ES2230681T3 - Derivados de aminas ciclicas 1,4-sustituidas. - Google Patents

Derivados de aminas ciclicas 1,4-sustituidas.

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ES2230681T3 ES98911137T ES98911137T ES2230681T3 ES 2230681 T3 ES2230681 T3 ES 2230681T3 ES 98911137 T ES98911137 T ES 98911137T ES 98911137 T ES98911137 T ES 98911137T ES 2230681 T3 ES2230681 T3 ES 2230681T3
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Keiko Takahashi
Teiji Kimura
Atsushi Sasaki
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Tadashi Okabe
Makoto Komatsu
Manabu Matsunaga
Atsuhiko Kubota
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Abstract

La invención se refiere a un nuevo derivado de la amina cíclica 1,4-sustituida, representada por la fórmula siguiente, o a una sal farmacéuticamente aceptable de esta: (en la que A, B, C, D, T, Y y Z representan cada una metino o N; R{sup,1}, R{sup,2}, R{sup,3}, R{sup,4}y R{sup,5} representan cada una un sustituyente; n representa 0 o 1 entero entre 1 a 3; m representa o0 o un entero entre 1 a 6, y p representa un entero entre 1 y 3). Los compuestos son antagonistas de la serotonina y se emplean clínicamente como medicamentos, en particular para tratamiento, mejora y prevención de la parálisis espástica o como relajante muscular central y para mejorar la miotonía.

Description

Derivados de aminas cíclicas 1,4-sustituidas.
Antecedentes de la invención Campo de invención
Esta invención se refiere a un medicamento clínicamente útil que antagoniza a la serotonina, en particular, para tratar, mejorar y prevenir la parálisis espástica o a relajantes musculares centrales para mejorar la miotonía.
La miotonía, que limita seriamente la vida diaria, se induce por cualquiera de varios factores o por una combinación de los mismos, por ejemplo, por los síndromes cervico-omo-branquiales que acompañan a la rigidez o dolor en el cuello, hombro, brazo, músculos esqueléticos lumbares y dorsales, debido a una postura anormal, fatiga, cambios en el esqueleto asociados con el envejecimiento etc., periartritis de hombro que acompaña a una inflamación en los tejidos que constituyen la articulación del hombro debido a cambios en dicha articulación producidos por un traumatismo, etc., y parálisis espástica donde el tono acelerado del músculo de la extremidad impide los movimientos voluntarios.
En particular, la parálisis espástica es una enfermedad en la que está afectado el tono del músculo de las extremidades y que va acompañada de rigidez, dificultad para caminar, etc. y, de esta manera, limita seriamente la vida diaria.
Descripción de la técnica anterior
Ha sido una práctica tratar estas enfermedades principalmente con el uso de medicamentos. En el momento actual, a los pacientes con estas enfermedades se les administran relajantes musculares centrales o relajantes musculares periféricos.
Los ejemplos particulares de los relajantes musculares centrales usados incluyen hidrocloruro de Tolperisona, Baclofen, hidrocloruro de Tizanidina, Clorzoxazona y Diazepam.
Por otra parte, los ejemplos particulares de los relajantes musculares periféricos usados incluyen cloruro de suxametonio, bromuro de Pancuronio y dantroleno sódico.
Los relajantes musculares centrales actúan selectivamente sobre el sistema nervioso central para relajar los músculos. Por lo tanto, es de esperar que esa acción sobre el centro superior presente un efecto relajante muscular más potente. Sin embargo, al mismo tiempo surgen problemas que incluyen síntomas extrapiramidales y manifestaciones neurológicas tales como somnolencia, inactividad y atonía. Particularmente, hasta ahora no se conoce ningún medicamento capaz de conseguir un buen equilibrio entre la acción principal y los efectos secundarios.
El diazepam, que es intrínsecamente un tranquilizante menor, es eficaz contra enfermedades en las que están implicados síntomas mentales tales como ansiedad, tensión y depresión. Sin embargo, su efecto es demasiado potente para mejorar una simple miotonía. Con el uso del diazepam, por lo tanto, puede aliviarse una parálisis espástica, pero surgen algunos problemas tales como somnolencia.
Por otra parte, el cloruro de suxametonio y el bromuro de Pancuronio, que son relajantes musculares periféricos, se comercializan exclusivamente en forma de inyecciones, lo cual dificulta su administración crónica.
El dantroleno sódico se procesa en inyecciones y preparaciones para uso oral y tiene un efecto relajante muscular relativamente potente. Sin embargo, tiene los problemas de que sólo tiene un pequeño margen de seguridad y frecuentemente induce atonía muscular. Por consiguiente, a las personas que no son especialistas médicos les resulta difícil administrar esta medicina.
Como se ha descrito anteriormente, hasta ahora no se conoce ningún medicamento para tratar y mejorar la miotonía en parálisis espásticas, etc., que sea clínicamente útil y que tenga una alta seguridad.
El documento EP 0 470 039 A2 se refiere a derivados de 3-arilindol y 3-arilindazol que son eficaces contra trastornos del SNC y contra la enfermedad de Parkinson.
El documento WO 95/33721 describe 4-aril-1-(indanmetil, dihidrobenzofuranmetil o dihidrobenzotiofenmetil)piperidinas, tetrahidropiridinas o piperazinas que son útiles en el tratamiento de trastornos psíquicos y neurológicos.
El documento 92/10192 describe derivados de indano que pueden usarse en el tratamiento de la depresión, trastornos del sueño, síntomas negativos de la esquizofrenia, efectos secundarios extrapiramidales causados por el tratamiento con neurolépticos clásicos y migraña.
La materia objeto del documento WO 97/06155 son derivados de 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-etil]-4-(naftalen-1-il)piperazina y su uso en la terapia de la depresión, trastornos del sueño, estados de pánico, obsesiones compulsivas, abuso de alcohol, esquizofrenia, síndromes extrapiramidales crónicos inducidos por neurolépticos, trastornos sexuales, trastornos en la ingesta de alimentos, trastornos vasculares y cardiovasculares así como migraña e hipertensión.
El documento WO 97/47601 se refiere a compuestos heterocíclicos condensados y a su uso medicinal para el tratamiento de las alucinaciones y delirios de la fase aguda de la esquizofrenia y de síntomas negativos tales como letargo emocional, abulia y autismo.
El documento EP 0 466 585 A1 describe derivados de piperidina, tetrahidropiridina y pirrolidina y su aplicación para reducir la presión sanguínea (hipertensión), para tratar la migraña y en el tratamiento de la depresión, ansiedad, esquizofrenia, estrés y alivio del dolor.
El documento 98/28293 pertenece a la técnica anterior en el sentido del Art. 54(3) EPC y se refiere a derivados de indano o dihidroindol.
El documento WO 97/34895 se refiere a N-7 heterociclil pirrolo[2,3-D]piridinas y a su uso en el tratamiento de enfermedades óseas.
El documento US 5 665 719 describe benzoxazinona y benzopirimidinona piperidinilo como antagonistas tocolíticos del receptor de oxitocina y su uso en terapia obstétrica y ginecológica.
E. Sasakura et al., Synthetic Communications, 1988, Vol. 18(3), 265-273 se refiere a la síntesis sencilla de 1-(azacicloalquil)indoles usando la orto-\alpha-cloroacetilación exclusiva de N-(azacicloalquil)anilinas. Como intermedios y compuestos diana se describen, entre otros, los siguientes compuestos:
1
donde R^{1a} es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor o metoxi, R^{5a} es metilo o etoxicarbonilo;
2
donde R^{5a} se define como en el caso del compuesto anterior.
Sumario de la invención
En estas circunstancias, los presentes inventores han realizado estudios exhaustivos para crear medicamentos para tratar, mejorar y prevenir la parálisis espástica o relajantes musculares centrales que tengan un efecto potente para mejorar la miotonía manteniendo al mismo tiempo una alta seguridad, y recientemente han prestado atención a compuestos que antagonizan la serotonina. Como resultado, han descubierto satisfactoriamente que un nuevo derivado de amina cíclica 1,4-sustituido representado por la siguiente fórmula o una sal farmacológicamente aceptable del mismo tiene un excelente efecto relajante muscular central y una alta seguridad y, de esta manera, hace que sea posible solucionar los problemas anteriores, completando de esta manera la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención pretende proporcionar medicamentos nuevos clínicamente útiles que tengan un buen equilibrio entre una acción principal y los efectos secundarios y hace que sea posible solucionar el problema con el que se enfrentaba la técnica anterior que consistía en que los fármacos que actuaban sobre el centro superior presentaban un efecto relajante muscular más potente pero al mismo tiempo tenían algunos problemas incluyendo síntomas extrapiramidales y manifestaciones neurológicas tales como somnolencia, inactividad y debilidad.
Debido al efecto anti-serotonina, es de esperar que el derivado de amina cíclica 1,4-sustituido (I) de la presente invención además sea útil en la prevención, tratamiento y mejora de la depresión, trastornos emocionales, esquizofrenia, alteraciones del sueño, ansiedad, lesiones en la médula espinal, trombosis, hipertensión, alteraciones en el sistema circulatorio cerebral, alteraciones del sistema circulatorio periférico, adicción a drogas, etc.
El derivado de amina cíclica 1,4-sustituido (III) de acuerdo con la presente invención se representa por la siguiente fórmula:
derivado de amina cíclica 1,4-disustituido seleccionado entre:
a) los compuestos de la siguiente fórmula o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos:
3
en la que el enlace de la fórmula \longquimic es un enlace sencillo o doble;
Cada uno de R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes entre sí y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilsulfonilaminoalquilo (C_{1-6}), alquilsulfonilaminoalquilo (C_{1-6}) halogenado, 2-pirrolidinon-1-ilo, 1-hidroxi-1-(metoxipiridil)metilo, metoxipiridilcarbonilo, 1,3-propanosultum-2-ilo, hidroxipiperidilcarbonil-alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilamidoalquilo (C_{1-6}), alquilamidoalquilo (C_{1-6}) halogenado, alquilamidoalquilo (C_{1-6}) dihalogenado, heteroarilamido-alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilamidoalquilo (C_{1-6}), amino (que puede estar sustituido con alquilo (C_{1-6}) o arilo que a su vez puede estar sustituido con halógeno o alcoxi (C_{1-6})), nitro, alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), acilo (C_{2-7}), alcoxi (C_{1-6})-alcoxi (C_{1-6}), ciano, alquilsulfonilo (C_{1-6}), sulfonilamido, hidroxi-alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alcoxi (C_{1-6}), alcoxicarbonilamino (C_{1-6}), alquilsulfonilamino (C_{1-6}), N-alquilalquilsulfonilamino (C_{1-6}), acilamino-(C_{2-6}), amino-alquilo (C_{1-6}) (que puede estar N-sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-6}) o alquilsulfonilo (C_{1-6})), acilaminoalquilo (C_{2-7}) (que puede estar N-sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-6})), arilo (que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi (C_{1-6})), arilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi (C_{1-6}), hidroxiiminometilo, (2-pirrolidon-1-il)metilo, (2-piperidon-1-il)metilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilcarbonilaminoalquilo (C_{3-8}), ureido, ureido-alquilo (C_{1-6}), succinimido, (succinimido-1-il)-alquilo (C_{1-6}), amido, carbamoílo, carbamoil-alquilo (C_{1-6}) (que puede estar N-sustituido con alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo, hidroxialquilo (C_{1-6}), dihidroxialquilo (C_{1-6}), carbamoil-alquilcarbamoilalquilo (C_{1-6}), di-alquilaminoalquilo (C_{1-6}), ciano-alquilo (C_{1-6}), alcoxialquilo (C_{1-6}) o alquilo (C_{1-6}) halogenado), tiocarbamoil-alquilo (C_{1-6}) (que puede estar N-sustituido con alquilo (C_{1-6})), formilo, acilo aromático, heteroarilcarbonilo, alquilo (C_{1-6}) halogenado, (2-imidazolidinon-1-il)metilo, (2,4-imidazolidinadinon-3-il)metilo, (2-oxazolidon-3-il)metilo, (glutarimido-1-il)metilo, heteroarilhidroxialquilo, ciano-alquilo (C_{1-6}), 1-hidroxi-cicloalquilo (C_{3-8}), (2,4-tiazolidinadion-3-il) metilo, 4-piperidilmetilo, heteroarilacilo, pirrolidinilcarbonil-alquilo (C_{1-6}), aminosulfonilalquilo, carboxialquilo (C_{1-6}) o alquilamidoalquilo (C_{1-6}); o, como alternativa, R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un aliciclo, heterociclo o alquilenodioxi;
R^{3} representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1-6}), alcoxi-(C_{1-6}), formilo, aralquiloxi, hidroxi-alcoxi-(C_{1-6}), sulfamoílo o sulfamoil-alquilo (C_{1-6});
R^{4} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), alcoxialquilo (C_{1-6}), ariloxialquilo o aralquiloxialquilo;
R^{5} representa alquilo (C_{1-6}), acilo (C_{2-7}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), acilo aromático o un grupo representado por la siguiente fórmula:
-Q^{1}-(CH_{2})_{s}-Q^{2}-R^{6}
donde tanto Q^{1} como Q^{2} son enlaces sencillos o uno de ellos es un enlace sencillo mientras que el otro representa oxígeno, carbonilo, un grupo representado por -NHCO-, un grupo representado por -NHSO_{2}- o un grupo representado por >CH-R^{7} (donde R^{7} representa hidroxi, alquilo (C_{1-6}) o halógeno):
s representa 0 o un número entero de 1 a 6; y
R^{6} representa arilo que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi-(C_{1-6}), heteroarilo, seleccionándose dicho heteroarilo entre piridilo, pirazinilo, pirimidilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, furilo, tienilo o tiazolilo, benzoheteroarilo, 1,4-benzodioxanilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotiazolilo o ciano];
n representa 0 o un número entero de 1 a 3;
m representa 0 o un número entero de 1 a 6; y
p representa un número entero de 1 a 3.}
con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos (1-1) y (1-2):
4
en los que R^{1a} es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor o metoxi y R^{5a} es metilo o etoxicarbonilo; o
(b) el derivado de amina cíclica 1,4-sustituido seleccionado entre cualquiera de los siguientes compuestos o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos
(20) 1-[1-(4-hidroxifenetil)piperidin-4-il]indolina,
(21) 1-[1-(4-cianofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(22) 1-[1-(3-hidroximetilfenetil)piperidin-4-il]-indolina,
(23) 1-[1-(4-hidroximetilfenetil)piperidin-4-il]-indolina,
(24) 1-{1-[4-(2-hidroxietil)fenetil]piperidin-4-il}-indolina,
(25) 1-{4-[(1-hidroxietil)fenetil]piperidin-4-il}-indolina,
(26) 1-{1-[4-(2-hidroxietoxi)fenetil]piperidin-4-il}-indolina,
(27) 1-[1-(4-trifluorometilfenetil)piperidin-4-il]-indolina,
(28) 1-[1-(4-metanosulfonilfenetil)piperidin-4-il]-indolina,
(29) 1-[1-(4-nitrofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(30) 1-[1-(4-aminofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(31) 1-[1-(4-metilsulfonilaminofenetil)piperidin-4-il]indolina y 1-{1-[4-bis(metilsulfonil)aminofenetil] piperidin-4-il}indolina,
(32) 1-[1-(4-acetamidofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(33) 1-[1-(4-etilaminofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(34) 1-[1-(4-hidroxiiminometilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(35) 1-[1-(4-aminometilfenetil)piperidin-4-il]-indolina,
(36) 1-[1-(4-acetamidometilfenetil)piperidin-4-il]-indolina,
(37) 1-[1-(4-cloroacetamidometilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(38) 1-[1-(4-metanosulfonilaminometilfenetil)-piperidin-4-il]indolina,
(39) 1-[1-(4-propionilaminometilfenetil)piperidin-4-il]-3-metilindolina,
(40) 1-[1-(4-carbamoilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(41) 1-[1-(4-N-isopropilcarbamoilmetilfenetil)-piperidin-4-il]indolina,
(42) 1-[1-(4-sulfamoilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(43) 1-{3-[(2-hidroxietoxi)fenetil]piperidin-4-il}indolina,
(44) 1-{1-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenetil]piperidin-4-il-indolina},
(45) 1-{1-[3,4-di(hidroximetil)fenetil]piperidin-4-il}indolina,
(52) 1-{1-[2-(2-metoxi-5-piridil)etil]piperidin-4-il}-indolina,
(53) 1-{1-[2-(3-metoxipiridin-5-il)etil]piperidin-4-il}indolina,
(54) 1-{1-[2-(2-cianopiridin-5-il)etil)piperidin-4-il}-indolina,
(55) 1-{1-[2-(2-hidroximetilpiridin-5-il)etil]-piperidin-4-il}indolina,
(56) 1-{1-[2-(3-hidroximetilpiridin-5-il)etil)-piperidin-4-il}indolina,
(57) 1-[1-(2,6-difluoro-3-piridiletil)piperidin-4-il]indolina,
(61) 1-[1-(4-metil-5-tiazoliletil)piperidin-4-il]indolina,
(64) 1-[1-(5-metoxi-2-tienil)etilpiperidin-4-il]indolina,
(65) 1-[1-(2-metoxi-5-tiazolil)etilpiperidin-4-il]indolina,
(66) 1-[1-(2-ciano-5-tiazolil)etilpiperidin-4-il]indolina,
(68) 1-{1-[2-(4-bromopirazol-1-il)etil]piperidin-4-il}indolina,
(70) 1-{1-[3-(4-hidroximetilfenoxi)propil]piperidin-4-il}indolina,
(71) 1-{1-[3-(4-hidroxietilfenoxi)propil]piperidin-4-il}indolina,
(74) 1-[1-(ftalimido-1-il)etilpiperidin-4-il]indolina,
(84) 1-[1-etil-3-(4-fluorofenoximetil)piperidin-4-il]indolina,
(85) 1-[1-etil-3-(4-fluorobenciloximetil)piperidin-4-il]indolina,
(86) 1-[1-etil-3-(4-fluorobenciloximetil)piperidin-4-il]indolina,
(119) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(4-fluorobencenosulfonilamino)-indolina,
(155) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(tetrametilenocarbamoilmetil)indolina,
(163) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N-metilacetamidometilindolina,
(164) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-(N-metilsulfamoilmetil)indolina,
(168) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]indolina,
(169) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]indolina,
(170) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]indolina,
(173) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-metilpirrol-2-il)indolina,
(184) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-3-il)metil]-indolina,
(185) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-[1-(2-metoxipiridin-3-il)metil]indolina,
(186) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-6-il)metil]-indolina,
(187) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(2-metoxipiridin-6-il)metil]indolina,
(188) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-5-il)metil]-indolina,
(189) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(2-metoxipiridin-5-il)metil]indolina,
(190) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-piridon-5-il)metil]-indolina,
(191) 1-(1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-dimetilaminopiridin-5-il)metil]indolina,
(192) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-cloropiridin-5-il)metil]-indolina,
(215) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-3-(4-metoxibencil)indolina,
(230) 1-[1-(4-sulfamoilfenetil)piperidin-4-il]-6-metoxiindolina,
(235) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminotiazolo[5,4-f]indolina,
(236) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-7-hidroxi-(4a,7a)-ciclopentanoindolina y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-4-hidroxi-(3b,6a)-ciclopentanoindolina,
(237) 1-(1-metilpiperidin-4-il)-6-(4-fluorobencenosulfonilamino)indolina,
(238) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-6-(4-fluorobencenosulfonilamino)indolina,
(242) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(4-metoxibencil)-indolina,
(243) 1-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-3-(4-metoxibencil)indolina,
(244) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorobencil)indolina,
(246) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(3-metoxifenetil)-indolina,
(247) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(3-fluorofenetil)-indolina,
(287) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-metilpirrol-2-il)indol,
(288) 1-[1-(4-acetamidometilfenetil)piperidin-4-il]-indol,
(293) 3,3-dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina,
(298) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(tetrametilenocarbamoilmetil)indol,
(302) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(4-hidroxipiperidin-1-ilcarbonilmetil)-indol,
(304) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,3-dihidroxipropan-2-il)carbamoil-metilindol,
(312) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamoilmetil-indol,
(313) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-[2-(morfolin-4-il)etil]carbamoilmetil-indol,
(314) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(piridin-4-il)metilcarbamoilmetilindol,
(315) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[2-(piridin-2-il)etil]carbamoilmetilindol,
(326) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-(1,3-propanosultam-2-il)metilindol,
(332) 1-[1-(2,6-difluoro-3-piridiletil)piperidin-4-il]indol,
(338) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(N-metilsulfamoilmetil)indol,
(340) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,2-dihidroxipropan-3-il)carbamoil-metilindol,
(341) 1-(1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(piridin-2-il)metilcarbamoilmetilindol,
(343) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-acetilpiperidin-4-il)metilcarbamoil-etilindol,
(345) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-etilpiperidin-4-il)metilcarbamoil-metilindol,
(346) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-hidroxietil)carbamoilmetilindol,
(347) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)carbamoil-metilindol,
(359) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N-metilacetamidometilindol,
(371) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-3-hidroxiimino-6-acetamidometilindol,
(375) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(N,N-dimetilaminoacetamido)metil-indol,
(376) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(piperidin-1-il)acetamido]metilindol,
(378) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-N,N-dimetilaminopropionil)amino-metilindol,
(379) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[3-(piperidin-1-il)propionilamino)]-metilindol,
(384) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metoxicarbonilaminometilindol,
(385) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N,N-dimetilaminocarbonilamino-metilindol,
(387) 3-ciano-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol,
(388) 1-{4-[(1-hidroxietil)fenetil]piperidin-4-il}-6-acetamidometilindol,
(394) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-metiltioureido)metilindol,
(395) 3,3-dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidoindolina,
(396) 2,2-dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metoxiindolina, y
(397) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-metilureido)metilindol.
Descripción detallada de la invención
El término "halógeno" como se usa en la definición anterior particularmente se refiere cloro, flúor, bromo y yodo.
La expresión "amino opcionalmente sustituido" particularmente se refiere a amino opcionalmente sustituido con alquilo inferior o arilo opcionalmente sustituido.
El término "alquilo inferior" se refiere a alquilo e C_{1-6} incluye metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El término "alcoxi C_{1-6}" se refiere a aquellos que constan del alquilo C_{1-6} anterior con un oxígeno unido al mismo, tales como metoxi, etoxi y propoxi. El término "acilo inferior" se refiere a aquellos que constan del alquilo C_{1-6} y un carbonilo unido al mismo, tales como acetilo, propionilo y butirilo. El término "alcoxialcoxi C_{1-6}" particularmente se refiere al alcoxi C_{1-6} anterior sustituido adicionalmente con alcoxi C_{1-6}, tales como metoximetoxi, metoxietoxi y metoxipropoxi. El término "alquilsulfonilo C_{1-6}" particularmente se refiere al alquilo C_{1-6} anterior unido a sulfonilo (-SO_{2}-), tales como metanosulfonilo y etanosulfonilo. El término "sulfonilamido" se refiere a los representados por la fórmula (-SO_{2 \ N}H_{2}). El término "hidroxialquilo C_{1-6}" particularmente se refiere al alquilo C_{1-6} anterior sustituido con uno o más grupos hidroxi, tales como hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo. El término "alquilsulfonilamino C_{1-6}" particularmente se refiere al alquilo C_{1-6} anterior unido a sulfonilamino (SO_{2 \ N}<) tal como metanosulfonilamino, etanosulfonilamino y N-metilmetanosulfonilamino. El término "acilamino C_{2-6}" particularmente se refiere a amino unido a ácidos grasos inferiores (C_{2-6}), tales como acetamido, propionamido y butirilamido.
El término "acilaminoalquilo C_{2-7}opcionalmente N-sustituido" particularmente se refiere al acilo C_{2-7} anterior unido a un amino-alquilo inferior, tales como acetamidometilo, acetamidoetilo, propionamidometilo y butirilamidometilo que pueden estar adicionalmente N-sustituidos con alquilo C_{1-6}, etc.
La expresión "arilsulfonilamino opcionalmente sustituido" particularmente se refiere a arilo unido a sulfonilamino (-SO_{2 \ N}H-), tales como bencenosulfonilamino y toluenosulfonilamino. El término "alquilsulfoniloxi C_{1-6}" particularmente se refiere al alquilo C_{1-6} anterior unido a sulfoniloxi (-SO_{3}-). El término "aminoalquilo"particularmente se refiere amino unido a un alquilo inferior C_{1-6} que puede estar adicionalmente N-sustituido con alquilo C_{1-6} o alquilsulfonilo C_{1-6}.
La expresión "arilo opcionalmente sustituido " particularmente se refiere a fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, etc. Los sustituyentes son un halógeno o alquiloxi C_{1-6} y preferiblemente son flúor, cloro y metoxi. Y se pueden usar varios sustituyentes que sean iguales o diferentes entre sí. El término "heteroarilo" particularmente se refiere a piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo, pirimidilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, etc. El término "aralquilo" particularmente se refiere a bencilo, fenetilo, fenilpropilo, etc. El término "heteroarilalquilo" particularmente se refiere a piridilmetilo, piridiletilo, piraziletilo, piridonametilo, pirrolidonametilo, pirrolilmetilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, tiazolilmetilo, etc. El término "cicloalquilcarbonilaminoalquilo" se refiere a carbonilaminoalquilo unido a cicloalquilo C_{3-8}.
El término "carbamoil-alquilo C_{1-6}" particularmente se refiere, por ejemplo, a carbamoilmetilo (H_{2 \ N}COCH_{2}-) opcionalmente N-sustituido con alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, hidroxilalquilo C_{1-6}, dihidroxialquiloC_{1-6}, carbamoilalquilcarbamoilalquilo C_{1-6}, dialquilaminoalquilo C_{1-6}, cianoalquilo inferior, alcoxialquilo o alquilo C_{1-6} halogenado en la posición 1 ó 2. El término "tiocarbamoil-alquilo C_{2-6}" particularmente se refiere, por ejemplo, a tiocarbamoilmetilo (H_{2 \ N}CSCH_{2}-). El mismo puede estar N-sustituido con alquilo C_{1-6}.
El término "heteroarilcarbonilo" particularmente se refiere a piridilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, etc. El término " alquilo C_{1-6}halogenado" se refiere a alquilo C_{1-6} sustituido con halógeno, tales como clorometilo, fluorometilo, fluoroetilo, etc.
El término "heteroarilhidroxialquilo" particularmente se refiere a piridilhidroximetilo, tiazolilhidroximetilo, pirimidilhidroximetilo, pirrolilhidroximetilo, etc.
Más particularmente, los derivados de amina cíclica 1,4-disustituidos (I) de la presenta invención se ejemplifican por los siguientes compuestos, aunque la presente invención no se limita a los mismos:
(1) 1-[1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)indolina,
(2) 1-[1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il] indolina,
(3) 1-(1-fenetilpiperidin-4-il)indolina,
(4) 1-[1-(4-bromofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(5) 1-[1-(3-clorofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(6) 1-(1-(4-clorofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(7) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(8) 1-[1-(3-fluorofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(9) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(10) 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(11) 1-[1-(3,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(12) 1-(1-(3,5-difluorofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(13) 1-[1-(4-fluorofenilpropil)piperidin-4-il]indolina,
(14) 1-{1-[2-(4-fluorofenil)propil]piperidin-4-il}indolina,
(15) 1-[1-(4-fluorofenilbutil)piperidin-4-il]indolina,
(16) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]metilindolina,
(17) 1-{2-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]etil}indolina,
(18) 1-[1-(4-metoxifenetil)piperidin-4-il]indolina,
(19) 1-[1-(3-metoxifenetil)piperidin-4-il]indolina,
(20) 1-[1-(4-hidroxifenetil)piperidin-4-il]indolina,
(21) 1-[1-(4-cianofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(22) 1-[1-(3-hidroximetilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(23) 1-[1-(4-hidroximetilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(24) 1-{1-[4-(2-hidroxietil)fenetil]piperidin-4-il}indolina,
(25) 1-{1-[4-(1 hidroxietil)fenetil)piperidin-4-il}indolina,
(26) 1-{1-[4-(2-hidroxietoxi)fenetil]piperidin-4-il}indolina,
(27) 1-[1-(4-trifluorometilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(28) 1-[1-(4-metanosulfonilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(29) 1-[1-(4-nitrofenetil)piperidin-4-il}indolina,
(30) 1-[1-(4-aminofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(31) 1-[1-(4-metilsulfonilaminofenetil)piperidin-4-il]indolina y 1-{1-[4-bis(metilsulfonil)-aminofenetil]piperidin-4-il}indolina,
(32) 1-[1-(4-acetamidofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(33) 1-[1-(4-etilaminofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(34) 1-[1-(4-hidroxiiminometilfenetil)piperidin-4-il)indolina,
(35) 1-[1-(4-aminometilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(36) 1-[1-(4-acetamidometilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(37) 1-[1-(4-cloroacetamidometilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(38) 1-[1-(4-metanosulfonilaminometilfenetil)-piperidin-4-il]indolina,
(39) 1-[1-(4-propionilaminometilfenetil)piperidin-4-il]-3-metilindolina,
(40) 1-[1-(4-carbamoilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(41) 1-[1-(4-N-isopropilcarbamoilmetilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(42) 1-[1-(4-sulfamoilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(43) 1-{1-[3-(2-hidroxietoxi)fenetil]piperidin-4-il}indolina,
(44) 1-{1-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenetil]piperidin-4-il}indolina,
(45) 1-{1-[3,4-di(hidroximetil)fenetil]piperidin-4-il}indolina,
(46) 1-(1-[3,4-(metilenodioxi)fenetil]piperidin-4-il)indolina,
(47) 1-{l-[2-(4-clorofenilsulfonilamino)etil]-piperidin-4-il}indolina,
(48) 1-{1-[2-(4-metoxifenilsulfonilamino)etil]-piperidin-4-il}indolina,
(49) 1-{1-[2-(4-piridil)etil]piperidin-4-il}indolina,
(50) 1-{1-[2-(2-piridil)etil]piperidin-4-il}indolina,
(51) 1-{1-[2-(3-piridil)etil]piperidin-4-il}indolina,
(52) 1-{1-[2-(2-metoxi-5-piridil)etil]piperidin-4-il}indolina,
(53) 1-{1-[2-(3-metoxipiridin-5-il)etil]piperidin-4-il}indolina,
(54) 1-{1-[2-(2-cianopiridin-5-il)etil)piperidin-4-il}indolina,
(55) 1-{1-[2-(2-hidroximetilpiridin-5-il)etil]-piperidin-4-il]indolina,
(56) 1-{1-[2-(3-hidroximetilpiridin-5-il)etil]-piperidin-4-il}indolina,
(57) 1-[1-(2,6-difluoro-3-piridiletil)piperidin-4-il]indolina,
(58) 1-{1-[2-(2-tienil)etil]piperidin-4-il}indolina,
(59) 1-{1-[2-(3-tienil)etil]piperidin-4-il}indolina,
(60) 1-[1-(2-tiazoliletil)piperidin-4-il]indolina,
(61) 1-[1-(4-metil-5-tiazoliletil)piperidin-4-il] indolina,
(62) 1-{l-[(indol-3-il)etil]piperidin-4-il}indolina,
(63) 1-{1-[2-(6-benzotiazolil)etil]piperidin-4-il}indolina,
(64) 1-[1-(5-metoxi-2-tienil)etilpiperidin-4-il]indolina,
(65) 1-[1-(2-metoxi-5-tiazolil)etilpiperidin-4-il]indolina,
(66) 1-[1-(2-ciano-5-tiazolil)etilpiperidin-4-il]indolina,
(67) 1-(1-piraziniletilpiperidin-4-il)indolina,
(68) 1-{1-[2-(4-bromopirazol-1-il)etil]piperidin-4-il}indolina,
(69) 1-{1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]piperidin-4-il}indolina,
(70) 1-{1-[3-(4-hidroximetilfenoxi)propil]piperidin-4-il}indolina,
(71) 1-{1-[3-(4-hidroxietilfenoxi)propil]piperidin-4-il}indolina,
(72) 1-{1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]piperidin-4-il}indolina,
(73) 1-{1-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxibutil]piperidin-4-il}indolina,
(74) 1-[1-(ftalimido-1-il)etilpiperidin-4-il]indolina,
(75) 1-[1-(4-fluorobenzamido)etilpiperidin-4-il]indolina,
(76) 1-{1-[1-(3,4-dimetoxifenil)propan-2-il]piperidin-4-il}indolina,
(77) 1-{1-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]piperidin-4-il}indolina,
(78) 1-{1-[3-(3,4-metilenodioxifenoxi)propil]piperidin-4-il}indolina,
(79) 1-[1-(4-fluorofenetil)-3-metilpiperidin-4-il)indolina,
(80) 1-(1-bencil-3-hidroximetilpiperidin-4-il)indolina,
(81) 1-[1-(4-fluorofenetil)-3-hidroximetilpiperidin-4-il]indolina,
(82) 1-[1-(4-fluorofenetil)-3-hidroximetilpiperidin-4-il]indolina,
(84) 1-[1-etil-3-(4-fluorofenoximetil)piperidin-4-il]indolina,
(85) 1-[1-etil-3-(4-fluorobenciloximetil)piperidin-4-il]indolina,
(86) 1-[1-etil-3-(4-fluorobenciloximetil)piperidin-4-il]indolina,
(87) 1-(1-acetilpiperidin-4-il)indolin-7-carbaldehído,
(88) 1-[1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina,
(89) 1-[1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-hidroximetilindolina,
(90) 1-[1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina,
(91) 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-bromoindolina,
(92) 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-fluoroindolina,
(93) 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-formilindolina,
(94) 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-hidroxiiminometilindolina,
(95) 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-aminometilindolina,
(96) 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-acetamidometilindolina,
(97) 1-[1-(4-metoxifenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina,
(98) 1-[1-(4-clorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina,
(99) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-5-metoxiindolina,
(100) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina,
(101) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina,
(102) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cloroindolina,
(103) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-fluoroindolina,
(104) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxiindolina,
(105) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-4-metoxiindolina,
(106) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metoxiindolina,
(107) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-7-metoxiindolina,
(108) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6,7-dimetoxiindolina,
(109) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-nitroindolina,
(110) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminoindolina,
(111) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metilaminoindolina,
(112) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-etilaminoindolina,
(113) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-isopropilaminoindolina,
(114) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-dimetilaminoindolina,
(115) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidoindolina,
(116) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metanosulfonilaminoindolina,
(117) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-etanosulfonilaminoindolina,
(118) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-propanosulfonilaminoindolina,
(119) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(4-fluorobencenosulfonilamino)indolina,
(120) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(N-metilmetanesulfonilamino)indolina,
(121) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxietoxiindolina,
(122) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metanosulfoniloxiindolina,
(123) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-7-hidroxietoxiindolina,
(124) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cianoindolina,
(125) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carbamoilindolina,
(126) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-pirrolilcarbonil)indolina,
(127) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetilindolina,
(128) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metanosulfonilindolina,
(129) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-tiocarbamoilmetilindolina,
(130) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina,
(131) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxiiminometilindolina,
(132) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina,
(133) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina,
(134) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina,
(135) 1-[1-(3-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina,
(136) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroximetilindolina,
(137) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxietil)indolina,
(138) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxipropil)indolina,
(139) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxi-1-metiletil)indolina,
(140) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxiciclobutil)indolina,
(141) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxiciclopentil)indolina,
(142) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-clorometilindolina,
(143) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-fluorometilindolina,
(144) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-fluoroetil)indolina,
(145) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cianometilindolina,
(146) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina,
(147) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carbamoilmetilindolina,
(148) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(metilcarbamoilmetil)indolina,
(149) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(etilcarbamoilmetil)indolina,
(150) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(n-propilcarbamoilmetil)indolina,
(151) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(isopropilcarbamoilmetil)indolina,
(152) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(isobutilcarbamoilmetil)indolina,
(153) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(t-butilcarbamoilmetil)indolina,
(154) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(ciclopropilcarbamoilmetil)indolina,
(155) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(tetrametilenocarbamoilmetil)indolina,
(156) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-propionilaminometilindolina,
(157) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(n-butiril)aminometilindolina,
(158) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-isobutirilaminometilindolina,
(159) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-ciclopropanocarboxamidometilindolina,
(160) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metilsulfonilaminometilindolina,
(161) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-ureidometilindolina,
(162) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N-metilaminometilindolina,
(163) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N-metilacetamidometilindolina,
(164) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(N-metilsulfamoilmetil)indolina,
(165) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-acetamidoetil)indolina,
(166) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidoetilindolina,
(167) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(piperidin-4-il)metil]indolina,
(168) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]indolina,
(169) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]indolina,
(170) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]indolina,
(171) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-piridil)indolina,
(172) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-tiazolil)indolina,
(173) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-metilpirrol-2-il)indolina,
(174) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-piridil)metil]indolina,
(175) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(2-piridil)metil]indolina,
(176) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(3-piridil)metil]indolina,
(177) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(3-piridil)metil]indolina,
(178) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxi-4-piridilmetil)indolina,
(179) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(4-piridilmetil)indolina,
(180) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-piridilcarbonil)indolina,
(181) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-piridil)etil]indolina,
(182) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(2-piridil)etil]indolina,
(183) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-piridilcarbonil)indolina,
(184) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-3-il)metil]indolina,
(185) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(2-metoxipiridin-3-il)metil]indolina,
(186) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-6-il)metil]indolina,
(187) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-metoxipiridin-6-il)metil]indolina,
(188) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-5-il)metil]indolina,
(189) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(2-metoxipiridin-5-il)metil]indolina,
(190) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-piridon-5-il)metil]indolina,
(191) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-dimetilaminopiridin-5-il)metil]-indolina,
(192) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-cloropiridin-5-il)metil]indolina,
(193) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(2-tiazolil)-1-hidroximetil]indolina,
(194) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-tiazolilcarbonil)indolina,
(195) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(4-tiazolil)-1-hidroximetil]indolina,
(196) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(5-tiazolil)-1-hidroximetil]indolina,
(197) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(pirimidin-2-il)metil]indolina,
(198) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(pirimidin-5-il)metil]indolina,
(199) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-pirrolil)metil]indolina,
(200) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N,N-dimetilaminometilindolina,
(201) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)indolina,
(202) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-pirrolidon-1-il)metilindolina,
(203) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-piperidon-1-il)metilindolina,
(204) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(succinimido-1-il)metilindolina,
(205) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(glutarimido-1-il)metilindolina,
(206) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-imidazolidonil)metilindolina,
(207) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2,4-imidazolidinadion-3-il)metilindolina,
(208) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-oxazolidon-3-il)metilindolina,
(209) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2,4-tiazolidinadion-3-il)metilindolina,
(210) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(pirrol-1-il)metilindolina,
(211) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(imidazol-1-il)metilindolina,
(212) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,2,3-triazol-1-il)metilindolina y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,2,3-triazol-2-il)metilindolina,
(213) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,2,4-triazol-2-il)metilindolina,
(214) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-tiazolil)metilindolina,
(215) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-3-(4-metoxibencil)indolina,
(216) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-3-metilindolina,
(217) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-5-cloro-6-aminoindolina,
(218) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-5-cloro-6-metanosulfonilaminoindolina,
(219) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-5-cloro-6-metoxiindolina,
(220) 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminoindolina,
(221) 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metanosulfonilaminoindolina,
(222) 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidoindolina,
(223) 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina,
(224) 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina,
(225) 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carbamoilmetilindolina,
(226) 1-{1-[3-(4-fluorofenil)propil]piperidin-4-il}-6-acetamidometilindolina,
(227) 1-{1-[4-(4-fluorofenil)butil]piperidin-4-il}-6-acetamidometilindolina,
(228) 1-[1-(4-metoxifenetil)piperidin-4-il]-6-metoxiindolina,
(229) 1-[1-(4-metoxifenetil)piperidin-4-il]-6-fluoroindolina,
(230) 1-[1-(4-sulfamoilfenetil)piperidin-4-il]-6-metoxiindolina,
(231) 1-[1-(4-fluorofenoxipropil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina,
(232) 1-[1-(4-fluorofenoxipropil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina,
(233) 1-{1-[2-(6-benzotiazolil)etil]piperidin-4-il}-6-metoxiindolina,
(234) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]tiazolo[5,4-f]indolina,
(235) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminotiazolo[5,4-f]indolina,
(236) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-7-hidroxi-(4a,7a)-ciclohexanoindolina y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-4-hidroxi-(3b,6a)-ciclohexanoindolina,
(237) 1-(1-metilpiperidin-4-il)-6-(4-fluorobencenosulfonilamino)indolina,
(238) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-6-(4-fluorobencenosulfonilamino)indolina,
(239) 1-(1-etilpiperidinil)-4-(4-fluorofenil)indolina,
(240) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-indolina,
(241) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(4-metoxifenil)-indolina,
(242) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(4-metoxibencil)-indolina,
(243) 1-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-3-(4-metoxibencil)indolina,
(244) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorobencil)-indolina,
(245) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(3-piridilmetil)-indolina,
(246) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(3-metoxifenetil)-indolina,
(247) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(3-fluorofenetil)-indolina,
(284) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-5,6-metilenodioxiindolina,
(285) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol,
(286) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-(N-isopropilcarbamoilmetil)indol,
(287) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-metilpirrol-2-il)indol,
(288) 1-[1-(4-acetamidometilfenetil)piperidin-4-il]indol,
(289) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cianoindol,
(290) 1-[1-(4-fluorofenetil)-3-metilpiperidin-4-il]indol,
(293) 3,3-dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina,
(294) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(etilcarbamoilmetil)indol,
(295) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[N-(ciclopropilcarbamoil)metil]indol,
(296) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(N-(isobutilcarbamoil)metil]indol,
(297) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(n-propilcarbamoilmetil)indol,
(298) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(tetrametilenocarbamoilmetil)indol,
(299) 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carbamoilmetilindol,
(300) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-hidroxietil)carbamoilmetilindol,
(301) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-dimetilcarbamoilmetilindol,
(302) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonilmetilindol,
(303) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[bis(2-hidroxietil)carbamoilmetil]indol,
(304) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,3-dihidroxipropan-2-il)carbamoilmetilindol,
(305) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carbamoilmetilindol,
(306) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(carbamoilmetil)carbamoilmetilindol,
(307) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-dimetilaminoetil)carbamoilmetilindol,
(308) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cianometilcarbamoilmetilindol,
(309) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-metoxietil)carbamoilmetilindol,
(310) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-fluoroetil)carbamoilmetilindol,
(311) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[2-(etilcarbamoil)etil]indol,
(312) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamoilmetilindol,
(313) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[2-(morfolin-4-il)etil]carbamoilmetilindol,
(314) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(piridin-4-il)metilcarbamoilmetilindol,
(315) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[2-(piridin-2-il)etil]carbamoilmetilindol,
(316) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metilcarbamoilmetilindol,
(317) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-metoxipiridin-5-il)carbonilindol,
(318) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(2-metoxipiridin-5-il)hidroximetil]indol,
(319) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxipropil)indol,
(320) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxi-1-metiletil)indolina,
(321) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-hidroxipropil)indol,
(322) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metanosulfonamidometilindol,
(323) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-isopropilsulfonamidometilindol,
(324) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-n-propilsulfonamidometilindol,
(325) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-(3-cloropropil)sulfonamidometilindol,
(326) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,3-propanosultam-2-il)metilindol,
(327) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-propionilaminometilindol,
(328) 3-cloro-1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol,
(329) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(4-hidroxibutiroilamidometil)indol,
(330) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxietoxiindol,
(331) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metanosulfonilindol,
(332) 1-[1-(2,6-difluoro-3-piridiletil)piperidin-4-il]indol,
(333) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-fluoroindol,
(334) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]tiazol-[5,4-f]indol,
(335) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(N-metilmetanesulfonilamino)indol,
(336) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metanosulfoniloxiindol,
(337) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carbamoilindol,
(338) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(N-metilsulfamoilmetil)indol,
(339) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidoindol,
(340) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,2-dihidroxipropan-3-il)carbamoilmetilindol,
(341) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(piridin-2-il)metilcarbamoilmetilindol,
(342) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metilcarbamoilmetilindol,
(343) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-acetilpiperidin-4-il)metilcarbamoilmetilindol,
(344) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-etilcarbamoilmetilindol,
(345) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-etilpiperidin-4-il)metilcarbamoilmetilindol,
(346) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-hidroxietil)carbamoilmetilindol,
(347) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,3-dioxolan-2-il)metilcarbamoilmetilindol,
(348) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol,
(349) 1-[1-(4-clorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol,
(350) 1-[1-(3-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol,
(351) 1-[1-(4-metoxifenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol,
(352) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol,
(353) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2,4-imidazolidinadion-3-il)metilindol,
(354) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-isobutirilaminometilindol,
(355) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-imidazolidonil)metilindol,
(356) 1-{1-[4-(4-fluorofenil)butil]piperidin-4-il}-6-acetamidometilindol,
(357) 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol,
(358) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-pirrolidon-1-il)metilindol,
(359) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N-metilacetamidometilindol,
(360) 1-{1-[3-(4-fluorofenil)propil]piperidin-4-il}-6-acetamidometilindol,
(361) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N-metilaminometilindol,
(362) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(n-butiril)aminometilindol,
(363) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-ciclopropanocarboxamidometilindol,
(364) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxiacetamidometilindol,
(365) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-difluoroacetamidometilindol,
(366) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-fluoroacetamidometilindol,
(367) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-cloropropionilamino)metilindol,
(368) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-imidazocarbonilaminometilindol,
(369) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-hidroxipropionilamino)metilindol,
(370) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-3-formil-6-acetamidometilindol,
(371) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-3-hidroxiimino-6-acetamidometilindol,
(372) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-3-hidroximetil-6-acetamidometilindol,
(373) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cloroacetamidometilindol,
(374) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoacetamidometilindol,
(375) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(N,N-dimetilaminoacetamido)metilindol,
(376) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(piperidin-1-il)acetamido]metilindol,
(377) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-bromopropionilamino)metilindol,
(378) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-N,N-dimetilaminopropionil)aminometilindol,
(379) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(piperidin-1-il)propionilamino]metilindol,
(380) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-propionilaminometilindol,
(381) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-fluoroacetamidometilindol,
(382) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-hidroxipropionilamino)metilindol,
(383) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-hidroxiacetamidometilindol,
(384) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metoxicarbonilaminometilindol,
(385) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N,N-dimetilaminocarbonilaminometilindol,
(386) 1-{1-[2-(3-piridil)etil]piperidin-4-il}-6-acetamidometilindol,
(387) 3-ciano-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol,
(388) 1-{4-[(1-hidroxietil)fenetil]piperidin-4-il}-6-acetamidometilindol,
(389) 1-[1-(4-bromofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol,
(390) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindol,
(391) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroximetilindol,
(392) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxietil)indol,
(393) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-ureidometilindol,
(394) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-metilureido)metilindol,
(395) 3,3-dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidoindolina,
(396) 2,2-dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metoxiindolina y
(397) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-metilureido)metilindol.
Aunque algunos de los derivados de amina cíclica 1,3-disustituidos de la presente invención existen en forma de isómeros ópticos o isómeros geométricos, pudiéndose usar sin restricción cualquiera de estos isómeros ópticos o una mezcla de los mismos en la presente invención. De forma análoga, puede emplearse sin restricción cualquier isómero geométrico o una mezcla de los mismos en la presente invención. En el caso de cristales polimórficos, se puede usar sin restricción cualquiera de las formas cristalinas o una mezcla de las mismas. Además, se puede hacer uso de anhídridos e hidratos.
Las sales farmacológicamente aceptables para usar en la presente invención pueden ser sales arbitrarias de los derivados de amina cíclica 1,4-disustituidos de la presente invención sin restricción particular. Los ejemplos de las mismas incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruros, sulfatos, nitratos, hidrobromuros, hidroyoduros, percloratos y fosfatos, sales de adición de ácidos orgánicos tales como oxalatos, maleatos, fumaratos y succinatos, sales de adición de ácido sulfónico tales como metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos y canforsulfonatos, y sales de adición de aminoácidos. Entre todas, se prefiere el uso de hidrocloruros y oxalatos de los mismos.
El derivado de amina cíclica 1,4-disustituido (III) de acuerdo con la presente invención se representa por la siguiente fórmula:
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el enlace representado por la siguiente fórmula:
\longquimic
y cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente.
Además, el derivado de amina cíclica 1,4-disustituido (IV) de la presente invención se representa por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el enlace representado con la siguiente fórmula:
\longquimic
y cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, Q^{1},Q^{2} y s son como se han definido anteriormente.
Después, el derivado de amina cíclica 1,4-disustituido (V) de acuerdo con la presente invención se representa por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y s es como se ha definido anteriormente.
Finalmente, el derivado de amina cíclica 1,4-sustituido de acuerdo con la presente invención se representa por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y s es como se ha definido anteriormente.
Entre los derivados de amina cíclica 1,4-sustituidos (III) a (VI) de acuerdo con la presente invención, son particularmente preferibles desde el punto de vista de los efectos farmacológicos o de seguridad, por ejemplo, los siguientes:
(1) 1-[1-(4-acetamidometilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(2) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carbamoilindolina,
(3) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metanosulfonilindolina,
(4) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina,
(5) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxietil)indolina,
(6) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(n-propilcarbamoilmetil)indolina,
(7) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(isopropilcarbamoilmetil)indolina,
(8) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-ureidometilindolina,
(9) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-N-metilacetamidometilindolina,
(10) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(4-tiazolil)-1-hidroximetil]indolina, y
(11) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol.
Cada uno de los compuestos de la presente invención es un compuesto muy seguro con un valor de LD_{50} extremadamente alto.
Aunque en los documentos W096/23784, JP-A 8-512.299 (WO95/01976), W097/06155, etc., se describen compuestos que tienen una estructura principal de indolina o indano, estos compuestos son completamente distintos en la estructura de los derivados de amina cíclica 1,4-sustituidos (III) a (VI) de la presente invención.
La presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad en la que es eficaz el antagonismo de la serotonina, mediante la administración de una dosis farmacológicamente eficaz del compuesto indicado o de sales farmacológicamente aceptables del mismo a una persona, y el uso del compuesto indicado o de sales farmacológicamente aceptables del mismo para tratar la enfermedad en la que es eficaz el antagonismo de la serotonina.
La presente invención incluye el siguiente modo:
derivados de amina cíclica 1,4-sustituidos representados por la fórmula (III) en la que m es de 1 a 6, seleccionados entre los siguientes compuestos
(16) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]metilindolina,
(17) 1-{2-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]etil}indolina, y
(243) 1-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-3-(4-metoxibencil)indolina
o sales farmacológicamente aceptables de los mismos.
Los derivados de amina cíclica 1,4-disustituidos de la presente invención pueden producirse, por ejemplo, mediante los siguientes procesos, aunque la presente invención no se limita a los mismos.
Primer proceso
En este caso, los compuestos finales pueden sintetizarse de acuerdo con el método convencional de aminación reductora, por ejemplo, el descrito en "Shin Jikken Kagaku Koza 14-III", p. 1380 (Maruzen Co., Ltd.), haciendo reaccionar una amina cíclica condensada (VII) con una cetona cíclica (VIII) en presencia de un agente reductor dando de ese modo un derivado de amina cíclica 1,4-disustituido (IX), retirando el grupo protector del mismo si es necesario e introduciendo después un sustituyente R^{5} en el mismo. Esta reacción se representa con la siguiente fórmula de reacción química:
10
11
[en la que el enlace representado con la siguiente fórmula:
\longquimic
representa un enlace sencillo o doble;
cada uno de A, B, C, D, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n y p son como se han definido anteriormente; Pr.G representa hidrógeno o un grupo protector; y L representa un grupo saliente tal como hidroxi, halógeno o metanosulfoniloxi].
También es posible modificar químicamente los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} para sintetizar de esta forma análogos de los derivados de amina cíclica 1,4-disustituidos.
El agente reductor para usar en esta etapa puede ser uno arbitrario, siempre que se emplee habitualmente en N-alquilación reductora. Los ejemplos preferibles del mismo incluyen triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico e hidruro de litio y aluminio.
Segundo proceso
Un método alternativo a (1) para sintetizar, en particular, derivados de amina cíclica 1,4-disustituidos (I) en los que n = 0 comprende tratar la amina (XI) sucesivamente con cloruro de oxalilo y cloruro de aluminio para dar una dicetona (XII), reducir ésta para dar un derivado indol (XIII), retirar el grupo protector de éste si es necesario e introducir después un sustituyente R^{5} en el mismo para dar un derivado indol (XIV) y reducir el mismo para dar un derivado indolina (XV). Esta reacción se representa con la siguiente fórmula de reacción química:
12
[en la que el enlace representado con la siguiente fórmula:
\longquimic
y cada uno de A, D, C, D, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, p, Pr.G y L son como se han definido anteriormente.]
Tercer proceso
Los derivados indol (XIV) no sólo pueden obtenerse con el método (2) anterior sino también oxidando los derivados indolina (XV) de una forma convencional. Aunque el reactivo y catalizador a usar en tal caso no están particularmente limitados, es preferible usar dióxido de manganeso activado.
13
Entre los derivados de amina cíclica 1,4-disustituidos (I) de acuerdo con la presente invención, pueden producirse compuestos que tienen estructuras distintas de las definidas en los casos anteriores (1) a (3) por los mismos métodos que se describirán en los Ejemplos posteriores de este documento.
Para producir los derivados de amina cíclica 1,4-disustituidos de la presente invención, los derivados de amina cíclica 1,4-sustituidos (XX) representados con la siguiente fórmula son compuestos nuevos que son útiles como intermedios en la producción de derivados de amina cíclica 1,4-disustituidos (I) a (VI) que presentan antagonismo de serotonina y que son clínicamente útiles como medicamentos para tratar, mejorar y prevenir, en particular, parálisis espástica, o como relajantes musculares centrales para mejorar la miotonía:
14
en la que el enlace representado con la siguiente fórmula:
\longquimic
y cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente, siempre que se excluya el caso en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos hidrógeno.
De forma más particular, los derivados de amina cíclica 4-sustituidos (XX) se ejemplifican con los siguientes compuestos, aunque la invención no se limita a los mismos:
(1) 1-(piperidin-4-il)-6-fluoroindolina,
(2) 1-(piperidin-4-il)-6-bromoindolina,
(3) 1-(piperidin-4-il)-6-nitroindolina,
(4) 1-(piperidin-4-il)-6-metoxiindolina,
(5) 1-(piperidin-4-il)-6-acetamidometilindolina,
(6) 1-(piperidin-4-il)-6-fluoroindol,
(7) 1-(piperidin-4-il)-6-bromoindol,
(8) 1-(piperidin-4-il)-6-nitroindol,
(9) 1-(piperidin-4-il)-6-metoxiindol, y
(10) 1-(piperidin-4-il)-6-acetamidometilindol.
Los ejemplos de las formas de dosificación de los compuestos de la presente invención incluyen preparaciones orales tales como polvos, gránulos finos, gránulos, comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas, preparaciones externas tales como pomadas, parches y supositorios, e inyecciones. Estas preparaciones pueden producirse por los métodos convencionales con el uso de vehículos farmacéuticos empleados habitualmente en la técnica.
Particularmente, las preparaciones orales pueden producirse mezclando el derivado de amina cíclica 1,4-disustituido o una sal farmacológicamente aceptable del mismo con cargas, opcionalmente junto con aglutinantes, agentes disgregantes, agentes lubricantes, agentes colorantes, correctivos, etc. y después procesando las mezclas resultantes para dar polvos, gránulos finos, gránulos, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, etc., por métodos convencionales.
Como cargas, se puede hacer uso, por ejemplo, de lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio. Como aglutinantes, se puede hacer uso, por ejemplo, de alcohol polivinílico, éter polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, polímeros de bloque de polipropilenglicol/polioxietileno y meglumina. Como agentes disgregantes, se puede hacer uso, por ejemplo, de almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato cálcico, hidrogenocarbonato sódico, citrato cálcico, dextrina, pectina y carboximetilcelulosa cálcica. Como agentes lubricantes, se puede hacer uso, por ejemplo, de estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice y aceites vegetales hidrogenados. Como agentes colorantes, se puede hacer uso de los autorizados como aditivos farmacéuticos. Como correctivos, se puede hacer uso, por ejemplo, de polvo de cacao, menta, polvo aromático, aceite de menta, borneol y corteza de canela en polvo. No es necesario decir que estos comprimidos y gránulos pueden recubrirse de manera apropiada con azúcar, etc., si es necesario.
Las inyecciones se producen mezclando el derivado de amina cíclica 1,4-sustituido o una sal farmacológicamente aceptable del mismo con agentes reguladores del pH, redisolventes, agentes de tonicidad, etc., opcionalmente junto con adyuvantes de disolución, estabilizantes, etc., y procesando las mezclas resultantes para dar preparaciones por los métodos convencionales.
Pueden producirse preparaciones externas por los métodos convencionales sin restricción. Como bases, por lo tanto, se puede hacer uso de diversos materiales usados habitualmente en fármacos, cuasi-fármacos, cosméticos, etc.
Los ejemplos particulares de los materiales base incluyen aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites de ésteres, ceras, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceites de silicona, tensioactivos, fosfolípidos, alcoholes, alcoholes polihidroxílicos, polímeros solubles en agua, minerales de arcilla y agua purificada. Si es necesario, es posible añadir también agentes reguladores del pH, antioxidantes, agentes quelantes, antisépticos, fungicidas, agentes colorantes, perfumes, etc., aunque los materiales que pueden usarse como base en las preparaciones externas de la presente invención no se limitan a los mismos. Se es necesario, también es posible añadir otros ingredientes que pueden inducir la diferenciación, aceleradores del flujo sanguíneo, bactericidas, agentes antiinflamatorios, activadores celulares, vitaminas, aminoácidos, humectantes, agentes queratolíticos, etc. Los materiales anteriores pueden añadirse en cantidades tales que proporcionen las concentraciones empleadas habitualmente en la producción de preparaciones externas.
La dosis clínica del derivado de amina cíclica 1,4-sustituido de la presente invención o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo no está restringida, sino que varía dependiendo de los síntomas, gravedad, edad, complicaciones, etc. Además, la dosis varía dependiendo del tipo de sal, vía de administración, etc. En general, estos compuestos se administran a un adulto en una dosis de 0,01 a 1000 mg, preferiblemente de 0,1 a 500 mg y aún más preferiblemente de 0,5 a 100 mg al día, por vía oral, intravenosa, como supositorios o por vía percutánea.
Después se proporcionarán los resultados de un ensayo de unión de los compuestos de la presente invención a los receptores de serotonina 1A y serotonina 2 para ilustrar los efectos de la presente invención. Además, se proporcionarán los resultados de un ensayo de unión de estos compuestos a un receptor de adrenalina \alpha1 para ilustrar la seguridad de los mismos.
En las siguientes publicaciones, por ejemplo, se indica que los compuestos que antagonizan a la serotonina se pueden usar como medicamentos para tratar, mejorar y prevenir la parálisis espástica o como relajantes musculares centrales para mejorar la miotonía:
(1) Saishin Igaku Jiten, 3ª impresión de la 1ª edición, p. 809 "SEROTONIN", Iyaku Shuppan
(2) Stedman's Medical Dictionary, 24ª edición, p. 1227 "serotonin", Williams & Wilkins
(3) Shinkei Shinpo, 37(3), 459-467, 1993.
(4) Iyaku Journal, 30(8), 2030-2068, 1994.
(5) DN & P, 5(8), 453-460, 1992.
(6) Annals of Neurology, 30(4), 533-541, 1991.
Los compuestos con poca capacidad de unirse a un receptor de adrenalina \alpha1 son medicinas que apenas afectarían a la presión sanguínea en la hipotensión ortostática, etc., y tienen una mayor seguridad.
Efecto de la invención (1) Ensayo de unión a receptores de serotonina 1A, serotonina 2 y adrenalina \alpha1
Método
Reactivo
En este ensayo se emplearon los siguientes reactivos.
1) Binoxalato de serotonina (binoxalato 5-HT, fabricado por Sigma Chemical Co.).
2) Maleato de metisergida (fabricado por RBI).
Como compuestos marcados con radioisótopos, se hizo uso de los siguientes reactivos (fabricado por NEN).
3) [^{3}H] 8-Hidroxi-dipropilaminotetralina (8-OH-DPAT).
4) [^{3}H] hidrocloruro de Ketanserina
5) [^{3}H] Prazosin.
Estos compuestos y compuestos de ensayo, cuando eran insolubles en agua, se disolvieron en etanol y después se diluyeron con agua destilada para proporcionar una concentración de etanol de 10%. El maleato de metisergida se disolvió en agua destilada antes del uso.
Animal
Se hizo uso de ratas SD de 6 a 8 semanas de edad.
Preparación de la fuente de receptor
Las ratas se sacrificaron por decapitación para extirpar el cerebro. Se separaron el hipocampo y el córtex y se emplearon en los ensayos de unión al receptor de serotonina 1A y al receptor de serotonina 2, respectivamente.
El hipocampo se mezcló con unas cantidad 50 veces mayor (en peso húmedo) de solución de sacarosa 0,32 M, mientras que el córtex se mezcló con una cantidad 10 veces mayor de la misma solución. Cada mezcla se homogeneizó usando un homogeneizador de vidrio de Teflon y se centrifugó a 1.000 xg durante 10 minutos. El sobrenadante obtenido de esta forma se centrifugó adicionalmente a 20.000 x g durante 20 minutos. El precipitado obtenido se re-suspendió en una cantidad 50 veces mayor (con respecto al peso inicial; en el caso del hipocampo) o 10 veces mayor (en el caso del córtex) de hidrocloruro de Tris 50 mM (pH 7,4) y se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de centrifugar a 20.000 g x g durante 20 minutos, el precipitado obtenido se suspendió adicionalmente y se centrifugó dos veces de la misma forma. El precipitado obtenido de esta manera se suspendió en una cantidad 100 veces mayor (con respecto al peso inicial en húmedo; en el caso del hipocampo) o 20 veces mayor (en el caso del córtex) de solución de hidrocloruro de Tris 50 mM (pH 7,4) para proporcionar una fracción de receptor. Esta fracción de receptor se almacenó a -80ºC hasta su uso.
Ensayo de unión a [^{3}H] 8-hidroxi-dipropilaminotetralina
A la fracción de receptor del hipocampo se le añadió un compuesto de ensayo y [^{3}H] 8-hidroxi-dipropilaminotetralina a una concentración 0,5 nM y la mezcla resultante se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se filtró a través de un filtro de vidrio con el uso de un recolector de células. Después de lavar el filtro de vidrio con hidrocloruro de Tris 50 mM (pH 7,4), se midió la radiactividad del receptor con un contador de centelleo líquido. La unión detectada en presencia de binoxalato de serotonina 10 \muM se denominó unión no específica.
Ensayo de Unión a [^{3}H] ketanserina
A la fracción de receptor del córtex cerebral se le añadió un compuesto de ensayo y [^{3}H] ketanserina a una concentración 0,3 nM y la mezcla resultante se incubó a 37ºC durante 15 minutos. Después, se filtró a través de un filtro de vidrio con el uso de un recolector de células. Después de lavar el filtro de vidrio con hidrocloruro de Tris 50 mM (pH 7,4), se midió la radiactividad del receptor con un contador de centelleo líquido. La unión detectada en presencia de metisergida 1 \muM se denominó unión no específica.
