MXPA99008986A

MXPA99008986A - Derivados de amina ciclicos 1,4-sustituidos

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Publication number: MXPA99008986A
Application number: MXPA/A/1999/008986A
Authority: MX
Inventors: Komatsu Makoto; Kitazawa Noritaka; Sasaki Atsushi; Ueno Kohshi; Takahashi Keiko; Kimura Teiji; Kawano Koki; Okabe Tadashi; Matsunaga Manabu; Kubota Atsuhiko
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1997-03-31
Filing date: 1999-09-30
Publication date: 2000-02-02

Abstract

Un derivado de amina cíclico 1,4-sustituido nuevo representado por la siguiente fórmula o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:(Ver Fórmula) (donde A, B, C, D, T, Y y Z representan cada uno metino o nitrógeno;R1, R2, R3, R4 y R5 representa cada uno un sustituyente;n representa 0 o un entero de 1, a 3;m representa 0 o un entero de 1 a 6;y p representa un entero de 1 a 3.) El compuesto tiene un antagonismo de serotonina y es cínicamenteútil como medicamento el particular, para el tratamiento, mejora y prevención de la parálisis espástica o relajantes de la musculatura central para mejorar la mio- tonta.

Description

DERIVADOS DE AMINA CICLIQOS 1 , 4 -SUSTITUIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención: Esta invención~se refiere a un medicamento clínicamente útil que tiene un antagonismo a serotonina, en particular, para el tratamiento, mejora y prevención de la parálisis espástica o relajantes musculares centrales para mejo-rar la miotonia. La miotonía, que limita seriamente la vida diaria, está inducida por cualesquiera de numerosos factores o una combinación de los mismos, por ejemplo, síndromes cervico-omo-braquiales acompañados de rigidez o dolo en la nuca, hombros, brazos músculos esqueléticos lumbares y dorsales debidos a posturas anormales, fatiga, cambios en el esqueleto con el envejecimiento, etc., periartritis del hombro acompañada de inflamación en los tejidos que constituyen la articulación del hombro debida a cambios en la articulación del hombro producidos por traumatismo, etc., y parálisis espástica donde el espasmo muscular de los miembros acelerado impide movimientos voluntarios . En particular, la parálisis espástica es una enfermedad que va acompañada de espasmo muscular de los miembros, rigidez, dificultad para caminar, etc. y asi limita seriamente la vida diaria. Descripción de la Técnica Anterior: Ha sido costumbre tratar estas enfermedades principalmente con el uso de medicamentos. En la situación actual, se administran relajantes de la musculatura central o relajantes de la musculatura a pacientes con estas enfermedades .

Ejemplos particulares de los relajantes de la musculatura central utilizados incluyen hidrocloruro de Tolperiso-na, Baclofen, hidrocloruro de Tizanidina, Clorzoxazona y Diazepam. Por otro lado, ejemplos particulares de relajantes de la musculatura periférica incluyen cloruro de suxametonio, bromuro de Pancuronio y dantroleno sódico. Los relajantes de la musculatura central actúan selectivamente sobre el sistema nervioso central de modo que re-lajan los músculos. Por lo tanto, se espera que esa acción sobre el centro superior exhibirá un efecto relajante de los músculos mas potente. Sin embargo, surgen al mismo tiempo algunos problemas que incluyen síntomas extrapiramidales y manifestaciones neurológicas tales como somnolen-cia, pereza y atonía. Esto es, hasta ahora es conocido que no es una medicación capaz de conseguir un buen equilibrio entre la acción principal y los efectos secundarios. El diazepam, que es inherentemente un tranquilizante inferior, es eficaz frente a enfermedades acompañadas de síntomas mentales tales como ansiedad, tensión y depresión. Sin embargo, su efecto es demasiado potente para simplemente mejorar la miotonía. Con el uso del diazepam, por tanto, puede aliviarse la parálisis espástica pero surgen algunos problemas tales como aturdimiento. Por otro lado, el cloruro de suxametonio y el bromuro de Pancuronio que son relajantes de la musculatura periférica se comercializan exclusivamente como inyecciones, lo que hace dificultosa la administración crónica. El Dantroleno de sodio se fabrica en inyecciones y en preparaciones para uso oral y tiene un efecto relajante de la musculatura relativamente potente. Sin embargo, presenta los problemas de tener solamente un bajo margen de seguri-dad y de inducir frecuentemente atonía muscular. Consecuentemente, es difícil administrar este medicina a otros distintos de los especialistas médicos. Como se ha discutido anteriormente, es sabido hasta ahora que no hay medicamentos para el tratamiento y mejora de la miotonía en la parálisis espástica, etc., que sean clínicamente útiles y que tengan una seguridad elevada. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En estas circunstancias, los presentes inventores ha llevado a cabo extensos estudios para el desarrollo de medicamentos para el tratamiento, mejora y prevención de la parálisis espástica o de relajantes de la musculatura central que tengan un potente efecto de mejora de la miotonía al tiempo que mantengan un elevada seguridad y nuevamente han dirigido su atención hacia compuestos que tienen un antagonismo de serotonina. Como resultado, han encontrado con éxito que un nuevo derivado de amina cíclico 1, 4-sustituido representado por la siguiente fórmula o una sal farmacológicamente aceptable del mismo tiene un excelente efecto re-laj ante de la musculatura central y una elevada seguridad y así hace posible solucionar los anteriores problemas, completando de este modo la presente invención. Consecuentemente, la presente invención aspira a proporcionar Hueros medicamentos clínicamente útiles que ten-gan una acción principal y efectos secundarios bien equilibrados y que hagan posible superar el problema acometido en la técnica anterior, que actuando sobre el centro superior muestren un efecto relajante muscular más potente pero al mismo tiempo adolezca de algunos problemas incluyendo sín-tomas extrapiramidales y manifestaciones neurológicas tales como somnolencia, pereza y decaimiento. Debido al efecto anti-serotonina, se espera que el de-rivado de amina cíclico 1, 4-sustituido (I) de la presente invención sea además utilizable en la prevención, tratamiento y mejora de la depresión, trastornos emocionales, esquizofrenia, trastornos del sueño, ansiedad, daño de la médula espinal, trombosis, hipertensión, trastornos circulatorios del cerebro, trastornos circulatorios periféricos, adicción a las drogas, etc. Los derivados de amina cíclicos 1, 4-sustituidos (I) de acuerdo con la presente invención se representan por la siguiente fórmula: donde A, B, C y D son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa metino o nitrógeno, con la condición de que al menos dos de ellos son me ino; el enlace representado por la siguiente fórmula: representa un enlace simple o doble,- T representa metino o nitrógeno; Y y Z son iguales o diferentes cada uno del otro y cada uno representa metino, nitrógeno, un grupo representado por la siguiente fórmula: \ C—OH ? o un grupo representado por la siguiente fórmula: con la condición de que al menos uno de ellos representa nitrógeno,- R1 y R2 son iguales o diferentes cada uno del otro y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquil -sulfonil minoalquilo inferior, alquilsulfonilaminoalquilo inferior halogenado, 2-pirrolidinon-l-ilo, 1-hidroxi-l- (rae-toxipiridil) metilo, metoxipiridilcarbonilo, 1, 3 -propano-sultum-2-ilo, hidroxipiperidilcarbonilalquilo inferior, hi-droxialquilamidoalquilo inferior, alquilamidoalquilo infe-rior halogenado, alquilamidoalquilo inferior dihalogenado, heteroarilamidoalquilo inferior, hidroxialquilamidoalquilo inferior, amíno opcionalmente sustituido, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, acilo inferior, alcoxialcoxi inferior, ciano, alquilsulfonilo inferior, sulfonilamido, hi-droxi-alquilo inferior, hidroxi -alcoxi inferior, alcoxicar-bonilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior, N-alquil inferior alquilsulfonilamino, acilamino inferior, aminoalquilo opcionalmente sustituido, acilaminoalquilo inferior opcionalmente N-sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilamino opcionalmente 'sustituido, alquilsulfoni-loxi inferior, hidroxiiminometilo, (2 -pirrolidon-1-il) etilo, (2 -piperidon-1-il) metilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, hete-roarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilcarboni-laminoalquilo, ureido opcionalmente sustituido, ureido-alquilo inferior opcionalmente sustituido, succinimido, (succinimido-1-il) -alquilo inferior, amido, carbamoilo op-cionalmente sustituido, carbamoil -alquilo inferior opcionalmente sustituido, tiocarbamoil -alquilo inferior opcionalmente sustituido, formilo, acilo aromático, heteroaril-carbonilo, alquilo inferior halogenado, (2 -imidazolidinon-1-il) metilo, (2 , 4 -imidazolidinadion-3 -il) etilo, (2-oxazolidon-3 -il) metilo, (glutarimido-1-il) metilo, heteroa-rilhidroxialquilo opcionalmente sustituido, ciano-alquilo inferior, 1 -hidroxi cicloalquilo inferior, (2,4-tiazolidinadion-3 -il) metilo, 4-piperidilmetilo opcionalmente sustituido, heteroarilacilo, pirrolidinilcarbonil-alquilo inferior, aminosulfonilalquilo opcionalmente sustituido, carboxi- alquilo inferior o alquilo inferior ami-doalquilo; o alternativamente R1 y R2 juntos pueden formar un aliciclo opcionalmente sustituido, heterociclo o alqui-lenedioxi opcíonalmente sustituido, con la condición de que estos anillos pueden estar sustituidos ; R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, formilo, aralquiloxi opcionalmente sustituido, hidroxi-alcoxi inferior, sulfamoilo opcionalmente sustituido o sulfamoil -inferior alquilo opcionalmente N-sustituido,- R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior alquilo, ariloxialquilo opcionalmente aril -sustituido o aralquiloxialquilo opcionalmente aril-sustituido; R5 representa alquilo inferior, acilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, acilo aromático o un grupo representado por la siguiente fórmula: -Q1(CH2)S-Q2-R6 [donde Q1 y Q2 son ambos enlaces sencillos, o uno de ellos es un enlace sencillo mientras el otro representa oxígeno, carbonilo, un grupo representado por -NHCO-, un grupo representado por -NHS02- o un grupo representado por >CH-R7 (donde R7 representa hidroxi, alquilo inferior o halógeno) : s representa 0 o un entero de 1 a 6; y R6 representa arilo opcionalmente sustituido, heteroa-rilo opcionalmente sustituido, benzoheteroarilo opcionalmente sustituido, 1 , 4 -benzodioxanilo, 1 , 3 -benzodioxolilo, benzotiazolilo o ciano] ; n representa 0 o un entero de 1 a 3 ; m representa 0 o un entero de 1 a 6 ; y p representa uñ entero de 1 a 3. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "halógeno" como se usa en la anterior definición particularmente significa cloro, flúor, bromo y yodo. El término " amino opcionalmente sustituido" particularmente significa amino opcionalmente sustituido por alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido, etc. El término "alquilo inferior" particularmente significa alquilo C1_6 tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El término "alcoxi inferior" particularmente significa aquel constituido por alquilo inferior anterior y oxígeno unido a él tal como metoxi, etoxi y propoxi. El término "acilo inferior" particularmente significa aquel constituido por al-coxi inferior y carbonilo unido a él tal como acetilo, propionilo y butirilo. El término "alcoxi inferior alcoxi" particularmente significa el anterior alcoxi inferior ade-más sustituido por alcoxi inferior tal como metoximetoxi , metoxietoxi y metoxipropoxi . El término "alquilsulfonilo inferior" particularmente significa el anterior alquilo inferior unido a sulfonilo (-S02-) tal como metanosulfonilo y etanosulfonilo. El término "sulfonilamido" significan aquellos representados por la fórmula (-S02NH2) . El término " hidroxi-alquilo inferior" particularmente significa el anterior alquilo inferior sustituido por uno o más grupos hidroxi tal como hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo. El término "alquilsulfonilamino inferior" particularmente significa el anterior alquilo inferior unido a sulfonilamino (-S02N<) tal como metanosulfonilamino, etanosulfonilamino, propanosulfonilamino, butanosulfonilamino y N-metilmetanosulfonilamino. El término " acilamino inferior" particularmente significa amino unido a ácidos grasos inferiores (C2_6) tal como acetamido, propionamido y bu-tirilamido . El término " acilaminoalquilo inferior opcionalmente N-sustituido" particularmente significa el anterior acilo inferior unido a amino-alquilo inferior tal como acetamido-metilo, acetamidoetilo, propionamidometilo y butrilamidome-tilo que puede estar además N-sustituido por alquilo inferior, etc. El término " arilsulfonilamino opcionalmente substituido" particularmente significa aril unido a sulfonilamino (-S02NH-) y opcionalmente además substituido tal como bencenosulfonilamino y toluenosulfonilamino. El término " alquilsulfoniloxi inferior" particularmente significa el anterior alquilo inferior unido a sulfoniloxi (-S03-) El término " aminoalquilo opcionalmente sustituido" particularmente significa amino unido al anterior alquilo inferior que puede estar además N-sustituido por alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, etc. El término " arilo opcionalmente sustituido" particularmente significa fenilo opcionalmente substituido, naftilo opcionalmente substituido, etc. Sustituyentes preferidos son un halógeno o un alcoxi inferior, y más preferibles son flúor, cloro y metoxi. Y pueden usarse varios sustituyen-tes, que son iguales o diferentes uno de otro. El término " heteroarilo opcionalmente substituido" particularmente significa piridilo opcionalmente sustituido, pirazilo, pi-rimidilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, etc. El término " aralquilo opcionalmente substituido" particularmente significa bencilo opcionalmente substituido, fenetilo, fenilpropilo, etc. El término " heteroarilalquilo opcional -mente substituido" particularmente significa piridilmetilo opcionalmente substituido, piridiletilo, piraziletilo, pi-ridonametilo, pirrolidonametilo, pirrolilmetilo, imidazo-lilmetilo, triazolilmetilo, tiazolilmetilo, etc. El término " cicloalquilcarbonílaminoalquilo" significa carbonilami-noalquilo unido a cicloalquil C3.8. El término " carbamoil -alquilo inferior opcionalmente substituido" particularmente significa, por ejemplo, car-bamoilmetilo (H2NC0CH2-) opcionalmente N-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxialquilo inferior, dihidroxialquilo inferior, carbamoilalquilcarbamoilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, cianoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilo inferior halogenado, etc. -en la posición 1 ó 2. El término " tiocarbamoil-alquilo inferior opcionalmente substituido" particularmen-te significa, por ejemplo, tiocarbamoilmetil (H2NCSCH2-) opcionalmente N-sustituido por alquilo inferior, etc. El término "heteroarilcarbonilo" particularmente significa piri-dilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, etc. El término "alquilo inferior halogenado" significa alquilo inferior substituido con halógeno tal como clorometilo, fluormetilo, fluoretilo, etc. El término " heteroarilhidroxialquilo opcionalmente substituido" particularmente significa piridilhidroximeti-lo, tiazolilhidroximetilo, pirimidilhidroximetilo, pirro-lilhidroximetilo, etc. Más particularmente, los derivados de amina cíclicos 1,4-sustituidos (I) de la presente invención son ejemplificados por los siguientes compuestos, aunque la presente invención no está restringida a ello: (1) 1- [1- 4-fluorfenil) iperidin-4-il] indolina, (2) 1- [1- 4-fluorbencil) piperidin-4-il] indolina, (3) 1- (1-fenetilpiperidin-4-il) indolina, (4) 1- [1- 4 -bromofenetil) piperidin-4-il] indolina, (5) 1- [1- 3 -clorofenetil) piperidin-4-il] indolina, (6) 1- [1- 4 -clorofenetil ) piperidin-4-il] indolina, (7) 1- [1- 2 -fluorfenetil) piperidin-4 -il] indolina, (8) 1-[1- 3-fluorfenetil) piperidin-4-il] indolina, (9) 1- [1- 4-fluorfenetil) piperidin-4-il] indolina, (10) 1- [1- 2 , 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] indolina, (11) 1- [1- 3 , 4 -difluorfenetil) piperidin-4-il] indolina, (12) 1- [1- 3 , 5-difluorfenetil) piperidin-4-il] indolina, (13) 1- [1- 4-fluorfenilpropil) piperidin-4 -il] indolina, (14) 1-{1- 2- (4-fluorfenil) propil] iperidin-4-il} indoli- na, (15) 1-[1- 4-fluorfenilbutil) piperidin-4-il] indolina, (16) 1- [1- 4-fluorfenetil) piperidin-4-il] metilindolina, (17) l-{2- 1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] etil} indolina, (lí 1- [1- (4 -metoxifenetil) piperidin-4-il] indolina, (19) 1- [1- (3 -metoxifenetil) piperidin-4-il] indolina, (20) 1- [1- (4-hidroxifenetil) piperidin-4-il] indolina, (21) 1- [1- (4-cianofenetil) piperidin-4-il] indolina, (22) 1- [1- (3 -hidroximetilfenetil) piperidin-4-il) indolina, (23) 1- [1- (4 -hidroximetilfenetil) piperidin-4-il] indolina, (24) 1- {l- [4- (2 -hidroxietil) fenetil] piperidin-4-il} indo- lina, (25) 1- {l- [4- (1 -hidroxietil) fenetil] piperidin-4-il} indo- lina, (26) 1- {l- [4- (2-hidroxietoxi) fenetil] piperidin-4-il} indo- lina, (27) 1- [1- (4-trifluormetilfenetil) piperidin-4-il] indolina, (28) 1- [1- (4 -metanosulfonilfenetil) piperidin-4-il] indolina, (29) 1- [1- (4-nitrofenetil) piperidin-4-il] indolina, (30) 1- [1- ( -aminofenetil) piperidin-4-il] indolina, (31) 1- [1- (4 -metilsulfonilaminofenetil) iperidin-4-il] indolina y 1- {l- [4-bis (metilsulfonil) aminofenetil] - piperídin-4 -il } indolina, (32) 1- [1- (4-acetamidofenetil) piperidin-4-il] indolina, (33) 1- [1- (4 -etilaminofenetil) iperidin-4-il] indolina, (34) 1- [1- (4-hidroxiiminometilfenetil) piperidin-4-il] indolina, (35) 1- [1- (4 -aminometilfenetil) piperidin-4-il] indolina, (36) 1- [1- (4-acetamidometilfenetil) piperidin-4-il] indolina, (37) 1- [1- (4-cloroacetamidometilfenetil) piperidin-4-il] - indolina, (38) 1- [1- (4 -metanosulfonilaminometilfenetil) -piperidin- 4-il] indolina, (39) 1- [1- (4-propionilaminometilfenetil) piperidin-4-il] - 3-metilindolina, (40) 1- [1- (4-carbamoilfenetil) piperidin-4-il] indolina, (41) 1- [1- (4 -N-isopropilcarbamoilmetilfenetil) piperidin- 4-il] indolina, (42) 1- (1- (4-sulfamoilfenetil) piperidin-4-il] indolina, (43) 1- {l- [3 - (2-hidroxietoxi) fenetil] iperidin- -il } indo- linay (44) 1- {l- [4- (2-dimetilaminoetoxi) fenetil] piperidin-4 - il} indolina, (45) l-{l- [3, 4-di (hidroximetil) fenetil] piperidin-4 -il } indolina, (46) l-{l- [3,4- (metilendioxi) fenetil] piperidin-4 -il } indo- lina, (47) 1- {l- [2- (4 -clorofenilsulfonilamino) etil] -piperidin- 4-il} indolina, (48) 1- { 1- [2- (4 -metoxifenilsulfonilamino) etil] -pipe idin- 4-il} indolina, (49) 1- { 1- [2- (4 -piridil) etil] piperidin-4-il} indolina, (50) 1- {l- [2- (2 -piridil) etil] piperídin-4-il} indolina, (51) l-{l- [2- (3-piridil) etil] piperidin-4-il} indolina, (52) 1- {l- [2- (2 -metoxi -5 -piridil) etil] píperidin-4-il} indolina, (53) 1- {l- [2- (3-metoxipiridin-5-il) etil] piperidin-4-il} - indolina, (54) 1- {l- [2- (2-cianopiridin-5-il) etil] piperidin-4-il} indolina, (55) 1- {l- [2- (2 -hidroximetiIpiridin-5-il) etil] -piperidin- 4-il} indolina, (56) 1- {l- [2- (3 -hidroximetilpiridin-5-il) etil] piperidin- 4 - il } indolina, (57) 1- [1- (2 , 6-difluor-3 -piridiletil) piperidin-4-il] indo- lina, (58) 1- {l- [2- (2-tienil) etil] piperidin-4-il } indolina, (59) l-{l- [2- (3-tienil) etil] piperidin-4-il} indolina, (60) 1- [1- (2-tiazoliletil) piperidin-4-il] indolina, (61) 1- [1- (4-metil-5-tiazoliletil) piperidin-4-il] indolina, (62) 1- {l- [ (indol-3-il) etil] piperidin- -il} indolina, (63) 1- {l- [2- (6 -benzotiazolil) etil] piperidin-4-il} indolina, (64) 1-'[1- (5-metoxi-2-tienil) etilpiperidin-4-il] indolina, (65) 1- [1- (2-metoxi-5-tiazolil) etilpiperidin-4-il] indolina, (66) 1- [1- (2-ciano-5-tiazolil) etilpiperidin-4-il] indolina, (67) 1- (l-piraziniletilpiperidin-4-il) indolina, (68) 1- {l- [2- (4-bromopirazol-l-il) etil] piperidin-4 -il } indolina, (69) l-{l- [3- (4-fluorfenoxi) propil] piperidin-4-il}indoli- na, :7o: l-{l- [3- (4-hídroximetilfenoxi) propil] piperidin-4- il) indolina, (71) l-{l- [3- (4-hidroxietilfenoxi) propil] piperidin-4-il} - indolina, (72) 1- {l- [4- (4-fluorfenil) -4 -oxobutil] piperidin-4-il } indolina, (73) l-{l- [4- (4-fluorfenil) -4-hidroxibutil] piperidin-4- il} indolina, (74) 1- [1- (ftalimido- l-il) etilpiperidin-4-il] indolina, (75) 1- [1- (4-fluorbenzamido) etilpiperidin-4-il] indolina, (76) l-{l- [1- (3 , 4-dimetoxifenil) propan-2-il] piperidin-4- il} indolina, (77) 1- { 1- [ (1, 4 -benzodioxan-2-il) metil] piperidin-4-il } indolina, (78) l-{l- [3- (3 , 4 -metilendioxifenoxi) propil] piperidin-4- il} indolina, (79) 1- [1- (4-fluorfenetil) -3 -metilpiperidin-4-il] indolina, (80) 1- (l-bencil-3-hidroximetilpiperidin-4-il) indolina, (81) 1- [1- (4-fluorfenetil) -3 -hidroximetilpiperidin-4-il] - indolina, (82) 1- [1- (4-fluorfenetil) -3 -hidroximetilpiperidin-4-il] - indolina, (83) 1- [2- (4 -acetamidometilfenil) etil] -4- (indan-1-il) iperidin- 1 -óxido , (84) 1- [l-etil-3 - (4-fluorfenoximetil) piperidin-4-il] indo- lina, (85) 1- [l-etil-3- (4-fluorbenciloximetil) piperidin-4-il] - indolina, (86) 1- [l-etil-3- (4-fluorbenciloximetil) piperidin-4-il] - indolina, (87) 1- (l-acetilpiperidin-4-il) indolina- 7 -carbaldehido, (88) 1- [1- (t-butoxicarbonil) piperidin-4-il] -6-bromoindo- lina, (89) 1- [1- (t-butoxicarbonil) piperidin-4-il] -6-hidroxime- tilindolina, (90) 1- [1- (t-butoxicarbonil) piperidin-4-il] -6 -aminometil - índolina, (91) 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6-bromoindolina, (92) 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6-fluorindolina, (93) 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6- formilindolina, (94) 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6-hidroxiiminometilindo- lina, (95) 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6 -aminometilindolina, (96) 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6-acetamidometilindolina, (97) 1- [1- (4-metoxifenetil) piperidin-4-il] -6-acetamidome- tilindolina, (98) 1- [1- (4-clorofenetil piperidín-4-il -6-acetamidome- tilindolina, (99) 1- [1- (4-fluorfenetil piperídin-4-il - 5 -metoxiindoli - na, (100) 1- [1- (4-fluorfenetil piperidin-4-il -6-bromoindoli- na, (101) 1- [1- (4-fluorfenetil piperidin-4-il -6-bromoindoli- na, (102) 1- [1- (4-fluorfenetil piperidin-4-il -6-cloroindoli- na, (103) 1- [1- (4-fluorfenetil piperidin-4-il -6-fluorindoli- na, (104) 1- [1- (4-fluorfenetil piperidin-4-il - 6 -hidroxiindo- lina, (105) 1- [1- (4-fluorfenetil piperidin-4-il -4 -metoxiindoli- na, (106) 1- [1- (4-fluorfenetil piperidin-4-il - 6 -metoxiindoli- na, (107) 1- [1- (4-fluorfenetil piperidin-4-il -7-metoxiindoli- na, (108) 1- [1- (4-fluorfenetil piperidin-4-il -6, 7-dimetoxiin- dolina, (109) 1- [1- (4-fluorfenetil piperidin-4-il -6-nitroindoli- na, (110) 1- [1- (4-fluorfenetil piperidin-4-il -6-aminoindoli- na, (111) 1- [1- (4-fluorfenetil píperidin-4-il -6-metilaminoin- dolina, (112) 1- [1- (4-fluorfenetil piperidin-4-il -6-etilaminoin- dolina, (113) 1- [1- (4-fluorfenetil piperidin-4-il -6-isopropilami- noindolina, (114) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il - 6 -dimetilamino- indolina, (115) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il - 6 -acetamidoin- dolina, (116) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6 -metanosulfo- nilaminoindolina, (117) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-etanosulfo- nilaminoindolina, (118) 1-[1- (4,-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-propanosulfo- nilaminoindolina, (119) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (4-fluorben- cenosulfonilamino) indolina, (120) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il •6- (N-metilmeta- nosulfonilamino) indolina, (121) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il - 6 -hidroxietoxi • indolina, (122) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il - 6 -metanosulfo- niloxiindolina, (123) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -7-hidroxietoxi- indolina, (124) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-cianoindoli- na, (125) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il •6-carbamoilin- dolina, (126) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (1-pirrolil- carbonil) indolina, (127) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il • 6 -acetilindoli - na, (128) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il - 6 -metanosulfo- nilindolina, (129) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il -6 -1iocarbamoi1 - metilindolína, (130) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il - 6- formilindoli- na, (131) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-hidroxiimi- nometilindolina, (132) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il - 6 -aminometi1in- dolina, (133) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il - 6 -acetamidome- tilindalina, (134) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il - 6 -acetamido- metilindolina, (135) 1- [1- (3-fluorfenetil)piperidin-4-il -6 -acetamidome- tilindolina, (136) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il - 6 -hidroximetil - indolina, (137) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (1-hidroxie- til) indolina, (138) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il -6- ( 1 -hidroxi- propil) indolína, (139) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- ( 1 -hidroxi-1- metiletil) indolina, (140) 1- [1- (4-fluorfenetíl) piperidin-4-il -6- (1-hidroxici- clobutil) indolina, (141) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- ( 1 -hidroxi - ciclopentil) indolina, (142) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il - 6 -clorometi1in- dolina, (143) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-fluormetilin- dolina, (144) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (1-fluore- til) indolina, (145) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-cianometilin- dolina, (146) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il - 6 -carboximeti1 - indolina, (147) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-carbamoilme- tilindolina, " (148) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (metilcarba- moilmetil) indolina, (149) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (etilcarba- moilmetil) indolina, (150) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (n-propilcar- bamoilmetil) indolina, (151) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- ( isopropil - carbamoilmetil) indolina, (152) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (isobutil- carbamoilmetil) indolina, (153) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (t-butilcar- bamoilmetil) indolina, (154) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il -6- (ciclopropil- carbamoilmetil) indolina, (155) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (tetrame- tilencarbamoilmetil) indolina, (156) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il - 6 -propionilami- nometilindolina, (157) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (n-butiril) - aminometilindolina, (158) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-isobutirila- minómetilindolina, (159) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il -6-ciclopropa- nocarboxamidometi1indo1ina, (160) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6 -metilsulfo- nilaminómetilindolina, (161) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-ureidometil- indolina, (162) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il - 6 -N-metilami - nometilindolina, (163) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-N-metilaceta- midometilindolina, (164) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il -6- (N-metilsul- famoilmetil) indolina, (165) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- ( 1 -acetami - doetil) indolina, (166) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il -6-acetami- doetilindolina, (167) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- [ (piperidin- 4-il) metil] indolina, (168) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- [ (1-acetil- piperidin-4-il) metil] indolina, (169) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- [ (1-etilpi- peridin-4-il) metil] indolina, (170) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- [ (1-metilpi- peridin-4-il) metil] indolina, (171) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (2-piridil) - indolina, (172) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (2-tiazolil) - indolina, (173) 1- [1- (4-fluorfenetíl) piperidin-4-il -6- (1-metilpi- rrol-2-il) indolina, (174) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -il -6- [1-hidroxi-l- (2 -piridil) metil] indolina, (175) 1- [1- (4-fluorfenetil) iperidin-4-il -6- [1- (2-piri- dil) metil] indolina, (176) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- [1 -hidroxi -1- (3 -piridil) metil] indolina, (177) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il -6- [1- (3-piri- dil) metil] indolina, (178) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (l-hidroxi-4- piridilmetil) indolina, (179) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (4-piridilme- til) indolina, (180) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (2-piridil- carbonil) indolina, (181) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1-hidroxi-l- (2-piridil) etil] indolina, (182) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6- [1- (2-piri- dil) etil] indolina, (183) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (3-piridil- carbonil) indolina, (184) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1-hidroxi-l- (2 -metoxipiridin-3 -il) etil] indolina, (185) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6- [1- (2-meto- xipiridin-3 -il) metil] indolina, (186) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1-hidroxi-l- (2-metoxipiridin-6-il) metil] indolina, (187) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1- (2-metoxi- piridin-6-il) metil] indolina, (188) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1-hidroxi-l- (2-metoxipirídin-5-il) metil] indolina, (189) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6- [1- (2-meto- xipiridin-5-il) metil] indolina, (190) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1-hidroxi-l- (2 -piridon-5-il) metil] indolina, (191) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6- [1-hidroxi-l- (2 -dimetilamínopiridin-5-il) metil] indolina, (192) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1-hidroxi-l- (2-cloropiridin-5-il) metil] indolina, (193) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1- (2-tiazo- lil) -1-hidroximetil] indolina, (194) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin- -tiazolil- carbonil) indolina, (195) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin- - (4-tiazo- lil) -1-hidroximetil] indolina, (196) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin- - (5-tiazo- lil) -1 -hidroximetil] indolina, (197) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin- -hidroxi - 1- (pirimidin-2 -il) metil] indolina, (198) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin- -hidroxi-l- (pirimidin-5-il) metil] indolina, (199) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin- -hidroxi-l- (2 -pirrolil) metil] indolina, (200) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin- , N-dime- ilaminometilindolina, (201) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin- -fluorfe- nil) indolina, (202) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin- -pirroli- don-l-il) metílindolina, (203) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin- -piperidon- 1-il) metilindolina, (204) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin- uccinimido- 1-il) metilindolina, (205) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin- lutarimido- l-il) metilindolina, (206) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin -imidazoli- donil) metilindolina, (207) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin , 4-imidazo- lidinodion-3 -il) metilindolina, (208) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin -oxazoli- don-3 -il) etílindolina, (209) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin , 4-tiazo- lídinodion-3 -il) metilindolina, (210) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (pirrol -1- il) etilindolina, (211) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (imidazol-1- il) metilindolina, (212) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1,2, 3-tria- zol-l-il) metilindolina y 1- [1- (4-fluorfenetil) - piperidin-4-il] -6- (1,2, 3 -triazol -2-il) metilindolina, (213) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1,2,4- triazol-2-il] metilindolina, (214) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (2-tiazolil) - metilindolina, (215) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -3- (4-metoxi- bencil) indolina, (216) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -3 -metilindolina, (217) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -5-cloro-6-ami- noindslina, (218) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -5-cloro-6-me- tanosulfonilaminoindolina, (219) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -5-cloro-6-me- toxiindolina, (220) 1- [1- (2 , 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminoin- dalina, (221) 1- [1- (2, 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] -6-metano- sulfonilaminoindolina, (222) 1- [1- (2 , 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] -6-acetami- doindolina, (223) 1- [1- (2, 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] -6-bromoin- dolina, (224) 1- [1- (2, 4-difluorfenetil)piperidin-4-il] -6-acetami- dometilindolina, (225) 1- [1- (2 , 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] -6-carba- moilmetilindolina, (226) l-{l- [3- (4-fluorfenil) propil] piperidin-4-il} -6-ace- tamidometilindolina, (227) 1- {l- [4- (4-fluorfenil) butil] piperidin-4-il } -6-ace- tamidometilindo1ina, (228) 1- [1- (4-metoxifenetil) piperidin-4-il] -6-metoxiindo- lina, (229) 1- [1- (4-metoxifenetil)piperidin-4-il] -6-fluorindoli- na, (230) 1- [1- (4-sulfamoilfenetil) piperidin-4-il] -6-metoxiin- dolina, (231) 1- [1- (4-fluorfenoxipropil) piperidin-4-il] -6-bromoin- dolina, (232) 1- [1- (4-fluorfenoxipropil) iperidin-4-il] -6-acetami- dometilindolina, (233) 1- {l- [2- (6 -benzotiazolil) etil] piperidin-4-il} -6-metoxiindolina, (234) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] tiazolo [5, 4-f] - indolina, (235) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminotiazolo- [5, 4-f] indolina, (236) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il-7-hidroxi- (4a, 7a) ciclohexanoindolina y 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -4-hidroxi- (3b, 6a) -ciclohexanoindoli- na, (237) 1- (l-metilpiperidin-4-il) -6- (4-fluorbencenosulfo- nilamino) indolina, (238) 1- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (4 -fluorbencenosulfonila- mino) indolina, (239) 1- (1-etilpiperidinil) -4- (4-fluorfenil) indolina, (240) 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (4-fluorfenil) indolina, (241) 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (4-metoxifenil) indolina, (242) 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (4-metoxibencil) indolina, (243) 1- [ (l-etilpiperidin-4-il) metil] -3- (4 -metoxibencil) - indolina, (244) 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (4-fluorbencil) indolina, (245) 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (3 -piridilmetil) indolina, (246) 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (3 -metoxifenetil) indolina, (247) 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (3 -fluorfenetil) indolina, (248) 1- [1- (4-fluorf netil) piperidin-4-il] indano, (249) 1- [1- (4-metoxífenetil) piperidin-4-il] indano, (250) 1- {4- [2- (4-fluorfenil) etil] piperazin- l-il } -6-metoxiindano, (251) 1- (4-etilpiperazin-l-il) -6-metoxiindano, (252) 1- (4-etilpiperazin-l-il) -2-etoxicarboxiaminoindano, (253) 1- (4-etilpiperazin-l-il) -2 -metilaminoindano, (254) 1- (4-etilpiperazin-l-il) -2- [metil- (4 -trifluorbencil) amino1indano, (255) 7- [4-hidroxi-l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -5,6- dihidro-7H-pírindina, (256) 7- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-iliden] -5, 6 -dihi - dropirindina , (257) 7- [1- (4-fluo fenetil) piperidin-4-il] -5, 6 -dihidro-7H- pirindina, (258) 7- [4- (4 -fluorfenetil) piperazin- l-il] -5, 6-dihidro-7H- pirindina, (259) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-cloro-7-aza- indolina, (260) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -7-azaindolina, (261) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-fluor-7-aza- indolina, (262) 1- [1- (2, 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] -6-cloro-7- azaindolina, (263) 1- [1- (4 -metoxifenetil) piperidin-4-il] -6-cloro-7-aza- indolina, ( 2 64 ) 1- [1- (4-fluorfenetil) íperidin-4-il] -6-azaindolina, ( 265 ) 5- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-iliden] -7-metil- 5 , 6-dihidrociclopentapirazina, ( 266 ) 5- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -7-metil-5, 6- dihidro-5H-ciclopentapirazina, ( 267 ) 1- {l- [2- (4 -metoxifenil) etil] piperidin-4 - il } -7 -metoxi-1,2,3,4 -tetrahidroquinolina , ( 268 ) 1- [1- [2- (4-fluorfenil) etil] piperidin-4 - il } -7 -metoxi - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolina, ( 269 ) 1- [1- (4-cianopropil) piperídin-4-il] -7-metoxi-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolina, ( 270 ) 1- {l- [2 - (2 -tieni1) etil] piperidin-4-il } -7 -metoxi- 1, 2,3, 4 -tetrahidroquinolina, ( 271 ) 1- {l- [2- (4-fluorfenil) etil] piperidin-4-il } -7 , 8 -dime- toxi-1, 2,3, 4 -tetrahidroquinolina, ( 272 ) 1- {l- [2- (4 -flúorfenil) etil] piperidin-4-il} -7, 8 -metilendioxi- 1, 2,3, 4 -tetrahidroquinolina, ( 273 ) l-{l- [2- (4-fluorfenil) etil] piperidin-4-il} -7 -metoxi- 8-metil-l, 2,3, 4 -tetrahidroquinolina, ( 274 ) l-{l- [2- (4-fluorfenil) -2-oxoetil] piperidin-4-il} -7- metoxi-1,2,3,4 -1etrahidroquinolina , ( 275 ) 1- {l- [2- (4-fluorfenil) -2 -hidroxietil] piperidin-4- il} -7-metoxi-l, 2,3, 4 -tetrahidroquinolina, ( 276 ) l-{l- [2- (4-fluorfenil) -2-fluoretil] iperidin-4-il} - 7 -metoxi -1 ,2,3, 4 -tetrahidroquinolina, ( 277 ) 1- [2- (4-fluorfenil) etil] -4- (6-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetra- hidronaftalen-1-il) piperidina, ( 278 ) 1- [2- (4-fluorfenil) etil] -4- [6- (2-hidroxi) etoxi-1, 2,3, 4 -tetrahidronaftalen- l-il] iperidina, (279) trans-l- (4-etilpiperazin-l-il) -7-metoxi-2- (4-tri- fluormetilfenoxi) -1,2,3, 4 -tetrahidronaftaleno, (280) 1- {4- [2- (4-fluorfenil) etil] piperazin- l-il} -7 -metoxi - 1,2,3, 4 -tetrahidronaftaleno, (281) l-{4- [2- (4-fluorfenil) -2 -oxoetil] piperazin-1-il } -7- metoxi-1, 2,3, 4 -tetrahidronaftaleno, (282) 1- (4-fluorfenetil) -4- (2-metoxibenzocicloheptan-9- il) piperazina, (283) 5-{4- [2- (4-fluorfenil) etil] piperazin-1-il } -5 , 6,7, 8- tetrahidroisoquinolina, (284) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -5, 6 -metilendioxiindolina, (285) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -il] -6 -acetamidome- tilindol, (286) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6- (N-isopropil- carbamoilmetíl) indol, (287) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1-metilpi- rrol-2-il) indol, (288) 1- [1- (4 -acetamidometilfenetil) piperidin-4-il] indol, (289) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-cianoindol, (290) 1- [1- (4-fluorfenetil) -3-metilpiperidin-4-il] indol, (291) 1- [1- (4 -fluorfenetil) omopiperidin-4-il) -6-metoxiin- dolina, (292) 1- [1- (4-fluorfenetíl) pirrolidin-3 -il] -6-metoxiindo- 1ina, (293) 3, 3-dimetil-l- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- bromoindoliná, (294) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6- (etilcarba- moilmetil) indol, (295) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6- [N- (ciclopro- pilcarbamoil) metil] indol , (296) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [N- (isobutil- carbamoil) metil] indol , (297) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6- (n-propilcar- bamoilmetil) indol, (298) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6- (tetrameti- lencarbamoilmetil) indol, (299) 1- [1- (2, 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] -6-carba- moilmetilindol , (300) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6- (2-hidroxie- til) carbamoilmetilindol, (301) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6-dimetilcarba- moilmetilindol , (302) 1- [1- (4-fluorefenetil)piperidin-4-il] -6- (4 -hidroxi - piperidin- l-il) carbonilmetilindol , (303) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6- [bis (2-hidro- xietil) carbamoilmetil] indol, (304) 1- [1- (4-fluorfenetil) píperidin-4-il] - 6 - (1,3-dihidro- xipropan-2-il) carbamoilmetilindol, (305) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6 -carbamoil - metilindol, (306) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6- (carbamoil- metil) carbamoilmetilindol, (307) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] - 6- (2-dimetila- minoetil) carbamoilmetilindol, (308) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6 -cianometil - carbamoilmetilindol, (309) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6- (2-metoxie- til) carbamoilmetilindol, (310) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6- (2-fluore- til) carbamoilmetilindol, (311) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6- [2- (etilcar- ba oil) etil] indol, (312) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] - 6- [2- (pirro- lidin-1-il) etil] carbamoilmetilindol (313) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- [2- (morfolin- 4-il) etil] carbamoilmetilindol , (314) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (piridin-4- il) metilcarbamoilmetilindol , (315) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- [2- (piridin- 2-il) etil) carbamoilmetilindol, (316) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-metilcarba- moilmetilindol, (317) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (2-metoxipi- ridin-5-il) carbonilindol , (318) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- [ (2-metoxi- piridin-5-il) hidroximetil] indol , (319) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (1 -hidroxi - propil) indol , (320) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il -6- (1-hidroxi-l- metiletil) indolina, (321) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (3 -hidroxi - propil) indol, (322) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -il -6 -metanosulfo- na idometilindol , (323) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-isopropil- sulfonamidometilindol , (324) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6 -n-propilsul - fonamídometilindol, (325) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il -6- (3-cloropro- pil) sulfonamídometilindol, (326) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (1, 3 -propano- sultam-2-il) metilindol, (327) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il - 6 -propionilami - nometi1indol, (328) 3-cloro-l- [1- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-il] -6-ace tamidometilindo1 , (329) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (4-hidroxi- butiroilamidometil) indol, (330) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-hidroxieto- xiindol , (331) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6 -metanosulfo- nilindol , (332) 1- [1- (2 , 6-difluor-3 -piridiletil) piperidin-4-il] indol, (333) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-fluorindol, (334) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] tiazolo [5, 4-f] - indol , (335) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidín-4-il] -6- (N-metilmeta- nosulfonilamino) indol, (336) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6 -metanosulfo- niloxiindol , (337) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-carbamoilin- dol, (338) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (N-metilsul- famoilmetil) indol, (339) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-acetamidoin- dol, (340) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1 , 2 -dihidro- xipropan-3-il) carbamoilmetilindol, (341) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (piridin-2- il) metilcarbamoilmetilindol, (342) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-metilcarba- moilmetilindol , (343) 1- [1- (2 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1-acetilpi- peridin-4-il) metilcarbamoilmetilindol, (344) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-etilcarba- moilmetilindol , (345) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1-etilpipe- ridin-4-il) metilcarbamoilmetilindol, (346) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (2-hidroxie- til) carbamoilmetilindol, (347) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1, 3-dioxo- lan-2-il) metilcarbamoilmetilindol, (348) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6 -aminometil - indol, (349) L- [1- (4-clorofenetil) piperidin-4-il] -6 -acetamidómetilindol, (350) 1- [1- (3-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-acetamidome- tilindol, (351) 1- [1- (4-metoxifenetil) piperidin-4-il] -6-acetamidome- tilindol, (352) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-acetamidome- tilindol, (353) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6- (2 , 4-imidazo- lidinodion-3 -il) metilindol , (354) 1- [1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-isobutirila- minometilindol, (355) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (2 -imidazoli- donil) metilindol, (356) l-{l- [4- (4-fluorfenil) butil] piperidin-4-il} -6-ace- tamidometilindo1 , (357) 1- [1- (2, 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] -6-acetami- dométi1indol , (358) 1 - [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (2-pirroli- don-l-il) metilindol, (359) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -il] -6-N-metilaceta- midometilindol, (360) 1- {l- [3 - (4-fluorfenil) propil] piperidin-4-il } -6-ace- tamidometilindol, (361) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-N-metilamino- metilindol, (362) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (n-butiril) - aminome ilindol . (363) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-ciclopropa- nocarboxamidometilindol , (364) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-hidroxiaceta- midometilindol , (365) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6 -difluorace- tamidometilindol, (366) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-fluoraceta- midometilindol , (367) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (3-cloropro- pionilamino) metilindol , (368) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-imidazocar- bonilaminometilindol , (369) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (3-hidroxi- propionilamino) metilindol , (370) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il -3-formil-6-ace- tamidometilindol, (371) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -3 -hidroxiimino- 6-acetamidometilindol, (372) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il - 3 -hidroximetil - 6-acetamidometilindol , (373) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-cloroaceta- mido etilindol , (374) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il - 6 -bromoacetami- dometilindol , (375) 1- [1- (4-fluorfenetil) iperidin-4-il -6- (N,N-dime- tilaminoacetamido) metilindol, (376) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- [ (piperidin- l-il) acetamido] metilindol , (377) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (3-bromopro- pionilamino) metilindol , (378) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (3-N,N-dime- tilaminopropionil) aminometilindol , (379) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [3- (piperidin- l-il) propionilamino] metilindol, (380) 1- [1- (2 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-propionilami- nometilindo1 , (381) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-fluoraceta- midometí1indol , (382) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (3-hidroxi- propionilamino) metilindol , (383) 1- [1- (2 -fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6-hidroxiace- tamidometilindol, (384) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-metoxicarbo- nilaminometilindol , (385) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-N,N-dime- tilaminocarbonilaminometilindol, (386) l-{l- [2- (3 -piridil) etil] piperidin-4-il} - 6 -acetami - dometilindal, (387) 3-ciano-l- [1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-ace- tamidometilindol , (388) 1- {4- [ (1 -hidroxietil) fenetil] piperidin-4-il} -6- acetamidometilindol , (389) 1- [1- (4-bromofenetil) piperidin-4-il] - 6-acetamidome- tilindol, (390) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6 -formilindol, (391) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-hidroxime- tilindol, (392) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1-hidroxie- til) indol, [393' 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -il] -6-ureidometil- indol , (394) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (3 -metilurei- do) metilindol, (395) 3 , 3-dimetil-l- [1- (4-fluorfenetíl) piperidin-4-il] -6- acetamidoindolina, (396) 2, 2-dimetil-l- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- metoxiindolina y (397) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6- (3 -metilurei- do) metilindol . Aungue alguno de los derivados de amina cíclicos 1,4-sustituidos (I) de la presente invención aparecen como isómeros ópticos o isómeros geométricos, cada uno de estos isómeros ópticos o una mezcla de los mismos puede utilizarse en la presente invención sin restricción. Similarmente, cada uno de los isómeros geométricos o una mezcla de los mismos puede emplearse aquí sin ninguna restricción. En el caso de cristales polimórficos, cada una de las formas cristalinas o una mezcla de las mismas puede utilizarse en la presente invención sin restricción, también. Por otra parte, puede hacerse uso de anhídridos e hidratos. Las sales farmacológicamente aceptables a utilizar en la presente invención pueden ser sales arbitrarias de los derivados de amina cíclicos 1 , 4-sustituidos (I) de la presente invención sin restricción particular. Ejemplos de las mismas incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruros, sulfatos, nitratos, hidrobromuros, hidroyoduros, percloratos y fosfatos, sales de adición de ácidos orgánicos tales como oxalatos, maleatos, fumaratos y succinatos, sales de adición de ácido sulfónico tales como metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos y canforsulfonatos, y sales de adición de amino ácidos. Entre ellas, es preferible emplear hidroclo-ruros y oxalatos de. los mismos. El derivado de amina cíclico 1, 4-sustituido (II) de acuerdo con la presente invención está representado por la siguiente fórmula: R representa un sustituyente seleccionado entre los siguientes : [donde el enlace representado por la siguiente fórmula: y R1, R2 y R3 son cada uno como se definieron anteriormente) ; y R4, R5, Y, Z, m y p son como se definieron anteriormente. Los ejemplos de los derivados de amina cíclicos 1,4-sustituidos (II) incluyen compuestos similares a los citados anteriormente como ejemplos de derivados de amina cíclicos 1 , 4 -sustituidos (I), aunque la presente invención no está restringida a los mismos. El derivado de amina cíclicos 1 , 4-sustituido (III) de acuerdo con la presente invención está representado por la siguiente fórmula: donde el enlace representado por la siguiente fórmula: y R1, R2, R3, R4 y Rs son cada uno como se definieron anteriormente . Además, el derivado de amina cíclico 1, 4 -sustituido (IV) de la presente invención está representado por la siguiente fórmula: donde el enlace representado por la siguiente fórmula: y R1, R2, R3, R4, R6, Q1, Q2 y s son cada uno como se definieron anteriormente. Además, el derivado de amina cíclico 1, 4 -sustituido (V) de acuerdo con la presente invención está representado por la siguiente fórmula: donde R1, R2, R3, R4, R6 y s son cada uno como se definieron anteriormente . Finalmente, el derivado de amina cíclico 1,4-sustituido (VI) de acuerdo con la presente invención está representado por la siguiente fórmula: donde R1, R2, R3, R4, R6 y s son cada uno como se definieron anteriormente . Entre los derivados de amina cíclicos 1 , 4 -sustituidos (I) a (VI) de acuerdo con la presente invención, aquellos que son particularmente preferibles desde el punto de vista de los efectos farmacológicos o seguridad son, por ejemplo, los siguientes : (1) 1- [1- (4-acetamidometilfenetil) piperidin-4-il] indolina, (2) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-carbamoil- indolina, (3) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-metanosul- fonilindolina, (4) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-acetami- dometi1indolina, (5) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1-hidro- xietil) indolina, (6) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (n-pro- pilcarbamoílmetil) indolina, (7) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (isopro- pilcarbamoilmetil) indolina, (8) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-ureido- metilindolina, (9) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-N-metila- cetamidometilindolina, (10) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1- (4- tiazolil) -1-hidroximetil] indolina, y (11) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-acetami- dometilindol . Los compuestos de la presente invención son cada uno altamente seguros teniendo una DLS0 extremadamente elevada.

Aunque se describen compuestos que tienen el esqueleto de indolina o de indano en 096/23784, JP-A 8-512.299 (WO95/01976) , WO97/06155, etc., estos compuestos son completamente diferentes en estructura de los derivados de amina cíclicos 1, 4 -sustituidos (I) a (VI) de la presente invención. La presente invención proporciona el método para el tratamiento de la enfermedad en que sea eficaz el antagonismo de ser tonina, mediante administración de la dosis efectiva del compuesto como se muestra o las sales farmacológicamente aceptables del mismo a una persona, y el uso del compuesto como se muestra o las sales farmacológicamen-te aceptables del mismo para el tratamiento de la enfermedad en que sea eficaz el antagonismo de serotonina. La presente invención incluye el siguiente modo: (1) Derivados de amina cíclicos 1, 4 -sustituidos , en los que el enlace representado por la siguiente fórmula en la fórmula (I) : es un enlace sencillo, representado por la fórmula (XXI) o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. (2) Derivados de amina cíclicos 1, 4 -sustituidos, en los que m es 0 en la fórmula (I) , representados por la fórmula (XXII) : o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. (3) Derivados de amina cíclicos 1, 4 -sustituidos representados por la fórmula (I) , en los que m es 1 a 6 seleccionados entre los siguientes compuestos : (16) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] metilindolina, (17) l-{2- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - etil} indolina, y (243) 1- [ (1-etilpiperidin-4-il) metil] -3- (4 -metoxibencil) indolina o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. (4) Derivados de amina cíclicos 1, 4-sustituidos re-presentados por la fórmula (XXIII) (XXIII; seleccionados entre los siguientes compuestos: (256) 7- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilideno] - 5, 6-dihidropirindina y (265) 5- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-ilideno] - 7-metil-5 , 6-dihidrociclopentapirazina o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. (5) Derivados de amina cíclicos 1, 4 -sustituidos, en los que el enlace representado por la siguiente fórmula en la fórmula (I) : es un doble enlace, representado por la fórmula (XXIV) o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. Los derivados de amina cíclicos 1, 4-sustituidos (I) de la presente invención pueden producirse mediante, por ejemplo, los siguientes procedimientos, aunque la presente in-vención no está restringida a los mismos . (1) El caso donde T = N, m = 0, Y = metino y Z = ? En este caso, los compuestos pretendidos pueden sintetizarse de acuerdo con el método convencional de aminación reductora, por ejemplo, la descrita en " Shin Jikken Kagaku Koza 14-111" , p. 1380 (Maruzen Co . , Ltd), por reacción de una amina cíclica ^fusionada (VII) con una cetona cíclica (VIII) en presencia de un agente reductor para dar un derivado de amina cíclico 1, 4-sustituido (IX), separación del grupo protector del mismo si es necesario, y después introducción de un sustituyente R5 en el mismo. Esta reacción está representada por el siguiente esquema de reacciones químicas : (VII) (VII I ) ( IX) [donde el enlace representado por la siguiente fórmula: representa un enlacé sencillo o doble; A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, n y p son cada uno como se definieron anteriormente; Pr.G representa hidrógeno o un grupo protector; y L representa un grupo saliente tal como hidroxi, halógeno o metanosulfoniloxi] . También es posible modificar químicamente los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 para con ello sintetizar análogos de los derivados de amina cíclicos 1 , 4 -sustituidos . El agente reductor a utilizar aquí puede ser arbitrariamente uno, en tanto que sea uno comúnmente empleado en la alquilación N-reductora. Ejemplos preferibles de los mismos incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio e hidruro de litio y aluminio. (2) El caso donde T = N , n = 0, m = 0, Y = metino. Z = ? Un método alternativo de (1) para sintetizar, en particular, los derivados de amina cíclicos 1, 4 -sustituidos (I) donde n = 0 comprende tratar la amina (XI) sucesivamente con cloruro de oxalílo y cloruro de aluminio para con ello dar una dicetona (XII) , reducir la misma para dar un derivado de i-ndol (XIII) , separar el grupo protector del mismo si es necesario, después introducir un sustituyente R5 en el mismo para dar un derivado de indol (XIV) , y reducir el mismo para dar un derivado de indolina (XV) . Esta reacción está representada por el siguiente esquema de reacciones químicas: I [donde el enlace representado por la siguiente fórmula: y A, B, C, D, R1, R2, R4, R5, p, Pr.G y L son cada uno como se definieron anteriormente] . (3) El caso de loa derivados de indol donde T = N, n =0. m = Q , Y = _metino y Z _ = N Los derivados de indol (XIV) pueden obtenerse no sola-mente por el método (2) anterior sino también oxidando los derivados de indolina (XV) de una forma convencional . Aunque el reactivo y el catalizador a utilizar en tal caso no están particularmente restringidos, es preferible utilizar dióxido de manganeso activado . (4) El caso donde T = metino, n = 0, m = 0, Y = metino y Z = N Los compuestos pretendidos pueden sintetizarse introduciendo un sustituyente R5 en los derivados de 1- (piperidin-4-il) indano (XVI) . Esta reacción está representada por el siguiente esquema de reacciones químicas: [donde el enlace representado por la siguiente fórmula: y A, B, C, D, R1, R2, R4, R5, p y L son cada uno como se definieron anteriormente] . (5) El caso donde T = N, n = l, m = 0, Y = metino y Z = N Los Compuestos pretendidos pueden sintetizarse introduciendo un sustituyente R5 en los derivados de 1- (4-piperidinil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina (XVIII). Esta reacción está representada por el siguiente esquema de reacciones químicas: [donde el enlace representado por la siguiente fórmula: y A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, p y L son cada uno como se definieron anteriormente] . Entre los derivados de amina cíclicos 1, 4-sustituidos (I) de acuerdo con la . presente invención, los compuestos que tienen estructuras distintas de las definidas en los anteriores casos (1) a (5) pueden producirse por los mismos métodos que se describirán en los Ejemplos aquí más adelante. Para producir los derivados de amina cíclicos 1,4-sustituidos (I) de ia presente invención, los derivados de amina cíclicos 4-sustituidos (XX) representados por la siguiente fórmula son compuestos nuevos que son útiles como intermedios en la producción de los derivados de amina cíclicos 1, 4-sustituidos (I) a (VI) que tienen antagonismo a serotonina y que son clínicamente útiles como medicamentos para, en particular, tratar, mejorar y prevenir la parálisis espástica o los relajantes de la musculatura central para mejorar la miotonía: (XX) donde el enlace representado por la siguiente fórmula: y A, B, C, D, R1, R2, R4, R5, n y p son cada uno como se definieron anteriormente, con la condición de que el caso en que R1, R2, R3 y R4 son todos hidrógeno está excluido. Hablando más particularmente, los derivados de amina cíclicos 4 -sustituidos (XX) están ejemplificados por los siguientes compuestos, aunque la presente invención no está restringida a los mismos: (1) 1- (piperidin-4-il) -6-fluorindolina, (2) 1- (piperidin-4-il) -6-bromoindolina, (3) 1- (piperidin-4-il) -6-nitroindolina, ((44)) 1- (piperidin-4-il) -6-metoxiindolina, (5) 1- (piperidin-4-il) -6-acetamidometilindolina, (6) 1- (píperidin-4-il) -6-fluorindol, (7) 1- (piperidin-4-il) -6-bromoindol , (8) 1- (piperidin-4-il) -6-nitroindol , ((99)) 1- (piperidin-4-il) -6-metoxiindol, y (10) 1- (piperidin-4-il) -6-acetamidometilindol . Los ejemplos de las formas de dosificación de los com-puestos de la presente invención incluyen preparaciones orales tales como polvos granulos finos, granulos, tabletas, tabletas recubiertas y cápsulas, preparaciones externas tales como ungüentos, parches y supositorios, e inyec-ciones. Estas preparaciones pueden producirse por los métodos convencionales con el uso de portadores farmacéuticos comúnmente empleados en el campo. A saber, las preparaciones orales pueden producirse mezclando el derivado de amina cíclico 1, 4 -sustituido o una sal farmacológicamente aceptable del mismo con cargas opcionalmente junto con aglutinantes, agentes desintegrantes, agentes lubricantes, agentes colorantes, correctores, etc. y procesando después las mezclas resultantes en polvos, granulos finos, granulos, tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, etc. por los métodos convencionales. Como cargas, puede hacerse uso de, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio. Como aglutinantes, puede hacerse uso de, por ejemplo, alcohol poliviníli-co, éter polivinílico, metilcelulosa, etílcelulosa, acacia, tragacanto, gelatina, goma-laca, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, polímeros de bloque de polipropilén glicol/polioxietileno y meglumi-na. Como agentes desintegrantes, puede hacerse uso de, por ejemplo, almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato de calcio, hidrógenocarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina y carboximetilcelulosa de calcio. Como agentes lubricantes, puede hacerse uso de, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilén gli-col, sílice y aceites vegetales endurecidos. Como agentes colorantes, puede hacerse uso de aquellos autorizados como aditivos farmacéuticos. Como correctores, puede hacerse uso de, por ejemplo, polvo de coco, menta, polvo aromático, aceite de menta, borneol y corteza de canela en polvo. No hay necesidad de decir que estas tabletas y granulos pueden recubrirse apropiadamente con azúcar, etc., si es necesa-río. Las inyecciones se producen mezclando el derivado de amina cíclico 1, 4-sustituido o una sal farmacológicamente aceptable del mismo _ con agentes reguladores del pH, redisolventes, agentes de tonicidad etc., opcionalmente junto con adyuvantes de la disolución, estabilizantes, etc., y procesando las mezclas resultantes en preparaciones por métodos convencionales. Las preparaciones externas pueden producirse por los métodos convencionales sin restricción. Como bases, por lo tanto, puede hacer uso de diversos materiales comúnmente utilizados en fármacos, cuasi -fármacos, cosméticos, etc., Los ejemplos particulares de los materiales de base incluyen aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites de- éster, ceras, alcoholes superiores, ácidos gra-sos, aceites de silicona, tensoactivos, fosfolípidos, alcoholes, alcoholes polihídricos, polímeros solubles en agua, minerales arcillosos y agua purificada. Si es necesario, es posible añadir adicionalmente agentes reguladores del pH, antioxidantes, agentes quelantes, antisépticos, fungicidas, agentes colorantes, perfumes, etc., aunque los materiales utilizables como base en las preparaciones externas de la presente invención xio están restringidos a los mismos. Si es necesario, es también posible añadir adicionalmente otros ingredientes capaces de inducir diferenciación, ace-leradores del flujo sanguíneo, bactericidas, agentes antiinflamatorios, activadores celulares, vitaminas, amino ácidos, humectantes, agentes queratolíticos, etc. Los pro-ductos anteriores pueden añadirse en cantidades tales que proporcionen las concentraciones de los mismos comúnmente empleadas en la producción de preparaciones externas. La dosis clínica del derivado de amina cíclico 1,4-sustituido de la presente invención o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo no está restringida sino que varía dependiendo de los síntomas, gravedad, edad, complicaciones, etc. También, la dosis del mismo varía dependiendo del tipo de la sal, vía de administración, etc. En gene-ral, estos compuestos se administran a un adulto en una dosis de 0,01 a 1000 mg, preferiblemente de 0,1 a 500 mg y aún preferiblemente de 0,5 a 100 mg, por día oralmente, intravenosamente, sbmó supositorios o percutáneamente . Seguidamente, se proporcionarán los resultados de un ensayo de unión de los compuestos de la presente invención a los receptores de serotonina ÍA y serotonina 2 para ilustrar los efectos de la presente invención. Por otra parte, se proporcionarán los resultados de un ensayo de unión sobre estos compuestos a un receptor de adrenalina al para ilustrar la seguridad de los mismos. Se reporta en, .jor ejemplo, las siguientes publicaciones que los compuestos con antagonismo a serotonina son utilízables como medicamento para el tratamiento, mejora y prevención de la parálisis espástica o como relajantes mus-culares centrales para mejorar la miotonía: (1) Saishin Igaku Jiten, 3a impresión de la Ia edición, p. 809 "SEROTONIN", Iyaku Shuppan (2) Stedman's Medical Dictionary, 24th edition, p. 1227 "serotonin", Williams & Wilkins (3) Shinkei Shinpo, 37(3), 459 - 467, 1993. (4) Iyaku Journal, 30(8), 2030 - 2068, 1994. (5) DN & P, 5(8), 453 - 460, 1992. (6) Annals of Neurology, 30(4), 533 - 541, 1991. Los compuestos con poca capacidad de unión a un receptor de adrenalina al son medicamentos que difícilmente afectan a la presión sanguínea en hipotensión ortoestática, etc. y que tienen una seguridad más alta. Efecto de la Invención: (1) Ensayo de unión sobre los receptores de serotonina ÍA, serotonina 2 y adrenalina al Método (Reactivo) En este ensayo se emplearon los siguientes reactivos: 1) Binoxalato serotonina (5-HT binoxalato, fabricado por Sigma Chemical Co . ) . 2) Maleato de metísergido (fabricado por RBI) . Como compuestos marcados con radioisótopos, se emplearon los siguientes reactivos (fabricados por NEN) . 3) [3H] 8-Hidroxí-dipropilaminotetralina (8-OH-DPAT) . 4) Hidrocloruro de [3H] ketanserina. 5) [3H] Prazosina. Estos compuestos y compuestos de ensayo, cuando eran insolubles en agua, se disolvieron en etanol y después se diluyeron con agua destilada para proporcionar una concentración etanólica de cada uno del 10%. El maleato de meti-sergida se disolvió en agua destilada antes de utilizarse. (Animal) Se hizo uso de ratas SD de 6 a 8 semanas de edad. (Preparación de la fuente de receptor) Se sacrificaron las ratas por decapitación para extirpar el cerebro. Se separaron el hipocampo y el cortex del mismo y se emplearon en los ensayos de unión respectivamente sobre el receptor de serotonina ÍA y el receptor de serotonina 2.

El hipocampo se mezcló con 50 veces (en base al peso húmedo) como mucho de una solución de sacarosa 0,32 M mientras que el cortex se mezcló con 10 veces como mucho de la misma solución. Cada mezcla se homogeneizó utilizando un homogeneizador de vidrio de Teflon y se centrifugó a 1000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante así obtenido se centrifugó adicionalmente a 20.000 x g durante 20 minutos. El precipitado obtenido se resuspendió en 50 veces (en base al peso húmedo inicial; en el caso del hipocampo) o en 10 veees (en el caso del cortex) como mucho de hidrocloruro de Tris 50 mM (pH 7,4) y se incubó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de centrifugar a 20.000 x g durante 20 min, el precipitado obtenido se suspendió adicionalmente y se centrifugó dos veces, cada una de la misma forma. El precipitado así obtenido se suspendió en 100 veces (basado sobre el peso húmedo inicial; en el caso del hipocampo) o 20 veces (en el caso del cortex) como mucho de una solución de hidrocloruro de Tris 50 mM (pH 7,4) para con ello dar la fracción de receptor. Esta fracción de receptor se almacenó a -80°C hasta su uso. (Ensayo de unión sobre [3H] 8 -hidroxi -dipropilaminotetra-lina) A la fracción de receptor del hipocampo se añadieron un compuesto de ensayo y 0,5 nM de [3H] 8-hidroxi-dipropil-aminotetralina y la mezcla resultante se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Seguidamente, se filtró a través de un filtro de vidrio con el uso de un cosechador de células. Después de lavar el filtro de vidrio con hidrocloruro de Tris 50 mM (pH 7,4), se midió la radioactividad del receptor con un contador de centelleo de líquidos. La unión detectada en presencia de 10 µM de binoxalato de serotonina se refirió como la unión no específica.

(Ensayo de unión sobre [H] ketanserina) A la fracción de receptor del cortex cerebral se añadieron un compuesto de ensayo y 0,3 nM de [3H] ketanserina y la mezcla resultante se incubó a 37 °C durante 15 min. Se-guidamente se filtró a través de un filtro de vidrio con el uso de un cosechador de células. Después de lavar el filtro de vidrio con hidrocloruro de Tris 50 mM (pH 7,4) , se midió la radioactividad del receptor con un contador de centelleo de líquidos. La unión detectada en presencia de 1 µM de me-tisergida se refirió como la unión no específica. La IC50 se calculó por el método de probidad, mientras que la Ki se determinó de acuerdo con la siguiente fórmula: Ki = IC50/ (1 + c/Kd) donde c representa ~la concentración del compuesto marcado con el radioisótopo y Kd representa la constante de disociación del compuesto marcado con el radioisótopo con respecto al receptor determinada por análisis de Scatchard. (Ensayo de unión sobre [3H] prazosina) A la fracción de receptor del cortex cerebral se aña-dieron un compuesto de ensayo y aproximadamente 0,2 nM de [3H] prazosina y la mezcla resultante se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Seguidamente, se filtró a través de filtro de vidrio con el uso de cosechador de células. Después de lavar el filtro de vidrio con hidrocloru-ro de Tris 50 nM (pH 7,4) , se midió la radioactividad del receptor con un contador de centelleo de líquidos. La unión detectada en presencia de 10 µM de fentolamina se refirió como la unión no específica. Las siguientes tablas muestran las capacidades de ejemplos típicos de los compuestos de la presente invención para unirse a los receptores de serotonina ÍA y serotonina 2 , donde el número de cada compuesto corresponde al número del Ejemplo. También, se hizo la comparación con hidroclo-rurs de ciproheptadina (No de Registro CAS: 969-33-5) e hidrocloruro de cíclobenzaprina (No de Registro CAS: 6202-23-9) que se emplearon como controles positivos con efectos anti -serotonina.

Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 -5í Tabla 4 Tabla 5 Tabla 5 (continuación) Tabla 5 (continuación segunda) Subsiguientemente, se evaluaron las capacidades de los ejemplos típicos de los compuestos de la presente invención para unirse al receptor de adrenalina al por el método de ensayo descrito anteriormente. La siguiente tabla muestra los resultados, donde el número de cada compuesto corresponde al número del Ejemplo. También se hizo una comparación con el Co . No. 5, como un ejemplo típico de los compuestos conocidos con un antagonismo a serotonina, descrito en la Tabla 2 de W096/23784 y que tiene la siguiente fórmula química. Este compuesto se preparó de acuerdo con el método descrito en W096/23784 (ver Ejemplo de Referencia 1 como se dará aquí más adelante) .

Tabla 6 Tabla 6 (continuación) Tabla 6 (continuación segunda) Las Tablas 1 a- 6 indican que los derivados de amina cíclicos 1, 4-sustituidos de la presente invención son útiles como medicamentos con antagonismo a serotonina y tienen utilidad clínica y una alta seguridad, en particular, para el tratamiento, mejora y prevención de la parálisis espástica o como relajantes musculares centrales para mejorar la miotonía. Por otra parte, los compuestos de la presente invención son superiores en seguridad al Co . No. 5 descrito en W096/23784 que es un ejemplo típico de los compuestos conocidos, ya qué los compuestos de la presente invención tienen bajas capacidades para unirse al receptor al de adrenalina y difícilmente afectan a la presión sanguínea. (2) Fenómeno de la cola de Straub en ratón inducido por morfina Utilizando ratones, se evaluaron ejemplos típicos de los compuestos de la presente invención en el efecto de relajación de la rigidez de acuerdo con el método reportado en Drug Dev. Res., 11:53-57, 1987. En este ensayo, se hizo uso de ratones ddY macho de 4 a 5 semanas de edad (SLC, Shizuoka) que se dividieron en grupos cada uno de los cuales comprendía 8 animales. También se hizo uso, como controles positivos, de hidrocloruro de ciproheptadina, hidrocloruro de ciclobenzaprina, hidro-cloruro de tizanídina (No. de Registro CAS: 51322-75-9) y baclofen (No. de Registro CAS: 1134-47-0) . Los compuestos de prueba y los controles positivos se disolvieron cada uno en una solución de glucosa al 5% para inyección o se suspendieron en una solución de metilcelulosa al 0,5%. Se di-solvió hidrocloruro de morfina en salino fisiológico para inyección. Los compuestos de ensayo a las concentraciones dadas se administraron per os (p.o.) o intraperitonealmente (i.p.) al ratón, mientras los medios se administraron oralmente al grupo de control. Al cabo de 15 minutos de la administración de los compuestos de ensayo, se inyectaron subcutáneamente a los animales 12,5 mg/kg de morfina. Al cabo de 15, 30 y 45 min de la administración de hidrocloruro de morfina, se observó el tono hiper-muscular en la cola y se juzgaron como positivos aquellos que mostraban tono hiper-muscular en la reacción de la cola de Straub. La tasa de aquellos que mostraron reacción de la cola de Straub en cada grupo de ensayo se comparó con la del grupo de control en cada punto de observación y se analizó por el método de calibrado de cuadrados ? para con ello determinar la dosis eficaz mínima estadísticamente significátiva (p < 0,05) Ahora se mostrarán los resultados de la evaluación.

Tabla7 Como muestra claramente la Tabla 7, los compuestos de la presente invención tienen excelentes efectos de relaja-ción de la rigidez xn vivo . Para ilustrar adicionalmente la presente invención con más detalle, se proporcionarán los siguientes Ejemplos de Producción y Ejemplos. Sin embargo, no hay necesidad de decir que la presente invención no está restringida a los mismos . [Ejemplo de Producción] Ejemplo de Producción 1: Síntesis de bromuro de 4-fluorfenetilo Se añadieron trifenilfosfina (222 g) y N-bromosuccinimida (151 g) a una solución de alcohol 4-fluorfenetílico (100 g) en cloruro de metileno (1 1) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 hr. Después de concentrar la solución resultante a presión reducida, se filtraron los cristales precipitados y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (133 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 92%). ^-RM (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 3,14 (2H, t, J=8 Hz) , 3,54 (2H, t, J=8 Hz) , 6,98-7,03 (2H, m) , 7,15-7,18 (2H, m) . Ejemplo de Producción 2: Síntesis de l-bromo-3 - (4-fluorfenil) -propano Se añadió cloruro de tionilo (6,8 ml) gota a gota en etanol (20 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 20 minutos. Después se añadió ácido 3- (4-fluorfenil) propiónico (2,853 g) a la solución resultante, se agitó a temperatura ambiente durante 11 hr y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (5Ü0 ml) , se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera (una solución acuosa concentrada de cloruro de sodio) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida para dar un aceite incoloro (3,456 g) . El producto se disolvió en tetrahidrofurano (90 ml) y se añadió hidruro de litio y aluminio (0,863 g) a la solución bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla durante 1 hr, se le añadieron agua (0,9 ml) , una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio (0,9 ml) y más agua (2,7 ml) . El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo pálido (2,577 g) . Este aceite se trató como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (2,354 g (como un aceite amarillo (rendimiento: 63, 6%) . XH-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 2,14 (2H, tt, -1=6,6, 7, 0 Hz) , 2, 76 (2H, t, J=7,0 Hz) , 3,38 (2H, t, J=6,6 Hz) , 6, 98 (2H, t, J=8, 8 Hz) , 7, 16 (2H, m) . Ejemplo de Producción 3: Síntesis de l-bromo-4- (4-fluorfenil) butano (3-1) Ácido _3- (4-fluorfenil) propil -1 , 1-dicarboxílico Se disolvió sodio (0,7 g) en etanol (17,5 ml) y se le añadieron malonato de dietilo (9,1 ml) y bromuro de 4-fluorfenetilo (4,1 g) . Después la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2,5 hr y se dejó enfriar. Seguidamente, se diluyó con acetato de etilo (500 ml) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se con-centró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (10 ml) seguido por la adición al mismo de hidróxido de potasio (10,2 g) disuelto en agua (10 ml) . La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 días. Después de dejarla enfriar, se aciduló con ácido clorhídrico, se le añadió éter dietílico. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (6,938 g) como un aceite amarillo pálido. XH-RMN (400 MHz, CDCl3) : 5 (ppm) 2,25 (2H, dt , J=7,6 Hz) , 2,70 (2H, t, J=7,6 Hz) , 3,42 (1H, t, J=7,6 Hz) , 6,97 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,12 (2H, m) . (3-2) Ácido 4- (4-fluorfenil) butírico El ácido 3- (4--fluorfenil) propil -1, 1-dicarboxílico (6,938 g) anterior se agitó a 180°C durante 40 min para dar el compuesto del título (4,877 g) como un aceite marrón. '?-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,94 (2H, m) , 2,37 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2,65 (2H, t, J=7,6 Hz) , 6,97 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,15 (2H, m) . (3-3) 4- (4_=Eluorfeníl) butirato de etilo Bajo enfriamiento con hielo, se instiló cloruro de tionilo (6,8 ml) en etanol (20 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 11 hr y se concentró a presión reducida. Seguidamente, se diluyó con acetato de etilo (50Q ml) , se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (7,178 g) como un aceite marrón. ^-RM (400 MHz, CDC13) .- 5 (ppm) 1,34 (3H. dt, J=2 , 0 , 7,0 Hz) , 1,93 (2H, m) , 2,31 (2H, dt, J=0, 7,2 Hz) , 2,63 (2H, t, J=7,2 Hz) , 4,12 (2H, dc, J=2 0, 7,0 Hz), 6,97 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,13 (2H, m) . (3-4) 4- f4-PluQrfenil)butan-l-ol El 4- ( -£luorfenil) butirato de etilo anterior (7,178 g) se disolvió en tetrahidrofurano (120 ml) y después se le añadió hidruro de litio y aluminio (1,55 g) bajo enfriamiento con hielo seguido por agitación durante 1 hr. Después de añadir agua (1,5 ml) , solución acuosa de hidróxido de sodio 5N (1,5 ml) y más agua (4,5 ml) , el precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para el compuesto del título (3,890 g) como un aceite marrón. XH-RMN (400 M?z, CDCl3) : d (ppm) 1,58-1,71 (4H, m) , 2,61 (2H, t, J=7,0 Hz) , 3,66 (2H, dt, J=2,8, 6,4 Hz) , 6,96 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,13 (2H, m) . (3-5) l-Bromo^4- (4-fluorfenil) butano El 4- (4-fluorfenil) butan- l-ol anterior (7,178 g) se trató como en el anterior Ej emplo de Producción 1 para dar el compuesto del título (4,250 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 91,9%) . H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,75 (2H, m) , 1,88 (2H, m) , 2,62 (2H, t, J=7,6 Hz) , 3,42 (2H, t, J=7,0 Hz) , 6,97 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,13 (2H, m) . Ejemplo de Producción 4 Síntesis de bromuro de 4-bromo enetílo Se trató alcohol 4-bromofenetílico (1,3 ml) como en el Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del título (2,345 g) cómo un aceite amarillo pálido (rendimiento: 88, 8%) 'H-RMN (400 MHz, CDCl3) d (ppm) 3,12 (2H, t. J=7,4 Hz) , 3,54 (2H, t, J=7,4 Hz) , 7,09 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz) . Ejemplo de Producción 5 Síntesis de bromuro de 3-clorofenetilo Se trató alcohol 3 -clorofenetílico (1,0 ml) como en el Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del título (1,417 g) cómo un^ aceite amarillo pálido (rendimiento: 64, 6%) . 'H-RMN (400 MHz, CDCl3) : 5 (ppm) 3,14 (2H, t, J=8,6 Hz) , 3,56 (2H, t, J=8,6 Hz) , 7,11 (1H, m) . 7,21 (ÍH, s) , 7,45 (2H, m) . Ejemplo de Producción 6 Síntesis de bromuro de 4-clorofenetilo- Se trató alcohol 4-clorofenetílico (5,0 ml) como en el Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del título (2,639 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 32,6%) . (no RMN) Ejemplo de Producción 7 Síntesis de bromuro de 4-metoxifenetilo Se trató alcohol 4-metoxifenetílico (0,61 g) como en el Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del título (0,838 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 97,4%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,10 (2H, t, J=7, 6 Hz) , 3,53 (2H, t, J=7,6 Hz) , 3,80 (3H, s) , 6,86 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,13 (2H, d, J=8,2 Hz) . Ej emplo de Producción 8 Síntesis de alcohol 4- (2-bromoe-til) bencílico Se disolvió (2 -bromoetil) benzaldehído (1,178 g) en etanol (20 ml) . Después se añadió borohidruro de sodio (0,189 g) , la mezcla resultante se agitó a temperatura am-biente durante 1 hr. Después se diluyó con acetato de etilo (200 ml) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compues-to del título (0,439 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 40,1%) . i H-RMN (400 MHz, CDC1 5 (ppm) 2,02 (ÍH. s ancho), 3,16 (2H, t, J=7,6 Hz) , 3,56 (2H, t, J=7,6 Hz) , 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz) . Ejemplo de Producción 9 Síntesis de 4- (2 -bromoetil) benzaldehído Se disolvió (2 -bromoetil) benceno (2,72 ml) en cloruro de metileno (20 ml) . Posteriormente, se añadieron sucesivamente gota a gota una solución 1.0 M (40 ml) de tetraeloruro de titanio en cloruro de metileno y diclorometil metil éter (2,72 ml) mientras se mantenía la temperatura de reacción a -10°C o menos. Después de agitar a temperatura am-biente durante 6 hr, la solución de reacción se vertió en hielo, se extrajo con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de nuevo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (5,408 g) como un aceite marrón. 1H-RMN(400 MHz, CDCl : d (ppm) 3,26 Í2H, t, J=7,2 Hz) , 3,61 (2H, t, J=7,2 Hz) , 7,40 (2H. d, J=8,4 Hz) , 7,86 (2H, d, J=8,4 Hz) , 10,01 (ÍH, s) . Ejemplo de Producción 10 Síntesis de 4- (2 -bromoetil) benaldoxima Se disolvió el anterior 4- (2 -bromoetil) benzaldehído (2,72 g) en etanol (80 ml) . Después de añadir agua (20 ml) , hidrocloruro de hidroxilamina (1,53 g) y acetato de sodio trihidrato -(2,99 g) ¿ la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 min. Después se dejó enfriar y la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo (500 ml) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (5,408 g) como un aceite marrón . ^- MN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,18 (2H, t, J=7,4 Hz) , 3,57 (2H, t, J=7,4 Hz) , 7,24 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,52 (2H, d, J=8,0 Hz) , 8,13 (ÍH, s) . Ejemplo de Producción 11 Síntesis de bromuro de 4-ciano-fenetilo Se trató 4- (2 -bromoetil) benzaldoxima (1,0 g) como en el Ejemplo 20 para dar el compuesto del título (0,977 g) como un aceite marrón. XH-RMN (4Q0 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,23 (2H, t, J=7,2 Hz) , 3,59 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=7,4 Hz) , 7,63 (2H, d, J=7,4 Hz) .

Ejemplo de_ Producción 12 Síntesis de bromuro de 4 -carbamoilfenetilo O Se disolvió bromuro de 4-cianofenetilo (0,997) en ácido sulfúrico (20 mlj y se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. Después se vertió en hielo, se le añadió éter dietílico y se separaron las capas. La capa orgánica se la-vó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,619 g) como cristales incoloros (rendimiento: 62,0%). XH-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 3,23 (2H, t, J=7,3 Hz) , 3,59 (2H, t, J=7,3 Hz) , 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,78 (2H, d, J=8,4 Hz) . Ejemplo de Producción 13 Síntesis de N-isopropil-4- (2-bromoetil) fenilacetamida Se disolvió ácido 4-bromofenilacético (10 g) en tetrahidrofurano (200 ml) - Después de añadirle N,N-carbo-nildiimidazol (7,54 g) , la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se añadió adicionalmente ísopropilamina (3,96 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr y después se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar cristales incoloros (11,3 g) del compuesto del título (rendimiento: 94, 8%) . XH-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,08 (6H, d, J=6,8 Hz) , 3,47 (2H, s) , 4,06 (1H, m) , 5,17 (ÍH, s ancho), 7,13 (2H, d, J=8,8 Hz) , 7,47 (2H, d, J=8, 8 Hz) . (13-2) N-rsopropil-4-vinilfenilacetamida Se disolvieron N-isopropil-4-bromofenilacetamida (1,0 g) y víniltributilestaño (1,4 ml) en tolueno (12 ml) . Después de añadirle tetrakistrifenilfosfinapaladio (0,5 g) la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 hr. Después se dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo. El sólido resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía, de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar cristales incoloros (0,578 g) del compuesto del título (rendimiento 72,8%) .

XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,08 (6H, d, J=6,4 Hz) , 3,55 (2H, s) , 4,07 (1H, m) , 5,21 (ÍH, s ancho) , 5,28 (ÍH, dd, J=0,8, 10,8 Hz) , 5,76 (1H, dd, J=0,8, 17,6 Hz) , 6,718 (ÍH, dd, J=10,8, 17,6 Hz) , 7,21 (2IÍ, J=8.0 Hz) , 7,40 (2H, d, J=8,8 Hz) . (13-3) N-Xsopropíl-4- (2 -hidroxietil) fenilacetamida Se disolvió N-isopropil-4-vinilfenilacetamida (0,378 g) en tetrahidrofurano (4,4 ml) . Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió gota a gota una solución 1,0 M (5,6 ml) de complejo borano/tetrahidrofurano en tetrahidrofurano y después se agitó la mezcla resultante durante 2 hr. Después de añadir una solución acuosa 5N (3 ml) de hidróxido de sodio y una solución acuosa al 30% (3 ml) de peróxido de hidrógeno, la mezcla se agitó durante 10 hr. Después se le añadieron acetato de etilo y agua y la mezcla se distribuyó entre dos capas de líquido. La capa orgánica se lavó con salmue-ra, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo - metanol) para dar cristales incoloros (0,134 g) del compuesto del título (rendimiento: 32,6%) "H-RMN (400 MHz, CDC?3) : d (ppm) 1,08 (6H, dd, J=l,6, 6,8 Hz) , 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz) , 3,51 (2H, s) , 3,87 (2H, t, J=6,6 Hz) , 4,07 (ÍH, m) , 5,26 (ÍH, s ancho), 7,19 (2H, J=8,6 Hz) , 7,22 (2H, d, J=8, 6 Hz) . 51- (13-4) N- laopropil-4- (2 -bromoetil) fenilacetamida Se trató ?-isopropil-4- (2 -hidroxietil) fenilacetamida (0,134 g) como en el Ejemplo de producción 1 para dar cristales incoloros (0,029 g) del compuesto del título (rendimiento: 16,9%) . 'H-RM? (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,08 (6H, d, J=6,4 Hz) , 3,16 (2H, t, J=7,4 Hz) , 3,15 (2H, s) , 3,57 (2H, t, J=7,4 Hz) , 4,06 (ÍH, m) , 5,20 (ÍH, s ancho), 7,21 (4H, s) . Ejemplo de Producción 14 Síntesis de bromuro de 3-T2-(t-bufil) dimetilsililoxietoxil fenetilo [donde TBDMS significa (t-butil) dimetilsililo] Se trataron alcohol 3 -hidroxifenetílico (1,5 g) y 1-bromo-2 - (t-butil) dimetilsililoxietano (3,4 g) como en el Ejemplo 35 para dar un aceite amarillo pálido. Después se trató este producto como en el anterior Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del título (1,996 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 55,4%) . XH-RM? (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 0,11 (6H, s) , 0,92 (9H, s) , 3,13 (2H, t, J=7,6 Hz) , 3,56 (2H, t, 0*=7,6 Hz) , 3,97 (2H, m) , 4,04 (2H, m) , 6,78 (3H, m) , 7,21 (1H, m) . Ejemplo de Producción 15 Síntesis de 1.2 -dihidroximetil -4-bromobenceno (15-1) 4 -Bromoftalato de dimetilo O Se añadió metanol (500 ml) a anhídrido 4 -bromoftálico (50,25 g) . Adicionalmente, se le añadió ácido clorosulfónico (1 ml) . La mezsla resultante se calentó a reflujo durante la noche y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (39,98 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 66,1%) "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,90 (3H, s) , 3,92 (3H, s) , 7,63 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,68 (ÍH, dd, J=2,0, 8,4 Hz) , 7,84 (ÍH, d, J=2.0 Hz) . (15-2) 1 , 2 -Dihidroximetil-4 -bromobenceno Se suspendieron hidruro de litio y aluminio (8,77 g) 53- en tetrahidrofurano (400 ml) y la suspensión obtenida se agitó bajo enfriamiento con hielo. En la suspensión resultante se añadió gota a gota una solución de 4 -bromoftalato de dimetilo (39,98 g) en tetrahidrofurano (100 ml) . Después de agitar durante 30 min más, se le añadieron sucesivamente agua (8,8 ml)', una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (8,8 ml) y más agua (26,4 ml) . La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y la materia insoluble se filtró seguido por concentración a presión reducida. El resi-dúo se purificó medíante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (13,7 g) como un polvo incoloro (rendimiento: 43,1%) "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 3,18 (ÍH, t ancho), 3,27 (ÍH, t ancho), 4,63 - 4,65 (2H, m) , 7,20 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,43 (1H, dd. J=2 , 0 , 8,0 Hz) , 7,49 (ÍH, d, J=2 , 0 Hz) . Ejemplo de Producción 16 Síntesis de Bromuro de 3.4-dil"(t-butil) dimetil-sililoximetill fenetilo (16-1) A~Lcohol_ 3.4 -di [ (t-butil) dimetilsililoximetill fenetílico Se trató 1, 2 -dihidroximetil-4 -bromobenceno (3,110 g) como se muestra en J. Am. Chem. Soc., 6190 (1972), para dar un aceite incoloro J6 , 000 g) . Este producto se disolvió en tetrahidrofurano (56 ml) y se le añadieron sucesivamente una solución (4,2 ml) de n-butillitio en n-hexano y óxido de etileno (1,36 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78°C seguido de agitación durante 3 hr. Después de añadir agua y éter dietílico para" separar las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,214 g) "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 0,11 (6H, s) , 0,95 (9H, s) , 2,87 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,85 (2H, C, J=6,4 Hz) , 4,72 (2H, s) , 4,74 (2H, s) , 7,11 (ÍH, dd, J=l,6, 7,6 Hz) , 7,29 (ÍH, d, J=l,6 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=7, 6 Hz) . Í16-2) Bromuro de 3 , 4-di- [ (t-butil) dimetilsililoximetill fenetilo Se añadió piridina (0,16 ml) a alcohol 3, 4 -dihidroxi -metilfenetílico (0,41 g) y la mezcla resultante se trató como en el anterior Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del título (0,421 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 88,9%) "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : 5 (ppm) 0,11 (6H, s) , 0,95 (9H, s) , 3,16 (2H, t, J=7,8 Hz) , 3,56 (2H, t, J=7,8 Hz), 4,71 (2H, s) , 4,74 (2H, s) , 7,10 (ÍH, dd, J=l,6, 7,6 Hz) , 7,27 (ÍH, d, J=l,6 Hz) , 7,36 (1H, d, J=7, 6 Hz) . Ej emplo de Producción 17 Síntesis de Bromuro de 3 - (t- (17 -1) -Alcohol 3 - (t-butil) dimetilsililoximetilbencílico Se disolvió 1, 3-bencenodimetanol (10 g) en tetrahidro-furano (210 ml) . Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió hidruro de sodio (1,16 g) . Seguidamente, se le añadió (t-butil) dimetilclorosilano (4,36 g) disuelto en tetrahidrofurano (40 ml) , gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Después de añadir agua, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. Después de añadir acetato de etilo al residuo (200 ml) , se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,108 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 29,1%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 0,10 6H, s) , 0,95 (9H, s) , 1,57 (ÍH, s an-cho), 4,70 (2H, s) , 4,75 (2H, s) , 7,23-7,35 (4H, m) . (17-2) 3- Ít-Butil) dimetilsililQxime ilbenza.ldeh.ido Se disolvió dimetil sulfóxido (1,43 ml) en cloruro de metileno (31 ml) . En atmósfera de nitrógeno, se le añadió cloruro de oxalilo (0,88 ml) gota a gota a -78°C y la mez-cla resultante se agitó durante 30 min. Después de la adición sucesiva de alcohol 3 - (t-butil) dimetilsililoxi-metilbencílico (2,108 g) disuelto en cloruro de metileno (10 ml) y diisopropiletilamina (4,4 ml) , la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después se concentró la solución de reacción a presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,132 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 100%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 0,12 (6H, s) , 0,95 (9H, s) , 4,81 (2H, s) , 7,50 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,61 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,77 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,83 (ÍH, s) , 10,02 (ÍH, s) . (17-3) 3- (t-Butil) dimetilsililoximetilestireno Se suspendió bromuro de metiltrifenilfosfonio (3,16 g) en tetrahidrofurano (30 ml) . Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió t-butóxído de potasio (0,99 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después se enfrió con hielo seguido por la adición de nuevo de 3- (t-butil) dimetil silíloxibenzaldehído (2,132 g) di-suelto en tetrahidrofurano (0,88 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr. Después de añadir agua y acetato de etilo, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,930 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 93,0%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 0,10 (6H, s) , 0,95 (9H, s) , 4,74 (2H, s) , 5,24 (ÍH, dd, J=l,2, 11.2 Hz) , 5,75 (1H, dd, J=l,2, 17,6 Hz) , 6,72 (1H, dd, J=ll,2. 17,6 Hz) , 7,21 (ÍH, m) , 7,29 (2H, m) , 7,38 (ÍH, s) . (17-4) Alcohol, 3- (t-butil) dimetilsililoximetilfenetílico Utilizando una solución 0,5 M de (9-boranobiciclo- [3.3.1] nonano) en tetrahidrofurano, se trató 3-(t-butil) dimetilsililoximetilestireno (0,5 g) como se muestra en J. Am. Chem. Soc., 7765 (1974), para dar el compuesto del título (0,494 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 92,2%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 0,110 (6H, s) , 0,95 (9H, s) , 2, 88 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,87 (2H, c, J=6,4 Hz) , 4,73 (2H, s) , 7, 09-7,34 (4H, m) . (17-5) Bromuro de 3- (t-butil) dimetilsililoximetil enetilo Se trató alcohol 3 - (t-butil) dimetilsililoximetilfene-tilico (0,494 g) como en el Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del título (0,390 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 63,7%) . Ejemplo de Producción 18 Síntesis de Bromuro de 4-T2-(t-butill -dirne -J-T-sililoxietill fenetilo (18-1) 1-, 4-Fenilendiacetato de dimetilo Bajo enfriamiento con hielo, se añadió cloruro de tionilo (6,6 ml) gota a gota en metanol (26 ml) y la mezcla resultante se agito durante 15 min. Seguidamente, se le añadió ácido 1, 4-fenilendiacético (5,0 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 35 hr y después se concentró a presión reducida. Después se diluyó con acetato de etilo (500 ml) , se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como cristales incoloros . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,61 (4H, s) , 3,69 (6H, s) , 7,25 (4H, d, J=6,4 Hz) . (18-2) 1. -Bencenodietanol Todo el 1, 4-fenilendiacetato de dimetilo sintetizado en el Ejemplo de Producción 18-1 se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) . Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió hidruro de litio y aluminio (2,44 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Después se enfrió con hielo y se le añadieron agua (2,5 ml) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (2,5 ml) y más agua (7,5 1) . El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (4,555 g) como cristales incoloros. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,40 (2H, t, J=6,0 Hz) , 2,85 (4H, t, J=6,4 Hz) , 3,86 (4H, c, J=6,4 Hz) , 7,19 (4H, s) . (18-3) Alcohol 4- \2 - (t-butil) dimetilsililoxietill fenetílico O ^TBDMS Se trató 1, 4-bencenodietanol (4,555 g) como en el anterior Ejemplo de Producción 17-1 para dar el compuesto del título (0,869 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 30, ?%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) -0,01 (6H, s) , 0,91 (9H, s) , 2,80 (2H, t, J=7,2 Hz) , 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,79 (2H, t, J=7,2 Hz) , 3,84 (2H, c, J=6,4 Hz), 7,15 (4H, s) . (18-4) Bromuro de 4- \2 - (t-butil) dimetilsililoxietill feneti-lo Se trató alcohol 4- [2 - (t-butil) dimetilsililoxietil] fe-netílico (0,869 g) como en el anterior Ejemplo de Producción 1, para dar el compuesto del título (0,700 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 65,8%). Ejemplo de Producoión 19 Síntesis de bromuro de 4- (1-hidroxietil) fenetilo Se disolvió 4- (2 -bromoetil) benzaldehído (3,245 g) en tetrahidrofurano (60 ml) . Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió una solución 3M (4,9 ml) de bromuro de metilmag-nesio en éter dietílico, gota a gota, y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 hr. Después de añadir agua y acetato de etilo, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se puri-ficó después por cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,745 g) como un aceite marrón (rendimiento: 83,6%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,49 (3H, d, J=6,4 Hz) , 1,81 (ÍH, s ancho), 3,16 (2H, t, J=7,6 Hz) , 3,57 (2H, t, J=7,6 Hz) , 4,89 (ÍH, c , J=6 , 4 Hz ) , 7 , 20 (2H, d) , 7 , 33 (2H, d) . Ej emplo de Producción 20 Síntesis de bromuro de me t ano s ulf onil f ene 111 o (20 - 1) 4 - (2-t -Butildimetilsiloxietil) -1 -bromobenceno una solución de alcohol 4-bromofenetílico (10 g) , imidazol (4,0 g) y cloruro de (t-butil) dimetilsililo (9,0 g) en dimetilformamida (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Después la solución de reacción se concentró a presión reducida. Después de añadir agua y acetato de etilo, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (13,9 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 88%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) -0,02 (6H, s) , 0,89 (9H, s) , 2,79 (2H, t, J=7 Hz) , 3,80 (2H/ t, J=7 Hz) , 7,10 (2H, d, J=8 Hz) , 7,42 (2H, d, J=8 Hz) . (20-2) Alcohol 4-metanosulfonilfenetílico Una solución 2,5 M (7,6 ml) de (n-butillitio) en hexano se añadió gota a gota a -78 °C en una solución de 4- [2- (t-butil) -dimetilsiloxietil] -1 -bromobenceno (5,0 g) en tetrahidrofurano (50 ml) durante 10 min. Al cabo de 10 min, se le añadió una solución saturada de dióxido de azufre en tetrahidrofurano (200 ml) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, se añadieron dimetilformamida (100 ml) y yoduro de metilo (2,7 g) al residuo obtenido seguido por agitación a 50 °C durante 6 hr. Después de concentrar a presión reducida, se le añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadieron tetrahidrofurano y fluoruro de tetrabutilamonio seguido por agitáción a 0°C durante 2 hr. Después de añadir agua y acetato de etilo a la solución de reacción, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema clo-ruro de metileno/etanol) para dar el compuesto del título (1,9 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 60%) . "H-RMN(400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,45 (ÍH, t, J=7 Hz) , 2,85 (2H, t, J=7 Hz) , 3,04 (3H, s) , 3,92 (2H, c, J=7 Hz) , 7,44 (2H, d, J=8 Hz) , 7,89 (2H, d, J=8 HzJ . (20-3) Bromuro de 4-metanosulfonilfenetilo Se trató el alcohol 4 -metanosulfonilfenetílico (1,9 g) como en el anterior Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del título (1,9 g) como un aceite incoloro (rendimiento : 76%) . "H-RMN(400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,05 (3H, s) , 3,27 (2H, t, J=7 Hz) , 3,61 (2H, t, J=7 Hz) , 7,43 (2H, d, J=8 Hz) , 7,90 (2H, d, J=8 Hz) . Ejemplo de Producción 21 Síntesis de bromuro de 4 -sulfa-moilfenetilo Bajo enfriamiento con hielo, se añadió bromuro de fenetilo (5,0 g) gota a gota en ácido clorosulfónico (15 ml) seguido de agitación durante 1 hr. La solución de reacción se diluyó con agua helada y acetato de etilo y se separaron las capas. Después se lavó la capa orgánica con salmuera. Después, se le añadió amoníaco acuosa (10 ml) y la mezcla resultante se agita" durante 1 hr. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los precipitados cristalinos se lavaron con éter isopropílico y se secaron al aire para dar el compuesto del título (1,4 g) como cristales blancos (rendimiento: 22%) . "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 3,20 (2H, t, J=7 Hz) , 3,31 (2H, s ancho), 3,77 (2H, t, J=7 Hz) , 7,48 (2H, d, J=8 Hz) , 7,74 (2H, d, J=8 Hz) . Ejemplo de Producción 22 Síntesis de l-bromo-3- (4-fluor-fenoxDx-rapano Una mezcla de 4-fluorfenol (11 g) , 1, 3 -dibromopropano (61 g) , hidróxido de sodio (8,0 g) , bromuro de tetra-n-butilamonio (6,0 g5 , cloruro de metileno (200 ml) y agua (200 ml) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noc?ie. Después de separar la capa orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó después mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/éter isopropílico) para dar el compuesto del título (16,5 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 71%). "H-RMN(400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,24-2,36 (2H, m) , 3,60 (2H, t, J=7 Hz) , 4,08 (2H, t, J=7 Hz) , 6,80-6,89 (2H, m) , 6,93-7,00 (2H, m) . Ejemplo de Producción 23 Síntesis de 3 -bromopropoxi-1.2-metilendioxibenceno Se disolvió 3 , 4-metilendioxifenol (4,144 g) en N,N-dimetilformamida (40 ml) . Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió hidruro de sodio al 60% (1,2 g) y la mezcla resultante se agitó. Al cabo de 1 hr, se le añadió 1,3-dibromopropano (9,1 ml) seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua y se separaron las capas. Después se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,341 g) como un sólido incoloro (rendimiento: 17%). "H-RMN(400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,25-2,32 (2H, m) , 3,59 (2H, t, J=6,4 Hz) , 4,03 (2H, t, J=5,8 Hz) , 5,92 (2H, s) , 6,33 (ÍH, dd, J= 8,8 Hz, 2,4 Hz) , 6,49 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) , 6,71 (ÍH, d, J=8,8 Hz) . Ejemplo de Producción 24 Síntesis de alcohol 4- (3 -bromopro-poxi) fenetilico Se añadieron alcohol 4 -hidroxifenetílico (4,145 g) , 1, 3 -dibromopropano (9,1 ml) y bromuro de tetrabutilamonio (967 mg) en cloruro de metileno (100 ml) y una solución de hidróxido de sodio (2,4 g) en agua (100 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. La capa de cloruro de metileno se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. E"l residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,005 g) como un sólido incoloro "(rendimiento : 13%) "H-RMN(400 MHZ, CDC13) : d (ppm) 2,31 (2H, qui, J=6 Hz) , 2,81 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,60 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,83 (2H, t, J=6,4 Hz) , 4,09 (2H, t, J=6 Hz) , 6,86 (2H, d, J=8,6 Hz) , 7,08 (2H, d, J=8,6 Hz) . Ejemplo de producción 25 Síntesis de alcohol 4- (3 -bromopro-poxi) bencílico Se trató alcohol 4-hidroxibencílico (3,724 g) como en el anterior Ejemplo de Producción 24 para dar el compuesto del título (314 mg)- como un sólido amarillo pálido (rendimiento: 4%) "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,31 (2H. qui , J=6,3 Hz) , 3,30 (2H, t, J=6,3 Hz) , 4,10 (2H, t, J=6,3 Hz) , 4,60 (2H, d, J=5,8 Hz) , 6,90 (2H, d, J=8,9 Hz) , 7,30 (2H, d, J=8,9 Hz) . Ejemplo de Producción 26 Síntesis de 3 - (2 -bromoetil) piridina (26-1) 3-Pirldiletanol Se disolvió 3-piridilacetato de etilo (2,0 ml) en tetrahidrofurano (66 ml) . Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió hidruro de litio y aluminio (0,5 g) seguido por agitación durante 30 min. Después de añadir agua (0,5 ml) , una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (0,5 ml) y más agua (1,5 ml) , el precipitado resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,636 g) como un aceite amarillo pálido (1,636 g) (rendimiento: cuantitativo) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,85 (2H, t, J=6,4 Hz) , 7,20 (ÍH, m) , 7,57 (ÍH, m) , 8,36 (2H, m) . (26-2) 3- (2 -Bromoetil) piridina Se trató 3 -piridinetanol (0,4 g) como en el anterior Ejemplo de Producción 1. La mezcla de reacción líquida se sometió a extracción reversa con ácido clorhídrico ÍN y después se alcalinízó con una solución acuosa de hidróxido de sodio. Seguidamente, se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,481 g) como un aceite marrón (rendimiento: 79, 5%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 3.18 ,(2H, t, J=7,2 Hz) , 3,58 (2H, t, J=7,2 Hz) , 7,47 (ÍH, m) , 7,55 (ÍH, dt , J=l,6, 7,2 Hz) , 7,67 (ÍH, ddd, J=l,6, 7,2, 10,8 Hz) , 8,51 (1H, m) . Ejemplo de Producción 27 Síntesis de l-bromo-2- (2 -metoxi -piridin-5-il) etano (27-1) 2- f2-Metoxipiridin-5-il) etanol Se sintetizó 5-bromo-2 -metoxipiridina (2,628 g) como se muestra en Tetráhedron, 1373 (1985) , se disolvió en éter dietílíco (49 ml) y~ después se trató como en el anterior Ejemplo de Producción 16-1 para dar el compuesto del título (1,342 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 62,7%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 2,7*9 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,82 (2H, t ancho), 3,91 (3H, s) , 6,71 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,46 (ÍH, dd, J=2,4, 8,4 Hz) , 8,01 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) . (27-2) 1 -Bromo-2- (2-metoxipiridin-5-il) etano Se trató 2- (2-meto?ipiridin-5-il) etanol (1,342 g) como en el anterior Ejemplo de Producción 1. Después de comple-tarse la reacción, se efectuó el método de extracción reversa para dar el compuesto del título (1,221 g) como un aceite marrón (rendimiento: 64,5%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,09 (2H, t, J=7,4 Hz) , 3,52 (2H, t, J=7,4 Hz) , 3,93 (3H, s), 6,71 (ÍH, d, J=8 , 4 Hz) , 7,44 (ÍH, dd, J=2,4, 8,4 Hz) , 8,02 (ÍH, d, J=2,4 Hz) .

