bis 160,8°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,07–2,13 (4H, m), 2,25–2,31 (2H, m), 2,64–2,68 (2H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 3,18 (2H, br-d), 3,73 (2H, s), 4,21–4,29 (1H, m), 5,33 (1H, br-s), 4,43 (1H, br-s), 6,52 (1H, dd, J = 3,2 Hz), 6,97–7,01 (3H, m), 7,17–7,20 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,29 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 380 (MH+)
  • BEISPIEL 306 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(carbamoylmethyl)carbamoylmethylindoloxalat
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,22 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,11 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine Suspension von Glycinamidhydrochlorid (0,31 g) und Triethylamin (395 ml) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugegeben und die Mischung weiter über Nacht gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,10 g) erhalten wurde.
  • Dieser Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,14 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,10 g) zugegeben und anschliessend 3,5 Stunden gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol-System) gereinigt, so dass eine freie Verbindung (0,06 g) der Titelverbindung als blassbraune amorphe Substanz erhalten wurde, die dann auf herkömmliche Weise in das Oxalat umgewandelt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    2,06–2,22 (4H, m), 2,86–3,07 (6H, m), 3,57 (2H, s), 3,65 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,56 (1H, br-s), 7,44 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, br-s), 7,17 (1H, br-t), 7,33–7,36 (3H, m), 7,41 (1H, br-s), 7,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,50 (1H, s), 8,13 (1H, br-t)
    ESI-Masse: 437 (MH+)
  • BEISPIEL 307 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-dimethylaminoethyl)carbamoylmethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,22 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,11 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde N,N-Dimethylethylendiamin (310 ml) zugegeben und die Mischung weiter über Nacht gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,18 g) erhalten wurde.
  • Dieser Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,24 g) zugegeben. Nach 9-stündigem Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C wurde weiteres Mangandioxid (0,28 g) zugegeben und anschliessend über Nacht gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,12 g) als blassbraunes Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 111,8 bis 112,9°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,07–2,14 (4H, m), 2,13 (6H, s), 2,24–2,32 (2H, m), 2,32 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,64–2,68 (2H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 3,18 (2H, br-d), 3,28 (2H, dt, J = 6,0, 6,0 Hz), 3,69 (2H, s), 4,21–4,29 (1H, m), 5,98 (1H, br-t), 6,51 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,97–7,01 (3H, m), 7,17–7,20 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,30 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 451 (MH+)
  • BEISPIEL 308 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyanomethylcarbamoylmethylindoloxalat
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,22 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,11 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde Aminoacetonitril-hydrochlorid (0,26 g), gelöst in N,N-Dimethylformamid (10 ml), zugegeben. Nach weiterer Zugabe von Triethylamin (394 ml) wurde die resultierende Mischung über Nacht gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,17 g) erhalten wurde.
  • Dieser Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,25 g) zugegeben. Nach 8-stündigem Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C wurde weiteres Mangandioxid (0,28 g) zugegeben und anschliessend über Nacht gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde nacheinander durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol-System) und NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass eine freie Verbindung (0,04 g) der Titelverbindung als blassbraunes viskoses Öl erhalten wurde, das dann auf herkömmliche Weise in das Oxalat umgewandelt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    2,04–2,21 (4H, m), 2,77–3,06 (6H, m), 3,41–3,46 (2H, m), 3,58 (2H, s), 4,13 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,53 (1H, br-s), 6,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, br-t), 7,32–7,36 (2H, m), 7,44 (2H, br-s), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,69 (1H, br-t)
    ESI-Masse: 419 (MH+)
  • BEISPIEL 309 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-methoxyethyl)carbamoylmethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,22 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,11 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde 2-Methoxyethylamin (245 ml) zugegeben und die Mischung weitere 4 Stunden gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,19 g) erhalten wurde.
  • Dieser Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,31 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,27 g) zugegeben und anschliessend 5 Stunden gerührt. Dann wurde weiteres Mangandioxid (0,19 g) zugegeben und die resultierende Mischung 1 weitere Stunde gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,13 g) als farbloses Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 113,2 bis 114,4°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,07–2,13 (4H, m), 2,25–2,31 (2H, m), 2,64–2,68 (2H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 3,18 (2H, br-d), 3,26 (3H, s), 3,39 (4H, br-d), 3,71 (2H, s), 4,21–4,29 (1H, m), 5,81 (1H, br-s), 6,52 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,96–7,01 (3H, m), 7,17–7,21 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,28 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 438 (MH+)
  • BEISPIEL 310 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-fluorethyl)carbamoylmethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,22 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,11 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde 2-Fluorethylamin-hydrochlorid (0,30 g), gelöst in N,N-Dimethylformamid (5 ml), zugegeben. Nach weiterer Zugabe von Triethylamin (397 ml) wurde die Mischung 4 Stunden gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass blassbraune Kristalle (0,19 g) erhalten wurden.
  • Diese Kristalle wurden in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,30 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,26 g) zugegeben und anschliessend 5 Stunden gerührt. Dann wurde weiter Manganoxid (0,19 g) zugegeben und die resultierende Mischung weitere 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,15 g) als farbloses Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 163,3 bis 163,8°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,05–2,13 (4H, m), 2,25–2,31 (2H, m), 2,64–2,68 (2H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 3,18 (2H, br-d), 3,50 (2H, ddt, J = 4,8, 28,0, 4,8 Hz), 3,74 (2H, s), 4,21–4,29 (1H, m), 4,43 (2H, dt, J = 47,2, 4,8 Hz), 5,80 (1H, br-t), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97–7,01 (3H, m), 7,17–7,20 (2H, m), 7,26–7,28 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 426 (MH+)
  • BEISPIEL 311 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(ethylcarbamoyl)ethyl]indoloxalat
  • (311-1) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(ethoxycarbonyl)vinyl]indol:
  • 55 %-iges öliges Natriumhydrid (0,46 g) wurde mit n-Hexan gewaschen und in Tetrahydrofuran (1 ml) suspendiert und anschliessend unter Eiskühlung gerührt. Dann wurde in Tetrahydrofuran (7 ml) gelöstes Diethylphosphonoacetat (2,37 g) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dann wurde das in Beispiel 130 erhaltene und in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöste 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindol (3,53 g) zugegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/n-Hexan-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (3,59 g) als gelbe Kristalle erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,08–2,14 (4H, m), 2,26–2,33 (2H, m), 2,65–2,69 (2H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 3,20 (2H, br-d), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,23–4,32 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97–7,02 (2H, m), 7,17–7,21 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 16,0 Hz)
  • (311-2) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]indol
  • Das obige 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(ethoxycarbonyl)vinyl]indol (1,89 g) wurde in einer Mischung von Ethanol (40 ml) und Ethylacetat (20 ml) gelöst. Dann wurde 10 %-iges Pd/C (0,10 g) zugegeben und eine katalytische Reduktion unter Atmosphärendruck durchgeführt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass die Titelverbindung (1,87 g) als farbloses viskoses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,06–2,12 (4H, m), 2,24–2,31 (2H, m), 2,64–2,70 (4H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 3,08 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,18 (2H, br-d), 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,19–4,27 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95–7,01 (3H, m), 7,17–7,20 (4H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • (311-3) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-carboxyethyl)indol:
  • Das obige 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]indol (1,85 g) wurde in Methanol (25 ml) gelöst. Dann wurde eine 5 N Natronlauge (1,75 ml) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit 5 N Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde die Titelverbindung (1,70 g) als blassbraune amorphe Substanz erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,79–1,82 (2H, m), 2,32–2,43 (4H, m), 2,78–2,84 (4H, m), 2,92–2,97 (2H, m), 3,13 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,20 (2H, br-d), 4,14–4,22 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96–7,03 (3H, m), 7,05 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,16–7,20 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • (311-4) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(ethylcarbamoyl)ethyl]indoloxalat:
  • Das obige 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-carboxyethyl)indol (0,10 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,05 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine 70 %-ige wässrige Lösung (106 ml) von Ethylamin zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen und der Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/n-Hexan-System) gereinigt, so dass eine freie Verbindung (0,05 g) der Titelverbindung als farbloses viskoses Öl erhalten wurde, das dann auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    2,05 (2H, br-d), 2,13-2,22 (2H, m), 2,39 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,81 (2H, br-t), 2,89–2,95 (4H, m), 3,01–3,09 (4H, m), 3,42 (2H, br-d), 4,48–4,56 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (2H, br-t), 7,32–7,37 (3H, m), 7,39 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, t, J = 5,4 Hz)
    ESI-Masse: 422 (MH+)
  • BEISPIEL 312 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]carbamoylmethylindoloxalat
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,21 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,11 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin (353 ml) zugegeben und die Mischung weitere 4,5 Stunden gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,19 g) erhalten wurde.
  • Dieser Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,17 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,17 g) zugegeben und anschliessend 7 Stunden gerührt. Dann wurde weiteres Mangandioxid (0,17 g) zugegeben und die resultierende Mischung weitere 5 Stunden gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass eine freie Verbindung (0,19 g) der Titelverbindung als blassbraunes viskoses Öl erhalten wurde, die dann auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,78–1,82 (4H, m), 1,95 (2H, br-d), 2,06–2,16 (2H, m), 2,41 (2H, br-t), 2,70–2,74 (2H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 2,93–2,98 (6H, m), 3,20 (2H, br-d), 3,28–3,34 (2H, m), 3,50 (2H, s), 4,32–4,40 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,12 (2H, br-t), 7,28–7,32 (2H, m), 7,42–7,45 (3H, m), 8,30 (1H, br-t)
    ESI-Masse: 477 (MH+)
  • BEISPIEL 313 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]carbamoylmethylindoloxalat
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,22 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,11 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde 4-(2-Aminoethyl)morpholin (379 ml) zugegeben und die Mischung weitere 4 Stunden gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,19 g) erhalten wurde.
  • Dieser Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,17 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,17 g) zugegeben und anschliessend 8 Stunden gerührt. Dann wurde Manganoxid (0,17 g) weiter zugegeben und die resultierende Mischung weitere 3 Stunden gerührt. Dann wurde nochmals Mangandioxid (0,08 g) zugegeben und die Mischung 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde wiederum Mangandioxid (0,08 g) zugegeben und die Mischung weitere 5 Stunden gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass eine freie Verbindung (0,20 g) der Titelverbindung als blassbraunes viskoses Öl erhalten wurde, die dann auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    2,04 (2H, br-d), 2,17–2,27 (4H, m), 2,40–2,44 (6H, m), 2,79 (2H, br-t), 2,91–2,95 (2H, m), 2,98–3,03 (2H, m), 3,19 (2H, br-q), 3,42 (2Hm br-d), 3,50 (2H, s), 3,53 (4H, br-t), 4,47–4,55 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 0,8, 8,0 Hz), 7,13–7,18 (2H, m), 7,32–7,35 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,45–7,47 (2H, m), 7,93 (1H, t, J = 5,6 Hz)
    ESI-Masse: 493 (MH+)
  • BEISPIEL 314 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(pyridin-4-yl)methylcarbamoylmethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,21 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,11 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde 4-Aminomethylpyridin (283 ml) zugegeben und die Mischung weitere 6 Stunden gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,20 g) erhalten wurde.
  • Dieser Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,37 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,18 g) zugegeben und anschliessend 3 Stunden gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass die Titelverbindung (0,16 g) als blassgelber amorpher Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,07–2,16 (4H, m), 2,24–2,31 (2H, m), 2,64–2,68 (2H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 3,18 (2H, br-d), 3,81 (2H, s), 4,19–4,27 (1H, m), 4,39 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,89 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97–7,01 (3H, m), 7,06 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,17–7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,29 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,48 (2H, d, J = 5,8 Hz)
    ESI-Masse: 471 (MH+)
  • BEISPIEL 315 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(pyridin-2-yl)ethyl]carbamoylmethylindoloxalat
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,23 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,11 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde 2-(2-Aminoethyl)pyridin (352 ml) zugegeben und die Mischung weitere 6 Stunden gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,23 g) erhalten wurde.
  • Dieser Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,42 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,21 g) zugegeben und anschliessend 7,5 Stunden gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass eine freie Verbindung (0,23 g) der Titelverbindung als blassbraunes viskoses Öl erhalten wurde, die dann auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,08 (2H, br-d), 2,23–2,34 (2H, m), 2,06 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,93–3,00 (4H, m), 3,11–3,15 (2H, m), 3,41 (2H, br-q), 3,48 (2H, s), 3,52 (2H, br-d), 4,54–4,62 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,15–7,20 (4H, m), 7,33–7,36 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,44–7,46 (2H, m), 7,61 (1H, dt, J = 2,0, 8,6 Hz), 8,07 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,44 (1H, br-d)
    ESI-Masse: 485 (MH+)
  • BEISPIEL 316 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methylcarbamoylmethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,29 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,15 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine 40 %-ige Methylaminlösung (662 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass blassbraune Kristalle (0,22 g) erhalten wurden.
  • Diese Kristalle wurden in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,49 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,24 g) zugegeben und anschliessend 2 Stunden gerührt. Dann wurde nochmals Mangandioxid (0,19 g) zugegeben und die resultierende Mischung 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,18 g) als blassbraunes Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 149,4 bis 150,5°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,05–2,13 (4H, m), 2,25–2,31 (2H, m), 2,64–2,68 (2H, m), 2,73 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,81–2,85 (2H, m), 3,18 (2H, br-d), 3,72 (2H, s), 4,20–4,28 (1H, m), 5,40 (1H, br-s), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95–7,01 (3H, m), 7,17–7,20 (2H, m), 7,26–7,27 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,6 Hz)
    ESI-Masse: 394 (MH+)
  • BEISPIEL 317 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-methoxypyridin-5-yl)carbonylindoloxalat
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(2-methoxypyridin-5-yl)hydroxymethyl]indolin (0,16 g), das in Beispiel 189 erhalten worden war, wurde in Chloroform (30 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde Mangandioxid (0,30 g) gegeben und die resultierende Mischung bei 50°C über Nacht gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/n-Hexan- System) gereinigt, so dass eine freie Verbindung (0,07 g) der Titelverbindung als blassbraunes viskoses Öl erhalten wurde, die dann auf herkömmliche Weise in das Oxalat umgewandelt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    2,04–2,11 (2H, m), 2,16–2,25 (2H, m), 2,75 (2H, br-t), 2,89–2,97 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,68–4,76 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, br-t), 7,31–7,34 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,4), 7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,07 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,4 Hz)
    ESI-Masse: 458 (MH+)
  • BEISPIEL 318 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(2-methoxypyridin-5-yl)hydroxymethyl]indoloxalat
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-methoxypyridin-5-ylcarbonyl)indolin (0,07 g), das in Beispiel 317 erhalten worden war, wurde in Methanol (10 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde portionsweise Natriumborhydrid gegeben. Nach Feststellen durch Dünnschichtchromatografie, dass die Ausgangsverbindung verschwunden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Dann wurde Wasser zum Rückstand gegeben und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass eine freie Verbindung (0,11 g) der Titelverbindung als farbloses viskoses Öl erhalten wurde, die dann auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    2,03–2,08 (2H, m), 2,13–2,21 (2H, m), 2,75–3,00 (6H, m), 3,40 (2H, br-d), 3,80 (2H, s), 4,52–4,60 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, br-t), 7,32–7,35 (2H, m), 7,44–7,46 (2H, m), 7,62 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 7,65 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 2,2 Hz)
    ESI-Masse: 460 (MH+)
  • BEISPIEL 319 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxypropyl)indoloxalat
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin (0,10 g), das in Beispiel 130 erhalten worden war, wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und unter Eiskühlung gerührt. Zur resultierenden Lösung wurde eine 1,0 M-Lösung (0,5 ml) von Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran gegeben und die resultierende Mischung 25 Minuten gerührt. Dann wurde nochmals eine 1,0 M-Lösung (0,5 ml) Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran zugegeben und die resultierende Mischung weitere 15 Minuten gerührt. Zu den Reaktionsmischungen wurden nacheinander eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung, Wasser und Ethylacetat gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass eine freie Verbindung (0,10 g) der Titelverbindung als blassbraunes viskoses Öl erhalten wurde, die dann auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    0,85 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,62–1,75 (2H, m), 2,08 (2H, br-d), 2,19–2,29 (2H, m), 2,93–2,99 (4H, m), 3,08–3,12 (2H, m), 3,49 (2H, br-d), 4,54 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,59–4,65 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 (2H, br-t), 7,33–7,36 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (1H, s)
    ESI-Masse: 381 (MH+)
  • BEISPIEL 320 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxy-1-methylethyl)indolin
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxy-1-methylethyl)indolin (0,1 g), das in Beispiel 139 erhalten worden war, und aktives Mangandioxid (0,5 g) wurden wie in Beispiel 288 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,07 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 70,3 %).