La CI_{50} se calculó con el método próbit, mientras que la Ki se determinó de acuerdo con la siguiente fórmula:
Ki = CI_{50}/(1 + c/Kd)
donde la c representa la concentración del compuesto marcado con radioisótopos y Kd representa la constante de disociación del compuesto marcado con radioisótopos con respecto al receptor determinada por análisis de Scatchard.
Ensayo de unión a [^{3}H] prazosin
A la fracción de receptor del córtex cerebral se le añadió un compuesto de ensayo y [^{3}H] prazosin a una concentración aproximadamente 0,2 nM y la mezcla resultante se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después, se filtró a través de un filtro de vidrio con el uso de un recolector de células. Después de lavar el filtro de vidrio con hidrocloruro de Tris 50 mM (pH 7,4), se midió la radiactividad del receptor con un contador de centelleo líquido. La unión detectada en presencia de fentolamina 10 \muM se denominó unión no específica.
Las siguientes tablas muestran las capacidades de los ejemplos típicos de los compuestos de la presente invención para unirse a los receptores de serotonina 1A y serotonina 2, donde el número de cada compuesto corresponde al número del Ejemplo. Además, se hizo una comparación con hidrocloruro de ciproheptadina (Nº de Registro CAS: 969-33-5) e hidrocloruro de ciclobenzaprina (Nº de Registro CAS: 6202-23-9) que se emplearon como controles positivos con efectos anti-serotonina.
TABLA 1
15
TABLA 2
16
TABLA 3
17
TABLA 4
18
TABLA 5
19
TABLA 5 (continuación)
20
TABLA 5 (continuación)
21
Posteriormente, se evaluó la capacidad de ciertos ejemplos típicos de los compuestos de la presente invención para unirse al receptor de adrenalina \alpha1 por el método de ensayo descrito anteriormente. La siguiente tabla muestra los resultados, correspondiendo el número de cada compuesto al número de Ejemplo.
También se hizo una comparación con el Co. Nº 5, como ejemplo típico de los compuestos conocidos con antagonismo de serotonina, descrito en la Tabla 2 del documento W096/23784 y que tiene la siguiente fórmula química. Este compuesto se produjo de acuerdo con el método descrito en el documento W096/23784 (véase el Ejemplo de Referencia 1 proporcionado más adelante en este documento).
22
TABLA 6
23
TABLA 6 (continuación)
24
TABLA 6 (continuación)
25
Las Tablas 1 a 6 indican que los derivados de amina cíclica 1,4-sustituidos de la presente invención son útiles como medicamentos con antagonismo de serotonina y tienen utilidad clínica y una alta seguridad, en particular, los que sirven para tratar, mejorar y prevenir la parálisis espástica o como relajantes musculares centrales para mejorar la miotonía.
Además, los compuestos de la presente invención son superiores en seguridad al Co. Nº 5 descrito en el documento WO96/23784 que es un ejemplo típico de compuesto conocido, ya que los compuestos de la presente invención tienen poca capacidad para unirse al receptor de adrenalina \alpha1 y apenas afectan a la presión sanguínea.
(2) Fenómeno de Straub en la cola inducido por morfina en ratones
Usando ratones, se evaluaron ejemplos típicos de los compuestos de la presente invención en relación con el efecto de relajación de la rigidez de acuerdo con el método presentado en Drug Dev. Res., 11:53-57, 1987.
En este ensayo, se hizo uso de ratones macho ddY con una edad de 4 a 5 semanas (SLC, Shizuoka), que se dividieron en grupos, comprendiendo cada uno 8 animales. Además, también se usaron como controles positivos hidrocloruro de ciproheptadina, hidrocloruro de ciclobenzaprina, hidrocloruro de tizanidina (Nº de Registro CAS: 51322-75-9) y baclofen (Nº de Registro CAS: 1134-47-0). Los compuestos de ensayo y los controles positivos se disolvieron en una solución de glucosa al 5% para inyección o se suspendieron en una solución de metilcelulosa al 0,5%. Se disolvió hidrocloruro de morfina en solución salina fisiológica para inyección.
Los compuestos de ensayo a las concentraciones indicadas se administraron per os (p.o.) o por vía intraperitoneal (i.p.) a los ratones, mientras que al grupo de control se le administró medio por vía oral. Quince minutos después de la administración de los compuestos de ensayo, se inyectaron 12,5 mg/kg de hidrocloruro de morfina por vía subcutánea a los animales. Quince, 30 y 45 minutos después de la administración de hidrocloruro de morfina, se observó la hipertonía muscular en la cola y los ratones que mostraron hipertonía muscular se consideraron positivos en la reacción de Straub en la cola.
Se comparó la proporción de ratones que mostraron reacción de Straub en la cola en cada grupo de ensayo con la del grupo de control en cada punto de observación y el resultado se analizó por el método de calibración \chi cuadrado para determinar la dosis mínima eficaz con significado estadístico (p < 0,05).
A continuación se muestran los resultados de la evaluación.
TABLA 7
26
Como demuestra claramente la Tabla 7, los compuestos de la presente invención tienen excelentes efectos para la relajación de la rigidez in vivo.
Para ilustrar adicionalmente la presente invención con mayor detalle, se proporcionarán los siguientes Ejemplos de Producción y Ejemplos. Sin embargo, no hace falta decir que la presente invención no se limita a los mismos.
Ejemplos de producción
Ejemplo de producción 1
Síntesis de bromuro de 4-fluorofenetilo 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron trifenilfosfina (222 g) y N-bromosuccinimida (151 g) a una solución de alcohol de 4-fluorofenetilo (100 g) en cloruro de metileno (1 l) con refrigeración en hielo, seguido de agitación durante 1 hora. Después de concentrar la solución resultante a presión reducida, los cristales precipitados se retiraron por filtración y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (133 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 92%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,14 (2H, t, J = 8 Hz), 3,54 (2H, t, J = 8 Hz), 6,98-7,03 (2H, m), 7,15-7,18 (2H, m).
Ejemplo de producción 2
Síntesis de 1-bromo-3-(4-fluorofenil)-propano
28
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (6,8 ml) en etanol (20 ml) con refrigeración en hielo, seguido de agitación durante 15 minutos. Después se añadió ácido 3-(4-fluorofenil)propiónico (2,853 g) a la solución resultante, que se agitó a temperatura ambiente durante 11 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera (una solución acuosa saturada de cloruro sódico), se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida para dar un aceite incoloro (3,456 g). El producto se disolvió en tetrahidrofurano (90 ml) y se añadió a la solución hidruro de litio y aluminio (0,863 g) con refrigeración en hielo. Después de agitar la mezcla durante 1 hora, a ésta se le añadieron agua (0,9 ml), una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico (0,9 ml) y más agua (2,7 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo pálido (2,577 g). Este aceite se trató como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (2,354 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 63,6%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,14 (2H, tt, J = 6,6, 7,0 Hz), 2,76 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,98 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, m).
Ejemplo de producción 3
Síntesis de 1-bromo-4-(4-fluorofenil)-butano (3-1) Ácido 3-(4-fluorofenil)-propil]-1,1-dicarboxílico
29
Se disolvió sodio (0,7 g) en etanol (17,5 ml) y se añadieron a la mezcla malonato de dietilo (9,1 ml) y bromuro de 4-fluorofenetilo (4,1 g). Después, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2,5 horas y se dejó enfriar. Después, se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (10 ml) seguido de la adición al mismo de hidróxido de potasio (10,2 g) disuelto en agua (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 3 horas. Después de dejar enfriar, se acidificó con ácido clorhídrico y se añadió éter dietílico. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (6,938 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,25 (2H, dt, J = 7,6 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,42 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,97 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, m).
(3-2) Ácido 4-(4-fluorofenol)butírico
30
El ácido 3-(4-fluorofenil)propil-1,1-dicarboxílico anterior (6,938 g) se agitó a 180ºC durante 40 minutos para dar el compuesto del título (4,877 g) en forma de un aceite pardo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,94 (2H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,97 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, m).
(3-3) 4-(4-Fluorofenil)butirato de etilo
31
Con refrigeración en hielo, se añadió cloruro de tionilo (6,8 ml) a etanol (20 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 11 horas y se concentró a presión reducida. Después, se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (7,178 g) en forma de un aceite pardo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,34 (3H, dt, J = 2,0, 7,0 Hz), 1,93 (2H, m), 2,31 (2H, dt, J = 0, 7,2 Hz), 2,63 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,12 (2H, dc, J = 2,0, 7,0 Hz), 6,97 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, m).
(3-4) 4-(4-Fluorofenil)butan-1-ol
32
El 4-(4-fluorofenil)butirato de etilo anterior (7,178 g) se disolvió en tetrahidrofurano (120 ml) y después se añadió hidruro de litio y aluminio (1,55 g) con refrigeración en hielo seguido de agitación durante 1 hora. Después de añadir agua (1,5 ml), una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico (1,5 ml) y más agua (4,5 ml), el precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (3,890 g) en forma de un aceite pardo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,58-1,71 (4H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,66 (2H, dt, J = 2,8, 6,4 Hz), 6,96 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, m).
(3-5) 1-Bromo-4-(4-fluorofenil)butano
33
El 4-(4-fluorofenil)butan-1-ol anterior (7,178 g) se trató como en el Ejemplo de Producción 1 anterior para dar el compuesto del título (4,250 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 91,9%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,75 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,97 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, m).
Ejemplo de producción 4
Síntesis de bromuro de 4-bromofenetilo
34
Se trató alcohol de 4-bromofenetilo (1,3 ml) como en el Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del título (2,345 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 88,8%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,12 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,54 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo de producción 5
Síntesis de bromuro de 3-clorofenetilo
35
Se trató alcohol de 3-clorofenetilo (1,0 ml) como en el Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del título (1,417 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 64,6%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,14 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,11 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,45 (2H, m).
Ejemplo de producción 6
Síntesis de bromuro de 4-clorofenetilo
36
Se trató alcohol de 4-clorofenetilo (5 ml) como en el Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del título (2,639 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 32,6%).
(sin RMN)
Ejemplo de producción 7
Síntesis de bromuro de 4-metoxifenetilo
37
Se trató alcohol de 4-metoxifenetilo (0,61 g) como en el Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del título (0,838 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 97,4%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,10 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,80 (3H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de producción 8
Síntesis de alcohol de 4-(2-bromoetil)-bencilo
38
Se disolvió (2-bromoetil)benzaldehído (1,178 g) en etanol (20 ml). Después de añadir borohidruro sódico (0,189 g), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,439 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 40,1%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,02 (1H, s a), 3,16 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo de producción 9
Síntesis de 4-(2-bromoetil)benzaldehído
39
Se disolvió (2-bromoetil)benceno (2,72 ml) en cloruro de metileno (20 ml). Posteriormente, se añadieron sucesivamente gota a gota una solución 1,0 M (40 ml) de tetracloruro de titanio en cloruro de metileno y diclorometil metil éter (2,72 ml) manteniendo la temperatura de reacción a –10ºC o menos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas, la solución de reacción se vertió en hielo, se extrajo con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico otra vez, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (5,408 g) en forma de un aceite pardo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,26 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 10,01 (1H, s).
Ejemplo de producción 10
Síntesis de 4-(2-bromoetil)-benzaldoxima 
\vskip1.000000\baselineskip
40
El 4-(2-bromoetil)benzaldehído anterior (2,72 g) se disolvió en etanol (80 ml). Después de añadir agua (20 ml), hidrocloruro de hidroxilamina (1,53 g) y acetato sódico trihidrato (2,99 g), la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después se dejó enfriar y la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (5,408 g) en forma de un aceite pardo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,18 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,13 (1H, s).
Ejemplo de producción 11
Síntesis de bromuro de 4-cianofenetilo
41
Se trató 4-(2-bromoetil)benzaldoxima (1,0 g) como en el Ejemplo 20 para dar el compuesto del título (0,977 g) en forma de un aceite pardo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de producción 12
Síntesis de bromuro de 4-carbamoilfenetilo
42
El bromuro de 4-cianofenetilo (0,997 g) se disolvió en ácido sulfúrico (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después se vertió en hielo, se añadió éter dietílico y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,619 g) en forma de cristales incoloros (rendimiento: 62,0%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,23 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo de producción 13
Síntesis de N-isopropil-4-(2-bromoetil)fenilacetamida (13-1) N-Isopropil-4-bromofenilacetamida
43
El ácido 4-bromofenilacético (10 g) se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml). Después de añadir N,N-carbonildiimidazol (7,54 g), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió isopropilamina (3,96 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar cristales incoloros (11,3 g) del compuesto del título (rendimiento: 94,8%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,08 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,47 (2H, s), 4,06 (1H, m), 5,17 (1H, s a), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz).
(13-2) N-isopropil-4-vinilfenilacetamida
44
Se disolvieron N-isopropil-4-bromofenilacetamida (1,0 g) y viniltributilestaño (1,4 ml) en tolueno (12 ml). Después de añadir tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,5 g), la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Después se dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo. El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar cristales incoloros (0,578 g) del compuesto del título (rendimiento: 72,8%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,08 (6H, d, J = 6,4 Hz), 3,55 (2H, s), 4,07 (1H, m), 5,21 (1H, s a), 5,28 (1H, dd, J = 0,8, 10,8 Hz), 5,76 (1H, dd, J = 0,8, 17,6 Hz), 6,718 (1H, dd, J = 10,8, 17,6 Hz), 7,21 (2H, J = 8,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,8 Hz).
(13-3) N-Isopropil-4-(2-hidroxietil)fenilacetamida 
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45 
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Se disolvió N-isopropil-4-vinilfenilacetamida (0,378 g) en tetrahidrofurano (4,4 ml). Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota una solución 1,0 M (5,6 ml) de un complejo de borano/tetrahidrofurano en tetrahidrofurano y después la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Después de añadir una solución acuosa 5 N (3 ml) de hidróxido sódico y una solución acuosa al 30% (3 ml) de peróxido de hidrógeno, la mezcla se agitó durante 10 horas. Después se añadieron acetato de etilo y agua y la mezcla se distribuyó entre las dos capas líquidas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo-metanol) para dar cristales incoloros (0,134 g) del compuesto del título (rendimiento: 32,6%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,08 (6H, dd, J = 1,6, 6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,51 (2H, s), 3,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,07 (1H, m), 5,26 (1H, s a), 7,19 (2H, J = 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz).
(13-4) N-isopropil-4-(2-bromoetil)fenilacetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató N-isopropil-4-(2-hidroxietil)fenilacetamida (0,134 g) como en el Ejemplo de Producción 1 para dar cristales incoloros (0,029 g) del compuesto del título (rendimiento: 16,9%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,08 (6H, d, J = 6,4 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,15 (2H, s), 3,57 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,06 (1H, m), 5,20 (1H, s a), 7,21 (4H, s).
\newpage
Ejemplo de producción 14
Síntesis de bromuro de 3-[2-(t-butil)-dimetil-sililoxietoxi]fenetilo
47
[donde TBDMS significa (t-butil)dimetilsililo].
Se trataron alcohol de 3-hidroxifenetilo (1,5 g) y 1-bromo-2-(t-butil)dimetilsililoxietano (3,4 g) como en el Ejemplo 35 para dar un aceite amarillo pálido. Después, este producto se trató como en el Ejemplo de Producción 1 anterior para dar el compuesto del título (1,996 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 55,4%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,11 (6H, s), 0,92 (9H, s), 3,13 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,97 (2H, m), 4,04 (2H, m), 6,78 (3H, m), 7,21 (1H, m).
Ejemplo de producción 15
Síntesis de 1,2-dihidroximetil-4-bromobenceno (15-1) 4-Bromoftalato de dimetilo
48
Se añadió metanol (500 ml) a anhídrido 4-bromoftálico (50,25 g). Además, se añadió ácido clorosulfónico (1 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (39,98 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 66,1%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,90 (3H, s), 3,92 (3H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(14-2) 1,2-Dihidroximetil-4-bromobenceno
49
Se suspendió hidruro de litio y aluminio (8,77 g) en tetrahidrofurano (400 ml) y la suspensión obtenida se agitó con refrigeración en hielo. A la suspensión resultante se le añadió gota a gota una solución de 4-bromoftalato de dimetilo (39,98 g) en tetrahidrofurano (100 ml). Después de agitar durante 30 minutos más, se añadió sucesivamente agua (8,8 ml), una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico (8,8 ml) y más agua (26,4 ml). La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y la materia insoluble se retiró por filtración seguido de concentración a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (13,7 g) en forma de un polvo incoloro (rendimiento: 43,1%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,18 (1H, t a), 3,27 (1H, t a), 4,63-4,65 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz).
\newpage
Ejemplo de producción 16
Síntesis de bromuro de 3,4-di[(t-butil)dimetil-sililoximetil]fenetilo (16-1) Alcohol de 3,4-di[(t-butil)dimetil-sililoximetil]fenetilo
50
Se trató 1,2-dihidroximetil-4-bromobenceno (3,110 g) como se indica en J. Am. Chem. Soc., 6190 (1972) para dar un aceite incoloro (6,000 g). Este producto se disolvió en tetrahidrofurano (56 ml) y se añadió sucesivamente una solución (4,2 ml) de n-butillitio en n-hexano y óxido de etileno (1,36 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78ºC seguido de agitación durante 3 horas. Después de añadir agua y éter dietílico para separar las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,214 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 37,6%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,11 (6H, s), 0,95 (9H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,85 (2H, c, J = 6,4 Hz), 4,72 (2H, s), 4,74 (2H, s), 7,11 (1H, dd, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,6 Hz).
(16-2) Bromuro de 3,4-di-[(t-butil)dimetilsililoximetil]fenetilo
51
Se añadió piridina (0,16 ml) a alcohol de 3,4-dihidroximetilfenetilo (0,41 g) y la mezcla resultante se trató como en el Ejemplo de Producción 1 anterior para dar el compuesto del título (0,421 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 88,9%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,11 (6H, s), 0,95 (9H, s), 3,16 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,71 (2H, s), 4,74 (2H, s), 7,10 (1H, dd, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo de producción 17
Síntesis de bromuro de 3-(t-butil)-dimetilsililoximetil]fenetilo (17-1) Alcohol de 3-(t-butil)-dimetilsililoximetilbencilo
52
Se disolvió 1,3-bencenodimetanol (10 g) en tetrahidrofurano (210 ml). Con refrigeración en hielo, a esto se le añadió hidruro sódico (1,16 g). Después, se añadió gota a gota (t-butil)dimetilclorosilano (4,36 g) disuelto en tetrahidrofurano (40 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de añadir agua, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. Después de añadir acetato de etilo (200 ml) al residuo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,108 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 29,1%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,10 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,57 (1H, s a), 4,70 (2H, s), 4,75 (2H, s), 7,23-7,35 (4H, m).
(17-2) 3-(t-Butil)-dimetilsililoximetilbenzaldehído
53
Se disolvió dimetilsulfóxido (1,43 ml) en cloruro de metileno (31 ml). En una atmósfera de nitrógeno, a esto se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,88 ml) a -78ºC y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Después de añadir sucesivamente alcohol de 3-(t-butil)dimetilsililoximetilbencilo (2,108 g) disuelto en cloruro de metileno (10 ml) y diisopropiletilamina (4,4 ml), la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la solución de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,132 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 100%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,12 (6H, s), 0,95 (9H, s), 4,81 (2H, s), 7,50 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,83 (1H, s), 10,02 (1H, s).
(17-3) 3-(t-butil)-dimetilsililoximetilestireno
54
Se suspendió bromuro de metiltrifenilfosfonio (3,16 g) en tetrahidrofurano (30 ml). Con refrigeración en hielo, a esto se le añadió t-butóxido potásico (0,99 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se enfrió en hielo otra vez seguido de la adición de 3-(t-butil)-dimetilsililoxibenzaldehído (2,132 g) disuelto en tetrahidrofurano (0,88 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de añadir agua y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,930 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 93,0%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,10 (6H, s), 0,95 (9H, s), 4,74 (2H, s), 5,24 (1H, dd, J = 1,2, 11,2 Hz), 5,75 (1H, dd, J = 1,2, 17,6 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 11,2, 17,6 Hz), 7,21 (1H, m), 7,29 (2H, m), 7,38 (1H, s).
(17-4) Alcohol de 3-(t-butil)-dimetilsililoximetilfenetilo
55
Usando una solución 0,5 M de (9-boranobiciclo-[3.3.1]nonano) en tetrahidrofurano, se trató 3-(t-butil)dimetilsililoximetilestireno (0,5 g) como se indica en J. Am. Chem. Soc., 7765 (1974) para dar el compuesto del título (0,494 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 92,2%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,110 (6H, s), 0,95 (9H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,87 (2H, c, J = 6,4 Hz), 4,73 (2H, s), 7,09-7,34 (4H, m).
(17-5) Bromuro de 3-(t-butil)-dimetilsililoximetilfenetilo
56 
\newpage
Se trató alcohol de 3-(t-butil)dimetilsililoximetilfenetilo (0,494 g) como en el Ejemplo de Producción 1 anterior para dar el compuesto del título (0,390 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 63,7%).
Ejemplo de producción 18
Síntesis de bromuro de 4-[2-(t-butil)-dimetilsililoxietil]fenetilo (18-1) 1,4-Difenilendiacetato de dimetilo
57
Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (6,6 ml) a metanol (26 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Después, a ésta se le añadió ácido 1,4-fenilendiacético (5,0 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 35 horas y después se concentró a presión reducida. Después se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,61 (4H, s), 3,69 (6H, s), 7,25 (4H, d, J = 6,4 Hz).
(18-2) 1,4-bencenodietanol
58
Todo el 1,4-fenilendiacetato de dimetilo sintetizado en el Ejemplo de Producción 18-1 se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml). Con refrigeración en hielo, a esto se le añadió hidruro de litio y aluminio (2,44 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se enfrió en hielo y se añadió agua (2,5 ml), una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico (2,5 ml) y más agua (7,5 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (4,555 g) en forma de cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,40 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,85 (4H, t, J = 6,4 Hz), 3,86 (4H, c, J = 6,4 Hz), 7,19 (4H, s).
(18-3) Alcohol de 4-[2-(t-butil)-dimetilsililoxietil]fenetilo
59
Se trató 1,4-bencenodietanol (4,555 g) como en el Ejemplo de Producción 17-1 anterior para dar el compuesto del título (0,869 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 30,1%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,01 (6H, s), 0,91 (9H, s), 2,80 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,79 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,84 (2H, c, J = 6,4 Hz), 7,15 (4H, s).
(18-4) Bromuro de 4-[2-(t-butil)-dimetilsililoxietil]fenetilo
60
Se trató alcohol de 4-[2-(t-butil)dimetilsililoxietil]fenetilo (0,869 g) como en el Ejemplo de Producción 1 anterior para dar el compuesto del título (0,700 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 65,8%).
Ejemplo de producción 19
Síntesis de bromuro de 4-(1-hidroxietil)fenetilo
61
Se disolvió 4-(2-bromoetil)benzaldehído (3,245 g) en tetrahidrofurano (60 ml). Con refrigeración en hielo, a esto se le añadió gota a gota una solución 3 M (4,9 ml) de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas. Después de añadir agua y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,745 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 83,8%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,49 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,81 (1H, s a), 3,16 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,89 (1H, c, J = 6,4 Hz), 7,20 (2H, d), 7,33 (2H, d).
Ejemplo de producción 20
Síntesis de bromuro de 4-metanosulfonil-fenetilo (20-1) 4-(2-t-Butil-dimetilsililoxietil)-1-bromobenceno
62
Una solución de alcohol de 4-bromofenetilo (10 g), imidazol (4,0 g) y cloruro de (t-butil)dimetilsililo (9,0 g) en dimetilformamida (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después la solución de reacción se concentró a presión reducida. Después de añadir agua y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (13,9 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 88%). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,02 (6H, s), 0,89 (9H, s), 2,79 (2H, t, J = 7 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8 Hz).
(20-2) Alcohol de 4-Metanosulfonilfenetilo
63
Una solución 2,5 M (7,6 ml) de (n-butillitio) en hexano se añadió gota a gota a -78ºC a una solución de 4-[2-(t-butil)-dimetilsiloxietil]-1-bromobenceno (5,0 g) en tetrahidrofurano (50 ml) durante 10 min. Después de 10 minutos, a ésta se le añadió una solución saturada de dióxido de azufre en tetrahidrofurano (200 ml) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió dimetilformamida (100 ml) y yoduro de metilo (2,7 g) seguido de agitación a 50ºC durante 6 horas. Después de concentrar a presión reducida, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió tetrahidrofurano y fluoruro de tetrabutilamonio seguido de agitación a 0ºC durante 2 horas. Después de añadir agua y acetato de etilo a la solución de reacción, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/etanol) para dar el compuesto del título (1,9 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 60%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,45 (1H, t, 3=7 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7 Hz), 3,04 (3H, s), 3,92 (2H, c, J = 7 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz).
(20-3) Bromuro de 4-metanosulfonilfenetilo
64
Se trató alcohol de 4-metanosulfonilfenetilo (1,9 g) como en el Ejemplo de Producción 1 anterior para dar el compuesto del título (1,9 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 76%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,05 (3H, s), 3,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo de producción 21
Síntesis de bromuro de 4-sulfamoilfenetilo
65
Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota bromuro de fenetilo (5,0 g) a ácido clorosulfónico (15 ml) seguido de agitación durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo y acetato de etilo y las capas se separaron. Después la capa orgánica se lavó con salmuera. Después a ésta se le añadió amoniaco acuoso (10 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los precipitados cristalinos se lavaron con éter isopropílico y se secaron al aire para dar el compuesto del título (1,4 g) en forma de cristales blancos (rendimiento: 22%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 3,20 (2H, t, J = 7 Hz), 3,31 (2H, s a), 3,77 (2H, t, J = 7 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo de producción 22
Síntesis de 1-bromo-3-(4-fluorofenoxi)propano
66
Una mezcla de 4-fluorofenol (11 g), 1,3-dibromopropano (61g), hidróxido sódico (8,0 g), bromuro de tetra-n-butilamonio (6,0 g), cloruro de metileno (200 ml) y agua (200 ml) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante una noche. Después de separar la capa orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/éter isopropílico) para dar el compuesto del título (16,5 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 71%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,24-2,36 (2H, m), 3,60 (2H, t, J = 7 Hz), 4,08 (2H, t, J = 7 Hz), 6,80-6,89 (2H, m), 6,93-7,00 (2H, m).
Ejemplo de producción 23
Síntesis de 3-bromopropoxi-1,2-metilenodioxibenceno
67
Se disolvió 3,4-metilenodioxifenol (4,144 g) en N,N-dimetilformamida (40 ml). Con refrigeración en hielo, se añadió hidruro sódico al 60% (1,2 g) y la mezcla resultante se agitó. Después de 1 hora, se añadió 1,3-dibromopropano (9,1 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua y las capas se separaron. Después la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,341 g) en forma de un sólido incoloro (rendimiento: 17%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,25-2,32 (2H, m), 3,59 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,03 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,92 (2H, s), 6,33 (1H, dd, J = 8,8 Hz,2,4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo de producción 24
Síntesis de alcohol de 4-(3-bromopropoxi)-fenetilo
68
Se añadió alcohol de hidroxifenetilo (4,145 g), 1,3-dibromopropano (9,1 ml) y bromuro de tetrabutilamonio (967 mg) a cloruro de metileno (100 ml) y una solución de hidróxido sódico (2,4 g) en agua (100 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante una noche. La capa de cloruro de metileno se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,005 g) en forma de un sólido incoloro (rendimiento: 13%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm)2,31 (2H, quintuplete, J = 6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Ejemplo de producción 25
Síntesis de alcohol 4-(3-bromopropoxi)bencilo
69
Se trató alcohol de 4-hidroxibencilo (3,724 g) como en el Ejemplo de Producción 24 anterior para dar el compuesto del título (314 mg) en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 4%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,31 (2H, quintuplete, J = 6,3 Hz), 3,30 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Ejemplo de producción 26
Síntesis de 3-(2-bromoetil)piridina (26-1) 3-Piridiletanol
70
Se disolvió 3-piridilacetato de etilo (2,0 ml) en tetrahidrofurano (66 ml). Con refrigeración en hielo, se añadió hidruro de litio y aluminio (0,5 g) seguido de agitación durante 30 minutos. Después de añadir agua (0,5 ml), una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico (0,5 ml) y más agua (1,5 ml), el precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,636 g) en forma de un aceite amarillo pálido (1,636 g) (rendimiento: cuantitativo).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,20 (1H, m), 7,57 (1H, m), 8,36 (2H, m).
(26-2) 3-(2-Bromoetil)piridina
71
Se trató 3-piridiletanol (0,4 g) como en el Ejemplo de Producción 1 anterior. La mezcla de reacción líquida se extrajo de forma inversa con ácido clorhídrico 1 N y después se basificó con una solución acuosa de hidróxido sódico. Después, se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,481 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 79,5%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3-18 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,47 (1H, m), 7,55 (1H, dt, J = 1,6, 7,2 Hz), 7,67 (1H, ddd, J = 1,6, 7,2, 10,8 Hz), 8,51 (1H, m).
Ejemplo de producción 27
Síntesis de 1-bromo-2-(2-metoxi-piridin-5-il)etanol (27-1) 2-(2-Metoxipiridin-5-il)etanol
72
Se disolvió 5-bromo-2-metoxipiridina (2,628 g) sintetizada como se indica en Tetrahedron, 1373 (1985) en éter dietílico (40 ml) y después se trató como en el Ejemplo de Producción 16-1 anterior para dar el compuesto del título (1,342 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 62,7%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,79 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,82 (2H, t a), 3,91 (3H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,4 Hz).
(27-2) 1-Bromo-2-(metoxipiridin-5-il)etano
73
Se trató 2-(2-metoxipiridin-5-il)etanol (1,342 g) como en el Ejemplo de Producción 1 anterior. Después de completarse la reacción, se realizó un método de extracción inversa para dar el compuesto del título (1,221 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 64,5%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,09 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,93 (3H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de producción 28
Síntesis de 1-bromo-2-(2-cianopiridin-5-il)etano (28-1) 2-(3-Piridil)etanol
74
Se trató hidrocloruro de ácido 3-piridilacético (25 g) sucesivamente como en los Ejemplos de Producción anteriores 3-3 y 3-4 para dar el compuesto del título (16,938 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 95,5%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 4,8, 7,6 Hz), 7,527 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(28-2) 2-(3-Piridil)-1-trifenilmetiloxietano
75
Se trató 2-(3-piridil)-etanol (5,0 g) como se indica en Tetrahedron Lett., 579 (1986) para dar el compuesto del título (10,096 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 68,0%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,32 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,08-7,38 (16H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,46 (2H, m).
(28-3) N-óxido de 3-(2-trifenilmetiloxietil)-piridina
76
Se trató 2-(3-piridil)-1-trifenilmetiloxietano (10,096 g) como se indica en Tetrahedron Lett., 1475 (1986) para dar el compuesto del título (11,201 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: cuantitativo).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,32 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,08-7,38 (16H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8-46 (2H, m).
(28-4) 2-(2-Cianopiridil-5-il)-1-trifenilmetiloxietano
77
Se trataron N-óxido de 2-ciano-5-(2-trifenilmetiloxietil)piridina (8,0 g) y cianuro de trimetilsililo (11,2 ml) como se indica en Synthesis, 314 (1983) para dar el compuesto del título (2,831 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 30,0%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,91 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,20-7,35 (16H, m), 7,60 (2H, m), 8,55 (1H, s).
(28-5) 2-(2-Cianopiridin-5-il)etanol
78
Se trataron 2-(2-cianopiridin-5-il)-1-trifenilmetiloxietano (2,631 g) y ácido fórmico (38,0 ml) como se indica en Tetrahedron Lett., 579 (1986) para dar el compuesto del título (0,455 g) en forma de cristales incoloros (rendimiento: 45,7%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,95 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,94 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(28-6) 1-Bromo-2-(2-cianopiridin-5-il)etano
79
Se trató 2-(2-cianopiridin-5-il)etanol (0,423 g) como en el Ejemplo de Producción 1 anterior para dar el compuesto del título (0,406 g) en forma de cristales incoloros (rendimiento: 67,3%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,30 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 2,4, 8,0 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de producción 29
Síntesis de 5-(2-bromoetil)-3-(t-butil)dimetilsililoximetilpiridina (29-1) 5-Bromonicotinato de metilo
80
Se trataron ácido 5-Bromonicotínico (10 g) y metanol como en el Ejemplo de Producción 3-3 anterior para dar el compuesto del título (10,052 g) en forma de cristales incoloros (rendimiento: 94,0%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,97 (3H, s), 8,44 (1H, dd, J = 1,6, 2,4 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,13 (1H, d, J = 1,6 Hz).
(29-2) 5-Bromo-3-hidroximetilpiridina
81
Se trataron 5-bromonicotinato de metilo (5,0 g) y metanol como en el Ejemplo de Producción 3-4 anterior para dar el compuesto del título (3,410 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 78,4%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,50 (1H, m), 3,97 (2H, s), 7,90 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,58 (1H, s).
(29-3) 5-Bromo-3-(t-butil)dimetilsililoximetilpiridina
82
Se trataron 5-bromo-3-hidroximetilpiridina (3,41 g), imidazol (13,33 g), t-butildimetilclorosilano (13,57 g) y N,N-dimetilformamida (63 ml) como se indica en J. Am. Chem. Soc., 6190 (1972) para dar el compuesto del título (5,605 9) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: cuantitativo).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,12 (6H, s), 0,95 (9H, s), 4,74 (2H, s), 7,81 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,56 (1H, s).
(29-4) 5-(2-Hidroxietil)-3-(t-butil)dimetilsililoximetilpiridina
83
Se trataron 5-bromo-3-(t-butil)dimetilsililoximetilpiridina (3,41 g) y éter dietílico empleado como disolvente como en el Ejemplo de Producción 16-1 anterior para dar el compuesto del título (0,827 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 26,0%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,12 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,61 (1H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,89 (2H, c, J = 6,4 Hz), 4,75 (2H, s), 7,54 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,43 (1H, s).
(29-5) 5-(2-Bromoetil)-3-(t-butil)dimetilsililoximetilpiridina
84
Se trató 5-(2-hidroxietil)-3-(t-butil)dimetilsililoximetilpiridina (0,4 g) como en el Ejemplo de Producción 1 anterior para dar el compuesto del título (0,248 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 50,0%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,12 (6H, s), 0,95 (9H, s), 3,18 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,76 (2H, s), 7,53 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo de producción 30
Síntesis de cloruro de 5-(2-bromoetil)-3-metoxipiridina
85
Se suspendió metoximetiltrifenilfosfonio (3,0 g) en tetrahidrofurano (10 ml). Con refrigeración en hielo, se añadió t-butóxido potásico (0,98 g) seguido de agitación durante 15 minutos. Después, se añadió 5-metoxi-3-piridinecarboxialdehído (0,4 g) sintetizado como se indica en Heterocycles, 2159 (1987) disuelto en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de añadir agua y acetato de etilo a la misma, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar un aceite amarillo (0,364 g). Este producto se disolvió en ácido clorhídrico 1 N (44 ml) y se agitó a 60ºC durante 3 horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se basificó con una solución acuosa de hidróxido sódico, se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo (0,220 g). Este producto se disolvió en etanol (7,2 ml) y se añadió tetrahidroborato sódico (0,054 g) con refrigeración en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo pálido (0,188 g). Este producto se trató como en el Ejemplo de Producción 1 anterior para dar el compuesto del título (0,181 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 28,4%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,16 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,57 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,88 (3H, s), 7,08 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,21 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de producción 31
Síntesis de 2-(2-bromoetil)tiofeno
86
Se trató 2-tieniletanol (0,44 ml) como en el Ejemplo de Producción 1 anterior para dar el compuesto del título (0,490 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 64,0%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,38 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 1,2, 4,2 Hz).
Ejemplo de producción 32
Síntesis de 3-(2-bromoetil)tiofeno
87
Se trató 3-tieniletanol (0,45 ml) como en el Ejemplo de Producción 1 anterior para dar el compuesto del título (0,389 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 59,9%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,21 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 4,8 Hz).
Ejemplo de producción 33
Síntesis de 2-(2-bromoetil)tiazol (33-1) 2-(2-Hidroxietil)tiazol
88
Se disolvió tiazol (5,0 g) en éter dietílico (150 ml) y se trató como en el Ejemplo de Producción 16-1 anterior para dar el compuesto del título (1,173 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 15,5%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,24 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,02 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 3,4 Hz).
(33-2) 2-(2-Bromoetil)tiazol
89
Se trató 2-(2-hidroxietil)tiazol (1,173 g) como en el Ejemplo de Producción 1 anterior para dar el compuesto del título (0,362 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 24,9%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,57 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,26 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 3,4 Hz).
\newpage
Ejemplo de producción 34
Síntesis de 6-(2-bromoetil)benzotiazol (34-1) 2-Amino-6-etoxicarbonilmetilbenzotiazol
90
Se disolvió 4-aminofenilacetato de etilo (18 g) en ácido acético (120 ml) y a esto se le añadió tiocianato de etilo (29,3 g). Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota bromo (6,2 ml) durante 45 minutos manteniendo la temperatura de reacción a aproximadamente 10ºC. Después de completar la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después a 80ºC durante aproximadamente 2 horas hasta que la reacción se completó. Después, la solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, se basificó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico, se extrajo con cloroformo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (22,23 g) en forma de cristales naranjas (rendimiento: 93,66%). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,65 (2H, s), 4,16 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,31 (2H, s a), 7,22 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz).
(34-2) (6-Benzotiazolil)acetato de etilo
91
Se disolvió 2-amino-6-etoxicarbonilmetilbenzotiazol (2,0 g) en N,N-dimetilformamida (17 ml) y a la solución se le añadió gota a gota nitrito de isoamilo (2,3 ml) a 65ºC. Después, la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,341 g) en forma de un aceite naranja (rendimiento: 71,6%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,77 (2H, s), 4,18 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,97 (1H, s).
(34-3) 6-(2-Hidroxietil)benzotiazol
92
Se trató (6-benzotiazolil)acetato de etilo (0,22 g) como en el Ejemplo de Producción 18-2 anterior para dar el compuesto del título (0,130 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 72,5%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,14 (1H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,97 (1H, s).
(34-4) 6-(2-Bromoetil)benzotiazol
93
Se trató 6-(2-hidroxietil)benzotiazol (0,130 g) como en el Ejemplo de Producción 1 anterior. Después, la solución de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,080 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 45,5%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,32 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,64 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,37 (1H, dd, J =1,6, 8,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,97 (1H, s).
Ejemplo de producción 35
Síntesis de bromuro de (5-metoxi-2-tienil)etilo
94
Una solución 2,5 M (23 ml) de n-butillitio en hexano se añadió gota a gota a -78ºC a una solución de 2-metoxitiofeno (5,0 g) en éter (50 ml). Después la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota óxido de etileno (2,5 g) a -78ºC y después la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de añadir una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo). Después se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y a esto se le añadió trifenilfosfina (4,0 g) y N-bromosuccinimida (2,7 g) con refrigeración en hielo seguido de agitación durante una noche. Después de concentrar a presión reducida, los precipitados cristalinos resultantes se retiraron por filtración y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (1,7 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 18%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,19 (2H, t, J = 7 Hz), 3,51 (2H, t, J = 7 Hz), 3,85 (3H, s), 6,01 (1H, d, J = 4 Hz), 6,47 (1H, d, J = 4 Hz).
Ejemplo de producción 36
Síntesis de bromuro de (2-metoxi-5-tiazolil)etilo
95
Se trató 2-metoxitiazol (3,9 g) como en el Ejemplo de Producción 35 anterior para dar el compuesto del título (1,4 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 19%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,20 (2H, t, J = 7 Hz), 3,51 (2H, t, J = 7 Hz), 4,03 (3H, s), 6,89 (1H, s).
Ejemplo de producción 37
Síntesis de bromuro de (2-ciano-5-tiazolil)-etilo (37-1) Bromuro de (2-Formil-5-tiazolil)etilo
96
Un solución de 2-formiltiazol (5,0 g), trimetilenglicol (6,7 g) y ácido p-toluenosulfónico (0,5 g) en tolueno (100 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con éter (200 ml). Después se añadió una solución 2,5M (23 ml) de n-butillitio en hexano a -78ºC seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota óxido de etileno (2,5 g) a -78ºC y después la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de añadir una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo a la misma, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo). Después se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se añadió trifenilfosfina (3,9 g) y N-bromosuccinimida (2,7 g) con refrigeración en hielo seguido de agitación durante una noche. Después de concentrar a presión reducida, los precipitados cristalinos resultantes se retiraron por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió ácido clorhídrico 2 N (30 ml). Después de calentar a reflujo durante 1 día, la solución de reacción se basificó añadiendo una solución acuosa de hidróxido sódico. Después de añadir acetato de etilo a la misma, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Posteriormente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,5 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 26%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,40 (2H, t, J = 7 Hz), 3,78 (2H, t, J = 7 Hz), 7,94 (1H, s), 9,93 (1H, s).
(37-2) Bromuro de (2-ciano-5-tiazolil)etilo
97
Una suspensión del bromuro de (2-formil-5-tiazolil)etilo anterior (2,5 g), cloruro de hidroxilamonio (0,79 g) y acetato sódico anhidro (1,87 g) en etanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante un día. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua y después se basificó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico seguido de separación de una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporar el disolvente, el residuo se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) seguido de la adición de trietilamina (2,3 g). Después se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (3,2 g) a -78ºC y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de añadir una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y cloroformo, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,2 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 8,1%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,40 (2H, t, J = 7 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 7,87 (1H, s).
Ejemplo de producción 38
Síntesis de 1-(2-bromoetil)-4-bromopirazol (38-1) 1-(2-Hidroxietil)-4-bromopirazol
98
Se disolvió 1-(2-benciloxietil)-4-bromopirazol (1,078 g) en etanol (20 ml). Después de añadir ácido clorhídrico conc. (15 ml), la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 10 horas. Después de dejar enfriar, se concentró a presión reducida seguido de la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (525 mg) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 71%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,30 (1H, s a), 3,90 (2H, t, J = 5 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5 Hz), 7,40 (1H, s), 7,45 (1H, s).
(38-2) 1-(2-Bromoetil)-4-bromopirazol
99
Se trató 1-(2-hidroxietil)-4-bromopirazol (525 mg) como en el Ejemplo de Producción 1 anterior para dar el compuesto del título (200 mg) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 30%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,61 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,62 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,50 (1H, s), 7,51 (1H, s).
Ejemplo de producción 39
Síntesis de 1-(2-benciloxietil)-4-bromopirazol
100
Se disolvió 4-bromopirazol (2,205 g) en tetrahidrofurano (20 ml). Con refrigeración en hielo, se añadió hidruro sódico al 60% (625 mg) seguido de agitación. Después de 30 minutos, se añadió bencil 2-bromoetil éter (3,872 g) obtenido a partir de 2-benciloxietanol de la misma forma que la utilizada en el Ejemplo de Producción 1 y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2,287 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 53%). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,79 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,29 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,48 (2H, s), 7,22-7,48 (5H, m), 7,46 (1H, s), 7,52 (1H, s).
Ejemplo de producción 40
Síntesis de 1-[2-(4-fluorofenil)-etil]-3-metil-4-piperidona (40-1) Bis(metilpropionil)-4-fluorofenetilamina
101
Se disolvió 4-fluorofenetilamina (236,87 g) en metanol (360 ml) y se enfrió en hielo. Después se añadió gota a gota acrilato de metilo (360 ml) durante 30 minutos seguido de calentamiento a reflujo durante 10 horas. Después de concentrar a presión reducida, el compuesto del título (527,04 g) se obtuvo en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 99,5%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,43 (4H, t, J = 7,6 Hz), 2,62-2,83 (4H, m), 2,83 (4H, t, J = 7,6 Hz), 3,66 (6H, s), 6,95 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, dd, J = 4,8, 8,8 Hz).
(40-2) 1-Fluorofenetil-3-metoxicarbonil-4-piperidona (sal sódica)
102
Con refrigeración en hielo, se suspendió hidruro sódico al 60% (75 g) en tolueno (1400 ml) y se calentó a una temperatura de reacción de 110ºC. Después se añadió gota a gota una porción (30 ml) de una solución de bis-(metilpropionil)-4-fluorofenetilamina (263,52 g) en tolueno (100 ml). Posteriormente, a la mezcla resultante se le añadió gota a gota metanol (3,2 ml) para provocar un pequeño desprendimiento de gas y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que casó el desprendimiento. La solución de reacción se calentó de nuevo y se añadió gota a gota una porción (5 ml) de la solución anterior de bis(metilpropionil)-4-fluorofenetilamina (263,52 g) en tolueno (100 ml). Después de completar la adición, la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y después se enfrió en hielo. Después de añadir agua (800 ml), el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (700 ml), tolueno (500 ml) y hexano (500 ml) y se secó para dar el compuesto del título (255,0 g) en forma de cristales de color amarillo pálido (rendimiento: cuantitativo).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,96 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,51 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,15 (2H, s), 3,39 (3H, s), 7,08 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, dd, J = 6,0, 8,8 Hz).
(40-3) 1-Fluorofenetil-4-piperidina
103
Se añadió ácido clorhídrico (500 ml) y tolueno (500 ml) a 1-fluorofenetil-3-metoxicarbonil-4-piperidona (sal sódica) y la mezcla resultante se calentó a reflujo a 130ºC durante 15,5 horas. Después, la solución de reacción se enfrió en hielo y se basificó por la adición de hidróxido sódico. Después, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró a través de gel de sílice. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, el residuo se diluyó con hexano (500 ml) y éter isopropílico (500 ml) y se agitó con refrigeración en hielo durante 1 hora. Los precipitados cristalinos resultantes se recogieron por filtración, se lavó con hexano frío y después se secó para dar el compuesto del título (133,67 g) en forma de cristales de color amarillo pálido (rendimiento: 71,4%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,48 (4H, t, J = 6,2 Hz), 2,70 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,82 (4H, t, J = 6,2 Hz), 6,98 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, dd, J = 5,2, 8,8 Hz).
(40-4) 1-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-metil-4-oxo-3-piperidinacarboxilato de metilo
104
Se disolvió sal sódica (15,1 g) de 1-[2-(4-fluorofenil)-etil]-4-oxo-3-piperidinacarboxilato de metilo en dimetilformamida (150 ml). Con refrigeración en hielo, se añadió yoduro de metilo (3,1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después se añadió una mezcla de agua enfriada con hielo (500 ml) y la mezcla resultante se extrajo dos veces con éter (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Fuji Silysia NH-DM2035, sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,4 g) en forma de un líquido amarillo pálido (rendimiento: 23%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,26 (3H, s), 2,16 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,45 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,09 (1H, m), 3,57 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 11,5 Hz), 3,70 (3H, s), 6,97 (2H, t a), 7,17 (2H, d a).
(40-5) 1-[2-(4-Fluorofenil)etil]-3-metil-4-piperidona
105
Se añadió ácido clorhídrico conc. (12 ml) a una solución (12 ml) de 1-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-metil-4-oxo-3-piperidinacarboxilato de metilo (3,4 g) en tolueno seguido de calentamiento a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió con refrigeración en hielo a una solución acuosa 1,5 N (100 ml) de hidróxido sódico. Además, el valor del pH de la mezcla se ajustó a 9 con una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico. Después de extraer dos veces con acetato de etilo (100 ml), la capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2,87 g) en forma de un líquido amarillo pálido (rendimiento: 100*).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,02 (3H, d, J = 7 Hz), 2,16 (1H, t, J = 10 Hz), 2,37 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 7 Hz), 3,17 (2H, m), 6,97 (2H, t a), 7,16 (2H, d a).
Ejemplo de producción 41
Síntesis de cloruro de 1-f1uorofenetil-4-formilpiperidina (41-1) 1-Fluorofenetil-4-metoxilidenopiperidina
106
Se suspendió metoximetiltrifenilfosfonio (36,3 g) en tetrahidrofurano (105 ml) y se enfrió en hielo. A la suspensión resultante se le añadió sucesivamente t-butóxido potásico (11,9 g) y 1-fluorofenetil-4-piperidona (7,8 g) disueltos en tetrahidrofurano (105 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de añadir agua y acetato de etilo a la solución de reacción, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (7,41 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 84,2%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,12 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,36 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,49 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,79 (4H, m), 3,55 (3H, m), 5,81 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,96 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 5,6, 8,8 Hz).
(41-2) 1-Fluorofenetil-4-formilpiperidina
107
Se disolvió 1-fluorofenetil-4-metilidenopiperidina (1,0 g) en ácido clorhídrico 1 N seguido de agitación a 70ºC durante 4 horas. Después de dejar enfriar, la solución se neutralizó con una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,240 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 25,4%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,72-1,82 (2H, m), 1,95-2,01 (2H, m), 2,23-2,34 (3H, m), 2,59-2,63 (2H, m), 2,90-2,95 (2H, m), 6,96 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 5,6,8,4 Hz).
Ejemplo de producción 42
Síntesis de 1-(4-fluorofenetil)-4-piperidinaetanol
108
Se trataron 4-piperidinaetanol (3,2 g) y bromuro de 4-fluorofenetilo (5,0 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (4,1 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 65%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,22-1,38 (2H, m), 1,40-1,60 (3H, m), 1,70-1,79 (2H, m), 1,91-2,02 (3H, m), 2,50-2,59 (2H, m), 2,78-2,81 (2H, m), 2,95-3,01 (2H, m), 3,69-3,75 (2H, m), 6,91-7,00 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m).
Ejemplo de producción 43
Síntesis de 1-(fluorofenetil)-4-piperidina-acetaldehído
109
Una suspensión de 1-(4-fluorofenetil)-4-piperidina-etanol (1,0 g), clorocromiato de piridinio (2,6 g) y tamices moleculares (2,0 g) en cloruro de metileno {60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (360 mg) (rendimiento: 36%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,29-1,43 (2H, m), 1,69-1,80 (2H, m), 1,81-2,10 (3H, m), 2,33-2,42 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,72-2,80 (2H, m), 2,93-3,00 (2H, m), 6,93-7,00 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 9,78-9,80 (1H, m).
Ejemplo de producción 44
Síntesis de 1-(4-fluorofenetil]-4-aminopiperidina
110
Una suspensión de 1-(4-fluorofenetil)-4-piperidona (5,0 g), cloruro de hidroxilamonio (1,9 g) y acetato sódico anhidro (4,4 g) en etanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró después a presión reducida, se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, el residuo se diluyó con tetrahidrofurano (50 ml) y se añadió en porciones hidruro de litio y aluminio (1,7 g) con refrigeración en hielo y agitación seguido de calentamiento a reflujo durante 4 horas. Con refrigeración con agua enfriada con hielo, se añadieron con precaución agua (1,7 ml), una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico (5,1 ml) y más agua (1,7 ml) a la solución de reacción en este orden y la mezcla resultante se agitó vigorosamente. El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de cloruro de metileno/metanol) para dar el compuesto del título (4,0 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 80%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,31-1,60 (4H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 2,01-2,11 (2H, m), 2,50-2,58 (2H, m), 2,63-2,81 (3H m), 2,91-3,00 (2H, m), 6,94-7,03 (2H, m), 7,14-7,25 (2H, m).
Ejemplo de producción 45
Síntesis de 1-(piperidin-4-il)indolina
111
Una mezcla de indolina (25 g), 1-acetil-4-piperidona (25 g), óxido de platino (0,5 g), ácido acético (20 ml) y etanol (200 ml) se redujo catalíticamente a una temperatura normal y a presión atmosférica durante una noche. Después de retirar por filtración el catalizador, el filtrado se concentró a presión reducida y se diluyó con una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/etanol). Al residuo obtenido se le añadió ácido clorhídrico 5 N (300 ml) seguido de calentamiento de la mezcla a reflujo durante 2 horas. Después, la solución de reacción se basificó con una solución acuosa conc. de hidróxido sódico, se diluyó con acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (26 g) en forma de cristales pardos (rendimiento: 61%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,51-1,69 (3H, m), 1,80-1,85 (2H, m), 2,66-2,72 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,11-3,22 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 8 Hz), 3,40-3,52 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01-7,10 (2H, m).
Ejemplo de producción 46
Síntesis de 1-(piperidin-4-il)-6-fluoroindolina 
\vskip1.000000\baselineskip
112
Se añadió gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (2,8 g) a una solución de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-fluoroindolina (2,0 g) en tolueno (50 ml) seguido de calentamiento de la mezcla a reflujo durante 2 horas. Después, la solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió metanol a la misma seguido de calentamiento a reflujo de nuevo durante 2 horas. Después de concentrar a presión reducida, se añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y cloroformo y las capas se separaron. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para dar el compuesto del título (1,0 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 70%). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm)1,59-1,71 (2H, m), 1,80-1,87 (2H, m), 2,06 (1H, s a) 2,68-2,75 (2H, m), 2,91 (2H, t, 3=8 Hz), 3,20-3,29 (2H, m), 3,34-3,48 (1H, m), 3,45 (2H, t, J = 8 Hz), 6,08 (1H, d, J = 8 Hz), 6,23 (1H, t, J = 8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 8 Hz).
Ejemplo de producción 47
Síntesis de bromoindolina (47-1) 6-Bromo-2-oxiindol 
\vskip1.000000\baselineskip
113 
\vskip1.000000\baselineskip
Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota malonato de dietilo (500 g) a una suspensión de hidruro sódico (125 g) en dimetilsulfóxido (800 ml). Cuando la solución se volvió homogénea, la mezcla resultante se calentó a 100ºC y se añadió gota a gota una solución de 2,5-dibromonitrobenceno (500 g) en dimetilsulfóxido (400 ml) seguido de agitación de la mezcla resultante a 100ºC durante 5 horas. Después, la solución de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (2 l), se mezcló con acetato de etilo (8 l) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente cuatro veces con agua (2 l) y con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el residuo se diluyó con etanol (2,5 l) seguido de la adición de estaño (380 g). Con refrigeración en hielo, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota ácido clorhídrico conc. (1,5 l). Después de completar de la adición, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas y se diluyó con agua enfriada con hielo (8 1). Los precipitados cristalinos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y hexano y se secaron al aire a 50ºC durante 24 horas para dar el compuesto del título (321 g) (rendimiento: 84%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,51 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz) 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 8,27 (1H, s a).
(47-2) 6-Bromoindolina 
\vskip1.000000\baselineskip
114 
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Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota un complejo de borano/sulfuro de metilo (300 ml) a una suspensión de 6-bromo-2-oxiindol (311 g) en tolueno (1 l). Después, la mezcla resultante se calentó lentamente a reflujo. Después de 2 horas, se enfrió en hielo seguido de la adición a la misma de una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico (500 ml), una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico (500 ml) y acetato de etilo (400 ml). Después de agitar vigorosamente durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo (1,6 l) y agua (1 l) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente dos veces con agua (1 l) y con salmuera (0,5 l) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (169 g) (rendimiento: 58%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,96 (2H, t, J = 8 Hz), 3,58 (2H, t, J = 8 Hz), 6,76 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz).
\newpage
Ejemplo de producción 48
Síntesis de 1-(piperidin-4-il-6-bromoindolina
115
Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (13,7 g) a una solución de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-bromoindolina (14,3 g) en tolueno (250 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Después se concentró a presión reducida y se añadió metanol a la misma seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de concentrar a presión reducida, se añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para dar el compuesto del título (8,4 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 78%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,51-1,69 (2H, m), 1,78-1,83 (2H, m), 2,06 (1H, s a), 2,67-2,73 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,19-3,23 (2H, m), 3,31-3,43 (1H, m), 3,41 (2H, t, J = 8 Hz), 6,49 (1H, s), 6,68 (1H, t, J = 8 Hz), 6,85 (1H, t, J = 8 Hz).
Ejemplo de producción 49
Síntesis de 1-(piperidin-4-il)-6-nitroindolina
116
Se añadió gota a gota ácido nítrico al 70% (2,6 ml) a -15ºC a una solución de 1-(piperidin-4-il)indolina (6,9 g) en ácido sulfúrico conc. (50 ml). Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo y se basificó con una solución acuosa conc. de hidróxido sódico, la solución de reacción se mezcló con acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (7 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 83%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,53-1,69 (3H, m), 1,75-1,83 (2H, m), 2,69-2,78 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 8 Hz), 3,16-3,23 (2H, m), 3,44-3,51 (1H, m), 3,52 (2H, t, J = 8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo de producción 50
Síntesis de 6-dimetilaminoindolina (50-1) 1-Acetil-6-aminoindolina
117
Se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (11 ml) a -15ºC a una solución de indolina (26,5 g) en ácido sulfúrico conc. (250 ml). Después de 20 minutos, la mezcla resultante se diluyó con agua enfriada con hielo y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se basificó con una solución acuosa conc. de hidróxido sódico, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió anhídrido acético (100 ml) y piridina (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de añadir agua enfriada con hielo a la solución de reacción, los precipitados cristalinos resultantes se recogieron por filtración y se mezclaron con un polvo de hierro (40 g), cloruro amónico (60 g), agua (70 ml) y etanol (300 ml). La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante una noche seguido de filtración y concentración a presión reducida. Después de añadir agua, la mezcla resultante se agitó vigorosamente. Los precipitados cristalinos resultantes se recogieron por filtración y se secaron al aire a 70ºC durante una noche para dar el compuesto del título (19 g) en forma de un polvo pardo (rendimiento: 57%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,20 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 8 Hz), 3,63 (2H, s a), 4,01 (2H, t, J = 8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 7,67 (1H, s).
(50-2) 6-Dimetilaminoindolina
118
Una mezcla de 1-acetil-6-aminoindolina (1,0 g), formaldehído al 37% (5,2 g), ácido acético (1,0 ml), óxido de platino (0,1 g) y metanol (20 ml) se redujo catalíticamente a una temperatura normal y a presión atmosférica. Después de un día, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/etanol). Al residuo obtenido se le añadió ácido clorhídrico 5 N (30 ml) seguido de calentamiento de la mezcla resultante a reflujo durante 1 hora. Después, la solución de reacción se basificó con una solución acuosa conc. de hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo. Después de purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo), el compuesto del título (0,6 g) se obtuvo en forma de un polvo pardo (rendimiento: 65%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,89 (6H, s), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,52 (2H, t, J = 8 Hz), 3,70 (1H, s a), 6,11 (1H, d, J = 8 Hz), 6,12 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo de producción 51
Síntesis de 1-(piperidin-4-il)-6-metoxiindolina
119
Se añadió gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (10,5 g) a una solución de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-metoxiindolina (7,9 g) en tolueno (200 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Después se concentró a presión reducida y se añadió metanol a la misma seguido de calentamiento de la mezcla resultante a reflujo durante 2 horas. Después de concentrar a presión reducida, se añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y cloroformo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para dar el compuesto del título (4,1 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 72%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,51-1,62 (2H, m), 1,78-1,85 (2H, m), 1,92 (1H, s a), 2,62-2,74 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,13-3,22 (2H, m), 3,34-3,46 (1H, m), 3,40 (2H, t, J = 8 Hz), 3,76 (3H, 8), 6,00 (1H, s), 6,11 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo de producción 52
Síntesis de 1-(piperidin-4-il)-6-acetamidometilindolina
120
Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota cloruro de acetilo (1,7 ml) a una solución de 1-[1-(4-t-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (8,3 g) y trietilamina (2,4 g) en acetonitrilo (150 ml) seguido de agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción líquida se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó posteriormente con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Después de añadir cloroformo (100 ml) y ácido trifluoroacético (50 ml), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de concentrar a presión reducida, se añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (100 ml) y tolueno (50 ml) seguido de agitación enérgica. Después, la mezcla resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,78 g) en forma de agujas blancas (rendimiento: 58%). p.f.: 165-167ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,64-1,86 (4H, m), 2,52-2,82 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8 Hz), 3,24-3,32 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 3,44-3,52 (1H, m), 4,33 (2H, d, J = 5 Hz), 5,67 (1H, s a), 6,34 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz).
FAB-Masa: 274 (MH+)
Ejemplo de producción 53
Síntesis de 6-(N-metilsulfamoilmetil)indolina (53-1) 1-t-butoxicarbonil-6-bromoindolina
121
Se añadió carbonato de di-t-butilo (6,7 g) a una solución de 6-bromoindolina (5,1 g) y trietilamina (3,1 g) en tetrahidrofurano (50 ml) seguido de agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Después de añadir agua y acetato de etilo a la misma, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó posteriormente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (5,5 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 71%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,56 (9H, s), 3,04 (2H, t, J = 8 Hz), 3,99 (2H, t, J = 8 Hz) 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 8,04 (1H, s).
(53-2) 1-t-Butoxicarbonil-6-hidroximetilindolina
122
Una solución 2,5 M (7 ml) de n-butillitio en hexano se añadió gota a gota a -78ºC a una solución de 1-t-butoxicarbonil-6-bromoindolina (3,5 g) en tetrahidrofurano (100 ml) durante 5 minutos. Después de 10 minutos, se añadió dimetilformamida (1,4 ml) a la misma y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de añadir una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Después, al residuo se le añadió etanol (20 ml) y borohidruro sódico (0,4 g) seguido de agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir agua enfriada con hielo y acetato de etilo a la solución de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,9 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 66%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,60 (9H, s), 3,08 (2H, t, J = 8 Hz), 3,99 (2H, t, J = 8 Hz), 4,68 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,87 (1H s).
(53-3) 1-Acetil-6-clorometilindolina
123
Una solución de 1-t-butoxicarbonil-6-hidroximetilindolina (1,9 g) en ácido clorhídrico conc. (20 ml) se agitó a 50ºC durante una noche. Después se basificó añadiendo una solución acuosa conc. de hidróxido sódico. Después de añadir acetato de etilo (40 ml) y cloruro de acetilo (0,5 ml), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,87 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 54%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,23 (3H, s), 3,20 (2H, t, J = 8 Hz), 4,09 (2H, t, J = 8 Hz), 4,59 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, s).
(53-4) 6-(N-Metil-sulfamoilmetil)indolina 
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124 
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Una solución de 1-acetil-6-clorometilindolina (470 mg), sulfito sódico (330 mg) y cloruro de tricaprililmetilamonio (50 mg) en agua (30 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora y después se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió pentaóxido fosforoso (500 mg) y oxicloruro fosforoso (5 ml) seguido de agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, a la solución de reacción se le añadió una mezcla de agua enfriada con hielo y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrar a presión reducida, al residuo se le añadió una solución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano (20 ml) seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Después de añadir una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo a la solución de reacción, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrar a presión reducida, los precipitados cristalinos se recogieron, se lavaron con etanol y se disolvieron en ácido clorhídrico 5 N (5 ml) seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. Con refrigeración en hielo, el valor del pH de la reacción se ajustó a pH 8 con una solución acuosa conc. de hidróxido sódico, se añadió cloroformo y las capas se separaron. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (100 mg) en forma de cristales blancos (rendimiento: 20%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,71 (3H, s), 3,01 (2H, t, J = 8 Hz), 3,20 (1H, s a), 3,58 (2H, t, J = 8 Hz), 4,15 (2H, s), 4,25 (1H, s a), 6,65-6,69 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz).