E emplo de Producción 28 Síntesis de l-bromo-2- (2-cianopi-ridin-5-il) etano (28-1) 2- (3 -_Piridi-lletanol Se trató el hidrocloruro del ácido 3 -piridilacético (25 g) sucesivamente como en los anteriores Ejemplos de Producción 3-3 y 3-4 para dar el compuesto del título (16,938 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 95,5%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz) , 3,88 (2H, t, J=6,8 Hz) , 7,22 UH, dd, -1=4,8, 7,6 Hz) , 7,527 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 8,42 (1H, dd, J=2 , 0j 4,8 Hz) , 8,44 (ÍH, d, J=2,0 Hz) . (28-2) 2- O-Piridil") -1-trifenilmetiloxietano Se trató 2- (3 -piridil) etanol (5,0 g) como se muestra en Tetrahedron Lett. , 579 (1986) , para dar el compuesto del título (10,096 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 68, 0%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 2,86 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,32 (2H, t, J=6,4 Hz) , 7,08-7,38 (16H, m) , 7,53 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 8,46 (2H, m) . (28-3) N-óxido cLe_^3-_(2-Trifenilmetiloxietil) piridina Se trató 2 - (3 -piridil) -1-trifenilmetiloxietano (10,096 g) como se muestra en Tetrahedron Lett., 1475 (1986), para dar el compuesto del título (11,201 g) como un aceite amarillo (rendimiento: cuantitativo). "H-RMN (400 MHz, CDCÍ3) : d (ppm) 2,86 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,32 (2H, t, J=6,4 Hz) , 7,08-7,38 (16H, m) , 7,53 (ÍH, d, J=8 , 0 Hz) , 8,46 (2H, m) . (28-4) 2- (2-danopiridin-5-il) -1-trifenilmetiloxietano Se trató N-óxido de 2 -ciano-5- (2 -trifenilmetiloxi-etil) piridina (8,0 g) y cianuro de trimetilsililo (11,2 ml) como se reportó en Synthesis, 314 (1893) , para dar el compuesto del título (2,831 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 30,0%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 2,91 (2H, t, J=6,0 Hz) , 3,38 (2H, t, J=6, 0 Hz) , 7,20-7,35 (16H, m) , 7,60 (2H, m) , 5,55 (ÍH, s) . (28-5) 2- (2-Cianopiridin-5-il) etanol Se trataron 2- (2-cianopiridin-5-il) -1-trifenilmetiloxietano (2,631 g) y ácido fórmico (38,0 ml) como se reportó en Tetrahedron Lett., 579 (1986), para dar el sompuesto del título (0,455 g) como cristales incoloros (rendimiento: 45, 7%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,95 (2H, t, J=5,8 Hz) , 3,94 (2H, t, J=5 , 8 Hz) , 7,64 (ÍH, d, J= 8,0 Hz) , 7,75 (ÍH, dd, J= 2,0, 8,0 Hz) , 8,61 (1H, d, J= 2,0 Hz) . (28-6) l-Brpmo-2- (2-ciañopiridin-5-il) etano Se trató 2- (2-cianopiridin-5-il) etanol (0,423 g) como en el anterior Ejemplo de Producsíón 1, para dar el sompuesto del título (0,406) somo sristales insoloro (rendimiento : 67, 3%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 3,30 (2H, t, J=6,8 Hz) , 3,94 (2H, t, J=6,8 Hz) , 7,71 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,78 (ÍH, dd, J=2,4, 8,0 Hz) , 8, 62 (ÍH, d, J=2,4 Hz) . Ejemplo de Producción 29 Síntesis de 5- (2-bromoetil) -3- (t-butil) dimetüsililoximetilpiridina (29-1) _5-BropÍQnicQtinato de metilo Se trataron ácido 5-bromonicotíniso (10 g) y metanol somo en el anterior Ejemplo de Producción 3-3 para dar el compuesto del título (10,052 g) como cristales incoloros (rendimiento: 94,0%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,97 (3H, s) , 8,44 (ÍH, dd, J=l,6, 2,4 Hz) , 8,85 (1H, d, J=2,4 Hz) , 9,13 (ÍH, d, J=l,6 Hz) . (25-2) 5-Bromo-3 -hidroximetilpiridina Se trataron 5-bromonicotinato de metilo (5,0 g) y metanol como en el anterior Ejemplo de Producción 3-4 para dar el compuesto del título (3,410 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 78,4%) . "H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d (ppm) 2,50 (1H, m) , 3,97 (2H, s) , 7,90 (ÍH, s) , 8,48 (ÍH, s) , 8,58 (ÍH, s) . (29-3) 5-Bromo-3- (t -butildimetilsililoximetil)piridina Se trataron 5-bromo-3-hidroximetilpiridina (3,41 g) , imídazol (13,33 g) , t-butildimetilclorosilano (13,57 g) y N, N-dimetilformamida (63 ml) como se muestra en J. Am. Chem. Soc., 6190 (1972) para dar el compuesto del título (5,605 g) somo un aseite amarillo (rendimiento: suantitati-vo) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 0,12 (6H, s) , 0,95 (9H, s) , 4,74 (2H, s) , 7,81 (ÍH, s) , 8,47 (ÍH, s) , 8,56 (ÍH, s) . (29 -4 ) 5 - il2-rfiidroxietil ) - 3 - ( t -butil ) dimetilsililoximetilpi -ridina Se trataron 5-bromo-3 - (t-butil) dimetilsililoximetilpi-ridina (3,41 g) y éter dietíliso empleado somo disolvente somo en el anterior Ejemplo de Produssión 16-1 para dar el compuesto del título (0,827 g) como un aceite marrón (rendimiento: 26,0%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 0,12 (6H, s) , 0,95 (9H, s) , 1,61 (ÍH, m) , 2,88 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,89 (2H, c, J=6,4 Hz) , 4,75 (2H, s) , 7,54 (ÍH, s) , 8,38 (lH, s) , 8,43 (ÍH, s) . (29-5) 5- L2 -Bromoetil) -3- (t-butil) dimetilsililoximetilpiri-dina Se trató 5- (2 -hidroxietil) -3- (t-butíl) dimetilsililoxi-metilpiridina (0,4 g) como en el anterior Ejemplo de Producsión 1 para dar el sompuesto del título (0,248 g) somo un aseite amarillo (rendimiento: 50,0%) "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 0,12 (6H, s) , 0,95 (9H, s) , 3,18 (2H, t, J=7,2 Hz) , 3,57 (2H, t, J=7,2 Hz) , 4,76 (2H, s), 7,53 (ÍH, s) , 8,38 (ÍH, d, J=2,0 Hz) , 8,46 (ÍH, d, J=2 , 0 Hz) . Ejemplo de Producción 30 Síntesis de 5- (2-bromoetil) -3-me-toxipiridina Se suspendió cloruro de metaximetiltrifenilfosfonio (3,0 g) en tetrahidrofurano (10 ml) . Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió t-butóxido de potasio (0,98 g) seguido por agitación durante 15 min. Seguidamente, se le añadió 5-metoxi-3 -piridincarboxialdehído (0,4 g) sintetizado como se muestra en Heterosysles, 2159 (1987) , y disuelto en tetrahidrofurano (5-ml) y la mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Después de añadirle agua y asetato de etilo , se separaron las sapas y la sapa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a presión redusida. El residuo se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema hexano/asetato de etilo) para dar un aseite amarillo (0,364 g) . Este producto se disolvió en ácido clorhídrico ÍN (44 ml) y se agitó a 60 °C durante 3 hr. Después de dejarla enfriar, la solución de reacción se alcalinizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio, se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión redusida para dar un aseite amarillo (0,220 g) . Este producto se disolvió en etanol (7,2 ml) y se le añadió tetrahidroborato de sodio (0,054 g) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a presión reducida para dar un aceite amarillo pálido (0,188 g) . Este producto se trató como en el anterior Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del título (0,181 g) como un aceite marrón (rendimiento: 28,4%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 3,16 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,57 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,88 (3H, s) , 7,08 (ÍH, s) , 8,10 (ÍH, s) , 8,21 (ÍH, s) -Ejemplo de Pnoducción 31 Síntesis de 2- (2 -bromoetil) tiofeno Se trató 2-tieniletanol (0,44 ml) como en el anterior Ejemplo de Producsíón 1 para dar el sompuesto del título (0,490 g) somo un aceite incoloro (rendimiento: 64,0%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 3,38 (2H, t, J=7,6 Hz) , 3,58 (2H, t, J=7,6 Hz) , 6,89 (ÍH, d, J=l,2 Hz) , 6,96 (ÍH, d, J=4 , 2 Hz) , 7,19 (1H, dd, J=l,2, 4,2 Hz) . Ejemplo de Producción 32 Síntesis de 3- (2 -bromoetil) tiofeno Se trató 3-tieniletanol (0,45 ml) como en el anterior Ejemplo de Produssión 1 para dar el sompuesto del título (0,389 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 59, 9%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 3,21 (2H, t, J=7,6 Hz) , 3,57 (2H, t, J=7,6 Hz) , 6,98 (ÍH, d, 'J=4 , 8 Hz) , 7,09 (ÍH, s) , 7,29 (ÍH, d, J=4, 8 Hz) . *' Ejemplo de Producción 33 Síntesis de 2- (2-bromoetil) tiazol (33-1) 2-- (2-HidroxietiI) tiazol Se disolvió tiazol (5,0 g) en éter dietílico (150 ml) y se trató como en el anterior Ejemplo de Producsión 16-1 para dar el sompuesto del título (1,173 g) somo un aseite marrón (rendimiento: 15,5%). "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,24 (2H, t, J=6,0 Hz) , 4,02 (2H, m) , 7,23 (ÍH, d, J=3,4 Hz) , 7,69 (ÍH, d, J=3 , 4 Hz) . (33-2) 2- (2-B-romoetil) tiazol Se trató 2 - (2 -hidroxietil) tiazol (1,173 g) somo en el anterior Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del título (0,362 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 24, 9%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 3,57 (2H, t, J=7,2 Hz) , 3,75 (2H, t, J=7,2 Hz) , 7,26 (1H, d, -1=3,4 Hz) , 7,74 (ÍH, d, J=3 , 4 Hz) . Ejemplo de Producción 34 Síntesis de 6- (2 -bromoetil) benzo-tiazol (34-1) 2-Amino-6-etoxicarbonilmetilbenzotiazol Se disolvió 4-aminofenilacetato de etilo (18 g) en ácido acétiso (120 ml) y se le añadió tiosianato de etilo (29,3 g) . Bajo enfriamiento son hielo, se le añadió bromo (6,2 ml) gota a gota durante 45 min mientras se mantenía la temperatura de reassión a aproximadamente 10 °C. Después de completarse la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hr y después a 80°C durante aproximadamente 2 hr hasta completarse la reacción. Después se vertió la solución de reassión en agua helada, se alsalinizó con. una solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio, se extrajo son sloroformo, se lavó son agua, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se soncentró a presión reducida para dar el compuesto del título (22,23 g) como cristales naranja (rendimiento: 93,66%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz) , 3,65 (2H, s) , 4,16 (2H, c, J=7,2 Hz) , 5,31 (2H, s ansho), 7,22 (1H, dd, J=2,0, 8,4 Hz) , 7,48 (ÍH, dy J=8,4 Hz) , 7,53 (ÍH, d, J=2 , 0 Hz) . ( 34 -2 ) i £-B_enzotiazolil) acetato de etilo Se disolvió 2-amino-6-etoxisarbonilmetilbenzotiazol (2,0 g) en N, N-dimetilformamida (17 ml) y se añadió nitrito de isoamilo (2,3 ml) gota a gota en la solusión a 65°C. Después la mezsla resultante se agitó somo tal durante 15 min. Después de dejar enfriar, la solusión de reassión se vertió en agua helada, se extrajo son asetato de etilo, se lavó con salmuera, "se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se consentró a presión redusida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,341 g) como un aceite naranja (rendimiento: 71, 6%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz) , 3,77 (2H, s), 4,18 (2H, c, J=7,2 Hz) , 7,45 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,90 (ÍH, s) , 8,09 (1H, d, J=8,4 Hz) , 8,97 (ÍH, s) . (34-3) 6- (2 -Hidroxietil) benzotiazol Se trató (6-benzotiazolil) acetato de etilo (0,22 g) como en el anterior Ejemplo de Producsión 18-2 para dar el sompuesto del título (0,130 g) como un aceite marrón (rendimiento: 72, 5%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,14 (ÍH, m) , 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,93 (2H, t, J=6,4 Hz) , 7,36 (ÍH, dd, J=l,6, 8,4 Hz) , 7,81 (ÍH, d, J=l,6 Hz) , 8,02 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 8,97 (ÍH, s) . (34-4) 6- (2 -BromoetüL) enzo iazol Se trató 6- (2 -hidroxietil) benzotiazol (0,130 g) como en el anterior Ejemplo de Producsión 1. Después la solusión de reasción se purificó directamente mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,080 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 45,5%) "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,32 J2H, t, J=7,6 Hz) , 3,64 (2H, t, J=7,6 Hz) , 7,37 (ÍH, dd, J=l,6, 8,4 Hz) , 7,82 (ÍH, d, J=l,6 Hz) , 8,09 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 8,97 (ÍH, s) . Ejemplo de Producsión 35 Síntesis de bromuro de (5 -metoxi -2 - 1ienil ) etüo Una solusión 2,5 M (23 ml) de n-butillitio en hexano se añadió gota a gota a -78°C en una solusión de 2 -metoxi-tiofeno (5,0 g) en éter (50 ml) . Después la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó. Al cabo de 10 min, se le añadió óxido de etileno (2,5 g) gaga a -78 °C y después la mezcla resultante se salentó a températura ambiente y se agitó durante 1 hr. Después de añadir una solusión asuosa saturada de sloruro de amonio y asetato de etilo, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purifisó mediante cromatografía de columna en gel de sí-lice (sistema hexano/asetato de etilo) . Después se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se le añadieron trifenilfosfina (4,0 g) y N-bromosucsinimida (2,7 g) bajo enfriamiento con hielo seguido de agitación durante la noche. Después de consentrar a presión redusida, los presipitados sristaliños resultante se filtraron y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (1,7 g) somo un aseite marrón (rendimiento: 18%) "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,19 (2H, t, J=7 Hz) , 3,51 (2H, t, J=7 Hz) , 3,85 (3H, s) , 6,01 (ÍH, d, J=4 Hz) , 6,47 (ÍH, d, J=4 Hz) .

Ejemplo de Producción 36 Síntesis de bromuro de (2 -metoxi -5-tiazolil) etilo Se trató 2-metoxitiazol (3,9 g) como en el anterior Ejemplo de Producción 35 para dar el compuesto del título (1,4 g) como un aseite marrón (rendimiento: 19%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,20 t2H, t, J=7 Hz) , 3,51 (2H, t, J=7 Hz) , 4, 03 (3H, s) , 6, 89 (1H, s) . Ejemplo de Producción 37 Síntesis de bromuro de (2-ciano-5-tiazolil) etilo (37-1) Bromuro de (2 -formil-5-tiazolil) etilo Una solución de 2 -formiltiazol (5,0 g) , trimetilén glicol (6,7 g) y ácido p-toluenosulfónico (0,5 g) en tolueno (100 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Después se añadió una solusión asuosa saturada de bisarbonato de sodio a la solusión de reassión y se separaron las sapas . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se consentró a presión redusida. El residuo se diluyó son éter (200 ml) . Después se le instiló una solución 2,5 M (23 ml) de n-butillitio en hexano a -78 °C seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agita-ción. Al cabo de 10 nin, se le añadió óxido de etileno (2,5 g) a -78 °C y después la mezsla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. Después de añadirle una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y asetato de etilo, las sapas de separaron y la sapa orgánisa se lavó con salmuejra, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) . Después se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se le añadieron trifenilfosfina (3,9 g) y N-bromosuccinimida (2,7 g) bajo enfriamiento son hielo, seguido de agitasión durante la noche. Después de soncentrar a presión reducida, los presipi-tados sristalinos resultantes se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con tetrahidrofurano (20 ml) y se le añadió ásido slorhídriso 2 N (30 ml) . Después de calentar a reflujo durante 1 día, la solución de reacción se alcalinizó por adisión de una solusión asuosa de hidróxido de sodio. Después de añadirle acetato de etilo, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purifisó después mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,5 g) como un aceite marrón (rendimiento: 26%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,40 (2H, t, J=7 Hz) , 3,78 (2H, t, J=7 Hz) , 7,94 (1H, s) , 9,93 ,(1H, s) . (37-2) Bromuro de (2-ciano-5-tiazolil) etilo Una suspensión del" anterior bromuro de (2-formil-5-tiazolil) etilo (2,5 g) , sloruro de hidroxilamonio (0,79 g) y asetato de sodio anhidro (1,87 g) en etanol (50 ml) se agitó a temperatura^ ambiente durante un día. La solusión de reassión se diluyó con acetato de etilo y agua y después se alsalinizó son una polución asuosa 8 N de hidróxído de sodio seguido de separasión de una capa orgánica. La capa or-gánica se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) seguido por la adición de trietilamina (2,3 g) . Después se le añadió anhídrido trifluormetanosulfónico (3,2 g) gota a gota a -78°C y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de_ añadir una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo a la misma, se separaron las capas y la capa orgánisa se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purifisó mediante cromatografía de co-lumna en gel de sílice (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (0,2 g) somo un aseite marrón (rendimiento: 8,1%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 3,40 (2H, t, J=7 Hz) , 3,76 (2H, t, J=7 Hz) , 7, 87 (ÍH, s) . Ejemplo de Producción 38 Síntesis de 1- (2 -bromoetil) -4-bro opirazol (38-1) 1- (2-3aldrQXÍetil) -4-bromopirazol Br Se .disolvió 1- (2 -benciloxietil) -4-bromopirazol (1,078 g) en etanol (20 ml) . Después de añadir ásido slorhídriso consentrado (15 ml) , la mezsla resultante se agitó a 80 °C durante 10 hr. Después de dejarla enfriar, se soncentró a presión reducida seguido por adición de una solusión asuosa saturada de bisarbonato de sodio. Después, la mezsla resultante se extrajo son asetats de etilo y la sapa orgánisa se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (525 mg) somo un aseite insoloro (rendimiento: 71%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 3,30 (1H, s ansho), 3,90 (2H, t, J=5 Hz) , 4,15 (2H, t, J=5 Hz ), 7,40 (ÍH, s) , 7,45 (1H, s) . (38-2) 1- (2 -Bromoetil) -4-bromopirazol Br Se trató 1- (2 -hidroxietil) -4-bromopirazol (525 mg) somo en el anterior Ejemplo de Produssión 1 para dar el sompuesto del título (200 mg) somo un aseite insoloro (rendimiento : 30%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,61 (2H, t, J= 6,2 Hz) , 4,62 (2H, t, J=6,2 Hz) , 7,50 (ÍH, s) . 7,51 (ÍH, s) . Ejemplo de Producción 39 Síntesis de 1- (2-bensiloxietil) -4-bromopirazol Se disolvió 4-bromopirazol (2,205 g) en tetrahidrofurano (20 ml) . Bajo enfriamiento con hielo, se le añadieron hidruro de sodio al 60% (625 mg) seguido por agitación. Al cabo de 30 min, se le añadió bencil 2 -bromoetil éter (3,872 g) obtenido a partir de 2-benciloxietanol de la misma forma que en el Ejemplo de Produssión 1 y la mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noshe. Después la solusión de reasción se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se consentró a presión redusida para dar el compuesto del título (2,287 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 53%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 3,79 J2H, t, J=5 , 4 Hz) , 4,29 (2H, t, J=5 , 4 Hz) , 4,48 (2H, s) , ,7,22-7,48 (5H, m) , 7,46 (ÍH, s) , 7,52 (ÍH, s) . , i- Ejemplo de Producción 40 Síntesis de 1- \2- (4-f luorf enil) -etil] -3-metiLLr -pipéridona (40-1) Bis (metilpropiohil) -4-fluorfenetilamina Se disolvió 4-fluorfenetilamina (236,87 g) en metanol (360 ml) y se enfrió con hielo. Después se le añadió acrilato de metilo (360 ml) gota a gota durante 30 min seguido por calentamiento a reflujo durante 10 hr. Después de concentrar a presión reducida, se obtuvo el compuesto del título (527,04 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 99, 5%) "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,43 (4H, t, J=7,6 Hz) 2, 62-2, 83 (4H, m) , 2,83 (4H, t, J=7,6 Hz) 3,66 (6H, s ] 6,95 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7, 12 (2H, dd, J=4 , 8, 8 Hz) . (40-2) 1-Fluorfeneti - -metoxicarbonil -4 -piperidona (sal de sodio) Bajo enfriamiento con hielo, se suspendió hidruro de sodio (75 g) en tolueno (1400 ml) al 60% y se calentó has una temperatura de reacción de 110 °C. Después se le añadió una porción (30 ml) de una solución de bis (metilpropionil) -4-fluorfenetilamina (263,52 g) en tolueno (100 ml) gota a gota. Subsiguientemente, se añadió metanol (3,2 ml) gota a gota en la mezcla resultante para provocar una pequeña evo-lución de gas y después la mezsla se agitó a temperatura ambiente hasta que la evolución cesó. La solución de reac-sión se saleñtó de nuevo y se le añadió una porsión (5 ml) de la solución ** anterior de bis (metilpropionil) -4-fluorfenetilamina (263,52 g) en tolueno (100 ml) gota a gota. Después de completarse la adición, la mezcla resultante se agitó durante 30 min y después se enfrió con hielo. Después de añadir agua (800 ml) , se recogió el precipitado por filtración, se lavó con agua (700 ml) , tolueno (500 ml) y hexano (500 ml) y se secó para dar el compuesto del título (255,0 g) como cristales amarillo pálido (rendimiento: cuantitativo) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,96 (2H, t, J=6,0 Hz) , 2,51 (2H, m) , 2,72 (2H, t, J=7,6 Hz) , 3,15 (2H, s) , 3,39 (3H, s) , 7,08 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,26 (2H, dd, J=6,0, 8,8 Hz) . (40-3) 1-Eluorfenetil-4 -piperidona Se añadieron ácido clorhídrico (5 0 ml) y tolueno (500 ml) a 1-fluorfenetil -3 -metoxicarbonil -4 -piperidona (sal de sodio) y la mezcla resultante se calentó a reflujo a 130°C durante 15,5 hr. Después la solución de reassión se enfrió con hielo y se alcalinizó por adición de hidróxido de sodio. Seguidamente, se extrajo son asetato de etilo, se lavó eon salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró a través de gel de sílise. Después de sonsentrar el filtrado a presión redusida, el residuo se diluyó con hexano (500 ml) y éter isopropílico (500 ml) y se agitó ba- -lis¬ jo enfriamiento con hielo durante 1 hr. Los presipitados sristalinos resultantes se resogieron por filtrasión, se lavaron son hexano y después se seearon para dar el sompuesto del título (133,67 g) somo cristales amarillo pálido (rendimiento: 71,4%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,48 (4H, t, J=6,2 Hz) , 2,70 (2H, m) , 2,80 (2H, m) , 2,82 (4H, t, J=6,2 Hz) , 6,98 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,17 (2H, dd, J=5,2, 8,8 Hz) . (40-4) 1-J2- (4-fluorfenil) etill -3-metil-4-oxo-3-piperidin-carboxilato_de metilo Se disolvió la sal sódica (15,1 g) de 1- [2- (4-fluorfenil) etil] -4 -oxo-3-piperidinsarboxilato de metilo en dimetilformamida (15"0 ml) . Bajo enfriamiento son hielo, se le añadió yoduro de metilo (3,1 ml) y la mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió agua helada (500 ml) y la mezsla resultante se extrajo son éter (200 ml) dos veses. La sapa orgánisa se lavó son agua (100 ml) y salmuera (100 ml) , se sesó y se sonsentró a presión redusida. El residuo se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (Fuji Si-lysia NH-DM2035, sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (3,4 g) somo un líquido amarillo pálido (rendimiento: 23%) "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,26" (3H, s) , 2,16 (ÍH, d, J=ll,5 Hz) , 2,45 (2H, m) , 2,66 (2H, m) , 2,78 (2H, m) , 2,87 (ÍH, m) , 3,09 (ÍH, m) , 3,57 (ÍH, dd, J=3 , 0 Hz, 11,5 Hz) , 3,70 (3H, s) , 6,97 (2H, t ansho), 7,17 (2H, d ansho). (40 -5) 1- [2 - f4 -Fluorfenil) etill -3 -metil-4 -piperldona Se añadió ásido slorhídriso sonsentrado (12 ml) a una solusión (12 ml) de 1- [2- (4-fluorfenil) etil] -3-metil-4-oxo-3 -piperidinsarboxilato de metilo (3,4 g) en tolueno seguido por salentamiento a reflujo durante 2,5 hr. La mezsla de reacción se enfrió y se añadió bajo enfriamiento con hielo a una solución acuosa 1,5 N (100 ml) de hidróxido de sodio. Además, el valor del pH de la mezcla se reguló a 9 con una solución asuosa 5 de hidróxido de sodio. Después de ex-traer son asetato de etilo (100 ml) dos veses, la sapa orgánica se lavó son agua (100 ml) y salmuera (100 ml) , se seeó y se- sonsentró a presión redusida para dar el sompuesto del título (2,87 g) somo un líquido amarillo pálido (rendimiento: 100%). "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,02 f3H, d, J=7 Hz) , 2,16 (ÍH, t, J=10 Hz) , 2,37 (2H, m) , 2,45 (ÍH, m) , 2,58 (ÍH, m) , 2,65 (2H, m) , 2,81 (2H, t, J=7 Hz) , 3,17 (2H, m) , 6,97 (2H, t ancho), 7, 16 (2H, d ancho) . Ejemplo de Producción 41 Síntesis de 1-fluorfenetil-4-formilpiperidina (41-1) l-Flurofenetil-4-metoxilidenpiperidina Se suspendió cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (36,3 g) en tetrahidrofurano (105 ml) y se enfrió son hielo. A la suspensión resultante se añadieron sucesivamente t-butóxido de potasio (11,9 g) y 1-fluorfenetil-4-piperidona (7,8 g) disuelto en tetrahidrofurano (105 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de añadir agua y acetato de etilo a la solución de reacción, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sulfato de magnesio anhidro y se con-centró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (7,41 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 84,2%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 2,12 (2H, t, J=5,6 Hz) , 2,36 (2H, t, J=5,6 Hz) , 2,49 (4H, m), „2,57 ( 4H, m) , 2,79 (4H, m) , 3,55 (3H, m) , 5,81 (ÍH, d, J= 1,2 Hz) , 6,96 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,15 (2H, dd, J=5,6, 8,8 Hz) . (41-2) 1-Eluorfenetil-4 -formilpiperidina Se disolvió 1-fluorfenetil-4-metilidenpiperidina (1,0 g) en ácido clorhídriso 1N seguido por agitación a 70 °C durante 4 hr. Después de dejar enfriar, la solución se neu-tralizó con una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se lavó son salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,240 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 25,4%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 0,72-1,82 (2H, m) , 1,95-2,01 (2H, m) , 2,23-2,34 (3H, m) , 2,59-2,63 (2H, m) , 2,90-2,95 (2H, m) , 6,96 (2H, t, J=8,4 Hz) , 7,15 (2H, dd, J=5,6, 8,4 Hz) . Ejemplo de Produsción 42 Síntesis de 1- (4-fluorfenetil) -4-piperidin tanol Se trataron 4-piperidinetanol (3,2 g) y bromuro de 4-fluorfenetilo (5,0 g) como en el Ejemplo 2, para dar el compuesto del título (4,1 g) somo un aseite insoloro (rendimiento: 65%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,22-1,38 (2H, m) , 1,40-1,60 (3H, m) 1,70-1,79 (2H, m) , 1,91-2,02 (3H, m) 2,50-2,59 (2H, m) 2, 78-2,81 (2H, m) , 2,95-3,01 (2H, m) 3,69-3,75 (2H, m) 6,91-7,00 (2H, m) , 7,10-7,20 (2H, m) . Ejemplo de Producción 43 Síntesis de 1- (4-fluorfenetil 4-pipe idinacetaldehldo Una suspensión de 1- (4-fluorfenetil) -4-piperidinetanol (1,0 g) , clorocromato de piridinio (2,6 g) y tamices moleculares (2,0 g) en cloruro de metileno (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después la mezsla de reassión se filtró y el filtrado se sonsentró a presión re-dusida. El residuo obtenido se purifisó mediante cromatografía de columna ei gel de sílice (sistema metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (360 mg) (rendimiento : 36%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,29-1,43 (2H, m) , 1, 69-1,80 (2H, m) , 1,81- 2,10 (3H, m) , 2,33-2,42 (2H, m) 2,50-2,60 (2H, m) , 2,72- 2,80 (2H, m) , 2,93-3,00 (2H, m) , 6,93-7,00 (2H, m) , 7, 10-7,20 (2H, m) , 9,78-9,80 (ÍH, m) . Ejemplo de Producsión 44 Síntesis de 1- (4-fluorfenetil) -4-aminopiperidina Una suspensión de 1- (4-fluorfenetil) -4-piperidona (5,0 g) , cloruro de hidroxilamonio (1,9 g) y acetato de sodio anhidro (4,4 g) en etanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 30 min. La solución de reassión se sonsentró después a presión redusida, se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, el residuo se diluyó con tetrahidrofurano (50 ml) y se le anadio hidruro de litio y aluminio (1,7 g) en porciones bajo enfriamiento con hielo y agitación seguido de calentamiento a reflujo durante 4 hr. Bajo enfriamiento con agua helada, se añadieron cuidadosamente a la solución de reacción agua (1,7 ml) , una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio (5,1 ml) y más agua (1,7 ml) por este orden y la mez-cía resultante se agitó vigorosamente. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida y se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílísé-NH (sistema cloruro de metileno/metanol) para dar el compuesto del título (4,0 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento-: 80%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,31-1,60 (4H, m) , 1,80-1,89 (2H, m) , 2,01-2,11 (2H, m) , 2,50-2,58 (2H, m) , 2,63-2,81 (3H, m) , 2,91-3,00 (2H, m) , 6,94-7,03 (2H, m) , 7,14-7,25 (2H, m) .

E emplo de Produssión 45 Síntesis de 1- (piperidin-4-il) indolina Una mezcla de indolina (25 g) , 1 -acetil -4 -piperidona (25 g) , óxido de platino (0,5 g) , ácido acético (20 ml) y etanol (200 ml) se redujo catalíticamente a temperatura ordinaria bajo presión atmosférisa durante la noshe . Después de filtrar el catalizador, el filtrado se concentró a presión reducida y se diluyó con solución acuosa 2N de hidró-xido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sí-lise (sistema sloruro de me ileno/etanol) . Al residuo obtenido se añadió ácido clorhídrico 5 N (300 ml) seguido por calentamiento de la mezcla a reflujo durante 2 hr. Después la solución de reacción se alcalinizó son una solución acuosa concentrada de hidróxido de sodio, se diluyó con acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó son una solusión asuosa saturada de sloruro de sodio, se sesó sulfato de magnesio anhidro y se soncentró a presión reducida para dar el compuesto del título (26 g) como cristales marrones (rendimiento: 61%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,51-1,69 (3H, m) , 1,80-1,85 (2H, m) , 2,66-2,72 (2H, m) , 2,91 ,[2H, t, J=8 Hz) , 3,11-3,22 (2H, m) . 3,39 (2H, t, J=8 Hz) , 3~,40-3,52 (ÍH, m) , 6,41 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,60 (ÍH, d, J=8 Hz , 7,01-7,10 (2H, m) . Ejemplo de Producción 46 Síntesis de 1- (piperidin-4-il) -6-fluorindolina!" Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (2,8 g) gota a gota en una solusión de 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6-fluorindolina (2,0 g) en tolueno (50 ml) seguido por calentamiento de la mezcla a reflujo durante 2 hr. Después, la solución de reacción ße consentró a presión reducida y se le añadió metanol seguido por calentamiento a reflujo de nuevo durante 2 hr. Después de sonsentrar a presión redusida, se le añadieron una solusión asuosa 5 N de hidróxido de sodio y sloroformo, las sapas se separaron. La sapa orgáni-sa se lavó entonses con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para dar el compuesto del título (1,0 g) somo un aseite marrón (rendimiento: 70%) . "H-RMN (400 MHz, CDC1,) : d (ppm) 1,59-1,71 (2H, m) , 1,80-1,87 (2H, m) , 2,06 (ÍH, s ansho), 2,68-2,75 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8 Hz) , 3,20-3,29 (2H, m) , 3,34-3,48 (ÍH, m) , 3,45 (2H, t, J=8 Hz) , 6,08 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,23 (ÍH, t, J=8 Hz) , 6,91 (ÍH, t, J=8 Hz) .

Ej emplo de Producción 47 Síntesis de 6 -bromoindolina (47-1) 6 -Bromo-2 -oxoindol Bajo enfriamiento con hielo, se añadió malonato de dietilo (500 g) gota a gota en una suspensión de hidruro de sodio (125 g) en sulfóxido de dimetilo (800 ml) . Después de que la solución se hiciera homogénea, la mezcla resultante se calentó a 100 °C y se le añadió una solución de 2,5-dibromonitrobenseno (500 g) en dimetil sulfóxido (400 ml) gota a gota seguido por agitasión de la mezcla resultante a 100 CC durante 5 hr. Después, la solución de reacción se diluyó con agua helada (2 1) , se mezcló con asetato de etilo (8 1) , y las sapas se separaron. La sapa orgánisa se lavó sucesivamente con agua (2 1) cuatro veces y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, se diluyó el residuo son etanol (2,5 1) seguido por la adición de estaño (380 g) . Bajo enfriamiento son hielo, se añadió ásido slorhídrico consentrado (1,5 1) gota a gota en la mezsla de reassión. Después de sompletarse la adisión, la mezsla resultante se calentó., a reflujo durante 3 hr y se diluyó con agua helada (8 1) . Los presipitados sristalinos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y hexano y se secaron al aire a 50 °C durante 24 hr para dar el sompuesto del título (321 g) (rendimiento: 84%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,51 (2H, s) , 7,06 (ÍH, s) , 7,10 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,17 (1H, d, J=8 Hz) , 8,27 (ÍH, s ansho) (47-2) 6-Bro-mQÍndolina Bajo enfriamiento con hielo, se añadió un complejo de borano/sulfuro de metilo (300 ml) gota a gota en una suspensión de 6-bromo-2-oxiindol (311 g) en tolueno (1 1) . Después, la mezcla resultante se salentó lentamente hasta reflujo. Al cabo de 2 hr, se enfrió con hielo seguido por adisión a la misma de una solusión asuosa 5 N de hidróxido de sodio (500 ml) , una solusión asuosa 8 N de hidróxido de sodio (500 ml) y asetato de etilo (400 ml) . Después de agitar vigorosamente durante 1 hr, se diluyó son asetato de etilo (1,6 1) y agua (1 1) y las sapas se separaron. La sapa orgánisa se lavó susesivamente son agua (1 1) dos veces y salmuera (0,5 1)' y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexano/asetato de eti-lo) para dar el compuesto del título (169 g) (rendimiento: 58%) . "H-RMN (40Q MH?:. CDCl3f: d (ppm) 2,96 (2H, t, J=8 Hz) , 3,58 (2H, t, J=8 Hz) , 6,76 (ÍH, s) , 6,80 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,95 (ÍH, d, J=8 Hz) . Ejemplo de Producsión 48 Síntesis de 1- (piperidin-4-il) -6-bro oindolina Se añadió gota a gota sloroformiato de 1-sloroetil (13,7 g) en_ una solusión de 1- (l-bensilpíperidin-4-il) -bromoindolina (14,3 g) en tolueno (250 ml) y la mezcla resultante se salentó a reflujo durante 2 hr. después se concentró a presión reducida y se le añadió metanol seguido por salentamiento a reflujo durante 2 hr. después de son-centrar a presión rédusida, se añadieron una solusión asuo-sa 5 N de hidróxído^ de sodio y asetato de etilo y se sepa- Z raron las sapas. La* sapa orgánisa se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro para dar el sompuesto del título (8,4 g) como un aceite marrón (rendimiento: 78%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,51-1,69 (2H, m) , 1,78-1,83 (2H, m) , 2,06 (ÍH, s ancho), 2,67-2,73 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8 Hz) , 3,19-3,23 (2H, m) , 3,31-3,43 (ÍH, m) , 3,41 (2H, t, J=8 Hz) , 6,49 (1H, s) , 6,68 (1H. t, J=8 Hz) , 6,85 (1H, t, J=8 Hz) . Ejemplo de Producsión 49 Síntesis de 1- (piperidin-4-il) -6-nitroludolina- Se añadió ásido nítrico al 70% (2,6 ml) gota a gota a -15°C en una solución de 1- (piperidin-4-il) indolina (6,9 g) en ácido sulfúrico sonsentrado (50 ml) . Al sabo de 20 min, la mezsla de reassión se diluyó son agua helada y se alca-linizó son una solusión asuosa sonsentrada de hidróxido de sodio, la solusión de reassión se mezcló son asetato de etilo, y las sapas se separaron. La sapa orgánisa se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a presión redusida para dar el sompuesto del título (7 g) somo un aseite marrón (rendimiento: 83%) "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,53-1,69 (3H, m) , 1,75-1,83 (2H, m) , 2,69-2,78 (2H, m) , 3,03 (2H, t, J=8 Hz) , 3,16-3,23 (2H, m) , 3,44-3,51 (ÍH, m) , 3,52 (2H, t, J=8 Hz) , 7,08 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,10 (ÍH, s) , 7,48 (ÍH, d, J=8 Hz) . Ejemplo de Producción 50 Síntesis de 6-dimetilaminoindolina Se añadió ácido nítrico fumante (11 ml) gota a gota a -15°C en una solusión de indolina (26,5 g) en ásido sulfúrico consentrado (250 ml) . Al sabo de 20 min, la mezcla resultante se diluyó con agua helada y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se alsalinizó son solusión asuosa sonsentrada de hidróxido de sodio, se extrajo son asetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión redusida. Al residuo se añadieron anhídrido asétiso (100 ml) y piridina (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. Después de añadir agua helada a la solución de reacsión, los presipitados sristalínos resultantes se resogiersn por filtración y se mezclaron son polvo de hierro (40 g) , cloruro de amonio (60 g) , agua (70 ml) y etanol (300 ml) . La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante la noche seguido por filtración y concentración a presión reducida. Después de añadir agua, la mezcla resultante se agitó vigorosamente. Los precipitados cristalinos resultantes se recogieron por filtración y se sesaron al aire a 70 °C durante la noche para dar el compuesto del título (19 g) como un polvo marrón (rendimiento: 57%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 2,20 (3?, s) , 3,08 (2H, t, J=8 Hz) , 3,63 (2H, s ancho), 4,01 (2H. t, J=8 Hz) , 6,33 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,91 (1H, d, J=8 Hz) , 7,67 (ÍH, s) . (50-2) 6-Dimetilaminoindolina Una mezcla de l-acetil-6-aminoindolina (1,0 g) , formaldehído al 37% (5,2 g) , ásido acético (1,0 ml) , óxido platino (0,1 g) y metanol (20 ml) se redujo catalíticamente a temperatura ordinaria bajo presión atmosférica. Al cabo de un día, se filtró el catalizador y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró a presión reduci-da y se purificó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema sloruro de metileno/etanol) . Al residuo obtenido se añadió ásido slorhídriso 5 n (30 ml) seguido por salentamiento de la mezsla resultante a reflujo durante 1 hr. Después la solusión de reassión se alsalinizó con una solución acuosa concentrada de hidróxido de sodio y se extrajo con sloroformo. Después de purifisar por cromatografía de solumna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) , se obtuvo el compuesto del título (0,6 g) somo un polvo marrón (rendimiento: 65%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,89 (6H, s) , 2,91 (2H, t, J=8 Hz) , 3,52 (2H, t, J=8 Hz) . 3,70 (ÍH, s ansho), 6,11 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,12 (ÍH, s) , 6,95 (1H, d, J=8 Hz) . Ejemplo de Producción 51 Síntesis de 1- (piperidin-4-il) -6-metoxiindolina Se anadió sloroformiato de 1-cloroetilo (10,5 g) gota a gota en una solución de 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6-metoxiindolina (7,9 g) en tolueno (200 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 hr. Después se concentró a presión reducida y se le añadió metanol seguido por calentamiento de la mezcla resultante a reflujo durante 2 hr. Después de consentrar a presión redusida, se le aña-dieron una solusión asuosa 5 N de hidróxido de sodio y cloroformo , y las capas se separaron. La capa orgánisa se lavó son salmuera" y se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro para dar el compuesto del título (4,1 g) somo un aseite marrón (rendimiento: 72%) "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,51-1,62 (2H, m) , 1,78-1,85 (2H, m) , 1,92 (ÍH, s ansho), 2,62-2,74 (2H, m) , 2,89 (2H, t, J=8 Hz) , 3,13-3,22 (2H, m) , 3,34-3,46 (ÍH, m) , 3,40 (2H, t, J=8 Hz) , 3,76 (3H, s) , 6,00 *(1H, s) , 6,11 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,93 (ÍH, d, J=8 Hz) . Ejemplo de Produssíón 52 Síntesis de 1- (piperidin-4-il) -6-acetamidometilindolina Bajo enfriamien o son hielo, se añadió cloruro de ace-tilo (1,7 ml) gota a gota en una solusión de l-[l-(4-t-butoxicarboníl) iperidin-4-il] -6-aminometílindolina (8,3 g) y trietilamina (2,4* g) en acetonitrilo (150 ml) seguido por agitasión de la mezsla resultante a temperatura ambiente durante 1 hr. A la mezsla de reassión líquida se añadieron una solusión acuosa" saturada de bicarbonato de sodio y ace-tato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánisa se lavó después son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se soncentró a presión reducida. Después de añadir cloroformo (100 ml) y ácido trifluoracético (50 ml) , se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente duran-te 2 hr. Después de consentrar a presión reducida, se le añadieron una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (100 ml) y tolueno "(50 ml) seguido por agitación vigorosa. Después se purifisó la mezsla resultante mediante cromatografía de- columna en gel de sílice-NH (sistema meta-nol/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (3,78 g) somo' agujas blansas (rendimiento.- 58%) . p.f. : 165-167°C "H-RMN (4QQ MHz, CDC13) : d (ppm) 1,64-1,86 (4H, m) , 2,52-2,82 (2H, m) , 2,93 (2H, t, J=8 fTz) , 3,24-3,32 (2H, m) , 3,42 (2H, t, J=8 Hz) , 3,44-3,52 (ÍH, m) , 4,33 (2H, d, J=5 Hz) , 5,67 (ÍH, s an-cho) , 6,34 (ÍH, s) . 6,51 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,00 (ÍH, d, J=8 Hz) . FAB-Masas: 274 (MH+) Ejemplo de Produssion 53 Síntesis de 6- (N-metilsulfamoilme-til) indolina (53-1) 1-f-butoxicarbonil- 6 -bromoindolina Se añadió carbonato de di -t-butilo (6,7 g) a una solución de 6-bromoindolina (5,1 g) y tpetilamina (3,1 g) en tetrahidrofurano (50 ml) seguido por agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Después de añadirle agua y acetato de etilo, se separaron las capas y la capa orgánisa se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purifisó después mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (5,5 g) somo un aseíte incoloro (rendimiento: 71%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,56 CH, s) , 3,04 (2H, t, J=8 Hz) , 3,99 (2H, t, J=8 Hz) , 6,98 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,03 (1H, d, J=8 Hz) , 8,04 (ÍH, s) . (53 -2 ) l-t-Butoxicarbonil-6-hidroximetilindolina -13 fe- Una solusión 2,5 M (7 ml) de n-butillitio en hexano se añadió gota a gota a -78 °C en una solusión de 1-t-butoxicarbonil-6-bromoindolína (3,5 g) en tetrahidrofurano (100 ml) durante 5 min. Al cabo de 10 min, se le añadió dimetilformamida (l 4 ml) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente . Después de añadirle una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y asetato de etilo, se separaron las capas y la capa orgánisa se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsen-tro a presión reducida. Después se añadieron etanol (20 ml) y borohidruro de sodio (0,4 g) al residuo seguido por agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente du-rante 1 hx. Después* de añadir agua helada y asetato de etilo a la solusión de reacción, se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó medíante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (1,9 g) somo un aseite insoloro (rendimiento: 66%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d .ppm) 1,60 (9?, s) , 3,08 (2H, t, J=8 Hz) , 3,99 (2H, t, J=8 Hz) , 4,68 (2H, s) , 6,95 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,12 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,87 (ÍH, s) . (53 -3 ) l-A-cetil-6-clorometilíndolina Una solusión de l-t-butoxisarbonil-6-hidroximetilin-dolina (1,9 g) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) se agitó a 50 °C durante la noche. Después se alcalinizó por adición de una solución acuosa concentrada de hidróxido de sodio. Después de añadir acetato de etilo (40 ml) y cloruro de acetilo (0,5 ml) , la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La capa orgánica se separó, se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (0,87 g) somo un aseite incoloro (rendimiento: 54%). "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm)' 2,23 t3H, s) , 3,20 (2H, t, J=, 8 Hz) , 4,09 (2H, t, J=8 Hz) , 4,59 (2H, s) , 7,06 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16 (ÍH, d, J=8 Hz) , 8,25 (ÍH, s) . (53-4) 6- (N-Metilsuifamoilmetil) indolina Una solución ' de l-asetil-6-slorometilindolina (470 mg) , sulfito de sodio (330 mg) y sloruro de trisaprilmeti-lamonio (50 mg) en agua (30 ml) se salentó a reflujo duran-te 1 hr y después se soncentró a presión reducida. Al residuo se añadieron pentaóxido de fósforo (500 mg) y oxicloruro de fósforo (5 ml) seguido de agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hr. Seguidamente, se añadieron agua helada y acetato de etilo a la solución de reacsión, se separaron las sapas. La sapa orgánisa se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de consentrar a presión redusida, se añadió una solusión 2 M de metilamina en tetrahidrofurano (20 ml) al residuo seguido por agitasión de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de añadir una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo a la solución de reacción, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó son salmuera y se seeó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrar a presión reducida, se recogieron los precipitados cristalinos, se lavaron con etanol y se disolvieron en ácido clorhídrico 5 N (5 ml) seguido por calentamiento a reflujo durante 1 hr. Bajo enfriamiento con hielo, se ajustó el valor del pH de la solu-ción de reacsión a *pH 8 son solusión asuosa sonsentrada de hidróxido de sodio, se añadió cloroformo y las capas se separaron- Después se lavó la capa orgánisa son salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (100 mg) como cristales blancos (rendimiento: 20%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,71 (3H, s) , 3,01 (2H, t, J=8 Hz) , 3,20 (ÍH, s ansho), 3,58 (2H, t, J=8 Hz) , 4,15 (2H, s) , 4,25 (ÍH, s ancho), 6,65-6,69 (2H, m) , 7,08 (1H, d, J=8 Hz) . Ejemplo de Producsión 54 Síntesis de 3 -metilindolina Se disolvió 3-metilindol (1,0 g) en ácido trifluoracético (30 ml) . Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió trietilsilano (2,4 ml) gota a gota seguido de agitación durante 1 hr. Después de consentrar a presión redusida, se le añadieron una solución acuosa saturada de bisarbonato de sodio y asetato de etilo, se separaron las sapas. Seguidamente, la sapa orgánisa se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,673 g) como un aseite amarillo pálido (rendimiento: 66,3%). "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) '1,32 3H, d, J=6,8 Hz) , 3,11 (ÍH, t, J=8,6 Hz) , 3,36 (ÍH, m) , 3,70 (ÍH, t, J=8,6 Hz) , 6,65 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,73 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,03 (1H, t, J=8,0 Hz) , 7, 09 (ÍH, d, J=8, 0 Hz) . Ejemplo de Producción 55 Síntesis de 3- (4-fluorfenil) indo-lina (55-1) Alcohol 2- (t-butoxi) carbonilaminobencílico Se trató alcohol 2 -aminobencílico (5 g) como se mués-tra en Synthesis, 871 (1991) , para dar el compuesto del título (5,776 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 60,4%) . "H-RMN (40Q MHz, DMS?-d6) : d (ppm) 1,52 (9H, s) , 4,69 (2H, s) , 7,02 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,17 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,31 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,63 (1H, m) , 7,91 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . (55-23 Bromuro de 2 - (t-butoxi) carbonilaminobensilo NHBOC Br Se añadió trietilamina (0,58 ml) a alcohol 2-(t-butoxi) carbonilaminpbencílico (4,93 g) seguido por la misma reacsión que la dessrita en el Ejemplo de Produssión 1. Después se sonsentró la solusión de reacción a presión reducida y se purificó mediante sromatografía de solumna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el sompuesto del título (5,380 g) somo sristales amarillo pálido (rendimiento: 86,1%). "H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d (ppm) 1,58 (9H, s) , 4,51 (2H, s) , 6,68 (1H, m) , 7,06 (1H, t, J=8,0 Hz) , 7,28 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,34 (ÍH, t, J=8,0 Hz) . 7,84 (1H,_ d, J=8,0 Hz) . (55-3) 2- (4-Eluorbensil) -N- (t-butoxi) sarbonilanilina Se trataron bromuro de 2 - (t-butoxi) carbonilaminoben-cilo (2,98 g) y bromuro de 4-fenilmagnesio como se muestra en J. Organomet. C. 329, 133-138 (1987), para dar el compuesto del título (1,187 g) como sristales amarillo pálido (rendimiento: 39,4%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,46 (9H, s) . 3,93 (2H, s) , 6,12 (ÍH, m) , 6,91-7,12 (7H, m) , 7,82 (ÍH, d ansho) . (55-4) 1- ft-Butoxi) carbonil-3- (4-fluorfenil) indol Se trató 2 - (4- luorbencil) -N- (t-butoxi) carbonilanilina (0,5 g) como se muestra en Synthesis, 871 (1991), para dar el compuesto del título (0,340 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 68,2%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,69 (9H, s) , 7,15 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,29 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,37 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,59 (2H, dd, J=6,0, 8,8 Hz) , 7,67 (ÍH, s) , 7,75 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 8,22 (ÍH, d, J=8, 0 Hz) . (55-5) 3- (4-Fluorlenlllindolina Se liberó del grupo protector al 1- (t-butoxi) carbonil-3 - (4-fluorfenil) indol (0,340 g) empleando ácido trifluora-sétiso y después se trató somo en el anterior Ejemplo de Produssión 54 para dar el compuesto del título (0,184 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 79,0%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 3,45 (ÍH, t, J=8,8 Hz) , 3,92 (ÍH, t, J=8,8 Hz) , 4,48 (1H, t, J=8,8 Hz) , 6,72 (2H, m) , 6,89 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 6,99 (2H, t, J=8,4 Hz) , 7,08 (ÍH, t, J=8,4 Hz) , 7,23 (2H, m) . Ejemplo de Producsi'ón 56 Síntesis de 3 - (4-fluorbensil) indo-lina (56-1) 3- (4-Eluorbencil) indol Se trató 3 -formilindol somo se muestra en Tetrahedron Lett., 1869 (1986), para dar el sompuesto del título somo un aseite amarillo. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 4,05 (2H, s) , 6,84 (1H, s) , 6,93 (2H, t, J=8,4 Hz) , 7,06 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,15-7,19 (3H, m) , 7,46 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,97 (ÍH, m) . (56-2) 3 - (4 -Fluorbeñcil) indolina Se disolvió 3 - (4-fluorbencil) indol (2,119 g) en ásido trifluoracético (3,9 ml) . Bajo enfriamiento son hielo, se instiló una solusión 1,0 M (18,7 ml) de somplejo bora-no/tetrahidrofurano en tetrahidrofurano dentro de la solución anterior seguido de agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hr. Después de añadir agua, la solución de reacsión se sonsentró a presión redusida. Después se añadieron etanol (20 ml) y una solusión asuosa 5 N (46 ml) de hidróxido de sodio y la mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después de añadirle acetato de etilo (200 ml) . Se separaron las capas y la sapa orgánisa se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión redu-cida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (1,163 g) somo un aseite amarillo (rendimiento: 54,4%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,80 (1H, dd, J=8,0, 13,6 Hz) , 3,06 (ÍH, dd, J=4,6, 13,6 Hz) , 3,26 (ÍH, m) , 3,55 (2H, m) , 6,48-6,71 (2H, m) , 6,92 UH, t, J=7,6 Hz) , 6,99 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,05 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,15 (ÍH, dd, J=5,6, 8,8 Hz) . Ejemplo de Produssíón 57 Síntesis de 3- (3 -piridilmetil) indolina (57-1) 3- (3 -PiridiImetil) indol Se trató 3 -bromopiridina como se muestra en Tetrahedron Lett., 1869 (1986), para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 4,11 (2H, s) , 6,92 (ÍH, s) , 7,09 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,18 (2H, m) , 7,46 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,48 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,54 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 8,33 (ÍH, m) , 8,45 (1H, m) , 8, 60 (H, m) . (57-2) 3- (3 -Piridilmetil) indolina Se trató 3 - (3 -piridilmetil) indol (0,212 g) como en el anterior Ejemplo de Producción 56-2 para dar el compuesto del título (0/253 g) somo un aseite amarillo. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,83 (IH, m) , 3,06 (ÍH, m) , 3,27 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 3,56 (2H, m) , 6,50 (1H, d, J=8,0 Hz) , 6,69 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 6,92 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,23 (ÍH, m) , 7,49 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 8,48 (1H, m) . Ejemplo de Producción 58 Síntesis de 3 - (4 -metoxibencil ) in-dolina (58-1) _a- (4-MetQxibencil) indol Se trataron l-dietilsarbamoil-3 -formilindol (7,33 g) , que se había obtenido de asuerdo son el método de Tetrahedron Lett., 1869 (1986), y bromuro de 4 -metoxifenilmagnesio, somo se muestra en Tetrahedron Lett., 1869 (1986), para dar el compuesto del título (5,480 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 77,0%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,78 (3H, s) , 4,06 (2H, s) , 6,82 (2H, d, J=6,8 Hz) , 6,90 (ÍH, s) , 7,07 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,18 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,20 (2H, d, J=6,8 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,51 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,89 (ÍH, m) . (58-2) 3- (4-M toxibencil) indolina Se trató 3 - (4 -metoxibencil) indol (0,5 g) como en el Ejemplo de Producsión 54 para dar el sompuesto del título (0,332 g) somo un ^ aseite amarillo pálido (rendimiento: 65,7%) "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 2,76 (lH, dd, J=8,4, 14,0 Hz) , 3,04 (ÍH, dd, J=5,2, 14,0 Hz) , 3,54 (2H, m) , 3,76 (1H, d, J=5,2 Hz) , 3,81 (3H, s) , 6,65 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,69 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,85 (2H, d, J=8,2"Hz), 6,95 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,04 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,12 (2H, d, J=8,2 Hz) . Ejemplo de Producción 59 Síntesis de 3- (3 -metoxifenetil) indolina (59-1) l-_Dlefilcarbamoil -3- \2 - (3 -metosífenil) vinil1 indol Se hísieron reassionar sloruro de 3 -metoxibensiltri-fenilfosfonio (1,71 g) y l-dietilsarbamoil-3 -formilindol (1,71 g) , que se había sintetizado de asuerdo son el método de Tetrahedron Lett-, 1869 (1986), en tetrahidrofurano (5 ml) somo en el anterior Ejemplo de Produsción 41-1 para dar el sompuesto del título (0,842 g) somo un aseite marrón (rendimiento: 59,1%).. (59-2) l-Dietilcarbámoil-3- (3 -metoxifenetil) indol Se disolvió l-dietilsarbamoil-3 - [2- (3 -metoxifenil) vi-nil] indol (0,842 g) en metanol (20 ml) y se redujo catalíticamente empleando paladio-carbón a temperatura ambiente bajo presión atmosférisa durante 1 hr. Después de filtrar el satalizador, se sonsentró el filtrado a presión redusida para dar el compuesto del título (0,864 g) como un aceite marrón (rendimiento: suantitativo) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,19 (6H, t, J=7,2 Hz) , 3,01 (4H, m) , 3,42 (4H, s, J=7,2 Hz) , 3,78 (3H, s), 6,72 (2H, m) , 6,79 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 6,95 (ÍH, s) , 7,18 (2H, t, J=8,4 Hz) , 7,27 (ÍH, m) , 7,57 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,63 (1H, d, J=8,4 Hz) . (59-3) 3- (3 -Metoxifenetil) indol Se desprotegió l-dietilsarbamoil-3 - (3 -metoxifenetil) -indol (0,864 g) fcsmo se muestra en Tetrahedron Lett., 7911 (1993), para dar el compuesto del título (0,554 g) como un aceite marrón (rendimiento: 91,1%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,00 (2H, m) , 3,08 (2H, m) , 3,78 (3H, s) , 6,75 (2H, m) , 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz) , 6,93 (ÍH, s) , 7,12 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,19 (2H, c, J=8,0 Hz) , 7,36 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,62 (lH,""a_, J=8,0 Hz) , 7,93 (ÍH, m) . (59-4) 3- (3 -Metoxifenefil) indolina Se trató 3- (3 -metoxifenetil) indol (0,554 g) somo en el anterior Ejemplo de Produssión 56-2 para dar el sompuesto del título (0,133 g) somo un aseite amarillo pálido (rendimiento: 23, 8%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,83 (?H, m) , 2,15 (ÍH, m) , 2,70 (2H, t, J=8,0 Hz) , 3,34 (1H, m} , 3,71 (2H, t, J=8 , 0 Hz) , 3,80 (3H, s) , 6,64 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,75 (3H, m) , 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,03 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,10 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,20 (ÍH, t, J=8,0 Hz) . Ejemplo de Produssión 60 Síntesis de 3- (3-fluorfenetil) indolina (60-1) 3- F2- (3 -Fluorfenil) vinill indol Se trataron 3 -formilindol (1,0 g) y sloruro de 3-fluorbensilfosfonio (2,8 g) somo en el anterior Ejemplo de Producción 41-1 para dar el compuesto del título (0,598 g) como cristales incoloros (rendimiento: 73,1%) . "H-RMN (400 MHz, CDC1 : d (ppm) 6,51 ("iH, d, J=12,0 Hz) 6,80 (ÍH, d, J=12,0 Hz) , 6,89 (ÍH, m) , 7,06-7,37 (7H, m) , 7,47 (1H, dd, J=0,4, 8, 0 Hz) , 8, 04 (1H, m) . (60-2) 3- (3-Fluorfer?etil) indol Se trató 3- [2- (3 -fluorfenil) vinil] indol (0,598 g) como en el anterior Ejemplo de Producción 59-2 para dar el compuesto del título (0,541 g) como un aceite marrón (rendi -miento: 89, 7%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 3,04 (4H, m) , 6,90 (2H, m) , 6,98 (ÍH, d, J=8 , 0 Hz) , 7,13 (1H, dt^ J=0,8, 8,0 Hz) , 7,23 (2H, m) , 7,36 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,61 (ÍH, dd, J=0,8, 8,0 Hz) , 7,89 (ÍH, s an-cho) . (60-3) 3- (3 -Fluorfenetil) indolina Se trató 3- (3 -flúorfenetil) indol (0,541 g) como en el anterior Ejemplo de Producsión 56-2 para dar el compuesto del título (0,582 g) como un aceite marrón (rendimiento: cuantitativo) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,87 (IH, m) , 2,14 (ÍH, m) , 2,72 (2H, t, J=8,0 Hz) , 3,26 (2H, t, J=8,0 Hz) , 3,30 (ÍH, m) , 3,71 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 6,65 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,73 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 6,88 (2H, m) , 7,03 J 1H, t, J=8,0 Hz) , 7,13 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,23 (ÍH, m) . Ejemplo 'de Producción 61 Síntesis de 4- (4-fluorfenil) indo-lina Una mezsla de 4-bromoindol (1,0 g) , que se había sintetizado de asuerdo son el método de J. Org. Chem. (1986, Vol . 5, No. 26, p. 5106), ácido 4-fluorfenilborónico (1,1 g) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0,24 g) , una solución asuosa al 10% (10 ml) de sarbonato de sodio y tolueno (20 ml) se salentó a reflujo durante 4 hr. Después se añadió acetato de etilo a la solución de reacción y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema hexano/acetato de etilo) . Al residuo resultante se añadió ácido trifluoracético (10 ml) y una solución 1 M (6,8 ml) de complejo borano/tetrahidrofurano en tetrahidrofurano se-guido por agitación de la mezcla a 0°C durante 1 hr. Después de añadir agua, la mezcla resultante se consentró a presión redusida. Después se le añadieron etanol y una solución acuosa de hidróxido de sodio y la mezsla de reassión se agitó durante 30 min. Después de añadir asetato de etilo a la solusíón de reassión, se separaron las sapas y la sapa orgánisa se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se soncentró a presión reducida. El residuo se pur?fisó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema^ hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,5 g) como un aseite insoloro (rendimiento: 46%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,01 (2H, t, J=8 Hz) , 3,50 (2H, t, J=8 Hz) , 3,81 (ÍH, s ansho), 6,61 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,72 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,02-7,10 (3H, m) , 7,38-7,41 (2H, m) . Ejemplo de Produssión 62 Síntesis de tiazolo Í5.4-f] indolina Se añadió bromo (2,5 ml) en una solución de 1 -acetil -6-aminoindolina (6,0 g) y tiocianato de potasio (9,3 g) en ácido acétiso (100 ml) seguido de agitasión de la mezsla resultante durante 5 hr. Bajo enfriamiento son hielo, se le añadió una solusión asuosa 5 N de hidróxido de sodio y se resogieron los presipitados sristalinos por filtración. Después estos cristales se secaron al aire a 60 °C durante la noche y se disolvieron en dimetilformamida (90 ml) . Después de añadirle nitrito de isoamilo (18 ml) gota a gota, la mezcla de reassión se agitó a 80 °C durante 1 hr seguido de sonsentracíón a presión reducida. Después se le añadieron una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio y cloroformo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión redusida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexano/acetato de etilo) . Después de añadir ácido clorhídrico 5 N (15.0 ml) , la mezcla se salentó a reflujo durante 30 min. Después se le añadieron una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,2 g) como cristales en polvo marrones (rendimiento: 21%) . lH-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 3,14 (2H, t, J=8 Hz) , 3,65 (2H, t, J=8 Hz) , 4,00 (ÍH, s ancho), 7,28 (ÍH, s) , 7,58 (1H, s) , 8,83 (ÍH, s) . Ejemplo de Producción 63 Síntesis de 6- (4-fluorbenceno-aulfonilaminolindo1Ina Bajo enfriamiento con hielo, se instiló cloruro de 4-fluorbencenosulfonilo (1,4 g) en una solusión (10 ml) de 1-acetil-6-aminoindolina (1,0 g) en piridina seguido de agitación de la- mezcla resultante durante 30 min. Después de concentrarlo a presión reducida, se le añadió ásido clorhídrico 5 N y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 hr. Después la solución de reacsión se alsalinizó soms una solusión asuosa sonsentrada de hidróxido de sodio y se extrajo son asetato de etilo. La sapa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sí-lise-NH (sistema sloruro de metileno/etanol) para dar el compuesto del título (1,36 g) como sristales pulverulentos blansos (rendimiento: 82%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 2,95 (2H, t, J=8 Hz) , 3,64 (2H, t, J=8 Hz) , 3,78 (ÍH, s ansho), 6,22 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,33 (ÍH, s ancho), 6,48 (ÍH, s)., 6,90 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,08-7,12 (2H, m) , 7, 71-7, 80 (2H, m) . Ejemplo de Produssión 64 Síntesis de 4-metoxiindolina Ba- o enfriamiento son hielo, se añadió una solusión ÍM (6,2 ml) de complej'o borano/tetrahidrofurano en tetrahidro-furano, gota a gota, en una solución de 4-metoxiindol (0,46 g) en ácido trifluorasétiso (10 ml) seguido de agitasión de la mezsla resultante durante 1 hr. Después de añadir agua, se concentró la mezcla resultante a presión reducida y se le añadieron etanol y una so-lución acuosa 5N de hidróxido de sodio seguido por agitación de la mezcla durante noche. Después de consentrarlo a presión redusida, sé extrajo el residuo con acetato de etilo. La sapa orgánisa se lavó son salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión redu-cida. El residuo se purificó mediante sromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (130 mg) somo un aceite marrón (rendimiento: ,28%) . "H-RMN (400 M?íz, CDC13) : d (ppm) 2,95 (2H, t, J=8 Hz) , 3,52 (2H, t, J=8 Hz) , 3,80 (1H, s) , 6,28 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,30 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6, 99 (ÍH, t, J=8 Hz} . Ejemplo de Producsión 65 Síntesis de 1- (piperidin-4-il) in-dano (65-1) 1-Hidroxi-l-J: -piridil) indano A hidrocloruro de 4 -bromopiridina (19,4 g) se añadieron una solución asuosa 2 N (120 ml) de hidróxido de sodio y éter (300 ml) para extraer la 4 -bromopiridina. Después se sesó la sapa etérea sobre sarbonato de potasio anhidro y se enfrió a -70 °C. En la mezcla resultante se añadieron gota a gota n-butillitio 2,5 M (40 ml) con agitación. Después de sompletarse la adisión, la solusión de reasción se agitó durante 30 min y se le añadió una solusión (60 ml) de 1-indanona en éter a -70 °C. Después se dejó que la solusión de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente durante 12 hr. Después se repartió entre acetato de etilo y solusión acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa de asetato de etilo se lavó son agua, se sesó y se concentró a presión reducida. El residuo se purifisó mediante cromatografía de solumna en gel de sílise (sistema hexano/asetato de etilo), para dar el sompuesto del título (7,6 g) somo un aseite insoloro (rendimiento: 35,9%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 2, 40-2"; 50 (2H, m) , 2,82 (ÍH, s ansho), 2,94-3,04 (1H, m) , 3,17-3,26 (ÍH, m) , 7,02 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,22 (ÍH, dt, -1=8,4,, 2,8 Hz) , 7,33 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,30-7,37 (2H, m) , '8,47 T2H, d, J=8,0 Hz) . (65 -2 ) i- iJEiperidin-r- 4 -il) indano Se salentó una mezsla de 1-hidroxi-l- (4 -piridil) indano (6,0 g) , ásido slorhídriso 6N (20 ml) y etanol (20 ml) a 100 °C durante 30 min. Después la solusión de reacción se concentró a presión reducida y se añadieron etanol (200 ml) y óxido de platino (0,2 g) al residuo seguido de hidrogenación a 3 kg/cm2. Después de sompletarse la reassión, la solución de -reacción sjs filtró a través de celita y se extrajo son etanol. El filtrado se sonsentró a presión redusida * y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solusión asuosa 2 N de hidróxido de sodio. La sapa de asetato de etilo se lavó con agua, se secó, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (4,2 g) somo sristales pulverulentos marrón slaro (rendimiento: 73,4%). "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1.13-1^49 (3H, m) , 1,51 (ÍH, s ansho), 1,62-1,70 (ÍH, m) , 1,72-1,82 (1H, m) , 1,90-2,00 (ÍH, m) , 2,02-2,18 (1H, m) , 2,50^2,64 (2H, m) , 2,75-2,92 (2H, m) , 3,01-3,13 (3H, m) , 7,09-7,21 (4H, m) . Ejemplo de Produssión 66 Síntesis de 1- (piperidin-4-il) -6-slQrQ-7-azaindolina Una mezcla de 2 , 6-dicloro-3-formilmetilpiridina (5,6 g) , 4-amino-l-piperidinsarboxilato de etilo (7,6 g) , óxido de platino (140 mg) , ásido asétiso (1,0 ml) y etanol (100 ml) se redujo satalítisamente a temperatura ordinaria bajo presión atmosférisa en una sorriente de hidrógeno. Al sabo de 6 hr, se filtró el catalizador y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con una solu-ción acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y después se destiló el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílise (sistema sloruro de metileno/etanol) . Después de añadir trietilamina (1,5 g) y s-dislorobenseno (1Q0 ml) , se salentó la mezsla resultante a 180 °C durante 2 hr. Después la solusión de reassión se concentró a presión reducida y se diluyó con solución acuosa saturada de hi rógenocarbonato de sodio y asetato de etilo y se separaron las sapas. La sapa orgánisa se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía de solumna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) . Después de añadir hidróxido de potasio (10 g) y etilén glicol (200 ml) al residuo, se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 2 hr. Después se diluyó la solución de reacsión son agua y aseta-to de etilo y se separaron las capas . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente se obtuvo el compuesto del título (2,3 g) como un aceite marrón (rendimiento: 33%) .

"H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,71-1,89 (4H, m) , 2,80-2,91 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=8 Hz) , 3,25-3,34 (2H, m) , 3,66 (2H, t, J=8 Hz) , 4,11-4,23 (ÍH, m) , 6,38 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,04 (ÍH, d, J=8 Hz) . Ejemplo de Producsión 67 Síntesis de 1- (4-piperidinil) -7-metoxi-1 ,2,3, 4 -tetrahidroquinolina Una solución de 1- (4-piperidinil) -7-metoxi-3 , 4-dihidrosarboestirilo (1,50 g) , que se había obtenido por el método dessrito en JP-A 3-173870, en THF (50 ml) se enfrió a 0°C y se le añadió hidruro de litio y aluminio (660 mg) en sinso porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min y después se salentó a reflujo durante 4 hr. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se le añadieron sucesivamente agua (0,66 ml) , una solución acuosa 5 N (0,66 ml) de hidróxido de sodio y más agua (2 ml) . Después de añadir mas sulfato de magnesio, la mezcla resultante se agitó durante 10 min. El presipitado resultante se filtró a través de selita y el filtrado se soncentró para dar el compuesto del título (1,27 g) (rendimiento: 89%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,62-1,91 (6H, m) , 2,02-2,12 (ÍH, m) , 2,64-2, 75 (3H, m) , 3,07-3,22 (4H, m) , 3,51-3,74 (ÍH, m) , 3,77 (3H, s) , 6,13 (ÍH, dt, J=8,0, 2,0 Hz) , 6,24 (ÍH, t, J=2 , 0 Hz) , 6,85 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . [Ejemplos] Ejemplo 1: Síntesis de 1- \1 - (4-fluorfenil) piperidin-4-ill indolina Se a adió borohidruro de sodio triasetoxilado (760 mg) a una mezcla de indolina (300 mg) , 1- (4-fluorfenil) -4-piperidona (580 mg) , ásido asético (650 mg) y dicloroetano (30 ml) , y la mezcla se agitó durante 2 hr. La solución de reacsión obtenida se mezsló son asetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se se-có sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (470 mg) somo sristales prismátisos blancos (rendimiento: 63%) . p.f.: 120 - 122sC. "H-RMN (400 MHz, CDCÍ3) : d (ppm) 1,82-1,93 (4H, m) , 2,71-2,82 (2H, m) , 2,92-3,01 (2H, m) , 3,39-3,43 (3H, m) , 3,63-3,71 (2H, m) , 6,42-6,49 (ÍH, m) , 6,60-6,65 (ÍH, m) , 6,90-7,10 (6H, m) . FAB-Masas: 297 (MH+) . Ej emplo 2 : Síntesis de 1- fl- (4-fluorbencil) piperidin-4-ill indolina Se disolvió bromuro de 4-fluorbensilo (0,067 ml) en N, N-dimetilformamida (2,5 ml) . Después de añadir bromuro de 4-fluorbensilo (0,Ó'67 ml) y trietilamina (0,075 ml) , la mezsla resultante se agitó durante 5 hr. Después se le añadieron agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión redusida. El residuo se purifisó mediante sromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,131 g) como cristales incoloros (rendimiento: 86,1%) .

Seguidamente, se añadió ácido clorhídrico al producto para dar una sal seguido por recristalizasión de etanol. Así, se obtuvo el hidrosloruro del compuesto del título como cristales incoloros, p.f . (hidrocloruro) : 223°C. Hidrocloruro "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,84 (2H, d ansho), 2,14 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,01 (2H^ m) , 3,33 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,40 (2H, d ansho), 3,72 (ÍH, m) , 4,27 (2H, d, J=4 , 8 Hz) , 6,62 (ÍH, d, J=7,6. Hz), 6,63 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,02 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,06 (ÍH, d, J=7,6~ Hz) , 7,31 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,70 (2H, dd, J=5,6, 8,8*Hz). ESI-Masas: 311,1 (MH+) . Ej emplo 3 : Síntesis de 1- (l-fenetilpiperidin-4-ill indolina Se trató (2 -bromoetil) benceno (0,19 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,126 g) como un aceite Incoloro Trendimiento : 77,3%) . Seguidamente, se añadió ácido clorhídriso al produsto para dar una sal seguido de resristalizasión de etanol. Así, se obtµvo el hidrosloruro del sompuesto del título so-mo sristales insoloro. p.f. (hídrocloruro) :" 234°C. Hidrosloruro "H-RMN (400 MHz, DMSO-d,) : d (ppm) 1,89 (2H, m) , 2,10 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,09 (4H, m) , 3,26 (2H, m) , 3,35 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,65 (2H, m) , 3,76. (ÍH, m) , 6,60 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,61 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,02 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,06 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,28 (3H^ m) , 7,35 (2H, m) . FAB-Masas: 307 (MH+X Ejemplo 4 : Síntesis de 1- Ti- (4-bromofenetil) piperidin-4-ill indolina Se trató bromuro de 4 -bromofenetilo (0,1 g) somo en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,119) como un aseite insoloro (rendimiento: 63,0%) . Seguidamente, se añadió ásido slorhídriso al producto para dar una sal seguido por recristalizasión de etanol. Así, se obtuvo el hidrosloruro del sompuesto del título (0,110 g) . p.f. (hidrocloruro) :_ 230°C. Hidrocloruro "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,88 (2H, d ancho), 2,09 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,09 (4H, m) , 3,25 (2H, m) , 3,36 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,62 (2H, d ancho), 3,75 (ÍH, m) , 6,59 (ÍH, d, J=8 , 0 Hz) , 6,60 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,02 (1H, t, J=8,0 Hz) , 7,05 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,55 (2H, d, J=8,4 Hz) . FAB-Masas: 38,5 (MH+X Ejemplo ' 5 : Síntesis de 1- fl- (3 -clorofenetil) piperidin-4- ill indolina Se trató bromuro de 3-slorofenetilo (0,-1 g) somo en el Ejemplo 2 para dar_ el compuesto del título (0,119 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 63,0%) . Seguidamente, se añadió ácido clorhídrico al producto para dar una sal seguido de recristalizasión de etanol. Así, se obtuvo el hidrosloruro del sompuesto del título (0, 110 g) . p.f. (hidrocloruro) : 219°C. Hidrocloruro "H-RMN (40Q MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1", 89, (2H, d ancho), 2,11 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,09 (4H, m) , 3,27 (2H, m) , 3,35 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,63 (2ÍÍ, d ansho), 3,77 (ÍH, t ansho), 6,62 (2H, m) , 7,02 (1H, t, J=8 Hz) , 7,06 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,27 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,32-7,41 (3H, m) . ' FAB-Masas: 341 (MH+) , Ejemplo 6: Síntesis de 1- fl- (4-slorofenetil) piperidin-4- ill indolina Se trató bromuro de 4-slorofenetilo (0,1 g) somo en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (0,125 g) somo un aseite insoloro (rendimiento: 74,8%) . Seguidamente, se añadió ásido slorhídriso al produsto para dar una sal seguido de resristalizasión de etanol. Así, se obtuvo el hidrosloruro del compuesto del título (0,120 g) . p.f. (hidrocloruro) : 228°C. Hidrocloruro "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,88 (2.H, d ansho), 2,11 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,09 (4H, m) , 3,25 (2H, m) , 3,35 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,63 (2H, d ansho), 3,77 (ÍH, t ansho), 6,62 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,63 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,03 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,06 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz) , 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz) . FAB-Masas: 341 (MH+). Ejemplo T: .Síntesis de 1- ll - (2-fluorfenetil) piperidin-4-ill indolina Se trataron como en el Ejemplo 2, 1- (piperidin-4-il) indolina ('300 mg) y bromuro de 2-fluorfenetilo (340 mg) , obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Producsión 1, para dar el hidrosloruro (290 mg) del sompuesto del título somo un. polvo blanso (rendimiento: 54%) . p.f. (hídrocloruro)': 229 - 231°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d (ppm) 1,81-1,90 (2H, m) , 2,00-2,12 (2H, m) , 2,89 (2H, t, J=8 Hz) , 3,01-3,16 (4H, m) , 3,20-3,30 (2H, m) , 3,33 (2H, t, J=S Hz) , "3,60-3,79 (3H, m) , 6,53-6,60 (2H, m) , 6,96-7,04 (2H, m), 7,16-7,23 (2H, m) , 7,29-7,40 (2H, m) , 10, 80 (ÍH, s ancho) . FAB-Masas: 325 (MH+) . Ejemplo 8: Síntesis de 1- Fl- (3 -fluorfenetil) piperidin-4-ill indolina Se anadió diciclohexilcarbodiimida (560 mg) a una solución de 1- (piperidin-4-il) indolina (500 mg) en cloruro de metileno (30 ml) seguido por agitación a 0°C. Al cabo de 1 hr, se añadieron ácido 3 -fluorfenilacétiso (420 mg) y la mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Los precipitados cristalinos se filtraron y el filtrado se consentró a presión reducida y se purificó mediante cro-matografía cíe columna en gel de sílise (sistema hexano/asetato de etildj . El residuo se diluyó con tetrahidrofurano (30. ml) . Seguidamente, se le añadió hidruro de litio y aluminio (290 g) en porciones bajo enfriamiento con hielo y agitación y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante lá noche. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron cuidadosamente gota a gota agua (0,29 ml) , una solución acuosa 5 N (0,87 ml) de hidróxido de sodio y más agua (0,29 ml) en la solución^ de reasción seguido de agitasión vigorosa. El presipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida y se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema hexano/asetato de etilo) . Después se sonvirtió el produsto obtenido en un hidrosloruro de forma sonvensional para dar el hidrosloruro (550 mg) del sompuesto del título somo un polvo blanso (rendimiento: 61%) . p.f. (hidrocloruro) : 231 234°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,81-1,89 (2H, m) , 1,93-2,07 (2H, m) , 2,88 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,11 (4H, m) , 3, 23-3, 35 (4H, m) , 3,58-3,75 (3H, m) , '¿ 6 , 51-6, 57 (2H, m) , 6, 95-7, 03 (2H, m) , 7,06-7,19 (2H, m) , "7,35-7,41 (2H, m) . FAB-Masas í 325 (MH+) ', Ejemplo 9: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-i11-indolina- Se añadió got a gota una solución 2,5 M (0,36 ml) de n-butillítio en hexano durante 10 min en una solución de 1- [1- (4-fluorfenetil)'piperidin-4-il] -6-bromoindolina (300 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) a -78 °C. Al cabo de 10 min, la mezcla resultante se mezcló con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánisa se lavó son salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema cloruro de metileno/etanol) . Después el producto obtenido se convirtió en el hidrocloruro de forma convensional para dar el hidrosloruro (240 mg) del sompuesto del título somo aguja blancas (rendimiento: 90%) . p.f. (hidrosloruro) : 233 °C (dessomp . ) . "H-RMN (4Q0 MÍz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,81-1,90 (2H, m) , 2,00-2,13 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,14 (4H, m) , 3,19-3,28 (2H, m) , 3,30 (2H, t, J=8 Hz) , 3,58-3,63 (2H, m) , 3,69-3,79 (ÍH, m) , 6,51-6,60 (2?, m) , 6,94-7,08 (2H, m) , 7,12-7,20 (2H, m) , 7,29-7,,39 (2H, m) , l?,70 (ÍH, s ansho). FAB-Masas: 325 (MH+) . Ejemplo 10 : Síntesis, de 1- Fl- (2 , 4-difluorfenetil) piperidin- -ill indolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) indolina (500 mg) y ási-do 2 , 4-difluorfenilasétiso (470 mg) somo en el Ejemplo 8 para dar el hidrosloruro (720 mg) del sompuesto del título somo un polvo blanso (rendimiento: 76%) . p.f. (hidrosloruro): 226 - 227°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,81-2,08 (4H, m) , 2,89 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00- 3,15 (4H, m) , 3,20-3,39 (4H, m) , 3,40-3,75 (3H, m) , 6,49- 6,57 (2H, m) , 6,94-7,04 (2H, m) , 7,07-7,12 (ÍH, m) , 7,23- 7,30 (ÍH, m) , 7,39-7,46 (1H, m) . FAB-Masas : 3Í3 (MH+) . Ej emplo II -Síntesis de 1- Fl - ( 3 , 4 -dif luorf enetil ) piperidin-4-ill indolina Se disolvió ásI?do 3 , 4-difluorfenilasétiso (0,095 g) en tetrahídrofurano (5,0 ml) . Después de añadir 1,1-sarbonildiimidazol (0,089 g) a la solusión resultante, se agitó la mezsla resultante a temperatura ambiente durante 15 min seguido por adisión de 1- (piperidin-4-il) indolina (0,1 g) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar un aceite incoloro. Después se disolvió este producto en tetrahidrofurano (2,5 ml) y se le añadió hidruro de litio y aluminio (0,046 g) bajo enfriamiento con hielo seguido de salentamiento a reflujo durante 2 hr. Después de enfriar la solución de reacsión, se le añadieron agua (0,05 ml), una solusión acuosa 5 N (0,05 ml) de hidróxido de sodio y más agua (0,15 ml) . El precipitado sólido se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexa-no/acetato de etilo) para dar el sompuesto del título (0,190 g) somo un aseite insoloro (rendimiento: suantitati-vo) . Seguidamente, se añadió ásido slorhídriso al produsto para dar una sal seguido por resristalizasión de etanol.

Así, se obtuvo el hidrocloruro (0,120 g) del compuesto del título. p.f. (hidrocloruro) : 223 °C. Hidrocloruro t "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,87 (2H, d ancho), 2,06 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,09 (4H*, m) , 3,28 (2H, m) , 3,33 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,62 (2H, , d ancho), 3,74 (ÍH, t ancho), 6,57 (ÍH, d, J=7,0 Hz) , 6,58 (ÍH, ~t, J=7,0 Hz) , 7,01 (1H, t, J=7,0 Hz) , 7,04 (ÍH, d, J=7,0 Hz) , 7,16 (ÍH, m) , 7,39-7,46 (2H, m) . FAB-Masas: 343 (MH+) . Ejemplo 12_: Síntesis' de 1- Ti- (3 , 5-difluorfenetil) piperidin-4 -ill indolina.

Se trató ácido 3 , 5-difluorfenilacétiso (0,189 g) somo en el Ejemplo 11 para dar el sompuesto del título (0,342 g) como un aceite Incoloro (rendimiento: cuantitativo) . Seguidamente, sé añadió ásido slorhídriso al produsto para dar una sal seguido por recristalización de etanol.

Así, se obtuvo el hidrocloruro (0,268 g) del compuesto del título p.f. (hidrosloruro): 208°C. Hidroclorurd , "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,89 (2H, d ancho), 2,12 (2H, m) , 2,92 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,09 (4H, m) , 3,27 (2H, m) , 3,36 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,61 (2H, d ancho), 3,78 (ÍH, m) , 6,64 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,64 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,04 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,07 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,14-7,18 (lH, m) , 7,38-7,45 (2H, m) . FAB-Masas: 343 (MH+) . Ej emplo 13 : Síntesis de 1- íl- (4-fluorfenilpropil) piperidin-4-ill indolina Se añadió etanol (50 ml) a ácido 4-fluorsinámiso (5 g) y después se le añadió adisionalmente asetato de etilo para disolverlo completamente. Después de añadir un catalizador de paladio-carbón, se llevó a sabo una redussión satalítisa bajo presión atmosférica. Después se filtró la mezcla de reacción a través de celita y el filtrado se consentró a presión reducida. Se disolvieron una porción (0,082 g) de los cristales insoloros resultantes en tetrahidrofurano (5,0 ml) y se le añadieron carbonildiimidazol (0,079 g) y 1- (4-piperidil) indolina (0,1 g) seguido de agitasión a temperatura ambiente durante 14 hr. Después se diluyó la solusión de reassión son acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se soncen-tro a presión reducida para dar una sustansia oleosa amari-11o pálido (0,171 g) . Este producto se disolvió en tetrahidrofurano (5,0 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (0,046 g) bajo enfriamiento con hielo. Después de salentar a reflujo durante 2 hr, la mezsla de reassión se enfrió de nuevo y se le añadíeron _ agua (0,05 ml) , una solución acuosa 5 N (0,05 ml) de hidroxido de sodio y más agua (0,15 ml) . El sólido resultante se filtró y el filtrado se consentró a presión redusida. El residuo se purifisó mediante cromatografía de solumna en gel de sílise (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,113 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 68,1%) . Seguidamente, se añadió ácido clorhídrico al producto para dar una 'sal seguido por cristalizasión de etanol. Así, se obtuvo el hidrocloruro (higroscópico) del compuesto del título. Hidrocloruro "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,83 '(2H, d ancho), 1,97-2,14 (4H, m) , 2,64 (2H, t, J=8,0 Hz),*2,90 (2H, t, J=8,0 Hz) , 3,00 (4H, m) , 3,33 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,54 (2H, d ancho), 3,73 (ÍH, m) , 6,58 (1H, d, J=7,6 Hz) , 6,61 (ÍH, t, J=7, 6 Hz) , 7,02 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,05~* (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,14 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,29 (2H, dd, J=5,6, 8,8 Hz) . ESI-Masas: 339,2 (MH+) . Ej emplo 14 : Síntesis de 1- {l- T2- (4-fluorfenil) propill piperidin.-4 rll} indolina Se disolvió 1- (4-piperazinil) indolina (0,20 g) en dimetilformamida (3 ml) y se añadieron a la solución resul -tante 4- (2 -hromo-lrnetiletil) fluorbenseno (10,0 g) y trietilamina (0,14 ml) seguido por agitación a 60 °C durante la noche. Después de añadir agua, la mezcla de reacsión líquida se extrajo' son asetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y sé secó sobre sulfato de magnesio. Des-pues de evaporar el disolvente, el residuo resultante se purifisó por sromatografía de solumna en gel de sílise-NH (sistema metañol/slóruro de metileno) para dar el compuesto del título (178 mg) como un aseite. -"H-RMN (400 MHz, CD?l3) : d (ppm) 1,37 (3H, d, J=6,8 Hz) , 1,60-2,10 (8H, m) , 2,85-3,50 (8H, m), _6,36 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 6,58 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 6 , 91 - 1 , 0Í (4H, m) , 7,24-7,30 (2H, m) . FAB-Masas: 339 (ME*)',.. Ej emplo 15 : Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenilbutil) piperidin-4 - i11 indolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) indolina (1,0 g) y ásido 4- (4-fluorfenil) butírico (0,9 g) como en el Ejemplo 8 para dar el hidrocloruro (0,23 g) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 12%) . p.f. (hidrocloruro): 204 - 206°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d (ppm) 1,51-1,71 (4H, m) , 1,79-1,86 (2H, m) , 1,89-2,02 (2H, m) , 2,60 (2H, t, J=7 Hz) , 2,87 (2H, t, J=8 Hz) , 2,92-3,07 (4H, m) , 3,29 (2H, t, J=7 Hz) , 3,47-3,53 (2H, m) , 3,62-3,72 (1H, m) , ^ 6, 48 -6, 56 (2H, m) , 6,92-7,02 (2H, m) , 7,06-7,12 (2H, m) , 7,20-7,28 (2H, m) , 9,99 (ÍH, s ancho). FAB-Masas: 353 (MH+) . Ejemplo 16: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil)piperidin-4-ill indolina Se disolvieron 1-fluorfenetil -4-formilpiperidina ( 0 , 240 g) e indoliria ( 0 , 095 ml ) en 1 , 2 -dicloroetano (3 , 5 ml) . Después se añadieron sucesivamente ácido acétiso (0,29 ml) y barohidruro de sodio triacetoxilado (0,36 g) , la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Después se mezcló con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y se separaron las capas . La capa orgánica se lavó con una solusión acuosa saturada de cloruro dé- sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo s se purifísó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema hexanp/asetato de etilo) para dar el compues-to del título* (0,211 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 73,3%) . Seguidamente, se añadió ácido oxálico (28 mg) al pro-dusto para dar una sal seguido por resristalizasión de acetona. Así, se obtuvo el oxalato del compuesto del título como cristales incoloros . p.f. (oxalato): 20l'- 206°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,57 (2H, m) , 1,90 (ÍH, m) , 1,95 (2H, m) , 2,92 (6H, m) , 3,07 (2H, m) , 3,23 (2H, m) , 3,34 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,57 (2H, d ancho), 6,52 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,58 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,99^ (1H, t, J=7,6 Hz) , 7,03 (1H, d, J=7,6 Hz) , 7,18 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,33 (2H, dd, J=5,2, 8,8 Hz) . ESI-Masas: 339,1 (MH+) . Ej emplo 17 : Síntesis de 1- {2 - Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -ill etil } indolina Se trataron indolina (170 mg) , 1- (4-fluorfenetil) -4-piperidinasetaldehído (360 mg) , ásido asétiso (440 mg) y borohidruro de sodio triasetoxilado (49Q mg) somo en el Ejemplo 1 para dar el hidrocloruro (270 mg) del compuesto del título somo prismas blansos (rendimiento: 48%) . p.f. (hidrosloruro) : 159 - 161°C "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,45-1,70 (5H, m) , 1,89-1,98 (2H, m) , 2,80-3,10 (8H, m) , 3,14-3,36 (4H, m) , 3,50-3,58 (2H, m) , 6,50-6,58 (2H, m) , 6,96-7,03 (2H,m), 7,16-7,21 (2H,m), 7,30-7,38 (2H,m) , 10, 16 (ÍH, m) . FAB-Masas: 353 (MH+) . Ej emplo 18 : iS-intesis de 1- íl- (4-metoxifenetil) piperidin-4-ill indoliná s -177- Se trató 4 -metoxifenetilo (0,23 g) somo en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (0,131 g) somo sristales insoloros (rendimiento: 86,1%) . Seguidamente, se añadió ásido slorhídriso al produsto para dar una sal seguido por resristalizasión de etanol. Así, se obtuvo el hidrocloruro del compuesto del título como cristales incoloros. p.f. (hidrocloruro): 244 °C. Hidrocloruro "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,88 (2H, m) , 2,02 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,00 (2H, m) , 3,10 (2H, m) , 3,21 (2H, m) 3,33 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,63 (2H, d ansho), 3,73 (3H, s) , 3,74 (ÍH, m) , 6,57 (ÍH, d J=7,6 Hz) , 6,59 (ÍH, t, J=7,6^ Hz), 6,91 (2H, d, J=8,4 Hz , 7,01* (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,04 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz) . FAB-Masas: 337 (MH+) . Ejemplo 19: Síntesis de 1- íl- (3 -metoxifenetil)piperidin-4-ill indolina Se trató alsohol 3 -metoxifenetíliso somo en el Ejemplo de Produssión 1. Después la sustansia oleosa amarillo páli-do (0,23 g) así obtenida se trató somo en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (0,150 g) somo sristales insoloros (rendimiento :* 45, 4%) . Seguidamente, se añadió slorhídriso al produsto para dar una sal seguido de resristalizasión de etanol. Así, se obtuvo el hidrosloruro del sompuesto del título somo sristales insoloros. p.f. (hidrosloruro): 229°C. Hidrosloruro "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6 ) : d (ppm) 1,88 (2H, d ansho), 2,14 (2H, m) , 2,92 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,07 (4H, m) , 3,25 (2H, m) , 3,37 (2H, t, J=8 , 4 Hz) , 3,63 (2H, d ansho), 3,75 (3H, s) , 3,77 (ÍH, m) , 6,57 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,45 (1H, m) , 6,81-6,88 (3H, m) , 7,05 (2H, m) , 7,26 (1H, d, J=8,0 Hz) . FAB-Masas: 337 (MH+) . Ej emplo 20 : Síntesis de 1- íl- (4-hidroxifenetil) piperidin-4-ill indolina Se disolvió 1-^tl- (4 -metoxifenetil) piperidin-4-il] indo-lina (0,23 g) en una solusión asuosa al 47% (5 ml) de ásido bromhídriso y la solusión resultante se calentó a reflujo durante 90 min. Después de dejar enfriar, la mezcla resultante se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (pH 9-10) , se extrajo con asetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó después mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,113 g) como cristales incoloros (rendimiento: 75,7%) . Seguidamente, se añadió ácido clorhídrico al producto para dar una sal seguido por recristalizasión de etanol. Así, se obtuvo el hidrosloruro del sompuesto del título como sristales insoloros. p.f. (hidrosloruro): 240 °C. Hidrosloruro "H-RMN (400 MHz, DMSO-d?) : d (ppm) 1,87 (2H, m) , 2,09 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,95 (2H, m) , 3,07 (2H, m) , 3,18 (2H, m) , 3,34 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,62 (2H, d ansho), 3,75 (ÍH, m) , 6,61 (2H, m) , 6,73 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,05 (4H, m) , 10,69 (1H, s ancho). *! FAB-Masas: 323 (M£ . Ejemplo 21 - Síntesis de 1- íl- (4-sianofenetil) piperidin-4-ill indolina Se disolvió 1- [1- (4-hidroxiiminometilfenetil) piperi-din-4-il] indolina (0,466 g) en sloruro de metileno (6,5 ml) y se le añadió trietilamina (0,35 ml) . En una atmósfera de nitrógeno a -78 sC, se añadió gota a gota anhídrido trifluorasétiso (0,14 ml) en la solusión resultante seguido por agitación durante 3 hr. Después de añadir una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo la mez-cía resultante con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sulfato de magnesio anhidro y se soncentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema acetato de etilo/cloruro de metileno/metanol) para dar el compuesto del título (0,126 g) como un aceite amarillo pálido (rendimien-to: 28,9%-) . Seguidamente, se añadió ásido slorhídriso al producto para dar una sal. Así, se obtuvo el hidrocloruro del compuesto del título, p.f. (hidrocloruro) : 228°C. Hidrocloruro "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 6 (ppm) 1,89 (2H, d ansho), 2,12 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,12 (2H, m) , 3,21 (2H, m) , 3,28 (2H, ml , 3,34 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,63 (2H, d ansho), 3,76 (ÍH, m) , 6,60 (ÍH, d, J=7,4 Hz) , 6 ,"61 (1H, t, J=7,4 Hz) , 7,02 (ÍH, t, J=7,4 Hz) , 7,05 (1H\ d, J=7,4 Hz) , 7,52 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7, 84 (2H, d, J=8, 0 Hz) . FAB-Masas: 332 (MH+X Ejemplo 22 : Síntesis de 1- Ti- (3-hldroximetilfenetil) piperidin-4-ill indolina Se trató bromuro de 3- (t-butil) dimetilsililoxlmetilfe-netilo (0,22 g) somo en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (0,116 gl somo un aseite amarillo pálido (rendimiento: 31, 9%) . Libre "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,75-1,84 (4H,m), 2,15 (2H,m), 2,63 (2H,m), 2,84 (2H, m) , 2,95 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,14 (2H, t ansho), 3,37 (ÍH, m) , 3,39 (2H, t, J=8,4 Hz) , 4,68 (2H, s) , 6,39 (ÍH, d) , 6,60 (ÍH, t) , 7,03 (2H, m) , 7,12-7,35 (4H, m) . Seguidamente, se añadió ácido clorhídrico (0,372 g) al producto para dar una sal seguido por recristalización de mezclas de etanol -acetona. Así, se obtuvo el hidrocloruro del sompuesto del título, p.f.: 218°C.

Ej emplo 23 : Síntesis de 1- Ti- (4-hidroximetilfenetil) pipe-r din-4-ill indolina Se trató alsohol 4- (2-bromoetil) bencílico (0,2 g) como en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (0,177 g) somo un aseite amarillo pálido (rendimiento: 53,7%) . Libre "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,79 (4H, m) , 2,12 (2H, dt , J=2 , 8 , 11,6 Hz) , 2,59 (2H, m) , 2,81 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,12 (2H, d ancho), 3,38 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,40 (lH,m), 4,65 (2H, s) , 6,42 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,61 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,03 (ÍH, t, J=8,?'Hz), 7,05 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,21 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,49 *(2H, d, J=8,0 Hz) , 8,11 (ÍH, s) . Seguidamente, se añadió ácido clorhídriso al produsto para dar el hidrosloruro del compuesto del título. FAB-Masas: 337 (MH+) B emplQ__24 : Síntesis de 1- {l- Í4- (2-h?droxietil) fenetill pi-peridin-4-il} indolina Se trató bromuro de 4- [2- (t-butildimietilsililoxi) -etil] fenetilo (0,2 g) somo en elt Ejemplo 2 para dar un aeeite amarillo pálido (0,113 g) . Después este producto se disolvió en tetrahidrofurano (1,0 ml) . A la solución resultante se añadió una solución 2,0 M (0,49 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hr. La mezcla reacsión líquida se sonsentró a presión redusida para dar el sompuesto del título (0,086 g) como un aceite amarillo (rendimiento: cuantitativo) . Libre "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,88 (4H, m) , 2,31 (2H, m) , 2,75 (2H, m) , 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz) , 2,95 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,21 (2H, m) , 3,24 (2H, m) , 3,40 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,85 (2H, t, J=6,4 Hz) , 6,41 (ÍH, d) , 6,60 (ÍH, t) , 7,03 (2H, m) , 7,18 (4H, S) . Después se añadió ácido oxálico (0,372 g) al producto anterior para dar el oxalato como un aceite marrón. FAB-Masas: 35Í (MH+) Ejemplo 25: Síntesis de 1- {l- Í4- (1-hidroxietil) fenetill pi-peridin-4-il} indolina Se trató bromuro de 4- (1-hidroxietil) fenetilo (0,2 g) como en el Ejemplo' 2 para dar el compuesto del título (0,044 g) somo un aseité amarillo (rendimiento: 12,6%) . Después se añadió ácido oxálico (11 mg) al producto anterior para dar una sal seguido por recristalización de etanol para dar el oxalato. p.f . (oxalato) : 132°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-dß) : d (ppm) 1,30 _(3H, d, J=6,4 Hz) , 1,86 (4H, m) , 2,88 (2H, t, J=8,0 Hz) , 2,92 (4H, ) , 3,15 (2H, m) , 3,32 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,54 (2¿F, m) , 3,67 (ÍH, m) , 4,69 (ÍH, c, J=6,7 Hz) , 6,51 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,55 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 6,99 (1H, t, J=8,0 Hz) , 7,02 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,22 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz) . FAB-Masas: 351 (MH+) . Ejemplo 26: Síntesis de 1- {l- Í4- (2-hidroxietioxi) fenetill - • - v piperid?n-4-il)_indQlina Se añadió N, -dimetilformamida (2,5 ml) a 1- [1- (4-hidroxifenetil) piperidin-4-il] indolina (0,1 g) , sarbonato de potasio (0,081 g) y l-bromo-2-di (t-butil) dimetilsilil-oxietano (0,20 g) y la mezsla resultante se salentó y se agitó a 80 °C durante 28 hr. Después de dejar enfriar, se extrajo son asetato de etilo (200 ml) , se lavó son salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concen-tro a presión rédusida. El residuo se purifisó mediante eromatqgrafía de solumna en gel de sílise (sistema hexa-no/asetats de etilo) para dar un aseite insoloro. Después se disolvió este produsto en tetrahidrofurano (1,3 ml) y se le añadió una solusión 2,0 M (0,88 ml) de fluoruro de te-trabutilamonio en te,trahidrofurano seguido por agitasión de la mezsla a temperatura ambiente durante 1 hr . La mezsla resultante sé extrágo con acetato de etilo (200 ml) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a piesión redusida. El residuo se purificó mediante cromatografía de solumna en gel de sílise (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (0,124 g) somo un aseite insoloro (rendimiento: 69,0%) . Libre "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,80 (4H, m) , 2,11 (2H, dt , J=3 , 2 , 11,6 Hz) , 2,58 (2H, m) , 2,76 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,12 (2H, d ansho), 3,39 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,40 (ÍH, m) , 3,94 (2H, t, J=8,4 Hz) , 4,06 (2H, t, J=8,4 Hz) , 6,40 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,60 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,85 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,04 (2H, m) , 7,13 (2H, d, J=8,4 Hz) . ESI-Masas: 367,2 (MH+) . Seguidamente, se añadió ásido slorhídriso al produsto anterior para dar el hidrosloruro del sompuesto del título como cristales incoloros . p.f. (hidrocloruro): 229°C. Ejemplo 27: Síntesis de 1- Ti- (4 -trifluormetilfenetil) pipe-ridin-4-111 indolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) indolina (1,0 g) y ásido 4-trifluormetilfenílasétiso (1,0 g) somo en el Ejemplo 8 para dar el hidrosloruro (0,98 g) del sompuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 48%) . p.f. (hidrocloruro): 212°C (desc.) "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,81-1,89 (2H, m) , 1,94-2,09 (2H, m) , 2,88 (2H, t, J=8 Hz) , 3,02-3,20 (4H, m) , 3,28-3,36 (4H, m) , 3,60-3,79 (3H, m) , 6,52-6,58 (2H, m) , 6,96-7,04 (2H, m) , 7,53 (2H, d, J=8 Hz) , 7,72 (2H, d, J=8 Hz) .

