KR100502483B1 - 1,4-치환 고리형 아민 유도체 - Google Patents

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KR100502483B1
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기타자와노리타카
우에노고시
다카하시게이코
기무라데이지
사사키아츠시
가와노고키
오카베다다시
고마츠마코토
마츠나가마나부
구보타아츠히코
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에자이 가부시키가이샤
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Abstract

세로토닌 길항작용을 갖고 임상적으로 유용성이 높은 의약, 특히 연축성 마비의 치료, 개선 및 예방제 또는 근긴장증을 개선하는 중추성 근이완제이고 신규한 1,4-치환 고리형 아민 유도체를 제공한다. 하기 화학식으로 표현되는 1,4-치환 고리형 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(화학식 I)
(식중 A,B,C,D,T,Y,Z는 각각 메틴기 또는 질소원자를, R1,R2,R3,R4,R5는 각각 치환기를 n은 0 또는 1 내지 3의 정수를, m은 0 또는 1 내지 6의 정수를, p는 1 내지 3의 정수를 각각 의미한다.)

Description

1,4-치환 고리형 아민 유도체{1,4-SUBSTITUTED CYCLIC AMINE DERIVATIVES}
본 발명은 세로토닌 길항작용을 갖는 임상적으로 유용성이 높은 의약, 특히 연축성 마비의 치료, 개선 및 예방제 또는 근긴장증을 개선하는 중추성 근육 이완제에 관한 것이다.
근육의 긴장은 자세의 이상, 피로, 척추의 노화성 변화 등이 원인으로 목, 어깨, 팔, 허리 및 등 부위의 골격근에 경직 또는 통증을 유발하는 경견완증후군, 어깨 관절의 변화에 외상 등의 자극이 더해짐으로써 어깨 관절을 구성하는 조직에서 염증이 유발되는 견관절주위염, 또는 뇌혈관장해 등의 중추신경계의 장해에 의해 수족의 근육 긴장이 항진하여 수의운동이 방해받는 연축성 마비 등의 많은 요인 중 어느 것에 의해 또는 그것들이 복합하여 유발되어 일상생활에 심각한 장애를 초래한다.
특히 연축성 마비에 있어서는 수족의 긴장, 경직, 걷기에 어려움 등의 증상을 동반하여 일상생활에 심각한 장애를 초래하는 질환이다.
이 질환에 대한 치료는 약물치료가 중심이고 현재 중추성 근이완제 또는 말초성 근이완제가 투여되고 있다.
중추성 근이완제는 구체적으로 예컨대 염산 톨페리즌(Tolperisone hydrochloride), 바클로펜(Baclofen), 염산 티자니딘(Tizanidine hydrochloride), 클로르족사존(Chlorzoxazone) 또는 디아제팜(Diazepam) 등이 사용되고 있다.
또한 말초성 근이완제는 구체적으로 예컨대 염화 숙사메토늄(suxamethonium chloride), 브롬화 판크로늄(Pancuronium bromide), 단트롤렌나트륨(dantrolene sodium) 등이 사용되고 있다.
중추성 근이완제는 중추신경계에 선택적으로 작용하여 근이완 작용을 나타낸다. 따라서 상위 중추에 작용하는 것 만큼 강력한 근이완 작용을 기대할 수 있지만 동시에 추체외로 증상 또는 졸음, 나른함 및 탈력 등의 신경증상도 발견되는 문제점이 있으므로 효과 및 부작용의 균형이 잡힌 약제가 아닌 것으로 알려져 왔다.
또한 디아제팜은 본래 소신경안정제(마이너 트랜퀼라이저)이고 불안, 긴장 및 우울 등의 정신적 증상을 동반하는 경우에 좋지만 단지 근긴장증의 개선에는 작용이 지나치게 강력하여 연축성 마비를 경감해도 역으로 어지러움이 발생하는 등의 문제점이 있었다.
한편 말초성 근이완제인 염화 숙사메토늄 및 브롬화 판크로늄은 주사제만이 시장화되어 있어 그것의 임상적 투여가 어렵다.
또한 단트롤렌나트륨은 주사제 이외에 내복제도 있고 근이완 작용도 비교적 강하지만 안전 영역이 좁고 근탈력을 초래하기 쉬운 문제점이 있고 전문의 이외는 투여가 어려웠다.
이와 같이 현재로서는 연축성 마비 등에 있어서 근긴장증을 개선하는 약제에 있어서 임상적으로 유용성이 높고 또한 안정성이 우수한 치료, 개선제는 없는 것으로 알려져 왔다.
이러한 상황 하에 본 발명자들은 강력한 근긴장증 개선 효과를 갖는 동시에 안정성이 높은 연축성 마비의 치료, 개선, 예방제 또는 중추성 근이완제를 개발하기 위해 세로토닌 길항 작용을 갖는 화합물에 새로이 주목하여 극도로 연구를 거듭하여 왔다. 그 결과 하기 화학식을 갖는 신규한 1,4-치환 고리형 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 우수한 중추성 근이완 작용을 갖고 동시에 안정성에도 우수하여 상기 과제를 해결할 수 있다는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 종래의 중추성 근이완제의 문제점이었던 상위 중추에 작용하는 것 만큼 강력한 근이완 작용이 기대되지만 동시에 추체외로 증상 및 졸음, 나른함, 탈력 등의 신경 증상도 발견되는 결점을 개선하고 효과 및 부작용의 균형이 잡힌 임상적으로 유용성이 높은 신규한 약제를 제공하는 것이다.
또한 본 발명에 따른 1,4-치환 고리형 아민 유도체(I)는 항세로토닌 작용을 갖는 화합물로서 우울증, 정서장해, 정신분열증, 수면장해, 불안, 척수손상, 혈전증, 고혈압, 뇌순환장해, 말초순환장해 또는 약물의존 등의 예방, 치료, 개선에 대한 유용성도 기대할 수 있다.
여기에서 본 발명에 따른 1,4-치환 고리형 아민 유도체(I)는 하기 화학식으로 표현된다.
상기 식에서 A, B, C, D는 서로 동일하거나 다르고 각각 메틴기(methin) 또는 질소 원자를 나타내고 그것들 중 적어도 2이상이 메틴기이다.
하기 화학식으로 표현된 결합은 단일결합 또는 이중결합을 의미한다.
T는 메틴기 또는 질소원자를 의미한다.
Y, Z는 서로 동일하거나 다르고 메틴기, 질소원자, 하기 식으로 나타나는 기
또는 하기 식으로 나타나는 기
를 의미하고 적어도 하나는 질소원자이다.
R1, R2는 서로 동일하거나 다르고 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시, 저급 알킬술포닐아미노알킬, 저급 할로겐화된 알킬술포닐아미노알킬, 2-피롤리딘온-1-일, 1-히드록시-1-(메톡시피리딜)메틸, 메톡시피리딜카르보닐, 1,3-프로판술탐-2-일, 저급 히드록시피페리딜카르보닐알킬, 저급 히드록시알킬아미도알킬, 저급 할로겐화된 알킬아미도알킬, 저급 이할로겐화된 알킬아미도알킬, 저급 헤테로아릴아미도알킬, 저급 히드록시알킬아미도알킬, 선택적으로 치환된 아미노, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 아실, 저급 알콕시알콕시, 시아노, 저급 알킬술포닐, 술포닐아미도, 히드록시-저급 알킬, 히드록시-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알킬술포닐아미노, N-저급 알킬알킬술포닐아미노, 저급 아실아미노, 선택적으로 치환된 아미노알킬, 선택적으로 N-치환된 저급 아실아미노알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴술포닐아미노, 저급 알킬술포닐옥시, 히드록시이미노메틸, (2-피롤리돈-1-일)메틸, (2-피페리돈-1-일)메틸, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴아킬, 시클로알킬카르보닐아미노알킬, 선택적으로 치환된 유레이도, 선택적으로 치환된 유레이도-저급 알킬, 숙신이미도, (숙신이미도-1-일)-저급 알킬, 아미도, 선택적으로 치환된 카르바모일, 선택적으로 치환된 카르바모일-저급 알킬, 선택적으로 치환된 티오카르바모일-저급 알킬, 포르밀, 방향족 아실, 헤테로아릴카르보닐, 할로겐화된 저급 알킬, (2-이미다졸리딘온-1-일)메틸, (2,4-이미다졸리딘디온-3-일)메틸, (2-옥사졸리돈-3-일)메틸, (글루타르이미도-1-일)메틸, 선택적으로 치환된 헤테로아릴히드록시알킬, 시아노-저급 알킬, 1-히드록시 저급 시클로알킬, (2,4-티아졸리딘디온-3-일)메틸, 선택적으로 치환된 4-피페리딜메틸, 헤테로아릴아실, 피롤리딘일카르보닐-저급 알킬, 선택적으로 치환된 아미노술포닐알킬, 카르복시-저급 알킬 또는 저급 알킬아미도알킬을 나타내거나; 또는 그렇지 않으면 R1 및 R2가 함께 선택적으로 치환된 지방족 고리계, 선택적으로 치환된 헤테로고리계 또는 알킬렌디옥시기를 형성해도 좋고 이러한 고리는 더욱 치환되어 있어도 좋다.
R3는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 히드록시, 히드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 포르밀, 선택적으로 치환된 아랄킬옥시, 히드록시-저급 알콕시, 선택적으로 치환된 술파모일 또는 선택적으로 N-치환된 술파모일-저급 알킬을 나타내고;
R4는 수소원자, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급 알콕시알킬, 선택적으로 아릴-치환된 아릴옥시알킬 또는 선택적으로 아릴-치환된 아랄킬옥시알킬을 나타낸다.
R5는 저급 알킬, 저급 아실, 저급 알콕시카르보닐, 방향족 아실 또는 하기 식으로 표현되는 기를 의미한다.
―Q1―(CH2)s―Q2―R6
[상기 식에서
Q1, Q2는 둘다 단일결합이거나, 또는 그것들 중 하나가 단일결합이고 다른 하나가 산소원자, 카르보닐, -NHCO-로 나타나는 기, -NHSO2-로 나타내는 기 또는 >CH-R7로 나타내는 기(이안의 R7은 히드록시, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.)
s는 0 또는 1 내지 6의 정수를 의미한다.
R6는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 벤조헤테로아릴, 1,4-벤조디옥산일, 1,3-벤조디옥솔일, 벤조티아졸일 또는 시아노를 나타낸다.]
n은 0 또는 1 내지 3의 정수를 의미한다.
m은 0 또는 1 내지 6의 정수를 의미한다.
p는 1 내지 3의 정수를 의미한다.
용어 "할로겐 원자"는 구체적으로 염소원자, 플루오르원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 들 수 있다.
용어 "선택적으로 치환된 아미노"는 구체적으로 아미노기 및 예컨대 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴기 등으로 치환된 기를 의미한다.
용어 "저급 알킬"은 구체적으로 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실 등의 C1-6의 알킬을 의미한다. 용어 "저급 알콕시"는 구체적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등의 상기 저급 알킬기에 산소원자가 결합된 기를 의미한다. 용어 "저급 아실"은 구체적으로 예컨대 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴 등의 저급 알콕시기에 카르보닐기가 결합한 기를 의미한다. 용어 "저급 알콕시알콕시"는 구체적으로 에컨대 메톡시메톡시, 메톡시에톡시 및 메톡시프로폭시 등의 상기 저급 알콕시기가 더욱 저급 알콕시기로 치환된 기를 의미한다. 용어 "저급 알킬술포닐"은 구체적으로 예컨대 메탄술포닐 및 에탄술포닐 등의 상기 저급 알킬기에 술포닐기(-SO2-)가 결합한 기를 의미한다. 용어 "술포닐아미도"는 (-SO2NH2)의 화학식으로 표현되는 것을 의미한다. 용어 "히드록시-저급 알킬"은 구체적으로 예컨대 히드록시메틸, 히드록시에틸 및 히드록시프로필 등의 상기 저급 알킬기가 하나이상의 히드록시기에 의해 치환된 기를 의미한다. 용어 "저급 알킬술포닐아미노"는 구체적으로 예컨대 메탄술포닐아미노, 에탄술포닐아미노, 프로판술포닐아미노, 부탄술포닐아미노 및 N-메틸메탄술포닐아미노 등과 같이 상기 저급 알킬기에 술포닐아미노기(-SO2N<)가 결합한 기를 의미한다. 용어 "저급 아실아미노"는 구체적으로 아세트아미도, 프로피온아미도 및 부티릴아미도 등의 저급(C2-6) 지방산에 결합한 아미노기를 의미한다.
또한 용어 "선택적으로 N-치환된 저급 아실아미노알킬"은 구체적으로 아세트아미도메틸, 아세트아미도에틸, 프로피온아미도메틸 및 부티릴아미도메틸 등과 같이 상기 저급 아실기가 아미노저급알킬기에 결합된 것을 의미하고 저급 알킬기 등에 의해 더욱 치환될 수도 있다.
용어 "선택적으로 치환된 아릴술포닐아미노"는 구체적으로 예컨대 벤젠술포닐아미노 및 톨루엔술포닐아미노 등과 같이 아릴기에 술포닐아미노기(-SO2NH-)가 결합된 기 또는 그 아릴기가 더욱 치환된 기를 의미한다. 용어 "저급 알킬술포닐옥시"는 구체적으로 상기 저급 알킬기에 술포닐옥시기(-SO3-)가 결합된 기를 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된 아미노알킬"은 구체적으로 예컨대 아미노기가 상기 저급 알킬기에 결합된 기를 들 수 있고 질소원자가 더욱 저급 알킬기, 저급 알킬술포닐 등에 의해 치환될 수도 있다.
용어 "선택적으로 치환된 아릴"은 구체적으로 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 나프틸기 등 또는 더욱 치환된 기를 들 수 있다. 바람직한 치환기는 할로겐 또는 저급 알콕시이고 더욱 바람직하게는 플루오르, 염소 및 메톡시이다. 그리고 이러한 치환기는 서로 동일하거나 다른 복수개이어도 된다. 용어 "선택적으로 치환된 헤테로아릴"은 구체적으로 선택적으로 치환된 피리딜, 피라질, 피리미딜, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸일 등 또는 더욱 치환된 기를 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된 아랄킬"은 구체적으로 선택적으로 치환된 벤질, 페네틸, 페닐프로필 등 또는 더욱 치환된 기를 들 수 있다. 용어 "선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬"은 구체적으로 선택적으로 치환된 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피라질에틸, 피리돈메틸, 피롤리돈메틸, 피롤일메틸, 이미다졸일메틸, 트리아졸일메틸, 티아졸일메틸 또는 더욱 치환된 기를 의미한다. 용어 "시클로알킬카르보닐아미노알킬"은 C3-8의 시클로알킬에 결합된 카르보닐아미노알킬을 의미한다.
용어 "선택적으로 치환된 카르바모일-저급 알킬"은 구체적으로 예컨대 카르바모일메틸(H2NCOCH2-) 또는 그 질소원자가 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 디히드록시알킬, 저급 카르바모일알킬카르바모일알킬, 저급 디알킬아미노알킬, 저급 시아노알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐화 알킬 등으로 1 또는 2치환된 기를 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된 티오카르바모일-저급 알킬"은 구체적으로 예컨대 티오카르바모일메틸기(H2NCSCH2-) 또는 저급 알킬 등으로 선택적으로 N-치환된 기 등을 의미한다.
또한 용어 "헤테로아릴카르보닐"은 구체적으로 피리딜카르보닐, 피롤일카르보닐, 티아졸일카르보닐 등을 의미한다. 용어 "할로겐화 저급 알킬"은 클로로메틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸기 등의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기를 의미한다.
용어 "선택적으로 치환된 헤테로아릴히드록시알킬"은 구체적으로 피리딜히드록시메틸, 티아졸일히드록시메틸, 피리미딜히드록시메틸, 피롤일히드록시메틸 등을 의미한다.
본 발명에 따른 1,4-치환 고리형 아민 유도체(I)는 더욱 구체적으로 하기 화합물을 들 수 있지만 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
(1) 1-[1-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일]인돌린,
(2) 1-[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]인돌린,
(3) 1-(1-페네틸피페리딘-4-일)인돌린,
(4) 1-[1-(4-브로모페네틸)피페리딘-4-일]인돌린,
(5) 1-[1-(3-클로로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린,
(6) 1-[1-(4-클로로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린,
(7) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린,
(8) 1-[1-(3-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린,
(9) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린,
(10) 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린,
(11) 1-[1-(3,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린,
(12) 1-[1-(3,5-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린,
(13) 1-[1-(4-플루오로페닐프로필)피페리딘-4-일]인돌린,
(14) 1-{1-[2-(4-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-일}인돌린,
(15) 1-[1-(4-플루오로페닐부틸)피페리딘-4-일]인돌린,
(16) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]메틸인돌린,
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(18) 1-[1-(4-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]인돌린,
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(23) 1-[1-(4-히드록시메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린,
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(26) 1-{1-[4-(2-히드록시에톡시)페네틸]피페리딘-4-일}인돌린,
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(55) 1-{1-[2-(2-히드록시메틸피리딘-5-일)에틸]피페리딘-4-일}인돌린,
(56) 1-{1-[2-(3-히드록시메틸피리딘-5-일)에틸]피페리딘-4-일}인돌린,
(57) 1-[1-(2,6-디플루오로-3-피리딜에틸]피페리딘-4-일}인돌린,
(58) 1-{1-[2-(2-티에닐)에틸]피페리딘-4-일}인돌린,
(59) 1-{1-[2-(3-티에닐)에틸]피페리딘-4-일]인돌린,
(60) 1-[1-(2-티아졸일에틸)피페리딘-4-일]인돌린,
(61) 1-[1-(4-메틸-5-티아졸일에틸)피페리딘-4-일]인돌린,
(62) 1-{1-[(인돌-3-일)에틸]피페리딘-4-일}인돌린,
(63) 1-{1-[2-(6-벤조티아졸일)에틸]피페리딘-4-일}인돌린,
(64) 1-[1-(5-메톡시-2-티에닐)에틸피페리딘-4-일]인돌린,
(65) 1-[1-(2-메톡시-5-티아졸일)에틸피페리딘-4-일]인돌린,
(66) 1-[1-(2-시아노-5-티아졸일)에틸피페리딘-4-일]인돌린,
(67) 1-(1-피라진일에틸피페리딘-4-일)인돌린,
(68) 1-{1-[2-(4-브로모피라졸-1-일)에틸]피페리딘-4-일}인돌린,
(69) 1-{1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페리딘-4-일}인돌린,
(70) 1-{1-[3-(4-히드록시메틸페녹시)프로필]피페리딘-4-일}인돌린,
(71) 1-{1-[3-(4-히드록시에틸페녹시)프로필]피페리딘-4-일}인돌린,
(72) 1-{1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]피페리딘-4-일}인돌린,
(73) 1-{1-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시부틸]피페리딘-4-일}인돌린,
(74) 1-[1-(프탈이미도-1-일)에틸피페리딘-4-일]인돌린,
(75) 1-[1-(4-플루오로벤즈아미도)에틸피페리딘-4-일]인돌린,
(76) 1-{1-[1-(3,4-디메톡시페닐)프로판-2-일]피페리딘-4-일}인돌린,
(77) 1-{1-[(1,4-벤조디옥산-2-일)메틸]피페리딘-4-일}인돌린,
(78) 1-{1-[3-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)프로필]피페리딘-4-일}인돌린,
(79) 1-[1-(4-플루오로페네틸)-3-메틸피페리딘-4-일]인돌린,
(80) 1-(1-벤질-3-히드록시메틸피페리딘-4-일)인돌린,
(81) 1-[1-(4-플루오로페네틸)-3-히드록시메틸피페리딘-4-일]인돌린,
(82) 1-[1-(4-플루오로페네틸)-3-히드록시메틸피페리딘-4-일]인돌린,
(83) 1-[2-(4-아세트아미도메틸페닐)에틸]-4-(인단-1-일)피페리딘-1-옥시드,
(84) 1-[1-에틸-3-(4-플루오로페녹시메틸)피페리딘-4-일]인돌린,
(85) 1-[1-에틸-3-(4-플루오로벤질옥시메틸)피페리딘-4-일]인돌린,
(86) 1-[1-에틸-3-(4-플루오로벤질옥시메틸)피페리딘-4-일]인돌린,
(87) 1-(1-아세틸피레리딘-4-일)인돌린-7-카르발데히드,
(88) 1-[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린,
(89) 1-[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-6-히드록시메틸인돌린,
(90) 1-[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린,
(91) 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-브로모인돌린,
(92) 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-플루오로인돌린,
(93) 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-포르밀인돌린,
(94) 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-히드록시이미노메틸인돌린,
(95) 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-아미노메틸인돌린,
(96) 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-아세트아미도메틸인돌린,
(97) 1-[1-(4-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린,
(98) 1-[1-(4-클로로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린,
(99) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-5-메톡시인돌린,
(100) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린,
(101) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린,
(102) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로인돌린,
(103) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로인돌린,
(104) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시인돌린,
(105) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-4-메톡시인돌린,
(106) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메톡시인돌린,
(107) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시인돌린,
(108) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6,7-디메톡시인돌린,
(109) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-니트로인돌린,
(110) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노인돌린,
(111) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메틸아미노인돌린,
(112) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-에틸아미노인돌린,
(113) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-이소프로필아미노인돌린,
(114) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-디메틸아미노인돌린,
(115) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도인돌린,
(116) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술포닐아미노인돌린,
(117) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-에탄술포닐아미노인돌린,
(118) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-프로판술포닐아미노인돌린,
(119) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)인돌린,
(120) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(N-메틸메탄술포닐아미노)인돌린,
(121) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시에톡시인돌린,
(122) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술포닐옥시인돌린,
(123) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-7-히드록시에톡시인돌린,
(124) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시아노인돌린,
(125) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일인돌린,
(126) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-피롤일카르보닐)인돌린,
(127) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세틸인돌린,
(128) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술포닐인돌린,
(129) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-티오카르바모일메틸인돌린,
(130) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린,
(131) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시이미노메틸인돌린,
(132) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린,
(133) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린,
(134) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린,
(135) 1-[1-(3-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린,
(136) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시메틸인돌린,
(137) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시에틸)인돌린,
(138) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시프로필)인돌린,
(139) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시-1-메틸에틸)인돌린,
(140) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시시클로부틸)인돌린,
(141) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시시클로펜틸)인돌린,
(142) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린,
(143) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로메틸인돌린,
(144) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-플루오로에틸)인돌린,
(145) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시아노메틸인돌린,
(146) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린,
(147) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일메틸인돌린,
(148) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(메틸카르바모일메틸)인돌린,
(149) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(에틸카르바모일메틸)인돌린,
(150) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(n-프로필카르바모일메틸)인돌린,
(151)1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(이소프로필카르바모일메틸)인돌린,
(152) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(이소부틸카르바모일메틸)인돌린,
(153) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(t-부틸카르바모일메틸)인돌린,
(154) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(시클로프로필카르바모일메틸)인돌린,
(155) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(테트라메틸렌카르바모일메틸)인돌린,
(156) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-프로피오닐아미노메틸인돌린,
(157) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(n-부티릴)아미노메틸인돌린,
(158) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-이소부티릴아미노메틸인돌린,
(159) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시클로프로판카르복사미도메틸인돌린,
(160) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메틸술포닐아미노메틸인돌린,
(161) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-유레이도메틸인돌린,
(162) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-N-메틸아미노메틸인돌린,
(163) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-N-메틸아세트아미도메틸인돌린,
(164) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(N-메틸술파모일메틸)인돌린,
(165) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-아세트아미도에틸)인돌린,
(166) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도에틸인돌린,
(167) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(피페리딘-4-일)메틸]인돌린,
(168) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]인돌린,
(169) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]인돌린,
(170) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]인돌린,
(171) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-피리딜)인돌린,
(172) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-티아졸일)인돌린,
(173) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-메틸피롤-2-일)인돌린,
(174) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-피리딜)메틸]인돌린,
(175) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(2-피리딜)메틸]인돌린,
(176) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(3-피리딜)메틸]인돌린,
(177) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(3-피리딜)메틸]인돌린,
(178) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시-4-피리딜메틸)인돌린,
(179) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(4-피리딜메틸]인돌린,
(180) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-피리딜카르보닐)인돌린,
(181) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-피리딜)에틸]인돌린,
(182) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(2-피리딜)에틸]인돌린,
(183) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-피리딜카르보닐)인돌린,
(184) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]인돌린,
(185) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]인돌린,
(186) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-메톡시피리딘-6-일)메틸]인돌린,
(187) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(2-메톡시피리딘-6-일)메틸]인돌린,
(188) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-메톡시피리딘-5-일)메틸]인돌린,
(189) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(2-메톡시피리딘-5-일)메틸]인돌린,
(190) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-피리돈-5-일)메틸]인돌린,
(191) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-디메틸아미노피리딘-5-일)메틸]인돌린,
(192) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-클로로피리딘-5-일)메틸]인돌린,
(193) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(2-티아졸일)-1-히드록시메틸]인돌린,
(194) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-티아졸일카르보닐)인돌린,
(195) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(4-티아졸일)-1-히드록시메틸]인돌린,
(196) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(5-티아졸일)-1-히드록시메틸]인돌린,
(197) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(피리미딘-2-일)메틸]인돌린,
(198) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(피리미딘-5-일)메틸]인돌린,
(199) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-피롤일)메틸]인돌린,
(200) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-N,N-디메틸아미노메틸인돌린,
(201) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(4-플루오로페닐)인돌린,
(202) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-피롤리돈-1-일)메틸인돌린,
(203) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-피페리돈-1-일)메틸인돌린,
(204) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(숙신이미도-1-일)메틸인돌린,
(205) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(글루타르이미도-1-일)메틸인돌린,
(206) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-이미다졸리돈일)메틸인돌린,
(207) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2,4-이미다졸리딘디온-3-일)메틸인돌린,
(208) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-옥사졸리돈-3-일)메틸인돌린,
(209) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2,4-티아졸리딘디온-3-일)메틸인돌린,
(210) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(피롤-1-일)메틸인돌린,
(211) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(이미다졸-1-일)메틸인돌린,
(212) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸인돌린 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,2,3-트리아졸-2-일)메틸인돌린,
(213) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,2,4-트리아졸-2-일)메틸인돌린,
(214) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-티아졸일)메틸인돌린,
(215) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-3-(4-메톡시벤질)인돌린,
(216) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-3-메틸인돌린,
(217) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-6-아미노인돌린,
(218) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-6-메탄술포닐아미노인돌린,
(219) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-6-메톡시인돌린,
(220) 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노인돌린,
(221) 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술포닐아미노인돌린,
(222) 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도인돌린,
(223) 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린,
(224) 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린,
(225) 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일메틸인돌린,
(226) 1-{1-[3-(4-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-일}-6-아세트아미도메틸인돌린,
(227) 1-{1-[4-(4-플루오로페닐)부틸]피페리딘-4-일}-6-아세트아미도메틸인돌린,
(228) 1-[1-(4-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]-6-메톡시인돌린,
(229) 1-[1-(4-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로인돌린,
(230) 1-[1-(4-술파모일페네틸)피페리딘-4-일]-6-메톡시인돌린,
(231) 1-[1-(4-플루오로페녹시프로필]피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린,
(232) 1-[1-(4-플루오로페녹시프로필)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린,
(233) 1-{1-[2-(6-벤조티아졸일)에틸]피페리딘-4-일}-6-메톡시인돌린,
(234) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]티아졸로[5,4-f]인돌린,
(235) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노티아졸로[5,4-f]인돌린,
(236) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-7-히드록시-(4a,7a)-시클로헥산인돌린 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-4-히드록시-(3b,6a)-시클로헥산인돌린,
(237) 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)인돌린,
(238) 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)인돌린,
(239) 1-(1-에틸피페리딘일)-4-(4-플루오로페닐)인돌린,
(240) 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)인돌린,
(241) 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-(4-메톡시페닐)인돌린,
(242) 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-(4-메톡시벤질)인돌린,
(243) 1-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-3-(4-메톡시벤질)인돌린,
(244) 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로벤질)인돌린,
(245) 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-(3-피리딜메틸)인돌린,
(246) 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-(3-메톡시페네틸)인돌린,
(247) 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-(3-플루오로페네틸)인돌린,
(248) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]인단,
(249) 1-[1-(4-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]인단,
(250) 1-{4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페라진-1-일}-6-메톡시인단,
(251) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-6-메톡시인단,
(252) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-에톡시카르복시아미노인단,
(253) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸아미노인단,
(254) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-[메틸-(4-트리플루오로벤질)아미노]인단,
(255) 7-[4-히드록시-1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-5,6-디히드로-7H-피린딘,
(256) 7-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일리덴]-5,6-디히드로피린딘,
(257) 7-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-5,6-디히드로-7H-피린딘,
(258) 7-[4-(4-플루오로페네틸)피페라진-1-일]-5,6-디히드로-7H-피린딘,
(259) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-7-아자인돌린,
(260) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-7-아자인돌린,
(261) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로-7-아자인돌린,
(262) 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-7-아자인돌린,
(263) 1-[1-(4-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-7-아자인돌린,
(264) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아자인돌린,
(265) 5-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일리덴]-7-메틸-5,6-디히드로시클로펜타피라진,
(266) 5-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-7-메틸-5,6-디히드로-5H-시클로펜타피라진,
(267) 1-{1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
(268) 1-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
(269) 1-[1-(4-시아노프로필)피페리딘-4-일]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
(270) 1-{1-[2-(2-티에닐)에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
(271) 1-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-7,8-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
(272) 1-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-7,8-메틸렌디옥시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
(273) 1-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
(274) 1-{1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
(275) 1-{1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
(276) 1-{1-[2-(4-플루오로페닐)-2-플루오로에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
(277) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘,
(278) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[6-(2-히드록시)에톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘,
(279) 트랜스-1-(4-에틸피페라진-1-일)-7-메톡시-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌,
(280) 1-{4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페라진-1-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌,
(281) 1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌,
(282) 1-(4-플루오로페네틸)-4-(2-메톡시벤조시클로헵탄-9-일)피페라진,
(283) 5-{4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페라진-1-일}-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린,
(284) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일}-5,6-메틸렌디옥시인돌린,
(285) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌,
(286) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(N-이소프로필카르바모일메틸)인돌,
(287) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-메틸피롤-2-일)인돌,
(288) 1-[1-(4-아세트아미도메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌,
(289) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시아노인돌,
(290) 1-[1-(4-플루오로페네틸)-3-메틸피페리딘-4-일]인돌,
(291) 1-[1-(4-플루오로페네틸)호모피페리딘-4-일]-6-메톡시인돌린,
(292) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피롤리딘-3-일]-6-메톡시인돌린,
(293) 3,3-디메틸-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린,
(294) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(에틸카르바모일메틸)인돌,
(295) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[N-(시클로프로필카르바모일)메틸]인돌,
(296) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[N-(이소부틸카르바모일)메틸]인돌,
(297) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(n-프로필카르바모일메틸)인돌,
(298) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(테트라메틸렌카르바모일메틸)인돌,
(299) 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일메틸인돌,
(300) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-히드록시에틸)카르바모일메틸인돌,
(301) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-디메틸카르바모일메틸인돌,
(302) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐메틸인돌,
(303) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[비스(2-히드록시에틸)카르바모일메틸)인돌,
(304) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,3-디히드록시프로판-2-일)카르바모일메틸인돌,
(305) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일메틸인돌,
(306) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(카르바모일메틸)카르바모일메틸인돌,
(307) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일메틸인돌,
(308) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시아노메틸카르바모일메틸인돌,
(309) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸인돌,
(310) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-플루오로에틸)카르바모일메틸인돌,
(311) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[2-(에틸카르바모일)에틸]인돌,
(312) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카르바모일메틸인돌,
(313) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[2-(모르폴린-4-일)에틸]카르바모일메틸인돌,
(314) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(피리딘-4-일)메틸카르바모일메틸인돌,
(315) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[2-(피리딘-2-일)에틸]카르바모일메틸인돌,
(316) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메틸카르바모일메틸인돌,
(317) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-메톡시피리딘-5-일)카르보닐인돌,
(318) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(2-메톡시피리딘-5-일)히드록시메틸]인돌,
(319) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시프로필)인돌,
(320) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시-1-메틸에틸)인돌린,
(321) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-히드록시프로필)인돌,
(322) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술폰아미도메틸인돌,
(323) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-이소프로필술폰아미도메틸인돌,
(324) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-n-프로필술폰아미도메틸인돌,
(325) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-클로로프로필)술폰아미도메틸인돌,
(326) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,3-프로판술탐-2-일)메틸인돌,
(327) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-프로피오닐아미노메틸인돌,
(328) 3-클로로-1-[1-(4-플루오로페네틸)-피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌,
(329) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(4-히드록시부티로일아미도메틸)인돌,
(330) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시에톡시인돌,
(331) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술포닐인돌,
(332) 1-[1-(2,6-디플루오로-3-피리딜에틸)피페리딘-4-일]인돌,
(333) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로인돌,
(334) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]티아졸로-[5,4-f]인돌,
(335) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(N-메틸메탄술포닐아미노)인돌,
(336) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술포닐옥시인돌,
(337) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일인돌,
(338) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(N-메틸술파모일메틸)인돌,
(339) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도인돌,
(340) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,2-디히드록시프로판-3-일)카르바모일메틸인돌,
(341) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(피리딘-2-일)메틸카르바모일메틸인돌,
(342) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메틸카르바모일메틸인돌,
(343) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸카르바모일메틸인돌,
(344) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-에틸카르바모일메틸인돌,
(345) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-에틸피페리딘-4-일)메틸카르바모일메틸인돌,
(346) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-히드록시에틸)카르바모일메틸인돌,
(347) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,3-디옥소란-2-일)메틸카르바모일메틸인돌,
(348) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌,
(349) 1-[1-(4-클로로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌,
(350) 1-[1-(3-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌,
(351) 1-[1-(4-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌,
(352) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌,
(353) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2,4-이미다졸리딘디온-3-일)메틸인돌,
(354) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-이소부티릴아미노메틸인돌,
(355) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-이미다졸리돈일)메틸인돌,
(356) 1-{1-[4-(4-플루오로페닐)부틸]피페리딘-4-일}-6-아세트아미도메틸인돌,
(357) 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌,
(358) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-피롤리돈-1-일)메틸인돌,
(359) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-N-메틸아세트아미도메틸인돌,
(360) 1-{1-[3-(4-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-일}-6-아세트아미도메틸인돌,
(361) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-N-메틸아미노메틸인돌,
(362) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(n-부티릴)아미노메틸인돌,
(363) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시클로프로판카르복사미도메틸인돌,
(364) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시아세트아미도메틸인돌,
(365) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-디플루오로아세트아미도메틸인돌,
(366) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로아세트아미도메틸인돌,
(367) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-클로로프로피오닐아미노)메틸인돌,
(368) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-이미다조카르보닐아미노메틸인돌,
(369) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-히드록시프로피오닐아미노)메틸인돌,
(370) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-3-포르밀-6-아세트아미도메틸인돌,
(371) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-3-히드록시이미노-6-아세트아미도메틸인돌,
(372) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-3-히드록시메틸-6-아세트아미도메틸인돌,
(373) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로아세트아미도메틸인돌,
(374) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모아세트아미도메틸인돌,
(375) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(N,N-디메틸아미노아세트아미도)메틸인돌,
(376) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(피페리딘-1-일)아세트아미도]메틸인돌,
(377) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-브로모프로피오닐아미노)메틸인돌,
(378) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-N,N-디메틸아미노프로피오닐)아미노메틸인돌,
(379) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[3-(피페리딘-1-일)프로피오닐아미노]메틸인돌,
(380) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-프로피오닐아미노메틸인돌,
(381) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로아세트아미도메틸인돌,
(382) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-히드록시프로피오닐아미노)메틸인돌,
(383) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시아세트아미도메틸인돌,
(384) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메톡시카르보닐아미노메틸인돌,
(385) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-N,N-디메틸아미노카르보닐아미노메틸인돌,
(386) 1-{1-[2-(3-피리딜)에틸]피페리딘-4-일}-6-아세트아미도메틸인돌,
(387) 3-시아노-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌,
(388) 1-{4-[(1-히드록시에틸)페네틸]피페리딘-4-일}-6-아세트아미도메틸인돌,
(389) 1-[1-(4-브로모페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌,
(390) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌,
(391) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시메틸인돌,
(392) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시에틸)인돌,
(393) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-유레이도메틸인돌,
(394) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-메틸유레이도)메틸
인돌,
(395) 3,3-디메틸-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도인돌린,
(396) 2,2-디메틸-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메톡시인돌린 및
(397) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-메틸유레이도)메틸인돌,
비록 본 발명에 따른 1,4-치환 고리형 아민 유도체(I)에 있어서는 광학이성질체 또는 기하이성질체로서 존재하기도 하지만 본 발명은 제한없이 이러한 광학이성실체 중 어느 하나 또는 그 혼합물도 사용가능하다. 또한 기하이성질체에 관해서도 유사하게 제한없이 여러개 중 어느 하나 또는 그 혼합물도 가능하다. 또한 결정다형의 경우에도 유사하게 제한없이 여러개 중 어느 하나의 결정형 또는 그 혼합물이 본 발명에 사용될 수 있고 무수물 및 수화물 둘다 가능하다.