\newpage
Ejemplo de producción 54
Síntesis de 3-metilindolina
125
Se disolvió 3-metilindol (1,0 g) en ácido trifluoroacético (30 ml). Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota trietilsilano (2,4 ml) seguido de agitación durante 1 hora. Después de concentrar a presión reducida, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,673 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 66,3%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,11 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,36 (1H, m), 3,70 (1H, t, J = 8,6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,73 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo de producción 55
Síntesis de 3-(4-fluorofenil)-indolina (55-1) Alcohol de 2-(t-butoxi)carbonilaminobencilo 
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126 
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Se trató alcohol de 2-aminobencilo (5 g) como se indica en Synthesis, 871 (1991) para dar el compuesto del título (5,776 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 60,4%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,52 (9H, s), 4,69 (2H, s), 7,02 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,0 Hz).
(55-2) Bromuro de 2-(t-butoxi)carbonilaminobencilo 
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127 
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Al alcohol de 2-(t-butoxi)carbonilaminobencilo (4,93 g) se le añadió trietilamina (0,58 ml) seguido de la misma reacción que la descrita en el Ejemplo de Producción 1 anterior. Después, la solución de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (5,380 g) en forma de cristales de color amarillo pálido (rendimiento: 86,1%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,58 (9H, s), 4,51 (2H, s), 6,68 (1H, m), 7,06 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,0 Hz).
(55-3) 2-(4-Fluorobencil)-N-(t-butoxi)carbonilanilina 
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128 
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Se trataron bromuro de 2-(t-butoxi)carbonilaminobencilo (2,98 g) y bromuro de 4-fenilmagnesio como se indica en J. Organomet. C. 329, 133-138 (1987) para dar el compuesto del título (1,187 g) en forma de cristales de color amarillo pálido (rendimiento: 39,4%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,46 (9H, s), 3,93 (2H, s), 6,12 (1H, m), 6,91-7,12 (7H, m), 7,82 (1H, d a).
(55-4) 1-(t-Butoxi)-carbonil-3-(4-fluorofenil)indol 
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129 
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Se trató 2-(4-fluorobencil)-N-(t-butoxi)carbonilanilina (0,5 g) como se indica en Synthesis, 871 (1991) para dar el compuesto del título (0,340 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 68,2%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,69 (9H, s), 7,15 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,59 (2H, dd, J = 6,0, 8,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,0 Hz).
(55-5) 3-(4-Fluorofenil)indolina 
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130 
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El 1-(t-butoxi)carbonil-3-(4-fluorofenil)indol (0,340 g) se liberó del grupo protector con el uso de ácido trifluoroacético y después se trató como en el Ejemplo de Producción 54 anterior para dar el compuesto del título (0,184 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 79,0%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,45 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,92 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,48 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,72 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, m).
\newpage
Ejemplo de producción 56
Síntesis de 3-(4-fluorobencil)-indolina (56-1) 3-(4-Fluorobencil)indol
131
Se trató 3-formilindol como se indica en Tetrahedron Lett., 1869 (1986) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 4,05 (2H, s), 6,84 (1H, s), 6,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,15-7,19 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, m).
(56-2) 3-(4-Fluorobencil)indolina
132
Se disolvió 3-(4-fluorobencil)indol (2,119 g) en ácido trifluoroacético (3,9 ml). Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota una solución 1,0 M (18,7 ml) de un complejo de borano/tetrahidrofurano en tetrahidrofurano a la solución anterior seguido de agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir agua, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Después se añadió etanol (20 ml) y una solución acuosa 5 N (46 ml) de hidróxido sódico y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir acetato de etilo (200 ml) a la misma, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,163 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 54,4%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,80 (1H, dd, J = 8,0, 13,6 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 4,6, 13,6 Hz), 3,26 (1H, m), 3,55 (2H, m), 6,48-6,71 (2H, m), 6,92 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 5,6, 8,8 Hz).
Ejemplo de producción 57
Síntesis de 3-(3-piridilmetil)indolina (57-1) 3-(3-Piridilmetil)indol
133
Se trató 3-bromopiridina como se indica en Tetrahedron Lett., 1869 (1986). para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 4,11 (2H, s), 6,92 (1H, s), 7,09 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,18 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,33 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,60 (H, m).
(57-2) 3-(3-Piridilmetil)indolina
134
Se trató 3-(3-piridilmetil)indol (0,212 g) como en el Ejemplo de Producción 56-2 anterior para dar el compuesto del título (0,253 g) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,83 (1H, m), 3,06 (1H, m), 3,27 (1H, d, J = 3,2 Hz), 3,56 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,69 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,48 (1H, m).
Ejemplo de producción 58
Síntesis de 3-(4-metoxibencil)-indolina (58-1) 3-(4-Metoxibencil)indol
135
Se trataron 1-dietilcarbamoil-3-formilindol (7,33 g), que se había obtenido de acuerdo con el método de Tetrahedron Lett., 1869 (1986), y bromuro de 4-metoxifenilmagnesio como se indica en Tetrahedron Lett., 1869 (1986). para dar el compuesto del título (5,480 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 77,0%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,78 (3H, s), 4,06 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,90 (1H, s), 7,07 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,89 (1H, m).
(58-2) 3-(4-Metoxibencil)indolina
136
Se trató 3-(4-metoxibencil)indol (0,5 g) como en el Ejemplo de Producción 54 para dar el compuesto del título (0,332 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 65,7%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,76 (1H, dd, J = 8,4, 14,0 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 5,2, 14,0 Hz), 3,54 (2H, m), 3,76 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,81 (3H, s), 6,65 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,69 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H,, d, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,2 Hz).
\newpage
Ejemplo de producción 59
Síntesis de cloruro de 3-(3-metoxifenetil)indolina (59-1) 1-Dietilcarbamoil-3-[2-(3-metoxifenil)vinil]indol
137
Se hicieron reaccionar 3-metoxibenciltrifenilfosfonio (1,71 g) y 1-dietilcarbamoil-3-formilindol (1,71 g), que se habían sintetizado de acuerdo con el método de Tetrahedron Lett., 1869 (1986)., en tetrahidrofurano (5 ml) como en el Ejemplo de Producción 41-1 anterior para dar el compuesto del título (0,842 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 59,1%).
(59-2) 1-Dietilcarbamoil-3-(3-metoxifenetil)indol
138
Se disolvió 1-dietilcarbamoil-3-[2-(3-metoxifenil)vinil]indol (0,842 g) en metanol (20 ml) y se redujo catalíticamente con el uso de paladio sobre carbono a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 1 hora. Después de retirar por filtración el catalizador, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,864 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: cuantitativo).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,19 (6H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (4H, m), 3,42 (4H, c, J = 7,2 Hz), 3,78 (3H, s), 6,72 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (1H, s), 7,18 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,27 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,4 Hz).
(59-3) 3-(3-Metoxifenetil)indol
139
El 1-Dietilcarbamoil-3-(3-metoxifenetil)indol (0,864 g) se desprotegió como se indica en Tetrahedron Lett., 7911 (1993) para dar el compuesto del título (0,554 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 91,1%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,00 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,78 (3H, s), 6,75 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (1H, s), 7,12 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,19 (2H, c, J = 8,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,93 (1H, m).
(59-4) 3-(3-Metoxifenetil)indolina
140
Se trató 3-(3-metoxifenetil)indol (0,554 g) como en el Ejemplo de Producción anterior 56-2 para dar el compuesto del título (0,133 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 23,8%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,83 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,70 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,34 (1H, m), 3,71 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,80 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,75 (3H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, t, J = 8,0 Hz).
Ejemplo de producción 60
Síntesis de 3-(3-fluorofenetil)-indolina (60-1) 3-[2-(3-Fluorofenil)vinil]indol
141
Se trató 3-formilindol (1,0 g) y cloruro de 3-fluorobencilfosfonio (2,8 g) como en el Ejemplo de Producción 41-1 anterior para dar el compuesto del título (0,598 g) en forma de cristales incoloros (rendimiento: 73,1%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 6,51 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,89 (1H, m), 7,06-7,37 (7H, m), 7,47 (1H, dd, J = 0,4, 8,0 Hz), 8,04 (1H, m).
(60-2) 3-(3-Fluorofenetil)indol
142
Se trató 3-[2-(3-fluorofenil)vinil]indol (0,598 g) como en el Ejemplo de Producción 59-2 anterior para dar el compuesto del título (0,541 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 89,7%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,04 (4H, m), 6,90 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (1H, dt, J = 0,8, 8,0 Hz), 7,23 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 0,8, 8,0 Hz), 7,89 (1H, s a).
(60-3) 3-(3-Fluorofenetil)indolina
143
Se trató 3-(3-fluorofenetil)indol (0,541 g) como en el Ejemplo de Producción 56-2 anterior para dar el compuesto del título (0,582 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: cuantitativo).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,87 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,72 (2H, t, J = 8,0 Hz) 3,26 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,30 (1H, m), 3,71 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,73 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,88 (2H, m), 7,03 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, m).
Ejemplo de producción 61
Síntesis de 4-(4-fluorofenil)-indolina
144
Una mezcla de 4-bromoindol (1,0 g), que se había sintetizado de acuerdo con el método de J. Org. Chem. (1986, Vol. 5, No. 26, p. 5106.), ácido 4-fluorofenilborónico (1,1 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,24 g), una solución acuosa al 10% (10 ml) de carbonato sódico y tolueno (20 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después se añadió acetato de etilo a la solución de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo). Al residuo resultante se le añadió ácido trifluoroacético (10 ml) y una solución 1 M (6,8 ml) de un complejo de borano/tetrahidrofurano en tetrahidrofurano seguido de agitación de la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Después de añadir agua, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. Después se añadió etanol y una solución acuosa de hidróxido sódico y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Después de añadir acetato de etilo a la solución de reacción, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,5 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 460).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,01 (2H, t, J = 8 Hz), 3,50 (2H, t, J = 8 Hz), 3,81 (1H, s a), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 7,02-7,10 (3H, m), 7,38-7,41 (2H, m).
Ejemplo de producción 62
Síntesis de tiazol[5,4-f]indolina
145
Se añadió gota a gota bromo (2,5 ml) a una solución de 1-acetil-6-aminoindolina (6,0 g) y tiocianato potásico (9,3 g) en ácido acético (100 ml) seguido de agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 horas. Con refrigeración en hielo, a ésta se le añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y los precipitados cristalinos se recogieron por filtración. Después estos cristales se secaron al aire a 60ºC durante una noche y se disolvieron en dimetilformamida (90 ml). Después de añadir gota a gota nitrito de isoamilo (18 ml) a la misma, la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 1 hora seguido de concentración a presión reducida. Después se añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y cloroformo a la misma y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo). Después de añadir ácido clorhídrico 5 N (150 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después, a ésta se le añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,2 g) en forma de cristales en polvo de color pardo (rendimiento: 21%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,14 (2H, t, J = 8 Hz), 3,65 (2H, t, J = 8 Hz), 4,00 (1H, s a), 7,28 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,83 (1H, s).
Ejemplo de producción 63
Síntesis de 6-(4-fluorobencenosulfonilamino)indolina 
\vskip1.000000\baselineskip
146 
\vskip1.000000\baselineskip
Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (1,4 g) a una solución (10 ml) de 1-acetil-6-aminoindolina (1,0 g) en piridina seguido de agitación de la mezcla resultante durante 30 minutos. Después de concentrar a presión reducida, a ésta se le añadió ácido clorhídrico 5 N y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. Después, la solución de reacción se basificó con una solución acuosa conc. de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de cloruro de metileno/etanol) para dar el compuesto del título (1,36 g) en forma de cristales en polvo, de color blanco (rendimiento: 82%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,95 (2H t, J = 8 Hz), 3,64 (2H t, J = 8 Hz), 3,78 (1H, s a), 6,22 (1H, d, J = 8 Hz), 6,33 (1H, s a), 6,48 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,08-7,12 (2H, m), 7,71-7,80 (2H, m).
Ejemplo de producción 64
Síntesis de 4-metoxiindolina 
\vskip1.000000\baselineskip
147 
\vskip1.000000\baselineskip
Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota una solución 1 M (6,2 ml) de un complejo de borano/tetrahidrofu-
rano en tetrahidrofurano a una solución de 4-metoxiindol (0,46 g) en ácido trifluoroacético (10 ml) seguido de agitación de la mezcla resultante durante 1 hora. Después de añadir agua, la mezcla resultante se concentró a presión reducida y a ésta se le añadió etanol y una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico seguido de agitación de la mezcla durante una noche. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (130 mg) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 28%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,95 (2H, t, J = 8 Hz), 3,52 (2H, t, J = 8 Hz), 3,80 (1H, s), 6,28 (1H, d, J = 8 Hz), 6,30 (1H, d, J = 8 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8 Hz).
Ejemplo de producción 65
Síntesis de 1-(piperidin-4-il)indano (65-1) 1-Hidroxi-1-(4-piridil)indano
148
A hidrocloruro de 4-bromopiridina (19,4 g) se le añadió una solución acuosa 2 N (120 ml) de hidróxido sódico y éter (300 ml) para extraer la 4-bromopiridina. Después, la capa de éter se secó sobre carbonato potásico anhidro y se enfrió a -70ºC. A la mezcla resultante se le añadió gota a gota n-butillitio 2,5 M (40 ml) con agitación. Después de completar la adición, la solución de reacción se agitó durante 30 minutos y se añadió una solución (60 ml) de 1-indanona en éter a -70ºC. Después, la solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (7,6 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 35,9%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,40-2,50 (2H, m), 2,82 (1H, s a), 2,94-3,04 (1H, m), 3,17-3,26 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, dt, J = 8,4, 2,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30-7,37 (2H, m), 8,47 (2H, d, J = 8,0 Hz).
(65-2) 1-(Piperidin-4-il)indan 
\vskip1.000000\baselineskip
149 
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Una mezcla de 1-hidroxi-1-(4-piridil)indan (6,0 g), ácido clorhídrico 6 N (20 ml) y etanol (20 ml) se calentó a 100ºC durante 30 minutos. Después, la solución de reacción se concentró a presión reducida y al residuo se le añadió etanol (200 ml) y óxido de platino (0,2 g) seguido de hidrogenación con una presión de 3 kg/cm^{2}. Después de completar la reacción, la solución de reacción se filtró a través de celite y se extrajo con etanol. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (4,2 g) en forma de cristales de color pardo en polvo (rendimiento: 73,4%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,13-1,49 (3H, m), 1,51 (1H, s a), 1,62-1,70 (1H, m), 1,72-1,82 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,02-2,18 (1H, m), 2,50-2,64 (2H, m), 2,75-2,92 (2H, m), 3,01-3,13 (3H, m), 7,09-7,21 (4H, m).
\newpage
Ejemplo de producción 66
Síntesis de 1-(piperidin-4-il)-6-cloro-7-azaindolina
150
Una mezcla de 2,6-dicloro-3-formilmetilpiridina (5,6 g), 4-amino-1-piperidinacarboxilato de etilo (7,6 g), óxido de platino (140 mg), ácido acético (1,0 ml) y etanol (100 ml) se redujo catalíticamente a una temperatura normal y a presión atmosférica en una corriente de hidrógeno. Después de 6 horas, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y después el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/etanol). Después de añadir trietilamina (1,5 g) y o-diclorobenceno (100 ml), la mezcla resultante se calentó a 180ºC durante 2 horas. Después, la solución de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo). Después de añadir hidróxido potásico (10 g) y etilenglicol (200 ml) al residuo, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, la solución de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se obtuvo el compuesto del título (2,3 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 33%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,71-1,89 (41-1, m), 2,80-2,91 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8 Hz), 3,25-3,34 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 8 Hz), 4,11-4,23 (1H, m), 6,38 (1H, d, J = 8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo de producción 67
Síntesis de 1-(4-piperidinil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
151
Una solución de 1-(4-piperidinil)-7-metoxi-3,4-dihidrocarboestirilo (1,50 g), que se había obtenido por el método descrito en el documento JP-A 3-173870, en THF (50 ml) se enfrió a 0ºC y a ésta se le añadió hidruro de litio y aluminio (660 mg) en cinco porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y después se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió sucesivamente agua (0,66 ml), una solución acuosa 5 N (0,66 ml) de hidróxido sódico y más agua (2 ml). Después de añadir más sulfato de magnesio, la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. El precipitado resultante se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (1,27 g) (rendimiento: 89%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,62-1,91 (6H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 2,64-2,75 (3H, m), 3,07-3,22 (4H, m), 3,51-3,74 (1H, m), 3,77 (3H, s), 6,13 (1H, dt, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,24 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il]indolina
152
Se añadió borohidruro sódico triacetoxilado (760 mg) a una mezcla de indolina (300 mg), 1-(4-fluorofenil)-4-piperidona (580 mg), ácido acético (650 mg) y dicloroetano (30 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución de reacción obtenida se mezcló con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (470 mg) en forma de cristales blancos con forma de prisma (rendimiento: 63%). p.f.: 120-122ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,82-1,93 (4H, m), 2,71-2,82 (2H, m), 2,92-3,01 (2H, m), 3,39-3,43 (3H, m), 3,63-3,71 (2H, m), 6,42-6,49 (1H, m), 6,60-6,65 (1H m), 6,90-7,10 (6H m).
FAB-Masa: 297 (MH+).
Ejemplo 2 Síntesis de 1-[1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il]indolina
153
Se disolvió bromuro de 4-fluorobencilo (0,067 ml) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml). Después de añadir bromuro de 4-fluorobencilo (0,067 ml) y trietilamina (0,075 ml), la mezcla resultante se agitó durante 5 horas. Después, a ésta se le añadieron agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,131 g) en forma de cristales incoloros (rendimiento: 86,1%).
Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico para dar una sal, seguido de recristalización en etanol. De esta forma, se obtuvo el hidrocloruro del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
p.f. (hidrocloruro): 223ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,84 (2H, d a), 2,14 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,01 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (2H, d a), 3,72 (1H, m), 4,27 (2H, d, J = 4,8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,63 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,31 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,70 (2H, dd, J = 5,6, 8,8 Hz).
ESI-Masa: 311,1 (MH+).
Ejemplo 3 Síntesis de 1-(fenetilpiperidin-4-il)indolina
154
Se trató (2-bromoetil)benceno (0,19 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,126 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 77,3%).
Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico para dar una sal, seguido de recristalización en etanol. De esta forma, se obtuvo el hidrocloruro del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
p.f. (hidrocloruro): 234ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,89 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,09 (4H, m), 3,26 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,65 (2H, m), 3,76 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,61 (1H t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (3H, m), 7,35 (2H, m).
FAB-Masa: 307 (MH+).
Ejemplo 4 Síntesis de 1-[1-(4-bromofenetil)piperidin-4-il]indolina 
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató bromuro de 4-bromofenetilo (0,1 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,119 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 63,0%).
Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico para dar una sal, seguido de recristalización en etanol. De esta forma se obtuvo el hidrocloruro (0,110 g) del compuesto del título. p.f. (hidrocloruro): 230ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,88 (2H, d a), 2,09 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,09 (4H, m), 3,25 (2H, m), 3,36 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,62 (2H, d a), 3,75 (1H m), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,60 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (2H d, J = 8,4 Hz).
FAB-Masa: 385 (MH+).
Ejemplo 5 Síntesis de 1-[1-(3-clorofenetil)piperidin-4-il]indolina
156
Se trató bromuro de 3-clorofenetilo (0,1 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,119 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 63,0%).
Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol. De esta forma, se obtuvo el hidrocloruro (0,110 g) del compuesto del título. p.f. (hidrocloruro): 219ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,89 (2H, d a), 2,11 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,09 (4H, m), 3,27 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,63 (2H, d a), 3,77 (1H, t a), 6,62 (2H, m), 7,02 (1H, t, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,32-7,41 (3H, m).
FAB-Masa: 341 (MH+).
Ejemplo 6 Síntesis de 1-[1-(4-clorofenetil)piperidin-4-il]indolina
157
Se trató bromuro de 4-clorofenetilo (0,1 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,125 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 74,8%).
Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol. De esta forma, se obtuvo el hidrocloruro (0,120 g) del compuesto del título. p.f. (hidrocloruro): 228ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,88 (2H, d a), 2,11 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,09 (4H, m), 3,25 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,63 (2H, d a), 3,77 (1H, t a), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,63 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, t, 3=8,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz).
FAB-Masa: 341 (MH+).
Ejemplo 7 Síntesis de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]indolina
158
Se trataron 1-(piperidin-4-il)indolina (300 mg) y bromuro de 2-fluorofenetilo (340 mg), obtenidos de la misma forma que en el Ejemplo de Producción 1, como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (290 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 54%).
p.f. (hidrocloruro): 229-231ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-1,90 (2H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01-3,16 (4H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-3,79 (3H, m), 6,53-6,60 (2H, m), 6,96-7,04 (2H, m), 7,16-7,23 (2H, m), 7,29-7,40 (2H, m), 10,80 (1H, s a).
FAB-Masa: 325 (MH+).
Ejemplo 8 Síntesis de 1-[1-(3-fluorofenetil)piperidin-4-il]indolina
159
Se añadió diciclohexilcarbodiimida (560 mg) a una solución de 1-(piperidin-4-il)indolina (500 mg) en cloruro de metileno (30 ml) seguido de agitación a 0ºC. Después de 1 hora, a esto se le añadió ácido 3-fluorofenilacético (420 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los precipitados cristalinos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo). El residuo se diluyó con tetrahidrofurano (30 ml). Después, se añadió hidruro de litio y aluminio (290 mg) en porciones con refrigeración en hielo y agitación y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Con refrigeración en hielo, a la solución de reacción se le añadieron gota a gota con precaución agua (0,29 ml), una solución acuosa 5 N (0,87 ml) de hidróxido sódico y más agua (0,29 ml), seguido de agitación enérgica. El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo). Después, el producto obtenido se transformó en un hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (550 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 61%).
p.f. (hidrocloruro): 231-234ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-1,89 (2H, m), 1,93-2,07 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,11 (4H, m), 3,23-3,35 (4H, m), 3,58-3,75 (3H, m), 6,51-6,57 (2H, m), 6,95-7,03 (2H, m), 7,06-7,19 (2H, m), 7,35-7,41 (2H, m).
FAB-Masa: 325 (MH+).
Ejemplo 9 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]indolina
160
Una solución 2,5 M (0,36 ml) de n-butillitio en hexano se añadió gota a gota durante 10 minutos a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (300 mg) en tetrahidrofurano (1,5 ml) a -78ºC. Después de 10 minutos, la mezcla resultante se mezcló con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/etanol). Después, el producto obtenido se transformó en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (240 mg) del compuesto del título en forma de agujas blancas (rendimiento: 90%).
p.f. (hidrocloruro): 233ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-1,90 (2H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,14 (4H, m), 3,19-3,28 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,58-3,63 (2H, m), 3,69-3,79 (1H, m), 6,51-6,60 (2H, m), 6,94-7,08 (2H, m), 7,12-7,20 (2H, m), 7,29-7,39 (2H, m), 10,70 (1H, s a).
FAB-Masa: 325 (MH+).
Ejemplo 10 Síntesis de 1-[1-(2,4-difluorofenetil)-piperidin-4-il]indolina
161
Se trataron 1-(piperidin-4-il)indolina (500 mg) y 2,4-ácido difluorofenilacético (470 mg) como en el Ejemplo 8 para dar el hidrocloruro (720 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 76%).
p.f. (hidrocloruro): 226-227ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-2,08 (4H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,15 (4H, m), 3,20-3,39 (4H, m), 3,40-3,75 (3H, m), 6,49-6,57 (2H, m), 6,94-7,04 (2H, m), 7,07-7,12 (1H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,39-7,46 (1H, m).
FAB-Masa: 343 (MH+).
Ejemplo 11 Síntesis de 1-[1-(3,4-difluorofenetil)-piperidin-4-il]indolina
162
Se disolvió ácido 3,4-difluorofenilacético (0,095 g) en tetrahidrofurano (5,0 ml). Después de añadir 1,1-carbonildiimidazol (0,089 g) a la solución resultante, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos seguido de la adición de 1-(piperidin-4-il)indolina (0,1 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar un aceite incoloro. Después este producto se disolvió en tetrahidrofurano (2,5 ml) y se añadió hidruro de litio y aluminio (0,046 g) con refrigeración en hielo seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadió agua (0,05 ml), una solución acuosa 5 N (0,05 ml) de hidróxido sódico y más agua (0,15 ml). El sólido precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,190 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: cuantitativo).
Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico para dar una sal, seguido de recristalización en etanol. De esta forma, se obtuvo el hidrocloruro (0,120 g) del compuesto del título.
p.f. (hidrocloruro): 223ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,87 (2H, d a), 2,06 (2H, m), 2,90 (2H t, J = 8,4 Hz), 3,09 (4H, m), 3,28 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,62 (2H, d a), 3,74 (1H t a), 6,57 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,58 (1H t, J = 7,0 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,16 (1H, m), 7,39-7,46 (2H, m).
FAB-Masa: 343 (MH+).
Ejemplo 12 Síntesis de 1-[1-(3,5-difluorofenetil)-piperidin-4-il]indolina
163
Se trató ácido 3,5-difluorofenilacético (0,189 g) como en el Ejemplo 11 para dar el compuesto del título (0,342 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: cuantitativo).
Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol. De esta forma, se obtuvo el hidrocloruro (0,268 g) del compuesto del título. p.f. (hidrocloruro): 208ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,89 (2H, d a), 2,12 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,09 (4H, m), 3,27 (2H, m), 3,36 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,61 (2H, d a) 3,78 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,64 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,14-7,18 (1H, m) 7,38-7,45 (2H, m).
FAB-Masa: 343 (MH+).
Ejemplo 13 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenilpropil)-piperidin-4-il]indolina
164
Se añadió etanol (50 ml) a ácido 4-fluorocinámico (5 g) y después se añadió adicionalmente acetato de etilo para que se produjera una disolución completa. Después de añadir un catalizador de paladio sobre carbono, se realizó una reducción catalítica a presión atmosférica. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. Una porción (0,082 g) de los cristales incoloros resultantes se disolvió en tetrahidrofurano (5,0 ml) y se añadió carbonildiimidazol (0,079 g) y 1-(4-piperidil)indolina (0,1 g) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar una sustancia oleosa amarilla pálida (0,171 g). Este producto se disolvió en tetrahidrofurano (5,0 ml) y se añadió hidruro de litio y aluminio (0,046 g) con refrigeración en hielo. Después de calentar a reflujo durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió en hielo de nuevo y se añadió agua (0,05 ml), una solución acuosa 5 N (0,05 ml) de hidróxido sódico y más agua (0,15 ml). El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,113 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 68,1%).
Después, se añadió ácido clorhídrico se añadió para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol. De esta forma, se obtuvo el hidrocloruro (higroscópico) del compuesto del título.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,83 (2H, d a), 1,97-2,14 (4H, m), 2,64 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,90 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,00 (4H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,54 (2H, d a), 3,73 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,61 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,14 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H,.dd, J = 5,6, 8,8 Hz).
ESI-Masa: 339,2 (MH+).
Ejemplo 14 Síntesis de 1-{1-[2-(4-fluorofenil)propil]piperidin-4-il}indolina
165
Se disolvió 1-(4-piperazinil)indolina (0,20 g) en dimetilformamida (3 ml) y a la solución resultante se le añadió 4-(2-bromo-1-metiletil)fluorobenceno (10,0 g) y trietilamina (0,14 ml) seguido de agitación a 60ºC durante una noche. Después de añadir agua, la mezcla de reacción líquida se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto del título (178 mg) en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,37 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,60-2,10 (8H, m), 2,85-3,50 (8H, m), 6,36 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,58 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,97-7,07 (4H, m), 7,24-7,30 (2H, m).
FAB-Masa: 339 (MH+).
Ejemplo 15 Síntesis de 1-[1-(4-fluorafenilbutil)piperidin-4-il]indolina
166
Se trataron 1-(piperidin-4-il)indolina (1,0 g) y ácido 4-(4-fluorofenil)butírico (0,9 g) como en el Ejemplo 8 para dar el hidrocloruro (0,23 g) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 12%).
p.f. (hidrocloruro): 204-206ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,51-1,71 (4H, m), 1,79-1,86 (2H, m), 1,89-2,02 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7 Hz), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 2,92-3,07 (4H, m), 3,29 (2H, t, J = 7 Hz), 3,47-3,53 (2H, m), 3,62-3,72 (1H, m), 6,48-6,56 (2H, m), 6,92-7,02 (2H, m), 7,06-7,12 (2H, m), 7,20-7,28 (2H, m), 9,99 (1H, s a).
FAB-Masa: 353 (MH+).
Ejemplo 16 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]metilindolina
167
Se disolvieron 1-fluorofenetil-4-formilpiperidina (0,240 g) e indolina (0,095 ml) en 1,2-dicloroetano (3,5 ml). Después de añadir sucesivamente ácido acético (0,29 ml) y borohidruro sódico triacetoxilado (0,36 g), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se mezcló con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,211 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 73,3%).
Después, al producto se le añadió ácido oxálico (28 mg) para dar una sal seguido de la recristalización en acetona. De esta forma, se obtuvo el oxalato del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
p.f. (oxalato): 201-206ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,57 (2H, m), 1,90 (1H m), 1,95 (2H, m), 2,92 (6H, m), 3,07 (2H, m), 3,23 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,57 (2H, d a), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,58 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H t, J = 7,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, dd, J = 5,2, 8,8 Hz).
ESI-Masa: 339,1 (MH+).
Ejemplo 17 Síntesis de 1-{2-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]etil}indolina
168
Se trataron indolina (170 mg), 1-(4-fluorofenetil)-4-piperidina-acetaldehído (360 mg), ácido acético (440 mg) y borohidruro sódico triacetoxilado (490 mg) como en el Ejemplo 1 para dar el hidrocloruro (270 mg) del compuesto del título en forma de prismas blancos (rendimiento: 48%).
p.f. (hidrocloruro): 159-161ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,45-1,70 (5H, m), 1,89-1,98 (2H, m), 2,80-3,10 (8H, m), 3,14-3,36 (4H m), 3,50-3,58 (2H, m), 6,50-6,58 (2H, m), 6,96-7,03 (2H, m), 7,16-7,21 (2H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 10,16 (1H, m).
FAB-Masa: 353 (MH+).
Ejemplo 18 Síntesis de 1-[1-(4-metoxifenetil)piperidin-4-il]-indolina
169
Se trató bromuro de 4-metoxifenetilo (0,23 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,131 g) en forma de cristales incoloros (rendimiento: 86,1%). Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico para dar una sal seguido de la recristalización en etanol. De esta forma, se obtuvo el hidrocloruro del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
p.f. (hidrocloruro): 244ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,88 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,00 (2H, m), 3,10 (2H, m), 3,21 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,63 (2H, d a), 3,73 (3H, s), 3,74 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,59 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz).
FAB-Masa: 337 (MH+).
Ejemplo 19 Síntesis de 1-[1-(3-metoxifenetil)piperidin-4-il]indolina
170
Se trató alcohol de 3-metoxifenetilo como en el Ejemplo de Producción 1. Después, la sustancia oleosa amarilla pálida (0,23 g) obtenida de esta forma se trató como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,150 g) en forma de cristales incoloros (rendimiento: 45,4%). Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol. De esta forma, se obtuvo el hidrocloruro del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
p.f. (hidrocloruro): 229ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,88 (2H, d a), 2,14 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,07 (4H, m), 3,25 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,63 (2H, d a), 3,75 (3H, s), 3,77 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,45 (1H, m), 6,81-6,88 (3H, m), 7,05 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 8,0 Hz).
FAB-Masa: 337 (MH+).
Ejemplo 20 Síntesis de 1-[1-(4-hidroxifenetil)piperidin-4-il]indolina
171
Se disolvió 1-[1-(4-metoxifenetil)piperidin-4-il]indolina (0,23 g) en una solución acuosa al 47% (5 ml) de ácido bromhídrico y la solución resultante se calentó a reflujo durante 90 minutos. Después de dejar enfriar, la mezcla resultante se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (pH 9-10), se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,113 g) en forma de cristales incoloros (rendimiento: 75,7%). Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol. De esta forma, se obtuvo el hidrocloruro del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
p.f. (hidrocloruro): 240ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,87 (2H, m), 2,09 (2H, m), 2,91 (2H t, J = 8,4 Hz), 2,95 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,62 (2H, d a), 3,75 (1H, m), 6,61 (2H, m), 6,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (4H, m), 10,69 (1H s a).
FAB-Masa: 323 (MH+).
Ejemplo 21 Síntesis de 1-[1-(4-cianofenetil)piperidin-4-il]indolina
172
Se disolvió 1-[1-(4-hidroxiiminometilfenetil)piperidin-4-il]indolina (0,466 g) en cloruro de metileno (6,5 ml) y a la mezcla se le añadió trietilamina (0,35 ml). En una atmósfera de nitrógeno a -78ºC, a la solución resultante se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,14 ml) seguido de agitación durante 3 horas. Después de añadir una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/cloruro de metileno/metanol) para dar el compuesto del título (0,126 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 28,9%). Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico para dar una sal. De esta forma, se obtuvo el hidrocloruro del compuesto del título.
p.f. (hidrocloruro): 228ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,89 (2H, d a), 2,12 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,12 (2H, m), 3,21 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,63 (2H, d a), 3,76 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,61 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,0 Hz).
FAB-Masa: 332 (MH+).
Ejemplo 22 Síntesis de 3-[1-(3-hidroximetilfenetil)piperidin-4-il]indolina
173
Se trató bromuro de 3-(t-butil)-dimetilsililoximetilfenetilo (0,22 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,116 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 31,9%).
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,75-1,84 (4H, m), 2,15 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,84 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,14 (2H, t a), 3,37 (1H, m), 3,39 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,68 (2H, s), 6,39 (1H, d), 6,60 (1H, t), 7,03 (2H, m), 7,12-7,35 (4H, m).
Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico (0,372 g) para dar una sal, seguido de la recristalización en mezclas de etanol-acetona. De esta forma, se obtuvo el hidrocloruro del compuesto del título.
p.f.: 218ºC.
Ejemplo 23 Síntesis de 1-[1-(4-hidroximetilfenetil)piperidin-4-il]indolina
174
Se trató alcohol de 4-(2-bromoetil)bencilo (0,2 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,177 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 53,7%).
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,79 (4H, m), 2,12 (2H, dt, J = 2,8, 11,6 Hz), 2,59 (2H, m), 2,81 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,12 (2H, d a), 3,38 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (1H, m), 4,65 (2H s), 6,42 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,61 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,11 (1H, s).
Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico para dar el hidrocloruro del compuesto del título.
FAB-Masa; 337 (MH+).
Ejemplo 24 Síntesis de 1-{1-[4-(2-hidroxietil)fenetil]piperidin-4-il}indolina
175
Se trató bromuro de 4-[2-(t-butil-dimetilsililoxi)etil]fenetilo (0,2 g) como en el Ejemplo 2 para dar un aceite amarillo pálido (0,113 g). Después, este producto se disolvió en tetrahidrofurano (1,0 ml). A la solución resultante se le añadió una solución 2,0 M (0,49 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción líquida se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,086 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: cuantitativo).
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,88 (4H, m), 2,31 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,95 (2H t., J = 8,4 Hz), 3,21 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,40 (2H t, J = 8,4 Hz), 3,85 (2H t, J = 6,4 Hz), 6,41 (1H, d), 6,60 (1H, t), 7,03 (2H, m), 7,18 (4H, s).
Después, al producto anterior se le añadió ácido oxálico (0,372 g) para dar el oxalato en forma de un aceite pardo.
FAB-Masa: 351 (MH+).
Ejemplo 25 Síntesis de 1-{1-[4-(1-hidroxietil)fenetil]piperidin-4-il}indolina
176
Se trató bromuro de 4-(1-hidroxietil)fenetilo (0,2 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,044 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 12,6%).
Después, se añadió ácido oxálico (11 mg) al producto anterior para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol para dar el oxalato.
p.f. (oxalato): 132ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,30 (3H d, J = 6,4 Hz), 1,86 (4H m), 2,88 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,92 (4H, m), 3,15 (2H, m), 3,32 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,54 (2H, m), 3,67 (1H, m), 4,69 (1H, c, J = 6,7 Hz), 6,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,0 Hz).
FAB-Masa: 351 (MH+).
Ejemplo 26 Síntesis de 1-{1-[4-(2-hidroxietoxi)fenetil]piperidin-4-il}indolina
177
Se añadió N,N-dimetilformamida (2,5 ml) a 1-[1-(4-hidroxifenetil)piperidin-4-il]indolina (0,1 g), carbonato potásico (0,081 g) y 1-bromo-2-di(tbutil)dimetilsililoxietano (0,20 g) y la mezcla resultante se calentó y se agitó a 80ºC durante 28 horas. Después de dejar enfriar, se extrajo con acetato de etilo (200 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar un aceite incoloro. Después este producto se disolvió en tetrahidrofurano (1,3 ml) y se añadió una solución 2,0 M (0,88 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano seguido de agitación la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (200 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,124 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 69,0%).
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,80 (4H, m), 2,11 (2H, dt, J = 3,2, 11,6 Hz), 2,58 (2H, m), 2,76 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,12 (2H, d a), 3,39 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (1H, m), 3,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,06 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,40 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz).
ESI-Masa: 367,2 (MH+).
Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico anterior para dar el hidrocloruro del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
p.f. (hidrocloruro): 229ºC.
Ejemplo 27 Síntesis de 1-[1-(4-trifluorometilfenetil)piperidin-4-il]indolina
178
Se trataron 1-(piperidin-4-il)indolina (1,0 g) y ácido 4-trifluorometilfenilacético (1,0 g) como en el Ejemplo 8 para dar el hidrocloruro (0,98 g) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 48%).
p.f. (hidrocloruro): 212ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-1,89 (2H, m), 1,94-2,09 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 8 Hz), 3,02-3,20 (4H, m), 3,28-3,36 (4H, m), 3,60-3,79 (3H, m), 6,52-6,58 (2H, m), 6,96-7,04 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8 Hz).
FAB-Masa: 375 (MH+).
Ejemplo 28 Síntesis de 1-[1-(4-metanosulfonilfenetil)piperidin-4-il]indolina
179
Se trataron 1-(piperidin-4-il)indolina (200 mg) y bromuro de 4-metanosulfonilfenetilo (290 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (180 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 43%).
p.f. (hidrocloruro): 208-210ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,69-1,86 (4H, m), 2,10-2,18 (2H, m), 2,61-2,67 (2H, m), 2,87-2,98 (4H, m), 3,04 (3H, s), 3,06-3,14 (2H, m), 3,35-3,44 (3H, m), 6,41 (1H, d, J = 8 Hz), 6,60 (1H, t, J = 8 Hz), 7,01-7,06 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz).
FAB-Masa: 385 (MH+).
Ejemplo 29 Síntesis de 1-[1-(4-nitrofenetil)piperidin-4-il]indolina
180
Se disolvió 1-(piperazin-4-il)indolina (2,00 g) en dimetilformamida (20 ml) y se añadió 4-(2-bromoetil)nitrobenceno (10,0 g) y trietilamina (2,9 ml) seguido de agitación de la mezcla resultante a 100ºC durante una noche. Después de añadir agua a la solución de reacción, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,05 g) en forma de un sólido ligeramente amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,70-1,90 (4H, m), 2,14-2,22 (2H, m), 2,64-2,72 (4H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,08-3,16 (2H, m), 3,36-3,46 (3H, m), 6,41 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,02-7,08 (2H, m), 7,35-7,40 (2H, m), 8,13-8,18 (2H, m).
FAB-Masa: 352 (MH+).
p.f.: 95-97ºC.
Ejemplo 30 Síntesis de 1-[1-(4-aminofenetil)piperidin-4-il]indolina
181
Se disolvió 1-[1-(4-nitrofenetil)piperidin-4-il]indolina (780 g) en metanol (7 ml) y a la solución resultante se le añadió gota a gota ácido clorhídrico conc. (0,5 ml). Posteriormente, la mezcla resultante se redujo catalíticamente a presión atmosférica en presencia de un catalizador de paladio. Después de retirar por filtración el catalizador, al filtrado se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se obtuvo el compuesto del título (620 mg) en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,70-1,85 (4H, m), 2,06-2,15 (2H, m), 2,52-2,60 (2H, m), 2,67-2,75 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,08-3,16 (2H, m), 3,35-3,45 (3H, m), 3,57 (2H, s a), 6,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,57-6,67 (3H, m), 6,97-7,02 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz).
FAB-Masa: 322 (MH+).
Ejemplo 31 Síntesis de 1-[1-(4-metilsulfonilaminofenetil)piperidin-4-il]indolina y 1-{1-[4-bis(metil-sulfonil)aminofenetil]piperidin-4-il}indolina
182
Se disolvió 1-[1-(4-aminofenetil)piperidin-4-il]indolina (140 mg) en cloruro de metileno (2 ml). Con refrigeración en hielo, a la solución resultante se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml) y trietilamina (0,1 ml) seguido de agitación durante 45 minutos. Después de añadir una solución acuosa al 10% de carbonato potásico, la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, el residuo resultante (150 mg) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar sucesivamente 1-{1-[4-bis(metilsulfonil)aminofenetil)piperidin-4-il}indolina (50 mg) y 1-[1-(4-metilsulfonilaminofenetil)piperidin-4-il]indolina (35 mg), ambos en forma de un aceite.
(1) 1-{1-[4-bis(metilsulfonil)aminofenetil]piperidin-4-il}indolina
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,71-1,87 (4H, m), 2,09-2,18 (2H, m), 2,60-2,66 (2H, m), 2,83-2,89 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,08-3,15 (2H, m), 3,35-3,45 (3H, m), 3,39 (6H, s), 6,41 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,60 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 7,25-7,33 (4H, m).
FAB-Masa: 478 (MH+).
(2) 1-[1-(4-metilsulfonilaminofenetil)piperidin-4-il]indolina
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,52-1,66 (4H, m), 2,00-2,08 (2H, m), 2,64-2,70 (2H, m), 2,80- 2,86 (2H, m), 2,96-3,02 (2H, m), 3,25-3,40 (3H, m), 3,32 (3H, s), 6,41 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,48 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,91-6,99 (2H, m), 7,07-7,19 (4H, m).
FAB-Masa: 400 (MH+).
Ejemplo 32 Síntesis de 1-[1-(4-acetamidofenetil)piperidin-4-il]indolina
183
Se disolvió 1-[1-(4-aminofenetil)piperidin-4-il]indolina (310 mg) en cloruro de metileno (3 ml). Con refrigeración en hielo, a la solución resultante se le añadió cloruro de acetilo (0,103 ml) seguido de agitación de la mezcla obtenida durante 45 minutos. Después de añadir una solución acuosa al 10% de carbonato potásico, la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. Después la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (200 mg) en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,70-1,86 (4H, m), 2,08-2,16 (2H, m), 2,17 (3H, s) 2,56-2,62 (2H, m), 2,76-2,82 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,08-3,14 (2H, m), 3,35-3,44 (3H, m), 6,41 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,60 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,04 (1H t, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, s a) 7,16 (2H d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz).
FAB-Masa: 364 (MH+).
Ejemplo 33 Síntesis de 1-[1-(4-etilaminofenetil)piperidin-4-il]indolina
184
Se disolvió 1-[1-(4-acetaminofenetil)piperidin-4-il]indolina (135 mg) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de añadir hidruro de litio y aluminio (28 mg) a temperatura ambiente, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de añadir agua, la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. Después la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (40 mg) en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,72-1,86 (4H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,54-2,60 (2H, m), 2,68-2,76 (2H, m), 2,91-2,98 (2H, m), 3,09-3,16 (3H, m), 3,35-3,44 (4H, m), 6,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,54-6,70 (3H, m), 7,00-7,07 (4H, m).
Ejemplo 34 Síntesis de 1-[1-(4-hidroxiiminometilfenetil)piperidin-4-il]indolina
185
Se trató 4-(2-bromoetil)benzaldoxima (0,49 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,480 g) en forma de cristales de color amarillo pálido (rendimiento: 70,1%).
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,87 (4H, m), 2,19 (2H, dt, J = 3,0, 11,2 Hz), 2,68 (2H, m), 2,89 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,20 (2H, d a), 3,40 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,43 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,61 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,11 (1H, s).
Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico para dar el clorhidrato higrocópico y amorfo del compuesto del título.
FAB-Masa: 350 (MH+).
Ejemplo 35 Síntesis de 1-[1-(4-aminometilfenetil)piperidin-4-il]indolina
186
Se disolvió 1-[1-(4-hidroxiiminometilfenetil)piperidin-4-il]indolina (2,71 g) en tetrahidrofurano (40 ml). Con refrigeración en hielo, se añadió hidruro de litio y aluminio (0,59 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió en hielo de nuevo seguido de la adición de agua (0,6 ml), una solución acuosa 5 N (0,6 ml) de hidróxido sódico y más agua (1,8 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se lavó con acetato de etilo y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,462 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 56,2%).
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,58 (2H, m), 1,79 (4H, m), 2,12 (2H, dt, J = 3,0, 11,6 Hz), 2,61 (2H, m), 2,81 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,13 (2H, d a), 3,39 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (1H, m), 3,84 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico para dar el hidrocloruro higroscópico y amorfo del compuesto del título.
FAB-Masa: 336 (MH+).
Ejemplo 36 Síntesis de 1-[1-(4-acetamidometilfenetil)piperidin-4-il]indolina
187
Se disolvió 1-[1-(4-aminometilfenetil)piperidin-4-il]indolina (0,6 g) en tetrahidrofurano (9,0 ml). Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,14 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Después de añadir una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna Cromatorex NH sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,518 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 79,2%).
Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico para dar el hidrocloruro higroscópico y amorfo amarillo pálido del compuesto del título.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,86 (3H, s), 1,90 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,08 (4H, m), 3,23 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,63 (2H, d a), 3,74 (1H, m), 4,22 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,59 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,23 (4H, s), 8,36 (1H, t, J = 6,0 Hz).
FAB-Masa: 378 (MH+).
Ejemplo 37 Síntesis de 1-[1-(4-cloroacetamidometilfenetil)piperidin-4-il]indolina
188
Se trataron 1-[1-(4-aminometilfenetil)piperidin-4-il]indolina (0,1 g) y cloruro de cloroacetilo (0,026 ml) como en el Ejemplo 36 para dar el compuesto del título (0,074 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 62,1%).
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,79 (4H, m), 2,12 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,12 (2H, d a), 3,39 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (1H, m), 4,13 (2H, s), 4,46 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,41 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,83 (1H, s a), 7,04 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,20 (4H, m).
Después, al producto anterior se le añadió ácido oxálico (8 mg) para dar una sal, seguido de la recristalización en una mezcla de disolventes de etanol con éter isopropílico. De esta forma, se obtuvo el oxalato (0,054 g) del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
p.f. (oxalato): 138ºC.
FAB-Masa: 412 (MH+).
Ejemplo 38 Síntesis de 1-[1-(4-metanosulfonilaminometilfenetil)piperidin-4-il]indolina
189
Se trataron 1-[1-(4-aminometilfenetil)piperidin-4-il]indolina (0,120 g) y cloruro de metanosulfonilo (0,030 ml) como en el Ejemplo 36 para dar el compuesto del título (0,078 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 54,5%).
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,85 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,86 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,28 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,42 (1H, m), 4,30 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,63 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 8 Hz), 6,61 (1H, t, J = 8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8 Hz).
Después, al compuesto libre anterior se le añadió ácido oxálico (18 mg) seguido de la recristalización en una mezcla de disolventes de acetona con agua para dar el oxalato del compuesto del título. p.f. (oxalato): 199ºC.
FAB-Masa: 414 (MH+).
Ejemplo 39 Síntesis de 1-[1-(4-propionilaminometilfenetil)piperidin-4-il]-3-metilindolina 
\vskip1.000000\baselineskip
190 
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Se trataron 1-[1-(4-aminometilfenetil)piperidin-4-il]-3-metilindolina (0,1 g) y cloruro de propionilo (0,028 ml) como en el Ejemplo 36 para dar el compuesto del título (0,122 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: cuantitativo).
Después, se añadió ácido oxálico (13 mg) seguido de recristalización en acetato de etilo para dar el oxalato (0,064 g) del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
p.f. (oxalato): 96-105ºC
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,02 (3H, t, J = 8,4 Hz), 1,86 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,13 (2H, c, J = 8,4 Hz), 2,81 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,91 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,10 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,49 (2H, d a), 3,64 (1H, m), 4,22 (2H, s), 6,52 (2H, m), 7,01 (2H, m), 7,20 (4H, m).
FAB-Masa: 392 (MH+).
Ejemplo 40 Síntesis de 1-[1-(4-carbamoilfenetil)piperidin-4-il]indolina
191
Se trató bromuro de 4-carbamoilfenetilo (0,135 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,097 g) en forma de cristales de color amarillo pálido (rendimiento: 56,6%).
Después, se añadió ácido oxálico (13 mg) para dar el oxalato amorfo del compuesto del título.
p.f. (oxalato): 178-193ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,78 (4H, m), 2,61 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,94 (4H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,34 (2H, m), 3,55 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,53 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, d, 3=7,6 Hz), 7,31 (1H, m), 7,34 (2H d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,93 (1H, m).
ESI-Masa: 350,1 (MH+).
Ejemplo 41 Síntesis de 1-[1-(4-N-isopropilcarbamoilmetilfenetil)piperidin-4-il]indolina 
\vskip1.000000\baselineskip
192 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató N-isopropil-4-(2-bromoetil)fenilacetamida (0,029 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,040 g)en forma de cristales incoloros (rendimiento: 92,1%).
Después, se añadió ácido oxálico (5 mg) para dar el oxalato amorfo del compuesto del título.
p.f. (oxalato): 88-96ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,64 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,82 (4H m), 2,82-2,92 (6H, m), 3,06 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,33 (2H, s), 3,46 (2H, m), 3,63 (1H, m), 9,79 (1H, c, J = 6,8 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8 Hz), 6,54 (1H, t, J = 8 Hz), 6,98 (1H t, J = 8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (4H s), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz).
ESI-Masa: 406,25 (MH+).
Ejemplo 42 Síntesis de 1-[1-(4-sulfamoilfenetil)piperidin-4-il]indolina
193
Se trataron 1-(piperidin-4-il)indolina (300 mg) y bromuro de 4-sulfamoilfenetilo (400 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (60 mg) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 10%).
p.f.: 207-210ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,70-1,87 (4H, m), 2,11-2,20 (2H, m), 2,60-2,66 (2H, m), 2,86-2,98 (4H, m), 3,08-3,15 (2H, m), 3,34-3,45 (3H, m), 6,41 (1H, d, J = 8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01-7,08 (2H, m), 7,36 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz).
FAB-Masa: 386 (MH+).
Ejemplo 43 Síntesis de 1-{1-[3-(2-hidroxietoxi)fenetil]piperidin-4-il}indolina
194
Se trató bromuro de 3-[2-(t-butildimetilsililoxi)etoxi]fenetilo (0,33 g) como en el Ejemplo 24 para dar el compuesto del título (0,197 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 53,8%).
Después, se añadió ácido oxálico (48 mg) para dar el oxalato del compuesto del título.
p.f. (oxalato): 118ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,86 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,92 (4H, m), 3,17 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,53 (2H, d a), 3,67 (1H, m), 3,71 (2H, t, J = 9,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 9,0 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,55 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,83 (2H, m), 6,87 (1H, s a), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,4 Hz).
FAB-Masa: 367 (MH+).
Ejemplo 44 Síntesis de 1-{1-[4-(2 dimetilaminoetoxi)fenetil]piridin-4-il}indolina
195
Se añadió N,N-dimetilformamida (2,5 ml) a 1-[1-(4-hidroxifenetil)piperidin-4-il]indolina (0,1 g), carbonato potásico (0,081 g) y hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (0,078 g) seguido de agitación a 80ºC durante una noche (12 horas). Después de dejar enfriar, la mezcla resultante se mezcló con acetato de etilo (200 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,052 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 27,0%).
Después, a esto se le añadió ácido clorhídrico para dar el hidrocloruro del compuesto del título.
p.f. (hidrocloruro): 258-259ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,87 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,82 (6H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,06 (4H, m), 3,21 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,48 (2H, m), 3,63 (2H, d a), 3,75 (1H, m), 4,37 (2H, t, J = 4,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,60 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz).
ESI-Masa: 394,2 (MH+).
Ejemplo 45 Síntesis de 1-{1-[3,4-di(hidroximetil)fenetil]piperidin-4-il}indolina
196
Se trató bromuro de 3,4-di[(t-butil)dimetilsililoximetil]fenetilo (0,421 g) como en el Ejemplo 24 para dar el compuesto del título (0,318 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 98,6%).
Después, a esto se le añadió ácido clorhídrico para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol para dar el hidrocloruro (0,617 g) del compuesto del título en forma de cristales incoloros (rendimiento: 47,1%).
p.f. (hidrocloruro): 178ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,89 (2H, m), 1,04 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,08 (4H, m), 3,25 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,66 (2H, d a), 3,73 (1H, m), 4,50 (2H, s), 4,53 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,58 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,0 Hz).
FAB-Masa: 367 (MH+).
Ejemplo 46 Síntesis de 1-{1-[3,4-(metilenodioxi)fenetil]piperidin-4-il}indolina
197
Se trató ácido 3,4-(metilenodioxi)fenilacético (0,198 g) como en el Ejemplo 11 para dar el compuesto del título (0,304 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 89,8%).
Después, se añadió ácido clorhídrico para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol para dar el hidrocloruro del compuesto del título en forma de cristales incoloros. p.f. (hidrocloruro): 236ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,88 (2H, d a), 2,12 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,03 (4H, m), 3,20 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,61 (2H, d a), 3,78 (1H, m), 5,99 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,88 (2H, m), 7,06 (2H, m).
FAB-Masa: 361 (MH+).
Ejemplo 47 Síntesis de 1-{1-[2-(4-clorofenilsulfonilamino)etil]piperidin-4-il}indolina
198
Se disolvió 1-[1-(2-aminoetil)piperidin-4-il]indolina (113 mg) en cloroformo (3 ml). Con refrigeración en hielo, se añadió cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (97 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 6 horas. Después de añadir agua, la solución de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, el residuo resultante (205 mg) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto del título (134 mg) en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,54-1,66 (2H, m), 1,71-1,78 (2H, m), 1,99-2,07 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,70-2,76 (2H, m), 2,94-3,02 (4H, m), 3,28-3,40 (3H, m), 5,30 (1H, s a), 6,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,59-6,63 (1H, m), 7,00-7,08 (2H, m), 7,47-7,52 (2H, m), 7,80-7,84 (2H, m).
FAB-Masa: 420 (MH+).
Ejemplo 48 Síntesis de 1-{l-[2-(4-metoxifenilsulfonilamino)etil]piperidin-4-il}indolina
199
Se disolvió 1-[1-(2-aminoetil)piperidin-4-il]indolina (113 mg) en cloroformo (3 ml). Con refrigeración en hielo, se añadió cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (95 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de añadir agua, la solución de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, el residuo resultante (80 mg) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto del título (45 mg) en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,54-1,76 (4H, m), 1,96-2,04 (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,67-2,74 (2H, m), 2,93-3,00 (4H, m), 3,27-3,36 (1H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,86 (3H, s), 5,19 (1H, s a), 6,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,58-6,62 (1H, m), 6,95-7,08 (4H, m), 7,78-7,83 (2H, m).
FAB-Masa: 416 (MH+).
Ejemplo 49 Síntesis de 1-{1-[2-(4-piridil)etil]piperidin-4-il}indolina
200
Se disolvió 1-(4-piperidil)indolina (0,1 g) en etanol (5 ml). Después de añadir 4-vinilpiridina (0,16 ml), la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Después la solución de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de tolueno/acetona) para dar el compuesto del título (0,064 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 42,5%).
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,74-1,85 (4H, m), 2,15 (2H, dt, J = 2,8, 12,0 Hz), 2,64 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,10 (2H, d a), 3,39 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,61 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 (2H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz), 8,50 (2H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz).
Después, al producto se le añadió ácido clorhídrico anterior para dar el hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo pálido higroscópico.
FAB-Masa: 308 (MH+).
Ejemplo 50 Síntesis de 1-{1-[2-(2-piridil)etil]piperidin-4-il}indolina
201
Se trató 2-vinilpiridina (0,16 ml) como en el Ejemplo 49 para dar el compuesto del título (0,041 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 27,2%).
Después, se añadió ácido clorhídrico para dar una sal, seguido de la recristalización en una mezcla de etanol-éter isopropílico para dar el hidrocloruro (0,036 g) del compuesto del título.
p.f. (hidrocloruro): 258-260ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,89 (2H, d a), 2,16 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,20 (2H, m), 3,38 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,61 (6H, m), 3,83 (1H, t a), 6,66 (2H, m), 7,05 (1H, t, J = 8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,89 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,47 (1H, m), 8,82 (1H, d, J = 5,2 Hz).
FAB-Masa: 308 (MH+).
Ejemplo 51 Síntesis de 1-{1-[2-(3-piridil)etil]piperidin-4-il}indolina
202
Se trató 3-(2-bromoetil)piridina (0,481 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,601 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 75,5%).
Después, se añadió ácido oxálico para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol para dar el oxalato del compuesto del título.
p.f. (oxalato): 174ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,92 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,04 (4H, m), 3,10 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,61 (2H, d a), 3,72 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,56 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,00 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 4,8, 7,6 Hz), 7,74 (1H, ddd, J = 1,6, 1,6, 7,6 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), 8,53 (1H, J = 1,6 Hz).
ESI-Masa: 308 (MH+).
Ejemplo 52 Síntesis de 1-{1-[2-(2-metoxi-5-piridil)etil]piperidin-4-il}indolina
203
Se trató 1-bromo-2-(2-metoxipiridin-5-il)etano (1,221 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (1,394 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 82,6%).
Después, se añadió ácido oxálico (0,372 g) para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol para dar el oxalato del compuesto del título.
p.f. (oxalato): 173ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,83-1,95 (4H, d a), 2,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,94 (4H, m), 3,15 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,53 (2H, d a), 3,68 (1H, m), 3,83 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz).
FAB-Masa; 338 (MH+).
Ejemplo 53 Síntesis de 1-{1-[2-(3-metoxipiridin-5-il)-etil] piperidin-4-il}indolina
204
Se trató 5-(2-bromoetil)-3-metoxipiridina (0,181 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (1,104 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 37,1%).
Después se añadió ácido oxálico (28 mg) para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol para dar el oxalato (0,077 g) del compuesto del título.
p.f. (oxalato): 220ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,89 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,99 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,54 (2H, d a), 3,68 (1H, m), 3,83 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,55 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,11 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,19 (1H, t, J = 2,0 Hz).
FAB-Masa: 338 (MH+).
Ejemplo 54 Síntesis de 1-{1-[2-(2-cianopiridin-5-il)etil]piperidin-4-il}indolina
205
Se trató 1-bromo-2-(2-cianopiridin-5-il)etano (0,406 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,068 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 9,7%).
Después, se añadió ácido oxálico (18 mg) para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol para dar el oxalato del compuesto del título.
p.f. (oxalato): 136ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm)1,82 (4H, m), 2,81 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,07 (2H, m), 3,14 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,44 (2H, d a), 3,63 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,54 (1H t, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,01 (2H, m), 8,71 (1H, d, J = 1,6 Hz).
FAB-Masa: 333 (MH+).
Ejemplo 55 Síntesis de 1-{1-[2-(2-hidroximetilpiridin-5-il)etil]piperidin-4-il}indolina
206
Se disolvió 1-{1-[2-(2-cianopiridin-5-il)etil]piperidin-4-il}indolina (0,103 g) en tolueno (1,5 ml). En una atmósfera de nitrógeno a -78ºC, se añadió una solución 1,5M (0,44 ml) de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno y la mezcla resultante se agitó en las mismas condiciones durante 1 hora. Después la solución de reacción se vertió en una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico y se basificó con una solución acuosa de hidróxido sódico. Después, se añadió éter dietílico y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,066 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 64,5%).
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,79 (4H, m), 2,13 (2H, dt, J = 2,8, 8,0 Hz), 2,60 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,10 (2H, d a), 3,39 (2H, t,, J = 8,4 Hz), 3,40 (1H, m), 3,95 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,0 Hz).
ESI-Masa: 338,3 (MH+).
Después, al producto anterior se le añadió ácido oxálico (18 mg) para dar el oxalato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico.
Ejemplo 56 Síntesis de 1-[1-(2,6-difluoro-3-piridiletil)piperidin-4-il]indolina
207
Se trató 5-(2-bromoetil)-3-(t-butil)dimetilsililoximetilpiridina (0,248g) como en el Ejemplo 24 para dar el compuesto del título (0,150 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 61,4%).
Después, se añadió ácido oxálico (40 mg) para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol para dar el oxalato (0,143 g) del compuesto del título.
p.f. (oxalato): 177ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,89 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,01 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,32 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,57 (2H, d a), 3,69 (1H, m), 4,53 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,56 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,66 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 1,8 Hz).
FAB-Masa: 338 (MH+).
Ejemplo 57 Síntesis de 1-[1-(2,6-difluoro-3-piridiletil)piperidin-4-il]indolina
208
Se trataron 1-(piperidin-4-il)indolina (300 mg) y 2,6-difluoro-3-bromoetilpiridina (330 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (270 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 47%).
p.f. (hidrocloruro): 202-204ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,82-1,91 (2H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03-3,16 (4H, m), 3,24-3,34 (4H, m), 3,58-3,66 (2H, m), 3,68-3,78 (1H, m), 6,54-6,61 (2H, m), 6,96-7,05 (2H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 8,10-8,18 (1H, m).
FAB-Masa: 344 (MH+).
Ejemplo 58 Síntesis de 1-{1-[2-(2-tienil)etil]piperidin-4-il}indolina
209
Se trató 1-(4-piperidil)indolina (0,1 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,057 g) en forma de cristales incoloros (rendimiento: 37,2%).
Después, se añadió ácido clorhídrico para dar una sal, seguido de la recristalización en una mezcla de etanol-éter isopropílico para dar el hidrocloruro del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
p.f. (hidrocloruro): 243ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,88 (2H, d a), 2,15 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,09 (2H, m), 3,34 (6H, m), 3,64 (2H, d a), 3,78 (1H, tt, J = 3,6, 12 Hz), 6,66 (2H, m), 7,00 (2H, m), 7,06 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz).
FAB-Masa: 313 (MH+).
Ejemplo 59 Síntesis de 1-{1-[2-(3-tienil)etil]piperidin-4-il}indolina
210
Se trató 3-(2-bromoetil)tiofeno (0,19 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,105 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 68,6%).
Después, se añadió ácido clorhídrico para dar una sal, seguido de la recristalización en una mezcla de etanol-éter isopropílico para dar el hidrocloruro del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
p.f. (hidrocloruro): 248ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,88 (2H, d a), 2,04 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,08 (4H, m), 3,30 (2H, m), 3,32 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,63 (2H, d a), 3,74 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,58 (1H, t, 3=7,6 Hz), 7,00 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz), 7,34 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J = 2,8, 4,8 Hz).
FAB-Masa: 313 (MH+).