  • Dann wurde dieses Produkt auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt.
    Oxalat
    Schmelzpunkt: 97 bis 99°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,49 (6H, s), 2,04–2,15 (2H, m), 2,16–2,30 (2H, m), 2,92–3,06 (4H, m), 3,08–3,19 (2H, m), 3,47–3,56 (2H, m), 4,58– 4,68 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,13–7,21 (2H, m), 7,32–7,37 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (2H, br-s)
    FAB-Masse: 381 (MH+)
  • BEISPIEL 321 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-hydroxypropyl)indol
  • Eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindol (0,20 g), das in Beispiel 130 erhalten worden war, in Tetrahydrofuran (2 ml), wurde bei Raumtemperatur in eine Lösung eingetropft, die durch Zugabe von Triethylphosphonoacetat (0,14 g) zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,03 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) hergestellt worden war. Nach 1 Stunde wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (10 ml) zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und dann in Gegenwart von 10 Palladiumkohle (0,05 g) bei Normaltemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst und die resultierende Lösung in eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,03 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) eingetropft. Nach Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde wurden Wasser (0,03 ml), 5 N Natronlauge (0,09 ml) und wieder Wasser (0,03 ml) in dieser Reihenfolge zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert. Nach Waschen mit Ethylacetat wurde das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Dichlormethan/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,05 g) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 23 %).
    Schmelzpunkt: 131 bis 133°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,90–2,05 (4H, m), 2,20–2,29 (2H, m), 2,55–2,62 (2H, m), 2,74–2,81 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,06–3,13 (2H, m), 4,25 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,26–4,38 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,08–7,14 (2H, m), 7,27–7,33 (2H, m), 7,47–7,53 (3H, m)
    ESI-Masse: 381 (MH+)
  • BEISPIEL 322 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonamidomethylindol
  • (322-1) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindol:
  • Eine Suspension von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindol (3,60 g), das in Beispiel 130 erhalten wurden war, und aktives Mangandioxid (15,0 g) in Chloroform (100 ml) wurde unter Rückfluss 6 Stunden unter kräftigem Rühren erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und der Rückstand mit Chloroform gewaschen. Nach Konzentrieren des Filtrats unter reduziertem Druck wurde der Rückstand aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (2,45 g) als gelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 68,4 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,09–2,42 (6H, m), 2,67–2,75 (2H, m), 2,83–2,91 (2H, m), 3,19–3,28 (2H, br-d), 4,35–4,45 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95–7,05 (2H, m), 7,16–7,23 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (1H, s), 10,07 (1H, s)
  • (322-2) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyiminomethylindol:
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindol (3,78 g), Hydroxylamin-hydrochlorid (0,90 g) und wasserfreies Natriumacetat (1,06 g) wurden in Ethanol (60 ml) bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurde die flüssige Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat (150 ml) und einer 1 N Natronlauge (30 ml) verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ether/Hexan kristallisiert und die Kristalle durch Filtration gewonnen, mit Hexan gewaschen und getrocknet, so dass die Titelverbindung (3,60 g) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 91,3 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,03–2,37 (6H, m), 2,61–2,74 (2H, m), 2,81–2,91 (2H, m), 3,15–3,27 (2H, m), 4,20–4,32 (1H, m), 6,51 (0,5H, d, J = 3,2 Hz), 6,68 (0,5H, d, J = 3,2 Hz), 6,95–7,02 (2H, m), 7,14–7,22 (2H, m), 7,31 (0,5H, d, J = 3,2 Hz), 7,32 (0,5H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,38 (0,5H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,45 (0,5H, d, J = 3,2 Hz), 7,58–7,63 (1H, m), 7,66 (0,5H, d, J = 8,0 Hz), 7,74 (0,5H, br-s), 8,32 (0,5H, s)
  • (322-3) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol:
  • Zu einer Suspension von Aluminiumlithiumhydrid (1,0 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyiminomethylindol (3,60 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) unter Eiskühlung und Rühren eingetropft und die resultierende Mischung unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Unter Eiskühlung wurden Wasser (1 ml), eine 5 N Natronlauge (3 ml) und wieder Wasser (1 ml) vorsichtig in dieser Reihenfolge in die Reaktionsmischung eingetropft und anschliessend kräftig gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde der Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat) gereinigt, so dass die Titelverbindung (2,56 g) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 73,9 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,86–2,18 (4H, m), 2,22–2,32 (2H, m), 2,61–2,70 (2H, m), 2,78–2,87 (2H, m), 3,10–3,18 (2H, m), 4,05 (2H, d, J = 4,2 Hz), 4,20–4,29 (1H, m), 6,46 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95–7,03 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,14–7,19 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,50–7,53 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz)
  • (322-4) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonamidomethylindol:
  • In eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (0,12 g), das im obigen Beispiel erhalten worden war, und Triethylamin (0,5 g) in Ethylacetat (15 ml) wurde unter Eiskühlung Methansulfonylchlorid (0,08 ml) eingetropft und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe einer 1 N Natronlauge (2 ml) und Wasser (15 ml) wurden die Reaktionsmischungen mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ether/Hexan auskristallisiert und die Kristalle durch Filtration gewonnen, mit Hexan gewaschen und getrocknet, so dass die Titelverbindung (0,11 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 75 %).
    Schmelzpunkt: 121 bis 122°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,90–2,05 (4H, m), 2,20–2,29 (2H, m), 2,55–2,62 (2H, m), 2,74–2,81 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,06–3,13 (2H, m), 4,25 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,26–4,38 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,08–7,14 (2H, m), 7,27–7,33 (2H, m), 7,47 (3H, m)
    ESI-Masse: 430 (MH+)
  • BEISPIEL 323 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-isopropylsulfonamidomethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (0,20 g), Triethylamin (0,3 ml) und Isopropylsulfonylchlorid (0,1 ml) wurden wie in Beispiel (322-4) behandelt, so dass die Titelverbindung (0,06 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 23 %).
    Schmelzpunkt: 90 bis 92°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,38 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,05–2,18 (4H, m), 2,22–2,36 (2H, m), 2,60-2,75 (2H, m), 2,79–2,90 (2H, m), 3,05–3,25 (3H, m), 4,20–4,35 (1H, m), 4,35–4,50 (3H, m), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,19 (2H, dd, J = 5,4, 8,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,38 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    MS m/e: 458 (MH+)
  • BEISPIEL 324 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-n-propylsulfonamidomethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (0,25 g), Triethylamin (0,4 ml) und n-Propylsulfonylchlorid (0,3 ml) wurden wie in Beispiel (322-4) behandelt, so dass die Titelverbindung (0,17 g) als beiges Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 53 %).
    Schmelzpunkt: 80 bis 81°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,76–1,88 (2H, m), 2,02–2,20 (4H, m), 2,34–2,37 (2H, m), 2,60–2,74 (2H, m), 2,76–3,00 (4H, m), 3,12–3,28 (2H, m), 4,20–4,34 (1H, m), 4,43 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,48 (1H, br-s), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,19 (2H, dd, J = 5,8, 8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,38 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    MS m/e: 458 (MH+)
  • BEISPIEL 325 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-chlorpropyl)sulfonamidomethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (0,25 g), Triethylamin (0,4 ml) und 3-Chlorpropylsulfonylchlorid (0,1 ml) wurden wie in Beispiel 322-4 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,25 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 71 %).
    Schmelzpunkt: 143 bis 145°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,06–2,16 (4H, m), 2,19–2,36 (4H, m), 2,63–2,72 (2H, m), 2,79–2,88 (2H, m), 3,09 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,15–3,24 (2H, m), 3,59 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,20–4,34 (1H, m), 4,44 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,56 (1H, br-s), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2H, dd, J = 5,6, 8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,38 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz)
    MS m/e: 492, 494 (MH+)
  • BEISPIEL 326 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,3-propansultam-2-yl)methylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-chlorpropyl)sulfonamidomethylindol (144 mg), das im obigen Beispiel 325 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst. Dann wurde Natriumhydrid (40 mg, 60 bis 70 % in Öl) bei Raumtemperatur zugegeben und die resultierende Mischung 20 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat) gereinigt, so dass die Titelverbindung (110 mg) als farblose amorphe Substanz erhalten wurde (Ausbeute: 83 %).
  • Diese amorphe Substanz wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und Oxalsäure (20 mg), gelöst in Ethanol (1 ml), wurde zugegeben. Das resultierende Salz wurde durch Zugabe von Ethylacetat pulverisiert und durch Filtration gewonnen, so dass ein Oxalat (82 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde.
    Oxalat
    Schmelzpunkt: 171 bis 172°C
    Freie Verbindung
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,10–2,38 (4H, m), 2,22–2,36 (4H, m), 2,62–2,72 (2H, m), 2,78–2,88 (2H, m), 3,06–3,28 (6H, m), 4,20–4,38 (1H, m), 4,30 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,19 (2H, dd, J = 5,6 und 8,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,37 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    MS m/e: 456 (MH+)
  • BEISPIEL 327 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-propionylaminomethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-propionylaminomethylindolin (0,16 g), das in Beispiel 156 erhalten worden war, und aktives Mangandioxid (0,8 g) wurden wie in Beispiel 288 behandelt, so dass die Titelverbindung (0,12 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 75,3 %).
    Schmelzpunkt: 141 bis 142°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,06–2,15 (2H, m), 2,51 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,28–2,50 (2H, m), 2,64–2,98 (4H, m), 3,16–3,35 (2H, m), 4,22–4,34 (1H, m), 4,56 (2H, d, J = 6 Hz), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96–7,05 (2H, m), 7,16–7,23 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,36 (1H, br-s), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 408 (MH+)
  • BEISPIEL 328 – Synthese von 3-Chlor-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol (0,1 g), das in einem Beispiel erhalten worden war, wurde mit 1-Chlorsuccinimid (0,04 g) in Benzol (10 ml) bei 80°C 1 Stunde umgesetzt. Dann wurde die flüssige Reaktionsmischung mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ether/Hexan auskristallisiert und die Kristalle durch Filtration gewonnen, mit Hexan gewaschen und getrocknet, so dass die Titelverbindung (0,04 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 36,8 %).
    Schmelzpunkt: 101 bis 102°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,95–2,15 (4H, m), 2,03 (3H, s), 2,20-2,50 (2H, m), 2,72–3,00 (4H, m), 3,28–3,40 (2H, m), 4,20–4,30 (1H, m), 4,54 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,95–7,04 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17–7,24 (3H, m), 7,35 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 428 (MH+)
  • BEISPIEL 329 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(4-hydroxybutyroylamidomethyl)indoloxalat
  • 4-Acetoxybuttersäure (0,07 g), das nach dem Verfahren von Tetrahedron, 45 (25), 7783–7794, 1989, synthetisiert worden war, wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,08 g) in Chloroform (5 ml) umgesetzt. Dann wurde das in Beispiel (322-3) erhaltene 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (0,13 g) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Nach Konzentrieren der Reaktionsmischung wurden eine 5 N Natronlauge (2 ml) und Methanol (10 ml) zum Rückstand gegeben. Nach Umsetzung der Mischung bei 50°C während 1 Stunde wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Dichlormethan/Methanol-System) gereinigt. Das resultierende blassgelbe Öl wurde auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt, so dass das Oxalat (0,04 g) der Titelverbindung als blassbraune amorphe Substanz erhalten wurde (Ausbeute: 20,5 %).
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,68 (2H, m), 2,08–2,34 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,96–3,29 (6H, m), 3,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,56–3,66 (2H, m), 4,36 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,58–4,70 (1H, m), 6,46 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,15–7,23 (2H, m), 7,32–7.46 (3H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,26–8,33 (1H, m)
    ESI-Masse: 438 (MH+)
  • BEISPIEL 330 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyethoxyindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyethoxyindolin (25,2 mg), das in Beispiel 121 erhalten worden war, wurde in Chloroform (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde aktives Mangandioxid (138 mg) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt, dann durch Celite filtriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert, so dass die Titelverbindung (12,0 mg) als weisser Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 48 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,05–2,13 (4H, m), 2,22–2,30 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,18 (2H, br-d, J = 12,1 Hz), 4,00 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,09–4,17 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,46 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 8,4, 5,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,6 Hz)
    Schmelzpunkt: 118 bis 119°C
    Masse: FAB+383 (M+H)+
  • BEISPIEL 331 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonylindolin (19,2 mg), das in Beispiel 128 erhalten worden war, wurde in Chloroform (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde aktives Mangandioxid (100 mg) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden und dann bei 60°C weitere 22 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert, so dass die Titelverbindung (5,0 mg) als weisser Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 26 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,06–2,24 (4H, m), 2,32 (2H, td, J = 11,6, 2,0 Hz), 2,66 2H, t, J = 7,2 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,19 (2H, br-d, J = 9,9 Hz), 4,33–4,42 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, dd, = 8,8, 5,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,3, 1,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,04 (1H, br-s)
    Schmelzpunkt: 133 bis 135°C
    Masse: FAB+401 (M+H)+
  • BEISPIEL 332 – Synthese von 1-[1-(2,6-Difluor-3-pyridylethyl)piperidin-4-yl]indol
  • 1-[1-(2,6-Difluor-3-pyridylethyl)piperidin-4-yl]indolin (30,5 mg), das in Beispiel 57 erhalten worden war, wurde in Chloroform (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde aktives Mangandioxid (185 mg) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt, durch Celite filtriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (27,4 mg) als Öl erhalten wurde (Ausbeute: 90 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,00–2,15 (4H, m), 2,28 (2H, td, J = 11,7, 3,1 Hz), 2,66 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,85 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,14 (2H, br-d, J = 11,7 Hz), 4,24–4,30 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,1, 2,7 Hz), 7,10 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,23 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,9, 5,3 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 17,2, 8,1 Hz)
    Masse: FAB+341 (M+H)
  • BEISPIEL 333 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-fluorindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-fluorindolin (28,8 mg), das in Beispiel 103 erhalten worden war, wurde in Chloroform (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde aktives Mangandioxid (160 mg) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt, durch Celite filtriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (20,1 mg) als Öl erhalten wurde (Ausbeute: 70 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,04–2,15 (4H, m), 2,26 (2H, td, J = 11,4, 3,3 Hz), 2,65 (2H, t, J = 8,8 Hz), 2,82 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,18 (2H, br-d, J = 11,4 Hz), 4,08–4,17 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,87 (1H, td, J = 8,8, 1,6 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, dd, J = 10,4, 1,6 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,8, 5,3 Hz)
    Masse: FAB 340 (M+H)+
  • BEISPIEL 334 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]thiazolo[5,4-f]indol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]thiazolo[5,4-f]indolin (23,7 mg), das in Beispiel 234 erhalten worden war, wurde in Chloroform (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde aktives Mangandioxid (130 mg) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert, so dass die Titelverbindung (12,6 mg) als blassgelber Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 53 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,07–2,18 (4H, m), 2,24–2,35 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, br-d, J = 12,1 Hz), 4,36 (1H, tt, J = 11,7, 4,4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,00 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,19 (2H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,13 (2H, s), 8,92 (1H, s)
    Schmelzpunkt: 152 bis 154°C
    Masse: FAB+380 (M+H)+
  • BEISPIEL 335 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N-methylmethansulfonylamino)indol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[N-methylmethansulfonylamino]indolin (34,6 mg), das in Beispiel 120 erhalten worden war, wurde in Chloroform (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde aktives Mangandioxid (190 mg) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt, dann durch Celite filtriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert, so dass die Titelverbindung (24,7 mg) als weisser Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 72 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,01–2,17 (4H, m), 2,28 (2H, td, J = 11,7, 33, Hz), 2,65 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,83 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,88 (3H, s), 3,17 (2H, br-d, J = 12,1 Hz), 3,39 (3H, s), 4,25 (1H, tt, J = 11,2, 5,2 Hz), 6,52 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,19 (2H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz)
    Schmelzpunkt: 192 bis 194°C
    Masse: FAB+430 (M+H)+
  • BEISPIEL 336 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonyloxyindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methansulfonyloxyindolin (53,4 mg), das in Beispiel 122 erhalten worden war, wurde in Chloroform (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde aktives Mangandioxid (300 mg) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert, so dass die Titelverbindung (40,0 mg) als weisser Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 75 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,87–2,01 (4H, m), 2,22 (2H, br-t, J = 10,6 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,06 (2H, br-d, J = 11,2 Hz), 3,34 (3H, s), 4,32–4,41 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,09 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,27 (2H, dd, J = 9,0, 5,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,6 Hz)
    Schmelzpunkt: 213 bis 215°C
    Masse: FAB+417 (M+H)+
  • BEISPIEL 337 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylindolin (14,1 mg), das in Beispiel 125 erhalten worden war, wurde in Chloroform (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde aktives Mangandioxid (80 mg) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt, durch Celite filtriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert, so dass die Titelverbindung (5,0 mg) als weisser Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 36 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,05–2,14 (4H, m), 2,22–2,31 (2H, m), 2,62–2,67 (2H, m), 2,78–2,84 (2H, m), 3,18 (2H, br-d, J = 10,3 Hz), 4,35–4,44 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 8,2, 5,3 Hz), 7,39 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (1H, br-s)
    Schmelzpunkt: 238 bis 240°C
    Masse: FAB+366 (M+H)+
  • BEISPIEL 338 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N-methylsulfamoylmethyl)indol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl)-6-(N-methylsulfamoylmethyl)indolin (30,4 mg), das in Beispiel 164 erhalten worden war, wurde in Chloroform (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde aktives Mangandioxid (165 mg) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. Dann wurden die Reaktionsmischungen durch Celite filtriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert, so dass die Titelverbindung (24 mg) als weisser Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 79 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,99–2,04 (4H, m), 2,17–2,25 (2H, m), 2,54 (2H,, d, J = 4,8 Hz), 2,55 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,76 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,08 (2H, br-d, J = 11,7 Hz), 4,25–4,35 (1H, m), 4,37 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,83 (1H, q, J = 4,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, dd, J = 8,8, 5,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 3,1 Hz)
    Schmelzpunkt: 172 bis 175°C
    Masse: FAB+430 (M+H)+
  • BEISPIEL 339 – Synthese aus 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidoindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidoindolin (32 mg), das in Beispiel 115 erhalten worden war, wurde in Chloroform (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde aktives Mangandioxid (160 mg) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt, durch Celite filtriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert, so dass die Titelverbindung (23 mg) als blassroter Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 72 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,85–2,00 (4H, m), 2,02 (3H, s), 2,13–2,23 (2H, m), 2,55 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,08 (2H, br-d, J = 11,7 Hz), 4,07–4,18 (1H, m), 6,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,27 (2H, dd, J = 9,0, 6,0 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1H, s, 9,85 (1H, br-s)
    Schmelzpunkt: 195 bis 196°C
    Masse: FAB+380 (M+H)+
  • BEISPIEL 340 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,2-dihydroxypropan-3-yl)carbamoylmethylindoloxalat
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,17 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,09 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde 1-Amino-2,3-propandiol (0,40 g), gelöst in N,N-Dimethylformamid (1 ml), zugegeben und die Mischung weitere 7,5 Stunden gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,14 g) erhalten wurde.