FAB-Masas: 375 (MH+) . Ejemplo 28: -Síntesis de 1- Fl- (4-metanosulfonilf enetil) pipe-rid±n-4-ill indolXna Se trataron 1- (piperidm-4-?l) indolina (200 mg) y bromuro de 4-jnetanosulfonilfenerilo (290 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (180 mg) somo un polvo blanco (rendimiento: 43%) . p.f. (hidrocloruro)-:* 208 - 210 °C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : 5 (ppm)" X, 69-1] 86 (4H, m) , 2,10-2,18 (2H, m) , 2,61-2,67 (2H, m) , 2,8^-2,98 (4H, m) 3, 04 (3H, s) , 3,06-3,14 (2H, m) , 3,35-3,44 (3H, m) , 6,41 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,60 (ÍH, t, J=8 Hz) , 7,01-7^06 (2H, m) , 7,41 (2H, d, J=8 Hz) , 7,85 (2H, d, J=8 Hz) . FAB-Masas: 385 (MH+) . Ejemplo 29: Síntesis de 1- Fl- (4-nitrofenetil) piperidin-4-ill indolin Se disolvió 1- (piperazin-4-il) indolina (2,00 g) en dimetil ormamida (20 ml) y se le añadieron 4- (2-bromo-etil) nitro eneeno (10,0 g) y trietilamina (2,9 ml) seguido por agitación de la mezcla resultante a 100 °C durante la noche. Después de añadir agua a la solución de reacción, se extrajo con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó' sobre sulfato de magnesio. Después de destilar el disolvente, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,05 g) como un sólido ligeramente amarillo. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) " 1, 70-1, 90 (4H, m) , 2,14-2,22 (2H, m) , 2,64- 2,72 (4H, m) , 2,90-3,00 (2H, m) , 3,08-3/16 (2H, m) , 3,36-3,46 (3H, m) , 6,41 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,61 (1H, d, J=7,6 Hz) , 7,02-7,08 (2H, m) , 7,35-7,40 (2H, m) , 8,13-8,18 (2H, m) . FAB-Masas: 352 (MH+) . p.f.: 95 - 97°C. Ejemplo 30: Síntesis de 1- Fl- (4-aminofenetil) piperidin-4-ill indo-lina Se disolvió 1- [1- (4-nitrofenetil) piperidin-4-il] indo-lina (780 g) en metanol (7 ml) y se añadió gota a gota áci-do slorhídriso sonsentrado (0,5 ml) en la solusión resultante. Subsiguientemente, se redujo satalítisamente la mezcla resultante a presión atmosférica en presencia de un catalizador de paladio. Después de filtrar el catalizador, se añadió una solusión asuosa ÍN de hidróxido de sodio al filtrado seguido de extrassión son sloroformo. La sapa orgánica se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se obtuvo el compuesto del título (620 mg) como un aceite. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,70-1,85 (4H, m) , 2,06-2,15 (2H, m) , 2,52- 2,60 (2H, m) , 2,67-2,75 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,08-3,16 (2H, m) , 3,35-3,45 (3H, m) , 3,57 (2H, s ansho), 6,41 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,57-6,67 (3H, m) , 6,97-7,02 (2H, m) , 7,05 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . FAB-Masas: 322 (MH+) . Ejemplo 31: Síntesis de 1- fl- (4-metilsulfonilaminofenetil) -piperidin-4-il] indolina y. 1- {l- í4-bis (metilsulfonil) -aminofenetill iperidin-4-il} indolina Se disolvió 1- [1- (4-aminofenetil) piperidin-4 -il] indo-lina (14-0 mg) en cloruro de metileno (2 ml) . Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml) y trietilamina (0,1 ml) a la solución resultante seguido por agitasión durante 45 min. Después de añadir una solusión asuosa al 10% de sarbonato de potasio, se extrajo la solusión de reassión son asetato de etilo. La sapa orgánisa se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después" de evaporar el disolvente, se purifisó el residuo resultante ,(150 mg) mediante sromatografía de solumna en gel de s£lise-NH (sistema hexano/acetato de etilo) para dar sucesivamente 1- {l- [4-bis (metilsulfonil) aminofenetil] -piperidin-4-il] indolina (50 mg) y 1- [1- (4-metilsulfonil-aminofenetil) piperIdin-4-il] indolina (35 mg) corao" un acei-te. (1) 1- (l- [4-bis (metilsulfonil) aminof enetil] piperidin-4-il } indolina i H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,71-1,87 (4H, m) , 2,09-2,18 (2H, m) , 2,60-2,66 (2H, _ m) , 2,83-2,89 (2H, m) , 2,95 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3, 08-3,15 X2H, m) , 3,35-3,45 (3H, m) , 3,39 (6H, s) , 6,41 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 6,60 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 7,01-7,07 (2H, m) , 7,25-7, 33 (4H, m) . FAB-Masas: 478 (MH+) . (2) 1- [1- (4 -metilsulfonilaminofenetil) piperidin-4-il] indo-lina "H-RMN (4Q0 MHz, DMS0-d6) : d (ppp?) * 1.52-1,66 (4H, m) , 2,00-2,08 (2H, m) , 2,64-2,70 (2H, m) , 2,80-2,86 (2H, m) , 2,96-3,02 (2H, m) , 3,25-3,40 (3H, m) , 3,32 (3H, s) , 6,41 (ÍH, d, J=7,4 Hz) , 6,48 (ÍH, t, J=7,4 Hz) , 6,91-6,99 (2H, m) , 7,07-7,19 (4H, m) . FAB-Masas: 400 (MH*5. Ejemplo 32: Síntesis de 1- íl- (4-asetamidofenetil) piperidin-4-ill indo1ina Se disolvió 1- [1- (4-aminofenetil) piperidin-4-il] indo-lina (310 mg) en sloruro de metileno (3 ml) . Bajo enfriamiento son hielo, se añadió cloruro de acetilo (0,103 ml) a la solución resultante seguido de agitación de la mezcla obtenido durante 45 min. Después de añadir una solución acuosa al 10% de carbonato de potasio, la solución de reassión se extrajo son acetato de etilo. Después se lavó la capa orgánica son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el compuesto del título (200 mg) como un aceite. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,70-1,86 (4H, m) , 2,08-2,16 (2H, m) , 2,17 (3H, s) , 2,56-2,62 (2H, m) , 2,76-2,82 (2H, m) , 2,95 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,08-3,14* (2H, m) , 3,35-3,44 (3H, m) , 6,41 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 6,60 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 7,04 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 7,10 (ÍH, s ansho), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz) . FAB-Masas: 364 (MH+), . Eiemplo 33: Síntesis de 1- l- (4-etilaminofenetil) piperidin-4 -ill indollna Se disolvió 1- l- (4 -asetaminofenetil) piperidin-4-il] -indolina (135 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) . Después de añadir hidruro de litio y aluminio (28 mg) a temperatura ambiente, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 hr. Después de añadir agua, la solución de reacsión se extrajo son asetato* de etilo. Después se lavó la sapa orgánisa son salmuera ?*?se sesó sobre sulfato de magnesio. Tras evaporar el disolvente, el residuo obtenido se purifisó mediante sromatografíá de solumna en gel de sílice-NH (sistema hexano/acetato dé etilo) para dar el compuesto del título (40 mg) como un aceite. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,25 3H, t, J=7,l Hz) , 1,72-1,86 (4H, m) , 2,06-2,14 (2H, m) , _ 2 , 54 -2 , 60 (2H, m) , 2,68-2,76 (2H, m) , 2,91-2,98 (2H, m) , 3,09-3,16 (3H, m) , 3,35-3,44 (4H, m) , 6,41 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,54-6,70 (3H, m) , 7,00-7,07 (4H, m) . Ejemplo 34: Síntesis de 1- Fl- (4 -hidroxiiminometilfenetil ) -piperidín-4-ill indolina Se trató 4- (2 -bromoetil ) benzaldoxima (0,49 g) somo en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (0,480 g) somo sristales amarillo pálido (rendimiento: 70,1%) . Libre "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d* (ppm) 1,87 (4H, m) , 2,19 (2H, dt , J=3 , 0 , 11,2 Hz) , 2,68 (2H, m) , 2,89 (2H, m) , 2,93 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,20 (2H, d ansho), 3,40 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,43 (ÍH, m) , 6,42 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,61 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,03 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,05 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,21 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,49 (2H, d, J=8,0 Hz) , 8,11 (ÍH, s) . Seguidamente, se añadió ásido slorhídriso al producto para dar el hidrocloruro higroscópiso y amorfo del sompuesto del título que se había obtenido. FAB-Masas: 350 (MH+) . Ejemplo 35: jgíntesis de 1- Ti- (4-aminometilfenetil)piperi-din-4-ill indolina Se disolvió 1- [1- (4 -hidroxiiminometilfenetil) piperi-din-4-il] indolina (2,71 g) en tetrahidrofurano (40 ml) . Bajo enfriamiento son hielo, se le añadió hidruro de litio y aluminio (0,59 g) y la mezsla resultante se salentó a reflujo durante 2 hr. Después la mezsla de reassión se enfrió son hielo de nuevo seguido por adisión de agua (0,6 ml) , una solusión asuosa 5 N (0,6 ml) de hidróxido de sodio y más agua (1/8 ml) . El presipitado resultante se filtró y el filtrado se lavó son asetato de etilo y se sonsentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,462 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 56,2%) .

Libre "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,58 (2H, m) , 1,79 (4H, m) , 2,12 (2H, dt, J=3,0, 11,6 Hz) , 2,61 (2H, m) , 2,81 (2H, m) , 2,95 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,13 (2H*, d ansho), 3,39 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,40 (ÍH, m) , 3,84 (2H, s) , 6,42 (1H, d, J=7,6 Hz) , 6,60 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,04 (ÍH -?,, t, J=7,6 Hz) , 7,05 (1H, d, J=7,6 Hz) , 7,18 (2H, d, =8,4 Hz) , 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz) . Seguidamente, se añadió ácido clorhídrico al producto para dar el hldroclóruro higrossópisa y amorfo del compuesto del título que se había obtenido. FAB-Masas: 336 (MH+) Ejemplo 36: Síntesis de 1- Ti- (4-acetamidometilfenetil) pipeidin-4.-111 indolina Se disolvió 1- [1- (4 -aminometilfenetil) piperidin-4-il] indolina (0,6 g) en tetrahidrofurano (9,0 ml) . Bajo en-friamiento con hielo se le añadió gota a gota sloruro de asetilo (0,14 ml) y la mezsla resultante se agitó durante 2 hr. Después de añadir una solusión acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de mag-nesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purifisó por sromatografía de solumna en gel de sílise Cromatorex NH (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (0,518 g) somo un aseite amarillo pálido (rendimiento: 79,2%). Seguidamente, se añadió ásido slorhídrico al producto para dar el hidrocloruro amarillo pálido, higroscópico y amorfo del compuesto del título. Hídroclaruro "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,86 (3H, s) , 1,90 (2H, m) , 2,08 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,08 (4H, m) , 3,23 (2H, m) , 3,33 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,63 (2H, d ansho), 3,74 (ÍH, m) , 4,22 (2H, d, J=6,0 Hz) , 6,58 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,59 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,01 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,05 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,23 (4H, s) , 8,36 (ÍH, t, J=6,0 Hz) . FAB-Masas: 378 (MH+) . Ejemplo 37: Síntesis de 1- Fl- (4-sloroasetamidometilfene-til) piperidin_-4-il] indolina Se trataron 1- [1- (4-aminometilfenetil) piperidin-4-il] indolina (0,1 g) y sloruro de sloroasetilo (0,026 ml) como en el Ejemplo 36 para dar el compuesto del título (0,074 g) somo un aseite amarillo pálido (rendimiento: 62,1%) . Libre "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,79 (4H, m) , 2,12 (2H, m) , 2,61 (2H, m) , 2,82 (2H, m) , 2,94' (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,12 (2H, d ansho), 3,39 (2H, t, J=8,4 Hz) , í,40 (ÍH, m) , 4,13 (2H, s) , 4,46 (2H, d, J=5,6 Hz) , 6,41 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,60 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,83 (ÍH, s ansho), 7,04 (2H, t, J=8,0 Hz) , 7,20 (4H, m) . Seguidamente, se añadió ásido oxálico (8 mg) al compuesto libre anterior para dar una sal seguido por recris-talizacíón de una mezcla disolvente de etanol con éter isopropílico. Así, se obtuvo el oxalato (0,054 g) del compuesto del título que se había obtenido como cristales incoloros . p.f. (oxalatq) : 138 C FAB-Masas: 412 (MH+) * Ejemplo 38 : ' gíntesls de 1- Ti- (4 -metanosulfonilaminometilfe-nefil) piperidin-4-ill indolina Se trataron 1- [1- (4-aminometilfenetil) piperidin-4-il] indolina (0,120 g) y cloruro de metanosulfonilo (0,030 ml) somo en el Ejemplo 36 para dar el sompuesto del título (0,078 g) como un~" aceite amarillo pálido (rendimiento: 54, 5%) . Libre "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,85 (4H, m) , 2,20 (2H, m) , 2,66 (2H, m) , 2,86 (2H, m) , 2,89 (3H, s) , 2,95 (2H, t, J=8,7 Hz) , 3,28 (2H, m) , 3,39 (2H, t, J=8,7 Hz) , 3,42 (ÍH, m) , 4,30 (2H, d, J=5,8 Hz) , 4,63 (1H,_ m) , 6,41 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,61 (ÍH, t, J=8 Hz) , 7,03 (1H, t, J=8 Hz) , 7,05 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,21 (2H, d, J=8 Hz) , 7,28 (2H, d, J=8 Hz) . Seguidamente, se añadió ácido oxálico (18 mg) al compuesto libre anterior seguido por resristalización de una mezcla disolvente de asetona son agua para dar el oxalato del sompuesto del título, p.f. (oxalato): 199°C. FAB-Masas : 414 (MH+) Ejemplo 39: Síntesis de 1- Fl- (4-propionilaminometilfene- Se trataron 1- [1- (4 -aminometilfenetil) piperidin-4-il] -3 -metilindolina (0,1 g) y sloruro de propionilo (0,028 ml) como en él Ejemplo 36 para dar el compuesto del título (0,122 g) como un aseite amarillo pálido (rendimiento: cuantitativo) . Seguidamente, se le añadió ácido oxálico (13 mg) seguido por recristalizasión de asetato de etilo para dar el oxalato (0,064 g) del compuesto del título como cristales incoloros . p.f. (oxalato) : 96-105°C Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,02 (3H, t, J=8,4 Hz) , 1,86 (2H, m) , 2,10 (2H, m) , 2,13 (2H, c, J=8,4 Hz) , 2,81 (2H, m) , 2,88 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,91 (2H, m) , 3,07 (2H, m) , 3,10 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,49 (2H, d ancho), 3,64 (ÍH, m) , 4,22 (2H, s) , 6,52 (2H, m) , 7,01 (2H, m) , 7,20 (4H, m) . FAB-Masas: 392 (MH+) . Ejemplo 40: Síntesis de 1- Fl- (4-carbamoilfenetil) piperidin- -ill indolina- Se trató bromuro de 4 -carbamoilfenetilo (0,135 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,097 g) como cristales amarillo pálido (rendimiento: 56,6%). Seguidamente, se le añadió ácido oxálico (13 mg) para dar el qxalato amorío del compuesto del título. p.f. (oxalato)* .- 178 -193°C.

Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,78 (4H, m) , 2,61 (2H, m) , 2,87 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,94 (4H, m) , 3,31 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,34 (2H, m) , 3,55 (ÍH, m) , 6,48 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,53 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,98 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,01 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,31 (ÍH, m) , 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,82 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7, 93 (ÍH, m) . ESI-Masas: 350,1 (MH*) . Ejemplo 41: gíntesxs de 1- Ti- (4-N-isopropilcarbamoilmetil-fenetil) piperidin-4-ill indolina Se _v trató N-isopropil -4- (2 -bromoetil) fenilacetamida (0,029 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,040 g) como cristales incoloros (rendimiento: 92, 1%) . Seguidamente, se le añadió ácido oxálico (5 mg) para dar el oxalato amorfo del sompuesto del título, p.f. (oxalato) : 88 -96°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,64 (6H, d, J=6,8 Hz) , 1,82 (4H, m) , 2,82-2,92 (6H, m) , 3,06 (2H, m) , 3,31 (2H, m) , 3,33 (2H, s) , 3,46 (2H, m) , 3,63 (ÍH, m) , 9,79 (ÍH, s, J=6,8 Hz) , 6,50 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,54 (ÍH, t, J=8 Hz) , 6,98 (ÍH, t, J=8 Hz) , 7,01 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,19 (4H, s) , 7,93 (ÍH, d, J=8 Hz) . ESI-Masas: 406,25 (MH*) . Ejemplo 42: Síntesis de 1- íl- (4-sulfamoilfenetil) piperidin-4 -ill índolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) indolina (300 mg) y bromuro de 4-sulfamoilfenetilo (400 mg) somo en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (60 mg) somo un polvo ama-jrillo pálido (rendimiento: 10%) . p.f. : 207 - 210°C. , "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,70-1,87 (4H, m) , 2,11-2,20 (2H, m) , 2,60-2,66 (2H, m) , 2,86-2,98 (4H, m) 3, 08-3, 15 (2H, m) , 3,34-3,45 (3H, m) , 6,41 (1H, d, J=8 Hz) , 6,61 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,01-7,08 (2H, m) , 7,36 (2H, d, J=8 Hz) , 7,85 (2H, d, J=8 Hz) . FAB-Masas: 386 (MH+) . Ejemplo 43: Síntesis de 1- { 1- Í3 - (2 -hidroxietoxi) fenetill pi-peridin-4-il} indolina Se trataron bromuro de 3- [2- (t-butildimetilsililoxi) -etoxi] fenetilo (0,33 g) somo en el Ejemplo 24 para dar el sompuesto del título (0,197 g) somo un aseite amarillo (rendimiento: 53,8%). Seguidamente, se le añadió ásido oxáliso (48 mg) para dar el oxalatq del compuesto del título, p.f. (oxalato) : 118°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,86 (4H, m) , 2,88 (2H, t, J=8,2 Hz) , 2,92 (4H, m) , 3,17 (2H, m) , 3,31 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,53 (2H, d ancho), 3,67 (1H, m) , 3,71 (2H, t, J=9,0 Hz) , 3,08 (2H, t, J=9,0 Hz) , 6,52 (llí, d, J=7,6 Hz) , 6,55 (1H, t, J=7,6 Hz) , 6,83 (2H, m) , 6,87 (1H, s ancho), 6,99 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,02 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,24 (ÍH, t, J=8,4 Hz) . FAB-Masas: 367 (MH*) . Ejemplo 44: Síntesis de 1- {l- Í4- (2 -dimet laminoetoxi) fenetill píperidin-4-il} indolina Se añadió N, -dimetilformamida (2,5 ml) a l-{l-(4-hidroxifenetíl) piperidin-4-il] indolina (0,1 g) , carbonato de potasio (0,081 g) e hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (0,078 g) seguido por agitación a 80°C durante la noche (12 hr) . Después de dejar enfriar, la mezsla resultante se mezsló son asetato de etilo (200 ml) y se separaron las sapas. La sapa orgánisa se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión redusida. El residuo se purifisó mediante cromato-grafía de solumna en gel de sílise (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,052 g) como un aceite marrón (rendimiento: 27,0%) . Seguidamente, se le añadió ácido clorhídrico para dar el hidrosloruro del pompuesto del título. p.f. (Hidrocloruro) . 258 - 259°C. Hidrocloruro "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : - d (ppm) 1,87 (2H, m) , 2,12 (2H, m) , 2,82 (6H, m) , 2,91 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,06 (4H, m) , 3,21 (2H, m) , 3,34 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,48 (2H, m) , 3,63 (2H, d ancho), 3,75 (ÍH, m) , 4,37 (2H, t, J=4 , 8 Hz) , 6,59 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,60 (1H, t, J=8,0 Hz) , 6,98 (2H, d, J=8,6 Hz) , 7,01 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,05 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz) . ESI-Masas: 394,2 (MH*) . Ejemplo 45: Síntesis de 1- {l- Í3 , 4-di (hidroximetil) fenetill -piperidin- -11} indolina Se trató bromuro de 3 , 4-di [ (t-butil) dimetilsililoxime-til] fenetilo (0,421 g) somo en el. Ejemplo 24 para dar el compuesto , del título (0,318 g) como un aceite amarillo pá-lido (rendimiento: 98,6%) . Seguidamente, se le añadió ácido clorhldriso para dar una sal seguido por recristalización de etanol para dar el hidrocloruro (0,617" g) del compuesto del título como cristales incoloros (rendimiento: 47,1%) . p.f. (Hidrocloruro) :" 178 °C Hidrocloruro "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,89 (2H, m) , 1,04 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8,0 Hz) , 3,08* (4ff, m) , 3,25 (2H, m) , 3,33 (2H, t, J=8, 0 Hz) , 3,66 (2H, d ancho), 3,73 (ÍH, m) , 4,50 (2H, s) , 4, 53 (2H, ?) , 6,55 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,58 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,01 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,04 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,14 (ÍH, dd, J=l,6, 8,0 Hz) , 7,32 (ÍH, d, J=l,6 Hz) , 7,34 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . FAB-Masas: 367 (MH*X Ejemplo 46 : ¿in-te-s'I-s de 1- { 1- Í3.4- (metilendioxi) fenetill -piperidin-4 - il } indolina Se trató ácido 3 , 4- (metilendioxi) fenilacético (0,198 g) como en el Ejemplo 11 para dar el compuesto del título (0,304 g) como un aseite insoloro (rendimiento: 89,8%) . Seguidamente, se le añadió ásído slorhídriso para dar una sal seguido por resristalización de etanol para dar el hidrocloruro del compuesto del título como cristales incoloros . p.f. (Hidrosloruro) : 236 °C. Hidros1oruro "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 5 (ppm) 1,88 "(2H, d ansho), 2,12 (2H, m) , 2,93 (2H, t, J=8,0 Hz) , 3,03 (4H, m) , 3,20 (2H, m) , 3,37 (2H, t, J=8,0 Hz) , 3,61 (2IT, d ansho), 3,78 (ÍH, m) , 5,99 (2H, s) , 6,74 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,88 (2H, m) , 7,06 (2H, m) . FAB-Masas: 361 (MH*) . Ejemplo 47: gíntesis de 1- {l- Í2 - (4 -slorofenilsulfonilamino) etill piperidii?___lXLl} indolina Se disolvió 1*- [1- (2 -aminoetil) piperidin-4-il] indolina (113 mg) en cloroformo (3 ml) . Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió cloruro de -clorobencenosulfonilo (97 mg) y la mezsla resultante se agitó durante 6 hr. Después de añadir agua, se extrajo la solución de reacsión son slorofor-mo . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio,. Después de evaporar el disolvente, se purificó el residuo resultante (205 mg) mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto del título (134 mg) como un aceite. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : -d (ppm)" 1,54-1,66 (2H, m) , 1,71-1,78 (2H, m) , 1,99-2,07 (2H, m) , 2,42' (2H, t, J=5,8 Hz) , 2,70-2,76 (2H, m) , 2,94-3,02 (4H, m) , 3,28-3,40 (3H, m) , 5,30 (ÍH, s ancho), 6,36 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,59-6,63 (ÍH, m) , 7,00-7,08 (2H, m) , 7,47-7,52 (2H, m) , 7,80-7,84 (2H, m) . FAB-Masas: 420 (MH*) . Ejemplo 48: Síntesis de 1- {l- Í2- (4 -metoxifenilsulfonilami-no)_etlll piperldin-4^il} indolina Se disolvió 1- [1- (2 -aminoetil) piperidin-4-il] indolina (113 mg) en cloroformo (3 ml) . Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió sloruro de 4-metoxibensenosulfonilo (95 mg) y la mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de añadir agua, se extrajo la solución de reacsión con sloroformo . Se lavó la sapa orgánisa son salmuera y se sesó" sobre sulfato de magnesio. Después de -2 OT¬ evaporar el .disolvente, el residuo resultante (80 mg) se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice -NEl (sistema metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto del título (45 mg) como un aceite. "H-RM? (400 MHz, CDC13) : d (ppm) ' 1,54 -X 76 (4H, m) , 1,96-2,04 (2H, m) , 2,40 (2H, t, J=5,8 Hz) , ^ 2, 67-2,74 (2H, m) , 2,93-3,00 (4H, m) , 3,27-3,36 (ÍH", m) , 3,37 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,86 (3H, s) , 5,19 (1H, s ancho),, 6,36 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,58-6,62 (ÍH, m) , 6,95-7,08 (4H, m) , 7,78-7,83 (2H, m) . FAB-Masas: 416 (MH*) . Ejemplo 49: Síntesis de 1- {l- Í2- (4-piridil) etill piperidin- - il} indolina Se disolvió 1- (4-píperidil) indolina (0,1 g) en etanol (5 ml) . Después de añadir 4-vinilpiridina (0,16 ml) , la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 12 hr. Después se consentró la solusión de reassión a presión redusida y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema tolueno/acetona) para dar el compuesto del título (0,064 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 42,5%) . Libre "H-RM? ,(400 MHz, CDC13) :' d (ppm) 1,74-1,85 ' (4H, m) , 2,15 (2H, dt , J=2 , 8 , 12,0 Hz) , 2,64 (2H, m) , 2,82 (2H, m) , 2,95 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,10 (2H, d ansho), 3,39 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,40 (ÍH, m) , 6,41 (1H, d, J=8,0*Hz), 6,61 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,04 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,05 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,14 (2H, dd, J=2,0, 4,8 Hz) , 8,50 (2H, dd, J=2 , 0 , 4,8 Hz) . Seguidamente se añadió ásido slorhídrico al producto anterior para dar el hidrocloruro del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido higroscópico. FAB-Masas: .308 (MH*^ Ejemplo 50 Sxnfe-slsJ de 1- (l- Í2- (2-piridil) etill piperidin-4-il} indolina Se trato 2-viñllpiridina (0,16 ml) como en el Ejemplo 49 para dar el compuesto del título (0,041 g) como un acei-te incoloro (rendimiento: 27,2%) . Seguidamente, se le añadió ácido clorhídriso para dar una sal seguido por t recristalización de mezclas etanol-éter isopropílico 'para ciar el hidrocloruro (0,036 g) del som-puesto del titulo. p.f. (Hidrocloruro) ß : 258 - 260 °C. Hidrocloruro "H-RMN (400 MHz, DMSü-d6) : d (ppm) 1,89 (2H, d ancho), 2,16 (2H, m) , 2,93 (2H, t, J=8,0 Hz) , 3,20 (2H, m) , 3,38 (2H, t, J=8,0 Hz) , 3,61 (6H, ) , 3,83 (ÍH, t ancho), 6,66 (2H, m) , 7,05 (ÍH, t, J=8 Hz) , 7,08 (ÍH, d, J=8 Hz , 7,89 (ÍH, m) , 8,00 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 8,47 (ÍH, m) , 8,82 (lH, d, J=5,2 Hz) .

FAB -Masas : 308 (MH*) . Ej emplo 51 : S íntesis de 1 - { 1 - Í2 - ( 3 -piridil ) etil l piperidin- 4 - il } indolma.

Se trato 3 - (2-bromoetil) piridina (0,481 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,601 g) somo un aceite amarillo pálido (rendimiento: 75,5%) . Seguidamente, se le añadió ácido oxálico para dar una sal seguido por recristalización de etanol para dar el oxalato del compuesto del título. p.f. (oxalato) : 174°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,92 (4H, m) , 2,87 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,04 (4H, m) , 3,10 (2H, m) , 3,31 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,61 (2H, d ancho), 3,72 (ÍH, m) , 6,53 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,56 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,00 (1HT, t, J=7,6 Hz) , 7,03 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,39 (ÍH, dd, J=4,8, 7,6 Hz) , 7,74 (ÍH, ddd, J=l,6, 1,6, 7,6 Hz) , 8,48 (ÍH, dd, J=l,6, 4,8 Hz) , 8,53 (ÍH, J=l,6 Hz) . ESI -Masas: 308 (MH*) . Ejemplo 52: Síntesis de 1- {l- Í2- (2-metoxi-5-piridil) etill -piperidin-4 - il } indolina Se trató l-bromo-2- (2-metoxipiridin-5-il) etano (1,221 g) somo en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (1,394 g) somo un aseite amarillo pálido (rendimiento: 82, 6%) . Seguidamente, se le añadió ácido oxálico (0,372 g) para dar una sal seguido por resristalización de etanol para dar el oxalato del compuesto del título. p.f. (oxalató) : 173 °C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,83-1,95 (4H, d ancho), 2,88 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,94 (4H, m) , 3,15 (2H, m) , 3,31 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,53 (2H, d ansho) , _ 3,68 (ÍH, m) , 3,83 (3H, s) , 6,52 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,55 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 6,81 (1H, d, J=8,4 Hz) , 6,99 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,02 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,64 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz) , 8,08 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) . FAB-Masas; 338 (MH*) .* Ejemplo 53: "Síntesis de 1- {l- Í2- (3-metoxipiridin-5-il) -etill piperidin-4-il} indolina Se trató 5- (2-bromoetil) -3-metoxipiridina (0,181 g) soms en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (1,104 g) somo un aseite amarillo (rendimiento: 37,1%). Seguidamente, se le añadió ásido oxáliso (28 mg) para dar una sal seguido por resristalizasión de etanol para dar el oxalato (0,077 g) del compuesto del título, p.f. (oxalato) : 220°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,89 (4H,X ), 2,88 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,99 (2H, m) , 3,22 (2H, m) , 3,31 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,54 (2H, d ancho), 3,68' (ÍH, m) , 3,83 (3H, s) , 6,52 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,55 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,99 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,02 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,35 (ÍH, t, J=2 , 0 Hz) , 8,11 (ÍH, t, J=2 , 0 Hz) , 8,19 (ÍH, t, J=2,0 Hz) . FAB-Masas: 338 (MH*)\ Ejemplo 54: Síntesis de 1- {l- Í2- (2-sianopiridin-5-il) etill - Se trató l-bromo-2 - (2 -sianopiridin-5-íl) etano (0,406 g) como en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (0,068 g) somo un aseite amarillo pálido (rendimiento: 9,7%) . Seguidamente, se le añadió ásido oxáliso (18 mg) para dar una sal seguido t por resristalizasión de etanol para dar el oxalato del sompuesto del título. p.f. (oxalato) : 136°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d (ppm) 1,82 (4H, m) , 2,81 (2H, m) , 2,87 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,07 (2H, m) , 3,14 (2H, m) , 3,31 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,44 (2H, d ancho), 3,63 (ÍH, m) , 6,51 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,54 (ÍH, t,"J=7,6 Hz) , 6,99 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,01 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 8,01 (2H, m) , 8,71 (ÍH, d, J=l,6 Hz) . FAB-Masas: 33~3 (MH*) . Ejemplo 55: Síntesis de 1- (l- Í2- (2-hidroximetilpiridin-5-il) etill piperidin-4^11} indolina Se disolvió 1- { 1- [2 - (2 -cianopiridin-5-il) etil] piperidin-4-il} indolina (0,103 g) en tolueno (1,5 ml) . En una atmósfera de nitrógeno a -78 °C, se le añadió una solusión 1,5 M (0,44 ml) de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno y la mezsla resultante se agitó bajo las mismas sondiciones durante 1 hr. Después se vertió la solución de reacción en una solusión asuosa al 5% de ásido sulfúriso y se alsalinizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio. Seguidamente, se añadió éter dietílico y las capas se separaron. La capa orgánica se "lavó con salmuera, se secó sobre sulfa-to de magnesio^ anhidro y se consentró a presión redusida para dar el compuesto del título (0,066 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 64,5%) . Libre "H-RMN (400 MHz, CDC13) : " d (ppm) " 1,79 _(4H, m) , 2,13 (2H, dt , J=2,8, 8,0 Hz) , 2,60 (2H, m) , 2,80 (2H, m) , 2,97 (2H, d, J=8,4 Hz) , 3,10 (2HT, d ancho), 3,39 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,40 (ÍH, m) , 3,95 (2H, s) , 6,41 (1H, d, J=7,6 Hz) , 6,60 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,04 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,05 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,21 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,50 (ÍH, dd, J=2 , 0 , 8,0 Hz) , 8,42 (ÍH, d, J=2, 0 Hz) . ESI-Masas: 338,3 (MH*) . Seguidamente, se añadió ácido oxáliso (18 mg) al produsto anterior para dar el oxalato del sompuesto del título como un sólido amorfo higrossópiso . Ejemplo 56:_ Síntesis de 1- (l- Í2 - (3 -hidroximetilpiridin-5- II) etill piperidin-4X1} indolina Se trato 5- (2 -bromoetil) -3- (t-butíl) dimetilsililoxime-tilpiridina (0,248 g) somo en el Ejemplo 24 para dar el sompuesto del título (0,150 g) somo un aseite amarillo pálido (rendimiento: 61,4%) . Seguidamente, se le añadió ásido oxáliso (40 mg) para dar una sal seguido por resristalizasión de etanol para dar el oxalato (0,143 g) del sompuesto del título. p.f. (oxalato) : 17"7°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,89 f4H, m) , 2,88 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,01 (2H, m) , 3,22 (2H, m) , 3,32 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,57 (2H, d ansho), 3,69 (ÍH, m) , 4,53 (2H, s) , 6,53 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,56 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,99 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,02 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,66 (ÍH, s) , 8,39 (ÍH, d, J=l,8 Hz) , 8,41 (ÍH, d, J=l, 8 Hz) . FAB-Masas: 338 (MH*) . Ejemplo 57: Síntesis de 1- íl- (2 , 6-difluor-3 -piridiletil) pi-peridin-4-ill indolina Se trataron- 1- (piperidin-4-il) indolina (300 mg) y 2,6-difluor-3-bromoetílpiridina (330 mg) somo en el Ejemplo 2 para dar el hidrosloruro (270 mg) del sompuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 47%) . p.f. (Hídrosloruro) : 202 - 204°C. "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) .1,82-1,91 (2H, m) , 2,00-2,13 (2H, m) , 2,88 (2H, t, " J=8 Hz) , 3,03-3,16 (4H, m) , 3,24-3,34 (4H, m) , 3,58-3,66 (2H, m) , 3,68-3,78 (ÍH, m) , 6,54-6,61 (2H, m) , 6,96-7,05 (2H, m) , 1 ) 11 - 1 , 22 (ÍH, m) , 8,10-8,18 (ÍH, m) .

FAB-Masas: 344 (MH*) . Ej emplo 58 : Síntesis de 1- { 1- Í2 - (2 -tienil) etill piperidin-4 -il ) indo lina Se trató 1- (4-piperidil) indolina (0,1 g) somo en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (0,057 g) somo cristales incoloros (rendimiento: 37,2%). Seguidamente, se le añadió ácido clorhídriso para dar una sal seguido por resristalización de mezclas de etanol-éter isopropílico para dar el hídrocloruro del sompuesto del título somo srístales insoloros. p.f. (Hidrosloruro): 243°C. Hidrosloruro . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,88 (2H, d ansho), 2,15 (2H, m) , 2,93 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,09 (2lf, m) , 3,34 (6H, m) , 3,64 (2H, d ansho), 3,78 (ÍH, tt, J=3, 12 Hz) , 6,66 (2H, m) , 7,00 (2H, m) , 7,06 (2H, m) , 7,42 (1H, dd, J=l,2, 4,8 Hz) . FAB-Masas: 313 (MH*) . Ejemplo 59: Síntesis- de 1- {l- Í2- (3-tienil) etill piperidin-4-il}?ndol?na Se trató 3- (2 -bromoetil) tiofeno (0,19 g) somo en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (0,105 g) somo un aseite insoloro (rendimiento: 68,6%) . Seguidamente, se le añadió ásido slorhídriso para dar una sal seguido por resristalizasión de mezslas de etanol-éter isopropílico para dar el hidrocloruro del compuesto del título como cristales incoloros. p.f. (Hidrocloruro) 248°C. Hidrocloruro "H-RMN (400 MHz, DMS*0-d6) : d (ppm) 1,88 (2H, d ancho), 2,04 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,08 (4H, m) , 3,30 (2H, m) , 3,32 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,63 (2H, d ancho), 3,74 (ÍH, m) , 6,56 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,58 (1H, t, J=7,6 Hz) , 7,00 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,04 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,08 (ÍH, dd, J=l,2, 4,8 Hz) , 7,34 (1H, m) , 7,55 (ÍH, dd, J=2 , 8 , 4,8 Hz) . FAB-Masas: 313 (MH*) . Ejemplo 60: _Sintesis de 1- (l- (2-tiazoliletil) piperidin-4-ill indolina Se trató" 2 - (2 -bromoetil) tiazol (0,46 g) somo en el Ejemplo 2 para dar "" l sompuesto del título (0,102 g) somo sristales insoloros (rendimiento: 14,4%) Seguidamente se le añadió ásido oxálico (15 mg) para dar una sal seguido por recristalizasión de mezslas de etanol -asetona para dar el oxalato del sompuesto del título somo sristales insoloros . p.f. (oxalato) : 149ßC. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,85 (2H, m) 2,86 (2H, m) , 2,87 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,30 (2H, m) , 3,31 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,40 (4H, m) , 3,47 (2H, d ansho), 3,63 (ÍH, m) , 6,50 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6",55 (ÍH, t,*J=7,6 Hz) , 6,99 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,02 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,65 (ÍH, d, J=3 , 6 Hz) , 7,75 (ÍH, d, J=3 , 6 Hz) . FAB-Masas: 314 (MH*) . Ejemplo 61: Síntesis de 1- {l- (4-metil-5-tiazoliletil) piperidin-4- ill indolina Se trataron 1- Ipiperidin-4-il) indolina (300 mg) y bromuro de 4-metil-5-tiazoliletilo (310 mg) obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Produssión 1, somo en el Ejemplo 2 para dar el hidrosloruro (140 mg) del compuesto del título como un polvo gris (rendimiento: 26%) . p.f. (Hidrocloruro) ': 222 - 225 °C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-dfi) : d (ppm) 1,82-1,89 (2H, m) , 1,95-2,10 (2H, m) , 2,37 (3H, s) , 2,87 (2H, t, J=8 Hz) , 3,01-3,12 (2H, m) , 3,15-3,33 (6H, m) , 3,61X3,76 (3H, m) , 6,51-6,60 (2H, m) , 6,95-7,03 (2H, m) , 8,93 (ÍH, s) . FAB-Masas: 328 (MH*) . Ejemplo 62: Síntesis^ de 1- {l- í (indol-3-il) etill piperidin-4-ill indolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) indolina (300 mg) y 3-(2 -bromoetil) indol (340 mg) obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Produssión 1 somo en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (410 mg) del compuesto del título como un polvo marrón (rendimiento: 72%) . p.f. (Hidrocloruro): 240°C (descomp.). "H-RMN (400 MHz, DMSO-d, d (ppm) 1,82-1,91 (2H, m) , 1,93-2,08 (2H, m) , 2,89 (2H, t, J=8 Hz) , _J3, 07-3,20 (4H, m) , 3,27-3,36 (4H, m) , 3,65-3,76 (3H, m) 6,51-6,58 (2H, m) , 6,96-7,04 (3H, m) , 7,06-7,11 r(lH, m) , 7,24 (ÍH, s) , 7,35 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,61 (ÍH, d, J=8 Hz) . FAB-Masas: 346 (MÉ*) . Ejemplo 63: Síntesis de 1- (l- Í2 - (6-benzotiazolil) etill piperidin-4-il}_indolina Se trató 6- (2 -bromoetil) benzotiazol (0,073 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0,084 g) somo un acreite amarillo pálido (rendimiento: 70,0%) . Seguidamente, se le añadió ácido oxálico (21 mg) para dar una sal seguido de respstalizasión de etanol para dar el oxalato del compuesto del título. p.f. (oxalato) : 197"aC. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,87 (4H, m) , 2,88 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,95 (2H, m) , 3,13 (2H, m) , 3,25 (2H, m) , 3,32 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,56 (2H, m) , 3,68 (ÍH, m) , 6,52 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,55 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 6,99 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,02 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,48 (ÍH, dd, J=l,6, 8,4 Hz) , 8,06 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 8,09 (1H, d, J=l,6 Hz) , 9,37 (ÍH, s) . FAB-Masas: 364 (MH*) . Ejemplo 64: Síntesis de 1- íl- (5-metoxi-2-tienil) etilpiperi-din-4-ill indolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) indolina (300 mg) y bromuro de (5-metoxi-2'-tienil) etilo (400 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (260 mg) del compuesto del título como un polvo b?ánso (rendimiento: 46%) . p.f. (Hidrosloruro) : 204°C (dessomp.) "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,80-1,89 (2H, m) , 2,00-2,11 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,28 (6H, m) , 3,32 (2H, t, J=8 Hz) , 3,55-3,62 (2H, m) , 3,67-3,78 (ÍH, m) , 3,80 (3H, s) , 6,13 (ÍH, d, J=4 Hz), 6,56-6,60 (3H, m) , 6,97-7,04 (2H, m) , 10, 79 (1H, s ansho) . FAB-Masas: 343 (MH*) . Ejemplo 65: Síntesis de 1- fl- (2-metoxi-5-t azolil) etiipi -peridin- i-ill indolina Se trataron 1- ípiperidin-4-?l) indolina (300 mg) y bromuro de (2-metoxi-5-tiazolil) etilo (380 mg) somo en el Ejemplo 2 para dar el hidrosloruro (340 mg) del sompuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 60%) . p.f. (Hidrocloruro) : 207°C (dessomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,80-1,86 (2H, m) , 1,92-2,03 (2H, m) , 2,89 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,12 (2H, m) , 3, 15-3,32 (6H, m) , 3,67-3,75 (3H, m) , 3,95 (3H, s) , 6,50-6,59 (2H, m) , 6,94- 7,07 (3H, m) , 10,36 (ÍH, s ansho). FAB-Masas: 344 (MH*),. Ejemplo 66 : Síntesis de 1- íl- (2-siano-5-tiazolil) etilpi-peridin-4-ill indolina Se trataron l-_(piperidin-4-il) indolina (190 mg) y bromuro de (2-siano-5-tiazolil) etilo (200 mg) somo en el Ejem-pío 2 para dar el hidrosloruro (21 mg) del sompuesto del título como un polvo gris (rendimiento: 6,1%) . p.f. (Hidrocloruro) T 209 - 211°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,81-2,00 (4H, m) , 2,89 (2H, t, J=8 Hz) , 3,01-3,15 (2H, m) , 3,30 (2H, t, J=8 Hz) , 3,36-3,78 (7H, m) , 6,49-6,55 (2H, m) , 6,92-7,03 (2H, m) , 8,02 (ÍH, s) . FAB-Masas: 339 (MH*)". Ejemplo 67: Síntesis de 1- (l-piraziniletilpiperidin-4-il) indolina Se calentó una solución de 1- (piperidin-4-il) indolina (500 mg) y vinilpirazina (260 mg) en o-dislorobenseno (5 ml) a 180 °C "durante 3 hr. Seguidamente, la solusión de reassión se purifisÓ mediante sromatografía de solumna en gel de sílice (sistema cloruro de metileno/etanol) y se "? c • trató de una forma convencional para dar el oxalato (90 mg) del compuesto del título somo un polvo blanso (rendimiento: 9,0%) . p.f. (oxalato): 168 -170°C. "H-RMN (400 MHz, DM5"?-d6) : d (ppm) 1,75-1,83 (4H, m) , 2,80-2,91 (4H, m) , 3,11-3,20 (2H, m) , 3,21-3,33 (4H, m) , 3,41-3,52 (2H, m) , 3,55-3,69 (ÍH, m) , 6,48 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,53 (ÍH, t, J=8 Hz) , 6,95-7,00 (2H, m) , 8,53 (ÍH, s) , 8,57-8,59 (1H, m) , 8,63 (1H, s) . FAB-Masas: 309 (MH*),"". Ejemplo 68: Síntesis de 1- {l- Í2- (4-bromopirazol-l-il) etill -piperidin-4-il} indolina Se trataron 1- (4-piperidil) indolina (162 mg) y l-(2-bromoetil) -4-bromopirazol (200 mg) somo en el Ejemplo 2 para dar el hidrosloruro (372 mg) del sompuesto del título somo sristales beige (rendimiento: 67%) . p.f. (Hidrocloruro): 210 -212°C.

"H-RMN (400 ttlZ, DMS0-d6) : d (ppm) 1,83 (2H, d, J=ll,6 Hz) , 2,00-2,12 (2H, m) , 2,88 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,07 (2H, c, J=ll,2 Hz) , 3,31 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,46-3,54 (4H, m) , 3,66-3,76 (ÍH, m) , 4,63 (2H, t, J=6,8 Hz) , 6,56-6,64 (2H, m) , 6,97-7,06 (2H, m) , 7,64 (1H, s) , 8,11 {1H, s) , 11,10 (1H, s ancho) . ESI -Masas: 351 (MH*)" . Ejemplo 69: Síntesis de 1- {l- Í3- (4-fluorfenoxi) propill -piperidin-4 - il } indolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) índolina (300 mg) y 1-bromo-3- (4-fluorfenoxi) propano (420 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (330 mg) del compuesto del título como agujas blancas (rendimiento: 56%) . p.f. (Hidrocloruro): 207 -210°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-dß) : d (ppm) 1,80-1,87 (2H, m) , 1, 91-2,20 (4H, m) , 2, 88 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,11 (2H, m) , 3,13-3,21 (2H, m) , 3,30 (2H, t, J=8 Hz) , 3,52-3,61 (2H, m) , 3,66-3,77 (ÍH, m) , 4,04 (2H, t, J=6 Hz) , 6,49-6,70 (2H, m) , 6, 92-7, 03 (4H, m) , 7,08-7,15 (2H, m) . FAB-Masas: 355 (MH*) . Ejemplo 70: Síntesis de 1- {l- Í3 - (4-hidroximetilfenoxi) propil l pipe-rldin-4 -11 } indolina Se trataron 1- (4-piperidil) indolina (263 mg) y alcohol 4- (3 -bromopropoxi) bensíliso (389 mg) somo en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (422 mg) somo un sólido amorfo naran a (rendimiento: 92%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,20-2,35 (4H, m) , 2,47-2,73 (4H, m) , 2,55 (2H, t, J=7,4 Hz) , 2,94 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,07 (2H, d, J=ll,2 Hz) , 3,^35-3,43 (ÍH, m) , 3,38 (2H, t, J=8,4 Hz) , 4,02 (2H, t, J=6,4~Hz), 4,62 (2H, s) , 6,41 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,60 (1H, dt, J=7,4 Hz, 0,8 Hz) , 6,89 (2H, d, J=8,8 Hz) , 7,04 (1H, ddd, J=8 Hz, 7", 4 Hz, 0,8 Hz) , 7,05 (ÍH, d, J=7,4 Hz) , 7,29 (2H, d, J=8, 8 Hz) . ESI -Masas : 367 (MH*) . Ej emplo 71 : Síntesis de 1- { l - Í3 - (4 -hidroxietilf enoxi) -propíll pipe-rldin-4--il } indolina Se trataron 1- (4-piperidil) indolina (303 mg) y alcohol 4- (3 -bromopropoxi) fenetílico (389 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrooloruro (500 mg) del compuesto del título como un sólido amorfo beige (rendimiento: 80%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 6 (ppm) 1,84 |2H, d, J=13,2 Hz) , 2,40-2,22 (4H, m) , 2,63 (2H, t, J=7,2 Hz) , 2,90 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,05 (2H, c, J=10,4 Hz) , 3,12-3,19 (2H, m) , 3,33 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,52 (2H, t, J=7,2 Hz) , 3,52-3,60 (2H, m) , 3,70-3,80 (ÍH, m) , 4,01 (2H, t, J=6 Hz) , 6,58-6,68 (2H, t ancho), 6,83 (2H, d, J=8,8 Hz) , 7,01 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,05 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,11 (2H, d, J=8,8 Hz) , 10,80 (ÍH, s ancho) . ESI -Masas : 381 (MH*) . Ej emplo 72 : ¿Intesis- de 1 - { l - Í4 - (4 -f luorf enil) -4 -oxobutill -piperidin-4 - il } indolma Se trataron i*- (piperidin-4-il) indolina (1,0 g) y 4-sloro-1- (4-fluorfenil) -1-butanona (1,1 g) somo en el Ejem-pío 2 para dar el sompuesto del título (0,5 g) (rendimiento: 27%) . Después se trató una porsión de este produsto de forma sonvensional para dar el hidrosloruro del sompuesto del título como un polvo blanso. p.f. (Hidrosloruro) : 213 °C (descomp.) "H-RMN (400 MEz, DMS*0-d6) : d (ppm) 1,80-1,88 (2H, m) , 1,94-2,10 (4H, m) , 2,88 (2H, t, J=8 Hz) , 3/00-3,10 (4H, m) , 3,19 (2H, t, J=8 Hz) , 3,30 (2H, t, *J=8 Hz) , 3,50-3,60 (2H, m) , 3,67-3,78 (ÍH, m) , 6,52-6,58 (2fi, m)*^ 6,96-7,03 (2H, m) , 7,34-7,39 (2H, m) , 8,03-8,07 (2H, m) . FAB-Masas: 367 (MH*) . Ejemplo 73: Síntesis de 1- {l- Í4- (4-fluorfenil) -4-hidroxi-butill piperid n-4-il} indolina Se añadieron bbrohidruro de sodio (38 mg) a una solución de 1- {l- [4- (4-fluorfenil) -4-oxobutil] piperidin-4-il} indolina (320 mg) en etanol (20 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 5 hr. Después de concentrar a presión reducida, se le añadieron agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánisa se lavó son salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión redusida. Después el residuo se purificó mediante sromatografía de solumna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) y se trató de forma sonvensional para dar el hídrocloruro (250 mg) del compuesto del título como un polvo gris (rendimiento: 71%) . p.f. (Hidroslorüro) :_ 174 - 175°C. "H-RMN (400 MHz, DMS0-dfi) : d (ppm) 1,55-2,00 (6H, m) , 2,87 (2H, t, J=8 Hz) , 2,95-3,05 (4H, m) ' 3,28 (2H, t, J=8 Hz) , 3,46-3,54 (2H, m) , 3,62-3,71 (ÍH, m) , 4,57 (ÍH, t, J=6 Hz) 6,49-6,56 (2H, m) , 6,95-7,02 (2H, m) , "*7, 11-7 , 16 (2H, m) , 7,34-7,38 (2H, m) , 9, 71 (ÍH, s ancho) . FAB-Masas : , 369 (MH*) . Ejemplo 74: Síntesis' de 1- íl- (ftalimido-1-il) etilpiperidin-4 - ill indolina Se trataron l- piperidin-4il) indolina (500 mg) y N-(2-bromoetil) ftalimida (75Q mg) somo en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (520 mg) como un aceite insoloro (rendimiento: 55%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,59-1,81 (4H, m) , 2,09-2,20 (2H, m) , 2,68 (2H, t, J=7 Hz) , 2'.90 (2H, t, J=8 Hz) , 3,08-3,15 (2H, m) , 3,30-3,41 (1H, m),, ~3,32 (2H, t, J=8 Hz) , 3,83 (2H, t, J=7 Hz) , 6,38 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,59 (ÍH, t, J=8 Hz) , 7,00-7,08 (2H, m) , 7,68-7,73 (2H, m) , 7,80-7,87 (2H, m) . Ejemplo 75: Síntesis de 1- íl- (4-fluorbenzamido) etilpiperi-din-4-ill indblina üha solusión de 1- [1- (ftalim?do-1-il) etilpiperidin-4-il] indolina (520 mg) e hidrazina (100 mg) en etanol (20 ml) se salentó a reflujo durante 5 hr. Después de enfriar a temperatura ambiente, los precipitados cristalinos resul -tantes se filtraron y el filtrado se consentró. El residuo resultante se mezcló con cloruro de metileno (30 ml) , una solución acuosa 2N (5 ml) de hidróxido de sodio y cloruro de 4-fluorbenzoilo (250 mg) seguido de agitación vigorosa de la mezcla resultante a temperatura ambiente. Al cabo de 1 hr, se diluyó la solución de reacción con cloruro de metileno y las capas se separaron. La capa orgánisa se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema cloruro de metileno/metanol) seguido por con-versión en un hidro-cloruro . Así se obtuvo el hidrosloruro (160 mg) del sompuesto del título somo un polvo blanso (rendimiento: 28%). p.f. (Hidrocloruro): 221°C (descomp.). "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,81-2,02 (4H, m) , 2,88 (2H, t, J=8 Hz) , 3,02- 3,15 (2H, m) , 3,20-3,31 (4H, m) , 3,60-3,75 (5H, m) , 6,49-6,56 (2H, m) , 6,95-7,02 (2H, m) , 7,29-7,34 (2H, m) , 7,94-7,99 (2H, m) , 8,86 TlH, t, J=6 Hz) . FAB-Masas: 368 (MH*) . Ejemplo 76: Síntesis de 1- {l- íl- (3 , 4 -dimetoxifenil) propan-2 -ill piperidin-4-il} indolina Una mezcla de 1- (piperidin-4-il) indolina (300 mg) , 3 , 4-dimetoxifenilacetona (870 mg) , cianoboro idruro de sodio (280 mg) y tamises moleculares (1,0 g) en metanol (20 rnl) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después la solución de reacsión se filtró y se consentró a presión redusida, se le añadieron agua y asetato de etilo y las sa-pas se separaron. La sapa orgánisa se lavó son salmuera, se secó sobre sulfato ^ de magnesio anhidro y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema cloruro de metileno/etanol) seguido por conversión en un hidrocloruro de forma convensional. Así el hidrosloruro (220 mg) del compuesto del título se obtuvo como un polvo blanco (rendimiento:, 35%) . p.f. (Hidrocloruro) : 245 °C (descomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,00 (3H, d, J=7 Hz) , 1,82-1,91 (2H, m) , 2,01-2,13 (2H, m)~, 2,55"-2,63 (ÍH, m) , 2,88 (2H, t, J=8 Hz) , 3,17-3,28 (4H, m) , 3,43-3,61 (4H, m) , 3,71 (3H, s) , 3,74 (3H, s) , 3,76-3,83 (ÍH, m) , 6,52-6,56 (2H, m) , 6,75-6,78 (ÍH, m) , 6,87-6,90 *(2H, m) , 6,98-7,03 (2H, m) , 9,90 (ÍH, s ancho) .

FAB-Masas: 381 (MH*) . Ejemplo 77: -Síntesis de 1- {l- í (1 , 4-benzodioxan-2 -il) metill piperidín^4-il}indolina Se trataron 1- (4-piperidil) indolina (303 mg) y 2-bromoetil-1, 4-benzodioxano (344 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidroclpruro (372 mg) del compuesto del título somo sristales beigé (rendimiento: 67%) . p.f. (Hidrocloruro): 200 - 205°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,88 (2H, d, J=12,4 Hz) , 2,10-2,25 (2H, m) , 2,92 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,13-3,58 (7H, m) , 3,72-3,82 (2H, m) , 4,05 (ÍH, dd, J=ll',4 Hz, 6,8 Hz) , 4,34 (ÍH, dd, J=ll,4 Hz, 2 Hz) , 4,90-4,95 (ÍH, m) , 6,67 (ÍH, d, J=6,8 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=6,8 Hz, 6 , 6 Hz) , 6,84-6,96 (4H, m) , 7,04 (ÍH, dd, J=9 Hz, 7,6 Hz) , 7,08 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 11,40 (ÍH, s ancho) . ESI-Masas: 351 (MH*) - Ejemplo 78: Síntesis de 1- {l- Í3- (3 , 4-metiIendioxifenoxi) -propill piperidJEL-A -11} indolina Se trataron 1- (4 -piperidil) indolina (303 mg) y 3-bromopropoxi - 1 , 2-metilendioxibenseno (389 mg) somo en Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (443 mg) del compuesto del título somo sristales azul pálido (rendimiento: 73%) . p.f. (Hidrosloruro): 210 -212°C. "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,84 (2H, d, J=ll,6 Hz) , 1,98-2,18 (4H, m) , 2,88 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,05 (2H, c, J=ll,6 Hz) , 3,11-3,20 (2H, m) , 3,30 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,57 (2H, d, J=ll,6 Hz) , 3,72 (ÍH, m) , 3,97 (2H, t, J=6 Hz) , 5,94 (2H, s) , 6,37 (ÍH, dd, J=8,4 Hz, 2,8 Hz) , 6,54 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,57 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,63 (ÍH, d, J=2,8 Hz) , 6,80 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 6,99 (ÍH, t,_J=7,6 Hz) , 7,02 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 10,45 (ÍH, s ancho) . ESI-Masas: 381 (MH*) . Ejemplo 79: Síntesis de cis-1- Fl- (4-fluorfenetil) -3-metil-piperidin-4-íp indolina Se trataron indolina (238 mg) , 1- [2- (4-fluorfenil) -etil] -3 -metil -4 -piperidona (588 mg) obtenido en el Ejemplo de Producción 40 -5 y borohidruro de sodio triacetoxilado (1,19 g) como en el Ejemplo 101 para dar el compuesto del título (100 mg) como un aceite amarillo (rendimiento: 15%) . p.f. (oxalato) : 229 -230°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,09 1BH, d, J=6,5 Hz) , 1,69 (ÍH, m) , 2,10 (2H, m) , 2,26 (ÍH, d ancho), 2,30 (ÍH, m) , 2,47 (ÍH, m) , 2,56 (ÍH, m) , 2,74 (2H, m) , 2,81 (ÍH, d ancho), 2,98 (3H, m) , 3,42 (1H, m) , 3,56 (ÍH, c, J=9,0 Hz) , 3,64 (ÍH, m) , 6,31 (ÍH, d ansho), 6,54 (ÍH, t ansho), 6,96 (2H, d ansho), 7,03 (2H, m) , 7,17 (2H, m) . FAB-Masas; 339 (MH*) . Ejemplo 8Q-1: Síntesis de l-bensil-3 -h?droximetil-4-piperi-dona (80-1-1) l-Benail-4-, 4-etilendioxi-3 -piperidinsarboxilato de etilo Se anadió monohidrato del ácido p-toluenosulfónico f (1,5 g) a una solución (6Q0 ml) de l-bencil-4-oxo-3-piperidincarboxilato de etilo (Registro CAS No. 1454-53-1, 44,7 g) y etilén glicol (100 ml) en tolueno y la mezsla resultante se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se le añadieron agua helada (500 ml) y una solución asuosa saturada (300 ml) de bisarbonato de sodio seguido por extrassión con acetato de etilo (400 ml) por tres veses. La fase orgánisa se lavó susesivamente „con agua (200 ml) dos veces y salmuera (300 ml) y se secó" sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía de solumna en gel de sílise (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (30,4 g) somo un aseite amarillo (rendimiento: 66%) "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,22 (3H, t, J=6,0 Hz) , 1,74 (ÍH, m) , 1,98 (ÍH, m) , 2,48 (lH,^m), 2,68 (2H, m) , 2,82 (2H, m) , 3,49 (ÍH, d, J=11,0 Hz) , 3,57 (ÍH, d, J=11,0 Hz) , 3,89 (ÍH, d, J=7,0 Hz) , 3,96 (3H, m) , 4,13 (2H, s, J=6,0 Hz) , 7,22-7,32 (5H, m) . ( 80 -1-2 ) l-BexLcil-4 ,A -etilendioxi - 3 -piperidinmet nol En una sorriente de nitrógeno, se añadieron suidadosa-mente hidruro de litio y aluminio (702 mg) a tetrahidrofurano sess enfriado son hielo (100 ml) . En la mezsla resultante se añadieron lentamente gota a gota una solución de l-bencil-4, 4-etilendioxi-3-piperidinsarboxilato de etilo (4,58 g) obtenido anteriormente en tetrahidrofurano (30 ml) . La mezsla* resultante se salentó gradualmente y se además se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron agua (0,7 ml) , una solución acuosa 5 N (2,1 ml) de hidróxido de sodio y agua adisional (2,1 ml) susesivamente a la mezsla de reassión suidadosamente. Seguidamente, la mezsla resultante se sesó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de ce-lita seguido por s?nsentrasión a presión reducida. Así se obtuvo el compuesto del título (4,03 g) somo un aceite incoloro (rendimiento": 100 %) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,67 (ÍH, m) , 1,92 (ÍH, m) , 2,01 (ÍH, m) , 2,43-2,66 (3H, m) , * 70 (ÍH, d ancho), 3,49 (2H, s) , 3,77 (ÍH, d, J=11,0 Hz), X,83 (ÍH, d, J=11,0 Hz) , 3,96 (4H, s ancho), 7,23-7,33 (5H, m) . i 8 O -1 -3 ) 1-Bencil-3 -hidroximetil-4 -piperidona Se disolvió l-bencil-4 , 4-etilendioxi-3 -piperidinmeta-nol (960 mg) bajo enfriamiento con hielo en un disolvente mixto de agua (10 ml) y ácido sulfúrico cono. (6 ml) . La mezsla resultante sg calentó gradualmente a temperatura am-biente y se agitó adicionalmente durante un día. Bajo en-friamiento con hielo, se añadió una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio a la mezsla para ajustar el pH a aproximadamente 8. Después de extraer con cloroformo (50 ml) dos veces, se lavó la mezcla sucesivamente con agua y salmuera, se secó sulfato de magnesio anhidro y se concentró a pre-sión reducida para dar el compuesto del título (710 mg) como un aceite insoloró (rendimiento: 89%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 2,47 (2H, m) , 2,60 (2H, m) , 2,70 (ÍH, m) , 3,01 (2H, m) , 3,62 (2H, s) , 3,71 (ÍH, dd, J=7,5 Hz, 13,5 Hz) , 3,76 (ÍH, d ancho), 7,25-7,37 (5H, m) . Ejemplo 80-2: Síntesis de sis-1- (l-bensil-3 -hidroximetilpi-peridin-4-il) indolina Se trataron indolina (238 mg) , 1 -bencil -3 -hidroxi -metil-4-piperidona (548 mg) y borohidruro de sodio triacetoxilado (1,19 g) somo en el Ejemplo 1 para dar el sompues-to del titulo (140 mg) como un polvo amarillo (rendimiento: t. 22%) "H-RMN (400 MHz, CDCla) : d (ppm) 1,79 (ÍH, d ancho), 2,08 (ÍH, s ancho), 2,14 (ÍH, dt, J=2,8 Hz, 12,0 Hz) , 2,49 (ÍH, d ancho), 2,54 (ÍH, dt, J=4,5 Hz, 12,0 Hz) , 3,02 (3H, m) , 3,14 (ÍH, d ancho), 3,49 (ÍH, d, J=12,0 Hz), 3,55 (ÍH, d, J=12 , 0 Hz) , 3,56 (ÍH, t, J=12,5 Hz) , 3,64 (ÍH, s, J=9,0 Hz) , 3,82 (2H, m) , 3,97 (ÍH, d ansho), 6,28 (1H, d, J=7,5 Hz) , 6,56 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 7,00 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 7,04 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 7,27-7,37 (5H, m) . Ejemplo 81-1: Síntesis de sis-1- (3-asetoximetilpiperidin-4-il) indolina (81-1-1! ci-s-1- (l-Bencil-3-acetoximetilpiperidin-4-il) -in-dolina Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron trietilamina (111 mg) y sloruro de asetilo (86 mg) a una solusión de cis-1- (l-bensil-3-hIdroximetilpiperidin-4-il) indolina (322 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) . La mezsla resultante se agitó bajo enfriamiento son hielo durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 1 hora más . Después se le añadió acetato dé etilo (15 ml) seguido de filtración a través de celita. Después de separar el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (340 mg) como un aceite amarillo (rendimiento: 93%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,76 lH, d ancho), 1,83 (3H, s) , 1,99-2,20 (3H, m) , 2,44 (ÍH, m) , 2,92-3,03 (4H, m) , 3,40 (ÍH, d, J=13,0 Hz) , 3,48-3,X6 (3H, m) , 3,58 (1H, d, J=13,0 Hz) , 4,13 (ÍH, dd, J=4,2 Hz, 10,0 Hz) , 4,63 (1H, t, J=10,0 Hz) , 6,31 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 6,57 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 7,02 (2H, m) , 7,21-7, 31 (5H, m) . (81-1-21 cis-1- (3 -Acetoximetilpiperidin-4-il) indolina Bajo enfriamiento son hielo, se añadió una solución de clorpformiato de 1-cloroet?lo (135 mg) en diclorometano (1 ml) a la solución de cis- (1- (l-bencil-3 -acetsximetilpiper?dm-4-il) mdolma (340 mg) en diclorometano (5 ml) . Después de agitar durante 30 min, se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hr. Después, se enfrió y se consentró a presión redusida. Después de añadirle metanol (10 ml) , se agitó la mezsla a 50 °C durante 10 min y se salentó a reflujo durante 30 min. después se enfrió a temperatura ambiente de nuevo y se sonsentró a presión redusida. Después de añadir una solución acuosa saturada (10 ml) de bicarbonato de sodio, se extrajo la mezcla con sloroformo (15 ml) durante 3 veces. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, anhidro y se consentró a presión reducida para dar el compuesto del título (290 mg) como un polvo amarillo (rendimiento: 100%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d Cppm) 1,94 ClH, dd, J=4 , 5 Hz, 13,0 Hz) , 1,99 (3H, s) , 2,45 (ÍH. m) , 2,79 (ÍH, dt, J=3,0 Hz, 12,0 Hz) , 2,87 (ÍH, dd, J=3,0 Hz, 12,5 Hz) , 2,97 (3H, m) , 3,19 (ÍH, d ancho), 3,26 (ÍH, d _ancho, J=13,5 Hz) , 3,55 (2H, t, J=9,0 Hz) , 3,64 (1H, td, ..7=5.0 Hz, 12,5 Hz) , 4,20 (ÍH, dd, J=4 , 5 Hz, 11,5 Hz) , 4,56 (lH, t, J=10,5 Hz) , 6,34 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 6,58 (ÍH, t, J=V,5 Hz) , 7,03 (2H, m) .

Ejemplo 81-2: Síntesis de sis-1- íl- (4-fluorfenetil) -3-(hidroximetilpiperí(fin-4-il) indolina (81-2-1) ^_cl.s-l- ri- (4 -Fluorfenetil) -3 -asetoximetil-piperidin- -il1 indolina Se disolvió cis-1- (3 -asetoximetilpiperidin-4-il) indo-lina (280 mg) en dimetilformamida (4 ml) y metanol (1 ml) . A la solusión resultante se añadieron trietilamina (222 mg) y bromuro de 4 -fluorfenetilo (285 mg) seguido por agitación a 50 °C durante 2 hr. Después se enfrió la mezcla de reacción y se le añadió agua (50 ml) . Después de extraer con éter (50 ml) dos veces, se lavó la fase orgánica con agua (20 ml) dos veces y con una solusión asuosa 2 N (50 ml) de hidróxido de sodio una vez y se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se evaporó el disolvente a presión redusida y el residuo se purifisó mediante sromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (100 mg) como un aceite incoloro (rendimiento: 28%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,77 (1H, d ancho), 1,93 (3H, s) , 1,98 (ÍH, dd, J=4,0 Hz, 12,0 Xz), 2,12-2,21 (2H, m) , 2,42-2,63 (4H, m), 2,73 (2H,' m) , 2", 98 (2H, m) , 3,06 (ÍH, d ancho), 3,46-3,58 (3H, m) , 4,20 (ÍH, dd, J=3 , 5 Hz, 10,0 Hz) , 4,46 (ÍH, t, J=9,5 Hz) , 6,33 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 6,58 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 6,96 (2H, t ancho), 7,04 (2H, d ancho), 7,15 (2H, m) . (81-2,-2) cia-1- íl- (4 -Fluorfenetil) -3 -hidroximetilpiperidin-4 -ill indolina Se añadió carbonato de potasio (130 mg) a una solución de cis-1- [1- (4-fluorfenetil) -3 -acetoximetilpiperidin-4-il] indolina (100 mg) obtenido en metanol (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. Después de añadir éter (20 ml) , se filtró la mezsla a través de selita y el filtrado se sonsentró a presión redusi-da. Se añadió asetato de etilo (Q20 ml) al residuo, seguido por filtración de nuevo. Después se concentró el filtrado a presión 'reducida y él residuo se purificó mediante cromato-grafía dé aolumna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (40 mg) como un polvo amarillo pálido Crendimiento : 45%) . p.f. (oxalato) : 173 -174°C. "H-RMN (400 M?z, CDCL,} : 1,82 (ÍH, d ancho), 2,08 (ÍH, s ancho), 2,18 (1H, t, J=11,0 Hz) , 2,50 (2H, m) , 2,59 (2H, t, J=7,5 Hz) , 2,80 (2H, t ansho), 3,01 (2H, m) , 3,16 (2H, m) , 3,57 (ÍH, m) , 3,64 (1H, c, J=9,t) Hz) , 3,82 (2H, m) , 3,94 (ÍH, d, J=10,5 Hz) , 6,27 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 6,55 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 6,96-7,06 (4H, m) , 7,14 (2H, m) . FAB-Masas: 355 (MH*) , Ejemplo 82: Síntesis de trans-l- íl- (4-fluorfenetil) -3-hidroximetilplperidin-4 -ill indolina (82-1) tran.s-1- (Asetil-3 -hidroximetilpiperidin-4-il) indoli-na A una solución de trans-l- (l-acetil-3-etoxicarbonil-piperidin-4-il) indolina (780 mg) en etanol (40 ml) se añadió borohidruro de sodio (5,7 g) en 3 porciones a interva-los de 30 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se le añadió borohidruro de sodio (3,3 g) y la mezcla resultante se agitó durante 4 hr más . Después se añadieron cuidadosamente acetato de etilo (20 ml) y agua (50 ml) sucesivamente a la mezcla de reacción seguido por extracsión son acetato de etilo (50 ml) durante tres veces. La fase orgánisa se. lavó son agua (100 ml) dos veses y salmuera una vez, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema ^ - cloruro de metlleno"/metanol) para dar el compuesto del título (250 'mg) como un polvo amarillo (rendimiento: 39%) . "H-RMN (40Q MHz, CDCl3) : d fppm) 1,60 (1H, m) , 1,72 (ÍH, m) , 1,97 (ÍH, m) , 2,11 (3H del tautómero 1, s) , 2,14 (3H del tautómero 1, s) , 2,51 (2H, m) , 2,92-3,15 (3H, m) , 3,28 (1H, m) , 3,38-3,81 (4H, m) , 3,89 (ÍH del tautómero 1, d ancho), 3,99 (ÍH del tautómero 1, d ancho), 4,75 (ÍH, d ansho), 6,50 (ÍH, m) , 6,67 (ÍH, m) , 7, 05 (2H, m) . (82-2) trans-l- (3-Hidrox?metilpiperidin-4-il) indolina Se añadió hidróxido de sodio (220 mg) a una solueión de trans-l- (l-asetil-3 -hidroximetilpiperidin-4-il) indolina (250 mg) en mezslas etanol (10 ml) -agua (0,5 ml) y la mezsla resultante se salentó a reflujo durante 20 hr. Después de enfriar y añadir agua (50 ml) , la mezsla resultante se extrajo con cloroformo (30 ml) tres veces. La fase orgá-nica se lavó sucesivamente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) , se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (190 mg) como un aséite insoloro (rendimiento: 85%) . "H-RMN (400 MHz, CDC1,) : d (ppm) 1,56-1,69 (2H, m) , 1,95-2,07 (ÍH, m) , 2,46 (ÍH, t, J=ll,5 Hz),*2,64 (ÍH, dt , J=2 , 5 Hz, 11,5 Hz) , 2,95 (2H, m) , 3,17 (2H, m) , 3,34 (ÍH, c ansho), 3,42 (ÍH, dt , J=4,5 Hz,* 10,5 Hz) , 3,50 (ÍH, dt , J=5,0 Hz, 8,5 Hz) , 3,61 (ÍH, dd, J=5,0 Hz, 11,0 Hz) , 3,67 (ÍH, dd, J=5,0 Hz, 11,0 Hz) , 6,53 (ÍH, d, =7,5 Hz) , 6,66 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 7,06 (2H, m) . (82-3) trans-l- Fl- (4-Fluorfenetil) -3 -hidroximetilpiperidin-4 -ill indolina Se hizo reassionar trans-l- (3 -hidroximetilpiperidin-4-II) indolina (190 mg) son trietilamina (152 mg) y bromuro de 4-fluorfenetilo (406 mg) somo en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (210 mg) somo un aseite marrón (rendimiento: 72%) -p.f. (oxalato) : 113 - 116°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,69 (ÍH, m) , 1,79 (ÍH, m) , 1,92 (1H, t, J=11,0 Hz) , 2,07 (ÍH, t ansho), 2,17 (ÍH, m) , 2,58 (2H, t ansho), 2,79 (2H, t ansho), 2,95 (2H, m) , 3,06 (ÍH, d ancho), 3,13 (ÍH, d ancho), 3,35 (2H, m) , 3,49 (ÍH, m) , 3,64 (ÍH, dd, J=4,5 Hz, ,,11,0 Hz) , 3,71 (ÍH, dd, J=6,0 Hz, 11,0 Hz) , 6,52 (1H, d, J=7,5 Hz) , 6,67 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 6,97 (2H, t, J=8,0 Hz) , 7,07 (2H, t ancho), 7,15 (2H, m) . FAB-Masas: 355 (MH*) .

Ejemplo 83: Síntesis de 1- Í2- (4-asetamidometilfenil) etill 4- (indan-L-illpiperidin-l-óxido Se disolvió l-J-l- (4-acetamidometilfenetil) piperidin-4-il] indolina "{,0, 50 g) obtenida en el Ejemplo 36 en cloruro de metileno (20 ml) y se le añadió ácido m-cloroperbenzoiso al 70% (0,37 g) a 0"SC. La solusión de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min seguido por la adición de carbonato de sodio (5,0 g) . La mezcla de reacción se filtró a través de alúmina y se lavó son una mezsla de sloruro de metileno y metanol (10:1) . Después de soncentrar el filtrado a presión reducida, el residuo resultante se puri-ficó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema cloruro de metileno/metanol) para dar el compuesto del título (0,15 g) como un polvo blanco (rendimiento: 28,8%) . p.f. : 130 -131°C. "H-RMN (40Q MHz, CDC13) : d (ppm) 1,77 (2H, d ancho), 2,03 (3H, s) , 2,50-2,73 (5H, m) , 2,97 (2H, t, J=8,0 Hz) , 3,16-3,26 (3H, m) , 3,36-3,60 (5H, m) , 4,40 (2H, d, J=9,6 Hz) , 6,32 (ÍH, m) , 6,41 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,65 (1H, t, J=7,6 Hz) , 7,04 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,08 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,19 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,23 (2H, d, J=8, 0 Hz) . FAB-Masas: 394 (MH*) . Ejemplo 84: Síntesis de cis-1- Fl-etil-3- (4-fluorfenoxime- ^47- til) piperidín-4-ill Indolina Bajo una corriente de gas nitrógeno, se añadieron 4-fluorfeno (168 mg) y trifenilfosfina (420 mg) a una solución de cis- (l-etil-3-hidroximetilpiperidin-4-il) indolina (300mg) en tetrahidrofurano (4 ml) . Después de enfriar la mezsla resultante a -10 °C, se le añadió azodisarboxilato de dietilo (278 'mg) gradualmente gota a gota. Después se salentó gradualmente la mezsla resultante a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante la noshe. Después de añadir agua (40 ml) , se extrajo la mezsla de reacción con éter (40 ml) tres veses. La fase orgánisa se lavó susesivamente son una solusión asuosa saturada (40 ml) de bicarbonato de sodio y una solución acuosa 1 N (40 ml) de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante sromatografía de solumna en gel de sílice (Fuji Silysia Chemical Ltd. NH-DM2035, sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (100 mg) somo un aseite incoloro (rendimiento: 25%) . p.f. (oxalato): 97 - 98°C. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) : 6 (ppm) 1,04 (3H, t, J=7,0 Hz) , 1,82 (ÍH, m) , 2,00 (1H, do, J=3,5 Hz, 11,5 Hz) , 2,11 (2H, m) , 2,35 (ÍH, m) , 2,44 (ÍH, m) , 2,62 (ÍH, m) , 2,98 (3H, m) , 3,17 (ÍH, d ancho, JJ=10,5 Hz) , 3,54 (3H, m) , 4,10 (ÍH, dd, J=3 , 5 Hz, 8,0 Hz) , 4,34 (ÍH, t, J=8,5 Hz) , 6,38 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 6,59 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 5,77 (2H, m) , 6,88 (2H, t ancho) 7, 01-7, 06 (2H, m) . FAB-Masas: 355 (MH*) . Ejemplo 85-p Síntesis de l-acetil-4-oxo-3 -piperidinsar- :o de etilo (85-1-1) Hidrocloruro de 4 -oxo-3 -piperidincarboxilato de efilo H Se añadió paladio/carbón activo al 10% (2 g) a una solución de hidrocloruro de l-bencil-4-oxo-3 -piperidinsar-boxilato de etilo [30 g) en metanol (500 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante un día. Después de filtrar la mezcla de reassión a través de selita, se sonsentró el filtrado a presión reducida para dar el compuesto del título (20,0 g) como un polvo blanco (rendimiento: 97%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,30 (BH, t, J=6,0 Hz) , 2,66 (2H, t, J=5,5 Hz) , 3,42 (2H, t, 7=5,5 Hz) , 3,84 (2H, s) , 4,29 (2H, c, J=6, 0 Hz) . (85-1-2) l-Asetil-4Xxo-3-p?peridinsarbox?lato de etilo Se disolvió .el hidrocloruro de l-bencil-4-oxo-3-piperidincarboxilato de etilo (20,0 g) obtenido anteriormente en piridina fl50 ml) . A la . solusión resultante se añadió anhídrido acétiso (10,2 g) a temperatura ambiente durante 5 min o más y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Después de añadir acetato de etilo (5O0 ml) , se filtró la mezcla de reacción. Se concentró el filtrado a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema acetato de etilo/metanol) para dar el sompuesto del título (19,9 g) como un polvo blanco (rendimiento: 97%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) mezcla de tautómeros mayoritario: 1,34 (3H, t, J=6,0 Hz) , 2,16 (3H, s) , 2,39 (2H, t, J=5,5 Hz) , 3,75 (2H, t, J=5,5 Hz) , 4, 10 (2H, s) , 4,28 (2H, c, J=6, 0 Sz) , 12,08 (ÍH, s) . minoritario: 1,32 [BH, t, J=6,0 Hz) , 2,15 (3H, s) , 2,44 (2H, t, J=5,5 Hz) , 3,60 (2H, t, J=5,5 Hz) , 4,23 (2H, s) , 4,26 (2H, s, J=6, 0 Éz ) , 12,06 (ÍH, s) . Ejemplo 85-2: Síntesis de cis-1- (l-asetil-3 -etoxicarbonil -piperidin-4-il) indollna Se trataron indolina (12,5 g) , l-asetil-4-oxo-3 -pipe-ridinsarboxilato de etilo (22,3 g) y borohidruro de sodio triasetoxilado (48, *7 g) somo en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (7,12 g) somo un polvo amarillo pálido (rendimiento: 22%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) mezsla de tautómeros 1,19 (3H del tautómero 1, t, J=6,0 Hz) , 1,21 (3H del tautómero 1, t, J=6,0 Hz) , 2,07 (3H del tautómero 1, s) , 2,14 (3H del tautómero 1, s) , 2,36-3,07 (5H, m) , 3,19-3,62 (3H, m) , 3,75 (ÍH del tautómero 1, m) , 3,93-4,13 (3H, m) , 4,66 (ÍH del tautómero 1, d ansho), 4,82 (ÍH del tautómero 1, d ansho), 6,34 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 6,61 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 7,05 (2H, m) . Ejemplo 85-3: Síntesis de trans-l- (l-asetil-3-etoxisarbo-nilplperidln-4^ 1) indolina Se añadió sarbonato de potasio (138 mg) a una solusión (150 ml) de cis-1- (l-acetil-3-etoxisarbonilpiperidin-4-il) indolina (4,35 g) en etanol y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante un día seguido por concentración a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (200 ml) al residuo, que "después se lavó sucesivamente con agua (50 ml) una vez y salmuera (50 ml) una vez, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Así se obtuvo el compuesto del título (4,22 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 97%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) mezcla de tautómeros 1,11 (3H, t, J=6,0 Hz) , 1,59 (ÍH, m) , 1,71 (ÍH, m) , 2,13 (3H del tautómero 1, s) , 2,14 (3H del tautómero 1, s) , 2,61-2,82 (2H, m) , 2,95 (2H, m) , 3,22 (ÍH, m) , 3^.34 (ÍH, m) , 3,54 (ÍH, m) , 3,93 (2H, m) , 3,99 (2H, m) , 4,77 "(1H del tautómero 1, d ansho), 4,88 (ÍH del tautómera 1, d ancho), 6,45 (ÍH, m) , 6,61 (ÍH, t an-cho), 7,03 T2HT, t ancho) . Ejemplo 85-4: Síntesis de trans-l- íl-etil-3- (4-fluorbenci-loximetil) piperidin-4-ill indolina Í85-A-1) frans-l- (l-Etil-3-hidroximetilpiperidin-4-il) indo-lina En una sorriente de nitrógeno, se añadió cuidadosamen-te hidruro de litio y aluminio (133 mg) a tetrahidrofurano seco (5 mi) bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla resultante se* añadió gradualmente una solución de trans-l- (1-asetil-J3 -etoxisarbonilpíperidin-4-il) indolina (850 mg) en tetrahidrafurano sec?> (5 ml) y la mezcla resultante se agi-tó a 0 °C durante la noche . Baj o enfriamiento con hielo y agitación vigorosa, se le añadieron, sucesivamente agua (0,13 ml) ,' una solución acuosa 5 N (0,13 ml) de hidróxido de sodio y más agua* (0,4 ml) . Después de dejar calentar la mezcla resultante hasta la temperatura ambiente, se le aña-dió acetato de etilo (30 ml) seguido por secado sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y consentrar a presión redusida, el residuo resultante se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema clo-ruro de metileno/me Xtanol) para dar el compuesto del título (340 mg) como un polvo amarillo pálido (rendimiento: 49%) .

"H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,11 (3H, t, J=6,0 Hz) , 1,68 (ÍH, m) , 1,79 (2H, m) , 1,96 (ÍH, dt , J=2 , 5 Hz, 11,0 Hz) , 2,17 (ÍH, m) , 2,44 (2H, c, J=6,0 Hz)<; 2,95 (2H, m) , 3,05 (2H, m) , 3,34 (2H, m) , 3,48 (ÍH, dt, J=5,0 Hz, 8,0 Hz) , 3,63 (ÍH, dd, J=5,0 Hz, 10,0 Hz) , 3,69 (ÍH, dd, J=5,5 Hz, 10,5 Hz) , 6,51 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 6,65 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 7,06 (2H, m) . (85 -4 --2.) trans-lXl-Etil-3- (4-fluorbenciloximetil) piperidin-4--111 indo!ina A una suspensión de hidruro de sodio al 55% (83 mg) en dimetilformamida (3_ ml) se añadieron bajo enfriamiento con hielo una solución de trans-l- (l-etil-3 -hidroximetilpi-peridin-4 -il) indolina (340 mg) en dimetilformamida (2 ml) y bromuro de 4-fluorbensilo (378 mg) . La mezsla resultante se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente y des-pues se agitó a la misma temperatura durante la noche. Des-pues de añadir agua al residuo (50 ml) , se extrajo con acetato de etilo (50 ml) tres veses. La fase orgánica se lavó con agua (50 ml) una vez y después con salmuera (50 ml) una vez, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión reducida. Seguidamente, se purificó el resi-dúo mediante cromatografía de columna en gel de sílise (Fuji Silysia Chemisal Ltd. NH-DM2035, sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (50 mg) somo un aseite insoloro (rendimiento: 10%). p.f. (oxalato) : 177 - 178°C. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : ^54- d (ppm) 1,11 (3H, t, J=6,0 Hz) , 1,73 (ÍH, m) , 1,96 (2H, m) , 2,15 (ÍH, m) , 2,45 (2H, s, J=6,0 Hz) , 2,83-2,97 (2H, m) , 3,04 (ÍH, m) , 3,23 (ÍH, d ansho), 3,32 (3H, m) , 3,57 (ÍH, dd, J=2 , 5 Hz, 9,0 Hz) , 4,35 (ÍH, d, J=ll,5 Hz) , 4,41 (ÍH, d, J=ll,5 Hz) , 4,50 (2H, s) , 6,37 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 6,57 (lH, t, J=7,5 Hz) , 6,95 (2H, t ancho), 7,02 (2H, m) , 7,22 (2H, dd, J=6,0 Hz, 9,0 Hz) . FAB-Masas: 369 (MH*) . Eiemplo 86: Síntesis de cis-1- fl-etil-3 - (4-fluorbensiloxi- etil) piperidin-4-ill indolina (86-1) cia-pXl-Etil-3-acetoximetilpiperidin-4-il) indolina Se añadieron trletilamina (1,21 g) y yoduro de etilo (1,72 g) a una solución de cís-1- (3-acetoximetilpiperidin-4 -il) indolina- (3,53* g) en dimetilformamida (40 ml) seguido por agitación de la mezcla a 50 °C durante 4 hr. Bajo enfriamiento* con hielo*, se añadió agua (150 ml) a la mezcla de reacción., gue después se extrajo con asetato de etilo (100 ml) durante tres veses. La fase orgánisa se lavó son agua (50 ml) dos veces y salmuera (100 ml) una vez, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de solumna en gel de sílice (sistema asetato de etilo/metanol) para dar el Xompuesto del título (2,06 g) como un aseite amarillo pálido (rendimiento: 63%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,04 (3H, t, J=7,0 Hz) , 1,77 (ÍH, m) , 1,92 (3H, s) , 1,96-2,11 (3H, m) , 2,31-2,48 (3H, m) , 2,93-3,03 (4H, m) , 3,49 (ÍH, m) , 3,56 (2H, m) , 4,22 (ÍH, dd, J=4 , 5 Hz, 10,5 Hz) , 4,47 (ÍH, dd, J=9,0 Hz, 10,0 Hz) , 6,32 (ÍH, d, J=7,5 ??z) , 6,56 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 7,, 02 (2H, m) . (86-2) cis-l-Jl-Etilr3-hidroximetilpiperidin-4-il) indolina Se añadijó sarbonato de potasio (3,0 g) a una solusión de cis-1- (l-etil-3-acetoximetilpiperidin-4-il) indolina (2,06 g) en metanol (120 ml) y la mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. Después de añadir éter (80 ml) , la mezsla se filtró a través de selita y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice en gel de sílice (Fuji Silysia Chemical Ltd. NH-DM2035, sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,19 g) como un polvo amarillo pálido (rendimiento: 67%) . , -. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) l.íl C3H, t, J=7,0 Hz) , 1,82 (ÍH, d ansho), 2,06 (ÍH, m) , 2,11 (ÍH, dd, J=3 , 0 Hz, 11,5 Hz) , 2,40 (2H, s, J=7,0 Hz) , 2,41 (ÍH, m) , 2,52 (ÍH, m) , 3,01 (2H, m) , 3,10 (ÍH, m) , 3,16 (ÍH, td, J=2 , 0 Hz, 11,5 Hz) , 3,56 (ÍH, td, J=5,0 Hz, 12,0 Xz), 3,66 (ÍH, s, J=9,0 Hz) , 3,82 (ÍH, dd, J=6,0 Hz, 9,0 Hz) , 3,87 (ÍH, d ansho), 3,98 (ÍH, td, J=2,0 Hz, 11,5 Hz) , 6,27 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 6,55 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 7,00 (ÍH, t ansho), 7,04 (ÍH, d ansho). (86-3) cis-l-[l-Etíl-3- (4-fluorbenciloximetil) piperidin-4-il]indolina A una suspensión de hidruro sódico al 65% (42 mg) en dimetilformamida (3 ml) se añadieron bajo enfriamiento con hielo, una solusión de cis-1- (l-etil-3 -hidroximetilpi-peridin-4-il) indolina (250 mg) en dimetilformamida (1 ml) y bromuro de 4-fluorbensilo (264) . Después se salentó gradualmente la mezcla de reacsión hasta la temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante la noche. Después de añadir agua helada (30 ml) , se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (30 ml) tres veces. La fase orgánisa se lavó son agua (50 ml) una vez y después son salmuera (50 ml) una vez, se sesó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (Fuji Silysia Chemical Ltd. NH-DM2035, sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (100 mg) como un sólido amorfo marrón pálido (rendimiento: 28%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,07 (3H, t, J=7,0 Hz) , 1,75 (ÍH, m) , 1,94 (ÍH, m) , 2,07 (ÍH, m) , 2,31-2,54 (3H, m) , 2,94 (3H, m) , 3,15 (ÍH, d ancho), 3,48 (2H, m) , 3,62 (ÍH, dd, J=4 , 0 Hz, 8,0 Hz) , 3", 86 (ÍH, m) , 4,18 (ÍH, d, J=4 , 0 Hz) , 4,41 (ÍH, d, J=4,0 Hz) , 6,36 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 6,57 (ÍH, t, J=7,5 Hz) , 6,95 (2H, t ancho), 7,00-7,06 (2H, m) , 7,20 (2H, dd, J=6,0 Hz, 9, 0 Hz) . FAB-Masas: 369 (MH*) . Ejemplo 87: Síntesis de 1- (l-acetilpiperidin-4-il) indolina-7 -carbaldeh do^ (81-1) l^(l~Acetilpiperidin-4-il) indolina Se disolvieron en metanol (300 ml) , indolina (25 ml) , l-acetil-4-piperidona (25 g) y ácido acétiso glacial (20 ml) . Después de añadirle paladio carbón al 10% (1,0 g) , se # llevó a cabo la reducción catalítica a presión atmosférica. Después de completarse la reacsión, la solusión de reasción se filtró a través de celita, se lavó con metanol y se con-centró a presión r%duc?da. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y se alcalinizó son solusión asuosa 5 N de hidróxido dé sodio seguido por extrassión son asetato de etilo. "La sapa de asetato de etilo se lavó son agua y salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se' purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano) para dar el sompuesto del título (35,6 g) somo una sera amarilla pállela (rendimiento: 82,2%). "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d {ppm) 1,50-1,62 (2H, m) , 1,81-1,93 (2H, m) , 2,12 (3H, s) , 2,59 (ÍH, X ansho), 2,96 (2H, t, J=7,2 Hz) , 3,15 (ÍH, t ancho), 3,31-3,39 (2H, m) , 3,57-3,64 (ÍH, m) , 3,93 (ÍH, d ancho), 4,78 (ÍH, d ancho), 6,42 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,62 (ÍH, t, J=8,0 ?Tz) , 7,02-7,09 (2H, m) . (87-2) 1-.(4 -Piperidin- l-il) indolina La 1- (I-asetilpiperidín-4-il) indolina (24,4 g) obtenida en el anterior (87-1) se disolvió en etanol (500 ml) . A la solusión resultante se añadió una solusión asuosa 5 N (80 ml) de hidróxido de sodio seguido de calentamiento a reflujo durante 5 hr. Después se concentró la solución de reacsión a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa de asetato de etilo se la- -25&- vó son salmuera, se'secó y se sonsentró a presión redusida. El residuo se purifícó mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (asetato de etilo) para dar el eompuesto del título (15,9 g) como una cera de color carne (rendimiento: 78, 7%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,53-1,65 (2H, m) , 1,77-1,85 (2H, m) , 2,68 (2H, t ancho), 2,95 (2H, t, J=7,2 Hz) , 3,16-3,22 (ÍH, m) , 3,39 (2H, t, J=7,2 Hz) , 3,40-3,50 (ÍH, m) , 6,41 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,59 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,01-7,07 (2H, m) . (87-3) 1- (l- -cetilpiperidin-4-il) indolina-7 -carbaldehído Se añadió oxisloruro de fósforo (4,60 g) gota a gota en DMF enfriada con hielo (40 ml) seguido por agitación durante 15 min. Seguidamente, se le añadió la 1- (1-acetilpiperidin-4-il) indolina (7,32 g) obtenida en el anterior (87-1) . La solusión de reassión se salentó a 80 °C du-rante 3 hr eon agitasión vigorosa. Después de enfriar, se repartió la solusión de reassión entre asetato de etilo y salmuera, se sesó y se sonsentró a presión redusida. El residuo resultante se' purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (asetato de etilo) para dar el som- -2 puesto del título (3,2 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 39,0%). "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d íppm) 1,62 f2H, c ancho), 1,81-1,92 (2H, m) , 2,12 (3H, s) , 2,61 (ÍH, t ansho), 3,04 (2H, t, J=7,2 Hz) , 3,16 (ÍH, t ansho), 3,50-3,60 (2H, m) , 3,66-3,75 (ÍH, m) , 3,95 (ÍH, d ansho), 4,81 (ÍH, d ansho), 6,40 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,53-7,59 (2H, m) , 9,66 (1H, s) . Ej emplo 88 : Síntesis ?e 1-[1 - (t -butoxisarbonil ) piperidin-4 - II] - 6 -bromoindolina Se añadió borohidruro de sodio triasetoxilado (11,7 g) a una mezcla de 6-bromoindolina (8,3 g) , 1- (t-butoxisarbanil) -4-piperidona (10 g, [Registro CAS No. 7909-07-3]), ácido acético (14,9 g) y dicloroetano (200 ml) seguido por agitación durante la noche. Después se consentró la solución de reacsión a presión redusida, y el valor del pH de la misma se ajustó a 9 son asetato de etilo, una solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio y agua y se separaron las sapas. La sapa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión redusida. El residuo resultante se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema hexano/acetato de etilo") para dar el compuesto del título (10,3 g) (rendimiento: 64%) . "H-RMN (40Q MHz, CDC13) : d (ppm) 1,48 (9H, s) , 1,50-1,62 (2H, m) , 1,75-1,82 (2H, m) , 2,71-2,82 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8 Hz) , 3,40-3,50 (1H, m) , 3,42 (2H, t, J=8 Hz) , 4,17-4,32 (2H, m) , 6,52 (1H, s ancho), 6,7"5 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,90 (ÍH, d, J=8 Hz) . Ejemplo 89: Síntesis de 1-[1- (t-butoxicarbonil) piperidin-4-il] - 6 -hldroxlmefilindolina Una solución 2,5 M (16 ml) de n-butillitio en hexano se añadió gota a gota a -78°C en una solusión de 1-[1- (t-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-bromoindolina (10 g) en tetrahidrofurano (250 ml) durante 5 min. Al cabo de 10 min, se añadió dimetilformamida (3,0 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Seguidamente, se le añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadieron etanol (50 ml) y borohidruro de sodio (1,0 g) y la mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 rain. Después se añadieron agua helada y asetato de etilo a la solusión de reacción y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a presión redusida. El residuo resultante se purifisó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexa-no/asetata de- etilo) para dar el sompuesto del título (7,9 g) (rendimiento: 91%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,48 ("9H, s) , 1,50-1,63 (2H, m) , 1,75-1,83 (2H, m) , 2,71-2,83 I2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8 Hz) , 3,39 (2H, t, J=8 Hz) , 3,50-3,60 (ÍH, m) , 4,10-4,29 (2H, m) , 4,31 (2H, d, J=6 Hz) , 6,49 (ÍH, s ancho), 6,61 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,03 (ÍH, d, J=8 Hz) . Ejemplo 90: Síntesis de 1-[1- (t-butoxicarbonil)piperidin-4-il]- 6 -a inometilindolina Bajo enfriamiento con hielo, se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo (4,6 g) en tetrahidrofurano (-20 ml) en una solución de l-[l- (t-butoxi-carbonil) piperidin-4-il]-6-hidroximetilindolina (7,9 g) , trifenilfosfina (6,9 g) y ftalimida (3,9 g) en tetrahidrofurano (250 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Después de sonsentrar a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de ¿olumna en gel de sílise (sistema asetato de etilo/hexano) . Después se le añadieron hidrato de hidrazina (3,6 g) y etanol (lS? ml) seguido por salentamiento a reflujo durante 2 hr. Después de enfriar, se filtraron los presipitados cristalinos resultantes y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el sompuesto del título (8,3 g) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,48 (9H, s) , 1,50-1,60 (2H, m) , 1,71-1,81 (2H, m) , 2,72-2,89 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8 Hz) , 3,35 (2H, t, J=8 Hz) , 3, 49-3, (§0 (ÍH, m) , 3,83 (2H, s) , 4,13-4,29 (2H, m) , 6,42 ClH, s ancho), 6,58 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,00 (1H, d, J=8 Hz) . Ejemplo 91: Síntesis de 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6-bromo-indolina Se añadió borohidruro de sodio triacetoxilado (14,6 g) a una mezcla de 6-bromoindolina (10 g) , l-bencil -4-piperidona (9,5 g) , ácido acétiso (12 g) y disloroetano (200 ml) durante 5 min^ seguido por agitasión durante la noshe. Después se sonsentró la solusión de reassión a presión redusida, el valor de pH se ajustó a 10 por dilución con acetato de etilo, una solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio y agua y la capa orgánisa se separó. La sapa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión redu-cida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de solumna en gel de sílise-NH (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (16,3 g) somo un aseite marrón (rendimiento: 87%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,51-1,60 (2H, m) , 1,69-1,79 (2H, m) , 2,01- 2,13 (2H, m) , 2,89 (2H, t, J=8 Hz) , 2,95-3,03 (2H, m) , 3,22-3,32 (1H, m) , 3~40 (2H, t, J=8 Hz) , 3,53 (2H, s) , 6,44 (ÍH, s) , 6,65 (1H, t, J=8 Hz) , 6,84 (ÍH, t, J=8 Hz) , 7,22-7,36 (5H, m) . jemplo 92-1: Síntesis de 1- (l-bensilpiperidin-4-il) -6-fluorindolina üna solución de l-bencil-4- (3 -fluorfenil) -aminopiperi-dina (11,7 g) sintetizada de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1 de JP-B 40-6347 y sloruro de oxalilo (10,5 g) en éter (300 ml) se salentó a reflujo durante 2 hr. Después de sonsentrar a presión redusida, se diluyó el residuo son sloruro de metileno (120 ml) y la solusión resultante se añadió gota a gota a 0°C en una solusión de cloruro de aluminio anhidro (27 g) en sloruro de metileno (100 ml) . Después de agitar durante 1 hr, la solusión de reassión se añadió suidadosamente en una solusión acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Los precipitados cristalinos resultantes se filtraron y se lavaron con cloruro de metilenq. Seguidamente, se repartió el filtrado entre dos cap es" líquidas. La sapa orgánisa se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato ,de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó mediante sromatografía de solumna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) seguido por di-lusión son tetrahidrofurano (200 ml) . En la solusión resultante se añadió gota a gota bajo enfriamiento con hielo una solución ÍM (12Q ml) de un complejo de bora-no/tetrahidrofurano en tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche seguido por calentamiento a reflujo durante 3 hr. Se añadió cuidadosamente gota a gota una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio ( en la solución de reacción, después se le añadió acetato de etilo y las sapas se separaron. La sapa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se 'diluyó con piridina (100 ml) y se agitó a tempera-tura ambiente durante 4 hr. Después se le añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó san salmuera ¿y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó después mediante cromato-grafía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el sompuesto del título (3,5 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 35%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,00-2,30 (6H, m5 , 3,02-3,18 (2H, m) , 3,55-3,67 (2H, m) , 4,09-4,19 (ÍH, m) , 6,49 (ÍH, s) , 6,81-6,89 (1H, m) , 7,00-7,04 (1H, m) , 7,20 (ÍH, s) , 7,22-7,40 (5H, m) , 7,49-7,56 (ÍH, m) . Ejemplo 92-2: Síntesis de 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6-fluorindolina Bajo enfriamiento son hielo, se añadió gota a gota una solusión ÍM (23 ml) de un complejo de borano/tetrahidrofurano en tetrahidrofurano en una solución de 1- (1-bensilpiperidin-4-il) -6-fluorindol (3,5 g) en ásido tri-fluorasétiso (50 ml) seguido por agitación durante 2 hr. Después de añadirle agua, la mezcla resultante se consentró a presión redusida y después se alsalinizó añadiendo etanol y una solusión asuosa 5N de hidróxido de sodio seguido por agitasión durante 2Xhr. Después se le añadieron una solu-ción acuosa saturada de bicarbonato de sodio y asetato de etilo y se separaron las sapas. La sapa orgánisa se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó después mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,0 g) somo un aseite marrón (rendimiento: 57%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : 6 (ppm) 1,72-1,83 (4H, m) , 2,89 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,09 (2H, m) , 3,23-3,44 (3H, m) , 3,42 (2H, t, J=8 Hz) , 3,52-3,61 (2H, m) , * 6, 02 -6, 09 (ÍH, m) , 6,20-6,28 (ÍH, m) , 6,89-6,93 (ÍH, m) , 7,23-7,40 (5H, m) . Ejemplo 93: Síntesis de 1- (l-bens?lpiperidin-4-il) -6-for-mi1indolina Se disolvió l-_{l-bencilpiperidin-4-il) -6-bromoindolina (8,54 g) en tetrahidrofurano (125 ml) . En la mezsla resul -tante se añadieron susésivamente gota a gota en una atmósfera de nitrógeno una solución 2,5 M (11,5 ml) de n-butillitio en n-hexano y N, N-dimetilformamida (6,1 ml) seguido de agitación durante 2 hr. Después se le añadieron agua y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánisa- se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se soncentró a presión reducida. El residuo resultante se purifisó medíante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (6,360 g) somo un aseite amarillo (rendimiento: 86,1%). "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,74-1,80 (4H, m) , 2,11 (2H, m) , 2,99-3,03 (2H, m) , 3,01 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,43 (ÍH, m) , 3,47 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,55 (2H," S) , 6,82 (ÍH, d, J=l,6 Hz) , 7,06 (ÍH, dd, J=l,6, 7,2 Hz) , 7,15 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,28 (ÍH, t, J=4,4 Hz) , 7,33 (1H^ d, J=4 , 4 Hz) , 9,85 (ÍH, s) . Ejemplo 94: Síntesis de 1- (l-bensilpiperid?n-4-il) -6-hidro-xiimin-ometílindQlina Se trató 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6-formilindolina (6,36 g) como en el Ejemplo 46 para dar el compuesto del título (6,200 g) como un aseite amarillo (rendimiento: 89,4%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,74-1,89 (4H, m) , 2,09 (2H, dt , J=2,4, 11,6 Hz) , 2,91 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,02 (2H, d ansho), 3,40 (ÍH, m) , 3,41 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,55 (2H, s) , 6,66 (ÍH, s) , 6,70 (ÍH, dd, J=l,4^ 7,2 Hz) , 7,01 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,27 (ÍH, m) , 7,32 (4H, m) , 8,06 (ÍH, s) . Ejemplo 95: Síntesis de 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6-aminometilindolina Se trató 1- (l-bensilpiperidin-4-il) -6 -hidroxiiminome-tilindolina (5,5 g) somo en el Ejemplo 35 para dar el sompuesto del título (5,598 g) somo un aseite marrón. (400 MHz, CDCl3) d (ppm) 1,75 (4H, m) , 2,09 (2H, m) , 2,10 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,00 (2ff, m) , 3,39 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,55 (2H, s) , 3,76 (2H, s) , 6,36 (ÍH, t, J=0,6 Hz) , 6,51 (ÍH, dd, J=0,6, 7,2 Hz) , 6 , 9$ (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,27 (ÍH, m) , 7,32 (4H, m) . Eiemplo 96: Síntesis de 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6-aceta-midometilindolina ^70- Se trataron 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6 -aminometil -indolina (5,598 g) y sloruro de acetilo (1,3 ml) como en el Ejemplo 36 jpara dar el compuesto del título (5,598 g) como un aseite marrón. Libre "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,76 (4H, m) , 1,99 (3H, s) , 2,12 (2H, m) , 2,91 (2H, "t, J=8,4 Hz) , 3,02 (2H, d ansho), 3,36 (ÍH, m) , 3,40 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,57 (2H, s ansho), 4,31 (2H, d, J=5,6 Hz) , 5,65 (ÍH, m) , 6,30 (ÍH, d ansho), 6,49 (ÍH, dd, J=l,2, 7,4 Hz) , 6,98_ (1H, d, J=7,4 Hz) , 7,28 (ÍH, m) , 7,35 (4H, d, J=8,4 Hz)". ESI-Masas: 364,1. Ejemplo 97: Síntesis de 1-[1- (4-metoxifenetil) piperidin-4-il]- 6 -acetamidometilindolina Se trataron 1- (píperidin-4-il) -6-acetamidometilindo-lina (250 mg) y bromuro de 4-metox?fenetilo (240 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (200 mg) como un polvo blanco (rendimiento: 53%) . p.f. : 151 *- 152°C. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,50-1,63 (2H, m) , 1,79-1,81 (2H, m) , 2,01 (3H, s) , 2,10-2,30 (2H, m) , 2,75-2,96 (4H, m) , 2,93 (2H, t, J=8 Hz) , 3,10-3,30 (2H, m) , 3,36-3,50 (ÍH, m) , 3,44 (2H, t, J=8 Hz) , 3,79 (3H, s) , 4,33 (2H, d, J=6 Hz) , 6,47 (ÍH, s) , 6,52 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,83-6,87 (2H, m) , 7,00 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7, 13-7,16 (2H, m) . FAB-Masas: 4Q8 (MH*) . Ejemplo 98: Slntes- s de 1-[1- (4-slorofenetil) piperidin-4-il] - 6 -acetamldgmetilindolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) -6-asetamidometilindo-lina (250* mg) y bromuro de 4 -clorofenetilo (240 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (240 mg) como * cristales escamosos* blancos (rendimiento: 63%). p.f. : 151 - 152°C. * "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,50-1,64 (2H, m) , 1,54-1,90 (2H, m) , 2,01 (3H, s) , 2,04-2,34 (2H, m) , 2,60-3,00 (4H, m) , 2,93 (2H, t, J=8 Hz) , 3, 06-3,'26 (2H, m) , 3,36-3,48 (ÍH, m) , 3,43 (2H, t, J=8 Hz) , 4,33* (2H, d, J=6 Hz) , 6,38 (ÍH, s) , 6,51 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,00 (ÍH, , J=8 Hz) , 7,11-7,20 (2H, m) , 7,23-7,29 (2H, m) . FAB-Masas: 412 (MH*) ^ Eiemplo 99: Síntesis de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-5-metoxiindolina Se trató 1- (4-fluorfenetil) -4- (4-metoxifenil) aminopi-peridina (10 g) sintetizado de acuerdo con el método del Ejemplo de Referensia 1 de JP-B 40-6347 somo en el Ejemplo 106 para dar el hidrosloruro (180 mg) del sompuesto del tí-tulo somo un polvo blanso (rendimiento: 1,4%) p.f. (Hidrosloruro) :*' 209 -211°C.