또한 본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 염으로서는 본 발명에 따른 1,4-치환 고리형 아민 유도체(I)의 염을 형성하는 것이라면 제한되지 않지만 구체적으로 에컨대 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 과염소산염 및 인산염 등의 무기산의 부가염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염 및 숙신산염 등의 유기산의 부가염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캄파술폰산염 등의 술폰산 부가염 및 아미노산 부가염 등을 들 수 있고 바람직하게는 염산염 및 옥살산염이다.
본 발명에 따른 1,4-치환 고리형 아민 유도체(II)는 하기 화학식으로 표현된다.
R은 하기 치환기로부터 선택된 하나를 의미하고,
(상기 식에서 하기 식으로 표현되는 결합,
및 R1, R2, R3는 상기와 같은 의미를 갖는다.)
R4, R5, Y, Z, m, p는 상기와 같은 의미를 갖는다.
1,4-치환 고리형 아민 유도체(II)의 예로서 상기 언급한 1,4-치환 고리형 아민 유도체(I)와 유사한 화합물들을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명에 따른 1,4-치환 고리형 아민 유도체(III)는 하기 화학식으로 표현된다.
상기 식에서 하기식으로 표현되는 결합,
및 R1, R2, R3, R4, R5는 상기와 같은 의미를 갖는다.
또한 본 발명에 따른 1,4-치환 고리형 아민 유도체(IV)는 하기 식으로 표현된다.
상기 식에서 하기식으로 표현되는 결합,
및 R1, R2, R3, R4, R6, Q1, Q2, s는 상기와 같은 의미를 갖는다.
이어서 본 발명에 따른 1,4-치환 고리형 아민 유도체(V)는 하기 화학식으로 표현된다.
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R6, s는 상기와 같은 의미를 갖는다.
마지막으로 본 발명에 따른 1,4-치환 고리형 아민 유도체(VI)는 하기 화학식으로 표현된다.
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R6, s는 상기와 같은 의미를 갖는다.
여기에서 본 발명에 따른 1,4-치환 고리형 아민 유도체 (I) 내지 (VI) 중에서도 약리작용 또는 안전성의 견지로부터 특히 바람직하게는 예컨대 하기 화합물들을 들 수 있다.
(1) 1-[1-(4-아세트아미도메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린,
(2) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일인돌린,
(3) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술포닐인돌린,
(4) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린,
(5) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시에틸)인돌린,
(6) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(n-프로필카르바모일메틸)인돌린,
(7) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(이소프로필카르바모일메틸)인돌린,
(8) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-유레이도메틸인돌린,
(9) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-N-메틸아세트아미도메틸인돌린,
(10) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(4-티아졸일)-1-히드록시메틸]인돌린 및
(11) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌.
또한 본 발명 화합물의 LD50치가 극히 높아서 안전성이 극도로 높다. 비록 WO96/23784호 공보, JP-A 8-512,299(WO95/01976)호 공보, WO97/06155 공보에는 인돌린 골격 또는 인단 골격을 갖는 화합물이 개시되어 있지만 본 발명에 따른 1,4-치환 고리형 아민 유도체(I) 내지 (VI)과는 구조상 전적으로 다른 화합물이다.
본 발명은 상기 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여함으로써 세로토닌 길항작용이 유효한 질환 치료 방법 및 상기 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 세로토닌 길항작용이 유효한 질환 치료에의 사용을 제공한다.
본 발명은 하기 태양을 포함한다.
(1)
상기가 단일결합이고 식(XXI)로 나타낸 1,4-치환 고리형 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(2)m이 0이고 식(XXII)로 나타낸 1,4-치환 고리형 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염
(3)하기 화합물들을 포함하고 m이 1 내지 6이고 식(I)으로 표현되는 1,4-치환 고리형 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염:
(16) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]메틸인돌린,
(17) 1-{2-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]에틸}인돌린 및
(243) 1-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-3-(4-메톡시벤질)인돌린.
(4) 하기 화합물들을 포함하고 하기식(XXIII)으로 나타낸 1,4-치환 고리형 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(256) 7-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일리덴]-5,6-디히드로피리딘 및
(265) 5-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일리덴]-7-메틸-5,6-디히드로시클로펜타피라진.
(5)
상기가 이중결합이고 식(XXIV)으로 표현되는 1,4-치환 고리형 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
이하 본 발명에 따른 1,4-치환 고리형 아민 유도체(I)의 제조 방법은 하기에 의해 제한되지는 않지만 예컨대 하기와 같이 하여 제조할 수 있다.
(1) T=질소원자, m=0, Y=메틴기, Z=질소원자인 경우
이 경우는 환원적 아미노화의 종래의 방법, 예컨대 신지켕 가가크 고자 14-III, p1380(마르젠 발행)에 기재된 방법에 따라서 축합 고리형 아민(VII) 및 고리형 케톤(VIII)을 환원제의 존재하에 반응시켜 1,4-치환 고리형 아민 유도체(IX)를 얻고 계속하여 필요하다면 보호기를 제거하고 또 치환기 R5를 도입함으로써 합성할 수 있다. 본 반응을 화학반응식으로 나타내면 다음과 같다.
[상기 식에서 하기 화학식으로 표현된 결합은 단일결합 또는 이중결합을 의미한다.
A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, n, p는 상기와 같은 의미를 갖는다. 또한 Pr.G는 수소원자 또는 보호기(protecting group)을 L은 히드록시, 할로겐원자 또는 메탄술포닐옥시기 등의 이탈기를 의미한다.]
또한 치환기 R1, R2, R3, R4를 더욱 화학적으로 변형시켜 1,4-치환 고리형 아민 유도체의 유사체들을 합성할 수도 있다.
여기에서 환원제는 통상 환원적 N-알킬화에 사용되는 것이라면 한정되지 않지만 바람직하게는 트리아세톡시 수소화붕소 나트륨, 수소화시아노붕소 나트륨, 수소화 알루미늄 리튬 등을 들 수 있다.
(2) T=질소원자, n=0, m=0, Y=메틴기, Z=질소원자인 경우
(1)의 대안적인 방법으로서 특히 1,4-치환 고리형 아민 유도체(I)에 있어서 n=0의 경우, 아민(XI)을 염화 옥살일로 처리하고 계속하여 염화 알루미늄으로 처리하여 디케톤체(XII)를 얻은 다음 환원하여 인돌 유도체(XIII)를 얻고 이것을 필요시 보호기를 제거한 후 치환기 R5를 도입하여 인돌 유도체(XIV)를 얻었다. 이것을 환원함으로써 인돌린 유도체(XV)를 합성할 수 있다. 본 반응을 화학 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
[상기 식에서 하기식으로 표현되는 결합,
및 A, B, C, D, R1, R2, R4, R5, p, Pr.G, L은 상기와 같은 의미를 갖는다.]
(3) T=질소원자, n=0, m=0, Y=메틴기, Z=질소원자인 인돌 유도체의 경우
인돌 유도체(XIV)는 상기 방법(2)으로 얻을 수 있는 이외에도 인돌 유도체(XV)를 종래의 방법에 의해 산화시킴으로써도 인돌 유도체(XIV)를 얻을 수 있다. 이 때 사용되는 시약, 촉매는 한정되는 것은 아니지만 활성 이산화 망간이 보다 바람직하다.
(4) T=메틴기, n=0, m=0, Y=메틴기, Z=질소원자인 경우
1-(피페리딘-4-일)인단 유도체(XVI)에 치환기 R5를 도입함으로써 합성할 수 있다. 본 반응을 화학반응식으로 표현하면 다음과 같다.
[상기 식에서 하기식으로 표현된 결합
및 A, B, C, D, R1, R2, R4, R5, p, L은 상기와 같은 의미를 갖는다]
(5) T=질소원자, n=1, m=0, Y=메틴기, Z=질소원자의 경우
1-(4-피페리딘일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 유도체(XVIII)에 치환기 R5를 도입함으로써 합성할 수 있다. 본 반응을 화학반응식으로 표현하면 다음과 같다.
[식중 하기식으로 표현된 결합,
및 A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, p, L은 상기와 같은 의미를 갖는다,]
본 발명에 따른 1,4-치환 고리형 아민 유도체(I) 중에서 상기 (1) 내지 (5) 이외의 구조를 갖는 화합물은 후술하는 실시예와 같이 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 1,4-치환 고리형 아민 유도체(I)를 제조하기 위해 하기 화학식으로 표현된 4-치환 고리형 아민 유도체(XX)는 신규 화합물로서 세로토닌 길항작용을 갖고 임상적으로 유용성이 높은 의약, 특히 연축성 마비의 치료, 개선, 예방 또는 근긴장증을 개선하는 중추성 근이완제인 1,4-치환 고리형 아민 유도체(I) 내지 (VI)의 제조에서 중간체로서 유용하다.
[식중 하기식으로 표현된 결합,
및 A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, n, p는 상기와 같은 의미를 갖는다, 단 R1, R2, R3, R4가 전부 수소원자인 경우는 제외한다.]
4-치환 고리형 아민 유도체(XX)는 구체적으로 예컨대 하기 화합물을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
(1) 1-(피페리딘-4-일)-6-플루오로인돌린,
(2) 1-(피페리딘-4-일)-6-브로모인돌린,
(3) 1-(피페리딘-4-일)-6-니트로인돌린,
(4) 1-(피페리딘-4-일)-6-메톡시인돌린,
(5) 1-(피페리딘-4-일)-6-아세트아미도메틸인돌린,
(6) 1-(피페리딘-4-일)-6-플루오로인돌,
(7) 1-(피페리딘-4-일)-6-브로모인돌,
(8) 1-(피페리딘-4-일)-6-니트로인돌,
(9) 1-(피페리딘-4-일)-6-메톡시인돌 및
(10) 1-(피페리딘-4-일)-6-아세트아미도메틸인돌.
본 발명 화합물의 투여제형으로는 예컨대 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복정제 및 캅셀제 등의 경구제제, 연고, 첩포제, 좌제 등의 외용제 및 주사제가 있다. 제제화 할 때에는 통상의 제제 담체를 사용하여 종래의 방법에 의해 제조할 수 있다.
즉 경구제제를 제조할 때에는 1,4-치환 고리형 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 및 부형제, 또한 필요시 결합체, 붕괴제, 윤활제, 착색제, 교미교취제 등을 첨가한 후 종래의 방법에 의해 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캅셀제 등으로 한다.
부형제로서는 예컨대 락토스, 옥수수 전분, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 결정 셀룰로스, 이산화 규소 등을 사용할 수 있다. 결합제로서는 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 아라비아고무, 트라간트(tragacanth), 젤라틴, 셀락(shellac), 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌 글리콜/폴리옥시에틸렌 블록 폴리머 및 메글루민 등을 사용할 수 있다. 붕괴제로서는 예컨대 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로스, 탄산 칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산 칼슘, 덱스트린, 펙틴 및 카르복실메틸셀룰로스 칼슘 등을 사용할 수 있다. 윤활제로서는 예컨대 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 경화식물유 등을 사용할 수 있다. 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가된 것을 사용하고 교미교취제로서는 예컨대 코코아분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피분말 등을 사용할 수 있다. 말할 것도 없이 이러한 정제, 과립제는 필요시 당의 등으로 적절히 코팅될 수 있다.
또한 주사용제제를 제조할 때에는 1,4-치환 고리형 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 pH조절제, 용해제, 등장화제 등과 필요시 용해보조제, 안정화제 등을 첨가하여 통상의 방법에 의해 제제화한다.
외용제를 제조할 때의 방법은 한정되지는 않고 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉 제제화를 위해 사용하는 기제원료로서는 의약품, 의약부외품, 화장품 등에 통상 사용되는 각종 원료를 사용할 수가 있다.
사용하는 기제원료로서 구체적으로는 예컨대 동식물유, 광물유, 에스테르유, 왁스류, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘유, 계면활성제, 인지질류, 알코올류, 다가알코올류, 수용성 고분자류, 점토광물류, 정제수 등의 원료를 포함하고, 또한 필요시 pH조절제, 항산화제, 킬레이팅제, 방부제, 살진균제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있지만 본 발명에 따른 외용제의 기제원료는 이에 한정되지는 않는다. 또한 필요시 다른 분화유도작용을 갖는 성분, 혈류촉진제, 살균제, 소담제, 세포부활제, 비타민류, 아미노산류, 보온제, 각질용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다. 상기 기제원료의 첨가량은 통상 외용제의 제조에 맞도록 설정된 농도로 되는 양이다.
본 발명에 의한 1,4-치환 고리형 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 임상 투여량은 증상, 중증도, 연령, 합병증 등에 따라 제한 없이 다양하고 또한 염의 종류, 투여경로 등에 따라서도 다르지만 통상 성인 1일 당 0.01mg 내지 1000mg이고, 바람직하게는 0.1mg 내지 500mg이고, 더욱 바람직하게는 0.5mg 내지 100mg이고 이것을 경구, 정맥내, 좌제로 하거나 또는 경피투여한다.
본 발명 화합물의 세로토닌1A, 세로토닌2 각각의 수용체 결합 시험 결과를 발명의 효과를 보이기 위해 또는 α1 아드레날린 수용체 결합 시험 결과를 안전성 효과를 보이기 위해 제공될 것이다.
세로토닌 길항작용을 갖는 화합물이 연축성 마비의 치료, 개선, 예방제 또는 근긴장증을 개선하는 중추성 근이완제로서 사용될 수 있다는 것이 예컨대 하기 간행물에 기재되어 있다.
(1) '이야크 슛판' 발행의 「사이신 이가크 지텐」 제1판 3쇄 P.809의 "세로토닌" 항
(2) 'Williams & Wilkins' 발행의 「Stedman's Medical Dictionary」제24판 p.1277의 "세로토닌" 항
(3) 「신케이신포」 37(3), 459-467, 1993.
(4) 「이야크 저널」 30(8), 2030-2068, 1994.
(5) 「DN & P, 5(8)」, 453-460, 1992.
(6) 「Annals of Neurology」, 30(4), 533-541, 1991.
또한 α1 아드레날린 수용체 결합능이 낮은 화합물은 기립성 저혈압 등, 혈압에 영향을 거의 미치지 않으므로 높은 안전성을 갖는다.
(발명의 효과)
(1) 세로토닌1A, 세로토닌2, α1 아드레날린 각각의 수용체 결합 시험
방법
(시약)
본 시험에 있어서는 하기의 시약을 사용하였다.
1) 세로토닌 비녹살레이트(5-HT binoxalate, 시그마사제)
2) 메티세르기드 말레산염(Methysergide maleate, RBI사제) 및 방사성 표지 화합물로서 하기의 시약(NEN사제)을 사용하였다.
3) [3H] 8-히드록시-디프로필아미노테트랄린(8-OH-DPAT)
4) [3H] 케탄세린 염산염(Ketanserin hydrochloride)
5) [3H] 프라조신(Prazosin)
이러한 시약 및 테스트 화합물 중 수용성이 아닌 화합물은 에탄올에 용해시킨 후 증류수로 희석하여 에탄올 농도를 10%로 조제하였다. 또한 메티세르기드 말레산염은 증류수에 용해시켜 사용하였다.
(동물)
6 내지 8주된 SD계 래트를 사용하였다.
(수용체원의 조제)
래트를 길로틴으로 죽여서 대뇌를 적출하였다. 해마 및 피질을 분리하여 해마는 세로토닌1A, 대뇌피질은 세로토닌2 각각의 수용체 결합 시험에 사용하였다.
해마에 대해서는 습중량의 50배량, 피질에 대해서는 10배량의 0.32M의 수크로스 용액을 혼합하고 각 혼합물을 테플론 글래스 균질기를 사용하여 균일하게 한 후 1,000 X g으로 10분간 원심분리하였다. 얻어진 상청액을 20,000 X g으로 20분간 더욱 원심분리하였다. 얻어진 침전물을 해마의 경우는 최초 습중량의 50배량, 피질의 경우 10배량의 50mM 트리스 염산(pH7.4)으로 재현탁시키고 실온에서 30분간 인큐베이션한 후 20,000 X g으로 20분간 원심분리하였다. 얻어진 침전물을 다시 2회, 위와 같이 현탁, 원심분리하였다. 얻어진 침전물을 해마에 대해서는 최초의 습중량의 100배량, 피질에 대해서는 20배량의 50mM 트리스 염산(pH7.4) 용액에 현탁하여 수용체 분획으로 하였다. 수용체 분획은 사용할 때까지 영하80℃로 보존하였다. ([3H] 8-히드록시-디프로필아미노테트랄린 결합 시험)
해마의 수용체 분획에 테스트 화합물과 0.5nM의 [3H] 8-히드록시-디프로필아미노테트랄린을 혼합하고 실온에서 30분간 인큐베이션하였다. 이것을 셀 하비스터를 사용하여 글래스 필터로 여과하였다. 50mM 트리스 염산(pH 7.4)으로 글래스 필터를 세척한 후 액체 신틸레이션 카운터로 수용체에 결합한 방사활성을 측정하였다. 10μM의 세로토닌 비녹살레이트 존재하에 검출된 결합을 비특이적 결합으로 하였다.
([3H] 케탄세린 결합 시험)
대뇌피질의 수용체 분획에 테스트 화합물과 0.3nM의 [3H]의 케탄세린을 혼합하고 37℃에서 15분간 인큐베이션하였다. 이것을 셀 하비스터를 사용하여 글래스 필터로 여과하였다. 50mM 트리스 염산(pH7.4)으로 글래스 필터를 세척한 후 액체 신틸레이션 카운터로 수용체에 결합한 방사활성을 측정하였다. 1μM의 메티세르기드의 존재하에 검출된 결합을 비특이적 결합으로 하였다.
IC50치는 프로비트법으로 산출하고 Ki치는 하기 식을 사용하여 구하였다.
Ki=IC50/(1+c/Kd)
식중 c는 방사성 리간드 농도를 Kd는 스캇챠드(Scatchard) 분석에 의해 구한 방사성 리간드의 수용체에 대한 해리정수를 나타낸다.
([3H] 프라조신 결합 시험)
대뇌피질의 수용체 분획에 테스트 화합물과 약 0.2nM의 [3H] 프라조신을 혼합하고 실온에셔 60분간 인큐베이션하였다. 이것을 셀 하비스터를 사용하여 글래스 필터로 여과하였다. 50mM 트리스 염산(pH7.4)으로 글래스 필터를 세척한 후 액체 신틸레이션 카운터로 수용체에 결합한 방사활성을 측정하였다. 10μM의 펜톨아민 존재하에 검출된 결합을 비특이적 결합으로 하였다.
상기 시험 방법에 의해 본 발명 화합물 대표예의 세로토닌1A, 세로토닌2 각 수용체 결합능을 평가한 결과를 하기 표에 나타낸다(표중 화합물 No.는 실시예의 No.에 대응한다). 또한 항세로토닌 작용을 갖는 양성 대조 화합물로서 염산 시프로헵타딘(Cyproheptadine hydrochloride, [CAS등록No. :969-33-5]) 및 염산 시클로벤자프린(Cyclobenzaprine hydrochloride, [CAS등록No. :6202-23-9])도 동시에 비교하였다.
삭제
이어서 상기 시험 방법에 의해 본 발명 화합물 대표예인 α1 아드레날린 수용체 결합능을 평가한 결과를 하기 표에 나타낸다(표중 화합물 No.는 실시예 No.에 대응한다).
또한 항 세로토닌 작용을 갖는 공지 화합물의 대표예로서 하기 화학식을 갖는 WO96/23784호 공보의 표2 중에 개시된 화합물5(Co.No.5)도 동시에 비교하였다. 이 화합물은 WO96/23784호 공보에 기재된 방법에 따라서 제조하였다(후술하는 참고예1 참조).
표 1 내지 6으로부터 본 발명에 따른 1,4-치환 고리형 아민 유도체는 세로토닌 길항작용을 갖는, 임상적으로 유용성 및 안전성이 높은 의약, 특히 연축성 마비의 치료, 개선, 예방제 또는 근긴장증을 개선하는 중추성 근이완제로서 유용한 것으로 나타나 있다.
또한 공지 화합물의 대표예인 WO96/23784에 개시된 화합물5와 비교하여 본 발명 화합물은 α1 아드레날린 수용체 결합능이 낮고 혈압에 영향을 거의 미치지 않고 보다 안전성이 높은 약제인 것도 명백하다.
(2)마우스의 몰핀 유도 거미(擧尾)반응(Morphine Induced Straub Tail Phenomenon)
Drug dev.Res.,11:53-57, 1987.에 따라 마우스를 사용하여 본 발명 화합물 대표예의 고축(固縮) 완화 작용을 평가하였다.
시험에는 4 내지 5주된 ddY계 수컷 마우스(SLC, 시즈오카)를 사용하고 1그룹 8마리씩으로 실험하였다. 양성 대조 화합물에는 염산 사이프로헵타딘(Cyproheptadine hydrochloride), 염산 시클로벤자프린(Cyclobenzaprine hydrochloride), 염산 티자니딘(Tizanidine hydrochloride, [CAS등록No.:51322-75-9]) 및 바클로펜(Baclofen, [CAS등록No.:1134-47-0])을 사용하였다. 테스트 화합물 및 양성 대조 화합물은 5% 글루코스 주사액에 용해시키거나 0.5% 메틸셀룰로스 용액에 현탁하였다. 염산 몰핀은 주사용 생리식염수에 용해시켰다.
마우스에 시험 농도의 테스트 화합물을 경구(p.o.) 또는 복강내(i.p.) 투여하고 대조군에는 매체를 투여하였다. 테스트 화합물 투여 15분 후에 염산 몰핀 12.5mg/Kg을 피하주사하였다. 염산 몰핀 투여 15, 30 및 45분 후에 엉덩이꼬리의 근긴장을 관찰하고 긴장을 보이는 것을 거미(擧尾)반응(Straub's tail reaction) 양성으로 판정하였다.
χ 스퀘어 검정법에 의해 각 관찰시간에 있어서 거미(擧尾)율을 대조군과 비교 검정하여 통계적으로 유의(p<0.05)한 최소 유효용량을 구했다.