  • Der resultierende Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,27 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,13 g) zugegeben und anschliessend 3 Stunden gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol-System) gereinigt, so dass die freie Titelverbindung (0,07 g) als blassbraune amorphe Substanz erhalten wurde, die dann auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    2,07 (2H, br-d), 2,18–2,27 (2H, m), 2,84–3,06 (7H, m), 3,17–3,28 (3H, m), 3,45–3,53 (3H, m), 3,53 (2H, s), 4,50–4,58 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, br-t), 7,32–7,36 (2H, m), 7,41–7,46 (3H, m), 7,99 (1H, t, J = 5,4 Hz)
    ESI-Masse: 454 (MH+)
  • BEISPIEL 341 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(pyridin-2-yl)methylcarbamoylmethylindoloxalat
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,21 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,11 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde 2-Aminomethylpyridin (287 ml) zugegeben und die Mischung weitere 4 Stunden gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,20 g) erhalten wurde.
  • Der resultierende Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,36 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,18 g) zugegeben und anschliessend 6 Stunden gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass die freie Titelverbindung (0,18 g) als blassbraunes viskoses Öl erhalten wurde, die dann auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    2,09 (2H, br-d), 2,25–2,34 (2H, m), 2,92–3,00 (4H, m), 3,09–3,17 (2H, m), 3,52 (2H, br-d), 3,62 (2H, s), 4,37 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,54–4,64 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 (2H, br-t), 7,22– 7,25 (2H, m), 7,33–7,36 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (1H, s), 7,68–7,72 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,63 (1H, t, J = 5,8 Hz)
    ESI-Masse: 471 (MH+)
  • BEISPIEL 342 – Synthese von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methylcarbamoylmethylindol
  • (342-1) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxymethylindolin:
  • 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin (6,85 g), das in Beispiel 348-3 erhalten worden war, wurde in Methanol (50 ml) und Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst und die resultierende Lösung unter Eiskühlung gerührt. Dann wurde Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Nach Feststellung durch Dünnschichtchromatografie, dass das Ausgangsmaterial verschwunden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen und Ethylacetat und eine 8 N Natronlauge zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass die Titelverbindung (8,10 g) als farblose Kristalle erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,72–1,84 (4H, m), 2,13–2,19 (2H, m), 2,60–2,64 (2H, m), 2,84–2,88 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,13 (2H, br-d), 3,42 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,38–3,46 (1H, m), 4,59 (2H, s), 6,44 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,99–7,04 (2H, m), 7,04–7,08 (1H, m), 7,16–7,23 (2H, m)
  • (342-2) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin:
  • Konzentrierte Salzsäure (30 ml) wurde zu dem oben erhaltenen 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxymethylindolin (7,49 g) gegeben und die resultierende Mischung bei 80°C über Nacht gerührt. Dann wurde sie mit einer 5 N Natronlauge unter Eiskühlung neutralisiert und dann der pH-Wert mit einer 10 %-igen wässrigen Natriumcarbonatlösung auf etwa 10 eingestellt und anschliessend mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurde sie mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde die Titelverbindung (8,10 g) als blassbraune Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,72–1,85 (4H, m), 2,14–2,21 (2H, m), 2,60–2,65 (2H, m), 2,84–2,89 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,14 (2H, br-d), 3,37–3,44 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,52 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 1,2, 7,4 Hz), 6,99–7,04 (2H, m), 7,05–7,09 (1H, m), 7,16–7,24 (2H, m)
  • (342-3) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyanomethylindolin:
  • Dimethylsulfoxid (50 ml) wurde zu dem oben erhaltenen 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chlormethylindolin (6,51 g) gegeben. Nach Auflösung wurde Natriumcyanid (0,95 g) zugegeben und die resultierende Mischung bei 50°C 2 Stunden gerührt. Dann wurde Eiswasser zugegeben und anschliessend mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurde nacheinander mit einer verdünnten wässrigen Natriumchloridlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/n-Hexan-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (4,95 g) als blassgelbes viskoses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,72–1,83 (4H, m), 2,14–2,21 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,84–2,88 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,13 (2H, br-d), 3,35–3,44 (1H, m), 3,44 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,65 (2H, s), 6,30 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,99–7,04 (2H, m), 7,05–7,09 (2H, m), 7,16–7,24 (2H, m)
  • (342-4) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin:
  • Wasser (10 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (10 ml) wurden zu dem oben erhaltenen 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyanomethylindolin (6,51 g) gegeben. Nach Auflösung wurde die resultierende Mischung unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung eisgekühlt und mit einer 8 N Natronlauge neutralisiert und der pH-Wert der Mischung mit 1 N Salzsäure auf 6 eingestellt. Nach Extraktion mit Chloroform wurde sie mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde die Titelverbindung (0,93 g) als blassgrünes Pulver erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,91–1,95 (2H, m), 2,52 (2H, br-s), 2,80 (2H, br-s), 2,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,13–3,17 (2H, m), 3,27–3,31 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,54–3,73 (3H, m), 3,55 (2H, s), 6,39 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,97–7,13 (3H, m), 7,25–7,35 (2H, m)
    ESI-Masse: 383 (MH+)
  • (342-5) 1-(1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methylcarbamoylmethylindol:
  • 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,16 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,08 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine 2 N Methylaminlösung (1,02 ml) in Tetrahydrofuran zugegeben und die resultierende Mischung 2 Stunden gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass blassbraune Kristalle erhalten wurden (0,09 g).
  • Die erhaltenen Kristalle wurden in Chloroform (20 ml) gelöst und Mangandioxid (0,20 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,20 g) zugegeben und anschliessend 7 Stunden gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,06 g) als blassbraunes Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 136,5 bis 137,4°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,08–2,13 (4H, m), 2,28–2,35 (2H, m), 2,67–2,71 (2H, m), 2,73 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,88–2,92 (2H, m), 3,20 (2H, br-d), 3,72 (2H, s), 4,21–4,28 (1H, m), 5,40 (1H, br-s), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 1,2, 8,0 Hz), 7,01–7,06 (1H, m), 7,06–7,10 (1H, m), 7,18–7,24 (4H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 394 (MH+)
  • BEISPIEL 343 – Synthese von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-acetylpiperidin-4-yl)methylcarbamoylmethylindoloxalat
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,20 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,10 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde 1-Acetyl-4-aminomethylpiperidin (0,25 g), gelöst in N,N-Dimethylformamid (1 ml), zugegeben und die Mischung weiter über Nacht gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,20 g) erhalten wurde.
  • Der resultierende Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,33 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,17 g) zugegeben und anschliessend 6 Stunden gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass die Titelverbindung (0,26 g) als blassgelbe amorphe Substanz erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,94–1,09 (2H, m), 1,55–1,83 (3H, m), 2,04 (3H, s), 2,08–2,13 (4H, m), 2,25–2,31 (2H, m), 2,46 (1H, dt, J = 2,4, 12,8 Hz), 2,64–2,68 (2H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 2,92–3,03 (2H, m), 3,11–3,20 (3H, m), 3,72 (2H, s), 3,75 (1H, br), 4,20–4,28 (1H, m), 4,55 (1H, br-d), 5,55 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,95–7,01 (3H, m), 7,17–7,20 (2H, m), 7,26–7,27 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 519 (MH+)
  • BEISPIEL 344 – Synthese von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-ethylcarbamoylmethylindol
  • 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,16 g), das in Beispiel 342-4 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,08 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine 2 N-Lösung (1,06 ml) von Ethylamin in Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung weitere 2 Stunden gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass blassbraune Kristalle erhalten wurden (0,11 g).
  • Diese Kristalle wurden in Chloroform (20 ml) gelöst und Mangandioxid (0,23 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,23 g) zugegeben und anschliessend 7 Stunden gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,07 g) als blassbraunes Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 147,0 bis 148,6°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,08–2,13 (4H, m), 2,28–2,35 (2H, m), 2,67–2,71 (2H, m), 2,88–2,92 (2H, m), 3,19–3,26 (4H, m), 3,70 (2H, s), 4,21–4,29 (1H, m), 5,40 (1H, br-t), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,01–7,06 (1H, m), 7,06–7,10 (1H, m), 7,18–7,27 (4H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 408 (MH+)
  • BEISPIEL 345 – Synthese von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-ethylpiperidin-4-yl)methylcarbamoylmethylindoloxalat
  • (345-1) 1-Acetyl-4-aminomethylpiperidin:
  • Benzol (70 ml) wurde zu 4-Aminomethylpiperidin (10,0 g) gegeben und anschliessend gelöst. Dann wurde Benzaldehyd (9,30 g) zugegeben und die resultierende Mischung unter Rückfluss 3 Stunden unter Verwendung eines Dean-Stark-Rückflusskühlers erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde Benzol (70 ml) zum Rückstand gegeben und anschliessend gelöst. Dann wurden Triethylamin (67 ml) und Essigsäureanhydrid (9,1 ml) zugegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen.
  • Natriumhydrogensulfatmonohydrat (13,3 g) wurde in Wasser (80 ml) gelöst und der resultierende Rückstand zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde eisgekühlt und ihr pH-Wert mit einer 5 N Natronlauge auf 11 eingestellt und anschliessend mit Chloroform unter Aussalzung extrahiert. Dann wurde der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass die Titelverbindung (12,81 g) als braunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,04–1,19 (2H, m), 1,50–1,57 (1H, m), 1,74–1,84 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,54 (1H, dt, J = 2,8, 12,8 Hz), 2,62 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,04 (1H, dt, J = 2,8, 12,8 Hz), 3,80–3,86 (1H, m), 4,61–4,67 (1H, m)
  • (345-2) 1-Ethyl-4-aminomethylpiperidin:
  • Lithiumaluminiumhydrid (1,06 g) wurde in Tetrahydrofuran (70 ml) suspendiert und die resultierende Suspension unter Stickstoffatmosphäre unter Eiskühlung gerührt. Dann wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöstes 1-Acetyl-4-aminomethylpiperidin (4,14 g) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung eisgekühlt und Wasser (1,06 ml), eine 5 N Natronlauge (1,06 ml) und wieder Wasser (3,18 ml) nacheinander zugegeben. Nach Rühren wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und unlösliche Bestandteile abfiltriert. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (3,15 g) als blassbraunes Öl erhalten wurde.
  • (345-3) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-ethylpiperidin-4-yl)methylcarbamoylmethylindoloxalat:
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,29 g), das in Beispiel 146 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,15 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöstes 1-Ethyl-4-aminomethylpiperidin (0,32 g) zugegeben und die Mischung weitere 3 Stunden gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass ein blassbraunes viskoses Öl (0,30 g) erhalten wurde.
  • Der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,51 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,51 g) zugegeben und anschliessend 13,5 Stunden gerührt. Nach weiterer Zugabe von Mangandioxid (0,51 g) wurde die resultierende Mischung über Nacht gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol-System) gereinigt, so dass eine freie Titelverbindung (0,26 g) als braunes viskoses Öl erhalten wurde, die dann auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,12 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,27–1,35 (2H, m), 1,54–1,64 (1H, m), 1,73 (2H, br-d), 1,92–2,08 (4H, m), 2,30 (2H, br-t), 2,55 (2H, br-t), 2,62–2,66 (2H, m), 2,78–2,86 (4H, m), 2,97 (2H, br-t), 3,14 (2H, br-d), 3,23 (2H, br-d), 3,50 (2H, s), 4,26–4,34 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,12 (2H, br-t), 7,28–7,32 (2H, m), 7,41–7,45 (2H, m), 8,09 (1H, t, J = 5,8 Hz)
    ESI-Masse: 505 (MH+)
  • BEISPIEL 346 – Synthese von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethylindol
  • 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,20 g), das in Beispiel (342-4) erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,10 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde Ethanolamin (161 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass blassbraune Kristalle (0,14 g) erhalten wurden.