Ejemplo 60 Síntesis de 1-[1-(2-tiazoliletil)piperidin-4-il]indolina
211
Se trató 2-(2-bromoetil)tiazol (0,46 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,102 g) en forma de cristales incoloros (rendimiento: 14,4%).
Después, se añadió ácido oxálico (15 mg) para dar una sal, seguido de la recristalización en una mezcla de etanol-acetona para dar el oxalato del compuesto del título en forma de cristales incoloros. p.f. (oxalato): 149ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,85 (2H, m), 2,86 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,30 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (4H, m), 3,47 (2H, d a), 3,63 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,55 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 3,6 Hz).
FAB-Masa: 314 (MH+).
Ejemplo 61 Síntesis de 1-[1-(4-metil-5-tiazolil)piperidin-4-il]indolina
212
Se trataron 1-(piperidin-4-il)indolina (300 mg) y bromuro de 4-metil-5-tiazolilo (310 mg) obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Producción 1, como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (140 mg) del compuesto del título en forma de un polvo gris (rendimiento: 26%).
p.f. (hidrocloruro): 222-225ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,82-1,89 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,37 (3H, s) 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01-3,12 (2H, m), 3,15-3,33 (6H, m), 3,60-3,76 (3H, m), 6,51-6,60 (2H, m), 6,95-7,03 (2H, m), 8,93 (1H, s).
FAB-Masa: 328 (MH+).
Ejemplo 62 Síntesis de 1-{1-[(indol-3-il)etil]-piperidin-4-il}indolina
213
Se trataron 1-(piperidin-4-il)indolina (300 mg) y 3-(2-bromoetil)indol (340 mg) obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Producción 1, como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (410 mg) del compuesto del título en forma de un polvo pardo (rendimiento: 72%).
p.f. (hidrocloruro): 240ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,82-1,91 (2H, m), 1,93-2,08 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,07-3,20 (4H, m), 3,27-3,36 (4H, m), 3,65-3,76 (3H, m), 6,51-6,58 (2H, m), 6,96-7,04 (3H, m), 7,06-7,11 (1H, m), 7,24 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8 Hz).
FAB-Masa: 346 (MH+).
Ejemplo 63 Síntesis de 1-{1-[2-(6-benzotiazolil)-etil]piperidin-4-il}indolina
214
Se trató 6-(2-bromoetil)benzotiazol (0,073 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,084 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 70,0%).
Después, se añadió ácido oxálico (21 mg) para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol para dar el oxalato del compuesto del título.
p.f. (oxalato): 197ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,87 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,95 (2H, m), 3,13 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,32 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,56 (2H, m), 3,68 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,37 (1H, s).
FAB-Masa: 364 (MH+).
Ejemplo 64 Síntesis de 1-[1-(5-metoxi-2-tienil)etilpiperidin-4-il]indolina 
\vskip1.000000\baselineskip
215 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron 1-(piperidin-4-il)indolina (300 mg) y bromuro de (5-metoxi-2-tienil)etilo (400 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (260 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 46%). p.f. (hidrocloruro): 204ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,80-1,89 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,28 (6H, m), 3,32 (2H, t, J = 8 Hz), 3,55-3,62 (2H, m), 3,67-3,78 (1H, m), 3,80 (3H, s), 6,13 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56-6,60 (3H, m), 6,97-7,04 (2H, m), 10,79 (1H, s a).
FAB-Masa: 343 (MH+).
Ejemplo 65 Síntesis de 1-[1-(2-metoxi-5-tiazolil)etilpiperidin-4-il]indolina 
\vskip1.000000\baselineskip
216 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron 1-(piperidin-4-il)indolina (300 mg) y bromuro de (2-metoxi-5-tiazolil)etilo (380 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (340 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 60%).
p.f. (hidrocloruro): 207ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,80-1,86 (2H, m), 1,92-2,03 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,12 (2H, m), 3,15-3,32 (6H, m), 3,67-3,75 (3H, m), 3,95 (3H, s), 6,50-6,59 (2H, m), 6,94-7,07 (3H, m), 10,36 (1H,s a).
FAB-Masa: 344 (MH+).
Ejemplo 66 Síntesis de 1-[1-(2-ciano-5-tiazolil)etil]piperidin-4-il}indolina
217
Se trataron 1-(piperidin-4-il)indolina (190 mg) y bromuro de (2-ciano-5-tiazolil)etilo (200 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (21 mg) del compuesto del título en forma de un polvo gris (rendimiento: 6,1%).
p.f. (hidrocloruro): 209-211ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-2,00 (4H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01-3,15 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,36-3,78 (7H, m), 6,49-6,55 (2H, m), 6,92-7,03 (2H, m), 8,02 (1H, s).
FAB-Masa: 339 (MH+).
Ejemplo 67 Síntesis de 1-(1-piraziniletilpiperidin-4-il)indolina
218
Una solución de 1-(piperidin-4-il)indolina (500 mg) y vinilpirazina (260 mg) en o-diclorobenceno (5 ml) se calentó a 180ºC durante 3 horas. Después, la solución de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/etanol) y se trató de una forma convencional para dar el oxalato (90 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 9,0%).
p.f. (oxalato): 168-170ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,75-1,83 (4H, m), 2,80-2,91 (4H, m), 3,11-3,20 (2H, m), 3,21-3,33 (4H, m), 3,41-3,52 (2H, m), 3,55-3,69 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 8 Hz), 6,53 (1H, t, J = 8 Hz), 6,95-7,00 (2H, m), 8,53 (1H, s), 8,57-8,59 (1H, m), 8,63 (1H, s).
FAB-Masa: 309 (MH+).
Ejemplo 68 Síntesis de 1-{1-[2-(4-bromopirazol-1-il)etil]piperidin-4-il}indolina
219
Se trataron 1-(4-piperidil)indolina (162 mg) y 1-(2-bromoetil)-4-bromopirazol (200 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (372 mg) del compuesto del título en forma de cristales beige (rendimiento: 67%).
p.f. (hidrocloruro): 210-212ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6});
\delta (ppm) 1,83 (2H, d, J = 11,6 Hz), 2,00-2,12 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,07 (2H, c, J = 11,2 Hz), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,46-3,54 (4H, m), 3,66-3,76 (1H, m), 4,63 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,56-6,64 (2H, m), 6,97-7,06 (2H, m), 7,64 (1H, s), 8,11 (1H, s), 11,10 (1H, s a).
ESI-Masa: 351 (MH+).
Ejemplo 69 Síntesis de 1-{1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]piperidin-4-il}indolina
220
Se trataron 1-(piperidin-4-il)indolina (300 mg) y 1-bromo-3-(4-fluorofenoxi)propano (420 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (330 mg) del compuesto del título en forma de agujas blancas (rendimiento: 56%).
p.f. (hidrocloruro): 207-210ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,80-1,87 (2H, m), 1,91-2,20 (4H m), 2,88 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,11 (2H, m), 3,13-3,21 (2H, m), 3,30 (2H t, J = 8 Hz), 3,52-3,61 (2H, m), 3,66-3,77 (1H, m), 4,04 (2H t, J = 6 Hz), 6,49-6,70 (2H, m), 6,92-7,03 (4H, m), 7,08-7,15 (2H, m).
FAB-Masa: 355 (MH+).
Ejemplo 70 Síntesis de 1-{1-[3-(4-hidroximetilfenoxi)propil]piperidin-4-il}indolina 
\vskip1.000000\baselineskip
221 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron 1-(4-piperidil)indolina (263 mg) y alcohol de 4-(3-bromopropoxi)bencilo (389 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (422 mg) en forma de un sólido amorfo naranja pálido (rendimiento: 92%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,20-2,35 (4H, m), 2,47-2,73 (4H m), 2,55 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,07 (2H d, J = 11,2 Hz), 3,35-3,43 (1H, m), 3,38 (2H t, J = 8,4 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,62 (2H s), 6,41 (1H, d, J = 8 Hz), 6,60 (1H, dt, J = 7,4 Hz, 0,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, ddd, J = 8 Hz, 7,4 Hz, 0,8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz).
ESI-Masa: 367 (MH+).
Ejemplo 71 Síntesis de 1-{1-[3-(4-hidroxietilfenoxi)propil]piperidin-4-il}indolina 
\vskip1.000000\baselineskip
222 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron 1-(4-piperidil)indolina (303 mg) y alcohol de 4-(3-bromopropoxi)fenetilo (389 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (500 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo beige (rendimiento: 80%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,84 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,40-2,22 (4H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,05 (2H, c, J = 10,4 Hz), 3,12-3,19 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,52-3,60 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,01 (2H t, J = 6 Hz), 6,58-6,68 (2H, t a), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,80 (1H, s a).
ESI-Masa: 381 (MH+).
Ejemplo 72 Síntesis de 1-{1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]piperidin-4-il}indolina
223
Se trataron 1-(piperidin-4-il)indolina (1,0 g) y 4-cloro-1-(4-fluorofenil)-1-butanona (1,1 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,5 g) (rendimiento: 27%).
Después, una porción de este producto se trató de una forma convencional para dar el hidrocloruro del compuesto del título en forma de un polvo blanco.
p.f. (hidrocloruro): 213ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,80-1,88 (2H, m), 1,94-2,10 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,10 (4H, m), 3,19 (2H, t, J = 8 Hz), 3,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,50-3,60 (2H, m), 3,67-3,78 (1H, m), 6,52-6,58 (2H, m), 6,96-7,03 (2H, m), 7,34-7,39 (2H, m), 8,03-8,07 (2H, m).
FAB-Masa: 367 (MH+).
Ejemplo 73 Síntesis de 1-{1-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxibutil]piperidin-4-il}indolina
224
Se añadió borohidruro sódico (38 mg) a una solución de 1-{1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]piperidin-4-il}indolina (320 mg) en etanol (20 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas. Después de concentrar a presión reducida, se añadieron agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) y se trató de una forma convencional para dar el hidrocloruro (250 mg) del compuesto del título en forma de un polvo gris (rendimiento: 71%). p.f. (hidrocloruro): 174-175ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,55-2,00 (6H, m), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 2,95-3,05 (4H, m), 3,28 (2H t, J = 8 Hz), 3,46-3,54 (2H, m), 3,62-3,71 (1H, m), 4,57 (1H, t, J = 6 Hz), 6,49-6,56 (2H, m), 6,95-7,02 (2H,.m), 7,11-7,16 (2H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 9,71 (1H, s a).
FAB-Masa: 369 (MH+).
Ejemplo 74 Síntesis de 1-[1-(ftalimido-1-il)etilpiperidin-4-il]indolina
225
Se trataron 1-(piperidin-4-il)indolina (500 mg) y N-(2-bromoetil)ftalimida (750 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (520 mg) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 55%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,59-1,81 (4H, m), 2,09-2,20 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,08-3,15 (2H, m), 3,30-3,41 (1H, m), 3,32 (2H, t, J = 8 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7 Hz), 6,38 (1H, d, J = 8 Hz), 6,59 (1H, t, J = 8 Hz), 7,00-7,08 (2H, m), 7,68-7,73 (2H, m), 7,80-7,87 (2H, m).
Ejemplo 75 Síntesis de 1-[1-(4-fluorobenzamido)etilpiperidin-4-il]indolina
226
Una solución de 1-[1-(ftalimido-1-il)etilpiperidin-4-il]indolina (520 mg) e hidrazina (100 mg) en etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los precipitados cristalinos resultantes se retiraron por filtración y el filtrado se concentró. El residuo resultante se mezcló con cloruro de metileno (30 ml), una solución acuosa 2 N (5 ml) de hidróxido sódico y cloruro de 4-fluorobenzoílo (250 mg), seguido de agitación vigorosa de la mezcla resultante a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la solución de reacción se diluyó con cloruro de metileno y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/etanol) seguido de la transformación en hidrocloruro. De esta forma, se obtuvo el hidrocloruro (160 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 28%).
p.f. (hidrocloruro): 221ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-2,02 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 8 Hz), 3,02-3,15 (2H, m), 3,20-3,31 (4H, m), 3,60-3,75 (5H, m), 6,49-6,56 (2H, m), 6,95-7,02 (2H, m), 7,29-7,34 (2H, m), 7,94-7,99 (2H, m), 8,86 (1H, t, J = 6 Hz).
FAB-Masa: 368 (MH+).
Ejemplo 76 Síntesis de 1-{1-[1-(3,4-dimetoxfenil)propan-2-il]piperidin-4-il}indolina
227
Una mezcla de 1-(piperidin-4-il)indolina (300 mg), 3,4-dimetoxifenilacetona (870 mg), cianoborohidruro sódico (280 mg) y tamices moleculares (1,0 g) en metanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después, la solución de reacción se filtró y se concentró a presión reducida, se añadieron agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/etanol) seguido de la transformación en hidrocloruro de una forma convencional. De esta forma, se obtuvo el hidrocloruro (220 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 35%).
p.f. (hidrocloruro): 245ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,00 (3H, d, J = 7 Hz), 1,82-1,91 (2H, m), 2,01-2,13 (2H, m), 2,55-2,63 (1H, m), 2,88 (2H, t, J = 8 Hz), 3,17-3,28 (4H, m), 3,43-3,61 (4H, m), 3,71 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,76-3,83 (1H, m), 6,52-6,56 (2H, m), 6,75-6,78 (1H, m), 6,87-6,90 (2H, m), 6,98-7,03 (2H, m), 9,90 (1H, s a).
FAB-Masa: 381 (MH+).
Ejemplo 77 Síntesis de 1-{1-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]piperidin-4-il}indolina
228
Se trataron 1-(4-piperidil)indolina (303 mg) y 2-bromoetil-1,4-benzodioxano (344 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (372 mg) del compuesto del título en forma de cristales beige (rendimiento: 67%).
p.f. (hidrocloruro): 200-205ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,88 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,10-2,25 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,13-3,58 (7H, m), 3,72-3,82 (2H, m), 4,05 (1H, dd, J = 11,4 Hz, 6,8 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 11,4 Hz, 2 Hz), 4,90-4,95 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 6,8 Hz, 6,6 Hz), 6,84-6,96 (4H, m), 7,04 (1H, dd, J = 9 Hz, 7,6 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 11,40 (1H, s a).
ESI-Masa: 351 (MH+).
Ejemplo 78 Síntesis de 1-{1-[3-(3,4-metilenodioxifenoxi)propil]piperidin-4-il}indolina
229
Se trataron 1-(4-piperidil)indolina (303 mg) y 3-bromopropoxi-1,2-metilenodioxibenceno (389 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (443 mg) del compuesto del título en forma de cristales de color azul pálido (rendimiento: 73%).
p.f. (hidrocloruro): 210-212ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,84 (2H, d, J = 11,6 Hz), 1,98-2,18 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,05 (2H, c, J = 11,6 Hz), 3,11-3,20 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,57 (2H, d, J = 11,6 Hz), 3,72 (1H, m), 3,97 (2H, t, J = 6 Hz), 5,94 (2H, s), 6,37 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,8 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,57 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,45 (1H, s a).
ESI-Masa: 381 (MH+).
Ejemplo 79 Síntesis de cis-1-[1-(4-fluorofenetil)-3-metilpiperidin-4-il]indolina
230
Se trataron indolina (238 mg), 1-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-metil-4-piperidona (588 mg) obtenida en el Ejemplo de Producción 40-5 y borohidruro sódico triacetoxilado (1,19 g) como en el Ejemplo 101 para dar el compuesto del título (100 mg) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 15%).
p.f. (oxalato): 229-230ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,09 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,69 (1H, m), 2,10 (2H, m), 2,26 (1H, d a), 2,30 (1H, m), 2,47 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2-74 (2H, m), 2,81 (1H, d a), 2,98 (3H, m), 3,42 (1H, m), 3,56 (1H, c, J = 9,0 Hz), 3,64 (1H, m), 6,31 (1H, d a), 6,54 (1H, t a), 6,96 (2H, d a), 7,03 (2H, m), 7,17 (2H, m).
FAB-Masa: 339 (MH+).
Ejemplo 80-1 Síntesis de 1-bencil-hidroximetil-4-piperidona (80-1-1) 1-Bencil-4,4-etilenodioxi-3-piperidinacarboxilato de etilo
231
Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,5 g) a una solución (600 ml) de 1-bencil-4-oxo-3-piperidinacarboxilato de etilo (Nº Registro CAS 1454-53-1, 44,7 g) y etilenglicol (100 ml) en tolueno y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió una mezcla de agua enfriada con hielo (500 ml) y una solución acuosa saturada (300 ml) de bicarbonato sódico seguido de la extracción tres veces con acetato de etilo (400 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (200 ml) dos veces y salmuera (300 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (30,4 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 66%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,22 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,74 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,68 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,49 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,57 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,89 (1H, d, J = 7,0 Hz), 3,96 (3H, m), 4,13 (2H, c, J = 6,0 Hz), 7,22-7,32 (5H, m).
(80-1-2) 1-Bencil-4,4-etilenodioxi-3-piperidinametanol
232
En una corriente de nitrógeno, se añadió cuidadosamente hidruro de litio y aluminio (702 mg) a tetrahidrofurano seco enfriado con hielo (100 ml). A la mezcla resultante se le añadió gota a gota lentamente una solución de 1-bencil-4,4-etilenodioxi-3-piperidinacarboxilato de etilo (4,58 g) obtenido anteriormente, en tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla resultante se calentó gradualmente y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante una noche. Con refrigeración en hielo, a la mezcla de reacción se le añadieron cuidadosamente de forma sucesiva agua (0,7 ml), una solución acuosa 5 N (2,1 ml) de hidróxido sódico y más agua (2,1 ml). Después, la mezcla resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró a través de celite seguido de la concentración a presión reducida. De esta forma se obtuvo el compuesto del título (4,03 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 100%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,67 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,01 (1H, m), 2,43-2,66 (3H, m), 2,70 (1H, d a), 3,49(2H, s), 3,77 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,83 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,96 (4H, s a), 7,23-7,33 (5H, m).
(80-1-3) 1-Bencil-3-hidroximetil-4-piperidona 
\vskip1.000000\baselineskip
233 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 1-bencil-4,4-etilenodioxi-3-piperidinametanol (960 mg) con refrigeración en hielo en una mezcla de disolventes de agua (10 ml) y ácido sulfúrico conc. (6 ml). La mezcla resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante un día. Con refrigeración en hielo, se añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico a la mezcla para ajustar a aproximadamente pH 8. Después de extraer con cloroformo (50 ml) dos veces, la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (710 mg) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 89%). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,47 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,70 (3H, m), 3,01 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,71 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 13,5 Hz), 3,76 (1H, d a), 7,25-7,37 (5H, m).
Ejemplo 80-2 Síntesis de cis-1-(1-bencil-3-hidroximetilpiperidin-4-il]indolina 
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234 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron indolina (238 mg), 1-bencil-3-hidroximetil-4-piperidona (548 mg) y borohidruro sódico triacetoxilado (1,19 g) como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (140 mg) en forma de un polvo amarillo (rendimiento: 22%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,79 (1H, d a), 2,08 (1H, s a), 2,14 (1H, a, J = 2,8 Hz,12,0 Hz), 2,49 (1H, d a), 2,54 (1H, dt, J = 4,5 Hz, 12,0 Hz), 3,02 (3H m), 3,14 (1H, d a), 3,49 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,55 (1H, ^{'}d, J = 12,0 Hz), 3,56 (1H, t, J = 12,5 Hz), 3,64 (1H, c, J = 9,0 Hz), 3,82 (2H, m), 3,97 (1H, d a), 6,28 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,56 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,00 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,27-7,37 (5H, m).
Ejemplo 81-1 Síntesis de cis-1-(3-acetoximetilpiperidin-4-il)indolina (81-1-1) cis-1-(1-Bencil-3-acetoximetilpiperidin-4-il)-indolina
235
Con refrigeración en hielo, se añadieron trietilamina (111 mg) y cloruro de acetilo (86 mg) a una solución de cis-1-(1bencil-3-hidroximetilpiperidin-4-il)indolina (322 mg) en tetrahidrofurano (3 ml). La mezcla resultante se agitó con refrigeración en hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 3 horas más. Después se añadió acetato de etilo (15 ml) seguido de la filtración a través de celite. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (340 mg) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 93%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,76 (1H, d a), 1,83 (3H, s), 1,99-2,20 (3H, m), 2,44 (1H, m), 2,92-3,03 (4H, m), 3,40 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,48-3,56 (3H, m), 3,58 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 4,2 Hz, 10,0 Hz), 4,63 (1H, t, J = 10,0 Hz), 6,31 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,57 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,02 (2H, m), 7,21-7,31 (5H, m).
(81-1-2) cis-1-(3-acetoximetilpiperidin-4-il)indolina
236
Con refrigeración en hielo, se añadió una solución de cloroformiato de 1-cloroetilo (135 mg) en dicloroetano (1 ml) a una solución de cis-1-(1-bencil-3-acetoximetilpiperidin-4-il)indolina (340 mg) en dicloroetano (5 ml). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después se enfrió y se concentró a presión reducida. Después de añadir metanol (10 ml) a la misma, la mezcla se agitó a 50ºC durante 10 minutos y se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después se enfrió de nuevo a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Después de añadir una solución acuosa saturada (10 ml) de bicarbonato sódico, la mezcla se extrajo con cloroformo (15 ml) tres veces. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (290 mg) en forma de un polvo amarillo (rendimiento: 100%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,94 (1H, dd, J = 4,5 Hz,13,0 Hz), 1,99 (3H, s), 2,45 (1H, m), 2,79 (1H, a, J = 3,0 Hz, 12,0 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 12,5 Hz), 2,97 (3H, m), 3,19 (1H, d a), 3,26 (1H, d a, J = 13,5 Hz), 3,55 (2H, t, J = 9,0 Hz), 3,64 (1H, td, J = 5,0 Hz, 12,5 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 11,5 Hz), 4,56 (1H, t, J = 10,5 Hz), 6,34 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,58 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,03 (2H, m).
Ejemplo 81-2 Síntesis de cis-1-[1-(4-fluorofenetil)-3-hidroximetilpiperidin-4-il]indolina (81-2-1) cis-1-[1-(4-fluorofenetil)-3-acetoximetil-piperidin-4-il]indolina
237
Se disolvió cis-1-(3-acetoximetilpiperidin-4-il)indolina (280 mg) en dimetilformamida (4 ml) y metanol (1 ml). A la solución resultante se le añadió trietilamina (222 mg) y bromuro de 4-fluorofenetilo (285 mg) seguido de agitación a 50ºC durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (50 ml). Después de extraer con éter dos veces (50 ml), la fase orgánica se lavó con agua (20 ml) dos veces y con una solución acuosa 2 N (50 ml) de hidróxido sódico una vez y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (100 mg) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 28%).
^{1}H-RMN (400 Hz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,77 (1H, d a), 1,93 (3H, s), 1,98 (1H, dd, J = 4,0 Hz, 12,0 Hz), 2,12-2,21 (2H, m), 2,42-2,63 (4H m), 2,73 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,06 (1H, d a), 3,46-3,58 (3H, m), 4,20 (1H, dd, J = 3,5 Hz, 10,0 Hz), 4,46 (1H t, J = 9,5 Hz), 6,33 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,58 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,96 (2H, t a), 7,04 (2H, d a), 7,15 (2H, m).
(81-2-2) cis-1-[1-(4-Fluorofenetil)-3-hidroximetilpiperidin-4-il]indolina
238
Se añadió carbonato potásico (130 mg) a una solución de cis-1-[1-(4-fluorofenetil)-3-acetoximetilpiperidin-4-il]indolina (100 mg) obtenida anteriormente, en metanol (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de añadir éter (20 ml), la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió acetato de etilo (20 ml) seguido de una filtración adicional. Después, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (40 mg) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 45%).
p.f. (oxalato): 173-174ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
1,82 (1H, d a), 2,08 (1H, s a), 2,18 (1H, t, J = 11,0 Hz), 2,50 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,80 (2H, t a), 3,01 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,57 (1H, m), 3,64 (1H, c, J = 9,0 Hz), 3,82 (2H, m), 3,94 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,27 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,55 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,96-7,06 (4H, m), 7,14 (2H, m).
FAB-Masa: 355 (MH+).
Ejemplo 82 Síntesis de trans-1-[1-(4-fluorofenetil)-3-hidroximetil)piperidin-4-il]indolina (82-1) trans-1-(1-acetil-3-hidroximetilpiperidin-4-il)indolina
239
A una solución de trans-1-(1-acetil-3-etoxicarbonilpiperidin-4-il) indolina (780 mg) en etanol (40 ml) se le añadió borohidruro sódico (5,7 g) en 3 porciones a intervalos de 30 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, a ésta se le añadió borohidruro sódico (3,3 g) y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas más. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron cuidadosamente de forma sucesiva acetato de etilo (20 ml) y agua (50 ml) seguido de extracción con acetato de etilo (50 ml) tres veces. La fase orgánica se lavó con agua (100 ml) dos veces y con salmuera una vez, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/metanol) para dar el compuesto del título (250 mg) en forma de un polvo amarillo (rendimiento: 39%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,60 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,97 (1H, m), 2,11 (3H de 1 tautómero, s), 2,14 (3H de 1 tautómero, s), 2,51 (2H, m), 2,92-3,15 (3H, m), 3,28 (1H, m), 3,38-3,81 (4H, m), 3,89 (1H, de tautómero1, d a), 3,99 (1H, de 1 tautómero, d a), 4,75 (1H, d a), 6,50 (1H, m), 6,67 (1H, m), 7,05 (2H, m).
(82-2) de trans-1-(3-Hidroximetilpiperidin-4-il)indolina
240
Se añadió sodio (220 mg) a una solución de trans-1-(1-acetil-3-hidroximetilpiperidin-4-il)indolina (250 mg) en una mezcla de etanol (10 ml)-agua (0,5 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar y añadir agua (50 ml), la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (30 ml) tres veces. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (190 mg) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 85%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,56-1,69 (2H, m), 1,95-2,07 (1H, m), 2,46 (1H, t, J = 11,5 Hz), 2,64 (1H, dt, J = 2,5 Hz, 11,5 Hz), 2,95 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,34 (1H, c a), 3,42 (1H, dt, J = 4,5 Hz, 10,5 Hz), 3,50 (1H, dt, J = 5,0 Hz, 8,5 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 11,0 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 11,0 Hz), 6,53 (3H, d, J = 7,5 Hz), 6,66 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,06 (2H, m).
(82-3) trans-1-[1-(4-Fluorofenetil)-3-hidroximetilpiperidin-4-il]indolina
241
Se hizo reaccionar trans-1-(3-hidroximetilpiperidin-4-il)indolina (190 mg) con trietilamina (152 mg) y bromuro de 4-fluorofenetilo (406 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (210 mg) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 72%). p.f. (oxalato): 113-116ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,69 (1H, m), 1,79 (1H, m), 1,92 (1H, t, J = 11,0 Hz), 2,07 (1H, t a), 2,17 (1H, m), 2,58 (2H, t a), 2,79 (2H, t a), 2,95 (2H, m), 3,06 (1H, d a), 3,13 (1H, d a), 3,35 (2H, m), 3,49 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 11,0 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 6,0 Hz, 11,0 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,67 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,97 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,07 (2H, t a), 7,15 (2H, m).
FAB-Masa: 355 (MH+).
Ejemplo 84 Síntesis de cis-1-[1-etil-3-(4-fluorofenoximetil)piperidin-4-il]indolina
242
En una corriente de nitrógeno, se añadieron 4-fluorofenol (168 mg) y trifenilfosfina (420 mg) a una solución de cis-1-(1-etil-3-hidroximetilpiperidin-4-il)indolina (300 mg) en tetrahidrofurano (4 ml). Después de enfriar la mezcla resultante a -10ºC, se añadió gradualmente gota a gota azodicarboxilato de dietilo (278 mg). Después, la mezcla resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante una noche. Después de añadir agua (40 ml), la mezcla de reacción se extrajo tres veces con éter (40 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada (40 ml) de bicarbonato sódico y una solución acuosa 1 N (40 ml) de hidróxido sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Fuji Silysia Chemical Ltd. NH-DM2035, sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (100 mg) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 25%).
p.f. (oxalato): 97-98ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,04 (3H t, J = 7,0 Hz), 1,82 (1H, m), 2,00 (1H, dc, J = 3,5 Hz, 11,5 Hz), 2,11 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,98 (3H, m), 3,17 (1H, d a, J = 10,5 Hz), 3,54 (3H, m), 4,10 (1H, dd, J = 3,5 Hz, 8,0 Hz), 4,34 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,38 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,59 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,77 (2H, m), 6,88 (2H t a), 7,01-7,06 (2H, m).
FAB-Masa: 355 (MH+).
Ejemplo 85-1 Síntesis de 1-acetil-4-oxo-3 piperidinacarboxilato de etilo (85-1-1) Hidrocloruro de 4-oxo-3-piperidinacarboxilato de etilo 
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243 
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Se añadió paladio al 10%/carbono activo (2 g) a una solución de hidrocloruro de 1-bencil-4-oxo-3-piperidinacarboxilato de etilo (30 g) en metanol (500 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante un día. Después de filtrar la mezcla de reacción a través de celite, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (20,0 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 97%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,30 (3H, t, J = 6,0 Hz), 2,66 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,42 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,84 (2H, s), 4,29 (2H, c, J = 6,0 Hz).
(85-1-2) 1-Acetil-4-oxo-3-piperidinacarboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
244 
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de 1-bencil-4-oxo-3-piperidinacarboxilato de etilo (20,0 g) obtenido anteriormente se disolvió en piridina (150 ml). A la solución resultante se le añadió anhídrido acético (10,2 g) a temperatura ambiente durante 5 minutos o más y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de añadir acetato de etilo (500 ml), la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (19,9 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 97%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) mezcla de tautómeros
principal: 1,34 (3H, t, J = 6,0 Hz), 2,16 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,75 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,10 (2H, s), 4,28 (2H, c, J = 6,0 Hz), 12,08 (1H, s).
minoritario: 1,32 (3H, t, J = 6,0 Hz), 2,15 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,60 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,23 (2H, s), 4,26 (2H, c, J = 6,0 Hz), 12,06 (1H, s).
Ejemplo 85-2 Síntesis de cis-1-(1-acetil-3-etoxicarbonilpiperidin-4-il)indolina
245
Se trataron indolina (12,5 g), 1-acetil-4-oxo-3-piperidinacarboxilato de etilo (22,3 g) y borohidruro sódico triacetoxilado (48,7 g) como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (7,12 g) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 22%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) mezcla de tautómeros 1,19 (3H de 1 tautómero, t, J = 6,0 Hz), 1,21 (3H de 1 tautómero, t, J = 6,0 Hz), 2,07 (3H de 1 tautómero, s), 2,14 (3H de 1 tautómero, s), 2,36-3,07 (5H, m), 3,19-3,62 (3H, m), 3,75 (1H, de 1 tautómero, m), 3,93-4,13 (3H, m), 4,66 (1H, de 1 tautómero, d a), 4,82 (1H, de 1 tautómero, d a), 6,34 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,05 (2H, m).
Ejemplo 85-3 Síntesis de trans-1-(1-acetiletoxicarbonilpiperidin-4-il)indolina
246
Se añadió carbonato potásico (138 mg) a una solución (150 ml) de cis-1-(1-acetil-3-etoxicarbonilpiperidin-4-il)indolina (4,35 g) en etanol y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante un día, seguido de concentración a presión reducida. Al residuo se le añadió acetato de etilo y posteriormente se lavó de forma sucesiva una vez con agua (50 ml) y una vez con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. De esta forma se obtuvo el compuesto del título (4,22 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 97%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) mezcla de tautómeros 1,11 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,59 (1H, m), 1,71 (1H, m), 2,13 (3H de 1 tautómero, s), 2,14 (3H de 1 tautómero, s), 2,61-2,82 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,22 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,54 (1H, m), 3,93 (2H, m), 3,99 (2H, m), 4,77 (1H, de 1 tautómero, d a), 4,88 (1H de 1 tautómero, d a), 6,45 (1H, m), 6,61 (1H, t a), 7,03 (2H, t a).
Ejemplo 85-4 Síntesis de trans-1-[1-etil-3-(4-fluorobenciloximetil)piperidin-4-il]indolina (85-4-1) trans-1-(1-Etil-3-hidroximetilpiperidin-4-il)indolina
247
En una corriente de nitrógeno, se añadió cuidadosamente hidruro de litio y aluminio (133 mg) a tetrahidrofurano seco (5 ml) con refrigeración en hielo. A la mezcla resultante se le añadió gradualmente una solución de trans-1-(1-acetil-3-etoxicarbonilpiperidin-4-il)indolina (850 mg) en tetrahidrofurano seco (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante una noche. Con refrigeración en hielo y agitación enérgica, se añadió sucesivamente agua (0,13 ml), una solución acuosa 5 N (0,13 ml) de hidróxido sódico y más agua (0,4 ml). Después de dejar calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo (30 ml) seguido de secado sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar y concentrar a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/metanol) para dar el compuesto del título (340 mg) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 49%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,11 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,68 (1H, m), 1,79 (2H, m), 1,96 (1H, dt, J = 2,5 Hz, 11,0 Hz), 2,17 (1H, m), 2,44 (2H, c, J = 6,0 Hz), 2,95 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,48 (1H, dt, J = 5,0 Hz, 8,0 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 10,0 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 10,5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,06 (2H, m).
(85-4-2) trans-1-il-Etil-3-(4-fluorobenciloximetil)piperidin-4-il]indolina
248
A una suspensión de hidruro sódico al 55% (83 mg) en dimetilformamida (3 ml) se le añadió con refrigeración en hielo una solución de trans-1-(1-etil-3-hidroximetilpiperidin-4-il)indolina (340 mg) en dimetilformamida (2 ml) y bromuro de 4-fluorobencilo (378 mg). La mezcla resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y después se agitó a la misma temperatura durante una noche. Después de añadir agua (50 ml), se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó una vez con agua (50 ml) y después una vez con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida.
Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Fuji Silysia Chemical Ltd. NH-DM2035, sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (50 mg) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 10%).
p.f. (oxalato): 177-178ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,11 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,73 (1H, m), 1,96 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,45 (2H, c, J = 6,0 Hz), 2,83-2,97 (2H, m), 3,04 (1H, m), 3,23 (1H, d a), 3,32 (3H, m), 3,57 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 9,0 Hz), 4,35 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,41 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,50 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,57 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (2H t a), 7,02 (2H, m), 7,22 (2H dd, J = 6,0 Hz, 9,0 Hz).
FAB-Masa: 369 (MH+).
Ejemplo 86 Síntesis de cis-1-[1-etil-3-(4-fluorobenciloximetil)piperidin-4-il]indolina (86-1) cis-1-(1-Etil-3-acetoximetilpiperidin-4-il]indolina
249
Se añadió trietilamina (1,21 g) y yoduro de etilo (1,72 g) a una solución de cis-1-(3-acetoximetilpiperidin-4-il)indolina (3,53 g) en dimetilformamida (40 ml) seguido de agitación de la mezcla a 50ºC durante 4 horas. Con refrigeración en hielo, a la mezcla de reacción se le añadió agua (150 ml) y posteriormente se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con agua (50 ml) y una vez con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (2,06 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 63%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,77 (1H, m), 1,92 (3H, s), 1,96-2,11 (3H, m), 2,31-2,48 (3H, m), 2,93-3,03 (4H m), 3,49 (1H, m), 3,56 (2H, m), 4,22 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 10,5 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 10,0 Hz), 6,32 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,56 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,02 (2H, m).
(86-2) cis-1-(1-Etil-3-hidroximetilpiperidin-4-il)indolina
250
Se añadió carbonato potásico (3,0 g) a una solución de cis-1-(1,-etil-3-acetoximetilpiperidin-4-il)indolina (2,06 g) en metanol (120 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de añadir éter (80 ml), la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Fuji Silysia Chemical Ltd. NH-DM2035, sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,19 g) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 67%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,82 (1H, d a), 2,06 (1H, m), 2,11 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 11,5 Hz), 2,40 (2H, c, J = 7,0 Hz), 2,41 (1H, m), 2,52 (1H, m), 3,01 (2H, m), 3,10 (1H, m), 3,16 (1H, td, J = 2,0 Hz, 11,5 Hz), 3,56 (1H, td, J = 5,0 Hz, 12,0 Hz), 3,66 (1H, c, J = 9,0 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 6,0 Hz, 9,0 Hz), 3,87 (1H, d a), 3,98 (1H, td, J = 2,0 Hz, 11,5 Hz), 6,27 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,55 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,00 (1H, t a), 7,04 (1H, d a).
(86-3) cis-1-[1-Etil-3-(4-fluorobenciloximetil)piperidin-4-il]indolina
251
A una suspensión de hidruro sódico al 65% (42 mg) en dimetilformamida (3 ml) se le añadió con refrigeración en hielo una solución de cis-1-(1-etil-3-hidroximetilpiperidin-4-il)indolina (250 mg) en dimetilformamida (1 ml) y bromuro de 4-fluorobencilo (264 mg). Después, la mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante una noche. Después de añadir agua enfriada con hielo (30 ml), la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml) tres veces. La fase orgánica se lavó una vez con agua (50 ml) y después una vez con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Fuji Silysia Chemical Ltd. NH-DM2035, sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (100 mg) en forma de un sólido amorfo pardo pálido (rendimiento: 28%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,07 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,75 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,07 (1H, m), 2,31-2,54 (3H, m), 2,94 (3H, m), 3,15 (1H, d a), 3,48 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J = 4,0 Hz, 8,0 Hz), 3,86 (1H, m), 4,18 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,41 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,36 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,57 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (2H, t a), 7,00-7,06 (2H, m), 7,20 (2H, dd, J = 6,0 Hz, 9,0 Hz).
FAB-Masa: 369 (MH+).
Ejemplo 87 Síntesis de 1-(1-acetilpiperidin 4-il)indolina-7-carbaldehído (87-1) 1-(1-Acetilpiperidin-4-il)indolina
252
Se disolvió indolina (25 ml), 1-acetil-4-piperidona (25 g) y ácido acético glacial (20 ml) en metanol (300 ml). Después de añadir paladio al 10% sobre carbono (1,0 g), se realizó una reducción catalítica a presión atmosférica. Después de completar la reacción, la solución de reacción se filtró a través de celite, se lavó con metanol y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y se basificó con una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico seguido de extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (35,6 g) en forma de cera amarilla pálida (rendimiento: 82,2%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,50-1,62 (2H, m), 1,81-1,93 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,59 (1H, t a), 2,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,15 (1H, t a), 3,31-3,39 (2H, m), 3,57-3,64 (1H, m), 3,93 (1H, d a), 4,78 (1H, d a), 6,42 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,62 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,02-7,09 (2H, m).
(87-2) 1-(4-Piperidin-1-il)indolina 
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253 
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La 1-(1-acetilpiperidin-4-il)indolina (24,4 g) obtenida en el apartado (87-1) anterior se disolvió en etanol (500 ml). A la solución resultante se le añadió una solución acuosa 5 N (80 ml) de hidróxido sódico seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas. Después, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (15,9 g) en forma de cera de color carne (rendimiento: 78,7%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,53-1,65 (2H, m), 1,77-1,85 (2H, m), 2,68 (2H, t a), 2,95 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,16-3,22 (1H, m), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,40-3,50 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,59 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,01-7,07 (2H, m).
(87-3) 1-(1-Acetilpiperidin-4-il)indolin-7-carbaldehído 
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254 
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Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (4,60 g) a DMF enfriada con hielo (40 ml) seguido de agitación durante 15 minutos. Después, se añadió la 1-(1-acetilpiperidin-4-il)indolina (7,32 g) obtenida en el apartado (87-1) anterior. La solución de reacción se calentó a 80ºC durante 3 horas con agitación enérgica. Después de enfriar, la solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,2 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento:
39,0%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,62 (2H, c a), 1,81-1,92 (2H, m), 2,12 (3H s), 2,61 (1H t a), 3,04 (2H, t, 3=7,2 Hz), 3,16 (1H, t a), 3,50-3,60 (2H, m), 3,66-3,75 (1H, m), 3,95 (1H, d a), 4,81 (1H, d a), 6,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,53-7,59 (2H, m), 9,66 (1H, s).
Ejemplo 88 Síntesis de 1-[1-(butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina
255
Se añadió borohidruro sódico triacetoxilado (11,7 g) a una mezcla de 6-bromoindolina (8,3 g), 1-(t-butoxicarbonil)-4-piperidona (10 g, [Nº Registro CAS 7909-07-3]), ácido acético (14,9 g) y dicloroetano (200 ml) seguido de agitación durante una noche. Después la solución de reacción se concentró a presión reducida y el valor del pH de la misma se ajustó a 9 con acetato de etilo, una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (10,3 g) (rendimiento: 64%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,48 (9H, s), 1,50-1,62 (2H, m), 1,75-1,82 (2H, m), 2,71-2,82 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,40-3,50 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 4,17-4,32 (2H, m), 6,52 (1H, s a), 6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 89 Síntesis de 1-[1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-hidroximetilindolina
256
Una solución 2,5M (16 ml) de n-butillitio en hexano se añadió gota a gota a -78ºC a una solución de 1-[1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (10 g) en tetrahidrofurano (250 ml) durante 5 minutos. Después de 10 minutos, se añadió dimetilformamida (3,0 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió etanol (50 ml) y borohidruro sódico (1,0 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadió una mezcla de agua enfriada con hielo y acetato de etilo a la solución de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (7,9 g) (rendimiento: 91%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,48 (9H, s), 1,50-1,63 (2H, m), 1,75-1,83 (2H, m), 2,71-2,83 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,39 (2H, t, J = 8 Hz), 3,50-3,60 (1H, m), 4,10-4,29 (2H, m), 4,31 (2H, d, J = 6 Hz), 6,49 (1H, s a), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 90 Síntesis de 1-[1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina
257
Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo (4,6 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a una solución de 1-[1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-hidroximetilindolina (7,9 g), trifenilfosfina (6,9 g) y ftalimida (3,9 g) en tetrahidrofurano (250 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concentrar a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/hexano). Después se añadió hidrazina hidrato (3,6 g) y etanol (150 ml) seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar en hielo, los precipitados cristalinos resultantes se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (8,3 g).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,48 (9H, s), 1,50-1,60 (2H, m), 1,71-1,81 (2H, m), 2,72-2,89 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,35 (2H, t, J = 8 Hz), 3,49-3,60 (1H, m), 3,83 (2H, s), 4,13-4,29 (2H, m), 6,42 (1H, s a), 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 91 Síntesis de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-bromoindolina
258
Se añadió borohidruro sódico triacetoxilado (14,6 g) a una mezcla de 6-bromoindolina (10 g), 1-bencil-4-piperidona (9,5 g), ácido acético (12 g) y dicloroetano (200 ml) durante 5 minutos seguido de agitación durante una noche. Después la solución de reacción se concentró a presión reducida, el valor del pH de la misma se ajustó a 10 por dilución con acetato de etilo, una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico y agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (16,3 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 87%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,51-1,60 (2H, m), 1,69-1,79 (2H, m), 2,01-2,13 (2H, m), 2,89 (2H t, J = 8 Hz), 2,95-3,03 (2H, m), 3,22-3,32 (1H m), 3,40 (2H, t, J = 8 Hz), 3,53 (2H s), 6,44 (1H, s), 6,65 (1H t, J = 8 Hz), 6,84 (1H, t, J = 8 Hz), 7,22-7,36 (5H m).
Ejemplo 92-1 Síntesis de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-fluoroindol
259
Una solución de 1-bencil-4-(3-fluorofenil)-aminopiperidina (11,7 g) sintetizado de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1 del documento JP-B 40-6347 y cloruro de oxalilo (10,5 g) en éter (300 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se diluyó con cloruro de metileno (120 ml) y la solución resultante se añadió gota a gota a 0ºC a una solución de cloruro de aluminio anhidro (27 g) en cloruro de metileno (100 ml). Después de agitar durante 1 hora, la solución de reacción se añadió con precaución a una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Los precipitados cristalinos resultantes se retiraron por filtración y se lavaron con cloruro de metileno. Después, el filtrado se repartió entre dos capas líquidas. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) seguido de dilución con tetrahidrofurano (200 ml). A la solución resultante se le añadió gota a gota con refrigeración en hielo una solución 1 M (120 ml) de un complejo de borano/tetrahidrofurano en tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadió gota a gota con precaución una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, después se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con piridina (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó posteriormente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,5 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 35%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,00-2,30 (6H, m), 3,02-3,18 (2H, m), 3,55-3,67 (2H, m), 4,09-4,19 (1H, m), 6,49 (1H, s), 6,81-6,89 (1H, m), 7,00-7,04 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,22-7,40 (5H, m), 7,49-7,56 (1H, m).
Ejemplo 92-2 Síntesis de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-fluoroindolina 
\vskip1.000000\baselineskip
260
Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota una solución 1 M (23 ml) de un complejo de borano/tetrahidro-
furano en tetrahidrofurano a una solución de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-fluoroindol (3,5 g) en ácido trifluoroacético (50 ml) seguido de agitación durante 2 horas. Después de añadir agua a la misma, la mezcla resultante se concentró a presión reducida y después se basificó añadiendo etanol y una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico seguido de agitación durante 2 horas. Después se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó posteriormente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,0 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 57%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,72-1,83 (4H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,09 (2H, m), 3,23-3,44 (3H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 3,52-3,61 (2H, m), 6,02-6,09 (1H, m), 6,20-6,28 (1H, m), 6,89-6,93 (1H, m), 7,23-7,40 (5H, m).
Ejemplo 93 Síntesis de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-formilindolina
261
Se disolvió 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-bromoindolina (8,54 g) en tetrahidrofurano (125 ml). A la mezcla resultante se le añadió sucesivamente gota a gota en una atmósfera de nitrógeno una solución 2,5 M (11,5 ml) de n-butillitio en n-hexano y N,N-dimetilformamida (6,1 ml) seguido de agitación durante 2 horas. Después se añadió agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (6,360 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 86,1%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,74-1,80 (4H, m), 2,11 (2H, m), 2,99-3,03 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,43 (1H, m), 3,47 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,55 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 1,6, 7,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,28 (1H, t, J = 4,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,85 (1H s).
Ejemplo 94 Síntesis de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-hidroxiiminometilindolina
262
Se trató 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-formilindolina (6,36 g) como en el Ejemplo 46 para dar el compuesto del título (6,200 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 89,4%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,74-1,89 (4H, m), 2,09 (2H, dt, J = 2,4, 11,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,02 (2H, d a), 3,40 (1H, m), 3,41 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,55 (2H, s), 6,66 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J = 1,4, 7,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,27 (1H, m), 7,32 (4H, m), 8,06 (1H, s).
Ejemplo 95 Síntesis de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-aminometilindolina
263
Se trató 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-hidroxiiminometilindolina (5,5 g) como en el Ejemplo 35 para dar el compuesto del título (5,598 g) en forma de un aceite pardo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,75 (4H, m), 2,09 (2H, m), 2,10 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,00 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,55 (2H, s), 3,76 (2H, s), 6,36 (1H, t, J = 0,6 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 0,6, 7,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,27 (1H, m), 7,32 (4H, m).
Ejemplo 96 Síntesis de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-acetamidometilindolina
264
Se trataron 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-aminometilindolina (5,598 g) y cloruro de acetilo (1,3 ml) como en el Ejemplo 36 para dar el compuesto del título (5,598 g) en forma de un aceite pardo.
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,76 (4H, m), 1,99 (3H, s), 2,12 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,02 (2H, d a), 3,36 (1H, m), 3,40 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,57 (2H, s a), 4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,65 (1H, m), 6,30 (1H, d a), 6,49 (1H, dd, J = 1,2, 7,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,28 (1H, m), 7,35 (4H, d, J = 8,4 Hz).
ESI-Masa: 364,1.
Ejemplo 97 Síntesis de 1-[1-(4-metoxifenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina
265
Se trataron 1-(piperidin-4-il)-6-acetamidometilindolina (250 mg) y bromuro de 4-metoxifenetilo (240 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (200 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 53%).
p.f.: 151-152ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,50-1,63 (2H, m), 1,79-1,81 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,10-2,30 (2H, m), 2,75-2,96 (4H, m), 2,93 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10-3,30 (2H, m), 3,36-3,50 (1H, m), 3,44 (2H, t, J = 8 Hz), 3,79 (3H, s), 4,33 (2H, d, J = 6 Hz), 6,47 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 8 Hz), 6,83-6,87 (2H, m), 7,00 (1H, d, 3=8 Hz), 7,13-7,16 (2H, m).
FAB-Masa: 408 (MH+).
Ejemplo 98 Síntesis de 1-[1-(4-clorofenetil)piperidin-4-il]6-acetamidometilindolina
266
Se trataron 1-(piperidin-4-il)-6-acetamidometilindolina (250 mg) y bromuro de 4-clorofenetilo (240 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título {240 mg) en forma de cristales escamosos blancos (rendimiento: 63%).
p.f.: 151-152ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,50-1,64 (2H, m), 1,54-1,90 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,04-2,34 (2H, m), 2,60-3,00 (4H, m), 2,93 (2H, t, J = 8 Hz), 3,06-3,26 (2H, m), 3,36-3,48 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 8 Hz), 4,33 (2H, d, J = 6 Hz), 6,38 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11-7,20 (2H, m), 7,23-7,29 (2H, m).
FAB-Masa: 412 (MH+).
Ejemplo 99 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-5-metoxiindolina
267
Se trató 1-(4-fluorofenetil)-4-(4-metoxifenil)aminopiperidina (10 g) sintetizada de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1 del documento JP-B 40-6347, como en el Ejemplo 106 para dar el hidrocloruro (180 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 1,4%). p.f. (hidrocloruro): 209-211ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,83-2,09 (4H, m), 2,83-2,96 (2H, m), 2,98-3,10 (4H, m), 3,20-3,29 (2H, m), 3,31-3,45 (2H, m), 3,60-3,80 (3H m), 3,69 (3H, s), 4,24-4,34 (1H, m), 6,58-6,70 (2H, m), 6,75-6,80 (1H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 7,29-7,40 (2H, m).
FAB-Masa: 355 (MH+).
Ejemplo 100-1 Síntesis de 1-(4-fluorofenetil)-4-(3-bromofenil)aminopiperidina
268
Una solución de o-bromoanilina (17,2 g) y 4-fluorofenetilpiperidona (22 g) en tolueno (200 ml) se calentó a reflujo durante una noche usando un condensador de reflujo Dean-Starke. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se diluyó con 1,2-dicloroetano (200 ml) y a esto se le añadieron borohidruro sódico (7,6 g) y ácido acético (8,0 g) seguido de agitación de la mezcla resultante a 0ºC durante 4 horas. Después, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/etanol) para dar el compuesto del título (10 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 27%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,42-1,60 (2H, m), 2,02-2,10 (2H, m), 2,18-2,25 (2H, m), 2,55-2,63 (2H, m), 2,78-2,84 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,23-3,32 (1H, m), 3,60 (1H, d, J = 8 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8 Hz), 6,72 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94-7,02 (3H, m), 7,12-7,20 (2H, m).
Ejemplo 100-2 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-2,3-dioxo-6-bromoindolina
269
Una solución de 1-(4-fluorofenetil)-4-(3-bromofenil)aminopiperidina (10 g) y cloruro de oxalilo (6,7 g) en éter (200 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y la solución resultante se añadió gota a gota a 0ºC a una solución de cloruro de aluminio anhidro (24,7 g) en cloruro de metileno (60 ml). Después de agitar durante 1 hora, la solución de reacción se añadió con precaución a una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Los precipitados cristalinos resultantes se retiraron por filtración y se lavaron con cloruro de metileno y el filtrado se repartió entre dos capas líquidas. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (7,4 g) en forma de un polvo amarillo (rendimiento: 65%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,75-1,83 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,35-2,50 (2H, m), 2,60-2,69 (2H, m), 2,78-2,87 (2H, m), 3,11-3,20 (2H, m), 4,12-4,28 (1H, m), 6,95-7,03 (2H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 100-3 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindol
270
Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota una solución 1 M (69 ml) de un complejo de borano/tetrahidro-
furano en tetrahidrofurano a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-2,3-dioxo-6-bromoindolina (7,4 g) en tetrahidrofurano (150 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche y calentamiento a reflujo durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadió con precaución gota a gota una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después, a la mezcla resultante se le añadió acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó posteriormente con piridina (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,9 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 57%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,01-2,12 (4H, m), 2,20-2,32 (2H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 2,79-2,86 (2H, m), 3,13-3,21 (2H, m), 4,10-4,21 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 2 Hz), 6,95-7,02 (2H, m), 7,12-7,23 (2H, m), 7,45-7,55 (3H, m), 7,91 (1H, t, J = 6 Hz).
Ejemplo 100-4 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina
271
Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota una solución 1 M (20 ml) de un complejo de borano/tetrahidro-
furano en tetrahidrofurano a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il)-6-bromoindol (3,9 g) en ácido trifluoroacético (50 ml) seguido de agitación durante 3 horas. Después de añadir agua a la misma y de concentrar a presión reducida, la mezcla de reacción se basificó añadiendo etanol y una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y después se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó posteriormente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema tolueno/acetona) para dar el compuesto del título (2,0 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 51%).
p.f.: 99-101ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,74-1,84 (4H, m), 2,10-2,19 (2H, m), 2,58-2,64 (2H, m), 2,78-2,84 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10-3,17 (2H, m), 3,28-3,38 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 8 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96-7,00 (2H, m), 7,15-7,18 (2H, m).
FAB-Masa: 404 (MH+).
Ejemplo 101 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina 
\vskip1.000000\baselineskip
272
Se añadió borohidruro sódico triacetoxilado (298 g) durante 30 minutos a una mezcla de 6-bromoindolina (175 g), 1-(4-fluorofenetil)-4-piperidona (194 g), ácido acético (250 ml) y dicloroetano (2,5 l) seguido de agitación durante 2 horas. Después, la solución de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (2 l), se añadió una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico (1 l) y agua (500 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (0,5 l) y salmuera (0,5 l), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo caliente (500 ml) y después se enfrió con agua enfriada con hielo. Los precipitados cristalinos resultantes se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (205 g) (rendimiento: 58%).
Estos cristales en bruto se recristalizaron en mezclas de hexano-acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de prismas blancos.
p.f.: 99-101ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,74-1,84 (4H, m), 2,10-2,19 (2H, m), 2,58-2,64 (2H, m), 2,78-2,84 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10-3,17 (2H, m), 3,28-3,38 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 8 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96-7,00 (2H, m), 7,15-7,18 (2H, m).
FAB-Masa: 404 (MH+).
Ejemplo 102 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cloroindolina
273
Se trató 1-(4-fluorofenetil)-4-(3-clorofenil)-aminopiperidina (1,4 g) sintetizada de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1 del documento JP-B 40-6347, como en el Ejemplo 101 para dar el hidrocloruro (380 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 25%).
p.f. (hidrocloruro): 236-240ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,79-1,90 (2H, m), 1,99-2,12 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,13 (4H, m), 3,20-3,29 (2H, m), 3,36 (2H, t., J = 8 Hz), 3,55-3,63 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 8 Hz), 6,57 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13-7,20 (2H, m), 7,29-7,35 (2H, m).
FAB-Masa: 359 (MH+).
Ejemplo 103 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-fluoroindolina
274
Se trataron 1-(piperidin-4-il)-6-fluoroindolina (200 mg) y bromuro de 4-fluorofenetilo (220 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (220 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 65%).
p.f. (hidrocloruro): 214-216ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-1,90 (2H, m), 1,95-2,08 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 2,99-3,10 (4H, m), 3,20-3,29 (2H, m), 3,38 (2H, t, J = 8 Hz), 3,67-3,75 (3H, m), 6,26 (1H, t, J = 8 Hz), 6,39 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, t, J = 8 Hz), 7,14- 7,19 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m).
FAB-Masa: 343 (MH+).
Ejemplo 104 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il1-6-hidroxiindolina
275
Una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-metoxiindolina(1,6 g) en bromuro de hidrógeno conc. (40 ml) se calentó a 100ºC durante 2 horas. Después, se basificó con una solución acuosa conc. de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/etanol) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional. De esta forma se obtuvo el hidrocloruro (1,2 g) del compuesto del título en forma de prismas pardos (rendimiento: 68%).
p.f. (hidrocloruro): 232ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-2,00 (4H, m), 2,73 (2H, t, J = 8 Hz), 2,97-3,12 (4H, m), 3,21-3,33 (4H, m), 3,59-3,69 (3H, m), 5,93 (1H, s), 5,97 (1H, d, J = 8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12-7,21 (2H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 8,89 (1H, s).
FAB-Masa: 341 (MH+).
Ejemplo 105 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-4-metoxiindolina
276
Una mezcla de 4-metoxiindolina (0,25 g), 1-(4-fluorofenetil)-4-piperidona, óxido de platino (50 mg), ácido acético (1,0 ml) y etanol (20 ml) se redujo catalíticamente en una atmósfera de hidrógeno a una temperatura normal y a presión atmosférica. Después de agitar la mezcla de reacción durante una noche, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Después se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional. De esta forma se obtuvo el hidrocloruro (92 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 27%).
p.f. (hidrocloruro): 195-198ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-2,04(4H, m), 2,79 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,13 (4H, m), 3,21-3,36 (4H, m), 3,59-3,71 (3H, m), 3,72 (3H, s), 6,22 (1H, d, J = 8 Hz), 6,27 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (1H, t, J = 8 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,31-7,35 (2H, m).
FAB-Masa: 355 (MH+).
Ejemplo 106-1 Síntesis de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-metoxiindolin-2,3-diona
277
Se disolvió 1-bencil-4-(3-metoxifenil)aminopiperidina (1,88 g) sintetizada de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1 del documento JP-B 40-6347, en éter (38 ml). A la solución resultante se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,62 g) durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido de calentamiento a reflujo durante 3,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró a presión reducida. A una suspensión de cloruro de aluminio (5,9 g) en cloruro de metileno (20 ml) se le añadió gota a gota una solución del residuo resultante en cloruro de metileno (100 ml) a 0ºC durante 30 minutos. Después de completar la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas más. Después de completar la reacción, la solución de reacción se vertió en hielo y se neutralizó añadiendo una solución acuosa de bicarbonato sódico a la misma. El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se extrajo con cloruro de metileno. Después de retirar el disolvente, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-metoxiindolin-2,3-diona (1,63 g) (rendimiento: 73%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,69-1,76 (2H, m), 2,12 (2H, t a), 2,42 (2H, dc, J = 12,0, 4,0 Hz), 3,03 (2H, d a), 3,55 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,08-4,18 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,24-7,36 (5H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo 106-2 Síntesis de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-metoxiindol
278
Una solución 2 M (0,47 ml) de un complejo de diborano/dimetilsulfuro en tetrahidrofurano se añadió a una solución de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-metoxiindolin-2,3-diona (110 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) seguido de agitación durante 1 hora y calentamiento posterior a reflujo durante 4,5 horas. Después de completar la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico, que posteriormente se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró. El residuo se disolvió en piridina y se agitó durante 4,5 horas. Después de retirar por evaporación la piridina, se añadió acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-metoxiindol (28 mg) (rendimiento: 28%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,02-2,12 (4H, m), 2,17-2,27 (2H, m), 3,07 (2H, d a), 3,60 (2H s), 3,87 (3H, s), 4,09-4,18 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 6,82 (1H, d a), 7,13 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,25-7,37 (5H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo 106-3 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metoxiindol
279
Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (32 mg) a una solución de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-metoxiindol (24 mg) en tolueno (2 ml) seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en metanol seguido de calentamiento a reflujo durante 9 horas. Después de completar la reacción, el metanol se evaporó y el residuo se disolvió en dimetilformamida (1 ml). Después, a esto se le añadió bromuro de 2-(4-fluorofenil)etilo (19 mg) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 11 horas. Después de completar la reacción, a la mezcla se le añadió salmuera. Después se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el disolvente, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema tolueno/acetona) para dar el compuesto del título (7 mg) (rendimiento: 27%).
p.f.: 230ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,06-2,14 (4H, m), 2,25-2,33 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 9,2, 10,8 Hz), 2,83 (2H, dd, J = 10,8, 9,2 Hz), 3,20 (2H, d a, J = 11,6 Hz), 3,88 (3H, s), 4,12-4,21 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,99 (2H, t, J = 12,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 8,4, 5,6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz).
MS; (M+H)+: m/z = 353.
Ejemplo 106-4 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metoxiindolina
280
Una solución 1 M (0,18 ml) de un complejo de borano/tetrahidrofurano se añadió gota a gota a 0ºC a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metoxiindol (24 mg) en ácido trifluoroacético (1 ml) durante 2 minutos seguido de agitación a 0ºC durante 30 minutos. Después de completar la reacción, se añadió agua (0,1 ml) y la solución de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, el residuo resultante se purificó por TLC preparativa para dar 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metoxiindolina (10 mg) (rendimiento: 35%).
p.f.. 242ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,75-1,90 (4H, m), 2,10-2,22 (2H, m), 2,58-2,70 (2H, m), 2,80 (2H, dd, J = 11,6, 7,2 Hz), 2,88 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,14 (2H, d a, J = 10,8 Hz), 3,31-3,82 (1H, m), 3,41 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,77 (3H, s), 6,00 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,13 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,93 (1H, 2H, t, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, dd, J = 8,4, 5,6 Hz).
MS; [M+H] + : m/z = 355.
Ejemplo 107 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-7-metoxiindolina
281
Se trató 1-(4-fluorofenetil)-4-(2-metoxifenil)-aminopiperidina (3,9 g) sintetizada de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1 del documento JP-B 40-6347, como en el Ejemplo 106 para dar el hidrocloruro (530 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 11%).
p.f. (hidrocloruro): 204-206ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,72-1,80 (2H, m), 1,90-2,40 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 2,95-3,08 (4H, m), 3,21-3,34 (4H, m), 3,55-3,63 (2H, m), 3,73 (3H S), 4,24-4,34 (1H, m), 6,60-6,64 (1H, m), 6,69-6,74 (2H, m), 7,14-7,19 (2H, m), 7,28-7,32 (2H, m).
FAB-Masa: 355 (MH+).
Ejemplo 108 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6,7-dimetoxiindolina
282
Se trató 1-(4-fluorofenetil)-4-(2,3-dimetoxifenil)aminopiperidina (8,1 g) sintetizada de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1 del documento JP-B 40-6347, como en el Ejemplo 106 para dar el oxalato (34 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 1,7%).
p.f. (oxalato): 179-181ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm)1,72-1,86 (4H, m), 2,79 (2H, t, J = 8 Hz), 2,86-2,97 (2H, m), 3,04-3,18 (2H, m), 3,29 (2H t, J = 8 Hz), 3,40-3,58 (4H, m), 3,64 (3H, s), 3,69 (3H, s), 4,05-4,17 (1H, m), 6,25 (1H, d, J = 8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13-7,18 (2H, m), 7,28-7,32 (2H, m).
FAB-Masa: 385 (MH+).