이하 평가결과를 나타낸다.
표 7로부터 본 발명 화합물의 생체내에서 우수한 고축 완화 작용이 명백하다.
이어서 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 이하 제조예 및 실시예를 게재하지만 당연히 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예1: 브롬화 4-플루오로페네틸의 합성
4-플루오로페네틸 알코올(100g)의 염화 메틸렌(1l) 용액에 빙냉하에 트리페네틸포스핀(222g) 및 N-브로모숙신이미드(151g)를 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 감압 농축 후 석출된 결정을 여과하여 여과액을 농축하고 무색 유상의 표제 화합물(133g)을 얻었다. (수율; 92%)
제조예2: 1-브로모-3-(4-플루오로페닐)-프로판의 합성
빙냉하에 에탄올(20ml)에 염화 티오닐(6.8ml)을 한방울씩 첨가하고 15분간 교반하였다. 이어서 3-(4-플루오로페닐)프로피온산(2.853g)을 첨가하고 실온에서 11시간동안 교반하고 감압 농축하였다. 아세트산 에틸(500ml)로 희석하고 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 무색 유상물(3.456g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(90ml)에 용해시키고 빙냉하에 수소화 알루미늄 리튬(0.863g)을 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 물(0.9ml), 5N-수산화 나트륨 수용액(0.9ml), 물(2.7ml)을 첨가하고 석출한 고형물을 여과 후 감압 농축하여 담황색 유상물(2.557g)을 얻었다. 이것을 실시예1에 따라서 처리하고 황색 유상의 표제 화합물(2.354g)을 얻었다. (수율; 63.6%)
제조예3: 1-브로모-4-(4-플루오로페닐)-부탄의 합성
(3-1) 3-(4-플루오로페닐)프로필-1,1-디카르복실산
나트륨(0.7g)을 에탄올(17.5ml)에 용해시키고 말론산 디에틸(9.1ml), 브롬화 4-플루오로페네틸(4.1g)을 첨가하고 2.5시간 가열 환류하였다. 방냉후 아세트산 에틸(500ml)로 희석하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 이것을 에탄올(10ml)에 용해시키고 수산화 칼륨(10.2g)을 물(10ml)에 용해한 것을 첨가하고 80℃에서 3시간 가열교반하였다. 방냉후 염산으로 산성화하고 디에틸 에테르를 첨가하고 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 담황색 유상의 표제 화합물(6.938g)을 얻었다.
(3-2) 4-(4-플루오로페닐)부티르산
상기 3-(4-플루오로페닐)프로필-1,1-디카르복실산(6.938g)을 180℃에서 40분간 가열 교반하여 갈색 유상의 표제 화합물(4.877g)을 얻었다.
(3-3) 4-(4-플루오로페닐)부티르산 에틸
빙냉하에 에탄올(20ml)에 염화 티오닐(6.8ml)을 한방울씩 떨어뜨려 용해한 것을 첨가하고 실온에서 11시간 교반하여 감압 농축하였다. 아세트산 에틸(500ml)로 희석하고 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 갈색 유상의 표제 화합물(7.178g)을 얻었다.
(3-4) 4-(4-플루오로페닐)부탄-1-올
상기 4-(4-플루오로페닐)부티르산 에틸(7.178g)을 테트라히드로푸란(120ml)에 용해시키고 빙냉하에 수소화 알루미늄 리튬(1.55g)을 첨가하고 1시간 교반하였다. 물(1.5ml), 5N-수산화 나트륨 수용액(1.5ml), 더욱 물(4.5ml)을 첨가하여 석출한 고형물을 여과로 제거후 감압 농축하여 갈색 유상의 표제 화합물(3.890g)을 얻었다.
(3-5) 1-브로모-4-(4-플루오로페닐)부탄
상기 4-(4-플루오로페닐)부탄-1-올(7.178g)을 사용하여 제조예1에 따라 황색 유상의 표제 화합물(4.250g)을 얻었다. (수율; 91.9%)
제조예4: 브롬화 4-브로모페네틸의 합성
4-브로모페네틸 알코올(1.3ml)를 사용하여 제조예1에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(2.345g)을 얻었다. (수율; 88.8%)
제조예5: 브롬화 3-클로로페네틸의 합성
3-클로로페네틸 알코올(1.0ml)을 사용하여 제조예1에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(1.417g)을 얻었다. (수율; 64.6%)
제조예6: 브롬화 4-클로로페네틸의 합성
4-클로로페네틸 알코올(5ml)을 사용하여 제조예1에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(2.639g)을 얻었다. (수율; 32.6%)
(NMR 없음)
제조예7: 브롬화 4-메톡시페네틸의 합성
4-메톡시페네틸 알코올(0.61g)을 사용하여 제조예1에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.838g)을 얻었다. (수율; 97.4%)
제조예8: 4-(2-브로모에틸)벤질 알코올의 합성
(2-브로모에틸)벤즈알데히드(1.178g)을 에탄올(20ml)에 용해하고 수소화 붕소 나트륨(0.189g)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 아세트산 에틸(200ml)로 희석하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 담황색 유상의 표제 화합물(0.439g)을 얻었다. (수율; 40.1%)
제조예9: 4-(2-브로모에틸)벤즈알데히드의 합성
(2-브로모에틸)벤젠(2.72ml)을 염화 메틸렌(20ml)에 용해하고 반응온도를 영하10℃이하로 유지하면서 1.0M 사염화티탄의 염화 메틸렌 용액(40ml), 이어서 디클로로메틸 메틸 에테르(2.72ml)를 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 6시간 교반한 후 반응액을 얼음 중에 붓고 아세트산 에틸로 추출하고 포화 식염수, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 다시 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 자색 유상의 표제 화합물(5.408g)을 얻었다.
제조예10: 4-(2-브로모에틸)-벤즈알독심의 합성
상기 4-(2-브로모에틸)벤즈알데히드(2.72g)을 에탄올(80ml)에 용해시키고 물(20ml), 염산 히드록실아민(1.53g), 아세트산 나트륨 삼수화물(2.99g)를 첨가하고 30분간 가열 환류하였다. 방냉후 물, 아세트산 에틸(500ml)을 첨가하고 유기층을 분배하고 이것을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조 후 감압 농축하여 자색 유상의 표제 화합물(5.408g)을 얻었다.
제조에11: 브롬화 4-시아노페네틸의 합성
4-(2-브로모에틸)벤즈알독심(1.0g)을 사용하여 실시예20에 따라 갈색 유상의 표제 화합물(0.977g)을 얻었다.
실시예12: 브롬화 4-카르바모일페네틸의 합성
브롬화 4-시아노페네틸(0.997g)을 황산(20ml)에 용해시키고 실온에서 15시간 교반하였다. 이것을 얼음 중에 붓고 디에틸 에테르를 첨가하여 유기층을 분배하였다. 포화 중탄산 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸 계)로 정제하여 표제 화합물의 무색 결정(0.619g)를 얻었다. (수율; 62.0%)
제조예13: N-이소프로필-4-(2-브로모에틸)페닐아세트아미드의 합성
(13-1) N-이소프로필-4-브로모페네틸아세트아미드
4-브로모페닐아세트산(10g)을 테트라히드로푸란(200ml)에 용해시키고 N,N-카르보닐-디이미다졸(7.54g)를 첨가하고 실온에서 15분간 교반하였다. 이소프로필아민(3.96ml)를 첨가하고 실온에서 24시간 교반하였다. 감압 농축하고 아세트산 에틸(500ml), 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 표제 화합물인 무색 결정(11.3g)을 얻었다. (수율; 94.8%)
(13-2) N-이소프로필-4-비닐페닐아세트아미드
N-이소프로필-4-브로모페닐아세트아미드(1.0g), 비닐트리부틸틴(1.4ml)을 톨루엔(12ml)에 용해시키고 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0.5g)을 첨가하고 4시간동안 가열 환류하였다. 방냉후 아세트산 에틸로 희석한 후 고형물을 여과하고 여과액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/ 아세트산 에틸계)로 정제하여 표제 화합물인 무색 결정(0.578g)을 얻었다. (수율; 72.8%)
(13-3) N-이소프로필-4-(2-히드록시에틸)페닐아세트아미드
N-이소프로필-4-비닐페닐아세트아미드(0.378g)을 테트라히드로푸란(4.4ml)에 용해시키고 빙냉하에 1.0M 보란/테트라히드로푸란 복합체의 테트라히드로푸란 용액(5.6ml)을 한방울씩 첨가하고 그대로 2시간 교반하였다. 5N 수산화 나트륨 수용액(3ml), 30% 과산화수소수(3ml)을 첨가하고 10시간 교반하였다. 아세트산 에틸, 물을 첨가하고 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸-메탄올 계)로 정제하여 표제 화합물을 무색 결정(0.134g)으로 얻었다. (수율; 32.6%)
(13-4) N-이소프로필-4-(2-브로모에틸)페닐아세트아미드
N-이소프로필-4-(2-히드록시에틸)페닐아세트아미드(0.134g)를 사용하여 제조예1에 따라 표제 화합물을 무색 결정(0.029g)으로 얻었다. (수율; 16.9%)
제조예14: 브롬화 3-[2-(t-부틸)디메틸실일옥시에톡시]페네틸의 합성
[식중 TBDMS는 (t-부틸)디메틸실일기를 의미한다.]
3-히드록시페네틸 알코올(1.5g) 및 1-브로모-2-(t-부틸)디메틸실일옥시에탄(3.4g)을 사용하여 실시예35에 따라서 담황색 유상물을 얻었다. 이것을 사용하여 제조예1에 따라서 담황색 유상의 표제 화합물(1.996g)을 얻었다. (수율; 55.4%)
제조예15: 1,2-디히드록시메틸-4-브로모벤젠의 합성
(15-1) 4-브로모프탈산 디메틸
무수 4-브로모프탈산(50.25g)에 메탄올(500ml)을 첨가하였다. 여기에 클로르술폰산(1ml)을 첨가하고 밤새 가열 환류한 후 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하였다. 무색 유상의 표제 화합물(39.98g)을 얻었다. (수율; 66.1%)
(15-2) 1,2-디히드록시메틸-4-브로모벤젠
수소화 알루미늄 리튬(8.77g)을 테트라히드로푸란(400ml)에 현탁하고 빙냉하에 교반하였다. 여기에 4-브로모프탈산 디메틸(39.98g)을 테트라히드로푸란(100ml)에 녹여 이것을 한방울씩 첨가하였다. 더욱 30분간 교반한 후 물(8.8ml), 5N 수산화 나트륨 수용액(8.8ml), 물(26.4ml)을 순서대로 첨가하였다. 아세트산 에틸로 희석한 후 불용물을 여과로 제거하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 분말로서의 표제 화합물(13.7g)을 얻었다. (수율; 43.1%)
제조예16: 브롬화 3,4-디[(t-부틸)디메틸실일옥시메틸]페네틸의 합성
(16-1) 3,4-디[(t-부틸)디메틸실일옥시메틸]페네틸 알코올
1,2-디히드록시메틸-4-브로모벤젠(3.110g)을 사용하여 J.Am.Chem. Soc.,6190(1972)에 따라 무색 유상물(6.000g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(56ml)에 용해시키고 질소 대기하에서 영하78℃에서 n-부틸리튬의 n-헥산 용액(4.2ml), 이어서 에틸렌 옥시드(1.36ml)를 첨가하고 3시간동안 교반하였다. 물, 디에틸 에테르를 첨가하여 유기층을 분배하고 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(2.214g)을 얻었다. (수율; 37.6%)
(16-2) 브롬화 3,4-디[(t-부틸)디메틸실일옥시메틸]페네틸
3,4-디히드록시메틸페네틸 알코올(0.41g)을 사용하여 피리딘(0.16ml)를 첨가하여 제조예1에 따라 무색 유상의 표제 화합물(0.421g)을 얻었다. (수율; 88.9%)
제조예17: 브롬화 3-(t-부틸)디메틸실일옥시메틸페네틸의 합성
(17-1) 3-(t-부틸)디메틸실일옥시메틸벤질 알코올
1,3-벤젠디메탄올(10g)을 테트라히드로푸란(210ml)에 용해시키고 빙냉하에 수소화 나트륨(1.16g)을 첨가하고 이어서 (t-부틸)디메틸-클로로실란(4.36g)을 테트라히드로푸란(40ml)에 용해시킨 것을 한방울씩 첨가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 물을 첨가하고 감압 농축하였다. 잔류물에 아세트산 에틸(200ml)를 첨가하고 유기층을 분배하고 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(2.108g)을 얻었다. (수율; 29.1%)
(17-2) 3-(t-부틸)디메틸실일옥시메틸벤즈알데히드
디메틸 술폭시드(1.43ml)를 염화 메틸렌(31ml)에 용해하고 질소 대기하에 영하78℃에서 염화 옥살일(0.88ml)을 한방울씩 첨가하고 그대로 30분간 교반하였다. 여기에 3-(t-부틸)디메틸실일옥시메틸벤질 알코올(2.108g)을 염화 메틸렌(10ml)에 용해한 것을 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민(4.4ml)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 담무색 유상의 표제 화합물(2.132g)을 얻었다. (수율; 100%)
(17-3) 3-(t-부틸)디메틸실일옥시메틸스티렌
브롬화 메틸트리페닐포스포늄(3.16g)을 테트라히드로푸란(30ml)에 현탁하고 빙냉하에 칼륨 t-부톡시드(0.99g)을 첨가하고 실온에서 10분간 교반하고 다시 빙냉하고 3-(t-부틸)디메틸 실일옥시메틸벤즈알데히드(2.132g)을 테트라히드로푸란(0.88ml)에 용해한 것을 첨가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 물, 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하고 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물(1.930g)을 얻었다. (수율; 93.0%)
(17-4) 3-(t-부틸)디메틸실일옥시메틸페네틸 알코올
3-(t-부틸)디메틸실일옥시메틸스티렌(0.5g)을 사용하여 0.5M (9-보란비시클로[3.3.1]노난)의 테트라히드로푸란 용액으로부터 J.Am.Chem.Soc.,7765(1974)에 따라 무색 유상의 표제 화합물(0.494g)을 얻었다. (수율; 92.2%)
(17-5) 브롬화 3-(t-부틸)디메틸실일옥시메틸페네틸
3-(t-부틸)디메틸실일옥시메틸페네틸 알코올(0.494g)을 사용하여 제조예1에 따라서 무색 유상의 표제 화합물(0.390g)을 얻었다. (수율; 63.7%)
제조예18: 브롬화 4-[2-(t-부틸)디메틸실일옥시에틸]페네틸의 합성
(18-1) 1,4-페닐렌디아세트산 디메틸
빙냉하 메탄올(26ml)에 염화 티오닐(6.6ml)을 한방울씩 첨가하고 15분간 교반한 후 1,4-페닐렌디아세트산(5.0g)을 첨가하고 실온에서 35시간 교반하고 감압 농축하였다. 아세트산 에틸(500ml)로 희석하고 포화 중탄산 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다.
(18-2) 1,4-벤젠디에탄올
제조예18-1로 합성한 1,4-페닐렌디아세트산 디메틸 전부를 테트라히드로푸란(100ml)에 용해시키고 빙냉하에 수소화 알루미늄 리튬(2.44g)을 첨가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 이것을 빙냉하고 물(2.5ml), 5N 수산화 나트륨 수용액(2.5ml), 물(7.5ml)을 첨가하고 석출한 고형물을 여과로 제거 후 감압 농축하여 무색 결정으로서 표제 화합물(4.555g)을 얻었다.
(18-3) 4-[2-(t-부틸)디메틸실일옥시에틸]페네틸 알코올
1,4-벤젠디에탄올(4.555g)을 사용하여 제조예17-1에 따라 무색 유상의 표제 화합물(0.869g)을 얻었다. (수율; 30.1%)
(18-4) 브롬화 4-[2-(t-부틸)디메틸실일옥시에틸]페네틸
4-[2-(t-부틸)디메틸실일옥시에틸]페네틸 알코올(0.869g)을 사용하여 제조예1에 따라 무색 유상의 표제 화합물(0.700g)을 얻었다. (수율; 65.8%)
제조예19: 브롬화 4-(1-히드록시에틸)페네틸의 합성
4-(2-브로모에틸)벤즈알데히드(3.245g)을 테트라히드로푸란(60ml)에 용해시키고 빙냉하에 3M의 브롬화 메틸마그네슘의 디에틸 에테르 상의 용액(4.9ml)을 한방울씩 첨가하고 1.5시간 교반하였다. 물, 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하고 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 갈색 유상의 표제 화합물(2.745g)을 얻었다. (수율; 83.8%)
제조예20: 브롬화 4-메탄술포닐페네틸의 합성
(20-1) 4-(2-t-부틸디메틸실록시에틸)-1-브로모벤젠
4-브로모페네틸 알코올(10g), 이미다졸(4.0g) 및 염화 (t-부틸)디메틸실일(9.0g)의 디메틸포름아미드(50ml) 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(13.9g)을 얻었다. (수율; 88%)
(20-2) 4-메탄술포닐페네틸 알코올
4-[2-(t-부틸)디메틸실록시에틸]-1-브로모벤젠(5.0g)의 테트라히드로푸란(50ml) 용액에 영하78℃에서 2.5M의 (n-부틸 리튬)의 헥산 용액(7.6ml)을 10분간 한방울씩 첨가하였다. 10분후 포화 이산화 황의 테트라히드로푸란(200ml) 용액을 첨가하고 실온으로 데웠다. 반응액을 감압 농축 후 잔류물을 디메틸포름아미드(100ml) 및 요오드화 메틸(2.7g)을 첨가하고 50℃에서 6시간동안 교반하였다. 감압 농축 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 잔류물에 테트라히드로푸란 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하고 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(1.9g)을 얻었다. (수율; 60%)
(20-3) 브롬화 4-메탄술포닐페네틸
제조예1과 동일하게 하여 4-메탄술포닐페네틸 알코올(1.9g)로부터 무색 유상의 표제 화합물(1.9g)을 얻었다. (수율; 76%)
제조예21: 브롬화 4-술파모일페네틸의 합성
빙냉하에 클로로술폰산(15ml)에 브롬화 페네틸(5.0g)을 한방울씩 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응액을 얼음물 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 암모니아수(10ml)를 첨가하고 1시간 교반하였다. 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 후 석출된 결정을 이소프로필 에테르로 세척하고 바람으로 건조하여 백색 결정의 표제 화합물(1.4g)을 얻었다. (수율; 22%)
제조예22: 1-브로모-3-(4-플루오로-페녹시)프로판의 합성
4-플루오로페놀(11g), 1,3-디브로모프로판(61g), 수산화 나트륨(8.0g), 브롬화 테트라-n-부틸암모늄(6.0g), 염화 메틸렌(200ml) 및 물(200ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 세게 교반하였다. 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/이소프로필 에테르계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(16.5g)를 얻었다. (수율; 71%)
제조예23: 3-브로모프로폭시-1,2-메틸렌디옥시벤젠의 합성
3,4-메틸렌디옥시페놀(4.144g)를 N,N-디메틸포름아미드(40ml)에 용해시키고 빙냉하에 60% 수소화 나트륨(1.2g)을 첨가하여 교반하고 1시간 후 1,3-디브로모프로판(9.1ml)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸과 물에 분배하고 유기층을 수세, 건조(MgSO4), 감압 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산계)로 정제하여 무색 고체의 표제 화합물 1.341g을 얻었다. (수율; 17%)
제조예24: 4-(3-브로모프로폭시)페네틸 알코올의 합성
4-히드록시페네틸 알코올(4.145g), 1,3-디브로모프로판(9.1ml) 및 브롬화 테트라부틸암모늄(967mg)을 염화 메틸렌(100ml) 및 수산화 나트륨(2.4g)의 수(100ml)용액에 첨가하고 실온에서 하룻밤 세게 교반하였다. 염화 메틸렌 층을 수세, 건조(MgSO4), 감압 농축 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틀/헥산계)로 정제하여 무색 고체의 표제 화합물 1.005g을 얻었다. (수율; 13%)
제조예25: 4-(3-브로모프로폭시)벤질 알코올의 합성
4-히드록시벤질 알코올(3.724g)로부터 제조예24와 같은 방법으로 엷은 황색 고체의 표제 화합물 314mg을 얻었다. (수율; 4%)
제조예26: 3-(2-브로모에틸)피리딘의 합성
(26-1) 3-피리딜에탄올
3-피리딜아세트산 에틸(2.0ml)을 테트라히드로푸란(66ml)에 용해시키고 빙냉하에 수소화 알루미늄 리튬(0.5g)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 물(0.5ml), 5N의 수산화 나트륨 수용액(0.5ml), 물(1.5ml)를 첨가하고 생성된 침전물을 여과로 제거하고 아세트산 에틸로 세척한 후 감압 농축하여 담황색 유상의 표제 화합물(1.636g)을 얻었다. (수율; 정량적)
(26-2) 3-(2-브로모에틸)피리딘
3-피리딜에탄올(0.4g)을 사용하여 제조예1에 따라 반응시켰다. 반응액을 1N의 염산으로 역추출하고 이것을 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화 시킨 후 클로로포름으로 추출하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 자색 유상의 표제 화합물(0.481g)을 얻었다. (수율; 79.5%)
실시예27: 1-브로모-2-(2-메톡시-피리딘-5-일)에탄의 합성
(27-1) 2-(2-메톡시피리딘-5-일)에탄올
Tetrahedron, 1373(1985)에 의해 합성된 5-브로모-2-메톡시피리딘(2.628g)을 디에틸 에테르(40ml)에 용해시키고 제조예16-1에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(1.342g)을 얻었다. (수율; 62.7%)
(27-2) 1-브로모-2-(2-메톡시피리딘-5-일)에탄
2-(2-메톡시피리딘-5-일)에탄올(1.342g)을 사용하여 제조예1과 같은 방법으로 반응을 행하여 반응 후 역추출을 행함으로써 갈색 유상의 표제 화합물(1.221g)을 얻었다. (수율; 64.5%)
제조예28: 1-브로모-2-(2-시아노피리딘-5-일)에탄의 합성
(28-1) 2-(3-피리딜)에탄올
3-피리딜아세트산 염산염(25g)을 사용하여 제조예3-3, 이어서 제조예3-4에 따라 황색 유상의 표제 화합물(16.938g)을 얻었다. (수율; 95.5%)
(28-2) 2-(3-피리딜)-1-트리페닐메틸옥시에탄
2-(3-피리딜)에탄올(5.0g)을 사용하여 Tetrahedron Lett.,579(1986)에 따라 황색 유상의 표제 화합물(10.096g)을 얻었다. (수율; 68.0%)
(28-3) 3-(2-트리페닐메틸옥시에틸)피리딘-N-옥시드
2-(3-피리딜)-1-트리페닐메틸옥시에탄(10.096g)을 사용하여 Tetrahedron Lett.,1475(1986)에 따라 황색 유상의 표제 화합물(11.201g)을 얻었다. (수율; 정량적)
(28-4) 2-(2-시아노피리딘-5-일)-1-트리페닐메틸옥시에탄
2-시아노-5-(2-트리페닐메틸옥시에틸)피리딘-N-옥시드(8.0g), 시안화 트리메틸실일(11.2ml)를 사용하여 Synthesis, 314(1983)에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(2.831g)을 얻었다. (수율; 30.0%)
(28-5) 2-(2-시아노피리딘-5-일)에탄올
2-(2-시아노피리딘-5-일)-1-트리페닐메틸옥시에탄(2.631g) 및 포름산(38.0ml)을 사용하여 Tetrahedron Lett.,579(1986)에 따라 무색 결정의 표제 화합물(0.455g)을 얻었다. (수율; 45.7%)
(28-6) 1-브로모-2-(2-시아노피리딘-5-일)에탄
2-(2-시아노피리딘-5-일)에탄올(0.423g)을 사용하여 제조예1에 따라 무색 결정의 표제 화합물(0.406g)을 얻었다. (수율; 67.3%)
제조예29: 5-(2-브로모에틸)-3-(t-부틸)디메틸실일옥시메틸피리딘의 합성
(29-1) 5-브로모니코틴산 메틸
5-브로모니코틴산(10g) 및 메탄올을 사용하여 제조예3-3에 따라 표제 화합물의 무색 결정(10.052g)을 얻었다. (수율; 94.0%)
(29-2) 5-브로모-3-히드록시메틸피리딘
5-브로모니코틴산 메틸(5.0g), 메탄올을 사용하여 제조예3-4에 따라 황색 유상의 표제 화합물(3.410g)을 얻었다. (수율; 78.4%)
(29-3) 5-브로모-3-(t-부틸디메틸실일옥시메틸)피리딘
5-브로모-3-히드록시메틸피리딘(3.41g), 이미다졸(13.33g), t-부틸디메틸클로로실란(13.57g), N,N-디메틸포름아미드(63ml)를 사용하여 J.Am.Chem.Soc.,6190(1972)에 따라 황색 유상의 표제 화합물(5.605g)를 얻었다.(수율; 정량적)
(29-4) 5-(2-히드록시에틸)-3-(t-부틸)디메틸실일옥시메틸피리딘
5-브로모-3-(t-부틸)디메틸실일옥시메틸피리딘(3.41g) 및 용매로서 디에틸 에테르를 사용하여 제조예16-1에 따라 갈색 유상의 표제 화합물(0.827g)을 얻었다. (수율; 26.0%)
(29-5) 5-(2-브로모에틸)-3-(t-부틸)디메틸실일옥시메틸피리딘
5-(2-히드록시에틸)-3-(t-부틸)디메틸실일옥시메틸피리딘(0.4g)을 사용하여 제조예1에 따라 황색 유상의 표제 화합물(0.248g)을 얻었다. (수율; 50.0%)
제조예30: 5-(2-브로모에틸)-3-메톡시피리딘의 합성
염화 메톡시메틸트리페닐포스포늄(3.0g)을 테트라히드로푸란(10ml)에 현탁하고 빙냉하에 칼륨 t-부톡시드(0.98g)을 첨가하고 5분간 교반하였다. 여기에 Heterocycles, 2159(1987)에 의해 합성한 5-메톡시-3-피리딘카르복시알데히드(0.4g)을 테트라히드로푸란(5ml)에 용해한 것을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 물, 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하고 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 황색 유상물(0.364g)을 얻었다. 이것을 1N의 염산(44ml)에 용해하고 60℃에서 3시간 교반하였다. 방냉후 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화 한 후 클로로포름으로 추출하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 황색 유상물(0.220g)을 얻었다. 이것을 에탄올(7.2ml)에 용해하고 빙냉하에 테트라히드로붕산 나트륨(0.054g)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반한 후 아세트산 에틸로 희석하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 담황색 유상물(0.188g)을 얻었다. 이것을 사용하여 제조예1에 따라 갈색 유상의 표제 화합물(0.181g)을 얻었다.(수율; 28.4%)
제조예31: 2-(2-브로모에틸)티오펜의 합성
2-티에닐에탄올(0.44ml)를 사용하여 제조예1에 따라 무색 유상의 표제 화합물(0.490g)을 얻었다. (수율; 64.0%)
제조예32: 3-(2-브로모에틸)티오펜의 합성
3-티에닐에탄올(0.45ml)을 사용하여 제조예1에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.389g)을 얻었다. (수율; 59.9%)
제조예33: 2-(2-브로모에틸)티아졸의 합성
(33-1) 2-(2-히드록시에틸)티아졸
티아졸(5.0g)을 디에틸 에테르(150ml)에 용해시켜 제조예16-1에 따라 자색 유상의 표제 화합물(1.173g)을 얻었다. (수율; 15.5%)
(33-2) 2-(2-브로모에틸)티아졸
2-(2-히드록시에틸)티아졸(1.173g)을 사용하여 제조예1에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.362g)을 얻었다. (수율; 24.9%)
제조예34: 6-(2-브로모에틸)벤조티아졸의 합성
(34-1) 2-아미노-6-에톡시카르보닐메틸벤조티아졸
4-아미노페닐아세트산 에틸(18g)을 아세트산(120ml)에 용해시키고 티오시안산 에틸(29.3g)을 첨가한 것에 빙냉하에 반응온도를 약10℃로 유지하면서 브롬(6.2ml)을 45분간 한방울씩 첨가하였다. 그 첨가 완료 후 실온에서 1.5시간 교반하고 더욱 80℃에서 반응 종료까지 약2시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고 8N의 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화하여 클로로포름으로 추출하고 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 오렌지색 결정의 표제화합물(22.23g)을 얻었다. (수율; 93.66%)
(34-2) (6-벤조티아졸일)아세트산 에틸
2-아미노-6-에톡시카르보닐메틸벤조티아졸(2.0g)을 N,N-디메틸포름아미드(17ml)에 용해시키고 65℃에서 아질산 이소아밀(2.3ml)를 한방울씩 첨가하고 15분간 교반하였다. 방냉후 반응액을 얼음물에 붓고 아세트산 에틸로 추출하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 오렌지색 유상의 표제 화합물(1.341g)을 얻었다. (수율; 71.6%)
(34-3) 6-(2-히드록시에틸)벤조티아졸
(6-벤조티아졸일)아세트산 에틸(0.22g)을 사용하여 제조예18-2에 따라 갈색 유상의 표제 화합물(0.130g)을 얻었다. (수율; 72.5%)
(34-4) 6-(2-브로모에틸)벤조티아졸
6-(2-히드록시에틸)벤조티아졸(0.130g)을 사용하여 제조예1에 따라 반응을 행하고 반응액을 그대로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물(0.080g)을 얻었다. (수율; 45.5%)
제조예35: 브롬화(5-메톡시-2-티에닐)에틸의 합성
2-메톡시티오펜(5.0g)의 에테르(50ml) 용액에 영하78℃에서 2.5M의 (n-부틸리튬)의 헥산 용액(23ml)을 한방울씩 첨가하고 실온으로 증온시켜 교반하였다. 10분후 영하78℃에서 에틸렌 옥시드(2.5g)을 한방울씩 첨가하고 실온으로 증온하여 1시간 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하였다. 이것을 염화 메틸렌(50ml)으로 희석하고 빙냉하 트리페닐포스핀(4.0g) 및 N-브로모숙신이미드(2.7g)를 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 감압 농축 후 석출한 결정을 여과하여 여과액을 농축하고 갈색 유상의 표제 화합물(1.7g)을 얻었다. (수율; 18%)