"H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,83-2,09 (4H, m) , 2,83-2,96 (2H, m) , 2,98- 3,10 (4H, m) , 3,20-3,29 (2H, m) , 3,31-3,45 (2H, m) , 3,60- 3,80 (3H, m) , 3,69* (3H, s) , 4,24-4,34 (ÍH, m) , 6,58-6,70 (2H, m) , 6,75-6,80 (ÍH, m) , 7,11-7,20 (2H, m) , 7,29-7,40 (2H, m) . FAB-Masas: 355 (MH*) . Ejemplo 100-1: Síntesis de 1- (4 -fluorf enetil) -4- (3 -bromof e-nil Laxoanopiperidina * Se calentó una solución de o-bromoanilina (17,2 g) y 4-fluorfenetilpiperidona (22 g) en tolueno (200 ml) a reflujo durante la noche utilizando un condensador de reflujo Dean-Stark. Después de concentrar a presión reducida, se diluyó el residuo con 1, 2 -dicloroetano (200 ml) y se le añadieron borohidruro de sodio (7,6 g) y ácido acético (8,0 g) seguido de agitación de la mezcla resultante a 0°C du-rante 4 hr. Seguidamente, se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo a la solución de reacción y las capas se separaron. La capa orgánisa se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purifisó mediante sromatogra-fía de solumna en gel de sílise (sistema sloruro de metile-no/etanol) para dar el compuesto del título (10 g) como un aceite marrón (rendimiento: 27%) .

"H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,42-1 60 (2H, m) , 2,02-2,10 (2H, m) , 2,18-2,25 (2H, m) **. 2,55-2,63 (2H, m) , 2,78-2,84 (2H, m) , 2,90-3,00 (2H, m) , 3, 23 -3", 32 (1H, m) , 3,60 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,50 (ÍH, d, J=8 Éz) , 6,72 (ÍH, s) , 6,79 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,94-7,02 (3H, m)",* 7,12-7,20 (2H, m) . Ejemplo 100-2: Síntesis de l-[l- (4-f luorf enetil) piperidin-4-il]-2 , 3 -pioxo-6-bromoindol?na Se salentó a reflujo durante 2 hr una solusión de 1- (4-fluorfenetil) -4- X -bromofenil) ammopipepdina (10 g) y cloruro de oxalilo (6,7 g) en éter (200 ml) . Después de consentrar a presión redusida, se diluyó el residuo son sloruro de metHeno (200 ml) y la solusión resultante se añadió gota a gota a 0°C en una solusión de sloruro de aluminio anhidro (24,7 g) en eloruro de metileno (60 ml) . Después de agitar durante 1 hr, se añadió suidadosamente la solusión de reassión a una solusión asuosa saturada de bi-sarbonato de sodio. Los presipitados cristalinos resultantes se filtraron y se lavaron son sloruro de metileno y el filtrado se repartió entre dos sapas líquidas. La sapa orgánisa se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato de mag-nesio anhidro. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexa-no/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (7,4 g) como un polvo amarillo (rendimiento: 65%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,75-1,83 (2H, m) , 2t15-2,25 (2H, m) 2,35-2,50 (2H, m) , 2,6?X,69 (2H, m) , 2,78-2,87 (2H, m) 3, 11-3,20 (2H, m) , 4,12-4,28 (ÍH, m) , 6,95-7,03 (2H, m) 7,15-7,20 (2H, m) , "7,28 f(lH, d, J=8 Hz) , 7,36 (ÍH, s) , 7,49 (ÍH, d, J=8 Hz) . Ejemplo 100-3: Síntesis de 1~[1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4 -i1]- 6^br m indol Bajo enfriamiento con hielo, se añadió gota a gota una solusión 1M ( 69 ml) de un somplejo de bora-no/tetrahidrofurano en tetrahidrofurano en una solusión de 1-[1- (4-fluorfenetil] piperidin-4-il]-2 , 3 -dioxo- 6 -bromoindol (7,4 g) en tetrahidrofurano (150 ml) seguido por agitasión a temperatura ambiente durante la noshe y salentamiento a reflujo durante 3 hir. En la solusión de reasción se añadió cuidadosamente gota v a gota una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después se añadió acetato de etilo a la mezsla resultante y la sapa orgánisa se separó. La sapa orgánica se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a presión redusida. El residuo se diluyó después son piridina (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. Seguidamente, se le añadieron uña solusión asuosa de bisarbonato de sodio y asetato de etilo y se separaron las sapas. La sapa orgánisa se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,9 g) somo un aseite amarillo (rendimiento: 57%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) :_ d (ppm) 2,01-2,12 (4H, m) , 2,20-2,32 (2H, m) , 2,61-2,69 (2H, m) , 2,79-2,86 (2H, m) , 3,13-3,21 (2H, m) , 4,10-4,21 (1H, m) , 6,48 (ÍH, d, J=2 Hz) , 6,95-7,02 (2H, m) , 7,12-7,23 (2H, m) , 7,45-7,55 (3H, m) , 7,91 (ÍH, t, J=6 Hz) . Ejemplo 100-4: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6 -bromoindolina Bajo enfriamiento son hielo, se añadió gota a gota una solución 1 M (20 ml) de un complejo de borano/tetrahidrofurano en tetrahidrofurano en una solución de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-bromoindol (3,9 g) en ácido trifluoracétlco (50 ml") seguido por agitación durante 3 hr. Después de añadirle agua y consentrar a presión redusida, la mezsla de reasción se alcalinizó añadiendo etanol y solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio y se agitó durante 30 min. Seguidamente, se le añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y se separaron las sapas. La sapa orgánisa se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó después mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema tolueno/acetona) para dar el sompuesto del título ,{2,0 g) somo un polvo blanso (rendimiento : 51%) . p.f. : 99 - 10Í°C. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,74-1,84 (4H, m) , 2,10-2,19 (2H, m) , 2,58-2,64 (2H, m), 2,78-2,84 (2H, m) , 2,89 (2H, t, J=8 Hz) , 3,10-3,17 (2H, m) , 3,28-3,38 (ÍH, m) , 3,43 (2H, t, J=8 Hz) , 6,47 (ÍH, d, J=2 Hz) , 6,69 (ÍH, dd, J=2 , 8 Hz) , 6,87 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,96-7,00 2H, m) , 7,15-7,18 (2H, m) . FAB-Masas: 404 (MH*) . Ejemplo 101: Síntesis de 1-[1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il]- 6-bromoindolina Se añadió borohidruro de sodio triasetoxilado (298 g) durante 30 min a una mezsla de 6 -bromoindolina (175 g) , 1-(4 -fluorfenetil) -4-piperidona (194 g) , ásido acético (250ml) y dicloroetáno (2,5 1) seguido por agitasión durante 2 hr. Después se concentró la solución de reacción a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (2 1) , una solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio (1 1) y agua (500 ml) y las capas se separaron. La sapa orgánisa se lavó sucesivamente con agua (0,5 1) y salmuera (0,5 1), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a presión redusida. El residuo resultante se disolvió en asetato de etilo caliente (5QQ ml) y después se enfrió en agua helada. Los precipitados cristalinos resultantes se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (205 g) (rendimiento: 58%) . Estos cristales srudos se resristalizaron de mezslas de hexano-acetato de etilo para dar el compuesto del título como prismas blancos. p.f. : 99 - 101°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,74-1,84 (4H, m) , 2,10-2,19 (2H, m) , 2,58- 2,64 (2H, m) , 2X8-2,84 (2H, m) , 2,89 (2H, t, J=8 Hz) , 3,10-3,17 (2H, m) , 3,28-3,38 (ÍH, m) , 3,43 (2H, t, J=8 Hz) , 6,47 (ÍH, d, J=2 Hz) , 6,69 (ÍH, dd, J=2 , 8 Hz) , 6,87 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,96-7,00 (2H, m) , 7,15-7,18 (2H, m) . FAB-Masas: 404 (MH*) . Ejemplo 102: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6 -sloroindolina Se trató 1 - (4 -fluorfenetil) -4- (3 -clorofenil) aminopipe-ridina (1,4) sintetizada de acuerdo con el método del Ejem-pío de Referencia 1 de JP-B 40-6347 para dar el hidrocloruro (380 mg) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 25%) . p.f. (Hidrosloruro) : 236 -240°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,79-1,90 (2H, m) , 1,99-2,12 (2H, m) , 2,87 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,13 (4H, m) , 3,20-3,29 (2H, m) , 3,36 (2H, t, J=8 Hz) , 3,55-3,63 (2H, m) , 3,70-3,80 (ÍH, m) , 6,52 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,57 (ÍH, s) , 6,97 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,13-7,20 (2H, m) , 7,29-7,35 (2H, m) . FAB-Masas: 359 (MH*) . Ejemplo 103 : ^ Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6 - fluorindo!ina Se trataron 1- (piperidin-4-il) -6-fluorindolina (200 mg) y bromuro de 4 -?luorfenetilo (220 mg) somo en el Ejemplo 2 para dar el hidrosloruro (220 mg) del sompuesto del título somo un polvo blanso (rendimiento: 65%) . p.f. (Hidrosloruro) • 214 - 216°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,81-1,90 (2H, m) , 1,95-2,08 (2H, m) , 2,85 (2H, t, J=8 Hz) , 2,99-3,10 (4H, m) , 3,20-3,29 (2H, m) , 3,38 (2H, t, J=8 Hz) , 3,67-3,75 (3H, m) , 6,26 (ÍH, t, J=8 Hz) , 6,39 (ÍH, d," J=8 Hz , 6,95 (ÍH, t, J=8 Hz) , 7,14-7,19 (2H, m) , 7, 30-7,34 (2H, mj . FAB-Masas: 343 (MH*) . Ejemplo 1Q4: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]- 6 -hidroxiindolina Una solusión de lL[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-metoxiindolina (1,6 g) en bromuro de hidrógeno soncentrado (40 ml) se calentó a 100°C durante 2 hr. Seguidamente, se alcalinizó con una ¡olusión asuosa sonsentrada de hidróxido de sodio y se extrajo son asetato de etilo. La sapa orgánisa se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a presión redusida. El residuo re-sultante se purificó mediante cromatografía de solumna en gel de sílise (sistema sloruro de metileno/metanol) seguido de sonversión en un hidrosloruro de forma sonvensional. Así, se obtuvo el hidrocloruro (1,2 g) del compuesto del título como prismas marrones (rendimiento: 68%) . p.f. (Hidrocloruro) : 232 °C (descomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,81-2,00 (4H, m) , 2,73 (2H, t, J=8 Hz) , 2,97-3,12 (4H, m) , 3,21-3,33 (4H, m) , 3,59-3,69 (3H, m) , 5,93 (ÍH, s) , 5,97 (ÍH, ,d, J=8 Hz) , 6,75 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,12-7,21 (2H, m) , 7,30-7,38 (2H, m) , 8,89 (ÍH, s) . FAB-Masas: 341 (MH*) . Ejemplo 105: Síntesis de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-4 -metoxiindolina Una mezcla de 4-metoxiindlina (0,25 g) , 1- (4-fluorfe-netil) -4 -piperidona, óxido de platino (50 mg) , ácido acé-tiso (1,0 ml) y etanol (20 ml) se redujo catalíticamente bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ordinaria bajo presión atmosférica. Después de agitar la mezcla de reacsión durante la noche, se filtró el catalizador y el filtrado se concentró a presión reducida. Después se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) seguido por conversión en un hidrocloruro de forma convensional. Así se obtuvo el hidrosloruro del sompuesto del título (92 mg) somo un polvo blanso (rendimiento: 27%) . p.f. (Hidrosloruro) : 195 - 198°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,81-2,04 (4H, m) , 2,79 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,13 (4H, m) . 3,21-3,36 (4H, m) , 3,59-3,71 (3H, m) , 3,72 (3H, s) , 6,22 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,27 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,98 (1H, t, J=8 Hz) , 7,15-7,20 (2H, m) , 7,31-7,35 (2H, m) . FAB-Masas: 353 (MH*) . Ejemplo 106-1: Síntesis de 1- (l-bensilpiperidin-4-il) -6-m.etQXÍindolina-2.3 -diona t3Me Se disolvió en éter (38 ml) l-bencil-4- (3 -metoxifenil) aminopiperidina (1,88 g) sintetizado de asuerdo son el método del Ejemplo de Referencia 1 de JP-B 40-6347. En la solución resultante se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,62 g) durante 30 min a temperatura ambiente seguido de calentamiento a .¡reflujo durante 3,5 hr. Después de enfriar a temperatura ambiente, se consentró la solusión de reaesión a presión redusida. En una suspensión de sloruro de aluminio (5,9 g) " en cloruro de metileno (20 ml) se añadió gota a gota una, solusión del residuo resultante en slo-ruro de metileno (lt)p ml) 0sC durante 30 min. Después de * •' • y y completarse la adición, se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente _ durante 1,5 hr más. Después de comple-tarse la reacsión, „ la solución de reacsión se vertió en hielo y se neutralizó por adisión a la misma de una solu-ción acuosa de hidr?xido de sodio. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se extrajo son sloruro de metileno. 'Después de separar el disolvente, se purifisó el re-siduo resultante mediante sromatografía de solumna en gel de sílice (sistema ñexano/acetato de etilo) para dar 1- (1-bensilpiperid n-4-il) -6-metoxiindolina-2 , 3-diona (1,63 g) (rendimiento; 73%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,69-1,76 (2H, m) , 2,12 (2H, t ancho), 2,42 (2H, dc, J=12,0, 4,0 Hz) , 3,03 (2H, d ancho), 3,55 (2H, s) , 3,93 (3H, s) , 4,08-4,18 (ÍH, m) , 6,54 (ÍH, dd, J=8,4, 1,6 Hz) , 6 , 66 (ÍH, d, J=l,6 Hz) , 7,24-7,36 (5H, m) , 7,59 (ÍH, d, J=8,4 Hz) . Ejemplo 106-2: Síntesis de 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6-metoxiind-Ql Se añadió una "solución 2M (0,47 ml) de un complejo de diborano/sulfuro de dimetilo en tetrahidrofurano a una so-lución de 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6-metoxiindolina-2 , 3-diona -(110 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) seguido por agitación durante 1 hr y después se calentó a reflujo durante 4,5 hr . Después de sompletarse la reasción, se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio a la solución de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de_etilo se secó sobre sulfato de magnesio y se separó el disolvente. El residuo se disolvió en piridina y se agitó durante 4,5 hr. Después de evaporar la piridina, se la añadieron acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La sapa de asetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de destilar el disolvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílise (sistema hexano/asetato de etilo) para dar 1- (l-bensilpiperidin-4-il) -6-metoxiindol (28 mg) (rendimiento: 28%). "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,02-2,12 (4H, m) , 2,17-2,27 (2H, m) , 3,07 (2H, d ansho), 3 , 66 (2H, s) , 3,87 (3H, s) , 4,09-4,18 (ÍH, m) , 6,44 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,78 (ÍH, dd, J=8,8, 2,0 Hz) , 6,82 (ÍH, d ancho), 7,13 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,25-7,37 (5H, m) , 7,49 (ÍH, d, J=8,8 Hz) . Ejemplo 106-3: Síntesis de 1-[1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4 -il]- 6 -metoxiindol Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (32 mg) a una solución de (1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6-metoxiindol (24 mg) en tolueno (2 ml) seguido de salentamiento a reflujo durante 3 hr. La solución de reacción se concentró a presión redusida y el residuo resultante se disolvió en metanol seguido de salentamiento a reflujo durante 9 hr. Después de sompletarse la reassión, se evaporó el metanol y el residuo se disolvió en dimetilformamida (1 ml) . Seguidamente, se le añadió bromuro de 2- (4-fluorfenil) etilo (19 mg) y la mezsla resultante se agitó a 60 °C durante 11 hr. Después de sompletarse la reassión, se añadió salmuera a la mezcla. Después se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de separar el disolvente, se purifisó el residuo resultante mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema tolueno/asetona) para dar el sompuesto del título (7 mg) (rendimiento: 27%) . p.f.: 230°C (dessomp.) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,06-2,14 (4H, m) , 2,25-2,33 (2H, m) , 2,67 (2H, dd, J=9,2, 10,8 Hz) , 2,83 (2H, dd, J=10,8, 9,2 Hz) , 3,20 (2H, d ansho, J=ll,6 Hz) , 3,88 (3H, s) , 4,12-4,21 (ÍH, m) , 6,45 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,79 (ÍH, dd, J=8,4, 2,0 Hz) , 6,83 (ÍH, d, J=2,0 Hz) , 6,99 (2H, t, J=12,4 Hz) , 7,14 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 7,18 (2H, dd, J=8,4, 5,6 Hz) , 7,50 (ÍH, d, J=8,4 Hz) . MS; [M+H]*: m/z=353. Ejemplo 1Q6-A: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin- 4-il]-6-metoxiindolina Una solución 1M (0,18 ml) de complejo borano/tetra-hidrofurano se añadió gota a gota a 0°C en una solución de 1-[1- (4- (fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-metoxiindol (24 mg) en ácido trifluorasétiso (1 ml) durante 2 ml seguido por agitasión a 0°C durante 30 min. Después de completarse la reacsión, se "le añadió agua (0,1 ml) y la solusión reassión resultante se sonsentró a presión redusida. El residuo resultante se disolvió en una solusión asuosa 2 N de hidróxido de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica s~e separó " y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de consentrar el disolvente a presión redusida, se purifisó el residuo resultante mediante CCF para dar 1-[1- (4-fluorfenetil) plperidin-4-il) ]-6-metoxiindolina (10 mg) (rendimiento: 35%) . p.f.: 242 °C (dessomp.) . H-NMR (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,75-1,90 (4H, m) , 2,10-2,22 (2H, m) , 2,58-2,70 (2H, m) , 2 , 8"0 (2H, dd, J=ll,6, 7,2 Hz) , 2,88 (2H, t, J=8,8 Hz) , 3,14 (2H, d ansho, J=10,8 Hz) , 3,31-3,82 (ÍH, m) , 3,41 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,77 (3H, s) , 6,00 (ÍH, d, J=2,0 Hz) , 6,13 (ÍH, dd, J=8,0, 2,0 Hz) , 6,93 (ÍH, 2H, t, J=8,8 Hz) , 6,97 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,16 (2H, dd, J=8,4, 5,6 Hz) . MS; [M+H]*: m/z=355. Ejemplo 1Q7: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 7 -mefoxiindolina Se trató 1- (4-fluorfenetil) -4- (2 -metoxifenil) aminopi-peridina (3,9 g) sintetizada de asuerdo son el método del Ejemplo de Referensia 1 de JP-B 40-6347 como en el Ejemplo 106 para dar el hidrocloruro (530 mg) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 11%) . p.f. (Hidrocloruro) : 204 - 206 °C. "H-RMN (400 MHz, DMS0-dß) : d (ppm) 1,72-1,80 (2H, m) , 1, 90-2,40 (2H, m) , 2, 86 (2H, t, J=8 Hz) , 2,95-3,08 (4H, m) , 3,21-3,34 (4H, m) , 3,55-3,63 (2H, m) , 3,73 (3H, s) , 4,24-4,34 (ÍH, m) , 6,60-6,64 (ÍH, m) , 6,69-6,74 (2H, m) , 7,14-7,19 (2H, m) , 7,28-7, 32 (2H, m) . FAB-Masas: 355 (MH*) . Ejemplo 1Q8 : Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4- il]- 6 , 7-dimetQxiindolina Se trató 1- (4-fluorfenetil) -4- (2 , 3-dimetoxifenil) ami-nopiperidina (8 , 1 g) , sintetizada de asuerdo son el método del Ejemplo de Referencia 1 de JP-B 40-6347 como en el Ejemplo 106 para dar el oxalato (34 mg) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 1,7%) . p.f. (oxalato) : 179 - 181°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,72-1,86 (4H, m) , 2,79 (2H, t, J=8 Hz) , 2,86-2,97 (2H, m) , 3,04-3,18 (2H, m) , 3,29 (2H, t, J=8 Hz) , 3,40-3,58 (4H, m) , 3,64 (3H, s) , 3,69 (3H, s) , 4,05-4,17 (ÍH, m) , 6,25 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,69 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,13-7,18 (2H, m) , 7,28-7,32 (2H, m) . FAB-Masas: 385 (MH*) . Ejemplo 109: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]- 6 -nitrondolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) -6-nitroindolina (3,5 g) y bromuro de 4-fluorfenetilo (4,1 g) somo en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (5,1 g) somo un polvo amarillo pálido (rendimiento: 81%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,71-2,89 (4H, m) , 2,09-2,20 (2H, m) , 2,55-2,66 (2H, m) , 2,76-2,83 (2H, m) , 3,03 (2H, t, J=8 Hz) , 3,10-3,19 (2H, m) , 3,39-3,49 (ÍH, m) , 3,56 (2H, t, J=8 Hz) , 6,95-7,00 (2H, m) , 7,09 (1H, d, J=8 Hz) , 7,10 (ÍH, s) , 7,12-7,21 (2H, m) , 7,50 (ÍH, d, J=8 Hz) . Ejemplo 11Q :_ -Síntesis de l-[l~ (4-f luorf enetil) piperidin-4-il]-6-aminoindolina Una mezsla de 1-[1- (4-f luorf enetil) piperidin-4-il]-6- -25o- nitroindolina (5,1 g) , hierro en polvo (5,0 g) , cloruro de amonio (10 g) , agua (20 ml) y etanol (100 ml) se agitó a 60 °C durante 4 hr. Seguidamente, se filtró la solución de reacsión y el filtrado se sonsentró a presión redusida. Después se le añadieron una solusión asuosa 5 N de hidróxido de sodio y asetato de etilo y se separaron las capas. Las capa orgánica se lavó con salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a presión reducida. Después, se purificó el residuo resultante mediante crómatografía de columna en gel de sílice (sistema cloruro de metileno/etanol) para dar el compuesto del título (3,4 g) como un polvo marrón (rendimiento: 73%) . p.f.: 104 - 106°C. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,69-1,88 (4H, m) , 2,05-2,13 (2H, m) , 2,53- 2,60 (2H, m) , 2,71-2,81 (2H, m) , 2,83 (2H, t, J=8 Hz) , 3,09-3,13 (2H, m) , 3,29-3,35 (ÍH, m) , 3,36 (2H, t, J=8 Hz) , 3,50 (2H, s ancho), 5,82 (ÍH, s) , 5,98 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,81 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,91-7,00 (2H, m) , 7,12-7,20 (2H, m) . FAB-Masas: 340 (MH*) . Ejemplo 111: Síntesis de l-[l- (4-fluorfenetil) iperidin-4-il]-6-metilaminoindolina Se añadió gota a gota clorocarbonato de etilo (100 mg) a temperatura ambiente en una solusión de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-aminoindolina (0,3 g) y trietilamina (100 mg) en sloruro de metileno (5 ml) . Des-pues la mezcla resultante se agitó durante 30 min y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se añadió a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (67 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hr. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron suidadosamente gota a gota agua (0,14 ml) , una solusión asuosa 5 N (0,42 ml) de hidróxido de sodio ty agua adisional (0,14 ml) en la solu-sión de reassión seguido por agitasión vigorosa. El presi-pitado resultante se filtró y el filtrado se sonsentró a presión redusida. Seguidamente, el residuo obtenido se purifícó mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexano/asetato de etilo) seguido por sonversión en un hidrosloruro de forma convencional. Así se obtuvo el hidrocloruro del sompuesto del sompuesto del título (220 g) como un sólido amorfo higroscópiso marrón (rendimiento: 64%) . "H-RMN (4Q0 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,81-1,90 (2H, m) , 1,99-2,13 (2H, m) , 2,82 (3H, s) , 2,90 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,12 (4H, m) , 3,20-3,33 (2H, m) , 3,41 (2H, t, J=8 Hz) , 3,59-3,69 (2H, m) , 3,80-3,90 (ÍH, m) , 6,56-6,62 (2H, m) , 7,09 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,12-7,20 (2H, m) , 7,29-7,35 (2H, m) . FAB-Masas: 354 (MH*) . Ejemplo 112: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]- 6 -etilaminoindolina Una mezcla de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-aminoindolina (0,3 g) , piridina (5 ml) y anhídrido acético (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de concentrar la mezcla resultante a presión reducida, se le añadieron agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión redusida. El residuo se añadió a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (127 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hr. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron suidadosamente gota a gota agua (0,14 ml) , una solución acuosa 5 N (0,42 ml) de hidróxido de sodio y más agua (0,14 ml) en la solusión de reassión seguido por agitación vigorosa. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Seguidamente, se purificó el residuo resultante mediante cromatogra-fía de columna en gel de sílise-NH (sistema hexano/asetato de etilo) seguido por sonversión en un hidrosloruro de forma convencional . Así se obtuvo el hidrocloruro (210 mg) del compuesto del título como un sólido amorfo higroscópico marrón pálido (rendimiento: 59%) . "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,20 (3H, t, J=7 Hz) , 1,82-1,91 (2H, m) , 2,01- 2,10 (2H, m) , 2,89 (2H, t, J=8 Hz) , 3, 00-3, 09 (4H, m) , 3,21-3,32 (4H, m) , 3,39 (2H, t, J=8 Hz) 3, 60-3, 72 (3H, m) , 6,55-6,62 (2H, m) , 7,09 (ÍH, d, J=8 Hz) 7,10-7,21 (2H, m) , 7,28-7, 33 (2H, m) . FAB-Masas: 368 (MH*) . Ejemplo 113 :_ Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4 il] - 6 -isopropilaminoindolina Se trataron 1- [1- (4- (fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminoindolina (0,3 g) , acetona (0,075 g) , ácido acético (0,23 g) , y borohidruro de sodio triacetoxilado (0,36 g) co-mo en el Ejemplo 101 para dar el hidrocloruro (240 mg) del sompuesto del título somo un sólido amorfo e higrossópiso, marrón pálido (rendimiento: 65%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d (ppm) 1,23 (6H, d, J=7 Hz) , 1,80-1,91 (2H, m) , 2,02-2,20 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,13 (4H, m) , 3,20-3,29" (2H, m) , 3,40 (2H, t, J=8 Hz) , 3,60-3,71 (4H, m) , 6,61-6,69 (2H, m) , 7,09 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,11-7,20 (2H, m) , 7,31-7,39 (2H, m) . FAB-Masas: 382 (MH*) . Ejemplo 114: Síntesis de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-dimetilaminoindolina Se trataron 6-dimetilaminoindolina (0,6 g) , 1- (4-fluorfenetil -4 -piperidona (0,98 g) , ácido asétiso (1,1 g) y borohidruro de sodio triasetoxilado (1,2 g) como en el Ejemplo 101 para dar el hidrocloruro (0,77 g) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 52%) . p.f. (Hidrocloruro) : 205 - 208°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,81-2,03 (4H, m) , 2,71 (2H, t, J=8 Hz) , 2,80 (6H, s) , 2,99-3,13 (4H, m) , 3,20-3,31 (4H, m) , 3,53-3,67 (2H, m) , 3,70-3,80 (ÍH, m) , 5,89-5,99 (2H, m) , 6,80 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,11-7,19 (2H, m) , 7,29-7,36 (2H, m) . FAB-Masas: 367 (MH*) . Ejemplo 115: Síntesis de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-dimetilaminoindolina Se trataron 1- {l- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6-aminoindolina (1,0 g) y anhídrido asétiso (1 ml) somo en el Ejemplo 133 para dar el compuesto del título (450 mg) como un polvo amarillo pálido (rendimiento: 41%) . p.f . : 148 - 150°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm) 1,80-1,91 (4H, m) , 2,15 (3H, s) , 2,20-2,35 (2H, m) , 2,62-2,75 XH, m) , 2,81-2,97 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8 Hz) , 3,13-3,29 (2H, m) , 3,39-3,48 (1H, m) , 3,42 (2H, t, J=8 Hz) , 6,44 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,93-7,01 (4H, m) , 7,16-7,20 (3H, m) . FAB-Masas: 382 (MH*) . Ejemplo 116: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6 -metanosulfonilaminoindolina Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,4 g) gota a gota a 0°C en una mezcla de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminoindolina (0,3 g) , 4-dimetilaminopiridina (0,1 g) y piridina (10 ml) seguido de agitación durante 2 hr. Después se añadieron agua y acetato de etilo a la solución de reacsión y se separaron las sapas. La sapa orgánisa se lavó son agua y salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purifisó mediante sromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexano/acetato de etilo) seguido por conversión en el hidrocloruro de manera convencional. Así se obtuvo el hidrocloruro del compuesto del título (160 mg) como un sólido amorfo higroscópico amarillo pálido (rendimiento: 40%). "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (pptn) 1,80-2,03 (4H, m) , 2,85 (2H, t, J=8 Hz) , 2,89 (3H, s) , 2,99-3,17 (4H, m) , 3,20-3,43 (5H, m) , 3,58-3,69 (2H, m) , 6,37-6,40 (2H, m) , 6,94 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,15-7,20 (2H, m) , 7,30-7,34 (2H, m) , 9,33 (ÍH, s) . FAB-Masas: 418 (MH*) . Ejemplo 117:- Síntesis de 1- íl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-etanosulfonilaminoindolina Se trataron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminoindolina (0,4 g) y sloruro de etanosulfonilo (0,61 g) somo en el Ejemplo 116 para dar el hidrosloruro (160 mg) del compuesto del título como un sólido amorfo higrossópiso marrón (rendimiento: 29%) . "H-RMN (4.00 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,16 (3H, t, J=7 Hz) , 1,81-1,89 (2H, m) , 1,94-2,05 (2H, m) , 2,82 (2H, t, J=8 Hz) , 2,98 (2H, s, J=7 Hz) , 2,99-3,16 (4H, m) , 3,20-3,29 (2H, m) , 3,31 (2H, t, J=8 Hz) , 3,35-3,44 (ÍH, m) , 3,55-3,68 (2H, m) , 6,37-6,39 (2H, m) , 6,93 (1H, d, J=8 Hz) , 7,13-7,19 (2H, m) , 7,29-7,33 (2H, m) , 9,42 (ÍH, s) . FAB-Masas: 432 (MH*) . Ejemplo 118 : Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-propanosulfonilaminoindolina Se trataron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminoindolina (0,4 g) y sloruro de propanosulfonilo (0,67 g) somo en el Ejemplo 116 para dar el hidrosloruro (210 mg) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 37%) p.f. (Hidrocloruro) : 166 - 169°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 0,91 (3H, t, J=7 Hz) , 1,65 (2H, sexteto, J=7 Hz) , 1,82-2,04 "(4H, m) , 2,84 (2H, t, J=8 Hz) , 2,94 (2H, c, J=7 Hz) , 3,00-3,16 (4H, m) , 3,22-3,43 (5H, m) , 3,59-3,68 (2H, m) , 6,38-6,40 *"(2H, m) , 6,91 (ÍH, d, .J=8 Hz) , 7,11-7,20 (2H, m) , 7,30-7,38 (2H, m) , 9,41 (ÍH, s) . FAB-Masas: 446 (MH*).. Ejemplo 119 :- Síntesis de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (4-fluorbensenosulfonilamino) indolina Se trataron 6- (4-fluorbencenosulfonilamino) indolina (0,23 g) , 1- (4-fluorfenetil) -4-piperidona (0,33 g) , ácido acético (0,36 g) y borohidruro de sodio triacetoxilado (0,42 g) somo en el Ejemplo 101 para dar el hidrocloruro (0,29 g) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 68%) . ^ p.f. (Hidrocloruro): 140 - 143 °C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,69-1,73 (2H, m) , 1,83-1,99 (2H, m) , 2,75 (2H, t, J=8 "Hz), 3,01-3,19 (4H, m) , 3,20-3,31 (4H, m) , 3,51-3,63 (3H, m) , 6,12 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,28 (ÍH, s) , 6,81 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,13-7,21 (2H, m) , 7,30-7,41 (4H, m) , 7,74-7,79 (2H, m) . FAB-Masas: 498 (MH*) .

Ejemplo 120: Síntesis de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (N-metilmetanosulfonilamino) indolina Se trataron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-metilaminoindolina (150 mg) y sloruro de metanosulfonilo (54 mg) como en el Ejemplo 116 para dar el hidrocloruro (100 mg) del compuesto del título como prismas blancos (rendimiento: 55%) . p.f. (Hidrosloruro): 136 - 139 °C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,82-1,89 (2H, m) , 1,98-2,10 (2H, m) , 2, 83- 2,90 (2H, m) , 2,90 (3H, s) , 3,01-3,14 (4H, m) , 3,17 (3H, s) , 3,20-3,28 (2H, m) , 3,32-3,40 (2H, m) , 3,58-3,76 (3H, m) , 6,54-6,59 (2H, m) , 7,01 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,14-7,19 (2H, m) , 7, 30-7, 34 (2H, m) . FAB-Masas : 432 (MH*) ."" Ejemplo 121.: Síntesis de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-hidroxistQXÍindolina Se añadió hidruro de sodio al 60% (0,11 g) a una solusión de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-hidroxiin-dolina (0,8 g) en dimetilformamida (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a"5?°C. Al cabo de 10 min, se añadió bromuro de (t-butil) dimetilsiloxietilo (0,67 g) a la solución de reacción seguido por agitación durante 2 hr más . Después se soncentró la mezcla a presión reducida, se diluyó con una solución acuosa 2N de hidróxida de sodio y acetato de etilo y se separaron las sapas. La sapa orgánisa se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema cloruro de metileno/etanol) . Al residuo se añadieron una solución ÍM '(2,4 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a- temperatura ambiente durante 3 hr. Seguidamente, se diluyó la mezcla con solusión asuosa 2 N de hidróxido de sodio y asetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio y se sonsentró a presión redusida. El residuo se purifisó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema sloruro de metileno/etanol) seguido por sonversión en un hidrosloruro de forma sonvensional pa- -3 Ol- ra dar el hidrocloruro (300 mg) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 25%) . p.f. (Hidrosloruro): 235 - 238°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,84-1,99 (2H, m) , 2,79 (2H, t, J=8 Hz) , 2,97-3,14 (4H, m) , 3,22-3,34 (4H, m) , 3,60-3,77 (5H, m) , 3,88 (2H, t, J=5 Hz) , 4,79 (ÍH, s ansho), 6,09 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,12 (ÍH, s) , 6,88 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,12-7,20 (2H, m) , 7,30-7, 38 (2H, m) . FAB-Masas: 385 (MH*) . Ejemplo 122: Síntesis de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6 -metanosulfoniloxilndolina Una solusión de 1- {l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-metoxiindollna (1,0 g) en bromuro de hidrógeno concentrado (20 ml) se calentó a 100°C durante 2 hr. Seguidamente, se alcalinizó la mezsla con una solución asuosa concentrada de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión reducida. El residuo se disolvió en piridina (10 ml) y se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,46 g) gota a gota bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar durante la noche, se concentró la mezcla resultante a presión reducida, se diluyó son una sslusión asuosa 2N de hidróxido de sodio y asetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhi-dro y se consentró a presión redusida. Después se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sí-lice-NH (sistema acetato de etilo/hexano) seguido por conversión en un hidrocloruro de forma conveneional para dar el hidrosloruro (300 mg) del sompuesto del título somo un polvo marrón pálido (rendimiento: 15%) p.f. (Hidrosloruro) : 220 - 223°C. "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,83-1,92 (2H, m) , 1,94-2,06 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,14 (4H, m) , 3,21-3,28 (2H, m) , 3,30 (3H, s) , 3,34-3,44 (2H, m) , 3,59-3,66 (2H, m) , 3,68-3,78 (ÍH, m) , 6,46-6,48 (2H, m) , 7,04 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,15-7,19 (2H, m) , 7,30-7,34 (2H, m) . FAB-Masas: 419 (MH*) . Ejemplo 123: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -7-hIdroxietoxiindolina Una solusión de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -7-metoxiindolina (0_,3 g) en bromuro de hidrógeno sonsentra-do (6 ml) se salentó a 100 °C durante 2 hr. Después se alsalinizó la solución con una solución acuosa consentrada de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en dimetilformamida (10 ml) y se le añadió hidruro de sodio al 60% (32 mg) seguido por agitación a 50 °C. Al cabo de 30 min, se añadió bromuro de (t-butil) dimetilsiloxietilo (0,19 g) a la solusión de reacción y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos más. Después de consentrar a presión redusida, se diluyó son solusión asuosa 2 N de hidróxido de sodio y asetato de etilo y se separaron las sapas. La sapa orgánisa se lavó son salmuera, se sesó sulfato de magnesio anhidro y se son-sentró a presión redusida. El residuo se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema asetato de etilo/metanol) . Al residuo se añadieron una solución 1 M (0,45 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se diluyó con una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio y asetato de etilo y se separaron las sapas . La capa orgánica se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a presión redusida. Se purifisó el residuo mediante sromatografía de columna en gel de sílice (sistema acetato de etilo/metanol) seguido por sonversión en un hidrosloruro de manera convencional para dar el hidrocloruro (80 mg) del sompuesto del título somo un sólido blanso, higrossópico y amorfo (rendimiento: 25%). "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,79-1,86 (2H, m) , 1,95-2,07 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8 Hz) , 2,95-3,07 (4H, m) , 3,20-3,27 (2H, m) , 3,30-3,41 (2H, m) , 3,56-3,63 (2H, m) , 3,74 (2H, t, J=5 Hz) , 3,96 (2H, t, J=5 Hz) , 4,38-4,47 (ÍH, m) , 6,69-6,80 (3H, m) , 7,11-7,21 (2H, m) , 7,29-7,35 (2H, m) . FAB-Masas: 385 (MH*) . Ejemplo 124: Síntesis de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-sianoindolina _ Se añadió anhidrido trifluormetanosulfónico (0,72 ml) gota a gota a -78°C en una solución de l-[l-(4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-hidroxiiminometilindolina (1,5 g) y trietilamina (1,2 ml) en sloruro de metileno (1 1) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambien-te. Seguidamente, se le añadieron una solusión asuosa saturada de bisarbonato de sodio y cloroformo y se separaron las capas. La capa orgánisa se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el sompuesto del título (1,0 g) como un polvo blanco (rendimiento: 67%) . Una parte de los cristales se convirtió en un hidrosloruro de forma soñvensional para dar el hidrosloruro del sompuesto del título somo sristales pulverulentos blancos. p.f. (hidrocloruro): 230°C (descomp.).

"H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,82-1,91 (2H, m) , 1,95-2,09 (2H, m) , 2,98 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,13 (4H, m) , 3,21-3,30 (2H, m) , 3,41 (2H, t, J=g Hz) , 3,59-3,68 (2H, m) , 3,74-3,83 (ÍH, m) , 6,90 (ÍH, s) , 6,96 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,11-7,20 (3H, m) , 7,30-7,39 (2H, m) , 10,51 (ÍH, s ancho) . FAB-Masas: 35O (MH*) . Ejemplo 125 :- -Síntesis de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6 -carbamoilindolina Una solusión de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-cianoindolina (1,0 g) en ásido sulfúriso soncentrado (1 1) se calentó a 50aC durante 2 hr. Después de diluir con agua helada, se alcalinizó la solución de reacsión son una solusión asuosa concentrada de hidróxido de sodio. Después se le añadió asetato de etilo y se separaron las sapas. La sapa orgánisa se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a presión redusida para dar el sompuesto del título (0,81 g) somo un polvo blanso (rendimiento: 77%) . Una porsión de estos cristales se convirtieron en un hidrocloruro de forma convensional para dar el hidrosloruro del sompuesto del título somo un polvo blanco. p.f. (Hidrocloruro) : 160 - 162°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm)' 1,87-1,95 (2H, m) , 1,99-2,13 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=8 Hz) , 3,04-3,17 (4H, m) , 3,24-3,31 (2H, m) , 3,38 (2H, t, J=8 Hz) , 3,60-3,68 (2H, m) , 3,73-3,83 (ÍH, m) , 7,01 (1H, s) , 7,07 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,12 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16- 7,21 (3H, m) , 7,32-7,36 (2H, m) , 7,79 (ÍH, s ancho) . FAB-Masas: 368 (MH*) . Ejemplo 126: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetll) piperidin-4-ill -6- (1-pirrolilsarbonil) indolina Una mezsla de 1- [1- (4-fluorfenetil) pipeidin-4-il] -6-sarbamoilindolina (0,3 g) , 1, 4-disloro-l, 4-dlmetoxibutano (0,7 g) , Amberlyst A-21 (= ,5 g) y acetonitrilo (10 ml) se calentó a 60 CC durante 10 hr. Después de filtrar, se alca-linizó la solusión de reassión con una solusión asuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se le añadió ace-tato de etilo y se separaron las capas. La sapa orgánisa se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se' sonsentró a presión redusida. El residuo se puri-fico mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) seguido por conversión en un oxalato de forma convencional para dar el oxalato (0,13 -3 OT¬ g) del sompuesto del título como un polvo amarillo pálido (rendimiento: 31%) . p.f. (oxalato): 169 - 171°C . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,83-1,94 (4H, m) , 2,90-2,97 (4H, m) , 3,02 (2H, t, J=8 Hz) , 3,08-3,19 (2H, m) , 3,41-3,55 (4H, m) , 3,72-3,83 (ÍH, m) , 6,37 (2H, s) , 6,80 (ÍH, s) , :,89 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,14-7,21 (3H, m) , 7,28-7,34 (4H, m) . FAB-Masas : 418 (MH*) . Ejemplo 127: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill - 6-asetillndolina Una solución 2,5 M (1,5 ml) de n-butillitio en hexano se añadió gota a gota a -78 °C en una solución (30 ml) de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6 -bromoindolina (1,0 g) en tetrahidrofurano durante 5 min. Al cabo de 10 min, se le añadió dimetilacetamida (0,34 ml) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Seguidamente, se le añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo y se separaron las capas . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de síli-se-NH (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título C*250 mg) somo un polvo amarillo (rendimiento: 27%) . p.f . : 90 - 92°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,71-1,86 (4H, m) , 2,12-2,22 (2H, m) , 2,56 (3H, s) , 2,57-2,64 2H, m) , 2,77-2,84 (2H, m) , 2,99 (2H, t, J=8 Hz) , 3,07-3,16 (2H, m) , 3,42-3,56 (ÍH, m) , 3,46 (2H, t, J=8 Hz) , 6,94-6,99 (3H, m) , 7,08 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,14-7,23 (3H, m) . FAB-Masas: 367 (MH*X Ejemplo 128: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil)piperidin-4-ill -6 -metanosul foniíindolina Una solución 2,5 M (0,6 ml) de n-butillitio en hexano se añadió gota a gota a-78°C en una solución de 1- [1- (4-fluorfenetíl) piperidin-4-il] -6-bromoindolina (470 mg) en tetrahidrafurano (20 ml) durante 10 min. Al sabo de 10 min, se le añadió una solusión saturada de dióxido de azufre en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezsla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente. Después de consentrar la solución de reacción a presión reducida se añadieron al resi-dúo dimetilformamida (10 ml) y yoduro de metilo (100 mg) y la mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noshe. Después se sonsentró la solusión de reassión a presión redusída, se le añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato' de sodio y acetato de etilo y se sepa-raron las capas . La capa orgánica se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se puri-fisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise-NH (sistema hexano/asetato de etilo) seguido por conversión en un hidrocloruro de forma convensional para dar el hidroclo-ruro (20 mg) del compuesto del título como prismas marrones (rendimiento: 3,8%) . p.f. (hidrosloruro): 228°C (dessomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,83-2,09 (4H, m) , 2,98-3,18 (6H, m) , 3,10 (3H, s) , 3,20-3,31 (2H, m) , 3,44 (2H, t, J=8 Hz) , 3,59-3,68 (2H, m) , 3,80-3,93 (1H, m) , 6,91 (ÍH, s) , 7,06 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,14-7,23 (3H, m) , 7,30-7,35 (2H, m) . FAB-Masas: 403 (MH*) . Ejemplo 129.- Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-tÍQsa-rb.aoilme-tilindolina Una mezcla de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-sarbamoilmetilindolina (720 mg) , pentasulfuro de fósforo (250 mg) y piridina (20 ml) se calentó a reflujo durante 1 hr. Después se diluyó la mezcla con una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía de solumna en gel de sílise-NH (sistema hexano/asetato de etilo) seguido por conversión en un hidrocloruro de forma convencional para dar el hidrocloruro (170 mg) del compuesto del título somo un sólido amorfo higrossópiso blanso (ren-dimiento: 21%) "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,86-1,94 (2H, m) , 2,02-2,15 (2H, m) , 2,86 (2H, t, J=8 Hz) , 3,03-3,16 (4H, m) , 3,22-3,30 (2H, m) , 3,33 (2H, t, J=8 Hz) , 3,60-3,74 (3H, m) , 3,70 (2H, s) , 6,57 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,61 (ÍH, s) , 6,95 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,32-7,36 (2H, m) , 9,26 (ÍH, s ansho), 9,42 (ÍH, s ancho) , 10,60 (ÍH, s ancho) . FAB-Masas: 398 (MH*) . Ejemplo 130: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-formilindoliria" Una solución 2,5 M (50 ml) de n-butillitio en hexano se añadió gota a gota a -78°C en una solución de l-[l-(4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6 -bromoindolina (40 mg) en tetrahidrofurano (1 1) durante 10 min. Al sabo de 10 min, se le añadió dimetilformamida (11,6 ml) y la mezsla resultante se salentó a temperatura ambiente. Seguidamente, se le aña-dieron una solusión asuosa saturada de eloruro amóniso (200 ml) y asetato de etilo (50Q ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se^ lavó son salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión redusida para dar el sompuesto del título srudo (37,5 g) . Una por-ción de este producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema acetato de etilo/etanol) para dar XI compuesto del título como un polvo amarillo, p.f..- 109 - 111°C. "H-RMN (4Q0 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,78-1,80 (4H, m) , 2,10-2,29 (2H, m) , 2,59-2,68 (2H, m) , 2,79-2,90 (2H, m) , 3,03 (2H, t, J=8 Hz) , 3,10-3,19 (2H, m) , 3,42-3,53 (ÍH, m) , 3,50 (2H, t, J=8 Hz) , 6,82 (ÍH, s) , 6,91-7,00 (2H, m) , 7,09 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,13-7,19 (3H, m) , 9,85 (ÍH, s) . FAB-Masas: 353 (MH*) , Ejemplo 131: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-hidroxüminometilindolina Una .suspensión de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-formilindolina (35 g) , cloruro de hidroxilamonio (10,4 g) y acetato de sodio anhidro (12,3 g) en etanol (400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante un día. Después se consentró la solusión de reassión a presión redusida, se diluyó con acetato de etilo (500 ml) , una solución acuosa 8 N (30 ml) de hidróxido de sodio y agua (100 ml) y las capas se separaron. La capa orgánisa se lavó son salmuera y se seeó sobre sulfato -de magnesio. Después de separar el di-solvente, se disolvió el residuo en una mezsla saliente de tolueno (100 ml) -éter isopropílico (100 ml) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se resogieron los sristales resultantes por filtrasión y se sesaron a 50 °C para dar el compuesto del título (31 g) como un polvo amarillo pálido (rendimiento: 85%) . p.f. : 152 - 154°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,78-1,85 (4H, m) , 2,08-2,20 (2H, m) , 2,56-2,64 (2H, m) , 2,78-2,84 (2H, m) , 2,92 (2H, t, J=8 Hz) , 3,10-3,19 (2H, m) , 3,40-3,50 (ÍH, m) , 3,46 (2H, t, J=8 Hz) , 6,69 (ÍH, s), 6,70 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,92-7,00 (2H, m) , 7,03 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,15-7,20 (2H, m) , 8,06 (1H, s) . FAB-Masas: 368 (MH*)\ Ejemplo 132: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-aminometilindQlina Bajo enfriamiento son hielo y agitación, se añadió 1-[1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-hidroxiiminometilindo-lina (31 g) en porciones a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (8,0 g) en tetrahidrofurano (500 ml) y después se calentó la mezsla resultante a reflujo durante 3 hr. Bajo enfriamiento son agua helada, se añadieron suidadosamente gota a gota agua (8 ml) , solusión asuosa 5 N (24 ml) de hidróxido de sodio y más agua (8 ml) a la solución de reacsión seguido por agitación vigorosa. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se consentró a presión redusida para dar el sompuesto del título srudo (aproximadamente 30 g) . Una porción de este producto crudo se puri-ficó mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (acetato de etilo) y se recristalizó de mezclas de acetato de etilo-éter isopropílico para dar el compuesto del título como un polvo amarillo pálido, p.f . : 83 - 85°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,52-2,02 (6H, m) , 2,10-2,20 (2H, m) , 2,56-2,63 (2H, m) , 2,78-2,83 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8 Hz) , 3,10-3,18 (2H, m) , 3,37-3,50 (ÍH, m) , 3,41 (2H, t, J=8 Hz) , 3,69 (2H, s) , 6,39 (ÍH, s) , 6,51 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,93-7,01 (3H, m) , 7,12-7,20 (2H, m) .

FAB-Masas: 354 (MH*) . Ejemplo 133? Sintesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4- 111 -_6-asetamidometilindolina Bajo enfriamiento son hielo, se añadió gota a gota cloruro de acetilo - (6,6 ml) en una solución de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidln-4-il] -6 -aminometilindolina (30 g) obtenido anteriormente y trietilamina (9,4 g) en acetonitrilo (500 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después de añadir una solución acuosa 5 N (40 ml) de hidróxido de sodio y agua (500 ml) a la solución de reacción, se recogieron los precipitados cristalinos resultantes por filtración, se lavaron sucesivamente con agua y asetato de etilo y después se sesaron a 50 °C durante la noshe para dar el sompuesto del título crudo (22,8 g) . Este producto se recristalizó sucesivamente de acetato de etilo y etanol para dar el compuesto del título (17,9 g) como agujas blancas (rendimiento: 54%) . p.f. : 160 - 162°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,78-1,86 (4H, m) , 2,01 (3H, s) , 2,12-2,28 (2H, m) , 2,58-2,72 (2H, m) . 2,76-2,89, (2H, m) , 2,93 (2H, t, J=8 Hz) , 3,08-3,26 (2H, m) , 3,35-3,46 (ÍH, m) , 3,42 (2H, t, J=8 Hz) , 4,33 (2H, d, J=6 Hz) , 5,69 (ÍH, s ansho), 6,34 (ÍH, s) , 6,51 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,95-7,02 (3H, m) , 7,14-7,20 (2H, m) . FAB-Masas: 3 6 (MH*)". Ejemplo 134: Síntesis de 1- íl- (2 -fluorfenetil) piperidin-4-ill -e-acetam dometilindolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) -6-acetamidometilindoli-na (250 mg) y bromuro de 2 -fluorfenetilo (220 mg) somo en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (190 mg) somo un polvo blanso (rendimiento: 52%) . p.f. : 160 - 161°C. "H-RMN (400 MHz, CDC 3) : d (ppm) 1,51-1,68 (2H, m) , 1,81-1,92 (2H, m) , 2,00 (3H, s) , 2,20-2,40 m) , 2,70-2,89 (4H, m) , 2,91 (2H, t, J=8 Hz) , 3,01-3,10 (2H, m) , 3,40-3,48 (3H, m) , 4,32 (2H, d, J=6 Hz) , 6,39 (ÍH, s) , 6,51 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,98-7,10 (3H, m) , 7,18-7,30 (2H, m) . FAB-Masas: 396 (MH*X Ejemplo 135: -Síntesis de 1- Fl- (3 -fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-asetamldometilindolina Se trataron 1- (piperidon-4-il) -6-acetamidometilindoli-na (250 mg) y bromuro de 3 -fluorfenetilo (220 mg) somo en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (210 mg) como agujas blancas (rendimiento: 58%) . p.f. : 161 - 162°C. i H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,51-1,68 (2H, m) , 1,80-1,89 (2H, m) , 2,00 (3H, s) , 2,11-2,37 (4H, m) , 2,65-2,75 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8 Hz) , 3,12-3,29 C2H, m) , 3,40-3,48 (3H, m) , 4,32 (2H, d, J=6 Hz) , 6,38 (ÍH, s) , 6,51 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,98-6,98 (2H, m) , 7,00-7,05 (2H, m) , 7,21-7,30 (ÍH, m) . FAB-Masas: 396 (MH*X Ejemplo 136: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-hidroximetili?dolina Una solución 2,5 M (100 ml) de n-butillitio en hexano se añadió gofa a gota a -78 °C en una solusión (2 1) de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6 -bromoindolina (80 mg) en tetrahidrofurano durante 15 min. Al sabo de 10 min, se le añadieron dimetilformamida (23,2 ml) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Seguidamente, se le añadieron una solución asuosa saturada de cloruro amónico (400 ml) y acetato de etilo (1 1) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadieron etanol (240 ml) y borohidruro de sodio (7,6 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después de añadir agua helada (480 ml) a la solución de reacsión, se recogieron los cristales resultantes por filtración, se lavaron son agua y se sesarpn al aires a 50 °C durante un día y una noshe para dar el compuesto del título (aproximadamente 71 g) como un polvo amarillo. Una parte de este producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema acetato de etilo/metanol) seguido por conversión en un hidrocloruro de forma convencional para dar el hidrocloruro del sompuesto del título somo un polvo de solor púrpura slaro. p.f- (hidrosloruro) : 190 °C (dessomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,81-1,90 (2H, m) , 1,99-2,11 (2H, m) , 2,81-2,90 (2H, m) , 3,02-3,13 (4H, m) , 3,20-3,29 (2H, m) , 3,31 (2H, t, J=8 Hz) , 3,68-3,63 (2H, m) , 3,70-3,80 (ÍH, m) , 4,38 (2H, s) , 6,30-6,37 (2H, m) , 6,96 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,12-7,20 (2H, m) , 7,30-7,36 (2H, m) , 10,60 (ÍH, s ancho) . FAB-Masas: "355 (MH*) .

Ejemplo 137: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-i1.1 -6- (l-h droxietil) indolina Se añadió borohidruro de sodio (0,03 g) a una solución (5 ml) de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-acetilindolina (0,17 g) en etanol y la mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noshe. Después se añadieron asetato de- etilo y agua a la solusión de reassión y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (150 mg) como un aceite incoloro (rendimiento: 89%) . A una solución de esta sustancia oleosa en acetona, se añadió ácido oxálico (37 mg) para dar el oxalato (140 mg) del compuesto del título como un polvo gris. p.f. (oxalato): 113 - 116°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d (ppm) 1,28 (3H, d, J=6 Hz) , 1,84-2,05 (4H, m) , 2,84 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,35 (8H, m) , 3,55-3,68 (2H, m) , 3,70-3,80 (ÍH, m) , 4,61 (ÍH, s, J=6 Hz) , 6,52-6,54 (2H, m) , 6,94 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,32-7,36 (2H, m) .

FAB-Masas: 369 (MH*) Ejemplo 138: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (1-h droxipropil) indolina Una solución 3M (1,4 ml) de etilmagnesio en éter se añadió gota a gota a -78°C en una solución de l-[l-(4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-formilindolina (1,0 g) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro amónico y asetato de etilo a la solución de reacción y se separaron las capas . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de separar el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice NH (sistema hexáno/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (-7-111-.mg) como un aceite insoloro (rendimiento: 66%) .

A una solución de este aceite (200 mg) en acetona, se añadieron ácido oxálico (47 mg) para dar el oxalato (150 mg) del compuesto del título como un polvo marrón pálido p.f. (oxalato): 106-108°C "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 0,80 (3H, t, J=7 Hz) , 1,50-1,61 (2H, m) , 1,80-1,95 (4H, m) , 2,85 (2H, t, J=8 Hz) , 2,95-3,25 (6H, m) , 3,31 (2H, t, J=8 Hz) , 3,51-3,62 (2H, m) , 3,66-3,78 (ÍH, m) , 4,32 (ÍH, t, J=6 Hz) , 6,49-6,51 (2H, m) , 6,94 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,31-7,35 (2H, m) . FAB-Masas: 383 (MH*) . Ejemplo 139: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (i-hidroxi-l-metiletil) indolina Se trataron l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-bro-moindolina (0,75 g) , una solusión 2,5 M (1,1 ml) de n-butillitio en hexano y asetona (0,16 g) como en el Ejemplo 130 para dar el oxalato (250 mg) del sompuesto del título somo un polvo amarillo pálido (rendimiento: 35%) . p.f. (oxalato) : 179 - 182°C. "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,38 (6H, s) , 1,81-1,90 (4H, m) , 2,83 (2H, t, J=8 Hz) , 2,91-3,04 (4H, m) , 3,11-3,20 (2H, m) , 3,30 (2H, t, J=8 Hz) , 3,50-3,59 (2H, m) , 3,66-3,74 (ÍH, m) , 6,63-6,65 (2H, m) , 6,92 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,15-7,20 (2H, m) , 7,31-7,35 (2H, m) . FAB-Masas: 383 (MH*) .

Ej emplo 140 :_ Síntesis de 1-fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -il]-6- (1-hidr-Qxlaiclobutil) indolina Se trataron 1-[1- (4 -sluorfenetil) piperidin-4-il]-6-bromoindolina. (0,5 g) , una solución 2,5 M (0,8 ml) de n-butillitio en hexano y cislobutanona (0,14 ml) somo en el Ejemplo 130 para dar el hidrosloruro (150 mg) del sompuesto del título eomo un polvo blanso (rendimiento: 29%) . p.f. (hidrosloruro): 172-175°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,53-1,64 (JH, m) , 1,82-1,94 (3H, m) , 1,96-2,09 (2H, m) , 2,16-2,26 (2H, m) , 2,31-2,40 (2H, m) , 2,87 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,44 (9H, m) , 3,60-3,70 (2H, m) , 6,64 (ÍH, s) , 6,72 (1H, d, J=8 Hz) , 6,99 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16-7,22 (2H, m) , 7,32-7,36 (2H, m) . FAB-Masas: 395 (MH*) . Ejemplo 141 : -Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- ( -hidroxiciclopentil) indolina Se trataron 1-[1- (4-fluorfenetil) piperdin-4-il]-6-bro-moindolina (0,5 g)., una solución 2,5 M (0,8 ml) de n-butillitio en hexano y cislopentanona (0,17 ml) somo en el Ejemplo 130 para dar el hidrosloruro (240 mg) del compuesto del título como un polvo blanso (rendimiento: 45%) . p.f. (hidrocloruro) : 191-194°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,64-2,00 (12H, m) , 2,81 (2H, t, J=8 Hz) , 2,96-3,04 (2H, m) , 3,06-3,16 (2H, m) , 3,20-3,31 (2H, m) , 3,34-3,78 C5H, m) , 6,59 (ÍH, s) , 6,64 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,90 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,11-7,19 (2H, m) , 7,30-7,38 (2H, m) . FAB-Masas: 4CT9 (MH*)'. Ejemplo 142 : __Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-i1]- 6 -clor etilindolina Se añadió cido clorhídrico consentrado (280 ml) a 1-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-hidroximetilindolina (aproximadamente 70' g) y la mezsla resultante se agitó a 80 °C durante- un día. Bajo enfriamiento con hielo, se neutralizó la solución de reassión son solusión asuosa sonsentrada de hidróxido de sodio seguido por adisión de acetato de etilo (200 ml) . Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se disolvieron en acetato de etilo (500 ml) y una solución acuosa 5 N (500 ml) de hidróxido de sodio y se separaron las sapas . La sapa orgánisa se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a presión redusida para dar el sompuesto del título (70 g) somo un polvo amarillo pálido (rendimiento: 94%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,76-1,90 (4H, m) , 2,10-2,26 (2H, m) , 2,58-2,70 (2JEÍ, m) , 2,78-2,90 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=8 Hz) , 3,10-3,24 (2H, m) , 3,36-3,51 (ÍH, m) , 3,43 (2H, t, J=8 Hz) , 4,53 (2H, s) , 6,40 (ÍH, s) , 6,60 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,95-7,02 (3H, m) , 7,14-7,19 (2H, m) . Ej emplo 143 :_ -Síntesis de 1 -[1 - (4 - f luorf enetil) piperidin-4 -II] - 6 - f luo rmet ill ndo lina Se añadió aminosulfatrifluoruro de dietilo (DAST, 160 mg) gota a gota a -78°C en una solución de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-hidroximetilindolina (300 mg) en sloruro de metileno (10 ml) y la mezsla resultante se agitó durante 1 hr. Después se le añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánisa se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el residuo obtenido se puri-ficó mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexano/acetato de etilo) seguido de conversión en un hidrocloruro de forma convencional para dar el hidrosloruro (100 mg) del sompuesto del título somo un polvo blanso (rendimiento: 30%). p.f. (hidrosloruro) : 190 °C (dessomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,84-1,93 (2H, m) , 2,01-2,14 (2H, m) , 2,87-2,95 (2H, m) , 3,00-3,16 (4H, m) , 3,21-3,30 (4H, m) , 3,37 (2H, t, J=8 Hz) , 3,59-3,68 (2H, m) , 3,73-3,83 (ÍH, m) , 5,28 (2H, d, J=22 Hz) , 6,60-6,63 (2H, m) , 7,05 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,33-7,36 (2H, m) , 10,70 (ÍH, s ansho) . FAB-Masas: 357 (M?*) . Ejemplo 144 :_ Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (l-fluoretií) indolina Se añadió áminosulfatrifluoruro de dietilo (DAST, 220 mg) gota a gota a -78aC en una solusión (20 ml) de 1-[1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il]-6- (1-hidroxietil) indolina (400 mg) en sloruro de metileno y la mezsla resultante se agitó durante 1 hr. Después se le añadieron una solusión asuosa saturada de bisarbonato de sodio y sloroformo y se separaron las sapas. La 'sapa orgánisa se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y" el residuo resultante se purificó me-diante cromatografía- de columna en gel de sílice (sistema hexano/asetato de etilo) seguido por sonversión en un hidrocloruro de forma convencional para dar el hidrocloruro (100 mg) del compuesto del título como un sólido amorfo blanco higroscópico "(rendimiento : 23%) "H-RMN (400 MHz, DMSO-dfi) : d (ppm) 1,55 (S'H, dd, J=24, 6 Hz) , 1,82-1,92 (2H, m) , 1,96-2,10 (2fl, m) , 2,81-2,93 (2H, m) , 3,01-3,18 (4H, m) , 3,22-3,49 (4H, m) , 3,59-3,69 (2H, m) , 3,71-3,85 (1H, m) , 5,57 (ÍH, dc, J=48", 6 Hz) , 6,54-6,61 (2H, m) , 6,98-7,04 (ÍH, m) , 7,18-7,21 (2H, m) , 7,32-7,40 (2H, m) . FAB-Masas: 371 (MH*) . Ejemplo 145: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il]-6-cianQmetilindolina Se añadieron dimetil sulfóxido (500 ml) y cianuro de sodio (9,8 g) a l-[l- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-clorometilindolina aproximadamente 70 g) y la mezcla re-sultante se agitó a 50 °C durante 2 hr. Seguidamente, se añadió agua helada (500 ml) a la solución de reacción seguido por agitación vigorosa. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al aire a 80 °C para dar el compuesto del título (67 g) como un polvo amarillo pálido (rendimiento: 93%) . Una porción de este producto se purificó mediante cromatografía de columµa en gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano) seguido por conversión en un hidrocloruro de manera convencional para dar el hidrocloruro del sompuesto del título somo un polvo blanso. p.f. (hidrosloruro) : 211-214°C. "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,83-1,91 (2H, m) , 1,99-2,12 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,19 (4H, m) , 3,21-3,32 (2H, m) , 3,35 (2H, t, J=8 Hz) , 3,60-3,80 (3H, m) , 3,90 (2H, s) , 6,49 (ÍH, s) , 6,51 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,01 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,13-7,21 (2H, m) , 7,30-7,40 (2H, m) . FAB-Masas: 364 (MH+)„. Ejemplo 146 :_ Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilj-6-sarbQximefi1indolina Se disolvieron l-[- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-sianometilindolina (aproximadamente 67 g) en agua (134 ml) y ácido sulfúrico consentrado (134 ml) y la solusión resultante se salentó a reflujo durante 7 hr. Bajo enfriamiento con hielo, se ajusto el valor del pH a la mezcla de reacción a 10 con solución acuosa consentrada de hidróxido sódico. Después se le, añadió acetato de etilo (300ml) seguido por agitación vigorosa. Tras ajustar el valor del pH de la mezsla resultante a' proximadamente 6 son ásido slorhídriso concentrado, se recogieron los presipitados sristalinos resultantes por filtración, se lavaron con agua y se secaron al aire a 50 °C durante un día y una noche para dar el com-puesto del título (58g) como un polvo blanco (rendimiento: 76%) . p.f.: 130-132°C. "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,53-1,73 (4H, m) , 2,70-2,90 (4H, m) , 3,00-3,53 (12H, m) , 6,31 (ÍH, s) , 6,39 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,90 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,04-7,15 (2H, m) , 7,22-7,30 (2H, m) . FAB-Masas: 383 (MH*) . Ejemplo 147: -Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetll) piperidin-4-il]- 6 -carbamoilmetilindolina Se disolvió 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-sianometilindolina (230 mg) en ásido sulfúriso soncentrado ,(5 ml) y la solusión resultante se agitó durante la noche. La solución de reassión se diluyó son agua helada y el valor del pH de la misma se ajustó a 10 bajo enfriamiento son hielo son solusión asuosa sonsentrada de hidróxido de sodio. Después de extraer la solusión de reasción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánisa son salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión redusida. El residuo se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema asetato de etilo/etanol) seguido por conversión en hidrocloruro de forma convenció-nal para dar el hidrocloruro (200 mg) del compuesto del título como un sólido amorfo blanco higroscópiso (rendimiento: 76%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,83-1,92 (2H, m) , 2,02-2,17 (2H, m) , 2,86 (2H, t, J=8 Hz) , 3,013-3,16 (4H, m) , 3,21-3,29 (2H, m) , 3,34 (2H, t, J=8 Hz) , 3,60-4,10 (5H, m) , 6,43-6,51 (2H, m) , 6,81 (ÍH, s ansho), 6,95~ (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,32-7,39 (3H, m) . FAB-Masas: 382 (MH*) . Ejemplo 148: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (metilsarbamoilmetil) indolina Se añadió clorosarbonato de etilo (87 mg) a -78 °C a una mezsla' de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (250 mg) , trietilamina (81 mg) , dimetilformamida (6 ml) y tetrahidrofurano (8 ml) . Después de calentar la mezcla resultante a -30°C, se le añadió una solución 2N (0,4 ml) de metilamina en tetrahidrofurano. La mezsla resultante se salentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min más. Se añadieron agua helada y asetato de etilo a la mezsla de reassión líquida y se separaron las sapas. La sapa orgánisa se lavó susesivamente son agua, una solusión asuosa saturada de bisarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión redusida. El residuo se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema acetato de etilo/etanol) segµido por conversión en un hidrocloruro de una forma convencional para dar el hidrocloruro (120 mg) del compuesto del título como una sustansia amorfa higros-sópisa (rendimiento: 45%) .

"H-RMN (400 MHz, DMSÓ-d6) : 6 (ppm) 1,83-1,92 (2H, m) , 2,00-2,13 (2H, m) , 2,55 (3H, d, J=4 Hz) , 2, §6 (2H, t, J=8 Hz) , 2,99-3,16 (4H, m) , 3,22-3,30 (4H, m) , 3,33 (2H, t, J=8 Hz) , 3,60-3,76 (3H, m) , 6,45-6,50 (2H, m) , 6,94 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16-7,22 (2H, m) , 7,32-7,40 (2H, m) , 7,84 (ÍH, d, J=4 Hz) , 10,53 (ÍH, s ancho) . FAB-Masas: 396 (MH*) . Ejemplo 149: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilj-6- (etilcarbamoilmetil) indolina Bajo enfriamiento son hielo, se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,0 g) a una solución de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-sarboximetilindolina (2,0 g) en dimetilformamida (40 ml) . Después de agitar la mezcla durante 2 hr, se le añadieron hidrocloruro de etilamina (0,51 g) . Después se dejó calentar la mezcla resultante hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 5 hr más. Se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo a la solución de reacción y se se-pararon las capas. La capa orgánisa se lavó con salmuera, se secó sobre "sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Después se disolvió el residuo en tolueno caliente (10 ml) . Después de dejar enfriar hasta la temperatura ambiente, se recogieron los cristales resultantes por filtración, para dar el compuesto del título (1,3 g) como un polvo blanco (rendimiento: 56%) . Seguidamente, se convirtió el producto en un hidrocloruro de forma convencional seguido por recristalización de acetona para dar el hidrocloruro del compuesto del título como un polvo blanco, p.f. (hidrosloruro) : 161~164°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 0,99 C3H, t, J=7 Hz) , 1,83-1,93 (2H, m) , 1,96-2,11 (2H, m) , 2,85 (2H, t, J=8 Hz) , 2,98-3,17 (6H, m) , 3,23-3,39 (6H, m) , 3,61-3,75 (3H, m) , 6,41-6,48 (2H, m) , 6,93 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,15-7,23 (2H, m) , 7,30-7,37 (2H, m) , 7,92 (ÍH, s ancho) . FAB-Masas: 410 (MH+) , Ejemplo 150: Síntesis de 1-[1- (4-11uor enetil) piperidin-4-il]-6- (n-propilcarbamoilmetil) indolina Se trataron 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (220 mg) , 1, 1 ' -carbonildiimidazol (110 mg) y n-propilamina (41 mg) como en el Ejemplo 149 para dar el compuesto del título (90 mg) como agujas blansas (rendi-miento : 37%) . p.f. : 143-145°C. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 0,83 (3H, t, J=7 Hz) , 1,42 (2H, sexteto, J=7 Hz) , 1,75-1,79 (4H, m) , 2,10-2,30 (2H, m) , 2,53-2,71 (2H, m) , 2,78-2,90 (2H, m) , 2,95 (2H, t, J=8 Hz) , 3,09-3,21 (4H, m) , 3,37-3,49 (ÍH, m) , 3,42 (2H, t, J=8 Hz) , 3,50 (2H, s) , 5,51 (ÍH, s ansho), 6,29 (1H, s) , 6,48 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,92-7,01 (3H\ m) , 7,12-7,20 (2H, m) . FAB-Masas: 424 (MH*J . Ejemplo 151: Síntesis 'de l-[l- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (Isopropilcarbamoilmetil) indolina Bajo enfriamiento con hielo, se añadió a una solución 1, 1 ' -carbonildiimidazol (15 g) a una solución de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-sarboximetilindolina (30 g) en dimetilformamida (240 ml) y la mezsla resultante se agitó durante 2 hr. Después de añadir isopropilamina (5,6 g) , se salentó la mezsla hasta la temperatura ambiente y después se agitó durante 2 hr más. Seguidamente, se añadieron agua helada [240 ml) y asetato de etilo (300 ml) a la solu-sión de reassión y se separaron las capas. La capa orgánisa se lavó susesivamente son agua, una solusión asuosa satura-da de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión reducida. El residuo se disolvió en asetato de etilo saliente (80 ml) . Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, se resagieron los cristales resultante por filtración para dar el compuesto del título (17,2 g) como un polvo blanco (rendimiento: 52%) . Seguidamente, se convirtió el producto en un hidrocloruro de forma convencional seguido por recristalizasión de etanol para dar el hidrosloruro del compuesto del título como un polvo blanso. p.f. (hidrosloruro) : 153-155°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d (ppm) 1,03 (6H, d, J=7 Hz) , 1,84-1,92 (2H, m) , 1,96-2,10 (2H, m) , 2,85 (2H, t, J=8 Hz) , 3,01-3,16 (4H, m) , 3,20-3,38 (6H, m), 3,61-3,83 (4H, m) , 6,42-6,46 (2H, m) , 6,93 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16-7,23 (2H, m) 7,31-7,38 (2H, m) , FAB-Masas: 424 (MH*) .' Ejemplo 152 : Síntesis de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (is-obutilcarbamoilmetil) índolina Se trataron l-£l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-car-boximetilindolina (300 mg) , 1, 1 ' -carbonildiimidazol (150 mg) e isobutllamina (69 mg) somo en el Ejemplo 151 para dar el hidrocloruro (270 mg) del compuesto del título como agujas blancas (rendimiento: 72%) . p.f. (hidrocloruro): 122-124°C. "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 0,81 (6H, d, J=7 Hz) , 1,66 (ÍH, hetaplete, J=7 Hz) , 1,84-1,92 (2H, .m), 2,00-2,15 (4H, m) , 2,81-2,90 (4H, m) , 3,02-3,15 (2H, , m) , 3,23-3,38 (4H, m) , 3,44-3,73 (5H, m) , 6,48-6,53 (2H, m) , 6,95 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,17-7,22 (2H, m) , 7,29-7,40 (2H, m) , 7,94 (ÍH, s ancho). FAB-Masas: 438 (MH*X Ejemplo 153: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (t-butilcar±iamQilmetil) indolina Se trataron 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-carboximetilindolina (250 mg) , 1, 1 ' -carbonildiimidazol (130 -?) t-butilamina (58 mg) como en el Ejemplo 151 para dar el hidrosloruro (140mg) del sompuesto del título como un polvo marrón pálido (rendimiento: 45%) . ^35- p.f. (hidrosloruro) : 189-192°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d (ppm) 1,24 (9H, s) , 1,84-1,92 (2H, m) , 2,03-2,16 (2H, m) , 2,8T (2H, t, J=8 Hz) , 3,03-3,15 (4H, m) , 3,22-3,30 (4H, m) , 3,34 (2H, t, J=8 Hz) , 3,58-3,77 (3H, m) , 6,47-6,50 (2H, m) , 6,95 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,32-7,36 (2H, m) , 7,58 (ÍH, s ansho), 10,69 (ÍH, s ansho). FAB-Masas: 438 (MH+) . Ejemplo 154: Síntesis de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (ciclopropiloarbamoilmetil) indolina Se trataron 1-fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-car-boximetilindolina (250 mg) , 1, 1 ' -carbonildiimidazol (130 mg) y ciclopropilamina (45 mg) como en el Ejemplo 151 para dar el compuesto del título (110 mg) somo un polvo blanso (rendimiento: 40%) . p.f . : 182-184°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 0,36-0,41 (2H, m) , 0,69-0,74 (2H, m) , 1,75-1,90 (4H, m) , 2,10_-2,30 (2H, m) , 2,60-2,71 (3H, m) , 2,75-2,90 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=8 Hz) , 3,10-3,25 (2H, m) , 3,35-3,48 (5H, m) , 5,60 (ÍH, s ancho), 6,26 (ÍH, s) , 6,42 (1H, d, J=8 Hz) , 6,96-7,01 (3H, m) , 7,15-7,20 (2H, m) . FAB-Masas: 422 (MH*) . Ejemplo 155: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (tetrametilensarbamoilmetil) indolina Se trataron 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-car-boximetilindolina (360 mg) , 1, 1 ' -sarbonildiimidazol (160 m9") y pirrolidina (70 mg) somo en el Ejemplo 151 para dar el hidrocloruro del compuesto del título (280 mg) como un polvo blanco (rendimiento: 60%) . p.f. (hidrocloruro): 159-161°C. "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) l,90-2,'?4 (8H, m) , 2,86 (2H, t, J=8 Hz ), 3,00-3,19 (4H, m) , 3,21-3,39 (6H, m) , 3,42 (2H, t, J=8 Hz) , 3,61-3,76 (3H, m) , 6,41 (ÍH, s) , 6,43 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,94 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,17-7,22 (2H, m) , 7,30-7,37 (2H, m) . FAB-Masas: 436 (MH*)".

Ejemplo 156: Síntesis de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-propÍQnilaminametilindolina Se trataron 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-ami-nometiliñdolina (200 mg) , trietilamina (69 mg) y sloruro de propionilo (63 mg) somo en el Ejemplo 133 para dar el hidrocloruro (88 mg) del compuesto del título como un polvo marrón pálido (rendimiento: 35%) . p.f. (hidrosloruro) : 157 °C (descomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 0,99 (3H, t, J=7 Hz) , 1,82-2,10 (4H, m) , 2,10 (2H, c, J=7 Hz) , 2,84 (2H, t, J=8 Hz) , 2,92-3,14 (4H, m) , 3,21-3,35 (4H, m) , 3,59-3,73 (3H, m) , 4,12 (2H, d, J=6 Hz) , 6,41 (ÍH, s) , 6,44 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,94 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,15-7,20 (2H, m) , 7,30-7,35 (2H, m) , 8,12 (ÍH, t, J=6 Hz) . FAB-Masas: 410 (MH*)'. Ejemplo 157: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (n-liutiril) aminometilindolina Se trataron 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (200 mg) , trietilamina (69 mg) y sloruro de n-butirilo (72 mg) somo en el Ejemplo 133 para dar el sompuesto del titulo (110 mg) somo agujas amarillo pálido (rendimiento: 46%) . p.f. : 153-155°C. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) d (ppm) 0,96 (3H, t, J=7 Hz) , 1,68 (2H, sexteto, J=7 Hz) , 1,75-1,83 (4H, m) 2,10-2,22 (2H, m) , 2,17 (2H, s, J=7 Hz) , 2,55-2,70 (2H, m) 2,74-2,90 (2H, m) 2,93 (2H, t, J=8 Hz) , 3, 05-3,20 (2H, m) 3,35-3,45 (ÍH, m) 3,42 (2H, t, J=8 Hz) , 4,34 (2H, d, J=6 Hz) , 6,33 (ÍH, s) , 6,50 (ÍH, d, J= Hz) , 6,95-7,00 (3Í?, m) , 7,10-7,19 (2H, m) . FAB-Masas: 424 (MH*). Ejemplo 158: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4 il]-6-isobutirilaminometilindolina Se trataron 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (300 mg) , trietilamma (80 mg) y sloruro de isobutirilo (90 mg) como en el Ejemplo 133 para dar el compuesto del título (200 mg) como agujas blancas (rendimiento: 58%) . p.f.: 163-165°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,17 (6H, d, J=7 Hz) , 1,51-1,66 (2H, m) , 1,75-1,87 (2H, m) , 2,10-2,25 (2H, m) , 2,36 (ÍH, hetaplete, J=7 Hz) , 2,56-2,72 (2H, m) , 2,75-2,95 (2H, m) , 2,93 (2H, t, J=8 Hz) , 3,08-3,25 (2H, m) , 3,35-3,45 (ÍH, m) 3,42 (2H, t, J=8 Hz) , 4,34 (2H, d, J=6 Hz) , 6,33 (ÍH, s) 6,50 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,96^-7,01 (3H, ^m) , 7,15-7,19 (2H, m) . FAB-Masas: 424 (MH*) . Ejemplo 159: _Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4 il]-6-cislopropanosarboxamidometilindolina Se trataron 1-[1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (-250 mg) y cloruro de cislopropilsarbo-nilo (81 mg) como en el Ejemplo 133 para dar el hidrocloruro (100 mg) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 31%) . p.f . : 143-146°C. "H-RMN (400 MHz, DMS0-ds) : d (ppm) 0,60-0,65 (4H, m) , 1,55-1,63 (ÍH, m) , 1,83-1,90 (2H, m) , 1,99-2,09 (2H, m) , 2,86 (2H, t, J=8 Hz) , 3,02-3,16 (4H, m) , 3,22-3,30 (2H, m) , 3,31 (2H, t, J=8 Hz) , 3,60-3,79 (3H, m) , 4,16 (2H, d, J=6 Hz) , 6,47 (ÍH, s) , 6,48 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,98 (1H, d, J=8 Hz) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,32-7,38 (2H, m) , 8,43 (ÍH, d, J=6 Hz) . FAB-Masas: 422 (MH*) . Ejemplo 160: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (tetrametilencarbamoilmetil) indolina Bajo enfriamiento son hielo, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (78 mg) en una solución de 1-[1-(4-fluorfenetil)piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (200 mg) en piridina (20 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La sapa orgánisa se lavó son salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión redusida. Después se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema acetato de etilo/etanol) seguido por conversión en un hidrocloruro de forma convencional para dar el hidrocloruro (160 mg) del compuesto del título como un sólido amorfo blanco higroscópico (rendimiento: 60%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,81-1,91 (2H, m) , 2,00-2,12 (2H, m) , 2,78 (3H, s) , 2,82-2,90 (2H, m) , 2,97-3,15 (4H, m) , 3,19-3,30 (2H, m) , 3,33 (2H, t, J=8 Hz) , 3,58-3,75 (3H, m) , 4,02 (2H, s) , 6,53 (ÍH, s) , 6,55 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,98 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,14-7,19 (2H, m) , 7,30-7,34 (2H, m) , 7,42 (1H, s ancho) , 10,70 (ÍH, s ancho) . FAJ3-Masas: 432 (MH*) . Ejemplo 16_1^ J5íntesis de 1-[1- (4-f luorf enetil) piperidin-4-il]-6-ureldometilindolina se cale tó a reflujo durante 3 hr una solusión de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]6-aminometilindolina (300 mg) y nitrourea (90 *mg) en metanol (10 ml) . Después de concentrar presión reducida, se cristalizó el residuo de acetato de etilo. líos cristales resultantes se disolvieron en etanol seguido por sonversión en un hidrosloruro para dar el hidrosloruro" (26Q mg) del sompuesto del título somo un sólido amorfo liigrossópiso gris (rendimiento: 71%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,83-2X2 (4H,m), 2,84 (2H, t, J=8 Hz) , 2,98-3,16 (4H, m) , 3,20-3,74 (7H, m) , 4,04 (2H, s ansho), 6,42 (ÍH, s) , 6,45 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,94 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,15-7,20 (2H, m) ," 7,31-7,34 (2H, m) . FAB-Masas: 397 (MH*)\ Ej emplo_ 162 : Síntesis de 1 -[1 - (4 - f luorf enetil ) piperidin-4 -ilj- e -N-metilaminometilindolina Se añadió gota a gota clorocarbonato de etilo (300 mg) a temperatura ambiente en una solución de 1-[1- (4-fluor-fenetil) piperidin-4-il]-6-aminometilindolina (800mg) y trietilamina (290 mg) en cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 90 min. Después de concentrar a presión redusida, se repartió el residuo entre asetato de etilo y agua. La sapa orgánisa se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se con-sentró a presión reducida. El residuo resultante se añadió entonces a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (260 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla resultante se salentó a reflujo durante 1 hr. Bajo enfriamiento son agua helada, se añadieron suidadosamente agua (0,26 ml) , una solusión asuosa 5 N (0,78 ml) de hidróxido de sodio y más agua (0,26 ml) gota a gota a la solución de reacción seguido por agitación vigorosa. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se consentró a presión redusida. El residuo se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise-NH (sistema acetato de etilo/etanol) para dar el compuesto del título (700 mg) como un aceite (rendimiento: 83%) . Una porción de este produsto se sonvirtió en un hidro-cloruro de forma convensional para dar el hidrocloruro del compuesto del título como un sólido amorfo higroscópico rojo oscuro. "H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d (ppm) 1,90-1,98 (2H, m) , 2,06-2,20 (2H, m) , 2,48 (3H, s) , 2,89 (2H, t, J=8 Hz) , 2,99-3,12 (4H, m) , 3,22-3,31 (2H, m) , 3,35 (2H, t, J=8 Hz) , 3,58-3,68 (3H, m) , 3,95 (2H, s ancho), 6,64 (ÍH, d, * J=8 Hz) , 6,87 (ÍH, s) , 7,03 (1H, d, J=8 Hz) , 7,10-7,19 (2H, m) , 7,30-7,34 (2H, m) , 9,22 (2H, s ancho), 10,79 (ÍH, s ancho) . FAB-Masas: 368 (MH*) . Ejemplo L63 :_ Síntesis de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-N-rm-etilacetamidometilindollna Se trataron 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-N-metilaminometilindolina (540 mg) , trietilamina (200 mg) y sloruro de asetilo (150 mg) somo en el Ejemplo 133 para dar el hidrocloruro (33O mg) del compuesto del título somo un sólido amorfo higrossópiso blanso (rendimiento: 50%) .

"H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 1,81-1,89 (2H, m) , 1,92-2,06 (2H, m) , 2,02 (3H, s) , 2,75 (1,5H, s) , 2,85 (1,5H, s) , 2,80-2,90 (2H, m) , 3,00-3,14 (4H, m) , 3,21-3,36 (4H, m) , 3,58-3,73 (3H, m) , 4,35 (1H, s) , 4,40 (ÍH, s) , 6,32 (0,5H, s) , 6,36 (0,5H, s) , 6,37 (0,5H, d, J=8 Hz) , 6,40 (0,5H, d, J=8 Hz) , 6,95 (0,5H, d, J=8 Hz) , 6,99 (0,5H, d, J=8 Hz) , 7,14-7,19 (2H, m) , 7,30-7, 34 (2H, m) . FAB-Masas: 410 (MH*) . Ejemplo 164 : Síntesis de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (N-me-tllsulfamoilmetil) indolina Se trataron 6 - (N-metilsulfamoilmetil) indolina (100 mg) , 1- (4-flúorfenetil) -4-p?peridona (150 mg) , ásido aséti-co (120 mg) y borohidruro de sodio triacetoxilado (140 mg) somo en el Ejemplo 1 para dar el sompuesto del título (100 mg) como prismas blancos (rendimiento: 53%) . p. f . : 162-164°C. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,70-1,89 (4H, m) , 2,07-2,20 (2H, m) , 2,55-2,64 (2H, m) , 2,71 3H, d, J=6 Hz) , 2,75-2,86 (2H, m) , 2,95 (2H, t, J=8 Hz) , 3,08-3,15 (2H, m) , 3,37-3,50 (3H, m) , 4,10-4,30 (ÍH, m) , 4,18 (2H, s) , 6,43 (ÍH, s) , 6,54 (1H, d, J=8 Hz) , 6,91-7,03 C3H, m) , 7,11-7,20 (2H, m) . FAB-Masas: 432 (MH*)'. Ejemplo 165: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) plperidin-4-il]-6- (l_-a_setamidoetil) indolina Se trataron 1-Jl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (1-hidroxietil) indolina (300 mg) somo en el Ejemplo 90 para dar el hidrocloruro (80 mg) del compuesto del título somo un sólido amorfo higrossópiso amarillo pálido (rendimiento: 22%) . ^47- "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,29 (3H, d, J=7 Hz) , 1,82 (3H, s) , 1,83-1,93 (2H, m) , 2,00-2,15 (2H, m) , 2,84 (2H, t, J=8 Hz) , 3,01-3,15 (4H, m) , 3,20-3,35 (2H, m) , 3,32 (2H, t, J=8 Hz) , 3,60-3,77 (3H, m) , 4,80 (ÍH, quinteto, J=7 Hz) , 6,51-6,53 (2H, m) , 6,95 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,17-7,21 (2H, m) , 7,32-7,37 (2H, m) , 8, 19 (ÍH, d, J=8 Hz) . FAB-Masas: 410 (MH*) . Ejemplo 166: Síntesis de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6 -acetamidoetilindolina Una mezcla de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-sianometilindolina (0,25 g) , óxido de platino (50 mg) , ásido slorhídriao 5 N (l,0 ml) y metanol (20 ml) redujo catalíticamente bajo atmósfera de hidrógeno a 3 atm. Al cabo de 4 hr, se filtró el catalizador y el filtrado se consentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadieron una solución asuosa 5 N (10 ml) de hidróxido de sodio, sloruro de acetilo (0,2 ml) y cloruro de metileno (20 ml) y la mezsla resultante se agitó vigorosamente durante 1 hr. Segui-damente, se diluyó son agua y sloroformo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó me-diante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexano/acetato de etilo) seguido de conversión en un oxalato de forma convencional para dar el oxalato (90 mg) del compuesto del título somo un sólido amorfo higrossópiso marrón (rendimiento: 26%). "H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d (ppm) 1,80-1,94 (4H, m) , 2,08 (3H, s) , 2,58 (2H, t, J=7 Hz) , 2,84 (2H, t, J=8 Hz) , 2,93-3,07 (4H, m) , 3,15-3,24 (4H, m) , 3,31 (2H, t, J=8 Hz) , 3,51-3,59 (2H, m) , 3,64-3,74 (ÍH, m) , 6,36 (1H, s) , 6,39 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,15-7,21 (2H, m) , 7,31-7,39 (2H, m) , 7,88 (1H, t, J=6 Hz) . FAB-Masas: 410 (MH*). Ejemplo 167: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4- II]- 6- (piperidin-A-il) metilindolina Una mezsla de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (1' -hidroxi-4-piridIlmetil) indolina (1,2 g) , paladio sobre sarbón al 10% (600 mg) , ásido clorhídrico 5 N (2,9 ml) y etanol (30 ml) se redujo catalíticamente bajo atmósfera de hidrógeno a 3 atm. Al cabo de 7 hr, se añadió óxido de platino (150 mg) y se prosiguió la reducción catalítica durante 2 hr más. Después se filtró el catalizador y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con una solución asuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía de solumna en gel de sílise-NH (sistema etanol/acetato de etilo/ seguido por conversión en un hidrocloruro de la- forma convensional para el hidrosloruro (510 mg) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 33%) . p.f. (hidrocloruro) : 62-165°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) " 1,27-1,40 (2H, m) , 1,65-1,91 (5H, m) , 2,03-2,17 (2H, m) , 2,38-2,44 (2H, m) , 2,51-2,84 (2H, m) , 2,84 (2H, t, J=8 Hz) , 3,01-3,45 (10H, m) , 3,59-3,76 (3H, m) , 3,36-3,39 (2H, m) , S, 93 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,32-7,36 (2H, m) , 8,68 (ÍH, s ancho), 8,85 (ÍH, s ancho), 10, 79 (1H, s ancho) . FAB-Masas: 422 (MH*) . ' Ejemplo 168: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (1-ase ilpiperidin-4-il) metiljindolina Se trataron 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-[ (piperidin-4-il) metiljindolina (100 mg) y sloruro de aseti-lo (0,1 ml) somo en el Ejemplo 133, para dar el hidrosloruro (50 mg) del sompuesto del título somo un sólido amorfo amarillo higrossópiso (rendimiento: 45%). "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 0,87-l,X2 (2H, m) , 1,50-1,78 (3H, m) , 1,82-1,91 (2H, m) , 1,96 (3H, s) , 2,00-2,16 (2H, m) , 2,36-2,45 (2H, m) , 2,81-2,98 (4H, m) , 3, 00-3", 16 (4H, m) , 3,20-3,38 (4H, m) , 3,57-3,80 (4H, m) , 4,26-4,36 (ÍH, m) , 6,40-6,42 (2H, m) , 6,94 (1H, d, J=8 Hz 7,16-7,21 (2H, m) , 7,32-7,36 (2H, m) . FAB-Masas: 464 (MH*1 - Ejemplo 169;__ Síntesis de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4 ilj-6-[ (l-etilpiperidin-4-il) metiljindolina Se trataron 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6- [ (piperidin-4 -il) metiljindolina (190 mg) y yoduro de etilo (84 mg) somo en el Ejemplo 2 para dar el hidrosloruro del sompuesto del título (50 mg) somo un sólido amorfo higrossópiso marrón pálido (rendimiento: 21%) .