Ejemplo 109 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-nitroindolina 
\vskip1.000000\baselineskip
283 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron 1-(piperidin-4-il)-6-nitroindolina (3,5 g) y bromuro de 4-fluorofenetilo (4,1 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (5,1g) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 81%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,71-2,89 (4H, m), 2,09-2,20 (2H, m), 2,55-2,66 (2H, m), 2,76-2,83 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10-3,19 (2H, m), 3,39-3,49 (1H, m), 3,56 (2H, t, J = 8 Hz), 6,95-7,00 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,12-7,21 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 110 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminoindolina 
\vskip1.000000\baselineskip
284 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-nitroindolina (15,1 g), polvo de hierro (5,0 g), cloruro amónico (10 g), agua (20 ml) y etanol (100 ml) se agitó a 60ºC durante 4 horas. Después, la solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Después, se añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y acetato de etilo a la misma y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Después el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/etanol) para dar el compuesto del título (3,4 g) en forma de un polvo pardo (rendimiento: 73%).
p.f.: 104-106ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,69-1,88 (4H, m), 2,05-2,13 (2H, m), 2,53-2,60 (2H, m), 2,71-2,81 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 8 Hz), 3,09-3,13 (2H, m), 3,29-3,35 (1H, m), 3,36 (2H, t, J = 8 Hz), 3,50 (2H, s a), 5,82 (1H, s), 5,98 (1H, d, J = 8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 6,91-7,00 (2H, m), 7,12-7,20 (2H, m).
FAB-Masa: 340 (MH+).
Ejemplo 111 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metilaminoindolina
285
Se añadió gota a gota clorocarbonato de etilo (100 mg) a temperatura ambiente a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-aminoindolina (0,3 g) y trietilamina (100 mg) en cloruro de metileno (5 ml). Después, la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se añadió a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (67 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Con refrigeración en hielo, a la solución de reacción se le añadieron gota a gota agua (0,14 ml), una solución acuosa 5 N (0,42 ml) de hidróxido sódico y más agua (0,14 ml) seguido de agitación enérgica. El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Después, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional. De esta forma se obtuvo el hidrocloruro (220 mg) del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amorfo higroscópico pardo (rendimiento: 64%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-1,90 (2H, m), 1,99-2,13 (2H, m), 2,82 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,12 (4H, m), 3,20-3,33 (2H, m), 3,41 (2H, t, J = 8 Hz), 3,59-3,69 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 6,56-6,62 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12-7,20 (2H, m), 7,29-7,35 (2H, m).
FAB-Masa: 354 (MH+).
Ejemplo 112 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-etilaminoindolina 
\vskip1.000000\baselineskip
286 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminoindolina (0,3 g), piridina (5 ml) y anhídrido acético (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de concentrar la mezcla resultante a presión reducida, a ésta se le añadieron agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se añadió a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (127 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Con refrigeración en hielo, a la solución de reacción se le añadieron cuidadosamente gota a gota agua (0,14 ml), una solución acuosa 5 N (0,42 ml) de hidróxido sódico y más agua (0,14 ml seguido de agitación enérgica. El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Después, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional. De esta forma se obtuvo el hidrocloruro (210 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico pardo claro (rendimiento: 59%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,82-1,91 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,09 (4H, m), 3,21-3,32 (4H, m), 3,39 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-3,72 (3H, m), 6,55-6,62 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10-7,21 (2H, m), 7,28-7,33 (2H, m).
FAB-Masa: 368 (MH+).
Ejemplo 113 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-isopropilaminoindolina
287
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-aminoindolina (0,3 g), acetona (0,075 g), ácido acético (0,23 g) y borohidruro sódico triacetoxilado (0,36 g) como en el Ejemplo 101 para dar el hidrocloruro (240 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico pardo claro (rendimiento: 65%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,23 (6H, d, J = 7 Hz), 1,80-1,91 (2H, m), 2,02-2,20 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,13 (4H, m), 3,20-3,29 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-3,71 (4H, m), 6,61-6,69 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11-7,20 (2H, m), 7,31-7,39 (2H, m).
FAB-Masa: 382 (MH+).
Ejemplo 114 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-dimetilaminoindolina
288
Se trataron 6-dimetilaminoindolina (0,6 g), 1-(4-fluorofenetil-4-piperidona (0,98 g), ácido acético (1,1 g) y borohidruro sódico triacetoxilado (1,2 g) como en el Ejemplo 101 para dar el hidrocloruro (0,77 g) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 52%).
p.f. (hidrocloruro): 205-208ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-2,03 (4H, m), 2,71 (2H, t, J = 8 Hz), 2,80 (6H, s), 2,99-3,13 (4H, m), 3,20-3,31 (4H, m), 3,53-3,67 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 5,89-5,99 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11-7,19 (2H, m), 7,29-7,36 (2H, m).
FAB-Masa: 367 (MH+).
Ejemplo 115 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidoindolina
289
Se trataron aminoindolina (1,0 g) y anhídrido acético (1 ml) como en el Ejemplo 133 para dar el compuesto del título (450 mg) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 41%).
p.f.: 148-150ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,80-1,91 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,20-2,35 (2H, m), 2,62-2,75 (2H, m), 2,81-2,97 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,13-3,29 (2H, m), 3,39-3,48 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 6,44 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93-7,01 (4H, m), 7,16-7,20 (3H, m).
FAB-Masa: 382 (MH+).
Ejemplo 116 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metanosulfonilamino-indolina
290
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,4 g) a 0ºC a una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4 il)-6-aminoindolina (0,3 g), 4-dimetilaminopiridina (0,1 g) y piridina (10 ml) seguido de agitación durante 2 horas. Después, a la solución de reacción se le añadieron agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional. De esta forma se obtuvo el hidrocloruro (160 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico amarillo pálido (rendimiento: 40%). ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,80-2,03 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 2,89 (3H, s), 2,99-3,17 (4H, m), 3,20-3,43 (5H, m), 3,58-3,69 (2H, m), 6,37-6,40 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 9,33 (1H, s).
FAB-Masa: 418 (MH+).
Ejemplo 117 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-etanosulfonilamino-indolina
291
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminoindolina (0,4 g) y cloruro de etanosulfonilo (0,61 g) como en el Ejemplo 116 para dar el hidrocloruro (160 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico pardo (rendimiento: 29%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,81-1,89 (2H, m), 1,94-2,05 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 8 Hz), 2,98 (2H, c, J = 7 Hz), 2,99-3,16 (4H, m), 3,20-3,29 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,35-3,44 (1H, m), 3,55-3,68 (2H, m), 6,37-6,39 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13-7,19 (2H, m), 7,29-7,33 (2H, m), 9,42 (1H, s).
FAB-Masa: 432 (MH+).
Ejemplo 118 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-propanosulfonil-aminoindolina
292
Se trataron 1-(1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]aminoindolina (0,4 g) y cloruro de propanosulfonilo (0,67 g) como en el Ejemplo 116 para dar el hidrocloruro (210 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 37%).
p.f. (hidrocloruro): 166-169ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 0,91 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65 (2H, septuplete, J = 7 Hz), 1,82-2,04 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 2,94 (2H, c, J = 7 Hz), 3,00-3,16 (4H, m), 3,22-3,43 (5H, m), 3,59-3,68 (2H, m), 6,38-6,40 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11-7,20 (2H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 9,41 (1H, s).
FAB-Masa: 446 (MH+).
Ejemplo 119 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(4-fluorobencenosulfonil-amino)indolina
293
Se trataron 6-(4-fluorobencenosulfonilamino)indolina (0,23 g), 1-(4-fluorofenetil)-4-piperidona (0,33 g), ácido acético (0,36 g) y borohidruro sódico triacetoxilado (0,42 g) como en el Ejemplo 101 para dar el hidrocloruro (0,29 g) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 68%).
p.f. (hidrocloruro): 140-143ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,69-1,73 (2H, m), 1,83-1,99 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01-3,19 (4H, m), 3,20-3,31 (4H, m), 3,51-3,63 (3H, m), 6,12 (1H, d, J = 8 Hz), 6,28 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13-7,21 (2H, m), 7,30-7,41 (4H, m), 7,74-7,79 (2H, m).
FAB-Masa: 498 (MH+).
Ejemplo 120 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(N-metilmetanosulfonil-amino)indolina
294
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metilaminoindolina (150 mg) y cloruro de metanosulfonilo (54 mg) como en el Ejemplo 116 para dar el hidrocloruro (100 mg) del compuesto del título en forma de prismas blancos (rendimiento: 55%).
p.f. (hidrocloruro): 136-139ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,82-1,89 (2H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,83-2,90 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,01-3,14 (4H, M), 3,17 (3H, s), 3,20-3,28 (2H, m), 3,32-3,40 (2H, m), 3,58-3,76 (3H, m), 6,54-6,59 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14-7,19 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m).
FAB-Masa: 432 (MH+).
Ejemplo 121 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxietoxiindolina
295
Se añadió hidruro sódico al 60% (0,11 g) a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxiindolina (0,8 g) en dimetilformamida (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC. Después de 10 minutos, a la solución de reacción se le añadió bromuro de (t-butil)dimetilsiloxietilo (0,67 g) seguido de agitación durante 2 horas más. Después, la mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/etanol). Al residuo se le añadió una solución 1 M (2,4 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla se diluyó con una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/etanol) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (300 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 25%).
p.f. (hidrocloruro): 235-238ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,84-1,99 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 8 Hz), 2,97-3,14 (4H, m), 3,22-3,34 (4H, m), 3,60-3,77 (5H, m), 3,88 (2H, t, J = 5 Hz), 4,79 (1H, s a), 6,09 (1H, d, J = 8 Hz), 6,12 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12-7,20 (2H, m), 7,30-7,38,(2H, m).
FAB-Masa: 385 (MH+).
Ejemplo 122 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-metanosulfoniloxiindolina
296
Una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-metoxiindolina (1,0 g) en bromuro de hidrógeno conc. (20 ml) se calentó a 100ºC durante 2 horas. Después, la mezcla se basificó con una solución acuosa conc. de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en piridina (10 ml) y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo a la misma (0,46 g) con refrigeración en hielo. Después de agitar durante una noche, la mezcla resultante se concentró a presión reducida, se diluyó con una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de acetato de etilo/hexano) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (300 mg) del compuesto del título en forma de un polvo pardo pálido (rendimiento: 15%).
p.f. (hidrocloruro): 220-223ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,83-1,92 (2H, m), 1,94-2,06 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,14 (4H, m), 3,21-3,28 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,34-3,44 (2H, m), 3,59-3,66 (2H, m), 3,68-3,78 (1H, m), 6,46-6,48 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,19 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m).
FAB-Masa: 419 (MH+).
Ejemplo 123 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-7-hidroxietoxiindolina
297
Una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-7-metoxiindolina (0,3 g) en bromuro de hidrógeno conc. (6 ml) se calentó a 100ºC durante 2 horas. Después la solución se basificó con una solución acuosa conc. de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en dimetilformamida (10 ml) y se añadió hidruro sódico al 60% (32 mg) al mismo seguido de agitación a 50ºC. Después de 30 minutos, a la solución de reacción se le añadió bromuro de (t-butil)dimetilsiloxietilo (0,19 g) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos más. Después de concentrar a presión reducida, se diluyó con una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/metanol). Al residuo se le añadió una solución 1 M (0,45 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después se diluyó con una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/metanol) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (80 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico blanco (rendimiento: 25%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,79-1,86 (2H, m), 1,95-2,07 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 2,95-3,07 (4H, m), 3,20-3,27 (2H, M), 3,30-3,41 (2H, m), 3,56-3,63 (2H, m), 3,74 (2H, t, J = 5 Hz), 3,96 (2H, t, J = 5 Hz), 4,38-4,47 (1H, m), 6,69-6,80 (3H, m), 7,11-7,21 (2H, m), 7,29-7,35 (2H, m).
FAB-Masa: 385 (MH+).
Ejemplo 124 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cianoindolina
298
Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (0,72 ml) a -78ºC a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxiiminometilindolina (1,5 g) y trietilamina (1,2 ml) en cloruro de metileno (1 l) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después, a ésta se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y cloroformo y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,0 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 67%).
Una porción de estos cristales se transformó en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro del compuesto del título en forma de cristales pulverulentos blancos.
p.f. (hidrocloruro): 230ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,82-1,91 (2H, m), 1,95-2,09 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,13 (4H, m), 3,21-3,30 (2H, m), 3,41 (2H, t, J = 8 Hz), 3,59-3,68 (2H, m), 3,74-3,83 (1H, m), 6,90 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11-7,20 (3H, m), 7,30-7,39 (2H, m), 10,51 (1H, s a).
FAB-Masa: 350 (MH+).
Ejemplo 125 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carbamoilindolina 
\vskip1.000000\baselineskip
299 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cianoindolina (1,0 g) en ácido sulfúrico conc. (1 l) se calentó a 50ºC durante 2 horas. Después de diluir con agua enfriada con hielo, la solución de reacción se basificó con una solución acuosa conc. de hidróxido sódico. Después se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,81 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 77%).
Una porción de estos cristales se transformó en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro del compuesto del título en forma de un polvo blanco.
p.f. (hidrocloruro): 160-162ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,87-1,95 (2H, m), 1,99-2,13 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8 Hz), 3,04-3,17 (4H, m), 3,24-3,31 (2H, m), 3,38 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-3,68 (2H, m), 3,73-3,83 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,21 (3H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,79 (1H, s a).
FAB-Masa: 368 (MH+).
Ejemplo 126 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-pirrolilcarbonil)indolina
300
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carbamoilindolina (0,3 g), 1,4-dicloro-1,4-dimetoxibutano (0,7 g), Amberlyst A-21 (0,5 g) y acetonitrilo (10 ml) se calentó a 60ºC durante 10 horas. Después de filtrar, la solución de reacción se basificó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después a ésta se le añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) seguido de la transformación en un oxalato de una forma convencional para dar el oxalato (0,13 g) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 31%).
p.f. (oxalato): 169-171ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,83-1,94 (4H, m), 2,90-2,97 (4H, m), 3,02 (2H, t, J = 8 Hz), 3,08-3,19 (2H, m), 3,41-3,55 (4H, m), 3,72-3,83 (1H, m), 6,37 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14-7,21 (3H, m), 7,28-7,34 (4H, m).
FAB-Masa: 418 (MH+).
Ejemplo 127 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetil-indolina
301
Una solución 2,5 M (1,5 ml) de n-butillitio en hexano se añadió gota a gota a -78ºC a una solución (30 ml) de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (1,0 g) en tetrahidrofurano durante 5 minutos. Después de 10 minutos, se añadió dimetilacetamida (0,34 ml) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (250 mg) en forma de un polvo amarillo (rendimiento: 27%). p.f.: 90-92ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,71-1,86 (4H, m), 2,12-2,22 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,57-2,64 (2H, m), 2,77-2,84 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 8 Hz), 3,07-3,16 (2H, m), 3,42-3,56 (1H, m), 3,46 (2H, t, J = 8 Hz), 6,94-6,99 (3H, m), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14-7,23 (3H, m).
FAB-Masa: 367 (MH+).
Ejemplo 128 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metanosulfonilindolina
302
Una solución 2,5 M (0,6 ml) de n-butillitio en hexano se añadió gota a gota a -78ºC a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-bromoindolina (470 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) durante 10 min. Después de 10 minutos, a ésta se le añadió una solución saturada de dióxido de azufre en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, al residuo se le añadió dimetilformamida (10 ml) y yoduro de metilo (100 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después la solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (20 mg) del compuesto del título en forma de prismas pardos (rendimiento: 3,8%).
p.f. (hidrocloruro): 228ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,83-2,09 (4H, m), 2,98-3,18 (6H, m), 3,10 (3H, s), 3,20-3,31 (2H, m), 3,44 (2H, t, J = 8 Hz), 3,59-3,68 (2H, m), 3,80-3,93 (1H, m), 6,91 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14-7,23 (3H, m), 7,30-7,35 (2H, m).
FAB-Masa: 403 (MH+).
Ejemplo 129 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-tiocarbamoilmetilindolina
303
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carbamoilmetilindolina (720 mg), pentasulfuro de fósforo (250 mg) y piridina (20 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después, la mezcla se diluyó con una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (170 mg) del compuesto del título en forma de sólido amorfo higroscópico blanco (rendimiento: 21%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,86-1,94 (2H, m), 2,02-2,15 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03-3,16 (4H, m), 3-22-3,30 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-3,74 (3H, m), 3,70 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 8 Hz), 6,61 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 9,26 (1H, s a), 9,42 (1H, s a), 10,60 (1H, s a).
FAB-Masa: 398 (MH+).
Ejemplo 130 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina
304
Una solución 2,5 M (50 ml) de n-butillitio en hexano se añadió gota a gota a -78ºC a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (40 g) en tetrahidrofurano (1 l) durante 10 min. Después de 10 minutos, se añadió dimetilformamida (11,6 ml) a la misma y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200 ml) y acetato de etilo (500 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (37,5 g). Una porción de este producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/etanol) para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo.
p.f.: 109-111ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,78-1,80 (4H, m), 2,10-2,29 (2H, m), 2,59-2,68 (2H, m), 2,79-2,90 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10-3,19 (2H, m), 3,42-3,53 (1H, m), 3,50 (2H, t, J = 8 Hz), 6,82 (1H, s), 6,91-7,00 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13-7,19 (3H, m), 9,85 (1H, s).
FAB-Masa: 353 (MH+).
Ejemplo 131 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxiiminometilindolina
305
Una suspensión de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-formilindolina en bruto (35 g), cloruro hidroxilamónico (10,4 g) y acetato sódico anhidro (12,3 g) en etanol (400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante un día. Después, la solución de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (500 ml), una solución acuosa 8 N (30 ml) de hidróxido sódico y agua (100 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el disolvente, el residuo se disolvió en una mezcla de tolueno caliente (100 ml)-éter isopropílico (100 ml) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se secaron a 50ºC para dar el compuesto del título (31 g) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 85%).
p.f.: 152-154ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,78-1,85 (4H, m), 2,08-2,20 (2H, m), 2,56-2,64 (2H, m), 2,78-2,84 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10-3,19 (2H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,46 (2H t, J = 8 Hz), 6,69 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 8 Hz), 6,92-7,00 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 8,06 (1H, s).
FAB-Masa: 368 (MH+).
Ejemplo 132 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina
306
Con refrigeración en hielo y agitación, se añadió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxiiminometilindolina (31 g) en porciones a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (8,0 g) en tetrahidrofurano (500 ml) y después la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Con refrigeración en agua, a la solución de reacción se le añadieron gota a gota cuidadosamente agua (8 ml), una solución acuosa 5 N (24 ml) de hidróxido sódico y más agua (8 ml), seguido de agitación enérgica. El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (aproximadamente 30 g). Una porción de este producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (acetato de etilo) y se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo-éter isopropílico para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo.
p.f.: 83-85ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,52-2,02 (6H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,56-2,63 (2H, m), 2,78-2,83 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10-3,18 (2H, m), 3,37-3,50 (1H, m), 3,41 (2H, t, J = 8 Hz), 3,69 (2H, s), 6,39 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93-7,01 (3H, m), 7,12-7,20 (2H, m).
FAB-Masa: 354 (MH+).
Ejemplo 133 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina
307
Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota cloruro de acetilo (6,6 ml) a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (30 g) obtenida anteriormente y trietilamina (9,4 g) en acetonitrilo (500 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir una solución acuosa 5 N (40 ml) de hidróxido sódico y agua (500 ml) a la solución de reacción, los precipitados cristalinos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron sucesivamente con agua y acetato de etilo y después se secaron a 50ºC durante una noche para dar el compuesto del título en bruto (22,8 g). Este producto en bruto se recristalizó sucesivamente en acetato de etilo y etanol para dar el compuesto del título (17,9 g) en forma de agujas blancas (rendimiento: 54%).
p.f.: 160-162ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,78-1,86 (4H, m), 2,01 (3H, s), 2,12-2,28 (2H, m), 2,58-2,72 (2H, m), 2,76-2,89 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8 Hz), 3,08-3,26 (2H, m), 3,35-3,46 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 4,33 (2H, d, J = 6 Hz), 5,69 (1H, s a), 6,34 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95-7,02 (3H, m), 7,14-7,20 (2H, m).
FAB-Masa: 396 (MH+).
Ejemplo 134 Síntesis de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina
308
Se trataron 1-(piperidin-4-il)-6-acetamidometilindolina (250 mg) y bromuro de 2-fluorofenetilo (220 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (190 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 52%).
p.f.: 160-161ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,51-1,68 (2H, m), 1,81-1,92 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,20-2,40 (2H, m), 2,70-2,89 (4H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01-3,10 (2H, m), 3,40-3,48 (3H, m), 4,32 (2H, d, J = 6 Hz), 6,39 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98-7,10 (3H, m), 7,18-7,30 (2H, m).
FAB-Masa: 396 (MH+).
Ejemplo 135 Síntesis de 1-[1-(3-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina
309
Se trataron 1-(piperidin-4-il)-6-acetamidometilindolina (250 mg) y bromuro de 3-fluorofenetilo (220 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (210 mg) en forma de agujas blancas (rendimiento: 58%).
p.f.: 161-162ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,51-1,68 (2H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,11-2,37 (4H, m), 2,65-2,75 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,12-3,29 (2H, m), 3,40-3,48 (3H, m), 4,32 (2H, d, J = 6 Hz), 6,38 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98-6,98 (2H, m), 7,00-7,05 (2H, m), 7,21-7,30 (1H, m).
FAB-Masa: 396 (MH+).
Ejemplo 136 Síntesis de 1-[1-(3-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina
310
Una solución 2,5 M (100 ml) de n-butillitio en hexano se añadió gota a gota a -78ºC a una solución (2 l) de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (80 g) en tetrahidrofurano durante 15 min. Después de 10 minutos, a ésta se le añadió dimetilformamida (23,2 ml) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (400 ml) y acetato de etilo (1 l) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió etanol (240 ml) y borohidruro sódico (7,6 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir agua enfriada con hielo (480 ml) a la solución de reacción, los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al aire a 50ºC durante un día y una noche para dar el compuesto del título (aproximadamente 71 g) en forma de un polvo amarillo. Una porción de este producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/metanol) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro del compuesto del título en forma de un polvo púrpura pálido. p.f. (hidrocloruro): 190ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-1,90 (2H, m), 1,99-2,11 (2H, m), 2,81-2,90 (2H, m), 3,02-3,13 (4H, m), 3,20-3,29 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,68-3,63 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,38 (2H, s), 6,30-6,37 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12-7,20 (2H, m), 7,30-7,36 (2H, m), 10,60 (1H, s a).
FAB-Masa: 355 (MH+).
Ejemplo 137 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxietil)indolina
311
Se añadió borohidruro sódico (0,03 g) a una solución (5 ml) de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-acetilindolina (0,17 g) en etanol y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, a la solución de reacción se le añadieron acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (150 mg) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 89%).
A una solución de esta sustancia oleosa en acetona, se le añadió ácido oxálico (37 mg) para dar el oxalato (140 mg) del compuesto del título en forma de un polvo gris.
p.f. (oxalato): 113-116ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,28 (3H, d, J = 6 Hz), 1,84-2,05 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,35 (8H, m), 3,55-3,68 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,61 (1H, c, J = 6 Hz), 6,52-6,54 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m).
FAB-Masa: 369 (MH+).
Ejemplo 138 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxipropil)indolina
312
Una solución 3 M (1,4 ml) de etilmagnesio en éter se añadió gota a gota a -78ºC a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina (1,0 g) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de retirar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (710 mg) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 66%).
A una solución de este aceite (200 mg) en acetona, se le añadió ácido oxálico (47 mg) para dar el oxalato (150 mg) del compuesto del título en forma de un polvo pardo pálido.
p.f. (oxalato): 106-108ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 0,80 (3H, t, J = 7 Hz), 1,50-1,61 (2H, m), 1,80-1,95 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 2,95-3,25 (6H, m), 3,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,51-3,62 (2H, m), 3,66-3,78 (1H, m), 4,32 (1H, t, J = 6 Hz), 6,49-6,51 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,31-7,35 (2H, m).
FAB-Masa: 383 (MH+).
Ejemplo 139 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxi-1-metiletil)indolina
313
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (0,75 g), una solución 2,5 M (1,1 ml) de n-butillitio en hexano y acetona (0,16 g) como en el Ejemplo 130 para dar el oxalato (250 mg) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 35%).
p.f. (oxalato): 179-182ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,38 (6H, s), 1,81-1,90 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 8 Hz), 2,91-3,04 (4H, m), 3,11-3,20 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,50-3,59 (2H, m), 3,66-3,74 (1H, m), 6,63-6,65 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,31-7,35 (2H, m).
FAB-Masa: 383 (MH+).
Ejemplo 140 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxiciclobutil)indolina
314
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (0,5 g), una solución 2,5 M (0,8 ml) de n-butillitio en hexano y ciclobutanona (0,14 ml) como en el Ejemplo 130 para dar el hidrocloruro (150 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 29%).
p.f. (hidrocloruro): 172-175ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,53-1,64 (1H, m), 1,82-1,94 (3H, m), 1,96-2,09 (2H, M), 2,16-2,26 (2H, m), 2,31-2,40 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,44 (9H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 6,64 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,22 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m).
FAB-Masa: 395 (MH+).
Ejemplo 141 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxiciclopentil)-indolina
315
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (0,5 g), una solución 2,5 M (0,8 ml) de n-butillitio en hexano y ciclopentanona (0,17 ml) como en el Ejemplo 130 para dar el hidrocloruro (240 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 45%).
p.f. (hidrocloruro): 191-194ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,64-2,00 (12H, m), 2,81 (2H, t, J = 8 Hz), 2,96-3,04 (2H, m), 3,06-3,16 (2H, m), 3,20-3,31 (2H, m), 3,34-3,78 (5H, m), 6,59 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11-7,19 (2H, m), 7,30-7,38 (2H, m).
FAB-Masa: 409 (MH+).
Ejemplo 142 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-clorometilindolina
316
Se añadió ácido clorhídrico conc. (280 ml) a 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-hidroximetilindolina (aproximadamente 70 g) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante un día. Con refrigeración en hielo, la solución de reacción se neutralizó con una solución acuosa conc. de hidróxido sódico seguido de la adición de acetato de etilo (200 ml). Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se disolvieron en acetato de etilo (500 ml) y una solución acuosa 5 N (500 ml) de hidróxido sódico y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (70 g) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 94%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,76-1,90 (4H, m), 2,10-2,26 (2H, m), 2,58-2,70 (2H, m), 2,78-2,90 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10-3,24 (2H, m), 3,36-3,51 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 8 Hz), 4,53 (2H, s), 6,40 (1H, s), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95-7,02 (3H, m), 7,14-7,19 (2H, m).
Ejemplo 143 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-fluorometilindolina
317
Se añadió gota a gota dietilaminosulfatrifluoruro (DAST, 160 mg) a -78ºC a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroximetilindolina (300 mg) en cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Después, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (100 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 30%).
p.f. (hidrocloruro): 190ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,84-1,93 (2H, m), 2,01-2,14 (2H, m), 2,87-2,95 (2H, m), 3,00-3,16 (4H, m), 3,21-3,30 (4H, m), 3,37 (2H, t, J = 8 Hz), 3,59-3,68 (2H, m), 3,73-3,83 (1H m), 5,28 (2H, d, J = 22 Hz), 6,60-6,63 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,33-7,36 (2H, m), 10,70 (1H, s a).
FAB-Masa: 357 (MH+).
Ejemplo 144 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-fluoroetil)indolina
318
Se añadió gota a gota dietilaminosulfatrifluoruro (DAST, 220 mg) -78ºC a una solución (20 ml) de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxietil)indolina (400 mg) en cloruro de metileno y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Después se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y cloroformo y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (100 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico blanco (rendimiento: 23%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,55 (3H, dd, J = 24, 6 Hz), 1,82-1,92 (2H, m), 1,96-2,10 (2H, m), 2,81-2,93 (2H, m), 3,01-3,18 (4H, m), 3,22-3,49 (4H, m), 3,59-3,69 (2H, m), 3,71-3,85 (1H, m), 5,57 (1H, dc, J = 48, 6 Hz), 6,54-6,61 (2H, m), 6,98-7,04 (1H, m), 7,18-7,21 (2H, m), 7,32-7,40 (2H, m).
FAB-Masa: 371 (MH+).
Ejemplo 145 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cianometilindolina
319
Se añadieron dimetilsulfóxido (500 ml) y cianuro sódico (9,8 g) a 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-clorometilindolina (aproximadamente 70 g) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 2 horas. Después, a la solución de reacción se le añadió agua enfriada con hielo (500 ml) seguido de agitación enérgica. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al aire a 80ºC para dar el compuesto del título (67 g) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 93%).
Una porción de este producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/hexano) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro del compuesto del título en forma de un polvo blanco. p.f. (hidrocloruro): 211-214ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,83-1,91 (2H, m), 1,99-2,12 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,19 (4H, m), 3,21-3,32 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-3,80 (3H, m), 3,90 (2H, s), 6,49 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13-7,21 (2H, m), 7,30-7,40 (2H, m).
FAB-Masa: 364 (MH+).
Ejemplo 146 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina
320
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cianometilindolina (aproximadamente 67 g) en agua (134 ml) y ácido sulfúrico conc. (134 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 7 horas. Con refrigeración en hielo, el valor del pH de la mezcla de reacción se ajustó a 10 con una solución acuosa conc. de hidróxido sódico. Después, a ésta se le añadió acetato de etilo (300 ml) seguido de agitación enérgica. Después de ajustar el valor del pH a aproximadamente 6 con ácido clorhídrico conc., los precipitados cristalinos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al aire a 50ºC durante un día y una noche para dar el compuesto del título (58 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 76%).
p.f.: 130-132ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,53-1,73 (4H, m), 2,70-2,90 (4H, m), 3,00-3,53 (12H, m), 6,31 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,04-7,15 (2H, m), 7,22-7,30 (2H, m).
FAB-Masa: 383 (MH+).
Ejemplo 147 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carbamoilmetilindolina
321
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cianometilindolina en bruto (230 mg) en ácido sulfúrico conc. (5 ml) y la solución resultante se agitó durante una noche. La solución de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo y el valor de pH de la misma se ajustó a 10 con refrigeración en hielo con una solución acuosa conc. de hidróxido sódico. Después de extraer la solución de reacción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/etanol) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (200 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico blanco (rendimiento: 76%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}).
\delta (ppm) 1,83-1,92 (2H, m), 2,02-2,17 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,16 (4H, m), 3,21-3,29 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-4,10 (5H, m), 6,43-6,51 (2H, m), 6,81 (1H, s a), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,32-7,39 (3H, m).
FAB-Masa: 382 (MH+).
Ejemplo 148 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(metilcarbamoilmetil)-indolina
322
Se añadió clorocarbonato de etilo (87 mg) a -78ºC a una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-carboximetilindolina (250 mg), trietilamina (81 mg), dimetilformamida (6 ml) y tetrahidrofurano (8 ml). Después de calentar la mezcla resultante a -30ºC, a ésta se le añadió una solución 2 N (0,4 ml) de metilamina en tetrahidrofurano. La mezcla resultante se calentó adicionalmente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos más. A la mezcla de reacción líquida se le añadió una mezcla de agua enfriada con hielo y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/etanol) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (120 mg) del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa higroscópica blanca (rendimiento: 45%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1.83-1,92 (2H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 2,55 (3H, d, J = 4 Hz), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 2,99-3,16 (4H, m), 3,22-3,30 (4H, m), 3,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-3,76 (3H, m), 6,45-6,50 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,22 (2H, m), 7,32-7,40 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 4 Hz), 10,53 (1H, s a).
FAB-Masa: 396 (MH+).
Ejemplo 149 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(etilcarbamoilmetil)-indolina
323
Con refrigeración en hielo, se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,0 g) a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (2,0 g) en dimetilformamida (40 ml). Después de agitar la mezcla durante 2 horas, a ésta se le añadió hidrocloruro de etilamina (0,51 g). Después, la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas más. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Después el residuo se disolvió en tolueno caliente (10 ml). Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, los cristales resultantes se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (1,3 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 56%).
Después, el producto se transformó en el hidrocloruro de una forma convencional seguido de recristalización en acetona para dar el hidrocloruro del compuesto del título en forma de un polvo blanco.
p.f. (hidrocloruro): 161-164ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 0,99 (3H, t, J = 7 Hz), 1,83-1,93 (2H, m), 1,96-2,11 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 2,98-3,17 (6H, m), 3,23-3,39 (6H, m), 3,61-3,75 (3H, m), 6,41-6,48 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,23 (2H, m), 7,30-7,37 (2H, m), 7,92 (1H, s a).
FAB-Masa: 410 (MH+).
Ejemplo 150 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(n-propilcarbamoilmetil)-indolina
324
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (220mg), 1,1'-carbonildiimidazol (110 mg) y n-propilamina (41 mg) como en el Ejemplo 149 para dar el compuesto del título (90 mg) en forma de agujas blancas (rendimiento: 37%). p.f.: 143-145ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (2H, septuplete,, J = 7 Hz), 1,75-1,79 (4H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,53-2,71 (2H, m), 2,78-2,90 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 8 Hz), 3,09-3,21 (4H, m), 3,37-3,49 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 3,50 (2H, s), 5,51 (1H, s a), 6,29 (1H, s), 6,48 (1H, d, J = 8 Hz), 6,92-7,01 (3H, m), 7,12-7,20 (2H, m).
FAB-Masa: 424 (MH+).
Ejemplo 151 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(isopropilcarbamoilmetil)-indolina
325
Con refrigeración en hielo, se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (15 g) a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (30 g) en dimetilformamida (240 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Después de añadir isopropilamina (5,6 g), la mezcla se calentó a temperatura ambiente y después se agitó durante 2 horas más. Después, a la solución de reacción se le añadió una mezcla de agua enfriada con hielo (240 ml) y acetato de etilo (300 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo caliente (80 ml). Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, los cristales resultantes se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (17,2 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 52%).
Después, el producto se transformó en el hidrocloruro de una forma convencional seguido de recristalización en etanol para dar el hidrocloruro del compuesto del título en forma de un polvo blanco.
p.f. (hidrocloruro): 153-155ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,03 (6H, d, J = 7 Hz), 1,84-1,92 (2H, m), 1,96-2,10 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01-3,16 (4H, m), 3,20-3,38 (6H, m), 3,61-3,83 (4H, m), 6,42-6,46 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,23 (2H, m), 7,31-7,38 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz).
FAB-Masa: 424 (MH+).
Ejemplo 152 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(isobutilcarbamoilmetil)-indolina
326
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (300 mg), 1,1'-carbonildiimidazol (150 mg) e isobutilamina (69 mg) como en el Ejemplo 151 para dar el hidrocloruro (270 mg) del compuesto del título en forma de agujas blancas (rendimiento: 72%).
p.f. (hidrocloruro): 122-124ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 0,81 (6H, d, J = 7 Hz), 1,66 (1H, septuplete, J = 7 Hz), 1,84-1,92 (2H, m), 2,00-2,15 (4H, m), 2,81-2,90 (4H, m), 3,02-3,15 (2H, m), 3,23-3,38 (4H m), 3,44-3,73 (5H, m), 6,48-6,53 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17-7,22 (2H, m), 7,29-7,40 (2H, m), 7,94 (1H, s a).
FAB-Masa: 438 (MH+).
Ejemplo 153 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(t-butilcarbamoilmetil)-indolina
327
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (250 mg), 1,1'-carbonildiimidazol (130 mg) y t-butilamina (58 mg) como en el Ejemplo 151 para dar el hidrocloruro (140 mg) del compuesto del título en forma de un polvo pardo pálido (rendimiento: 45%).
p.f. (hidrocloruro): 189-192ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,24 (9H, s), 1,84-1,92 (2H, m), 2,03-2,16 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03-3,15 (4H, m), 3,22-3,30 (4H, m), 3,34 (2H, t, J = 8 Hz), 3,58-3,77 (3H, m), 6,47-6,50 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,58 (1H, s a), 10,69 (1H, s a).
FAB-Masa: 438 (MH+).
Ejemplo 154 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(ciclopropilcarbamoil-metil)indolina
328
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (250 mg), 1,1'-carbonildiimidazol (130 mg) y ciclopropilamina (45 mg) como en el Ejemplo 151 para dar el compuesto del título (110 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 40%).
p.f.: 182-184ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,36-0,41 (2H, m), 0,69-0,74 (2H, m), 1,75-1,90 (4H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,60-2,71 (3H, m), 2,75-2,90 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10-3,25 (2H, m), 3,35-3,48 (5H, m), 5,60 (1H, s a), 6,26 (1H s), 6,42 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96-7,01 (3H, m), 7,15-7,20 (2H, m).
FAB-Masa: 422 (MH+).
Ejemplo 155 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(tetrametilencarbamoilmetil)indolina
329
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (360 mg), 1,1'-carbonildiimidazol (160 mg) y pirrolidina (70 mg) como en el Ejemplo 151 para dar el hidrocloruro (280 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 60%).
p.f. (hidrocloruro): 159-161ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,90-2,04 (8H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,19 (4H, m), 3,21-3,39 (6H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 3,61-3,76 (3H, m), 6,41 (1H, s), 6,43 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17-7,22 (2H, m), 7,30-7,37 (2H, m).
FAB-Masa: 436 (MH+).
Ejemplo 156 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-propionilaminometil-indolina
330
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (200 mg), trietilamina (69 mg) y cloruro de propionilo (63 mg) como en el Ejemplo 133 para dar el hidrocloruro (88 mg) del compuesto del título en forma de polvo pardo pálido (rendimiento: 35%).
p.f. (hidrocloruro): 157ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 0,99 (3H, t, J = 7 Hz), 1,82-2,10 (4H, m), 2,10 (2H, c, J = 7 Hz), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 2,92-3,14 (4H, m), 3,21-3,35 (4H, m), 3,59-3,73 (3H, m), 4,12 (2H, d, J = 6 Hz), 6,41 (1H, s), 6,44 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 8,12 (1H, t, J = 6 Hz).
FAB-Masa: 410 (MH+).
Ejemplo 157 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(n-butiril)aminometil-indolina
331
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (200 mg), trietilamina (69 mg) y cloruro de n-butirilo (72 mg) como en el Ejemplo 133 para dar el compuesto del título (110 mg) en forma de agujas de color amarillo pálido (rendimiento: 46%).
p.f.: 153-155ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68 (2H, septuplete, J = 7 Hz), 1,75-1,83 (4H, m), 2,10-2,22 (2H, m), 2,17 (2H, c, J = 7 Hz), 2,55-2,70 (2H, m), 2,74-2,90 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8 Hz), 3,05-3,20 (2H, m), 3,35-3,45 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 4,34 (2H, d, J = 6 Hz), 6,33 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95-7,00 (3H, m), 7,10-7,19 (2H, m).
FAB-Masa: 424 (MH+).
Ejemplo 158 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-isobutirilaminometil-indolina
332
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (300 mg), trietilamina (80 mg) y cloruro de isobutirilo (90 mg) como en el Ejemplo 133 para dar el compuesto del título (200 mg) en forma de agujas blancas (rendimiento: 58%). p.f.: 163-165ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,17 (6H, d, J = 7 Hz), 1,51-1,66 (2H, m), 1,75-1,87 (2H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 2,36 (1H, septuplete, J = 7 Hz), 2,56-2,72 (2H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8 Hz), 3,08-3,25 (2H, m), 3,35-3,45 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 4,34 (2H, d, J = 6 Hz), 6,33 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96-7,01 (3H, m), 7,15-7,19 (2H, m).
FAB-Masa: 424 (MH+).
Ejemplo 159 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-ciclopropano-carboxamidometilindolina
333
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (250 mg) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (81 mg) como en el Ejemplo 133 para dar el hidrocloruro (100 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 31%).
p.f.: 143-146ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 0,60-0,69 (4H, m), 1,55-1,63 (1H, m), 1,83-1,90 (2H, m), 1,99-2,09 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 3,02-3,16 (4H, m), 3,22-3,30 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-3,79 (3H, m), 4,16 (2H, d, J = 6 Hz), 6,47 (1H, s), 6,48 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,32-7,38 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 6 Hz).
FAB-Masa: 422 (MH+).
Ejemplo 160 Síntesis de 1[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-metilsulfonilaminometilindolina
334
Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (78 mg) a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (200 mg) en piridina (20 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/etanol) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (160 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico blanco (rendimiento: 60%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-1,91 (2H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,82-2,90 (2H, m), 2,97-3,15 (4H, m), 3,19-3,30 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,58-3,75 (3H, m), 4,02 (2H, s), 6,53 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14-7,19 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,42 (1H, s a), 10,70 (1H, s a).
FAB-Masa: 432 (MH+).
Ejemplo 161 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-ureidometilindolina
335
Una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (300 mg) y nitrourea (90 mg) en metanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se cristalizó en acetato de etilo. Los cristales resultantes se disolvieron en etanol seguido de transformación en el hidrocloruro para dar el hidrocloruro (260 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico gris (rendimiento: 71%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,83-2,02 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 2,98-3,16 (4H, m), 3,20-3,74 (7H, m), 4,04 (2H, s a), 6,42 (1H, s), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,31-7,34 (2H, m).
FAB-Masa: 397 (MH+).
Ejemplo 162 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-N-metilaminometil-indolina
336
Se añadió gota a gota clorocarbonato de etilo (300 mg) a temperatura ambiente a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (800 mg) y trietilamina (290 mg) en cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 90 minutos. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se añadió posteriormente a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (260 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. Con refrigeración en agua enfriada con hielo, a la solución de reacción se le añadieron gota a gota cuidadosamente agua (0,26 ml), una solución acuosa 5 N (0,78 ml) de hidróxido sódico y más agua (0,26 ml) seguido de agitación enérgica. El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de acetato de etilo/etanol) para dar el compuesto del título (700 mg) en forma de un aceite (rendimiento: 83%).
Una porción de este producto se transformó en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico rojo oscuro.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,90-1,98 (2H, m), 2,06-2,20 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 2,99-3,12 (4H, m), 3,22-3,31 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 8 Hz), 3,58- 3,68 (3H, m), 3,95 (2H, s a), 6,64 (1H, d, J = 8 Hz), 6,87 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10-7,19 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 9,22 (2H, s a), 10,79 (1H, s a).
FAB-Masa: 368 (MH+).
Ejemplo 163 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-N-metilacetamido-metilindolina
337
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N-metilaminometilindolina (540mg), trietilamina (200 mg) y cloruro de acetilo (150 mg) como en el Ejemplo 133 para dar el hidrocloruro (330 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico blanco (rendimiento: 50%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-1,89 (2H, m), 1,92-2,06 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,75 (1,5, s), 2,85 (1,5H, s), 2,80-2,90 (2H, m), 3,00-3,14 (4H, m), 3,21-3,36 (4H, m), 3,58-3,73 (3H, m), 4,35 (1H, s), 4,40 (1H, s), 6,32 (0,5H, s), 6,36 (0,5H, s), 6,37 (0,5H, d, J = 8 Hz), 6,40 (0,5H, d, J = 8 Hz), 6,95 (0,5H, d, J = 8 Hz), 6,99 (0,5H, d, J = 8 Hz), 7,14-7,19 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m).
FAB-Masa: 410 (MH+).
Ejemplo 164 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(N-metilsulfamoilmetil)-indolina
338
Se trataron 6-(N-metilsulfamoilmetil)indolina (100 mg), 1-(4-fluorofenetil)-4-piperidona (150 mg), ácido acético (120 mg) y borohidruro sódico triacetoxilado (140 mg) como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (100 mg) en forma de prismas blancos (rendimiento: 53%).
p.f.: 162-164ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,70-1,89 (4H, m), 2,07-2,20 (2H, m), 2,55-2,64 (2H, m), 2,71 (3H, d, J = 6 Hz), 2,75-2,86 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 8 Hz), 3,08-3,15 (2H, m), 3,37-3,50 (3H, m), 4,10-4,30 (1H, m), 4,18 (2H, s), 6,43 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 8 Hz), 6,91-7,03 (3H, m), 7,11-7,20 (2H, m).
FAB-Masa: 432 (MH+).
Ejemplo 165 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(1-acetamidoetil)indolina
339
Se trató 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1hidroxietil)indolina (300 mg) como en el Ejemplo 90 para dar el hidrocloruro (80 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico amarillo pálido (rendimiento: 22%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,29 (3H, d, J = 7 Hz), 1,82 (3H, s), 1,83-1,93 (2H, m) 2,00-2,15 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01-3,15 (4H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 3,32 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-3,77 (3H, m), 4,80 (1H, quintuplete, J = 7 Hz), 6,51-6,53 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17-7,21 (2H, m), 7,32-7,37 (2H, m), 8,19 (1H, d, J = 8 Hz).
FAB-Masa: 410 (MH+).
Ejemplo 166 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-acetamidoetilindolina
340
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cianometilindolina (0,25 g), óxido de platino (50 mg), ácido clorhídrico 5 N (1,0 ml) y metanol (20 ml) se redujo catalíticamente en una atmósfera de hidrógeno de 3 atm. Después de 4 horas, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió una solución acuosa 5 N (10 ml) de hidróxido sódico, cloruro de acetilo (0,2 ml) y cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 1 hora. Después, se diluyó con agua y cloroformo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) seguido de transformación en el oxalato de una forma convencional para dar el oxalato (90 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico pardo (rendimiento: 26%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,80-1,94 (4H, m), 2,08 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 7 Hz), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 2,93-3,07 (4H, m), 3,15-3,24 (4H, m), 3,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,51-3,59 (2H, m), 3,64-3,74 (1H, m), 6,36 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,21 (2H, m), 7,31-7,39 (2H, m), 7,88 (1H, t, J = 6 Hz).
FAB-Masa: 410 (MH+).
Ejemplo 167 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(piperidin-4-il)metil]-indolina
341
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1'-hidroxi-4-piridilmetil)indolina (1,2 g), paladio al 10% sobre carbono (600 mg), ácido clorhídrico 5 N (2,9 ml) y etanol (30 ml) se redujo catalíticamente en una atmósfera de hidrógeno de 3 atm. Después de 7 horas, a ésta se le añadió óxido de platino (150 mg) y se continuó con la reducción catalítica durante 2 horas más. Después el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de etanol/acetato de etilo) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (510 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 33%).
p.f. (hidrocloruro): 162-165ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,27-1,40 (2H, m), 1,65-1,91 (5H m), 2,03-2,17 (2H, m), 2,38-2,44 (2H, m), 2,51-2,84 (2H, m), 2,84 (2H t, J = 8 Hz), 3,01-3,45 (10H, m), 3,59-3,76 (3H, m), 3,36-3,39 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8,68 (1H, s a), 8,85 (1H, s a), 10,79 (1H, s a).
FAB-Masa: 422 (MH+).
Ejemplo 168 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]indolina
342
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(piperidin-4-il)metil]indolina (100 mg) y cloruro de acetilo (0,1 ml) como en el Ejemplo 133 para dar el hidrocloruro (50 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico amarillo pálido (rendimiento: 45%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 0,87-1,12 (2H, m), 1,50-1,78 (3H, m), 1,82-1,91 (2H, m), 1,96 (3H, s), 2,00-2,16 (2H, m), 2,36-2,45 (2H, m), 2,81-2,98 (4H, m), 3,00-3,16 (4H, m), 3,20-3,38 (4H, m), 3,57-3,80 (4H, m), 4,26-4,36 (1H, m), 6,40-6,42 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m).
FAB-Masa: 464 (MH+).
Ejemplo 169 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]indolina
343
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(piperidin-4-il)metil]indolina (190 mg) y yoduro de etilo (84 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (50 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico pardo pálido (rendimiento: 21%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,43-1,56 (2H, m), 1,68-1,70 (5H, m), 2,04-2,19 (2H, m), 2,38-2,45 (2H, m), 2,69-2,83 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 2,95-3,18 (6H, m), 3,20-3,31 (2H, m), 3,32 (2H, t, J = 8 Hz), 3,35-3,43 (2H, m), 3,57-3,70 (3H, m), 6,37-6,41 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,22 (2H, m), 7,30-7,37 (2H, m), 10,17 (1H, s a), 10,80 (1H, s a).
FAB-Masa: 450 (MH+).
Ejemplo 170 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]indolina
344
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-[(piperidin-4-il)metil]indolina (200 mg), formamida (40 mg), ácido fórmico (44 mg), agua (5 ml) y metanol (5 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (60 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico amarillo pálido (rendimiento: 25%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,40-1,54 (2H, m), 1,63-1,76 (3H, m), 1,82-1,90 (2H, m), 2,05-2,18 (2H, m), 2,38-2,44 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,64-2,65 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,01-3,17 (4H, m), 3,20-3,39 (6H, m), 3,58-3,70 (3H, m), 6,38-6,42 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 10,34 (1H, s a), 10,85 (1H, s a).
FAB-Masa: 436 (MH+).
Ejemplo 171 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-piridil)indolina
345
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (0,405 g) y 2-tributilestannilpiridina (1,85 g) sintetizada de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron Lett., 4407 (1986) como en el Ejemplo de Producción 13-2 para dar el compuesto del título (0,234 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 46,6%).
Después, se añadió ácido oxálico (52 mg) al producto anterior para dar un oxalato seguido de recristalización en acetona para dar el oxalato (0,254 g) del compuesto del título en forma de cristales naranjas.
p.f. (oxalato): 182ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,92 (4H, m), 2,95 (2H t, J = 8,4 Hz), 2,99 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,56 (2H, d a), 3,86 (1H, m), 7,17 (4H, m), 7,32 (4H m), 7,85 (2H, m), 8,62 (1H, d, J = 4,4 Hz).
FAB-Masa: 402 (MH+).
Ejemplo 172 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-tiazolil)indolina
346
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (0,56 g) y 2-tributilestanniltiazol (2,778 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en Síntesis, 757 (1986), como en el Ejemplo de Producción 13-2 para dar el compuesto del título (0,017 g) en forma de cristales de color amarillo pálido (rendimiento: 3,0%).
Después, se añadió ácido oxálico (2 mg) al producto anterior para dar un oxalato seguido de recristalización en acetona para dar el oxalato del compuesto del título en forma de cristales amarillos.
p.f. (oxalato): 170ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,90 (4H, m), 2,95 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,98 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,56 (2H, m), 3,85 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,13 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 3,2 Hz).
FAB-Masa: 408 (MH+).
Ejemplo 173 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-metilpirrol-2-il)indolina
347
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (0,1 g) y 1-metil-2-tributilestannilpirrol (0,37 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron Lett., 4407 (1986), como en el Ejemplo de Producción 13-2 para dar el compuesto del título (0,016 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 15,8%).
Después, se añadió ácido oxálico (2 mg) al producto anterior para dar un oxalato seguido de recristalización en acetona para dar el oxalato del compuesto del título en forma de cristales amarillos.
p.f. (oxalato): 118ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,83 (4H, m), 2,79 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,92 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,41 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,68 (1H, m), 6,01 (1H, dd, J = 2,4, 3,6 Hz), 6,05 (1H, dd, J = 2,0, 3,6 Hz), 6,51 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,0, 2,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,15 (2H, m), 7,31 (2H, m).
ESI-Masa: 404,2 (MH+).
Ejemplo 174 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenil)-piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-piridil)metil]indolina 
\vskip1.000000\baselineskip
348 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron 2-bromopiridina (0,16 ml), 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-formilindolina (0,5 g) y éter dietílico empleado como disolvente, como en el Ejemplo 93 para dar el compuesto del título (0,344 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 56,1%).
A una porción de 50 mg del producto anterior se le añadió ácido oxálico (10 mg) para dar el oxalato del compuesto del título.
p.f. (oxalato): 105ºC.
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,72-1,81 (4H, m), 2,08-2,19 (2H, m), 2,57-5,61 (2H, m), 2,78-2,82 (2H, m), 2,91 (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,10 (2H, t a), 3,38 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,66 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,43 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 1,2, 7,2 Hz), 6,95-6,99 (3H, m), 7,13-7,26 (4H, m), 7,60 (1H, ddd, J = 1,6, 7,2, 8,8 Hz), 8,54 (1H, ddd, J = 0,8, 1,6, 4,0 Hz).
ESI-Masa: 432,2 (MH+).
Ejemplo 175 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-[1-(2-piridil)metil]indolina
349
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxi-1-(2-piridil)metil)indolina (0,321 g) en etanol (86,4 ml) seguido de la adición de ácido clorhídrico 1 N (3,7 ml) y paladio sobre carbono. Después, la mezcla resultante se redujo catalíticamente a presión atmosférica durante 3 horas. Después de retirar por filtración el catalizador, el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo-metanol) para dar el compuesto del título (0,076 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 24,6%).
Después se añadió ácido oxálico (16,5 mg) al producto anterior para dar el oxalato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico amarillo.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,77 (4H, m), 2,67 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,87-2,93 (4H, m), 3,30 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,36 (2H, d a), 3,95 (1H, m), 4,17 (2H, s), 6,42-6,44 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,12-7,21 (4H, m), 7,29-7,32 (2H, m), 7,67 (1H, ddd, J = 1,8, 6,0, 6,0 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 0,8, 4,8 Hz).
FAB-Masa: 416 (MH+).
Ejemplo 176 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(3-piridil)metil]indolina
350
Se trataron 3-bromopiridina (0,44 ml), 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-formilindolina (0,4 g) y éter dietílico empleado como disolvente, como en el Ejemplo 93 para dar el compuesto del título (0,337 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 68,8%).
Después se añadió ácido oxálico al producto anterior para dar el oxalato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.
p.f. (oxalato): 110-113ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,88 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,01 (4H, m), 3,19 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,57 (2H, m), 3,71 (1H, m), 5,65 (1H, s), 6,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,59 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (2H, m), 7,32 (3H, m), 7,70 (1H, ddd, J = 1,6, 2,0, 6,0 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 1,6, 5,2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,0 Hz).
ESI-Masa: 432,2 (MH+).
Ejemplo 177 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-[1-(3-piridil)metil]indolina
351
Se trató 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(3-piridil)metil]indolina (0,1 g) como en el Ejemplo 175 para dar el compuesto del título (0,018 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 18,7%).
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,79 (4H, m), 2,14 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,81 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,13 (2H, d a), 3,25 (1H, m), 3,40 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,88 (2H, s), 6,19 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 1,2, 7,4 Hz), 6,97 (3H, m), 7,17 (3H, m), 7,47 (1H, m), 8,44 (1H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,2 Hz).
ESI-Masa: 416,2 (MH+).
Después, se añadió ácido oxálico (5 mg) al producto anterior para dar el oxalato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.
Ejemplo 178 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(1-hidroxi-4-piridilmetil)-indolina
352
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (700 mg), una solución 2,5M (1,0 ml) de n-butillitio en hexano y 4-piridinacarbaldehído (280 mg), como en el Ejemplo 130 para dar el oxalato (130 mg) del compuesto del título en forma de sustancia amorfa higroscópica parda (rendimiento: 15%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,75-1,93 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 8 Hz), 2,91-3,02 (4H, m), 3,11-3,19 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,48-3,57 (2H, m), 3,61-3,71 (1H, m), 5,57 (1H, s), 6,55-6,57 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,31-7,36 (4H, m), 8,45-8,47 (2H, m).
FAB-Masa: 432 (MH+).
Ejemplo 179 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(4-piridilmetil)indolina
353
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1'-hidroxi-4-piridilmetil)indolina (350 mg), paladio al 10% sobre carbono (200 mg), ácido clorhídrico 5 N (0,8 ml) y etanol (20 ml) se redujo catalíticamente en una atmósfera de hidrógeno de 3 atm. Después de 5 horas, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Después el residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) seguido de transformación en un oxalato de una forma convencional para dar el oxalato (190 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 46%).
p.f. (oxalato): 195-197ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,79-1,94 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 2,92-2,90 (4H, m), 3,11-3,19 (2H, m), 3,32 (2H, t, J = 8 Hz), 3,48-3,56 (2H, m), 3,59-3,69 (1H, m), 3,83 (2H s), 6,41-6,43 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 715-7,22 (4H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 8,42-8,44 (2H, m).
FAB-Masa: 416 (MH+).
Ejemplo 180 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(2-piridilcarbonil)indolina
354
Se trató 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-[1-hidroxi-1-(2-piridil)metil]indolina (0,895 g) de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem., 2899 (1993) para dar el compuesto del título (0,357 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 40,1%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,81 (4H, m), 2,18 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,80 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,11 (2H, m), 3,47 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,51 (1H, m), 6,97 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,17 (3H, m), 7,45 (1H, ddd, J = 1,4, 5,0, 7,6 Hz), 7,87 (1H, ddd, J = 1,8, 7,6, 7,6 Hz), 7,93 (1H, ddd, J = 0,8, 1,4, 7,6 Hz), 8,71 (1H, ddd, J = 0,8, 1,8, 5,0 Hz).
Ejemplo 181 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-piridil)etil]indolina
355
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-piridilcarbonil)indolina (0,074 g) en tetrahidrofurano (1,0 ml). A la solución resultante se le añadió a -78ºC una solución 3,0 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Después, a ésta se le añadieron agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo-metanol) para dar el compuesto del título (0,029 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 37,8%).
Después, al producto anterior se le añadió ácido oxálico (6 mg) para dar el oxalato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo.
p.f. (oxalato): 98-108ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,84 (4H, m), 2,80 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,99 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,28 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,59 (2H, m), 3,70 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,69 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,19 (3H, m), 7,36 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,71 (1H, m), 8,46 (1H, m).
ESI-Masa: 446,3 (MH+).
Ejemplo 182-1 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-piridil)-2-trimetilsililetil]indolina
356
(en la que TMS significa trimetilsililo)
Se trató 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxi-1-(2-piridil)etil)indolina (0,357 g) de acuerdo con el método descrito en Synthesis, 384 (1984) para dar el compuesto del título (0,250 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 58,3%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,75 (9H, s), 1,75 (4H, m), 2,13 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,87 (3H, t, J = 8,4 Hz), 3,09 (2H, m), 3,36 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,43 (1H, m), 5,99 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,97 (2H, m), 7,11 (1H, ddd, J = 0,8, 4,8, 7,6 Hz), 7,15 (2H, m), 7,39 (1H, ddd, J = 0,8, 0,8, 8,0 Hz), 7,59 (1H, ddd, J = 1,6, 7,6, 8,0 Hz), 8,45 (1H, ddd, J = 0,8, 1,6, 4,8 Hz).
Ejemplo 182-2 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-[1-(2-piridil)vinil]indolina 
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357 
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Se trató 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-piridil)-2-trimetilsililetil)indolina (0,250 g) de
acuerdo con el método descrito en J. Am. Chem. Soc., 1464 (1975) para dar el compuesto del título (0,138 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 66,6%)..
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,80 (4H, m), 2,07 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,77 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,08 (2H, d a), 3,36 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 8,4 Hz), 5,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,98 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,37 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,96 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,14 (2H, m), 7,20 (1H, ddd, 0,6, 5,0, 7,6 Hz), 7,27 (1H, ddd, 0,4, 0,6, 7,2 Hz), 7,60 (1H, ddd, 2,0, 7,2, 7,6 Hz), 8,64 (1H, ddd, 0,4, 2,0, 5,0 Hz).
Ejemplo 182-3 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(2-piridil)etil]indolina 
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358 
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Se trató 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(2-piridil)vinil]indolina (0,138 g) como en el Ejemplo de Producción 59-2 para dar el compuesto del título (0,110 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 79,3%).
Después, se añadió ácido oxálico (23 mg) al producto anterior para dar el oxalato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.
p.f. (oxalato): 95-102ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,58 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,83 (4H, m), 2,81 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,96 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,29 (2H t, J = 8,0 Hz), 3,53 (2H, m), 3,67 (1H, m), 4,14 (1H, c, J = 7,2 Hz), 6,48 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (4H, m), 7,33 (2H, m), 7,66 (1H, ddd, J = 1,6, 7,6, 7,6 Hz), 8,48 (1H, m).
ESI-Masa: 430,3 (MH+).
Ejemplo 183 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(3-piridilcarbonil)indolina
359
Se trató 1-(1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(3-piridil)metil]indolina (0,121 g) de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem., 2899 (1993) para dar el compuesto del título (0,009 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 7,5%).
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,84 (4H, m), 2,17 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,80 (2H, m), 3,04 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,14 (2H, m), 3,49 (1H, m), 3,51 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,87 (1H, t, J = 1,6 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 1,6, 7,2 Hz), 6,98 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,16 (2H, m), 7,43 (1H, ddd, J = 0,8, 4,8, 7,2 Hz), 8,10 (1H, ddd, J = 1,6, 2,0, 7,2 Hz), 8,78 (1H, dd, J = 0,8, 4,8 Hz), 8,97 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz).
ESI-Masa: 430,2 (MH+).
Después, se añadió ácido oxálico (2 mg) al producto anterior para dar el oxalato del compuesto del título.
p.f. (oxalato): 115ºC.
Ejemplo 184 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-3-il)metil]indolina
360
Se trató 2-metoxipiridina (0,3 ml) y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina (0,5 g) de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem., 1367 (1988) para dar el compuesto del título (0,493 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 75,2%).
Después, se añadió ácido oxálico para dar el oxalato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.
p.f. (oxalato): 101ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,82 (4H, m), 2,81 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,96 (4H, m), 3,14 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,53 (2H, m), 3,67 (1H, m), 3,84 (3H, s), 5,75 (1H, s), 6,49 (1H, dd, J = 0,8, 7,4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 5,2, 7,6 Hz), 7,16 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,79 (1H, dd, J = 2,0, 7,6 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 2,0, 5,2 Hz).
ESI-Masa: 462,3 (MH+).
Ejemplo 185 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il-6-[1-(2-metoxipiridin-3-il)metil]indolina
361
Se trató 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-3-il)metil]indolina (0,418 g) como en el Ejemplo 175 para dar el compuesto del título (0,040 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 9,9%).
Después, se añadió ácido oxálico (8 mg) para dar el oxalato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo. p.f. (oxalato): 182ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,85 (4H m), 2,83 (2H t, J = 8,4 Hz), 2,96 (4H, m), 3,17 (2H, m), 3,31 (2H t, J = 8,4 Hz), 3,54 (2H, m), 3,65 (1H m), 3,75 (2H s), 3,87 (3H s), 6,39 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,41 (1H s), 6,90 (1H, dd, J = 5,2, 7,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J = 2,0, 7,6 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 2,0, 5,2 Hz).
ESI-Masa: 446,3 (MH+).
Ejemplo 186 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-6-il)metil]indolina
362
Se añadió tetrametiletilenodiamina (0,26 ml) a 6-bromo-2-metoxipiridina (0,32 g) sintetizada de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron, 1373 (1985) y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina (0,4 g) y éter dietílico empleado como disolvente. La mezcla resultante se trató como en el Ejemplo 93 para dar el compuesto del título (0,401 g) en forma de cristales incoloros (rendimiento: 76,5%).
Después, se añadió ácido oxálico para dar el oxalato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.
p.f. (oxalato): 95ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,84 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,99 (4H, m), 3,16 (2H, t), 3,30 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,54 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,81 (3H, s), 5,48 (1H, s), 6,52 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,16 (3H, m), 7,34 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 7,6 Hz).
FAB-Masa: 462 (MH+).
Ejemplo 187 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-[1-(2-metoxipiridin-6-il)metil]indolina
363
Se trató 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-6-il)metil]indolina (0,363 g) como en el Ejemplo 175 para dar el compuesto del título (0,127 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 39,2%).
Después, se añadió ácido oxálico (26 mg) para dar el oxalato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo. p.f. (oxalato): 139ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,83 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,87 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,45 (2H, m), 3,64 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,47 (2H, m), 6,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,3, 8,2 Hz).