제조예36: 브롬화 (2-메톡시-5-티아졸일)에틸의 합성
제조예35와 같이 2-메톡시티아졸(3.9g)로부터 갈색 유상의 표제 화합물(1.4g)을 얻었다. (수율; 19%)
제조예37: 브롬화 (2-시아노-5-티아졸일)에틸의 합성
(37-1) 브롬화 (2-포르밀-5-티아졸일)에틸
2-포르밀티아졸(5.0g), 트리메틸렌 글리콜(6.7g) 및 p-톨루엔술폰산(0.5g)의 톨루엔(100ml) 용액을 하룻밤 가열 환류하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 에테르(200ml)로 희석한 후 영하78℃에서 2.5M의 n-부틸리튬의 헥산 용액(23ml)을 한방울씩 첨가하고 실온으로 증온하여 교반하였다. 10분후 영하78℃에서 에틸렌 옥시드(2.5g)를 한방울 씩 첨가하고 실온으로 증온하여 1시간 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 실리가켈 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하였다. 이것을 염화 메틸렌(50ml)으로 희석하고 빙냉하 트리페닐포스핀(3.9g) 및 N-브로모숙신이미드(2.7g)를 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 감압 농축 후 석출한 결정을 여과하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란(20ml)로 희석한 후 2N의 염산(30ml)를 첨가하고 1일동안 가열 환류하였다. 반응액에 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화 한 후 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 갈색 유상의 표제 화합물(2.5g)을 얻었다. (수율;26%)
(37-2) 브롬화 (2-시아노-5-티아졸일)에틸
상기 브롬화 (2-포르밀-5-티아졸일)에틸(2.5g), 염화 히드록실암모늄(0.79g) 및 무수 아세트산 나트륨(1.87g)의 에탄올(50ml) 현탁액을 실온에서 하루 교반하였다. 그 반응 용액을 아세트산 에틸 및 물로 희석하고 8N의 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화 한 다음 유기층을 분배하였다. 그 유기층을 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후 그 잔류물을 염화 메틸렌(50ml)으로 희석한 후 트리에틸아민(2.3g)을 첨가하였다. 그 후 트리플루오로메탄술폰 무수물(3.2g)을 영하 78℃에서 적하하고 그 결과된 혼합물을 실온으로 가열하였다. 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분배하고 그 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 표제화합물(0.2g)을 갈색 유상으로서 얻었다. (수율; 8.1%)
제조예38: 1-(2-브로모에틸)-4-브로모피라졸의 합성
(38-1) 1-(2-히드록시에틸)-4-브로모피라졸
1-(2-벤질옥시에틸)-4-브로모피라졸(1.078g)을 에탄올(20ml)에 용해하고 농축 염산(15ml)을 첨가하고 80℃에서 10시간 교반하였다. 방냉후 감압 농축하고 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 물로 세척하고 건조(MgSO4)하고 감압 농축하여 무색 유상의 표제 화합물을 525mg을 얻었다. (수율;71%)
(38-2) 1-(2-브로모에틸)-4-브로모피라졸
1-(2-히드록시에틸)-4-브로모피라졸(525mg)로부터 제조예1과 같은 방식으로 하여 무색 유상의 표제화합물을 200mg 얻었다. (수율;30%)
제조예39: 1-(2-벤질옥시에틸)-4-브로모피라졸의 합성
4-브로모피라졸(2.205g)을 테트라히드로푸란(20ml)에 용해하고 빙냉하 60%-수소화나트륨(625mg)을 첨가 교반하고 30분후 2-벤질옥시에탄올로부터 제조예1과 같은 방식으로 얻은 벤질 2-브로모에틸 에테르(3.872g)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸 및 물로 분배하고 유기 층을 물로 세척하고 건조(MgSO4), 감압 농축하여 무색 유상의 표제 화합물 2.287g을 얻었다. (수율; 53%)
제조예40: 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-메틸-4-피페리딘의 합성
(40-1) 비스(메틸프로피오닐)-4-플루오로페네틸아민
4-플루오로페네틸아민(236.87g)을 메탄올(360ml)에 용해시키고 빙냉하여 아크릴산 메틸(360ml)을 30분간 한방울씩 첨가하고 그 후 10시간 가열환류하였다. 감압 농축하여 무색 유상의 표제 화합물(527.04g)을 얻었다. (수율;99.5%)
(40-2) 1-플루오로페네틸-3-메톡시카르보닐-4-피페리돈(나트륨 염)
빙냉하 톨루엔(1400ml)에 60%-수소화 나트륨(75g)을 현탁하고 반응 온도 110℃로 가열하고 비스(메틸프로피오닐)-4-플루오로페네틸아민(263.52g)을 톨루엔(100ml)에 용해한 것(30ml)을 한방울씩 첨가하였다. 그 후 메탄올(3.2ml)을 한방울씩 첨가하고 약간만 발포시키고 실온에서 발포가 그칠 때까지 교반하였다. 반응액을 다시 가열하고 잔류 비스(메틸프로피오닐)-4-플루오로페네틸-아민(263.52g)을 톨루엔(100ml)에 용해한 것(5ml)을 한방울씩 첨가하였다. 적하(滴下) 종료 후 30분간 교반한 후 빙냉하고 물(800ml)을 첨가하고 침전물을 여과로 수거하고 물(700ml), 톨루엔(500ml), 헥산(500ml)로 세척한 후 건조하여 담황색 결정의 표제 화합물(255.0g)을 얻었다. (수율; 정량적)
(40-3) 1-플루오로페네틸-4-피페리돈
1-플루오로페네틸-3-메톡시카르보닐-4-피페리돈(나트륨 염)에 염산(500ml), 톨루엔(500ml)을 첨가하고 130℃에서 15.5시간 가열환류했다. 반응액을 빙냉하고 수산화 나트륨을 첨가하여 알칼리성으로 하였다. 다음에 아세트산 에틸로 추출하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 실리카겔로 여과하고 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 헥산(500ml), 이소프로필 에테르(500ml)로 희석하고 빙냉하 1시간 교반하고 석출된 결정을 여과로 수거하고 냉각된 헥산으로 세척한 후 건조하여 담황색 결정의 표제 화합물(133.67g)을 얻었다. (수율; 71.4%)
(40-4) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-메틸-4-옥소-3-피페리딘카르복실산 메틸
1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-옥소-3-피페리딘카르복실산 메틸 나트륨염(15.1g)을 디메틸포름아미드(150ml)에 용해하고 요오드화 메틸(3.1ml)을 빙냉하에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음물(500ml)을 첨가하고 에테르(200ml)로 2회 추출하고 유기상을 물(100ml) 및 식염수(100ml)로 세척하였다. 유기상을 건조한 후 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH-DM2035, 헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 담황색 액상의 표제 화합물(3.4g)을 얻었다. (수율; 23%)
(40-5) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-메틸-4-피페리돈
1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-메틸-4-옥소-3-피페리딘카르복신산 메틸(3.4g)의 톨루엔 용액(12ml)에 진한 염산(12ml)을 첨가하고 2.5시간 가열환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 빙냉하 1.5N-수산화 나트륨 수용액(100ml)에 첨가하고 또 5N-수산화 나트륨 수용액으로 pH를 9로 조정하였다. 아세트산 에틸(100ml)로 2회 추출한 후 유기상을 물(100ml) 및 식염수(100ml)로 세척하였다. 유기상을 건조한 후 감압 농축하여 담황색 액상의 표제 화합물(2.87g)을 얻었다. (수율; 100%)
제조예41: 1-플루오로페네틸-4-포르밀피페리딘의 합성
(41-1) 1-플루오로페네틸-4-메톡시리덴피페리딘
염화 메톡시메틸트리페닐포스포늄(36.3g)을 테트라히드로푸란(105ml)에 현탁하여 빙냉하고 칼륨 t-부톡시드(11.9g), 이어서 1-플루오로페네틸-4-피페리돈(7.8g)을 테트라히드로푸란(105ml)에 용해한 것을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물(7.41g)을 얻었다. (수율; 84.2%)
(41-2) 1-플루오로페네틸-4-포르밀피페리딘
1-플루오로페네틸-4-메티리덴피페리딘(1.0g)을 1N-염산에 용해하고 70℃에서 4시간 교반하였다. 방냉후 5N-수산화 나트륨 수용액으로 중화하고 아세트산 에틸로 추출하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 담황색 유상의 표제 화합물(0.240g)을 얻었다. (수율; 25.4%)
제조예42: 1-(4-플루오로페네틸)-4-피페리딘에탄올의 합성
실시예2와 같은 방식으로 4-피페리딘에탄올(3.2g) 및 브롬화 4-플루오로페네틸(5.0g)로부터 무색 유상의 표제 화합물(4.1g)을 얻었다. (수율; 65%)
제조예43: 1-(4-플루오로페네틸)-4-피페리딘아세트알데히드의 합성
1-(4-플루오로페네틸)-4-피페리딘-에탄올(1.0g), 클로로크롬산 피리디늄(2.6g) 및 몰레큘라 시브(2.0g)의 염화 메틸렌(60ml) 현탁액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후 여과액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/아세트산 에틸계)로 정제하여 표제 화합물(360mg)을 얻었다. (수율; 36%)
제조예44: 1-(4-플루오로페네틸)-4-아미노피페리딘의 합성
1-(4-플루오로페네틸)-4-피페리돈(5.0g), 염화 히드록실암모늄(1.9g) 및 무수 아세트산 나트륨(4.4g)의 에탄올(50ml) 현탁액을 30분 가열환류하였다. 반응액을 감압농축하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기 층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란(50ml)으로 희석하고 빙냉 교반하 수소화 알루미늄 리튬(1.7g)을 소량씩 첨가한 후 4시간 가열환류하였다. 얼음물 냉각하 반응액에 물(1.7ml), 이어서 5N-수산화 나트륨 수용액(5.1ml), 다시 물(1.7ml)을 주의깊게 적하하고 세게 교반하였다. 석출된 침전물을 여과로 제거한 후 여과액을 감압 농축하고 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올계)로 정제하여 담황색 유상의 표제 화합물(4.0g)을 얻었다. (수율;80%)
제조예45: 1-(피페리딘-4-일)-인돌의 합성
인돌린(25g), 1-아세틸-4-피페리돈(25g), 산화 백금(0.5g), 아세트산(20ml) 및 에탄올(200ml)의 혼합물을 상온 상압 하 하룻밤 촉매 환원하였다. 촉매를 여과로 제거후 감압 농축하고 2N-수산화 나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제하고 잔류물에 5N-염산(300ml)를 첨가하고 2시간 가열환류하였다. 진한 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화 한 후 아세트산 에틸로 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 갈색 결정의 표제 화합물(26g)을 얻었다. (수율; 61%)
제조예46 1-(피페리딘-4-일)-6-플루오로인돌린의 합성
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-플루오로인돌린(2.0g)의 톨루엔(50ml) 용액에 클로로포름산 1-클로로에틸(2.8g)을 적하하고 2시간 가열환류하였다. 반응액을 감압 농축하고 메탄올을 첨가하고 2시간 가열환류했다. 감압 농축 후 5N-수산화 나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 갈색 유상의 표제 화합물(1.0g)을 얻었다.(수율; 70%)
제조예 47: 6-브로모인돌의 합성
(47-1) 6-브로모-2-옥시인돌
빙냉하 수소화 나트륨(125g)의 디메틸 술폭시드(800ml) 현탁액에 말론산 디에틸(500g)을 적하하였다. 균일한 용액이 된 후 반응액을 100℃로 가열하고 2,5-디브로모니트로벤젠(500g)의 디메틸 술폭시드(400ml) 용액을 적하한 후 100℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(2l)로 희석하고 아세트산 에틸(8l)로 분배한 후 유기층을 물(2l)로 4회, 이어서 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 농축하고 에탄올(2.5l)로 희석한 후 주석(380g)을 첨가하고 빙냉하 진한 염산(1.5l)을 적하하였다. 적하 후 3시간 가열환류하고 얼음물(8l)로 희석 후 석출된 결정을 여과로 수거하였다. 결정을 물, 헥산으로 세척 후 50℃에서 24시간 바람으로 건조하여 표제 화합물(321g)을 얻었다. (수율; 84%)
(47-2) 6-브로모인돌린
빙냉하 6-브로모-2-옥시인돌(311g)의 톨루엔(1l) 현탁액에 보란/메틸 술피드 복합체(300ml)를 적하한 후 서서히 증온하여 가열환류하였다. 2시간 후 빙냉하고 5N-수산화 나트륨 수용액(500ml), 8N-수산화 나트륨 수용액(500ml) 및 아세트산 에틸(400ml)을 첨가하고 1시간 세게 교반한 후 아세트산 에틸(1.6l) 및 물(1l)로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 물(1l)로 2회, 이어서 포화 식염수(0.5l)로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 표제화합물(169g)을 얻었다. (수율; 58%)
제조예48:1-(피페리딘-4-일)-6-브로모인돌린의 합성
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-브로모인돌린(14.3g)의 톨루엔(250ml) 용액에 클로로포름산 1-클로로에틸(13.7g)을 적하하고 2시간 가열환류하였다. 반응액을 감압 농축하고 메탄올을 첨가하여 2시간 가열환류하였다. 감압 농축후 5N-수산화 나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 갈색 유상의 표제 화합물(8.4g)을 얻었다. (수율; 78%)
제조예49:1-(피페리딘-4-일)-6-니트로인돌린의 합성
1-(피페리딘-4-일)인돌린(6.9g)의 진한 황산(50ml) 용액에 영하15℃에서 70%-질산(2.6ml)을 적하하였다. 20분후 얼음물로 희석하고 진한 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화 한 후 아세트산 에틸로 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 갈색 유상의 표제화합물(7g)을 얻었다. (수율; 83%)
제조예50: 6-디메틸아미노인돌린의 합성
(50-1) 1-아세틸-6-아미노인돌린
인돌린(26.5g)의 진한 황산(250ml) 용액에 영하15℃에서 발연(發煙) 질산(1l)을 적하하였다. 20분후 얼음물로 희석하고 아세트산 에틸로 세척하였다. 수성 층을 진한 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화 한 후 아세트산 에틸로 추출하고 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물에 무수 아세트산(100ml) 및 피리딘(100ml)을 첨가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하고 석출된 결정을 여과로 수거하였다. 결정에 철분말(40g), 염화 암모늄(60g), 물(70ml) 및 에탄올(300ml)의 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과 후 감압 농축하고 물을 첨가하고 세게 교반하였다. 석출된 결정을 여과로 수거하고 70℃에서 하룻밤 바람으로 건조하여 갈색 분말상의 표제 화합물(19g)을 얻었다. (수율; 57%)
(50-2) 6-디메틸아미노인돌린
1-아세틸-6-아미노인돌린(1.0g), 37% 포름알데히드(5.2g), 아세트산(1.0ml), 산화 백금(0.1g) 및 메탄올(20ml)의 혼합물을 상온 상압하 촉매환원하였다. 1일후 촉매를 여과로 제거하고 감압 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제하고 5N-염산(30ml)을 첨가하고 1시간 가열환류하였다. 반응액을 진한 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화한 후 클로로포름으로 추출하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 갈색 분말상의 표제 화합물(0.6g)을 얻었다. (수율; 65%)
제조예51: 1-(피페리딘-4-일)-6-메톡시인돌린의 합성
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-메톡시인돌린(7.9g)의 톨루엔(200ml) 용액에 클로로포름산 1-클로로에틸(10.5g)을 적하하고 3시간 가열환류하였다. 반응액을 감압농축하고 메탄올을 첨가하고 2시간 가열환류했다. 감압 농축후 5N-수산화 나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 갈색 유상의 표제 화합물(4.1g)을 얻었다. (수율; 72%)
제조예52: 1-(피페리딘-4-일)-6-아세트아미도메틸인돌린의 합성
1-[1-(4-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(8.3g) 및 트리에틸아민(2.4g)의 아세토니트릴(150ml) 용액에 빙냉하 염화 아세틸(1.7ml)을 적하하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하고 클로로포름(100ml) 및 트리플루오로아세트산(50ml)을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 감압 농축후 2N 수산화나트륨 수용액(100ml) 및 톨루엔(50ml)을 첨가하여 세게 교반한 후 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/아세트산 에틸계)로 정제하여 백색 침상 결정의 표제 화합물(3.78g)을 얻었다. (수율; 58%)
융점; 165-167℃
FAB-Mass; 274(MH+).
제조예53: 6-(N-메틸술파모일메틸)인돌린의 합성
(53-1) 1-t-부톡시카르보닐-6-브로모인돌린
6-브로모인돌린(5.1g) 및 트리에틸아민(3.1g)의 테트라히드로푸란(50ml) 용액에 탄산 디-t-부틸(6.7g)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(5.5g)을 얻었다. (수율; 71%)
(53-2) 1-t-부톡시카르보닐-6-히드록시메틸인돌린
1-t-부톡시카르보닐-6-브로모인돌린(3.5g)의 테트라히드로푸란(100ml) 용액에 영하 78℃에서 2.5M-(n-부틸리튬)/헥산 용액(7ml)을 5분간 적하하였다. 10분후 디메틸포름아미드(1.4ml)를 첨가하고 실온으로 증온한 후 포화 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축하고, 잔류물에 에탄올(20ml) 및 수소화붕소나트륨(0.4g)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 얼음물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(1.9g)을 얻었다. (수율; 66%)
(53-3) 1-아세틸-6-클로로메틸인돌린
1-t-부톡시카르보닐-6-히드록시메틸인돌린(1.9g)의 진한 염산(20ml) 용액을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 진한 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후 아세트산 에틸(40ml) 및 염화 아세틸(0.5ml)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(0.87g)을 얻었다. (수율; 54%)
(53-4) 6-(N-메틸술파모일메틸)인돌린
1-아세틸-6-클로로메틸인돌린(470mg), 아황산 나트륨(330mg) 및 염화 트리카프릴일메틸암모늄(50mg)의 수(30ml)용액을 1시간 가열환류하였다. 감압농축 후 잔류물에 오염화인(500mg) 및 옥시염화인(5ml)을 첨가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 얼음물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하고 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축 후 잔류물에 2M-메틸아민/테트라히드로푸란(20ml) 용액을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하고 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축 후 석출된 결정을 여과하여 에탄올로 세척하고 5N-염산(5ml)에 용해하여 1시간 가열환류하였다. 빙냉하 반응액을 진한 수산화 나트륨 수용액으로 pH 8로 조정하고 클로로포름을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 백색 결정의 표제화합물(100mg)을 얻었다. (수율; 20%)
제조예54: 3-메틸인돌린의 합성
3-메틸인돌(1.0g)을 트리플루오로아세트산(30ml)에 용해하고 빙냉하 트리에틸실란(2.4ml)을 적하하고 1시간 교반하였다. 감압 농축 후 포화 중탄산 나트륨 수용액, 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하였다. 담황색 유상의 표제 화합물(0.673g)을 얻었다. (수율; 66.3%)
제조예55: 3-(4-플루오로페닐)인돌린의 합성
(55-1) 2-(t-부톡시)카르보닐아미노벤질알코올
2-아미노벤질알코올(5g)로부터 Synthesis, 871(1991)의 방법에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(5.776g)을 얻었다. (수율; 60.4%)
(55-2) 브롬화 2-(t-부톡시)카르보닐아미노벤질
2-(t-부톡시)카르보닐아미노벤질알코올(4.93g)을 사용하여 트리에틸아민(0.58ml)을 첨가하고 제조예1과 같은 반응을 행하였다. 반응액을 감압 농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 담황색 결정의 표제 화합물(5.380g)을 얻었다. (수율; 86.1%)
(55-3) 2-(4-플루오로벤질)-N-(t-부톡시)카르보닐아닐린
브롬화 2-(t-부톡시)카르보닐아미노벤질(2.98g) 및 브롬화 4-페닐마그네슘을 사용하여 J.Organomet.C.329, 133-138(1987)의 방법에 따라 담황색 결정의 표제 화합물(1.187g)을 얻었다. (수율; 39.4%)
(55-4) 1-(t-부톡시)카르보닐-3-(4-플루오로페닐)인돌
2-(4-플루오로벤질)-N-(t-부톡시)카르보닐아닐린(0.5g)을 사용하여 Synthesis, 871(1991)의 방법에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.340g)을 얻었다. (수율; 68.2%)
(55-5) 3-(4-플루오로페닐)인돌린
1-(t-부톡시)카르보닐-3-(4-플루오로페닐)인돌(0.340g)을 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호 한 후 제조예54와 같은 방법으로 담황색 유상의 표제 화합물(0.184g)을 얻었다. (수율; 79.0%)
제조예56: 3-(4-플루오로벤질)인돌린의 합성
(56-1) 3-(4-플루오로벤질)인돌
3-포르밀인돌로부터 Tetrahedron Lett.,1869(1986)의 방법에 따라 황색 유상의 표제 화합물을 얻었다.
(56-2) 3-(4-플루오로펜질)인돌린
3-(4-플루오로벤질)인돌(2.119g)을 트리플루오로아세트산(3.9ml)에 용해하고 빙냉하 1.0M-(보란/테트라히드로푸란 복합체)/테트라히드로푸란 용액(18.7ml)을 적하하고 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하고 반응액을 감압 농축하고 에탄올(20ml), 5N-수산화나트륨 수용액(46ml)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 여기에 아세트산 에틸(200ml)를 첨가하고 유기층을 분배하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물(1.163g)을 얻었다. (수율; 54.4%)
제조예57: 3-(3-피리딜메틸)인돌린의 합성
(57-1) 3-(3-피리딜메틸)인돌
3-브로모피리딘으로부터 Tetrahedron Lett.,1869(1986)의 방법에 따라 황색 유상의 표제 화합물을 얻었다.
(57-2) 3-(3-피리딜메틸)인돌린
3-(3-피리딜메틸)인돌(0.212g)을 사용하여 제조예 56-2와 같은 방법에 의해 황색 유상의 표제 화합물(0.253g)을 얻었다.
제조예58: 3-(4-메톡시벤질)인돌린의 합성
(58-1) 3-(4-메톡시벤질)인돌린
Tetrahedron Lett.,1869(1986)의 방법에 의해 얻어진 1-디에틸카르바모일-3-포르밀인돌(7.33g)으로부터 브롬화 4-메톡시페닐마그네슘을 사용하여 Tetrahedron Lett.,1869(1986)의 방법에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(5.480g)을 얻었다. (수율; 77.0%)
(58-2) 3-(4-메톡시벤질)인돌린
3-(4-메톡시벤질)인돌(0.5g)을 사용하여 제조예54에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.332g)을 얻었다. (수율; 65.7%)
제조예59: 3-(3-메톡시페네틸)인돌린의 합성
(59-1) 1-디에틸카르바모일-3-[2-(3-메톡시페닐)비닐]인돌
염화 3-메톡시벤질트리페닐포스포늄(1.71g) 및 Tetrahedron Lett.1869(1986)의 방법에 의해 합성된 1-디에틸카르바모일-3-포르밀인돌(1.71g)을 제조예41-1에 따라 테트라히드로푸란(5ml) 중에서 반응하여 갈색 유상의 표제화합물(0.842g)을 얻었다. (수율; 59.1%)
(59-2) 1-디에틸카르바모일-3-(3-메톡시페네틸)인돌
1-디에틸카르바모일-3-[2-(3-메톡시페닐)비닐]인돌(0.842g)을 메탄올(20ml)에 용해시키고 팔라듐 탄소를 사용하고 상압 실온에서 1시간 촉매 환원하였다. 촉매를 여과로 제거한 후 여과액을 감압 농축하여 갈색 유상의 표제화합물(0.864g)을 얻었다. (수율; 정량적)
(59-3) 3-(3-메톡시페네틸)인돌
1-디에틸카르바모일-3-(3-메톡시페네틸)인돌(0.864g)을 Tetrahedron Lett.7911(1993)의 방법에 의해 탈보호하여 갈색 유상의 표제 화합물(0.554g)을 얻었다. (수율; 91.1%)
(59-4) 3-(3-메톡시페네틸)인돌린
3-(3-메톡시페네틸)인돌(0.554g)을 사용하고 제조예56-2에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.133g)을 얻었다. (수율; 23.8%)
제조예60: 3-(3-플루오로페네틸)인돌린의 합성
(60-1) 3-[2-(3-플루오로페닐)비닐]인돌
3-포르밀인돌(1.0g), 염화 3-플루오로벤질포스포늄(2.8g)을 사용하고 제조예41-1에 따라 무색 결정의 표제 화합물(0.598g)을 얻었다. (수율; 73.1%)
(60-2) 3-(3-플루오로페네틸)인돌
3-[2-(3-플루오로페닐)비닐]인돌(0.598g)을 사용하여 제조예59-2에 따라 갈색 유상의 표제 화합물(0.541g)을 얻었다. (수율; 89.7%)
(60-3) 3-(3-플루오로페네틸)인돌린
3-(3-플루오로페네틸)인돌(0.541g)을 사용하여 제조예56-2에 따라 갈색 유상의 표제 화합물(0.582g)을 얻었다. (수율; 정량적)
제조예61: 4-(4-플루오로페닐)인돌린의 합성
J.Org.Chem. (1986, vol.5,No.26,p 5106).에 기재된 방법에 따라 합성된 4-브로모인돌(1.0g), 4-플루오로페닐보로닉 엑시드(1.1g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.24g), 10% 탄산 나트륨 수용액(10ml) 및 톨루엔(20ml)의 혼합물을 4시간 가열환류하였다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하고 잔류물에 트리플루오로아세트산(10ml) 및 1M-(보란/테트라히드로푸란 복합체) 테트라히드로푸란 용액(6.8ml)을 첨가하고 0℃에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하고 감압 농축한 후 에탄올 및 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고 30분 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(0.5g)을 얻었다. (수율; 46%)
제조예62: 티아졸로[5,4-f]인돌린의 합성
1-아세틸-6-아미노인돌린(6.0g), 티오시안산 칼륨(9.3g)의 아세트산(100ml) 용액에 브롬(2.5ml)을 적하하고 실온에서 5시간 교반하였다. 빙냉하 반응액에 5N-수산화 나트륨 수용액을 첨가하고 석출된 결정을 여과로 얻었다. 결정을 60℃에서 하룻밤 바람으로 건조한 후 디메틸포름아미드(90ml)에 용해하고 아질산 이소아밀(18ml)을 적하하고 80℃에서 1시간 교반하였다. 감압 농축한 후 5N-수산화 나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하고 5N-염산(150ml)을 첨가하고 30분 가열환류했다. 5N-수산화 나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하고 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 갈색 분말 결정상의 표제 화합물(1.2g)을 얻었다. (수율;21%)
제조예63: 6-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)인돌린의 합성
1-아세틸-6-아미노인돌린(1.0g)의 피리딘 용액(10ml)에 빙냉하 염화 4-플루오로벤젠술포닐(1.4g)을 적하하고 30분 교반하였다. 감압 농축한 후 5N-염산을 첨가하고 5시간 가열환류하였다. 반응액을 진한 수산화 나트륨 수용액으로 염기성으로 한 후 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제하고 백색 분말 결정의 표제 화합물(1.36g)을 얻었다. (수율; 82%)
제조예64: 4-메톡시인돌린의 합성
4-메톡시인돌(0.46g)의 트리플루오로아세트산(10ml) 용액에 빙냉하 1M-(보란/테트라히드로푸란 복합체의 테트라히드로푸란 용액(6.2ml)을 적하하고 1시간 교반하였다.