  • Diese Kristalle wurden in Chloroform (30 ml) gelöst und Mangandioxid (0,28 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,07 g) als blassgraues Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 127,7 bis 128,6°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,08–2,21 (4H, m), 2,31 (2H, br-t), 2,68–2,71 (2H, m), 2,88–2,92 (2H, m), 3,21 (2H, br-d), 3,37 (2H, dt, J = 4,8, 4,8 Hz), 3,67 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,74 (2H, s), 4,20–4,27 (1H, m), 5,90 (1H, br-s), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96–7,10 (3H, m), 7,18–7,26 (3H, m), 7,32 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 424 (MH+)
  • BEISPIEL 347 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,3-dioxolan-2-yl)methylcarbamoylmethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carboxymethylindolin (0,22 g), das in Beispiel (342-4) erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde 1,1-Carbonyldiimidazol (0,11 g) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöstes 2-Aminomethyl-1,3-dioxolan (0,12 g) zugegeben und die Mischung weiter über Nacht gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Wasser und Ethylacetat zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass braune Kristalle (0,20 g) erhalten wurden.
  • Diese Kristalle wurden in Chloroform (20 ml) gelöst und Mangandioxid (0,38 g) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei 50°C über Nacht wurde weiteres Mangandioxid (0,38 g) zugegeben und die Mischung 10,5 Stunden gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,15 g) als farblose Nadeln erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 173,8 bis 174,6°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,05–2,12 (4H, m), 2,25–2,31 (2H, m), 2,64–2,68 (2H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 3,18 (2H, br-d), 3,43 (2H, dd, J = 3,6, 6,0 Hz), 3,73 (2H, s), 3,75–3,79 (4H, m), 4,21–4,29 (1H, m), 4,90 (1H, t, J = 3,6 Hz), 5,67 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96–7,01 (3H, m), 7,17–7,20 (2H, m), 7,25–7,28 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 466 (MH+)
  • BEISPIEL 348 – Synthese von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol
  • (348-1) 1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-on:
  • Eine wässrige Lösung (400 ml) von N,N-Dimethyl-4-oxopiperidiniumiodid (49,6 g) wurde unter Rückfluss in eine Lösung von 2-Fluorphenethylamin (25 g) und Kaliumcarbonat (56,6 g) in Wasser (400 ml) und Ethanol (800 ml) eingetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionslösung unter Rückfluss weitere 45 Minuten erhitzt. Dann wurde Ethanol unter reduziertem Druck abgezogen und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand in einer Mischung von Ethylacetat mit Chloroform (1:1) gelöst und durch Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (31,2 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 80,2 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,46–2,55 (4H, m), 2,71–2,80 (2H, m), 2,80–2,93 (6H, m), 6,98–7,10 (2H, m), 7,16–7,25 (2H, m)
  • (348-2) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin:
  • Triacetoxyliertes Natriumborhydrid (15,0 g) wurde unter Eiskühlung zu einer flüssigen Mischung von 6-Bromindolin (9,0 g), 1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-on (11,0 g) und Essigsäure (12,5 ml) in 1,2-Dichlorethan (140 ml) gegeben. Dann wurden die Reaktionsmischungen bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischungen wurden mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt und dann 8 N Natronlauge (70 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 5 N Salzsäure (100 ml) extrahiert und dann mit einer 8 N Natronlauge basisch gemacht. Dann wurde sie mit Ethylacetat extrahiert und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, so dass die Titelverbindung (12,2 g) als blassgelber Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 66,6 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,52–1,66 (4H, m), 2,10 (2H, dt, J = 7,6, 2,8 Hz), 2,48–2,53 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,83 (2H, t,, J = 8,4 Hz), 2,96–3,03 (2H, br-d), 3,37 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,34–3,43 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10–7,16 (2H, m), 7,21–7,28 (1H, m), 7,33 (1H, dt, J = 7,6, 1,2 Hz)
    ESI-Masse: 404 (MH+)
  • (348-3) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin:
  • Eine 1,6 M-Lösung (24 ml) von n-(Butyllithium) in Hexan wurde bei –78°C über 10 Minuten in eine Lösung von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (12 g), das in Beispiel (348-2) erhalten worden war, in Tetrahydrofuran (200 ml) eingetropft. Nach 10 Minuten wurde Dimethylformamid (3,5 ml) zugegeben und die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) und Ethylacetat (200 ml) zugegeben und die Schichten abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Ethanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (9,6 g) als gelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 91,5 %).
    Schmelzpunkt: 86 bis 87°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,56–1,71 (4H, m), 2,07–2,16 (2H, m), 2,48–2,56 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,94–3,06 (4H, m), 3,39–3,50 (3H, m), 6,82 (1H, s), 7,10–7,17 (3H, m), 7,20–7,29 (2H, m), 7,31–7,37 (1H, m), 9,83 (1H, s)
    ESI-Masse: 353 (MH+)
  • (348-4) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindol:
  • Eine Suspension von 1-[1-[2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl)-6-formylindolin (2,50 g), das in Beispiel 348-3 erhalten worden war, und aktives Mangandioxid (5,0 g) in Chloroform (100 ml) wurde unter Rückfluss 4 Stunden unter kräftigem Rühren erhitzt. Weiteres aktives Mangandioxid (5,0 g × 1, 2,5 g × 2) wurde zur Reaktionsmischung in Intervallen von 1 Stunde zugegeben und die resultierende Mischung weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert und der Rückstand mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, so dass die Titelverbindung (1,94 g) als gelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 78 %).
    Schmelzpunkt: 128 bis 129°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    2,09–2,42 (6H, m), 2,67–2,75 (2H, m), 2,83–2,91 (2H, m), 3,19–3,28 (2H, br-d), 4,35–4,45 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95–7,05 (2H, m), 7,16–7,23 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,89 (1H, s), 10,07 (1H, s)
    Masse: 351 (MH+)
  • (348-5) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol:
  • Eine Mischung von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl)-6-formylindol(1,94 g), das in Beispiel 348-4 erhalten worden war, Hydroxylamin-hydrochlorid (0,5 g) und wasserfreiem Natriumacetat (0,55 g) in Methanol (60 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat (150 ml) und einer 1 N Natronlauge (30 ml) verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, so dass 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyiminomethylindol (1,96 g) als elfenbeinfarbenes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 96,8 %).
  • Eine Lösung von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyiminomethylindol (1,95 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Eiskühlung und Rühren in eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,4 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) eingetropft. Dann wurde die resultierende Mischung unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Unter Kühlung mit Eiswasser wurden Wasser (1 ml), eine 5 N Natronlauge (3 ml) und wieder Wasser (1 ml) vorsichtig in die Reaktionsmischung eingetropft und die Mischung weiter kräftig gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,92 g) als braunes Wachs erhalten wurde (Ausbeute: 49,1 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,80–2,04 (4H, m), 2,22–2,30 (2H, m), 2,56–2,62 (2H, m), 2,79–2,85 (2H, m), 3,06–3,13 (2H, m), 3,80 (2H, s), 4,27–4,38 (1H, m), 6,38 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,97 (1H, br-d), 7,12–7,18 (2H, m), 7,23–7,29 (1H, m), 7,34–7,39 (1H, m), 7,41–7,45 (2H, m), 7,47 (1H, br-s)
  • BEISPIEL 349 – Synthese von 1-[1-(4-Chlorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol
  • 1-[1-(4-Chlorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin (120 mg), das in Beispiel 98 erhalten worden war, aktives Mangandioxid (480 mg) und Chloroform (10 ml) wurden wie in Beispiel 285 behandelt, so dass die Titelverbindung (95 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 80 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,03 (3H, s), 2,04–2,16 (4H, m), 2,24–2,40 (2H, m), 2,64–2,76 (2H, m), 2,81–2,95 (2H, m), 3,12–3,29 (2H, m), 4,23–4,33 (1H, m), 4,55 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,79 ((1H, br-s), 6,51 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 148 bis 149°C
    Masse: FAB+410 (M+H)
  • BEISPIEL 350 – Synthese von 1-[1-(3-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol
  • 1-[1-(3-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin (130 mg), das in Beispiel 135 erhalten worden war, aktives Mangandioxid (520 mg) und Chloroform (10 ml) wurden wie in Beispiel 285 behandelt, so dass die Titelverbindung (110 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 85 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,03 (3H, s), 2,04–2,16 (4H, m), 2,24–2,40 (2H, m), 2,60–2,78 (2H, m), 2,80–2,99 (2H, m), 3,11–3,33 (2H, m), 4,22–4,33 (1H, m), 4,55 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,78 (1H, br-s), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,89–6,98 (2H, m), 7,00–7,11 (2H, m), 7,24–7,30 (2H, m), 7,36 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 134 bis 135°C
    Masse: FAB+394 (M+H)
  • BEISPIEL 351 – Synthese von 1-[1-(4-Methoxyphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol
  • 1-[1-(4-Methoxyphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin (110 mg), das in Beispiel 97 erhalten worden war, aktives Mangandioxid (440 mg) und Chloroform (10 ml) wurden wie in Beispiel 285 behandelt, so dass die Titelverbindung (90 mg) als blassgelbe Prismen erhalten wurde (Ausbeute: 82 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,03 (3H, s), 2,05–2,15 (4H, m), 2,25–2,35 (2H, m), 2,63–2,76 (2H, m), 2,79–2,90 (2H, m), 3,17–3,30 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,22–4,31 (1H, m), 4,52 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,73 (1H, br-s), 6,51 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,36 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 101 bis 102°C
    Masse: FAB+406 (M+H)
  • BEISPIEL 352 – Synthese von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol
  • 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin (110 mg), das in Beispiel 134 erhalten worden war, aktives Mangandioxid (440 mg) und Chloroform (10 ml) wurden wie in Beispiel 285 behandelt, so dass die Titelverbindung (90 mg) als blassgelbe Nadeln erhalten wurde (Ausbeute: 82 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,03 (3H, s), 2,05–2,16 (4H, m), 2,31–2,43 (2H, m), 2,69–2,82 (2H, m), 2,86–2,99 (2H, m), 3,17–3,31 (2H, m), 4,23–4,35 (1H, m), 4,55 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,75 (1H, br-s), 6,51 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,99–7,13 (3H, m), 7,15–7,27 (3H, m), 7,37 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 101 bis 102°C
    Masse: FAB+394 (M+H)
  • BEISPIEL 353 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2,4-imidazolidindion-3-yl)methylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2,4-imidazolidindion-3-yl)methylindolin (110 mg), das in Beispiel 207 erhalten worden war, aktives Mangandioxid (550 mg) und Chloroform (10 ml) wurden wie in Beispiel 285 behandelt, so dass die Titelverbindung (80 mg) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 74 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,05–2,13 (4H, m), 2,26–2,36 (2H, m), 2,63–2,70 (2H, m), 2,80–2,87 (2H, m), 3,14–3,20 (2H, m), 3,93 (2H, s), 4,214,33 (1H, m), 4,79 (2H, s), 5,83 (1H, br-s), 6,49 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96–7,03 (2H, m), 7,15–7,22 (3H, m), 7,25 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,48 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 156 bis 157°C
    Masse: FAB+435 (M+H)
  • BEISPIEL 354 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-isobutyrylaminomethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-isobutyrylaminomethylindolin (110 mg), das in Beispiel 158 erhalten worden war, aktives Mangandioxid (550 mg) und Chloroform (10 ml) wurden wie in Beispiel 285 behandelt, so dass die Titelverbindung (95 mg) als weisse Nadeln erhalten wurde (Ausbeute: 87 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,19 (6H, d, J = 7,6 Hz), 2,06–2,15 (4H, m), 2,26–2,43 (2H, m), 2,38 (1H, Septett, J = 7,6 Hz), 2,65–2,75 (2H, m), 2,81–2,91 (2H, m), 3,18–3,27 (2H, m), 4,22–4,31 (1H, m), 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,75 (1H, nr-s), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96–7,05 (3H, m), 7,16–7,22 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,33 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 97 bis 98°C
    Masse: FAB+422 (M+H)
  • BEISPIEL 355 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-imidazolidonyl)methylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-imidazolidonyl)methylindolin (80 mg), das in Beispiel 206 erhalten worden war, aktives Mangandioxid (400 mg) und Chloroform (10 ml) wurden wie in Beispiel 285 behandelt, so dass die Titelverbindung (32 mg) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 48 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,04–2,18 (4H, m), 2,28–2,42 (2H, m), 2,65–2,78 (2H, m), 2,81–2,96 (2H, m), 3,12–3,41 (6H, m), 4,25–4,36 (2H, m), 4,49 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,00–7,09 (2H, m), 7,17–7,23 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,33 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 130 bis 131°C
    Masse: FAB+421 (M+H)
  • BEISPIEL 356 – Synthese von 1-{1-[4-(4-Fluorphenyl)butyl]piperidin-4-yl}-6-acetamidomethylindol
  • 1-{1-[4-(4-Fluorphenyl)butyl]piperidin-4-yl}-6-acetamidomethylindolin (110 mg), das in Beispiel 227 erhalten worden war, aktives Mangandioxid (550 mg) und Chloroform (10 ml) wurden wie in Beispiel 285 behandelt, so dass die Titelverbindung (56 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 51 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,62–1,72 (4H, m), 2,04 (3H, s), 2,05–2,17 (4H, m), 2,24–2,39 (2H, m), 2,60–2,79 (2H, m), 2,81–2,92 (2H, m), 3,10–3,22 (2H, m), 4,23–4,35 (1H, m), 4,55 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,83 (1H, br-s), 6,50 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95–7,01 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,12–7,17 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,26 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 59 bis 60°C
    Masse: FAB+422 (M+H)
  • BEISPIEL 357 – Synthese von 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol
  • 1-[1-(2,4-Difluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin (100 mg), das in Beispiel 224 erhalten worden war, aktives Mangandioxid (500 mg) und Chloroform (10 ml) wurden wie in Beispiel 285 behandelt, so dass die Titelverbindung (83 mg) als Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde unter Verwendung von Oxalsäure (15 mg) aus Ethylacetat auskristallisiert, so dass die Titelverbindung (46 mg) als blassgelbe Prismen erhalten wurde (Ausbeute: 42 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    2,00–2,28 (4H, m), 2,05 (3H, s), 2,81–3,16 (6H, m), 3,44–3,54 (2H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,52–4,63 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,99–7,16 (3H, m), 7,32–7,40 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,51–7,58 (2H, m), 8,23 (1H, t, J = 5,2 Hz)
    Schmelzpunkt: 103 bis 106°C
    Masse: FAB+412 (M+H)
  • BEISPIEL 358 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-pyrrolidon-1-yl)methylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-pyrrolidon-1-yl)methylindolin (80 mg), das in Beispiel 202 erhalten worden war, aktives Mangandioxid (400 mg) und Chloroform (10 ml) wurden wie in Beispiel 285 behandelt, so dass die Titelverbindung (69 mg) als Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde unter Verwendung von Oxalsäure (13 mg) aus Ethylacetat auskristallisiert, so dass das Oxalat (54 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 61 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,83–1,92 (2H, m), 2,05–2,25 (4H, m), 2,27 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,89–3,24 (6H, m), 3,20 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,46–3,46 (2H, m), 4,44 (2H, s), 4,54–4,66 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,13–7,19 (2H, m), 7,30–7,36 (2H, m), 7,40–7,46 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 179 bis 180°C
    Masse: FAB+420 (M+H)