FAB-Masa: 446 (MH+).
Ejemplo 188 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-5-il)metil]indolina
364
Una mezcla de 5-bromo-2-metoxipiridina (0,32 g) sintetizada de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron, 1373 (1985) y 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-formilindolina (0,4 g) y éter dietílico empleado como disolvente se trató como en el Ejemplo 93 para dar el compuesto del título (0,461 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 88,0%).
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,79 (4H, m), 2,13 (2H, m), 2,48 (1H, d a), 2,60 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,11 (2H, d a), 3,38 (1H, m), 3,41 (2H t, J = 8,4 Hz), 3,91 (1H, ddd, J = 0,4, 0,4, 2,8 Hz), 5,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,42 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 0,8 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 0,4, 8,8 Hz), 6,97 (3H, m), 7,15 (2H, m), 7,56 (1H, ddd, J = 0,4, 2,4, 8,8 Hz), 8,17 (1H, ddd, J = 0,4, 0,4, 2,4 Hz).
ESI-Masa: 462,2 (MH+).
Después, se añadió ácido oxálico o ácido clorhídrico para dar el oxalato o el hidrocloruro en forma de un sólido amorfo higroscópico del compuesto del título.
Oxalato
p.f. (oxalato): 108ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,76 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,89 (4H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,33 (2H, m), 3,55 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,58 (1H, s), 6,54 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,14 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, dd, J = 5,6, 8,2 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Oxalato
FAB-Masa: 462 (MH+).
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,86 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,11 (4H, m), 3,24 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,64 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,82 (3H, s), 5,61 (1H, s), 6,55 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,67 (1H, s a), 6,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz).
FAB-Masa: 462 (MH+).
Ejemplo 189 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-[1-(2-metoxipiridin-5-il)metil]indolina
365
Se trató 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-5-il)metil]indolina (0,335 g) como en el Ejemplo 175 para dar el compuesto del título (0,046 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 14,2%).
Después, se añadió ácido oxálico (10 mg) para dar el oxalato del compuesto del título.
p.f. (oxalato): 166ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,57 (4H, m), 1,85 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,21 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,46 (1H, m), 4,0 (3H, s), 4,89 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,59 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,45 (1H, d, J = 1, Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,18 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 7,3, 8,2 Hz).
FAB-Masa: 446 (MH+).
Ejemplo 190 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il-6-[1-hidroxi-1-(2-piridin-5-il)metil]indolina
366
El hidrocloruro (0,101 g) de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-5-il)metil]indolina que se había preparado aproximadamente un mes antes se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 meses. Después, se disolvió en acetato de etilo y se mezcló con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,033 g) en forma de cristales de color amarillo pálido. p.f. (Libre): 202ºC.
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,82 (4H, m), 2,31 (2H, m), 2,68 (2H, m), 2,86 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,19 (2H, m), 3,38 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8,4 Hz), 5,53 (1H s), 6,38 (1H, s a), 6,47 (1H, d, J = 932 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 0,8,7,2 Hz), 6,95-7,01 (3H, m), 7,14-7,17 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz).
FAB-Masa: 448 (MH+).
Ejemplo 191-1 Síntesis de 5-bromo-2-dimetilaminopiridina
367
Se disolvió 2-dimetilaminopiridina (1,0 ml) en cloroformo (60 ml). Después de añadir bromuro de tributilamonio (3,88 g) a la misma, la mezcla resultante se agitó durante 7 minutos. Después, la solución de reacción se lavó con una solución acuosa de tiosulfato sódico y agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo-metanol) para dar el compuesto del título (1,097 g) en forma de cristales amarillos (rendimiento: 72,0%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,05 (6H, s), 6,40 (1H, dd, J = 0,8, 8,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 0,8, 2,8 Hz).
Ejemplo 191-2 Síntesis de 2-dimetilamino-5-formilpiridina
368
Se añadió tetrametiletilenodiamina (8,0 ml) a la mezcla de 5-bromo-2-dimetilaminopiridina (5,0 g), N,N-dimetilformamida (6,1 ml) y éter dietílico empleado como disolvente. La mezcla resultante se trató en como en el Ejemplo 93 para dar el compuesto del título (3,273 g) en forma de cristales de color amarillo pálido (rendimiento: 89,6%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,21 (6H, s), 6,56 (1H, dd, J = 0,4, 9,2 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 0,4, 2,4 Hz), 9,77 (1H, s).
Ejemplo 191-3 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-dimetilaminopiridin-5-il)metil]indolina
369
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (0,5 g) y 2-dimetilamino-5-formilpiridina (0,345 g) como en el Ejemplo 130 para dar el compuesto del título (0,376 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 65,3%).
Después, se añadió ácido clorhídrico para dar el hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.
p.f. (hidrocloruro): 185-196ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,86 (2H, m), 2,08-2,18 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,07-3,15 (4H, m), 3,21 (6H, s), 3,71 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,64 (2H, d a), 3,73 (1H, m), 5,63 (1H, s), 6,56 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,69 (1H, s), 6,98 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,18 (3H, m), 7,34 (2H, m), 7,85 (1H, dd, J = 2,0, 9,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,0 Hz).
ESI-Masa: 475,2 (MH+).
Ejemplo 192-1 Síntesis de 5-bromo-2-cloropiridina
370
Se trató 5-bromo-2-metoxipiridina (1,88 g) de acuerdo con el método descrito en Synth. Commun., 2971 (199,0) para dar el compuesto del título (0,046 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 14,2%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 7,24 (1H, dd, J = 0,4, 8,1 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 2,4, 8,1 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 0,4, 2,4 Hz).
Ejemplo 192-2 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-cloropiridin-il)-metil]indolina
371
Se trataron 5-bromo-2-cloropiridina (0,151 g) y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina (0,2 g) como en el Ejemplo 93 para dar el compuesto del título (0,130 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 49,7%).
Después, se añadió ácido clorhídrico para dar el hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.
p.f. (hidrocloruro): 136ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,84 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,04-3,17 (4H, m), 3,16 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,65 (2H, d a), 3,74 (1H, m), 5,68 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,64 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,4 Hz).
ESI-Masa: 466,1 (MH+).
Ejemplo 193 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(2-tiazolil)-1-hidroximetil]indolina,
372
Se disolvió tiazol (0,12 ml) en tetrahidrofurano (5 ml). En una atmósfera de nitrógeno a -78ºC, se añadió gota a gota una solución 1,66 M (1,0 ml) de n-butillitio en n-hexano a la solución obtenida anteriormente y la mezcla resultante se agitó en las mismas condiciones durante 10 minutos. Después, a ésta se le añadió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina (0,5 g) disuelta en tetrahidrofurano (7 ml) y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadió sucesivamente una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo (200 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (0,134 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 32,6%).
Después, se añadió ácido oxálico (3 mg) a 40 mg del producto anterior para dar el oxalato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro.
p.f. (oxalato): 118ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,78 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,89 (4H, m), 2,95 (2H, m), 3,32 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,37 (2H, m), 3,58 (1H, m), 4,81 (1H, s), 5,56 (1H, s), 6,00 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,15 (2H, m), 7,31 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 3,0 Hz).
ESI-Masa: 438,2 (MH+).
Ejemplo 194 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(2-tiazolilcarbonil)indolina
373
Se trató 1-[1-(4-Fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(2-tiazolil)-1-hidroximetil]indolina (0,1 g) de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem., 2480 (1978). para dar el compuesto del título (0,022 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 22,1%).
Después, se añadió ácido oxálico (5 mg) para dar el oxalato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro. p.f. (oxalato): 132ºC.
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,51 (4H, m), 1,82 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,14 (2H, m), 3,43 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,49 (1H, m), 6,20 (2H, m), 7,11 (3H, m), 7,17 (1H, s a), 7,61 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,99 (1H, d, J = 3,2 Hz).
FAB-Masa: 436 (MH+).
Ejemplo 195 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(4-tiazolil)-1-hidroximetil]indolina
374
Se trató 4-bromo-2-trimetilsililtiazol (0,2 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem., 1749 (1988) y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina (0,2 g) como en el Ejemplo 193 para dar el compuesto del título (0,039 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 15,7%).
Después, se añadió ácido oxálico (4 mg) para dar el oxalato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.
p.f. (oxalato): 115ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,78 (4H, m), 2,74 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,89 (2H, m), 2,97 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,38 (2H, m), 3,57 (1H, m), 5,72 (1H, s), 6,55 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,15 (2H, m), 7,31 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 0,4, 2,0 Hz), 8,96 (1H, d, J = 2,0 Hz).
FAB-Masa: 438 (MH+).
Ejemplo 196 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-[1-(5-tiazolil-1-hidroximetil]indolina
375
Se trataron 2-trimetilsililtiazol (0,134 g) y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina (0,2 g) como en el Ejemplo 193 para dar el compuesto del título (0,145 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 58,4%).
Después, se añadió ácido oxálico (15 mg) para dar el oxalato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.
p.f. (oxalato): 112ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,80 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,91 (4H, m), 3,04 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,46 (2H, m), 3,62 (1H, m), 5,90 (1H, s), 6,58 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,16 (2H, m), 7,31 (2H, m), 7,66 (1H, s), 8,93 (1H, s).
FAB-Masa: 438 (MH+).
Ejemplo 197 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(pirimidin-2-il)metil]indolina
376
Se trataron 2-tributilestannilpiridina (0,2 g) sintetizada de acuerdo con el método descrito en J. Am. Chem. Soc., 1481 (1978) y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina (0,21 g) de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron Lett., 275 (1994) para dar el compuesto del título (0,038 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 16,2%).
Después, se añadió ácido oxálico (8 mg) para dar el oxalato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.
p.f. (oxalato): 123ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,84 (4H, m), 2,82 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,98 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,29 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,58 (2H, m), 3,68 (1H, m), 5,65 (1H, s), 6,60 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,65 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,18 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,36 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,76 (2H, d, J = 4,8 Hz).
ESI-Masa: 433,3 (MH+).
Ejemplo 198 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(pirimidin-5-il)metil]indolina
377
Se trataron 5-bromopiridina (1,27 g) y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-formilindolina (0,21 g) de acuerdo con el método descrito en Synth. Commun., 253 (1994) para dar el compuesto del título (0,624 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 36,1%).
Después, se añadió ácido oxálico (32 mg) a 0,156 g del producto anterior para dar el oxalato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,78-1,92 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,95 (4H, m), 3,13 (2H, m), 3,23 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,51 (2H, m), 3,68 (1H, m), 5,71 (1H, s), 6,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,80 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,17 (2H, m), 7,33 (2H, m), 8,75 (2H, s), 9,04 (1H, d).
FAB-Masa: 433 (MH+).
Ejemplo 199 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-pirrolil)-metil]indolina
378
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (0,2 g) y 2-pirrolcarboxialdehído (0,44 ml) como en el Ejemplo 193 para dar el compuesto del título (0,044 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 21,0%).
Libre
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,80 (4H, m), 2,14 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,12 (2H, d a), 3,38 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8,4 Hz), 5,79 (1H, s), 6,03 (1H, m), 6,13 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 1,2, 7,2 Hz), 6,71 (1H, m), 6,97 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,15 (2H, m), 8,33 (1H, m).
FAB-Masa: 420 (MH+).
Ejemplo 200 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-N,N-dimetilaminometil-indolina
379
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (500 mg), formaldehído (290 mg) y ácido fórmico (180 mg) como en el Ejemplo 170 para dar el hidrocloruro (60 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico pardo pálido (rendimiento: 9,3%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,94-2,03 (2H, m), 2,04-2,17 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,12 (4H, m), 3,26-3,35 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 8 Hz), 3,58-3,70 (3H, m), 4,12 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 10,52 (1H, s a), 10,62 (1H, s a).
FAB-Masa: 382 (MH+).
Ejemplo 201-1 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-bromoindol
380
Se disolvió bromoindolina (0,1 g) en cloroformo (27 ml). Después de añadir dióxido de manganeso (2,75 g), la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,480 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 96,5%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,09 (4H, m), 2,25 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,17 (2H, d a), 4,17 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,99 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, s a).
Ejemplo 201-2 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)indol
381
Se disolvieron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindol (0,1 g), ácido 4-fluorofenilborónico (0,067 g), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,014 g) y carbonato sódico (0,12 g) en tolueno (5 ml) y agua (1,2 ml) y la solución resultante se agitó a 90ºC durante 12 horas. Después de filtrar la mezcla de reacción, al filtrado se le añadió acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,075 g) en forma de cristales de color amarillo pálido (rendimiento: 71,6%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,19 (4H, m), 2,42 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,27 (2H, m), 4,33 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,98 (2H, m), 7,14 (6H, m), 7,30 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz), 7,44 (1H, s), 7,59 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 201-3 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)indolina
382
Se trató 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)indol (0,075 g) como en el Ejemplo de Producción 56-2 para dar el compuesto del título (0,020 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 26,6%).
Después, se añadió ácido oxálico para dar el oxalato del compuesto del título.
p.f. (oxalato): 130-145ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,93 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,10 (4H, m), 3,25 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,64 (2H, m), 3,89 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,19 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,34 (2H, m),7,65 (2H, m).
FAB-Masa: 417 (MH+).
Ejemplo 202 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(2-pirrolidon-1-il)metilindolina
383
Se añadió hidruro sódico al 60% (40 mg) a una solución de 2-pirrolidona (85 mg) en dimetilformamida (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 2 horas. Después, se añadió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-clorometilindolina (200 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas más. Después, a la solución de reacción se le añadieron acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/etanol) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (170 mg) del compuesto del título en forma de un polvo púrpura (rendimiento: 69%).
p.f. (hidrocloruro): 140-142ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-1,92 (4H, m), 1,94-2,08 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 8 Hz), 2,81-2,87 (2H, m), 3,00-3,35 (10H, m), 3,57-3,74 (3H, m), 4,22 (2H, s), 6,35 (1H, s), 6,40 (3H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14-7,19 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m).
FAB-Masa: 422 (MH+).
Ejemplo 203 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(2-piperidon-1-il)metilindolina
384
Se trataron 2-piperidona (64 mg), hidruro sódico al 60% (26 mg) y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-clorometilindolina (200 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el hidrocloruro (130 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico rojo oscuro (rendimiento: 51%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,60-1,73 (4H, m), 1,82-1,89 (2H, m), 2,02-2,15 (2H, m), 2,26-2,32 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 3,04-3,16 (6H, m), 3,21-3,28 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-3,70 (2H, m), 4,40 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,21 (2H, M), 7,32-7,36 (2H, m).
FAB-Masa: 436 (MH+).
Ejemplo 204 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(succinimido-1-il)metil-indolina
385
Se trataron succinimida (64 mg), hidruro sódico al 60% (26 mg) y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-clorometilindolina (200 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el hidrocloruro (140 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico púrpura oscuro (rendimiento: 55%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,84-2,05 (4H, m), 2,67 (4H, s), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 3,02-3,20 (4H, m), 3,24-3,35 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 4,43 (2H, s), 6,41-6,44 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17-7,22 (2H, m), 7,32-7,37 (2H, m).
FAB-Masa: 436 (MH+).
Ejemplo 205 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(glutaramido-1-il)metil-indolina
386
Se trataron glutarimida (73 mg), hidruro sódico al 60% (26 mg) y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-clorometilindolina (200 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el oxalato (240 mg) del compuesto del título en forma de un polvo pardo pálido (rendimiento: 82%).
p.f. (oxalato): 109-111ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,80-1,91 (6H, m), 2,65 (4H, t, J = 6 Hz), 2,83 (2H, t, J = 8 Hz), 2,92-3,04 (4H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,49-3,71 (3H, m), 4,72 (2H, s), 6,35-6,37 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,31-7,35 (2H, m).
FAB-Masa: 450 (MH+).
Ejemplo 206 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(2-imidazolidonil)metil-indolina
387
Se trataron 2-imidazolidona (60 mg), hidruro sódico al 60% (28 mg) y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-clorometilindolina (260 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el oxalato (120 mg) del compuesto del título en forma de prismas blancos (rendimiento: 33%).
p.f. (oxalato): 184-186ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,80-1,89 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 2,90-2,99 (4H, m), 3,08-3,24 (6H, m), 3,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,47-3,55 (2H, m), 3,60-3,68 (1H, m), 4,10 (2H, s), 6,34-6,37 (2H, m), 6,43 (1H, d, J = 8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,19 (2H, m), 7,31-7,34 (2H, m).
FAB-Masa: 423 (MH+).
Ejemplo 207 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(2,4-imidazolidinadion-3-il)metilindolina
388
Se trataron hidantoína (130 mg), hidruro sódico al 60% (54 mg) y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-clorometilindolina (400 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el compuesto del título (230 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 49%).
p.f.: 191-193ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,68-1,84 (4H, m), 2,11-2,21 (2H, m), 2,56-2,63 (2H, m), 2,76-2,83 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,06-3,15 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 8 Hz), 3,35-3,46 (1H, m), 3,92 (2H, s), 4,57 (2H, s), 5,90 (1H, s), 6,47 (1H s), 6,65 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94-7,00 (3H, m), 7,13-7,19 (2H, m).
FAB-Masa: 436 (MH+).
Ejemplo 208 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(2-oxazolidon-3-il)metilindolina
389
Se trataron 2-oxazolidona (120 mg), hidruro sódico al 60% (54 mg) y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-clorometilindolina (400 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el hidrocloruro (450 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico rojo pálido (rendimiento: 92%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,82-1,90 (2H, m), 2,05-2,18 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03-3,15 (4H, m), 3,19-3,28 (2H, m), 3,31-3,80 (7H, m), 4,21-4,29 (4H, m), 6,44-6,50 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m).
FAB-Masa: 424 (MH+).
Ejemplo 209 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(2,4-tiazolidinadion-3-il)metilindolina
390
Se trataron 2,4-tiazolidinadiona (110 mg), hidruro sódico al 60% (40 mg) y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-clorometilindolina (300 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el hidrocloruro (120 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico rojo (rendimiento: 30%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,83-2,06 (4H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10-3,19 (4H, m), 3,24-3,35 (4H, m), 3,60-3,76 (3H, m), 4,27 (2H, s), 4,56 (2H, s), 6,43-6,45 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17-7,22 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m).
FAB-Masa: 454 (MH+).
Ejemplo 210 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(pirrol-1-il)metilindolina
391
Se trataron pirrol (50 mg), hidruro sódico al 60% (30 mg) y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-clorometilindolina (250 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el hidrocloruro (240 mg) del compuesto del título en forma de un polvo pardo (rendimiento: 82%).
p.f. (hidrocloruro): 162ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,80-1,87 (2H, m), 2,06-2,19 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 2,99-3,12 (4H, m), 3,18-3,25 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,56-3,70 (3H, m), 4,92 (2H, s), 5,94-5,96 (2H, m), 6,41 (1H, d, J = 8 Hz), 6,52 (1H, s), 6,75-6,77 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14-7,19 (2H, m), 7,29-7,34 (2H, m), 11,06 (1H, s a).
FAB-Masa: 405 (MH+).
Ejemplo 211 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(imidazol-1-il)metil-indolina
392
Se trataron imidazol (50 mg), hidruro sódico al 60% (30 mg) y 1-[1-(4-fluorofenetilpiperidin-4-il]-6-clorometilindolina (250 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el hidrocloruro (260 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico rojo (rendimiento: 88%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-1,90 (2H,m), 2,15-2,28 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 2,99-3,14 (4H, m), 3,21-3,29 (2H, m), 3,36 (2H, t, J = 8 Hz), 3,58-3,68 (3H, m), 5,25 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 8 Hz), 6,81 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14-7,19 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,66 (1H, s), 7,82 (1H, s), 11,07 (1H, s a).
FAB-Masa: 405 (MH+).
Ejemplo 212 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(1,2,3-triazol-1-il)metilindolina y 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(1,2,3-triazol-2-il)metilindolina 
\vskip1.000000\baselineskip
393 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron 1,2,3-triazol (51 mg), hidruro sódico al 60% (30 mg) y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-clorometilindolina (250 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el hidrocloruro (180 mg) de la 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,2,3-triazol-1-il)metilindolina altamente polar en forma de un sólido amorfo higroscópico rojo oscuro (rendimiento: 61%) y también el hidrocloruro (40 mg) de la 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,2,3-triazol-2-il)metilindolina poco polar en forma de un sólido amorfo higroscópico rojo pálido (rendimiento: 14%).
(1) 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(1,2,3-triazol-1-il)metilindolina
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,80-1,88 (2H, m), 2,05-2,18 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 3,02-3,14 (4H, m), 3,21-3,30 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-3,75 (3H, m), 5,46 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 8 Hz), 6,57 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,32-7,40 (2H, m), 7,73 (1H, s), 8,17 (1H, s), 10,88 (1H, s a).
FAB-Masa: 406 (MH+).
(2) 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(1,2,3-triazol-2-il)metilindolina
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-1,90 (2H, m), 1,94-2,10 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01-3,18 (4H, m), 3,22-3,30 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-3,75 (3H, m), 5,49 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz), 6,48 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17-7,22 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,78 (2H, s).
FAB-Masa: 406 (MH+).
Ejemplo 213 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(1,2,4-triazol-2-il)metilindolina
394
Se trataron 1,2,4-triazol (51 mg), hidruro sódico al 60% (30 mg) y 1-[1-(4-fluorofenetilpiperidin-4-il]-6-clorometilindolina (250 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el hidrocloruro (210 mg) del compuesto del título en forma de sustancia amorfa higroscópica parda (rendimiento: 71%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,81-1,90 (2H, m), 1,95-2,14 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 8 Hz), 3,01-3,15 (4H, m), 3,21-3,32 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-3,74 (3H, m), 5,27 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 8 Hz), 6,50-6,59 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17-7,22 (2H, m), 7,32-7,40 (2H, m), 7,97-8,00 (1H, m), 8,64-8,72 (1H, m).
FAB-Masa: 406 (MH+).
Ejemplo 214 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(2-tiazolil)metilindolina
395
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-tiocarbamoilmetilindolina (150 mg), cloroacetaldehído al 40% (300 mg), carbonato potásico (79 mg) y dimetoxietano (32 ml) se agitó durante una noche. Después la mezcla de reacción líquida se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió anhídrido trifluoroacético (240 mg), piridina (210 mg) y dimetoxietano (4 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Después la solución de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) seguido de transformación en el hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (40 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico pardo (rendimiento: 23%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,82-1,90 (2H, m), 2,03-2,15 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03-3,15 (4H, m), 3,20-3,28 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 8 Hz), 3,58-3,66 (2H, m), 3,68-3,80 (1H, m), 4,23 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 8 Hz), 6,57 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,31-7,35 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,75 (1H, s), 10,82 (1H, s a).
FAB-Masa: 422 (MH+).
Ejemplo 215 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-3-(4-metoxibencil)indolina
396
Se trataron 3-(4-metoxibencil)indolina (0,2 g) y 1-(4-fluorofenetil)-4-piperidona (0,262 g) como en el Ejemplo 16 para dar el compuesto del título (0,343 g) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 94,9%).
Después, se añadió ácido oxálico (36 mg) para dar el oxalato (0,101 g) del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
p.f. (oxalato): 187ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,80 (4H, m), 2,63 (1H, dd, J = 9,0, 13,6 Hz), 2,96 (4H, m), 3,15 (4H, m), 3,27 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,43 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,67 (1H, m), 3,74 (3H, s), 6,52 (1H, d, J-7,6 Hz), 6,55 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, dd, J = 6,0, 8,4 Hz).
ESI-Masa: 445,3 (MH+).
Ejemplo 216 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-3-metilindolina 
\vskip1.000000\baselineskip
397
Se trataron 3-metilindolina (0,2 g) y 1-(4-fluorofenetil)-4-piperidona (0,50 g) como en el Ejemplo 16 para dar el compuesto del título (0,384 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 70,7%).
Después, se añadió ácido clorhídrico para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol. De esta forma se obtuvo el hidrocloruro (0,314 g) del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
p.f. (hidrocloruro): 232ºC.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,25 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,89 (2H, m), 2,33 (2H, m), 2,88 (1H, t, J = 8,0 Hz), 3,10 (4H, m), 3,23 (3H, m), 3,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 3,61 (2H, m), 3,78 (1H, m), 6,67 (2H, m), 7,06 (2H, m), 7,18 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, m).
ESI-Masa: 339,2 (MH+).
Ejemplo 217 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-5-cloro-6-aminoindolina
398
Se añadió N-clorosuccinimida (0,24 g) a temperatura ambiente a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminoindolina (0,5 g) en acetonitrilo (50 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. Después, se añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/etanol) para dar el compuesto del título (0,19 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 34%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm) 1,69-1,83 (4H, m), 2,03-2,11 (2H, m), 2,51-2,60 (2H, m), 2,75-2,82 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 8 Hz), 3,08-3,15 (2H, m), 3,20-3,32 (1H, m), 3,38 (2H, t, J = 8 Hz), 3,85 (2H, s a), 5,89 (1H, s), 6,89 (1H, s), 6,92-7,00 (2H, m), 7,11-7,21 (2H, m).
Ejemplo 218 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-5-cloro-6-metanosulfonil-aminoindolina
399
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-5-cloro-6-aminoindolina (0,19 g) y cloruro de metanosulfonilo (0,058 g) como en el Ejemplo 116 para dar el oxalato (160 mg) del compuesto del título en forma de un polvo rojo pálido (rendimiento: 58%).
p.f. (oxalato): 193-196ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,73-1,83 (4H, m), 2,81-3,00 (6H, m), 2,91 (3H, s), 3,09-3,15 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 8 Hz), 3,42-3,56 (2H, m), 3,58-3,65 (1H, m), 6,49 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,12-7,20 (2H, m), 7,23-7,31 (2H, m).
FAB-Masa: 452 (MH+).
Ejemplo 219 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-5-cloro-6-metoxiindolina
400
Se añadió N-clorosuccinimida (0,15 g) a temperatura ambiente a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metoxiindolina (0,39 g) en cloruro de metileno (5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Después se añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y acetato de etilo a la solución de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/etanol) seguido de transformación en el hidrocloruro para dar el hidrocloruro (0,10 g) del compuesto del título en forma de un polvo rojo pálido (rendimiento: 21%).
p.f. (hidrocloruro): 135-138ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,83-2,08 (4H, m), 2,82 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,12 (4H, m), 3,21-3,29 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-3,67 (2H, m), 3,72-3,84 (1H, m), 3,79 (3H, s), 6,34 (1H s), 6,99 (1H, s), 7,15-7,20 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m).
FAB-Masa: 399 (MH+).
Ejemplo 220 Síntesis de 1-[1-(2,4-difluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-aminoindolina
401
Se trató 1-(piperidin-4-il)-6-nitroindolina (3,5 g) como en el Ejemplo 2 o en el Ejemplo 110 para dar el compuesto del título (2,4 g) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 40%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,69-1,88 (4H, m), 2,09-2,15 (2H, m), 2,52-2,60 (2H, m), 2,78-2,89 (2H, m), 3,07-3,11 (2H, m), 3,14-3,21 (1H, m), 3,22 (2H, t, J = 8 Hz), 3,50 (2H, s a), 5,81 (1H, s), 5,98 (1H, d, J = 8 Hz), 6,72-6,83 (3H, m), 7,10-7,20 (1H m).
Ejemplo 221 Síntesis de 1-[1-(2,4-difluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-metanosulfonil-aminoindolina
402
Se trataron 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminoindolina (0,4 g) y cloruro de metanosulfonilo (0,51 g) como en el Ejemplo 116 para dar el hidrocloruro (240 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico amarillo pálido (rendimiento: 45%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,83-1,89 (2H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 2,89 (3H, s), 3,05-3,27 (6H, m), 3,33 (2H, t, J = 8 Hz), 3,35-3,43 (1H, m), 3,59-3,68 (2H, m), 6,38-6,41 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06-7,11 (1H, m), 7,22-7,28 (1H, m), 7,39-7,45 (1H, m), 9,34 (1H, s a), 10,76 (1H, s a).
FAB-Masa: 436 (MH+).
Ejemplo 222 Síntesis de 1-[1-(2,4-difluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-acetamidoindolina
403
Se trataron 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminoindolina (0,6 g) y anhídrido acético (5 ml) como en el Ejemplo 133 para dar el hidrocloruro (640 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 87%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,83-1,98 (4H, m), 1,99 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,13 (4H, m), 3,22-3,33 (4H, m), 3,55-3,69 (3H, m), 6,58 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, s), 7,07-7,12 (1H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,39-7,45 (1H, m), 9,69 (1H, s a).
FAB-Masa: 400 (MH+).
Ejemplo 223 Síntesis de 1-[1-(2,4-difluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-bromoindolina
404
Se trataron 1-(piperidin-4-il)-6-bromoindolina (3,0 g) y bromuro de 2,4-difluorofenetilo (3,1 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (2,7 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 60%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,70-1,85 (4H, m), 2,10-2,21 (2H, m), 2,51-2,63 (2H, m), 2,79-2,89 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,08-3,17 (2H, m), 3,28-3,37 (1H, m), 3,41 (2H, t, J = 8 Hz), 6,48 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 8 Hz), 6,72-6,84 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11-7,20 (1H, m).
Ejemplo 224 Síntesis de 1-[1-(2,4-difluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-acetamido-metilindolina
405
Se trató 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (3,5 g) como en los Ejemplos 130 a 133 para dar el hidrocloruro (0,26 g) del compuesto del título en forma de un polvo gris (rendimiento: 7,3%).
p.f. (hidrocloruro): 179ºC (descomp.)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,80 (3H, s), 1,85-2,05 (4H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03-3,28 (4H, m), 3,21-3,39 (4H, m), 3,64-3,78 (3H, m), 4,30 (2H, s), 6,51-6,60 (2H, m), 6,98-7,08 (2H, m), 7,11-7-19 (1H, m), 7,32-7,40 (1H, m), 8,25 (1H, s a).
FAB-Masa: 414 (MH+).
Ejemplo 225 Síntesis de 1-[1-(2,4-difluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-carbamoilmetil-indolina
406
Se trató 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (1,8 g) como en los Ejemplos 136, 142, 145 y 147 para dar el hidrocloruro (0,12 g) del compuesto del título en forma de un polvo verde pálido (rendimiento: 6,6%).
p.f. (hidrocloruro): 241-243ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,85-2,05 (4H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03-3,18 (4H, m), 3,21-3,43 (4H, M), 3,49 (2H, s), 3,64-3,77 (3H, m), 6,52-6,59 (2H, m), 6,98-7,10 (4H, m), 7,29-7,35 (1H, m), 7,59 (1H, s a).
FAB-Masa: 400 (MH+).
Ejemplo 226 Síntesis de 1-{1-[3-(4-fluorofenil)-propil]piperidin-4-il}-6-acetamidometil-indolina
407
Se trataron 1-(piperidin-4-il)-6-acetamidometilindolina (250 mg) y bromuro de 3-(4-fluorofenil)propilo (240 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (220 mg) en forma de prismas de color amarillo pálido (rendimiento: 58%).
p.f.: 128-130ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,73-1,99 (6H, m), 2,00 (3H, s), 2,02-2,20 (2H, m), 2,39-2,67 (4H, m), 2,92 (2H, t, J = 8 Hz), 3,02-3,20 (2H, m), 3,34-3,44 (1H, m), 3,41 (2H, t, J = 8 Hz), 4,32 (2H, d, J = 6 Hz), 5,71 (1H, s a), 6,33 (1H, s), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94-7,00 (3H, m), 7,12-7,16 (2H, m).
FAB-Masa: 410 (MH+).
Ejemplo 227 Síntesis de 1-{1-[4-(4-fluorofenil)-butil]piperidin-4-il}-6-acetamidometil-indolina
408
Se trataron 1-(piperidin-4-il)-6-acetamidometilindolina (250 mg) y bromuro de 4-(4-fluorofenil)butilo (250 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (280 mg) en forma de agujas blancas (rendimiento: 70%).
p.f.: 119-121ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,50-1,68 (4H, m), 1,70-1,84 (4H, m), 1,99-2,12 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,34-2,45 (2H, m), 2,57-2,64 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 8 Hz), 3,00-3,10 (2H, m), 3,32-3,44 (1H, m), 3,40 (2H, t, J = 8 Hz), 4,32 (2H, d, J = 6 Hz), 5,70 (1H, s a), 6,31 (1H, s), 6,59 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93-7,00 (3H, m), 7,10-7,14 (2H, m).
FAB-Masa: 424 (MH+).
Ejemplo 228 Síntesis de 1-[1-(4-metoxifenetil)piperidin-4-il]-6-metoxiindolina
409
Se trataron 1-(piperidin-4-il)-6-metoxiindolina (320 mg) y bromuro de 4-metoxifenetilo (360 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el oxalato (220 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 34%).
p.f. (oxalato): 165-167ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,74-1,88 (4H, m), 2,79 (2H, t, J = 8 Hz), 2,84-2,90 (4H, m), 3,03-3,12 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,47-3,69 (3H, m), 3,67 (3H, s), 3,71 (3H, s), 6,07-6,15 (2H, m), 6,84-6,93 (3H, m), 7,16-7,21 (2H, m).
FAB-Masa: 367 (MH+).
Ejemplo 229 Síntesis de 1-[1-(4-metoxifenetil)piperidin-4-il]-6-fluoroindolina
410
Se trataron 1-(piperidin-4-il)-6-fluoroindolina (250 mg) y bromuro de 4-metoxifenetilo (290 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (120 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 27%).
p.f. (hidrocloruro): 212-214ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,83-1,92 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 8 Hz), 2,90-2,97 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,17-3,26 (2H, m), 3,38 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-3,73 (3H, m), 3,72 (3H, s), 6,24-6,29 (1H, m), 6,36-6,40 (1H, m), 6,87-6,97 (3H, m), 7,17-7,21 (2H, m).
FAB-Masa: 355 (MH+).
Ejemplo 230 Síntesis de 1-[1-(4-sulfamoilfenetil)piperidin-4-il]-6-metoxiindolina
411
Se trataron 1-(piperidin-4-il)-6-metoxiindolina (350 mg) y bromuro de 4-sulfamoilfenetilo (340 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (70 mg) en forma de un polvo pardo (rendimiento: 13%).
p.f.: 179-182ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,71-1,90 (4H, m), 2,11-2,29 (2H, m), 2,61-2,70 (2H, m), 2,82-2,98 (4H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,31-3,41 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,98 (2H, s a), 6,00 (1H, s), 6,12 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz).
FAB-Masa: 416 (MH+).
Ejemplo 231 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenoxipropil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina
412
Se trataron 1-(piperidin-4-il)-6-bromoindolina (1,6 g) y bromuro de 4-fluorofenoxipropilo (1,6 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (2,2 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 90%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,51-1,85 (2H, m), 1,87-1,89 (2H, m), 1,92-2,19 (4H, m), 2,52-2,62 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03-3,14 (2H, m), 3,28-3,33 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 8 Hz), 3-97 (2H, t, J = 6 Hz), 6,45 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 8 Hz), 6,80-6,89 (3H, m), 6,92-7,00 (2H, m).
Ejemplo 232 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenoxipropil)piperidin-4-il]-6-acetamidometil-indolina
413
Se trató 1-[1-(4-fluorofenoxipropil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (1,2 g) como en los Ejemplos 130, 131 y 133 para dar el oxalato (46 mg) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico pardo (rendimiento: 3,2%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,77-1,93 (4H, m), 2,03-2,13 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 2,85-2,99 (2H, m), 3,04-3,12 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,44-3,53 (2H, m), 3,60-3,69 (1H, m), 4,03 (2H, t, J = 6 Hz), 4,13 (2H, d, J = 6 Hz), 6,39 (1H, s), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93-6,98 (3H, m), 7,11-7,16 (2H, m), 8,21 (1H, t, J = 6 Hz).
FAB-Masa: 426 (MH+).
Ejemplo 233 Síntesis de 1-{1-[2-(6-benzotiazolil)etil]-piperidin-4-il}-6-metoxiindolina
414 
\newpage
Se trataron 6-(2-bromoetil)benzotiazol (0,108 g) y 1-(piperidin-4-il)-6-metoxiindolina (0,105 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,145 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 81,9%).
Después, se añadió ácido oxálico (37 mg) para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol. De esta forma se obtuvo el oxalato (0,097 g) del compuesto del título.
p.f. 188ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,87 (4H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,21 (2H, t a), 3,18 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,58 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,72 (1H, m), 6,12 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,15 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,10 (1H, s), 9,39 (1H, s).
ESI-Masa: 394,2 (MH+).
Ejemplo 234 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]tiazol[5,4-f]indolina
415
Se trataron tiazol[5,4-f]indolina (0,2 g), 1-(4-fluorofenetil)-4-piperidona (0,6 g), ácido acético (0,66 g) y borohidruro sódico triacetoxilado (0,79 g) como en el Ejemplo 101 para dar el hidrocloruro (0,34 g) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo (rendimiento: 71%).
p.f. (hidrocloruro): 165ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,93-2,06 (4H, m), 2,98-3,06 (4H, m), 3,08-3,19 (2H, m), 3,24-3,32 (2H, m), 3,43 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60-3,70 (2H, m), 3,81-3,90 (1H, m), 7,16-7,20 (3H, m), 7,31-7,36 (2H, m), 7,70 (1H, s), 9,14 (1H, s).
FAB-Masa: 382 (MH+).
Ejemplo 235 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminotiazol[5,4-f]indolina 
\vskip1.000000\baselineskip
416
Se añadió gota a gota bromo (0,22 ml) a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminoindolina (1,2 g) y tiocianato potásico (1,0 g) en ácido acético (12 ml) y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 1 hora. Con refrigeración en hielo, se añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y cloroformo a la solución de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/etanol) para dar el compuesto del título (0,20 g) en forma de un polvo pardo (rendimiento: 14%).
p.f.: 173ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,68-1,90 (2H, m), 2,07-2,16 (2H, m), 2,55-2,61 (2H, m), 2,75- 2,82 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 8 Hz), 3,07-3,14 (2H, m), 3,36-3,45 (1H, m), 3,41 (2H, t, J = 8 Hz), 5,25 (2H, s a), 6-62 (1H, s), 6,94-6,99 (2H, m), 7,14-7,19 (3H, m).
FAB-Masa: 397 (MH+).
Ejemplo 236 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-7-hidroxi-(4a,7a)-ciclopentanoindolina y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-4-hidroxi-(3b,6a)-ciclopentano-indolina y oxalatos de las mismas
417
418
Con refrigeración en hielo, se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (2,24 g) a una suspensión de hidruro sódico al 60% (0,4 g) en THF (30 ml). Después de completarse el desprendimiento de hidrógeno, a la solución de reacción se le añadió gota a gota una solución de 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-indolin-7-carboxaldehído (2,4 g) en THF (20 ml) y la mezcla resultante se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua seguido de lavado con agua, secado y concentración a presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en etanol (50 ml). Después de añadir paladio al 10% sobre carbono (0,3 g), se realizó una hidrogenación a presión atmosférica. Después de completarse la reacción, la solución de reacción se filtró a través de celite y se lavó con etanol. Al filtrado se le añadió una solución acuosa 5 N (5 ml) de hidróxido sódico y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 50ºC durante 1 hora. Después de enfriar la solución de reacción, se añadió una solución acuosa 5 N (5 ml) de ácido clorhídrico seguido de concentración a presión reducida. Después, al residuo se le añadió cloruro de metileno (100 ml) y la mezcla resultante se filtró a través de celite. El filtrado se concentró.
Al ácido carboxílico en bruto resultante (1,8 g) obtenido de esta forma se le añadió ácido polifosfórico (30 g) y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 120ºC durante 2 horas. Después, la solución de reacción se enfrió a 50ºC y a ésta se le añadió agua (200 ml) seguido de extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa al 10% de carbonato potásico, agua y salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/n-hexano) para dar una mezcla (0,31 g) de derivados de ciclopentanona en forma de un aceite incoloro.
Esta mezcla se disolvió en etanol (15 ml). Después de añadir una solución acuosa 8 N (5 ml) de hidróxido sódico a la misma, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. Después, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro amónico. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en una columna corta de gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/metanol) para dar un aceite pardo pálido (0,21 g).
Esta mezcla oleosa (0,20 g), bromuro de 4-fluorofenetilo (0,18 g) y carbonato potásico (0,43 g) se suspendieron en DMF (15 ml) y después se hicieron reaccionar a 60ºC durante 12 horas. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/metanol) para dar una mezcla (0,12 g) de derivados de cetona en forma de un aceite incoloro.
Esta mezcla se disolvió en metanol y se añadió borohidruro sódico a temperatura ambiente. Después de reaccionar durante 30 minutos, el disolvente se evaporó a presión reducida. Después, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloruro de metileno/metanol) para dar 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-7-hidroxi-(4a,7a)-ciclohexanoindolina (0,04 g) y 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-4-hidroxi-(3b,6a)-ciclohexanoindolina (0,03 g) cada una en forma de un aceite incoloro. Cada uno de estos compuestos se disolvió en metanol y se hizo reaccionar con ácido oxálico. Después de retirar el disolvente, al residuo se le añadió éter. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó. De esta forma, se obtuvieron cada uno de los oxalatos de los compuestos del título en forma de un sólido amorfo.
(1) 1-[1-(4-Fluorofenetil)piperidin-4-il)-7-hidroxi-(4a,7a)-ciclohexanoindolina
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta (ppm) 1,87 (1H m), 2,04 (4H m), 2,39 (1H, m), 2,63 (1H m), 2,86 (3H, m), 3,02-3,25 (4H, m), 3,30-3,40 (4H, m), 3,70-3,85 (3H, m), 5,06 (1H t a), 6,56 (1H s), 6,92 (1H, s), 7,05 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,31 (2H, a).
FAB-Masa: 381 (MH+).
(2) 1-[1-(4-Fluorofenetil)piperidin-4-il]-4-hidroxi-(3b,6a)-ciclohexanoindolina
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta (ppm) 1,87-2,06 (5H, m), 2,37 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,93 (2H, m), 3,02-3,23 (5H, m), 3,30-3,40 (4H, m), 3,70-3,84 (3H, m), 5,15 (1H, t a), 6,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,05 (2H, t, J= 8,0 Hz), 7,32 (2H, t a).
FAB-Masa: 381 (MH+).
Ejemplo 237 Síntesis de 1-(1-metilpiperidin-4-il)-6-(4-fluorobencenosulfonilamino)-indolina
419
Se trataron 6-(4-fluorobencenosulfonilamino)indolina (0,3 g), 1-metil-4-piperidona (0,17 g), ácido acético (0,36 g) y borohidruro sódico triacetoxilado (0,41 g) como en el Ejemplo 101 para dar el hidrocloruro (0,08 g) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 19%).
p.f. (hidrocloruro): 170-172ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,63-1,71 (2H, m), 1,80-1,94 (2H, m), 2,71 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03-3,14 (2H, m), 3,24 (2H, t, J = 8 Hz), 3,40-3,56 (3H, m), 6,18 (1H, d, J = 8 Hz), 6,22 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35-7,39 (2H, m), 7,69-7,78 (2H, m).
FAB-Masa: 390 (MH+).
Ejemplo 238 Síntesis de 1-(1-etilpiperidin-4-il)-6-(4-fluorobencenosulfonilamino)-indolina
420
Se trataron 6-(4-fluorobencenosulfonilamino)indolina (0,3 g), 1-etil-4-piperidona (0,19 g), ácido acético (0,36 g) y borohidruro sódico triacetoxilado (0,41 g) como en el Ejemplo 101 para dar el hidrocloruro (0,34 g) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico amarillo pálido (rendimiento: 77%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,62-1,71 (2H, m), 1,80-1,99 (2H, m), 2,76 (2H, t, J = 8 Hz), 2,95-3,19 (4H m), 3,22 (2H, t, J = 8 Hz), 3,48-3,80 (3H, m), 6,16 (1H, d, J = 8 Hz), 6,23 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31-7,40 (2H, m), 7,70-7,80 (2H, m).
FAB-Masa: 390 (MH+).
Ejemplo 239 Síntesis de 1-(1-etilpiperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)indolina
421
Se trataron 4-(4-fluorofenil)indolina (250 mg), 1-etil-4-piperidona (230 mg), ácido acético (430 mg) y borohidruro sódico triacetoxilado (510 mg) como en el Ejemplo 1 para dar el hidrocloruro (200 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 46%).
p.f. (hidrocloruro): 270ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,23 (3H, t, J-7 Hz), 1,83-2,04 (4H, m), 2,91-3,12 (6H, m), 3,24-3,34m(2H, m), 3,50-3,57 (2H, m), 3,70-3,80 (1H m), 6,54 (1H, d, J-8 Hz), 6,60 (1H, d, J-8 Hz), 7,09 (1H t, J = 8 Hz), 7,21-7,26 (2H, m), 7,45-7,48 (2H, m), 9,89 (1H, s a).
FAB-Masa: 325 (MH+).
Ejemplo 240 Síntesis de 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(4-metoxifenil)indolina
422
Se trató 3-(4-fluorofenil)indolina (0,184 g) como en el Ejemplo 16 para dar el compuesto del título (0,102 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 38,0%).
Después, se añadió ácido oxálico (14 mg) para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol. De esta forma se obtuvo el oxalato (0,063 g) del compuesto del título.
p.f. (oxalato): 216ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,20 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,90 (4H, m), 2,96 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,23 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,48 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,42 (1H t, J = 8,2 Hz), 6,58 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,14 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 5,6, 8,4 Hz).
FAB-Masa: 325 (MH+).
Ejemplo 241 Síntesis de 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(4-metoxifenil)indolina
423
Se trataron bromuro de metoximetiltrifenilfosfonio (7,113 g) y 4-anisaldehído (2,6 ml) como en el Ejemplo de Producción 41-1 para dar un aceite amarillo pálido (2,235 g). Después, este producto se disolvió en isopropanol (25 ml) y ácido clorhídrico 2 N (25 ml). Después de añadir fenilhidrazina (1,0 ml), la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. Después, la solución de reacción se dejó enfriar y se concentró a presión reducida. Después, a ésta se le añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar un aceite amarillo (1,249 g). El producto resultante se trató como en el Ejemplo de Producción 54 para dar un aceite amarillo (0,534 g). Posteriormente, este producto y 1-etil-4-piperidona se trataron como en el Ejemplo 16 para dar el compuesto del título (0,307 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 4,4%).
Después se añadió ácido oxálico (41 mg) para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol. De esta forma se obtuvo el oxalato (0,151 g) del compuesto del título en forma de cristales de color amarillo pálido.
p.f. (oxalato): 143ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,89 (4H, m), 2,95 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,19 (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,48 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,75 (2H, m), 4,34 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,57 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,16 (2H, t, J = 8,8 Hz).
ESI-Masa: 337,1 (MH+).
Ejemplo 242 Síntesis de 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(4-metoxibencil)indolina
424
Se trataron 3-(4-metoxibencil)indolina (0,332 g) y 1-etil-4-piperidona (0,28 ml) como en el Ejemplo 16 para dar el compuesto del título (0,380 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 78,0%).
Después, se añadió ácido oxálico (49 mg) para dar una sal, seguido de la recristalización en acetona. De esta forma se obtuvo el oxalato (0,150 g) del compuesto del título.
p.f. (oxalato): 136ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,80 (4H, m), 2,63 (1H, dd, J = 9,2, 13,6 Hz), 2,89 (2H, m), 2,99 (4H, m), 3,23 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,44 (3H, m), 3,67 (1H, m), 3,73 (3H, s), 6,51 (1H, d, J-7,6 Hz), 6,55 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz).
ESI-Masa: 351,3 (MH+).
Ejemplo 243-1 Síntesis de 1-(4-piridilmetil)-3-(4-metoxibencil)indolina 
\vskip1.000000\baselineskip
425 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron 3-(4-metoxibencil)indolina (2,0 g) y 4-piridinacarboxialdehído (1,2 ml) como en el Ejemplo 16 para dar el compuesto del título (1,474 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 53,44%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,27 (1H, d, J = 8,8, 14,0 Hz), 3,08 (2H, m), 3,36 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,55 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,20 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (3H, m), 7,20 (2H, m), 8,53 (2H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz).
Ejemplo 243-2 Síntesis de 1-[(1-etilpiperidin-3-en-4-il)metil]-3-(4-metoxibencil)-indolina 
\vskip1.000000\baselineskip
426 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 1-(4-piridilmetil)-3-(4-metoxibencil)indolina (0,7 g) en acetonitrilo (10 ml). Después de añadir yoduro de etilo (0,29 ml), la mezcla se calentó en un tubo cerrado herméticamente de 70 a 90ºC durante 9 horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Después, al residuo se le añadieron etanol (20 ml) y borohidruro sódico (0,40 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,115 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 15,0%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,12 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,14 (2H, m), 2,48 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,56 (2H, m), 2,73 (1H, dd, J = 9,2, 14,4 Hz), 2,96 (2H, d a), 3,01 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 9,2 Hz), 3,53 (2H, s a), 3,79 (3H, s), 5,58 (1H, s a), 6,47 (3H, d, J = 9,1 Hz), 6,61 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,83 (2H, m), 6,83 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,47 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,07 (3H, m).
Ejemplo 243-3 Síntesis de 1-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-3-(4-metoxibencil)indolina
427
Se disolvió 1-[(1-etilpiperidin-3-en-4-il)metil]-3-(4-metoxibencil)indolina (0,115 g) en etanol (3,2 ml). Después de añadir un catalizador de paladio sobre carbono, se realizó una reducción catalítica a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 54 horas. Después el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,053 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 45,8%).
Después, se añadió ácido oxálico (6 mg) para dar una sal, seguido de la recristalización en una mezcla de disolventes de acetato de etilo con éter isopropílico. De esta forma se obtuvo el oxalato (0,313 g) del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
p.f. (oxalato): 78ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (2H, m), 1,82 (2H, t a), 2,64 (1H, dd, J = 8,6, 14,0 Hz), 2,75 (2H, t a), 2,83 (1H, m), 2,97 (4H, m), 3,29 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,34 (2H, d a), 3,45 (1H, m), 3,73 (3H, s), 6,48 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,55 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz).
FAB-Masa: 365 (MH+).
Ejemplo 244 Síntesis de 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorobencil)indolina
428
Se trataron 3-(4-fluorobencil)indolina (1,163 g) y 1-etil-4-piperidona (1,0 ml) como en el Ejemplo 16 para dar el compuesto del título (1,614 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 93,7%).
Después, se añadió ácido oxálico (21 mg) para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol. De esta forma se obtuvo el oxalato del compuesto del título.
p.f. (oxalato): 203ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,82 (4H, m), 2,70 (1H, dd, J = 8,8, 13,2 Hz), 2,90-3,07 (6H, m), 3,26 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,41-3,50 (3H, m), 3,68 (1H, m), 6,54 (2H, m), 6,91 (3H, d, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,12 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 5,6, 8,8 Hz).
ESI-Masa: 339,2 (MH+).
Ejemplo 245 Síntesis de 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(3-piridilmetil)indolina
429
Se trató 3-(3-piridilmetil)indolina (0,253 g) como en el Ejemplo 16 para dar el compuesto del título (0,233 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 71,0%).
Después, se añadió ácido oxálico (65 mg) para dar una sal, seguido de la recristalización en etanol. De esta forma se obtuvo el oxalato (0,191 g) del compuesto del título (rendimiento: 45,5%).
p.f. (oxalato): 149ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,83 (4H, m), 2,76 (1H, dd, J = 8,8, 11,6 Hz), 3,04 (6H, m), 3,29 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,50 (3H, m), 3,68 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,56 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), 7,65 (1H, dt, J = 2,0, 8,0 Hz), 8,43 (2H, m).
ESI-Masa: 322,2 (MH+).
Ejemplo 246 Síntesis de 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(3-metoxifenetil)indolina
430
Se trató 3-(3-metoxifenetil)indolina (0,133 g) como en el Ejemplo 16 para dar el compuesto del título (0,132 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 52,38).
Después, se añadió ácido clorhídrico para dar el hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido amorfo higroscópico.
Hidrocloruro
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,26 (3H, t, J = 8,0 Hz), 1,74 (1H, m), 1,86 (2H, m), 2,07 (3H, m), 2,63 (2H t, J = 8,0 Hz), 2,99-3,07 (5H, m), 3,14 (1H, m), 3,52 (3H, t, J = 8,0 Hz), 3,72 (1H, m), 3,74 (3H, s), 6,59 (2H, m), 7,02 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa: 365,2 (MH+).
Ejemplo 247 Síntesis de 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(3-fluorofenetil)indolina
431
Se trató 3-(3-fluorofenetil)indolina (0,582 g) como en el Ejemplo 16 para dar el compuesto del título (0,641 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 66,2%).
Después, se añadió ácido oxálico (68 mg) para dar una sal, seguido de la recristalización en acetato de etilo. De esta forma se obtuvo el oxalato (0,313 g) del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
p.f. (oxalato): 138ºC.
Oxalato
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,72 (1H, m), 1,89 (4H, m), 2,07 (1H, m), 2,67 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,97 (2H, t a), 3,12 (1H, m), 3,50 (3H, t, J = 8,4 Hz), 3,70 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,58 (1H, d, 3=7,6 Hz), 7,00 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,09 (2H, m), 7,32 (1H, c, J = 7,6 Hz).
ESI-Masa: 353,1 (MH+).
Ejemplo 284 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-5,6-metilenodioxiindolina
432
Se trató 1-(4-fluorofenetil)-4-(3,4-metilenodioxifenil)-aminopiperidina (10 g) sintetizada de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo de Referencia 1 del documento JP-B 40-6347, como en el Ejemplo 106 para dar el hidrocloruro (330 mg) del compuesto del título en forma de cristales prismáticos de color rojo oscuro (rendimiento: 2,8%).
p.f. (hidrocloruro): 229ºC (descomp.)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,80-2,09 (4H, m), 2,72-2,85 (2H, m), 2,99-3,19 (4H, m), 3,19-3,35 (4H, m), 3,55-3,61 (3H, m), 5,82 (2H, s), 6,44 (1H, s), 6,71 (1H, s), 7,12-7,20 (2H, m), 7,29-7,38 (2H, m).
FAB-Masa: 369 (MH+).
Ejemplo 285 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol
433
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina (7,5 g) obtenida en el Ejemplo 133 en acetona (500 ml) a 50ºC. A la solución resultante se le añadió en porciones dióxido de manganeso activo (35,6 g) con agitación. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1,5 horas, después se filtró a través de celite y se lavó con acetona. El filtrado se concentró a presión reducida y el sólido amarillo pálido resultante se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (4,2 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 56%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) 1,86 (s, 3H), 1,88-2,04 (m, 4H), 2,23 (dt, J = 11,2, 2,4 Hz, 2H), 2,55-2,62 (m,2H), 2,74-2,81 (m, 2H), 3,09 (d a, 2H), 4,26-4,36 (m, 1H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,41 (s a, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 8,26-8,32 (m, 1H).
p.f.: 127-128ºC.
Masa: FAB+ 394 (M+H).
Ejemplo 286 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(N-isopropilcarbamoil-metil)indol
434
Una suspensión de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(isopropilcarbamoilmetil)indolina (1 g) obtenida en el Ejemplo 151 y dióxido de manganeso activo (4 g) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas, después se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El sólido amarillo pálido resultante se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,4 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 40%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,04-2,18 (m, 4H), 2,25-2,40 (m, 2H), 2,63-2,74 (m, 2H), 2,80-2,91 (m, 2H), 3,15-3,28 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,02-4,12 (m, 1H), 4,20-4,31 (m, 1H), 5,20-5,32 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3 Hz,1H), 6,95-7,02 (m, 3H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H).
p.f.: 146-148ºC.
Masa: ESI 422 (M+).
Ejemplo 287 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-(1-metilpirrol-2-il)indol
435
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-bromoindol (0,2 g) en tolueno (2,50 ml). Después, se añadió 1-metil-2-tributilestannilpirrol (1,44 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron Lett., 4407 (1986) con el uso de 1-metilpirrol y cloruro de tributilestaño y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de añadir acetato de etilo, la mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,115 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 57,28%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,92-1,99 (4H, m), 2,05-2,13 (2H, m), 2,47-2,51 (2H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 3,32 (2H, d a), 3,50 (3H, s), 4,05-4,13 (1H, m), 6,16-6,19 (2H, m), 6,38 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,57 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,82 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,98-7,03 (3H, m), 7,11 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,23 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz).
ESI-Masa: 402.
Ejemplo 288 Síntesis de 1-[1-(4-acetamidometilfenetil)-piperidin-4-il]-indol
436
Una suspensión de 1-[1-(4-acetamidometilfenetil)-piperidin-4-il]indolina (0,80 g) obtenida en el Ejemplo 36 y dióxido de manganeso activo (1,32 g) en cloroformo (30 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas con agitación enérgica. Después la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el residuo se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se cristalizó en una mezcla de disolventes de acetato de etilo con hexano para dar el compuesto del título (0,64 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 80,4%).
p.f.: 133-134ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,02 (3H, s), 2,06-2,35 (5H, m), 2,64-2,73 (2H, m), 2,82-2,90 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, d a), 4,22-4,32 (1H, m), 4,41 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,53 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,07-7,13 (1H, m), 7,18-7,26 (5H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,0 Hz).
FAB-Masa: 376 (MH+).
Ejemplo 289 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-cianoindol
437
Se trataron la 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cianoindolina (0,50 g) obtenida en el Ejemplo 124 y dióxido de manganeso activo (1,00 g) como en el Ejemplo 288 para dar el compuesto del título (0,42 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 83,8%).
p.f.: 131-132ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,06-2,16 (3H, m), 2,25-2,34 (2H, m), 2,64-2,70 (2H, m), 2,79-2,87 (2H, m), 3,16-3,24 (2H, m), 4,21-4,31 (1H, m), 4,41 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97-7,03 (2H, m), 7,16-7,22 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,67 (2H d, 3=8,0 Hz), 7,73 (1H, s a).
FAB-Masa: 378 (MH+).
Ejemplo 290 Síntesis de cis-1-[1-(4-fluorofenetil)-3-metilpiperidin-4-il]indol
438
La cis-1-[1-(4-fluorofenetil-3-metilpiperidin-4-il]indolina se sintetizó de forma similar a la del Ejemplo 79-4 partiendo de indolina (560 mg), 1-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-metil-4-piperidona (1,19 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (2,40 g). Como subproducto de esta reacción, se obtuvo el compuesto del título (30 mg) en forma de una sustancia amorfa blanca (rendimiento: 3%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,80 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,88 (1H, d a), 2,26 (1H, dt, J = 12,0, 3,5 Hz), 2,35-2,67 (5H, m), 2,74-2,82 (2H, m), 2,89 (1H, d a), 3,14 (1H, d a), 4,46 (1H, dt, J = 120,5, 4,0 Hz), 6,49 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,98 (2H, t a), 7,10 (1H, d a), 7,16-7,22 (4H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,0 Hz).
FAB-Masa: 337 (MH+).
Ejemplo 293 Síntesis de 3,3-dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (293-1) 3,3 Dimetil-6-bromoindolin-2-ona
439
Una solución (50 ml) de 6-bromoindolin-2-ona (3,18 g) en THF se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota diisopropilamida de litio 1,5 M (20 ml) a la misma, seguido de agitación durante 15 minutos. Después de añadir yoduro de metilo (0,92 ml), la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después la solución de reacción se enfrió de nuevo a -78ºC y se añadió gota a gota diisopropilamida de litio 1,5 M (10 ml) a la misma, seguido de agitación durante 15 minutos. Después de añadir yoduro de metilo (0,92 ml), la solución de reacción se llevó a temperatura ambiente con agitación. Después, a ésta se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El residuo se lavó con hexano para dar el compuesto del título (3,35 g) en forma de un sólido amorfo blanco (rendimiento: 93,0%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,38 (6H s), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,096 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,169 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,41 (1H, m).
(293-2) 3,3-Dimetil-6-bromoindolina
440
Se añadió gota a gota un complejo de borano-dimetilsulfuro (3 ml) a una solución (80 ml) de 3,3-dimetil-6-bromoindolin-2-ona (3,35 g) en tolueno, con agitación a 60ºC. Después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Con refrigeración en hielo, a ésta se le añadió una solución acuosa 5 N (20 ml) de hidróxido sódico y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó. El extracto se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (3,10 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 98,3%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,28 (6H, s), 3,35 (2H, s), 6,83-6,91 (3H, m).
(293-3) 3,3-Dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina
441
Se trataron 3,3-dimetil-6-bromoindolina (3,10 g), 1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidona (2,81 g) y borohidruro sódico triacetoxilado (5,70 g) como en el Ejemplo 16 para dar el compuesto del título (2,72 g) en forma de un sólido amorfo blanco (rendimiento: 49,8%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,24 (6H, s), 1,80 (4H, s a), 2,13-2,24 (2H, m), 2,58-2,67 (2H, m), 2,79-2,86 (2H, m), 3,11-3,21 (2H, m), 3,17 (2H, s), 3,28-3,40 (1H, m), 6,44 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93-7,01 (2H, m), 7,13-7,20 (2H, m).
FAB-Masa: 432 (MH+).
Ejemplo 294 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(etilcarbamoilmetil)indol
Una suspensión de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(etilcarbamoilmetil)indolina (0,41 g) obtenida en el Ejemplo 149 y dióxido de manganeso activo (0,40 g) en cloroformo (30 ml) se agitó vigorosamente a 50ºC durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el residuo se lavó con cloroformo. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, el residuo se recristalizó en cloroformo/hexano para dar el compuesto del título (0,33 g) en forma de agujas blancas (rendimiento: 89,5%).
p.f.: 159,6-160,1ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3});
\delta (ppm) 1,02 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,07-2,13 (4H, m), 2,25-2,32 (2H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 3,17-3,26 (4H, m), 3,70 (2H, s), 4,21-4,29 (1H, m), 5,40 (1H, t a), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95-7,01 (3H, m), 7,17-7,21 (2H, m), 7,26-7,28 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 408 (MH+).
Ejemplo 295 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[N-(ciclopropilcarbamoil)metil]indol
Una suspensión de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(ciclopropilcarbamoil)metil]indolina (0,04 g) obtenida en el Ejemplo 154 y dióxido de manganeso activo (0,04 g) en cloroformo (30 ml) se agitó vigorosamente a 50ºC durante 10 horas. Después la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el residuo se lavó con cloroformo. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, el residuo se recristalizó en cloroformo/hexano para dar el compuesto del título (0,03 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 81,9%).
p.f.: 156,4-156,8ºC.
H-RMN (400 MHz, CDCl_{3});
\delta (ppm) 0,34-0,38 (2H, m), 0,68-0,73 (2H, m), 2,06-2,14 (4H, m), 2,25-2,32 (2H, m), 2,62-2,68 (3H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 3,18 (2H, d a), 3,68 (2H, s), 4,20-4,28 (1H, m), 5,50 (1H, s a), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 1,4,8,2 Hz), 6,97-7,01 (2H, m), 7,17-7,20 (2H, m), 7,25-7,27 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,2 Hz).
ESI-Masa; 420 (MH+).