물을 첨가하고 감압 농축한 후 에탄올 및 5N-수산화나트륨 수용액을 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 감압 농축한 후 아세트산 에틸로 추출한 후 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 갈색 유상의 표제화합물(130mg)을 얻었다. (수율; 28%)
제조예65: 1-(피페리딘-4-일)인단의 합성
(65-1) 1-히드록시-1-(4-피리딜)인단
4-브로모피리딘 염산염(19.4g)에 2N-수산화나트륨 수용액(120ml) 및 에테르(300ml)를 첨가하고 4-브로모피리딘을 추출, 에테르 층을 무수 탄산 칼륨으로 건조한 후 영하70℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 2.5M의 n-부틸리튬(40ml)을 교반하 적하하였다. 적하가 끝난 후 30분간 반응액을 교반하고 여기에 1-인단온(13.0g)의 에테르 용액(60ml)을 영하 70℃에서 첨가하였다. 반응액을 12시간에 걸쳐 실온으로 데웠다. 반응액을 아세트산 에틸 및 포화 염화 암모늄 수용액으로 분배하고 아세트산 에틸 층을 세척, 건조, 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(7.6g)을 얻었다. (수율; 35.9%)
(65-2) 1-(피페리딘-4-일)인단
1-히드록시-1-(4-피리딜)인단(6.0g), 6N-염산(20ml), 에탄올(20ml)의 혼합액을 100℃에서 30분 가열하였다. 반응액을 감압 농축하고 잔류물에 에탄올(200ml) 및 산화백금(0.2g)을 첨가하고 3kg/cm2로 수소첨가하였다. 반응 종류 후 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고 에탄올로 추출하였다. 그 여과액을 감압 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸 및 2N-수산화 나트륨 수용액으로 분배하고 아세트산 에틸층을 세척, 건조, 감압농축한 후 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)로 정제하여 담갈색 분말 결정상의 표제 화합물(4.2g)을 얻었다. (수율; 73.4%)
제조예66: 1-(피페리딘-4-일)-6-클로로-7-아자인돌린의 합성
2,6-디클로로-3-포르밀메틸피리딘(5.6g), 에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트(7.6g), 산화 백금(140mg), 아세트산(1.0ml) 및 에탄올(100ml)의 혼합물을 상온 상압 수소기류하에 촉매 환원하였다. 6시간 후 촉매를 여과로 제거하고 감압 농축한 후 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조한 후 용매를 증발제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제하여 트리에틸아민(1.5g) 및 o-디클로로벤젠(100ml)을 첨가하고 180℃에서 2시간 가열하였다. 반응액을 감압 농축하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하였다. 잔류물에 수산화칼륨(10g) 및 에틸렌 글리콜(200ml)을 첨가하고 2시간 가열환류하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조한 후 용매를 제거하여 갈색 유상의 표제 화합물(2.3g)을 얻었다. (수율; 33%)
제조예67: 1-(4-피페리딘일)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성
JP-A 3-173870호 공보기재의 방법에 의해 얻어진 1-(4-피페리딘일)-7-메톡시-3,4-디히드로카르보스티릴(1.50g), THF(50ml) 용액을 0℃로 냉각하고 수소화 알루미늄 리튬(660mg)을 5회에 나누어 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 후 4시간 가열환류하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 물(0.66ml), 5N-수산화나트륨 수용액(0.66ml), 물(2ml)의 순서로 첨가하고 또한 황산 마그네슘을 첨가하여 10분간 교반하였다. 석출물을 셀라이트로 여과하고 그 여과액을 농축함으로써 표제화합물(1.27g)을 얻었다. (수율; 89%)
실시예1: 1-[1-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
인돌린(300mg), 1-(4-플루오로페닐)-4-피페리돈(580mg), 아세트산(650mg) 및 디클로로에탄(30ml)의 혼합물에 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(760mg)을 첨가하고 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 백색 프리즘의 결정의 표제화합물(470mg)을 얻었다. (수율; 63%)
융점; 120-122℃
실시예2: 1-[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
브롬화 4-플루오로벤질(0.067ml)을 N,N-디메틸포름아미드(2.5ml)에 용해시키고 브롬화 4-플루오로벤질((0.067ml), 트리에틸아민(0.075ml)을 첨가하여 5시간 교반하였다. 물, 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 결정의 표제 화합물(0.131g)을 얻었다. (수율; 86.1%)
여기에 염산을 첨가하여 염을 얻고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염산염의 무색 결정을 얻었다.
융점(염산염);223℃
염산염
ESI-Mass; 311.1 (MH+).
실시예3: 1-(1-페네틸피페리딘-4-일)인돌린의 합성
(2-브로모에틸)벤젠(0.19g)을 사용하고 실시예2에 따라 무색 유상의 표제 화합물(0.126g)을 얻었다. (수율; 77.3%)
여기에 염산을 첨가하여 염을 얻고 에탄올로부터 재결정화 하여 표제 화합물의 염산염인 무색 결정을 얻었다.
융점(염산염); 234℃
염산염
FAB-Mass; 307 (MH+).
실시예4: 1-[1-(4-브로모페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
브롬화 4-브로모페네틸(0.1g)을 사용하여 실시예2에 따라 무색 유상의 표제화합물(0.119g)을 얻었다. (수율; 63.0%)
여기에 염산을 첨가하여 염을 얻고 에탄올로부터 재결정화 하여 표제 화합물의 염산염(0.110g)을 얻었다.
융점(염산염); 230℃
염산염
실시예5: 1-[1-(3-클로로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
브롬화 3-클로로페네틸(0.1g)을 사용하여 실시예2에 따라 무색 유상의 표제 화합물(0.119g)을 얻었다. (수율; 63.0%)
여기에 염산을 첨가하여 염을 얻고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염산염(0.110g)을 얻었다.
융점(염산염); 219℃
염산염
FAB-Mass; 341 (MH+).
실시예6: 1-[1-(4-클로로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
브롬화 4-클로로페네틸(0.1g)을 사용하여 실시예2에 따라 무색 유상의 표제 화합물(0.125g)을 얻었다. (수율; 74.8%)
여기에 염산을 첨가하여 염을 얻고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염산염(0.120g)을 얻었다. 융점(염산염); 228℃
염산염
FAB-Mass; 341 (MH+).
실시예7: 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)인돌린(300mg) 및 제조예1과 같이 하여 얻은 브롬화 2-플루오로페네틸(340mg)으로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물의 염산염(290mg)을 얻었다. (수율; 54%)
융점(염산염); 229-231℃
FAB-Mass; 325 (MH+).
실시예8: 1-[1-(3-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
1-(피페리딘-4-일)인돌린(500mg)의 염화 메틸렌(30ml) 용액에 디시클로헥실카르보디이미드(560mg)을 첨가하고 0℃에서 교반하였다. 1시간 후 3-플루오로페닐 아세트산(420mg)을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 여과액을 감압 농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란(30ml)으로 희석하고 빙냉교반하 수소화알루미늄 리튬(290mg)을 소량씩 첨가한 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 얼음물 냉각 하 반응액에 물(0.29ml), 이어서 5N-수산화나트륨 수용액(0.87ml), 또 다른 물(0.29ml)을 주의깊게 적하하고 세게 교반하였다. 석출된 침전물을 여과로 제거한 후 여과액을 감압 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 통상의 방법에 의해 염산염으로 변환하여 백색 분말 결정의 표제 화합물의 염산염(550mg)을 얻었다. (수율; 61%)
융점(염산염); 231-234℃
FAB-Mass; 325 (MH+).
실시예9: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(300mg)의 테트라히드로푸란(15ml) 용액에 영하 78℃에서 2.5M의 n-부틸리튬의 헥산 용액(0.36ml)을 10분간 적하하였다. 10분후 포화 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 변환하여 백색 침상 결정인 표제 화합물의 염산염(240mg)을 얻었다. (수율; 90%)
융점(염산염); 233℃(분해)
실시예10: 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
실시예8과 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)인돌린(500mg) 및 2,4-디플루오로페닐아세트산(470mg)으로부터 백색 분말 결정의 표제화합물의 염산염(720mg)을 얻었다. (수율; 76%)
융점(염산염); 226-227℃
실시예11: 1-[1-(3,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
3,4-디플루오로페닐 아세트산(0.095g)을 테트라히드로푸란(5.0ml)을 용해하고 1,1-카르보닐디이미다졸(0.089g)을 첨가하고 실온에서 15분간 교반한 후 1-(피페리딘-4-일)인돌린(0.1g)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후 아세트산 에틸로 희석하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 무색 유상물을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(2.5ml)에 용해하고 빙냉하 수소화알루미늄 리튬(0.046g)을 첨가하고 2시간 가열환류하였다. 반응액을 냉각한 후 물(0.05ml), 5N-수산화나트륨 수용액(0.05ml), 물(0.15ml)을 첨가하고 고형물을 여과로 제거후 감압 농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(0.190g)을 얻었다. (수율; 정량적)
여기에 염산을 첨가하여 염을 만들고 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물의 염산염(0.120g)을 얻었다.
융점(염산염); 223℃
염산염
실시예12: 1-[1-(3,5-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
3,5-디플루오로페닐 아세트산(0.189g)을 사용하여 실시예11에 따라 무색 유상의 표제 화합물(0.342g)을 얻었다. (수율; 정량적)
여기에 염산을 첨가하여 염으로 전환하고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염산염(0.268g)을 얻었다.
융점(염산염); 208℃
염산염
실시예13: 1-[1-(4-플루오로페닐프로필)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
4-플루오로계피산(5g)에 에탄올(50ml)을 첨가하고 완전히 용해할 때까지 아세트산 에틸을 첨가하고 팔라듐 카르본 촉매를 첨가하고 상압하 촉매 환원을 행하였다. 셀라이트 여과 후 여과액을 감압 농축하여 얻어진 무색 결정의 일부(0.082g)를 테트라히드로푸란(5.0ml)에 용해하고 카르보닐디이미다졸(0.079g), 1-(4-피페리딜)인돌린(0.1g)을 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석, 포화 식염수로 세척, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 담황색 유상물 0.171g을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(5.0ml)에 용해하고 빙냉하 수소화 알루미늄 리튬(0.046g)을 첨가한 후 2시간 가열환류했다. 다시 빙냉하고 물(0.05ml), 5N-수산화나트륨 수용액(0.05ml), 물(0.15ml)을 첨가하고 석출된 고형물을 여과로 제거한 후 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(0.113g)을 얻었다. (수율; 68.1%)
여기에 염산을 첨가하여 염으로 바꾸고 에탄올로부터 재결정화 하여 무색 결정의 표제 화합물의 염산염(흡습성)을 얻었다.
염산염
실시예14: 1-{1-[2-(4-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
1-(4-피페라진일)인돌린(0.20g)을 디메틸포름아미드(3ml)에 용해하고 4-(2-브로모-1-메틸에틸)플루오로벤젠(10.0g) 및 트리에틸아민(0.14ml)을 첨가하여 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/염화 메틸렌계)로 정제하여 유상의 표제 화합물(178mg)을 얻었다.
실시예15: 1-[1-(4-플루오로페닐부틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
실시예8과 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)인돌린(1.0g) 및 4-(4-플루오로페닐)부티르산(0.9g)으로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물의 염산염(0.23g)을 얻었다. (수율; 12%)
융점(염산염); 204-206℃
실시예16: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]메틸인돌린의 합성
1-플루오로페네틸-4-포르밀피페리딘(0.240g), 인돌린(0.095ml)을 1,2-디클로로에탄(3.5ml)에 용해하고 아세트산(0.29ml), 이어서 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.36g)을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액, 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물(0.211g)을 얻었다. (수율; 73.3%)
여기에 옥살산(28mg)을 첨가하여 염으로 하고 아세톤으로부터 재결정화하여 무색 결정으로 하여 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 201-206℃
옥살산염
실시예17: 1-{2-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]에틸}인돌린의 합성
실시예1과 같이 하여 인돌린(170mg), 1-(4-플루오로페네틸)-4-피페리딘아세트알데히드(360mg), 아세트산(440mg) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(490mg)으로부터 백색 프리즘 결정의 표제 화합물의 염산염(270mg)을 얻었다. (수율; 48%)
융점(염산염); 159-161℃
실시예18: 1-[1-(4-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
브롬화 4-메톡시페네틸(0.23g)을 사용하여 실시예2에 따라 무색 결정의 표제 화합물(0.131g)을 얻었다. (수율; 86.1%)
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화하여 무색 결정의 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
융점(염산염); 244℃
염산염
실시예19: 1-[1-(3-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
3-메톡시페네틸알코올을 사용하여 제조예1에 따라 얻어진 담황색 유상물(0.23g)을 실시예2에 따라서 무색 결정의 표제화합물(0.150g)을 얻었다. (수율; 45.4%)
여기에 염산을 첨가하여 염으로하고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염산염을 무색결정으로 얻었다.
융점(염산염); 229℃
염산염
실시예20: 1-[1-(4-히드록시페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
1-[1-(4-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]인돌린(0.23g)을 47% 브롬화 수소산 수용액(5ml)에 용해하고 90분간 가열환류하였다. 방냉후 포화 중탄산 나트륨 수용액 중에 붓고(pH 9-10) 아세트산 에틸로 추출하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 결정의 표제 화합물(0.113g)을 얻었다. (수율; 75.7%)
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염산염을 무색결정으로 얻었다.
융점(염산염); 240℃
염산염
실시예21: 1-[1-(4-시아노페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
1-[1-(4-히드록시이미노메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린(0.466g)을 염화 메틸렌(6.5ml)에 용해하고 트리에틸아민(0.35ml)을 첨가하고 질소 분위기하 영하78℃에서 무수 트리플루오로아세트산(0.14ml)을 적하하고 3시간 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/염화 메틸렌/메탄올계)로 정제하여 담황색 유상의 표제 화합물(0.126g)을 얻었다. (수율; 28.9%)
여기에 염산을 첨가하여 염으로하고 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
융점(염산염); 228℃
염산염
실시예22: 1-[1-(3-히드록시메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
브롬화 3-(t-부틸)디메틸실일옥시메틸페네틸(0.22g)을 사용하여 실시예2에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.116g)을 얻었다. (수율; 31.9%)
유리(遊離)체
여기에 염산(0.372g)을 첨가하여 염으로하고 에탄올/아세톤 혼합 용매로부터 재결정화하여 염산염을 얻었다.
융점; 218℃
실시예23: 1-[1-(4-히드록시메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
4-(2-브로모에틸)벤질알코올(0.2g)을 사용하여 실시예2에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.177g)을 얻었다. (수율; 53.7%)
유리체
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하여 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
FAB-Mass; 337(MH+)
실시예24: 1-{1-[4-(2-히드록시에틸)페네틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
브롬화 4-[2-(t-부틸디메틸실일옥시)에틸]페네틸(0.2g)을 사용하여 실시예2에 따라 담황색 유상물(0.113g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(1.0ml)에 용해하고 2.0M의 테트라부틸암모늄 플루오리드의 테트라히드로푸란 용액(0.49ml)을 첨가하고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 황색 유상의 표제 화합물(0.086g)을 얻었다. (수율; 정량적)
유리체
여기에 옥살산(0.372g)을 첨가하여 염으로 하고 갈색 유상의 옥살산염을 얻었다.
FAB-Mass; 351(MH+)
실시예25: 1-{1-[4-(1-히드록시에틸)페네틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
브롬화 4-(1-히드록시에틸)페네틸(0.2g)을 사용하여 실시예2에 따라 황색 유상의 표제 화합물(0.044g)을 얻었다. (수율; 12.6%)
여기에 옥살산(11mg)을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화하여 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 132℃
옥살산염
실시예26 : 1-{1-[4-(2-히드록시에톡시)페네틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
1-[1-(4-히드록시페네틸)피페리딘-4-일]인돌린(0.1g), 탄산칼륨(0.081g), 1-브로모-2-디(t-부틸)디메틸실일옥시에탄(0.20g)에 N,N-디메틸포름아미드(2.5ml)를 첨가하고 80℃에서 28시간 가열교반하였다. 방냉후 아세트산 에틸(200ml)을 첨가하여 추출하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산, 아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 유상물을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(1.3ml)에 용해하고 2.0M의 테트라부틸암모늄 플루오리드의 테트라히드로푸란 용액(0.88ml)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 아세트산 에틸(200ml)을 첨가하여 추출하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산, 아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(0.124g)을 얻었다. (수율; 69.0%)
유리체
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하고 표제 화합물의 염산염을 무색 결정으로 얻었다.
융점(염산염); 229℃
실시예27: 1-[1-(4-트리플루오로메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
실시예8과 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)인돌린(1.0g) 및 4-트리플루오로메틸페닐 아세트산(1.0g)으로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물의 염산염(0.98g)을 얻었다. (수율; 48%)
융점(염산염); 212℃(분해)
실시예28: 1-[1-(4-메탄술포닐페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)인돌린(200mg) 및 브롬화 4-메탄술포닐페네틸(290mg)로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물(180mg)을 얻었다. (수율; 43%)
융점(염산염); 208-210℃
실시예29: 1-[1-(4-니트로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
1-(피페라진-4-일)인돌린(2.00g)을 디메틸포름아미드(20ml)에 용해하고 4-(2-브로모에틸)니트로벤젠(10.0g) 및 트리에틸아민(2.9ml)을 첨가하여 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 미황색 고체로서 표제화합물(1.05g)을 얻었다.
융점; 95-97℃
실시예30: 1-[1-(4-아미노페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
1-[1-(4-니트로페네틸)피페리딘-4-일]인돌린(780g)을 메탄올(7ml)에 용해시키고 진한 염산(0.5ml)을 적하한 후 팔라듐 촉매 존재하 상압에서 촉매환원하였다. 촉매를 여과로 제거한 후 1N-수산화나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발제거하여 유상의 표제 화합물(620mg)을 얻었다.
실시예31: 1-[1-(4-메틸술포닐아미노페네틸)피페리딘-4-일]인돌린 및 1-{1-[4-비스(메틸술포닐)아미노페네틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
1-[1-(4-메틸피페리딘-4-일]인돌린(140mg)을 염화 메틸렌(2ml)에 용해하고 빙냉하 염화 메탄술포닐(0.12ml) 및 트리에틸아민(0.1ml)을 첨가하여 45분간 교반하였다. 반응액에 10%-탄산 칼륨 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하여 얻은 잔류물(150mg)을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 유상 1-{1-[4-비스(메틸술포닐)아미노페네틸]피페리딘-4-일}인돌린(50mg), 이어서 1-[1-(4-메틸술포닐아미노페네틸)피페리딘-4-일]인돌린(35mg)을 얻었다.
(1) 1-{1-[4-비스(메틸술포닐)아미노페네틸]피페리딘-4-일}인돌린
(2) 1-[1-(4-메틸술포닐아미노페네틸)피페리딘-4-일]인돌린
실시예32: 1-[1-(4-아세트아미도페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
1-[1-(4-아미노페네틸)피페리딘-4-일]인돌린(310mg)을 염화 메틸렌(3ml)에 용해하고 빙냉하 염화 아세틸(0.103ml)을 첨가하고 45분간 교반하였다. 반응액에 10% 탄산칼륨 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발제거하여 얻은 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 유상의 표제 화합물(200mg)을 얻었다.
실시예33: 1-[1-(4-에틸아미노페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
1-[1-(4-아세트아미노페네틸)피페리딘-4-일]인돌린(135mg)을 테트라히드로푸란(5ml)에 용해하고 실온에서 수소화리튬알루미늄(28mg)을 첨가하고 2시간 가열환류하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발제거하여 얻어진 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 유상의 표제 화합물(40mg)을 얻었다.
실시예34:1-[1-(4-히드록시이미노메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
4-(2-브로모에틸)벤즈알독심(0.49g)을 사용하여 실시예2에 따라 담황색 결정의 표제 화합물(0.480g)을 얻었다. (수율; 70.1%)
유리체
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하고 흡습성 비결정 상의 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
FAB-Mass; 350(MH+)
실시예35: 1-[1-(4-아미노메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
1-[1-(4-히드록시이미노메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린(2.71g)을 테트라히드로푸란(40ml)에 용해하고 빙냉하 수소화 알루미늄 리튬(0.59g)을 첨가하고 2시간 가열환류하였다. 다시 빙냉하고 물(0.6ml), 5N-수산화나트륨 수용액(0.6ml), 물(1.8ml)을 첨가하고 생성된 침전물을 여과로 제거하고 아세트산 에틸로 세척한 후 감압 농축하여 담황색 유상의 표제 화합물(1.462g)을 얻었다. (수율; 56.2%)
유리체
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하고 흡습성 비결정상의 표제 화합물의 염산염으로서 얻었다.
FAB-Mass; 336(MH+)
실시예36: 1-[1-(4-아세트아미도메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
1-[1-(4-아미노메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린(0.6g)을 테트라히드로푸란(9.0ml)에 용해하고 빙냉하 염화 아세틸(0.14ml)을 적하하고 2시간 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 Cromatorex NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산. 아세트산 에틸계)로 정제하여 담황색 유상의 표제화합물(0.518g)을 얻었다. (수율; 79.2%)
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하고 흡습성 담황색 비결정상의 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
염산염
실시예37: 1-[1-(4-클로로아세트아미도메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
1-[1-(4-아미노메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린(0.1g) 및 염화 클로로아세틸(0.026ml)을 사용하여 실시예36에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.074g)을 얻었다. (수율; 62.1%)
유리체
상기 유리체에 옥살산(8mg)을 첨가하여 염으로 하고 에탄올/이소프로필에테르 혼합용매로부터 재결정화하여 무색 결정의 표제 화합물의 옥살산염(0.054g)을 얻었다.
융점(옥살산염); 138℃
FAB-Mass; 412(MH+)
실시예38 : 1-[1-(4-메탄술포닐아미노메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
1-[1-(4-아미노메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린(0.120g), 염화 메탄술포닐(0.030ml)을 사용하여 실시예36에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.078g)을 얻었다. (수율; 54.5%)
유리체
상기 유리체에 옥살산(18mg)을 첨가하고 아세톤/물 혼합 용매로부터 재결정화하여 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 199℃
FAB-Mass; 414(MH+)
실시예39: 1-[1-(4-프로피오닐아미노메틸페네틸)피페리딘-4-일]-3-메틸인돌린의 합성
1-[1-(4-아미노메틸페네틸)피페리딘-4-일]-3-메틸인돌린(0.1g) 및 염화 프로피오닐(0.028ml)을 사용하여 실시예36에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.122g)을 얻었다. (수율; 정량적)
여기에 옥살산(13mg)을 첨가하여 염으로 하고 아세트산 에틸로부터 재결정화하여 무색 결정의 표제 화합물의 옥살산염(0.064g)을 얻었다.
융점(옥살산염); 96-105℃
옥살산염
실시예40: 1-[1-(4-카르바모일페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
브롬화 4-카르바모일페네틸(0.135g)을 사용하여 실시예2에 따라 표제 화합물을 담황색 결정(0.097g)으로 얻었다. (수율; 56.6%)
여기에 옥살산(13mg)을 첨가하여 염으로 하고 비결정상의 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 178-193℃
옥살산염
실시예41 : 1-[1-(4-N-이소프로필카르바모일메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
N-이소프로필-4-(2-브로모에틸)페닐아세트아미드(0.029g)를 사용하여 실시예2에 따라 표제 화합물을 무색 결정(0.040g)으로 얻었다. (수율; 92.1%)
여기에 옥살산(5mg)을 첨가하여 염으로 하고 비결정상의 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 88-96℃
옥살산염
실시예42: 1-[1-(4-술파모일페네틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)인돌린(300mg) 및 브롬화 4-술파모일페네틸(400mg)로부터 담황색 분말 결정의 표제 화합물(60mg)을 얻었다. (수율; 10%)
융점; 207-210℃
실시예43: 1-{1-[3-(2-히드록시에톡시)페네틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
브롬화 3-[2-(t-부틸디메틸실일옥시)에톡시]페네틸(0.33g)을 사용하여 실시예24에 따라 황색 유상의 표제 화합물(0.197g)을 얻었다. (수율; 53.8%)
여기에 옥살산(48mg)을 첨가하여 염으로 하고 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 118℃
옥살산염
실시예44: 1-{1-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페네틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
1-[1-(4-히드록시페네틸)피페리딘-4-일]인돌린(0.1g), 탄산칼륨(0.081g), 염화 2-디메틸아미노에틸 염산염(0.078g)에 N,N-디메틸포름아미드(2.5ml)를 첨가하고 80℃에서 밤새 교반(12시간)하였다. 방냉후 아세트산 에틸(200ml)을 첨가하고 유기층을 분배하고 이것을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 자색 유상의 표제 화합물(0.052g)을 얻었다. (수율; 27.0%)
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하고 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
융점(염산염); 258-259℃
염산염
실시예45 : 1-{1-[3,4-디(히드록시메틸)페네틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
브롬화 3,4-디[(t-부틸)디메틸실일옥시메틸]페네틸(0.421g)을 사용하여 실시예24에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.318g)을 얻었다. (수율;98.6%)
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화 하여 무색 결정으로서 표제 화합물의 염산염(0.617g)을 얻었다. (수율; 47.1%)
융점(염산염) ; 178℃
염산염
실시예46: 1-{1-[3,4-(메틸렌디옥시)페네틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세트산(0.198g)을 사용하여 실시예11에 따라 무색 유상의 표제 화합물(0.304g)을 얻었다. (수율; 89.8%)
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화 하여 무색 결정의 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
융점(염산염); 236℃
염산염
실시예47 : 1-{1-[2-(4-클로로페닐술포닐아미노)에틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
1-[1-(2-아미노에틸)피페라진-4-일]인돌린(113mg)을 클로로포름(3ml)에 용해하고 빙냉하 염화 4-클로로벤젠술포닐(97mg)을 첨가하고 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발제거하여 얻은 잔류물(205mg)을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/염화 메틸렌계)로 정제하여 유상의 표제 화합물(134mg)을 얻었다.
실시예48 : 1-{1-[2-(4-메톡시페닐술포닐아미노)에틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
1-[1-(2-아미노에틸)피페라진-4-일]인돌린(113mg)을 클로로포름(3ml)에 용해하고 빙냉하 염화 4-메톡시벤젠술포닐(95mg)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발제거하여 얻은 잔류물(80mg)을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/염화 메틸렌계)로 정제하여 유상의 표제화합물(45mg)을 얻었다.
실시예49: 1-{1-[2-(4-피리딜)에틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
1-(4-피페리딜)인돌린(0.1g)을 에탄올(5ml)에 용해하고 4-비닐피리딘(0.16ml)을 첨가하고 질소 분위기하 12시간 가열환류하였다. 반응액을 감압 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(0.064g)을 얻었다. (수율; 42.5%)
유리체
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하고 흡습성의 담황색 비결정상의 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
FAB-Mass; 308(MH+)
실시예50: 1-{1-[2-(2-피리딜)에틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
2-비닐피리딘(0.16㎖)을 사용하여 실시예49에 따라 무색 유상의 표제 화합물(0.041g)을 얻었다. (수율; 27.2%)
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하고 에탄올/이소프로필에테르 혼합용매로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염산염(0.036g)을 얻었다.
융점(염산염); 258-260℃
염산염
실시예51: 1-{1-[2-(3-피리딜)에틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
3-(2-브로모에틸)피리딘(0.481g)을 사용하여 실시예2에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.601g)을 얻었다. (수율; 75.5%)
여기에 옥살산을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 174℃
옥살산염
실시예52: 1-{1-[2-(2-메톡시-5-피리딜)에틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
1-브로모-2-(2-메톡시피리딘-5-일)에탄(1.221g)을 사용하여 실시예2에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(1.394g)을 얻었다. (수율; 82.6%)
여기에 옥살산(0.372g)을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화 하여 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 173℃
옥살산염
실시예53: 1-{1-[2-(3-메톡시피리딘-5-일)에틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
5-(2-브로모에틸)-3-메톡시피리딘(0.181g)을 사용하여 실시예2에 따라 황색 유상의 표제 화합물(0.104g)을 얻었다. (수율; 37.1%)
여기에 옥살산(28mg)을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물의 옥살산염(0.077g)을 얻었다.
융점(옥살산염); 220℃
옥살산염
실시예54: 1-{1-[2-(2-시아노피리딘-5-일)에틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
1-브로모-2-(2-시아노피리딘-5-일)에탄(0.406g)을 사용하여 실시예2에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.068g)을 얻었다. (수율; 9.7%)
여기에 옥살산(18mg)을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 136℃
옥살산염
실시예55: 1-{1-[2-(2-히드록시메틸피리딘-5-일)에틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
1-{1-[2-(2-시아노피리딘-5-일)에틸]피페리딘-4-일}인돌린(0.103g)을 톨루엔(1.5ml)에 용해하고 질소 분위기하에 영하 78℃에서 1.5M의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 톨루엔 용액(0.44ml)을 첨가하고 그대로 1시간 교반하였다. 반응액을 5%의 황산 수용액 중에 붓고 수산화나트륨 수용액으로 염기성화 한 후 디에틸 에테르를 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 황색 유상의 표제 화합물(0.066g)을 얻었다. (수율; 64.5%)
유리체
여기에 옥살산염(18mg)을 첨가하여 염으로 하고 흡습성 비결정상의 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
실시예56: 1-{1-[2-(3-히드록시메틸피리딘-5-일)에틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
5-(2-브로모에틸)-3-(t-부틸)디메틸실일옥시메틸피리딘(0.248g)을 사용하여 실시예24에 따라 담황색 유상의 표제화합물(0.150g)을 얻었다. (수율; 61.4%)
여기에 옥살산(40mg)을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물의 옥살산염(0.143g)을 얻었다.
융점(옥살산염);177℃
옥살산염
실시예57: 1-[1-(2,6-디플루오로-3-피리딜에틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)인돌린(300mg) 및 2,6-디플루오로-3-브로모에틸피리딘(330mg)으로부터 백색 분말 결정으로 표제 화합물의 염산염(270mg)을 얻었다. (수율; 47%)
융점(염산염); 202-204℃
실시예58: 1-{1-[2-(2-티에닐)에틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
1-(4-피페리딜)인돌린(0.1g)을 사용하여 실시예2에 따라 무색 결정의 표제 화합물(0.057g)을 얻었다. (수율; 37.2%)
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하고 에탄올/이소프로필에테르 혼합용매로부터 재결정화하여 무색 결정으로 표제화합물의 염산염을 얻었다.