  • BEISPIEL 359 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N-methylacetamidomethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N-methylacetamidomethylindolin (140 mg), das in Beispiel 163 erhalten worden war, aktives Mangandioxid (700 mg) und Chloroform (10 ml) wurden wie in Beispiel 285 behandelt, so dass die Titelverbindung (120 mg) als Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde unter Verwendung von Oxalsäure (24 mg) aus Ethylacetat auskristallisiert, so dass das Oxalat (90 mg) der Titelverbindung als blassrotes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 58 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    2,05 (1,5H, s), 2,10 (1,5H, s), 2,05–2,26 (4H, m), 2,78 (1,5H, s), 2,87 (1,5H, s), 2,90–3,04 (4H, m), 3,09–3,18 (2H, m), 3,46–3,56 (2H, m), 4,52–4,66 (3H, m), 6,44 (0,5H, d, J = 2,8 Hz), 6,47 (0,5H, d, J = 2,8 Hz), 6,86–6,92 (1H, m), 7,13–7,20 (2H, m), 7,30–7,46 (4H, m), 7,48 (0,5H, d, J = 8,0 Hz), 7,53 (0,5H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 148 bis 149°C
    Masse: FAB+408 (M+H)
  • BEISPIEL 360 – Synthese von 1-{1-[3-(4-Fluorphenyl)propyl]piperidin-4-yl}-6-acetamidomethylindol
  • 1-{1-[3-(4-Fluorphenyl)propyl]piperidin-4-yl}-6-acetamidomethylindolin (110 mg), das in Beispiel 226 erhalten worden war, aktives Mangandioxid (550 mg) und Chloroform (10 ml) wurden wie in Beispiel 285 behandelt, so dass die Titelverbindung (113 mg) als Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde unter Verwendung von Oxalsäure (25 mg) aus Ethylacetat auskristallisiert, so dass das Oxalat (90 mg) der Titelverbindung als blassrote amorphe Substanz erhalten wurde (Ausbeute: 67 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,84 (3H, s), 1,87–1,97 (2H, m), 2,01–2,09 (2H, m), 2,14–2,26 (2H, m), 2,60–2,67 (2H, m), 2,86–2,99 (4H, m), 3,41–3,50 (2H, m), 4,32 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,53–4,61 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,08–7,15 (2H, m), 7,24–7,30 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,40 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,30 (1H, t, J = 5,6 Hz)
    Masse: FAB+408 (M+H)
  • BEISPIEL 361 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N-methylaminomethylindol
  • Eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindol (400 mg), das in Beispiel 130 erhalten worden war, Methylamin-hydrochlorid (150 mg), Natriumtriacetoxyborhydrid (480 mg), Essigsäure (300 mg) und Dichlorethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zur Reaktionsmischung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatorex-NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (140 mg) als Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde unter Verwendung von Oxalsäure (34 mg) aus Ethylacetat auskristallisiert, so dass das Oxalat (140 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 27 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,88–2,05 (4H, m), 2,16–2,25 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,53–2,60 (2H, m), 2,73–2,78 (2H, m), 3,04–3,12 (2H, m), 3,96 (2H, s), 4,20 (1H, br-s), 4,24–4,34 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06–7,13 (2H, m), 7,25–7,30 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, s)
    Schmelzpunkt: 195 bis 196°C
    Masse: FAB+366 (M+H)
  • BEISPIEL 362 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(n-butyryl)aminomethylindol
  • Eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (200 mg), das in Beispiel (322-3) erhalten worden war, n-Buttersäureanhydrid (158 mg) und Pyridin (3 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zur flüssigen Reaktionsmischung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (170 mg) als Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde unter Verwendung von Oxalsäure (36 mg) aus Ethylacetat auskristallisiert, so dass das Oxalat (170 mg) der Titelverbindung als weisse amorphe Substanz erhalten wurde (Ausbeute: 58 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    0,85 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,98–2,18 (6H, m), 2,69–3,02 (6H, m), 3,35–3,44 (2H, m), 4,34 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,41–4,53 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10–7,18 (2H, m), 7,27–7,35 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,26 (1H, t, J = 6,0 Hz)
    Masse: FAB+422 (M+H)
  • BEISPIEL 363 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyclopropancarboacamidomethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyclopropancarboxamidomethylindolin (90 mg), das in Beispiel 159 erhalten worden war, aktives Mangandioxid (450 mg) und Chloroform (10 ml) wurden wie in Beispiel 285 behandelt, so dass die Titelverbindung (60 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 73 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    0,72–0,79 (2H, m), 0,99–1,04 (2H, m), 1,31–1,42 (1H, m), 2,05–2,17 (4H, m), 2,22–2,35 (2H, m), 2,63–2,75 (2H, m), 2,82–2,93 (2H, m), 3,12–3,25 (2H, m), 4,23–4,34 (1H, m), 4,58 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,89 (1H, br-s), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97–7,03 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17–7,23 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,36 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 116 bis 117°C
    Masse: FAB+420 (M+H)
  • BEISPIEL 364 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyacetamidomethylindolin
  • Eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (150 mg), das in Beispiel (322-3) erhalten worden war, Acetoxyacetylchlorid (64 mg), Pyridin (3 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter Eiskühlung 30 Minuten gerührt. Dann wurden Eiswasser und Ethylacetat zur Reaktionsmischung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Zum resultierenden Rückstand wurden Methanol (10 ml) und Kaliumcarbonat (100 mg) gegeben und anschliessend 30 Minuten gerührt. Dann wurden Eiswasser und Ethylacetat zur Reaktionsmischung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Ethanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (140 mg) als weisse Schuppen erhalten wurde (Ausbeute: 80 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,87–1,99 (4H, m), 2,19–2,25 (2H, m), 2,52–2,59 (2H, m), 2,72–2,78 (2H, m), 3,03–3,11 (2H, m), 3,82 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,23–4,33 (1H, m), 4,37 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,48 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,38 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06–7,13 (2H, m), 7,24–7,30 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,46 (1H, s), 8,14 (1H, t, J = 6,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 76 bis 78°C
    Masse: FAB+410 (M+H)
  • BEISPIEL 365 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-difluoracetamidomethylindol
  • Unter Eiskühlung wurde N,N'-Carbonyldiimidazol (160 mg) zu einer Lösung von Difluoressigsäure (96 mg) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben und die resultierende Mischung 30 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (150 mg), das in Beispiel (322-3) erhalten worden war, in Dimethylformamid (5 ml) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zur Reaktionsmischung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (120 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 65 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,05–2,15 (4H, m), 2,24–2,35 (2H, m), 2,63–2,70 (2H, m), 2,79–2,86 (2H, m), 3,14–3,22 (2H, m), 4,20–4,30 (1H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,95 (1H, t, J = 54,2 Hz), 6,52 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,61 (1H, br-s), 6,96–7,02 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,15–7,21 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,33 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 79 bis 80°C
    Masse: FAB+430 (M+H)
  • BEISPIEL 366 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-fluoracetamidomethylindol
  • Unter Eiskühlung wurde Ethylchlorcarbonat (96 μl) zu einer Suspension von Natriumfluoracetat (100 mg) in Dimethylformamid (5 mg) gegeben und die resultierende Mischung 20 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (150 mg), das in Beispiel (322-3) erhalten worden war, in Dimethylformamid (5 ml) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zur Reaktionsmischung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (100 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 57 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,08–2,16 (4H, m), 2,26–2,35 (2H, m), 2,64–2,71 (2H, m), 2,81–2,88 (2H, m), 3,16–3,24 (2H, m), 4,21–4,31 (1H, m), 4,63 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,85 (1H, d, J = 47,6 Hz), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,60 (1H, br-s), 6,96–7,03 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,34 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 106 bis 108°C
    Masse: FAB+412 (M+H)
  • BEISPIEL 367 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-chlorpropionylamino)methylindol
  • Unter Eiskühlung wurde eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (150 mg, das in Beispiel 322-3 erhalten worden war, 3-Chlorpropionylchlorid (70 mg) und Pyridin (5 ml) 2 Stunden gerührt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zur Reaktionsmischung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (30 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 16 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,04–2,15 (4H, m), 2,22–2,32 (2H, m), 2,62–2,69 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80–2,87 (2H, m), 3,13–3,22 (2H, m), 3,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,20–4,30 (1H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,99 (1H, br-s), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,98–7,04 (2H, m), 7,16–7,21 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,35 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 121 bis 122°C
    Masse: FAB+442 (M+H)
  • BEISPIEL 368 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-imidazocarbonylaminomethylindol
  • Unter Eiskühlung wurde N,N'-Carbonyldiimidazol (160 mg) zu einer Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (150 mg), das in Beispiel (322-3) erhalten worden war, in Dimethylformamid (5 ml) gegeben und die resultierende Mischung 30 Minuten gerührt. Dann wurden Eiswasser und Ethylacetat zur Reaktionsmischung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Ethanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (140 mg) als Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde dann unter Verwendung von Oxalsäure (28 mg) aus Ethylacetat auskristallisiert, so dass das Oxalat (150 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 65 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,99–2,23 (4H, m), 2,69–2,81 (2H, m), 2,84–3,02 (4H, m), 3,33–3,43 (2H, m), 4,47–4,57 (1H, m), 4,54 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,44 (1H, d, J = 2,8 Hz). 7.01 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10–7,18 (2H, m), 7,27–7,35 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,27 (1H, s), 9,08 (1H, t, J = 5,6 Hz)
    Schmelzpunkt: 156 bis 157°C
    Masse: FAB+446 (M+H)
  • BEISPIEL 369 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-hydroxypropionylamino)methylindol
  • Eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (150 mg), das in Beispiel (322-3) erhalten worden war, β-Propiolacton (30 mg) und Toluol (10 ml) wurde unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Ethanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (150 mg) als Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde dann unter Verwendung von Oxalsäure (32 mg) aus Ethylacetat auskristallisiert, so dass das Oxalat (100 mg) der Titelverbindung als blassgelbe amorphe Substanz erhalten wurde (Ausbeute: 45 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    2,03–2,25 (4H, m), 2,29 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,91–2,98 (4H, m), 3,05–3,16 (2H, m), 3,44–3,54 (2H, m), 3,64 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,35 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,50–4,60 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,12–7,20 (2H, m), 7,29–7,36 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,43 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,28 (1H, t, J = 6,0 Hz)
    Masse: FAB+424 (M+H)
  • BEISPIEL 370 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-3-formyl-6-acetamidomethylindol
  • Phosphoroxychlorid (0,1 g) wurde bei 0°C zu einer Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol (0,22 g), das in Beispiel 285 erhalten worden war, in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 10 Minuten gerührt und dann bei 70°C 2 Stunden umgesetzt. Nach Zugabe einer 2 N Natronlauge (20 ml) wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel (15 g) filtriert und mit Ethylacetat/Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, so dass die Titelverbindung (0,16 g) als blassgelbe amorphe Substanz erhalten wurde (Ausbeute: 67,9 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    2,04 (3H, s), 2,14–2,37 (4H, m), 2,37–2,49 (2H, m), 2,73–2,82 (2H, m), 2,87–2,95 (2H, m), 3,25–3,35 (2H, m), 4,28–4,38 (1H, m), 4,55 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,00–6,12 (1H, m), 6,97–7,04 (2H, m), 7,17–7,24 (3H, m), 7,44 (1H, br-s), 7,84 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,97 (1H, s)
    ESI-Masse: 422 (MH+)
  • BEISPIEL 371 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-3-hydroxyimino-6-acetamidomethylindol
  • Eine flüssige Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-3-formyl-6-acetamidomethylindol (0,09 g), das in Beispiel 370 erhalten worden war, Hydroxylamin hydrochlorid (0,02 g) und wasserfreiem Natriumacetat (0,03 g) in Methanol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat (20 ml) und einer 1 N Natronlauge (10 ml) verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Dann wurde der Rückstand aus Ether/Hexan auskristallisiert, durch Filtration gewonnen, mit Hexan gewaschen und getrocknet, so das die Titelverbindung (0,08 g) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 88,5 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,87 (3H, s), 1,91–2,03 (4H, m), 2,20–2,30 (2H, m), 2,56–2,62 (2H, m), 2,74–2,80 (2H, m), 3,06–3,3 (2H, m), 4,33–4,38 (1H, m), 7,03–7,15 (3H, m), 7,27–7,33 (2H, m), 7,45–7,50 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (0,5H, d, J = 8,0 Hz), 7,91 (0,5H, d, J = 8,0 Hz), 8,20 (0,5H, s), 8,26 (0,5H, s), 8,30–8,35 (1H, m), 10,54 (0,5H, s), 11,27 (0,5H, s)
  • BEISPIEL 372 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-3-hydroxymethyl-6-acetamidomethylindol
  • Natriumborhydrid (0,01 g) wurde zu einer Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-3-formyl-6-acetamidomethylindol (0,04 g), das in Beispiel 370 erhalten worden war, in Methanol (10 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat (40 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether/Hexan behandelt, so dass die Titelverbindung (0,03 g) als blassgelbe amorphe Substanz erhalten wurde (Ausbeute: 74,6 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,86 (3H, s), 1,87–2,00 (4H, m), 2,18–2,27 (2H, m), 2,54–2,61 (2H, m), 3,05–3,12 (2H, m), 4,22–4,32 (1H, m), 4,33 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,76 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,08–7,15 (2H, m), 7,25–7,33 (2H, m), 7,36 (1H, br-d), 8,26–8,32 (1H, m)
  • BEISPIEL 373 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-chloracetamidomethylindol
  • Eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (150 mg), das in Beispiel (322-3) erhalten worden war, Chloracetylchlorid (60 mg), Triethylamin (50 mg) und Acetonitril (5 ml) wurde unter Eiskühlung 2 Stunden gerührt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zur Reaktionslösung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (90 mg) als weisse Nadeln erhalten wurde (Ausbeute: 4 9 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,06–2,13 (4H, m), 2,24–2,33 (2H, m), 2,63–2,69 (2H, m), 2,80–2,86 (2H, m), 3,14–3,22 (2H, m), 4,09 (2H, s), 4,20–4,30 (1H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,89 (1H, br-s), 6,90–7,02 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,33 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 143 bis 144°C
    Masse: FAB+428 (M+H)
  • BEISPIEL 374 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromacetamidomethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (370 mg), das in Beispiel (322-3) erhalten worden war, Bromacetylchlorid (220 mg), Triethylamin (140 mg) und Acetonitril (10 ml) wurde wie in Beispiel 373 behandelt, so dass die Titelverbindung (320 mg) als Öl erhalten wurde (Ausbeute: 65 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,05–2,13 (4H, m), 2,25–2,33 (2H, m), 2,62–2,70 (2H, m), 2,79–2,85 (2H, m), 3,15–3,24 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,19–4,29 (1H, m), 4,58 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,90 (1H, br-s), 6,92–7,04 (3H, m), 7,15–7,21 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,34 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • BEISPIEL 375 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N,N-dimethylaminoacetamido)methylindol
  • Eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromacetamidomethylindol (170 mg), das in Beispiel 374 erhalten worden war, eine 2 M-Lösung (2,2 ml) von Dimethylamin in Tetrahydrofuran und Dimethylformamid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurden Wasser und Ethylacetat zur Reaktionslösung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatorex-NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (35 mg) als Öl erhalten wurde.