"H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,22 (3H, t, J=7 Hz) , 1,43-1,56 (2H, m) , 1,68-1,70 (5H, m) , 2,04-2,19 (2H, m) , 2,38-2,45 (2H, m) , 2,69-2,83 (2H, m) , 2,85 (2H, t, J=8 Hz) , 2,95-3,18 (6H, m) , 3,20-3,31 (2H, m) , ,32 (2H, t, J=8 Hz) , 3,35-3,43 (2H, m) , 3,57-3,70 (3H, m) , 6,37-6,41 (2H, m) , 6,94 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16-7,22 (2H, m) , 7,30-7,37 (2H, m) , 10,17 (ÍH, s ansho), 10,80 (1H, s ansho) . FAB-Masas: 450 (MH*X Ejemplo 170: Síntesis de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-[ (1 -metiIpiperidin-4-il) metiljindolina Una mezsla de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-[ (piperidin-4-il) metiljindolina (200 mg) , formamida (40 mg) , ásido fórmico (44 mg) , agua (5 ml) y metanol (5 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Después, se le añadieron una solución asuosa saturada de bisarbonato de sodio y asetato de etilo y las papas se separaron. La sapa orgánisa se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se purifisó el residuo mediante sromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexano/acetato de etilo) seguido de conversión en un hidrosloruro de forma sonvensional para dar el hidrosloruro (60 mg) del compuesto del título como un sólido amorfo higroscópico amarillo pálido (rendimiento: 25%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,40-1,54 (2H, m) , 1,63-1,76 (3H, m) , 1,82-1,90 (2H,* m) , 2,05-2,18 (2H, m) , 2,38-2,44 (2H, m) , 2,51 (3H, s) , 2, 64-2, 65" (2H, m) , 2,80-2,90 (2H, m) , 3,01-3,17 (4H, m) , 3,20-3,39 (6H, m) , 3,58-3,70 (3H, m) , 6,38-6,42 (2H, m) , 6,94 (ÍH, d, J=8 Hz . 7, 16-7,21 (2H, m) , 7,32-7,36 (2H, m) , 10,34 (ÍH, s ancho), 10,85 (ÍH, s ancho) FAB-Masas: 436 (MH*) . Ejemplo 171: Síntesis de l-£l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6- (2 -piridil) indolina Se trataron 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-bro-moindolina (0,405 g) y 2-tributilestannilpiridina (1,85 g) , sintetizada de acuerdo con el método descrito en Tetahedron Lett., 4407 (1986), como en el Ejemplo de Producsión 13-2 para dar el compuesto del título (0,234 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 46,6%). Seguidamente, se añadió ácido oxálico (52 mg) al pro-ducto anterior para dar un oxalato seguido por recristali-zasión de ^acetona gara dar el oxalato (0,254 g) del sompuesto del título como cristales naranja. p.f. (oxalato) : 182°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d (ppm) 1,92 (4H, m) , 2,95 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,99 (2H, m) , 3,04 (2H, m) , 3,17 (2H, m) , 3,40 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,56 (2H, d ansho), 3,86 (ÍH, m) , 7,17 (4H, m) , 7,32 (4H, m) , 7,85 (2H, m , 8,62 (ÍH, d, J=4 , 4 Hz) . FAB-Masas: 402 (MH*) . Ejemplo 172: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6- (2-tiazolil) indollna Se trataron ' 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-bromoindolina (0,56 g) y 2 -tributilestanniltiazol (2,778 g, sintetizado de ásuerdo son el método dessrito en Synthesis 757 (1986), somo en el. Ejemplo de Produsción 13-2 para dar el sompuesto del título (0,07 g) somo sristales amarillo pálido (rendimiento- 3,0%) . Seguidamente, se añadió ásido oxáliso (2 mg) al producto anterior para dar un oxalato seguido por recristalización de acetona para dar el oxalato del compuesto del tí-tulo como cristales -amarillos . p.f. (oxalato) : 170°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,90 '{4H, m) , 2,95 (2H, t, J=8,4 Hz) 2, 98 (2H, m) , 3,04 (2H, m) , 3,16 (2H, m) , 3,42 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,56 (2H, m) , 3., 85 (ÍH, m) , 7,06 ( ÍH, s) , 7 , 13 (2H, m) , 7,33 (2H, m) , 7,71 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz ) , 7 , 86 ( ÍH, d, J=3, 2 Hz) . FAB-Masas: 408 (MH*) . Ejemplo 173: Síntesis de l-[l- (4-fluorfenetil)piperidin-4-ilJ-6- (1-metiIpirrol-2-il) metilindolina Se trataron 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-bromoindolina (0,1, g) y l-metil-2-tributilestannilpirrol (0,37 g) , sintetizado de asuerdo con el método descrito en Tetrahedron Lett., 4407 (1986), somo en el Ejemplo de Pro-dussión 13-2 para dar el sompuesto del título (0,016 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 15,8%) . Seguidamente, se añadió ácido oxálico (2 mg) al producto anterior para dar un oxalato seguido por recristali-zasión de asetona para dar el oxalato del sompuesto del tí-tulo somo sristales amarillos. p.f. (oxalato): 118*°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,83 (4H, m) , 2,79 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8 , 4 Hz) , 2,92 (2H, m), ~3,02 (2H, m) , 3,37 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,41 (2H, m) , 3,60 (3H, s) , 3,68 (ÍH, m) , 6,01 (ÍH, dd, J=2,4, 3,6 Hz) , 6,05 *(1H, dd, J=2 , 0 , 3,6 Hz) , 6,51 (ÍH, d, J=l,2 Hz) , 6,58 (1H, dd, J=l,2, 7,6 Hz) , 6,78 (ÍH, dd, J=2,0, 2,4 Hz) , 7,04 lH, d, J=7,6 Hz) , 7,15 (2H, m) , 7,31 (2H, m) . ESI -Masas: 404,2 (MH*) . Ejemplo 174: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-ilJ-6-[l-hidroxi-l- (2-piridil) metiljindolina Se trataron 2 -bromopiridina (0,6 ml) , 1-[1- (4-fluor-fenetil) -piperidin-4-ilJ-6-formilindolina (0,5 g) y éter dietíliso empleado somo disolvente, somo en el Ejemplo 93 para dar el sompuesto del título (0,344 g) somo un aceite amarillo (rendimiento: 56,1%) . A una porción de 50 mg del producto anterior se añadió ácido oxálico (10 mg) para dar el oxalato del sompuesto del título. p.f. (oxalato) : 105°C. Libre "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) " 1,72-1,81 (4H, m) , 2,08-2,19 (2H, m) , 2,57-5,61 (2H, m) , 2,78-2,82 (2H, m) 2, 91 (ÍH, t, J=8,4 Hz) , 3,10 (2H, t ancho), 3,38 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,40 (ÍH, m) , 5,21 (ÍH, d, J=4,0.Hz), 5,66 (ÍH, d, J=4 , 0 Hz) , 6,43 (ÍH, d, J=l,2 Hz) ^ 6,56 (ÍH, dd, J=l,2, 7,2 Hz) , 6,95-6,99 (3H, m) , 7,13-7,26 (4H, m) , 7,60 (ÍH, ddd, J=l,6, 7,2, 8,8 Hz) , 8,54 (1H, ddd, J=0,8, 1,6, 4,0 Hz) . ESI-Masas: 432,2 (MH*) . Ejemplo 175: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) iperidin-4-ilj- 6-[l- (2 -piridil) metiljindolina Se disolvió 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-[l-hidroxi-1- (2-piridil) metiljindolina (0,321 g) en etanol (86,4 ml) seguido por la adición de ácido clorhídriso ÍN (3,7 ml) y paladio sarbón. Después la mezsla resultante se redujo satalíticamente bajo presión atmosférica durante 3 hr. Después dé filtrar el satalizador, se sonsentró el fil-trado a presión redüsida. Al residuo se añadieron una solusión asuosa saturada de' bisarbonato de sodio y asetato de etilo y se separaron las sapas. La sapa orgánisa se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Después se purificó el residuo mediante cromatografía de solumna en gel de sílise-NH (sistema hexano/asetato de etilo-metanol) para dar el som-puesto del título (0,076 g) somo un aseite amarillo (rendimiento: 24, 6%) . Después se añadió ásido oxáliso (16,5 mg) al produsto anterior parar dar el oxalato del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo higroscópiso . Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) : d (ppm) 1,77 (4H, m) , 2,67 (2H, m) , 2,81 (2H, t, J=8,2 Hz) , 2,87-2,93 (4H, m) , 3,30 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,36 (2H, d ansho), 3,95 (ÍH, m) , 4,17 (2H, s) , 6,42-6,44 (2H, m) , 6,91 (ÍH, d, J=7,5 Hz) , 7,12-7,21 (4H, m) , 7,29-7,32 (2H, m) , 7,67 (ÍH, ddd, J=l 8, 6,0, 6,0 Hz) , 8,46 (ÍH, dd, J=0,8, 4,8 Hz) . FAB-Masas: 416 (MH*) . Ejemplo 176 :_ Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-[l-hidroxi-l- (3 -piridil) metiljindolina Se trataron 3 -bromopiridina (0,44 ml) , 1-[1- (4-fluor-fenetil) piperidin-4-ilJ-6-formilindolina (0,4 g) y éter - -358- dietílico empleado, como disolvente como en el Ejemplo 93 para dar el compuesto del título (0,337 g) somo un aceite amarillo (rendimiento: 68,8%) . Después se añadió ácido oxálico al producto anterior para dar el oxalato, del compuesto del título como un sólido amorfo . p.f. (oxalato): 110-113°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,88 _(4H, m) , 2,83 (2H, t, J=8,5 Hz) , 3,01 (4H, m) , 3,19 (2H, m) , 3,30 (2H, t, J=8,5 Hz) , 3,57 (2H, m) , 3,71 (1H, m) , 5,65 (ÍH, s) , 6,56 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,59 (ÍH, s) , 6,95 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,18 (2H, m) , 7,32 (3H, m) , 7,70 (ÍH, ddd, J=l,6, 2,0, 6,0 Hz) , 8,40 (ÍH, dd, J=l,6, 5,2 Hz) , 8,57 (ÍH, d, J=2 , 0 Hz) . ESI-Masas: 432,2 (MH*) . Ejemplo 177.: Síntesis de 1-[1- (4-f luorf enetil)piperidin-4-il]-6-[l- (3-piridil) metiljindolina Se trató l-[l-4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-[l-hi-droxi-1- (3 -piridil) metiljindolina (0,1 g) como en el Ejemplo 175 para dar eX compuesto del título (0,018 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 18,7%).

Libre "H-RMN (400 MHz, CDCÍ3) : d (pptn) 1,79 (4H, m) , 2,14 (2H, m) , 2,61 (2H, m) , 2,81 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8 , 4 Hz) , 3,13 (2H, d ansho), 3,25 (1H, m) , 3,40 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,88 (2H, s) , 6,19 (ÍH, d, J=l,2 Hz) , 6,41 (ÍH, dd, J=l,2, 7,4 Hz) , 6,97 (3H, m) , 7,17 (3H, m) , 7,47 (ÍH, m) , 8,44 (ÍH, dd, J=l,2, 4,8 Hz) , 8,51 (ÍH, d, J=l,2 Hz) . ESI-Masas: 416,2 (MH*) . Seguidamente, se añadió ácido oxálico (5 mg) al producto anterior para dar el oxalato del compuesto del título como un sólido amorfo. Ejemplo 178: Síntesi.s de 1-[1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (l-hldroxi-4-piridilmet?l) indolma Se trataron 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-bromoindolina (700 mg) , una solución 2,5 M (1,0 ml) de n-butillitio en hexano y 4-pirídincarbaldehído (280 mg) como en el Ejemplo 130 para dar el oxalato (130 mg) del eompuesto del título somo una sustancia amorfa higroscópica marrón (rendimiento: 15%) .

"H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,75-1,93 (4H, m) , 2,83 (2H, t, J=8 Hz) , 2,91-3,02 (4H, m) , 3,11-3,19 (2H, m) , 3,30 (2H, t, J=8 Hz) , 3,48-3,57 (2H, m) , 3,61-3,71 (ÍH, m) , 5,57 (ÍH, s) , 6,55-6,57 (2H, m) , 6,94 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,15-7,20 (2H, m) , 7,31-7,36 (4H, m) , 8,45-8,47 (2H, m) . FAB-Masas: 432 (MH*) . Ejemplo 179: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (4-piridilmetll) indolina Una mezsla de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-(1 ' -hidroxi -4-piridilmetil) indolina (350 mg) , paladio sobre sarbón al 10% (200 mg) , ásido clorhídrico 5 N (0,8 ml) y etanol (20 ml) se redujo satalítisamente bajo atmósfera de hidrógeno a 3 atm. Al sabo de 5 hr, se filtró el satalizador y el filtrado se sonsentró a presión redusida. Después se diluyó el residuo con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánisa se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato dé magnesio anhidro. Después se purifisó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema acetato de etilo/hexano) seguido por conversión en un oxalato de la forma convencional para dar el oxalato (190 mg) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 46%) . p.f. (oxalato): 195-197°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,79-1X4 (4H, m) , 2,84 (2H, t, J=8 Hz) , 2,92-2,90 (4H, m) , 3,11-3,19 (2H, m) , 3,32 (2H, t, J=8 Hz) , 3,48-3,56 (2H, m) , 3,59-3,69 (ÍH, m) , 3,83 (2H, s) , 6,41-6,43 (2H, m) , 6,94 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,15-7,22 (4H, m) , 7,30-7,34 (2H, m) , 8,42-8,44 (2H, m) . FAB-Masas: 416 (MH*) . Ejemplo 18Q: Síntesis de 1-fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-£- (2-piridilcarbonil) indolina Se trató l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-[l-hidroxi-1- (2-piridil) metiljindolina (0,895 g) sonforme al método dessrito en J. Org. Chem. , 2899 (1993) , para dar el compuesto del título (0,357 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 40,1%).

"H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,81 f4H, m) , 2,18 (2H, m) , 2,60 (2H, m) , 2,80 (2H, m) , 3,01 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,11 (2H, m) , 3,47 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,51 (ÍH, m) , 6,97 (2H, m) , 7,02 (ÍH, d, J=0,6 Hz) , 7,09 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,17 (3H, m) , 7,45 (ÍH, ddd, J=l,4, 5,0, 7,6 Hz) , 7,87 (ÍH, ddd, J=l,8, 7,6, 7,6 Hz) , 7,93 (ÍH, ddd, J=0,*8, 1,4, 7,6 Hz) , 8,71 (ÍH, ddd, J=0,8, 1, 8, 5, 0 Hz) . Ejemplo 181:_ Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetll) piperidin-4-il]-6-[l-h?droxi-l- (2_-piridil) etiljindolina Se disolvió l-[l- (4-fluorfenetll) piperidin-4-ilJ-6- (2 -piridilcarbonil) indolina (0,074 g) en tetrahidrofurano (1,0 ml) . A la solución resultante se añadió a -78 °C una solución 3,0 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico y la mezsla resultante se agitó durante 1 hr. Seguidamente, se le añadieron agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro ,y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de co-lumna en gel de sílise-NH (sistema hexano/asetato de etilo-metanol) para dar el sompuesto del título (0,029 g) somo un aseite amarillo (rendimiento: 37,8%) .

Seguidamente, se añadió ácido oxálico (6 mg) al producto anterior para" dar el oxalato del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo, p.f. (oxalato) : 98-108°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,84 (4H, m) , 2,80 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2, 99 (2H, m) , 3,11 (2H, m) , 3,24 (2H, m) , 3,28 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,59 (2H, m),' 3,70 (ÍH, m) , 6,61 (ÍH, d, J=7,4 Hz) , 6,69 (ÍH, s) , 6,X8 (1H, d, J=7,4 Hz) , 7,19 (3H, m) , 7,36 (2H, m) , 7,58 (ÍH, m) , 7,71 (ÍH, m) , 8,46 (ÍH, m) . ESI-Masas: 446,3 (MH*) . Ejemplo 182-1: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-[l-hidroxi-l- (2-piridil) -2-trimetilsililetil]-indolina (donde TMS significa trimetilsililo) Se trató 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-[l-hi-droxi-1- (2-piridil) étiljindolina (0,357 g) de acuerdo con el método descrito en Synthesis, 384 (1984), para dar el compuesto "del título (0,250 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 58,3%) .

"H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppttt) -0,75 (9H, s), 1,75 (4H, m) , 2,13 (2H, m) , 2,58 (2H, m) , 2,78 (2H, m) , 2,87 (3H, t, J=8,4 Hz) , 3,09 (2H, m) , 3,36 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,43 (ÍH, m) , 5,99 (2H, s) , 6,64 (1H, d, J=l,2 Hz) , 6,76 (ÍH, dd, J=l,2, 7,6 Hz) , 6,94 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,97 (2H, m) , 7,11 (ÍH, ddd, J=0,8, 4,8, 7,6 Hz) , 7,15 (2H, m) , 7,39 (ÍH, ddd, J=0,8, 0,8, 8,0 Hz) , 7,59 (ÍH, ddd, J=l,6, 7,6, 8,0 Hz) , 8,45 (ÍH, ddd, J=0, 8, 1,6, 4,8 Hz) . ^ Ejemplo 182-2: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-[l- (2 -piridil) viniljindol na Se trató 1-[1- (4-fluorfenetll) p?peridin-4-il]-6-[l-hi-drox?-1- (2-piridil) -2-trimetilsililetilJindolina (0,250 g) de acuerdo con el método descrito en J. Am. Chem. Soc., 1464 (1975), para dar el compuesto del título (0,138 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 66,6%) .

"H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,80 (4H, m) , 2,07 (2H, m) , 2,56 (2H, m) , 2,77 (2H, m) , 2,97 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,08 (2H, d ansho), 3,36 (ÍH, m) , 3,43 (2H, t, J=8,4 Hz) , 5,40 (ÍH, d, J=l,8 Hz) , ,98 (ÍH, d, J=l,8 Hz) , 6,37 (ÍH, d, J=l,2 Hz) , 6,57 (ÍH, dd, J=l,2, 7,6 Hz) , 6,96 (2H, m) , 7,03 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,14 (2H, m) ,' 7,20 (ÍH, ddd, 0,6, 5,0, 7,6 Hz) , 7,27 (ÍH, ddd, 0,4, 0,6, 7,2 Hz) , 7,60 (ÍH, ddd, 2,0, 7,2, 7,6 Hz) , 8,64 (ÍH, ddd, 0,4, 2,0, 5,0 Hz) . Epemplo 182-3: Síntesis de 1-{1- (4-fluorfenetil) piperidin- 4-il]-6-[l- (-2-p-ir d?l) etiljindolina Se trató l-[l- (4-fluorfenetil) piperidm-4-il]-6-[l- (2 -piridil) viniljindolina (0,138 g) como en el Ejemplo de Produssión 59-2 para dar el sompuesto del título (0,110 g) somo un aceite amarillo (rendimiento: 79,3%) . Seguidamente, se añadió ácido oxálico (23 mg) al producto anterior para dar el oxalato del compuesto del título como un sólido amorfo. p.f. (oxalato) : 95-102°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,58 (3H, d, J=7,2 Hz) , 1,83 (4H, m) , 2,81 (2H, t, J=8,0 Hz) , 2", 96" (2H, m) , 3,16 (2H, m) , 3,29 (2H, t, J=8,0 Hz) , 3,53 (2H, m) , 3,67 (ÍH, m) , 4,14 (ÍH, c, J=7,2 Hz) , 6,48 (2H, m) , 6,91 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,18 (4H, m) , 7,33 (2H, m) , 7,66 lH, ddd, J=l,6, 7,6, 7,6 Hz) , 8,48 (ÍH, m) . ESI-Masas: 430,3 (MH*) . Ej emplo 183 : Síntesis de l-[l - (4 -f luorf enetil) piperidin-4 -ilJ- 6 - (3 -pirl-dilcarb-onil ) indolina Se trató l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-[l-hi-droxi-1- (3 -piridil) metiljindolina (0,121 g) de acuerdo con el método dessrita en J. Org. Chem., 2899 (1993), para dar el compuesto del título (0,009 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 7,5%).

Libre _ -- "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,84 (4H, m) , 2,17 (2H, m) , 2,61 (2H, m) , 2,80 (2H, m) , 3,04 (2H,_ t, J=8,4 Hz) , 3,14 (2H, m) , 3,49 (ÍH, m) , 3,51 (2H, t, J=8,4 Hz) , 6,87 ~(1H, t, J=l,6 Hz) , 6,93 (ÍH, dd, J=l,6, 7,2 Hz) , 6,98 (2H, m) , 7,10 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,16 (2H, m) , 7,43 (ÍH, ddd, J=0,8, 4,8, 7,2 Hz) , 8,10 (ÍH, ddd, J=l,6, 2,0, 7,2 Hz) , 8,78 (ÍH, dd, J=0,8, 4,8 Hz) , 8,97 (ÍH, dd, J=0,8, 2,0 Hz) . ESI -Masas: 430,2 (MH*) . Seguidamente, se añadió ásido oxaliso (2 mg) al produsto anterior para dar el oxalato del sompuesto del título. p.f. (oxalato) : 115°C Ejemplo 184: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) iperídin-4-il]-6--(l-hid oxi-l- (2-metoxipiridin-3 -il) metiljindolina Se trataron 2 -metoxipiridina (0,3 ml) y 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-formilindolina (0,5 g) de asuerdo cdn el método descrito en J. Org. Chem., 1367 (1988), para 'dar el compuesto del título (0,493 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 75,2%) . Seguidamente, se le añadió ácido oxálico para dar el oxalato del sompuesto del título somo un sólido amorfo. p.f. (oxalato) : 101°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) : d (ppm) 1,82 (4H, m) , 2,81 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,96 (4H, m) , 3,14 (2H, '"m) , 3,31 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,53 (2H, m) , 3,67 (1H, m) , 3,84 (3H, s) , 5,75 (ÍH, s) , 6,49 (ÍH, dd, J=0,8, 7,4 Hz) , 6,55 (ÍH, d, J=0,8 Hz) , 6,91 (ÍH, d, J=7,4 Hz) , 6,98 (ÍH, dd, ¿=5,2, 7,6 Hz) , 7,16 (2H, m) , 7,33 (2H, m) , 7,79 (ÍH, dd, J=2,0, 7,6 Hz) , 8,02 (ÍH, dd, J=2 , 0 , 5,2 HZ) . ESI-Masas: 462,3 (MET) . Ejemplo 185:_ Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-[l- (2 -metoxipiridin-3-il) metiljindolina Se trató 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-[l-hi-droxi-1- (2 -metoxipiridin-3-il) metiljindolina (0,418 g) somo en el Ejemplo 175 para dar el sompuesto del título (0,040 g) somo un aseíte amarillo pálido (rendimiento: 9,9) . Seguidamente, se le añadió ásido oxáliso (8 mg) para dar el oxalato del sompuesto del título somo un sólido amorfo . p.f . (oxalato) : 182 °C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,85 (4H, m) , 2,83 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,96 (4H, m) , 3,17 (2H, m) , 3,31 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,54 (2H, m) , 3,65 (ÍH, m) , 3,75 (2H, s) , 3,87 (3H, s) , 6,39 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,41 (1H^ s) , 6,90 (ÍH, dd, J=5 , 2 , 7,6 Hz) , 6,92 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , *7,18 (2H, m) , 7,33 (2H, m) , 7,39 (ÍH, dd, J=2,0, 7,6 Hz) , 8,01 (ÍH, dd, J=2,0, 5,2 Hz) . ESI-Masas: 446,3 (MH*) . Ejemplo 18X: Síntesis de l-[l- (4-f luorf enetil)piperidin-4-ilj-6-[l-hidroxl-l- (2-metoxipiridin-6-il) metiljindolina Se añadió tetrametiletilendiamina (0,26 ml) a 6-bromo-2-metoxIpiridina (0t32 g) sintetizada de asuerdo son el método dessrito en Tetrahedron, 1373 (1985) , y 1-[1- (4-fluorfenetll) piperidin-4-ilJ-6-formilindolina (0,4 g) y se empleó éter dietíliso somo disolvente. La mezsla resultante se trató somo en el Ejemplo 93 para dar el sompuesto del título (0,401 g) somo sristales insoloros (rendimiento: 76,5%) . Seguidamente, se le añadió ásido oxálico para dar el oxalato del compuesto del título como un sólido amorfo. p.f. (oxalato) : 95°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,84 (2H, m) , 2,16 (2H, m) , 2,82 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,99 (4H, m) , 3,16 (2H, t) , 3,30 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,54 (2H, m) , 3,68 (ÍH, m) , 3,81 (3H, s) , 5,48 (ÍH, s) , 6,52 (3H, m) , 6,92 (ÍH, d, J=7,9 Hz) , 7,09 (ÍH, d, J=7,l Hz) , 7,16 (3H, m) , 7,34 (2H, m) , 7,65 (ÍH, d, J=7,6 Hz) . FAB-Masas: 462 (MH*) . ilJ-6-[l- (2^metQXÍpiridin-6-il) metiljlndolina Se trató 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-[l-hidroxi-l- (2 -metoxi- 6-il) metiljindolina (0,363 g) somo en el Ejemplo 175 para dar el sompuesto del título (0,127 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 39,2%) . Seguidamente, se le añadió ácido oxáliso (26 mg) para dar el oxalato del sompuesto del título somo un sólido amorfo . p.f. (oxalato) : 139°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,83 (4H, m) , 2,84 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,87 (2H, m) , 2,93 (2H, m) , 3,06 (2H, m) , 3,31 (2H, t, J=8 , 4 Hz) , 3,45 (2H, m) , 3,64 (ÍH, m) , 3,83 (3H, s) , 3,85 (2H, s) , 6,47 (2H, m) , 6,60 (ÍH, d, J=8,2 Hz) , 6,75 (ÍH, d, J=7,3 Hz) , 6,93 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,16 (2H, m) , 7,32 (2H, m) , 7,57 (ÍH, dd, J=7,3, 8,2 Hz) . FAB-Masas: 446 (MH*) . Ejemplo 188: Síntesis de 1-[1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-[l-hidroxi-l- (2 -metoxipiridin- 5-il) metiljindolina Una mezcla de 5 -bromo-2 -metoxipiridina (0,32 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron, 1373 (1985), y 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-formilindolina (0,4 g) y éter dietíliso, empleado somo disolvente, se trató somo en el Ejemplo 93 para dar el compuesto del título (0,461 g) somo un aseite amarillo pálido (rendimiento: 88,0%).

Libre "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,79 (4H, m) , 2,13 (2H, m) , 2,48 (ÍH, d ansho), 2,60 (2H, m) , 2,80 (2H, m) , 2,92 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,11 (2H, d ancho) ,( 3,38 (ÍH, m) , 3,41 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,91 (ÍH, ddd, J=0,4, 0,4, 2,8 Hz) , 5,72 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) , 6,42 (1H, d, J=0,8 Hz) , 6,55 (ÍH, dd, J=0,8 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=0,4, 8,8 Hz) ,' 6,97 (3H, m) , 7,15 (2H, m) , 7,56 (ÍH, ddd, J=0,4, 2,4, 8,8 Hz) , 8,17 (ÍH, ddd, J=0,4, 0,4, 2,4 Hz) . ESI -Masas: 462,2 (MH*) . Seguidamente, _se le añadió ácido oxáliso o ásido slorhídrisa para dar el oxalato o el hidrosloruro del sompuesto del título sómo un sólido amorfo higrossópiso. Oxalato P.f. (oxalato) : lOSfC. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,76 (íp, m) , 2,63 (4H, m) , 2,86 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,89 (4H, m) , 3,31 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,33 (2H, m) , 3,55 (ÍH, m) , 3,80 (3H, s) , 5,58 (ÍH, s) , 6,54 (1H, s) , 6,72 (1H, d, J=8,6 Hz) , 6,92 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,14 (2H, t, J=8,2 Hz) , 7,30 (2H, dd, J=5,6, 8,2 Hz) , 7,57 (ÍH, dd, J=2,2, 8,6 Hz) , 8,13.(1H, d, J=2 , 2 Hz) . Oxalato FAB-Masas: 462 (MH*) ._ Hidrosloruro "H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d (ppm) 1,86 (2H, m) , 2,10 (2H, m) , 2,86 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,11 (4IÍ, m) , 3,24 (2H, m) , 3,34 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,64 (2H, m) ," 3,75 (ÍH, m) , 3,82 (3H, s) , 5,61 (ÍH, s) , 6,55 (ÍH, s) , 6,58 (lH, d, J=7,6 Hz) , 6,67 (ÍH, s ansho), 6,78 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 6,97 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,19 (2H, m) , 7,34 (2H, m) , 7,63 (ÍH, dd, J=2 , 4 , 8,4 Hz) , 8,16 (ÍH, d, J=2,4 Hz) . FAB-Masas : 462 (MH*) .

Ej emplo 189: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-[l- (2-metoxipirid?n-5-il) metiljmdolina Se trató 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-[l-hidroxi-1- C2 -metoxipirldin- 5-il) metiljindolina (0,335 g) somo en el Ejemplo 175 para dar el sompuesto del título (0,046 g) somo un aseite amarillo pálido (rendimiento: 14,2%) . Seguidamente se le añadió ásido oxálico para dar el oxalato del compuesto del título, p.f. (oxalato): 166°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : 6 (ppm) 1,57 (4H, m) , 1,85 (2H, m) , 2,30 (2H, m) , 2,80 (2H, m) , 2,93 (2H, t, J=8 , 4 Hz) , 3,21 (2H, m) , 3,42 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,46 (1HÍ m) , 4,0 (3H, s) , 4,89 (ÍH, d, J=4 , 2 Hz) , 5,59 (1H, d, J=4,2 Hz) , 6,45 (ÍH, d, J=l,l Hz) , 6,60 (ÍH, d, J=7,3 Hz) , 6,62 (ÍH, d, J=8,2 Hz) , 6,71 (ÍH, d, J=7,3 Hz) , 6,99 (2H, m) , 7,00 (ÍH, d, J=7,3 Hz) , 7,18 (2H, m) , 7,50 (ÍH, dd, J=7,3, 8,2 Hz) . FAB-Masas: 446 (MH*) . Ejemplo 190: Síntesis de 1-[1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-[l-hidroxi-l- (2-piridon-5-il) metiljindolina El hidrocloruro (0,101 g) de 1-[1- (4-fluorfenetil) pi-peridin-4-ilJ-6-[l-hidroxi-l- (2 -metox?p?ridin-5-il) metiljindolina, que se había preparado aproximadamente un mes antes, se dejó estar a temperatura ambiente durante 2 meses. Después, se disolvió en acetato de etilo y se mezsló son una solusióñ asuosa saturada de bisarbonato de sodio y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Seguidamente, se purifisó el residuo me-diante sromatografía de solumna en gel de sílice-NH (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el sompuesto del títu-lo (0,033 g) somo sristales amarillo pálido, p.f. (libre) : 202°C. Libre "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,82 (4H, m) , 2,31 (2H, m) , 2,68 (2H, m) , 2,86 (2H, m) , 2,92 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,19 (2H, m) , 3,38 (ÍH, m) , 3,42 (2H, t, J=8,4 Hz) , 5,53 (ÍH, s) , 6,38 (ÍH, s ancho), 6,47 (ÍH, d, J=932 Hz) , 6,54 (ÍH, dd, J=0,8, 7,2 Hz) , 6,95-7,01 (3H, m) , 7,14-7,17 (2H, m) , 7,32 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) , 7,44 (ÍH, dd, J=2,4, 9,2 Hz) . FAB-Masas: 448 (MH*) .

Ejemplo 191-1: Síntesis de 5-bromo-2-dimetilaminoplridina Se disolvió 2 -dimetilaminopiridina (1,0 ml) en cloroformo (60 ml) . Después de añadirle bromuro de tribu-tilamonio (3,813 g) , se agitó la mezcla resultante durante 7 min- Después se lavó la solusión de reasción con una solución acuosa de tiosulfato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de sodio an-hldro y se consentró a presión redusida. El residuo se purifisó mediante sromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo-metanol) para dar el compuesto del título (1,097 g) como cristales amarillos (rendimiento: 72,0%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (pppi) 3,05 (6H, s) , 6,40 (ÍH, dd, J=0,8, 8,8 Hz) , 7,48 (ÍH, dd, J=2,8, 8,8 Hz) , 8,16 (ÍH, dd, J=0,8, 2,8 Hz) . Ejemplo 191-2: Síntesis de 2 -dimetilamlno-5-formilpiridina Se añadió tetrametiletilendiamína (8,0 ml) a la mezcla de 5 -bromo-2 -dimetilaminopiridina (5,0 g) , N,N-dimetilformamida (6^1 ml) y éter dietílico empleado como disolvente. La mezcla resultante se trató como en el Ejem- ^76- plo 93 para dar el compuesto del título (3,273 g) como cristales amarillo pálido (rendimiento: 89,6%). "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,21 (6H, s) , 6,56 (ÍH, dd, J=0,4, 9,2 Hz) , 7,91 (ÍH, dd, J=2,4, 9,2 Hz) , 8,55 (1H, dd, J=0,4, 2,4 Hz) , 9,77 (ÍH, s) . Ejemplo 1 JL---: Síntesis de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-{l-hidroxi-l--(2-dimetilaminopiridin-5-il) metiljindolina Se trataron , 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-bromoindolina- (0,5 g) y 2-dimetilamino-5-formilpiridina (0,345 g) como en el Ejemplo 130 para dar el compuesto del título (0,376" g) somo un aseite insoloro (rendimiento: 65,3%) . Seguidamente, se le añadió ásido slorhídriso para dar el hidrocloruro del compuesto del título como un sólido amorfo . p.f. (hidrocloruro): 185-196°C. Hidrocloruro "H-RMN" (400 MHz, DMSO-dfi) : d (ppm) 1,86 (2H, m) , 2,08-2,18 (2H, m) , 2,86 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,07-3,15 (4H, m) , 3,21 (6H, s) , 3,71 (2H, m) , 3,34 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,64 (2H, d ancho), 3,73 (ÍH, m) , 5,63 (ÍH, s) , 6,56,XlH, d, J=7,4 Hz) , 6,69 (ÍH, s) , 6,98 (ÍH, t, J=7,4 Hz) , 7,18 (3H, m) , 7,34 (2H, m) , 7,85 (ÍH, dd, J=2,0 9,6 Hz),X,90 (ÍH, d, J=2 , 0 Hz) . ESI -Masas: 475,2 (MH*) . Ejemplo 192,-1: Síntesis de 5 -bromo-2-cloropiridina Se trató 5-bromo-2-metoxipiridina (1,88 g) de acuerdo con el método descrito en Synth. Commun., 2971 (1990) , para dar el compuesto del título (0,046 g) como un aseite amarillo pálido (rendimiento: 14,2%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 7,24 ClH, dd, J=0,4, 8,1 Hz) , 7,77 (1H, dd, J=2,4, 8,1 Hz , 8,47 1H, dd, J=0,4, 2,4 Hz) . Ejemplo 192-2.": Síntesis de 1-Jjl- (4-fluorfenefil) -piperidin-4-il]-6-[l-hidroxi-l (2-cloropiridin-5-il) metiljindolina Se trataron 5-bromo-2-cloropiridina (0,151 g) y l-[l-(4 -fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-formilindolina (0,2 g) como en el Ejemplo 93 para dar el compuesto del título (0,130 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 49,7%) . Seguidamente, se le añadió ácido clorhídriso para dar el hidrosloruro dej. sompuesto del título somo un sólido amorfo . p.f. (hidrosloruro): 136 °C. Hidroclaruro "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,84 (2H, m) , 2,12 (2H, m) , 2,84 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,04-3,17 (4H, ^ m) , 3,16 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,65 (2H, d ancho), 3,74 (ÍH, m) , 5,68 (ÍH, s) , 6,58 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,64 (1H, s) , 6,97 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,19 (2H, m) , 7,34 (2H, m) , 7,43 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,76 (ÍH, dd, J=2,4, 8,4 Hz) , 8,42 (1H, d, J=2 , 4 Hz) . ESI-Masas: 466,1 (MH*) . Ejemplo 1-93: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-il]-6-[l- (2-t azolil) -l-hidroximetil]indolina Se disolvió tiazol (0,12 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) . En una atmósfera de nitrógeno a -78 °C, se añadió gota a gota una solusión 1,66 M (1,0 ml) de n-butillitio en n-hexano en la solusión obtenida anteriormente y la mezcla resultante se agitó bajo las mismas condisiones durante 10 min. Seguidamente .se le añadió l-[l- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-ilJ-6-formilindolina (0,5 g) disuelta en tetra-hidrofurano (l ml) y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 3 hr. A esta solución de reacsión se añadieron sucesivamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo (200 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfa-to de sodio anhidro--, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexano/asetato de etilo/metanol) para dar el sompuesto del título (0,134 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento.- 32,6%) . Seguidamente, se añadió ácido oxálico (3 mg) a 40 mg del producto anterior para dar el oxalato del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro. p.f. (oxalato) : 118°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,78 (4H, m) , 2,84 (2H, t, J=8,6 Hz) , 2,89 (4H, m) , 2,95 (2H, m) , 3,32 (2H, t, J=8,6 Hz) , 3,37 (2H, m) , 3,58 (ÍH, m) , 4,81 (ÍH, s) , 5,56 (ÍH, s) , 6,00 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 6,95 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,15 (2H, m) , 7,31 (2H, m) , 7,59 (1H, d, J=3 , 0 Hz) , 7,66 (ÍH, d, J=3,0 Hz) . ESI-Masas: 438,2 (MH*) . Ejemplo 194 :_ Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) -piperidin-4- Se trató l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-[l- (2-tiazolil) -1 -hidroximetiljindolina (0,1 g) de asuerdo son el método dessrito en J. Org. Chem. , 2480 (1978), para dar el sompuesto del título (0,022 g) como un aseite amarillo (rendimiento: 22,1%) . Seguidamente, se le añadió ásido oxáliso (5 mg) para dar el oxalato del compuesto del título como un sólido amorfo . p.f . (oxalato) : 132 ^C. Libre "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,51 (4H, m) , 1,82 (2H, m) , 2,62 (2H, m) , 2,80 (2H, m) , 2,97 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,14 (2H, m) , 3,43 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,49 (ÍH, m) , 6,20 (2H, m) , 7,11 (3H, m) , 7,17 (ÍH, s ancho), 7,61" (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,89 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,99 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) . FAB-Masas: 436 (MH*) . Ejemplo 195: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-il]-6-[l- (4-tiazolil) -1 -hidroximetiljindolina Se trataron 4-bromo-2 -trimetilsililtiazol (0,2 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem., 1749 (1988), y 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-formilindolina (0,2 g) somo en el Ejemplo 103 para dar el compuesto del título (0,039 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 15,7%) . Seguidamente, se le añadió ácido oxálico (4 mg) para dar el oxalato del compuesto del título como un sólido amorfo . p.f. (oxalato) : 115°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,78 (4H, m) , 2,74 (2H, m) , 2,83 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,89 (2H, m) , 2,97 (2H, m) , 3,31 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,38 (2H, m) , 3,57 (ÍH, m) , 5,72 (ÍH, s) , 6,55 (2H, m) , 6,92 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,15 (2H, m) , 7,31 (2H, m) , 7,44 (ÍH, dd, J=0,4, 2,0 Hz) , 8,96 (ÍH, d, J=2 , 0 Hz) . FAB-Masas: 438 (MH*)^. Ejemplo 1J36.:. Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-[l- (5-tiazolil) -1-h droximetilJ?ndolina Se trataron 2-trimetils?liltiazol (0,134 g) y 1-[1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-ilJ-6-formilindolina (0,2 g) somo en el Ejemplo 193 para dar el sompuesto del título (0,145 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 58,4%) . Seguidamente, se le añadió ásido oxálico (15 mg) para dar el oxalato del compuesto del título como un sólido amorfo . p.f. (oxalato) : 112?°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,80 (4H, m) , 2,86 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,91 (4H, m) , 3,04 (2H, m) , 3,33 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,46 (2H, m) , 3,62 (ÍH, m) , 5,90 (ÍH, s) , 6,58 (2H, m) , 6,97 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,16 (2H, m) , 7,31 (2H, m) , 7,66 (ÍH, s) , 8,93 (ÍH, s) . FAB-Masas: 438 (MH*)' . Ejemplo 197J:_ Síntesis de l-[l- (4-fluorfenefil) piperidin-4-il]-6-[l-h?droxi-l- (pirimidin-2-il) metiljindolina Se trataron 2 -tributilestannilpiridina (0,2 g) , sintetizada de acuerdo con el método descrito en J. Am. Chem. , Soc, 1481 (1978) y 1-[1- (4- fluorfenetil) piperidin-4-Í1J-6-formilindolina (0,21 g) de acuerdo con el método dessrito en Tetrahedron Lett., 275 (1994) , para dar el sompuesto del título (0,038 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 16,2%) . Seguidamente, se le añadió ácido oxálico (8 mg) para dar el oxalato del compuesto del título como un sólido amorfo. ^84- p.f. (oxalato) : 123DC. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,84 (4H, m) , 2,82 (2H, t, J=8,2 Hz) 2, 98 (2H, m) , 3,04 (2H, m) , 3,19 (2H, m) , 3,29 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,58 (2H, m) , 3,68 (ÍH, m) , 5,65 (ÍH, s) , 6,60 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 6,65 (ÍH, s) , 6,91 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,18 (2H, m) , 7,33 (2H, m) , 7,36 (ÍH, t, J=4 , 8 Hz) , 8,76 (2H, d, J=4, 8 Hz) . ESI -Masas: 433,3 (MH*) . Ejemplo 198: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilj- 6 -[1 -hidroxi- 1- (pirimidin- 5-il) metiljindolina Se trataron 5-bramopiridina (1,27 g) y l-[l-(4-fluorfenetll)piperidln-4-il]-6-formilindolina (0,21 g) de acuerdo con el método descrito en Synth. Commun. , 253 (1994), para dar el compuesto del título (0,624 g) somo un aseite amarillo pálido (rendimiento: 36,1%). Seguidamente, se añadió ásido oxáliso (32 mg) a 0,156 g del produsto anterior para dar el oxalato del sompuesto del título sqmo un sólido amorfo higrossópiso .

Oxalato "H-RMN (400 MHz, DI4SO-d6) : d (ppm) 1, 78-1X2 (4H, m) , 2,84 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,95 (4H, m) , 3,13 (2H, m) , 3,23 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,51 (2H, m) , 3*, 68 (ÍH, m) , 5,71 (ÍH, s) , 6,59 (ÍH, d, J=7,0 Hz) , 6^60 (lfl, s),* 6,97 (ÍH, d, J=7,0 Hz) , 7,17 (2H, m) , 7,33 (2H, m) , 8,75 ~(2H, s) , 9,04 (ÍH, s) . FAB-Masas: ^ 433 (MH*) . Ejemplo 199 -:__ Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-[l-hidroxi-l- (2 -pirrolil) metiljindolina Se trataron somo en el Ejemplo 193 l-[l- (4-fluorfe-netil) piperidín-4-il]-6-bromoindolina (0,2 g) y 2-pirrol-sarboxialdehído (0,44 ml) para dar el sompuesto del título (0,044 g) somo un aseite insoloro (rendimiento: 21,0%) .

Libre "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,80 C4H, m) 2,14 (2H, m) , 2,60 (2H, m) , 2, 81 (2H, m) , 2,94 (2H,;t, J=8,4 Hz) , 3,12 (2H, d ancho), 3,38 (ÍH, m) , 3,42 (2H, t, J=8,4 Hz) , 5,79 (ÍH, s) , 6,03 (ÍH, m) , 6,13 (ÍH, m) , 6,50 (ÍH, d, J=l,2 Hz) , 6,62 (ÍH, dd, J=l,2, 7,2 Hz) , 6,71 (1H, m) , 6,97 (2H, m) , 7,02 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,15 (2H, m) , 8,33 (ÍH, m) . FAB-Masas: 420 (MH*) . Ejemplo 2QQ: Síntesis de l-£l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilj- 6-N, N-dimetilaminometilindolina Se trataron l-fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-ami-nometi1indolina (500 mg) , formaldehído (290 mg) y ácido fórmico (18Q mg) como en el Ejemplo 170 para dar el hidrocloruro (60 mg) del compuesto del título como un sólido amorfo higroscópico marrón pálido (rendimiento: 9,3%) . ^87- "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,94-2,03 (2H, m) , 2,04-2,17 (2H, m) , 2,66 (3H, s) , 2,67 (3H, s) , 2,92 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,12 (4H, m) , 3,26-3,35 (2H, m) , 3,39 (2H, t, J=8 Hz) , 3,58-3,70 (3H, m) , 4,12 (2H, s) , 6,65 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,93 (ÍH, s) , 7,08 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,32-7,36 (2H, m) , ,52 (ÍH, s ancho), 10,62 (ÍH, s ancho). FAB-Masas: 382 (MH*) . Ejemplo 201-I: Síntesis de 1-[1- (4 -fluorfenetil) -piperidin- 4 -il] - 6 -b-romoindol Se disolvió 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-bromoindol (0,1 g) en cloroformo (27 ml) . Después de añadir dióxido de manganeso (2,75 g) , la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 hr. Después se filtró el dióxido de manganeso y el filtrado se consentró a presión redusida para dar el sompuesto del título (0,480 g) somo un aseite amarillo (rendimiento: 96,5%).

"H-RMN .(400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,09 (4H, m) , 2,25 (2H, m) , 2,50 (2H, m) , 2,82 (2H, m) , 3,17 (2H," d ancho), 4,17 (ÍH, m) , 6,49 (ÍH, d, J=2,8 Hz) , 6,99 (2H, m) , 7,18 (2H, m) , 7,20 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,21 (ÍH, d, J=2,8 Hz) , 7,48 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,53 (ÍH, s ancho) . Ej-emplo 201-2: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-11J-6- (4-fluorfenil) indol Se disolvieron 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-bromoindol (0,1 g) , ácido 4-fluorfenilboróniso (0,067 g) , tetraquistrifenilfosfina paladio (0,014 g) y carbonato de sodio (0,12 g7 en tolueno (5 ml) y agua (1,2 ml) y la solu-ción resultante se . gitó a 90 °C durante 12 hr. Después de filtrar la-mezcla de reacsión, se añadieron asetato de etilo y solución acuosa saturada de bisarbonato de sodio al filtrado y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Después se purificó el residuo mediante sromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,075° g) como cristales amarillo pálido (rendimien-to: 71,6%) .

"H-RMN (400 MHz, CDC13) : d Cppm) 2,19 (4H, m) , 2,42 (2H, m) , 2,75 (2H, m) , 2,89 (2H, m) , 3,27 (2H, m) , 4,33 (ÍH, m) , 6,51 (1H, d, J=2 , 4 Hz) , 6,98 (2H, m),*X,14 (6H, m) , 7,30 (ÍH, dd, J=l,4, 8,0 Hz) , 7,44 (ÍH, s) , 7,59 (2H, m) , 7,67 (1H, d, J=8,0 Hz) . Ejemplo 201-3: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-I1J-6- (4-fluorfenil) indolina Se trató l*[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6- (4-fluorfenil) indol (0,075 g) como en el Ejemplo de Producción 56-2 para dar el compuesto del título (0,020 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 26,6%). Seguidamente, se le añadió ácido oxálico para dar el oxalato del compuesto del título, p.f. (oxalato): 130 Í45°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d : d (ppm) 1,93 (2H, m) , 2,08 (2H, m) , 2,93 (2H, t, J=8,2 Hz), 3,10 (4H, m), _3,25 (2H, m) , 3,39 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,64 (2H, m) 3,89 (ÍH, m) , 6,77 (ÍH, s) , 6,82 (1H, d, J=7,4 Hz) , 7,00 (ÍH, d, J=7,4 Hz) , 7,19 (2H, m) , 7,25 (2H, m) , 7,34 (2H, m) , 7,65 (2H, m) . FAB-Masas: 417 (MH*) .

Ejemplo 202: Síntesis de 1-[1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (2 -pirrolidon- l-il) metilindolina Se añadió hidruro de sodio al 60% (40 mg) a una solución de 2 -pirrolidona (85 mg) en dimetilformamida (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 hr. Seguidamente, se le añadió l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6-clorometilindolina (200 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 2 hr más . Después se añadieron acetato de etilo y agua a la solusión de reacción y se separaron las capas. La sapa orgánisa se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema acetato de etilo/etanol) seguido por conversión en un hidrocloruro de forma convensional para dar el hidrocloruro (170 mg) del compuesto del título como un polvo púrpura (rendimiento: 69%) . p.f. (hidrocloruro) : 140-142 °C. "H-RMN (400 MHz, DM§X-d6) : d (ppm) 1,81-1,92 (4H, m) , 1,94-2,08 (2H, m) , 2,25 (2H, t, J=8 Hz) , 2*81-2, 87 (2H, m) , 3,00-3,35 (10H, m) , 3,57-3,74 (3H, m) , 4,22 (2H, s) , 6,35 (ÍH, s) , 6,40 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,96^ (ÍH, d^ J=8 Hz) , 7,14-7,19 (2H, m) , 7,30-7,34 (2H, m) . FAB-Masas: 422 (MH*) . Ejemplo 203: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetll) piperidin-4-ilJ-6- (-2---piperidon-l-il) metilindolina Se trataron 2 -piperidona (64 mg) , hidruro de sodio al 60% (6 mg) y l-|l- (4-fluorfenetil) p?peridin-4-ilJ-6-clo-rometilindolina (200 mg) somo en el Ejemplo 202 para dar el hidrosloruro (130 mg) del sompuesto del título somo un sólido amorfo higroscópico rojo oscuro (rendimiento: 51%).

"H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,60-1,73 (4H, m) , 1,82-1,89 (2H, m) , 2,02-2,15 (2H, m) , 2,26-2,32 (2H, m) , 2,87 (2H, t, J=8 Hz) , 3,04-3,16 (6H, m) , 3,21-3,28 (2H, m) , 3,34 (2H, t, J=8 Hz) , 3,60-3,70 (2H, m) , 4,40 (2H, s) , 6,41 (ÍH, s) , 6,45 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,98 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,32-7,36 (2H, m) . FAB-Masas: 436 (MH*) . Ejemplo 204: Síntesis de 1-|1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (susclnimido-1-il) metilmdolina Se trataron sucsinimida (64 mg) , hidruro de sodio al 60% (26 mg) y 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-sloro-metilindolina (200 g) como en el Ejemplo 202 para dar el hidrocloruro (140 mg) del compuesto del título como un só-lido amorfo higroscópico púrpura oscuro (rendimiento: 55%) . "H-RMN XOO'MHZ, DMSO-d6) : d (ppm) 1,84-2,05 (4H, m) , 2,67 (4H, s) , 2,85 (2H, t, J=8 Hz) , 3,02-3,20 (4H, m) , 3,24-3,35 (4H, m) , 3,60-3,75 (3H, m) , 4,43 (2H, s) , 6,41-6,44 (2H, m) , 6,94 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,17-7,22 (2H, m) , 7, 32-7,37 (2H, m) . FAB-Masas: 436 (MH*) , Ejemplo 205: -Síntesis de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilj- 6- (glutarim?do-1-il) metilmdolina Se trataron glutapmida (73 mg) , hidruro de sodio al 60% (26 mg) y 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-clorometilindolma [200 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el oxalato (240 mg) del compuesto del título somo un polvo marrón pálido (rendimiento: 82%) . p.f. (oxalato) : 109-111°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-dfi) : 6 (ppm) 1,80-1,91 (6H, m) , 2,65 (4H, t, J=6 Hz) , 2,83 (2H, t, J=8 Hz) , 2,92-3,04 (4H, m) , 3,12-3,22 (2H, m) , 3,31 (2H, t, J=8 Hz) , 3,49-3,71 (3H, m) , 4,72 (2H, s) , 6,35-6,37 (2H, m) , 6,91 (ÍH, á , J=8 Hz) , 7,15-7,20 (2H, m) , 7,31-7,35 (2H, m) . FAB-Masas: 450 (MH*) . Ejemplo 206 :_ -Síntesis de l-[l- (4-fluorfenetll) piperidin-4-il]-6- (-2-lmidazol?donil) metilmdolma Se trataron 2 -imidazolidona (60 mg) , hidruro de sodio al 60% (28 mg) y 1-[1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-slorometilindolma (260 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el oxalato (120 mg) del compuesto del título como prismas blancos (rendimiento: 33%) . p.f. (oxalato) : 184-186°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d (ppm) 1,80-1,89 (4H, m) , 2,86 (2H, t, J=8 Hz) , 2,90-2,99 (4H, m) , 3,08-3,24 (6H, m) , 3,33 (2H, t, J=8 Hz) , 3,47-3,55 (2¿ m) , 3,60-3,68 (ÍH, m) , 4,10 (2H, s) , 6,34-6,37 (2H, m) , 6,43 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,97 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,15-7,19 (2H, m) , 7,31-7,34 (2H, m) . FAB-Masas: 423 (MH*) . Ejemplo 2 QJ_: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (2 , 4- imidazolidindion-3 -il) metilindolIna Se trataron hidantoína (130 mg) , hidruro de sodio al 60% (54 mg) y l-[l- (4-fluorfenetil)piperidin-4-ilJ-6-cloro-metilindolina (400 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el compuesto del título (230 mg) como un polvo blanco (rendimiento: 49%) . p.f. : 191-193°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : 5 (ppm) 1,68-1,84 (4H, m) , 2,11-2,21 (2H, m) , 2,56-2,63 (2Tt, m) , 2,76^2,83 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8 Hz) , 3,06-3,15 (2H, m) , 3X9 (2H, t, J=8 Hz) , 3,35-3,46 (ÍH, m) , 3,92 (2H, s) , 4,57' (2H, s), 5,90 (ÍH, s) , 6,47 (1H, s) , 6,65 (ÍH, d, J=8 Hz), 6,94-7,00 (3H, m) , 7,13-7,19 (2H, m) . FAB-Masas: 436 (MH*) , Ejemplo 208: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) plperidin-4-I1J-6- (2-oxazolidon-3-il) met lindolina Se trataron 2- xazolidona (120 mg) , hidruro de sodio al 60% (54 mg) y 1-[1- (4-fluorfenetil) p?peridin-4-ilJ-6-clorometilindolina (400 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el hidrocloruro (450 mg) del compuesto del título como un sólido amorfo higrossópiso rojo pálido (rendimiento: 92%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,82-1,90 (2H, m) , 2,05-2,18 (2H, m) , 2,89 (2H, t, J=8 Hz) , 3,03-3,15 (4H, m) , 3,19-3,28 (2H, m) , 3,31-3,80 (7H, m) , 4,21-4,29 (4H, m) , 6,44-6,50 (2H, m) , 7,01 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,32-7,36 (2H, m) . FAB-Masas: 424 (MH*) . Ejemplo 209: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il]-6- (2 , 4-tiazolidindion-3-?l) metilindolina Se trataron 2 , 4-tiazolidindiona (110 mg) , hidruro de sodio al 60% (40 mg) y 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6 -clorometilindolína (300 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el hidrocloruro (120 mg) del sompuesto del título somo un sólido amorfo rojo higrossópiso (rendimiento: 30%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,83-2,06 (4H, m) , 2,86 (2H, t, J=8 Hz) , 3,10-3,19 (4H, m) , 3,24-3,35 (4H, m) , 3,60-3,76 (3H, m) , 4,27 (2H, s) , 4-56 (2H, s) , 6,43-6,45 (2H, m) , 6,97 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,17-7,22 (2H, m) , 7,32-7,36 (2H, m) . FAB-Masas: 454 (MH*) . Ejemplo 210: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il]-6- (pirrol -l-il) metilindolina Se trataron pirrol (50 mg) , hidruro de sodio al 60% (30 mg) y 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6-slorometil-indolina (250 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el hidrocloruro (240 mg) del compuesto del título somo un polvo marrón (rendimiento: 82%) . p.f . (hidrosloruro) : 162 °C (dessomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,80-1,87 (2H, m) , 2,06-2,19 (2H, m) , 2,84 (2H, t, J=8 Hz) , 2,99-3,12 (4H, m) , 3,18-3,25 (2H, m) , 3,33 (2H, t, J=8 Hz) , 3,56-3,70 (3H, m) , 4,92 (2H, s) , 5,94-5,96 (2H, m) , 6,41 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6. 52 (ÍH, s) , 6,75-6,77 (2H, m) , 6,95 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,14-7,19 (2H, m) , 7,29-7,34 (2H, m) , 11,06 (ÍH, s ansho) . FAB-Masas: 405 (MH*) . Ejemplo 211: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6- (imidazol -l-il) metilindolina Se trataron imidazol (50 mg) , hidruro de sodio al 60% (30 mg) y l-[l- (4-flurfenetilpiperidin-4 -il]-6-cloro-metilindolina (250 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el hidrosloruro (2JS0 mg) del compuesto del título como un sólido amorfo higroscópiso rojo (rendimiento: 88%) . el hidrocloruro (180 mg) de la l-[l- (4-fluorfenetil) piperi-din-4-ilJ-6- (1, 2, 3 -triazol-1-il) metilindolina altamente polar como un sólido amorfo higroscópiso rojo oscuro (rendimiento: 61%), y también el hidrocloruro (40 mg) de la 1-[1-(4-flurfenetil) piperídin-4-ilJ-6- (1,2, 3 -triazol -2-il) metilindolina escasamente polar somo un sólido amorfo higrossópico rojo pálido (rendimiento: 14%) . (1) 1-[1- (4-Fluorfenetil)piperidin-4-il]-6- (1,2.3-triazol-l-II) metilindo-lina (altamente polar) "H-RMN (400 MHz, DMS0-dá) : í 6 (ppm) 1,80-1,X8 (2H, m) , 2,05-2,18 (2H, m) , 2,87 (2H, t, J=8 Hz) , 3,02-3,14 (4H, m) , 3,21-3,30 (2H m) , 3,34 (2H, t, J=8 Hz) , 3,60-3,75 (3H, m) , 5,46 (2H, s) , 6,51 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,57 (ÍH, s) , 7,00 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,32-7,40 "(2H, m) , 7,73 (ÍH, s) , 8,17 (ÍH, s) , ,88 (ÍH, s ansho) . FAB-Masas: 406 (MH*) . (2) l-£l- (4^F-luQrfenetil)piperidin-4-il]-6~ (1,2 , 3 -triazol -1-il) metil indolin-a- Je cas amenté polar) "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,81-1,90 (2H, m) , 1,94-2,10 (2H, m) , 2,86 (2H, t, J=8 Hz) , 3,01-3,18 (4H, m) , 3,22-3,30 (2H, m) , 3,33 (2H, t, j=8 Hz) , 3,60-3,75 (3H, m) , 5,49 (2H, s) , 6,45 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,48 (ÍH, s) , 6,98 (1H, d, =8 Hz) , 7,17-7,22 (2H, m) , 7,32-7,36 (2H, m) , 7,78 (2H, s) . FAB-Masas: 406 (MH*) . Ejemplo 213: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -il]-6- (1 , 2 , 4 -triazol-2-il) metilindolIna -4Ol- Se trataron 1, 2 , 4-triazol (51 mg) , hidruro de sodio al 60% (30 mg) y 1- [1- (4-fluorfenetilpiperidin-4-il] -6-clorometiliñdolina (¿50 mg) como en el Ejemplo 202 para dar el hidrocloruro (21Ü mg) del compuesto del título somo una sustansia amorfa higrossópisa (rendimiento: 41%) "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 6 (ppm) 1,81-1,90 (2H, m) , 1,95-2,14 (2H, m) , 2,87 (2H, t, J=8 Hz) , 3,01-3,15 (4H, m) , 3,21-3,32 (2H, m) , 3,34 (2H, t, J=8 Hz) , 3,60-3,74 (3H, m) , 5,27 (2H, s) , 6,48 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,50-6,59 (ÍH, m) , 6,99 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,17-7,22 (2H, m) , 7,32-7,40 (2H, m) , 7,97-8,00 (ÍH, m) , 8,64-8,72 (ÍH, m) . FAB-Masas: 406 (MH*) . Ejemplo 214: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilJ-6- (2~ lazoli1) metilindolina Una mezsla de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-tiocarbamoilmetilindolina (150 mg) , sloroasetaldehído al 40% (300 mg) , sarbonato de potasio (79 mg) y dimetoxietano (32 ml) se agitó durante toda la noshe. Después, la mezsla de reassión líquida se filtró y el filtrado se sonsentró a presión reducida. Al residuo se añadieron anhídrido tri-fluoracético f240 mg) , piridina (210 mg) y dimetoxietano (4 ml) y la mezsla resultante se agitó durante 30 min. Después se concentró la solución de reacsión a presión reducida y se diluyó son una solusión asuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de sloruro de sodio y se sesó Sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purifisó mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexano/acetato de etilo) seguido de conversión en un hidrocloruro de forma convensional para dar el hidrosloruro (40 mg) del sompuesto del título como un sólido amorfo higroscópico marrón (rendimiento: 23%) . "H-RMN (400 MHz, DMS0-dfi) : d (ppm) 1,82-1,90 (2H, m) , 2,03-2,15 (2H, m) , 2,88 (2H, t, J=8 Hz) , 3,03-3,15 (4H, m) , 3,20-3,28 (2H, m) , 3,35 (2H, t, J=8 Hz) , 3,58-3,66 (2H, m) , 3,68-3,80 (ÍH, m) , 4,23 (2H, s) , 6,55 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,57 (ÍH, s) , 6,99 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,31-7,35 (2H, m) , 7,60 (ÍH, s) , 7,75 (1H, s) , 10,82 (ÍH, s ancho) . FAB-Masas: 422 (MH*) * Ejemplo 215: Síntesis de l-[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-I1J-3- (4-m-etoxibens?l) indolina Se trataron 3 - (4 -metoxibensil) indolina (0,2 g) y 1- (4-fluorfenetil) -4 -piperidona (0,262 g) como en el Ejemplo 16 para dar el 'sompuesto del título (0,343 g) somo un aseite inssloro (rendimiento: 94,9%) . Seguidamente, se le añadió ásido oxáliso (36 mg) para dar el oxalato (0,101 g) del sompuesto del título somo sristales insoloros . p.f. (oxalato): 187°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d (ppm) 1,80 (4H, m) 2,63 (ÍH, dd, J=9,0, 13,6 Hz) 2,96 (4H, m) , 3,15 (4H, m) , 3,27 (ÍH, t, J=8,6 Hz) , 3,43 (ÍH, m) , 3,52 (2H, m) , 3,67 (ÍH, 3,74 (3H, s) , 6,52 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,(55 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,87 (2H, d, J=8,4 Hz) , 6,92 (1H, d, J=7,6 Hz) , 7,01 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,32 (2H, dd, J=6, 0, 8,4 Hz) . ESI-Masas: 445,3 (MH*) . Ejemplo 216: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilj- 3 -metilindolina Se trataron 3 -metilindolina (0,2 g) y 1- (4-fluorfene-til) -4-piperidona (0,50 g) como en el Ejemplo 16 para dar el compuesto del título (0,384 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 70,7%). Seguidamente, se le añadió el hidrocloruro para dar una sal seguido por recristalizasión de etanol. Así se obtuvo el hidrocloruro del compuesto del título (0,314 g) co-mo sristales insoloros, p.f. (hidrosloruro): 232°C. Hidrocloruro "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,25 J3H, d, J=6,8 Hz) , 1,89 (2H, m) , 2,33 (2H, m) , 2,88 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 3,10 (4H, m) , 3,23 (3H, m) , 3,55 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 3,61 (2H, m) , 3,78 (ÍH, m) , 6,67 (2H, m) , 7,06 (2H, m) , 7,18 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,33 (2H, m) . ESI -Masas : 339 , 2 (MH*) . Ej emplo 217 : 1-[1 - (4 - f luorf enetil ) piperidin-4 -il]-5 -cloro- 6 -atninoindolin-a Se añadió N-clorosussimmida (0,24 g) a temperatura ambiente a una solusión de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6 -aminoindolina (0,5 g) en acetonitrilo (50 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hr. Después se filtró la mezcla de reacsión y se concentró a presión reducida. Seguidamente, se le añadieron una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio de anhidro. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema cloruro de metileno/etanol) para dar el sompuesto del título (0,19 g) como un aceite marrón (rendi-miento: 34%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,69-1,83 (4H, m) , 2,03-2,11 (2H, m) , 2,51-2,60 (2H, m) . 2,75-2,82 (2H, m) , 2,83 (2H, t, J=8 Hz) , 3,08-3,15 (2H, m) , 3,20-3,32 (ÍH, m) , 3,38 (2H, t, J=8 Hz) , 3,85 (2H, s ancho), 5,89 (ÍH, s) , 6,89 (ÍH, s) , 6,92-7,00 (2H, m) , 7,11-7,21 f2~H, m) . Ejemplo -218 : Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) p?peridin-4-il] - 5 -cloro- 6 -metanosulfonilaminoindolina Se trataron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -5-cloro- 6 -aminoindolina (0,19 g) y cloruro de metanosulfonil (0,058 g) como en el Ejemplo 116 para dar el oxalato (160 mg) del compuesto del título como un polvo rojo pálido (rendimiento: 58%) . p.f. (oxalato) : 193-196 °C. H-RMN (4Q0 MHz, DMSjD-d, d (ppm) 1,73-1,83 (4H, m) , 2,81-3,00 (6H, m) , 2,91 (3H, s) , 3,09-3,15 (2H, m) , 3,37 (2H, t, J=8 Hz) , 3,42-3,56 (2H, m) , 3,58-3,65 (ÍH, m) , 6,49 (1H, s) , 7,10 (ÍH, s) , 7,12-7,20" (2H, m) , 7',23-7,31 (2H, m) . FAB-Masas: 452 (MH*) . Ejemplo 219 X Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenetil) piperidin-4- II]- 5 -cloror 6 -metoxiindolina ^07- Se añadió N-clorosuscinimida (0,15 g) a temperatura ambiente a una solución de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-metoxiindollp.a (0,39 g) en cloruro de metileno (5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 20 min. Después se añadieron una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio y acetato de etilo a la solución de reacción y se separaron las capas. La capa orgánisa se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo re-sultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílise (sistema sloruro de metileno/etanol) seguido por sonversión en un hidrosloruro para dar el hidrocloruro (0,10 g) del compuesto del título como un polvo rojo pálido (rendimiento: 21%) . ^ p.f. (hidrosloruro) * 135-138 °C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,83-2,08 (4H, m) , 2,82 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,12 (4H, m) , 3,21-3,29 (2H, m) , 3,34 (2H, t, J=8 Hz) , 3,60-3,67 (2H, m) , 3,72-3,84 (1H, m) , 3,79 (3H, s) , 6,34 (ÍH, s) , 6,99 (ÍH, ^ s) , 7,15-7,20 (2H, m) , 7,30-7,34 (2H, m) . ', . FAB-Masas: 399 (MH*) . Ejemplo 220: Síntesis de 1-[1- (2 , 4-difluorfenetil) piperidin-4 -il]- 6 -aminoindolina ^08- Se trató 1- (piperidin-4-il) -6-nitroindolina (3,5 g) como en el Ejemplo 2 o Ejemplo 110 para dar el compuesto del título (-2,4 g) como un polvo amarillo pálido (rendimiento: 40%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,69-1,88 (4H, m) , 2,09-2,15 (2H, m) , 2,52-2,60 (2H, m) , 2,78-2,89 (2H, m) , 3,07-3,11 (2H, m) , 3,14-3,21 (1H, m) , 3,22 (2H, t, J=8 Hz) , 3,50 (2H, s ancho), 5,81 (ÍH, s) , 5,98 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,72-6,83 (3H, m) , 7, 10-7,20 (ÍH, m) . Ejemplo 221: Síntesis de 1-[1- (2 , 4-difluorfenetil) piperi-din-4 -il] - 6 -metanosulfonilaminoindolina Se trataron 1- [1- (2 , 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminoindolina (0,4 g) y sloruro de metanosulfonilo (0,51 g) somo én el Ejemplo 116 para dar el hidrocloruro (240 mg) del sompuesto del título somo un sólido amorfo higrossópiso amarillo pálido (rendimiento: 45%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,83-1,89 (2H, m) , 1,99-2,10 (2H, m) , 2,84 (2H, t, J=8 Hz) , 2,89 (3H, s) , 3,05-3,27 (6H, m) , 3,33 (2H, t, J=8 Hz) , 3,35-3,43 (ÍH, m) , 3,59-3,68 (2H, m) , 6,38-6,41 (2H, m) , 6,94 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,06-7,11 (ÍH, m) , 7,22-7,28 (ÍH, m) , 7-39-7,45 (ÍH, m) , 9,34 (ÍH, s ansho), 10,76 (ÍH, s ansho) . FAB-Masas: 436 (MH*) Ejemplo 222_: Síntesis de 1-[1- (2 , 4-difluorfenetil) piperi-dxn-4-11]- 6 -acetamidoindolina Se trataron l [1- (2 , 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminoindoli?a (0,6 g) y anhídrido acético (5 ml) como en el Ejemplo 133 para dar el hidrocloruro (640 mg) del compuesto del título como un polvo blanso (rendimiento: 87%) .

"H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,83-1,98 (4H, m) , 1,99 (3H, s) , 2,81 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,13, (4H, m) , 3,22-3,33 (4H, m) , 3,55-3,69 (3H, m) , 6,58 (1H, d, J=8 Hz) , 6,90 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,95 (ÍH, s) , 7,07-7,12 (ÍH, m) , 7,24-7,30 (ÍH, m) , 7,39-7,45 (ÍH, m) , 9,69 (ÍH, s ansho). FAB-Masas: 400 (MH*) . Ejemplo 223: Síntesis de l-[l- (2.4-difluorfenetil) piperidin-4 -il]- 6 --bromoindolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) -6 -bromoindolina (3,0 g) y bromuro de 2 , 4-difluorfenetilo (3,1 g) somo en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (2,7 g) somo un polvo blanco (2,7 g) como un polvo blanco (rendimiento: 60%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,70-1,85 (4H, m) , 2,10-2,21 (2H, m) , 2,51-2,63 (2H, m) , 2,79-2,89 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8 Hz) , 3,08-3,17 (2H, m) , 3,28-3,37 (ÍH, m) , 3,41 (2H, t, J=8 Hz) , 6,48 (ÍH, s) , 6,69 1H, d, J=8 Hz) , 6,72-6,84 (2H, m) , 6,90 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,11-7,20 (ÍH, m) . Ejemplo 2-24: Síntesis de 1-[1- (2.4-difluorfenetil) piperidin-4-il]- 6-asetamidometilindolina "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,83-1,98 (4H, m) , 1,99 (3H, s) , 2,81 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,13 (4H, m) , 3,22-3,33 (4H, m) , 3,55-3,69 (3H, m) , 6,58 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,90 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,95 (ÍH, s) , 7,07-7,12 (ÍH, m) , 7,24-7,30 (ÍH, m) , 7,39-7,45 (ÍH, m) , 9,69 (ÍH, s ansho). FAB-Masas: 400 (MH*) . Ejemplo 223: Síntesis de 1-[1- (2 , 4-difluorfenetil) piperidin-4 -II]-6 -bromoindolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) -6-bromoindolina (3,0 g) y bromuro de 2 , 4-difluorfenetilo (3,1 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (2,7 g) como un polvo blanco (2,7 g) como un polvo blanco (rendimiento: 60%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,70-1,85 (4H, m) , 2,10-2,21 (2H, m) , 2,51-2,63 (2H, m) , 2,79-2,89 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8 Hz) , 3,08-3,17 (2H, m) , 3,28-3,37 (ÍH, m) , 3,41 (2H, t, J=8 Hz) , 6,48 (ÍH, s) , 6,69 TlH, d, J=8 Hz) , 6,72-6,84 (2H, m) , 6,90 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,11-7,20 (ÍH, m) . Ejemplo 224: Síntesis de 1-[1- (2 , 4-difluorfenetil) piperi-din-4-il]- 6 -acetamidometilindolina Se trató 1- [1- (2 , 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] -6-bromoindolina (3,5 g) somo en los Ejemplo 130 y 133 para dar el hidrosloruro (0,26 g) del compuesto del título como un polvo gris (rendimiento: 7,3%) . p.f. (hidrosloruro): 179°C (dessomp.) "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,80 (3H, s) , 1,85-2,05 (4H, m) , 2,90 (2H, t, J=8 Hz) , 03-3,28 (4H, m) , 3,21-3,39 (4H, m) , 3,64-3,78 (3H, m) , 4,30 (2H, s) , 6,51-6,60 (2H, m) , 6,98-7,08 (2H, m) , 7,11-7,19 (ÍH, m) , 7,32-7,40 (ÍH, m) , 8,25 (ÍH, S ansho) . FAB-Masas: 414 (MH*) . Ejemplo 225: Síntesis de 1-[1- (2 , 4-difluorfenetil) piperidin-4-il]-6_-carbamoilmetilindolina Se trató 1- [1- (2 , 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] -6-bromoindolina (1,8 g) somo en los Ejemplos 136, 142, 145 y 147 para dar el hidrocloruro (0,12 g) del compuesto del título como un polvo verde pálido (rendimiento: 6,6%) . p.f. (hidrocloruro) : 241-243°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,85-2,05 (4H, m) , 2,89 (2H, t, J=8 Hz) , 3,03-3,18 (4H, m) , 3,21-3,43 (4H, m) , 3,49 (2H, s) , 3,64-3,77 (3H, m) , 6, 52-6", 59 (2H, m) , 6,98-7,10 (4H, m) , 7,29-7,35 (ÍH, m) , 7,59 (ÍH, s ancho). FAB-Masas: 400 (MH*) . Ejemplo 226: Síntesis de 1- {l- f3 - (4-fluorfeniDpropip piperidin-4-il} - 6 -acetamidometilindolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) -6-asetamidometilindoli-na (250 mg) y bromuro de 3 - (4-fluorfenil) propilo (240 mg) somo en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (220 mg) como prismas amarillo pálido (rendimiento: 58%) . p.f . : 128-130°C. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,73-1,99 (6H, m) , 2,00 (3H, s) , 2,02-2,20 (2H, m) , 2,39-2,67 (4H, m) , 2,92 (2H, t, J=8 Hz) , 3,02-3,20 (2H, m) , 3,34-3,44 (ÍH, m) , 3,41 (2H, t, J=8 Hz) , 4,32 (2H, d, J=6 Hz) , 5,71 (ÍH, s ancho) , 6,33 (ÍH, s) , 6,45 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,94-7,00 (3H, m) , 7,12-7,16 (2H, m) . FAB-Masas: 410 (MH*) . Ejemplo 227: Síntesis de 1- {l- T4- (4-fluorfenil) butill pipe-ridin-4 - 11} - 6_racetamidometi1indolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) -6-acetamidometilindoli-na (250 mg) y bromuro de 4 - (4-fluorfenil) butilo (250 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (280 mg) somo agujas blansas (rendimiento: 70%) . p. f . : 119-121sC. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,50-1,68 (4H, m) , 1,70-1,84 (4H, m) , 1,99- 2,12 (2H, m) , 2,00 (3H, s) , 2,34-2,45 (2H, m) , 2,57-2,64 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,10 (2H, m) , 3,32-3,44 (ÍH, m) , 3,40 (2H, t, J=8 Hz) , 4,32 (2H, d, J=6 Hz) , 5,70 (ÍH, s ansho) , 6,31 (ÍH, s) , 6,59 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,93- 7,00 (3H, m) , 7,10-7,14 (2H, m) . FAB-Masas: 424 (MH*) . Ejemplo 228: Síntesis de l-[l- (4 -metoxifenetil) piperidin-4-il]- 6 -metoxiindollna Se trataron 1- (piperidin-4-il) -6-metoxiindolina (320 mg) y bromuro de 4 -metoxifenetilo (360 mg) somo en el Ejemplo 2 para dar el oxalato (220 mg) del sompuesto del título somo un polvo blanso. p.f. (oxalato) : 165-167°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,74-1,88 (4H, m) , 2,79 (2H, t, J=8 Hz) , 2,84-2,90 (4H, m) , 3,03-3,12 (2H, m) , 3,30 (2H, t, J=8 Hz) , 3,47-3,69 (3H, m) , 3,67 (3H, s) , 3,71 (3H, s) , 6,07-6,15 (2H, m) , 6,84-6,93 (3H, m) , 7,16-7,21 (2H, m) . FAB-Masas: 367 (MH*) .

Ejemplo 229: Síntesis de 1-[1- (4 -metoxifenetil) piperidin-4-il] - 6 - flúorindolina _ Se trataron 1- (piperidin-4-il) -6-fluorindolina (250 mg) y bromuro de 4 -metoxifenetilo (290 mg) somo en el Ejemplo 2 para dar el hidrosloruro (120 mg) del sompuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 27%) . p.f. (hidrocloruro): 212-214 °C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,83-1,92 (4H, m) , 2,83 (2H, t, J=8 Hz) , 2,90-2,97 (2H, m) , 3,00-3,10 (2H, m) , 3,17-3,26 (2H, m) , 3,38 (2H, t, J=8 Hz) , 3,60-3,73 (3H, m) , 3,72 (3H, s) , 6,24-6,29 (ÍH, m) , 6,36-6,40 (ÍH, m) , 6,87-6,97 (3H, m) , 7,17-7,21 (2H, m) . FAB-Masas: 355 (MH*) . Ejemplo 230: Síntesis de 1-[1- (4-sulfamoilfenetil) piperidin-4- il]- 6 -metoxiindolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) -6-metoxiindolina (350 mg) y bromuro de 4-sulfamoilfenetilo (340 mg) somo en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (70 mg) como un polvo marrón (rendimiento: 13%) . p.f . : 179-182°C. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,71-1,90 (4H, m) , 2,11-2,29 (2H, m) , 2,61-2,70 (2H, m) , 2,82-2,98 (4H. m) , 3,10-3,21 (2H, m) , 3,31-3,41 (3H, m) , 3,78 (3H, s) , 4,98 (2H, s ancho), 6,00 (ÍH, s) , 6,12 (1H, d, J=8 Hz) , 6,94 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,35 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,85 (ÍH, d, J=8 Hz) . FAB-Masas: 416 (MH*) . Ejemplo 231: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenoxipropil) piperidin-4 -il]- 6 -bromoindolina Se trataron l-lpiperidin-4-il) -6 -bromoindolina (1,6 g) y bromuro de 4-fluorfenoxipropilo (1,6 g) como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (2,2 g) somo un polvo blanco (rendimiento: 90%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,51-1,85 (2H, m) , 1,87-1,89 (2H, m) , 1,92-2,19 (4H, m) , 2,52-2,62 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=8 Hz) , 3,03-3,14 (2H, m) , 3,28-3,33 (ÍH, m) , 3,42 (2H, t, J=8 Hz) , 3,97 (2H, t, J=6 Hz) , 6,45 (ÍH, s) , 6,68 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,80-6,89 (3H, m) , 6,92-7,00 (2H, m) . Ejemplo 232: Síntesis de 1-[1- (4-fluorfenoxipropil) piperidin-4 - il]- 6 -acetamidometilIndolina Se trató 1- [1- (4-fluorfenoxipropil) piperidin-4-il] -6-bromoindolina (1,2 g) como en los Ejemplos 130, 131 y 133 para dar el oxalato (46 mg) del compuesto del título como un sólido amorfo higroscópico marrón (rendimiento: 3,2%) .

"H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,77-1,93 (4H, m) , 2,03-2,13 (2H, m) , 2,08 (3H, s) , 2,84 (2H, t, J=8 Hz), 2,85-2,99 (2H, m) , 3,04-3,12 (2H, m) 3,31 (2H, t, J=8 Hz) , 3,44-3,53 (2H, m) , 3,60-3,69 (ÍH, m) 4,03 (2H, t, J=6 Hz) 4,13 (2H, d, J=6 Hz) , 6,39 (ÍH, S) 6,45 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,93-6,98 (3H, m) , 7,11-7,16 (2H, m) 8,21 (ÍH, t, J=6 Hz) . FAB-Masas: 426 (MH*) . Ejemplo 233: Síntesis de 1- { 1- T2 - (6-benzotiazolil) etill piperidin-4-il} -6-metoxiindolina Se trataron 6- (2 -bromoetil) benzotiazol (0,108 g) y 1-(piperidin-4-il) -6-metoxiindolina (0,105 g) como en el Ejemplo 2 para dar el sompuesto del título (0,145 g) como un aseite amarillo (rendimiento: 81,9%) . Seguidamente, se le añadió ásido oxáliso (37 mg) para dar una sal seguido por recristalización de etanol. Así se obtuvo el oxalato del compuesto del título (0,097) . p.f . : 188°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,87 (4H, m) , 2,82 (2H, t, J=7,6 Hz) , 3,21 (2H, t ancho), 3,18 (2H, m) , 3,28 (2H, m) , 3,34 (2H, t, J=7,6 Hz) , 3,58 (2H, m) , 3,70 (3H, s) , 3,72 (ÍH, m) , 6,12 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,15 (ÍH, s) , 6,91 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,50 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 8,08 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 8,10 (ÍH, s) , 9,39 (ÍH, s) . ESI-Masas: 394,2 (MH*) . Ejemplo 234: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill tiazolo f5 , 4 -f-l indolIna Se trataron tiazolo [5 , 4-f] indolina (0,2 g) , 1- (4-fluorfenetil) -4-piperidona (0,6 g) , ácido acético (0,66 g) y borohidruro de sodio triacetoxilado (0,79 g) como en el Ejemplo 101 para dar el hidrosloruro (0,34 g) del compuesto del título como un polvo amarillo (rendimiento: 71%) . p.f . (hidrocloruro) : 165 °C (descomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,93-2,06 (4H, m) , 2,98-3,06 (4H, m) , 3,08-3,19 (2H, m) , 3,24-3,32 (2H, m) , 3,43 (2H, t, J=8 Hz) , 3,60-3,70 (2H, m) , 3,81-3,90 (ÍH, m) , 7,16-7,20 (3H, m) , 7,31-7,36 (2H, m) , 7,70 (ÍH, s), 9,14 (ÍH, s) . FAB-Masas: 382 (MH*) Ejemplo 235: Sintesis de 1- ¡1 - (4-fluorfenetiI)piperidin-4-ill -6-aminotiazolo F5.4-f1 indolina Se añadió bromo (0,22 ml) gota a gota en una solución de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6 -aminoindolina (1,2 g) y tiocianato de potasio (1,0 g) en ácido acético (12 ml) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 1 hr. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio y cloroformo a la solución de reacción y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se purificó el residuo mediante cromatografía de co-lumna en gel de sílice (sistema cloruro de metileno/etanol) para dar el compuesto del título (0,20 g) como un polvo marrón (rendimiento: 14%) . p.f.: 173 °C (descomp.). "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,68-1,90 (2H, m) , 2,07-2,16 (2H, m) , 2,55-2,61 (2H, m) , 2,75-2,82 (2H, m) , 2,97 (2H, t, J=8 Hz) , 3,07-3,14 (2H, m) , 3,36-3,45 (1H, m) , 3,41 (2H, t, J=8 Hz) , 5,25 (2H, s ansho), 6,62 (1H, s) , 6,94-6,99 (2H, m) , 7,14-7, 19 (3H, m) . FAB-Masas: 397 (MH*) . Ejemplo 236 : -Síntesis de 1- l~l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -7 -hidroxi- (4a, 7a) -ciclohexanoindolina y 1- Ti- (4-fluorfenetil ) pipa idin- -111 -4 -hidroxi- (3b , 6a) -ciclohexanoindo-lina ^:22- Bajo enfriamiento con hielo, se añadió fosfonoacetato de trietilo (2,24 g) gota a gota en una suspensión de hidruro de sodio al 60% (0,4 g) en THF (30 ml) . Después de completarse la evolución de hidrógeno, se añadió gota a gota una solución de 1- (l-acetilpiperidin-4-il) indolin-7-sarboxaldehído (2,4 g) en THF (20 ml) en la solusión de reassión y la mezsla resultante se hizo reaccionar a tempe-ratura ambiente durante 3 hr. Después se repartió la solución de reacción entre acetato de etilo y agua seguido de lavado son agua, sesado y soncentración a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en etanol (50 ml) . después de añadirle paladio carbón al 10% (0,3 g) se llevó a cabo la hidrogenación a presión atmosférica. Después de completarse la reacsión, se filtró la solusión de reasción a través de celita y se lavó con etanol. Se añadió una solución acuosa 5 N (5 ml) de hidróxido de sodio al filtrado y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 50 °C durante 1 h . Después de enfriar la solución de reacción, se le añadió una solución acuosa 5 N (5 ml) de ácido clorhídrico seguido de consentrasión a presión reducida . Después se añadió cloruro de metileno (100 ml) al residuo y la mezcla re-sultante se filtró a través de celita. El filtrado se concentró . Al ácido carboxílico crudo resultante (1,8 g) así obtenido se añadió ácido polifosfórico (30 g) y la mezcla resultante se hizo reacsionar a 120 °C durante 2 hr. Seguida-mente, la solución de reacción se enfrió a 50 °C y se le añadió agua (200 ml) seguido por extracción con acetato de etilo. La capa de asetato de etilo se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa al 10% de carbonato de potasio, agua y salmuera, se secó y se concentró a presión re-ducida. El residuo se purifisó mediante sromatografía de columna en gel de sílice (sistema acetato de etilo/n-hexano) para dar una mezcla (0,31 g) de derivados de ciclopentanona como un aceite incoloro. Esta mezcla se disolvió en etanol (15 ml) . Después de añadirle una solución acuosa 8N (5 ml) de hidróxido de sodio, se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 6 hr. Después se consentró la solución de reacsión a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solusión asuosa de sloruro de amonio. La sapa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema cloruro de metileno/metanol) para dar un aceite marrón pálido (0,21 g) - Se suspendieron esta mezcla oleosa (0,20 g) , bromuro de 4-fluorfenetilo (0,18 g) y carbonato de potasio (0,43 g) en DMF (15 ml) y después se hizo reaccionar a 60 °C durante 12 hr. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó y se consentró a presión redusida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de solumna en gel de sílise (sistema cloruro de metileno/metanol) para dar una mezcla (0,12 g) de derivados de cetona como un aseite insoloro. Esta mezcla se disolvió en metanol y se le añadió borohidruro de sodio a temperatura ambiente. Después de ha-cerlo reaccionar durante 30 min, se evaporó el disolvente a presión reducida. Después se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de co-lumna en gel de sílice (sistema cloruro de metileno/metanol) para dar 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -7-hidroxi- (4a, 7a) -sislohexanoindolina (0,04 g) y 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -4-hidroxi- (3b, 6a) -ciclohexano-indolina (0,03 g) sada una somo un aseite insoloro. Estos sompuestos se disolvieron sada uno en metanol y se hicieron reascionar son ásido oxáliso. Después de separar el disolvente, se añadió éter al residuo. El presipitado resultante se recogió por filtración y se secó. Así se obtuvieron los oxalatos del los compuestos del título cada uno como un sólido amorfo. (1) 1- [1- (4 -Fluorfenetil) piperidin-4-il] -7-hidroxi- (4a, 7a) -cislohexanoindolina Oxalato "H-RMN (400 MHz, CD3OD) : d (ppm) 1,87 (ÍH, m) , 2,04 (4H, m) , 2,39 (ÍH, m) , 2,63 (ÍH, m) , 2,86 (3H, m) , 3,02-3,25 (4H, m) , 3,30-3,40 (4H, m) , 3,70-3,85 (3H, m) , 5,06 (ÍH, t ansho), 6,56 (ÍH, s) , 6.92 (ÍH, s) , 7,05 (2H, t, J=8,0 Hz) , 7,31 (2H, ansho). FAB-Masas: 381 (MH*) . (2) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -4-hidroxi- (3b, 6a) -sislohexanoindolina Oxalato Oxalato "H-RMN (400 MHz, CD3OD) : d (ppm) 1,87-2,06 (5H, m) , 2,37 (ÍH, m) , 2,65 (ÍH, m) , 2.93 (2H, m) , 3,02-3,23 (5H, m) , 3,30-3,40 (4H, m) , 3,70-3,84 (3H, m) , 5,15 (ÍH, t ancho), 6,48 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,92 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,05 (2H, t, J=8,0 Hz) , 7,32 (2H, t ancho) . FAB-Masas: 381 (MH*) . Ejemplo 237: Síntesis de 1- (l-metilpiperidin-4-il) -6- (4-fluorbencenosulfonilamino) indolina Se trataron 6- (4-fluorbencenosulfonilamino) indolina (0,3 g) , 1-metil -4 -piperidona (0,17 g) , ácido acétiso (0,36 g) y borohidruro de sodio triacetoxilado (0,41 g) como en el Ejemplo 101 para dar el hidrocloruro (0,08 g) del compuesto del título como un polvo amarillo pálido (rendimiento: 19%) . p.f. (hidrocloruro): 170-172°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,63-1,71 (2H, m) , 1,80-1,94 (2H, m) , 2,71 (3H, s) , 2,76 (2H, t, J=8 Hz) , 3,03-3,14 (2H, m) , 3,24 (2H, t, J=8 Hz) , 3,40-3,56 (3H, m) , 6,18 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,22 (ÍH, s) , 6,81 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,35-7,39 (2H, m) , 7,69-7,78 (2H, m) . FAB-Masas: 390 (MH*) . Ejemplo 238: Síntesis de 1- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (4-fluorbensenosulfonila-mino) indolina Se trataron 6- (4-fluorbencenosulfonilamino) indolina (0,3 g) , 1 -etil -4 -piperidona (0,19 g) , ásido asétiso (0,36 g) y borohidruro de sodio triacetoxilado (0,41 g) como en el Ejemplo 101 para dar el hidrosloruro (0,34 g) del sompuesto del título como un sólido amorfo higroscópico amarillo pálido (rendimiento: 77%) "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,22 (3H, t, J=7 Hz) , 1,62-1,71 (2H, m) , 1,80-1,99 (2H, m) , 2,76 (2H, t, J=8 Hz) , 2,95-3,19 (4H, m) , 3,22 (2H, t, J=8 Hz) , 3,48-3,80 (3H, m) , 6,16 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,23 (ÍH, s) , 6,81 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,31-7,40 (2H, m) , 7, 70-7, 80 (2H, m) . F/?B-Masas: 390 (MH*) . Ejemplo -239: . Síntesis de 1- (1-etilpiperidinil) -4- (4-fluorlenil) indolina Se trataron 4- (4-fluorfenil) indolina (250 mg) , 1-etil-4 -piperidona (230 mg) , ácido acético (430 mg) y borohidruro de sodio triacetoxilado (510 mg) como en el Ejemplo 1 para dar el hidrocloruro (200 mg) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 46%) . p.f. (hidrocloruro): 270°C (descomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,23 (3H, t, J=7 Hz) , 1,83-2,04 (4H, m) , 2,91-3,12 (6H, m) , 3,24-3,34 (2H, m) , 3,50-3,57 (2H, m) , 3,70-3,80 (ÍH, m) , 6,54 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,60 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,09 (1H, t, J=8 Hz) , 7,21-7,26 (2H, m) , 7,45-7,48 (2H, m) , 9,89 (ÍH, s ancho) . FAB-Masas: 325 (MH*) . Ejemplo 240: Síntesis de 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (4-fluorfenil) indolina Se trató 3 - (4-fluorfenil) indolina (0,184 g) somo en el Ejemplo 16 para dar el compuesto del título (0,102 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 38,0%) . Seguidamente, se le añadió ácido oxálico (14 mg) para dar una sal seguido por recristalizasión de etanol. Así se obtuvo el oxalato (0,063 g) del compuesto del título. p.f. (oxalato): 216°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,20 (3H, t, J=6,8 Hz) , 1,90 (4H, m) , 2,96 (2H, m) , 3,04 (2H, m) , 3,23 (ÍH, t, J=8,2 Hz) , 3,48 (2H, m) , 3,75 (2H, m) , 4,42 (ÍH, t, J=8,2 Hz) , 6,58 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,64 (ÍET, d, J=7,6 Hz) , 6,78 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,06 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,14 (2H, t, J=8,4 Hz) , 7,28 (ÍH, dd, J=5, 6, 8,4 Hz) . FAB-Masas : 325 (MH*) . Ejemplo 241: Síntesis de 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (4-metoxifenilj indolina Se trataron bromuro de metsximetiltrifenilfosfonio (7,113 g) y 4-anisaldehído (2,6 ml) somo en el Ejemplo de Produssión 41-1 para dar un aseite amarillo pálido (2,235 g) . Después se disolvió este produsto en isopropanol (25 ml) y ásido slorhídriso 2N (25 ml) . Después de añadir fe-nilhidrazina (1,0 ml) , se salentó la mezcla resultante a reflujo durante 1 hr. Después se dejó enfriar la solución de reacsión y se sonsentró a presión redusida. Seguidamente, se le añadió asetato de etilo y las sapas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bisarbonato de sodio y salmuera, se sesó sobre sulfato de sodio anhidro y se soncentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar un aseite amarillo (1,249 g) . El produsto resultante se trató como en el Ejemplo de Producción 54 para dar un aceite amarillo (0,5~34 g) . Subsiguientemente, se trataron este producto y l-etil-4-piperidona como en el Ejemplo 16 para dar el sompuesto del título (0,307 g) somo un aseite amarillo (rendimiento: 4,4%) . Seguidamente, se le añadió ásido oxáliso (41 mg) para dar una sal seguido por resristalizasión de etanol. Así se obtuvo el oxalato (0,151 g) del compuesto del título como cristales amarillo pálido, p.f. (oxalato) : 143°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,20 (3H, t, J=7,2 Hz) , 1,89 (4H, m) , 2,95 (2H, m) , 3, 04 (2H, m) , 3,19 (ÍH, t, J=8,4 Hz) , 3,48 (2H, m) , 3,72 (3H, s) , 3,75 (2H, m) , 4,34 (1H, t, J=8,4 Hz) , 6,57 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,62 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,75 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,88 (2H, d, J=8,8 Hz) , 7,05 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,16 (2H, t, J=8,8 Hz) . ESI-Masas: 337,1 (MH*) . Ejemplo 242: Síntesis de 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (4-metoxibensil) j-ndolina Se trataron 3- (4 -metoxibencil) indolina (0,332 g) y 1-etil-4-piperidona (0,28 ml) somo en el Ejemplo 16 para dar el compuesto del título (0,380 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 78,0%). Seguidamente, se le añadió ácido oxálico (49 mg) para dar una sal seguido por recristalizasión de asetona. Así se obtuvo el oxalato (0,150 g) del sompuesto del título. p.f. (oxalato) : 136°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d (ppm) 1,18 (3H, t, J=7,6 Hz) , 1,80 (4H, m) , 2,63 (ÍH, dd, J=9,2, 13,6 Hz) , 2,89 (2H, m) , 2,99 (4H, m) , 3,23 (1H, t, J=8,6 Hz) , 3,44 (3H, m) , 3,67 (ÍH, m) , 3,73 (3H, s) , 6 , 51 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,55 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,87 (2H, d, J= 8,4 Hz) , 6,92 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,01 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz) . ESI-Masas: 351,3 (MH*) . Ejemplo 243-1: Síntesis de 1- (4-piridilmetil) -3 - (4-metoxi-bencil) indolina Se trataron 3 - (4 -metoxibencil) indolina (2,0 g) y 4-piridincarboxaldehido (1,2 ml) como en el Ejemplo 16 para dar el sompuesto del título (1,474 g) somo un aseite amarillo (rendimiento: 53,44%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,27 (1H, d, J=8,8, 14,0 Hz) , 3 , 08 (2H, m) , 3,36 (ÍH, t, J=8,8 Hz) , 3,55 (ÍH, m) , 3,79 ( 3H, s) , 4 , 20 (2H, d, J=7,6 Hz) , 7,00 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7 , 06 (3H, m) , 7,20 (2H, m) , 8,53 12H, dd, J=l,6, 4,8 Hz) . Ej emplo 243 -2_:_ _Síntesis de 1 - l ( l -etilpiperidin-3 -en-4 -iD metill - 3 f-4.-metoxibencil ) indolina Se disolvió 1- (4-piridilmetil) -3 - (4 -metoxibencil) indo-lina (0,7 g) en acetonitrilo (10 ml) . después de añadir yoduro de etilo (0,29 ml) , se calentó la mezcla en un tubo sellado a 70-90°C durante 9 hr. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se concentró a presión reducida.

Después se añadieron etanol (20 ml) y borohidruro de sodio al residuo (0,40 g) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hr. La solución de reacsión se concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,115 g) como un aceite amarillo pá-lido (rendimiento: 15,0%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,12 (3H, t, J=7,2 Hz) , 2,14 (2H, m) , 2,48 (2H, c, J=7,2 Hz) , 2,56 (2H, m) , 2,73 (ÍH, dd, J=9,2, 14,4 Hz) , 2,96 (2H, d ansho), 3,01 (2H, m) , 3,40 (2H, t, J=9,2 Hz) , 3,53 (2H, s ansho), 3,79 (3H, s) , 5,58 (ÍH, s ansho), 6,47 (ÍH, d, J=9,l Hz) , 6,61 (ÍH, d, J=9,l Hz) , 6,83 (2H, m) , 6,83 (2H, m) , 6,91 (1H, d, J=8,0 Hz) , 6,47 (ÍH, d, J=9,l Hz) , 7,07 (3H, m) . Ejemplo 243-3: Síntesis de 1- { 1- (etilpiperidin-4-il) metill -3- ( -metoxibencil) indolina Se disolvió 1- [ (l-etilpiperidin-3 -en-4 -il) metil] -3 - (4-metoxibencil) indolina (0,115 g) en etanol (3,2 ml) . después de añadirle Un satalizador de paladio sarbón, se llevó una reducción catalítica bajo presión atmosférica a temperatura ambiente durante 54 hr. Después se filtró el catalizador y se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,053 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento^ 45,8%) . Seguidamente, se le añadió ácido oxálico (6 mg) para dar una sal seguido por resristalizasión de una mezsla disolvente de asetato de etilo son éter isopropíliso . Así, se obtuvo el oxalato (0,313 g) del sompuesto del título como cristales incoloros. p.f. (oxalato): 78°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,17 (3H, t, J=7,2 Hz) , 1,38 (2H, m) , 1,82 (2H, t ancho), 2,64 (ÍH, dd, J=8,6, 14,0 Hz) , 2,75 (2H, t ancho) 2,83 (ÍH, m) 2,97 (4H, m) , 3,29 (ÍH, t, J=8,6 Hz) , 3,34 (2H, d ansho) 3,45 (ÍH, m) , 3,73 (3H, s) , 6,48 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,55 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,86 (2H, d, J=8,4 Hz) , 6,94 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,99 (ÍH, t, J=7 , 6 Hz) , 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz) . FAB-Masas: 365 (MH*) . Ejemplo 244: Síntesis de 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (4-fluorbensil) indolina Se trataron 3 - (4-fluorbensil) indolina (1,163 g) y 1-etil-4-piperidona (1,0 ml) somo en el Ejemplo 16 para dar el sompuesto del título (1,614 g) somo un aseite amarillo (rendimiento: 93,7%) . Seguidamente, se le añadió ásido oxáliso (21 mg) para dar una sal seguido por resristalizasión de etanol. Así se obtuvo el oxalato del sompuesto del título, p.f. (oxalato) : 203ßC. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,20 t3H, t, J=7,2 Hz) , 1,82 (4H, m) , 2,70 (ÍH, dd, J=8,8, 13,2 Hz) , 2,90-3,07 (6H, m) 3,26 (ÍH, t, J=8,8 Hz) , 3,41-3,50 (3H, m) , 3,68 (ÍH, m) , 6,54 (2H, m) , 6,91 (ÍH, d, J=7 ,6 Hz) , 7,02 (ÍH, t, J=7 ,6 Hz) , 7,12 (2H, t, J=8 ,8 Hz) , 7,27 (1H, dd, J=5,6, 8,8 Hz) . ESI-Masas: 339,2 (MH*) . Ejemplo 245: Síntesis de 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (3-piridilmetil) indolina Se trató 3- (3 -piridilmetil) indolina (0,253 g) como en el Ejemplo 16 para dar el sompuesto del título (0,233 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 71,0%) . Seguidamente, se le añadió ácido oxálico (65 mg) para dar una sal seguido de recristalización de etanol. Así se obtuvo el oxalato (Q,191 g) del sompuesto del título (ren-dimiento: 45,5%) . p.f. (oxalato) : 149°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz) , 1,83 (4H, m) , 2,76 (1H, dd, J=8,8, 11,6 Hz) , 3,04 (6H, m) , 3,29 (ÍH, t, J=8 , 8 Hz) , 3,50 (3H, m) , 3,68 (ÍH, m) , 6,52 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,56 (1H, t, J=7,6 Hz) , 6,92 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,02 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 7,32 (ÍH, dd, J=4 , 8 , 8,0 Hz) , 7,65 (ÍH, dt , J=2,0, 8,0 Hz) , 8,43 (2H, m) . ESI-Masas: 322,2 (MH*) . Ejemplo 246:_ Síntesis de 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (3 -metoxifenetil) indolina Se trató 3- (3 -metoxifenetil) indolina (0,133 g) como en el Ejemplo 16 para dar el sompuesto del título (0,132 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 52,3%). Seguidamente, se le añadió ácido clorhídrico para dar el hidrocloruro del compuesto del título como un sólido amorfo higroscópico. Hidrocloruro "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,26 (3H, t, J=8,0 Hz) , 1,74 (ÍH, m) , 1,86 (2H, m) , 2,07 (3H, m) , 2,63 (2H, t, J=8,0 Hz) , 2,99-3,07 (5H, m) , 3,14 (ÍH, m) , 3,52 (3H, t, J=8,0 Hz) , 3,72 (ÍH, m) , 3,74 (3H, s) , 6,59 (2H, m) , 7,02 (1H,' t, J=8,0 Hz) , 7,08 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,20 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . ESI-Masas: 365,2 (MH*) . Ejemplo 247: Síntesis de 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (3-fluor énetII. IndolIna Se trató 3- (3-fluorfenetil) indolina (0,582 g) como en el Ejemplo 16 para dar el compuesto del título (0,641 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 66,2%) . Seguidamente, se le añadió ácido oxálico (68 mg) para dar una sal seguido por recristalización de acetato de etilo. Así se obtuvo el oxalato (0,313 g) del compuesto del título como cristales incoloros, p.f. (oxalato): 138°C. Oxalato "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,22 (3H, t, J=7,2 Hz) , 1,72 (ÍH, m) , 1,89 (4H, m) , 2,07 (ÍH, m) , 2,67 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,97 (2H, t ancho), 3,12 (ÍH, m) , 3,50 (3H, t, J=8,4 Hz) , 3,70 (ÍH, m) , 6,53 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,58 (ÍH, d 1, J=7,6 Hz) , 7,00 (2H, m) , 7,06 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,09 (2H, m) , 7,32 (ÍH, c, J=7, 6 Hz) . ESI-Masas: 353,1 (MH*) . Ejemplo 248: Síntesis de 1- fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il) indano Se trataron 1- (piperidin-4-il) indano (300 mg) y bromuro de 4-fluorfenetilo (370 mg) somo en el Ejemplo 2 para dar el hidrosloruro (250 mg) del sompuesto del título somo un polvo blanso (rendimiento: 46%) . p.f. (Hidrocloruro): 222-224°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,50-1,98 (6H, m) , 2, 01-2, 12 (ÍH, m) , 2,72-2,94 (4H, m) , 2,98-3,04 (2H, m) . 3,08-3,22 (3H, m) , 3,46-3,57 (2H, m) , 7,11-7,22 (6H, m) 7,28-7,31 (2H, m) , 10,33 (ÍH, s ancho) . FAB-Masas: 324 (MH*) . Ejemplo 249: Síntesis de 1- Ti- (4-metoxifenetil) piperidin-4-il) indano Se trataron 1- Cpiperidin-4-il) indano (300 mg) y bromuro de 4 -metoxifenetilo (390 mg) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (260 mg) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 47%) . p.f. (Hidrocloruro) : 191 °C (dessomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,48-1,57 (ÍH, m) , 1,60-1,97 (5H, m) , 2,01-2,11 (ÍH, m) , 2,71-3,00 (6H, m) , 3,08-3,18 (3H, m) , 3,45-3,56 (2H, m) , 3,70 ~(3H, s) , 6,87 (2H, d, J=8 Hz) , 7,11-7,23 (6H, m) , 10,43 (ÍH, s ansho) . FAB-Masas: 336 (MH*) . Ejemplo 250: Síntesis de hidrosloruro de l-{4-F2-(4-fluorfenil) etill -piperazin- l-il} -6 -metoxiindano (250-1) JL- (-Piperazin-1-il) -6 -metoxiindano Se calentaron a reflujo en etanol 1- (4-acetilpipe-razin-l-il) -6-metoxiindano (2,20 g) obtenido como un inter-medio en el Ejemplo anterior y una solución acuosa 8 N (8,0 ml) de hidróxido de sodio. Después se consentró la mezsla de reacción a presión reducida, se extrajo con cloruro de metileno, se secó y se consentró a presión redusida de nuevo. El residuo resultante se purifisó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema cloruro de metileno/metanol) para dar el compuesto del título (1,48 g) como una cera (rendimiento: 73%) . (250-2) 1- Í4- (4-Fluorfenacil)piperazin-l-ip -6-metoxiindano En presencia de una solución acuosa 5 N (2,0 ml) de hidróxido de sodio, se hicieron reaccionar 1- (piperazin-1-il) -6-metoxiindano (0,41 g) y cloruro de 4-fluorfenacilo (0,46 g) en cloruro de metileno a 0°C. Después, se extrajo la mezcla de reacción con cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se lavó con agua, se secó y se sonsentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílise (sistema tolueno/asetona) para dar el compuesto del título (0,60 g) . (250-3) Hidrooloruro 1- {4- T2- (4-fluorfenil) etill piperazin-1-il} -6-metoxiindano Se suspendió hidruro de litio y aluminio (0,13 g) en THF. En la suspensión resultante se añadió gota a gota una solución de 1- [4- (4-fluorfenacil) piperazin-lil] -6-metoxiindano (0,60 g) en THF y la mezcla de reacción se calentó a reflujo mientras se monitorizaba la reacsión por CCF . Después se enfrió con hielo la solución de reacción y se le añadieron sucesivamente agua (0,13 ml) , una solución acuosa 5 N (0,13 ml) de hidróxido de sodio y agua (0,39 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hr. El precipitado resultante se filtró y se lavó con THF. El filtrado se consentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema cloruro de metileno/metanol) para dar un aceite (0,48 g) (rendimiento: 83%) . Este producto oleoso se convirtió en un hidrocloruro de forma convensional para dar el sompuesto del título somo un polvo blanso. p.f.: 213°C (dessomp . ) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,03-2,19 (2H, m) , 2,49-2,66 (10H, m) , 2,69- 2,90 (4H, m) , 3,80 (3H, s) , 4,32 (ÍH, t, J=7,2 Hz) , 6,77 (ÍH, dd, J=8,4, 2,8 Hz) , 6,90 (ÍH, d, J=2,8 Hz) , 6,93-6,99 (2H, m) , 7,11 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,12-7,17 (2H, m) . FAB-Masas: 355 (MH*) .