융점(염산염); 243℃
염산염
실시예59; 1-{1-[2-(3-티에닐)에틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
3-(2-브로모에틸)티오펜(0.19g)을 사용하여 실시예2에 따라 무색 유상으로 표제 화합물(0.105g)을 얻었다. (수율; 68.6%)
여기에 염산을 첨가하여 염으로하고 에탄올/이소프로필 에테르 혼합 용매로부터 재결정화 하여 무색 결정으로 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
융점(염산염); 248℃
염산염
실시예60: 1-[1-(2-티아졸일에틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
2-(2-브로모에틸)티아졸(0.46g)을 사용하여 실시예2에 따라 무색 결정으로서 표제 화합물(0.102g)을 얻었다. (수율; 14.4%)
여기에 옥살산(15mg)을 첨가하여 염으로 하고 에탄올/아세톤 혼합 용매로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 149℃
옥살산염
실시예61: 1-[1-(4-메틸-5-티아졸에틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)인돌린(300mg) 및 제조예1과 같이 하여 얻은 브롬화 4-메틸-5-티아졸에틸(310mg)으로부터 회색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(140mg)을 얻었다. (수율; 26%)
융점(염산염); 222-225℃
실시예62: 1-{1-[(인돌-3-일)에틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)인돌린(300mg) 및 제조예1과 같이 하여 합성한 3-(2-브로모에틸)인돌(340mg)으로부터 갈색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(410mg)을 얻었다. (수율; 72%)
융점(염산염); 240℃(분해)
실시예63: 1-{1-[2-(6-벤조티아졸일)에틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
6-(2-브로모에틸)벤조티아졸(0.073g)을 사용하여 실시예2에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.084g)을 얻었다. (수율; 70.0%)
여기에 옥살산(21mg)을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 197℃
옥살산염
실시예64: 1-[1-(5-메톡시-2-티에닐)에틸피페리딘-4-일]인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)인돌린(300mg) 및 브롬화(5-메톡시-2-티에닐)에틸(400mg)로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(260mg)을 얻었다. (수율; 46%)
융점(염산염); 204℃(분해)
실시예65: 1-[1-(2-메톡시-5-티아졸일)에틸피페리딘-4-일]인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)인돌린(300mg) 및 브롬화 (2-메톡시-5-티아졸일)에틸(380mg)로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(340mg)을 얻었다. (수율; 60%)
융점(염산염); 270℃(분해)
실시예66: 1-[1-(2-시아노-5-티아졸일)에틸피페리딘-4-일]인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)인돌린(190mg) 및 브롬화 (2-시아노-5-티아졸일)에틸(200mg)로부터 회색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(21mg)을 얻었다. (수율; 6.1%)
융점(염산염); 209-211℃
실시예67: 1-(1-피라진일에틸피페리딘-4-일)인돌린의 합성
1-(피페리딘-4-일)인돌린(500mg) 및 비닐피라진(260mg)의 o-디클로로벤젠(5ml) 용액을 180℃에서 3시간 가열하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제하여 통상의 방법에 의해 옥살산염으로 하여 백색 분말 결정으로 표제 화합물의 옥살산염(90mg)을 얻었다. (수율;9.0%)
융점(옥살산염); 168-170℃
실시예68: 1-{1-[2-(4-브로모피라졸-1-일)에틸]피페리딘-4-일}인돌린
실시예2와 같이 하여 1-(4-피페리딜)인돌린(162mg) 및 1-(2-브로모에틸)-4-브로모피라졸(200mg)로부터 베이지색 결정의 표제 화합물의 염산염 372mg을 얻었다. (수율; 67%)
융점(염산염); 210-212℃
실시예69 : 1-{1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)인돌린(300mg) 및 1-브로모-3-(4-플루오로페녹시)프로판(420mg)으로부터 백색 침상 결정으로 표제 화합물의 염산염을 330mg을 얻었다. (수율; 56%)
융점(염산염);207-210℃
실시예70: 1-{1-[3-(4-히드록시메틸페녹시)프로필]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(4-피페리딜)인돌린(263mg) 및 4-(3-브로모프로폭시)벤질알코올(389mg)로부터 엷은 오렌지색의 비결정상으로 표제 화합물 422mg을 얻었다. (수율; 92%)
실시예71: 1-[1-[3-(4-히드록시에틸페녹시)프로필]피페리딘-4-일]인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(4-피페리딜)인돌린(303mg) 및 4-(3-브로모프로폭시)페네틸알코올(389mg)로부터 베이지색 비결정상으로 표제 화합물의 염산염 500mg을 얻었다. (수율; 80%)
실시예72: 1-{1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)인돌린(1.0g) 및 4-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1-부탄온(1.1g)으로부터 표제 화합물(0.5g)을 얻었다. (수율; 27%)
이 일부를 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 분말 결정으로 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
융점(염산염); 213℃(분해)
실시예73: 1-{1-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시부틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
1-{1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]피페리딘-4-일}인돌린(320mg)의 에탄올(20ml) 용액에 수소화 붕소 나트륨(38mg)을 첨가하고 5시간 교반하였다. 감압 농축한 후 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 회색 분말 결정으로 표제 화합물의 염산염(250mg)을 얻었다.
(수율; 71%)
융점(염산염); 174-175℃
실시예74: 1-[1-(프탈이미드-1-일)에틸피페리딘-4-일]인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)인돌린(500mg) 및 N-(2-브로모에틸)프탈이미드(750mg)로부터 무색 유상의 표제 화합물(520mg)을 얻었다. (수율; 55%)
실시예75: 1-[1-(4-플루오로벤자미도)에틸피페리딘-4-일]인돌린의 합성
1-[1-(프탈이미도-1-일)에틸피페리딘-4-일]인돌린(520mg) 및 히드라진(100mg)의 에탄올(20ml) 용액을 5시간 가열환류하였다. 실온으로 냉각한 후 석출된 결정을 여과로 제거하고 여과액을 농축하였다. 잔류물에 염화 메틸렌(30ml), 2N의 수산화나트륨 수용액(5ml) 및 염화 4-플루오로벤조일(250mg)을 혼합하고 실온에서 격렬히 교반하였다. 1시간 후 반응액을 염화 메틸렌으로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제하여 염산염으로 하여 백색 분말 결정으로 표제 화합물의 염산염(160mg)을 얻었다. (수율; 28%)
융점(염산염); 221℃(분해)
실시예76: 1-{1-[1-(3,4-디메톡시페닐)프로판-2-일]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
1-(피페리딘-4-일)인돌린(300mg), 3,4-디메톡시페닐아세톤(870mg), 시아노수소화붕소나트륨(280mg) 및 몰레큘라 시브(1.0g)의 메탄올(20ml) 혼합물을 3일간 실온에서 교반하였다. 반응액을 여과 후 감압 농축하고 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 분말 결정의 표제 화합물의 염산염(220mg)을 얻었다. (수율; 35%)
융점(염산염);245℃(분해)
실시예77: 1-{1-[(1,4-벤조디옥산-2-일)메틸]피페리딘-4-일}인돌린
실시예2와 같이 하여 1-(4-피페리딜)인돌린(303mg) 및 2-브로모메틸-1,4-벤조디옥산(344mg)으로부터 베이지색 결정의 표제 화합물의 염산염372mg을 얻었다. (수율; 67%)
융점(염산염); 200-205℃
실시예78 : 1-{1-[3-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)프로필]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(4-피페리딜)인돌린(303mg) 및 3-브로모프로폭시-1,2-메틸렌디옥시벤젠(389mg)으로부터 엷은 청색 결정의 표제 화합물의 염산염 443mg을 얻었다. (수율; 73%)
융점(염산염); 210-212℃
실시예79 : 시스-1-[1-(4-플루오로페네틸)-3-메틸피페리딘-4-일]인돌린의 합성
실시에101과 같이 하여 인돌린(238mg) 및 제조예40-5로 얻어진 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-메틸-4-피페리돈(588mg) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(1.19g)으로부터 황색 유상의 표제 화합물(100mg)을 얻었다. (수율; 15%)
융점(옥살산염); 229-230℃
실시예80-1: 1-벤질-3-히드록시메틸-4-피페리돈의 합성
(80-1의 1) 1-벤질-4,4-에틸렌디옥시-3-피페리딘카르복실산 에틸
1-벤질-4-옥소-3-피페리딘카르복실산 에틸 염산염(CAS 등록번호 1454-53-1, 44.7g) 및 에틸렌 글리콜(100ml)의 톨루엔 용액(600ml)에 p-톨루엔술폰산 일수화물(1.5g)을 첨가하고 혼합물을 밤새 가열환류했다. 실온까지 냉각한 후 얼음물(500ml) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(300ml)을 첨가하여 아세트산 에틸(400ml)로 3회 추출하였다. 유기상을 물(200ml)로 2회 이어서 포화 식염수(300ml)로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물(30.4g)을 얻었다. (수율; 66%)
(80-1의 2) 1-벤질-4,4-에틸렌디옥시-3-피페리딘메탄올
질소대기하 빙냉한 건조 테트라히드로푸란(100ml)에 수소화 리튬 알루미늄(702mg)을 주의깊게 첨가하였다. 여기에 전항으로 얻은 1-벤질-4,4-에틸렌디옥시-3-피페리딘카르복실산 에틸(4.58g)의 테트라히드로푸란(30ml) 용액을 천천히 적하하였다. 혼합물을 조금씩 증온시키고 실온에서 더욱 밤새 교반하였다. 빙냉하 반응 혼합물에 물(0.7ml), 5N의 수산화 나트륨 수용액(2.1ml), 물(2.1ml)을 순차적으로 주의 깊게 첨가하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 셀라이트로 여과한 후 감압 농축하여 무색 유상의 표제 화합물(4.03g)을 얻었다. (수율; 100%)
(80-1의 3): 1-벤질-3-히드록시메틸-4-피페리돈
1-벤질-4,4-에틸렌디옥시-3-피페리딘메탄올(960mg)을 빙냉하 물/진한 황산 혼합 용매(10ml/6ml)에 용해시키고 서서히 실온까지 증온시키고 더욱 1일 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키면서 5N의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 약 8로 조정하였다. 클로로포름(50ml)으로 2회 추출한 후 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 무색 유상의 표제 화합물(710mg)을 얻었다. (수율; 89%)
실시예80-2: 시스-1-(1-벤질-3-히드록시메틸피페리딘-4-일)인돌린의 합성
실시예1과 같이 하여 인돌린(238mg), 1-벤질-3-히드록시메틸-4-피페리돈(548mg) 및 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨(1.19g)으로부터 황색 분말상의 표제 화합물(140mg)을 얻었다. (수율; 22%)
실시예81-1: 시스-1-(3-아세톡시메틸피페리딘-4-일)인돌린의 합성
(81-1의 1) 시스-1-(1-벤질-3-아세톡시메틸피페리딘-4-일)인돌린
시스-1-(1-벤질-3-히드록시메틸피페리딘-4-일)인돌린(322mg)의 테트라히드로푸란(3ml) 용액에 트리에틸아민(111mg) 및 염화 아세틸(86mg)을 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 30분간, 다시 실온에서 1시간 교반한 후 아세트산 에틸(15ml)을 첨가하고 셀라이트로 여과하였다. 감압하 용매를 제거한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물(340mg)을 얻었다. (수율; 93%)
(81-1의 2) 시스-1-(3-아세톡시메틸피페리딘-4-일)인돌린
시스-1-(1-벤질-3-아세톡시메틸피페리딘-4-일)인돌린(340mg)의 디클로로에탄(5ml) 용액에 빙냉하에서 클로로포름산(1-클로로에틸)(135mg)의 디클로로에탄(1ml) 용액을 첨가하였다. 30분간 교반한 후 더욱 1시간 가열환류하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 감압 농축하였다. 여기에 메탄올(10ml)을 첨가하고 50℃에서 10분간 교반하고 더욱 30분간 가열환류하였다. 다시 실온으로 냉각한 후 감압 농축하고 포화 중탄산 나트륨 수용액(10ml)을 첨가하고 클로로포름(15ml)으로 3회 추출하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 황색 분말상의 표제 화합물(290mg)을 얻었다. (수율; 100%)
실시예81-2: 시스-1-[1-(4-플루오로페네틸)-3-히드록시메틸피페리딘-4-일]인돌린의 합성
(81-2의 1) 시스-1-[1-(4-플루오로페네틸)-3-아세톡시메틸피페리딘-4-일]인돌린
시스-1-(3-아세톡시메틸피페리딘-4-일)인돌린(280mg)을 디메틸포름아미드(4ml) 및 메탄올(1ml)에 용해시키고 더욱 트리에틸아민(222mg) 및 4-플루오로페네틸브로미드(285mg)를 첨가하여 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 물(50ml)을 첨가하여 에테르(50ml)로 2회 추출하였다. 유기상을 물(20ml)로 2회, 2N-수산화나트륨 수용액(50ml)로 1회 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 하 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(100mg)을 얻었다. (수율; 28%)
(81-2의 2) 시스-1-[1-(4-플루오로페네틸)-3-히드록시메틸피페리딘-4-일]인돌린
전항에서 얻어진 시스-1-[1-(4-플루오로페네틸)-3-아세톡시메틸피페리딘-4-일]인돌린(100mg)의 메탄올(6ml) 용액에 탄산칼륨(130mg)을 첨가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 에테르(20ml)를 첨가하고 셀라이트로 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 아세트산 에틸(20ml)을 첨가하여 다시 여과한 후 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 담황색 분말상의 표제 화합물(40mg)을 얻었다. (수율; 45%)
융점(옥살산염); 173-174℃
실시예82: 트랜스-1-[1-(4-플루오로페네틸)-3-히드록시메틸피페리딘-4-일]인돌린의 합성
(82-1) 트랜스-1-(1-아세틸-3-히드록시메틸피페리딘-4-일)인돌린
트랜스-1-(1-아세틸-3-에톡시카르보닐피페리딘-4-일)인돌린(780mg)의 에탄올(40ml) 용액에 수소화붕소나트륨(5.7g)을 30분마다 3회에 나누어 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후 수소화 붕소나트륨(3.3g)을 첨가하고 더욱 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸(20ml), 이어서 물(50ml)을 주의깊게 첨가하고 아세트산 에틸(50ml)로 3회 추출하였다. 유기상을 물(100ml)로 2회, 포화식염수(100ml)로 1회 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올계)로 정제하여 황색 분말상의 표제 화합물(250mg)을 얻었다. (수율; 39%)
(82-2) 트랜스-1-(3-히드록시메틸피페리딘-4-일)인돌린
트랜스-1-(1-아세틸-3-히드록시메틸피페리딘-4-일)인돌린(250mg)의 에탄올(10ml) 및 물(0.5ml)의 혼합 용액에 수산화나트륨(220mg)을 첨가하고 20시간 가열환류하였다. 냉각한 후 물(50ml)을 첨가하고 클로로포름(30ml)으로 3회 추출하였다. 유기상을 물(50ml) 및 포화 식염수(50ml)로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 무색 유상의 표제 화합물(190mg)을 얻었다. (수율; 85%)
(82-3) 트랜스-1-[1-(4-플루오로페네틸)-3-히드록시메틸피페리딘-4-일]인돌린
트랜스-1-(3-히드록시메틸피페리딘-4-일)인돌린(190mg), 트리에틸아민(152mg) 및 4-플루오로페네틸브로미드(406mg)을 실시예2와 같은 방법으로 반응시켜 갈색 유상의 표제 화합물(210mg)을 얻었다. (수율; 72%)
융점(옥살산염); 113-116℃
실시예83: 1-[2-(4-아세트아미도메틸페닐)에틸]-4-(인단-1-일)피페리딘-1-옥시드의 합성
실시예36에서 얻은 1-[1-(4-아세트아미도메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린(0.50g)을 염화메틸렌(20ml)에 용해하고 70%의 메타클로로과벤조산(0.37g)을 0℃에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분간 교반하고 이것에 탄산나트륨(5.0g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 알루미나를 통해서 여과시키고 염화메틸렌/메탄올(10:1)로 세척하고 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올계)로 정제하여 백색 분말상의 표제 화합물 0.15g을 얻었다. (수율 28.8%)
융점; 130-131℃
실시예84: 시스-1-[1-에틸-3-(4-플루오로페녹시메틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
질소대기하 시스-1-(1-에틸-3-히드록시메틸피페리딘-4-일)인돌린(300mg)의 테트라히드로푸란(4ml) 용액에 4-플루오로페놀(168mg) 및 트리페닐포스핀(420mg)을 첨가하였다. 영하10℃로 냉각한 후 아조디카르복실산 에틸(278mg)을 서서히 적하하였다. 실온까지 서서히 증온시키고 다시 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물(40ml)을 첨가한 후 에테르(40ml)로 3회 추출하고 유기상을 포화 중탄산 나트륨 수용액(40ml), 1N의 수산화나트륨 수용액(40ml)으로 순차 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH-DM2035, 헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(100mg)을 얻었다. (수율; 25%)
융점(옥살산염); 97-98℃
실시예85-1: 1-아세틸-4-옥소-3-피페리딘카르복실산 에틸의 합성
(85-1의 1) 4-옥소-3-피페리딘카르복실산 에틸 염산염
1-벤질-4-옥소-3-피페리딘카르복실산 에틸 염산염(30g)의 메탄올(500ml) 용액에 10%의 팔라듐 활성탄(2g)을 첨가하고 실온, 수소기류하에서 1일 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 후 감압 농축하고 백색 분말상의 표제 화합물(20.0g)을 얻었다. (수율; 97%)
(85-1의 2) 1-아세틸-4-옥소-3-피페리딘카르복실산 에틸
전항으로 얻어진 1-벤질-4-옥소-3-피페리딘카르복실산 에틸 염산염(20.0g)을 피리딘(150ml)에 용해시키고 무수 아세트산(10.2g)을 실온에서 5분이상에 걸쳐 첨가하였다. 그대로 실온에서 2시간 교반한 후 반응 혼합물에 아세트산 에틸(500ml)을 첨가하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올계)로 정제하여 백색 분말상의 표제 화합물(19.9g)을 얻었다. (수율; 97%)
실시예85-2 : 시스-1-(1-아세틸-3-에톡시카르보닐피페리딘-4-일)인돌린의 합성
실시예1과 같이 하여 인돌린(12.5g), 1-아세틸-4-옥소-3-피페리딘카르복실산 에틸(22.3g) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(48.7g)으로부터 담황색 분말상의 표제 화합물(7.12g)을 얻었다. (수율; 22%)
실시예85-3 : 트랜스-1-(1-아세틸-3-에톡시카르보닐피페리딘-4-일)인돌린의 합성
시스-1-(1-아세틸-3-에톡시카르보닐피페리딘-4-일)인돌린(4.35g)의 에탄올 용액(150ml)에 탄산칼륨(138mg)을 첨가하고 60℃에서 1일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔류물에 아세트산 에틸(200ml)을 첨가하고 물(50ml) 및 포화 식염수(50ml)로 1회씩 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 황색 유상의 표제 화합물(4.22g)을 얻었다. (수율; 97%)
실시예85-4: 트랜스-1-[1-에틸-3-(4-플루오로벤질옥시메틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
(85-4의 1) 트랜스-1-(1-에틸-3-히드록시메틸피페리딘-4-일)인돌린
질소기류하 건조 테트라히드로푸란(5ml)에 빙냉하 수소화리튬알루미늄(133mg)을 주의깊게 첨가하였다. 여기에 트랜스-1-(1-아세틸-3-에톡시카르보닐피페리딘-4-일)인돌린(850mg)의 건조 테트라히드로푸란(5ml) 용액을 서서히 첨가하고 그대로 0℃에서 하룻밤 교반하였다. 빙냉하 세게 교반하면서 물(0.13ml), 5N의 수산화나트륨 수용액(0.13ml) 및 물(0.4ml)을 순차 첨가하고 실온으로 증온한 후 아세트산 에틸(30ml)을 첨가하여 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과, 감압농축 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올계)로 정제하여 담황색 분말상의 표제 화합물(340mg)을 얻었다. (수율; 49%)
(85-4의 2) 트랜스-1-[1-에틸-3-(4-플루오로벤질옥시메틸)피페리딘-4-일]인돌린
55%의 수소화나트륨(83mg)의 디메틸포름아미드(3ml) 현탁액에 트랜스-1-(1-에틸-3-히드록시메틸피페리딘-4-일)인돌린(340mg)의 디메틸포름아미드(2ml) 용액 및 브롬화 4-플루오로벤질(378mg)을 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 증온하여 더욱 실온에서 밤새 교반하였다. 물(50ml)을 첨가한 후 아세트산 에틸(50ml)로 3회 추출하고 유기상을 물(50ml) 및 포화 식염수(50ml)로 1회씩 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH-DM2035, 헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(50mg)을 얻었다. (수율; 10%)
융점(옥살산염); 177-178℃
실시예86 : 시스-1-[1-에틸-3-(4-플루오로벤질옥시메틸)피페리딘-4-일]인돌린의 합성
(86-1) 시스-1-(1-에틸-3-아세톡시메틸피페리딘-4-일)인돌린
시스-1-(3-아세톡시메틸피페리딘-4-일)인돌린(3.53g)의 디메틸포름아미드(40ml) 용액에 트리에틸아민(1.21g) 및 요오드화 에틸(1.72g)을 첨가하고 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(150ml)을 빙냉하에 첨가하고 아세트산 에틸(100ml)로 3회 추출하였다. 유기상을 물(50ml)로 2회, 포화 식염수(100ml)로 1회 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올계)로 정제하여 담황색 유상의 표제 화합물(2.06g)을 얻었다. (수율; 63%)
(86-2) 시스-1-(1-에틸-3-히드록시메틸피페리딘-4-일)인돌린
시스-1-(1-에틸-3-아세톡시메틸피페리딘-4-일)인돌린(2.06g)의 메탄올(120ml) 용액에 탄산칼륨(3.0g)을 첨가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 에테르(80ml)를 첨가하고 셀라이트로 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH-DM2035, 헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 담황색 분말상의 표제 화합물(1.19g)을 얻었다. (수율; 67%)
(86-3) 시스-1-[1-에틸-3-(4-플루오로벤질옥시메틸)피페리딘-4-일]인돌린
65%의 수소화나트륨(42mg)의 디메틸포름아미드(3ml) 현탁액에 시스-1-(1-에틸-3-히드록시메틸피페리딘-4-일)인돌린(250mg)의 디메틸포름아미드(1ml) 용액 및 4-플루오로벤질브로미드(264mg)를 빙냉하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 증온하고 다시 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음물(30ml)을 첨가하고 아세트산 에틸(30ml)로 3회 추출하고 유기상을 물(50ml) 및 포화 식염수(50ml)로 1회씩 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH-DM2035, 헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 담갈색 비결정상의 표제 화합물(100mg)을 얻었다. (수율; 28%)
실시예87: 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)인돌린-7-카르발데히드의 합성
(87-1) 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)인돌린
인돌린(25ml), 1-아세틸-4-피페리돈(25g), 빙초산(20ml)을 메탄올(300ml)에 용해시키고 10%의 팔라듐 탄소(1.0g)를 첨가하고 상압에서 수소첨가하였다. 반응 종료후 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올 세척하여 감압 농축하였다. 잔류물을 물, 아세트산 에틸에 분배하고 5N의 수산화나트륨 수용액으로 염기성화 하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸 층을 물, 포화 식염수로 세척한 후 건조, 감압 농축하고 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산계)로 정제하여 담황색 왁스상의 표제 화합물 35.6g을 얻었다. (수율; 82.2%)
(87-2) 1-(4-피페리딘-1-일)인돌린
(1)로 얻은 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)인돌린(24.4g)을 에탄올(500ml)에 용해시키고 5N의 수산화나트륨 수용액(80ml)을 첨가하고 5시간 가열환류하였다. 반응액을 감압 농축하고 잔류물을 물 및 아세트산 에틸에 분배하였다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세척한 후 건조, 감압 농축하고 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)로 정제하여 살색 왁스상 고체의 표제 화합물 15.9g을 얻었다. (수율; 78.7%)
(87-3) 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)인돌린-7-카르발데히드)
빙냉시킨 DMF(40ml)에 옥시염화인(4.60g)을 적하하고 15분간 교반한 후 (1)로 얻은 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)인돌린(7.32g)을 첨가하였다. 반응액을 세게 교반하면서 80℃에서 3시간 가열하였다. 반응액을 냉각한 후 아세트산 에틸 및 물에 분배하고 아세트산 에틸층을 물 및 포화 식염수로 세척한 후 건조, 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)로 정제하여 담황색 유상의 표제 화합물 3.2g을 얻었다. (수율; 39.0%)
실시예88: 1-[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린의 합성
6-브로모인돌린(8.3g), 1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(10g. [CAS 등록번호 79099-07-3]), 아세트산(14.9g) 및 디클로로에탄(200ml)의 혼합물에 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(11.7g)을 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 아세트산 에틸, 8N-수산화나트륨 수용액 및 물로 pH9로 조정하였다. 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 표제 화합물(10.3g)을 얻었다. (수율; 64%)
실시예89: 1-[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-6-히드록시메틸인돌린의 합성
1-[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(10g)의 테트라히드로푸란(250ml) 용액에 영하78℃에서 2.5M의 (n-부틸리튬)/헥산 용액(16ml)을 5분간 적하하였다. 10분후 디메틸포름아미드(3.0ml)를 첨가하여 실온으로 증온한 후 포화 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물에 에탄올(50ml) 및 수소화붕소나트륨(1.0g)을 첨가하고 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 얼음물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 표제 화합물(7.9g)을 얻었다. (수율; 91%)
실시예90: 1-[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린의 합성
1-[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-6-히드록시메틸인돌린(7.9g), 트리페닐포스핀(6.9g) 및 프탈이미드(3.9g)의 테트라히드로푸란(250ml) 용액에 빙냉하 디에틸 아조디카르복실레이트(4.6g)의 테트라히드로푸란(20ml) 용액을 적하하고 실온에서 3시간 교반하였다. 감압 농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산계)로 정제하여 히드라진 수화물(3.6g) 및 에탄올(150ml)을 첨가하고 2시간 가열환류하였다. 빙냉후 석출된 결정을 여과하여 여과액을 감압 농축하여 표제 화합물(8.3g)을 얻었다.
실시예91: 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-브로모인돌린의 합성
6-브로모인돌린(10g), 1-벤질-4-피페리돈(9.5g), 아세트산(12g) 및 디클로로에탄(200ml)의 혼합물에 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(14.6g)을 5분간 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 아세트산 에틸, 8N의 수산화나트륨 수용액 및 물로 희석하여 pH10으로 조정하였다. 유기층을 분배한 후 물, 이어서 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 갈색 유상의 표제 화합물(16.3g)을 얻었다. (수율; 87%)
실시예92-1: 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-플루오로인돌의 합성
JP-B 40-6347호 공보 참고예1의 방법에 의해 합성한 1-벤질-4-(3-플루오로페닐)아미노피페리딘(11.7g) 및 염화 옥살일(10.5g)의 에테르(300ml) 용액을 2시간 가열환류하였다. 감압 농축한 후 잔류물을 염화 메틸렌(120ml)으로 희석하고 염화 알루미늄 무수물(27g)의 염화 메틸렌(100ml) 용액에 0℃에서 적하하였다. 1시간 교반한 후 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주의 깊게 첨가하였다. 석출된 결정을 여과로 제거하고 염화 메틸렌으로 세척한 후 여과액의 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하고 테트라히드로푸란(200ml)로 희석하였다. 이 용액에 빙냉하에 1M의 (보란/테트라히드로푸란 복합체)의 테트라히드로푸란의 용액(120ml)을 적하하고 실온에서 하룻밤 교반한 후 3시간 가열환류하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 주의깊게 적하하고 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 피리딘(100ml)으로 희석하고 4시간 실온에서 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물(3.5g)을 얻었다. (수율; 35%)
실시예92-2: 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-플루오로인돌린의 합성
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-플루오로인돌(3.5g)의 트리플루오로아세트산(50ml) 용액에 빙냉하에 1M-(보란/테트라히드로푸란 복합체)의 테트라히드로푸란 용액(23ml)을 적하하고 2시간 교반하였다. 물을 첨가하고 감압 농축한 후 에탄올 및 5N의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후 2시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 갈색 유상의 표제화합물(2.0g)을 얻었다. (수율; 57%)
실시예93: 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-포르밀인돌린의 합성
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-브로모인돌린(8.54g)을 테트라히드로푸란(125ml)에 용해하고 질소분위기하에 영하78℃에서 2.5M의 (n-부틸리튬)/n-헥산 용액(11.5ml), 이어서 N,N-디메틸포름아미드(6.1ml)를 적하하고 2시간 교반하였다. 물, 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물(6.360g)을 얻었다. (수율; 86.1%)
실시예94: 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-히드록시이미노메틸인돌린의 합성
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-포르밀인돌린(6.36g)을 사용하여 실시예46에 따라 황색 유상의 표제 화합물(6.200g)을 얻었다. (수율; 89.4%)
실시예95: 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-아미노메틸인돌린의 합성
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-히드록시이미노메틸인돌린(5.5g)을 사용하여 실시예35에 따라 갈색 유상의 표제 화합물(5.598g)을 얻었다.
실시예96:1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-아세트아미도메틸인돌린의 합성
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-아미노메틸인돌린(5.598g), 염화 아세틸(1.3ml)을 사용하여 실시예36에 따라 갈색 유상의 표제 화합물(5.598g)을 얻었다.