  • Dieses Öl wurde unter Verwendung von Oxalsäure (7 mg) aus Ethylacetat auskristallisiert, so dass das Oxalat (18 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 9,4 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,96–2,16 (4H, m), 2,39–2,44 (2H, m), 2,60 (6H, s), 2,82–2,94 (4H, m), 3,30–3,71 (4H, m), 4,41 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,42–4,52 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10–7,19 (2H, m), 7,27–7,34 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,53 (1H, t, J = 5,6 Hz)
    Schmelzpunkt: 112 bis 113°C
    Masse: FAB+437 (M+H)
  • BEISPIEL 376 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(piperidin-1-yl)acetamido]methylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromacetamidomethylindol (150 mg), das in Beispiel 374 erhalten worden war, Piperidin (187 mg) und Dimethylformamid (5 ml) wurden wie in Beispiel 375 behandelt, so dass das Oxalat (20 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 11 %). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,40–1,50 (2H, m), 1,60–1,71 (4H, m), 2,00–2,08 (2H, m), 2,12–2,26 (2H, m), 2,37–2,52 (2H, m), 2,70–3,10 (8H, m), 3,39–3,49 (2H, m), 3,52–3,63 (2H, m), 4,42 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,45–4,58 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10–7,19 (2H, m), 7,26–7,34 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,47 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,76 (1H, t, J = 6,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 113 bis 114°C
    Masse: FAB+477 (M+H)
  • BEISPIEL 377 – Synthese von 1-(1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-brompropionylamino)methylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (370 mg), das in Beispiel (322-3) erhalten worden war, 3-Brompropionylchlorid (240 mg), Triethylamin (140 mg) und Acetonitril (10 ml) wurden wie in Beispiel 373 behandelt, so dass die Titelverbindung (290 mg) als Öl erhalten wurde (Ausbeute: 57 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,02–2,10 (2H, m), 2,14–2,26 (2H, m), 2,29–2,40 (2H, m), 2,68–2,76 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,85–2,92 (2H, m), 3,18–3,26 (2H, m), 3,70 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,20–4,30 (1H, m), 4,62 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,15 (1H, br-s), 6,50 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96–7,04 (3H, m), 7,16–7,24 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,37 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz)
  • BEISPIEL 378 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-N,N-dimethylaminopropionyl)aminomethylindol
  • Eine Mischung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-brompropionylamino)methylindol (150 mg), das in Beispiel 377 erhalten worden war, eine 2 M-Lösung (5,0 ml) von Dimethylamin in Tetrahydrofuran und Toluol (5 ml) wurde 1,5 Tage auf 80 bis 90°C erhitzt. Dann wurden Wasser und Ethylacetat zur Reaktionsmischung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatorex-NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (140 mg) als Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde unter Verwendung von Oxalsäure (28 mg) aus Ethylacetat auskristallisiert, so dass das Oxalat (110 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 66 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,90–1,99 (2H, m), 2,00–2,12 (2H, m), 2,38–2,45 (2H, m), 2,55 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,61 (6H, s), 2,70–2,76 (2H, m), 2,78–2,85 (2H, m), 3,11 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,16–3,24 (2H, m), 4,37 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,38–4,42 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,08–7,14 (2H, m), 7,25–7,32 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,58 (1H, t, J = 5,6 Hz)
    Schmelzpunkt: 104 bis 105°C
    Masse: FAB+451 (M+H)
  • BEISPIEL 379 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[3-(piperidin-1-yl)propionylamino]methylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-brompropionylamino)methylindol (140 mg), das in Beispiel 377 erhalten worden war, Piperidin (85 mg) und Toluol (5 ml) wurden wie in Beispiel 378 behandelt, so dass das Oxalat (80 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 44 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,39–1,49 (2H, m), 1,57–1,66 (4H, m), 1,90–2,11 (4H, m), 2,35–2,60 (4H, m), 2,71–3,01 (8H, m), 3,06–3,14 (2H, m), 3,18–3,25 (2H, m), 4,36 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,37–4,45 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06–7,14 (2H, m), 7,23–7,31 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,56 (1H, t, J = 4,8 Hz)
    Schmelzpunkt: 108 bis 109°C
    Masse: FAB+491 (M+H)
  • BEISPIEL 380 – Synthese von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-propionylaminomethylindol
  • 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (150 mg), das in Beispiel 348 erhalten worden war, Propionylchlorid (43 mg), Triethylamin (47 mg) und Acetonitril (5 ml) wurden wie in Beispiel 373 behandelt, so dass die Titelverbindung (105 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 60 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), (2,00–2,16 (4H, m), 2,25 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,26–2,50 (2H, m), 2,61–2,82 (2H, m), 2,85–3,05 (2H, m), 3,20–3,34 (2H, m), 4,19–4,33 (1H, m), 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,75 (1H, br-s), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,06–7,13 (3H, m), 7,15–7,29 (3H, m), 7,36 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz)
    Schmelzpunkt: 118 bis 119°C
    Masse: FAB+408 (M+H)
  • BEISPIEL 381 – Synthese von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-fluoracetamidoindol
  • 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (150 mg), das in Beispiel 348 erhalten worden war, Natriumfluoracetat (100 mg), Ethylchlorcarbonat (96 μl) und Dimethylformamid (10 ml) wurden wie in Beispiel 373 behandelt, so dass das Oxalat (100 mg) der Titelverbindung als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 46 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    2,05–2,12 (2H, m), 2,15–2,28 (2H, m), 2,93–3,05 (4H, m), 3,09–3,17 (2H, m), 3,49–3,58 (2H, m), 4,41 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,52–4,63 (1H, m), 4,83 (2H, d, J = 47,2 Hz), 6,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15–7,22 (2H, m), 7,27–7,35 (1H, m), 7,36–7,46 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,68 (1H, t, J = 6,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 168 bis 169°C
    Masse: FAB+412 (M+H)
  • BEISPIEL 382 – Synthese von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-hydroxypropionylamino)methylindol
  • 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (110 mg), das in Beispiel 348 erhalten worden war, β-Propiolacton (23 mg) und Toluol (10 ml) wurden wie in Beispiel 373 behandelt, so dass die Titelverbindung (90 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 69 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,99–2,06 (4H, m), 2,28–2,39 (2H, m), 2,51 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,69–2,78 (2H, m), 2,91–2,99 (2H, m), 3,23–3,30 (2H, m), 3,95 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,14–4,24 (1H, m), 4,63 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,28 (1H, br-s), 6,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,02–7,12 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,19–7,27 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, s)
    Schmelzpunkt: 58 bis 59°C
    Masse: FAB+424 (M+H)
  • BEISPIEL 383 – Synthese von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyacetamidomethylindol
  • 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (150 mg), das in Beispiel 348 erhalten worden war, und Acetoxyacetylchlorid (64 mg) wurden wie in Beispiel 373 behandelt, so dass die Titelverbindung (110 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 62 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,87–2,03 (4H, m), 2,19–2,26 (2H, m), 2,54–2,60 (2H, m), 2,76–2,83 (2H, m), 3,04–3,11 (2H, m), 3,82 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,23–4,33 (1H, m), 4,37 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,47 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,38 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10–7,17 (2H, m), 7,21–7,28 (1H, m), 7,32–7,38 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,45 (1H, s), 8,14 (1H, t, J = 6,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 151 bis 152°C
    Masse: FAB+410 (M+H)
  • BEISPIEL 384 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxycarbonylaminomethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (150 mg), das in Beispiel (322-3) erhalten worden war, Methylchlorcarbonat (47 mg), Triethylamin (50 mg) und Acetonitril (5 ml) wurden wie in Beispiel 373 behandelt, so dass die Titelverbindung (120 mg) als weisse Nadeln erhalten wurde (Ausbeute: 68 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,02–2,12 (4H, m), 2,20–2,31 (2H, m), 2,60–2,68 (2H, m), 2,78–2,85 (2H, m), 3,12–3,20 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,19–4,29 (1H, m), 4,48 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,13 (1H, br-s), 6,49 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95–7,01 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,15–7,20 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,31 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 117 bis 118°C
    Masse: FAB+410 (M+H)
  • BEISPIEL 385 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N,N-dimethylaminocarbonylaminomethylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindol (150 mg), das in Beispiel (322-3) erhalten worden war, Dimethylcarbamoylchlorid (54 mg), Triethylamin (50 mg) und Acetonitril (5 ml) wurden wie in Beispiel 373 behandelt, so dass die Titelverbindung (130 mg) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 72 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,04–2,11 (4H, m), 2,23–2,30 (2H, m), 2,62–2,68 (2H, m), 2,79–2,85 (2H, m), 2,90 (6H, s), 3,13–3,20 (2H, m), 4,20–4,30 (1H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,70 (1H, br-s), 6,49 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95–7,02 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,35 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    Schmelzpunkt: 115 bis 116°C
    Masse: FAB+423 (M+H)
  • BEISPIEL 386 – Synthese von 1-{1-[2-(3-Pyridyl)ethyl]piperidin-4-yl}-6-acetamidomethylindol
  • (386-1) Synthese von 1-(Piperidin-4-yl)-6-acetamidomethylindol:
  • 1-(Piperidin-4-yl)-6-acetamidomethylindolin (0,6 g), das in Herstellungsbeispiel 52 erhalten worden war, und aktives Mangandioxid (3,0 g) wurden unter Rückfluss in Chloroform (30 ml)8 Stunden erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform gewaschen und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,45 g) als braune amorphe Substanz erhalten wurde (Ausbeute: 75,5 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,75–1,90 (4H, m), 1,86 (3H, s), 2,64–2,74 (2H, m), 3,04–3,10 (2H, m), 4,30–4,39 (1H, m), 4,33 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,41 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,41 (1H, br-s), 7,42 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,24–8,31 (1H, m)
  • (386-2) 1-{1-[2-(3-Pyridyl)ethyl]piperidin-4-yl}-6-acetamidomethylindol:
  • Kaliumcarbonat (0,5 g) wurde zu einer Lösung von 1-(Piperidin-4-yl)-6-acetamidomethylindol (0,10 g), das in Beispiel (386-1) erhalten worden war, und 3-(2-Bromethyl)pyridin (0,07 g), das in Herstellungsbeispiel 26-2 erhalten worden war, in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei 70°C 6 Stunden erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat (40 ml) und Wasser (15 ml) verteilt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,06 g) als blassgelbes Wachs erhalten wurde (Ausbeute: 75,5 %).
  • Dann wurde das erhaltene Produkt auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt, so dass das Oxalat (0,06 g) der Titelverbindung als blassgelbe amorphe Substanz erhalten wurde.
    Oxalat
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,87 (3H, s), 2,00–2,09 (2H, m), 2,14–2,27 (2H, m), 2,75–2,86 (2H, m), 2,93–3,09 (4H, m), 3,38–3,46 (2H, m), 4,35 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,47–4,60 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,0, 4,4 Hz), 7,43–7,47 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,71–7,76 (1H, m), 8,30–8,37 (1H, m), 8,46 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,6 Hz)
    ESI-Masse: 377 (MH+)
  • BEISPIEL 387 – Synthese von 3-Cyano-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol
  • 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,04 g) wurde zu einer Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-3-hydroxyimino-6-acetamidomethylindol (0,07 g), das in Beispiel 371 erhalten worden war, in Chloroform (10 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat (40 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,04 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 57,6 %).
    Schmelzpunkt: 130 bis 131°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,88 (3H, s), 2,09–2,29 (4H, m), 2,82–3,14 (6H, m), 3,42–3,52 (2H, m), 4,39 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,64–4,74 (1H, m), 7,14–7,24 (3H, m), 7,32–7,38 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, s), 8,43 (1H, s)
  • BEISPIEL 388 – Synthese von 1-{4-[(1-hydroxyethyl)phenethyl]piperidin-4-yl}-6-acetamidomethylindol
  • Kaliumcarbonat (0,5 g) wurde zu einer Lösung von 1-(Piperidin-4-yl)-6-acetamidomethylindol (0,10 g), das in Beispiel (386-1) erhalten worden war, und 4-(1-Hydroxy ethyl)phenethylbromid (0,07 g), das in Herstellungsbeispiel 19 erhalten worden war, in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei 70°C 6 Stunden gerührt. Dann wurden die Reaktionsmischungen unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Chloroform (40 ml) und Wasser (15 ml) verteilt. Die Chloroformschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,07 g) als blassgelbes Wachs erhalten wurde (Ausbeute: 45,3 %).
  • Dann wurde das resultierende Produkt auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt, so dass das Oxalat (0,06 g) der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhalten wurde.
    Oxalat Schmelzpunkt: 105 bis 107°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,31 (2H, d, J = 6,4 Hz), 1,87 (3H, s), 2,09–2,17 (2H, m), 2,30–2,43 (2H, m), 2,99–3,05 (2H, m), 3,16–3,33 (4H, m), 3,62–3,70 (2H, m), 4,35 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,64–4,74 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,48 (1H, br-s), 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,33–8,38 (1H, m)
    ESI-Masse: 420 (MH+)
  • BEISPIEL 389 – Synthese von 1-[1-(4-Bromphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol
  • Kaliumcarbonat (1,0 g) wurde zu einer Lösung von 1-(Piperidin-4-yl)-6-acetamidomethylindol (0,20 g), das in Beispiel (386-1) erhalten worden war, und 4-Bromphenethylbromid (0,16 g), das in Herstellungsbeispiel 4 erhalten worden war, in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei 70°C 6 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Chloroform (40 ml) und Wasser (15 ml) verteilt. Die Chloroformschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol-System) gereinigt und dann aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,25 g) als blassgelbes Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 74,6 %).
    Schmelzpunkt: 140 bis 141°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,86 (3H, s), 1,88–2,03 (4H, m), 2,19–2,28 (2H, m), 2,56–2,62 (2H, m), 2,73–2,79 (2H, m), 3,05–3,12 (2H, m), 4,26–4,35 (1H, m), 4,34 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,41 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,64–6,93 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, br-s), 7,45–7,50 (4H, m), 8,25–8,31 (1H, m)
    ESI-Masse: 455 (MH+)
  • BEISPIEL 390 – Synthese von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindol
  • 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxymethylindolin (0,49 g), das in Beispiel 342-1 erhalten worden war, wurde in Chloroform (40 ml) gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde Mangandioxid (1,20 g) gegeben und die resultierende Mischung bei 50°C über Nacht gerührt. Nach Zugabe von weiterem Mangandioxid (0,60 g) wurde die Mischung wieder 7 Stunden gerührt. Nach weiterer Zugabe von Mangandioxid (0,60 g) wurde die Mischung über Nacht gerührt. Nach nochmaliger Zugabe von Mangandioxid (0,60 g) wurde die Mischung 10 Stunden gerührt. Nach nochmaliger Zugabe von Mangandioxid (0,60 g) wurde die Mischung über Nacht gerührt. Dann wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, so dass die Titelverbindung (0,40 g) als blassgelbes Pulver erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,07–2,13 (4H, m), 2,27–2,34 (2H, m), 2,67–2,71 (2H, m), 2,87–2,91 (2H, m), 3,19 (2H, br-d), 4,32–4,40 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,00–7,03 (1H, m), 7,05–7,10 (1H, m), 7,17–7,25 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 0,8, 8,0 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, s, 10,06 (1H, s)
    ESI-Masse: 351 (MH+)
  • BEISPIEL 391 – Synthese von 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxymethylindol
  • 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindol (0,21 g), das in Beispiel (348-4) erhalten worden war, wurde in Methanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und die resultierende Lösung unter Eiskühlung gerührt. Dann wurde Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Nach Bestätigung durch Dünnschichtchromatografie, dass das Ausgangsmaterial verschwunden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Dann wurde eine 2 N Natronlauge zum Rückstand gegeben und anschliessend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,17 g) als farbloses Pulver erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 116,8 bis 117,5°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,07–2,16 (4H, m), 2,36–2,33 (2H, m), 2,66–2,70 (2H, m), 2,87–2,91 (2H, m), 3,19 (2H, br-d), 4,23–4,31 (1H, m), 4,82 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,01–7,11 (3H, m), 7,17–7,26 (3H, m), 7,43 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 353 (MH+)
  • BEISPIEL 392 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-hydroxyethyl)indoloxalat
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin (0,15 g), das in Beispiel 130 erhalten worden war, wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und unter Eiskühlung gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurde eine 1,0 M Lösung (0,5 ml) von Methylmagnesiumbromid in Ether gegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung, Wasser und Ethylacetat zur Reaktionslösung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde die freie Titelverbindung (0,13 g) als blassbraunes viskoses Öl erhalten, das dann auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,38 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,10 (2H, br-d), 2,24–2,33 (2H, m), 2,98–3,02 (2H, m), 3,06 (2H, br-t), 3,16–3,20 (2H, m), 3,56 (2H, br-d), 4,63–4,70 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (2H, br-t), 7,34–7,37 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, s)
    ESI-Masse: 367 (MH+)
  • BEISPIEL 393 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-ureidomethylindol
  • 1,1-Carbonyldiimidazol (0,16 g) und Imidazol (0,13 g) wurden zu Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoffatmosphäre unter Eiskühlung gerührt. Dann wurde 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (0,33 g), das in Beispiel 132 erhalten worden war, gelöst in Tetrahydrofuran (3 ml), zugetropft. Nach 15-minütigem Rühren wurde eine gesättigte wässrige Ammoniaklösung (2 ml) in Ethanol weiter zugegeben und die resultierende Mischung unter Eiskühlung 10 Minuten und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurden Wasser und Ethylacetat zur Reaktionslösung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde. Dann wurden diese Kristalle aus Chloroform/Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,07 g) als farblose Nadeln erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 171,9 bis 172,8°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,02–2,10 (4H, m), 2,20–2,26 (2H, m), 2,60–2,64 (2H, m), 2,78–2,82 (2H, m), 3,12 (2H, br-d), 4,16–4,24 (1H, m), 4,37 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,58 (2H, s), 5,34 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,47 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96–7,00 (3H, m), 7,15–7,18 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,29 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 395 (MH+)
  • BEISPIEL 394 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-methylthioureido)methylindol
  • 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (0,17 g), das in Beispiel 132 erhalten worden war, wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und die resultierende Lösung unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Zugabe von Methylisothiocyanat (40,4 ml) wurde die Mischung weitere 50 Minuten gerührt. Dann wurde weiteres Methylisothiocyanat (40,4 ml) zugegeben und die Mischung weitere 30 Minuten gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/n-Hexan-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,14 g) als pinkfarbene Substanz erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    2,07–2,12 (4H, m), 2,26–2,33 (2H, m), 2,64–2,68 (2H, m), 2,81–2,85 (2H, m), 2,96 (3H, br-d), 3,17 (2H, br-d), 4,22–4,30 (1H, m), 4,71 (2H, br-s), 5,87 (1H, br-s), 6,09 (1H, br-s), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,99 (2H, br-t), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17–7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,37 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz)
    ESI-Masse: 425 (MH+)
  • BEISPIEL 395 – Synthese von 3,3-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidoindolin
  • (395-1) 3,3-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin:
  • In eine Lösung von 3,3-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin (1,50 g), das in Beispiel 293 erhalten worden war, in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei –78°C eine 1,6 M-Lösung (3 ml) von n-Butyllithium in Hexan eingetropft. Nach 10 Minuten wurde Dimethylformamid (0,3 ml) zugegeben und die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurden eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (20 ml) und Ethylacetat (100 ml) zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Von dem resultierenden Rückstand wurde 3,3-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-formylindolin (0,68 g) durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat) abgetrennt. Dann wurde es in einer Lösung von Hydroxylammoniumchlorid (0,15 g) und wasserfreiem Natriumacetat (0,18 g) in Ethanol (20 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mit Ethylacetat (50 ml), einer 2 N Natronlauge (10 ml) und Wasser (10 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde das erhaltene 3,3-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-hydroxyiminomethylindolin (0,55 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter Eiskühlung und Rühren in eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,07 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) eingetropft und dann unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Unter Eiswasserkühlung wurden Wasser (0,07 ml) und eine 5 N Natronlauge (0,21 ml) und wieder Wasser (0,07 ml) in dieser Reihenfolge vorsichtig die Reaktionsmischung eingetropft und anschliessend kräftig gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch NH-Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Methanol-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (0,23 g) als braune amorphe Substanz erhalten wurde (Gesamtausbeute: 17,4 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,24 (6H, s), 1,78–2,10 (4H, m), 2,38–2,51 (2H, m), 2,72–2,83 (2H, m), 2,89–2,98 (2H, m), 3,17 (2H, s), 3,20–3,35 (2H, m), 3,42–3,55 (1H, m), 6,61 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,94–7,01 (3H, m), 7,14–7,20 (2H, m)
  • (395-2) 3,3-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindolin:
  • Unter Eiskühlung wurde Acetylchlorid (0,05 ml) in eine Lösung des oben erhaltenen 3,3-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolins (0,22 g) und von Triethylamin (0,5 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) eingetropft und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann wurden eine 1 N Natronlauge (5 ml) und Wasser (10 ml) zur Reaktionsmischung gegeben, die dann mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol-System) gereinigt und aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert, so dass die Titelverbindung (0,18 g) als gelblich-weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 73,7 %).