Ejemplo 251: Síntesis de hidrocloruro de 1- (4-etilpipe-razin-1-il) - 6-metoxiindano (251-1) l-Cloro-6-metoxiindano Se disolvió 6-metoxiindan-l-ona (5,0 g) en metanol (50 ml) . Seguidamente, se le añadió tetrahidroborato de sodio (1,41 g) a 0°C, y la mezcla resultante se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5 hr. La solución de reacción se consentró a presión redusida y el residuo se repartió entre asetato de etilo y agua. La sapa de asetato de etilo se lavó con agua, se secó y se concentró a presión reducida para dar 6-metoxiindan-l-ol (5,1 g) como un aceite. Este alcohol no se puriflsó sino que se hizo reascionar como tal con cloruro de tionilo (4,5 ml) en éter a temperatura ambiente durante 6 hr. La solución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con éter. La sapa etérea se lavó son agua, se secó y se concentró a presión reducida para dar el sompuesto del título (2,76 g) . (251-2) 1- i4-Acetilpiperazin-l-il) -6-metoxiindano MeO Se calentaron l-cloro-6-metoxiindano (2,76 g) , 1-acetilpiperazina (2,30 g) y sarbonato de potasio (2,90 g) a reflujo en asetona durante la noshe. Después se enfrió la solución de reacción, se filtró y se lavó con acetona. El filtrado se consentró a presión redusida y el residuo se repartió entre asetato de etilo y agua. La sapa de asetato de etilo se lavó son agua, se secó y se consentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema tolueno/acetona) para dar el sompuesto del título (2,70 g) como un aceite. (251-3) Hidrocloruro de 1- (4-etilpiperazin-l-il) -6-metoxi-indano Se suspendió hidruro de litio y aluminio (0,14 g) en THF. En la suspensión resultante se añadió gota a gota una solución de 1- (ácetilpiperazin-1-il) -6-metoxiindano (0,50 g) en THF y la mezcla de reacción se calentó a reflujo mientras se monitorizaba la reacción por CCF. Después de enfriar la solución de reacción con hielo y agua (0,14 ml) , se le añadieron sucesivamente una solución acuosa 5 N (0,14 ml) de hidróxido de sodio y más agua (0,42 ml) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hr. El precipitado resultante se filtró y se lavó son THF. El filtrado se sonsentró a presión* redusida y el residuo obtenido se puri-fisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema sloruro de metileno/metanol) para dar 1- (4-etilpiperazin-1-il) -6 -metoxiindano (0,30 g) somo un aseite (rendimiento: 63%) . Este produsto oleoso se sonvirtió en un hidrocloruro de forma convencional para dar el compuesto del título como un polvo blanco . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,08 (3H, t, J=7,2 Hz) , 2,02-2,19 (2H, m) , 2,41 (2H, c, J=7,2 Hz) , 2,43-2,65 (8H, m) , 2,69-2,90 (2H, m) , 3,80 (3H, s) , 4,92 (ÍH, t, J=7,2 Hz) , 6,77 (1H, dd, J=8,4, 2,8 Hz) , 6,90 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) , 7,09 (ÍH, d, J=8,4 Hz) . FAB-Masas: 261 (MH*) . Ejemplo 252: Síntesis de trans-l- (4-etilpiperazin-l-il) -2 -etoxisarboxiaminoindano Una mezcla de (±) - (Z) -2-etoxi-3a, 8b-dihidro-4H-inde-no [2 , 1-d] oxazol (1,4 g) sintetizado de acuerdo son el méto-do dessrito en WO95(04028, etilpiperazina (1,3 ml) , tri-fluormetanosulfonato de essandio (50 mg) y tolueno (40 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 70 °C durante 17 hr somo en el Ejemplo 13 de O95/04028 y Tetrahedron Lett., 1627-1628, 35(1994) . Después de dejarlo enfriar a températura ambiente de nuevo, se añadieron asetato de etilo y agua a la solusión de reassión y se separaron las sapas. La sapa orgánisa se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice -Chromatorex NH (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (675 mg) (rendimiento: 31%) . 1 H. -RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm) 1,07 "(3H, t, J=7,2 Hz) , 1,23 (3H, m) , 2,40 (2H, c, J=7,2 Hz) , 2,45 (4H, s ansho), 2,68 (6H, m) , 3,37 (ÍH, dd, J=16,2, 7/4 Hz) , 4,02 (ÍH, d, J=4,8 Hz) , 4,12 (2H, m) , 7,16-7,23 (3H, m) , 7,33 (ÍH, m) . Ejemplo 253: Síntesis de trans-l- (4-etilpiperazin-l-il) -2-metilamino-indano Se disolvió trans-l- (4-etilpiperazin-l-il) -2 -etoxisar-boxiaminoindano (670 mg) en éter seco (20 ml y se le añadió hidruro de litio y aluminio (401 mg) a temperatura ambiente. Bajo atmósfera de nitrógeno, se agitó la mezcla durante 21 hr. Después se le añadieron sucesivamente agua (0,4 ml) , una solución acuosa 5 N (0,4 ml) de hidróxido de sodio y agua adicional (1,2 ml) seguido por agitación. La solución de reacsión se filtró a través de celita y el filtrado se consentró a presión "redusida para dar el sompuesto del título (503 mg) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,08 (3H, t, J=7,2 Hz) , 2,42 (2H, c, J=7,2 Hz) , 2.47 (4H, m) , 2,69 (5H, m) , 3,18 (ÍH, dd, J=16,2, 7,4 Hz) , 3.48 (ÍH, dt, J=7,4, 4,8 Hz) , 4,03 (ÍH, d, J=4 , 8 Hz) , 7,14-7,21 (3H, m) , 7,36 (ÍH, m) . Ejemplo 254: Síntesis de trans-l- (4-etilpiperazin-l-il) -2- ^47- Tmetil- (4-trjfluorbencil) aminol indano Se trataron N-metilamina (500mg) , 4-fluorbenzaldehído (0,52 ml) , ácido acético (0,6 ml) y cloruro de metileno (20 ml) somo en el Ejemplo 101 para dar el sompuesto del título (670 mg) (rendimiento: 95%). Seguidamente, se disolvió este producto en acetato de etilo (10 ml) y se le añadió una solución de (2 ml) de HCl 4N en acetato de etilo. Después de consentrar el disolvente a presión reducida, se añadió éter al residuo seguido por concentración. Después, se secó a vacio para dar el hidrocloruro (821 mg) del compuesto del título como cristales blancos. Libre "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,08 (3H, t, J=7,2 Hz) , 2,10 (3H, s) , 2,41 (2H, c, J=7,2 Hz) , 2,45 (4H, s ansho), 2,64 (4H, s ansho), 2,95 (2H, m) , 3,48 (3H,s), 3,73 (ÍH, ddd, J=7,4, 7,2, 4,4 Hz) , 4,33 (ÍH, d, J=4,4 Hz) , 6,98 (2H, m) , 7,19 (3H, m) , 7,29 (3H, m)', 7,36 (ÍH, m) . Sal HCl p.f.: 196-198°C.

FAB-Masas: 368 (MH*) . Ejemplo 255: Síntesis de 7- r4-hidroxi-l- (4-fluorfenetil) piperidin-4--111 -5 , 6-dihidro-7H-piridina Se disolvió 6, 7 -dihidro-5H-sislopenta [B] piridina (1,00 g, Registro CAS No. 533-37-9) en tetrahidrofurano (15 ml) . Bajo una sorriente de nitrógeno, se añadió gota a gota, una solusión 1,6 M (5,8 ml) de n-butillitio en hexano en la solusión resultante mientras se enfriaba a -55 °C o menos. Después de agitar durante 5 min, se le añadió gota a gota una solución de 1- (4 -fluorfenetil) -4 -piperidona (2,04 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a la misma temperatura durante 20 min. Después de agitar durante 30 min, la solución de reacsión se dejó salentar hasta la temperatura ambiente de nuevo y se le añadió agua. Después se extrajo son asetato de etilo y la sapa orgánisa se lavó son salmuera y se sesó so-bre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se purificó el residuo resultante (3,17 g) mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto del título (600 mg) como un aceite ligeramente marrón.

"H-RMN (400 MHz, CDCl3) d (ppm) 1,72-2,08 (4H, m) , 2,22-3,10 (12H, m) , 3,37 (ÍH, d, J=9,5 Hz) , 5,81 (ÍH, s ancho), 6,93-7,01 (2H, m) , 7,08 (ÍH, dd, J=8,0, 5,5 Hz) , 7,12-7,20 (2H, m) , 7,33 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 8,28 (ÍH, d, J=5,5 Hz) . FAB-Masas: 341 (MH*X Ejemplo 256: Síntesis de 7- Ti- (4-fluorfenetil)piperidin-4-ilidenl -5 , 6-dihidropiridina Se disolvió 7- [4-hidroxi-l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -5, 6-dihidro-7H-piridina (350 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) . Bajo enfriamiento son hielo, se le añadieron gota a gota cloruro de tionilo (0,11 ml) y trietilamina (0,50 ml) . Después se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 15 minutos seguido por adición de agua. Seguidamente, se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de separar el disolvente, el residuo resultante (250 mg) se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (45 mg) como un aceite. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,45-2,50 (2H, m) , 2,58-2,68 (6H, m) , 2,75-2,95 (6H, m) , 3,48 (2H, s ancho), 6,93-7,00 (3H,m), 7,14-7,20 (2H,m), 7,48 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 8,40 (ÍH, d, J=4 , 4 Hz) . FAB-Masas: 323 (MH*) . Ejemplo 257: Síntesis de 7- TI- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -5 , 6 -dihidro- 7H-piridina Se disolvió 7- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-iliden] -5 , 6 -dihidropiridina (100 mg) en metanol (5 ml) . Después de añadirle dos gotas de ácido acético, se sacudió vigorosamente la mezcla resultante en presencia de un catalizador de paladio bajo una presión de gas hidrógeno de 3 kg/cm2 durante 12 hr. Después de filtrar el catalizador, se añadió agua a la mezcla de reacción seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánisa se lavó son salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se destiló el disolvente para dar el compuesto del título (45 mg) como un aceite. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,22-1,52 (2H, m) , 1,94-2,40 (4H, m) , 2,55-2,96 (4H, m) , 3,00-3,30 (6H, m) , 3,45-3,70 (2H, m) , 6,97-7,02 (2H, m) , 7,07 (ÍH, dd, J=5,2, 7,6 Hz) , 7,19-7,25 (2H, m) , 7,52 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 8,34 (ÍH, d, J=5,2 Hz) . FAB-Masas: 325 (MH*) Ejemplo 258: Síntesis de 7- X- (4-fluorfenetil) piperazin-1-ill -5 , 6-dihidro-7H-pirídina Se disolvió 7-hidroxi-6, 7-dihidro-5H-cislopenta [B] pi-ridina (247 mg) , sintetizada de asuerdo son el método descrito en JP-A 1-211581, en cloruro de metileno (5 ml) . Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron cloruro de tionilo (0,147 ml) a la solución resultante y la mezcla resultante se agitó durante 25 min. Después se evaporó la solución de reacsión hasta sequedad a presión redusida. Al residuo se añadió una solución de 1- (4-fluorfenetil) piperazina (570 mg) , sintetizada de asuerdo con el método descrito en JP-A 54-92979 en dimetiiformamida (5 ml) y trietilamina (0,38 ml) seguido por salentamiento a 60 °C durante 5 hr. Después de añadir agua, se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo. La capa orgánisa se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se purifisó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexa-no/cloruro de metileno) para dar el sompuesto del título (200 mg) somo un aseite. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 2,15-2,25 (2H, m) , 2,50-3,00 (14H, m) , 4,28 (ÍH, t, J=7,0 Hz) , 6,92-7,00 (2H, m) , 7,08 (ÍH, dd, J=5,0, 7,4 Hz) , 7,12-7,18 (2H, m) , 7,50 (ÍH, d, J=7,4 Hz) , 8,46 (ÍH, d, J=5, 0 Hz) . FAB-Masas: 32'6 (MH*) . Ejemplo 259-1: Síntesis de sis- y trans-2 , 6-dicloro-3-meto-xietilenilpiridinas Se añadió t-butóxido de potasio (22,2 g) a una solu-ción de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (62,5 g) en tetrahidrofurano (250 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 20 min. En la solusión resultante se añadió gota a gota una solución de 2 , 6-Hicloro-3-formilpiridina (24,7 g) , sintetizada de acuerdo con el método descrito en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990, No. 9, p. 2409) en tetrahidrofurano (100, ml) seguido por agitasión durante 2 hr. Después se añadieron agua y acetato de etilo a la solución de reacsión y se separaron las sapas. La capa orgánica se lavó con una solución asuosa saturada de cloruro de sodio y se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar una mezsla (21,5 g) de isómeros geométrisos del compuesto del título como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 75%) .

"H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 3,71 (3H, s) , 3,82 (3H, s) , 5,53 (ÍH, d, J=7 Hz) , 5,93 (ÍH, d, J=12 Hz) , 6,38 (ÍH, d, J=7 Hz) , 7,03 (ÍH, d, J=12 Hz) , 7,17 _(1H, d, J=8 Hz) , 7,19 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,60 (ÍH, d, J=8 Hz] , 8,36 (ÍH, d, J=8 Hz) . Ejemplo 259-2: Síntesis de 2 , 6-dicloro-3-formilmetilpiri-dina Una solución de cis- y trans-2 , 6-dicloro-3 -metoxi -etilenilpiridinas (21,5 g) y ácido perclóriso al 35% (100 ml) en éter (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante un día. Después se alcalinizó la solución de reassión por adición de una solución acuosa concentrada de hidróxido de sodio y se le añadió acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánisa se lavó son salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después d evaporar el disolvente, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (15 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 56%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,90 (2H, s) , 7,31 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,55 (ÍH, d, J=8 Hz) , 9, 81 (ÍH, s) . Ejemplo 259-3: Síntesis de 2 , 6-dicloro-3 -hidroxietilpiridi-na Una solución de cis- y trans-2 , 6-dicloro-3 -metoxieti-lenilpiridinas (2,0 g) y ácido perslóriso al 35% (10 ml) en éter (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante un día. Después, se alsalinizó la solusión de reacción por adición de una solución acuosa concentrada de hidróxido de sodio y se le añadió acetato de etilo y se separaron las capas . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se añadieron al residuo etanol (20 ml) y borohidruro de sodio (0,076 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después se concentró la solución de reacción a presión reducida, se diluyó son solución asuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,3 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 69%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,50 (ÍH, t, J=6 Hz) , 2,99 (2H, t, J=6 Hz) , 3,95 (ÍH, c, J=6 Hz) , 7,23 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,62 (ÍH, d, J=8 Hz) . Ejemplo 259-4: Síntesis de 1- íl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-sloro-7-azaindolina Bajo enfriamiento con hielo, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,45 g) en una solución de 2,6-dicloro-3-hidroxietilpiridina (0,65 g) en piridina (10 ml) y la mezsla resultante se agitó durante 3 hr. Después se concentró la solución de reassión a presión redusida, se diluyó son una solusión asuosa saturada de bisarbonato de sodio y asetato de etilo y se separaron las sapas. La sapa orgánisa se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se añadieron al residuo 1- (4 -fluorfenetil) -4-aminopiperidina (0,75 g) y diclorobenceno (20 ml) al residuo y la mezcla resultante se calentó a 180 °C durante 2 hr. La solución de reacsión se concentró a -presión reducida, se diluyó son una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se purificó el residuo resultante me-diante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,43 g) somo un aseite insoloro (rendimiento: 35%) . Una porsión de este produsto se sonvirtió en un hidrosloruro de forma convencional para dar el compuesto del tí-tulo somo un polvo blanso. p.f. (Hidrocloruro) : 225 °C (descomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d (ppm) 1,81-1,90 (2H, m) , 1,99-2,10 (2H, m) , 2,93 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,08 (2H, m) , 3,10-3,27 (4H, m) , 3,52 (2H, t, J=8 Hz) , 3,55-3,64 (2H, m) , 4,00-4,12 (ÍH, m) , 6,44 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,12-7,20 (2H, m) 7,23 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,29-7, 34 (2H, m) . FAB-Masas: 360 (MH*) . Ejemplo 260: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -7-azaindolina Se trató 2 -cloro-3 -formilpiridina (1,5 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (199O, No. 9, p. 2409) somo en los Ejemplo 259-1, 259-3 y 259-4 para dar el hidrocloruro (0,21 g) del compuesto del título somo un polvo blanso (rendimiento: 4,9%) . p.f. (Hidrocloruro) : 223 °C (descomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,79-2,00 (2H, m), 2,03-2,21 (2H, m) , 2 , 95 - -3 , 10 (4H, m) , 3,22-3,36 (4H, m) , 3,60-3,69 (4H, m) , 4 , 15 - - 4 , 24 (ÍH, m) , 6,51-6,60 (ÍH, m) , 7,12-7,20 (2H, m) , 7 , 29 - - 7 , 37 (3H, m) , 7,67-7,73 (ÍH, m) . FAB-Masas: 326 (MH*) .

Ej emplo 261- 1 : Síntesis de 2 . 6 -dif luor-3 -bromoetilpiridina Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron trifenilfosfina (3,1 g) y N-bromosuccinimida (1,9 g) a una solución de 2 , 6-difluor-3 -hidroxietilpiridina (1,58 g) obtenido como en el Ejemplo 259-3 en cloruro de metileno (100 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 hr. Después de consentrar la mezsla resultante a presión redusida, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílise (sistema hexano/acetato de etil) para dar el compuesto del título (1,6 g) como un aceite incoloro (rendimiento: 73%) "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 3,20 (ÍH, t, J=6 Hz) , 3,59 (2H, t, J=6 Hz) , 6,80-6,85 (ÍH, m) , 7,75-7,83 (ÍH, m) . Ejemplo 261-2: Síntesis de 1- íl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-fluor-7-azaindolina Se calentó una mezcla de 2 , 6-difluor-3 -bromoetilpiri-dina (0,3 g) , 1- (4-fluorfenetil) -4-aminopiperidina (0,3 g) , 4:58" trietilamina (0,27 g) y o-dislorobenseno (20 ml) a 180 °C durante 2 hr: Después se sonsentró la solusión de reassión a presión reducida, se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y asetato de etilo y se separaron las sapas . Se lavó la sapa orgánisa son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se purifisó el residuo resultante mediante cromatografía de solumna en gel de sílise (sistema hexano/asetato de etilo) seguido por sonversión en un hidroslo-ruro de forma sonvensional para dar el hidrosloruro (0,14 g) del sompuesto del título somo un polvo blanso (rendimiento : 30%) . p.f. (Hidrocloruro): 202-204°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,81-1,90 (2H, m) , 1,99-2,11 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8 Hz) , 3,00-3,19 (4H, m) , 3,20-3,30 (2H, m) , 3, 51 (2H, t, J=8 Hz) , 3,58-3,65 (2H, m) , 3,93-4,03 (ÍH, m) , 6,03 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,14-7,21 (2H, m) , 7,29-7,35 (3H, m) . FAB-Masas: 344 (MH*) . Ejemplo 262: Síntesis de 1- fl- (2 , 4 -difluorfenetil) -piperi-din-4-ill -6--C-loro-7-azaindolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) -6-cloro-7-azaindolina (0,5 g) y bromuro de 2 , 4-difluorfenetil (0,43 g) somo en el Ejemplo 2 para dar el hidrosloruro (74 mg) del sompuesto del título somo un polvo marrón (rendimiento: 7,8%) . p.f. (Hidrocloruro): 221°C (descomp.). "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,81-1,91 (2H, m) , 2,00-2,15 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=8 Hz) , 3,03-3,39 (6H, m) , 3,53 (2H, t, J=8 Hz) , 3,60-3,68 (2H, m) , 4,01-4,12 (ÍH, m) , 6,46 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,08-7,17 (ÍH, m) , 7,21-7,31 (2H, m) , 7,40-7,48 (ÍH, m) . FAB-Masas: 378 (MH*) . Ejemplo 263-: _Síntesis de 1- Fl- (4-metoxifenetil) piperidin-4-ill -6-cloro-7-azaindolina Se trataron 1- (piperidin-4-il) -6-sloro-7-azaindolina (0,8 g) y bromuro de 4 -metoxifenetilo (0,72 g) como en el Ejemplo 2 para dar el hidrocloruro (220 mg) del compuesto del título como un polvo amarillo pálido (rendimiento: 16%) . p.f. (Hidrocloruro) : 199 °C (dessomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,82-1,91 (2H, m) , 1,97-2,09 (2H, m) , 2,89-2,98 (4H, m) , 3,08-3,24 (4H, m) , 3,52 (2H, t, J=8 Hz) , 3,56-3,64 (2H, m) , 4,00-4,10 (ÍH, m) , 6,44 (ÍH, d, J=7 Hz) , 6,90 (1H, d, J=9 Hz) , 7,18 (ÍH, d, J=9 Hz) , 7,22 (ÍH, d, J=7 Hz) . FAB-Masas: 372 (MH*) Ejemplo 264: Síntesis de 1X1- (4-fluorfenetil) piperidin-4- 111 -6-azalndolina Bajo una corriente de hidrógeno, se redujo catalíti-camente una mezcla de 6-azaindolina (180 mg) sintetizada de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron, (1988, vol. 44, No. 10, p 2977), 1- (4 -fluorfenetil) -4-piperidona (530 mg) , óxido de platino (20 mg) , ácido acétiso (0,5 ml) y etanol (10 ml) , a temperatura ordinaria bajo presión atmos-férisa. Después de agitar la mezsla de reacción durante la noche, se filtró el catalizador y se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y acetato de etilo y se separaron las capas . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexano/acetato de etilo) seguido por conversión en un oxalato de forma convencional para dar el oxalato (35 mg) del com-puesto del título como un polvo amarillo pálido. p.f. (oxalato): 196-198°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,83-1,91 (4H, m) , 2,90-3,05 (6H, m) , 3,18-3,27 (2H, m) , 3,38 (2H, t, J=8 Hz) , 3,51-3,60 (2H, m) , 3,69-3,79 (ÍH, m) , 7,10 (ÍH, d, J=5 Hz) , 7,14-7,19 (2H, m) , 7,30-7,34 (2H, m) , 7,83 (ÍH, d, J=5 Hz) , 7,86 (ÍH, s) . FAB-Masas: 326 (MH*) . Ejemplo 265: Síntesis de 5- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilidenl -7 -metil -5.6-dihidrocislopentapirazina Se disolvió 5-metil-6 , 7-dihidro-5 (H) -sislopenta [B] pirazina (2,82 g, Registro CAS No. 23747-48-0) en tetrahi-drofurano (30 ml) . Bajo una sorriente de nitrógeno, se añadió gota a gota una solusión 1,6 M (13,4 ml) de n-butillitio en hexano en la solución resultante mientras se enfriaba a -55 °C o menos. Después de agitar durante 5 min, se le añadió gota a gota una solución de 1- (4-fluorfenetil) -4-piperidona (3,72 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a la misma temperatura durante 5 min. Después de agitar durante 5 min, se dejó salentar la solusión de reassión hasta la temperatura ambiente y se le añadió agua. Después se extrajo son asetato de etilo y se lavó la sapa orgánisa con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se purificó el residuo resultante (6,5 g) mediante cromatografía de solumna en gel de sí-lise-N? (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el isómero A (1,48 g) y otro isómero B (2,94 g) de 5- [4 -hidroxi-1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -7-metil-5 , 6-dihidro-5H-ciclopentapirazina sada una somo un aseite. Isómero A: "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,40 (3H, d, J=6,8 Hz) , 1,48-1,85 (5H, m) , 2,47-2,65 (5H, m) , 2,72-2,85 (4H, m) , 3,14-3,24 (ÍH, m) , 3,32-3,38 (ÍH, m) , 4,48 (ÍH, s) , 6,93-7,00 (2H, m) , 7,12-7,19 (2H, m) , 8,24 (ÍH, dd, J=l,2, 2,8 Hz) , 8,36 (ÍH, dd, J=l,2, 2,8 Hz) . Isómero B: "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,33 (3H, d, J=7,2 Hz) , 1,65-1,97 (5H, m) , 2,27-2,86 (9H, m) , 3,25-3,36 (-1H, m) , 3,38-3,44 (ÍH, m) , 4,11 (ÍH, s) , 6,93-7,01 (2H, m) , 7,12-7,20 (2H, m) , 8,27 (ÍH, dd, J=0,8, 2,8 Hz) , 8,36 (ÍH, dd, J=0,8, 2,8 Hz) . El isómero A anterior (1,48 g) se disolvió en ácido acétiso (10 ml) . Después se le añadió ácido sulfúrico concentrado (2,0 ml) mientras se enfriaba en un baño de agua y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La solución de reassión se alsalinizó con carbonato de potasio al 10%" y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se purifisó el residuo resultante mediante sromatografía de solumna en gel de síllse-NH (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (680 mg) somo un aseite.

"H-RMN (40Q MHz, CDC13) : d (ppm) 1,38 (3H, d, J=6,8 Hz) , 2,12-2,40 (ÍH, 2,45-2,50 (2H, m) , 2,56-2,69 (6H, m) , 2,79-2,86 (2H, m) , 3,06-3,14 ClH, m) , 3,20-3,30 (1H, m) , 3,33-3,39 (ÍH, m) , 6,94-7,00 (2H, m) , 7,15-7,19 (2H, m) , 3,18 (ÍH, d, J=2,7 Hz) , 8,36 (ÍH, dd, J=0,8, 2,7 Hz) . FAB-Masas: 338 (MH*) . Ejemplo 266: -Síntesis de 5- 1"!- (4-fluorfenetil) -piperidin-4 ill -7-metll--5-, 6-dihidro-5H-cislopentanpirazina Se disolvió 5- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-iliden] -7-metil-5, 6-dihidrosislopentapirazina (300 mg) en metanol (10 ml) . Después de añadirle cinco gotas de ácido acético, la mezcla resultante se sacudió vigorosamente en presencia de un catalizador de paladio bajo una presión de gas hidrógeno de 4,2 kg/cm2 durante 13 hr. Después de filtrar el catalizador, se añadió agua a la mezsla de reacción seguido por extracsión son acetato de etil. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título oleoso (200 mg) como una mezcla de estereoisómeros 4:64- (aproximadamente 5:1). "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,34 (d, J=7,2 Hz) y 1,40 (d, J=6,8 Hz) 1:5 sorresponden a 3H eh total, 1,44-1,56 (3H, m) , 1,62-1,90 (2H, m) , 2,00-2,20 (3H, m) , 2,43-2,51 (ÍH, m) , 2,54-2,66 (2H, m) , 2,76-2,88 (2H, m) , 3,04-3,20 (4H, m) , 6,93-7,00 (2H, m) , 7,13-7,19 (2H, m) , 8,30 (s) y 8,31 (s) 5:1 sorresponden a 2H en total . FAB-Masas: 340 (MH*) . Ejemplo 267: Síntesis de hidrocloruro de 1- { 1- \2 - (4 -metoxifenil) etil-1 piperidin-4-il} -7-metoxi -1 ,2,3, 4 -tetrahidroquinolina Una solución de 1- (4-piperidinil) -7-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina (250 ml) , bromuro de 2- (4 -metoxifenil) -etilo (260 mg) y diisopropiletilamina (270 mg) en DMF (5 ml) se calentó a 60 °C durante 12 hr bajo agitasión. Después de sompletarse la reasción, se enfrió la solución de reacsión a temperatura ambiente y se le añadió agua seguido por extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, el residuo resultante obtenido- se purifisó mediante sromatografía de solum-na en gel de sílice (sistema tolueno/acetona) para dar 1-{l- [2- (4 -mrtoxifenil) etil] piperidin-4 - il } -7-metoxi- 1, 2,3,4-tetrahidroquinolina somo un aseite. Este compuesto libre se disolvió en acetato de etilo y se le añadió HCl/acetato de etilo al 8,5%. El hidrocloruro resultante se recristalizó de etanol/éter para dar el compuesto del título (225 mg) (rendimiento: 53%) . _ p.f . : 232-235°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-dé) : d (ppm) 1,72-1,84 (4H, m) , 2,10-2,24 (2H, m) , 2,57 (2H, t, J=60 Hz) , 2,96-3,03 (2H, m) , 3,09 (2H, t, J=5,6 Hz) , 3,11-3,21 (4H, m) , 3,58 (2H, d ancho), 3,66 (3H, s) , 3,71 (3H, s) , 3,90-4,00 (ÍH, m) , 6,11 (ÍH, dd, J=8,4, 2,4 Hz) , 6,28 (1H, d, J=2 , 4 Hz) , 6,78 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 6,89 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,18 (2H, d, J=8,4 Hz) , 10,68-10,81 (ÍH, s ancho) . MS: 381 (M+H)*. Seguidamente, se repitió el prosedimiento del Ejemplo 267 para dar los produstos de los Ejemplos 268 a 274. Ejemplo 268: Hidrocloruro de 1- {l- T2- (4-fluorfenil) etill piperidin-4 -11} -7-metoxi-l .2.3.4 -tetrahidroquinolina (rendimiento: 75%) . p.f.: 258°C (descomp.) "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d .{ppm) 1,74-1,84 (4H, m) , 2,23 (2H, cd, J=12, 2 Hz),2,569 (2H, t, J=6,4 Hz), 3, 04-3, 2 3 (6H, m) , 3,57 (2H, d, J=ll,6 Hz) , 3,66 (3H, s) , 3,93-4,03 (ÍH, m) , 6,14 (ÍH, dd, J=8, 1,6 Hz) , 6,32 (,1H, d, J=l,6 Hz) , 6,79 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,16 (2H, t, J=9,2 Hz) , 7,32 (2H, dd, J=8,8, 5,6 Hz) , 11,05-11,20 (ÍH, s ancho). MS: 369 (M+H)+. Ejemplo 269: Hidrocloruro de 1- Ti- (4-cianopropil) piperidin-4-ill -7 -metoxi-1 , 2 X .4 -tetrahidroquinolina (rendimiento: 55%) . p.f.: 180-183°C (descomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,71-1,82 (4H, m) , 1,97-2,12 (2H, m) , 2,15- 2,28 (2H, m) , 2,56 X2H, t, J=6,4 Hz) , 2,67 (2H, t, J=7,2 Hz) , 2,99-3,18 (6H, m) , 3,51 (2H, d ancho, J=ll,6 Hz) , 3,66 (3H, s) , 3,90-4,01 (ÍH, m) , 6,12 (1H, dd, J=8,4, 1,0 Hz) , 6,29 (ÍH, d, J=1,0 Hz) , 6,78 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 10,94-11,12 (1H, s ancho) . MS: 314 (M+H)*. Ejemplo 270: Hidrocloruro de 1- {l- T2- (2-tienil) etill piperidin-4- il-}-- 7 -metoxi- 1 ,2,3.4 -tetrahidroquinolina (rendimiento: 35%) . p.f. : 232-235°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,73-1,84 (4H, m) , 2,16-2,29 (2H, m) , 2,57 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,10 (2H, t, J=5,2 Hz) , 3,13-3,40 (6H, m) , 3,58 (2H, d ancho), 3,66 (3H, s) , 3,91-4,02 (ÍH, m) , 6,15 (ÍH, d ansho), 6,32 (ÍH, s ansho), 6,80 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,97 (1H, d, J=l,6 Hz) , 6,99 (ÍH, d, J=5,2 Hz) , 7,40 (ÍH, dd, J=5,2, 1,6 Hz) , 11,21-11,33 (ÍH, s ansho). MS: 357 (M+H)*. Ejemplo 271: Hidrocloruro de 1- {l- 12 - (4-fluorfenil) etill piperidin-4-il} -7.8-dimetoxi-1 ,2,3, 4 -tetrahidroquinolina (rendimiento : 82%) 468- p.f.: 213-215°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,62-1,89 (4H, m) , 2,11-2,31 (2H, m) , 2,57- 2,69 (2H, m) , 2,88-3,23 (8H, m) , 3,51-3,69 (2H, m) , 3,62 (3H, s) , 3,71 (3H, s) , 6,40-6,62 (1H, d ansho), 6,63-6,75 (1H, d ansho), 7,15" (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,29 (2H, dd, J=7,6, ,2 Hz) , 10,50-10,77 (ÍH, s ansho) . MS: 399 (M+H)*. Ejemplo 272: Hidrosloruro 1- {l- T2- (4-fluorfenil) etill piperidin-4-il} -7 , 8 -metilendioxi -1 ,2,3, 4 -tetrahidroquinolina (rendimiento: 55%) . p.f.: 225-227°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d * *--666> d (ppm) 1,71-1,83 (4H, m). , 2,24 (2H, cd, J=12,4, 3,2 Hz) , 2,58 (2H, t, J=6,0 Hz) , 2,92-3,10 (6H, m) , 3,18-3,25 (2H, m) , 3,58 (2H, d ancho), 4,14-4,23 (ÍH, m) , 5,83 (2H, s) , 6,23 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,46 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,16 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,29 (2H, dd, J=8,8, 5,6 Hz) , 10,84-10, 91 (ÍH, m) . MS: 383 (M+H)+. Ejemplo 273: Qxalato de 1- {l- Í2- (4-fluorfenil) etill piperidin-4 -11} -7 -metoxi -8-metil-l ,2,3, 4 -tetrahidroquinolina 4:69- (rendimiento: 68%) . p.f . : 176-l78°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,66-1,75 (4H, m) , 1,97-2,09 (2H, m) , 2,02 (3H, s) , 2,58 (2H, t, J=6,8 Hz) , 2,79-3,22 (9H, m) , 3,40-3,51 (2H, m)", 3,71. (3H, s) , 6,47 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 6,76 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,13 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,29 (2H, dd, J=ll, 2, 8,8 Hz) . MS: 383 (M+H)*. Ejemplo 274 _ .-Hidrocloruro de 1- {l- 12- (4-f luorf enil) -2-oxoetül pip-&rldin-4-il} -7 -metoxi -1 ,2.3, 4-tetrahidroquino-lina (rendimiento: 60%) . p.f.: 153-155'°C (descomp.). "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,70-1,83 (4H, m) , 2,15-2,29 (2H, m) , 2,54 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,08 (2H, t, J=6,0 Hz) , 3,17-3,32 (2H,m), 3,56 (2H, d ancho, J=12,0 Hz) , 3,62 (3H, s) , 3,92-4,03 (1H, m) , 4,98 (2H, d, J=4 , 4 Hz) , 6,11 (ÍH, dd, J=7,2, 1,0 Hz) , 6,32 (ÍH, d, J=1,0 Hz) , 6,76 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 7,41 (2H, t, J=8,8 Hz) , 8,04 (2H, dd, J=8,8, 5,6 Hz) , 10,22-10,39 (1H, m) . MS: 383 (M+H)*. Ejemplo 275: Oxalato de 1- {l- T2 - (4-fluorfenil) -2 -hidroxi -etill piperid-LXL--4_-il} -7 -metoxi -1 ,2,3, 4-tetrahidroquinolina HO Se añadió borohidruro de sodio (73 mg) a 0°C a una solución de 1- {l- [2- (4-fluorfenil) -2-oxoetil] piperidin-4-il} -7-metoxi-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolina (400 mg) en metanol (10 ml) . La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hr y' después a temperatura ambiente durante 1 hr. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solusión de reassión seguido por extrassión son asetato de etilo. El residuo resultante se purifisó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar 1- {l [2. (4-fluorfenil) -2-hidroxietil] iperidin-4-il} -7-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina como un aceite. Este producto se disolvió en etanol y se le añadió ácido oxáliso. El precipitado resultante de la sal se recristalizó de etanol/éter para dar el compuesto del título (280 mg) (rendimiento: 68%) . p.f.: 170-172°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d (ppm) _1, 62-2, 01 (6H, m) , 2,55 (2H, t, J=6,4 Hz) , 2,58-2,90 (4H, m) , 3,09 (2H, t, J=5,6 Hz) , 3,21-3,39 (2H, m) , 3,64 (3H, s) , 3,65-3,78 (ÍH, m) , 4,82-4,91 (ÍH, m) , 6,06 (ÍH, dd, J=8,4, 2,4 Hz) , 6,20 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) , 6,75 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,17 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,42 (2H, dd, J=8,8, 6,0 Hz) . MS: 385 (M+H)*. Ejemplo 2?6: Hidrocloruro de 1- {l- \2 - (4-fluorfenil) -2-fluoretlll piper dinnA-il} -7 -metoxi -1 ,2,3, 4-t-e-trahidroquino-lina Una solución de 1- { 1- [2 - (4-fluorfenil) -2 -hidroxietil] -piperidin-4-il} -7-metoxi-l, 2,3, 4 -tetrahidroquinolina (250 mg) en cloruro de metileno (5 ml) se enfrió a -78 °C y se le añadió amlnoazufretrifluoruro de dietilo (DAST, 0,1 ml) . Después se agitó la solución de reassión a la misma temperatura durante 45 min. Tras sompletarse la reassión, se añadió bisarbonato de sodio saturado a la solución de reacción, que después se dejó calentar a temperatura ambiente bajo agitación. La solusión de reassión se extrajo son asetato de etilo y la sapa orgánisa se sesó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se purifisó el residuo resultante mediante srsmatografía de solumna en gel de sílise (sistema hexano/hexano) para dar l-{l-[2-(4-fluorfenil) -2 -fluoretil] piperidin-4-il} -7-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina somo un aseite. Este produsto se disolvió en asetato de etilo. Después de añadir ásido clorhídri-co, se recristalizó la sal resultante de etanol/éter para dar el compuesto del título (60 mg) (rendimiento: 24%) . p.f . : 227-229°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,72-1,88 (4H, m) , 2,10-2,34 (2H, m) , 2,57 (2H, t, J=60 Hz) , 3,11 (2H, t, J=5,2 Hz) , 3,17-3,80 (6H, m) , 3,66 (3H, s) , 3,93-4,03 (ÍH, m) , 6,13 (ÍH, dd, J=8,0 Hz) , 6,31 (ÍH, dd, J=50, 8,6 Hz) , 6,32 (1H, s) , 6,79 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,31 (2H, t, J=8,8, 6,0 Hz) , 7,53 (2H, dd, J=8, 5,6 Hz) , 11,46-11,72 (ÍH, m) . MS: 387 (M+H)*. Ejemplo 277: Síntesis de 1- T2- (4-fluorfenetil) etill -4- (6-metoxi-1 ,2,3. £.-tetrahidronaftalen- l-il) piperidina (277-1) 4- (l-Hidroxi-6-metoxi-l ,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il) piridina Se repartió hidrosloruro de 4 -bromopiridina 7,04 g (1,0 equivalentes) entre una solusión asuosa de hidróxido de sodio y éter dietílico. Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio. Bajo atmósfera de nitrógeno, se enfrió esta solución a -78 °C. Después se le añadió gota a gota una solución 1,6 M (25,0 ml , 1,0 equivalentes) de n-butillitio en hexano y la mezcla resultante se agitó durante 30 min más. Seguidamente, se le añadió 6-metoxitetralona (7,049 g, 4,0 mmoles) disuelta en tetrahidrofurano (5Qml) y la mezsla resultante se salentó gradualmente hasta Xa temperatura ambiente mientras se agitaba sontinuamente. Después de añadir una solusión asuosa saturada de sloruro amóniso, se extrajo la mezsla son acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se reprecipitó el residuo de cloro-formo/n-hexano para dar el compuesto del título (4,019 g) como un polvo marrón amarillento pálido (rendimiento: 39,4%) "H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d (ppm) 1,58-1,68 (ÍH, m) , 1,91-2,00 (3H, m) , 2,81 (2H, s ancho), 3,72 (3H, s) , 5,69 (ÍH, s) , 6,65-6,70 (2H, m) , 6,77 (1H, d, J=8,8 Hz) , 7,22 (2H, d, J=6,0 Hz) , 8,45 (2H, d, J =6, O Hz) . (277-2) Bromuro de 1- f2- (4-fluorfenil) etill -4- (6 -metoxi- 3.4-dihidronaftalen-1-il) piridinio Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una mezcla de 4- (l-hidroxi-6-metoxI-l, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il)piridina (compuesto 1-1) (3,978 g, 15,6 mmoles), bromuro de 4-fluorfehetilo (3,322 g, 1,05 equivalentes) y acetonitrilo (100 ml) a 80 °C durante 26 hr. Después se le añadieron adicionalmente 6,327 g (2,0 equivalentes) de bromuro de 4-fluorfenetilo y la mezcla resultante se agitó durante 12 hr más. Después de añadir acetato de etilo y agua, se reso-gió un presipitado insoluble por filtrasión y se sesó al aire a 50 °C para dar el sompuesto del título (5,785 g) somo un polvo marrón pálido (rendimiento: 84,3%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 2,42-2^,47 (2H, m) , 2,79 (2H, t ansho), 3,28 (2H, t ansho), 3,79 (3H, s) , 4,83 (2H, t, J=7,4 Hz) , 6,54 (ÍH, t, J=4,8 Hz) , 6,78 (1H, dd, J=2,8, 8,4 Hz) , 6,86 (1H, d, J=8,4 Hz) , 6,90 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) , 7,15-7,20 (2H, m) , 7,30-7,33 (2H, m) , 8,06 (2H, d, J=6,8 Hz) , 8,96 (2H, d, J=6, 8 Hz) . (277-3) 1- [2 - (4-Fluorfenil ) etill -4- ( 6 -metoxi -3.4 -dihidro- 4:75" naftalen- 1-11) -1,2,3, 6-tetrahidropirid?na Se disolvió bromuro de 1- [2- (4-fluorfenil) etil] -4- (6-metoxi-3 , 4-dihidronaftalen-1-il) piridinio (compuesto 1-2) (5,710 g, 13 mmoles) en metanol (50 ml)y se agitó bajo enfriamiento con hielo. Después de añadirle 0,49 g de borohidruro de sodio, se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 hr. Después de separar el disolvente a presión redusida, se añadió agua al residuo seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se purifisó el residuo resultante mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema n-hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (4,169 g) somo un aseite vissoso marrón pálido (rendimiento: 88,5%). "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,21-2,27 (2H, m) , 2,33-2,38 (2H, m) , 2,66-2,74 (6H, m) , 2,84-2,88 (2H, m) , 3,19 (2H, s ansho), 3,80 (ÍH, s) , 5,71 (ÍH, quinteto ansho), 5,84 (ÍH, t, J= , 8 Hz) , 6,69 (1H, dd," J=2 , 4 , 8,4 Hz) , 6,73 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) , 6,96-7,00 (2H, m) , 7,11 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,17-7,20 (2H, m) . (277-4) 1X2- (4 -Fluorfenil) etill 4- (6-metoxi-1 , 2.3.4 -tetrahidrofuran-1-11) piperidina Se disolvió 1- [2- (4-fluorfenil) etil] -4- (6-metoxi-3, 4-dihidronaf alen-l-il) -1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina (compuesto 1-3) (1,035 g, 2,85 mmoles) en metanol (lOOml) . Después de añadir paladio-carbón 10% (0,11 g) , se redujo satalítisa-mente la mezsla a presión atmosférisa durante 12 hr. Después de filtrar el satalizador, se le añadió de nuevo pala-dio-sarbón 10% (0,11 g) y se llevó a cabo la reducción catalítica a presión atmosférica durante 6 hr. Después se filtró el catalizador y se separó el disolvente a presión reducida para dar eí compuesto del título (0,910 g) como un sólido amorfo marrón pálido (rendimiento: 93,9%) . Este producto se convirtió en un hidrocloruro de forma convencional seguido por recristalización de etanol/éter isopropílico para d r el compuesto del título como un polvo incoloro. - -Libre : p.f. : 190-191°C (descomp.) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,58-lX? (8H, m) , 2,27 (2H, s ancho) , 2,66-2,64 (4H, m) , 2,84 (2H, s ancho) , 3,01 (2H, s ancho) , 3,33 (2H, s ansho), 3,77 (3H, s) , 6,62 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=2,8, 8,4 Hz) , 6,96-6,70 (2H, m) , 7,03 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,16-7,20 (2H, m) . FAB-MS: [M+H]*: m/z=368. Ejemplo 278: Síntesis de 1- T2 - (4-fluorfenil) etill -4- T6- (2 -hidroxi) etoxi-1.2,3.4-tetrahidronaftalen- 1-111 piperidina /278-1) 1-12- (4 -fluorfenil) etill -4- r6-hidroxi-l , 2.3 ,4-te-trahidronaftalen-l-il1 piperidina Se añadió ásido bromhídriso al 47% (45 ml) a 1- [2- (4-fluorfenil) etil] -4- (6-metoxi-l, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il) piperidina (2,718 g, 7,57 mmoles) y la mezsla resultante se salentó a 'reflujo durante 1 hr. Después de añadir ásido acético glacial (20 ml) , se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 1,5 hr más. Después se dejó enfriar la mezcla seguido por adición de agua a la misma. El precipitado resultante se recogió por filtrasión, se le añadieron slo-roformo y una solusión asuosa saturada de bisarbonato de sodio y se separaron las sapas. La solusión resultante se sesó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (2,043 g) como una sustancia amorfa marrón (rendimiento: 76,4%) .

"H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) *1, 35-2, 04 (10H, m) , 2,52-2,70 (6H, m) , 2,77-2,82 (2H, m) ," 3,08 (2H, t ancho), 6,45 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) , 6,59 (ÍH, dd, J=2,8, 8,0 Hz) , 6,93-6,97 (2H, m) , 7,00 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,11-7,14 (2H, m) . (278-2) 1- F2 -J4 - fluorfenil) etill -4- 16 - (2-t-butildimetilsil-iloxi) etoxi-1.2.3_.4Jtetrahidronaftalen- 1-ill piperidina Se lavó hidruro de sodio al 55% (0,055 g, 1,1 equivalentes) con n-hexano y se suspendió en N, N-dimetilformamida (3 ml) seguido por agitación bajo enfriamiento con hielo. A la solusión resultante" se añadió 1- [2- (4-fluorfenil) etil] -4- [6-hidroxi-l, 2,3, 4 -tetrahidronaftalen- l-il] piperidina (sompuesto 2-1) (2,718 g, 7,57 mmoles) disuelta en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30min. Después se enfrió con hielo la mezcla resultante nuevamente seguido por adición de (2 -t-butildimetllsililoxi) etanol (0,410 g, 1,5 equivalentes) disuelto en N, N-dimetilformamida (1 ml) . Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó la mezcla resultante a 50 °C durante 25 hr. Después de añadir agua, se extrajo la solución de reacsión son asetato de etilo. El extrasto se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después de separar el disolvente a presión redusida, se purificó el residuo resultante por cromatografía de aolumna en gel de sílice (sistema n-hexano/ace-tato de etilo) para dar el compuesto del título (0,371 g) como un aceite viscoso incoloro (rendimiento: 63,4%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 0,10 (6H, s) , 0,91 (9H, s) , 1,36-1,98 (12H, m) , 2,40-2,54 (2H, m) , 2,60-2,79 (4H, m) , 2,99-3,06 (2H, m) , 3,93-3,96 (2H, m) , 3,98-4,01 (2H, m) , 6,61 (ÍH, d, J=2,4 Hz) , 6,68 (ÍH, dd, J=2,4, 8,4 Hz) , 6,93-6,97 (2H, m) , 7,04 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,12-7,16 (2H, m) . (278-3) 1-_T2- (4-Fluorfenil) etill -4- ¡ 6 - (2-hidroxi) -etoxi- 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen- 1-ill piperidina Se disolvió 1- [2 - (4 -fluorfenil) etil] -4- [6- (2 -t-butil-dimetilsililoxi) etoxi-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il] piperidina (compuesto 2-2) (0,350 g, 0,684 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) . Después de añadirle una solución 1,0 M (821 ml, 1,2 equivalentes) de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano, la mezcla resultante se agitó a temperatura .ambiente durante 9,5. Después de añadir -180- agua, se extrajo la solución de reacsión son asetato de etilo. El extrasto se lavó susesivamente son agua (tres veses) y salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título (0,242 g) como un aseite vissoso insoloro (rendimiento: 89, 0%) . Este producto se convirtió en un hidrocloruro de forma convencional y se recristalizó de etanol/éter diisopropílico para dar el compuesto del título como un polvo incoloro. Libre : "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,21-1,88 (12H, m) , 2,41-2,45 (2H, m) , 2,51-2,70 (4H, m) , 2,90-2,97 (2H, m) , 3,83 (2H, t, J=9,2 Hz) , 3,95 (2H, t, J=9,2 Hz) , 6,53 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) , 6,60 (1H, dd, J=2,8, 8,8 Hz) , 6,83-6,87 (2H, m) , 6,96 (ÍH, d, J=8,8 FAB-MS: [M+H]*: m/z=398. p.f.: 213-215°C (descomp.). Ejemplo 279: Síntesis de trans-l- (4-etilpiperazin-l-il) -7-metoxi-2- (4-trifluQ-rmafilfenoxi) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno (279-1) trans-l- (4-Etilpiperazin-l-il) -2-hidroxi-7-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidronaltaleno Se disolvió 7-metoxi-3 , 4-dihidronaftaleno-1, 2-óxido (5,28 g) sintetizado de asuerdo son el método dessrito en Tetrahedron, 33, 85-94, en n-butanol (100 ml) . Después de añadir etilpiperazina (3,42 g) , se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 12 hr. Después de separar el disolvente a presión reducida, se recristalizó el residuo de acetato de etilo (5 ml) y éter (80 ml) . Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con éter para dar el compuesto del título (6,88 g) como sristales amarillo pálido (rendimiento: 79%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,73-1,85 (ÍH, m) , 2,09-2,16 (ÍH, m) , 2,48 (4H, s ansho), 2,77 (2H, m) , 2,91 (4H, s ansho), 3,16 (ÍH, s ansho), 3,68 (ÍH, d, J=8,5 Hz) , 3,78 (3H, s) , 3,95 (ÍH, ddd, J=3,0 Hz, 8,5 Hz, 10,5 Hz) , 6,71 (ÍH, d ansho), 6,99 (ÍH, d, J=10,0 Hz) , 7,12 (ÍH, s ansho). (279-2) 'trans-l- (4-Etilpiperazin-l-il) -7-metoxi-2- (4-tri-fluormetilfenoxi) -1,2,3, 4-tetrahidronaítaleno Se añadió lentamente una solusión de t-butóxido de potasio (247 mg) y 4-fluorbenzotrifluoruro (492 mg) en dime-tilformamida (1 ml) a temperatura ambiente, a una solusión de trans-l- (4-etilplperazin-l-il) -2 -hidroxi-7 -metoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno (435 mg) en dimetilformamida (3 ml) y la mezsla resultante se agitó durante 4 hr. Después de añadir agua, se extrajo la mezsla de reassión son acétato de etilo (50 ml) durante tres veces. La fase orgánisa se lavó son agua (50 m ) dos veses y salmuera (50 ml) una vez y se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro seguido por sonsentrasióp a presión redusida. El residuo resultante se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (NH-DM2Q35, Fuji Silysia Chemisal Ltd., sistema hexano/asetato de etilo.) para dar el sompuesto del título (190 mg) como un aceite Incoloro (rendimiento: 29%). p.f. (oxalato): 207-210°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,03 (3H, t, J=7,0 Hz) , 1,85-1,96 (ÍH, m) , 2,15-2,22 (ÍH, m) , 2,39 (2H, c, J=7 , 0 Hz) , 2,42 (4H, s ansho), 2,70 (2H, . s ancho), 2,77 (2H, s ansho), 2,80 (2H, t, J=6,0 Hz) , 3,81 (3H, s) , 4,05 (ÍH, d, J=7 , 5 Hz) , 4,79 (1H, m) , 6,76 (ÍH, dd, J=3 , 0 Hz , 8,0 Hz) , 6,97 (2H, d, J=8,5 Hz) , 7,02 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,33 (ÍH, d, J=3 , 0 Hz) , 7,53 (2H, d, J=8,5 Hz) . FAB-Masas:435 (MH*) . Ejemplo 280: Síntesis de Hidrosloruro de 1- {4- \2 - (4-fluorfenil) etill piperazin- 1-11} -7 -metoxi -1 ,2,3, 4-tetrahi-dronaltalano (28Q-1) l-Hidroxi-7-metoxi-l, 2,3, 4 -tetrahidronaftaleno Se disolvió 7*-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen- 1 -ona (5 g) en metanol y se le añadió tetrahidroborato de sodio (1,3 g) a 0°C. Después de hacerlo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 lar, se repartió la solución de reacción entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó y se consentró a presión redusida para dar el compuesto del título (5,19 g) como un aceite incoloro. (280-2) 1- (4-Acetilpiperazin-l-il) -7 -metoxi-1 , 2 , 3 ,4 -tetra-hidronaftaleno Se hizo reaccionar 1-hidroxi -7 -metoxi -1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno (5,19 g) con sloruro de tionilo (4,3 ml) en éter a temperatura ambiente durante 3 hr. Después la solusión de reassión se repartió entre éter y agua. La sapa etérea se lavó susesivamente son agua, una solusión asuosa saturada de bisarbonato de sodio y salmuera, se sesó y se soncentró a presión reducida. El residuo resultante, 1-acetilpiperazina y sarbonato de potasio se salentaron a re-flujo en asetona durante 10 hr. Después se filtró la solusión de reacción y los materiales insolubles se lavaron con sloruro de metilend. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílise (sistema clo-ruro de metileno/metanol) para dar el compuesto del título (3,0 g) somo un aseíte amarillo pálido. (280-3) 7-Metoxi-l- (piperazin-1-il) -1,2,3 , 4-tetrahidronaf-taleno Se disolvió 1- (acetilpiperazin-1-il) -7-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno (0,85 g) en etanol (10 ml) . Después de añadir una solusión asuosa 8 N (3 ml) de hidróxido de sodio, se salentó la mezsla resultante a reflujo durante 3 hr. Después se sonsentró la mezsla de reassión líquida a presión redusida y el residuo se purifisó mediante sromato- -185- grafía de solumna en gel de sílise-NH (asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (0,6 g) somo un aseite marrón pálido. (280-4) 1-Jj- (4-Fluorasetil)piperazin-l-ill -7-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaÍeno Se hizo reaccionar 7-metoxi-l- (piperazin-1-il) -1, 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftaleno (0,6 g) en sloruro de metileno durante 2 hr con un cloruro de ácido preparado a partir de ásido 4 -fluorfenilasétiso (0,44 g) y cloruro de tionilo (0,21 ml) . Después se repartió la mezcla de reacción líquida entre cloruro de metileno y agua, se extrajo con sloruro de metileno, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema tolueno/asetona) para dar el sompuesto del título (0,56 g) somo un aseite. (280-5) 1-{4G [2- (4-Fluorfenil) etill piperazin-1-il} -7-meto-xi-1, 2,3.4_-tefrahidronaftaleno Se calentaron 1- [4- (4-fluorfenilacetil) piperazin-1-il] -7-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno (0,41 g) e hidruro de litio y aluminio (0,05 g) a reflujo en THF (15 ml) du-rante 6 hr. Seguidamente, se enfrió la solución de reacción y se le añadieron sucesivamente agua (50 ml) , una solución acuosa 5 N (50 ml) de hidróxido de sodio y más agua (150 ml) . Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hr, el presipitado resultante se filtró a través de selita y se lavó son THF. El filtrado se sonsentró a presión redusida y el residuo resultante se puri-fisó mediante sromatografía de columna en gel de sílice (sistema tolueno/acetona) para dar el sompuesto del título (0,38 g) somo un aseite. p.f.: 205°C (dessomp.) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,60-1,70 (2H, m) , 1,93-2,02 (2H, m) , 2,48-2,81 (14H, m) , 3,76-3,83 (1H, m) . 3,79 (3H, s) , 6,71 (ÍH, dd, J=8,4, 2,8 Hz) , 6,96 (2H, t, J=8,4 Hz) , 7,12-7,19 (3H, m) , 7,32 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) . FAB-Masas: 269 (MH*) . Ejemplo 281: Síntesis de hidrosloruro de l-{4-T2-(4-fluorfenil) -2--oxoetil1 piperazin-1-il} -7 -metoxi-1 ,2,3.4-tetrahidronaftaleno Se disolvieron 7 -metoxi -1- (piperazin-1-il) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno (0,27 g) , bromuro de 4-fluorfenacilo (0,24 g) y diisopropiletilamina (0,43 g) en DMF (15 ml) y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 12 hr. Después se distribuyó la mezcla de reacción líquida entre asetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó y se consentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de solumna en gel de sílise (sistema asetato de etilo/n-hexano) para dar un aseite (0,34 g) . Este produsto se convirtió en un hidrosloruro de forma sonvensional para dar el compuesto del título somo un polvo blanso. p.f.: 194°C (dessomp.) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) . d (ppm) 1,60-1,69 (2H, m) , 1,92-2,01 (2H, m) , 2,53-2,68 (8H, m) , 3,76 (2H, s) , 3,79 (3H, s) , 6,70 (ÍH, dd, J=8,4, 2,8 Hz) , 6,97 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,09-7,15 (2H, m) , 7,31 (ÍH, d, J=2,8 Hz) , 8,04-8,10 (2H, m) . FAB-Masas: 383 (MH*) . Ejemplo 282-1.: Síntesis de 8-aminobenzosuberona Se añadió nitrato amóniso (24 g) en porsiones a -10 °C a una solusión de benzosuberona (40 g) y anhídrido trifluo-rasétiso (85 ml) en cloroformo (400 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida, después se le añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro seguido de purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílise (sistema hexano/asetato de etilo) . Después se le añadieron paladio sarbón (5g) y etanol (300 ml) y se llevó a sabo la reducción catalítica bajo una atmósfera de hidrógeno a 50 °C. Después de agitar durante la noche, se filtró el catalizador y el residuo se sonsentró a presión redusida y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (10 g) (rendimiento: 24%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,71-1,89 (4H, m) , 2,67-2,72 (2H, m) , 2,80-2,85 (2H, m) , 3,70 (2H, s ancho), 6,76 (ÍH, dd, J=8, 3 Hz) , 6,97 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,04 (ÍH, t, J=3 Hz) . Ejemplo 282-2: Síntesis de 8-metoxibenzosuberona Se añadió gota a gota una solución acuosa (15 ml) de nitrito de sodio (9,0 g) en una mezsla de 8-aminobenzosube-roña (4,0 g) , ácido sulfúrico concentrado (3 ml) y agua (47 ml) a 5°C o menos. Al cabo de 30 min, se añadió gota a gota la solución de reacsión en una solusión asuosa saturada (25 ml) de sulfato de sobre salentada a 90 °C y se agitó durante 30 min. Después de enfriar la solusión de reassión a tempe-ratura ambiente, se le añadió asetato de etilo y se separaron las sapas. La sapa orgánisa se lavó son salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión redusida. Al residuo se añadieron yoduro de metilo, sarbonato de potasio y dimetilformamida y la mezsla resul -tante se agitó a temperatura ambiente durante 7 hr. Después de sonsentrar la solusión de reassión a presión redusida, se le añadieron agua y asetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio seguido de purificasión mediante sromatografía de solumna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,5 g) (rendimiento: 80%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,78-1,90 (4H, m) , 2,70-2,75 (2H, m) , 2,87-2,92 (2H, m) , 3,81 (3H, s) , 6,99 (ÍH, dd, J=8, 3 Hz) , 7,11 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,29 (1H, t, J=3 Hz) . Ejemplo 28.2-3: Síntesis de 1- (4-fluorfenetil) -4- (2 -meto-xibenzocicloheptan- 9 - il ) piperazina 4:90- Se añadió borohidruro de sodio (0,7 g) a una solusión de 8-metoxibenzosuberona (3,5 g) en etanol (40 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después se concentró la solución de reacsión a presión redusida y se diluyó son una solusión asuosa saturada de bisarbonato de sodio y asetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporar el disolvente, se añadieron tolueno (50 ml) y cloruro de tionilo (2,4 g) al residuo. La mezsla resultante se agitó durante 2 hr y después se concentró a presión reducida. Al residuo se añadieron dimetilformamida (50 ml) , 1- (4-fluorfenetll) piperazina (2,1 g) sintetizada de acuerdo con el método descrito en JP-A 54-92979 y trietilamina (0,7 g) y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 3 hr. Después de consentrar la mezsla de reassión líquida a presión redusida, se ~ le añadieron una solusión asuosa saturada de bisarbonato de sodio y asetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de solumna en gel de sílise (sistema sloruro de metileno/etanol) seguido por sonversión en un hidrosloruro de una forma sonvensional para dar el hidrosloruro (-230 mg) del sompuesto del título somo un pol-vo blanco (rendimiento: 11%) . p.f. (Hidrocloruro) : 188-190°C. "H-RMN (400 MHz, DMS"?-d6) : d (ppm) 1, 20-1/35 (ÍH, m) , 1,50-1, 65 (2H, m) , 1,74-1,98 (4H, m) , 2,06-2,19 (2H, m) , 2,21-2,67 (4H, m) , 2,96-3,06 (3H, m) , 3,20-3,35 (3H, m) , 3,49-3, 80 (2H, m) , 3,74 (3H, s) , 6,69-6,89 J" (2H, m) , 7,00-7,09 (ÍH, m) , 7,12-7,20 (2H, m) , 7,28-7,40 (2H, m) . FAB-Masas: 383 (MH*) . Ejemplo 283: Síntesis de hidrocloruro de 5- (4- Í2 - (4-fluorfenil) etill_piperazin-l-il} -5.6,7, 8-tetrahidroisoquinolina (383-1) 5,6,7.8-Tetrahidroquinolin-2-óxido Se añadió 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolina (10 g) a cloruro de metileno (100 ml) y una solución acuosa al 10% (100 ml) de carbonato de sodio. Bajo agitación vigorosa, se le añadieron gota a gota a 0°C, una solución al 70% de ácido m-cloroperbenzoico (20 g) en cloruro de metileno (100 ml) . Después se extrajo la .solución de reacción con cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se lavó con salmuera, se secó y se consentró a presión redusida. El residuo resultante se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema sloruro de metileno/metanol) para dar el sompuesto del título (7,50 g) somo un aseite incoloro. f283 -2 ) 5,6,7, 8- tetrahidroisoquinolin-5-ol Se disolvió 5, , 7 , 8-tetrahidroisoquinolina-2 -óxido (7,50 g) en anhídrido asético (30 ml) . Después de hacerlo reacsionar a 120 °C durante 6 hr, se sonsentró la solusión de reacción a presión reducida. Seguidamente se añadió una solución ásuosa al l?% (30 ml) de ásido slorhídriso al residuo seguido por calentamiento a 100 °C durante 2 hr. Se enfrió la solución de reacsión, se alsalinizó son hidróxido de sodio 5 N y se extrajo son asetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y se secó. Después de evaporar el disolvente a presión redusida, se purifisó el residuo resultante mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (1, 90 g) . (283-3) Hidrocloruro de 5- {4- [2 - (4-fluorfenil) etill pipe-razin-1-il} -_5.6 , 7 , 8-tetrahidroisoquinolina Se hicieron reacsionar 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolin-5-ol (1,90 g) cloruro de metanosulfonilo (1,48 g) y trietilamina (5,0 ml) en THF (50 ml) a 0°C durante 6 hr. La solución de reacsión se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La sapa de asetato de etilo se lavó son agua, se sesó y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo. Este producto se disolvió en DMF seguido por adición de 4-[2 (4-fluorfenil) etil] piperazina (2,0 g) y carbonato de potasio (2,0 g) . Después de haser reassionar durante 12 hr, la solusión de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de solumna en gel de sílise (sistema cloruro de metile-no/metansl) para dar el aceite amarillo pálido (0,71 g) . Seguidamente, este producto se convirtió en un hidrocloruro de forma convensional para dar el sompuesto del título (0,52 g) somo un polvo blanco, p.f . : 174-176°C. "H-RMN (400 MHz, D20) : d (ppm) 1,77 (2H, m) , 1,99-2,16 (2H, m) , 2,87 (2H, m) , 3,03 (4H, m) , 3 , 3B (4H, m) , 4,19 (ÍH, m) , 7,05 (2H, t, J=8,4 Hz) , 7,26 (2H, dd, J=8,4, 7,2 Hz) , 8,28 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 8,43. (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 8,45 (ÍH, s) . FAB-Masas: 340 (MH*X Ejemplo 284: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -5 , 6-metilendioxiIndollna 4:94- Se trató 1- (4-fluorfenetil) -4- (3 , 4-metilendioxifenil) -aminopiridina (10 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo de Referencia 1 de JP-B40-6347 como en el Ejemplo 106 para dar el hidrocloruro (330 mg) del compuesto del título como cristales prismáticos rojo oscuro (rendimiento: 2,8%). p.f. (Hidrocloruro): 229°C (descomp.) "H-RMN (40Q MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,80-2,09 (4H, m) , 2,72-2,85 (2H, m) , 2,99- 3,19 (4H, m)~, 3,19-3,35 (4H, m) , 3,55-3,61 (3H, m) , 5,82 (2H, s) , 6,44 (ÍH, s) , 6,71 (ÍH, s) , 7,12-7,20 (2H, m) , 7, 29-7, 38 (2H, m) . FAB-Masas: 3ß9 (MH*) . Ejemplo 285: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-acetamidometilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-asetamidometl-Lindolina (7,5 g) obtenida en el Ejemplo 133, en asetona (500 ml) a 50 °C. A la solusión resultante se añadió dióxido de manganeso activo (35,6 g) en porciones bajo agitación. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1,5 hr, después se filtró a través de celita y se lavó son asetona. Se sonsentró el filtrado a presión redusida y el sólido amarillo pálido resultante se recris-talizó de acetato de etilo para dar el compuesto del título (4,2 g) como un polvo blanco (rendimiento: 56%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d (ppm) 1,86 (s, 3H) , 1,88-2,04 (m, 4H) , 2,23 (dt, J=ll,2, 2,4 Hz, 2H) , 2,55-2,62 (m, 2H) , 2,74-2,81 (m, 2H) , 3,09 (d ancho, 2H) , 4,26-4,36 (m, ÍH) , 4,33 (d, J=5,6 Hz, 2H) , 6,41 (d, J=3,2 Hz, ÍH) , 6,94 (d, J=7,2 Hz, ÍH) , 7,08-7,15 (m, 2H) , 7,26-7,33 (m, 2H) , 7,41 (s ancho, ÍH) , 7,45-7,49 (m, 2H) , 8,26-8,32 (m, ÍH) . p.f. : 127-12S°C. Masas: FAB* 394 (M+H). Ejemplo 286: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil)piperidin-4-ill -6- (N-isopropilcarbamoilmetil) indol Una suspensión de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (isopropilsarbamoilmetil) indolina (1 g) obtenida en el Ejemplo 151 y dióxido de manganeso astivo (4 g) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 hr, después se filtró a través de celita y se consentró a presión reducida. El sólido amarillo pálido resultante se re-cristalizó de acetato de etilo para dar el eompuesto del título (0,4 g) somo un polvo blanso (rendimiento: 40%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,04 (d, J=6,0 Hz, 6H) , 2, 04-2, 18 (m, 4H) , 2,25-2,40 (m, 2H) , 2,63-2,74 (m, 2H) , 2, 80-2,91 (m, 2H) , 3,15-3,28 (m, 2H) , 3,68 (s, 2H) , 4,02-4,12 (m, ÍH) , 4,20- 4,31 (m, ÍH) , 5,20-5,32 (m, ÍH) , 6,53 (d, J=3 Hz, ÍH) , 6,95-7,02 (m, 3H) , " 7 , 18-7 , 21 (m, 2H) , 7,26-7,28 (m, 2H) , 7, 61 (d, J=8 Hz, ÍH) . p.f.: 146-148°C. Masas: ESI 422 (M+) . Ejemplo 287: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (l-metilpirrol-2-il) indol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-bromoindol (0,2 g) en tolueno (2,50 ml) . Seguidamente, se le añadió l-metil-2-trIbutilestannilpirrol (1,44 g) , sinte- 4:97- tizado sonforme al método dessrito en Tetrahedron Lett., 4407 (1986) utilizando 1-metilpirrol y cloruro de tributilestaño, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Después de añadir ace-tato de etilo, se lavó la mezcla con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purifisó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (0,115 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 57,28%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,92-1,99 (4H, m) , 2,05-2,13 (2H, m) , 2,47-2,51 (2H, m) , 2,64-2,68 (2H, m) , 3,32 (2H, d ancho), 3,50 (3H, s) , 4,05-4,13 (ÍH, m) , 6,16-6,19 (2H, m) , 6,38 (ÍH, d, J=3,6 Hz) , 6,57 (lH, t, J=2 , 2 Hz) , 6,82 (2H, t, J=8,6 Hz) , 6,98-7,03 (3H, m) , 7,11 (ÍH, d, J=3 , 6 Hz) , 7,23 (ÍH, s) , 7,48 (ÍH, d, J=8,8 Hz) . ESI-Masas: 4&2. Ejemplo 288: Síntesis de 1- Fl- (4-asetamidometilfenetil) -piperidin-4-ill indol Una suspensión de 1- [1- (4-acetamidometilfenetil) piperidin-4-il] indolina (0,80 g) obtenida en el Ejemplo 36 y dióxido de manganeso activo (1,32 g) en cloroformo (30 ml) se calentó a reflujo durante 6 hr con agitación vigorosa. Después se filtraron las mezslas de reacción a través de selita y el residuo se lavó son sloroformo y el residuo se lavó con cloroformo. Se concentró el filtrado a presión reducida y el residuo obtenido se cristalizó de una mezcla disolvente de acetato de etilo son hexano para dar el sompuesto del título (0,64 g) somo un polvo blanso (rendimiento: 80,4%) . p.f . : 133-134°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,02 (3H, s) , 2,06-2,35 (5H, m) , 2,64-2,73 (2H, m) , 2,8-3-2, 90 X2H, m) , 3,15-3,25 (2H, d ansho), 4,22-4,32 (ÍH, m) , 4,41 (2H, d, J=5,6 Hz) , 6,53 (ÍH, d, J=3 , 6 Hz) , 7,07-7,13 (lH, m) , 7,18-7,26 (5H, m) , 7,38 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,63 (2H, d, J=8,0 Hz) . FAB-Masas: 376 (MH*) . Ejemplo 2_89: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-sianoindol Se trataron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperdin-4-il] -6-sianoindolina (0,50 g) obtenida en el Ejemplo 124 y dióxido de manganeso astivó (1,00 g) somo en el Ejemplo 288 para dar el sompuesto del título (0,42 g) somo un polvo blanso (rendimiento: 83,8 %) . p.f.: 131-132°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,06-2,16 (3H, m) , 2,25-2,34 (2H, m) , 2,64-2,70 (2H, m) , 2,79-2,87 (2H, m) , 3,16-3,24 (2H, m) , 4,21-4,31 (ÍH, m) , 4,41 (2H, d, J=5,6 Hz) , 6,60 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,97-7,03 (2H, m) , 7,16-7,22 (2H, m) , 7,33 (ÍH, dd, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,44 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,67 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,73 (ÍH, s ansho). FAB-Masas: 378 (MH*) . Ejemplo 29Q: Síntesis de cis-1- Fl- (4 -fluorfenetil) -3 -metil-piperidin-4-ill indol Se sintetizó sis-1- [1- (4-fluorfenetil-3 -metilpiperi-din-4-il] indolina de forma similar a la del Ejemplo 79-4 partiendo de indolina (560 mg) , 1- [2 - (4-fluorfenil) etil] -3 -metil-4-piperidina (1,19 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,40 g) . Como subproducto de esta reacsión se obtuvo el sompuesto del título (30 mg) somo una sustansia amorfa blanca (rendimiento: 3%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 0,80 (3H, d, J=6,5 Hz) , 1,88 (ÍH, d ancho), 2,26 (ÍH, dt, J=12,0, 3,5 Hz) , 2,35-2,67 (5H, m) , 2,74-2,82 (2H, m) , 2,89 (ÍH, d ancho), 3,14 (ÍH, d ancho), 4,46 (ÍH, dt, J=120,5. 4,0 Hz) , 6,49 (1H, d, J=3 , 1 Hz) , 6,98 (2H, t ancho), 7,10 (ÍH, d ancho), 7,16-7,22 (4H, m) , 7,36 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,64 (2H, d, J=8,0 Hz) . FAB-Masas: 337 (MH*) . Ejemplo 291: Síntesis _de 1- l- (4-fluorfenetil) homopiperi -din-4-ill r6 -metoxiindolina (291-1) 1- ( -Fluor enetil) -4- (3-metoxifenilamino) homopiperidina Se disolvió ásido 4-fluoracético (1,5 g) en tetrahidrofurano (44 ml) . A la solución resultante se añadió N,N-sarbonildiimidazol (1,6 g) y la mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadieron sucesivamente hidrocloruro de 4-homopiperidona (1,0 g) sintetizada de acuerdo con el método descrito en Synth. Commun., 124 (1992) y trietilamina (1,2 ml) seguido por agltasión a temperatura ambiente durante 12 hr. Después de añadir agua, se repartió la solusión de reacción entre agua y acetato de efilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a presión a redusida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano y se le añadió hidruro de litio y aluminio bajo enfriamiento con hielo. Seguidamente, se calentó la mezcla resultante a reflujo y se trató de forma sonvensional. El produsto resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílise (sistema asetato de etilo/hexano) para dar un aseite marrón. Se trataron el produsto anterior y m-anisidina (0,39 ml) somo en el Ejemplo 1 para dar un aseite. Este produsto se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) . Bajo enfriamiento con hielo, se le anadió hidruro de litio y aluminio (0,72 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2,5 hr. Bajo enfriamiento con hielo, se le añadieron sucesiva-mente agua (0,72 ml) , una solusión asuosa 5 N (0,72 ml) de hidróxido de sodio y más agua (2,2 ml) y se filtró el sólido resultante. Se sonsentró el filtrado a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de solumna en gel de sílise (sistema asetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (1,348 g) como un aceite marrón (rendimiento: 44,6%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d (ppm) 1,62-1,79 (5H, m) , 1,95-2,04 (ÍH, m) , 2,59-2,67 (2H, m) , 2,70-2,85 (6H, m) , 3,66 (1H, m) , 3,76 (3H, s) , 4,02 (ÍH, s ancho), 6,00 (ÍH, t, J=2,4 Hz) , 6,12 (ÍH, ddd, J=0,8, 2,4, 8,0 Hz) , 6,23 (ÍH, ddd, J=0,8, 2,4, 8,0 Hz) , 6,98 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,05 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 7,16 (2H, dd, J=4* 2, 8,8 Hz) . (291-2) 1- (4_-Fluor£enetil) -4- (6-metoxiisatin-l-il) homopiperidina Se trató 1- (4-fluorfenetil) -4- (3 -metoxifenilamino) -homopiperidina (1,148 g) de acuerdo con el método descrito en J. Prakt. Chem., 137 (1922), para dar el compuesto del titulo (1,203 g) somo un aseite naranja (rendimiento .-90,6%) . "H-RMN (400 MHz, CDC?3) : d (ppm) 1,83-2^,00 (3H, m) , 2,10 (2H, m) , 2,78 (7H, s ansho), 2,87 (2H, s ansho), 3,93 (3H, s) , 3,43 (ÍH, m) , 4,40 (1H, s ancho), 6,52 (ÍH, s) , 6,53 (ÍH, d, J=8,8 Hz) , 6,99 (ÍH, t, J=8,8 Hz) , 7,18 (1H, dd, J=5,6, 8,8 Hz) , 7,59 (ÍH, d, J=8, 8 Hz) . (291 -3 ) 1- Fl - F (4-Fluo-rf enetil) homopiperidin-4 -ip - 6 -metoxi -i ndol ina LlAlr Complejo Barano-THF Se disolvió _ 1- (4-fluorfenetil) -4- (6-metoxiisatin-l-il) homopiperidina (0,4 g) en tetrahidrofurano (1,0 ml) . Ba-jo atmósfera de nitrógeno, se añadió una solusión 2,0 M (4,0 ml) de complejo borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano gota á gota en un baño de agua seguido por calentamiento a reflujo durante 3 hr. La solución de reacción se enfrió con hielo y se le añadió agua. Seguidamente, se re-partió la solución de reacsión entre agua y asetato de asetato de etilo y se lavó la sapa orgánisa con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en piridina (5,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 11 hr. Des-pues de añadir agua, se repartió la solución de reacción entre agua y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión reducida. Después se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema hexano/acetato de etilo) para dar l-(4-fluorfenetil) -4- (6-metoxiindol-l-il) homopiridina como un aceite amarillo. Después se trató este producto somo en el Ejemplo de Produssion 64 para dar el compuesto del título libre (0,095 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 27,2%) . Seguidamente, se trató este producto con ácido oxálico de forma sonvensional para dar el oxalato del sompuesto del título somo un sólido higroscópico. Libre : "H-RMN (40Q MHz, CDC13) : d (ppm) 1,61-1,99 (6H, m) , 2,66-2,90 (10H, m) , 3,38 (2H, dt, J=l,6, 8,6 Hz) , 3,63 (ÍH, m) , 3,76 (3H, s) , 6,00 (ÍH, d, J=2,4 Hz) , 6,12 (ÍH, dd, J=2 , 4 , 7,6 Hz) , 6,92 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,97 (2H, t, J=8,4 Hz) , 7,15 (2H, dd, J=5,6, 8,4 Hz) . ESI -Masas: 359,1 Ejemplo 292: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) pirrolidin-3 -ill -6-mefoxiindo-llna (292-2) l-Bencil-3- (6-metoxiindolin-l-il) pirrolidina -5Ó6- trataron l-bencil -3 -pirrolidona (10,0 g) y m-anisi-dina (0,39 ml) como en el Ejemplo 1 para dar un aceite ma-rrón. Después se trató este producto como en (291-2) anterior para dar cristales rojos. Posteriormente, se trataron estos sristales como en (291-3) anterior para dar el com-puesto del título (2,301 g) somo un aseite amarillo pálido (rendimiento: 13,1%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 2,00 lH, s ansho), 2,21 (1H, s ansho), 2,68-2,98 (4H, s ansho), 2,86 (ÍH, t, J=8,0 Hz) , 3,42 (1H, s, J=8,0 Hz) , 3,60-3,90 (2H, s ansho), 3,75 (3H, s) , 4,24 (ÍH, s ansho), 6,09 (ÍH, d, J=2 , 4 Hz) , 6,16 (ÍH, dd, J=2 , 4 , 8,0 Hz) , 6,92 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,27-7,42 (5H, m) . (292 -2 ) l- Fl - (4 -Fluorfenetil ) pirrolidin-3 - ?p - 6 -metoxiin-dolina Se trató l-bensil-3 - (6-metoxiindolin-l-il) pirrolidina (0,5 g) somo en Tetrahedron Lett., 1567 (1977), para dar un aseite amarillo. Después se trataron este produsto y bromuro de 4 -fluorfenetilo (0,15 g) somo en el Ejemplo 2 para -5Ó8- dar el sompuesto del título del título libre (2,301 g) somo un aseite amarillo pálido (rendimiento: 13,1%) . Seguidamente, se trató este compuesto libre con ácido oxálico en acetona de forma convensional para dar el oxalato del compuesto del título como un sólido amorfo higroscópico . Oxalato: Oxalato: "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d (ppm) 1,89 (ÍH, m) , 2,08 (ÍH, m) , 2,62-3,06 (10H, m) , 3,32 (2H, t, j=8,2 Hz) , 3,65 (3H, s) , 4,30 (ÍH, m) , 6,10 (ÍH, dd, J=2,0, 8,0 Hz) , 6,15 (ÍH, d, J=2 , 0 Hz) , 6,87 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,10 (2H, t, J=8,4 Hz) , 7,27 (2H, dd, J=5,4, 8,4 Hz) . ESI-Masas: 34.1,1. Ejemplo 293 : Síntesis de 3.3 -dimetil-1- Fl- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-ill -6-bromoindolina (293-1) 3 , 3 -Dimetil- 6-bromoindolin-2 -ona Se enfrió una solución (50 ml) de 6-bromoindolin-2-ona (3,18 g) en THF a -78 °C y se le añadió gota a gota diiso-propilamiduro de litio 1,5 M (20 ml) seguido por agitación durante 15 min. Después de añadir yoduro de metilo (0,92 ml) , la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. Después se enfrió la solución de reacción a -78 °C de nuevo y se le añadió gota a gota diIsopropilamiduro de litio 1,5 M (10 ml) seguido de agitasión durante 15 min. Después de añadir yoduro de metilo (0,92 ml) , se llevó la solución de reacsión a temperatura ambiente son agitación. Después se le añadió una solusión asuosa saturada de sloruro de amonio y la mezcla resultante se extrajo son asetato de etilo. El residuo se lavó son hexano para dar el sompuesto del título (3,35 g) somo un sólido amorfo blanso (rendimiento: 93,0%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,38 (6H, s) , 7,05 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,096 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,169 (ÍH, d, J=l,6 Hz), 8,41 (ÍH, m) . (293-2) 3 , 3 -Dimetil-6 -bromoindolina Se añadió gota a gota un complejo de borano-sulfuro de dimetilo (3 ml) en una solución (80 ml) de 3 , 3 -dimetil-6-bromoindolin-2-ona (3,35 g) en tolueno bajo agitación a 60 °C. Después" se calentaron las mezclas de reassión a reflujo durante 3 hr. Bajo enfriamiento con hielo, se le aña-dió una solusión acuosa 5 N (20 ml) de hidróxido de sodio y la mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después se extrajeron las mezslas de reassión son asetato de etilo, se lavaron son agua y salmuera y se sesaron. El extracto se consentró a presión reducida para dar el compuesto del título (3,10 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 98,3%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,28 (6H, s) , 3,35 (2H, s) , 6,83-6,91 (3H, m) . (2S3-3) 3.3-Dimetil-l- Ti- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-ip -6-bromoindolina Se trataron 3 , 3 -dimetil -6 -bromoindolina (3,10 g) , 1- [2- (4-fluorfenil) etil] -4 -piperidona (2,81 g) y borohidruro de sodio triacetoxilado (5,70 g) somo en el Ejemplo 16 para dar el compuesto del título (2,72 g) como un sólido blanco amorfo (rendimiento: 49,8%) . "H-RMN (40Q MHz, CDC13) : d (ppm) 1,24 (6H, s) , 1,80 (4H, s ancho), 2,13-2,24 (2H, m) , 2,58-2,67 (2H, m) , 2,79-2,86 (2H, m) , 3,11-3,21 (2H, m) , 3,17 (2H, s) , 3,28-3,40 (ÍH, m) , 6,44 (ÍH, s) , 6,72 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,80 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,93-7,01 (2H, m) , 7,13-7,20 (2H, m) . FAB-Masas: 432 (MH*) . Ejemplo 294: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil )piperidin-4-ill -6- (etilsarbamoilmetil) indol Una suspensión de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (etilsarbamoilmetil) indolina (0,41 g) obtenido en el Ejemplo 149 y dióxido de manganeso activo (0,40 g) en cloroformo (30 ml) se agitó vigorosamente a 50°C durante 6 hr. Después se filtraron las mezclas de reassión a través de celita y el residuo se lavó con cloroformo. Después de con-centrar el filtrado a presión reducida, se resristalizó el residuo de sloroformo/hexano para dar el sompuesto del título (0,33 gj" somo agujas blansas (rendimiento: 89,5%) . P-f . : 159, 6-160, 1°C. "H-RMN (400MHz, CDC13) ; d (ppm) 1,02 (3H, t, J=7,2 Hz) , 2,07-2,13 (4H, m) , 2,25-2,32 (2H, m) , 2,64-2,68 (2H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) , 3,17-3,26 (4H, m) , 3,70 (2H, s) , 4,21-4,29 (1H, m) , 5,40 (1H, X ansho), 6,53 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,95-7,01 (3H, m) , 7,17-7,21 (2H, m) , 7,26-7,28 (2H, m) , 7,61 (ÍH, d, J=8, 0 Hz) . ESI-Masas; 408 (MH*) . Ejemplo 295: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-111 -6- FN- (ciclopropilcarbamoil) metill indol Una suspensión de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [ (siclopropilcarbamoil) metil] indolina (0,04 g) obte-nida en el Ejemplo 154 y dióxido de manganeso astivo (0,04 g) en sloroformo (30 ml) se agitó vigorosamente a 50°C durante 10 hr. Después se filtraron las mezslas de reacción a través de celita y el residuo se lavó con cloroformo. Después de consentrar el filtrado a presión reducida, se re-cristalizó el residuo de cloroformo/hexano para dar el compuesto del título (0,03 g) como un polvo blanco (rendimiento: 81, 9%) . p.f. : 156, 4-156, 8°C. "H-RMN (400 MHz,CDCl3); d (ppm) 0,34-0,38 (2H, m) , 0,68-0,73 (2H, m) , 2,06-2,14 (4H, m) , 2,25-2,32 (2H, m) , 2,62-2,68 (3H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) , 3,18 (2H, d ancho), 3,68 (2H, s) , 4,20-4,28 (ÍH, m) , 5,50 (ÍH, s ancho), 6,52 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,93 (1H, dd, J=l,4, 8,2 Hz) , 6,97-7,01 (2H, m) , 7,17-7,20 (2H, m) , 7,25-7,27 (2H, m) , 7,60 (ÍH, d, J=8,2 Hz) . ESI -Masas; 420 (MH*) . Ejemplo 296: Síntesis de 1- Ti- (4 -fluorfenefil) iperidin-4 -ill -6- FN- (is butilcarbamoil) metill indol Una suspensión de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [ (isobutilcarbamoil) metil] indolina (0,07 g) obtenida r en el Ejemplo 152 y dióxido de manganeso astivo (0,07 g) en cloroformo (30 ml) se agitó vigorosamente a 50 °C durante la noche. Después se filtró la mezsla de reassión a través de selita y el residuo se lavó son cloroformo. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, se resristalizó el residuo de cloroformo/hexano para dar el compuesto del titulo (0,05 g) como un polvo blanco (rendimiento: 70,0%) . p.f. : 131, 8-132, 2°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; 5 (ppm) 0,79 (6H, d, J=6,8 Hz) , 1,61-1,71 (ÍH, m) , 2,07-2,13 (4H, m) , 2,24-2,31 (2H, m) , 2,64-2,68 (2H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) , 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,18 (2H, d ancho), 3,72 (2H, s) , 4,20-4,28 (ÍH, m) , 5,46 (1H, t ancho), 6,53 (ÍH, d, J=2,8 Hz) , 6,96-7,01 (3H, m) , 7,17-7,20 (2H, m) , 7,26-7,27 (2H, m) , 7,61 (ÍH, d, J=8, 0 Hz) . ESI -Masas; 436 (MH*) . Ejemplo 297 :_ Síntesis de 1- {l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (n-propilcarbamoilmetil) indol Una suspensión de 1- [1- (4-fluorfenentil) piperidin-4-il] -6- [ (n-propilcar amoil) metil] indolina (0,04 g) obtenida en el Ejemplo 150 y dióxido de manganeso astivo (0,08 g) en sloroformo (30 ml) se agitó vigorosamente a 50°C durante la noche. Después se filtraron las mezclas de reacción a través de celita y el residuo se lavó con sloroformo. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, se recristalizó el residuo de cloroformo/hexano para dar el compuesto del título (0,03 g) como agujas blanca (rendimiento: 84, 6%) . p.f. : 131, 1-131, 9°C "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 0,81 (3H, t, J=7,4 Hz) , 1,41 (2H, te, J=7,4, 7,4 Hz) , 2,07-2,12 (4H, m) , 2,25-2,31 (2H, m) , 2,64-2,68 (2H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) , 3,71 (2H, s) , 4,20-4,28 (ÍH, m) , 5,43 (ÍH, t ancho), 6,53 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,96-7,si (3H, m) , 7,17-7,21 (2H, m) , 7,25-7,27 (2H, m) , 7,61 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . ESI -Masas; 422 (MH*) . Ejemplo 298: Síntesis de oxalato de 1- Ti- (4-fluorfene-til)piperidin-4-iiX6- (tetrametilencarbamoilmetil) indol Una suspensión de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (tetrametilensarbamoilmetil) indolina (0,08 g) obtenida en el Ejemplo 155 y dióxido de manganeso activo (0,07 g) en cloroformo (30 ml) se agitó vigorosamente a 50 °C durante la noche. Después se filtraron las mezclas de reacción a través de celita y el residuo se lavó con sloroformo. Después de sonsentrar el filtrado a presión redusida, se obtuvo el sompuesto libre (0,06 g) del sompuesto del título como un compuesto viscoso marrón pálido (rendimiento: 87,0 %) Seguidamente, se convirtió el compuesto libre en un oxalato de forma convensional, que después se represipitó de metanol/éter dietíliso para dar el sompuesto del título somo un polvo insoloro. Compuesto libre: Compuesto libre: "H-RMN (4Q0 MHz, CDC13) ; d (ppm) 1,78-1,93 (4H, m) , 2,09 (4H, s ansho), 2,25-2,33 (2H, m) , 2,64-2,68 (2H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) ; 3,17 (2H, d ansho), 3,45-3,51 (4H, m) , 3,78 (2H, s) , 4,24-4,32 (1H, m) , 6,49 (ÍH, d, J=3,0 Hz) , 6,97-7,01 (3H, m) , 7,17-7,20 (2H, m) , 7,22 (ÍH, d, J=3 , 0 Hz) , 7,38 (ÍH, s) , 7,55 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . Oxalato : p.f. : 171,5-172, 1°C.