유리체
실시예97: 1-[1-(4-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)-6-아세트아미도메틸인돌린(250mg) 및 브롬화 4-메톡시페네틸(240mg)로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물(200mg)을 얻었다. (수율; 53%)
융점; 151-152℃
실시예98: 1-[1-(4-클로로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)-6-아세트아미도메틸인돌린(250mg) 및 브롬화 4-클로로페네틸(240mg)로부터 백색 인편 결정의 표제 화합물(240mg)을 얻었다. (수율; 63%)
융점; 151-152℃
실시예99: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-5-메톡시인돌린의 합성
실시예106과 같이 하여 JP-B 40-6347호 공보 참고예1의 방법에 의해 합성된 1-(4-플루오로페네틸)-4-(4-메톡시페닐)아미노피페리딘(10g)으로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물의 염산염(180mg)을 얻었다. (수율; 1.4%)
융점(염산염); 209-211℃
실시예100-1: 1-(4-플루오로페네틸)-4-(3-브로모페닐)아미노피페리딘의 합성
o-브로모아닐린(17.2g) 및 4-플루오로페네틸피페리돈(22g)의 톨루엔(200ml) 용액을 Dean-Starke의 장치를 사용하여 하룻밤 가열환류하였다. 감압 농축 후 잔류물을 1,2-디클로로에탄(200ml)으로 희석하고 수소화붕소나트륨(7.6g), 아세트산(8.0g)을 첨가하고 0℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제하여 갈색 유상의 표제 화합물(10g)을 얻었다. (수율; 27%)
실시예100-2: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-2, 3-디옥소-6-브로모인돌린의 합성
1-(4-플루오로페네틸)-4-(3-브로모페닐)아미노피페리딘(10g) 및 염화 옥살일(6.7g)의 에테르(200ml) 용액을 2시간 가열환류하였다. 감압 농축한 후 잔류물을 염화 메틸렌(200ml)으로 희석하고 염화 알루미늄 무수물(24.7g)의 염화 메틸렌(60ml) 용액에 0℃에서 적하하였다. 1시간 교반한 후 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주의깊게 첨가하였다. 석출된 결정을 여과로 제거하고 염화메틸렌으로 세척한 후 여과액의 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 황색 분말 결정의 표제 화합물(7.4g)을 얻었다. (수율; 65%)
실시예100-3 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-2,3-디옥소-6-브로모인돌린(7.4g)의 테트라히드로푸란(150ml) 용액에 빙냉하에 1M-(보란/테트라히드로푸란 복합체)의 테트라히드로푸란 용액(69ml)을 적하하고 실온에서 하룻밤 교반한 후 3시간 가열환류하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 주의깊게 적하하고 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 피리딘(50ml)으로 희석하고 4시간 실온에서 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물(3.9g)을 얻었다. (수율; 57%)
실시예100-4 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌(3.9g)의 트리플루오로아세트산(50ml) 용액에 빙냉하에 1M-(보란/테트라히드로푸란 복합체)의 테트라히드로푸란 용액(20ml)을 적하하고 3시간 교반하였다. 물을 첨가하고 감압 농축한 후 에탄올 및 5N의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화 한 후 30분간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤계)로 정제하여 백색 분말 결정의 표제 화합물(2.0g)을 얻었다. (수율; 51%)
융점; 99-101℃
실시예101 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린의 합성
6-브로모인돌린(175g), 1-(4-플루오로페네틸)-4-피페리돈(194g), 아세트산(250ml) 및 디클로로에탄(2.5l)의 혼합물에 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(298g)을 30분간 첨가하고 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 아세트산 에틸(2l), 8N의 수산화나트륨 수용액(1l) 및 물(500ml)로 희석하였다. 유기층을 분배한 후 물(0.5l), 이어서 포화 식염수(0.5l)로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 고온의 아세트산 에틸(500ml)에 용해하고 얼음물로 냉각 후 석출된 결정을 여과로 수거하여 표제 화합물(205g)을 얻었다. (수율; 58%)
이 천연 결정을 헥산/아세트산 에틸 혼합 용매로부터 재결정화 하여 백색 프리즘 결정의 표제 화합물을 얻었다.
융점; 99-101℃
실시예102 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로인돌린의 합성
실시예101과 같이 하여 JP-B 40-6347호 공보 참고예1의 방법에 의해 합성된 1-(4-플루오로페네틸)-4-(3-클로로페닐)아미노피페리딘(1.4g)으로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물의 염산염(380mg)을 얻었다. (수율; 25%)
융점(염산염); 236-240℃
실시예103 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)-6-플루오로인돌린(200mg) 및 브롬화 4-플루오로페네틸(220mg)로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(220mg)을 얻었다. (수율; 65%)
융점(염산염); 214-216℃
실시예104 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메톡시인돌린(1.6g)의 진한 브롬화수소(40ml) 용액을 100℃에서 2시간 가열하였다. 진한 수산화나트륨 수용액으로 염기성화 한 후 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 갈색 프리즘 결정의 표제 화합물의 염산염(1.2g)을 얻었다.(수율; 68%)
융점(염산염); 232℃(분해)
실시예105 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-4-메톡시인돌린의 합성
4-메톡시인돌린(0.25g), 1-(4-플루오로페네틸)-4-피페리돈, 산화백금(50mg), 아세트산(1.0ml) 및 에탄올(20ml)의 혼합물을 상온 상압 수소대기하에서 촉매 환원시켰다. 하룻밤 교반한 후 촉매를 여과로 제거하고 감압 농축하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(92mg)을 얻었다. (수율; 27%)
융점(염산염); 195-198℃
실시예106-1: 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-메톡시인돌린-2,3-디온의 합성
JP-B 40-6347호 공보 참고예1의 방법에 따라 합성된 1-벤질-4-(3-메톡시페닐)아미노피페리딘(1.88g)을 에테르(38ml)에 용해하고 염화 옥살일(1.62g)을 실온에서 30분에 걸쳐 적하하고 그 후 3.5시간 가열환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후 감압 농축하였다. 염화 알루미늄(5.9g)의 염화 메틸렌(20ml) 현탁액에 농축 잔류물의 염화 메틸렌(100ml) 용액을 0℃에서 30분에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후 더욱 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응액을 얼음에 붓고 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고 석출물을 여과로 수거하였다. 여과액을 염화 메틸렌으로 추출하고 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-메톡시인돌린-2,3-디온(1.63g)을 얻었다. (수율; 73%)
실시예106-2: 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-메톡시인돌의 합성
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-메톡시인돌린-2,3-디온(110mg)의 테트라히드로푸란(2ml) 용액에 2M-디보란/디메틸술피드 복합체의 테트라히드로푸란 용액(0.47ml)을 첨가하고 1시간 교반한 후 4.5시간 가열환류하였다. 반응 종료 후 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸 층은 황산 마그네슘으로 건조한 후 용매를 제거하였다. 잔류물을 피리딘에 용해하고 4.5시간 교반하였다. 피리딘을 제거하고 아세트산 에틸 및 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸 층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-메톡시인돌(28mg)을 얻었다. (수율; 28%)
실시예106-3: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메톡시인돌의 합성
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-메톡시인돌(24mg)의 톨루엔(2ml) 용액에 클로로포름산 1-클로로에틸(32mg)을 첨가하고 3시간 가열환류하였다. 반응액을 감압 농축하고 잔류물을 메탄올에 용해하고 9시간 가열환류하였다. 반응 종료 후 메탄올을 제거하고 잔류물을 디메틸포름아미드(1ml)에 용해하고 브롬화 2-(4-플루오로페닐)에틸(19mg)을 첨가하고 60℃에서 11시간 교반하였다. 반응 종료 후 식염수를 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤계)로 정제하여 표제 화합물(7mg)을 얻었다. (수율; 27%)
융점; 230℃(분해)
실시예106-4: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메톡시인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-]-6-메톡시인돌(24mg)의 트리플루오로아세트산(1ml) 용액에 0℃에서 1M-보란/테트라히드로푸란 복합체(0.18ml)를 2분에 걸쳐 적하하였다. 그 후 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후 물(0.1ml)을 첨가하고 그 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물을 2N-수산화나트륨 수용액에 용해시키고 10분간 실온에서 교반하였다. 그 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하고 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC로 정제함으로써 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일)]-6-메톡시인돌린 (10mg)을 얻었다. (수율; 35%)
융점; 242℃(분해)
실시예107 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시인돌린의 합성
실시예106과 같이 하여 JP-B 40-6347호 공보 참고예1의 방법에 의해 합성된 1-(4-플루오로페네틸)-4-(2-메톡시페닐)아미노피페리딘(3.9g)으로부터 백색 분말 결정으로 표제 화합물의 염산염(530mg)을 얻었다. (수율; 11%)
융점(염산염); 204-206℃
실시예108: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6,7-디메톡시인돌린의 합성
실시예106과 같이 하여 JP-B 40-6347호 공보 참고예1의 방법에 의해 합성된 1-(4-플루오로페네틸)-4-(2,3-디메톡시페닐)아미노피페리딘(8.1g)으로부터 백색 분말 결정으로 표제 화합물인 옥살산염(34mg)을 얻었다. (수율; 1.7%)
융점(옥살산염); 179-181℃
실시예109 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-니트로인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)-6-니트로인돌린(3.5g) 및 브롬화 4-플루오로페네틸(4.1g)로부터 담황색 분말 결정으로 표제 화합물(5.1g)을 얻었다. (수율; 81%)
실시예110 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-니트로인돌린(5.1g), 철 분말(5.0g), 염화 암모늄(10g), 물(20ml) 및 에탄올(100ml)의 혼합물을 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후 감압 농축하고 5N-수산화나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제하여 갈색 분말 결정으로서 표제 화합물(3.4g)을 얻었다. (수율; 73%)
융점; 104-106℃
실시예111: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메틸아미노인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노인돌린(0.3g) 및 트리에틸아민(100mg)의 염화 메틸렌(5ml) 용액에 실온에서 클로로탄산에틸(100mg)을 적하하고 30분간 교반하였다. 감압 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸 및 물에 분배한 후 유기층을 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물을 수소화 알루미늄 리튬(67mg)의 테트라히드로푸란(5ml) 현탁액에 첨가하고 1시간 가열환류하였다. 얼음물로 냉각하에 반응액에 물(0.14ml), 이어서 5N-수산화나트륨 수용액(0.42ml), 더욱 물(0.14ml)을 주의깊게 적하하고 세게 교반하였다. 석출된 침전물을 여과로 제거한 후 여과액을 감압 농축하고 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하고 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 갈색 흡습성의 비결정 상으로서 표제 화합물의 염산염(220mg)을 얻었다. (수율; 64%)
실시예112 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-에틸아미노인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노인돌린(0.3g), 피리딘(5ml) 및 무수 아세트산(3ml)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 감압 농축한 후 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 수소화 알루미늄 리튬(127mg)의 테트라히드로푸란(5ml) 현탁액에 첨가하고 1시간 가열환류하였다. 얼음물 냉각하에 반응액에 물(0.14ml), 이어서 5N-수산화나트륨 수용액(0.42ml), 다시 물(0.14ml)을 주의깊게 적하하고 세게 교반하였다. 석출된 침전물을 여과로 제거한 후 여과액을 감압 농축하고 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 담갈색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(210mg)을 얻었다. (수율; 59%)
실시예113: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-이소프로필아미노인돌린의 합성
실시예101과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노인돌린(0.3g), 아세톤(0.075g), 아세트산(0.23g) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.36g)으로부터 담갈색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(240mg)을 얻었다. (수율; 65%)
실시예114: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-디메틸아미노인돌린의 합성
실시예101과 같이 하여 6-디메틸아미노인돌린(0.6g), 1-(4-플루오로페네틸)-4-피페리돈(0.98g), 아세트산(1.1g) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(1.2g)으로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(0.77g)을 얻었다. (수율; 52%)
융점(염산염); 205-208℃
실시예115: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도인돌린의 합성
실시예133과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노인돌린(1.0g) 및 무수 아세트산(1ml)으로부터 담황색 분말 결정으로서 표제 화합물(450mg)을 얻었다. (수율; 41%)
융점; 148-150℃
실시예116: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술포닐아미노인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노인돌린(0.3g), 4-디메틸아미노피리딘(0.1g) 및 피리딘(10ml)의 혼합물에 0℃에서 염화 메탄술포닐(0.4g)을 적하하고 2시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하고 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 담황색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(160mg)을 얻었다. (수율; 40%)
실시예117: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-에탄술포닐아미노인돌린의 합성
실시예116과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노인돌린(0.4g) 및 염화 에탄술포닐(0.61g)로부터 갈색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(160mg)을 얻었다. (수율; 29%)
실시예118: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-프로판술포닐아미노인돌린의 합성
실시예116과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노인돌린(0.4g) 및 염화 프로판술포닐(0.67g)로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(210mg)을 얻었다. (수율; 37%)
융점(염산염); 166-169℃
실시예119 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)인돌린의 합성
실시예101과 같이 하여 6-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)인돌린(0.23g), 1-(4-플루오로페네틸)-4-피페리돈(0.33g), 아세트산(0.36g) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.42g)으로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(0.29g)을 얻었다. (수율; 68%)
융점(염산염); 140-143℃
실시예120: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(N-메틸메탄술포닐아미노)인돌린의 합성
실시예116과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메틸아미노인돌린(150mg) 및 염화 메탄술포닐(54mg)로부터 백색 프리즘 결정으로서 표제 화합물의 염산염(100mg)을 얻었다. (수율; 55%)
융점(염산염); 136-139℃
실시예121 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시에톡시인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시인돌린(0.8g)의 디메틸포름아미드(30ml) 용액에 60%-수소화나트륨(0.11g)을 첨가하고 50℃에서 교반하였다. 10분후 반응액에 브롬화 (t-부틸)디메틸실록시에틸(0.67g)을 첨가하고 다시 2시간 교반하였다. 감압 농축한 후 2N의 수산화나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제하고 잔류물에 1M의 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라히드로푸란 용액(2.4ml) 및 테트라히드로푸란(20ml)을 첨가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 2N의 수산화나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하여 유기층을 분배하고 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제하고 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(300mg)을 얻었다. (수율; 25%)
융점(염산염); 235-238℃
실시예122 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술포닐옥시인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메톡시인돌린(1.0g)의 진한 브롬화수소(20ml) 용액을 100℃에서 2시간 가열하였다. 진한 수산화나트륨 수용액으로 염기성화 한 후 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 피리딘(10ml)에 용해하고 빙냉하 염화 메탄술포닐(0.46g)을 적하하고 하룻밤 교반하였다. 감압 농축한 후 2N의 수산화나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 담갈색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(300mg)을 얻었다. (수율; 15%)
융점(염산염); 220-223℃
실시예123 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-7-히드록시에톡시인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시인돌린(0.3g)의 진한 브롬화수소(6ml) 용액을 100℃에서 2시간 가열하였다. 진한 수산화나트륨 수용액으로 염기성화 한 후 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 디메틸포름아미드(10ml)에 용해하고 60% 수소화나트륨(32mg)을 첨가하고 50℃에서 교반하였다. 30분후 반응액에 브롬화(t-부틸)디메틸실록시에틸(0.19g)을 첨가하고 다시 30분간 교반하였다. 감압 농축한 후 2N의 수산화나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올계)로 정제하고 잔류물에 1M의 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라히드로푸란 용액(0.45ml) 및 테트라히드로푸란(10ml)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 2N의 수산화나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 분배하고 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올계)로 정제하고 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 흡습성 비결정성상으로서 표제 화합물의 염산염(80mg)을 얻었다. (수율; 25%)
실시예124 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시아노인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시이미노메틸인돌린(1.5g) 및 에틸아민(1.2ml)의 염화 메틸렌(1l) 용액에 영하 78℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.72ml)을 적하하고 실온으로 증온시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분배하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 백색 분말 결정으로서 표제 화합물(1.0g)을 얻었다. (수율; 67%)
이 결정의 일부를 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
융점(염산염); 230℃(분해)
실시예125 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시아노인돌린(1.0g)의 진한 황산(1l) 용액을 50℃에서 2시간 가열하였다. 반응액을 얼음물로 희석한 후 진한 수산화나트륨 수용액으로 염기성화 하고 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 백색 분말 결정으로서 표제 화합물(0.81g)을 얻었다. (수율; 77%)
이 결정의 일부를 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
융점(염산염); 160-162℃
실시예126: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-피롤일카르보닐)인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일인돌린(0.3g), 1,4-디클로로-1,4-디메톡시부탄(0.7g), Amberlyst A-21(0.5g) 및 아세토니트릴(10ml)의 혼합물을 60℃에서 10시간 가열하였다. 반응액을 여과한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화 하고 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하고 통상의 방법에 의해 옥살산염으로 하여 담황색 분말 결정으로서 표제 화합물의 옥살산염(0.13g)을 얻었다. (수율; 31%)
융점(옥살산염); 169-171℃
실시예127 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세틸인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(1.0g)의 테트라히드로푸란 용액(30ml)에 영하78℃에서 2.5M의 (n-부틸리튬)/헥산 용액(1.5ml)을 5분간 적하하였다. 10분후 디메틸 아세트아미드(0.34ml)를 첨가하고 실온으로 증온한 후 포화 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 황색 분말 결정으로서 표제 화합물(250mg)을 얻었다. (수율; 27%)
융점; 90-92℃
실시예128 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술포닐인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(470mg)의 테트라히드로푸란(20ml) 용액에 영하78℃에서 2.5M의 (n-부틸리튬)/헥산 용액(0.6ml)을 10분간 적하하였다. 10분 후 포화 이산화황의 테트라히드로푸란(50ml) 용액을 첨가하고 실온으로 증온시켰다. 반응액을 감압 농축한 후 잔류물에 디메틸포름아미드(10ml) 및 요오드화 메틸(100mg)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하고 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 갈색 프리즘 결정으로서 표제 화합물의 염산염(20mg)을 얻는다. (수율; 3.8%)
융점(염산염); 228℃(분해)
실시예129 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-티오카르바모일메틸인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일메틸인돌린(720mg), 오황화인(250mg) 및 피리딘(20ml)의 혼합물을 1시간 가열환류하였다. 5N의 수산화나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석한 후 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(170mg)을 얻었다. (수율; 21%)
실시예130 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(40g)의 테트라히드로푸란(1l) 용액에 영하78℃에서 2.5M의 (n-부틸리튬)/헥산 용액(50ml)을 10분간 적하하였다. 10분 후 디메틸포름아미드(11.6ml)를 첨가하고 실온으로 증온한 후 포화 염화 암모늄 수용액(200ml) 및 아세트산 에틸(500ml)을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 천연 표제 화합물(37.5g)을 얻었다. 이 일부를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/에탄올계)로 정제하여 황색 분말 결정으로서 표제 화합물을 얻었다.
융점; 109-111℃
실시예131 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시이미노메틸인돌린의 합성
천연 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(35g), 염화 히드록실암모늄(10.4g) 및 무수 아세트산 나트륨(12.3g)의 에탄올(400ml) 현탁액을 실온에서 1일 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 아세트산 에틸(500ml), 8N의 수산화나트륨 수용액(30ml), 물(100ml)로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(100ml)/이소프로필에테르(100ml)의 혼합 고온 용매에 용해시키고 실온에서 방냉하였다. 석출된 결정을 여과로 수거한 후 50℃에서 건조하고 담황색 분말 결정으로서 표제 화합물(31g)을 얻었다. (수율; 85%)
융점; 152-154℃
실시예132 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린의 합성
수소화 알루미늄 리튬(8.0g)의 테트라히드로푸란(500ml) 현탁액에 빙냉 교반하 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시이미노메틸인돌린(31g)을 소량씩 첨가한 후 3시간 가열환류하였다. 얼음물 냉각 하에 반응액에 물(8ml), 이어서 5N의 수산화나트륨 수용액(24ml), 다시 물(8ml)을 주의깊게 적하하고 세게 교반하였다. 석출된 침전물을 여과로 제거한 후 여과액을 감압 농축하고 천연 표제 화합물(약30g)을 얻었다. 이 천연물의 일부를 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)로 정제한 후 아세트산 에틸/이소프로필에테르 혼합 용매로부터 재결정화 하여 담황색 분말 결정으로서 표제 화합물을 얻었다.
융점; 83-85℃
실시예133 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린의 합성
앞의 실시예로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(30g) 및 트리에틸아민(9.4g)의 아세토니트릴(500ml) 용액에 빙냉하 염화 아세틸(6.6ml)을 적하하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 5N의 수산화나트륨 수용액(40ml) 및 물(500ml)을 첨가하고 석출된 결정을 여과로 수거하였다. 결정을 물, 이어서 아세트산 에틸로 세척한 후 50℃에서 하룻밤 건조하여 천연 표제 화합물(22.8g)을 얻었다. 이 천연물을 아세트산 에틸, 이어서 에탄올로부터 재결정화하여 백색 침상 결정으로서 표제 화합물(17.9g)을 얻었다. (수율; 54%)
융점; 160-162℃
실시예134 : 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)-6-아세트아미도메틸인돌린(250mg) 및 브롬화 2-플루오로페네틸(220mg)로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물(190mg)을 얻었다. (수율; 52%)
융점; 160-161℃
실시예135 : 1-[1-(3-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)-6-아세트아미도메틸렌인돌린(250mg) 및 브롬화 3-플루오로페네틸(220mg)로부터 백색 침상 결정으로서 표제 화합물(210mg)을 얻었다. (수율; 58%)
융점; 161-162℃
실시예136 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시메틸인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(80g)의 테트라히드로푸란 용액(2l)에 영하78℃에서 2.5M의 n-부틸리튬의 헥산 용액(100ml)을 15분간 적하하였다. 10분후 디메틸포름아미드(23.2ml)를 첨가하고 실온으로 증온시킨 후 포화 염화암모늄 수용액(400ml) 및 아세트산 에틸(1l)을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하고 잔류물에 에탄올(240ml) 및 수소화붕소나트륨(7.6g)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 얼음물(480ml)을 첨가하고 석출된 결정을 여과로 수거하고 물로 세척 후 50℃에서 1일동안 바람으로 건조하여 황색 분말 결정으로서 표제 화합물(약71g)을 얻었다. 이 천연물의 일부를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 담자색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
융점(염산염); 190℃(분해)
실시예137: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시에틸)인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세틸인돌린(0.17g)의 에탄올 용액(5ml)에 수소화 붕소(0.03g)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고 유기층을 분배하고 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(150mg)을 얻었다.
(수율;89%)
이 유상물의 아세톤 용액에 옥살산(37mg)을 첨가하고 회색 분말 결정으로서 표제 화합물의 옥살산염(140mg)을 얻었다.
융점(옥살산염); 113-116℃
실시예138: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시프로필)인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(1.0g)의 테트라히드로푸란(30ml) 용액에 영하78℃에서 3M의 에틸마그네슘의 에테르 용액(1.4ml)을 적하하고 실온까지 증온시켰다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(710mg)을 얻었다. (수율; 66%)
이 유상물(200mg)의 아세톤 용액에 옥살산(47mg)을 첨가하여 담갈색 분말 결정으로서 표제 화합물인 옥살산염(150mg)을 얻었다.
융점(옥살산염); 106-108℃
실시예139 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시-1-메틸에틸)인돌린의 합성
실시예130과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(0.75g), 2.5M의 n-부틸리튬/헥산 용액(1.1ml) 및 아세톤(0.16g)으로부터 담황색 분말 결정으로서 표제 화합물의 옥살산염(250mg)을 얻었다. (수율;35%)
융점(옥살산염); 179-182℃
실시예140: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시시클로부틸)인돌린의 합성
실시예130과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(0.5g), 2.5M n-부틸리튬/헥산 용액(0.8ml) 및 시클로부탄온(0.14ml)로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(150mg)을 얻었다. (수율; 29%)
융점(염산염); 172-175℃
실시예141: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시시클로펜틸)인돌린의 합성
실시예130과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(0.5g), 2.5M의 n-부틸리튬/헥산 용액(0.8ml) 및 시클로펜탄온(0.17ml)으로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(240mg)을 얻었다. (수율; 45%)
융점(염산염); 191-194℃
실시예142 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시메틸인돌린(약70g)에 진한 염산(280ml)을 첨가하고 80℃에서 1일 교반하였다. 반응액을 빙냉하 진한 수산화 나트륨 수용액으로 pH7로 중화한 후 아세트산 에틸(200ml)을 첨가하고 석출된 결정을 여과로 수거하였다. 결정을 아세트산 에틸(500ml) 및 5N의 수산화나트륨 수용액(500ml)에 용해하고 유기층을 분배하였다. 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 담황색 분말 결정으로서 표제 화합물(70g)을 얻었다. (수율; 94%)
실시예143 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로메틸인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시메틸인돌린(300mg)의 염화메틸렌 용액(10ml)에 영하78℃에서 디에틸아미노술파트리플루오리드(DAST, 160mg)을 적하하고 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하고 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(100mg)을 얻었다. (수율; 30%)
융점(염산염); 190℃(분해)
실시예144: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-플루오로에틸)인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시에틸)인돌린(400mg)의 염화 메틸렌 용액(20ml)에 영하78℃에서 디에틸아미노술파트리플루오리드(DAST, 220mg)을 적하하고 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분배하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(100mg)을 얻었다. (수율; 23%)
실시예145 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시아노메틸인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린(약70g)에 디메틸술폭시드(500ml) 및 시안화 나트륨(9.8g)을 첨가하고 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 얼음물(500ml)을 첨가하여 세게 교반한 후 석출된 결정을 여과로 수거하였다. 결정을 물로 세척한 후 80℃에서 바람으로 건조하고 담황색 분말 결정으로서 표제 화합물(67g)을 얻었다. (수율; 93%)
이 일부를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
융점(염산염); 211-214℃
실시예146 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시아노메틸인돌린(약67g)을 물(134ml) 및 진한 황산(134ml)에 용해하고 7시간 가열환류하였다. 빙냉하 진한 수산화나트륨 수용액으로 pH10으로 조정한 후 아세트산 에틸(300ml)을 첨가하여 세게 교반하였다. 그 후 진한 염산으로 pH6 전후로 조정하고 석출된 결정을 여과로 수거하였다. 결정을 물로 세척한 후 50℃에서 하루 낮밤을 바람으로 건조하여 백색 분말 결정으로서 표제 화합물(58g)을 얻었다. (수율; 76%)
융점; 130-132℃
실시예147 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일메틸인돌린의 합성
천연 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시아노메틸인돌린(230mg)을 진한 황산(5ml)에 용해하고 하룻밤 교반하였다. 반응액을 얼음물로 희석하고 빙냉하 진한 수산화나트륨 수용액으로 pH10으로 조정한 후 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/에탄올계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 흡습성 비결정상의 표제 화합물의 염산염(200mg)을 얻었다. (수율; 76%)
실시예148: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(메틸카르바모일메틸)인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(250mg), 트리에틸아민(81mg), 디메틸포름아미드(6ml) 및 테트라히드로푸란(8ml)의 혼합 용액에 영하78℃에서 클로로탄산에틸(87mg)을 첨가하고 영하30℃로 증온시킨 후 2N의 메틸아민/테트라히드로푸란 용액(0.4ml)을 첨가하고 실온으로 증온하여 다시 30분간 교반하였다. 반응액에 얼음물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/에탄올계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(120mg)을 얻었다. (수율;45%)
실시예149: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(에틸카르바모일메틸)인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(2.0g)의 디메틸포름아미드(40ml) 용액에 빙냉하 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.0g)을 첨가하고 2시간 교반한 후 염산 에틸아민(0.51g)을 첨가하고 실온으로 증온시켜 다시 5시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 고온 톨루엔(10ml)에 용해시키고 실온으로 방냉 후 석출한 결정을 여과로 수거하여 백색 분말 결정으로서 표제 화합물(1.3g)을 얻었다. (수율; 56%)
이것을 통상의 방법에 의해 염산염으로 하고 아세톤으로부터 재결정화하여 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
융점(염산염); 161-164℃
실시예150: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(n-프로필카르바모일메틸)인돌린의 합성
실시예149와 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(220mg), 1,1'-카르보닐디이미다졸(110mg) 및 n-프로필아민(41mg)으로부터 백색 침상 결정으로서 표제 화합물(90mg)을 얻었다. (수율; 37%)
융점(143-145℃)
실시예151: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(이소프로필카르바모일메틸)인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(30g)의 디메틸포름아미드(240ml) 용액에 빙냉하 1,1'-카르보닐디이미다졸(15g)을 첨가하고 2시간 교반한 후 이소프로필아민(5.6g)을 첨가하고 실온으로 증온시켜 다시 2시간 교반하였다. 반응액에 얼음물(240ml) 및 아세트산 에틸(300ml)을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 고온 아세트산 에틸(80ml)에 용해하고 실온으로 방냉후 석출한 결정을 여과로 수거하여 백색 분말 결정으로서 표제 화합물(17.2g)을 얻었다. (수율; 52%)
이것을 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 에탄올로부터 재결정화하여 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
융점(염산염); 153-155℃
제조예152: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(이소부틸카르바모일메틸)인돌린의 합성
실시예151과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(300mg), 1,1'-카르보닐디이미다졸(150mg) 및 이소부틸아민(69mg)으로부터 백색 침상 결정으로서 표제 화합물의 염산염(270mg)을 얻었다. (수율; 72%)
융점(염산염); 122-124℃
실시예153: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(t-부틸카르바모일메틸)인돌린의 합성
실시예151과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(250mg), 1,1'-카르보닐디이미다졸(130mg) 및 t-부틸아민(58mg)으로부터 담갈색 분말결정으로서 표제 화합물의 염산염(140mg)을 얻었다. (수율; 45%)
융점(염산염); 189-192℃
실시예154: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(시클로프로필카르바모일메틸)인돌린의 합성
실시예151과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(250mg), 1,1'-카르보닐디이미다졸(130mg) 및 시클로프로필아민(45mg)으로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물(110mg)을 얻었다. (수율; 40%)
융점; 182-184℃
실시예155: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(테트라메틸렌카르바모일메틸)인돌린의 합성
실시예151과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(360mg), 1,1'-카르보닐디이미다졸(160mg) 및 피롤리딘(70mg)으로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(280mg)을 얻었다. (수율; 60%)
융점(염산염); 159-161℃
실시예156 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-프로피오닐아미노메틸인돌린의 합성
실시예133과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(200mg), 트리에틸아민(69mg) 및 염화 프로피오닐(63mg)로부터 담갈색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(88mg)을 얻었다. (수율; 35%)
융점(염산염); 157℃(분해)
실시예157: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(n-부티릴)아미노메틸인돌린의 합성
실시예133과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(200mg), 트리에틸아민(69mg) 및 염화 n-부티릴(72mg)로부터 담황색 침상 결정으로서 표제 화합물(110mg)을 얻었다. (수율; 46%)
융점; 153-155℃
실시예158 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-이소부티릴아미노메틸인돌린의 합성
실시예133과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(300mg), 트리에틸아민(80mg) 및 염화 이소부티릴(90mg)로부터 백색 침상 결정으로서 표제 화합물(200mg)을 얻었다. (수율; 58%)
융점; 163-165℃
실시예159 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시클로프로판카르복사미도메틸인돌린의 합성
실시예133과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(250mg) 및 염화 시클로프로판카르보닐(81mg)로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(100mg)을 얻었다. (수율; 31%)
융점; 143-146℃
실시예160: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메틸술포닐아미노메틸인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(200mg)의 피리딘(20ml) 용액에 빙냉하 염화 메탄술포닐(78mg)을 적하하고 30분간 교반하였다. 감압 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸 및 물에 분배한 후 유기층을 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/에탄올계)로 정제하였다. 그 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하고 백색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(160mg)을 얻었다. (수율; 60%)
실시예161 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-유레이도메틸인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(300mg) 및 니트로요소(90mg)의 메탄올(10ml) 용액을 3시간 가열환류하였다. 감압 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸로부터 결정화하였다. 결정을 에탄올에 용해 후 염산염으로 하여 회색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(260mg)을 얻었다. (수율; 71%)
실시예162 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-N-메틸아미노메틸인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(800mg) 및 트리에틸아민(290mg)의 염화 메틸렌(20ml) 용액에 실온하 클로로탄산에틸(300mg)을 적하하고 90분간 교반하였다. 감압 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸 및 물에 분배한 후 유기층을 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물을 수소화 알루미늄 리튬(260mg)의 테트라히드로푸란(20ml) 현탁액에 첨가하고 1시간 가열환류하였다. 얼음물 냉각 하에 반응액에 물(0.26ml), 이어서 5N의 수산화나트륨 수용액(0.78ml), 다시 물(0.26ml)을 주의깊게 적하하여 세게 교반하였다. 석출된 침전물을 여과로 제거한 후 여과액을 감압 농축하고 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/에탄올계)로 정제하여 유상의 표제 화합물(700mg)을 얻었다. (수율;83%)
이 일부를 통상의 방법에 의해 염산염으로 하고 암적색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
실시예163 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-N-메틸아세트아미도메틸인돌린의 합성
실시예133과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-N-메틸아미노메틸인돌린(540mg), 트리에틸아민(200mg) 및 염화 아세틸(150mg)로부터 백색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(330mg)을 얻었다. (수율; 50%)
실시예 164: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(N-메틸술파모일메틸)인돌린의 합성
실시예1과 같이 하여 6-(N-메틸술파모일메틸)인돌린(100mg), 1-(4-플루오로페네틸)-4-피페리돈(150mg), 아세트산(120mg) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(140mg)으로부터 백색 프리즘 결정으로서 표제 화합물(100mg)을 얻었다. (수율; 53%)
융점; 162-164℃
실시예165: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-아세트아미도에틸)인돌린의 합성
실시예 90과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시에틸)인돌린(300mg)으로부터 담황색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(80mg)을 얻었다. (수율; 22%)
실시예166 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도에틸인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시아노메틸인돌린(0.25g), 산화백금(50mg), 5N-염산(1.0ml) 및 메탄올(20ml)의 혼합물을 3기압의 수소기류하에서 촉매 환원시켰다. 4시간 후 촉매를 여과로 제거하고 감압 농축 후 잔류물에 5N의 수산화나트륨 수용액(10ml), 염화 아세틸(0.2ml) 및 염화 메틸렌(20ml)을 첨가하고 1시간 세게 교반하였다. 물 및 클로로포름으로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 옥살산염으로 하여 갈색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 옥살산염(90mg)을 얻었다. (수율; 26%)
실시예167: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(피페리딘-4-일)메틸]인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1'-히드록시-4-피리딜메틸)인돌린(1.2g), 10%-팔라듐 탄소(600mg), 5N-염산(2.9ml) 및 에탄올(30ml)의 혼합물을 3기압의 수소기류 하에서 촉매환원하였다. 7시간후 산화백금(150mg)을 첨가하고 다시 2시간 촉매환원하였다. 촉매를 여과로 제거하고 감압 농축한 후 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에탄올/아세트산 에틸)로 정제하고 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(510mg)을 얻었다. (수율; 33%)
융점(염산염); 162-165℃)
실시예168 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]인돌린의 합성
실시예133과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(피페리딘-4-일)메틸]인돌린(100mg) 및 염화 아세틸(0.1ml)로부터 담황색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(50mg)을 얻었다. (수율; 45%)
실시예169 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]인돌린의 합성
실시예2와 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(피페리딘-4-일)메틸]인돌린(190mg) 및 요오드화 에틸(84mg)로부터 담갈색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(50mg)을 얻었다. (수율; 21%)
실시예170 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(피페리딘-4-일)메틸]인돌린(200mg), 포름알데히드(40mg), 포름산(44mg), 물(5ml) 및 메탄올(5ml)의 혼합물을 하룻밤 가열환류하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하고 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 담황색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물인 염산염(60mg)을 얻었다. (수율; 25%)
실시예171 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-피리딜)인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(0.405g), Tetrahedron Lett.,4407(1986)의 방법에 준하여 합성한 2-트리부틸스타닐피리딘(1.85g)을 사용하여 제조예13-2에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.234g)을 얻었다. (수율; 46.6%)
여기에 옥살산(52mg)을 첨가하여 염으로 하고 아세톤으로부터 재결정화하여 오렌지색 결정으로서 표제 화합물인 옥살산염(0.254g)을 얻었다.