    Schmelzpunkt: 131 bis 133°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,21 (6H, s), 1,83 (3H, s), 1,80–2,06 (4H, m), 2,98–3,20 (4H, m), 3,07 (2H, s), 3,21–3,42 (2H, m), 3,58–3,68 (1H, m), 4,14 (2H, d, J = 6 Hz), 6,41 (1H, s), 6,50 (1H, br-d), 6,94 (1H, br-d), 7,14–7,22 (2H, m), 7,28–7,38 (2H, m), 8,17–8,21 (1H, m)
    ESI-Masse: 428 (MH+)
  • BEISPIEL 396- Synthese von 2,2-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindolin
  • (396-1) N-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-3-methoxyanilin:
  • Unter Eiskühlung wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (12,0 g) zu einer flüssigen Mischung von m-Anisidin (4,40 g), 1-Acetylpiperidin-4-on (5,0 g) und Essigsäure (8 ml) in Dichlorethan (80 ml) gegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und eine 5 N Natronlauge (35 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (7,80 g) als braunes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 87,9 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,30–1,45 (2H, m), 2,06–2,18 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,76–2,85 (1H, m), 3,13–3,22 (1H, m), 3,43–3,51 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,76–3,93 (1H, m), 4,46–4,53 (1H, m), 6,24 (1H, br-s), 6,28–6,36 (2H, m), 7,11 (1H, t, J = 8,0 Hz)
  • (396-2) N-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-N-(2-methyl-2-propen-1-yl)-3-methoxyanilin:
  • Eine Mischung von N-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-3-methoxyanilin (2,0 g), 3-Chlor-2-methylpropen (10 ml) und Kaliumcarbonat (5,0 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde bei 80°C 6 Stunden umgesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (1,55 g) als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 63,6 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,46–1,60 (2H, m), 1,73 (3H, s), 1,86–1,98 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,58 (1H, dt, J = 8,8, 2,4 Hz), 3,14 (1H, dt, J = 8,8, 2,4 Hz), 3,59 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,80–3,94 (2H, m), 4,73–4,81 (1H, s), 4,87 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,22–6,37 (3H, m), 7,12 (1H, t, J = 8,0 Hz)
  • (396-3) 2,2-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindolin:
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde N-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-N-(2-methyl-2-propen-1-yl)-3-methoxyanilin (1,50 g) wurde unter Rückfluss in Gegenwart von Zinkchlorid (2,0 g) in Xylol(30 ml) 4 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wurden eine 5 N Natronlauge (20 ml) und Ethylacetat (100 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 30 Minuten gerührt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethanol (30 ml) gelöst. Dann wurde eine 5 N Natronlauge zugegeben und die Mischung unter Rückfluss 2,5 Stunden erhitzt. Nach Konzentrieren der Mischung wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und anschliessend mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan-System) gereinigt, so dass eine gelbe ölige Mischung (0,91 g), die 2,2-Dimethyl-2-(piperidin-4-yl)-6-methoxyindolin enthielt, erhalten wurde.
  • Diese Mischung wurde mit 4-Fluorphenethylbromid (0,8 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (1,5 g) bei 70°C 6 Stunden umgesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und anschliessend mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Hochleistungs-Flüssigchromatografie (ODS-Säule, Acetonitril/Wasser/70 Perchlorsäure-System) gereinigt. Nach Konzentrieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand basisch gemacht, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, so dass die Titelverbindung (0,31 g) als blassgelbes Öl erhalten wurde.
  • Dann wurde dieses Produkt auf herkömmliche Weise in ein Oxalat umgewandelt, so dass ein blasses grünlichblaues Pulver erhalten wurde.
    Oxalat
    Schmelzpunkt: 228°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,22 (6H, s), 1,58–1,69 (2H, m), 2,50–2,75 (4H, m), 2,94–3,11 (4H, m), 3,15–3,25 (2H, m), 3,36–3,61 (3H, m), 3,66 (3H, s), 6,01 (1H, d, J = 8 Hz), 6,22 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14–7,24 (2H, m), 7,30–7,38 (2H, m)
    ESI-Masse: 383 (MH+)
  • BEISPIEL 397 – Synthese von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-methylureido)methylindol
  • Unter Eiskühlung wurde Methylisocyanat (0,02 g) in eine Lösung von 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminomethylindolin (0,09 g), das in Beispiel 132 erhalten worden war, in Ethylacetat (10 ml) eingetropft und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Ether/Hexan gewaschen und getrocknet, so dass die Titelverbindung (0,07 g) als weisses Pulver erhalten wurde (Ausbeute: 67 %).
    Schmelzpunkt: 192°C (Zersetzung)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
    1,88–2,04 (4H, m), 2,19–2,27 (2H, m), 2,54–2,61 (2H, m), 2,57 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,74–2,80 (2H, m), 3,09 (2H, br-d), 4,25–4,34 (1H, m), 4,28 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,73–5,78 (1H, m), 6,26–6,32 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,08–7,14 (2H, m), 7,27–7,32 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,44–7,48 (2H, m)
    ESI-Masse: 409 (MH+)
  • Die chemischen Formeln der Verbindungen der Beispiele 294 bis 397 werden nachstehend angegeben.
  • REFERENZBEISPIEL 1 – Synthese von 1-{1-[2-(5-Oxo-7-methyl-5H-pyrimidino[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin
  • (Verbindung Nr. 5 gemäss WO 96/23784)
  • Figure 05880001
  • 1-[1-(2-Aminoethyl)piperidin-4-yl]indolin (192 mg) wurde in DMF (5 ml) gelöst und dann 7-Methyl-6-(2-chlorethyl)-5H-pyrimidino[2,1-b][1,3]thiazol-5-on (239 mg) und Triethylamin (0,159 ml) zugegeben. Dann wurde die resultierende Mischung bei 80°C 11 Stunden und dann bei 100°C 8 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Methanol/Methylenchlorid-System) gereinigt, so dass die Titelverbindung (46 mg) als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
    1,60–1,89 (6H, m), 2,15–2,24 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,51–2,58 (2H, m), 2,82–2,88 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,14–3,22 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,36–3,44 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,01–7,07 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 4,8 Hz)
    FAB-Masse: 395 (MH+)
  • Figure 05900001
  • Figure 05910001
  • Figure 05920001
  • Figure 05930001
  • Figure 05940001
  • Figure 05950001
  • Figure 05960001
  • Figure 05970001
  • Figure 05980001
  • Figure 05990001
  • Figure 06000001
  • Figure 06010001
  • Figure 06020001
  • Figure 06030001

Claims (14)

1,4-substituiertes cyclisches Aminderivat, ausgewählt unter (a) den Verbindungen der folgenden Formel (III) oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon:
Figure 06040001
worin die Bindung der Formel ----- eine Einfach- oder Doppelbindung ist; R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils bedeuten: Wasserstoff, Halogeno, Hydroxy, (C1-6)-Alkylsulfonylaminoalkyl, halogeniertes (C1-6)-Alkylsulfonylaminoalkyl, 2-Pyrrolidinon-1-yl, 1-Hydroxy-1-(methoxypyridyl)methyl, Methoxypyridylcarbonyl, 1,3-Propanesultum-2-yl, Hydroxypiperidylcarbonyl-(C1-6)-alkyl, Hydroxy(C1-6)-alkylamidoalkyl, halogeniertes (C1-6)-Alkylamidoalkyl, dihalogeniertes (C1-6)-Alkylamidoalkyl, Heteroarylamido-(C1-6)-alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkylamidoalkyl, Amino (welches durch (C1-6)-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann, welches selbst durch Halogen oder (C1-6)-Alkoxy substituiert sein kann), Nitro, (C1-6)- Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C2-7)-Acyl, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkoxy, Cyano, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Sulfonylamido, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkoxy, (C1-6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-6)-Alkylsulfonylamino, N-(C1-6)-Alkylalkylsulfonylamino, (C2-6)-Acylamino, Amino-(C1-6)-alkyl (das selbst durch (C1-6)-Alkyl oder (C1-6)-Alkylsulfonyl N-substituiert sein kann), (C2-7)-Acylaminoalkyl (das selbst durch (C1-6)-Alkyl N-substituiert sein kann), Aryl (das selbst durch Halogen oder (C1-6)-Alkoxy substituiert sein kann), Arylsulfonylamino, (C1-6)-Alkylsulfonyloxy, Hydroxyiminomethyl, (2-Pyrrolidon-1-yl)methyl, (2-Piperidon-1-yl)methyl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, (C3-8)-Cycloalkylcarbonylaminoalkyl, Ureido, Ureido(C1-6)-alkyl, Succinimido, (Succinimido-1-yl)-(C1-6)-alkyl, Amido, Carbamoyl, Carbamoyl-(C1-6)-alkyl (welches selbst durch (C1-6)-Alkyl, Cycloalkyl, (C1-6)-Hydroxyalkyl, (C1-6)-Dihydroxyalkyl, Carbamoyl-(C1-6)-alkylcarbamoylalkyl, Di-(C1-6)-alkylaminoalkyl, Cyano-(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxyalkyl oder halogeniertes (C1-6)-Alkyl N-substituiert sein kann), Thiocarbamoyl-(C1-6)-alkyl (das durch (C1-6)-Alkyl N-substituiert sein kann), Formyl, aromatisches Acyl, Heteroarylcarbonyl, halogeniertes (C1-6)-Alkyl, (2-Imidazolidinon-1-yl)methyl, (2,4-Imidazolidindion-3-yl)methyl, (2-Oxazolidon-3-yl)methyl, (Glutarimido-1-yl)methyl, Heteroarylhydroxyalkyl, Cyano-(C1-6)-alkyl, 1-Hydroxy-(C3-8)-cycloalkyl, (2,4-Thiazolidindion-3-yl)methyl, 4-Piperidylmethyl, Heteroarylacyl, Pyrrolidinylcarbonyl-(C1-6)-alkyl, Aminosulfonylalkyl, Carboxy-(C1-6)-alkyl oder (C1-6)-Alkylamidoalkyl; oder alternativ können R1 und R2 zusammen einen Alizyklus, Heterozyklus oder Alkylendioxy bilden; R3 bedeutet Wasserstoff, Halogeno, (C1-6)-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Formyl, Aralkyloxy, Hydroxy-(C1-6)-alkoxy, Sulfamoyl oder Sulfamoyl-(C1-6)-alkyl; R4 bedeutet Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl oder Aralkyloxyalkyl; R5 bedeutet (C1-6)-Alkyl, (C2-7)-Acyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, aromatisches Acyl oder eine Gruppe der folgenden Formel: -Q1-((H2)s-Q2-R6 worin Q1 und Q2 beide Einfachbindungen sind, oder eines eine Einfachbindung ist während das andere Sauerstoff, Carbonyl, eine durch -NHCO- dargestellte Gruppe, eine durch -NHSO2- dargestellte Gruppe oder eine durch >CH-R7 dargestellte Gruppe ist (worin R7 Hydroxy, (C1-6)-Alkyl oder Halogen bedeutet): s bedeutet 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6; und R6 bedeutet Aryl, das mit Halogen oder (C1-6)-Alkoxy substituiert sein kann, Heteroaryl, wobei dieses Heteroaryl unter Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl ausgewählt wird, Benzoheteroaryl, 1,4-Benzodioxanyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzothiazolyl oder Cyano; n bedeutet 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; m bedeutet 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und p bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 3; unter der Voraussetzung, daß die folgenden Verbindungen (1-1) und (1-2) ausgenommen sind:
Figure 06070001
worin R1a ein Wasserstoffatom, Chloratom, Fluoratom oder Methoxy ist und R5a Methyl oder Ethoxycarbonyl ist; oder (b) 1,4-substituierte cyclische Aminoderivate, die unter den folgenden Verbindungen oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon ausgewählt werden: (20) 1-[1-(4-Hydroxyphenethyl)piperidin-4-yl]indolin, (21) 1-[1-(4-Cyanophenethyl)piperidin-4-yl]indolin, (22) 1-[1-(3-Hydroxymethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin, (23) 1-[1-(4-Hydroxymethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin, (24) 1-{1-[4-(2-Hydroxyethyl)phenethyl]piperidin-4-yl}-indolin, (25) 1-{4-[(1-Hydroxyethyl)phenethyl]piperidin-4-yl}-indolin, (26) 1-{1-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenethyl]piperidin-4-yl}-indolin, (27) 1-[1-(4-Trifluormethylphenethyl)piperidin-4-yl]-indolin, (28) 1-[1-(4-Methanesulfonylphenethyl)piperidin-4-yl]-indolin, (29) 1-[1-(4-Nitrophenethyl)piperidin-4-yl]indolin, (30) 1-[1-(4-Aminophenethyl)piperidin-4-yl]indolin, (31) 1-[1-(4-Methylsulfonylaminophenethyl)piperidin-4-yl]indolin und 1-{1-[4-Bis(methylsulfonyl) aminophenethyl]piperidin-4-yl}indolin,
(32) 1-[1-(4-Acetamidophenethyl)piperidin-4-yl]indolin, (33) 1-[1-(4-Ethylaminophenethyl)piperidin-4-yl]indolin, (34) 1-[1-(4-Hydroxyiminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin, (35) 1-[1-(4-Aminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin, (36) 1-[1-(4-Acetamidomethylphenethyl)piperidin-4-yl]-indolin, (37) 1-[1-(4-Chloracetamidomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin, (38) 1-[1-(4-Methanesulfonylaminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin, (39) 1-[1-(4-Propionylaminomethylphenethyl)piperidin-4-yl]-3-methylindolin, (40) 1-[1-(4-Carbamoylphenethyl)piperidin-4-yl] indolin, (41) 1-[1-(4-N-Isopropylcarbamoylmethylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin, (42) 1-[1-(4-Sulfamoylphenethyl)piperidin-4-yl]indolin, (43) 1-{3-[(2-Hydroxyethoxy)phenethyl]piperidin-4-yl}indolin, (44) 1-{1-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenethyl] piperidin-4-ylindolin}, (45) 1-{1-[3,4-Di(hydroxymethyl)phenethyl]piperidin-4-yl}indolin, (52) 1-{1-[2-(2-Methoxy-5-pyridyl)ethyl]piperidin-4-yl}-indolin, (53) 1-{1-[2-(3-Methoxypyridin-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin, (54) 1-{1-[2-(2-Cyanopyridin-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}-indolin, (55) 1-{1-[2-(2-Hydroxymethylpyridin-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin, (56) 1-{1-[2-(3-Hydroxymethylpyridin-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin, (57) 1-[1-(2,6-Difluor-3-pyridylethyl)piperidin-4-yl]indolin, (61) 1-[1-(4-methyl-5-Thiazolylethyl)piperidin-4-yl]indolin, (64) 1-[1-(5-Methoxy-2-thienyl)ethylpiperidin-4-yl]indolin, (65) 1-[1-(2-Methoxy-5-thiazolyl)ethylpiperidin-4-yl]indolin, (66) 1-[1-(2-Cyano-5-thiazolyl)ethylpiperidin-4-yl]indolin, (68) 1-{1-[2-(4-Brompyrazol-1-yl)ethyl]piperidin-4-yl}indolin, (70) 1-{1-[3-(4-Hydroxymethylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl}indolin, (71) 1-{1-[3-(4-Hydroxyethylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl}indolin, (74) 1-[1-(Phthalimido-1-yl)ethylpiperidin-4-yl]indolin, (84) 1-[1-Ethyl-3-(4-fluorphenoxymethyl)piperidin-4-yl]indolin, (85) 1-[1-Ethyl-3-(4-fluorbenzyloxymethyl)piperidin-4-yl]indolin, (86) 