"H-RMN (40Q MHz, CDC13) ; d (ppm) 1,72-1,79 (2H, m) , 1,83-1,90 (2H, m) , 2,09-2,21 (4H, m) , 2,92-3,18 (6H, m) , 3,29 (2H, t, J=7,0 Hz) , 3,49 (2H, t, J=7,0 Hz) , 3,49-3,56 (2H, m) , 3,70 (2H, s) , 4,58 (ÍH, s ansho), 6,45 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,93 (ÍH, dd, J=l,2, 8,4 Hz) , 7,16-7,20 (2H, m) , 7,33-7,37 (2H, m) , 7,39-7,42 (2H, m) , 7,46 (ÍH, d, J=8,4 Hz) . ESI -Masas; 434 (MH*) . Ejemplo 299: Síntesis de 1- Fl- (2.4 -difluorfenetil) piperi-din-4-ill -6-sarbamoilmetilindol Una suspensión de 1- [1- (2 , 4-difluorfenetil) iperidin- 4-il] -6-sarbamoilmetilindol (0,05 g) obtenido somo en el Ejemplo 225 y dióxido de manganeso activo (0,10 g) en cloroformo (30 ml) se agitó vigorosamente a 50°C durante la noshe. Después se filtró la mezsla de reassión a través de selita y el residuo se lavó son sloroformo. Después de concentrar el filtrado a presión redusida, se resristalizó el residuo de sloroformo/hexano para dar el sompuesto del título (0,02 g) somo un polvo blanso (rendimiento: 41,7 %) p.f . : 156, 9-157, 8°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,03-2,12 (4H, m) , 2,25-2,31 (2H, m) , 2,63-2,67 (2H, m) , 2,84-2,88 (2H, m) , 3,17 (2H, d ancho), 4,22-4,30 (ÍH, m) , 5,54 (2H, s ancho), 6,52 (ÍH, dd, J=0,8, 3,2* Hz), 6,88 (ÍH, dt , J=l,2, 8,6 Hz) , 7,10 (1H, ddd, J=0,8, 7,0, 8,0 Hz) , 7,13-7,22 (2H, m) , 7,24 (ÍH, d, J=3,6 Hz) , 7,38 (ÍH, dd, J=0,4, 8,4 Hz) , 7,62-7,65 (ÍH, m) . ESI -Masas; 398 (MH*) . Ejemplo 300 :_ Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (2-hldroxietil) carbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-sarboximetilindolina (0,20 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilformamlda (5 ml) . A la solusión resultante se añadió 1, 1 -carbonildiimidazol (0,104 g) y la mezsla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió etanolamina (320 ml) y la mezsla se agitó adisionalmente durante la noshe. Después de evaporar el disolvente a presión redusida, se añadieron ^ al residuo agua y asetato de etilo. La sapa orgánisa se separó, se lavó susesivamente son agua y salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión redusida para dar un aceite viscoso marrón pálido (0,15 g) . Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,31 g) . Después de agitar la mezcla resultante a 50 °C durante la noche, se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión reducida. Después se recristalizó de cloro ormo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,13 g) como un polvo amarillo pálido . p.f.: 140, 0-141, 2°C. ?-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,08-2,21 (4H, m) , 2,28 (2H, t ancho), 2,64-2,68 (2H, m) 2,81-2,85 (2H, m) , 3,19 (2H, d ancho), 3,35-3,39 (2H, m) . 3, 67 (2H, t, J=5, 0 Hz) , 3,74 (2H, s) , 4,19-4,28 (ÍH, m) , 5,90 (ÍH, t ancho), 6,51 (1H, d ancho), 6,96-7,02 (3H, m) , 7,17-7,21 (2H, m) , 7,25 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 7,31 (ÍH, s ancho), 7,61 (ÍH, d, J=8,4 Hz) . ESI -Masas; 424 (MH*) . Ejemplo 301: Síntesis de oxalato 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -ill -6 -dimetilcarbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-carboximetilindolina (0,19 g) obtenida en el Ejemplo 146 en ?,?-dimetilformamida (5 ml) . A la solución resultante se añadió 1, 1 -carbonildiimidazol (0,10 g) y la mezcla resul-tante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió una solución 2 M (2,50 mi) de dimetilamina en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó adicionalmente durante la noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. Se separó la capa orgánica, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un aceite viscoso marrón pálido (0, 13 g) . Esta sustancia se disolvió en cloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,28 g) . Después de agitar la mezcla resultante durante la noche a 50°C,se le añadió dióxido de manganeso adisional (0,14 g) y la mezcla se agi-tó durante 5 hr. Después se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un sompuesto libre (0,15 g) del sompuesto del título somo un aseite vissoso marrón pálido, que después se sonvirtió en un oxalato de forma convencional . p.f. : 170,1-170, 6°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 2,14-2,24 (4H, m) , 2,83 (3H, s) , 2,95-3,10 (4H, m) , 3,03 (3H, s) , 3,15 (2H, s ancho), 3,53 (2H, d ancho), 3,76 (2H, s) , 4,58 (ÍH, s ansho), 6,45 (ÍH, d, J=3,2*"Hz), 6,91 (ÍH, d, J=8,2 Hz) , 7,15-7,20 (2H, m) , 7,33-7,37 (2H, m) , 7,40 (2H, s ansho), 7,47 (1H, d, J=8,2 Hz) . ESI -Masas; 408 (MH*) . Ejemplo 302: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (4-hidroxÍDÍperidin-l-ll) carbonilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-carboximetilindolina (0,21 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilformamida (5 ml) . A la solución resultante se añadió 1 , 1-sarbonildiimidazol (0,11 g) y la mezsla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió 4-hidroxipiperidina (0,56 g) y la mezsla se agitó adisionalmente durante la noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadió agua y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó a presión reducida para dar un aseite viscoso marrón pálido (0,18 g) . Este residuo (0,13 g) se disolvió en cloroformo (30 ml) y dióxido de manganeso (0,33 g) . Después de agitar la mezcla resultante a 50 °C durante 10 hr, se filtró el dióxido de manganeso y se separó el disolvente a presión reducida. Después se respstalizó el residuo de sloroformo/n-hexano para dar el aompuesto del título (0,16 g) como escamas de tipo mica incoloras, p.f.: 190, 5-192, 2°C (descomp.) . H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 1,22-1,50 (2H, m) 1,62- 1,69 (ÍH, m) , 1,82-1,89 (ÍH, m) , 2,05-2,11 (4H, m) , 2,24- 2,31 (2H, m) , 2,63-2,67 (2H, m) , 2,80-2,84 (2H, m) , 3,15- 3,24 (4H, m) , 3,76-3,88 (2H, m) , 3,88 (2H, s) , 4,11-4,17 (2H, m) , 4,21-4,29 (ÍH, m) , 6,49 (ÍH, d, J=3 , 6 Hz) , 6,95- 7,01 (3H, m) , 7,17-7,20 (2H, m) , 7,22 (1H, d, J=3 , 6 Hz) , 7,30 (ÍH, s) , 7,56 (1H, d, J=8,4 Hz) . ESI -Masas; 464 (MH*) . Ejemplo 303: Síntesis de oxalato de 1- Ti- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-ill -6- Fbis (2-hidroxietil) 1 carbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) p?peridin-4-il] -6-carboximetilindolina (0,20 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilformamida (5 ml) . A la solución resultante se añadió 1, 1-sarbonildiimidazol (0,10 g) y la mezsla resul-tante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió dietanolamina (0,56 g) disuelta en N, N-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se agitó durante adicionalmente durante la noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. Se separó la capa orgánica, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a_ presión redusida para dar un aseite vissoso marrón pálido (0,16" g) . Este residuo se disolvió en sloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,30 g) . Después de agitar la mezsla resultante a 50 °C, se filtró el dióxido de manganeso y se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema cloroformo/metanol) para dar un sompuesto libre (0,10 g) del sompuesto del título somo un aseite vissoso marrón pálido, el eual se sonvirtió después en un oxalato de forma convencional . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 2,10 (2H, d ancho), 2,29 (2H, c ansho), 3,98-3,08 (4H, m) , 3,16-3,21 (2H, m) , 3,39 (2H, t ansho), 3,45-3,58 (8H, m) , 3,83 (2H, s) , 4,57-4,65 (ÍH, m) , 6,45 (1H, d, J=3 , 2 Hz) , 6,91 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,17 (2H, t ansho)/ 7,33-7,37 (2H, m) , 7,40 (2H, s ansho), 7,47 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . ESI-M sas; 468 (MH* . Ejemplo 304 : Síntesis de oxalato de 1- Fl- (4-fluorfenetil) -piperidin-4 -ill -6- (1 , 3 -dihidroxipropan-2-il) sarbamoilmetil-indol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-sarboximetilindolina (0,23 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilformamida (5 ml) . A la solusión resultante se añadió 1, 1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezsla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió 2- amino-1, 3 -propanodiol (Serinol, 027 g) y la mezsla se agitó adisionalmente durante la noshe. Después de evaporar el disolvente a presión redusida, se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua "X salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión redu- sida para dar un aseite vissoso marrón pálido (0,20 g) . Este residuo se disolvió en sloroformo (30 ml) y se le • añadió dióxido de manganeso (0,27 g) . Después de agitar la mezsla resultante a 50 °C durante la noshe, se le añadió más dióxido de manganeso (0,19 g) seguido por agitasión durante 6 hr. Después se filtró el dióxido de manganeso y el disolvente se separó a presión redusida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema cloroformo/metanol) " para dar un compuesto libre (0,09 g) del compuesto del título como un aceite viscoso marrón pá- lido, que después se convirtió en un oxalato de forma convencional. p.f.: 213, 1-214, 5°C (descomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMS0-ds) ; d (ppm) 2,06-2,23 (4H, m) , 2,81- 3,09 (6H, m) , 3,41-3,47 (6H, m) , 3,52 (2H, s) , 3,67-3,75 (ÍH, m) , 4,49-4,57. (ÍH, m) , 6,43 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,95 (ÍH, d, J=8,4 Hz)X7,17 (2H, t ancho), 7,32-7,36 (2H, m) , 7,41-7,46 (3H, m) , 7,72 (ÍH, d, J=8,4 Hz) . ESI -Masas; 454 (MH*) . Ejemplo 305: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4- ill -6-carbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) iperidin-4-il] -6- sarboximetilíndolina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilformamida (5 ml) . A la solusión resultante se añadió 1, 1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezsla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió una so-lusión saturada (2 ml) de amoníaso en metanol y la mezcla se agitó adicionalmente durante la noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. Se separó la capa orgánica, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sul-fato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un aceite viscoso marrón pálido (0,11 g) . Este residuo sé disolvió en cloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,24 g) . Después de agitar la mezcla resultante a 50 °C durante 4 hr, se le añadió dióxido de manganeso adicional (0,12 g) seguido por agitación durante la noche. Después se filtró el dióxido de manganeso y el disolvente se evaporó a presión redusida. El residuo se resristalizo de sloroformo/n-hexano para dar el sompuesto del título (0,08 g) somo un polvo amarillo pálido, p.f . : 159, 1 - 160, 8°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,07-2,13 (4H, m) , 2,25-2,31 (2H, m) , 2,64-2,68 (2H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) , 3,18 (2H, d ansho), 3,73 (2H, s) , 4,21-4,29 (ÍH, m) , 5,33 (1H, s ansho), 4,43 (ÍH, s ansho), 6,52 (ÍH, dd, J=3 , 2 Hz) , 6,97-7,01 (3H, m) , 7,17-7,20 (2H, m) , 7,26 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,29 (ÍH, s) , 7,62 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . ESI -Masas; 380 (MH*) . Ejemplo 306: Síntesis de oxalato de 1- Ti- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-ill -6- (sarbamoilmetil) carbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-sarboximetilindolina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilfórmamida (5 ml) . A la solusión resultante se añadió 1, 1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezsla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadieron una suspensión de hidrosloruro de glisinamina (0,31 g) y trietilamina (395" ml) en N, -dimetilformamida (10 ml) y la mezsla se agitó adisionalmente durante la noshe. Después de evaporar el disolvente a presión redusida, se añadieron agua y asetato de etilo al residuo. Se separó la sapa orgá-nisa, se lavó susesivamente son agua y salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión redusida para dar un aseite visssso marrón pálido (0,10 g) . Este residuo se disolvió en sloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,14 g) . Después de agitar la mezsla resultante a_ 50 °C durante la noshe, se le añadió más dióxido de manganeso (0,10 g) seguido por agitación durante 3,5 hr. Después se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se puri-ficó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema cloroformo/metanol) para dar un compuesto libre (0,06 g) del compuesto del título como una sustancia amorfa marrón pálido, que después se convirtió en un oxalato de forma convencional. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 2,06-2,22 (4H, m) , 2,86- 3,07 (6H, m) . 3,57 (2H, s) , 3,65 (2H, d, J=5,6 Hz) , 4,56 (1H, s ancho), 7,44 (1H, d, J=2 , 8 Hz) , 6,96 (ÍH, d, J=7,8 Hz) , 7,04 (lH, s ancho), 7,17 (ÍH, t ancho), 7,33-7,36 (3H, m) , 7,41 (ÍH, s aného), 7,46 (ÍH, d, J=7,8 Hz) , 7,50 (ÍH, s) , 8,13 (lH, t ancho). ESI -Masas; 437 (MH*) . Ejemplo 307: Síntesis de 1- l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (2-dimefilaminoetil) carbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-sarboximetilindolina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilformamida (5 ml) . A la solución resultante se añadió 1, 1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezsla resultante se agitó baj_o atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió N,N-dimetiletilendiamina (310 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante la noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. Se separó la capa orgánica, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se destiló el disolvente a presión reducida para dar un aceite viscoso marrón pálido (0,18 g) . Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,24 g) . Después de agitar la mezcla resultante a 50 °C durante la noche, se le añadió más dióxido de manganeso (0,28 g) seguido por agitación durante la noche. Después se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se re-cristalizó de sloroformo/n-hexano para dar el sompuesto del título (0,12 g) como un polvo marrón pálido, p.f. : 111,8-112, 9°C. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl, d (ppm) 2,07-2,14 (4H, m) , 2,13 (6H, s) , 2,24-2,32 (2H, m) , 2,32 (2H, t, J=6,0 Hz) , 2,64-2,68 (2H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) , 3,18 (2H, d ancho), 3,28 (2H, dt, J=6,0, 6,0 Hz) , 3,69 (2H, s) , 4,21-4,29 (1H, m) , ,98 (1H, t ansho), 6,51 (ÍH, d, J=3 , 4 Hz) , 6,97-7,01 (3H, m) , 7,17-7,20 (2H, m) , 7,24 (ÍH, d, J=3 , 4 Hz) , 7,30 (ÍH, s) , 7,59 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . ESI-Masas; 451 (MH*) . Ejemplo 308: Síntesis de oxalato de 1- Fl- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-ill -6 -plañómetilsarbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-sarboximetillndolina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilformamida (5 ml) . A la solución resultante se añadió 1, 1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezsla resul -tante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió hidrocloruro de aminoacetonitrilo (0,26 g) disuelto en N,N-dimetilformamida (10 ml) . Después de añadir más trietilami-na (394 ml) , se agitó la mezsla resultante durante la noshe. Después de evaporar el disolvente a presión redusida, se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. Se separó la capa orgánica, se lavó susesivamente son agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un aceite viscoso marrón pálido (0,17 g) . Este residuo se- disolvió en cloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,25 g) . Después de agitar la mezcla resultante a 50 °C durante 8 hr, se le añadió más di-óxido de manganeso (0,28 g) seguido por agitación durante la noche. Después se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó sucesivamente mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema cloroformo/metanol) y cromatografía de solumna en gel de sílise NH (sistema cloroformo/acetato de etilo) para dar un compuesto libre (0,04 g) del compuesto del título como un aceite viscoso marrón pálido, que después se convirtió en un oxalato de forma sonvensional. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 2,04-2,21 (4H, m) , 2,77-3,06 (6H, m) , 3,41-3,46 (2H, m) , 3,58 (2H, s), 4,13 (2H, d, J=5,6 Hz) , 4,53 (ÍH, s ansho), 6,45 (1H, d, J=3 , 2 Hz) , 6,94 (1H, d, J=8,6 Hz) , 7,16 (2H, t ansho), 7,32-7,36 (2H, m) , 7,44 (2H, s ancho), 7,48 (1H, d, J=8,6 Hz) , 8,69 (ÍH, t ancho) . ESI -Masas; 419 (MH*) . Ejemplo 309: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (2~metQXÍetil)_carbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-carboximetilindolina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilformamida (5 ml) . A la solusión resultante se añadió 1, 1-sarbonildiimídazol (0,11 g) y la mezsla resul -tante se agitó ba o atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió 2-metoxietilamlna 1245 ml) y la mezsla se agitó adisionalmente durante 4 hr. Después de evaporar el disolvente a presión redusida, se añadieron agua y asetato de etilo al re-siduo. Se separó la sapa orgánisa, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un aceite viscoso marrón pálido (0,19 g) . Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,31 g) . Después de agitar la mezcla resultante a_ 50 °C durante la noche, se le añadió más dióxido de manganeso (0,27 g) seguido por agitación durante 5 hr. Después se le añadió más dióxido de manganeso (0,19 g) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hr más. Des-pues se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión "reducida. El residuo se recristalizó de cloroformo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,13 g) como un polvo incoloro. p.f . : 113, 2-114, 4°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,07-2,13 (4H, m) , 2,25- 2,31 (2H, m) , 2,64-2,68 (2H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) , 3,18 (2H, d ancho), 3,26 (3H, s) , 3,39 (4H, d ancho), 3,71 (2H, S) , 4,21-4,2-J (ÍH, m) , 5,81 (ÍH, s ancho), 6,52 (ÍH, d, J=3,4 Hz) , 6,96-7,0*1 (3H, m) , 7,17-7,21 (2H, m) , 7,26 (ÍH, d, J=3,4 Hz) , 7,28 "(ÍH, s) , 7,60 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . ESI -Masas; 438 (MH*) . Ejemplo 310 : Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) plperidin-4-ill -6- (2-fluoretil) carbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) p?peridin-4-il] -6-carboximetilindolina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilformamida 5 ml) . A la solusión resultante se añadió 1, 1 -carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió hidrocloruro de -fluoretilamina (0,30 g) disuelto en N,N-dimetilformamida (5 ml) . Después de añadir más trietilamina (397 mi) , se agitó la mezcla durante 4 hr. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. Se separó la capa orgánica, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a pre-sión reducida para iar cristales marrón pálido (0,19 g) . Estos cristales^ se disolvieron en sloroformo (30 ml) y se le añadió dióxid de manganeso (0,30 g) . Después de agitar la mezsla resultante a 50 °C durante la noshe, se le añadió más dióxido de manganeso (0,26 g) seguido por agita-ción durante 5 hr. -Después se añadió dióxido de manganeso (0,19 g) adicional y se agitó la mezcla resultante durante 2 hr más. Seguidamente, se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se recristalizó nde sloroformo/n-hexano para dar el sompuesto del título (0,15 g) somo un polvo insoloro. p.f.: 163, 3-163, 8°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,05-2,13 (4H, m) , 2,25-2,31 (2H, mJ , 2,64-2,68 (2H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) , 3,18 (2H, d ansho), 3 5*0 (2H, ddt, J=4 , 8 , 28,0, 4,8 Hz) , 3,74 (2H, s) , 4,21-4,29 (ÍH, m) , 4,43 (2H, dt, J=47,2, 4,8 Hz) , 5,80 (ÍH, t ansho), 6,53 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,97-7,01 (3H, m) , 7,17-7,20 (2H, m) , 7,26-7,28 (2H, m) , 7,62 (ÍH, d, J=8, 0 Hz) . ESI-Masas; 426 (MH*) . Ejemplo 311: Síntesis de oxalato de 1- Fl- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-ip -6- F2- (-etilsarbamoil) etill indol 311-1) 1- ri- (4-Fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- F2- (etoxicarbonil) vinil1 indol Se lavó hidruro de sodio oleoso al 55% (0,46 g) con n-hexano y se suspendió en tetrahidrofurano (1 ml) seguido por agitación bajo enfriamiento con hielo. Después se le añadió dietilfosfo'noasetato de etilo (2,37 g) disuelto en tetrahidrofurano (7 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche durante 30 min. Seguidamente, se le añadió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] 6- formiliridol (3,53 g) obtenido en el Ejemplo 130 di-suelto en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 días. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. Se separó la Xapa orgánica, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema acetato de etilo/n-hexano) para dar el compuesto del título (3,59 g) como cristales amarillos. "H-RMN (4Q0 MHz, CDC13) ; d (ppm) 1,36 (3H, t, J=7,2 Hz) , 2,08-2,14 (4H, m) , 2,26-2,33 (2H, m) , 2,65-2,69 (2H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) , 3,20 (2H, d ancho), 4,28 (2H, c, J=7,2 Hz) , 4,23-4,32 (ÍH, m) , 6,47 (ÍH, d, J=16,0 Hz) , 6,53 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,97-7,02 (2H, m) , 7,17-7,21 (2H, m) , 7,32 (1H, d, J=3,2 Hz") , 7,34 (1H, d, J=8,4 Hz) , 7,52 (ÍH, s) , 7,61 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,84 (ÍH, d, J=16,0 Hz) . 311-2) 1- ri- (4-Fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- F2- (etoxisar-bonil) etill indol Se disolvió el 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-[2 -etoxicarbonil) vinil] indol anterior (1,89 g) en una mezcla de etanql (40 ml) y acetato de etilo (20 ml) . Después se le añadieron Pd/C al 10% (0,10 g) y se llevó a cabo la reducción catalítica a presión atmosférica durante la noche. Después se filtró el catalizador, se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (1,87 g) como un aceite viscoso insoloro. "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz) , 2,06-2,12 (4H, m) , 2,24-2,31 (2H, m) , 2,64-2,70 (4H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) , 3,08 (2H, t, J=8,0 Hz) , 3,18 (2H, d ansho), 4,14 (2H, s, J=7,2 Hz) , 4,19-4,27 (ÍH, m) , 6,48 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,95-7,01 (3H, m) , 7,17-7,20 (4H, m) , 7,54 (ÍH, d, J=8, s Hz) . 311.-3) 1- 1~1- (4-FÍu-?rien-etil)piperidin-4-ill -6- (2-sarboxi-etil) indbl Se disolvió 6- [2- (etoxisarbonil) etil] indol (1,85 g) en metanol (25 ml) . Después se le añadió una solución acuosa 5 N (1,75 ml) de hidroxido de sodio y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de separar el disolvente a presión reducida, se neutralizó el residuo con ácido slorhídriso 5 N y se extrajo son asetato de etilo. Se lavó la sapa orgánica sucesivamente son agua y salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión redusida, se obtuvo el compuesto del título (1,70 g) como una sustancia amorfa ma-rrón pálido. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 1,79-1,82 (2H, m) , 2,32-2,43 (4H, m) , 2,78-2,84 (4H, m) , 2,92-2,97 (2H, m) , 3,13 (2H, t, J=7,4 Hz) , 3,20 (2H, d ancho), 4,14-4,22 (ÍH, m) , 6,40 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,96-7,03 (3H, m) , 7,05 (lH, d, J=3,2 Hz) , 7,16-7,20 (2H, m) , 7,33 (1H, s) , 7,49 (1H, d, J=8, 0 Hz) . 311-4) Qxala-to d-3____l- Fl- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-(2-etilcarbamoil) et ll indol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (2-sarboxietil) indol anterior (0,10 g) en N, N-dimetilformamida (2 ml) . A la solusión resultante se añadió 1,1-sarbonildiimidazol (0,05 g) y la mezsla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió una solución acuosa al 70% (106 ml) de etilamina y la mezcla se agitó durante la noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. Se separó la capa orgánica, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó- el disolvente a presión redusida y el residuo se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílice -NH (sistema acetato de etilo/n-hexano) para dar un compuesto libre (0,05 g) del compuesto del título como un aceite viscoso insoloro, que después se sonvirtió en un oxalato de forma sonvencional . "H-RM? (400 MHz, DMS0-d6) ; 6 (ppm) 2,05 (2H, d ancho), 2,13-2,22 (2H, m) , 2,39 (2H, t, J=7,8 Hz) , 2,81 (2H, t ancho), 2,89-2,95 (4H, m) , 3,01-3,09 (4H, m) , 3,42 (2H, d ancho), 4,48-4,56 (ÍH, m) , 6,41 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,89 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,16 (2H, t ancho), 7,32-7,37 (3H, m) , 7,39 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 7,43 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,82 (ÍH, t, J=5,4 ^2X¿- Hz) . ESI -Masas; 422 (MH*) . Ejemplo 312: Síntesis de oxalato de 1- Fl- (4-fluorfenetil) -piperidin-4 -ill -6- F2 - (pirrolidin- l-il) etill sarbamoil-metilindol Se disolvió , 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-sarboximetilindolina (0,21 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilformamida (5 ml) . A la solusión resultante se añadió 1, 1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resul -tante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió 1- (2-aminoetil) pirrolidina (353 ml) y la mezcla se agitó durante 4,5 hr adicionales. Después de evaporar el disolvente a presión redusida, se añadieron agua y asetato de etilo al residuo. Se separó la sapa orgánisa, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un aceite viscoso marrón pálido (0,19 g) . Este residuo sé disolvió en cloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,17 g) . Después de agitar la mezcla resultante a 50 °C durante la noche, se le añadió más dióxido de manganeso (0,17 g) seguido por agitación durante 7 hr más . Después se añadió dióxido de manganeso adicional (0,17 g) y la mezcla resultante se agitó durante 5 hr más. Seguidamente, se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un compuesto libre (0,19 g) del sompuesto del título somo un aseite viscoso marrón pálido, que después se convirtió en el oxalato de forma convencional . "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) ; d (ppm) 1,78-1,82 (4H, m) , 1,95 (2H, d' ancho), 2,06-2,16 (2H, m) , 2,41 (2H, t ancho), 2,70-2,74 (2H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) , 2,93-2,98 (6H, m) , 3,20 -eáo- (2H, d ancho), 3,28-3,34 (2H, m) , 3,50 (2H, s) , 4,32-4,40 (1H, m) , 6,40 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,94 (ÍH, d, J=9,2 Hz) , 7,12 (2H, t ancho), 7,28-7,32 (2H, m) , 7,42-7,45 (3H, m) , 8,30 (ÍH, t ancho) . ESI -Masas; 477 (MH*) . Ejemplo 313: Síntesis de oxalato de 1- Fl- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-ill -6- F2- (morfolin-4-il) etill carbamoil- etilindol Se disolvió 1- [1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-carboximetilindolina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilformamida (5 ml) . A la solución resultante se añadió 1, 1 -carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió 4- (2-aminoetil) morfolina (379 ml) y la mezcla se agito durante 4 hr más. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. Se separó la capa orgánica, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un aceite viscoso marrón pálido (0,19 g) . Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,17 g) . Después de agitar la mezcla resultante a 50 °C durante 8 hr, se le añadió más di-óxido de manganeso (0,17 g) seguido por agitación durante 8 hr. Después se añadió óxido de manganeso adicional (0,17 g) y la mezcla resultante se agitó durante 3 hr más. Después se añadió más dióxido de manganeso (0,08 g) y la mezcla se agitó durante 1,5 hr . Después se añadió más dióxido de man-ganeso (0,08 g) y la mezcla se agito durante 5 hr más. Seguidamente se filtró el dióxido de manganeso y se destiló el disolvente a presión reducida para dar un compuesto li-bre (0,20 g) del sompuesto del título somo un aseite viscoso marrón pálido, que después se convirtió en el oxalato de forma sonvensional . "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) ; d (ppm) 2,04 (2H, d ancho), 2,17-2,27 (4H, m) , 2,40-2,44 (6H, m) , 2,79 (2H, t ancho), 2,91- 2,95 (2H, m) , 2,98-3,03 (2H, m) , 3,19 (2H, s ansho), 3,42 (2H, d ansho), 3,50 (2H, s) , 3,53 (4H, t ancho), 4,47-4,55 (ÍH, m) , 6,43 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,96 (ÍH, dd, J=0,8, 8,0 Hz) , 7,13-7,18 (2H, m) , 7,32-7,35 (2H, m) , 7,42 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 7,45-7,47 (2H, m) , 7,93 (ÍH, t, J=5,6 Hz) . ESI -Masas; 493 (MH*) . Ejemplo 314: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (piridin-4-il) metilcarbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-carboximetilindolina (0,21 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilformamida (5 ml) . A la solución resultante se añadió 1, 1 -carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió 4-aminometilpiridina (283 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 6 hr. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. Se separó la capa orgánisa, se lavó susesivamente son agua y salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión redusida para dar un aseite viscoso marrón pálido (0,20 g) . Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,37 g) . Después de agitar la mezsla resultante a 50 °C durante la noshe, se le añadió más dióxido de manganeso (0,18 g) seguido por agitasión durante 3 hr. Seguidamente, se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión redusida para dar el com-puesto del título (0,16 g) somo un sólido amorfo amarillo pálido . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) ; 5 (ppm) 2,07-2,16 (4H, m) , 2,24-2,31 (2H, m) , 2,64-2,68 (2H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) , 3,18 (2H, d ancho) , 3,81 (2H, s) , 4,19-4,27 (ÍH, m) , 4,39 (2H, d, J=6,0 Hz) , 5,89 (ÍH, t, J=6,0 Hz) , 6,53 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,97-7,01 (3H, m) , 7,06 (2H, d, J=5,8 Hz) , 7,17-7,20 (2H, m) , 7,27 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,29 (ÍH, s) , 7,63 (1H, d, J=8,0 Hz) , 8,48 (2H, d, J=5,8 Hz) . ESI -Masas; 471 (MH*) . Ejemplo 315: Síntesis de oxalato de 1- Fl- (4-fluorfenetil) -piperidin-4 -íll -6- F2- (piridin-2-il) etill carbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-sarboximetilindolina (0,23 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilformamida (5 ml) . A la solusión resultante se añadió 1, l-sarbonildiimidazol (0,11 g) y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió 2- (2-aminoetil) piridina (352 ml) y la mezcla se agitó adicio-nalmente durante 6 hr. Después de evaporar el disolvente a presión redusida, se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. Se separó la capa orgánica, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión redusida para dar un aseite vissoso marrón pálido (0,23 g) . Este residuo se disolvió en sloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,42 g) . Después de agitar la mezcla resultante a 50 °C durante la noche, se le añadió más dióxido de manganeso (0,21 g) seguido por agitación durante 7,5 hr. Después, se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un compuesto libre del sompuesto del título (0,23 g) como un aseite viseoso marrón pálido, que después se sonvirtió en el oxalato de forma convencional. "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,08 (2H, d ancho), 2,23-2,34 (2H, m) , 2,06 (2H, t, J=7,2 Hz) , 2,93-3,00 (4H, m) , 3,11-3,15 (2H, m) , 3,41 (2H, c ansho), 3,48 (2H, s) , 3,52 (2H, d ansho), 4,54-4,62 (ÍH, m) , 6,44 (ÍH, d, J=3,0 Hz) , 6,91 (ÍH, d, J=9,2 Hz) , 7,15-7,20 (4H, m) , 7,33-7,36 (2H, m) , 7,42 (ÍH, d, J=3 , 0 Hz) , 7,44-7,46 (2H, m) , 7,61 (ÍH, dt, J=2,0, 8,6 Hz) , 8,07 (ÍH, t, J=5 , 6 Hz) , 8,44 (ÍH, d an-sho) . ESI-Masas; 485 .(MH*) . Ejemplo 316^ Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-metilsarbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-sarboximetilindolina (0,29 g) obt nida en el Ejemplo 146 en ?,?-dimetilformamida (5 ml) . A la solusión resultante se añadió 1, 1-sarbonildiimidazol (0,15 g) y la mezsla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió una so-lusión asuosa al 4Q.% de metilamina (662 ml) y la mezsla se agitó durante la noshe. Después de evaporar el disolvente a presión" reducida, se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. Se separó la capa orgánica, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un cristales marrón pálido_(0,22 g) . Estos cristales se disolvieron en cloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,49 g) . Después de agitar la mezcla resultante a 50 °C durante la noche, se le añadió más dióxido de manganeso (0,24 g) seguido por agitación durante 2 hr. Después se añadió más dióxido de manganeso (0,19 g) y la mezcla resultante se agitó durante 2 hr más. Seguidamente se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se re-cristalizó de cloroformo/n-hexano para dar el sompuesto del título (0,18 g) somo un polvo marrón pálido. p.f . : 149, 4-150, 5°C. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 2,05-2,13 (4H, m) , 2,25-2,31 (2H, m) , 2,64-2,68 (2H, m) , "2,73 (3H, d, J=4 , 8 Hz) , 2,81-2,85 (2ET, m) , 3,18 (2H, d ansho), 3,72 (2H, s) , 4,20-4,28 (ÍH, m) , 5,4?" (ÍH, s ansho), 6,53 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,95-7,01 (3H, m) , 7,17-7,20 (2H, m) , 7,26-7,27 (2H, m) , 7,61 (1H, d, J=7,6 Hz) . ESI -Masas; 394 (MH*) . Ejemplo 317: Síntesis de oxalato de 1- Fl- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-ill -£_- (2-metoxipiridin-5-il) sarbonilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [ (2 -metoxipiridin-5-il) hidroximetil] indolina (0,16 g) obtenida en el Ejemplo 189 en sloroformo (30 ml) . A la solusión resultante se añadió dióxido de manganeso (0,30 g) y la mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. Seguidamente, se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión reducida. Él residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílise (sistema asetato de eti-lo/n-hexano) para dar un compuesto libre (0,07 g) del compuesto del título* como un aceite viscoso marrón pálido, que después se convirtió en un oxalato de forma convensional.

"H-RMN (400 MHz, DM_SO-d§) ; d (ppm) 2,04-2,11 (2H, m) , 2,16- 2,25 (2H, m) , 2,75 (2H, t ansho), 2,89-2,97 (4H, m) , 3,98 (3H, s) , 4,68-4,76 (ÍH, m) , 6,65 (1H, d, J=3 , 2 Hz) , 7,00 (ÍH, d, J=8,8 Hz),~ 7,15 (2H, t ansho), 7,31-7,34 (2H, m) , 7,44 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,70 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,80 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 8,07 (ÍH, s) , 8,11 (ÍH, dd, J=2,4, 8,8 Hz) , 8, 60 (ÍH, d, J=2,4 Hz) .

ESI -Masas; 458 (MH*) . Ejemplo 318: Síntesis de oxalato de 1- Fl- (4 -fluorfenetil) -piperidin-4-ill -6- F (2-metoxipiridin-5-il) idroximetill indol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (2-metoxipiridin-5 -ilcarbonil) indol (0,07 g) obtenida en el Ejemplo 317 en metanol (10 ml) . A la solución resultante se añadió borohidruro de sodio en porsiones. Después de confirmar la desaparición del compuesto de partida por cromatografía de sapa fina, se evaporó el disolvente a presión reducida. Después se añadió agua al residuo seguido por extracsión son asetato de etilo. La sapa_orgánisa se lavó susesivamente son agua y salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un compuesto libre (0,11 g) del compuesto del título somo un aseite vissoso incoloro, que después se convirtió en un oxalato de forma convensional . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 2,03-2,08 (2H, m) , 2,13-2,21 (2H, m) , 2,75-3,00 (6H, m) , 3,40 (2H, d ansho), 3,80 (2H, s) , 4,52-4,60' (ÍH, m) , 6,42 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,72 (ÍH, d, J=8,6 Hz) , 6,96 (ÍH, d, J=8 , 6 Hz) , 7,16 (2H, t ansho), 7,32-7,35 (2H, m) , 7,44-7,46 (2H, m) , 7,62 (ÍH, dd, J=2,2, 8,6 Hz),X,65 (ÍH, s) , 8,19 (ÍH, d, J=2 , 2 Hz) . ESI-Masas; 460 (MH*) . Ejemplo 319: Síntesis de oxalato de 1- Fl- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-111 -6- (1-hidroxipropil) indol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-formilindolina (0,10 g) obtenida en el Ejemplo 130 en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó bajo enfriamiento con hielo. A la solución resultante se añadió una solución 1,0 M (0,5 ml) de bromuro de etilmagnesio en tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó durante 25 min. Seguidamente, se le añadió adicionalmente una solución 1,0 M (0,5 ml) de bromuro de etil magnesio en tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó durante 15 min más. A las mezclas de reacción se añadieron sucesivamente una solución acuosa saturada de cloruro ele amonio, agua y acetato de etilo. La capa orgánisa se separó, se lavó susesivamente con agua y salmuera y se secó*" sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un compuesto libre (0,10 g) del compuesto del título como un aceite viscoso marrón pálido, que después se convirtió en un oxalato de forma convencional. "H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) ; d (ppm) 0,85 (3H, t, J=7,4 Hz) , 1,62-1,75 (2H, m) , 2,08 (2H, d ancho), 2,19-2,29 (2H, m) , 2,93-2,99 (4H, m) , 3 , 08-3 , 12 (2H, m) , 3,49 (2H, d ancho), 4,54 (ÍH, t, J=6,4 Hz) , 4,59-4,65 (ÍH, m) , 6,43 (ÍH, d, J=3,0 Hz) , 7,00 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,17 (2H, t ansho), 7,33-7,36 (2H, m) , 7,41 (ÍH, d, J=3 , 0 Hz) , 7,47 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7/49 (ÍH, s) . ESI-Masas 381 (MH*) . Ejemplo 320: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-111 -6- (lX?ldXoxi-1- etiletil) indolina Se trataron 1- ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1-hidroxi-1 -metIletilJ. indolina (0,1 g) obtenida en el Ejemplo 139 y dióxido de manganeso (0,5 g) somo en el Ejemplo 288 del compuesto del título (0,07 g) como un aceite amarillo pálido (rendimiento: 70,3%) . Seguidamente, se convirtió este producto en un oxalato de forma convencional . Oxalato : p.f . : 97-99°C. "H-RMN (400 MHz, DMS0-ds) ; d (ppm) 1,49 (6H, s) , 2,04-2,15 (2H, m) , 2,16-2,30 (2H, m) , 2,92-3,06 (4H, m) , 3, 08-3, 19 (2H, m) , 3,47-3,56 (2H, m) , 4,58-4,68 (ÍH, m) , 6,42 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 7,13 (ÍH, dd, J=8,4, 1,2 Hz) , 7,13-7,21 (2H, m) , 7,32-7,37 (2H, m) , 7,40 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,50 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,63 (2H, s ancho). FAB-Masas; 381 (MH*) . Ejemplo 321_: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- O-hidroxipropil) indol "Una solución de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-formilindol (0,20 g) obtenido en el Ejemplo 130 en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió gota a gota a temperatura árabiente en una solución preparada por adición de fosfonoace-tato de trietilo (0,14 g) en una suspensión de hidruro de sodio (0,03 g) en tetrahidrofurano (5 ml) . Después de 1 hr, se le añadió una solución acuosa saturada (lOml) de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (lOml) y después se hidrogenó en presencia de paladio sarbón al 10% (0,05 g) a temperatura ordinaria bajo presión atmosférisa. Al sabo de 2 hr, se filtró la mezsla de reassión y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y la solución resultante se añadió gota a gota en una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,03 g) en tetrahidrofurano (5 ml) . Después de agitar las mezclas de reacsión a temperatura ambiente durante 1 hr, se le añadieron agua (0,03 ml) , hidróxido de sodio 5 N (0,09 ml) y agua adisional (0,03 ml) por este orden. El presipitado resultante se filtró. Después de lavarlo son asetato de etilo, se sonsentró el filtrado. El residuo se purifisó me-diante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema dislorometano/metanol) para dar el sompuesto del título (0,05 g) somo un polvo amarillo pálido (rendimiento: 23%) . p.f . : 131-133°C. "H-RMN (4Q0 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 1,90-2,05 (4H, m) , 2,20-2,29 (2H, m) , 2,55-2,62 (2H, m) , 2,74-2,81 (2H, m) , 2,81 (3H, s) , 3,0J6-3,13 (2H, m) , 4,25 (2H, d, J=6,4 Hz) , 4,26-4,38 (1H, m) , 6,42 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,02 (ÍH, dd, J=8,0, 1,2 Hz)", 7,08-7,14 (2H, m) , 7,27-7,33 (2H, m) , 7,47-7,53 C3H, m) . ESI-Masas; 381 (MH*) . Ejemplo 322: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenefil) piperidin-4-ill -6 -metanosulfonamidometilindol 322-1) 1- ri- (4-Flu-Q-rfenetil) piperidin-4il1 -6-formilindol Una suspensión de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6 -formilindolina (3,60 g) obtenida en el Ejemplo 130 y dióxido de manganeso activado (15,0 g) en cloroformo (100 ml) se salentó a reflujo durante 6 hr bajo agitasión vigorosa. Después se filtraron las mezclas de reacción a través de celita y el residuo se lavó son sloroformo. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, se recristalizó el residuo de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (2,45 g) como un polvo amarillo (rendimiento: 68, 4 %) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; 5 (ppm) 2,09-2,42 (6H, m) , 2,67-2,75 (2H, m) , 2,83-2,91 (2H, m) , 3,19-3,28 (2H, d ancho), 4,35-4,45 (ÍH, m) , 6,61 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,95-7,05 (2H, m) , 7,16-7,23 (2H, m) , 7,48 (1H, d, J=3 , 2 Hz) , 7,62 (ÍH, dd, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,72 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,98 (ÍH, s) , 10, 07 (ÍH, s) . 322-2) 1- ri- (4 -Fluorfenetil) p?peridin-4-ill -6-hidroxiimino-metilindol Se agitaron 1- [1- (4-fluorfenetil) p?peridin-4-il] -6-formilindol 13,78 g) , hidrocloruro de hidroxilamina (0,90 g) y asetato de sodio anhidro (1,06 g) en etanol (60 ml) a temperatura ambiente durante 2 hr. Después se soncentró la mezcla de reacsión líquida y el residuo se repartió entre asetato de etilo (150 ml) y una solusión acuosa 1 N (30 ml) de hidróxido de sodio. La capa de asetato de etilo se lavó susesivamente son agua y salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio y se sonsentró a presión redusida. El residuo se sristalizó de éter/hexano y los sristales sé resogieron por filtración, se lavaron con hexano y se secaron para dar el compuesto del título (3,60 g) como un polvo amarillo pálido (rendimiento: 91,3%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) d (ppm) 2,03-37 (6H, m) , 2,61-2,74 (2H, m) , 2,81-2,91 (2H, m) , 3,15-3,27 (2H, m) , 4,20-4,32 (ÍH, m) , 6,51 (0,5H, d, J=3 , 2 Hz) , 6,68 (0,5H, d, J=3 , 2 Hz) , 6,95-7,02 (2H, m) , 7,14-7,22 (2H, m) , 7,31 (0,5H, d, J=3,2 Hz) , 7,32 (0,5H, dd, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,38 (0,5H, dd, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,45 (0,5H, d, J=3 , 2 Hz) , 7,58-7,63 (ÍH, m) , 7,66 (0,5H, d," J=8,0 Hz) , 7,74 (0,5H, s ancho), 8,32 (0,5H, s) . 322-3) 1- ri- (4-F u-Q-rf-enetil)piperidin-4-ip -6 -aminometil -indol En una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1,0 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente una solusión de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-hidroxiiminometilindol (3,60 g) en tetrahidrofurano (50 ml) bajo enfriamiento son hielo y agitasión, y la mezsla resultante se salentó a reflujo durante 3 hr. Bajo enfriamiento son agua helada, se añadieron cuidadosamente agua (1 ml) , una solución acuosa 5 N (3 ml) de hidróxido de sodio y más agua (1 ml) en las mezclas de reacsión por este orden seguido por agitasión vigorosa. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Después se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílise NH (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,56 g) como un polvo amarillo pálido (rendimiento: 73,9%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; 5 (ppm) 1,86-2,18 (4H, m) , 2,22-2,32 (2H, m) , 2,61-2,70 (2H, m) , 2,78-2,87 (2H, m) , 3,10-3,18 (2H, m) , 4,05 (2H, d, J=4 , 2 Hz) , 4,20-4,28 (ÍH, m) , 6,46 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,95-7,03 (2H, m) , 7,05 (ÍH, dd, J=8,4, 1,6 Hz) , 7,14-7,19 (2H, m) , 7,21 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,50-7,53 (ÍH, m) , 7,53 (ÍH, d, J=8,4 Hz) . 322-4) 1- FlX4-Fluorfenetil) piperidin-4-ill -6 -metanosulfo-namidometi1indo1 En una solución de 1-[1. (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindplina (0,12 g) obtenida en el Ejemplo anterior y trietilamina (0,5 g) en acetato de etilo (15 ml) se añadió gota a gota bajo enfriamiento son hielo sloruro de metanosulfonilo (0,08 ml) y la mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después de añadir una solusión asuosa 1 N (2 ml) de hidróxido de sodio y agua (15 ml) , la mezsla de reassión resultante se extrajo son asetato de etilo. La sapa de asetato de etilo se lavó susesivamente son agua' y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se consentró a presión redusida. El residuo se cristalizó de éter/hexano y los cristales se recogieron por filtración, se lavó con hexano y se secó para dar el com-puesto del título (0,11 g) somo un polvo blanso (rendimiento: 75%) . p.f. : 121-122°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 1,90-2,05 (4H, m) , 2,20-2,29 (2H, m) , 2,55-2,62 (2H, m) , 2,74-2,81 (2H, m) , 2,81 (3H, s) , 3,06-3,13 (2H, m) , 4,25 (2H, d, J=6,4 Hz) , 4,26-4,38 (1H, m) , 6,42 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,02 (ÍH, dd, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,08-7,14 (2H, m) , 7,27-7,33 (2H, m) , 7,47-7,53 (3H, m) . ESI -Masas; 430 (MH*) . Ejemplo 323: Síntesis de 1- l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-isopropilsulfqnamidometilindol Se trataron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindolina (0,20 g) , trietilamina (0,3 ml) y sloruro de isopropilsulfonilo (0,1 ml) somo en el Ejemplo 322-4) para dar el sompuesto del título (0,06 g) somo un polvo blanso (rendimiento: 23%). p.f. : 90-92 °C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 1,38 (6H, d, J=7,2 Hz) , 2,05-2,18 (4H, m) , 2,22-2,36 (2H, m) , 2,60-2,75 (2H, m) , 2,79-2,90 (2H, m) , 3,05-3,25 (3H, m) , 4,20-4,35 (ÍH, m) , 4,35-4,50 (3H, m) , 6,52 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,99 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,05 (lH, d, J=8,0 Hz) , 7,19 (2H, dd, J=5,4, 8,8 Hz) , 7,27 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,38 (ÍH, s) , 7,60 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . MS m/e; 458 (MH*) . Ejemplo 324: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-n-propilsuIfQnamidometilindol Se trataron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindolina (0,25 g) , trietilamina (0,4 ml) y sloruro de n-propilsulfonilo (0,3 ml) como en el Ejemplo 322-4) para dar el compuesto del título (0,17 g) somo un polvo beige (rendimiento: 53%) . p.f . : 80-81°C. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz) , 1,76-1,88 (2H, m) , 2,02-2,20 (4H, m) , 2,34-2,37 (2H, m) , 2,60-2,74 (2HT, m) , 2,76-3,00 (4H, m) , 3,12-3,28 (2H, m) , 4,20-4,34 (ÍH, m) , 4,43 (2H, d, J=5,6 Hz) , 4,48 (ÍH, s ansho), 6,52 (1H, d, J=3,2 Hz) , 6,99 (2H, t, J=8,4 Hz) , 7,05 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,19 (2H, dd, J=5,8, 8,4 Hz) , 7,28 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 7,38 (ÍH, s) , 7,61 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . MS m/e; 458 (MH*) . Ejemplo 325: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-111 -6- (3 -sloropropil) sulfonamidometilindol Se trataron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometi1indolina (0,25 g) , trietilamina (0,4 ml) y cloruro de 3-cloropropilsulfonilo (0,1 ml) como en el Ejemplo 322-4) para dar el compuesto del título (0,25 g) como un polvo blanco (rendimiento: 71%). p.f.: 143-145°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,06-2,16 (4H, m) , 2,19- 2,36 (4H, m) , 2,63-2,72 (2H, m) , 2,79-2,88 (2H, m) , 3,09 (2H, t, J=7,4 Hz) , 3,15-3,24 (2H, m) , 3,59 (2H, t, J=6,4 Hz) , 4,20-4,34 (1H, m) , 4,44 (2H, d, J=5,6 Hz) , 4,56 (ÍH, s ancho), 6,52 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,99 (2H, t, J=8,4 Hz) , 7,05 (1H, d, J=8,4 Hz) , 7,19 (2H, dd, J=5,6, 8,4 Hz) , 7,28 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 7,38 (ÍH, s) , 7,62 (ÍH, d, J=8,4 Hz) . MS m/e; 492, 494 (MH*) . Ejemplo 326: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (1 , 3 -propanosulfam-2-il) metilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (3-sloropropil) sulfonamidometilindol (144 mg) obtenido en el Ejemplo 325 anterior en N, N-dimetilformamida (4 ml) . Después se le añadió hidruro de sodio (40 mg, en aseite al 60-60%) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 20 min. Después de añadir agua, se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo) para dar el sompuesto del título (110 mg) somo una sustansia amorfa insolora (rendimiento: 83%) .

Esta sustansia amorfa se disolvió en etanol (5 ml) y se le añadió ásido oxáliso (20 mg) disuelto en etanol (1 ml) . La sal resultante se pulverizó por adición de acetato de etilo, y se resogió por filtrasión para dar un oxalato (82 mg) del compuesto del título como un polvo blanco. Oxalato : p.f. : 171-172°C. Compuesto libre: "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,10-2,38 (4H, m) , 2,22- 2,36 (4H, m) , 2,62-2,72 (2H, m) , 2,78-2,88 (2H, m) , 3,06-3,28 (6H, m) , 4,20-4,38 (ÍH, m) , 4,30 (2H, s) , 6,52 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,99 (2H, t, J=8,4 Hz) , 7,07 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,19 (2H, dd, J=5,6 y 8,4 Hz) , 7,27 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,37 (ÍH, s) , 7,59 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . MS m/e; 456 (MH*) . Ejemplo 327: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-propÍQnila lnometilindol Se trataron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-propionilaminometilindolina (0,16 g) obtenido en el Ejemplo 156 y dióxido de manganeso activado (0,8 g) como en el Ejemplo 288 para dar el compuesto del título (0,12 g) como un polvo blanco (rendimiento: 75,3%) . p.f . : 141-142°C. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 1,18 (3H, t, J=7,2 Hz) , 2,06-2,15 (2H, m) , 2,51 (2H, C, J=7,2 Hz) , 2,28-2,50 (2H, m) , 2,64-2,98 (4H, m) , 3,16-3,35 (2H, m) , 4,22-4,34 (ÍH, m) , 4,56 (2H, d, J=6 Hz) , 6,51 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,96-7,05 (2H, m) , 7,16-7,23 (2H, m) , 7,24 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,36 (ÍH, s ansho), 7,58 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . ESI -Masas; 408 (MH*) . Ejemplo 328: Síntesis de 3 -sloro-1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -ill - 6 -acetamidometi1indol Se hizo reacsionar 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-II] -6-asetamidpmetilindol (0,1 g) obtenido en el Ejemplo son 1-clorosuccinimida (0,04 g) en benceno (10 ml) a 80°C durante 1 hr. Después se diluyó la mezcla de reacción líquida con acetato de etilo (20 ml) , se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se consentró a presión redusida. El residuo se sristalizó de éter/hexano y los cristales se recogieron por filtrasión, se lavaron con hexano y se secaron para dar el compuesto del título (0,04 g) como un polvo blanco (rendimiento: 36, 8%) . p.f. : 101-l02°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 1,95-2,15 (4H, m) , 2,03 (3H, s) , 2,20-2,50 (2H, m) , 2,72-3,00 (4H, m) , 3,28-3,40 (2H, m) , 4,20-4,30 (ÍH, m) , 4,54 (2H, d, J=6,4 Hz) , 6,95-7,04 (2H, m) , 7,10' (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,17-7,24 (3H, m) , 7,35 (ÍH, s) , 7,55 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . ESI -Masas; 428 (MH*) . Ejemplo 329: Síntesis de oxalato de 1- Fl- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-ip -6- (4-hldrQxibutiroilamidometil) indol Se hizo reassionar ásido 4-asetoxibutíriso (0,07 g) sintetizado de asuerdo son el método dessrito en Tetrahe-dron. , 45.(24), 7783e-7794, 1989, son 1 , 1 ' -sarbonildiimidazol (0,08 g) en sloroformo (5 ml) . Seguidamente, se le añadieron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindol (0,13 g) obtenido en el Ejemplo 322-3) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Después de concentrar las mezclas de reacsión, se añadieron una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (2 ml) y metanol (10 ml) al residuo. Después de hacerlo reacsionar a 50 °C durante 1 hr, se concentró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema diclorometano/metanol) . El aceite amarillo pálido resultante se sonvirtió en un oxalato de forma convencional para dar el oxalato (0,04 g) del compuesto del título somo una sustansia amorfa marrón pálido (rendimiento: 20,5 %) . Oxalato : i H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) ; d (ppm) 1,68 (2H, m) , 2,08-2,34 (4H, m) , 2,18 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2,96-3,29 (6H, m) , 3,39 (2H, t, J=6,8 Hz) , 3,56-3,66 (2H, m) , 4,36 (2H, d, J=5 , 2 Hz) , 4,58-4,70 (ÍH, , m) , 6,46 (ÍH, d, J=3 , 6 Hz) , 6,96 (ÍH, d, J=8,0 Hz)' , 7,15-7,23 (2H, m) , 7,32-7,46 (3H, m) , 7,50 (ÍH, d," J=8,0 Hz) , 8,26-8,33 (ÍH, m) . ESI -Masas; 438 (MH*J\ Ejemplo 330: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-hidroxietoxilndol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-hidroxietoxiindoliria (25,2 mg) obtenida en el Ejemplo 121 en sloroformo (5 mi) . A la solusión resultante se añadió dióxido de manganeso astivado (138 mg) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 hr, después se filtró a través de selita y se lavó son sloroformo. Se sonsentró el filtrado a presión redusida y se sristalizó de asetato de etilo/hexano para dar el sompuesto del título (12,0 mg) "como un sólido blanco (rendimiento: 48%) . "H-RMN (400 MHZ, CDC13) ; d (ppm) 2,05-2,13 (4H, m) , 2,22-2,30 (2H, m) , 2,64 (2H, t, J=7 , 5 Hz) , 2,83 (2H, t, J=7,5 Hz) , 3,18 (2H, d ancho, J=12,l Hz) , 4,00 (2H, t, J=4 , 6 Hz) , 4,09-4,17 (1H, m) , '4,17 (2H, t, J=4 , 6 Hz) , 6,46 (ÍH, d, J=3,3 Hz) , 6,80 (ÍH, dd, J=8,6, 2,2 Hz) , 6,88 (ÍH, d, J=2 , 2 Hz) , 6,9B (2H, t, J=8,4 Hz) , 7,15 (ÍH, d, J=3 , 3 Hz) , 7,18 (2H, dd, J=8,4, 5,5 Hz) , 7,51 (ÍH, d, J=8,6 Hz) . p.f.: 118-119°C.

Masas: FAB+383 (M+H)X Ejemplo 3*31: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-metanosulfoniíindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-metanosulfonilindolina (19,2,2 mg) obtenida en el Ejemplo 128 en sloroformo (5 ml) . A la solusión resultante se añadió dióxido de manganeso astivado (100 mg) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 hr y después a 60 °C durante 22 hr más. Después de sompletarse la reassión, la mezsla de reassión se filtró a través de celita y se lavó con cloroformo. Se consentró el filtrado a presión reducida y se cristalizó de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (5,0 mg) somo un sólido blanso (rendimiento: 26%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,06-2,24 (4H, m) , 2,32 (2H, td, J=ll,6, 2,0 Hz) , 2,66 (2H, t, J=7,2 Hz) , 2,83 (2H, t, J=7,2 Hz) , 3,19 (2H, d ansho, J=9,9 Hz) , 4,33-4,42 (1H, m) , 6,64 (1H, d, J=3 , 3 Hz) , 6,99 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,19 (2H, dd, J=8,8, 5,5 Hz) , 7,49 (ÍH, d, J=3 , 3 Hz) , 7,61 (ÍH, dd, J=7,3, 1,1 Hz) , 7,77 (ÍH, d, J=7,3 Hz) , 8,04 (ÍH, s ansho) . p.f . : 133-1356C. Masas: FAB+401 (M+H)*. Ejemplo 332: Síntesis de 1- Fl- (2.6-difluor-3-piridiletil) -piperidin-4_- 111 indo! Se disolvió 1- [1- (2 , 3-difluor-3 -piridiletil) piperidin-4-il] indol (30,5 mg) obtenido en el Ejemplo 57 en cloroformo (5 ml) . A la solución resultante se añadió dióxido de manganeso activado (185 mg) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 hr, después se filtró a través de celita y se lavó con cloroformo. Se concentró el filtrado a presión reducida para dar el compuesto del título (27,4 mg] como un aseite (rendimiento: 90%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,00-2,15 (4H, m) , 2,28 (2H, td, J=ll,7, 3,^1 Hz) , 2,66 (2H, t, J=8,l Hz) , 2,85 (2H, t, J=8,l Hz) , 3,14 ~(2H, d ancho, J=ll,7 Hz) , 4,24-4,30 (ÍH, m) ," 6,52 (ÍH, d, J=3 , 1 Hz) , 6,79 (ÍH, dd, J=8,l, 2,7 Hz) , 7,10 (1H, t, J=7,9 Hz) , 7,21 (ÍH, t, J=7,9 Hz) , 7,23 (ÍH, d, J=3,l Hz) , 7,37t (ÍH, d, J=7,9 Hz) , 7,63 (ÍH, d, J=7,9, 5,3 Hz) , 7,76 (ÍH, dd, J=17,2, 8,1 Hz) . Masas; FAB+341 (M+H) . Ejemplo 333: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-fluorindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6-fluorindolina (28,8 mg) obtenido en el Ejemplo 103 en cloroformo (5 ml) . A la solución resultante se añadió dióxido de manganeso ^cfivado (160 mg} . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 hr, se filtró a través de selita y se lavó son sloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (20,1 mg) como un aceite (rendimiento: 70%) . "H-RM? (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,04-2,15 (4H, m) , 2,26 (2H, td, J=ll,4, 3,3 Hz) , 2,65 (2H, t, J=8,8 Hz) , 2,82 (2H, t, J=8,8 Hz) , 3,18 (2H, d ancho, J=ll,4 Hz) , 4,08-4,17 (ÍH, m) , 6,50 (ÍH, d, J=3 , 3 Hz) , 6,87 (ÍH, td, J=8,8, 1,6 Hz) , 6,99 (2H, t, J=8,6 Hz) , 7,03 (2H, dd, J=10,4, 1,6 Hz) , 7,18 (2H, dd, J=8,6, 5,5 Hz) , 7,22 (ÍH, d, J=3 , 3 Hz) , 7,52 (ÍH, dd, J=8,8, 5,3 Hz) . Masas; FAB: 340 (M+H)*. Ejemplo 334: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill tiazol F5.4-f1 indol Se disolvió I- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] tiazolo [5, 4-f] indolina (23,7 mg) obtenido en el Ejemplo 234 en cloroformo (5 ml) . A la solución resultante se añadió di-óxido de manganeso activado (130 mg) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 hr. Después se filtraron las mezslas de reassión a través de celita y se lavaron con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida y se cristalizó de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (12,6 mg) como un sólido amarillo pálido (rendimiento: 53 %) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,07-2,18 (4H, m) , 2,24-2,35 (2H, m) , 2,66 (2H, t, J=7,0 Hz) , 2,83 (2H, t, J=7,0 Hz) , 3,21 (2H, d ancho, J=12,l Hz) , 4,36 (ÍH, tt, J=ll,7, 4,4 Hz) , 6,60 (ÍH, d, J=3 , 5 Hz) , 7,00 (2H, t, J=8,6 Hz) , 7,19 (2H, dd, J=8,6, 5,5 Hz) , 7,49 (ÍH, d, J=3 , 5 Hz) , 8,13 (2H, s) , 8, 92 (ÍH, s) . p.f. : 152-154°C. Masas: FAB+380 (M+Hl*. Ejemplo 335: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (N-matilmetanosulfonilamino) indol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (N-metilmetanosulfonilamino) indolina (34,6 mg) obtenido en el Ejemplo 120 en cloroformo (5 ml) . A la solución resultante se añadió dióxido de manganeso astivado (190 mg) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 hr, después se filtró a través de selita y se lavó con cloroformo. El filtrado se consentró a presión redusida y se sristalizó de asetato de etilo/hexano para dar el sompuesto del título (24,7 mg) somo un sólido blanso (rendimiento: 72%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,01-2,17 (4H, m) , 2,28 (2H, td, J=ll,7, 3,3 Hz) , 2,65 (2H, t, J=8,2 Hz) , 2,83 (2H, t, J=8,2 Hz) , 2,88 (3H, s) , 3,17 (2H, d ansho, J=12,l Hz) , 3,39 (3H, s) , 4,25* (ÍH, tt, J=ll,2, 5,2 Hz) , 6,52 (ÍH, d, J=3,3 Hz) , 6,99 (2H, t, J=8,6 Hz) , 7,04 (ÍH, dd, J=8,4, 1,8 Hz) , 7,19 (2H, dd, J=8,6, 5,5 Hz) , 7,30 (ÍH, d, J=3 , 3 Hz) , 7,47 (ÍH, d, J=l,8 Hz) , 7,61 (ÍH, d, J=8,4 Hz) . p.f. : 192-194bC. Masas: FAB+430 (M+H)*. Ejemplo 336: Síntesis de- 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill - -metanosulfoniloxiindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-metanosulfoniloxiindolina (53,4 mg) obtenido en el Ejemplo 122 en sloroformo (5 ml) . A la solusión resultante se aña-dió dióxido de manganeso astivado (300 mg) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 hr. Después se filtraron las mezclas de reacsión a través de celita y se lavaron son sloroformo. El filtrado se sonsentró a presión redusida y se sristalizó de asetato de eti-lo/hexano para dar el compuesto del título (40,0 mg) como un sólido amarillo pálido (rendimiento: 75 %) . "H-RMN (400 MHz, dMSO-d6) ; d (ppm) 1,87-2,01 (4H, m) , 2,22 (2H, t ansho, J=10,6 Hz) , 2,55 (2H, t, J=7,9 Hz) , 2,75 (2H, t, J=7,9 Hz) , 3,06 (2H,, d ansho, J=ll,2 Hz) , 3,34 (3H, s) , 4,32-4,41 (ÍH, m) , 6,50 (ÍH, d, J=2 , 6 Hz) , 6,98 (ÍH, dd, J=8,4, 1,5 Hz) , 7,,09 (2H, t, J=9,0 Hz) , 7,27 (2H, dd, J=9,0, 5,7 Hz) , 7,56 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,60 (ÍH, d, J=2 , 6 Hz) . p.f. : 213-215°C. Masas: FAB+417 (M+H)*. Ejemplo 337: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-sarbamoilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-carbamoilindolma [14,1 mg) obtenido en el Ejemplo 125 en cloroformo (5 ml) . A la solusión resultante se añadió dióxido de manganeso astivado (80 mg) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 hr, des-pués se filtró a través de selita y se lavó son sloroformo.

El filtrado se sonsentró a presión redusida y se sristalizó de asetato de etilo/hexano para dar el sompuesto del título (5,0 mg) somo un sólido blanso (rendimiento: 36%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,05-2,14 (4H, m) , 2,22- 2,31 (2H, m) , 2,62-2,67 (2H, m) , 2,78-2,84 (2H, m) , 3,18 (2H, d ansho, J=10,3 Hz) , 4,35-4,44 (ÍH, m) , 6,57 (ÍH, d, J=3,3 Hz) , 6,99 (2H, t, J=8,2 Hz) , 7,18 (2H, dd, J=8,2, 5,3 Hz) , 7,39 (ÍH, d, j=3 , 3 Hz) , 7,40 (ÍH, d, 3=8,1 Hz) , 7,64 (ÍH, d, J=8,l Hz) , 8,10 (ÍH, s ansho) . p.f.: 238-240dC. Masas: FAB+366 (M+H) * . Ejemplo 338: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (N-metilsulf moilmetil) indol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (N-metilsulfamoilmetil) indolina (30,4 mg) obtenido en el Ejemplo 164 en sloroformo (5 ml) . A la solusión resultante se añadió dióxido de manganeso activado (165 mg) . La suspensión resultante se "agitó a temperatura ambiente durante 22 hr. Después se filtraron las mezclas de reacsión a través de celita y se lavaron con cloroformo. El filtrado se sonsentró a presión redusida y se cristalizó de acetato de etilo/hexano 4 ara dar el compuesto del título (24 mg) como un sólido blanco (rendimiento: 79 %) . "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) ; d (ppm) 1,99-2,04 (4H, m) , 2,17-2,25 (2H, m) , 2,54 (2H, d, J=4,8), 2,55 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,76 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,08 (2H, d ancho, J=ll,7 Hz) , 4,25-4,35 (lfí, m) , 4,37 (2H, s) , 6,43 (ÍH, d, J=3 , 1 Hz) , 6,83 (ÍH, s, J=4,8~Hz), 7,01 (ÍH, d, J=8 , 4 Hz) , 7,09 (2H, t, J=8,8 Hz) , 7,27" (2H, dd, J=8,8, 5,7 Hz) , 7,50 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,51 (1H," s) , 7,52 (ÍH, d, J=3,l Hz) . p.f . : 172-175°C.

Masas : FAB+43 O (M+H) * . Ejemplo 339: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-asetamidoindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-asetamidoindolina (32 mg) obtenido en el Ejemplo 115 en cloroformo (5 ml) . A la solusión resultante se añadió dióxido de manganeso astivado (160 mg) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 hr, después se filtró a través de selita y se lavó son sloroformo. El filtrado se sonsentró a presión redusida y se sristalizó de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (23 mg) como un sólido rojo pálido (rendimiento: 36%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 1,85-2,00 (4H, m) , 2,02 (3H, s) , 2,13-2,23 (2H, m) , 2,55 (2H, t, J=7 , 7 Hz) , 2,75 (2H, t, J=7,7 Hz) , "3,08 (2H, d ancho, J=ll,7 Hz) , 4,07-4,18 (ÍH, m) , 6,35 (lH,, d, J=2 , 2 Hz) , 7,05 (ÍH, d, J=8,6 Hz) , 7,09 (2H, t, J=9,0 Hz) , 7,27 (2H, dd, J=9,0, 6,0 Hz) , 7,39 (ÍH, d, J=2,2 Hz) , 7,40 (ÍH, d, J=8,6 Hz) , 7,92 (ÍH, s) , 9,85 (ÍH, s ancho) ." p.f.: 195-196°C. Masas: FAB+380 (M+H)*. Ejemplo 340: Síntesis de oxalato de 1- Ti- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-ill -6- (1, 2 -dihidroxipropan-3 -il) carbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-carboximetilindol (0,17 g) obtenido en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilformamida (5 ml) . A la solución resultante se añadió 1, 1-carbonildiimidazol (0,09 g) y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se .le añadió 1-amino-2 , 3 -propanodiol (0,40 g) disuelto en N, N-dimetilformamida (1 ml) y. la mezcla se agitó durante 7,5 hr más.

Después de evaporar el disolvente a presión redusida, se añadieron agua y asetato de etilo al residuo. La sapa orgánisa se separó, se lavó susesivamente son agua y salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión redusida para dar un aseite vissoso marrón pálido (0,14 g) . El residuo resultante se disolvió en sloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,27 g) . Después de agitar la mezcla resultante a 50 °C durante la noche, se el añadió dióxido de manganeso adicional (0,13 g) seguido de agitación durante 3 hr. Seguidamente, se filtró el dióxido de manganeso y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante sromatografía de columna en gel de sílice (sistema cloroformo/metanol) para dar un compuesto del título libre (0,07 g) somo una sustansia amorfa marrón pálido, que después se sonvirtió en un oxalato de forma convencional . "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) ; d (ppm) 2,07 (2H, d ancho), 2,18-2,27 (2H, m) , 2,84-3,06 (7H, m) , 3,17-3,28 (3H, m) , 3,45-3,53 (3H, m) , 3,53 (2H, s) , 4,50-4,58 (ÍH, m) , 6,43 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,95 (ÍH, d, J=8,8 Hz) , 7,16 (2H, t ancho), 7,32-7,36 (2H, m) , 7,41-7,46 (3H, m) , 7,99 (ÍH, t, J=5 , 4 Hz) . ESI -Masas; 454 (MH*) . Ejemplo 341: Síntesis de oxalato de 1- Fl- (4-fluorfenetil) -piperidin-4_-ill -6- (piridin-2 -ll) metilcarbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-sarboximetilindolina (0,21 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilformamida (5 ml) . A la solución resultante se añadió 1 , 1-carbonildiimidazol (0,11 g) y la mezsla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió 2-aminometilpiridina (287 ml) y la mezsla se agitó durante 4 hr más. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. La sapa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó* sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un aceite vissoso marrón pálido (0,20 g) . El residuo resultante se disolvió en sloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,36 g) . Después de agitar la mezsla resultante a 50 °C durante la noshe, se el añadió dióxido de manganeso adicional (0,18 g) seguido de agitación durante 6 hr. Seguidamente, se filtró el dióxido de manganeso y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un pompuesto del título libre (0,18 g) somo un aceite viscoso marrón pálido, que después se convirtió en un oxalato de forma convensional . "H-RMN (40Q MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 2,09 (2H, d ansho), 2,25-2,34 (2H, m) , 2,92-3,00 (4H, m) , 3,09-3,17 (2H, m) , 3,52 (2H, d ansho), 3,62 (2H, s) , 4,37 (2H, d, J=5,8 Hz) , 4,54-4,64 (1H, m) , 6,45' (ÍH, d, J=3 , 4 Hz) , 7,01 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,17 (2H, t ansho), 7,22-7,25 (2H, m) , 7,33-7,36 (2H, m) , 7,42 (ÍH, d, J=l,6 Hz) , 7,48 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,50 (ÍH, s) , "7,6*8-7,72 (ÍH, m) , 7,48 (ÍH, d, J=3 , 4 Hz) , 8,63 (ÍH, t, J=5, 8 Hz) . ESI -Masas; 471 (MH*) . Ejemplo 342: Síntesis de 1- Fl- (2-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-metilcarbamoilmetilindol 342-1) 1- Fl- í-2-Fluoxfenetil) piperidin-4-ill -6-hidroxime-ti1indolina Se disolvió 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-formilindolina (6,85 g) obtenida en el Ejemplo 348-3) en metanol (50 ml) y tetrahídrofurano (25 ml) , y la solución resultante se agitó bajo enfriamiento son hielo. Después se le añadió borohidruro de sodio en porsiones. Después de sonfirmar la desaparisión del produsto de partida mediante sromatografía de sapa fina, se evaporó el disolvente a presión reducida y se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio al residuo. La capa orgánisa se separó, se lavó susesivamente son agua y salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión redusida para dar el sompuesto del título (8,10 g) somo sristales insoloros. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 1,72-1,84 (4H, m) , 2, 13- 2,19 (2H, m) , 2,60"-2,64 (2H, m) , 2,84-2,88 (2H, m) 2, 93 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,13 (2H, d ansho), 3,42 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,38-3,46 (ÍH, m) , 4,59 (2H, s) , 6,44 (ÍH, s) , 6,57 (ÍH, d, 1=7,2 Hz) , 6,99-7,04 (2H, m) , 7,04-7,08 (ÍH, m) , 7, 16-7,23 (2H, m) . 342-2) _1- T - (2-FÍuorfenetil) piperidin-4-ill -6-slorometil-indolina Se añadió ásido slorhídrico consentrado (30 ml) a 1- [1- (2-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6-hidroximetilindolina (7,49 g) obtenido anteriormente y la mezsla resultante se agitó a 80 °C durante la noche. Seguidamente, se neutralizó con una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio bajo enfriamiento con hielo y después se ajustó el valor del pH a aproximadamente pH 10 con una solución acuosa al 10% de carbonato de sodio seguido por extracsión son asetato de etilo. Después se lavó son salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión redusida, se obtuvo el sompuesto del título (8,10 g) somo cristales marrón pálido. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 1,72-1,85 (4H, m) , 2,14-2,21 (2H, m) , 2,60-2,65 (2H, m) , 2,84-2,89 (2H, m) , 2,93 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,14 (2H, d ancho), 3,37-3,44 (1H, m) , 3,43 (2H, t, J=8,4 Hz) , 4,52 (2H, s) , 6,40 (ÍH, d, J=l,2 Hz) , 6,59 (ÍH, dd, J=l,2, 7,4 Hz) , 6,99-7,04 (2H, m) , 7,05-7,09 (ÍH, m) , 7,16-7,24 (2H, m) . 342-3) 1- ri- (2-Fluorfenetil)piperidin-4-ill - 6 -cianometil -indolina Se añadió dimetil sulfóxido (50 ml) a la 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-clorometilindolina (6,51 g) obtenida anteriormente. Después de disolverse, se le añadió sianuro de sodio (0,94 g) y la mezsla resultante se agitó a 50 °C durante 2 hr. Después se le añadió agua helada seguido por extracción con acetato de etilo. Seguidamente, se lavó sucesivamente con una solución asuosa diluida de sloruro de sodio y una solusion asuosa saturada de sloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio, después de evaporar el i disolvente a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice-NH (sistema acetato de etilo/n-hexano) para dar el compuesto del título (4,95 g) como un aseite vissoso amarillo pálido. "H-RMN (400 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 1,72-1,83 (4H, m) , 2,14-2,21 (2H, m) , 2,61 (2H, _ m) , 2,84-2,88 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,13 (2H, d ancho), 3,35-3,44 (ÍH, m) , 3,44 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,65 (2H, s) , 6,30 (1H, s), 6,50 (ÍH, d, J=7,2 Hz) , 6,99-7,04 (2H, m) , 7,05-7,09 (2H, m) , 7,16-7,24 (2H, m) . 342-4). _1- Fl- (2-Fluorfenetil) piperidin-4-ip -6 -carboximetil-indolína Se añadieron acpj.a (10 ml) y ácido sulfúrico concentrado (10 ml) a la" X- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-cianometilindolina (6,51 g) obtenida anteriormente (6,51 g) . Después de la disolusión, se salentó la mezsla resultante a reflujo. Después se enfrió con hielo la solución y se neutralizó son una solusión asuosa 8 N de hidróxido de sodio y el valor del pH de la mezsla se ajustó a pH 6 son ásido slorhídriso 1 N. Después de extraer son sloroformo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se obtuvo el compuesto del título (0,93 g) como un polvo verde pálido . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 1,91-1,95 (2H, m) , 2,52 (2H, s ansho), 2,80 (2H, s ansho), 2,90 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,13-3,17 (2H, m) , 3,27-3,31 (2H, m) , 3,40 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,54-3,73 (3H, m) , 3,55 (2H, s) , 6,39 (ÍH, s) , 6,55 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,97-7,13 (3H, m) , 7,25-7,35 (2H, m) . ESI-Masas; 383 (MH*) . 342--51 1- ri_- (2-Fluorfenetil)piperidin-4-ill -6-metilcarba-molimetilindol Se disolvió 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-earboximetilindolina (0,16 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, -dimetilformamida (5 ml) . A la solución resultante se añadió l/l-carbonildiimidazol (0,08 g) y la mezcla resul -tante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió una solueión 2N (1,02 ml) de metilamina en tetrahidrofurano y la mezsla resultante se agitó durante 2 hr. Después de evaporar el disolvente a presión redusida, se añadieron al re-siduo agua y asetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión reducida para dar cristales marrón pálido (0,09 g) . Los cristales obtenidos se disolvieron en cloroformo (20 ml) y se les añadió dióxido de manganeso (0,20 g) . Después de agitar la mezcla resultante a 50 °C durante la noche, se le añadió dióxido de manganeso adicional (0,20 g) seguido por agitación durante 7 hr. Después, se filtró el dióxido de manganeso y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó de sloroformo/n-hexano para dar el sompuesto del título (0,06 g) somo un polvo ma-rrón pálido. p.f. : 136, 5-137, 4°C "H-RMN (400 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 2,08-2,13 (4H, m) , 2,28-2,35 (2H, m) , 2,67-2,71 (2H, m) , 2,73 (3H, d, J=4,8 Hz) , 2,88-2,92 (2H, m),^3,20 (2H, d ansho), 3,72 (2H, s) , 4,21-4,28 (1HX m) , 5,40" (ÍH, s ansho), 6,53 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,96 (ÍH, dd, J=l,2, 8,0 Hz) , 7,01-7,06 (ÍH, m) , 7,06-7,10 (ÍH, m) , 7,18-7,24 (4H, m) , 7,61 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . ESI -Masas; 394 (MH*) . Eiemplo 343 :_ Síntesis de oxalato 1- Fl- (2-fluorfenetil) pi-peridin-4-ip -6- (l-asetilpiperidin-4-il) metilcarbamoilmetilindol Se _ disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-carboximetilindolina (0,20 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N,N-dimetílformamida (5 ml) . A la solución resultante se añadió 1, 1-carbonildiimidazol (0,10 g) y la mezsla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió 1-asetil-4-aminometilpiperidina (0,25 g) disuelta en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezsla se agitó adisionalmente durante la noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadieron al residuo agua y acetato de etilo. La sapa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un aceite viscoso marrón pálido (0,20 g) . Este residuo se disolvió en cloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,33 g) . Después de agitar la mezsla resultante a 50 °C durante la noshe, se le añadió dióxido de manganeso adisional (0,17 g) seguido por agitasión durante 6 hr. Seguidamente, se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,26 g) como una sustancia amorfa amarillo pálido. "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 0,94-1,09 (2H, m) , 1,55-1,83 (3H, m) , 2,04 (3H, s) , 2,08-2,13 (4H, m) , 2,25-2,31 (2H, m) , 2,46 (ÍH, dt, J=2,4, 12,8 Hz) , 2,64-2,68 (2H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) , 2,92-3,03 (2H, m) , 3,11-3,20 (3H, m) , 3,72 (2H, s) , 3,75r (ÍH, d ansho), 4,20-4,28 (ÍH, m) , 4,55 (1H, d anchoj , 5,55 (ÍH, t, J=6,0 Hz) , 6,53 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) , 6,95-7,01 (3H, m) , 7,17-7,20 (2H, m) , 7,26-7,27 (2H, m) , 7,62 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . ESI -Masas; 519 (MH.*) . Ejemplo 344: Síntesis de 1- Ti- (2 -fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-etilcarbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-carbaximetilindoliña (0,16 g) obtenida en el Ejemplo 342-4 en N, N-dimetilformamida (5 ml) . A la solusión resultante se añadió 1, 1-sarbonildiimidazol (0,08 g) y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió una solución 2? (1, 06 ml) de etilamina en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó adicionalmente durante 2 hr. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadieron al residuo agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión reducida para dar sristales marrón pálido (0,11 g) . Estos cristales se disolvieron en cloroformo (20 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,23 g) . Después de agi-tar la mezsla resultante a 50 °C durante la noche, se añadió dióxido de manganeso adicional (0,23 g) seguido por agitación durante 7 hr. A continuasión, se filtró el dióxido de manganeso y Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se recristalizó de sloroformo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,07 g) como un polvo marrón pálido. p.f. : 147/0-148, 6 ° C . "H-RMN (4Q0 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz) , 2,08-2,13 (4H, m) , 2,28-2,35 (2H, m) , 2,67-2,71 (2H, m) , 2,88-2,92 [2H, m) , _ 3 , 19-3 , 26 (4H, m) , 3,70 (2H, s) , 4,21-4,29 (1H, „m) , 5,40 (ÍH, t ancho), 6,53 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,97 (ÍH, dd, J=l,6, 8,0 Hz) , 7,01-7,06 (ÍH, m) , 7,06-7,10 (1H, m) 7,18-7,27 (4H, m) , 7,61 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . ESI -Masas; 40'8 (MH*) . Ejemplo 345: gíntesis de oxalato de 1- Fl- (2-fluorfenetil) -piperidin-- -íll -6- (l-etilpiperidín-4-il) metilcarbamoilmetilindol 345-1) 1-Acefil-4-amínQm.etilpiperidína Se añadió benceno (70 ml) a 4-aminometilpiperidina (10,00 g) seguido por disolución. Seguidamente, se le añadió benzaldehído (9,30 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 hr empleando un condensador de reflujo Dean-Star . Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadió benceno (70 ml) al residuo seguido por disolución. §eguidamente, se le añadieron trietilamina (67 ml) y anhídrido acético (9,1 ml) y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 días. Se evaporó el disolvente a presión redusida. Se disolvió hidrogenosülfato de sodio monohidrato (13,3 g) en agua (8u ml) y se le añadió el residuo resultante. La mezsla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 hr. Después se lavó la solución de reacción con éter. La sapa asuosa se enfrió son hielo y el valor del pH » f-se ajustó a pH 11 con una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio seguido por extracción con sloroformo bajo salifi-cación. Después se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (12,81 g) como un aseite marrón. "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 1,04-1,19 (2H, m) , 1,50-1,57 (1H, m) , 1,74^-1,84 (2H, m) , 2,09 (3H, s) , 2,54 (ÍH, dt, J=2,8, 12,8 Hz) ,n 2,62 (2H, d, J=6,8 Hz) , 3,04 (ÍH, dt , J=2,8, 12,8 Hz) , 3, "80-3, 86 (1H, m) , 4,61-4,67 (ÍH, m) . 345-2) J^^Et-il^4-aminpmetilpiperidina Se suspendió hídruro de litio y aluminio (1,06 g) en tetrahidrofurano (70 ml) y la suspensión resultante se agi-tó bajo atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo. Seguidamente, se le' añadió l-acetil-4-aminometilpiperidina (4,14 g) disuelta en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se calentó a reflujo durante la noche. Después se enfriaron las mezclas de reaoción con hielo y se le añadieron sucesivamente agua (1,06 ml) , una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (1,06 ml) y agua adicional (3,18 ml) . Después de agitar, se diluyó la mezcla con asetato de etilo y se filtraron los materiales insolubles. El residuo se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise-NH (sistema cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título (3,15 g) somo un aseite marrón pálido. 345-3-) _Qxalato de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-( l -etilpiperidin^4XJL ) metilsarbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-carboximetilindolina (0,29 g) obtenida en el Ejemplo 146 en N, N-dimetilformamida (5 ml) . A la solusión resultante se añadió 1, 1-cárbonildiimidazol (0,15 g) y la mezcla resultante se agitó bajó atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15. 'min. Seguidamente, se le añadió 1-etil-4 -aminometilpiperidina (0,32 g) disuelta en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 3 hr más . Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadieron al residuo agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión redusida para dar un aseite viscoso marrón pálido (0,30 g) . El residuo obtenido se disolvió en cloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,51 g) . Después de agitar la mezcla resultante a 50 °C durante la noche, se le añadió dióxido de manganeso adicional (0,51 g) seguido por agitasión* durante 3 , 5 hr. Después de añadir dióxido de manganeso adicional! (0 , 51 g) , se agitó la mezsla resultante durante la noshe. Seguidamente, se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión redusida. El residuo se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema sloroformo/metanol) para dar un compuesto del título libre (0,26 g) como un aceite viscoso marrón, que después se convirtió en un oxalato de forma convencional . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 1,12 (3H, t, J=6,6 Hz) , 1,27-1,35 C2H, m) , 1,54-1,64 (ÍH, m) , 1,73 (2H, d ancho), 1,92-2,08 (4H, m) , ""2,30 (2H, t ancho), 2,55 (2H, t ancho), 2,62-2,66 (2H, m) 2 , 78-2, 86 (4H, m) , 2,97 (2H, t ancho), 3,14 (2H, d ancho), 3,23 (2H, d ancho), 3,50 (2H, s) , 4,26-4,34 (ÍH, m)", 6,40 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,93 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,12 (2H, t ancho), 7,28-7,32 (2H, m) , 7,41-7,45 (2H, m) , 8,09 (1H, t, J=5,8 Hz) .

ESI -Masas; 505 (MH*) . Ejemplo 346." Síntesis de 1- l- (2-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (2-hidroxielXlaarhamoilmetilindol Se disolvió " 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-sarboximetilindolina (0,20 g) obtenida en el Ejemplo 342-4) en N, N-dimetilformamida (5 ml) . A la solusión resultante se añadió 1, 1-sarbonildiimidazol (0,10 g) y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió etano-lamina (161 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante la noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadieron Xl residuo agua y acetato de etilo. La sapa orgánisa se separó, se lavó susesivamente son agua y salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión redusida para dar sristales marrón pálido (0,14 g) . Estos cristales se disolvieron en cloroformo (30 ml) y se le añadió dióxido de manganeso (0,28 g) . Después de agitar la mezsla resultante a 50 °C durante la noshe, se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión redusida. Después se resristalizó de acetato de eti-lo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,07 g) como un polvo gris pálido. p.f. : 127, 7-128, 6°C. "H-RMN (4Q0 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,08-2,21 (4H, m) , 2,31 (2H, t ancho), 2,68-2,71 (2H, m) , 2,88-2,92 (2H, m) , 3,21 (2H, d ancho), *3,3 (2H, d , J=4 , 8 , 4,8 Hz) , 3,67 (2H, t, J=4,8 Hz) , 3,74 (2H, s) , 4,20-4,27 (ÍH, m) , 5,90 (ÍH, s ancho), 6,51 (ÍH, ' d, J=3,2 Hz) , 6,96-7,10 (3H, m) , 7,18-7,26 (3H, m) , 7,32 (ÍH, s) , 7,61 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . ES?-Masas; 424 (MH*) . Ejemplo 347: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil)piperidin-4-ill -6- (1,3 -dioxolan-2 -il) metilcarbamoilmetilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-sarboximetilindolina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 342-4) en N, N-dimetílformamida (5 ml) . A la solusión resultante se añadió 1, 1-sarbonildiimidazol (0,11 g) y la mezsla resul -tante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente, se le añadió 2-aminometil-1, 3-dioxplano (0,12 g) disuelto en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezsla se agitó adisionalmente durante la noshe. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadieron al residuo agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después se evaporó el disolvente a presión reducida para dar sristales marrón pálido (0,20 g) . Estos cristales se disolvieron en cloroformo (20 ml) y se añadió dióxido de manganeso (0,38 g) . Después de agitar la mezcla resultante a 50 °C durante la noche, se añadió de dióxido de manganeso adicional (0,38 g) y la mezcla se agi-tó durante 10,5 hr. Seguidamente, se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se recristalizó de sloroformo/n-hexano para dar el compuesto del título (0,15 g) somo agujas insoloras. p.f.: 173, 8-174, 6°C. "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,05-2,12 (4H, m) , 2,25- 2,31 (2H, m) , 2,64-2,68 (2H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) , 3,18 (2H, d ansho), 3,43 (2H, dd, J=3,6, 6,0 Hz) , 3,73 (2H, s) , 3,75-3,79 (4H, m) , 4,21-4,29 (ÍH, m) , 4,90 (ÍH, t, J=3 , 6 Hz) , 5,67 (ÍH, t, J=6,0 Hz) , 6,51 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6 , 96 -7,01 (3H, m) , 7,17-7,20 (2H, m) , 7,25-7,28 (2H, m) , 7,60 (ÍH, d, J=8, 0" Hz) . ESI -Masas; 466 (MH*) .

Ej emplo 348: Síntesis de 1- Fl- (2 -fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-aminometilindol Se añadió una solución asuosa (400 ml) de yoduro de N, N-dimetíl -4 -oxopiperídinio (49,6 g) , gota a gota bajo reflujo, en una solusión de 2-fluorfenetilamina (25 g) y carbonato de potasio 156,6 g) en agua (400 ml) y etanol (800 ml) . Después de completarse la adición, la solución de reacción se -calentó adicionalmente a reflujo durante 45 min. Después se evaporó el etanol a presión reducida y el residuo se extrajo con cloroformo. La sapa de sloroformo se lavó son salmuera y* se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en una mezcla de acetato de etilo y clo-roformo (1:1) y se filtró a través de gel de sílise. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (31,2 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 80,2 %) . "H-RM? (40Q MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,46-2,55 (4H, m) , 2,71-2,80 (2H, m) , 2,80-2,93 (6H, m) , 6,98-7,10 (2H, m) , 7,16-7,25 (2H, m) . 348-2) L- Fl- f2^Eluo_rfenetil) piperidin-4-ill -6 -bromoindolina Se añadió borohidruro de sodio triacetoxilado (15,0 g) bajo enfriamiento con hielo a una mezcla líquida de 6-bromoindolina (9,0 g) , 1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-ona (11,0 g) y ásido asétiso (12,5 ml) en 1, 2-disloroetano (140 ml) . Después se agitaron las mezslas de reassión a temperatura ambiente durante la noshe. Las mezslas de reacción se diluyeron coh acetato de etilo (400 ml) y después se le añadió una solución acuosa 8 ? (70 ml) de hidróxido de sodio. Se separó la sapa orgánisa, se extrajo son ácido clorhídriso 5 ? (100 ml) y después se alsalinizó son una solusión asuosa 8N de hidróxido de sodio. Después se extrajo son asetato de etilo y se lavó susesivamente son agua y salmuera. La sapa de asetato de etilo se sesó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión redusida para dar el sompuesto del título (12,2 g) como un sólido amarillo pálido (rendimiento: 66 , 6 %) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 1,52-1,66 (4H, m) , 2,10 (2H, dt, J=7,6, 2,8 Hz) , 2,48-2,53 (2H, m) , 2,77 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,83 (2H, t, J=8,4 Hz) , 2,96-3,03 (2H, d ancho), 3,37 (2H, t, J=8,4 Hz) , 3,34-3,43 (ÍH, m) , 6,57 (1H, d, J=l,2 Hz) , 6,61 (1H, dd, J=7,6, 1,2 Hz) , 6,90 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 7,10-7,16 (2H, m) , 7,21-7,28 (ÍH, m) , 7,33 (ÍH, dt , J=7,6, 1,2 Hz . ESI -Masas; 404 (MH*) . 348-3) 1- Fl- (2-Fluorfenetil) piperidin-4-ill - 6-formilindo-lina Se añadió, gota a gota, una solución 1,6 M (24 ml) de n- (butillitio) en hexano a -78°C durante 10 min en una so-lución de 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-bromo-indolina (12 g) obtenida en el Ejemplo 348-2) en tetrahidrofurano ~ (200 ml) . Al cabo de 10 min, se añadió dimetilformamida (3,5 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente . Después se le añadieron una solución acuosa saturada (100 ml) de cloruro amónico y acetato de etilo (20Q ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se soncentró a presión reducida. El residuo obtenido se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema asetato de etilo/etanol) para dar el compuesto del título (9,6 g) como un polvo amarillo (rendimiento : 91, 5 %) . p.f.: 86-87DC.

"H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 1,56-1,71 (4H, m) , 2,07- 2.16 (2H, mX 2,48-2,56 (2H, m) , 2,77 (2H, t, J=8,0 Hz) , 2,94-3,06 (4H, m) , 3,39-3,50 (3H, m) , 6,82 (ÍH, s) , 7,10- 7.17 (3H, m) , 7,20-7,29 (2H, m) , 7,31-7,37 (ÍH, m) , 9,83 (1H, s) . ESI -Masas; 353 (MH*) . 348-4) 1- Fl- (2.rFluQrlet?etil)piperidin-4-ip -6-formilindol Una suspensión de 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6 -formilindolina (2,50 g) obtenida en el Ejemplo 348-3 y dióxido de manganeso astivado (5,0 g) en sloroformo (100 ml) se salentó a reflujo durante 4 hr bajo agitación vigorosa. Además, se añadió dióxido de manganeso activado (5,0 g x 1; 2,5 g x 2) a la mezcla de reacsión a intervalos de 1 hr y la mezsla resultante se hizo reaccionar durante 2 hr más. La solusión de reacción se filtró a través de celita y el residuo se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,94 g) como uñ polvo amarillo (rendimiento: 78,0%) . p.f.: 128-12?1°C. "H-RM? (400 MHz, DMS0-d6) ; d (ppm) 2,09-2,42 (6H, m) , 2,67-2,75 (2H, m) , 2,83-2,91 (2H, m) , 3,19-3,28 (2H, d ansho), 4,35-4,45 (ÍH, m), _6,61 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,95-7,05 (2H, m) , 7,16-7,23 (2H, m) , 7,48 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,62 (ÍH, dd, J=8,0, 1/2 Hz) , 7,72 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,98 (ÍH, s) , 10, 07 (ÍH, s) . Masas; 351 (MH*) . 348-5) 1- Fl- (2--Fluorfenetil)piperidin-4-ill -6-aminometil-indol Una mezsla det 1- [1- (2-fluorfenetíl) piperidin-4-il] -6-formilindol (1,94 g) obtenido en el Ejemplo 348-4), hidrosloruro de hídroxilamina (0,5 g) y asetato de sodio anhidro (0,55 g) en metariol (60 ml) se agitó a temperatura ambien-te durante 1 hr. Después se consentraron las mezslas de reassión y el residuo se repartió entre asetato de etilo (150 ml) y una solución acuosa 1 N (30 ml) de hidróxido de sodio. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se consentró a presión redusida para dar 1- [1- (2-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6-hidroxiiminometilindol (1,96 g) somo un polvo marfil (rendimiento: 96,8%) . Una solusión de 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-hidroxiiminometilindol (1,95 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente bajo enfriamiento con hielo y agitación en una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,4 g) en tetrahidrofurano (100 ml) . Después se salentó la mezsla resultante a reflujo du-rante 3 hr. Bajo enfriamiento son agua helada, se añadieron suidadosamente agua (1 ml) , una solusión asuosa 5 N de hidróxido de sodio (3 ml) y agua adicional (1 ml) gota a gota en la mezcla de reássión y la mezsla se agitó vigorosamente. El presipitado resultante se resogió por filtrasión y se lavó son tetrahidrofurano. El filtrado se sonsentró a presión redusida. El residuo se purificó mediante cromatografía de solumna en gel de sílice-NH (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,92 g) como una cera marrón (rendimiento: 49,1%) "H-RM? (400 MHz, DMS0-d6) ; d (ppm) 1,80-2,04 (4H, m) , 2,22-2,30 (2H, m) , 2,56-2,62 (2H, m) , 2,79-2,85 (2H, m) , 3,06-3,13 (2H, m) , 3,80 (2H, s) , 4,27-4,38 (ÍH, m) , 6,38 (ÍH, d, J=2,8 Hz) , 6,97 (ÍH*, d ancho), 7,12-7,18 (2H, m) , 7,23-7,29 (ÍH, m) , 7,34-7,39 (ÍH, m) , 7,41-7,45 (2H, m) , 7,47 (ÍH, s ansho) . Ejemplo 349: Síntesis^de 1- Ti- (4-slorofenetil) piperidin-4-ill -6-asetamidometilindol Se trataron 1- [1- (4-elorofenetil) piperidin-4-il] -6-asetamidometílindolina (120 mg) obtenida en el Ejemplo 98, dióxido de manganeso astivado (480 mg) y sloroformo (10 ml) somo en el Ejemplo 285 para dar el sompuesto del título (95 mg) somo un polvo blanso (rendimiento: 80%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 2,03 (3H, s) , 2,04-2,16 (4H, m) , 2,24-2,40 (2H, m) , 2,64-2,76 (2H, m) , 2,81-2,95 (2H, m) , 3,12-3,29 (2H, m) , 4,23-4,33 (ÍH, m) , 4,55 (2H, d, J=5,6 Hz) , 5,79 (ÍH, s ancho), 6,51 (ÍH, d, J=3,6 Hz) , 7,03 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,25 (ÍH, d, J=3,6 Hz) , 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,36 (ÍH, s) , 7,59 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . p.f . : 148-149°C. Masas: FAB+410 (M+H) . Ejemplo 350: Síntesis de 1- Ti- (3 -fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-acetamidometilindol Se trataron 1- [1- (3 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-asetamidometilindolina (130 mg) obtenida en el Ejemplo 135, dióxido de manganeso astivado (520 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el sompuesto del título (110 mg) somo un polvo blanso (rendimiento: 85%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,03 (3H, s) , 2,04-2,16 (4H, m) , 2,24-2,40 (2H, m) , 2,60-2,78 (2H, m) , 2,80-2,99 (2H, m) , 3,11-3,33 (2H, m) , 4,22-4,33 (ÍH, m) , 4,55 (2H, d, J=5,2 Hz) , 5,78 (ÍH, s ansho) , 6,51 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,89-6,98 (2H, m) , 7,00-7,11 (2H, m) , 7,24-7,30 (2H, m) , 7,36 (ÍH, s) , 7,59 (ÍH, d, J=8 , 0 Hz) . p.f . : 134-135°C. Masas: FAB+394 (M+H). Ejemplo 351: Síntesis de 1- Fl- (4 -metoxifenetil) piperidin-4-ill - 6 -asetamidometilindol Se trataron 1- [1- (4 -metoxifenetil) piperidin-4-il] -6-acetamidometilindolina (110 mg) obtenida en el Ejemplo 97, dióxido de manganeso astivado (440 mg) y sloroformo (10 ml) somo en el Ejemplo 285 para dar el sompuesto del título (90 mg) somo prismas amarillo pálido (rendimiento: 82%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,03 (3H, s) , 2,05-2,15 (4H, m) , 2,25-2,35 (2H, m) , 2,63-2,76 (2H, m) , 2,79-2,90 (2H, m) , 3,17-3,30 (2H, m) , 3,80 (3H, s) , 4,22-4,31 (ÍH, m) , 4,52 (2H, d, J=5,2 Hz) , 5,73 (1H, s ansho), 6,51 (ÍH, d, J=3,6 Hz) , 6,86 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,03 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,25 (ÍH, d, J=3 , 6 Hz) , 7,36 (ÍH, s) , 7,59 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . p.f.: 101-102DC. Masas: FAB+406 (M+H). Ejemplo 352: Síntesis de 1- Fl- (2-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-asetamidometHlndol Se trataron . 1- [1- (2 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-acetamidometilindolina (110 mg) obtenida en el Ejemplo 134, dióxido de manganeso activado (440 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (90 mg) como agujas amarillo pálido (rendimiento: 82%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 2,03 (3H, s) , 2,05-2,16 (4H, m) , 2,31-2,43 (2H, m) , 2,69-2,82 (2H, m) , 2,86-2,99 (2H, m) , 3,17-3,31 (2H, m) , 4,23-4,35 (ÍH, m) , 4,55 (2H, d, J=5,6 Hz) , 5,75 (ÍH, s ansho), 6,51 (ÍH, d, J=3, 6 Hz) , 6,99-7,13 (3H, m) , 7,15-7,27 (3H, m) . 7,37 (ÍH, s) , 7,59 (ÍH, d, J=8, 0 Hz) . p.f.: 101-102°C. Masas: FAB+394 (M+H) . Ejemplo 353: Síntesis, de_ 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (2 , 4 -imlda-Z-?lidinadion-3-il) metilindol Se trataron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-2 , 4-imidazolidinadipn-3-il) metilindolina (110 mg) obtenida en el Ejemplo 207, dióxido de manganeso astivado (550 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (80 mg) como un polvo amarillo pálido (rendimiento: 74%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,05-2,13 (4H, m) , 2,26-2,36 (2H, m) , 2,63-2,70 (2H, m) , 2,80-2,87 (2H, m) , 3,14-3,20 (2H, m)', 3,93' (2H, s) , 4,21-4,33 (ÍH, m) , 4,79 (2H, s) , 5,83 (1H, s ancho), 6,49 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,96-7,03 (2H, m) , 7,15-7, 22^ (3H, m) , 7,25 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,48 (ÍH, s) , 7,56 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . p.f . : 156-157°C. Masas: FAB+435 (M+H). Ejemplo 354: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-isobutirilaminomefilindol Se trataron " 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-ísobutirilaminometilindolina (110 mg) obtenida en el Ejemplo 158, dióxido de manganeso activado (550 mg) y sloroformo (10 ml) somo en el Ejemplo 285 para dar el sompuesto del título (95 mg) somo agujas blansas (rendimiento: 87%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 1,19 (6H, d, J=7,6 Hz) , 2,06-2,15 (4H, m) , 2,26-2,43 (2H, m) , 2,38 (ÍH, hepteto, J=7,6 Hz) , 2,65-2,75 (2H, m) , 2,81-2,91 (2H, m) , 3,18-3,27 (2H, m) , 4,22-4,31 (ÍH, m) , 4,56 (2H, d, J=5,6 Hz) , 5,75 (ÍH, s ansho), 6,51 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,96-7,05 (3H, m) , 7,16-7,22 (2H, m) , 7,25 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,33 (ÍH, s) , 7,59 (ÍH, d, J=8, 0 Hz) . p.f . : 97-98°C. Masas : FAB+422 (M+H) . Ejemplo 355: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (2 -imidazolidgnil) metilindol Se trataron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (2-imidazolidonil) metilindolina (80 mg) obtenida en el Ejem-plo 206, dióxido de manganeso activado (400 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (32 mg) como un polvo amarillo pálido (rendimiento: 48%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,04-2,18 (4H, m) , 2,28-2,42 (2H, m) , 2,65-2,78 (2H, m) , 2,81-2,96 (2H, m) , 3,12-3,41 (6H, m) , 4,25-4,36 (2H, m) , 4,49 (2H, s) , 6,52 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,99 (lH, d, J=8,0 Hz) , 7,00-7,09 (2H, m) , 7,17-7,23 (2H, m) , 7,26 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,33 (ÍH, s) , 7,58 (ÍH, d, J=8, 0 Hz) . p.f . : 130-131bC. Masas: FAB+421 (M+H). Ejemplo 356: Síntesis de 1- { 1- F4- (4-fluorfenil) butill pi-per dl-n--4^ il } -6-a-ceta idometi1indo1 Se trataron 1- {l- [4- (4-fluorfenil) butil] piperidin-4-il } -6-aeetamidometilindolina (110 mg) obtenida en el Ejemplo 227, dióxido de manganeso astivado (550 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (56 mg) como un polvo blanco (rendimiento: 51 %) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 1,62-1,72 (4H, m) , 2,04 (3H, s) , 2,05-2,17 (4H, m) , 2,24-2,39 (2H, m) , 2,60-2,79 (2H, m) , 2,81-2,92 (2H, m) , 3,10-3,22 (2H, m) , 4,23-4,35 (ÍH, m) , 4,55 (2H, d, J=5,6 Hz) , 5,83 (ÍH, s ancho), 6,50 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,95-7,01 (2H, m) , 7,03 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,12-7,17 (2H, m) , 7,23 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,26 (ÍH, s) , 7,58 (ÍH, d, J=8,0.Hz) . p.f. : 59-60°C. Masas : FAB+422 (M+H) . Ej-ßmplo 357: Síntesis de 1- Ti- (2.4-difluorfenetil) piperi-din-4-ill -6-acetamidbmetilindol Se trataron 1- [1 - (2 , 4 -dif luorf enetil) piperidin-4 - il] -6 -asetamidomet?iindolina (100 mg) obtenida en el Ej emplo 224, dióxido de manganeso astivado (500 mg) y sloroformo (10 ml) somo en el Ejemplo 285 para dar el sompuesto del título (83 mg) comb un aceite. Este aseite se sristalizó después de asetato de etilo utilizando ácido oxálico (15 mg) para dar el oxalato (46 mg) del compuesto del título como prismas amarillo pálido (rendimiento: 42%) . "H-RMN (400 MHz, DMS0-ds) ; 6 (ppm) 2,00-2,28 (4H, m) , 2,05 (3H, s) , 2,81-3,16 (6H, m) , 3,44-3,54 (2H, m) , 4,28 (2H, d, J=5,2 Hz) , 4,52-4,63 (ÍH, m) , 6,47 (ÍH, d, J=3 , 6 Hz) , 6,99-7,16 (3H, m) , 7,32-7,40 (ÍH, m) , 7,44 (ÍH, d, J=3 , 6 Hz) , 7,51-7,58 (2H, m) , 8,23 (ÍH, t, J=5,2 Hz) . p.f.: 103-106°C. Masas: FAB+412 (M+H). Ejemplo 358: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (2 -pirro!idon- l-il) metilindol Se trataron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (2-pirrolidon-1-il) metilindolina (80 mg) obtenida en el Ejemplo 202, dióxido de manganeso activado (400 mg) y cloroformo (10 ml) como en el Ejemplo 285 para dar el compuesto del título (69 mg) somo un aseite. Este aseite se sristalizó después de asetato de etilo utilizando ácido oxálico (13 mg) para dar el oxalato (54 mg) del compuesto del título somo un polvo blanso (rendimiento: 61%) . "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) ; d (ppm) 1,83-1,92 (2H, m) , 2,05-2,25 (4H, m) , 2,27* (2H, t, J=8,0 Hz) , 2,89-3,24 (6H, m) , 3,20 (2H, t, J=8,0 Hz) , 3,46-3,56 (2H, m) , 4,44 (2H, s) , 4,54-4,66 (1H, m) , 6,45 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) , 6,89 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,13-7,19 (2H, m) , 7,30-7,36 (2H, m) , 7,40-7,46 (2H, m) , 7,50 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . p.f.: 179-180°C. Masas: FAB+420 (M+H). Ejemplo 359: Síntesis de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-N-metilaseta?pidometilindol Se trataron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-N-metilacetamidometilindolina (140 mg) obtenida en el Ejemplo 163, dióxido de manganeso astivado (700 mg) y slorofor-mo (10 ml) somo en el Ejemplo 285 para dar el sompuesto del título (120 mg) somo un aseite. Este aseite se sristalizó después de acetato de etilo utilizando ácido oxálico (24 mg) para dar el oxalato (90 mg) del compuesto del título como un polvo rojo pálido (rendimiento: 58%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 2,05 (1,5H, s) , 2,10 (1,5H, s) , 2,05-2,26 (4H, m) , 2,78 (1,5H, s) , 2,87 (1,5H, s) , 2,90-3,04 (4H, m) , 3,09-3,18 (2H, m) , 3,46-3,56 (2H, m) , 4,52-4,66 (3H, m) , 6,44 (0,5H, d, J=2 , 8 Hz) , 6,47 (0,5H, d, J=2,8 Hz) , 6,86-6,92 (ÍH, m) , 7,13-7,20 (2H, m) , 7,30-7,46 (4H, m) , 7,48 (0,5H, d, J=8,0 Hz) , 7,53 (0,5H, d, J=8, 0 Hz) . P.F. : 148-149°C. Masas: FAB+408 (M+H).. Ejemplo 360: Síntesis de 1- {l- F3- (4-fluorfenil )propil] ipe-ridin- -il} -6 -acetamidometilindol Se trataron 1- {l- [3- (4-fluorfenil) propil] piperidin-4-11} -6-asetamidometilindolina (110 mg) obtenida en el Ejemplo 226, dióxido de manganeso astivado (550 mg) y sloroformo (10 ml) somo en el Ejemplo 285 para dar el sompuesto del título (113 mg) somo un aseíte. Este aseite se cristalizó después de éter dietílico utilizando ácido oxálico (25 mg) para dar el oxalato (90 mg) del compuesto del título como una sustancia, amorfa" rojo pálido (rendimiento: 67%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 1,84 (3H, s) , 1,87-1,97 (2H, m) , 2,01-2,09 (2H, m) , 2,14-2,26 (2H, m) , 2,60-2,67 (2H, m) , 2,86-2,99 (4H, m) , 3,41-3,50 (2H, m) , 4,32 (2H, d, J=5,6 Hz) , 4,53-4,61 (ÍH, m) , 6,43 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,94 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,08-7,15 (2H, m) , 7,24-7,30 (2H, m) , 7,39 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 7,40 (ÍH, s) , 7,47 (1H, d, J=8,0 Hz) , 8,30 (ÍH, t, J=5,6 Hz). Masas; FAB+ 408 (M+H) . Ejemplo 361: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-N-metilaminometllindol Una mezsla de" 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-formilindol (400 mg) obtenido en el Ejemplo 130, hidrocloruro de metilamina (150 mg) , triacetoxiborohidruro de sodio (480 mg) , ácido acético (300 mg) y dicloroetano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo a las mezclas de reacsión. Se separó la sapa orgánísa, se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio ^nhidro y se sonsentró a presión redusida. El residuo resultante se purifisó mediante cromatografía de columna n 9el de sílice Chromatorex NH (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (140 mg) com un aceite. Este aceite se cristalizó de ace-tato de etilo utilizando ácido oxálico (34 mg) para dar el oxalato (140 ^ mg) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 27%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-dg) ; d (ppm) 1,88-2,05 (4H, m) , 2,16-2,25 (2H, m) , 2,41 .(3H, s) , 2,53-2,60 (2H, m) , 2,73-2,78 (2H, m) ," 3,0^-3,12 \2E, m) , 3,96 (2H, s) , 4,20 (ÍH, s ancho), 4,24-4,34 (ÍH-, m) , 6,42 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,02 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,06-7,13 (2H, m) , 7,25-7,30 (2H, m) , 7,49 (ÍH, d, , X50 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,55 (ÍH, s) . p.f. : 195-196°C. Masas: FAB+366 (M+H)'. Ej emplo 362 : Síntesis de 1 - Fl - (4 - fluorf enetil ) piperidin-4 -ill - 6 - (n-butiríl)^minometilindQl Una mezcla de 1- [1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminsmetilindol (200 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3), anhídrido n-butírico (158 mg) y piridina (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días . Después se añadieron una solusión'asuosa saturada de bisarbonato de sodio y asetato de etilo a la mezsla de reassión líquida. Se separó la sapa orgánisa, se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (170 mg) somo un aseite. Este aceite se cristalizó de acetato de etilo utilizando ácido oxálico (36 mg) para dar el oxalato (170 mg) del compuesto del título como una sustancia amorfa blanca (rendi -miento: 58 %) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 0,85 (3H, t, J=7,2 Hz) , 1,53 (2H, C, J=7,2¿Hz), 1,98-2,18 (6H, m) , 2,69-3,02 (6H, m) , 3,35-3,44 (2H, m) , 4,34 (2H, d, J=6,0 Hz) , 4,41-4,53 (ÍH, m) , 6,42 (1H, d, J=3 , 2 Hz) , 6,93 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,10-7,18 (2H, m) , 7,27-7,35 (2H, m) , 7,39 (ÍH, s) , 7,42 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 7,47 (1H, d, J=8,4 Hz) , 8,26 (ÍH, t, J=6, 0 Hz) . Masas: FAB+422 (M+H) . Ejemplo 363: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-sislop_ropanocarboxamidometilindol Se trataron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-siclopropanosarboxamidometilindolina (90 mg) obtenida en el Ejemplo 159, dióxido de manganeso astivado (450 mg) y sloroformo (10 ml) somo en el Ejemplo 285 para dar el com-puesto del título (60 mg) somo un polvo blanco (rendimiento: 73%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 0,72-0,79 (2H, m) , 0,99-1,04 (2H, m) , 1,31-1,42 (ÍH, m) , 2,05-2,17 (4H, m) , 2,22-2,35 (2H, m) , 2,63^-2,75 (2H, m) , 2,82-2,93 (2H, m) , 3,12-3,25 (2H, m) , 4,23-4,34 (ÍH, m) , 4,58 (2H, d, J=5,6 Hz) , 5,89 (ÍH, s ansho), 6,51 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,97-7,03 (2H, m) , 7,06 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,17-7,23 (2H, m) , 7,25 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 7,36 (ÍH, s) , 7,60 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . p.f . : 116-117°C. Masas: FAB+420 (M+H) . Ejemplo 364: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil)piperidin-4-ill -_6-hidroxiacetamidometilindol Una mezcla de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindol (150 mg) obtenida en el Ejemplo 322-3), cloruro de acetoxiasetilo (64 mg) , piridina (3 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se agitó bajo enfriamiento con hielo du-rante 30 min. Después se añadieron agua y acetato de etilo a las mezclas de reacsión. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadieron metanol (10 ml) y carbonato de potasio (100 mg) seguido por agitación durante 30 min. Después se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacsión. La capa orgánica se separó, se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromato-grafía de columna en gel de sílice (sistema acetato de etilo/etanol) para dar el sompuesto del título (140 mg) somo escamas blancas (rendimiento: 80%). "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 1,87-1,99 (4H, m) , 2,19-2,25 (2H, m) , 2,52-2,59 (2H, m) , 2,72-2,78 (2H, m) , 3,03-3,11 (2H, m) , 3,82 (2H, d, J=6,0 Hz) , 4,23-4,33 (1H, m) , 4,37 (2H, d, J=6,0 Hz) , 5,48 (ÍH, t, J=6,0 Hz) , 6,38 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,95' (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,06-7,13 (2H, m) , 7,24-7,30 (2H, m), 7,42 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,45 (ÍH, d, J=3,Z Hz)7" 7,46 (ÍH, s) , 8,14 (ÍH, t, J=6,0 Hz) . p.f. : 76-78°C. Masas: FAB+410 (M+H] . Ejemplo 365: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-diflu-Qracetamidometilindol Bajo enfriamiento con hielo, se añadió N, N' -sarbonildiimidazol (160 mg) a una solusión de ásido difluo-rasétiso ( 96 mg) en dimetilformamida (5 ml) y la mezsla re-sultante se agitó durante 30 min. Seguidamente, se le añadió una solusión de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindol (15o mg) obtenido en el Ejemplo 322-3) en dimetilformamida (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Después se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y asetato de etilo a las mezslas de reassión. Se separó la sapa orgánisa, se lavó son salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión redusida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílise (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el compuesto del título (120 mg) como un polvo blanco (rendimiento : 55%) . "H-RM? (4Q0 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 2,05-2,15 (4H, m) , 2,24-2,35 (2H, m) , 2,63-2,70 (2H, m) , 2,79-2,86 (2H, m) , 3,14-3,22 (2H, m) , 4,20-4,30 (ÍH, m) , 4,62 (2H, d, J=5,6 Hz) , 5,95 (ÍH, t, J=54,2" Hz) , 6,52 (ÍH, d, J=3 , 6 Hz) , 6,61 (ÍH, S ancho), 6, 96-7, 02" (2H, m) , 7,03 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,15-7,21 (2H, m) , 7,27 (ÍH, d, J=3 , 6 Hz) , 7,33 (ÍH, s) , 7,61 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . p.f. 79-80°C. Masas: FAB+430 (M+H). Ejemplo 366: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-fluoracetamidometilindol Bajo enfriamiento con hielo, se añadió clorocarbonato de etilo (96 µl) a una suspensión de fluoracetato de sodio (100 mg) en dimetilformamida (5 ml) y la mezsla resultante se agitó durante 20^ min. Seguidamente, se le añadió una solusión de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3) en dimetilformamida (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Después se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y asetato de etilo a las mezslas de reassión. Se separó la sapa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purifícó mediante cromatografía de columna en el de sílise (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el compuesto del título (100 mg) como un polvo blanco (rendimiento : 57%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,08-2,16 (4H, m) , 2,26-2,35 (2H, m) , 2,64-2,71 (2H, m) , 2,81-2,88 (2H, m) , 3,16-3,24 (2H, m) , 4,21-4,31 (ÍH, m) , 4,63 (2H, d, J=5,6 Hz) , 4,85 (2H, d, J=47,íT Hz) , 6,52 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,60 (ÍH, s ancho), 6,96-7,02 (2H, m) , 7,04 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,27^ (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,34 (ÍH, s) , 7,61 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . p.f.: 106-108°C. Masas: FAB+412 (M+H) . Ejemplo 367: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (3 -C-lorgpropionilamino) metilindol Bajo enfriamiento con hielo, se agitó durante 2 hr una mezsla de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindol (15Ó mg) obtenida en el Ejemplo 322-3), cloruro de 3-cloropropionilo (70 mg) y piridina (5 ml) .