Ejemplo 296 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[N-(isobutilcarbamoil)metil]indol
Una suspensión de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(isobutilcarbamoil)metil]indolina (0,07 g) obtenida en el Ejemplo 152 y dióxido de manganeso activo (0,07 g) en cloroformo (30 ml) se agitó vigorosamente a 50ºC durante una noche. Después la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el residuo se lavó con cloroformo. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, el residuo se recristalizó en cloroformo/hexano para dar el compuesto del título (0,05 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 70,0%).
p.f.: 131,8-132,2ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3});
\delta (ppm) 0,79 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,61-1,71 (1H, m), 2,07-2,13 (4H, m), 2,24-2,31 (2H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,18 (2H, d a), 3,72 (2H, s), 4,20-4,28 (1H, m), 5,46 (1H, t a), 6,53 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,96-7,01 (3H, m), 7,17-7,20 (2H, m), 7,26-7,27 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 436 (MH+).
Ejemplo 297 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(n-propilcarbamoil-metil)indol
Una suspensión de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(n-propilcarbamoil)metil]indolina (0,04 g) obtenida en el Ejemplo 150 y dióxido de manganeso activo (0,08 g) en cloroformo (30 ml) se agitó vigorosamente a 50ºC durante una noche. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el residuo se lavó con cloroformo. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, el residuo se recristalizó en cloroformo/hexano para dar el compuesto del título (0,03 g) en forma de agujas blancas (rendimiento: 84,6%).
p.f.: 131,1-131,9ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 0,81 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,41 (2H, tc, J = 7,4,7,4 Hz), 2,07-2,12 (4H, m), 2,25-2,31 (2H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 3,71 (2H, s), 4,20-4,28 (1H,m), 5,43 (1H, t a), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96-7,01 (3H, m), 7,17-7,21 (2H, m), 7,25-7,27 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 422 (MH+).
Ejemplo 298 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(tetrametilencarbamoilmetil]indol
Una suspensión de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-(tetrametilencarbamoilmetil)indolina (0,08 g) obtenida en el Ejemplo 155 y dióxido de manganeso activo (0,07 g) en cloroformo (30 ml) se agitó vigorosamente a 50ºC durante una noche. Después la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el residuo se lavó con cloroformo. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, se obtuvo el compuesto libre (0,06 g) en forma de un compuesto viscoso pardo pálido (rendimiento: 87,0%).
Después, este compuesto libre se transformó en un oxalato de una forma convencional, que posteriormente se precipitó de nuevo en metanol/éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.
Compuesto libre:
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,78-1,93 (4H, m), 2,09 (4H, s a), 2,25-2,33 (2H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 3,17 (2H, d a), 3,45-3,51 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,24-4,32 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,97-7,01 (3H, m), 7,17-7,20 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,38 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Oxalato:
p.f.: 171,5-172,1ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,72-1,79 (2H, m), 1,83-1,90 (2H, m), 2,09-2,21 (4H, m), 2,92-3,18 (6H, m), 3,29 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,49 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,49-3,56 (2H, m), 3,70 (2H, s), 4,58 (1H, s a), 6,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 1,2, 8,4 Hz), 7,16-7,20 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 7,39-7,42 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz).
ESI-Masa; 434 (MH+).
Ejemplo 299 Síntesis de 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carbamoilmetilindol
Una suspensión de 1-[1-(2,4-difluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-carbamoilmetilindolina (0,05 g) obtenida en el Ejemplo 225 y dióxido de manganeso activo (0,10 g) en cloroformo (30 ml) se agitó vigorosamente a 50ºC durante una noche. Después la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el residuo se lavó con cloroformo. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, el residuo se recristalizó en cloroformo/hexano para dar el compuesto del título (0,02 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 41,7%).
p.f.: 156,9-157,8ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,03-2,12 (4H, m), 2,25-2,31 (2H, m), 2,63-2,67 (2H, m), 2,84-2,88 (2H, m), 3,17 (2H, d a), 4,22-4,30 (1H, m), 5,54 (2H, s a), 6,52 (1H, dd, J = 0,8,3,2 Hz), 6,88 (1H, dt, J = 1,2,8,6 Hz), 7,10 (1H, ddd, J = 0,8, 7,0, 8,0 Hz), 7,13-7,22 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 0,4, 8,4 Hz), 7,62-7,65 (1H, m).
ESI-Masa; 398 (MH+).
Ejemplo 300 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-hidroxietil)carbamoilmetilindol
La 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (0,20 g) obtenida en el Ejemplo 146 se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,104 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió etanolamina (320 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante una noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,15 g).
Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y a esto se le añadió dióxido de manganeso (0,31 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. Después, el residuo se recristalizó en cloroformo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,13 g) en forma de un polvo amarillo pálido.
p.f.: 140,0-141,2ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,08-2,21 (4H, m), 2,28 (2H, t a), 2,64-2,68 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 3,19 (2H, d a), 3,35-3,39 (2H, m), 3,67 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,74 (2H, s), 4,19-4,28 (1H, m), 5,90 (1H, t a), 6,51 (1H, d a), 6,96-7,02 (3H, m), 7,17-7,21 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,31 (1H, s a), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz).
ESI-Masa; 424 (MH+).
Ejemplo 301 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-dimetilcarbamoilmetilindol
La 1-(1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (0,19 g) obtenida en el Ejemplo 146 se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,10 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, a ésta se le añadió una solución 2 M (2,50 ml) de dimetilamina en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó adicionalmente durante una noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,13 g).
Esta sustancia se disolvió en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,28 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, a ésta se le añadió más dióxido de manganeso (0,14 g) y la mezcla se agitó durante 5 horas. Después el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un compuesto libre (0,15 g) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso pardo pálido, que se transformó posteriormente en un oxalato de una forma convencional.
p.f.: 170,1-170,6ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,14-2,24 (4H, m), 2,83 (3H, s), 2,95-3,10 (4H, m), 3,03 (3H, s), 3,15 (2H, s a), 3,53 (2H, d a), 3,76 (2H, s), 4,58 (1H, s a), 6,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 7,40 (2H, s a), 7,47 (1H, d, J = 8,2 Hz).
ESI-Masa; 408 (MH+).
Ejemplo 302 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonilmetil indol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (0,21 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, a ésta se le añadió 4-hidroxipiperidina (0,56 g) y la mezcla se agitó adicionalmente durante una noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,18 g).
Este residuo (0,13 g) se disolvió en cloroformo (30 ml) y a esto se le añadió dióxido de manganeso (0,33 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante 10 horas, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se retiró a presión reducida. Después el residuo se recristalizó en cloroformo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,16 g) en forma de escamas micáceas incoloras.
p.f.: 190,5-192,2ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,22-1,50 (2H, m), 1,62-1,69 (1H, m), 1,82-1,89 (1H, m), 2,05-2,11 (4H, m), 2,24-2,31 (2H, m), 2,63-2,67 (2H, m), 2,80-2,84 (2H, m), 3,15-3,24 (4H, m), 3,76-3,88 (2H, m), 3,88 (2H, s), 4,11-4,17 (2H, m), 4,21-4,29 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,95-7,01 (3H, m), 7,17-7,20 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,30 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz).
ESI-Masa; 464 (MH+).
Ejemplo 303 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[bis(2-hidroxietil)]carbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (0,20 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,10 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, a ésta se le añadió dietanolamina (0,56 g) disuelta en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante una noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,16 g).
Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,30 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloroformo/metanol) para dar un compuesto libre (0,10 g) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso pardo pálido, que se transformó posteriormente en un oxalato de una forma convencional.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,10 (2H, d a), 2,29 (2H, c a), 3,98-3,08 (4H, m), 3,16-3,21 (2H, m), 3,39 (2H, t a), 3,45-3,58 (8H, m), 3,83 (2H, s), 4,57-4,65 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 (2H, t a), 7,33-7,37 (2H, m), 7,40 (2H, s a), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 468 (MH+).
Ejemplo 304 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,3-dihidroxipropan-2-il)carbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (0,23 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, a ésta se le añadió 2-amino-1,3-propanodiol (Serinol, 0,27 g) y la mezcla se agitó adicionalmente durante una noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,20 g).
Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,27 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, se añadió más dióxido de manganeso (0,19 g) seguido de agitación durante 6 horas. Después el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloroformo/metanol) para dar un compuesto libre (0,09 g) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso pardo pálido, que se transformó posteriormente en un oxalato de una forma convencional.
p.f.: 213,1-214,5ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,06-2,23 (4H, m), 2,81-3,09 (6H, m), 3,41-3,47 (6H, m), 3,52 (2H, s), 3,67-3,75 (1H, m), 4,49-4,57 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (2H, t a), 7,32-7,36 (2H, m), 7,41-7,46 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz).
ESI-Masa; 454 (MH+).
Ejemplo 305 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetil-indolina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió una solución saturada (2 ml) de amoniaco en metanol y la mezcla se agitó adicionalmente durante una noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,11 g).
Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,24 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante 4 horas, se añadió más dióxido de manganeso (0,12 g) seguido de agitación durante una noche. Después el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en cloroformo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,08 g) en forma de un polvo amarillo pálido.
p.f.: 159,1-160,8ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,07-2,13 (4H, m), 2,25-2,31 (2H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 3,18 (2H, d a), 3,73 (2H, s), 4,21-4,29 (1H, m), 5,33 (1H, s a), 4,43 (1H, s a), 6,52 (1H, dd, J = 3,2 Hz), 6,97-7,01 (3H, m), 7,17-7,20 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,29 (1H,s), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 380 (MH+).
Ejemplo 306 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(carbamoilmetil)carbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetil-indolina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió una suspensión de hidrocloruro de glicinamida (0,31 g) y trietilamina (395 ml) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante una noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,10 g).
Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,14 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, se añadió más dióxido de manganeso (0,10 g) seguido de agitación durante 3,5 horas. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema cloroformo/metanol) para dar un compuesto libre (0,06 g) del compuesto del título en forma de sustancia amorfa parda pálida, que se transformó posteriormente en un oxalato de una forma convencional.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,06-2,22 (4H, m), 2,86-3,07 (6H, m), 3,57 (2H, s), 3,65 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,56 (1H, s a) 7,44 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, s a), 7,17 (1H, t a), 7,33-7,36 (3H, m), 7,41 (1H, s a), 7,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,50 (1H, s), 8,13 (1H, t a).
ESI-Masa; 437 (MH+).
Ejemplo 307 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-dimetilaminoetil)-carbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-carboximetilindolina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, a ésta se le añadió N,N-dimetiletilenodiamina (310 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante una noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,18 g).
Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,24 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante 9 horas, se añadió más dióxido de manganeso (0,28 g) seguido de agitación durante una noche. Después el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en cloroformo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,12 g) en forma de un polvo pardo pálido.
p.f.: 111,8-112,9ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,07-2,14 (4H, m), 2,13 (6H, s), 2,24-2,32 (2H, m), 2,32 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,64-2,68 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 3,18 (2H, d a), 3,28 (2H, dt, J = 6,0, 6,0 Hz), 3,69 (2H, s), 4,21-4,29 (1H, m), 5,98 (1H, t a), 6,51 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,97-7,01 (3H, m), 7,17-7,20 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,30 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 451 (MH+).
Ejemplo 308 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cianometilcarbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió hidrocloruro de aminoacetonitrilo (0,26 g) disuelto en N,N-dimetilformamida (10 ml). Después de añadir más trietilamina (394 ml), la mezcla resultante se agitó durante una noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,17 g).
Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,25 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante horas, se añadió más dióxido de manganeso (0,28 g) seguido de agitación durante una noche. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó sucesivamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloroformo/metanol) y cromatografía NH en columna sobre gel de sílice (sistema cloroformo/acetato de etilo) para dar un compuesto libre (0,04 g) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso pardo pálido, que se transformó posteriormente en un oxalato de una forma convencional.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,04-2,21 (4H, m), 2,77-3,06 (6H, m), 3,41-3,46 (2H, m), 3,58 (2H, s), 4,13 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,53 (1H, s a), 6,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, t a), 7,32-7,36 (2H, m), 7,44 (2H, s a), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,69 (1H, t a).
ESI-Masa; 419 (MH+).
Ejemplo 309 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-metoxietil)-carbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Después, se añadió 2-metoxietilamina (245 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 4 horas. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,19 g).
Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,31 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, se añadió más dióxido de manganeso (0,27 g) seguido de agitación durante 5 horas. Después se añadió más dióxido de manganeso (0,19 g) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora más. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en cloroformo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,13 g) en forma de un polvo incoloro.
p.f.: 113,2-114,4ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,07-2,13 (4H, m), 2,25-2,31 (2H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 3,18 (2H, d a), 3,26 (3H, s), 3,39 (4H, d a), 3,71 (2H, s), 4,21-4,29 (1H, m), 5,81 (1H, s a), 6,52 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,96-7,01 (3H, m), 7,17-7,21 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,28 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 438 (MH+).
Ejemplo 310 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-fluoroetil)-carbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió hidrocloruro de 2-fluoroetilamina (0,30 g) disuelto en N,N-dimetilformamida (5 ml). Después de añadir más trietilamina (397 ml), la mezcla se agitó durante 4 horas. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar cristales de color pardo pálido (0,19 g).
Estos cristales se disolvieron en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,30 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, se añadió más dióxido de manganeso (0,26 g) seguido de agitación durante 5 horas. Después se añadió más óxido de manganeso (0,19 g) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas más. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en cloroformo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,15 g) en forma de un polvo incoloro.
p.f.: 163,3-163,8ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,05-2,13 (4H, m), 2,25-2,31 (2H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 3,18 (2H, d a), 3,50 (2H, ddt, J = 4,8, 28,0, 4,8 Hz), 3,74 (2H, s), 4,21-4,29 (1H, m), 4,43 (2H, dt, J = 47,2,4,8 Hz), 5,80 (1H, t a), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97-7,01 (3H, m), 7,17-7,20 (2H, m), 7,26-7,28 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 426 (MH+).
Ejemplo 311 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[2-(etilcarbamoil)etil]indol (311-1) 1-[1-(4-Fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[2-(metoxicarbonil)vinil]indol
Se lavó hidruro sódico en aceite al 55% (0,46 g) con n-hexano y se suspendió en tetrahidrofurano (1 ml) seguido de agitación con refrigeración en hielo. Después se añadió dietilfosfonoacetato de etilo (2,37 g) disuelto en tetrahidrofurano (7 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, a ésta se le añadió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindol (3,53 g) obtenido en el Ejemplo 130 disuelto en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 días. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/n-hexano) para dar el compuesto del título (3,59 g) en forma de cristales amarillos.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,08-2,14 (4H, m), 2,26-2,33 (2H, m), 2,65-2,69 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 3,20 (2H, d a), 4,28 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,23-4,32 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97-7,02 (2H, m), 7,17-7,21 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 16,0 Hz).
(311-2) 1-[1-(4-Fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[2-(etoxi-carbonil)etil]indol
El 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-(etoxicarbonil)vinil]indol anterior (1,89 g) se disolvió en una mezcla de etanol (40 ml) y acetato de etilo (20 ml). Después se añadió Pd al 10%/C (0,10 g) y se sometió a reducción catalítica a presión atmosférica durante una noche. Después de retirar el catalizador por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,87 g) en forma de un aceite viscoso incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,06-2,12 (4Hm), 2,24-2,31 (2H, m), 2,64-2,70 (4H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 3,08 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,18 (2H, d a), 4,14 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,19-4,27 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95-7,01 (3H, m), 7,17-7,20 (4H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz).
(311-3) 1-[1-(4-Fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-carboxietil)indol
El 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[2-(etoxicarbonil)etil]indol anterior (1,85 g) se disolvió en metanol (25 ml). Después se añadió una solución acuosa 5 N (1,75 ml) de hidróxido sódico y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se neutralizó con ácido clorhídrico 5 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se obtuvo el compuesto del título (1,70 g) en forma de sustancia amorfa parda pálida.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,79-1,82 (2H, m), 2,32-2,43 (4Hm), 2,78-2,84 (4H, m), 2,92-2,97 (2H, m), 3,13 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,20 (2H, d a), 4,14-4,22 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96-7,03 (3H, m), 7,05 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,16-7,20 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz).
(311-4) Oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-etilcarbamoil)etil]indol
El 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-carboxietil)indol anterior (0,10 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,05 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió una solución acuosa al 70% (106 ml) de etilamina y la mezcla se agitó durante una noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de acetato de etilo/n- hexano) para dar un compuesto libre (0,05 g) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro, que se transformó posteriormente en un oxalato de una forma convencional.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,05 (2H, d a), 2,13-2,22 (2H, m), 2,39 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,81 (2H, t a), 2,89-2,95 (4H, m), 3,01-3,09 (4H, m), 3,42 (2H, d a), 4,48-4,56 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (2H, t a), 7,32-7,37 (3H, m), 7,39 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, t, J = 5,4 Hz).
ESI-Masa; 422 (MH+).
Ejemplo 312 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (0,21 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, a ésta se le añadió 1-(2-aminoetil)pirrolidina (353 ml) y la mezcla se agitó durante 4,5 horas más. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,19 g).
Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,17 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, se añadió más dióxido de manganeso (0,17 g) seguido de agitación durante 7 horas. Después, se añadió más dióxido de manganeso (0,17 g) y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas más. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un compuesto libre (0,19 g) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso pardo pálido, que se transformó posteriormente en un oxalato de una forma convencional.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,78-1,82 (4H, m), 1,95 (2H, d a), 2,06-2,16 (2H, m), 2,41 (2H, t a), 2,70-2,74 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 2,93-2,98 (6H, m), 3,20 (2H, d a), 3,28-3,34 (2H, m), 3,50 (2H, s), 4,32-4,40 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,12 (2H, t a), 7,28-7,32 (2H, m), 7,42-7,45 (3H, m), 8,30 (1H, t a).
ESI-Masa; 477 (MH+).
Ejemplo 313 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[2-(morfolin-4-il)etil]carbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-carboximetilindolina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió 4-(2-aminoetil)morfolina (379 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas más. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,19 g).
Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,17 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, se añadió más dióxido de manganeso (0,17 g) seguido de agitación durante 8 horas. Después se añadió óxido de manganeso (0,17 g) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas más. Después se añadió más dióxido de manganeso (0,08 g) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Después se añadió más dióxido de manganeso (0,08 g) y la mezcla se agitó durante 5 horas más. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para dar un compuesto libre (0,20 g) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso pardo pálido, que se transformó posteriormente en un oxalato de una forma convencional.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,04 (2H, d a), 2,17-2,27 (4H, m), 2,40-2,44 (6H, m), 2,79 (2H, t a), 2,91-2,95 (2H, m), 2,98-3,03 (2H, m), 3,19 (2H, c a), 3,42 (2H, d a), 3,50 (2H, s), 3,53 (4H, t a), 4,47-4,55 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 0,8,8,0 Hz), 7,13-7,18 (2H, m), 7,32-7,35 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,45-7,47 (2H, m), 7,93 (1H, t, J = 5,6 Hz).
ESI-Masa; 493 (MH+).
Ejemplo 314 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil]piperidin-4-il]-6-(piridin-4-il)metil-carbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-carboximetilindolina (0,21 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se le añadió 4-aminometilpiridina (283 ml) y la mezcla se agitó durante 6 horas más. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadió agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,20 g).
Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,37 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, se añadió más dióxido de manganeso (0,18 g) seguido de agitación durante 3 horas. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,16 g) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,07-2,16 (4H, m), 2,24-2,31 (2H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 3,18 (2H, d a), 3,81 (2H, s), 4,19-4,27 (1H, m), 4,39 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,89 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97-7,01 (3H, m), 7,06 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,17-7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,29 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,48 (2H, d, J = 5,8 Hz).
ESI-Masa; 471 (MH+).
Ejemplo 315 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[2-(piridin-2-il)etil]carbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetil-indolina (0,23 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió 2-(2-aminoetil)piridina (352 ml) y la mezcla se agitó durante 6 horas más. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,23 g).
Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,42 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, se añadió más dióxido de manganeso (0,21 g) seguido de agitación durante 7,5 horas. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un compuesto libre (0,23 g) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso pardo pálido, que se transformó posteriormente en un oxalato de una forma convencional.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,08 (2H, d a), 2,23-2,34 (2H, m), 2,06 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,93-3,00 (4H, m), 3,11-3,15 (2H, m), 3,41 (2H, c a), 3,48 (2H, s), 3,52 (2H, d a), 4,54-4,62 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,15-7,20 (4H, m), 7,33-7,36 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,44- 7,46 (2H, m), 7,61 (1H,dt, J = 2,0,8,6 Hz), 8,07 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,44 (1H, d a).
ESI-Masa; 485 (MH+).
Ejemplo 316 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metilcarbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (0,29 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,15 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió una solución acuosa al 40% (662 ml) de metilamina y la mezcla se agitó durante una noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar cristales de color pardo pálido (0,22 g).
Estos cristales se disolvieron en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,49 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, se añadió más dióxido de manganeso (0,24 g) seguido de agitación durante 2 horas. Después se añadió más dióxido de manganeso (0,19 g) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en cloroformo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,18 g) en forma de un polvo pardo
pálido.
p.f.: 149,4-150,5ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,05-2,13 (4H, m), 2,25-2,31 (2H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 2,73 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,81-2,85 (2H, m), 3,18 (2H, d a), 3,72 (2H, s), 4,20-4,28 (1H, m), 5,40 (1H, s a), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95-7,01 (3H, m), 7,17-7,20 (2H, m), 7,26-7,27 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,6 Hz).
ESI-Masa; 394 (MH+).
Ejemplo 317 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil]piperidin-4-il]-6-(2-metoxipiridin-5-il)carbonilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(2-metoxipiridin-5-il)hidroximetil]indolina (0,16 g) obtenida en el Ejemplo 189 en cloroformo (30 ml). A la solución resultante se le añadió dióxido de manganeso (0,30 g) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante una noche. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/n-hexano) para dar un compuesto libre (0,07 g) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso pardo pálido, que se transformó posteriormente en un oxalato de una forma convencional.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,04-2,11 (2H, m), 2,16-2,25 (2H, m), 2,75 (2H, t a), 2,89-2,97 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,68-4,76 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, t a), 7,31-7,34 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,07 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J = 2,4,8,8 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,4 Hz).
ESI-Masa; 458 (MH+).
Ejemplo 318 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(2-metoxipiridin-5-il)hidroximetil]indol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-metoxipiridin-5-ilcarbonil)indol (0,07 g) obtenido en el Ejemplo 317 en metanol (10 ml). A la solución resultante se le añadió en porciones borohidruro sódico. Después de confirmar la desaparición del compuesto de partida por cromatografía de capa fina, el disolvente se evaporó a presión reducida. Después, al residuo se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un compuesto libre (0,11 g) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro, que se transformó posteriormente en un oxalato de una forma convencional.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,03-2,08 (2H, m), 2,13-2,21 (2H, m), 2,75-3,00 (6H, m), 3,40 (2H, d a), 3,80 (2H, s), 4,52-4,60 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, t a), 7,32-7,35 (2H, m), 7,44-7,46 (2H, m), 7,62 (1H, dd, J = 2,2,8,6 Hz), 7,65 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 2,2 Hz).
ESI-Masa; 460 (MH+).
Ejemplo 319 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxipril)indol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina (0,10 g) obtenida en el Ejemplo 130 en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó con refrigeración en hielo. A la solución resultante se le añadió una solución 1,0 M (0,5 ml) de bromuro de etilmagnesio en tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó durante 25 minutos. Después, se añadió una solución 1,0 M (0,5 ml) de bromuro de etil magnesio en tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos más. A la mezcla de reacción se le añadieron sucesivamente una solución acuosa saturada de cloruro amónico, agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un compuesto libre (0,10 g) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso pardo pálido, que se transformó posteriormente en un oxalato de una forma convencional.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 0,85 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,62-1,75 (2H, m), 2,08 (2H, d a), 2,19-2,29 (2H, m), 2,93-2,99 (4H, m), 3,08-3,12 (2H, m), 3,49 (2H, d a), 4,54 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,59-4,65 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 (2H, t a), 7,33-7,36 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (1H, s).
ESI-Masa; 381 (MH+).
Ejemplo 320 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxi-1-metiletil)indolina
Se trató 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxi-1-metiletil)indolina (0,1 g) obtenida en el Ejemplo 139 y dióxido de manganeso activado (0,5 g) como en el Ejemplo 288 para dar el compuesto del título (0,07 g) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 70,3%).
Después, este producto se transformó en un oxalato de una forma convencional.
Oxalato:
p.f.: 97-99ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,49 (6H, s), 2,04-2,15 (2H, m), 2,16-2,30 (2H, m), 2,92-3,06 (4H, m), 3,08-3,19 (2H, m), 3,47-3,56 (2H, m), 4,58-4,68 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,4,1,2 Hz), 7,13-7,21 (2H, m), 7,32-7,37 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (2H, s a).
FAB-Masa; 381 (MH+).
Ejemplo 321 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-hidroxipropil)indol
Una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindol (0,20 g) obtenido en el Ejemplo 130 en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente a una solución preparada añadiendo fosfonoacetato de trietilo (0,14 g) a una suspensión de hidruro sódico (0,03 g) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de 1 hora, se añadió una solución acuosa saturada (10 ml) de cloruro amónico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (10 ml) y después se hidrogenó en presencia de paladio al 10% sobre carbono (0,05 g) a una temperatura normal y a presión atmosférica. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y la solución resultante se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,03 g) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron agua (0,03 ml), hidróxido sódico 5 N (0,09 ml) y más agua (0,03 ml) en este orden. El precipitado resultante se retiró por filtración. Después de lavar con acetato de etilo, el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título (0,05 g) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 23%).
p.f.: 131-133ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,90-2,05 (4H, m), 2,20-2,29 (2H, m), 2,55-2,62 (2H, m), 2,74-2,81 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,06-3,13 (2H, m), 4,25 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,26-4,38 (1H,m), 6,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,0,1,2 Hz), 7,08-7,14 (2H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,47-7,53 (3H, m).
ESI-Masa; 381 (MH+).
Ejemplo 322 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metanosulfonamido-metilindol (322-1) 1-[1-(4-Fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindol
Una suspensión de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina (3,60 g) obtenida en el Ejemplo 130 y dióxido de manganeso activado (15,0 g) en cloroformo (100 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas con agitación enérgica. Después la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el residuo se lavó con cloroformo. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, el residuo se cristalizó de nuevo en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (2,45 g) en forma de un polvo amarillo (rendimiento: 68,4%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,09-2,42 (6H, m), 2,67-2,75 (2H, m), 2,83-2,91 (2H, m), 3,19-3,28 (2H, d a), 4,35-4,45 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95-7,05 (2H, m), 7,16-7,23 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,0,1,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (1H, s), 10,07 (1H, s).
(322-2) 1-[1-(4-Fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxiiminometilindol
Se agitó 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindol (3,78 g), hidrocloruro de hidroxilamina (0,90 g) y acetato sódico anhidro (1,06 g) en etanol (60 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción líquida se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y una solución acuosa 1 N (30 ml) de hidróxido sódico. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en éter/hexano y los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con hexano y se secaron para dar el compuesto del título (3,60 g) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 91,3%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,03-37 (6H, m), 2,61-2,74 (2H, m), 2,81-2,91 (2H, m), 3,15-3,27 (2H, m), 4,20-4,32 (1H, m), 6,51 (0,5H, d, J = 3,2 Hz), 6,68 (0,5H, d, J = 3,2 Hz), 6,95-7,02 (2H, m), 7,14-7,22 (2H, m), 7,31 (0,5H, d, J = 3,2 Hz), 7,32 (0,5H, dd, J = 8,0,1,2 Hz), 7,38 (0,5H, dd, J = 8,0,1,2 Hz), 7,45 (0,5H, d, J = 3,2 Hz), 7,58-7,63 (1H, m), 7,66 (0,5H, d, J = 8,0 Hz), 7,74 (0,5H, s a), 8,32 (0,5H, s).
(322-3) 1-[1-(4-Fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1,0 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió gota a gota a temperatura ambiente una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxiiminometilindol (3,60 g) en tetrahidrofurano (50 ml) con refrigeración en hielo y agitación y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Con refrigeración en hielo, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota cuidadosamente agua (1 ml), una solución acuosa 5 N (3 ml) de hidróxido sódico y más agua (1 ml) en este orden, seguido de agitación enérgica. El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,56 g) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 73,9%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,86-2,18 (4H, m), 2,22-2,32 (2H, m), 2,61-2,70 (2H, m), 2,78-2,87 (2H, m), 3,10-3,18 (2H, m), 4,05 (2H, d, J = 4,2 Hz), 4,20-4,28 (1H, m), 6,46 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95-7,03 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,4,1,6 Hz), 7,14-7,19 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,50-7,53 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz).
(322-4) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metanosulfonamidometilindol
A una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (0,12 g) obtenida en el Ejemplo anterior y trietilamina (0,5 g) en acetato de etilo (15 ml) se le añadió gota a gota con refrigeración en hielo cloruro de metanosulfonilo (0,08 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir una solución acuosa 1 N (2 ml) de hidróxido sódico y agua (15 ml), la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en éter/hexano y los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con hexano y se secaron para dar el compuesto del título (0,11 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 75%).
p.f.: 121-122ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,90-2,05 (4H, m), 2,20-2,29 (2H, m), 2,55-2,62 (2H, m), 2,74-2,81 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,06-3,13 (2H, m), 4,25 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,26-4,38 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,0,1,2 Hz), 7,08-7,14 (2H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,47-7,53 (3H, m).
ESI-Masa; 430 (MH+).
Ejemplo 323 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-isopropilsulfonamidometil-indol
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (0,20 g), trietilamina (0,3 ml) y cloruro de isopropilsulfonilo (0,1 ml) como en el Ejemplo 322-4) para dar el compuesto del título (0,06 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 23%).
p.f.: 90-92ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,38 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,05-2,18 (4H, m), 2,22-2,36 (2H, m), 2,60-2,75 (2H, m), 2,79-2,90 (2H, m), 3,05-3,25 (3H, m), 4,20-4,35 (1H, m), 4,35-4,50 (3H, m), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,19 (2H, dd, J = 5,4, 8,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,38 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz).
MS m/e; 458 (MH+).
Ejemplo 324 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-n-propilsulfamidometil-indol
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (0,25 g), trietilamina (0,4 ml) y cloruro de n-propilsulfonilo (0,3 ml) como en el Ejemplo 322-4) para dar el compuesto del título (0,17 g) en forma de un polvo beige (rendimiento: 53%).
p.f.: 80-81ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,76-1,88 (2H, m), 2,02-2,20 (4H, m), 2,34-2,37 (2H, m), 2,60-2,74 (2H, m), 2,76-3,00 (4H, m), 3,12-3,28 (2H, m), 4,20-4,34 (1H, m), 4,43 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,48 (1H, s a), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,19 (2H, dd, J = 5,8, 8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,38 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz).
MS m/e; 458 (MH+).
Ejemplo 325 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-cloropropil)-sulfonamidometilindol
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-aminometilindolina (0,25 g), trietilamina (0,4 ml) y cloruro de 3-cloropropilsulfonilo (0,1 ml) como en el Ejemplo 322-4) para dar el compuesto del título (0,25 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 71%).
p.f.: 143-145ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,06-2,16 (4H, m), 2,19-2,36 (4H, m), 2,63-2,72 (2H, m), 2,79-2,88 (2H, m), 3,09 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,15-3,24 (2H, m), 3,59 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,20-4,34 (1H, m), 4,44 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,56 (1H, s a), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2H, dd, J = 5,6, 8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,38 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz).
MS m/e; 492, 494 (MH+).
Ejemplo 326 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,3-propanosultam-2-il)metilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-cloropropil)sulfonamidometilindol (144 mg) obtenido en el Ejemplo 325 anterior en N,N-dimetilformamida (4 ml). Después se añadió hidruro sódico (40 mg, en aceite al 60-70%) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Después de añadir agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (110 mg) en forma de sustancia amorfo incolora (rendimiento: 83%).
Esta sustancia amorfa se disolvió en etanol (5 ml) y se añadió ácido oxálico (20 mg) disuelto en etanol (1 ml). La sal resultante se pulverizó añadiendo acetato de etilo y se recogió por filtración para dar un oxalato (82 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco.
Oxalato:
p.f.: 171-172ºC.
Compuesto libre:
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,10-2,38 (4H, m), 2,22-2,36 (4H, m), 2,62-2,72 (2H, m), 2,78-2,88 (2H, m), 3,06-3,28 (6H, m), 4,20-4,38 (1H, m), 4,30 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,19 (2H, dd, J = 5,6 y 8,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,37 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz).
MS m/e; 456 (MH+).
Ejemplo 327 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-propionilaminometilindol
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-propionilaminometilindolina (0,16 g) obtenida en el Ejemplo 156 y dióxido de manganeso activado (0,8 g), como en el Ejemplo 288 para dar el compuesto del título (0,12 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 75,3%).
p.f.: 141-142ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,06-2,15 (2H, m), 2,51 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,28-2,50 (2H, m), 2,64-2,98 (4H, m), 3,16-3,35 (2H, m), 4,22-4,34 (1H, m), 4,56 (2H, d, J = 6 Hz), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96-7,05 (2H, m), 7,16-7,23 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,36 (1H, s a), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 408 (MH+).
Ejemplo 328 Síntesis de 3-cloro-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometil-indol
Se hizo reaccionar 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol (0,1 g) obtenido en el Ejemplo, con 1-clorosuccinimida (0,04 g) en benceno (10 ml) a 80ºC durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción líquida se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en éter/hexano y los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con hexano y se secaron para dar el compuesto del título (0,04 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 36,8%).
p.f.: 101-102ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,95-2,15 (4H, m), 2,03 (3H, s), 2,20-2,50 (2H, m), 2,72-3,00 (4H, m), 3,28-3,40 (2H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,54 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,95-7,04 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17-7,24 (3H, m), 7,35 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 428 (MH+).
Ejemplo 329 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(4-hidroxibutiroilamidometil)indol
Se hizo reaccionar ácido 4-acetoxibutírico (0,07 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron, 15 (24), 7783-7794, 1989, con 1,1'-carbonildiimidazol (0,08 g) en cloroformo (5 ml). Después, se añadió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol (0,13 g) obtenido en el Ejemplo 322-3) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, al residuo se le añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico (2 ml) y metanol (10 ml). Después de hacer reaccionar la mezcla a 50ºC durante 1 hora, el disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de diclorometano/metanol). El aceite amarillo pálido resultante se transformó en un oxalato de una forma convencional para dar el oxalato (0,04 g) del compuesto del título en forma de sustancia amorfa parda pálida (rendimiento: 20,5%).
Oxalato:
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,68 (2H, m), 2,08-2,34 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,96-3,29 (6H, m), 3,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,56-3,66 (2H, m), 4,36 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,58-4,70 (1H, m), 6,46 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,15-7,23 (2H, m), 7,32-7,46 (3H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,26-8,33 (1H, m).
ESI-Masa; 438 (MH+).
Ejemplo 330 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxietoxiindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxietoxiindolina (25,2 mg) obtenida en el Ejemplo 121 en cloroformo (5 ml). A la solución resultante se le añadió dióxido de manganeso activado (138 mg). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, después se filtró a través de celite y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida y se cristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (12,0 mg) en forma de un sólido blanco (rendimiento: 48%). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,05-2,13 (4H, m), 2,22-2,30 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,18 (2H, d a, J = 12,1 Hz), 4,00 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,09-4,17 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,46 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 8,4,5,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,6 Hz).
p.f.: 118-119ºC.
Masa: FAB+ 383 (M+H)^{+}.
Ejemplo 331 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metanosulfonilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metanosulfonilindolina (19,2 mg) obtenida en el Ejemplo 128 en cloroformo (5 ml). A la solución resultante se le añadió dióxido de manganeso activado (100 mg). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas y después a 60ºC durante 22 horas más. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida y se cristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (5,0 mg) en forma de un sólido blanco (rendimiento: 26%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,06-2,24 (4H, m), 2,32 (2H, td, J = 11,6,2,0 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,19 (2H, d a, J = 9,9 Hz), 4,33-4,42 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, dd, J = 8,8, 5,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,3, 1,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,04 (1H, s a).
p.f.: 133-135ºC.
Masa: FAB+ 401 (M+H)^{+}.
Ejemplo 332 Síntesis de 1-[1-(2,6-difluoro-3-piridiletil)piperidin-4-il]indol
Se disolvió 1-[1-(2,6-difluoro-3-piridiletil)piperidin-4-il]indolina (30,5 mg) obtenida en el Ejemplo 57 en cloroformo (5 ml). A la solución resultante se le añadió dióxido de manganeso activado (185 mg). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, se filtró a través de celite y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (27,4 mg) en forma de un aceite (rendimiento: 90%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,00-2,15 (4H, m), 2,28 (2H, td, J = 11,7, 3,1 Hz), 2,66 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,85 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,14 (2H, d a, J = 11,7 Hz), 4,24-4,30 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,1, 2,7 Hz), 7,10 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,23 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,9, 5,3 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 17,2, 8,1 Hz).
Masa; FAB+ 341 (M+H).
Ejemplo 333 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-fluoroindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-fluoroindolina (28,8 mg) obtenida en el Ejemplo 103 en cloroformo (5 ml). A la solución resultante se le añadió dióxido de manganeso activado (160 mg). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, se filtró a través de celite y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (20,1 mg) en forma de un aceite (rendimiento: 70%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,04-2,15 (4H, m), 2,26 (2H, td, J = 11,4, 3,3 Hz), 2,65 (2H, t, J = 8,8 Hz), 2,82 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,18 (2H, d a, J = 11,4 Hz), 4,08-4,17 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,87 (1H, td, J = 8,8,1,6 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, dd, J = 10,4, 1,6 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,8, 5,3 Hz).
Masa; FAB: 340 (M+H)+.
Ejemplo 334 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]tiazol[5,4-f]indol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]tiazol[5,4-f]indolina (23,7 mg) obtenida en el Ejemplo 234 en cloroformo (5 ml). A la solución resultante se le añadió dióxido de manganeso activado (130 mg). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Después la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida y se cristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (12,6 mg) en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 53%). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,07-2,18 (4H, m), 2,24-2,35 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, d a, J = 12,1 Hz), 4,36 (1H, tt, J = 11,7, 4,4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,00 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,19 (2H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,13 (2H, s), 8,92 (1H, s).
p.f.: 152-154ºC.
Masa: FAB+ 380 (M+H)^{+}.
Ejemplo 335 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(N-metilmetanosulfonil-amino)indol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-(N-metilmetanosulfonil-amino)indolina (34,6 mg) obtenida en el Ejemplo 120 en cloroformo (5 ml). A la solución resultante se le añadió dióxido de manganeso activado (190 mg). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, después se filtró a través de celite y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida y se cristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (24,7 mg) en forma de un sólido blanco (rendimiento: 72%). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,01-2,17 (4H, m), 2,28 (2H, td, J = 11,7, 3,3 Hz), 2,65 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,83 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,88 (3H, s), 3,17 (2H, d a, J = 12,1 Hz), 3,39 (3H, s), 4,25 (1H, tt, J = 11,2,5,2 Hz), 6,52 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,19 (2H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz).
p.f.: 192-194ºC.
Masa: FAB+ 430 (M+H)^{+}.
Ejemplo 336 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metanosulfoniloxiindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metanosulfoniloxiindolina (53,4 mg) obtenida en el Ejemplo 122 en cloroformo (5 ml). A la solución resultante se le añadió dióxido de manganeso activado (300 mg). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Después la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida y se cristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (40,0 mg) en forma de un sólido blanco (rendimiento: 75%). ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,87-2,01 (4H, m), 2,22 (2H, t a, J = 10,6 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,06 (2H, d a, J = 11,2 Hz), 3,34 (3H, s), 4,32-4,41 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,09 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,27 (2H, dd, J = 9,0, 5,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J =
2,6 Hz).
p.f.: 213-215ºC.
Masa: FAB+ 417 (M+H)^{+}.
Ejemplo 337 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carbamoilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carbamoilindolina (14,1 mg) obtenida en el Ejemplo 125 en cloroformo (5 ml). A la solución resultante se le añadió dióxido de manganeso activado (80 mg). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, después se filtró a través de celite y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida y se cristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (5,0 mg) en forma de un sólido blanco (rendimiento: 36%). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,05-2,14 (4H, m), 2,22-2,31 (2H, m), 2,62-2,67 (2H, m), 2,78-2,84 (2H, m), 3,18 (2H, d a, J = 10,3 Hz), 4,35-4,44 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 8,2,5,3 Hz), 7,39 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (1H, s a).
p.f.: 238-240ºC.
Masa: FAB+ 366 (M+H)^{+}.
Ejemplo 338 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(N-metilsulfamoil-metil)indol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(N-metilsulfamoilmetil)indolina (30,4 mg) obtenida en el Ejemplo 164 en cloroformo (5 ml). A la solución resultante se le añadió dióxido de manganeso activado (165 mg). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Después la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida y se cristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (24 mg) en forma de un sólido blanco (rendimiento: 79%). ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,99-2,04 (4H, m), 2,17-2,25 (2H, m), 2,54 (2H, d, J = 4,8), 2,55 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,76 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,08 (2H, d a, J = 11,7 Hz), 4,25-4,35 (1H, m), 4,37 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,83 (1H, c, J = 4,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, dd, J = 8,8,5,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (1H,s), 7,52 (1H, d, J = 3,1 Hz).
p.f.: 172-175ºC.
Masa: FAB+ 430 (M+H)^{+}.
Ejemplo 339 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidoindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidoindolina (32 mg) obtenida en el Ejemplo 115 en cloroformo (5 ml). A la solución resultante se le añadió dióxido de manganeso activado (160 mg). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, después se filtró a través de celite y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida y se cristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (23 mg) en forma de un sólido rojo pálido (rendimiento: 72%). ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,85-2,00 (4H, m), 2,02 (3H, s), 2,13-2,23 (2H, m), 2,55 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,08 (2H, d a, J = 11,7 Hz), 4,07-4,18 (1H, m), 6,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,27 (2H, dd, J = 9,0, 6,0 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1H, s), 9,85
(1H, s a).
p.f.: 195-196ºC.
Masa: FAB+ 380 (M+H)^{+}.
Ejemplo 340 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,2-dihidroxipropan-3-il)-carbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (0,17 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,09 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió 1-amino-2,3-propanodiol (0,40 g) disuelto en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se agitó durante 7,5 horas más. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,14 g).
El residuo resultante se disolvió en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,27 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, se añadió más dióxido de manganeso (0,13 g) seguido de agitación durante 3 horas. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloroformo/metanol) para dar un compuesto del título libre (0,07 g) en forma de sustancia amorfa parda pálida, que se transformó posteriormente en un oxalato de una forma convencional.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,07 (2H, d a), 2,18-2,27 (2H, m), 2,84-3,06 (7H, m), 3,17-3,28 (3H, m), 3,45-3,53 (3H, m), 3,53 (2H, s), 4,50-4,58 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, t a), 7,32-7,36 (2H, m), 7,41-7,46 (3H, m), 7,99 (1H, t, J = 5,4 Hz).
ESI-Masa; 454 (MH+).
Ejemplo 341 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(piridin-2-il)metilcarbamoilmetil-indol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetil-indolina (0,21 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió 2-aminometilpiridina (287 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas más. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,20 g).
El residuo resultante se disolvió en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,36 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, se le añadió más dióxido de manganeso (0,18 g) seguido de agitación durante 6 horas. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un compuesto del título libre (0,18 g) en forma de un aceite viscoso pardo pálido, que se transformó posteriormente en un oxalato de una forma convencional.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,09 (2H, d a), 2,25-2,34 (2H, m), 2,92-3,00 (4H, m), 3,09-3,17 (2H, m), 3,52 (2H, d a), 3,62 (2H, s), 4,37 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,54-4,64 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 (2H, t a), 7,22-7,25 (2H, m), 7,33-7,36 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (1H, s), 7,68-7,72 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,63 (1H, t, J = 5,8 Hz).
ESI-Masa; 471 (MH+).
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Ejemplo 342 Síntesis de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metilcarbamoilmetilindol (342-1) 1-[1-(2-Fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroximetilindolina
Se disolvió 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina (6,85 g) obtenida en el Ejemplo 348-3) en metanol (50 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) y la solución resultante se agitó con refrigeración en hielo. Después se añadió borohidruro sódico en porciones. Después de confirmar la desaparición del material de partida por cromatografía de capa fina, el disolvente se evaporó a presión reducida y al residuo se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (8,10 g) en forma de cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,72-1,84 (4H, m), 2,13-2,19 (2H, m), 2,60-2,64 (2H, m), 2,84-2,88 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,13 (2H, d a), 3,42 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,38-3,46 (1H, m), 4,59 (2H, s), 6,44 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,99-7,04 (2H, m), 7,04-7,08 (1H, m), 7,16-7,23 (2H, m).
(342-2) 1-[1-(2-Fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-clorometilindolina
A la 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroximetilindolina (7,49g) obtenida anteriormente se le añadió ácido clorhídrico conc. (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante una noche. Después, se neutralizó con una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico con refrigeración en hielo y después el valor de pH de la misma se ajustó a aproximadamente pH 10 con una solución acuosa al 10% de carbonato sódico seguido de extracción con acetato de etilo. Después se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se obtuvo el compuesto del título (8,10 g) en forma de cristales de color pardo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,72-1,85 (4H, m), 2,14-2,21 (2H, m), 2,60-2,65 (2H, m), 2,84-2,89 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,14 (2H, d a), 3,37-3,44 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,52 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 1,2, 7,4 Hz), 6,99-7,04 (2H, m), 7,05-7,09 (1H, m) 7,16-7,24 (2H, m).
(342-3) 1-[1-(2-Fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cianometilindolina
A la 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-clorometilindolina (6,51 g) obtenida anteriormente se le añadió dimetilsulfóxido (50 ml). Después de la disolución, se añadió cianuro sódico (0,94 g) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 2 horas. Después, a esto se le añadió agua enfriada con hielo seguido de extracción con acetato de etilo. Después, se lavó sucesivamente con una solución acuosa diluida de cloruro sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de acetato de etilo/n-hexano) para dar el compuesto del título (4,95 g) en forma de un aceite viscoso amarillo pálido. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,72-1,83 (4H, m), 2,14-2,21 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,84-2,88 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,13 (2H, d a), 3,35-3,44 (1H, m), 3,44 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,65 (2H, s), 6,30 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,99-7,04 (2H, m), 7,05-7,09 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m).
(342-4) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina
A la 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cianometilindolina (6,51 g) obtenida anteriormente se le añadieron agua (10 ml) y ácido sulfúrico conc. (10 ml). Después de la disolución, la mezcla resultante se calentó a reflujo. Después la solución de reacción se enfrió en hielo y se neutralizó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico y el valor del pH de la mezcla se ajustó a pH 6 con ácido clorhídrico 1 N. Después de extraer con cloroformo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se obtuvo el compuesto del título (0,93 g) en forma de un polvo verde pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,91-1,95 (2H, m), 2,52 (2H, s a), 2,80 (2H, s a), 2,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,13-3,17 (2H, m), 3,27-3,31 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,54-3,73 (3H, m), 3,55 (2H, s), 6,39 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,97-7,13 (3H, m), 7,25-7,35 (2H, m).
ESI-Masa; 383 (MH+).
(342-5) 1-[1-(2-Fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metilcarbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetil-indolina (0,16 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,08 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió una solución 2 N (1,02 ml) de metilamina en tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar cristales de color pardo pálido (0,09 g).
Los cristales obtenidos se disolvieron en cloroformo (20 ml) y a esto se le añadió dióxido de manganeso (0,20 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, se añadió más dióxido de manganeso (0,20 g) seguido de agitación durante 7 horas. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en cloroformo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,06 g) en forma de un polvo pardo pálido.
p.f.: 136,5-137,4ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,08-2,13 (4H, m), 2,28-2,35 (2H, m), 2,67-2,71 (2H, m), 2,73 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,88-2,92 (2H, m), 3,20 (2H, d a), 3,72 (2H, s), 4,21-4,28 (1H, m), 5,40 (1H, s a), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 1,2,8,0 Hz), 7,01-7,06 (1H, m), 7,06-7,10 (1H, m), 7,18-7,24 (4H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 394 (MH+).
Ejemplo 343 Síntesis de oxalato de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-acetilpiperidin-4-il)metilcarbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (0,20 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,10 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió 1-acetil-4-aminometil-piperidina (0,25 g) disuelta en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante una noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,20 g).
El residuo resultante se disolvió en cloroformo (30 ml) y a esto se le añadió dióxido de manganeso (0,33 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, se añadió más dióxido de manganeso (0,17 g) seguido de agitación durante 6 horas. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,26 g) en forma de una sustancia amorfa amarilla pálida.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 0,94-1,09 (2H, m), 1,55-1,83 (3H, m), 2,04 (3H, s), 2,08-2,13 (4H, m), 2,25-2,31 (2H, m), 2,46 (1H, dt, J = 2,4, 12,8 Hz), 2,64-2,68 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 2,92-3,03 (2H, m), 3,11-3,20 (3H, m), 3,72 (2H, s), 3,75 (1H, d a), 4,20-4,28 (1H, m), 4,55 (1H, d a), 5,55 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,95-7,01 (3H, m), 7,17-7,20 (2H, m), 7,26-7,27 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 519 (MH+).
Ejemplo 344 Síntesis de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-etilcarbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (0,16 g) obtenida en el Ejemplo 342-4) en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,08 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió una solución 2 N (1,06 ml) de etilamina en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó adicionalmente durante 2 horas. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar cristales de color pardo pálido (0,11 g).
Estos cristales se disolvieron en cloroformo (20 ml) y a esto se le añadió dióxido de manganeso (0,23 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, se añadió más dióxido de manganeso (0,23 g) seguido de agitación durante 7 horas. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en cloroformo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,07 g) en forma de un polvo pardo pálido.
p.f.: 147,0-148,6ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,08-2,13 (4H, m), 2,28- 2,35 (2H, m), 2,67-2,71 (2H, m), 2,88-2,92 (2H, m), 3,19-3,26 (4H, m), 3,70 (2H, s), 4,21-4,29 (1H, m), 5,40 (1H, t a), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 1,6,8,0 Hz), 7,01-7,06 (1H, m), 7,06-7,10 (1H, m), 7,18-7,27 (4H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 408 (MH+).
Ejemplo 345 Síntesis de oxalato de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-etilpiperidin-4-il)metilcarbamoilmetilindol (345-1) 1-Acetil-4-aminometilpiperidina
Se añadió benceno (70 ml) a 4-aminometilpiperidina (10,00 g) seguido de disolución. Después, se añadió benzaldehído (9,30 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas con el uso de un condensador de reflujo Dean-Stark. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadió benceno (70 ml) seguido de disolución. Después, se añadió trietilamina (67 ml) y anhídrido acético (9,1 ml) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se evaporó a presión reducida.
Se disolvió hidrogenosulfato sódico monohidrato (13,3 g) en agua (80 ml) y a esto se le añadió el residuo resultante. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después la solución de reacción se lavó con éter. La fase acuosa se enfrió en hielo y el valor de pH de la misma se ajustó a pH 11 con una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico seguido de extracción con cloroformo con desplazamiento salino. Después el extracto se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (12,81 g) en forma de un aceite pardo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,04-1,19 (2H, m), 1,50-1,57 (1H, m), 1,74-1,84 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,54 (1H, dt, J = 2,8, 12,8 Hz), 2,62 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,04 (1H, dt, J = 2,8, 12,8 Hz), 3,80-3,86 (1H, m), 4,61-4,67 (1H, m).
(345-2) 1-Etil-4-aminometilpiperidina
Se suspendió hidruro de litio y aluminio (1,06 g) en tetrahidrofurano (70 ml) y la suspensión resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno con refrigeración en hielo. Después, se añadió 1-acetil-4-aminometilpiperidina (4,14 g) disuelta en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó a reflujo durante una noche. Después la mezcla de reacción se enfrió con una mezcla de hielo y se añadieron sucesivamente agua (1,06 ml), una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico (1,06 ml) y más agua (3,18 ml). Después de agitar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y los materiales insolubles se retiraron por filtración. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título (3,15 g) en forma de un aceite pardo pálido.
(345-3) Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-etilpiperidin-4-il)metilcarbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (0,29 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,15 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió 1-etil-4-aminometilpiperidina (0,32 g) disuelta en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas más. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso pardo pálido (0,30 g).
El residuo obtenido se disolvió en cloroformo (30 ml) y a esto se le añadió dióxido de manganeso (0,51 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, se añadió más dióxido de manganeso (0,51 g) seguido de agitación durante 13,5 horas. Después de añadir más dióxido de manganeso (0,51 g), la mezcla resultante se agitó durante una noche. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema cloroformo/metanol) para dar un compuesto del título libre (0,26 g) en forma de un aceite viscoso pardo, que se transformó posteriormente en un oxalato de una forma convencional.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,12 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,27-1,35 (2H, m), 1,54-1,64 (1H, m), 1,73 (2H, d a), 1,92-2,08 (4H, m), 2,30 (2H, t a), 2,55 (2H, t a), 2,62-2,66 (2H, m), 2,78-2,86 (4H, m), 2,97 (2H, t a), 3,14 (2H, d a), 3,23 (2H, d a), 3,50 (2H, s), 4,26-4,34 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,12 (2H, t a), 7,28-7,32 (2H, m), 7,41-7,45 (2H, m), 8,09 (1H, t, J = 5,8 Hz).
ESI-Masa; 505 (MH+).
Ejemplo 346 Síntesis de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-hidroxietil)carbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (0,20 g) obtenida en el Ejemplo 342-4) en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,10 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió etanolamina (161 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar cristales de color pardo pálido (0,14 g).
Estos cristales se disolvieron en cloroformo (30 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,28 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,07 g) en forma de un polvo gris pálido.
p.f.: 127,7-128,6ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,08-2,21 (4H, m), 2,31 (2H, t a), 2,68-2,71 (2H, m), 2,88-2,92 (2H, m), 3,21 (2H, d a), 3,37 (2H, dt, J = 4,8, 4,8 Hz), 3,67 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,74 (2H, s), 4,20-4,27 (1H, m), 5,90 (1H, s a), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96-7,10 (3H, m), 7,18-7,26 (3H, m), 7,32 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 424 (MH+).
Ejemplo 347 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,3-dioxolan-2-4-etil)carbamoilmetilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 342-4) en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución resultante se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, a esto se le añadió 2-aminometil-1,3-dioxolano (0,12 g) disuelto en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar cristales de color pardo pálido (0,20 g).
Estos cristales se disolvieron en cloroformo (20 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,38 g). Después de agitar la mezcla resultante a 50ºC durante una noche, se añadió más dióxido de manganeso (0,38 g) y la mezcla se agitó durante 10,5 horas. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en cloroformo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,15 g) en forma de agujas incoloras.
p.f.: 173,8-174,6ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,05-2,12 (4H, m), 2,25-2,31 (2H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 3,18 (2H, d a), 2,43 (2H, dd, J = 3,6, 6,0 Hz), 3,73 (2H, s), 3,75-3,79 (4H, m), 4,21-4,29 (1H,m), 4,90 (1H, t, J = 3,6 Hz), 5,67 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96-7,01 (3H, m), 7,17-7,20 (2H, m), 7,25-7,28 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 466 (MH+).
Ejemplo 348 Síntesis de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol (348-1) 1-(2-Fluorofenetil)piperidin-4-ona
Una solución acuosa (400 ml) de yoduro de N,N-dimetil-4-oxopiperidinio (49,6 g) se añadió gota a gota a reflujo a una solución de 2-fluorofenetilamina (25 g) y carbonato potásico (56,6 g) en agua (400 ml) y etanol (800 ml). Después de completar la adición, la solución de reacción se calentó adicionalmente a reflujo durante 45 minutos. Después el etanol se evaporó a presión reducida y el residuo se extrajo con cloroformo. La capa de cloroformo se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo con cloroformo (1:1) y se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (31,2 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 80,2%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,46-2,55 (4H, m), 2,71-2,80 (2H, m), 2,80-2,93 (6H, m), 6,98-7,10 (2H, m), 7,16-7,25 (2H, m).
(348-2) 1-[1-(2-Fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina
Se añadió borohidruro sódico triacetoxilado (15,0 g) con refrigeración en hielo a una mezcla líquida de 6-bromoindolina (9,0 g), 1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-ona (11,0 g) y ácido acético (12,5 ml) en 1,2-dicloroetano (140 ml). Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y después se añadió una solución acuosa 8 N (70 ml) de hidróxido sódico. La capa orgánica se separó, se extrajo con ácido clorhídrico 5 N (100 ml) y después se basificó con una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico. Después se extrajo con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó y se retiró por destilación a presión reducida para dar el compuesto del título (12,2 g) en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento:
66,6%).
^{1}H-RMN(400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,52-1,66 (4H, m), 2,10 (2H,dt, J = 7,6, 2,8 Hz), 2,48-2,53 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,83 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,96-3,03 (2H, d a), 3,37 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,34-3,43 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 7,6,1,2 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,16 (2H, m), 7,21-7,28 (1H, m), 7,33 (1H, dt, J = 7,6,1,2 Hz).
ESI-Masa; 404 (MH+).
(348-3) 1-[1-(2-Fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina
Una solución 1,6 M (24 ml) de n-(butillitio) en hexano se añadió gota a gota a -78ºC durante 10 minutos a una solución de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (12 g) obtenida en el Ejemplo 348-2) en tetrahidrofurano (200 ml). Después de 10 minutos, se añadió dimetilformamida (3,5 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después se añadió una solución acuosa saturada (100 ml) de cloruro amónico y acetato de etilo (200 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El material resultante obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/etanol) para dar el compuesto del título (9,6 g) en forma de un polvo amarillo (rendimiento: 91,5%).
p.f.: 86-87ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,56-1,71 (4H, m), 2,07-2,16 (2H, m), 2,48-2,56 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,94-3,06 (4H, m), 3,39-3,50 (3H, m), 6,82 (1H, s), 7,10-7,17 (3H, m) 7,20-7,29 (2H, m), 7,31-7,37 (1H, m), 9,83 (1H, s).
ESI-Masa; 353 (MH+).
(348-4) 1-[1-(2-fluorofenetil]piperidin-4-il]-6-formilindol
Una suspensión de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina (2,50 g) obtenida en el Ejemplo 348-3) y dióxido de manganeso activado (5,0 g) en cloroformo (100 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas con agitación enérgica. Además, a la mezcla de reacción se le añadió dióxido de manganeso activado (5,0 g x 1,2,5 g x 2) a intervalos de 1 hora y la mezcla resultante se hizo reaccionar durante 2 horas más. La solución de reacción se filtró a través de celite y el residuo se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,94 g) en forma de un polvo amarillo (rendimiento: 78,0%).
p.f.: 128-1291ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,09-2,42 (6H, m), 2,67-2,75 (2H,m), 2,83-2,91 (2H, m), 3,19-3,28 (2H, d a), 4,35-4,45 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95-7,05 (2H, m), 7,16- 7,23 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (1H, s), 10,07 (1H, s).
Masa; 351 (MH+).
(348-5) 1-[1-(2-Fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol
Una mezcla de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindol (1,94 g) obtenido en el Ejemplo 348-4), hidrocloruro de hidroxilamina (0,5 g) y acetato sódico anhidro (0,55 g) en metanol (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y una solución acuosa 1 N (30 ml) de hidróxido sódico. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxiiminometilindol (1,96 g) en forma de un polvo de color marfil (rendimiento: 96,8%).
Una solución de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxiiminometilindol (1,95 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente con refrigeración en hielo y agitación a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,4 g) en tetrahidrofurano (100 ml). Después, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Con refrigeración con agua enfriada con hielo, a la mezcla de reacción se le añadieron cuidadosamente gota a gota agua (1 ml), una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico (3 ml) y más agua (1 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente de formar enérgica. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,92 g) en forma de cera parda (rendimiento: 49,1%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,80-2,04 (4H, m), 2,22-2,30 (2H, m), 2,56-2,62 (2H, m), 2,79-2,85 (2H, m), 3,06-3,13 (2H, m), 3,80 (2H, s), 4,27-4,38 (1H, m), 6,38 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,97 (1H, d a), 7,12-7,18 (2H, m), 7,23-7,29 (1H, m), 7,34-7,39 (1H, m), 7,41-7,45 (2H, m), 7,47 (1H, s a).
Ejemplo 349 Síntesis de 1-[1-(4-clorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol
Se trataron 1-[1-(4-clorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina (120 mg) obtenida en el Ejemplo 98, dióxido de manganeso activado (480 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (95 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 80%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,03 (3H, s), 2,04-2,16 (4H, m), 2,24-2,40 (2H, m), 2,64-2,76 (2H, m), 2,81-2,95 (2H, m), 3,12-3,29 (2H, m), 4,23-4,33 (1H, m), 4,55 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,79 (1H, s a), 6,51 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 148-149ºC.
Masa: FAB+ 410 (M+H).
Ejemplo 350 Síntesis de 1-[1-(3-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol
Se trataron 1-[1-(3-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina (130 mg) obtenida en el Ejemplo 135, dióxido de manganeso activado (520 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (110 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 85%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,03 (3H, s), 2,04-2,16 (4H, m), 2,24-2,40 (2H, m), 2,60-2,78 (2H, m), 2,80-2,99 (2H, m), 3,11-3,33 (2H, m), 4,22-4,33 (1H, m), 4,55 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,78 (1H, s a), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,89-6,98 (2H, m), 7,00-7,11 (2H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 7,36 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 134-135ºC.
Masa: FAB+ 394 (M+H).
Ejemplo 351 Síntesis de 1-[1-(4-metoxifenetil)-piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol
Se trataron 1-[1-(4-metoxifenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina (110 mg) obtenida en el Ejemplo 97, dióxido de manganeso activado (440 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (90 mg) en forma de prismas de color amarillo pálido (rendimiento: 82%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,03 (3H, s), 2,05-2,15 (4H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,63-2,76 (2H, m), 2,79-2,90 (2H, m), 3,17-3,30 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,22-4,31 (1H, m), 4,52 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,73 (1H, s a), 6,51 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,36 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 101-102ºC.
Masa: FAB+ 406 (M+H).
Ejemplo 352 Síntesis de 1-[1-(2-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol
Se trataron 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina (110 mg) obtenida en el Ejemplo 134, dióxido de manganeso activado (440 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (90 mg) en forma de agujas de color amarillo pálido (rendimiento: 82%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,03 (3H, s), 2,05-2,16 (4H, m), 2,31-2,43 (2H, m), 2,69-2,82 (2H, m), 2,86-2,99 (2H, m), 3,17-3,31 (2H, m), 4,23-4,35 (1H, m), 4,55 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,75 (1H, s a), 6,51 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,99-7,13 (3H, m), 7,15-7,27 (3H, m), 7,37 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 101-102ºC.
Masa: FAB+ 394 (M+H).
Ejemplo 353 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2,4-imidazolidinadion-3-il)metilindol
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2,4-imidazolidinadion-3-il)metilindolina (110 mg) obtenida en el Ejemplo 207, dióxido de manganeso activado (550 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (80 mg) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 74%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,05-2,13 (4H, m), 2,26-2,36 (2H, m), 2,63-2,70 (2H, m), 2,80-2,87 (2H, m), 3,14-3,20 (2H, m), 3,93 (2H, s), 4,21-4,33 (1H, m), 4,79 (2H, s), 5,83 (1H, s a), 6,49 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96-7,03 (2H, m), 7,15-7,22 (3H, m), 7,25 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,48 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 156-157ºC.