1-[1-ethyl-3-(4-fluorbenzyloxymethyl)piperidin-4-yl]indolin, (119) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(4-fluorbenzolsulfonylamino)indolin, (155) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(tetramethylencarbamoylmethyl)indolin, (163) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N-methylacetamidomethylindolin, (164) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N-methylsulfamoylmethyl)indolin, (168) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(1-acetylpiperidin-4-yl)methyl]indolin, (169) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(1-ethylpiperidin-4-yl)methyl]indolin, (170) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]indolin, (173) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-methylpyrrol-2-yl)indolin, (184) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-3-yl)methyl]indolin, (185) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-methoxypyridin-3-yl)methyl]indolin, (186) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-6-yl)methyl]indolin, (187) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-methoxypyridin-6-yl)methyl]indolin, (188) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-5-yl)methyl]indolin, (189) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-(2-methoxypyridin-5-yl)methyl]indolin, (190) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-pyridon-5-yl)methyl]indolin, (191) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-dimethylaminopyridin-5-yl)methyl]indolin, (192) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[1-hydroxy-1-(2-chlorpyridin-5-yl)methyl]indolin, (215) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-3-(4-methoxybenzyl)indolin, (230) 1-[1-(4-Sulfamoylphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindolin, (235) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-aminothiazolo[5,4-f]indolin, (236) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-7-hydroxy-(4a,7a)-cyclopentanoindolin und 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-4-hydroxy-(3b,6a)-cyclopentanoindolin, (237) 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylamino)indolin, (238) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-6-(4-fluorbenzolsulfonylamino)indolin, (242) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(4-methoxybenzyl)indolin, (243) 1-[(1-Ethylpiperidin-4-yl)methyl]-3-(4-methoxy-benzyl)indolin, (244) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(4-fluorbenzylindolin, (246) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(3-methoxyphenethyl)-indolin, (247) 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-3-(3-fluorphenethyl)-indolin, (287) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-methylpyrrol-2-yl)indol, (288) 1-[1-(4-Acetamidomethylphenethyl)piperidin-4-yl]indol, (293) 3,3-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-bromindolin, (298) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(tetramethylencarbamoylmethyl)indol, (302) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(4-hydroxypiperidin-1-ylcarbonylmethyl)indol, (304) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)carbamoylmethylindol, (312) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]carbamoylmethylindol, (313) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]carbamoylmethylindol, (314) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(pyridin-4-yl)methylcarbamoylmethylindol, (315) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[2-(pyridin-2-yl)ethyl]carbamoylmethylindol, (326) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,3-propansultam-2-yl)methylindol, (332) 1-[1-(2,6-Difluor-3-pyridylethyl)piperidin-4-yl]indol, (338) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N-methylsulfamoylmethyl)indol, (340) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,2-dihydroxypropan-3-yl)carbamoylmethylindol, (341) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(pyridin-2-yl)methylcarbamoylmethylindol, (343) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-acetylpiperidin-4-yl)methylcarbamoylmethylindol, (345) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1-ethylpiperidin-4-yl)methylcarbamoylmethylindol, (346) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethylindol, (347) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)carbamoylmethylindol, (359) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N-methylacetamidomethylindol, (371) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-3-hydroxyimino-6-acetamidomethylindol, (375) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N,N-dimethylaminoacetamido)methylindol, (376) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[(piperidin-1-yl)acetamido]methylindol, (378) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-N,N-dimethylaminopropionyl)aminomethylindol, (379) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-(piperidin-1-yl)propionylamino]methylindol, (384) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxycarbonylaminomethylindol, (385) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-N,N-dimethylaminocarbonylaminomethylindol, (387) 3-cyano-1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol, (388) 1-{4-[(1-Hydroxyethyl)phenethyl]piperidin-4-yl}-6-acetamidomethylindol, (394) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-methylthioureido)methylindol, (395) 3,3-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidoindolin, (396) 2,2-Dimethyl-1-[1-(4-fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methoxyindolin und (397) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(3-methylureido)methylindol.
1,4-substituiertes cyclisches Aminderivat gemäß Anspruch 1, das durch die folgende Formel (IV) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon dargestellt wird:
Figure 06140001
worin die durch ----- dargestellte Bindung und R1, R2, R3, R4, R6, Q1, Q2 und s jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind.
1,4-substituiertes cyclisches Aminderivat gemäß Anspruch 1, das durch die folgende Formel (V) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon dargestellt wird:
Figure 06140002
worin R1, R2, R3, R4, R6 und s jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind.
1,4-substituiertes cyclisches Aminderivat gemäß Anspruch 1, das durch die folgende Formel (VI) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon dargestellt wird:
Figure 06150001
worin R1, R2, R3, R4, R6 und s jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind.
1,4-substituiertes cyclisches Aminderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, welches eine Verbindung ist, die unter den folgenden ausgewählt wird: (285) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol, (286) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(N-isopropylcarbamoylmethyl)indol, (294) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(ethylcarbamoylmethyl)indol, (295) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[N-(cyclopropylcarbamoyl)methyl]indol, (296) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-[N-(isobutylcarbamoyl)methyl]indol, (297) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(n-propylcarbamoylmethyl)indol, (301) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-dimethylcarbamoylmethylindol, (305) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-carbamoylmethylindol, (327) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-propionylaminomethylindol, (342) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methylcarbamoylmethylindol, (344) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-ethylcarbamoylmethylindol, (350) 1-[1-(3-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol, (351) 1-[1-(4-Methoxyphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol, (352) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-acetamidomethylindol, (362) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-(n-butyryl)aminomethylindol und (363) 1-[1-(4-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-cyclopropancarboxamidomethylindol.
1,4-substituiertes cyclisches Aminderivat gemäß Anspruch 1, das unter den folgenden Verbindungen oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon ausgewählt wird: (16) 1-[1-(4-Flurphenethyl)piperidin-4-yl]methylindolin, (17) 1-{2-[1-(4-Flurphenethyl)piperidin-4-yl]ethyl}indolin und (243) 1-[(1-Ethylpiperidin-4-yl)methyl]-3-(4-methoxybenzyl)indolin.
1,4-substituiertes cyclisches Aminderivat gemäß Anspruch 1, das (342) 1-[1-(2-Fluorphenethyl)piperidin-4-yl]-6-methylcarbamoylmethylindol oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
Medikament, das ein 1,4-substituiertes cyclisches Aminderivat gemäß der folgenden Formel (III) oder irgendeines der 1,4-substituierten cyclischen Aminderivate (b) wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon umfaßt:
Figure 06170001
worin die Bindung der Formel ----- eine Einfach- oder Doppelbindung ist; R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils bedeuten: Wasserstoff, Halogeno, Hydroxy, (C1-6)-Alkylsulfonylaminoalkyl, halogeniertes (C1-6)-Alkylsulfonylaminoalkyl, 2-Pyrrolidinon-1-yl, 1-Hydroxy-1-(methoxypyridyl)methyl, Methoxypyridylcarbonyl, 1,3-Propanesultum-2-yl, Hydroxypiperidylcarbonyl-(C1-6)-alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkylamidoalkyl, halogeniertes (C1-6)-Alkylamidoalkyl, dihalogeniertes (C1-6)-Alkylamidoalkyl, Heteroarylamido-(C1-6)-alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkylamidoalkyl, Amino (welches durch (C1-6)-Alkyl oder Aryl substituiert sein kann, welches selbst durch Halogen oder (C1-6)-Alkoxy substituiert sein kann), Nitro, (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C2-7)-Acyl, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkoxy, Cyano, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Sulfonylamido, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkoxy, (C1-6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-6)-Alkylsulfonylamino, N-(C1-6)-Alkylalkylsulfonylamino, (C2-6)-Acylamino, Amino-(C1-6)-alkyl (das selbst durch (C1-6)-Alkyl oder (C1-6)-Alkylsulfonyl N-substituiert sein kann), (C2-7)-Acylaminoalkyl (das selbst durch (C1-6)-Alkyl N-substituiert sein kann), Aryl (das selbst durch Halogen oder (C1-6)-Alkoxy substituiert sein kann), Arylsulfonylamino, (C1-6)-Alkylsulfonyloxy, Hydroxyiminomethyl, (2-Pyrrolidon-1-yl)methyl, (2-Piperidon-1-yl)methyl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, (C3-8)-Cycloalkylcarbonylaminoalkyl, Ureido, Ureido(C1-6)-alkyl, Succinimido, (Succinimido-1-yl)-(C1-6)-alkyl, Amido, Carbamoyl, Carbamoyl-(C1-6)-alkyl (welches selbst durch (C1-6)-Alkyl, Cycloalkyl, (C1-6)-Hydroxyalkyl, (C1-6)-Dihydroxyalkyl, Carbamoyl-(C1-6)-alkylcarbamoylalkyl, Di-(C1-6)-alkylaminoalkyl, Cyano-(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxyalkyl oder halogeniertes (C1-6)-Alkyl N-substituiert sein kann), Thiocarbamoyl-(C1-6)-alkyl (das durch -(C1-6)-Alkyl N-substituiert sein kann), Formyl, aromatisches Acyl, Heteroarylcarbonyl, halogeniertes (C1-6)-Alkyl, (2-Imidazolidinon-1-yl)methyl, (2,4-Imidazolidindion-3-yl)methyl, (2-Oxazolidon-3-yl)methyl, (Glutarimido-1-yl)methyl, Heteroarylhydroxyalkyl, Cyano-(C1-6)-alkyl, 1-Hydroxy-(C3-8)-cycloalkyl, (2,4-Thiazolidindion-3-yl)methyl, 4-Piperidylmethyl, Heteroarylacyl, Pyrrolidinylcarbonyl-(C1-6)-alkyl, Aminosulfonylalkyl, Carboxy-(C1-6)-alkyl oder (C1-6)-Alkylamidoalkyl; oder alternativ können R1 und R2 zusammen einen Alizyklus, Heterozyklus oder Alkylendioxy bilden; R3 bedeutet Wasserstoff, Halogeno, (C1-6)-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Formyl, Aralkyloxy, Hydroxy-(C1-6)-alkoxy, Sulfamoyl oder Sulfamoyl-(C1-6)-alkyl; R4 bedeutet Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl oder Aralkyloxyalkyl; R5 bedeutet (C1-6)-Alkyl, (C2-7)-Acyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, aromatisches Acyl oder eine Gruppe der folgenden Formel: -Q1-(CH2)s-Q2-R6 worin Q1 und Q2 beide Einfachbindungen sind, oder eines eine Einfachbindung ist während das andere Sauerstoff, Carbonyl, eine durch -NHCO-dargestellte Gruppe, eine durch -NHSO2- dargestellte Gruppe oder eine durch >CH-R7 dargestellte Gruppe ist (worin R7 Hydroxy, (C1-6)-Alkyl oder Halogen bedeutet): s bedeutet 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6; und R6 bedeutet Aryl, das mit Halogen oder (C1-6)-Alkoxy substituiert sein kann, Heteroaryl, wobei dieses Heteroaryl unter Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl ausgewählt wird, Benzoheteroaryl, 1,4-Benzodioxanyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzothiazolyl oder Cyano; n bedeutet 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; m bedeutet 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6; und p bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 3.
Verwendung des unter (b) in Anspruch 1 oder in Anspruch 8 definierten 1,4-substituierten cyclischen Aminderivats, oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, Verbessern und Vorbeugen von Krankheiten, gegen die Serotonin-Antagonismus wirksam ist.
Verwendung des unter (b) in Anspruch 1 oder in Anspruch 8 definierten 1,4-substituierten cyclischen Aminderivats, oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, Verbessern und Vorbeugen der spastischen Lähmung.
Verwendung des unter (b) in Anspruch 1 oder in Anspruch 8 definierten 1,4-substituierten cyclischen Aminderivats, oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments, das muskelentspannend wirkt.
Verfahren zur Herstellung eines 1,4-substituierten cyclischen Aminderivats (III) gemäß Anspruch 1, welches umfaßt: das Entfernen, soweit erforderlich, einer Schutzgruppe von einem 1,4-substituierten cyclischen Aminderivat (IX) der folgenden Formel:
Figure 06200001
worin die durch ----- dargestellte Bindung und R1, R2, R3 und R4 jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind und Pr.G Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, und dann das Umsetzen desselben mit L-R5 (worin R5 wie in Anspruch 1 definiert ist und L eine Abgangsgruppe bedeutet).
Verfahren zur Herstellung eines 1,4-substituierten cyclischen Aminderivats (III) gemäß Anspruch 1, welches umfaßt: das Umsetzen eines miteinander verbundenen cyclischen Amins (VII) mit der folgenden Formel:
Figure 06210001
worin die durch ----- dargestellte Bindung und R1, R2 und R3 jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem cyclischen Keton (VIII) der folgenden Formel:
Figure 06210002
worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist und Pr.G Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, in der Gegenwart eines Reduktionsmittels, um auf diese Weise ein 1,4-substituiertes cyclisches Aminderivat (IX) zu erhalten, wie es in Anspruch 12 definiert ist, das Entfernen, soweit erforderlich, der Schutzgruppe davon und ferner das Umsetzen desselben mit L-R5 (worin R5 wie in Anspruch 1 definiert ist und L eine Abgangsgruppe bedeutet).
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