Después se añadieron una solución acuosa saturada de bisarbonato de sodio y asetato de etilo a las mezslas de reacción. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se consentró a presión redusida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema asetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (30 mg) somo un polvo blanso (rendimiento: 16%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,04-2,15 (4H, m) , 2,22-2,32 (2H, m) , 2,62-2,69 (2H, m) , 2,65 (2H, t, J=6,4 Hz) , 2,80-2,87 (2H, m) , 3,13-3,22 (2H, m) , 3,86 (2H, t, J=6,4 Hz) , 4,20-4,30 (ÍH, m) , 4,59 (2H, d, J=5 , 6 Hz) , 5,99 (ÍH, s ansho), 6,51 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,97 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,98-7,04 (2H, m) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,24 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,35 (ÍH, s) , 7,58 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . p.f. : 121-122°C. Masas : FAB+442 (M+H) . Ejemplo 368: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6 -imidazocarbonilaminometilindol Bajo enfriamiento con hielo, se añadió N,N'-sarbonildiimidazol (160 mg) a una solusión de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6 -aminmetilindol (150 mg) obtenida en el Ejemplo 322-3) en dimetilformamida (5 ml) y la mezsla resultante se agitó durante 30 min. Después se aña-dieron agua helada y acetato de etilo a las mezclas de reacsión. Se separó la sapa orgánisa, se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se soncentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema ace-tato de etilo/etanol) para dar el compuesto del título (140 mg) somo un aseite. Este aseite se resristalizó después de asetato de etilo utilizando ácido oxálico (28 mg) para dar el oxalato (150 mg) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 65%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 1,99-2,23 (4H, m) , 2,69-2,81 (2H, m) , 2,84-3,02 (4H, m) , 3,33-3,43 (2H, m) , 4,47-4,57 (ÍH, m) , 4,54^ (2H, d, J=5,6 Hz) , 6,44 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) , 7,01 (1H, s) , 7,03 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,10-7,18 (2H, m) , 7,27-7,35 (2H, m) , 7,45 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) , 7,51 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,53 (ÍH, s) , 7,71 (1H, s) , 8,27 (ÍH, s) , 9,08 (ÍH, t, J=5,6 Hz) . p.f . : 156-157°C. Masas : FAB+446 (M+H) . Ejemplo 369: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (3 -hidroxipropionilamino) metilindol Una mezcla de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3), ß-propiolastona (30 mg) y tolueno (10 ml) se salentó a reflujo durante 2 hr. Después se sonsentró la solusión de reassión a presión redusida y el residuo se purifisó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema acetato de etilo/etanol) para dar el compuesto del título (150 mg) como un aceite. Este aceite se cristalizó después de acetato de etilo utilizando ácido oxálico (32 mg) para dar el oxalato (100 mg) del compuesto del título como una sustancia amorfa amarillo pálido (rendimiento: 45%) . "H-RMN (400 MHz, DÍtf¡-?0-dß) ; d (ppm) 2,03-2,25 (4H, m) , 2,29 (2H, t, J=6,8 Hz5 /(i 2,91-2,98 (4H, m) , 3,05-3,16 (2H, m) , 3,44-3,54" (2H, m) , 3,64 (2H, t, J=6,8 Hz) , 4,35 (2H, d, J=6,0 Hz) , 4,50-4,6*0 (ÍH, m) , 6,43 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,94 (ÍH, d, J=8,4 Hz),a 7,12-7,20 (2H, m) , 7,29-7,36 (2H, m) , 7,41 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 7,43 (ÍH, s) , 7,46 (ÍH, d, J=8 , 4 Hz) , 8,28?iH, t, J=6,0 Hz) . Masas; FAB+ 424 (M+H) .

Ej emplo 370: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -3 -formil -S-acetamidometilindol Se anadió oxiclaruro de fósforo (0,1 g) a 0°C a una solución de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aceta-midometilindol (0,22 g) obtenida en el Ejemplo 285 en N,N-dimetilformamida (5 ml) . La mezcla resultante se agitó durante 10 min y después se hizo reassionar a 70 °C durante 2 hr. Después de añadir una solusión asuosa 2 N de hidróxido de sodio (20 ml) , la solución de reacsión se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó susesivamente son agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se filtró a través de gel de sílice (15 g) y se lavó con acetato de etilo/metanol. El filtrado se consentró para dar el com-puesto del título (0,16 g) somo una sustansia amorfa amarillo pálido (rendimiento: 67,9%) "H-RMN (400 MHz, DMSO-dg); d (ppm) 2,04 (3H, s) , 2,14-2,37 (4H, m) , 2,37-2,49 (2H, m) , 2,73-2,82 (2H, m) , 2,87-2,95 (2H, m) , 3,25-3,35 (2H, m) , 4,28-4,38 (ÍH, m) , 4,55 (2H, d, J=5,6 Hz) , 6,00-6,12 (ÍH, m) , 6,97-7,04 (2H, m) , 7,17-7,24 (3H, m) , 7,44 (ÍH, s ancho), 7,84 (ÍH, s) , 8,25 (ÍH, d, J=8, 0 Hz) , 9, 97 (ÍH, s) . ESI -Masas; 422 (MH*) . Ejemplo 371 :_ Síntesis _de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-i11 -3 -hidroxíimino-6 -acetamidometi1indol Una mezcla líquida de 1- [1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -3-formil-6-acetamidometilindol (0,09 g) obtenida en el Ejemplo 370, hidrocloruro de hidroxilamina (0,02 g) y acetato de sodio anhidro (0,03 g) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después se concentraron las mezclas de reacción y el residuo se repartió * * entre acetato de etilo (20 ml) y una solución asuosa 1 N (10 ml) de hidróxido de sodio. La sapa de asetato de etilo se lavó susesivamehte son agua y salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Después se cristalizó el residuo de éter/hexano, se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó para dar el compuesto del título (0,08 g) como un polvo amarillo pálido (rendimiento: 88,5 %) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-dß) ; d (ppm) 1,87 (3H, s) , 1,91-2,03 (4H, m) , 2,20-2,30 (2H, m) , 2,56-2,62 (2H, m) , 2,74-2,80 (2H, m) , 3,06-3,3 (2H, m) , 4,33-4,38 (ÍH, m) , 7,03-7,15 (3H, m) , 7,27-7,33 (2H, m) , 7,45-7,50 (ÍH, m) , 7,77 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,83 (0,5H, d, J=8,0 Hz) , 7,91 (0,5H, d, J=8,0 Hz) , 8,20 (0,5H, s) , 8,26 (0,5H, s) , 8,30-8,35 (ÍH, m) , ,54 (0,5H, s) , 11,27 (0,5H, s) . Ejemplo 372: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4- 111 -3 -hidroximetilj-_=-acetamidometilindol Se añadió borohidruro de sodio (0,01 g) a una solución de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -3 -font.il -6-acetamidometilindol (0,04 g) obtenido en el Ejemplo 370 en metanol (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hr. Después se consentró la solución de reasción y el residuo se repartió entre asetato de etilo (40 ml) y agua (10 ml) . La sapa de asetato de etilo se lavó susesivamente son agua y salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio" y se sonsentró a presión reducida. Después se trató el residuo con éter/hexano para dar el compuesto del título (0,03 g) como una sustancia amorfa amarillo pálido (rendimiento: 74,6%) "H-RM? (400 MHz, DMS0-d6) ; (d (ppm) 1,86 (3H, s) , 1,87-2,00 (4H, m) , 2,18-2,27 (2H, m) , 2,54-2,61 (2H, m) , 3,05-3,12 (2H, m) , 4,22-4,32 (ÍH, m) , 4,33 (2H, d, J=5,6 Hz) , 4,60 (2H, d, J=5,6 Hz) , 4,76 (1H, t, J=5,6 Hz) , 6,94 (ÍH, dd.

J=8,0, 1,2 Hz) , 7,08-7,15 (2H, m) , 7,25-7,33 (2H, m) , 7,36 (ÍH, d ancho), 8,26-8,32 (ÍH, m) . Ejemplo 373: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill 6 -cloroasetamidometilindol Una mezsla de 1- [1- (4-fluorfenetil)p?peridin-4-il] -6-a inometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3), sloruro de sloroasetilo (60 mg) , trietilamina (50 mg) y asetonitrilo (5 ml) se agitó bajo enfriamiento son hielo durante 2 hr. Después se añadieron a la solución de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánisa se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró' a "presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/asetato de etilo) para dar el sompuesto del título (90 mg) somo agujas blansas (rendimiento: 49%) . "H-RMN (40Q MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,06-2,13 (4H, m) , 2,24-2,33 (2H, m)', (2H, m) , 2,80-2,86 (2H, m) , 3,14-3,22 (2H, m) , s) , 4,20-4,30 (1H, m) , 4,59 (2H, d, J=5,6 Hz) , 6,52 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,89 (ÍH, s ancho), 6,90-7,02 (2H, m) , 7,04 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,26 (1H, d, J=3,2 Hz) , 7,33 (ÍH, s) , 7,61 (ÍH, d, J=8, 0 Hz) . p.f. : 143-144°C. Masas: FAB+428 (M+H) . Ejemplo 374: Síntesjs_ de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill 6-bromoacetamidometilindol Una mezsla de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindol (370 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3), sloruro de bromoasetilo (220 mg) , trietilamina (140 mg) y aeetonitrílo (10 ml) se trató somo en el Ejemplo 373 para dar el sompuesto del título (320 mg) somo un aseite (rendi-miento: 65%) "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,05-2,13 (4H, m) , 2,25-2,33 (2H, m) , 2,62-2,70 (2H, m) , 2,79-2,85 (2H, m) , 3,15-3,24 (2H, m) , 3,92 (2H, s) , 4,19-4,29 (ÍH, m) , 4,58 (2H, d, J=5,6 Hz) , 6,51 (lH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,90 (ÍH, s ancho), 6,92-7,04 (3H, m) , 7,15-7,21 (2H, m) , 7,25 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,34 (ÍH, s) , 7,60 (1H, d, J=8,0 Hz) . Ejemplo 375; Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill 6- (N,N-dimetiIaminoacetam?do) metilindol Una mezsla de 1- [1- (4-fluorfenetll) piperidin-4-il] -6-bromoacetamidometilindol (170 mg) obtenido en el Ejemplo 374, una solusión 2M (2,2 ml) de dimetilamina en tetrahidrofurano y dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Después se añadieron a la solusión de reassión agua y asetato de etilo. La sapa orgánisa se separó, se lavó son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a presión redusida. El residuo resultante se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise Chromatorex NH (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (35 mg) como un aceite. Este aceite se sristalizó de asetato de etilo utilizando ácido oxálico (7 mg) para dar el oxalato (18 mg) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 9,4 %) . "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) ; d (ppm) 1,96-2,16 (4H, m) , 2,39-2,44 (2H, m) , 2,60 (6H, s) , 2,82-2,94 (4H, m) , 3,30-3,71 (4H, m)", 4,41 (2H, d, J=5,6 Hz) , 4,42-4,52 (ÍH, m) , 6,43 (ÍH, d, J=2,8 Hz) , 6,96 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,10-7,19 (2H, m) , 7,27-7,34 (2H,_ m) , 7,45 (ÍH, s) , 7,46 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) , 7,49 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 8,53 (ÍH, t, J=5,6 Hz) . p.f.: 112r113°C.

Masas: FAB+437 (M+H) . Ejemplo 376: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- T (piperidin- Iil) asetamidol metilindol Ser trataron 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6-bromoasetamidoindol (150 mg) obtenido en e el Ejemplo 375 para dar el oxalato (20 mg) del sompuesto del título somo un polvo blanso (rendimiento: 11 %) . "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) ; d (ppm) 1,40-1,50 (2H, m) , 1,60-1,71 (4H, m) , 2,00~-2,08 (2H, m) , 2,12-2,26 (2H, m) , 2,37-2,52 (2H, m) , 2,70-3,10 (8H, m) , 3,39-3,49 (2H, m) , 3,52-3,63 (2H, m) , 4,42 (2H/ d, J=6,0 Hz) , 4,45-4,58 (ÍH, m) , 6,43 (ÍH, d, J=3,2 Hz), 6,96 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,10-7,19 (2H, m) , 7,26-7,34 (2H, m) , 7,44 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,47 (114, s) , 7,49 (1H, d, J=8,0 Hz) , 8,76 (ÍH, t, J=6,0 Hz) . p.f.: 113-114°C. Masas: FAB+477 (M+H) . Ejemplo 377: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (3 -bromopro ionilamino) metilindol Se trataron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindol (370 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3), cloruro de 3 -bromopropionilo (240 mg) , trietilamina (140 mg) y acetonitrilo XlO ml) como en el Ejemplo 373 para dar el sompuesto del título (290 mg) somo un aseite (rendimiento: 57%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,02-2,10 (2H, m) , 2,14-2,26 (2H, m) , 2,29-2,40 (2H, m) , 2,68-2,76 (2H, m) , 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz) , 2,85-2,92 (2H,m), 3,18-3,26 (2H, m) , 3,70 (2H, t, J=6,4 Hz) , 4,20-4,30 (ÍH, m) , 4,62 (2H, d, J=6,0 Hz) , 6,15 (1?, S ansho), 6,50 (1H, d, J=3 , 2 Hz) , 6,96-7,04 (3H, m) ,' 7,16-7,24 (2H, m) , 7,25 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,37 (ÍH, s) , 7,58 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . Ejemplo 378: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (3 ,N,N-dimetilaminopropionil ) aminometilindol Una mezsla de 1- [1- (4-fluorfenetil) p?peridin-4-il] -6-(3 -bromopropionilamino) metilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 377, una solusión 2 M (5,0 ml) de dimetilamina en tetrahidrafurana y tolueno (5 ml) se salentó a 80-90 °C durante 1,5 días. Después se añadieron agua y asetato de etilo a las mezslas de reassión. La sapa orgánica se separó, se lavó son. salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sonsentró a presión redusida. El residuo re-sultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice Chromatorex NH (sistema hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (140 mg) somo un aseite. Este aseite* se sristalizó de asetato de etilo utilizando ácido oxálico (28 mg) para dar el oxalato (110 mg) del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 66%) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-de) ; 8 (ppm) 1,90-1,99 (2H, m) , 2,00-2,12 (2H, 2,38-2,45 (2H, m) , 2,55 (2H, t, J=7,2 Hz) , 2,61 (6H, s) , 2,70-2,76 (2H, m) , 2,78-2,85 (2H, m) , 3,11 (2H, t, J=7,2 Hz) , 3,16-3,24 (2H, m) , 4,37 (2H, d, J=5,6 Hz) , 4,38-4,42 (ÍH, m) , 6,40 (ÍH, d, J=2 , 8 Hz) , 6,94 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,08-7,14 (2H, m) , 7,25-7,32 (2H, m) , 7,42 (ÍH, s) , 7,45 (ÍH, d, J=2,8 Hz) , 7,47 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 8,58 (ÍH, t, J=5,6 Hz) . p.f . : 104-105°C. Masas: FAB+451 (M+H) . Ejemplo 379: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- F3- (piperidin- l-il) propionilamino] metilindol Se trataron 1- [1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (3-bromopropíonilamino) metilindol (140 mg) obtenido en el Ejemplo 377, piperidina (85 mg) y tolueno (5 ml) somo en el Ejemplo 378 para dar el oxalato (80 mg) del sompuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 44%) . "H-RMN (400 M?z, DMSO-d ; d (ppm) 1,39-1,49 (2H, m) , 1,57-1,66 (4H, m) , 1,90-2,11 (4H, m) , 2,35-2,60 (4H, m) , 2,71-3,01 (8H, m) , 3,06-3,14 (2H, m) , 3,18-3,25 (2H, m) , 4,36 (2H, d, J=4,8 Hz) , 4,37-4,45 (ÍH, m) , 6,41 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,94 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,06-7,14 (2H, m) , 7,23-7,31 (2H, m) , 7,42 (ÍH, s) , 7,45 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,47 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 8,56 (ÍH, t, J=4 , 8 Hz) . p.f . : 108-109°C. Masas: FAB+491 (M+H). Ejemplo 380: Síntesis de 1- Fl- (2-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-propionilamin-Qmetilindol Se trataron 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindol (l5u mg) obtenido en el Ejemplo 348, sloruro de propionilo (43 mg) , trietilamina (47 mg) y acetonitrilo (5 ml) como en el Ejemplo 373 para dar el compuesto del título (105 mg) como un polvo blanco (rendimiento: 60%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 1,19 (3H, t, J=7,6 Hz) , 2,00-2,16 (4H, m) , 2,25 (2H, c, J=7,6 Hz) , 2,26-2,50 (2H, m) , 2,61-2,82 (2H, m) , 2,85-3,05 (2H, m) , 3,20-3,34 (2H, ) , 4,19-4,33 (ÍH, m) , 4,56 (2H, d, J=5,6 Hz) , 5,75 (ÍH, s ancho), 6,51 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 7,06-7,13 (3H, m) , 7,15-7,29 (3H, m) , 7,36 J1H, s) , 7,59 (ÍH, d, J=8,4 Hz) . p.f. : 118-119°C. Masas: FAB+408 (M+H) . Ejemplo 381: Síntesis de 1- Fl- (2-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-fluoracetamidpmetilindol Se trataron 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 348, fluoracetato de sodio (100 mg) , clorocarbonato de etilo (96 µl) y dimetilformamida (10 ml) como en el Ejemplo 373 para dar el oxalato (100 mg) del sompuesto del título somo un polvo blanco (rendimiento: 46%). "H-RMN (4Q0 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 2,05-2,12 (2H, m) , 2,15-2,28 (2H, m) , 2,93-3,05 (4H, m) , 3,09-3,17 (2H, m) , 3,49-3,58 (2H, m) , 4,41 (2H, d, J=6,0 Hz) , 4,52-4,63 (ÍH, m) , 4,83 (2H, d, J=47,2 Hz) , 6,44 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,98 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,15-7,22 (2H, m) , 7,27-7,35 (ÍH, m) , 7,36-7,46 (3H, m) , 7,48, (1H, d, J=8,4 Hz) , 8,68 (ÍH, t, J=6,0 Hz) . p.f. : 168-169°C. Masas : F/AB+412 (M+H) . Ejemplo 382 : _Síntesis de 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (3 -hidroxiproplonilamino) metilindol Se trataron 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindol (110 mg) obtenido en el Ejemplo 348, ß-propiolactona (23 mg) y tolueno (10 ml) como en el Ejemplo 373 para dar el compuesto del título (90 mg) como un polvo blanco (rendimiento: 69%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 1,99-2,06 (4H, m) , 2,28-2,39 (2H, m) , 2,51 (2H, t, J=5,2 Hz) , 2,69-2,78 (2H, m) , 2,91-2,99 (2H, m) , 3,23-3,30 (2H, m) , 3,95 (2H, t, J=5,2 Hz) , 4,14-4,24 (ÍH, m) , 4,63 (2H, d, J=6,0 Hz) , 6,28 (ÍH, s ancho), 6,45 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,98 (ÍH, d, J=8,8 Hz) , 7,02-7,12 (2H, m) , 7,14 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,19-7,27 (2H, m) , 7,57 (ÍH, d, J=8,8 Hz) , 7,58 (ÍH, s) . P.F. : 58-59°C Masas: FAB+424 (M+H) . Ejemplo 383: Síntesis de 1- Fl- (2 -fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-hidroxiasetamidometilindol Se trataron 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 348 y cloruro de_ acetoxiasetllo (64 mg) somo en el Ejemplo 373 para dar el compuesto del título (110 mg) como un polvo blanso (rendimiento: 62%) . "H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) ; d (ppm) 1,87-2,03 (4H, m) , 2,19-2,26 (2H, m) , 2,54-2,60 (2H, m) , 2,76-2,83 (2H, m) , 3,04-3,11 (2H, m) , 3,82 (2H, d, J=6,0 Hz) , 4,23-4,33 (ÍH, m) , 4,37 (2H, d, J=6,0 Hz) , 5,47 (ÍH, t, J=6,0 Hz) , 6,38 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,95 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,10-7,17 (2H, m) , 7,21-7,28 (ÍH, m) , 7,32-7,38 (ÍH, m) , 7,42 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,44 (1H, d, J=3 , 2 Hz) , 7,45 (ÍH, s) , 8,14 (ÍH, t, J=6, 0 Hz) . p.f . : 151-152°C. Masas: FAB+410 (M+H) . Ejemplo 384: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill - 6 -met-Qxisarbonilaminometilindol Se trataron _ 1 - [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-amino etilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3) , elorocarbonato de metilo (47 mg) , trietilamina (50 mg) y acetonitrilo (5 ml) como en el Ejemplo 373 para dar el compuesto del título (120 mg) como agujas blancas (rendimiento: 68%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,02-2,12 (4H, m) , 2,20-2,31 (2H, m) , 2,60-2,68 (2H, m) , 2,78-2,85 (2H, m) , 3,12-3,20 (2H, m) , 3,70 (3H, s) , 4,19-4,29 (ÍH, m) , 4,48 (2H, d, J=6, 0 Hz) , 5, 13 (ÍH, ancho), 6,49 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) 6,95-7,01 (2H, m) , 7,03 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,15-7,20 (2H, m) , 7,22 (1H, d, J=3,2 Hz) , 7,31 (ÍH, s) , 7,58 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . p.f . : 117-118°C. Masas: FAB+410 (M+H) . Ejemplo 385: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-N,N-dim-etilaminocarbonilaminometilindoI Se trataron 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindol (150 mg) obtenido en el Ejemplo 322-3), sloruro de dimetilsarbamilo (54 mg) , trietilamina (50 mg) y acetonitrilo (5 ml) como en el Ejemplo 373 para dar el compuesto del título (130 mg) como un polvo blanco (rendimien-to: 72%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,04-2,11 (4H, m) , 2,23- 2,30 (2H, m) , 2,62-2,68 (2H, m) , 2,79-2,85 (2H, m) , 2,90 (6H, s) , 3,13-3,20 \2R, m) , 4,20-4,30 (ÍH, m) , 4,53 (2H, d, J=5,2 Hz) , 4,70 (ÍH, s ancho), 6,49 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,95-7,02 (2H, m) , 7,07 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,16-7,21 (2H, m) , 7,23 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 7,35 (ÍH, s) , 7,58 (ÍH, d, J=8, 0 Hz) . p.f. : 115-116° . Masas: FAB+423 (M+H). Ejemplo 386: Síntesls_ de 1- {l- 12 - (3-piridil) etill -piperi-din-4-íl}l -6-aoetamidometilindol 386-1) Síntesis de X ípíperidin-4-il) -6-asefamidometilindol Se salentaron 1- (piperidin-4-il) -6-asetamídometil-indolina ( 0 , 6 g) obtenida en el Ejemplo de Produssión 52 y dióxido de manganeso" astivado (3,0 g) , a reflujo en cloroformo (30 rnl) durante 8 hr. Después se filtraron las mezclas de reacsión a través de celita. El residuo se lavó con cloroformo y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise-NH (sistema asetato de etilo/metanol) para dar el sompuesto del título (0,45 g) somo una sustansia amorfa marrón (rendimiento: 75,5 %) . "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 1,75-1,90 (4H, m) , 1,86 (3H, s) , 2,64-2,74 (2H, m) , 3,04-3,10 (2H, m) , 4,30-4,39 (ÍH, m) , 4,33* (2H, d, J=6, 0 Hz) , 6,41 (ÍH, d, J=3 , 0 Hz) , 6,93 (ÍH, dd, J=8,0, 1,2 Hz) , 7,41 (ÍH, s ansho), 7,42 (ÍH, d, J=3,0 Hz) , 7,47 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 8,24-8,31 (ÍH, m) . 386-2) 1-{1 2- (3 -piridil) etill piperidin-4 -11} -6-acetamido-metilindol Se añadió carbonato de potasio (0,5 g) a una solución de 1- (piperidin-4-il) -6-asetamidometilindol (0,10 g) obte-nido en el Ejemplo 386-1) y 3 - (2 -bromoetil) piridina (0,07 g) obtenido en el Ejemplo de Produsción 26-2 en N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezslá resultante se agitó a 70 °C durante 6 hr. Después se soncentraron las mezclas de reacción a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (40 ml) y agua (15 ml) seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa de asetato de etilo son salmuera, se sesó sobre sulfato de magnesio son-sentrado y se sonsentró a presión redusida. El residuo se purifisó mediante sromatografía de solumna en gel de sílise (sistema sloroformo/metanol) para dar el sompuesto del título (0,06 g) somo i una sera amarillo pálido (rendimiento: 75,5%) . Después se sonvirtió el produsto obtenido en un oxalato de forma convencional para dar el oxalato (0,06 g) del sompuesto del título somo una sustansia amorfa amarillo pálido . Oxalato : "H-RMN (400 MHz, DMS0-ds) ; 5 (ppm) 1,87 (3H, s) , 2,00-2,09 (2H, m) , 2,14-2,27 (2H, m) , 2,75-2,86 (2H, m) , 2,93-3,09 (4H, m) , 3,38-3,46 (2H, m) , 4,35 (2H, d, J=6,0 Hz) , 4,47- 4,60 (ÍH, m) , 6,44 (1H, d, J=3 , 2 Hz) , 6,96 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,36 (ÍH, dd, J=8,0, 4,4 Hz) , 7,43-7,47 (2H, m) , 7,49 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,71-7,76 (ÍH, m) , 8,30-8,37 (ÍH, m) , 8,46 (ÍH, dd, J=8,0, 1,6 Hz) , 8,53 (1H, d, J=l,6 Hz) . ESI-Masas; 377 (MH+) . Ejemplo 387: Síntesis de 3-ciano-l- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4- ill - ?-asetamidometilindol Se añadió 1, 1' -carbonildiimidazol (0,04 g) a una solu-ción de 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -3 -hidroxiimino- 6-asetamidsmetilíñdol (0,07 g) obtenida en el Ejemplo 371 en sloroformo (Í0 ml) y la mezsla resultante se agitó a temperatura ambienté durante 0,5 hr. Después se concentraron las mezclas de reacsión y el residuo se repartió entre asetato de etilo (40 ml) y agua (10 ml) . La sapa de asetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reduci-da. El residuo se purifisó mediante sromatografía de columna en gel de sílice-NH (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,04 g) como un polvo blanso (rendimiento: 57, 6%) . p.f. : 130-131°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 1,88 (3H, s) , 2,09-2,29 (4H, m) , 2,8Z-3,14 (6H, m) , 3,42-3,52 (2H, m) , 4,39 (2H, d, J=5,2 Hz) , 4,64-4,74 (ÍH, m) , 7,14-7,24 (3H, m) , 7,32-7,38 (2H, m) , 7,62 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,68 (ÍH, s) , 8,43 (ÍH, s) . Ejemplo 388: Síntesis de 1- {4- F (1-hidroxietil) fenetill -piperidin-4-il} -6 -acetamidometilindol Se añadió carbonato de potasio (0,5 g) a una solución de 1- (?iperidin-4-il) -6-acetamidometilindolina (0,10 g) obtenida en el Ejemplo 386-1) y bromuro de 4- (1-hidroxietil) fenetilo (0,07 g) obtenido en el Ejemplo de Producción 19 en N, N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 6 hr. Después se concentraron las mezclas de reacción a presión reducida y el residuo se repartió entre cloroformo (40 ml) y agua (15 ml) . La capa de cloroformo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se consentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílise (sistema sloroformo/metanol) para dar el sompuesto del título (0,07 g) somo una sera amarillo pálido (rendimiento: 45,3%) . Después se convirtió el producto resultante en un oxa-lato de forma convensional para dar el oxalato (0,06 g) del compuesto del tituló como un polvo amarillo pálido. Oxalato : p.f . : 105-107°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; 8 (ppm) 1,31 (2H, d, J=6,4 Hz) , 1,87 (3H, s) , 2,09-2,17 (2H, m) , 2,30-2,43 (2H, m) , 2,99- 3,05 (2H, m) , 3,16-3,33 (4H, m) , 3,62-3,70 (2H, m) , 4,35 (2H, d, J=6,0 Hz) , 4,64-4,74 (2H, m) , 6,47 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,97 (lH, d, J=8,0 Hz) , 7,25 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,32 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,43 (ÍH, d, J=3,2 Hz) 7,48 (ÍH, s an-cho), 7,50 (1H, d, J=8,Ó Hz) , 8,33-8,38 (ÍH, m) . ESI -Masas; 4¿0 (MH+) . Ejemplo 389: Síntesis de 1- Ti- (4-bromofenetil) iperidin-4-ill -6-aceta-midometilindol Se añadió carbonato de potasio (1,0 g) a una solución de 1- (piperidín-4-il) -6-acetamidometilindol (0,20 g) obtenida en el Ejemplo 386-1) y bromuro de 4 -bromofenetilo (0,16 g) obtenido en el Ejemplo de Producción 4, en N,N-dimetilformamida (15 ml) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 6 hr. Después se concentró la mezcla de reac-ción a presión reducida y el residuo se repartió entre sloroformo (40 ml) y agua (15 ml) . La capa de cloroformo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se consentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema cloroformo/metanol) y después se cristalizó de asetato de etilo/hexano para dar el sompuesto del título (0,25 g) somo un polvo amarillo pálido (rendimiento: 74,6 %) . p.f . : 140-141°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; 5 (ppm) 1,86 (3H, s) , 1,88-2,03 (4H, m) , 2,19-2,28 (2H, m) , 2,56-2,62 (2H, m) , 2,73-2,79 (2H, m) , 3,05-3,12 (2H, m) , 4,26-4,35 (ÍH, m) , 4,34 (2H, d, J=6,0 Hz) , 6,41 (1H,~ d, J=3 , 2 Hz) , 6,97 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,25 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,32 (2H, d, J=8,0 Hz) , 4,64-6,93 (ÍH, dd, J=8,0, 1,2* Hz), 7,23 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,40 (1H, s ancho), 7,45-7,50 (4H, m) , 8,25-8,31 (ÍH, m) . ESI-Masas; 455 (MH+X Ejemplo 390: Síntesis de 1- Ti- (2 -fluorfenetil) piperidin-4-ill -6 -formilindol Se disolvió 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-hidroximetilindolina (0,49 g) obtenido en el Ejemplo 342-1) en cloroformo (40 ml) . A la solución resultante se añadió dióxido de manganeso (1,20 g) y la mezcla resultante se agitó a 50 sC durante la noshe. Después de añadir dióxido de manganeso adisional (0,60 g) , se agitó la mezsla durante 7 hr más. Después de añadir más dióxido de manganeso (0,60 g) , se agitó la mezsla durante 10 hr. Después de añadir di-óxido de manganeso adisional (0,60 g) , la mezcla se agitó durante toda la noche. Seguidamente, se filtró el dióxido de manganeso y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,40 g) somo un polvo amarillo pálido. "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,07-2,13 (4H, m) , 2,27-2,34 (2H, m) , 2,67-2,71 (2H, m) , 2,87-2,91 (2H, m) , 3,19 (2H, d ansho), 4,32-4,40 (ÍH, m) , 6,59 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,00-7,03 (ÍH, m) , 7,05-7,10 (ÍH, m) , 7,17-7,25 (2H, m) , 7,46 (1H, d, J=3,2 Hz) , 7,61 (ÍH, dd, J=0,8, 8,0 Hz) , 6,71 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,97 (ÍH, s) , 10,06 (ÍH, s) . ESI -Masas; 351 (MH+) . Ejemplo 391: Síntesis de 1- Fl- (2-fluorfenetil)piperidin-4-ill -6 -hidroximetilindol Se disolvió 1- [1- (2 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-formilindol ("0,21 g) obtenido en el Ejemplo 348-4) en metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) y la solución resultante se agitó bajo enfriamiento con hielo. Después se le añadió borohidruro de sodio en porciones . Después de confirmar la desaparición del producto de partida mediante sromatografía de sapa fina, se evaporó el disolvente a presión reducida. Después se añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio al residuo seguido por extracsión son asetato de etilo. El extrasto se lavó susesivamente son agua y salmuera y se sesó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se re-cristalizó el residuo de cloroformo/n-hexano para dar el compuesto del título' (0,17 g) como un polvo incoloro. p.f.: 116, 8-117, 5°C.. "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; 5 (ppm) 2,07-2,16 (4H, m) , 2,26- 2,33 (2H, m) , 2,66-2,70 (2H, m 2,87-2, 91 (2H, m) , 3, 19 (2H, d ancho), 4,23-4,31 (ÍH, m) , 4,82 (2H, s) , 6,51 (ÍH, d, J=3,6 Hz) , 7,01-7,11 (3H, m) , 7,17-7,26 (3H, m) , 7,43 (ÍH, s) , 7,61 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . ESI -Masas; 353 (MH+) . Ejemplo 392: Síntesis de oxalato de 1- Fl- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-ill -6- (1-hidroxietil) indol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-formilindolina (0,15 g) obtenido en el Ejemplo 130 en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó bajo enfriamiento con hielo. A la solución resultante se añadió una solusión 1,0 M (0,5 ml) de bromuro^de metilmagnesio en éter y la mezsla se agitó durante 30 min. Después se añadieron una solusión asuosa saturada de sloruro de amonio, agua y asetato de etilo a la solución de reacsión. Se separó la capa orgáni-ca, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se obtuvo un compuesto del título libre (0,13 g) como un aceite viscoso marrón pálido, que después se convirtió en un oxalato de forma convencional. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; 5 (ppm) 1,38 (3H, d, J=6,4 Hz) , 2,10 (2H, d ancho), 2,24-2,33 (2H, m) , 2,98-3,02 (2H, m) , 3,06 (2H, t ancho), 3,16-3,20 (2H, m) , 3,56 (2H, d ancho), 4,63-4,70 (ÍH, m) , 6,44 (1H, d, J=3 , 2 Hz) , 7,03 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,18 (2H, t ancho), 7,34-7,37 (2H, m) , 7,41 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 7,47 (ÍH, d, J=8,4 Hz) , 7,53 (ÍH, s) . ESI -Masas; 367 (MH+) . Ejemplo 393: Síntesis de 1- Ti- (4-fluorfenetil) iperidin-4-ill -6-ureidometilind l Se añadieron 1, 1 -carbonildiimidazol (0,16 g) e imidazol (0,13 g) a tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno enfriando con hielo. Seguidamente, se le añadió 1- [1- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-il] -6 -aminometilindolina (0,33 g) obtenido en el Ejemplo 132 en tetrahidrofurano (3 ml) . Después de agitar durante 15 min, se le añadieron una solución saturada (2 ml) de amoníaco en etanol y la mezcla resultante se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 10 min y después a temperatura ambiente durante la noche. Seguidamente, se añadieron agua y asetato de etilo a la solusión de reassión. La sapa orgánisa se separó, se lavó son salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema sloroformo/metanol) para dar el sompuesto del título somo sristales insoloros. Después se resristalizaron los sristales de cloroformo/acetato de etilo/n-hexano para dar el ssmpuesto del título (0,07 g) somo agujas inodoras. p.f. 171,9-172,8°. "H-RMN (4Q0 MHz, CDC13) ; 5 (ppm) 2,02-2,10 (4H, m) , 2,20-2,26 (2H, m) , 2,60-2,64 (2H, m) , 2,78-2,82 (2H, m) , 3,12 (2H, d ancho) , 4,16-4,24 (ÍH, m) , 4,37 (2H, d, J=5,4 Hz) , 4,58 (2H, s) , 5,34 (ÍH, t, J=5,4 Hz) , 6,47 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,96-7,00 (3H, m) , 7,15-7,18 (2H, m) , 7,21 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 7,29 (ÍH; s) , 7,54 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . ESI -Masas; 395 (MH+) . Ejemplo 394: Síntesis 'de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (3 -metilureido) metilindol Se disolvió 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminometilindolina (0,17 g) obtenida en el Ejemplo 132 en tetrahidrofurano (5 ml) y la solución resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno. Después de añadir isotiocianato de metilo (40,4 ml) , la mezcla se agitó durante 50 min más. Después se le añadió más isotiocianato de metilo (40,4 ml) y la mezcla se agitó adisionalmente durante 30 min. Después de evaporar el disolvente a presión redusida, se purifisó el residuo mediante sromatografía de solumna en gel de sílise-NH (sistema asetato de etilo/n-hexano) para dar el sompuesto del título (0,14 g) somo una sustancia amorfa rosa. "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; d (ppm) 2,07-2,12 (4H, m) , 2,26-2,33 (2H, m) , 2,64-2,68 (2H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) , 2,96 (3H, d ancho), 3,17 (2H, d ancho), 4,22-4,30 (1H, m) , 4,71 (2H, s ancho), 5,87 (ÍH, s ancho), 6,09 (ÍH, s ancho), 6,52 (ÍH, d, J=3,2 Hz) , 6,99 (2H, t ancho), 7,05 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 7,17-7,20 (2H, m) , 7,27 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 7,37 (ÍH, s) , 7,61 (ÍH, d, J=8,0 Hz) . ESI -Masas; 425 (MH+) . Ejemplo 395 - _Sintesis de 3.3 -dimetil-1- Fl- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-ill -6-acetamidoindolina 395-1) 3 , 3-Dimetil-l- Ti- (4-fluorf netil) piperidin-4-ill -6-aminometilindolina En una solución de 3 , 3 -dimetil-1- [1- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-il] -6-bromoindolina (1,50 g) obtenida en el Ejemplo 293 en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió gota a gota a -78°C una solución 1,6 M (3 ml) de n-butillitio en hexano. Al cabo de 10 min, se le añadió dimetilformamida (0,3 ml) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después se le añadieron una solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 ml) y asetato de etilo (100 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Del residuo resultante, se sepa-ró 3 , 3-dimetil-l- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-formilindolina (0,68 g) mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo) . Después se suspendió en una solución de cloruro de hidroxilamonio (0,15 g) y acetato de sodio anhidro (0,18 g) en etanol (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Las mezclas de reacsión se concentraron a presión reducida y se diluyó son acetato de etilo (50 ml) , una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (10 ml) y agua (10 ml) . Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, la 3,3-dimetil-1- [1- (4-fluorfenetil) iperidin-4-il] -6-hidroxiiminometílindolina obtenida (0,55 g) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) . La solución resultante se añadió gota a gota bajo enfriamiento con hielo y agitación en una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,07 g) en tetrahidrofurano (50 mi) y después se salentó a reflujo durante 3 hr. Bajo enfriamiento son agua helada, se añadieron suidadosamente agua (0,07 ml) , una solusión acuosa 5 N (0,21 ml) de hidróxído de sodio y más agua (0,07 ml) gota a gota en las mezclas de reassión por este orden, seguido de agitación vigorosa. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se sonsentró a presión redusida. El residuo se purificó medíante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (0,23 g) como una sustancia amorfa marrón (rendimiento total: 17,4%). "H-RMN (400 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 1,24 (6H, s) , 1,78-2,10 (4H, m) , 2,38-2,51 (2H, m) , 2,72-2,83 (2H, m) , 2,89-2,98 (2H, m) , 3,17 (2HX s) , 3,20-3,35 (2H, m) , 3,42-3,55 (ÍH, m) , 6,61 (ÍH, s) , 6,88 (ÍH, d, J=8,0 Hz) , 6,94-7,01 (3H, m) , 7,14-7,20 (2H, pf) . 395-2) 3.3--DÍmetil-l- Ti- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-ill -6-acetamidomefi 1 i nrlol -í??. Bajo enfriamiento son hielo, se añadió sloruro de asetilo (0,05 ml) gota a gota en una solución de 3,3-dimetil-1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6 -aminometilindolina (0,22 g) obtenida anteriormente y trietilamina (0,5 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después se añadieron una solución acuosa 1 N (5 ml) de hidróxido de sodio y agua (10 ml) a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema cloroformo/metanol) y se cristalizó de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0,18 g) como un polvo blanco amarillento (rendimiento: 73,7%) . p.f . : 131-133°C. "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 1,21 (6H, s) , 1,83 (3H, s) , 1,80-2,06 (4H, m) , 2,98-3,20 (4H, m) , 3,07 (2H, s) , 3,21-3,42 (2H, m) , 3,58-3,68 (ÍH, m) , 4,14 (2H, d, J=6 Hz) , 6,41 (ÍH, s) , 6,50 (ÍH, d ancho), 6,94 (ÍH, d ancho), 7,14-7,22 (2H, m) , 7,28-7,38 (2H, m) , 8,17-8,21 (ÍH, m) . ESI -Masas; 428 (MH+) . Ejemplo 396: Síntesis de 2 , 2 -dimetil-1- Fl- (4-fluorfenetil) -piperidin-4 -ill -6 -metoxiindilina 396-1) N- (l-A:cetiÍpiperidin-4-il) -3-metoxianilina Bajo enfriamiento con hielo, se añadió triacetoxibo-rohidruro de sodio (12,0 g) a una mezcla líquida de m-anísidina (4,40 g) , l-acetilpiperidin-4-ona (5,0 g) y ásido asétiso (8 ml) en dislorometano (80 ml) . Después se agitaron las mezslas de reassión a temperatura ambiente durante la noche. Las mezclas de reacción se diluyeron con acetato de etilo (20Q ml) y se les añadió una solución acuosa 5 N (35 ml) de hidróxido de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó susesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromato-grafía de solumna en gel de sílise (sistema asetato de etilo/hexano) para dar "el sompuesto del título (7,80 g) somo un aseite marrón (rendimiento: 87,9%) . "H-RMN (400 MHz, CDC13) ; 5 (ppm) 1,30-1,45 (2H, m) , 2,06-2,18 (2H, m) , 2,11 (3H, s) , 2,76-2,85 (ÍH, m) , 3,13-3,22 (1H, m) , 3,43-3,51 (ÍH, m) , 3,78 (3H, s) , 3,76-3,93 (ÍH, m) , 4,46-4,53 (ÍH, m) , 6,24 (ÍH, s ansho), 6,28-6,36 (2H, m) , 7,11 (ÍH, t, J=8,0 Hz) . 396-2) _N-Íl-Asetilpiperidin-4-iI) -N- (2-metil-2-propen-l-il) -3-metQxi nilina Una mezsla de N- (l-asetilpiperidin-4-il) -3 -metoxiani-lina (2,0 g) , 3-sloro-2-metilpropeno (10 ml) y carbonato de potasio (5,0 g) en dimetilformamida (50 ml) se hizo reac- -6Ol¬ eionar a 80 °C durante 6 hr. Después se sonsentraron las mezslas de reacciónk a presión reducida y se repartieron entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sul-fato de magnesio. Después de evaporar el disolvente a pre-sión reducida, se purificó el residuo medíante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,55 g) como un aceite amarillo (rendimiento: 63,6%) . "H-RMN (400 MHz, CDCl3) ; d (ppm) 1,46-1,60 (2H, m) , 1,73 (3H, s) , 1,86-1,98 (2H, m) , 2,11 (3H, s) , 2,58 (ÍH, dt , J=8,8, 2,4 Hz) , 3,14 (ÍH, dt , J=8,8, 2,4 Hz) , 3,59 (2H, s) , 3,77 (3H, s) , 3,80-3,94 (2H, m) , 4,73-4,81 (ÍH, s) , 4,87 (2H, d, J=9,2 Hz) , ^ 6,22-6,37 (3H, m) , 7,12 (ÍH, t, J=8,0 Hz) . 396-3) 2,,.2-Dim ti -l- F-L.- Í4- fluorfenetil) piperidin-4-ip -6- etoxiindqlina Bajo atmósfera de nitrógeno, se calentó N- (1-acetilpiperidin-4-il) -N- (2-metil-2-propen-l-il) -3-metoxi-anilina (1,50 g) a reflujo en presensia de sloruro de sins (2,0 g) en xileno (30 ínl) durante 4 hr. después de enfriar las mezslas de reacción, se le añadieron una solución asuosa 5 N (20 ml) de hidróxido de sodio y acetato de etilo (100 ml) y la mezsla resultante se agitó durante 30 min. Se separó la sapa de asetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se disolvió en residuo en etanol (30 ml) . Después se le añadió una solución acuosa 5 N (10 ml) de hidroxido de sodio y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 hr. Después de consentrar la mezsla, se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua seguido por extracsión son asetato de etilo. La sapa de asetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo) para dar una mez-cía oleosa amarilla (0,91 g) conteniendo 2 , 2-dimetil-l-(píperidin-4-il) -6-metoxiindolina . Esta mezcla se hizo reaccionar son bromuro de 4-fluorfenetil (0,8 g) en N, N-dimetilformamida (20 ml) en presencia de carbonato de potasio (1,5 g) a 70°C durante 6 hr. después se consentraron las mezslas de reassión a presión redusida y el residuo se repartió entre agua y asetato de etilo seguido por extrassión son asetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se consentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de líquidos de alta eficasia (columna ODS, sistema acetonitri-lo/agua/ácido perclórico al 70%) . Después de concentrar el disolvente, se alcalinizó el residuo, se extrajo son asetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se concentró para dar el compuesto del título (0,31 g) como un aceite amarillo pálido. Seguidamente, se convirtió este produsto en un oxalato de forma convencional para dar un polvo azul verdoso pálido. Oxalato: p.f.: 228°C (descomp.) . "H-RMN (400 MHz, DMS?-ds) ; d (ppm) 1,22 (6H, s) , 1,58-1,69 (2H, m) , 2,50-2,75 X4H, m) , 2,94-3,11 (4H, m) , 3,15-3,25 (2H, m) , 3,36-3,61 (3H, m) , 3,66 (3H, s) , 6,01 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6,22 (ÍH, s) , ^82 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7,14-7,24 (2H, m) , 7,30-7,38 (2H, m) . ESI -Masas; 38S (MH+) Ejemplo 397: Síntesis de 1- Fl- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ill -6- (3-metilureido metilindol X * Bajo enfriamiento son hielo, se añadió gota a gota isocianato de metilo (0,02 g) en una solución de 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6 -aminometilindolina (0,09 g) obtenida en el Ejemplo 132 en acetato de etilo (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter/hexano y se secó para dar el compuesto del título (0,07 g) como un polvo blanco (rendimiento: 67%) . p.f.: 192°C (descomp.). "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; d (ppm) 1,88-2,04 (4H, m) , 2,19-2,27 (2H, m) , 2,54-2,61 (2H, m) , 2,57 (3H, d, J=4,4 Hz) , 2,74-2,80 (2H, m) , 3,09 (2H, d ancho), 4,25-4,34 (ÍH, m) , 4,28 (2H, d, J=6, 0 Hz) , 5,73-5,78 (ÍH, m) , 6,26-6,32 (ÍH, m) , 6,40 (ÍH, d, J=3 , 2 Hz) , 6,94 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,08-7,14 (2H, m) , 7, 27- , 32 (2H, m) , 7,39 (1H, s) , 7,44-7,48 (2H, m) . ESI -Masas; 409 (MH+) . La fórmula química de los compuestos de los Ej . 294 a 397 se citan más adelante. Ejemplo de Referencia 1: Síntesis de 1- (l- F2- (5-oxo-7-metil-5K-pirimidino Í2.1-hl Fl , 31 tiazol-6-il) efill piperidin-4 -il } indolina [Co. ?o. 5 descrito en W096/23784] Se disolvió 1- [1- (2 -aminoetil) piperazin-4-il] indolina (192 mg) en DMF (5 ml) y después se le añadieron 7-metil-6-(2-cloroetil) -5H-piridino [2, 1-b] [1, 3] tiazol-5-ona (239 mg) y trietílamina (0,l59 ml) . Seguidamente, se agitó la mezcla resultante a 80 °C durante 11 hr y después a 100 °C durante 8 hr. Después de añadir agua, se extrajo la solusión de reac-sión son asetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (sistema metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto del título (46 mg) como un aceite. "H-RMN (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 1,60-1,89 (6H, m) , 2,15-2,24 (2H, m) , 2,45 (3H, s) , 2,51-2,58 (2H, m) , 2,82-2,88 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,14-3,22 (2H, m) , 3,39 (2H, t, J=8,2 Hz) , 3,36-3,44 (ÍH, m) , 6,41 (ÍH, d, J=7,6 Hz) , 6,60 (ÍH, t, J=7,6 Hz) , 6,92 (ÍH, d, J=4,8 Hz) , 7,01-7,07 (2H, m) , 7,91 (ÍH, d, J=4, 8 Hz) . FAB-Masas: 395 (MH+) .

Ej . 294 Ej . 295 Ej . 296 Ej . 297 Ej . 300 Ej . 301 Ej . 302 Ej . 303 E . 304 Ej . 305 Ej . 306 Ej . 307 Ej . 30S Ej . 309 Ej . 310 Ej . 311-1 Ej . 311-2 Ej . 311-3 Ej . 311-4 Ej . 312 Ej . 313 Ej . 314 Ej . 315 Ej . 316 Ej 317 Ej . 31Í Ej . 319 Ej . 320 Ej . 321 Ej . 322-1 Ej . 322-2 Ej . 322-3 Ej . 322-4 Ej . 323 Ej . 324 Ej . 325 Ej . 326 Ej . 327 Ej . 32 Í Ej . 329 Ej . 330 Ej . 331 Ej . 332 Ej . 333 Ej . 334 Ej . 335 Ej . 336 Ej . 337 Ej . 33! Ej . 339 Ej . 340 Ej . 341 Ej . 342-1 Ej . 342-2 Ej . 342-3 Ej . 342-4 Ej . 342-5 Ej . 343 Ej . 344 Ej . 345-1 Ej . 345-2 Ej . 345-3 Ej . 348-1 Ej . 348-2 Ej . 348-3 Ej . 348-4 Ej . 348-5 E 349 HJT- Ej . 350 Ej . 351 Ej . 354 Ej . 355 Ej . 356 Ej . 357 Ej . 358 Ej . 359 af-* Ej . 360 Ej . 361 Ej . 362 Ej . 363 Ej . 364 Ej . 365 Ej . 36í Ej . 369 -622- Ej . 370 Ej . 371 Ej . 372 Ej . 373 Ej . 374 Ej . 375 Ej . 376 Ej . 377 Ej . 37Í Ej . 379 -N' Ej . 380 Ej . 381 Ej . 384 Ej . 385 Ej . 387 Ej . 3! €26- €27- Ej . 389 Ej . 390 Ej . 393 Ej . 394 Ej . 395-1 Ej . 395-2 Ej . 396-1 Ej . 396-2 €28- €29- Ej . 396-3 Ej . 397

Claims

Reivindisasiones 1. Un derivado de amina cíclico 1, 4-sust?tuido (I) representado por la siguiente fórmula o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: (donde A, B, C y D son iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa metino o nitrógeno, con la condisión de que al menos dos de ellos son metmo; el enlace representado por la siguiente fórmula: representa un enlace simple o doble; T representa metino o nitrógeno ; Y y Z son iguales o diferentes cada uno del otro y cada uno representa metino, nitrógeno, un grupo representado por la siguiente fórmula: o un grupo representado por la siguiente fórmula: \ N?O €31- 3 con la sondisión d que al menos uno de ellos representa nitrógeno ,- R1 y R2 son iguales o diferentes sada uno del otro y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquil -sulfonilaminoalquilo inferior, alquilsulfonilaminoalquilo inferior halagenado, 21pirrolidinon-l-ilo, 1 -hidroxi -1- (me-taxipiridíl) metilo, metoxipiridilcarbonilo, 1,3 -propano-sultum-2-ilo, hidroxipiperidilcarbonilalquilo inferior, hi-droxialquilamidoalquilo inferior, alquilamidoalquilo infe- t rior halogenado, alquilamidoalquilo inferior dihalogenado, heteroarilamidoalqu?lo inferior, hidroxialquilamidoalquilo inferior, amino opcionalmente sustituido, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, acilo inferior, alcoxialcoxi in-ferior, ciano, alquilsulfonilo inferior, sulfonilamido, hidroxi -alquilo inferior, hidroxi -alcoxi inferior, alsoxisar-bonilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior, N-alquil inferior alquilsulfonilamino, asilamino inferior, aminoalquilo opsionalmente" sustituido, asilamínoalquilo inferior opsionalmente N-sustitüido, arilo opsionalmente sustituido, arilsulfonilamino opsionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi inferior, hidroxiiminometilo, (2-pirrolidon-l-il) metilo, (2 -piperidon-1-il) metilo, heteroarilo opsionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, hete-roarílalquilo* opcionalmente sustituido, sisloalquilcarboni-laminoalquilo , ureido opcionalmente sustituido, ureido-alquilo inferior opcionalmente sustituido, sucsinimido, (sussinimido-1-íl) -alquilo inferior, amido, sarbamoilo op-aionalmente sustituido, sarbamoil -alquilo inferior opcio-nalmente sustituido, tiocarbamoil-alquilo inferior opcio-nalmente sustituido, formilo, acilo aromático, heteroaril-sarbonilo, alquilo inferior halogenado, (2 -imidazolidinon- €-32- 1-il) metilo, (2 ,4 -imidazolidinadion-3 -il) metilo, (2-oxazolidon-3-il) metilo, (glutarimido-1-il) metilo, heteroa-rílhidroxiálquilo ópcionalmente sustituido, ciano-alquilo inferior, 1-hidroxi cisloalquilo inferior, (2,4-tiazolidina"dion-3-il) metilo, 4-piperidilmetilo opsionalmen- , f te sustituido, neteroarilasilo, pirrolidinilsarbonil-alquilo inferior, aminosulfonilalquilo opcíonalmente sustituido, carboxi- alquilo inferior o alquilo inferior ami-doalquilo; o alternativamente R1 y R2 juntos pueden formar un alisislo opcionalmente sustituido, heterocislo o alqui- '~? lenedioxi opsionalmente sustituido, son la sondisión de que estos anillos pueden estar sustituidos; R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alsoxi inferior, formi-lo, aralquiloxi opsionalmente sustituido, hidroxi -alsoxi inferior, sulfamoilb opsionalmente sustituido o sulfamoil-inferior alquilo opsionalmente N-sustituido; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, álsoxi inferior alquilo, ariloxialquilo opsionalmente aril-sustituido o aralquiloxialquilo opsionalmente aril-sustituido; R5 representa alquilo inferior, asilo inferior, also-xisarbonilo inferior, acilo aromático o un grupo representado por la siguiente fórmula: , -QXCH2)S-Q2-R6 [donde Q1 y Q2 son ambps enlaces sencillos, o uno de ellos es un enlace sencillo, mientras el otro representa oxígeno, carbonilo, un grupo representado por -NHCO-, un grupo re-presentado por -NHS02- o un grupo representado por >CH-R' (donde "7 representa hidroxi, alquilo inferior o halógeno) s Representa 0 o un entero de 1 a 6; y €33- Rß representa arilo opsionalmente sustituido, heteroa-rilo opsionalmente "^ sustituido, benzoheteroarilo opsionalmente sustituido, 1, 4-benzodioxanilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzotiazolilo o ciáho] ; n representa 0 ó un entero de 1 a 3 ; m representa 0 o un entero de 1 a 6 ; y p representa un entero de 1 a 3. } 2. Un derivado de amina císliso 1, 4 -sustituido (II) representado por la siguiente fórmula o una sal farmacológi-samente aseptab [donde R representadme sustituyente selessionado entre los siguientes : €34- (donde el enlase representado por la siguiente fórmula: y R1, R2 y R3 son sada uno somo se definieron anteriormen-te) ; y R4, R5, Y, Z, m y p son somo se definieron anteriormente.] 3. El derivado de amina sísliso 1, 4-sustituido somo se muestra en- la Reivindisasiones 1 y 2 o una sal farmasológi -samente aseptable del mismo, donde m es 0 y p es 2. 4. El derivado de amina sísliso 1, 4 -sustituido somo se muestra en la Reíviñdisasiones 1 a 3 o una sal farmasológi -samente aseptable del mismo, donde Y es metino y Z es nitrógeno . 5. El derivado de, amina sísliso 1 , 4-sustituido (III) somo se muestra eñ la Reivindicaciones 1 a 4, representado por la siguiente fórmula o una sal farmacológisamente aseptable del mismo : * (III) €35- (donde el enlace representado por la siguiente fórmula: ^ . " " y R1, R2, R3", R4 y R5 son cada uno como se definieron anteriormente . ) 6. El derivado de amina císliso 1, 4 -sustituido (IV) somo se muestra en la Reivindisaciones 1 a 5, representado por la siguiente fórmula o una sal farmasológisamente aseptable del mismo: (donde el enlase representado por la siguiente fórmula: y R1, R2, R3, R4, R6, ^Q1, Q2 y s son sada uno somo se definie-ron anteriormente . ) 7. El derivado de" amina sísliso 1, 4 -sustituido (V) somo se muestra en la Reivindicación 6, representado por la siguiente fórmula o una sal farmasológisamente aseptable del mismo: €36- (donde R1, R2, R3, R, Rs y s son cada uno como se definieron anteriormente". ) 8. El derivado de amina císliso 1, 4-sust?tuido (VI) somo se muestra en la Reívindisasíón 6, representado por la siguiente fórmula o una sal farmacológicamente aceptable del mismo :

1. (donde R1, R2, R3, R4,, Rß y s son cada uno como se definieron anteriormente . ) 9. El derivado de amina cíclico 1, 4 -sustituido como se muestra en la Reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacológi-camente aceptable del mismo, que es un compuesto selecsionado entre los siguientes : (1) 1- D-- (4-fluorfenil)piperidin-4-il] indolina, (2 ) 1 - [1 - (4 - f luorbensil) p?pepdm-4 - il] mdolma, (3) 1- (l-fenetilpiperidin-4-il) indolina, (4 ) 1- [1 - (4 -bromof enetll) piperidin-4 - il] mdolina, €37- (5) i- [i- ( 3 -slorofenetil) piperidin-4-il] indolina, (6) ?-[i-( 4-clorofenetil) piperidin-4-il] indolina, (7) i- [i- ( 2 -fluorfenetil) piperidin-4-il] indolina, (8) ?-[?- 3-fluorfenetil) piperidin-4-il] indolina, (9) l-[l-( 4 -fluorfenetil) piperidin-4 -il] indolina, (10) i- [i- ( 2, 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] indolina, (11) ?-[?-( 3 , 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] indolina, (12) i- [i- ( 3 , 5-difluorfenetil) iperidin-4-il] indolina, (13) i- [i- ( 4-fluorfenilpropil) piperidin-4-il] indolina, * . (14) l-(l- [2- (4-fluorfenil) propil] piperidin-4-il) indoli- O.5L j \ (15) 1- [1- (4-fluorfenilbutil) piperidin-4-il] indolina, (16) ?-[i-( 4-fluorfenetil) piperidin-4-il] metilindolina, (17) l-{2- [ 1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] etil} indoli- na, (18) ?-[?-C 4 -metoxifenetil) piperidin-4-il] indolina, (19) l-[l-( -metoxifenetil) piperidin-4-il] indolina, (20) i- [i- ( 4 -hidroxifenetil) piperidin-4-il] indolina, (21) l-[l-( 4 -cianofenetil) piperidin-4-il] indolina, (22) i- [i- ( 3 -hidroximetilfenetil) piperidin-4 -il) indolina, (23) i- [i- ( 4 -hidrpximetilfenetil) piperidm-4 -il] indolina, (24) 1-{1- [ 4- (2-hidroxietil) fenetil] piperidin-4-il} indo- lina, (25) ?-{?- [ 4- (1 -hidroxietil) fenetil] iperidin-4-il}indo- lina, (26) 1-{1- [ 4- (2-hídroxietoxi) fenetil] piperidin-4-il} indo- lina, (27) 1- [i- ( 4-trifluormetilfenetil) piperidin-4-il] indoli- na, (28) 1- [1- ( 4 -metanosulfonilfenetil) piperidin-4-il] indoli- na, (29) 1- El- C 4-nitrofenetil) piperidin-4-il] indolina, €38- (30) 1- [1- (4-aminofenetil) piperidin-4-il] indolina, (31) 1- [1- (4 -metilsulfonilaminofenetil) piperidin-4-il] in- dolina y ?- {l- [4-bis (metilsulfonil) aminofenetil] piperidin-4 -íl } indolina, (32 ) 1- [1- (4-acetámidofenetil) piperidin-4-il] indolina, ( 33 ) 1- [1- (4-etilaminofenetil) piperidin-4-il] indolina, ( 34 ) 1- [1- (4-hidroxiiminometílfenetil) piperidin-4-il] indolina, ( 35 ) 1- [1- (4-aminometilfenetil) piperidin-4-il] indolina, ( 36 ) 1- [1- (4-acetámidometilfenetil) piperidin-4-il] indolina, ( 37 ) 1- [1- (4-cloróacetamidometilfenetil) piperidin-4-il] - indolina, ( 3 8 ) 1- [1- (4 -metanosulfonilaminometilfenetil) -piperidin- 4-il] indolina, ( 39 ) 1- [1- (4-propíonilaminometílfenetil) piperidin-4-il] - 3 -metilindolina, (40 ) 1- [1- (4 -carbamoilfenetil) piperidin-4-il] indolina, (41 ) 1- [1- (4-N-isopropilsarbamoilmetilfenetil) piperidin- 4-il] indolinq, ( 42 ) 1- (1- (4-sulfamoilfenetil) piperidin-4-il] indolina, (43 ) 1- (l- [3- (2 -hidroxietoxi) fenetil] piperidin-4-il} indo- lina, ( 44 ) 1- (l- [4- (2-dimetilaminoetoxi) fenetil] piperidin-4- il} indolina, (45 ) 1- (l- [3, 4-di (hidroximetil) fenetil] piperidin-4-il} indolina, (46 ) 1- {l- [3,4- (metilendioxi) fenetil] piperidin-4-il} indo- lina, (47 ) 1-{1- [2- (4 -slorofenilsulfonilamino) etil] -piperidin- 4-íl } indolina, ( 48 ) l-(l- [2- (4-metoxifenilsulfonilamino) etil] -piperidin- -il } indolina, (49) 1- (l- [2- (4 -piridil) etil] piperidin-4 - il } indolina, (50) l-(l- [2- (2-piridil) etil] piperidin-4-il} indolina, (51) 1- (l- [2- (3 -piridil) etil] piperidin-4-il} indolina, (52) 1- (l- [2- (2 -metoxi -5 -piridil) etil] piperidin-4-il} indolina, (53) 1- (l- [2- (3-metoxipiridin-5-il) etil] piperidin-4 - il } - indolina, (54) 1- (l- [2- (2-cianopiridin-5-il) etil] piperidin-4-il} indolina, (55) l-{l- [2- (2-hidroximetilpiridin-5-il) etil] -piperidin- 4-iÍj indolina, (56) 1- (l- [2- (3 -hidroximetiIpiridin-5-il) etil] piperidin- 4-il } indolina, (57) 1- [1- (2, 6-difluor-3 -piridiletil) piperidin-4-il] indo- lina, (58) 1- {l- [2- (2 -tieni1) etil] piperidin-4-il} indolina, (59) 1- (l- [2- (3 -tieni1) etil] piperidin-4 - il } indolina, (60) 1- [1- (2-tiazoliletil) piperidin-4-il] indolina, (61) 1- [1- (4-metil-5-tiazoliletil) piperidin-4-il] indolina, (62) 1- (l- [ (indol-3-il) etil] piperidin-4-il} indolina, (63) 1- (l- [2- (6-benzotiazolil) etil] piperidin-4-il} indoli- na, (64) 1- [1- (5-metoxi-2-tienil) etilpiperidin-4-il] indolina, (65) 1- [1- (2-metoxi-5-tiazolil) etilpiperidin-4-il] indolina, (66) 1- [1- (2-ciano-5-tiazolil) etilpiperidin-4 -il] indoli- *^ na, - (61) 1- (l-pirazin?letilpiperidin-4-?l) indolina, (68) 1- (l- [2- (4-bromopirazol-l-il) etil] piperidin-4-il} indolina, €40- (69) l-(l- [3- (4-fíuorfenoxi) propil] piperidin-4-il} indolina, (70) 1- {l- [3- (4 -hidroximetilfenoxi) propil] piperidin-4- il) indolina, (71) 1- (l- [3 - (4 -hidroxietilfenoxi) propil] piperidin-4-il} - indolina, (72) l-{l- [4- (4-fluorfenil) -4-oxobutil] piperidin-4-il } indolina, (73) l-(l- [4- (4-fluorfenil) -4-hidroxibutil] piperidin-4- il} indolina, (74) 1- [1- (ftalimido-1-il) etilpiperidin-4-il] indolina, (75) 1- [1- (4-fluorbenzamido) etilpiperidin-4-il] indolina, (76) l-{l- [1- (3 , 4-dimetoxifenil)propan-2-il]piperidin-4- il} índólina, (77) 1- (l- [ (1, 4 -benzodioxan-2-il) metil] piperidin-4-il} indolina, (78) l-{l- [3- (3, íXnetilendioxifenoxi) propil] iperidin-4- íl} indolina, (79) 1- [?- (4-fluorfenetil) -3-metilpiperidin-4-il] indolina, (80) 1- (l-bencil-3-hidroximetilpiperidin-4-il) indolina, (81) 1- [1- (4-fluorfenetil) -3 -hidroximetilpiperidin-4-il] - indolina, t (82) 1- [1- (4-fluorfenetil) -3 -hidroximetilpiperidin-4-il] - indolina, (83) 1- [2- (4-acetamidometilfenil) etil] -4- (indan-1-il) pi- • peridin-1-óxido, (84) 1- [l-etil-3- (4-fluorfenoximetil) piperidin-4-il] indo- lina, (85) 1- [l-etil-3- (4-fluorbensiloximetil) piperidin-4-il] - indolina, (86) 1- [l-etil-3- (4-fluorbensiloximetil) piperidin-4-il] - indolina, (87) 1- (l-acetilpiperidin-4-il) indolina-7-sarbaldehido, (88) 1- [1- (t-butoxisarbonil) piperidin-4-il] -6-bromoindo- Xina, (89) 1- [1- (t-butoxicarbonil) pipepdin-4-?l] -6-hidroxime- tilindolina, (90) 1- ti- (t-butox Xísarbonil)piperidin-4-il] -6-aminometil- índolina, (91) 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -6 -bromoindolina, (92) 1- (l-bencilpíperidin-4-il) -6-fluorindolina, (93) 1- (Í-bensilpiperidin-4-il) -6-formilindolina, (94) 1- (l-bencílpíperidin-4-il) - 6 -hidroxiiminometilindo- lina, (95) 1- ( -bencilp?peridin-4-il) -6-aminometilindolina, (96) 1- (l-bez?cilp?peridin-4 -il) -6-acetamidometilindolina, (91) 1- [1- (4 -metoxifenetil) pipepdin-4-il] -6 -acetamidome- tilindolina, (98) 1- [1- (4-clorofenetil) piperidin-4-il] -6 -acetamidome- tilindolina, (99) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -5 -metoxiindolina, (100) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-bromoindoli- na," (101) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6 -bromoindolina, (102) 1- [1- (4-fluorfenetil) iperidin-4-il] -6-cloroindoli- na, (103) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-fluorindoli- na, (104) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-hidroxiindo- lina, (105) 1- [1- (4-fluorfenetil) p?peridin-4-il] -4-metoxiindoli- €42- na, (106) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il €-metoxiindoli- na, (107) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidín-4-il - 1 -metoxiindoli- na, (108) 1- ll- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6, 7-dimetoxiin- dolina, (109) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-nitroindoli- na, (110) 1- [1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il -6-aminoindoli- na, \ (111) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il 6-metilaminoin- dolina, (112) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-etilaminoin- dolina, (113) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il € -isopropilami- noindolina, (114) 1- ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il € -dimetilamino- indolina, (115) 1- [1- (4-fluorfenetil) píperidin-4-il 6-asetamidoin- dolina, (116) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il • 6 -metanosulfo- nilaminoindo-Lina, ( 117 ) 1 - [1 - (4 - fluorf enetil) piperidm-4 - il - 6 -etanosulfo- ni lami pe i ndo lina, (118) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il - 6 -própanosulfo- nilaminoindolina, (119) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il •6- (4-fluorben- cenosulfonílamíno) indolina, (120) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (N-metilmeta- nssulfonilamino) indolína, (121) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6 -hidroxietoxi- indolina, (122) 1- [1- (4 -fluorfenetil ) p?peridin-4 -il 6 -metanosulfo- niloxiíndolina, (123) 1- [1- (4 -fluorfenetil ) p?peridin-4 -il - 7 -hidroxietoxi - indolina, t í (124) L- [1- (4 -fluorfenetil)piperidin-4 -il •6-cianoindoli- na, (125) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -il 6 -carbamoilin- dolina, (126) 1- [1- (4-fluorfenetil) p?peridin-4 -il - 6 - (1-pirrolil- carbonil) indolina, (127) 1- [1- (4 -fluorfenetil ) piperidin-4 -il -6-asetilindoli- na, (128) 1- [1- (4-fluorfenetil ) piperidin-4 -il -6 -metanosulfo- nilindolina, (129) 1- [1- (4 -fluorfenetil ) piperidin-4 -il • 6 -1iosarbamoil - metilindolina, (130) 1- [1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4 -il • 6 - formi1indoli - na, (131) 1- [1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4 -il -6-hidroxiimi- nómetilindolina, (132) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -il • 6 -aminometi1in- dolina, (133) 1- [1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4 -il - 6 -asetamidome- tilindol.ina, (134) 1- [1- (2 -fluorfenetil) piperidin-4 -il -6-asetamido- metilindo1ina, (135) 1- [1- 5 -fluorfenetil) piperidin-4 -il - 6 -asetamidome- tilindolina, (136) 1- [1- (4-fluorfenetil ) piperidín-4 -il - 6 -hidroximetil - indolina, (137) 1- [1- (4-fluor£enetil) piperidin-4 -il •6- (1-hidroxie- €44- til) indolina, (138) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il 6- (1-hidroxi- propil) indolína, (139) 1- [i- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (1-hidroxi-1- metiletil) indolina, (140) 1- [1- (4 -fluorfenetil ) piperidin-4-il 6- (1-hidroxici- clobutil) indolina, (141) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il - 6 - (1-hidroxi- Ciclopentil) mdólina, (142) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il 6-slorometilin- dolína* (143) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-fluormetilin- dolina, (144) 1- [1 - (4 - f luorf enetil) piperidin-4 - il -6- (1-fluore- til) indolma, (145) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-sianometilin- dolina," (146) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-carboximetil- indolina, (147) 1- X- (4 fluorfenetil) piperidin-4-il -6-carbamoilme- tilindolina, (148) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il •6- (metilcarba- moilmetil) indolina, (149) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il -6- (etilcarba- moilmetil) indólina, (150) 1- [1- (4-fluorfe?etil) piperidin-4-il - 6 - (n-propilcar- bamoilmetil) indolina, (151) 1- [1- (4-fluorfenetil) iperidin-4-il 6- (isopropil- carbamoilmetii) indolina, (152) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (isobutil- carbamoilmetil) indolina, (153) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il •6- (t-butilcar- -€45- bamoilmetil) andolina, (154) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (ciclopropil- carbamoilmetíl) indolina, (155) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperídin-4-il -6- (tetrame- tilencarbamolimetil) indolina, ( 156) 1- [1 - (4 - f luorf enetil ) piperidin-4 - il - 6 -propionilami - nome til indo 1 ma , (157) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (n-butiril) - aminome ilindolina, (158) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il -6-isobutirila- minometilindolina, (159) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-sislopropa- nosarboxamidometilindolina, (160) 1- [1- ( -fluorfenetil) piperidin-4-il - 6 -metilsulfo- nilamínometilindolina, (161) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il -6-ureidometil- indolina, (16:2) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidín-4-il - 6 -N-metilami - nometilindo1:ma, (163) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidín-4-il -6-N-metilaseta- midometi1indplina, (164) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (N-metilsul- famoilmetil) indolina, (165) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- ( 1 -acetami - " i doetil) indplina, (166) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il - 6 -acetami - doetilindolina, (167) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- [ (piperidin- 4-il) metil] indolina, (168) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -il -6- [ (l-acetil- piperidin-4-íl) metil] indolina, (169) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il -6- [ (1-etilpi- €46- peridin-4-il) metil] indolina, (170) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il [ (1-metilpi- peridin-4-il) metil] indolina, (171) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (2-piridil) - indolina, (172) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il (2-tiazolil) - indolina, (173) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il (1-metilpi- rroi-2-il) indolina, (174) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-_il [1 -hidroxi -1- (2 -piridil) metil] indolina, (175) 1- [l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il [1- (2-piri- dil) metil] inclolina, (176) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il [1-hidroxi-l- (3 -piridil) metil] indolina, (177) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il [1- (3-piri- dil) metil] indolina, (178) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1 -hidroxi -4- píridiImetilfindolina, (179) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il (4-piridilme- til) indolina, (180) 1- [1- (4-fluo^fenetil) piperidin-4-il (2-piridil- sarbonil) indolina, (181) 1- i- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1 -hidroxi -1- (2-piridil) etil] indolina, (182) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1- (2-piri- dil) etil] indolina, (183) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il (3-piridil- carbonil) indoliná, (184) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il [1 -hidroxi -1- (2-metoxipiridin-3-il) metil] indolina, (185) I- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il [1- (2 -meto- €47- ?ipirídin-3-il) metil] indolina, (186) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1-hidroxi-l- (2-metoxipirídin-6-il) metil] indolina, (187) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1- (2-metoxi- píridin-6-il) metil] indolina, (188) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1-hidroxi-l- (2-metoxipirídin-5-il) metil] indolina, (189) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1- (2-meto- xipírídin-5-il) metil] indolina, (190) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1-hidroxi-l- (2-piridon-5-il) metil] indolina, (191) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1-hidroxi-l- (2-dimetilaminopiridin-5-il) metil] indolina, (192) 1- [1- (4-fluprfenetil) piperidin-4-il] -6- [1-hidroxi-l- (2 -cloropiridín-5-il) metil] indolina, (193) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1- (2-tiazo- lil) -1-hidroximetil] indolina, (194) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (2-tiazolil- sarbonil) indolina, (195) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1- (4-tiazo- lil) -1-hidro?imetil] indolina, (196) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1- (5-tiazo- lil) -1-hidroximetil] indolina, (197) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1-hidroxi-l- (pirimídin-2-il) metil] indolina, (198) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -il] -6- [1-hidroxi-l- (pirimidin-5-il) metil] indolina, (199) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [1-hidroxi-l- (2 -pirrolil) metil] indolina, (200) 1- [1- (4-fluor.fenetil)piperidin-4-ill -6-N,N-dime- tilaminometilindolina, (201) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (4-fluorfe- €48- níl) indolina, (202) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (2-pirroli- don- l-il) metílindolina, (203) 1- [1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4 -il -6- (2-piperidon- l-il) metilindolina, (204) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (sussinimido- l-il) metilind lina, (205) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (glutarimido- l-il) metilindolina, (206) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (2-imidazoli- donil) metilindolina, (207) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (2 , 4-imidazo- lidinodion-3 -il) metilindolina, (208) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (2-oxazoli- don-3-il) met^lindolina, (209) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il - 6 - (2,4-tiazo- lidinodion-3-il) metilindolína, (210) 1- [1- (4-fluorxenetil)piperidin-4-il -6- (pirrol -1- il) metilindolina, (211) 1- [l- (4rfluorfenetil) piperidin-4-il -6- (imidazol- 1- il) metilindolina, (212) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (1,2,3-tria- zsl-l-il) metilindolina y 1-[1-- (4-fluorfenetil) - piperißin-4-il] -6- (1, 2 , 3-triazol-2- il) metilindolina, (213) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (1,2,4- triazol-2-il) metilindolina, (214) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidm-4-il -6- (2-tiazolil) - metilindolina, (215) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperídin-4-il -3- (4-metoxi- bensil) indolina, (216) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -3 -metilindoli- na, €49- (217) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-íl] -5-sloro-6-ami- noihda1ina, (218) 1- X X4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -5-cloro-6-me- tanosulfonilaminoindolina, (219) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -5-cloro-6-me- toxiindolina, (220 ) 1- [1 - (2 , 4 -difluorf enetil) piperidin-4-- il] - 6 -aminoin- dolina,1 (221) 1- [1- (2, 4-difluorfenetil)piperidin-4-il] -6-metano- sulfonilamínoindolina, (222) 1- [1- (2, 4-difluorfenetil)piperidin-4-il] -6-asetami- doindalina, (223) 1- [1- (2 , 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] -6-bromoin- dolina, (224) 1- [1- (2, 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] -6-asetami- dometi1indolina, (225) 1- [1- (2,4-difluorfenetil)piperidin-4-il] -6-carba- moilmetilindolina, (226) l-(l- [3- (4-fluorfenil) propil] piperidin-4-il} -6-ase- tamidometilindolina, (227) l-(í- [4- (4-fíuorfenil) butil] piperidin-4-il} -6-asetamidometilindolina, (228) 1- [1- (4-metoxifenetil) piperidin-4-il] -6 -metoxiindo- (229) 1 - ti- (XmetoxifenetiDpiperidin-4-il] -6-fluorindoli- na, (230) 1- ti- (4-sulfamoilfenetil)piperidin-4-il] -6-metoxiin- dolina-, (231) 1- [?- (4-fluorfenoxipropil) piperidin-4-il] -6-bromoin- dolina, (232) 1- ti- (4-fluorfenoxipropil) piperidin-4-il] -6-asetami- dometilindo1ína, €50- (233) l-{l-[2- (6 -benzotiazolil) etil] piperidin-4-il} -6-me- toxiindolina, (234) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] tiazolo [5, 4-f] - indolina, (235) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-aminotiazolo- [5, 4-f] indolina, (236) 1- [í- (4-fluorfenetil) iperidin-4-il-7-hidroxi - (4a, 7a) sislohexanoindolina y 1- [1- (4-fluorfenetil) - píperidin-4-il] -4-hidroxi- (3b, 6a) -sislohexanoindoli- na, (237) 1- (l-métilpiperidin-4-il) -6- (4-fluorbencenosulfo- nilamino) indolina, (238) 1- (l-etilpiperidin-4-il) -6- (4-fluorbencenosulfonilamino) indolina, ( (223399)) 1- (l-etilpiperidinil) -4- (4-fluorfenil) indolina, (240 ) 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (4-fluorfenil) indolina, (241) 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (4 -metoxifenil) indolina, (242 ) 1- (l-etilpíperidin-4-il) -3- (4-metoxibensil) indolina, (243 ) 1- [ (l-etilpiperidin-4-il) metil] -3- (4-metoxibensil) - indolina, ( 244 ) 1- (l-etilpiperídin-4-il) -3- (4-fluorbensil) indolina, (245) 1- (l-etilpipéridin-4-il) -3- (3-piridilmetil) indolina, (246) 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (3 -metoxifenetil) indolina, ( (224477)) 1- (l-etilpiperidin-4-il) -3- (3-fluorfenetil) indolina, (248 ) 1 - [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] indano, (249 ) 1- [1- (4 -metoxifenetil) piperidin-4-ii] indano, (250 ) l-{4- [2- (4-fluorfenil) etil] piperazin-1-il} -6-meto- xiindano, ( (225511)) 1- (4-etilpiperazin-l-il) -6-metoxiindano, (252 ) 1- (4-etilpiperazin-l-il) -2 -etoxisarboxiaminoindano, (253 ) 1- (4-e.tilpiperazin-l-il) -2-metilaminoindano, €51- (254) 1- (4-etilpiperazin-l-il) -2- [metil- (4 -trifluorben- sil) aminolindano, (255) 7- [4-hidroxi-l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -5, 6- dihidro-7H-pirindina, (256) 7- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-iliden] -5, 6-dihi- drspirindina, (257) 7- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -5, 6-dihidro-7H- pirlndina, (258) 7- [4- X-fluorfenetil) piperazin- l-il] -5, 6-dihidro-7H- piríndina, (259) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-cloro-7-aza- indolina, (260) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -7-azaindolina, (261) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -il] -6-fluor-7-aza- indolina, (262 ) 1 - [1 - (2 , 4.-dif luorf enetil ) piper?dm-4 - il] - 6-sloro-7 - azaindolina, (263) 1- [1- (4-metpxifenetil) iperidin-4-il] -6-sloro-7-aza- indolina, (264) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-azaindolina, (265) 5- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-iliden] -7-metil- 5, é-dihidrosíslopentapirazina, (266) 5- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -7-metil-5, 6- dihidro-5H-ciclopentapírazina, (267) I- {l- [2- (4-metoxifenil) etil] piperidin-4-il} -7-meto- xi-1, 2,3, 4-tet ahidroquínolina, (268) 1- [1- [2- (4-fluorfenil)etil]piperidin-4-il}-7-metoxi- 1,2,3, 4-tetrahidroquinolina, (269) 1- [1- (4-cianopropil) piperidin-4-il] -7-metoxi-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolina, (2705 1-{1- [2- (2-tienil) etil] piperidin-4-il} -7-metoxi-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolina, €52- (271) 1- {l- [2- (4 -fluorfenil) etil] piperidin-4-il} -7 , 8 -dimetoxi-1, 2,3, 4 -tetrahidroquinolina, (272) 1-{1- [2- (4 -fluorfenil) etil] piperidin-4-il } -7, 8 -me- tilendioxi-1, 2,3, 4 -tetrahidroquinolina, (273) l-(l- [2- (4-fluorfenil) etil] piperidin-4-il} -7-metoxi- r 8-metil-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidroqumolina, (274) l-{l- [2- (4-fluorfenil) -2 -oxoetil] piperidin-4-il } -7- metoxi r-1, 2 , 3 t ?4 •-tetrahidroquinolina, (275) l-{l- [2- (4-fluorfenil) -2 -hidroxietil] piperidin-4- il} -7-metoxi-l, 2,3, 4 -tetrahidroquinolina, (276) l-{l- [2- (4-fluorfenil) -2 -fluoretil] piperidin-4-il } - 7-metoxi-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolina, (277) 1- [2- (4 -fluorfenil) etil] -4- (6-metoxi-l, 2 , 3 , 4 -tetra- hídronaftalen-l-il) piperidina, (278) 1- [2- (4-fluorfenil) etil] -4- [6- (2-hidroxi) etoxi-1, 2 / 3 , 4-tetrahídronaftalen-1-il] piperidina, (279) trans-l- (4-etílpiperazin-l-il) -7-metoxi-2- (4-tri- fluormetilfen?xi) -1,2,3, 4 -tetrahidronaftaleno, (280) l-(4- [2- (4-fluorfenil) etil] piperazin-1-il } -7-metoxi- 1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno, (281) l-(4- [2- (4-fLuorfenil) -2-oxoetil] piperazin-1-il} -7- metoxi-1, 2,3, 4 -tetrahidronaftaleno, (282) 1- (4-fluorfenetil) -4- (2-metoxibenzosisloheptan-9- il) piperazina, (283) 5-{4- [2- (4 -fluorfenil) etil] piperazin-1-il} -5, 6, 7, 8- tetrahidroisoquinolina, (284) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -5, 6-metilendio- xiindolina, (285) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-asetamidome- tilindol, (286) * 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidín-4-il] -6- (N-isopropil- sarbamoilmeti?) indol, r" (287) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1-metilpi- rrol-2-il) ináól, (288) 1- [1- (4-acetámidomet?lfenetil) piperidin-4-il] indol, (289) 1- [1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-cianoindol, (290) 1- [1- (4 -fluorfenetil) -3 -metilpiperidin-4-il] indol, (291) 1- [1- (4-fluorfenetil) homopiperidin-4-il) -6-metoxiin- dolina, (292) 1- [1- (4-fluorfenetil)pirrolidin-3-il] -6-metoxiindo- lina, (293) 3,3-dimetil-l- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- bromoindolin , (294) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperídin-4-il] -6- (etilcarba- moilmetil) índol, (295) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [N- (siclopro- pilsarbamoilX/metil] indol , (296) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- [N- (isobutil- sarbamoil) metíl] indol, (297) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (n-propilcar- bamoilmetil) indol, (298) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (tetrameti- lencarbamoilmetil) indol, (299) 1- [1- (2,4-difluorfenetil)piperidin-4-il] -6-carba- moilmetilindol , (300) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6- (2-hidroxie- til) carbamoilmetilindol, (301) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-dimetilcarba- moilmetilindol , (302) 1- [1- (4-fluorefenetil)piperidin-4-il] -6- (4-hidroxi- piperídin-1-il) carbonilmetilindol, (303) 1- II- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6- [bis (2-hidro- xietil5 sarbam,oilmetíl] indol, (304) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1, 3-dihidro- €54- xipropan-2-iI) sarbamoilmetilindol , (305) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6 -carbamoil - meti1indol, (306) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (sarbamoil- metil) sarbamoilmetilindol, (307) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (2-dimetila- minset'íl) carbamoilmetilindol, (308) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-sianometil- carbamoilmetilindol , (309) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (2-metoxie- til) sarbamoilmetilindol, (310) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (2-fluore- til) sarbamoilmetilindol, (311) 1- ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- 12- (etilcar- bamoil) etil] indol, (312) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- [2- (pirro- lidín-1-il) etil] sarbamoilmetilindol (313) 1- ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- 12- (morfolin- 4-il) etil] sarbamoilmetilindol, (314) 1- II- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (piridin-4- il) metilsarbamoilmetilindol, (315) 1- ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- 12- (piridin- 2-il) etil) carbamoilmetilindol, (316) 1- ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-metilsarba- moilmetilindoX, (317) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (2-metoxipi- ridin-5-il) carboni1indol , (318) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- I (2 -metoxi - piridin-5-il) idroximetil] indol, (319) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il -6- (1-hidroxi- propil) indol, (320) 1- [1- (4-fluorfenetil) pipepdin-4-il -6- (1-hidroxi-l- €55- metiletil) indolina, (321) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6- (3-hidroxi- propil) indol,' (322) 1- ll- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-metanosulfo- namidometili o1 , (323) 1- ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-isopropil- sulfonamidometilindol , (324) 1- ll- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-n-propilsul- fonamldometi1indo1 , (325) 1- ll- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (3-cloropro- pil) sulfonamídometilindol, (326) 1- ll- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1, 3-propano- sultam-2-il) metilindol, (327) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-propionilamí- nometilindol/ (328) 3-cloro-l- ti- (4-fluorfenetil) -piperidin-4-il] -6-ace- tamidome ilindol, (329) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (4-hidroxi- # butiroilamidómetil) indol, . ' f- " (330) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-hidroxieto- xíindol, (331) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - 6 -metanosulfo- nílindol, (332) l-[l-(2, 6-difluor-3 -piridiletil) piperidin-4-il] in- dol , (333) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-fluorindol, (334) 1-tl- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il] tiazolo [5, 4-f] - indol , (335) 1- ti- (4-fluorfenetil) piperidín-4-il] -6- (N-metilmeta- nosulfonilamino) indol, (336) 1- ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-metanosulfo- niloxiindol, €56- (337) 1- [1- (4-fluorfenetil) iperidin-4-il] -6-sarbamoilin- dol, (338) 1- 1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (N-metilsul- famoilmetil) indol, (339) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-asetamidoin- dol , (340) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1, 2 -dihidro- xipropan-3 - i1) sarbamoilmetilindol, (341) "1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (piridin-2- il) metilsarbamoilmetilindol, (342) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-metilsarba- mbilmetilindol , (343) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4 -il] -6- (1-acetilpi- peridín-4-il) metilcarbamoilmetilindol, (344) 1- ti- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-etilcarba- moilmetilindol , (345) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6- (1-etilpipe- ridin-4"-il) metilcarbamoilmetilindol , (346) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (2-hidroxie- til) sarbamoilmetilindol, (347) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1, 3-dioxo- lan-2 -il) metilsarbamoilmetilindol, (348) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6 -aminometil - indol , (349) 1- [1- (4-clorofenetil)piperidin-4-il] -6 -acetamidome- tilindol, (350) 1- 11- (3-flúorfenetil) piperidin-4-il] -6 -acetamidome- tilindol, (351) 1- ll- (4-metoxifenetil) piperidin-4-il] -6-acetamidome- tilindal, (352) 1- [1- (2 -fluorfenetil) piperídin-4-íl] - 6-asetamidome- tilindol, €57- (353) 1- ti- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (2, 4 -imidazo- lidinodion-3 -il) metilindol , (354) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-isobutirila- minometilind?l , (355) 1- ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (2-imidazoli- donil) metilindol, (356) l-{l- [4- (4-fluorfenil)butil]piperidin-4-il} -6-ace- tartlldometiliñ ¡fdol, , (357) 1- ll- (2^ 4-difluorfenetil) piperidin-4-il] -6-acetami- dometilindolt (358) 1- ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (2-pirroli- don-l-il) metilindol, (359) 1- [1- (4-fluorfenetil) píperidin-4-il] -6-N-metilaseta- midometilindol, (360) 1-{1- [3- (4-fluorfenil)propil]piperidin-4-il}-6-ace- tamidometiliildol, (361) 1- [1- (4-fluorfenetil) iperidin-4-il] -6-N-metilamino- etilindol, s (362) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (n-butiril) - amínometilindol, (363) 1- [1- (4-fluorfenetil) p?peridin-4-il] -6-cislopropa- nosarboxamldometilindol , (364) 1- ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -il] -6-hidroxiaseta- midbmetilindql , (365) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-difluorace- tamídometilindol , (366) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-fluoraceta- midometi1indól , (367) 1- ll- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (3-cloropro- pionilamino) metilindol, (368) 1- ti- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-?midazocar- bonilaminometilindol , €58- (369) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (3 -hidroxi- pro ionilamíno) metilindol , (370) 1- [1- (4-fluorfenetil) p?peridin-4-il -3 -formil-6-ase- tamidometilindol , (371) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -3-hidroxiimino- 6-acetamidometilindol , (372) 1- [1- (4 -fluorfenetil) piperidin-4-il -3 -hidroximetil- 6-acetamidometilindol , (373) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-cloroaceta- midometilindol, (374) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4 -il -6-bromoacetami- dsmetílindoljJ (375) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (N,N-dime- tilaminoacetamido) metilindol, (376) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- [ (piperidin- l-il) acetamido] metilindol , (377) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (3 -bromopro- pionilamino) metilindol , (378) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6- (3-N,N-dime- tilaminopropíoníl) aminometilindol, (379) 1- [1- (4-f luox;tenetil) piperidin-4-il -6- [3- (piperi- din-l-il) propionilamino] metilindol , (380) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il - 6-propionilami- nome ilindol, (381) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-fluoraceta- midomefilindol , (382) 1- [1- (2-fluorfenetil) piperidm-4-il -6- (3 -hidroxi- propionilamino) metilindol , (383) 1- [1- (2-fluorfenetil)piperidin-4-il -6-hidroxiace- tamidometilindo1, (384) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il -6-metoxicarbo- nilaminometilíndol , (385) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidín-4-il] -6-N,N-dime- tilaminocarboniiaminometilindol, (386) 1- {l- [2- (3 -piridil) etil] piperidin-4-il} - 6-asetami- dpmetilindol, (387) 3-siano-l- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-ase- tamidornetiliridol, (388) l-{4- [ (1-hidroxietil) fenetil] piperidin-4-il} -6- acetamidometilindol, (389) 1- ti- (4-bromofenetil)piperidin-4-il] - 6-asetamidome- tilindol, (390) 1- ti- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-formilindol, (391) 1- ti- (2-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-hidroxime- ilindol, (392) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (1-hidroxie- til) índol, (393) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6-ureidometil- indol , (394) 1- [1- (4-fluorfenetil)piperidin-4-il] -6- (3 -metilurei- do) metilindol, (395) 3,3-dimetil-l- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- asetamídoindolina, (396) 2, 2-dimetil-l- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- metoxiindolina y (397) 1- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] -6- (3 -metilurei- do) metilindol . 10. Uh medicamento que comprende el derivado de amina cí-clisa 1, 4-sustituído somo se muestra en la Reivindisación 1 o una sal farmasológisamente aseptable del mismo. 11. Un agente para el tratamiento, mejora y prevensión de enfermedades frente a las que es efisaz un antagonismo de serotonina, qie contiene como ingrediente astivo el derivado de amina síslís.a 1, 4-sustituido somo se muestra en la €60- reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo . 1

2. Un agente para el tratamiento, mejora y prevención de la parálisis "espástica, que sontiene como ingrediente activo el derivado de amina císlisa 1, 4-sust?tuido como se muestra en la Reivindicación 1 o una sal farmasológisamente del mismo. 1

3. Un relajante mussular que sontiene somo ingrediente ac-tivo el derivado de amina cíclica 1, 4 -sustituido como se muestra en la reivindicación 1 o una sal farmasológisamente aseptable del mismo. 1

4. Un prosedimiento para la produssión de un derivado de amina sísliso 1, 4-sust?tuido (X) representado por la siguiente fórmula: (donde el enlase representado por la siguiente fórmula: y A, B, C, D, R1, R*, R3, R4, R?, n y p son sada uno somo se definieron anteriormente^ , que somprende eliminar, si es nesesario, ei grupo protector del derivado de amina císliso 1, 4-sustituido (IX) representado por la siguiente fórmula: (donde el enlace representado por la siguiente fórmula: y A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, n y p son sada uno somo se definieron anteriormente; Pr.G representa hidrógeno o un grupo protestor) , y entonses haser reascionar el mismo con L-R5 (donde R5 es el definido anteriormente; y L representa un grupo saliente) . 1

5. Un procedimiento para la producción de un derivado de amina síclico 1, 4-sustituido (X), somo se muestra en la reivindicasión 1, que comprende hacer reaccionar una amina cíclisa fusionada (VII) representada por la siguiente fórmula: (donde el enlase representado por la siguiente fórmula: y A, B, C, D, R1, R2, R3 y n son sada uno somo se definieron anteriormente) , con una cetona cíclica (VIII) representada €62- por la siguiente fórmula: (donde R4, p y Pr.G son sada uno somo se definieron anteriormente) en presensia de un agente reductor para de este modo dar un derivado de amina císliso 1, 4-sustituido (IX), eliminando, si es nesesario, el grupo protestor del mismo y además haciendo reaccionar el mismo con L-Rs. 1

6. Un derivado de amina cíclico 1, 4 -sustituido (XX) representado por la siguiente fórmula: (XX) (donde el enlace representado por la siguiente fórmula: y A, B, C, D, TR.1, R2," R4, R5, n y p son cada uno como se definieron anteriormente, con la condisión de que el caso en que R1, R2, R3 y R4 son todos hidrógeno está excluido.) 1

7. Un método para el tratamiento de una enfermedad en el que es eficaz el antagonismo de serotonina, que somprende la administrasión áe una dosis efestiva del derivado de -66%- amina císlísa 1,4 -sustituido somo se muestra en la Reivin-disasión 1, o una sal farmasológisamente aseptable del mismo a una persona. 1

8. Uso del derivado de amina síslisa 1, 4-sustituido como se muestra en la Reivindicación 1, o una sal farmacológica- * r mente aceptable del mismo para tratar una enfermedad frente a la cual es rfefisaz el antagonismo de serotonina. 1

9. El derivado de" amina sísliso 1, 4 -sustituido somo se muestra en la( Reivipdisasión 1, en el sual el enlace repre-sentado por la siguiente fórmula en la fórmula (I) : es üh enlace simple," representado por la fórmula (XXI) : i „ 2 R B_C R o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 21. El derivado de amina sísliso 1, 4 -sustituido somo se €64- muestra en la Reivindicación 1, en el que m es 1 a 6 en la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mis-mo . 22. El derivado de amina sísliso 1, 4-sustituido somo se muestra en la Reivindicación 21, seleccionado entre los siguientes compuestos : (16) 1- [1- (4-fluorfenet11) piperidin-4-il] me- tilíndolina, (17) l-{2- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-il] - etil} indolina, y (243) 1- [ (l-etilpiperidin-4-il) metil] -3- (4-me- . toxí?jensil) indolina o una sal farmasológicamente aceptable del mismo. 23. Un derivado de amina cícliso 1, 4-sustituido represen-tado por la fórmula (XXIII) : (XXIII) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 24. El derivado de y^ amina císliso 1 , 4 -sustituido somo se muestra en la Reivindicación 23, seleccionado entre los siguientes compuestos :" (256) 7-,[l- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilideno] - 5, 6-dihidropirindina y (265) 5- [1- (4-fluorfenetil) piperidin-4-ilideno] - 7-met?l-5, 6-dihidrocislopentapirazina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 25. El derivado de amina sísliso 1, 4 -sustituido somo se muestra en la Reivindicación 1, en el cual el enlase repre-sentado por" la siguiente fórmula en la fórmula (I) : es un enlase ^simple representado por la fórmula (XXIV) " V 1 - 2 R B_C R o una sal .farmacológicamente aceptable del mismo, -6B&- Resumen de la Invensión Un derivado de ,amina síclico 1, 4-sust?tuido nuevo re-presentado por la siguiente formula o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: (donde A, B, C, D, T, Y y Z representan cada uno metino o nitrógeno; R1, R2, R3, R4 y R5 representa cada uno un sustituyente; n representa 0 o un entero de 1 a 3; m representa 0 o un entero de 1 a 6; y p representa un entero de 1 a 3. ) El sompuesto tiene un antagonismo de serotonina y es clínicamente ütil como medicamento, en partisular, para el tratamiento, mejora y prevensión de la parálisis espástisa o relajantes de la mussulatura sentral para mejorar la mio-tonía.