Masa: FAB+ 435 (M+H).
Ejemplo 354 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-isobutirilaminometilindol
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-isobutirilaminometilindolina (110 mg) obtenida en el Ejemplo 158, dióxido de manganeso activado (550 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (95 mg) en forma de agujas blancas (rendimiento: 87%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,19 (6H, d, J = 7,6 Hz), 2,06-2,15 (4H, m), 2,26- 2,43 (2H, m), 2,38 (1H, septuplete, J = 7,6 Hz), 2,65-2,75 (2H, m), 2,81-2,91 (2H, m), 3,18-3,27 (2H, m), 4,22-4,31 (1H, m), 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,75 (1H, s a), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96-7,05 (3H, m), 7,16-7,22 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,33 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 97-98ºC.
Masa: FAB+ 422 (M+H).
Ejemplo 355 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-imidazolidonil)-metilindol
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-imidazolidonil)metilindolina (80 mg) obtenida en el Ejemplo 206, dióxido de manganeso activado (400 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (32 mg) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 48%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,04-2,18 (4H, m), 2,28-2,42 (2H, m), 2,65-2,78 (2H, m), 2,81-2,96 (2H, m), 3,12-3,41 (6H, m), 4,25-4,36 (2H, m), 4,49 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,00-7,09 (2H, m), 7,17-7,23 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,33 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 130-131ºC.
Masa: FAB+ 421 (M+H).
Ejemplo 356 Síntesis de 1-{1-[4-(4-fluorofenil)butil]-piperidin-4-il}-6-acetamidometilindol
Se trataron 1-{1-[4-(4-fluorofenil)butil)piperidin-4-il)-6-acetamidometilindolina (110 mg) obtenida en el Ejemplo 227, dióxido de manganeso activado (550 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (56 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 51%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,62-1,72 (4H, m), 2,04 (3Hs), 2,05-2,17 (4H, m), 2,24-2,39 (2H, m), 2,60-2,79 (2H, m), 2,81-2,92 (2H, m), 3,10-3,22 (2H, m), 4,23-4,35 (1H, m), 4,55 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,83 (1H, s a), 6,50 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95-7,01 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,12-7,17 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,26 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 59-60ºC.
Masa: FAB+ 422 (M+H).
Ejemplo 357 Síntesis de 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol
Se trataron 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina (100 mg) obtenida en el Ejemplo 224, dióxido de manganeso activado (500 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (83 mg) en forma de un aceite. Este aceite se cristalizó posteriormente en acetato de etilo usando ácido oxálico (15 mg) para dar el oxalato (46 mg) del compuesto del título en forma de primas de color amarillo pálido (rendimiento: 42%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,00-2,28 (4H, m), 2,05 (3H, s), 2,81-3,16 (6H, m), 3,44-3,54 (2H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,52-4,63 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,99-7,16 (3H, m), 7,32-7,40 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,51-7,58 (2H, m), 8,23 (1H, t, J = 5,2 Hz).
p.f.: 103-106ºC.
Masa: FAB+ 412 (M+H).
Ejemplo 358 Síntesis de 1-[1-(2,4-difluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-pirrolidon-1-il)metilindol
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-pirrolidon-1-il)metilindolina (80 mg) obtenida en el Ejemplo 202, dióxido de manganeso activado (400 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (69 mg) en forma de un aceite. Este aceite se cristalizó posteriormente en acetato de etilo usando ácido oxálico (13 mg) para dar el oxalato (54 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 61%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,83-1,92 (2H, m), 2,05-2,25 (4H, m), 2,27 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,89-3,24 (6H, m), 3,20 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,46-3,56 (2H, m), 4,44 (2H, s), 4,54-4,66 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,13-7,19 (2H, m), 7,30-7,36 (2H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 179-180ºC.
Masa: FAB+ 420 (M+H).
Ejemplo 359 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N-metilacetamidometil-indol
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N-metilacetamidometilindolina (140 mg) obtenida en el Ejemplo 163, dióxido de manganeso activado (700 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (120 mg) en forma de un aceite. Este aceite se cristalizó posteriormente en acetato de etilo usando ácido oxálico (24 mg) para dar el oxalato (90 mg) del compuesto del título en forma de un polvo rojo pálido (rendimiento: 58%). ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,05 (1,5H, s), 2,10 (1,5H, s), 2,05-2,26 (4H, m), 2,78 (1,5H, s), 2,87 (1,5H, s), 2,90-3,04 (4H, m), 3,09-3,18 (2H, m), 3,46-3,56 (2H, m), 4,52-4,66 (3H, m), 6,44 (0,5H, d, J = 2,8 Hz), 6,47 (0,5H, d, J = 2,8 Hz), 6,86-6,92 (1H, m), 7,13-7,20 (2H, m), 7,30-7,46 (4H, m), 7,48 (0,5H, d, J = 8,0 Hz), 7,53 (0,5H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 148-149ºC.
Masa: FAB+ 408 (M+H).
Ejemplo 360 Síntesis de 1-{1-[3-(4-fluorofenil)propil]-piperidin-4-il}-6-acetamido-metilindol
Se trataron 1-{1-[3-(4-fluorofenil)propil]piperidin-4-il}-6-acetamidometilindolina (110 mg) obtenida en el Ejemplo 226, dióxido de manganeso activado (550 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (113 mg) en forma de un aceite. Este aceite se cristalizó en éter dietílico con el uso de ácido oxálico (25 mg) para dar el oxalato (90 mg) del compuesto del título en forma de sustancia amorfa de color rojo pálido (rendimiento: 67%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,84 (3H, s), 1,87-1,97 (2H, m), 2,01-2,09 (2H, m), 2,14-2,26 (2H, m), 2,60-2,67 (2H, m), 2,86-2,99 (4H, m), 3,41-3,50 (2H, m), 4,32 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,53-4,61 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,08-7,15 (2H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,40 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,30 (1H, t, J = 5,6 Hz).
Masa; FAB+ 408 (M+H).
Ejemplo 361 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N-metilaminometilindol
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindol (400 mg) obtenido en el Ejemplo 130, hidrocloruro de metilamina (150 mg), triacetoxiborohidruro sódico (480 mg), ácido acético (300 mg) y dicloroetano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en una columna Chromatorex sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (140 mg) en forma de un aceite. Este aceite se cristalizó en acetato de etilo usando ácido oxálico (34 mg) para dar el oxalato (140 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 27%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,88-2,05 (4H, m), 2,16-2,25 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,53-2,60 (2H, m), 2,73-2,78 (2H, m), 3,04-3,12 (2H, m), 3,96 (2H, s), 4,20 (1H, s a), 4,24-4,34 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06-7,13 (2H, m), 7,25-7,30 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, s).
p.f.: 195-196ºC.
Masa: FAB+ 366 (M+H).
Ejemplo 362 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(n-butiril)aminometilindol
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol (200 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3), anhídrido n-butírico (158 mg) y piridina (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después, a la mezcla de reacción líquida se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (170 mg) en forma de un aceite. Este aceite se cristalizó en acetato de etilo usando ácido oxálico (36 mg) para dar el oxalato (170 mg) del compuesto del título en forma de sustancia amorfa blanca (rendimiento: 58%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 0,85 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 (2H, c, J = 7,2 Hz), 1,98-2,18 (6H, m), 2,69-3,02 (6H, m), 3,35-3,44 (2H, m), 4,34 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,41-4,53 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10-7,18 (2H, m), 7,27-7,35 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,26 (1H, t, J = 6,0 Hz).
Masa: FAB+ 422 (M+H).
Ejemplo 363 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-ciclopropano-carboxamidometilindol
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-ciclopropanocarboxamidometilindolina (90 mg) obtenida en el Ejemplo 159, dióxido de manganeso activado (450 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (60 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 73%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 0,72-0,79 (2H, m), 0,99-1,04 (2H, m), 1,31-1,42 (1H, m), 2,05-2,17 (4H, m), 2,22-2,35 (2H, m), 2,63-2,75 (2H, m), 2,82-2,93 (2H, m), 3,12-3,25 (2H, m), 4,23-4,34 (1H, m), 4,58 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,89 (1H, s a), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97-7,03 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17-7,23 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,36 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 116-117ºC.
Masa: FAB+ 420 (M+H).
Ejemplo 364 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxiacetamidometil-indol
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3), cloruro de acetoxiacetilo (64 mg), piridina (3 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se agitó con refrigeración en hielo durante 30 minutos. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una mezcla de agua enfriada con hielo y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron metanol (10 ml) y carbonato potásico (100 mg) seguido de agitación durante 30 minutos. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron agua enfriada con hielo y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/etanol) para dar el compuesto del título (140 mg) en forma de escamas blancas (rendimiento: 80%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,87-1,99 (4H, m), 2,19-2,25 (2H, m), 2,52-2,59 (2H, m), 2,72-2,78 (2H, m), 3,03-3,11 (2H, m), 3,82 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,23-4,33 (1H, m), 4,37 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,48 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,38 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06-7,13 (2H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,46 (1H, s), 8,14 (1H, t, J = 6,0 Hz).
p.f.: 76-78ºC.
Masa: FAB+ 410 (M+H).
Ejemplo 365 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-difluoroacetamidometil-indol
Con refrigeración en hielo, se añadió N,N'-carbonildiimidazol (160 mg) a una solución de ácido difluoroacético (96 mg) en dimetilformamida (5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3) en dimetilformamida (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (120 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 65%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,05-2,15 (4H, m), 2,24-2,35 (2H, m), 2,63-2,70 (2H, m), 2,79-2,86 (2H, m), 3,14-3,22 (2H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,95 (1H, t, J = 54,2 Hz), 6,52 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,61 (1H, s a), 6,96-7,02 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,15-7,21 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,33 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 79-80ºC.
Masa: FAB+ 430 (M+H).
Ejemplo 366 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-fluoroacetamidometilindol
Con refrigeración en hielo, se añadió clorocarbonato de etilo (96 \mul) a una suspensión de fluoroacetato sódico (100 mg) en dimetilformamida (5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Después, se añadió una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3) en dimetilformamida (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (100 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 57%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,08-2,16 (4H, m), 2,26-2,35 (2H, m), 2,64-2,71 (2H, m), 2,81-2,88 (2H, m), 3,16-3,24 (2H, m), 4,21-4,31 (1H, m), 4,63 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,85 (2H, d, J = 47,6 Hz), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,60 (1H, s a), 6,96-7,02 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,34 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 106-108ºC.
Masa: FAB+ 412 (M+H).
Ejemplo 367 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-cloropropipilamino)-metilindol
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3), cloruro de 3-cloropropionilo (70 mg) y piridina (5 ml) se agitó durante 2 horas con refrigeración con hielo. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (30 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 16%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,04-2,15 (4H, m), 2,22-2,32 (2H, m), 2,62-2,69 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80-2,87 (2H, m), 3,13-3,22 (2H, m), 3,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,20-4,30 (1H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,99 (1H, s a), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,16-7,21 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,35 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 121-122ºC.
Masa: FAB+ 442 (M+H).
Ejemplo 368 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-imidazocarbonilamino-metilindol
A una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3) en dimetilformamida (5 ml) se le añadió N,N'-carbonildiimidazol (160 mg) con refrigeración con hielo y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una mezcla de agua enfriada con hielo y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/etanol) para dar el compuesto del título (140 mg) en forma de un aceite. Este aceite se cristalizó posteriormente en acetato de etilo usando ácido oxálico (28 mg) para dar el oxalato (150 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 65%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,99-2,23 (4H, m), 2,69-2,81 (2H, m), 2,84-3,02 (4H, m), 3,33-3,43 (2H, m), 4,47-4,57 (1H, m), 4,54 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,44 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,01 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10-7,18 (2H, m), 7,27-7,35 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,27 (1H, s), 9,08 (1H, t, J = 5,6 Hz).
p.f.: 156-157ºC.
Masa: FAB+ 446 (M+H).
Ejemplo 369 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-hidroxipropionilamino)metilindol
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3), \beta-propiolactona (30 mg) y tolueno (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/etanol) para dar el compuesto del título (150 mg) en forma de un aceite. Este aceite se cristalizó posteriormente en acetato de etilo usando ácido oxálico (32 mg) para dar el oxalato (100 mg) del compuesto del título en forma de sustancia amorfa de color amarillo pálido (rendimiento: 45%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,03-2,25 (4H, m), 2,29 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,91-2,98 (4H, m), 3,05-3,16 (2H, m), 3,44-3,54 (2H, m), 3,64 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,35 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,50-4,60 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,12-7,20 (2H, m), 7,29-7,36 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,43 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,28 (1H, t, J = 6,0 Hz).
Masa; FAB+ 424 (M+H).
Ejemplo 370 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-3-formil-6-acetamidometilindol
A una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol (0,22 g) obtenido en el Ejemplo 285 en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadió oxicloruro de fósforo (0,1 g) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos y después se hizo reaccionar a 70ºC durante 2 horas. Después de añadir una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (20 ml), la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se filtró a través de gel de sílice (15 g) y se lavó con acetato de etilo/metanol. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (0,16 g) en forma de sustancia amorfa de color amarillo pálido (rendimiento: 67,9%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,04 (3H, s), 2,14-2,37 (4H, m), 2,37-2,49 (2H, m), 2,73-2,82 (2H, m), 2,87-2,95 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 4,28-4,38 (1H, m), 4,55 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,00-6,12 (1H, m), 6,97-7,04 (2H, m), 7,17-7,24 (3H, m), 7,44 (1H, s a), 7,84 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,97 (1H, s).
ESI-Masa; 422 (MH+).
Ejemplo 371 Síntesis de 1-11-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-3-hidroxiimino-6-acetamidometilindol
Una mezcla líquida de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-3-formil-6-acetamidometilindol (0,09 g) obtenido en el Ejemplo 370, hidrocloruro de hidroxilamina (0,02 g) y acetato sódico anhidro (0,03 g) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución acuosa 1 N (10 ml) de hidróxido sódico. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Después el residuo se cristalizó en éter/hexano, se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó para dar el compuesto del título (0,08 g) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 88,5%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,87 (3H, s), 1,91-2,03 (4H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,56-2,62 (2H, m), 2,74-2,80 (2H, m), 3,06-3,3 (2H, m), 4,33-4,38 (1H, m), 7,03-7,15 (3H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (0,5H, d, J = 8,0 Hz), 7,91 (0,5H, d, J = 8,0 Hz), 8,20 (0,5H, s), 8,26 (0,5H, s), 8,30-8,35 (1H, m), 10,54 (0,5H, s), 11,27 (0,5H, s).
Ejemplo 372 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-3-hidroximetil-6-acetamidometilindol
Se añadió borohidruro sódico (0,01 g) a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-3-formil-6-acetamidometilindol (0,04 g) obtenido en el Ejemplo 370 en metanol (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, la solución de reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo (40 ml) y agua (10 ml). La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Después el residuo se trató con éter/hexano para dar el compuesto del título (0,03 g) en forma de sustancia amorfa de color amarillo pálido (rendimiento: 74,6%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,86 (3H, s), 1,87-2,00 (4H, m), 2,18-2,27 (2H, m), 2,54-2,61 (2H, m), 3,05-3,12 (2H, m), 4,22-4,32 (1H, m), 4,33 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,76 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,0,1,2 Hz), 7,08-7,15 (2H, m), 7,25-7,33 (2H, m), 7,36 (1H, d a), 8,26-8,32 (1H, m).
Ejemplo 373 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-cloroacetamidometilindol
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3), cloruro de cloroacetilo (60 mg), trietilamina (50 mg) y acetonitrilo (5 ml) se agitó con refrigeración en hielo durante 2 horas. Después, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (90 mg) en forma de agujas blancas (rendimiento: 49%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,06-2,13 (4H, m), 2,24-2,33 (2H, m), 2,63-2,69 (2H, m), 2,80-2,86 (2H, m), 3,14-3,22 (2H, m), 4,09 (2H, s), 4,20-4,30 (1H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,89 (1H, s a), 6,90-7,02 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,33 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 143-144ºC.
Masa: FAB+ 428 (M+H).
Ejemplo 374 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoacetamido-metilindol
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol (370 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3), cloruro de bromoacetilo (220 mg), trietilamina (140 mg) y acetonitrilo (10 ml) como en el Ejemplo 373 para dar el compuesto del título (320 mg) en forma de un aceite (rendimiento: 65%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,05-2,13 (4H, m), 2,25-2,33 (2H, m), 2,62-2,70 (2H, m), 2,79-2,85 (2H, m), 3,15-3,24 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,19-4,29 (1H, m), 4,58 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,90 (1H, s a), 6,92-7,04 (3H, m), 7,15-7,21 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,34 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 375 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(N,N-dimetilamino-acetamido)metilindol
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoacetamidometilindol (170 mg) obtenido en el Ejemplo 374, una solución 2 M (2,2 ml) de dimetilamina en tetrahidrofurano y dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, a la solución de reacción se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna Chromatorex sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (35 mg) en forma de un aceite.
Este aceite se cristalizó en acetato de etilo usando ácido oxálico (7 mg) para dar el oxalato (18 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 9,4%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,96-2,16 (4H, m), 2,39-2,44 (2H, m), 2,60 (6H, s), 2,82-2,94 (4H, m), 3,30-3,71 (4H, m), 4,41 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,42-4,52 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10-7,19 (2H, m), 7,27-7,34 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,53 (1H, t, J = 5,6 Hz).
p.f.: 112-113ºC.
Masa: FAB+ 437 (M+H).
Ejemplo 376 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(piperidin-1-il)acetamido]metilindol
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoacetamidometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 374, piperidina (187 mg) y dimetilformamida (5 ml) como en el Ejemplo 375 para dar el oxalato (20 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 11%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,40-1,50 (2H, m), 1,60-1,71 (4H, m), 2,00-2,08 (2H, m), 2,12-2,26 (2H, m), 2,37-2,52 (2H, m), 2,70-3,10 (8H, m), 3,39-3,49 (2H, m), 3,52-3,63 (2H, m), 4,42 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,45-4,58 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10-7,19 (2H, m), 7,26-7,34 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,47 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,76 (1H, t, J = 6,0 Hz).
p.f.: 113-114ºC.
Masa: FAB+ 477 (M+H).
Ejemplo 377 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-bromopropionil-amino)metilindol
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol (370 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3), cloruro de 3-bromopropionilo (240 mg), trietilamina (140 mg) y acetonitrilo (10 ml) como en el Ejemplo 373 para dar el compuesto del título (290 mg) en forma de un aceite (rendimiento: 57%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,02-2,10 (2H, m), 2,14-2,26 (2H, m), 2,29-2,40 (2H, m), 2,68-2,76 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,85-2,92 (2H, m), 3,18-3,26 (2H, m), 3,70 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,20-4,30 (1H, m), 4,62 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,15 (1H, s a), 6,50 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96-7,04 (3H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,37 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 378 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-N,N-dimetilaminopropionil)aminometilindol
Una mezcla de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-bromopropionilamino)metilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 377, una solución 2 M (5,0 ml) de dimetilamina en tetrahidrofurano y tolueno (5 ml) se calentó a una temperatura de 80 a 90ºC durante 1,5 días. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en una columna Chromatorex sobre gel de sílice-NH (sistema de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (140 mg) en forma de un aceite. Este aceite se cristalizó en acetato de etilo usando ácido oxálico (28 mg) para dar el oxalato (110 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 66%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,90-1,99 (2H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 2,38-2,45 (2H, m), 2,55 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,61 (6H, s), 2,70-2,76 (2H, m), 2,78-2,85 (2H, m), 3,11 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,16-3,24 (2H, m), 4,37 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,38-4,42 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,08-7,14 (2H, m), 7,25-7,32 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,58 (1H, t, J = 5,6 Hz).
p.f.: 104-105ºC.
Masa: FAB+ 451 (M+H).
Ejemplo 379 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[3-(piperidin-1-il)-propionilamino]metilindol
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-(3-bromopropionilamino)metilindol (140 mg) obtenido en el Ejemplo 377, piperidina (85 mg) y tolueno (5 ml) como en el Ejemplo 378 para dar el oxalato (80 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 44%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,39-1,49 (2H, m), 1,57-1,66 (4H, m), 1,90-2,11 (4H, m), 2,35-2,60 (4H, m), 2,71-3,01 (8H, m), 3,06-3,14 (2H, m), 3,18-3,25 (2H, m), 4,36 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,37-4,45 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06-7,14 (2H, m), 7,23-7,31 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,56 (1H, t, J = 4,8 Hz).
p.f.: 108-109ºC.
Masa: FAB+ 491 (M+H).
Ejemplo 380 Síntesis de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-propionilaminometilindol
Se trataron 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 348, cloruro de propionilo (43 mg), trietilamina (47 mg) y acetonitrilo (5 ml) como en el Ejemplo 373 para dar el compuesto del título (105 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 60%).
^{1}H-RMN (400 MHz ,CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,00-2,16 (4H, m), 2,25 (2H, c, J = 7,6 Hz), 2,26-2,50 (2H, m), 2,61-2,82 (2H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,20-3,34 (2H, m), 4,19-4,33 (1H, m), 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,75 (1H, s a), 6,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,06-7,13 (3H, m), 7,15-7,29 (3H, m), 7,36 (1H, s), 7,59 (1H, d, J =
8,4 Hz).
p.f.: 118-119ºC.
Masa: FAB+ 408 (M+H).
Ejemplo 381 Síntesis de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-fluoroacetamidometilindol
Se trataron 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 348, fluoroacetato sódico (100 mg), clorocarbonato de etilo (96 \mul) y dimetilformamida (10 ml) como en el Ejemplo 373 para dar el oxalato (100 mg) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 46%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 2,05-2,12 (2H, m), 2,15-2,28 (2H, m), 2,93-3,05 (4H, m), 3,09-3,17 (2H, m), 3,49-3,58 (2H, m), 4,41 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,52-4,63 (1H, m), 4,83 (2H, d, J = 47,2 Hz), 6,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz) 7,15-7,22 (2H, m), 7,27-7,35 (1H, m), 7,36-7,46 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,68 (1H, t, J = 6,0 Hz).
p.f.: 168-169ºC.
Masa: FAB+ 412 (M+H).
Ejemplo 382 Síntesis de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-hidroxipropionilamino)metilindol
Se trataron 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol (110 mg) obtenido en el Ejemplo 348, \beta-propiolactona (23 mg) y tolueno (10 ml) como en el Ejemplo 373 para dar el compuesto del título (90 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 69%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,99-2,06 (4H, m), 2,28-2,39 (2H, m), 2,51 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,69-2,78 (2H, m), 2,91-2,99 (2H, m), 3,23-3,30 (2H, m), 3,95 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,14-4,24 (1H, m), 4,63 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,28 (1H, s a), 6,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,02-7,12 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,19-7,27 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, s).
p.f.: 58-59ºC.
Masa: FAB+ 424 (M+H).
Ejemplo 383 Síntesis de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxiacetamidometil-indol
Se trataron 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 348 y cloruro de acetoxiacetilo (64 mg) como en el Ejemplo 373 para dar el compuesto del título (110 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 62%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,87-2,03 (4H, m), 2,19-2,26 (2H, m), 2,54-2,60 (2H, m), 2,76-2,83 (2H, m), 3,04-3,11 (2H, m), 3,82 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,23-4,33 (1H, m), 4,37 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,47 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,38 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10-7,17 (2H, m), 7,21-7,28 (1H, m), 7,32-7,38 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,45 (1H, s), 8,14 (1H, t, J = 6,0 Hz).
p.f.: 151-152ºC.
Masa: FAB+ 410 (M+H).
Ejemplo 384 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metoxicarbonilaminometilindol
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3), clorocarbonato de metilo (47 mg), trietilamina (50 mg) y acetonitrilo (5 ml) como en el Ejemplo 373 para dar el compuesto del título (120 mg) en forma de agujas blancas (rendimiento: 68%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,02-2,12 (4H, m), 2,20-2,31 (2H, m), 2,60-2,68 (2H, m), 2,78-2,85 (2H, m), 3,12-3,20 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,19-4,29 (1H, m), 4,48 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,13 (1H, s a), 6,49 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95-7,01 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,31 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 117-118ºC.
Masa: FAB+ 410 (M+H).
Ejemplo 385 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N,N-dimetilaminocarbonilaminometilindol
Se trataron 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3), cloruro de dimetilcarbamilo (54 mg), trietilamina (50 mg) y acetonitrilo (5 ml) como en el Ejemplo 373 para dar el compuesto del título (130 mg) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 72%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,04-2,11 (4H, m), 2,23-2,30 (2H, m), 2,62-2,68 (2H, m), 2,79-2,85 (2H, m), 2,90 (6H, s), 3,13-3,20 (2H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,70 (1H, s a), 6,49 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95-7,02 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,35 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz).
p.f.: 115-116ºC.
Masa: FAB+ 423 (M+H).
Ejemplo 386 Síntesis de 1-{1-[2-(3-piridil)etil]piperidin-4-il}-6-acetamidometilindol (386-1) Síntesis de 1-(piperidin-4-il)-6-acetamidometilindol
Se calentaron 1-(piperidin-4-il)-6-acetamidometilindolina (0,6 g) obtenida en el Ejemplo de Producción 52 y dióxido de manganeso activado (3,0 g) a reflujo en cloroformo (30 ml) durante 8 horas. Después la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El residuo se lavó con cloroformo y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (0,45 g) en forma de sustancia amorfa de color pardo (rendimiento: 75,5%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,75-1,90 (4H, m), 1,86 (3H, s), 2,64-2,74 (2H, m), 3,04-3,10 (2H, m), 4,30-4,39 (1H, m), 4,33 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,41 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,0,1,2 Hz), 7,41 (1H, s a), 7,42 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,24-8,31 (1H, m).
(386-2) 1-{1-[2-(3-Piridil)etil]piperidin-4-il}-5-acetamidometilindol
Se añadió carbonato potásico (0,5 g) a una solución de 1-(piperidin-4-il)-6-acetamidometilindol (0,10 g) obtenido en el Ejemplo 386-1) y 3-(2-bromoetil)piridina (0,07 g) obtenida en el Ejemplo de Producción 26-2 en N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 6 horas. Después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (40 ml) y agua (15 ml) seguido de extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título (0,06 g) en forma de una cera amarilla pálida (rendimiento: 75,5%).
Después, el producto obtenido se transformó en un oxalato de una forma convencional para dar el oxalato (0,06 g) del compuesto del título en forma de sustancia amorfa de color amarillo pálido.
Oxalato:
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,87 (3H, s), 2,00-2,09 (2H, m), 2,14-2,27 (2H, m), 2,75-2,86 (2H, m), 2,93-3,09 (4H, m), 3,38-3,46 (2H, m), 4,35 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,47-4,60 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,0, 4,4 Hz), 7,43-7,47 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,71-7,76 (1H, m), 8,30-8,37 (1H, m), 8,46 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,6 Hz).
ESI-Masa; 377 (MH+).
Ejemplo 387 Síntesis de 3-ciano-1-[1-(4-fluorofenetil)-piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,04 g) a una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-3-hidroxiimino-6-acetamidometilindol (0,07 g) obtenido en el Ejemplo 371 en cloroformo (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo (40 ml) y agua (10 ml). La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,04 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento: 57,6%).
p.f.: 130-131ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,88 (3H, s), 2,09-2,29 (4H, m), 2,82-3,14 (6H, m), 3,42-3,52 (2H, m), 4,39 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,64-4,74 (1H, m), 7,14-7,24 (3H, m), 7,32-7,38 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, s), 8,43 (1H, s).
Ejemplo 388 Síntesis de 1-{4-[(1-hidroxietil)fenetil]piperidin-4-il}-6-acetamidometilindol
A una solución de 1-(piperidin-4-il)-6-acetamidometilindol (0,10 g) obtenido en el Ejemplo 386-1) y bromuro de 4-(1-hidroxietil)fenetilo (0,07 g) obtenida en el Ejemplo de Producción 19 en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadió carbonato potásico (0,5 g) y la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 6 horas. Después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre cloroformo (40 ml) y agua (15 ml). La capa de cloroformo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título (0,07 g) en forma de cera amarilla pálida (rendimiento: 45,3%).
Después, el producto resultante se transformó en un oxalato de una forma convencional para dar el oxalato (0,06 g) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido.
Oxalato:
p.f.: 105-107ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,31 (2H, d, J = 6,4 Hz), 1,87 (3H, s), 2,09-2,17 (2H, m), 2,30-2,43 (2H, m), 2,99-3,05 (2H, m), 3,16-3,33 (4H, m), 3,62-3,70 (2H, m), 4,35 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,64-4,74 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,48 (1H, s a), 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,33-8,38 (1H, m).
ESI-Masa; 420 (MH+).
Ejemplo 389 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol
A una solución de 1-(piperidin-4-il)-6-acetamidometilindol (0,20 g) obtenido en el Ejemplo 386-1) y bromuro de 4-bromofenetilo (0,16 g) obtenido en el Ejemplo de Producción 4 en N,N-dimetilformamida {15 ml) se le añadió carbonato potásico (1,0 g) y la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 6 horas. Después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre cloroformo (40 ml) y agua (15 ml). La capa de cloroformo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema cloroformo/metanol) y después se cristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0,25 g) en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento:
74,6%).
p.f.: 140-141ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,86 (3H, s), 1,88-2,03 (4H, m), 2,19-2,28 (2H, m), 2,56-2,62 (2H, m), 2,73-2,79 (2H, m), 3,05-3,12 (2H, m), 4,26-4,35 (1H, m), 4,34 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,41 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,64-6,93 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, s a), 7,45-7,50 (4H, m), 8,25-8,31 (1H, m).
ESI-Masa; 455 (MH+).
Ejemplo 390 Síntesis de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindol
Se disolvió 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroximetilindoína (0,49 g) obtenida en el Ejemplo 342-1) en cloroformo (40 ml). A la solución resultante se le añadió dióxido de manganeso (1,20 g) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante una noche. Después de añadir más dióxido de manganeso (0,60 g), la mezcla se agitó adicionalmente durante 7 horas. Después de añadir más dióxido de manganeso (0,60 g), la mezcla se agitó durante una noche. Después de añadir más dióxido de manganeso (0,60 g), la mezcla se agitó durante 10 horas. Después de añadir más dióxido de manganeso (0,60 g), la mezcla se agitó durante una noche. Después, el dióxido de manganeso se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,40 g) en forma de un polvo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,07-2,13 (4H, m), 2,27-2,34 (2H, m), 2,67-2,71 (2H, m), 2,87-2,91 (2H, m), 3,19 (2H, d a), 4,32-4,40 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,00-7,03 (1H, m), 7,05-7,10 (1H, m), 7,17-7,25 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 0,8,8,0 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, s), 10,06 (1H, s).
ESI-Masa; 351 (MH+).
Ejemplo 391 Síntesis de 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroximetilindol
Se disolvió 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindol (0,21 g) obtenido en el Ejemplo 348-4) en metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) y la solución resultante se agitó con refrigeración en hielo. Después se añadió en porciones borohidruro sódico. Después de confirmar la desaparición del material de partida por cromatografía de capa fina, el disolvente se evaporó a presión reducida. Después, al residuo se le añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el residuo se recristalizó en cloroformo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,17 g) en forma de un polvo incoloro.
p.f.: 116,8-117,5ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,07-2,16 (4H, m), 2,26-2,33 (2H, m), 2,66-2,70 (2H, m), 2,87-2,91 (2H, m), 3,19 (2H, d a), 4,23-4,31 (1H, m), 4,82 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,01-7,11 (3H, m), 7,17-7,26 (3H, m), 7,43 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz). ESI-Masa; 353 (MH+).
Ejemplo 392 Síntesis de oxalato de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-hidroxietil)indol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina (0,15 g) obtenida en el Ejemplo 130 en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó con refrigeración en hielo. A la solución resultante se le añadió una solución 1,0 M (0,5 ml) de bromuro de metilmagnesio en éter y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico, agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se obtuvo un compuesto del título libre (0,13 g) en forma de un aceite viscoso pardo pálido, que posteriormente se transformó en un oxalato de una forma convencional.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,38 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,10 (2H, d a), 2,24-2,33 (2H, m), 2,98-3,02 (2H, m), 3,06 (2H, t a), 3,16-3,20 (2H, m), 3,56 (2H, d a), 4,63-4,70 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (2H, t a), 7,34-7,37 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, s).
ESI-Masa; 367 (MH+).
Ejemplo 393 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-ureidometilindol
Se añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,16 g) e imidazol (0,13 g) a tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno con refrigeración en hielo. Después, se añadió gota a gota 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (0,33 g) obtenida en el Ejemplo 132 disuelta en tetrahidrofurano (3 ml). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió una solución saturada (2 ml) de amoniaco en etanol y la mezcla resultante se agitó con refrigeración en hielo durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante una noche. Después, a la solución de reacción se le añadió agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título en forma de cristales incoloros. Después estos cristales se recristalizaron en cloroformo/acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,07 g) en forma de agujas incoloras.
p.f.: 171,9-172,8ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,02-2,10 (4H, m), 2,20-2,26 (2H, m), 2,60-2,64 (2H, m), 2,78-2,82 (2H, m), 3,12 (2H, d a), 4,16-4,24 (1H, m), 4,37 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,58 (2H, s), 5,34 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,47 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,96-7,00 (3H, m), 7,15-7,18 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,29 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 395 (MH+).
Ejemplo 394 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-metiltioureido)metilindol
Se disolvió 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (0,17 g) obtenida en el Ejemplo 132 en tetrahidrofurano (5 ml) y la solución resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno. Después de añadir isotiocianato de metilo (40,4 ml), la mezcla se agitó durante 50 minutos más. Después se añadió más isotiocianato de metilo (40,4 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 30 minutos. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de acetato de etilo/n-hexano) para dar el compuesto del título (0,14 g) en forma de sustancia amorfa rosa.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 2,07-2,12 (4H, m), 2,26-2,33 (2H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 2,96 (3H, d a), 3,17 (2H, d a), 4,22-4,30 (1H, m), 4,71 (2H, s a), 5,87 (1H, s a), 6,09 (1H, s a), 6,52 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,99 (2H, t a), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17-7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,37 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz).
ESI-Masa; 425 (MH+).
Ejemplo 395 Síntesis de 3,3-dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidoindolina (395-1) 3,3-Dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina
A una solución de 3,3-dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (1,50 g) obtenida en el Ejemplo 293 en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió gota a gota a -78ºC una solución 1,6 M (3 ml) de n-butillitio en hexano. Después de 10 minutos, se añadió dimetilformamida (0,3 ml) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 ml) y acetato de etilo (100 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. A partir del residuo resultante, se separó 3,3-dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-formilindolina (0,68 g) por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo). Después se suspendió en una solución de cloruro de hidroxilamonio (0,15 g) y acetato sódico anhidro (0,18 g) en etanol (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo (50 ml), una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, la 3,3-dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-hidroxiiminometilindolina obtenida (0,55 g) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml). La solución resultante se añadió gota a gota con refrigeración en hielo y agitación a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,07 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y después se calentó a reflujo durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron gota a gota cuidadosamente agua (0,07 ml), una solución acuosa 5 N (0,21 ml) de hidróxido sódico y más agua (0,07 ml) en este orden y con refrigeración con agua enfriada con hielo, seguido de agitación enérgica. El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice-NH (sistema de acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (0,23 g) en forma de sustancia de color pardo pálido (rendimiento total:
17,4%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,24 (6H, s), 1,78-2,10 (4H, m), 2,38-2,51 (2H, m), 2,72-2,83 (2H, m), 2,89-2,98 (2H, m), 3,17 (2H, s), 3,20-3,35 (2H, m), 3,42-3,55 (1H, m), 6,61 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,94-7,01 (3H, m), 7,14-7,20 (2H, m).
(395-2) 3,3-Dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindolina
A una solución de la 3,3-dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (0,22 g) obtenida anteriormente y trietilamina (0,5 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,05 ml) con refrigeración en hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 N (5 ml) de hidróxido sódico y agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema cloroformo/metanol) y se cristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0,18 g) en forma de un polvo blanco amarillento (rendimiento:
73,7%).
p.f.: 131-133ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,21 (6H, s), 1,83 (3H, s), 1,80-2,06 (4H, m), 2,98-3,20 (4H, m), 3,07 (2H, s), 3,21-3,42 (2H, m), 3,58-3,68 (1H, m), 4,14 (2H, d, J = 6 Hz), 6,41 (1H,s), 6,50 (1H, d a), 6,94 (1H, d a), 7,14-7,22 (2H, m), 7,28-7,38 (2H, m), 8,17-8,21 (1H, m).
ESI-Masa; 428 (MH+).
Ejemplo 396 Síntesis de 2,2-dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metoxi-indolina (396-1) N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-3]metoxianilina
A una mezcla líquida de m-anisidina (4,40 g), 1-acetilpiperidin-4-ona (5,0 g) y ácido acético (8 ml) en dicloroetano (80 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (12,0 g) con refrigeración en hielo. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y a esto se le añadió una solución acuosa 5 N (35 ml) de hidróxido sódico. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (7,80 g) en forma de un aceite pardo (rendimiento: 87,9%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,30-1,45 (2H, m), 2,06-2,18 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,76-2,85 (1H, m), 3,13-3,22 (1H, m), 3,43-3,51 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,76-3,93 (1H, m), 4,46-4,53 (1H, m), 6,24 (1H, s a), 6,28-6,36 (2H, m), 7,11 (1H, t, J = 8,0 Hz).
(396-2) N-(1-Acetilpiperidin-4-il)-N-(2-metil-2-propen-1-il)-3-metoxianilina
Una mezcla de N-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-metoxianilina (2,0 g), 3-cloro-2-metilpropeno (10 ml) y carbonato potásico (5,0 g) en dimetilformamida (50 ml) se hizo reaccionar a 80ºC durante 6 horas. Después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,55 g) en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 63,6%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta (ppm) 1,46-1,60 (2H, m), 1,73 (3H, s), 1,86-1,98 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,58 (1H, dt, J = 8,8,2,4 Hz), 3,14 (1H, dt, J = 8,8,2,4 Hz), 3,59 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,80-3,94 (2H, m), 4,73-4,81 (1H, s), 4,87 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,22-6,37 (3H, m), 7,12 (1H, t, J = 8,0 Hz).
(396-3) 2,2-Dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metoxiindolina
En una atmósfera de nitrógeno, se calentó N-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(2-metil-2-propen-1-il)-3-metoxianilina (1,50 g) a reflujo en presencia de cloruro de cinc (2,0 g) en xileno (30 ml) durante 4 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadió una solución acuosa 5 N (20 ml) de hidróxido sódico y acetato de etilo (100 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, el residuo se disolvió en etanol (30 ml). Después se añadió una solución acuosa 5 N (10 ml) de hidróxido sódico y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después de concentrar la mezcla, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua seguido de extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de acetato de etilo/hexano) para dar una mezcla oleosa amarilla (0,91 g) que contenía 2,2-dimetil-1-(piperidin-4-il)-6-metoxiindolina.
Esta mezcla se hizo reaccionar con bromuro de 4-fluorofenetilo (0,8 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) en presencia de carbonato potásico (1,5 g) a 70ºC durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo seguido de extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (columna ODS, sistema acetonitrilo/agua/ácido perclórico al 70%). Después de concentrar el disolvente, el residuo se basificó, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se concentró para dar el compuesto del título (0,31 g) en forma de un aceite amarillo
pálido.
Después, este producto se transformó en un oxalato de una forma convencional para dar un polvo azul verdoso pálido.
Oxalato:
p.f.: 228ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,22 (6H, s), 1,58-1,69 (2H, m), 2,50-2,75 (4H, m), 2,94-3,11 (4H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,36-3,61 (3H, m), 3,66 (3H, s), 6,01 (1H, d, J = 8 Hz), 6,22 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14-7,24 (2H, m), 7,30-7,38 (2H, m).
ESI-Masa; 383 (MH+).
Ejemplo 397 Síntesis de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-metilureido)metilindol
A una solución de 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (0,09 g) obtenida en el Ejemplo 132 en acetato de etilo (10 ml) se le añadió gota a gota isocianato de metilo (0,02 g) con refrigeración con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter/hexano y se secó para dar el compuesto del título (0,07 g) en forma de un polvo blanco (rendimiento:
67%).
p.f.: 192ºC (descomp.).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}); \delta (ppm) 1,88-2,04 (4H, m), 2,19-2,27 (2H, m), 2,54-2,61 (2H, m), 2,57 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,74-2,80 (2H, m), 3,09 (2H, d a), 4,25-4,34 (1H, m), 4,28 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,73-5,78 (1H, m), 6,26-6,32 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,08-7,14 (2H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,44-7,48 (2H, m).
ESI-Masa; 409 (MH+).
A continuación se cita la fórmula química de los compuestos de los Ejemplos 294 a 397.
\newpage
Ejemplo de referencia 1
Síntesis de 1-{1-[2-(5-oxo-7-metil-5H-pirimidinol[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)etil]piperidin-4-il}indolina
[Co. Nº 5 descrito en el documento WO 96/23784]
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442 
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Se disolvió 1-[1-(2-aminoetil)piperazin-4-il]indolina (192 mg) en DMF (5 ml) y después se añadieron 7-metil-6-(2-cloroetil)-5H-pirimidino[2,1-b][1,3]tiazol-5-ona (239 mg) y trietilamina (0,159 ml). Después, la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 11 horas y después a 100ºC durante 8 horas. Después de añadir agua, la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema de metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto del título (46 mg) en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,60-1,89 (6H, m), 2,15-2,24 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,51-2,58 (2H, m), 2,82-2,88 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,14-3,22 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,36-3,44 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 4,8 Hz).
FAB-Masa: 395 (MH+).
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(Fórmulas pasan a página siguiente)
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Claims (13)

1. Derivados de amina cíclica 1,4-disustituidos seleccionados entre:
(a) los compuestos de la siguiente fórmula o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos:
457
en la que el enlace de la fórmula \longquimic es un enlace sencillo o doble;
cada uno de R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes entre sí y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilsulfonilaminoalquilo (C_{1-6}), alquilsulfonilaminoalquilo (C_{1-6}) halogenado, 2-pirrolidinon-1-ilo, 1-hidroxi-1-(metoxipiridil)metilo, metoxipiridilcarbonilo, 1,3-propanosultum-2-ilo, hidroxipiperidilcarbonil-alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilamidoalquilo (C_{1-6}), alquilamidoalquilo (C_{1-6}) halogenado, alquilamidoalquilo (C_{1-6}) dihalogenado, heteroarilamido-alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilamidoalquilo (C_{1-6}), amino (que puede estar sustituido con alquilo (C_{1-6}) o arilo que a su vez puede estar sustituido con halógeno o alcoxi (C_{1-6})), nitro, alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), acilo (C_{2-7}), alcoxi (C_{1-6})-alcoxi (C_{1-6}), ciano, alquilsulfonilo (C_{1-6}), sulfonilamido, hidroxi-alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alcoxi (C_{1-6}), alcoxicarbonilamino (C_{1-6}), alquilsulfonilamino (C_{1-6}), N-alquilalquilsulfonilamino (C_{1-6}), acilamino-(C_{2-6}), amino-alquilo (C_{1-6}) (que puede estar N-sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-6}) o alquilsulfonilo (C_{1-6})), acilaminoalquilo (C_{2-7}) (que puede estar N-sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-6})), arilo (que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi (C_{1-6})), arilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi (C_{1-6}), hidroxiiminometilo, (2-pirrolidon-1-il)metilo, (2-piperidon-1-il)metilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilcarbonilaminoalquilo (C_{3-8}), ureido, ureido-alquilo (C_{1-6}), succinimido, (succinimido-1-il)-alquilo (C_{1-6}), amido, carbamoílo, carbamoil-alquilo (C_{1-6}) (que puede estar N-sustituido con alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo, hidroxialquilo (C_{1-6}), dihidroxialquilo (C_{1-6}), carbamoil-alquilcarbamoilalquilo (C_{1-6}), di-alquilaminoalquilo (C_{1-6}), ciano-alquilo (C_{1-6}), alcoxialquilo (C_{1-6}) o alquilo (C_{1-6}) halogenado), tiocarbamoil-alquilo (C_{1-6}) (que puede estar N-sustituido con alquilo (C_{1-6})), formilo, acilo aromático, heteroarilcarbonilo, alquilo (C_{1-6}) halogenado, (2-imidazolidinon-1-il)metilo, (2,4-imidazolidinadinon-3-il)metilo, (2-oxazolidon-3-il)metilo, (glutarimido-1-il)metilo, heteroarilhidroxialquilo, ciano-alquilo (C_{1-6}), 1-hidroxi-cicloalquilo (C_{3-8}), (2,4-tiazolidinadion-3-il) metilo, 4-piperidilmetilo, heteroarilacilo, pirrolidinilcarbonil-alquilo (C_{1-6}), aminosulfonilalquilo, carboxialquilo (C_{1-6}) o alquilamidoalquilo (C_{1-6}); o, como alternativa, R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un aliciclo, heterociclo o alquilenodioxi;
R^{3} representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), hidroxi, hidroxi- alquilo (C_{1-6}), alcoxi-(C_{1-6}), formilo, aralquiloxi, hidroxi-alcoxi-(C_{1-6}), sulfamoílo o sulfamoil-alquilo (C_{1-6});
R^{4} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), alcoxialquilo (C_{1-6}), ariloxialquilo o aralquiloxialquilo;
R^{5} representa alquilo (C_{1-6}), acilo (C_{2-7}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), acilo aromático o un grupo representado por la siguiente fórmula:
-Q^{1}-(CH_{2})_{s}-Q^{2}-R^{6}
donde tanto Q^{1} como Q^{2} son enlaces sencillos o uno de ellos es un enlace sencillo mientras que el otro representa oxígeno, carbonilo, un grupo representado por -NHCO-, un grupo representado por -NHSO_{2}- o un grupo representado por >CH-R^{7} (donde R^{7} representa hidroxi, alquilo (C_{1-6}) o halógeno):
s representa 0 o un número entero de 1 a 6; y
R^{6} representa arilo que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi- (C_{1-6}), heteroarilo, seleccionándose dicho heteroarilo entre piridilo, pirazinilo, pirimidilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, furilo, tienilo o tiazolilo, benzoheteroarilo, 1,4-benzodioxanilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotiazolilo o ciano];
n representa 0 o un número entero de 1 a 3;
m representa 0 o un número entero de 1 a 6; y
p representa un número entero de 1 a 3.}
con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos (1-1) y (1-2):
458
en los que R^{1a} es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor o metoxi y R^{5a} es metilo o etoxicarbonilo; o
(b) el derivado de amina cíclica 1,4-sustituido seleccionado entre cualquiera de los siguientes compuestos o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos
(20) 1-[1-(4-hidroxifenetil)piperidin-4-il]indolina,
(21) 1-[1-(4-cianofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(22) 1-[1-(3-hidroximetilfenetil)piperidin-4-il]-indolina,
(23) 1-[1-(4-hidroximetilfenetil)piperidin-4-il]-indolina,
(24) 1-{1-[4-(2-hidroxietil)fenetil]piperidin-4-il}-indolina,
(25) 1-{4-[(1-hidroxietil)fenetil]piperidin-4-il}-indolina,
(26) 1-{1-[4-(2-hidroxietoxi)fenetil]piperidin-4-il}-indolina,
(27) 1-[1-(4-trifluorometilfenetil)piperidin-4-il]-indolina,
(28) 1-[1-(4-metanosulfonilfenetil)piperidin-4-il]-indolina,
(29) 1-[1-(4-nitrofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(30) 1-[1-(4-aminofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(31) 1-[1-(4-metilsulfonilaminofenetil)piperidin-4-il]indolina y 1-{1-[4-bis(metilsulfonil)-aminofenetil] piperidin-4-il}indolina,
(32) 1-[1-(4-acetamidofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(33) 1-[1-(4-etilaminofenetil)piperidin-4-il]indolina,
(34) 1-[1-(4-hidroxiiminometilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(35) 1-[1-(4-aminometilfenetil)piperidin-4-il]-indolina,
(36) 1-[1-(4-acetamidometilfenetil)piperidin-4-il]-indolina,
(37) 1-[1-(4-cloroacetamidometilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(38) 1-[1-(4-metanosulfonilaminometilfenetil)-piperidin-4-il]indolina,
(39) 1-[1-(4-propionilaminometilfenetil)piperidin-4-il]-3-metilindolina,
(40) 1-[1-(4-carbamoilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(41) 1-[1-(4-N-isopropilcarbamoilmetilfenetil)-piperidin-4-il]indolina,
(42) 1-[1-(4-sulfamoilfenetil)piperidin-4-il]indolina,
(43) 1-{3-[(2-hidroxietoxi)fenetil]piperidin-4-il}indolina,
(44) 1-{1-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenetil]piperidin-4-il-indolina},
(45) 1-{1-[3,4-di(hidroximetil)fenetil]piperidin-4-il}indolina,
(52) 1-{1-[2-(2-metoxi-5-piridil)etil]piperidin-4-il}-indolina,
(53) 1-{1-[2-(3-metoxipiridin-5-il)etil]piperidin-4-il}indolina,
(54) 1-{1-[2-(2-cianopiridin-5-il)etil)piperidin-4-il}-indolina,
(55) 1-{1-[2-(2-hidroximetilpiridin-5-il)etil]-piperidin-4-il}indolina,
(56) 1-{1-[2-(3-hidroximetilpiridin-5-il)etil)-piperidin-4-il}indolina,
(57) 1-[1-(2,6-difluoro-3-piridiletil)piperidin-4-il]indolina,
(61) 1-[1-(4-metil-5-tiazoliletil)piperidin-4-il]indolina,
(64) 1-[1-(5-metoxi-2-tienil)etilpiperidin-4-il]indolina,
(65) 1-[1-(2-metoxi-5-tiazolil)etilpiperidin-4-il]indolina,
(66) 1-[1-(2-ciano-5-tiazolil)etilpiperidin-4-il]indolina,
(68) 1-{1-[2-(4-bromopirazol-1-il)etil]piperidin-4-il}indolina,
(70) 1-{1-[3-(4-hidroximetilfenoxi)propil]piperidin-4-il}indolina,
(71) 1-{1-[3-(4-hidroxietilfenoxi)propil]piperidin-4-il}indolina,
(74) 1-[1-(ftalimido-1-il)etilpiperidin-4-il]indolina,
(84) 1-[1-etil-3-(4-fluorofenoximetil)piperidin-4-il]indolina,
(85) 1-[1-etil-3-(4-fluorobenciloximetil)piperidin-4-il]indolina,
(86) 1-[1-etil-3-(4-fluorobenciloximetil)piperidin-4-il]indolina,
(119) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(4-fluorobencenosulfonilamino)- indolina,
(155) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(tetrametilenocarbamoilmetil)indolina,
(163) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N-metilacetamidometilindolina,
(164) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-(N-metilsulfamoilmetil)indolina,
(168) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]indolina,
(169) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]indolina,
(170) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]indolina,
(173) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-metilpirrol-2-il)indolina,
(184) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-3-il)metil]-indolina,
(185) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-[1-(2-metoxipiridin-3-il)metil]indolina,
(186) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-6-il)metil]-indolina,
(187) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(2-metoxipiridin-6-il)metil]indolina,
(188) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-5-il)metil]-indolina,
(189) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-(2-metoxipiridin-5-il)metil]indolina,
(190) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-piridon-5-il)metil]-indolina,
(191) 1-(1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-dimetilaminopiridin-5-il)metil]-indolina,
(192) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[1-hidroxi-1-(2-cloropiridin-5-il)metil]-indolina,
(215) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-3-(4-metoxibencil)indolina,
(230) 1-[1-(4-sulfamoilfenetil)piperidin-4-il]-6-metoxiindolina,
(235) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-aminotiazolo[5,4-f]indolina,
(236) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-7-hidroxi-(4a,7a)-ciclopentanoindolina y 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-4-hidroxi-(3b,6a)-ciclopentanoindolina,
(237) 1-(1-metilpiperidin-4-il)-6-(4-fluorobencenosulfonilamino)indolina,
(238) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-6-(4-fluorobencenosulfonilamino)indolina,
(242) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(4-metoxibencil)-indolina,
(243) 1-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-3-(4-metoxibencil)indolina,
(244) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorobencil)indolina,
(246) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(3-metoxifenetil)-indolina,
(247) 1-(1-etilpiperidin-4-il)-3-(3-fluorofenetil)-indolina,
(287) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-metilpirrol-2-il)indol,
(288) 1-[1-(4-acetamidometilfenetil)piperidin-4-il]-indol,
(293) 3,3-dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina,
(298) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(tetrametilenocarbamoilmetil)indol,
(302) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(4-hidroxipiperidin-1-ilcarbonilmetil)-indol,
(304) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,3-dihidroxipropan-2-il)carbamoilmetilindol,
(312) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamoilmetilindol,
(313) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-[2-(morfolin-4-il)etil]carbamoilmetilindol,
(314) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(piridin-4-il)metilcarbamoilmetilindol,
(315) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[2-(piridin-2-il)etil]carbamoilmetilindol,
(326) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il)-6-(1,3-propanosultam-2-il)metilindol,
(332) 1-[1-(2,6-difluoro-3-piridiletil)piperidin-4-il]indol,
(338) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(N-metilsulfamoilmetil)indol,
(340) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,2-dihidroxipropan-3-il)carbamoilmetilindol,
(341) 1-(1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(piridin-2-il)metilcarbamoilmetilindol,
(343) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-acetilpiperidin-4-il)metilcarbamoiletilindol,
(345) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1-etilpiperidin-4-il)metilcarbamoil-metilindol,
(346) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(2-hidroxietil)carbamoilmetilindol,
(347) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)carbamoil-metilindol,
(359) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N-metilacetamidometilindol,
(371) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-3-hidroxiimino-6-acetamidometilindol,
(375) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(N,N-dimetilaminoacetamido)metilindol,
(376) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[(piperidin-1-il)acetamido]metilindol,
(378) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-N,N-dimetilaminopropionil)aminometil-indol,
(379) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[3-(piperidin-1-il)propionilamino)]-metilindol,
(384) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metoxicarbonilaminometilindol,
(385) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-N,N-dimetilaminocarbonilaminometilindol,
(387) 3-ciano-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol,
(388) 1-{4-[(1-hidroxietil)fenetil]piperidin-4-il}-6-acetamidometilindol,
(394) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-metiltioureido)metilindol,
(395) 3,3-dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidoindolina,
(396) 2,2-dimetil-1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metoxiindolina, y
(397) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(3-metilureido)metilindol.
2. El derivado de amina cíclica 1,4-sustituido indicado en la reivindicación 1, que se representa por la siguiente fórmula (IV) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
459
en la que el enlace representado con la fórmula \longquimic y cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, Q^{1}, Q^{2} y s son como se han definido en la reivindicación 1.
3. El derivado de amina cíclica 1,4-sustituido indicado en la reivindicación 1, que se representa por la siguiente fórmula (V) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
460
en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y s es como se ha definido en la reivindicación 1.
4. El derivado de amina cíclica 1,4-sustituido indicado en la reivindicación 1, que se representa con la siguiente fórmula (VI) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
461
en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y s es como se ha definido en la reivindicación 1.
5. El derivado de amina cíclica 1,4-sustituido indicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto seleccionado entre los siguientes:
(285) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol,
(286) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(N-isopropilcarbamoilmetil)indol,
(294) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(etilcarbamoilmetil)indol,
(295) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[N-(ciclopropilcarbamoil)metil]indol,
(296) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-[N-(isobutilcarbamoil)metil]indol,
(297) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(n-propilcarbamoilmetil)indol,
(301) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-dimetilcarbamoilmetilindol,
(305) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-carbamoilmetilindol,
(327) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-propionilaminometilindol,
(342) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metilcarbamoilmetilindol,
(344) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-etilcarbamoilmetilindol,
(350) 1-[1-(3-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol,
(351) 1-[1-(4-metoxifenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol,
(352) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-acetamidometilindol,
(362) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-(n-butiril)aminometilindol, y
(363) 1-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-ciclopropanocarboxamidometilindol.
6. El derivado de amina cíclica 1,4-sustituido indicado en la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
(16) 1-[1-(4-flurofenetil)piperidin-4-il)metilindolina,
(17) 1-{2-[1-(4-fluorofenetil)piperidin-4-il]etil}indolina, y
(243) 1-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-3-(4-metoxibencil)indolina.
7. El derivado de amina cíclica 1,4-sustituido indicado en la reivindicación 1 que es (342) 1-[1-(2-fluorofenetil)piperidin-4-il]-6-metilcarbamoilmetilindol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
8. Un medicamento que comprende un derivado de amina cíclica 1,4-sustituido representado por la siguiente fórmula (III), o cualquiera de los derivados de amina cíclica 1,4-sustituidos (b) como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
462
donde el enlace representado por la fórmula \longquimic es un enlace sencillo o doble; cada uno de R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes entre sí y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilsulfonilaminoalquilo (C_{1-6}), alquilsulfonilaminoalquilo (C_{1-6}) halogenado, 2-pirrolidinon-1-ilo, 1-hidroxi-1-(metoxipiridil)metilo, metoxipiridilcarbonilo, 1,3-propanosultum-2-ilo, hidroxipiperidilcarbonil-alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilamidoalquilo (C_{1-6}), alquilamidoalquilo (C_{1-6}) halogenado, alquilamidoalquilo (C_{1-6}) dihalogenado, heteroarilamido-alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilamidoalquilo (C_{1-6}), amino (que puede estar sustituido con alquilo o arilo (C_{1-6}) que a su vez puede estar sustituido con halógeno o alcoxi (C_{1-6})), nitro, alquilo (C_{1-6}), alcoxi-(C_{1-6}), acilo (C_{2-7}), alcoxi-(C_{1-6})-alcoxi-(C_{1-6}), ciano, alquilsulfonilo (C_{1-6}), sulfonilamido, hidroxi-alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alcoxi-(C_{1-6}), alcoxicarbonilamino (C_{1-6}), alquilsulfonilamino-(C_{1-6}), N-alquilalquilsulfonilamino-(C_{1-6}), acilamino-(C_{2-6}), amino-alquilo (C_{1-6}) (que puede estar N-sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-6}) o alquilsulfonilo (C_{1-6})), acilaminoalquilo (C_{2-7}) (que puede estar N-sustituido adicionalmente con alquilo, arilo (C_{1-6}) (que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi-(C_{1-6})), arilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi-(C_{1-6}), hidroxiiminometilo, (2-pirrolidin-1-il)metilo, (2-piperidon-1-il)metilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilcarbonilaminoalquilo (C_{3-8}), ureido, ureido-alquilo (C_{1-6}), succinimido, (succinimido-1-il)-alquilo (C_{1-6}), amido, carbamoílo, carbamoil-alquilo (C_{1-6}) (que puede estar N-sustituido con alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo, hidroxialquilo (C_{1-6}), dihidroxialquilo (C_{1-6}), carbamoil-alquilcarbamoilalquilo (C_{1-6}), di-alquilaminoalquilo (C_{1-6}), ciano-alquilo (C_{1-6}), alcoxialquilo (C_{1-6}) o alquilo (C_{1-6}) halogenado), tiocarbamoil-alquilo (C_{1-6}) (que puede estar N-sustituido con alquilo (C_{1-6})), formilo, acilo aromático, heteroarilcarbonilo, alquilo (C_{1-6}) halogenado, (2-imidazolidinon-1-il)metilo, (2,4-imidazolidinadion-3-il)metilo, (2-oxazolidon-3-il)metilo, (glutarimido-1-il)metilo, heteroarilhidroxialquilo, ciano-alquilo (C_{1-6}), 1-hidroxi-cicloalquilo (C_{3-8}), (2,4-tiazolidinadion-3-il)metilo, 4-piperidilmetilo, heteroarilacilo, pirrolidinilcarbonil-alquilo (C_{1-6}), aminosulfonilalquilo, carboxialquilo (C_{1-6}) o alquilamidoalquilo (C_{1-6}); o, como alternativa R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un aliciclo, heterociclo o alquilenodioxi;
R^{3} representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-6}), hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1-6}), alcoxi-(C_{1-6}), formilo, aralquiloxi, hidroxi-alcoxi-(C_{1-6}), sulfamoílo o sulfamoil-alquilo (C_{1-6});
R^{4} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), alcoxialquilo (C_{1-6}), ariloxialquilo o aralquiloxialquilo;
R^{5} representa alquilo (C_{1-6}), acilo (C_{2-7}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), acilo aromático o un grupo representado por la siguiente fórmula:
-Q^{1}-(CH_{2})_{s}-Q^{2}-R^{6}
donde Q^{1} y Q^{2} son enlaces sencillos o uno de ellos es un enlace sencillo mientras que el otro representa oxígeno, carbonilo, un grupo representado por -NHCO-, un grupo representado por -NHSO_{2}- o un grupo representado por >CH-R^{7} (donde R^{7} representa hidroxi, alquilo (C_{1-6}) o halógeno):
s representa 0 o un número entero de 1 a 6; y
R^{6} representa arilo que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi-(C_{1-6}), heteroarilo, donde dicho heteroarilo se selecciona entre piridilo, pirazinilo, pirimidilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, furilo, tienilo o tiazolilo, benzoheteroarilo, 1,4-benzodioxanilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotiazolilo o ciano];
n representa 0 o un número entero de 1 a 3;
m representa 0 o un número entero de 1 a 6; y
p representa un número entero de 1 a 3.
9. Uso del derivado de amina cíclica 1,4-sustituido indicado en el apartado (b) de la reivindicación 1 o en la reivindicación 8, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar, mejorar y prevenir enfermedades contra las cuales es eficaz el antagonismo de la serotonina.
10. Uso del derivado de amina cíclica 1,4-sustituido indicado en el apartado (b) de la reivindicación 1 o en la reivindicación 8, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar, mejorar y prevenir la parálisis espástica.
11. Uso del derivado de amina cíclica 1,4-sustituido indicado en el apartado (b) de la reivindicación 1 o en la reivindicación 8, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para preparar un medicamento que actúa como un relajante muscular.
12. Un proceso para producir un derivado de amina cíclica 1,4-sustituido (III) de la reivindicación 1, que comprende
retirar, si es necesario, el grupo protector de un derivado de amina cíclica 1,4-sustituido (IX) representado por la siguiente fórmula:
463
en la que en enlace representado por la fórmula \longquimic y cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1 y Pr.G representa hidrógeno o un grupo protector), y después hacer reaccionar al mismo con L-R^{5} (donde R^{5} es como se ha definido en la reivindicación 1 y L representa un grupo saliente).
13. Un proceso para producir un derivado de amina cíclica 1,4-sustituido (III) de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar una amina cíclica condensada (VII) representada por la siguiente fórmula:
464
en la que el enlace representado por la fórmula \longquimic y cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1,
con una cetona cíclica (VIII) representada por la siguiente fórmula:
465
donde R^{4} es como se ha definido en la reivindicación 1 y Pr.G representa hidrógeno o un grupo protector,
en presencia de un agente reductor para dar, de esta forma, un derivado de amina cíclica 1,4-sustituido (IX) como se ha definido en la reivindicación 12, retirar, si es necesario, el grupo protector del mismo y después hacer reaccionar al mismo con L-R^{5} (donde R^{5} es como se ha definido en la reivindicación 1 y L representa un grupo saliente).
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