융점(옥살산염); 182℃
옥살산염
실시예172 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-티아졸일)인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모-인돌린(0.56g), Synthesis, 757 (1986)의 방법에 준하여 합성한 (2-트리부틸스타닐티아졸(2.778g)을 사용하여 제조예13-2에 따라 담황색 결정으로서 표제 화합물(0.017g)을 얻었다. (수율; 3.0%)
여기에 옥살산(2mg)을 첨가하여 염으로 하고 아세톤으로부터 재결정화하여 황색 결정으로서 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 170℃
옥살산염
실시예173 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-메틸피롤-2-일)인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모-인돌린(0.1g), Tetrahedron Lett. 4407 (1986)에 따라 합성한 1-메틸-2-트리부틸스타닐피롤(0.37g)을 사용하여 제조예13-2에 따라 황색 유상으로서 표제 화합물(0.016g)을 얻었다. (수율; 15.8%)
여기에 옥살산(2mg)을 첨가하여 염으로 하고 아세톤으로부터 재결정화하여 황색 결정으로서 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 118℃
옥살산염
실시예174 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-피리딜)메틸]인돌린의 합성
2-브로모피리딘(0.16ml), 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(0.5g), 용매로서 디에틸에테르를 사용하고 실시예93에 따라 황색 유상으로서 표제 화합물(0.344g)을 얻었다. (수율; 56.1%)
이 50mg에 옥살산(10mg)을 첨가하여 염으로 하고 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 105℃
유리체
실시예175: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(2-피리딜)메틸]인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-피리딜)메틸]인돌린(0.321g)을 에탄올(86.4ml)에 용해하고 1N의 염산(3.7ml), 팔라듐 탄소를 첨가하고 상압하에 3시간 촉매환원시켰다. 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 제거 후 감압 농축하였다. 잔류물에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸-메탄올계)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물(0.076g)을 얻었다. (수율; 24.6%)
여기에 옥살산(16.5mg)을 첨가하여 염으로 하고 흡습성 황색 비결정상으로서 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
옥살산염
실시예176 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(3-피리딜)메틸]인돌린의 합성
3-브로모피리딘(0.44ml), 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(0.4g), 용매로서 디에틸 에테르를 사용하여 실시예93에 따라 황색 유상의 표제 화합물(0.337g)을 얻었다. (수율; 68.8%)
여기에 옥살산을 첨가하여 염으로하고 비결정상으로서 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 110-113℃
옥살산염
실시예177: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(3-피리딜)메틸]인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(3-피리딜)메틸]인돌린(0.1g)을 사용하여 실시예175에 따라 무색 유상으로서 표제 화합물(0.018g)을 얻었다. (수율; 18.7%)
유리체
여기에 옥살산(5mg)을 첨가하여 염으로하고 비결정상으로서 표제 화합물인 옥살산염을 얻었다.
실시예178 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시-4-피리딜메틸)인돌린의 합성
실시예130과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(700mg), 2.5M의 n-부티릴리튬의 헥산 용액(1.0ml) 및 4-피리딘카르보알데히드(280mg)로부터 갈색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 옥살산염(130mg)을 얻었다. (수율; 15%)
실시예179 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(4-피리딜메틸)인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1'-히드록시-4-피리딜메틸)인돌린(350mg), 10%-팔라듐 탄소(200mg), 5N의 염산(0.8ml) 및 에탄올(20ml)의 혼합물을 3기압의 수소기류 하에서 촉매환원하였다. 5시간 후 촉매를 여과로 제거하고 감압 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 옥살산염으로 하여 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 옥살산염(190mg)을 얻었다. (수율; 46%)
융점(옥살산염); 195-197℃
실시예180: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-피리딜카르보닐)인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-피리딜)메틸]인돌린(0.895g)을 사용하고 J.Org.Chem., 2899 (1993)의 방법에 따라 황색 유상으로서 표제 화합물(0.357g)을 얻었다. (수율; 40.1%)
실시예181 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-피리딜)에틸]인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-피리딜카르보닐)인돌린(0.074g)을 테트라히드로푸란(1.0ml)에 용해하고 영하78℃에서 3.0M의 브롬화 메틸마그네슘/디에틸 에테르 용액을 첨가하고 1시간 교반하였다. 물, 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸-메탄올계)로 정제하여 황색 유상으로서 표제 화합물(0.029g)을 얻었다. (수율; 37.8%)
여기에 옥살산(6mg)을 첨가하여 염으로 하고 황색 비결정상으로서 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 98-108℃
옥살산염
실시예182-1: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-피리딜)-2-트리메틸실일에틸]인돌린의 합성
(식중 TMS는 트리메틸실일기를 의미한다.)
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-피리딜)에틸]인돌린(0.357g)을 사용하고 Synthesis, 384 (1984)의 방법에 따라서 황색 유상으로서 표제 화합물(0.250g)을 얻었다. (수율; 58.3%)
실시예182-2: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(2-피리딜)비닐]인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-피리딜)-2-트리메틸실일에틸]인돌린(0.250g)을 사용하고 J. Am. Chem. Soc., 1464 (1975)의 방법에 따라서 황색 유상으로서 표제 화합물(0.138g)을 얻었다. (수율; 66.6%)
실시예182-3: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(2-피리딜)에틸]인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(2-피리딜)비닐]인돌린(0.138g)을 사용하고 제조예59-2에 따라서 황색 유상으로서 표제 화합물(0.110g)을 얻었다. (수율; 79.3%)
여기에 옥살산(23mg)을 첨가하여 염으로 하고 비결정상으로서 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 95-102℃
옥살산염
실시예183: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-피리딜카르보닐)인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(3-피리딜)메틸]인돌린(0.121g)을 사용하여 J. Org. Chem., 2899 (1993)의 방법에 따라서 황색 유상으로서 표제 화합물(0.009g)을 얻었다. (수율; 7.5%)
유리체
여기에 옥살산(2mg)을 첨가하여 염으로 하고 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 115℃
실시예184 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]인돌린의 합성
2-메톡시피리딘(0.3ml), 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(0.5g)을 사용하고 J. Org. Chem., 1367 (1988)에 따라서 담황색 유상으로서 표제 화합물(0.493g)을 얻었다. (수율; 75.2%)
여기에 옥살산을 첨가하여 염으로 하고 비결정상으로 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 101℃
옥살산염
실시예185 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]인돌린(0.418g)을 사용하고 실시예175에 따라서 담황색 유상으로서 표제 화합물(0.040g)을 얻었다. (수율; 9.9%)
여기에 옥살산(8mg)을 첨가하여 염으로 하고 비결정상으로서 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 182℃
옥살산염
실시예186 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-메톡시피리딘-6-일)메틸]인돌린의 합성
Tetrahedron, 1373 (1985)에 의해 합성한 6-브로모-2-메톡시피리딘(0.32g), 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(0.4g)을 사용하고 테트라메틸에틸렌디아민(0.26ml)을 첨가하고 용매로서 디에틸 에테르를 사용하고 실시예93에 따라서 무색 결정으로서 표제 화합물(0.401g)을 얻었다. (수율; 76.5%)
여기에 옥살산을 첨가하여 염으로 하고 비결정상으로서 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 95℃
옥살산염
실시예187 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(2-메톡시피리딘-6-일)메틸]인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-메톡시피리딘-6-일)메틸]인돌린(0.363g)을 사용하고 실시예175에 따라서 담황색 유상으로서 표제 화합물(0.127g)을 얻었다. (수율; 39.2%)
여기에 옥살산(26mg)을 첨가하여 염으로 하고 비결정상으로서 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 139℃
옥살산염
실시예188 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-메톡시피리딘-5-일)메틸]인돌린의 합성
Tetrahedron, 1373 (1985)에 의해 합성된 5-브로모-2-메톡시피리딘(0.32g), 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(0.4g)을 사용하고 용매로서 디에틸 에테르를 사용하고 실시예93에 따라서 담황색 유상으로서 표제 화합물(0.461g)을 얻었다. (수율; 88.0%)
유리체
여기에 옥살산, 또는 염산을 첨가하여 염으로 하고 표제 화합물의 옥살산염, 흡습성 비결정성상으로 염산염을 얻었다.
옥살산염
융점(옥살산염); 108℃
옥살산염
FAB-Mass; 462(MH+)
염산염
실시예189 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(2-메톡시피리딘-5-일)메틸]인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-메톡시피리딘-5-일)메틸]인돌린(0.335g)을 사용하고 실시예175에 따라 담황색 유상으로서 표제 화합물(0.046g)을 얻었다. (수율; 14.2%)
여기에 옥살산(10mg)을 첨가하여 염으로 하고 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 166℃
옥살산염
실시예190 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-피리돈-5-일)메틸]인돌린의 합성
생성후 약1개월 경과한 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-메톡시피리딘-5-일)메틸]인돌린의 염산염(0.101g)을 실온에서 2개월 방치하고 아세트산 에틸에 용해시키고 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분배하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 담황색 결정으로 표제 화합물(0.033g)을 얻었다.
융점(유리체); 202℃
유리체
실시예191-1: 5-브로모-2-디메틸아미노피리딘의 합성
2-디메틸아미노피리딘(1.0ml)을 클로로포름(60ml)에 용해시키고 브롬화 트리부틸암모늄(3.88g)을 첨가하여 7분간 교반하였다. 반응액을 티오황산나트륨 수용액, 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸-메탄올계)로 정제하여 황색 결정의 표제 화합물(1.097g)을 얻었다. (수율; 72.0%)
실시예191-2: 2-디메틸아미노-5-포르밀피리딘의 합성
5-브로모-2-디메틸아미노피리딘(5.0g), N,N-디메틸포름아미드(6.1ml)를 사용하고 테트라메틸에틸렌디아민(8.0ml)을 첨가하고 용매로서 디에틸 에테르를 사용하고 실시예93에 따라 담황색 결정으로서 표제 화합물(3.273g)을 얻었다. (수율; 89.6%)
실시예191-3: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-디메틸아미노피리딘-5-일)메틸]인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(0.5g), 2-디메틸아미노-5-보르밀피리딘(0.345g)을 사용하고 실시예130에 따라서 무색 유상으로서 표제 화합물(0.376g)을 얻었다. (수율; 65.3%)
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하고 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
융점(염산염); 185-196℃
염산염
실시예192-1: 5-브로모-2-클로로피리딘의 합성
5-브로모-2-메톡시피리딘(1.88g)을 사용하고 Synth. Commun., 2971 (1990)에 따라서 담황색 유상으로서 표제 화합물(0.046g)을 얻었다. (수율; 14.2%)
실시예192-2: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-클로로피리딘-5-일)메틸]인돌린의 합성
5-브로모-2-클로로피리딘(0.151g), 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(0.2g)을 사용하고 실시예93에 따라서 무색 유상으로서 표제 화합물(0.130g)을 얻었다. (수율; 49.7%)
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하고 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
융점(염산염); 136℃
염산염
실시예193: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(2-티아졸일)-1-히드록시메틸]인돌린의 합성
티아졸(0.12ml)을 테트라히드로푸란(5ml)에 용해하고 질소분위기하 영하78℃에서 1.66M의 n-부틸리튬/n-헥산용액(1.0ml)을 적하하고 그대로 10분 교반하였다. 여기에 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(0.5g)을 테트라히드로푸란(7ml)에 용해한 것을 첨가하고 영하78℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액, 이어서 아세트산 에틸(200ml)을 첨가하고 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 얻어진 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸/메탄올계)로 정제하여 담황색 유상으로서 표제 화합물(0.134g)을 얻었다. (수율; 32.6%)
이 40mg에 옥살산(3mg)을 첨가하여 염으로 하고 무색 비결정상으로서 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 118℃
옥살산염
실시예194: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-티아졸일카르보닐)인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(2-티아졸일)-1-히드록시메틸]인돌린(0.1g)을 사용하고 J. Org. Chem., 2480 (1978)의 방법에 따라서 황색 유상으로서 표제 화합물(0.022g)을 얻었다. (수율; 22.1%)
여기에 옥살산(5mg)을 첨가하여 염으로 하고 무색 비결정상의 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 132℃
유리체
실시예195: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(4-티아졸일)-1-히드록시메틸]인돌린의 합성
J. Org. Chem., 1749 (1988)에 의해 합성된 4-브로모-2-트리메틸실일티아졸(0.2g) 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(0.2g)을 사용하고 실시예193에 따라 담황색 유상의 표제 화합물(0.039g)을 얻었다. (수율; 15.7%)
여기에 옥살산(4mg)을 첨가하여 염으로 하고 비결정상으로서 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 115℃
옥살산염
실시예196: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-(5-티아졸일)-1-히드록시메틸]인돌린의 합성
2-트리메틸실일티아졸(0.134g) 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(0.2g)을 사용하고 실시예193에 따라서 담황색 유상의 표제 화합물(0.145g)을 얻었다. (수율; 58.4%)
여기에 옥살산(15mg)을 첨가하여 염으로 하고 비결정상으로서 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 112℃
옥살산염
실시예197 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(피리미딘-2-일)메틸]인돌린의 합성
J. Am. Chem. Soc., 1481 (1978)의 방법으로 합성한 2-트리부틸스타닐피리딘(0.2g), 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(0.21g)을 사용하고 Tetrahedron Lett., 275 (1994)에 따라 황색 유상으로서 표제 화합물(0.038g)을 얻었다. (수율; 16.2%)
여기에 옥살산(8mg)을 첨가하여 염으로 하고 비결정상으로서 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 123℃
옥살산염
실시예198 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(피리미딘-5-일)메틸]인돌린의 합성
5-브로모피리딘(1.27g) 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(0.21g)을 사용하고 Synth. Commun., 253 (1994)에 따라서 담황색 유상의 표제 화합물(0.624g)을 얻었다. (수율; 36.1%)
이 0.156g에 옥살산(32mg)을 첨가하여 염으로 하여 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
옥살산염
실시예199 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[1-히드록시-1-(2-피롤일)메틸]인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(0.2g), 2-피롤카르복시알데히드(0.44ml)를 사용하고 실시예193에 따라 무색 유상으로서 표제 화합물(0.044g)을 얻었다. (수율; 21.0%)
유리체
실시예200 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-N,N-디메틸아미노메틸인돌린의 합성
실시예170과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(500mg), 포름알데히드(290mg) 및 포름산(180mg)으로부터 담갈색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(60mg)을 얻었다. (수율; 9.3%)
실시예201-1 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(0.1g)을 클로로포름(27ml)에 용해시키고 이산화망간(2.75g)을 첨가하여 4시간 가열환류하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 여과액을 감압하에 증류하여 황색 유상으로서 표제 화합물(0.480g)을 얻었다. (수율; 96.5%)
실시예201-2: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(4-플루오로페닐)인돌의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌(0.1g), 4-플루오로페닐보론산(0.067g), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0.014g), 탄산나트륨(0.12g)을 톨루엔(5ml), 물(1.2ml)에 용해시키고 90℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여과액에 아세트산 에틸, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고 유기층을 분배하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 담황색 결정의 표제 화합물(0.075g)을 얻었다. (수율; 71.6%)
실시예201-3: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(4-플루오로페닐)인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(4-플루오로페닐)인돌(0.075g)을 사용하고 제조예56-2에 따라서 황색 유상으로서 표제 화합물(0.020g)을 얻었다. (수율; 26.6%)
여기에 옥살산을 첨가하여 염으로 하고 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 130-145℃
옥살산염
실시예202: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-피롤리돈-1-일)메틸인돌린의 합성
2-피롤리돈(85mg)의 디메틸포름아미드(10ml) 용액에 60% 수소화나트륨(40mg)을 첨가하고 50℃에서 2시간 교반한 후 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린(200mg)을 첨가하고 다시 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하여 유기층을 분배하고 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/에탄올계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하고 자색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(170mg)을 얻었다. (수율; 69%)
융점(염산염); 140-142℃
실시예203: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-피페리돈-1-일)메틸인돌린의 합성
실시예202와 같이 하여 2-피페리돈(64mg), 60% 수소화나트륨(26mg) 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린(200mg)으로부터 암적색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(130mg)을 얻었다. (수율; 51%)
실시예204: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(숙신이미도-1-일)메틸인돌린의 합성
실시예202와 같이 하여 숙신이미드(64mg), 60% 수소화나트륨(26mg) 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린(200mg)으로부터 암자색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(140mg)을 얻었다. (수율; 55%)
실시예205: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(글루타르이미도-1-일)메틸인돌린의 합성
실시예202와 같이 하여 글루타르이미드(73mg), 60% 수소화나트륨(26mg) 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린(200mg)으로부터 담갈색 분말 결정으로서 표제 화합물의 옥살산염(240mg)을 얻었다. (수율; 82%)
융점(옥살산염); 109-111℃
실시예206: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-이미다졸리돈일)메틸인돌의 합성
실시예202와 같이 하여 2-이미다졸리돈(60mg), 60% 수소화나트륨(28mg) 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린(260mg)으로부터 백색 프리즘 결정으로서 표제 화합물의 옥살산염(120mg)을 얻었다. (수율; 33%)
융점(옥살산염); 184-186℃
실시예207: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2,4-이미다졸리딘디온-3-일)메틸인돌린의 합성
실시예202와 같이 하여 히단토인(130mg), 60% 수소화나트륨(54mg) 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린(400mg)으로부터 백색 분말 결정으로 표제 화합물(230mg)을 얻었다. (수율; 49%)
융점; 191-193℃
실시예208: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-옥사졸리돈-3-일)메틸인돌린의 합성
실시예202와 같이 하여 2-옥사졸리돈(120mg), 60% 수소화나트륨(54mg) 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린(400mg)으로부터 담적색 흡습성 비결정상으로 표제 화합물의 염산염(450mg)을 얻었다. (수율; 92%)
실시예209: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2,4-티아졸리딘디온-3-일)메틸인돌린의 합성
실시예202와 같이 하여 2,4-티아졸리딘디온(110mg), 60% 수소화나트륨(40mg) 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린(300mg)으로부터 적색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(120mg)을 얻었다. (수율; 30%)
실시예210: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(피롤-1-일)메틸인돌린의 합성
실시예202와 같이 하여 피롤(50mg), 60% 수소화나트륨(30mg) 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린(250mg)으로부터 갈색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(240mg)을 얻었다. (수율; 82%)
융점(염산염); 162℃(분해)
실시예211: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(이미다졸-1-일)메틸인돌린의 합성
실시예202와 같이 하여 이미다졸(50mg), 60% 수소화나트륨(30mg) 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린(250mg)으로부터 적색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(260mg)을 얻었다. (수율; 88%)
실시예212: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸인돌린 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,2,3-트리아졸-2-일)메틸인돌린의 합성
실시예202와 같이 하여 1,2,3-트리아졸(51mg), 60% 수소화나트륨(30mg) 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린(250mg)으로부터 고극성의 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸인돌린의 염산염(180mg)을 암적색 흡습성 비결정으로서(수율; 61%),
또한 저극성의 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,2,3-트리아졸-2-일)메틸인돌린의 염산염(40mg)을 담적색 흡습성 비결정으로서 (수율;14%) 각각 얻었다.
(1)1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸인돌린(고극성)
(2)1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,2,3-트리아졸-2-일)메틸인돌린(저극성)
실시예213: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,2,4-트리아졸-2-일)메틸인돌린의 합성
실시예202와 같이 하여 1,2,4-트리아졸(51mg), 60% 수소화나트륨(30mg) 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린(250mg)으로부터 갈색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(210mg)을 얻었다. (수율; 71%)
실시예214 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-티아졸일)메틸인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-티오카르바모일메틸인돌린(150mg), 40% 클로로아세트알데히드(300mg), 탄산칼륨(79mg) 및 디메톡시에탄(32ml)의 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과하고 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 무수 트리플루오로아세트산(240mg), 피리딘(210mg) 및 디메톡시에탄(4ml)을 첨가하고 30분 교반한 후 반응액을 감압 농축하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석한 후 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 갈색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(40mg)을 얻었다. (수율; 23%)
실시예215 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-3-(4-메톡시벤질)인돌린의 합성
3-(4-메톡시벤질)인돌린(0.2g), 1-(4-플루오로페네틸)-4-피페리돈(0.262g)을 사용하고 실시예16에 따라서 무색 유상으로서 표제 화합물(0.343g)을 얻었다. (수율; 94.9%)
여기에 옥살산(36mg)을 첨가하여 염으로 하고 무색 결정으로서 표제 화합물의 옥살산염(0.101g)을 얻었다.
융점(옥살산염); 187℃
옥살산염
실시예216: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-3-메틸인돌린의 합성
3-메틸인돌린(0.2g), 1-(4-플루오로페네틸)-4-피페리돈(0.50g)을 사용하고 실시예16에 따라서 담황색 유상으로서 표제 화합물(0.384g)을 얻었다. (수율; 70.7%)
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 표제 화합물의 염산염(0.314g)을 얻었다.
융점(염산염): 232℃
염산염
실시예217: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-6-아미노인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노인돌린(0.5g)의 아세토니트릴(50ml) 용액에 실온에서 N-클로로숙신이미드(0.24g)을 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응액을 여과 후 감압 농축하고 5N의 수소화나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제하여 갈색 유상으로서 표제 화합물(0.19g)을 얻었다. (수율; 34%)
실시예218: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-6-메탄술포닐아미노인돌린의 합성
실시예116과 같이 하여 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-6-아미노인돌린(0.19g) 및 염화 메탄술포닐(0.058g)로부터 담적색 분말 결정으로서 표제 화합물의 옥살산염(160mg)을 얻었다. (수율; 58%)
융점(옥살산염); 193-196℃
실시예219: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-6-메톡시인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메톡시인돌린(0.39g)의 염화 메틸렌(5ml) 용액에 실온에서 N-클로로숙신이미드(0.15g)을 첨가하고 20분간 교반하였다. 반응액에 5N 수산화나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 담적색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(0.10g)을 얻었다. (수율; 21%)
융점(염산염); 135-138℃
실시예220 : 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노인돌린의 합성
실시예2 또는 실시예110과 같이 하여 1-(피페리딘-4-일)-6-니트로인돌린(3.5g)으로부터 담황색 분말 결정으로서 표제 화합물(2.4g)을 얻었다. (수율; 40%)
실시예221 : 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술포닐아미노인돌린의 합성
실시예116과 같이 하여 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노인돌린(0.4g) 및 염화 메탄술포닐(0.51g)로부터 담황색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(240mg)을 얻었다. (수율; 45%)
실시예222 : 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도인돌린의 합성
실시예133과 같이 하여 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노인돌린(0.6g) 및 무수 아세트산(5ml)으로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(640mg)을 얻었다. (수율; 87%)
실시예223 : 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린의 합성
실시예2와 같이 1-(피페리딘-4-일)-6-브로모인돌린(3.0g) 및 브롬화 2,4-디플루오로페네틸(3.1g)로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물(2.7g)을 얻었다. (수율; 60%)
실시예224 : 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린의 합성
실시예130 내지 133과 같은 형태로 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(3.5g)으로부터 회색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(0.26g)을 얻었다. (수율; 7.3%)
융점(염산염); 179℃(분해)
실시예225 : 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일메틸인돌린의 합성
실시예136, 142, 145, 147과 같은 형태로 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(1.8g)으로부터 담녹색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(0.12g)을 얻었다. (수율; 6.6%)
융점(염산염); 241-243℃
실시예226: 1-{1-[3-(4-플루오로페네틸)프로필]피페리딘-4-일}-6-아세트아미도메틸인돌린의 합성
실시예2와 같은 방식으로 1-(피페리딘-4-일)-6-아세트아미도메틸인돌린(250mg) 및 브롬화 3-(4-플루오로페닐)프로필(240mg)로부터 담황색 프리즘 결정으로서 표제 화합물(220mg)을 얻었다. (수율; 58%)
융점; 128-130℃
실시예227: 1-{1-[4-(4-플루오로페네틸)부틸]피페리딘-4-일}-6-아세트아미도메틸인돌린의 합성
실시예2와 같은 방식으로 1-(피페리딘-4-일)-6-아세트아미도메틸인돌린(250mg) 및 브롬화 4-(4-플루오로페닐)부틸(250mg)로부터 백색 침상 결정으로서 표제 화합물(280mg)을 얻었다. (수율; 70%)
융점; 119-121℃
실시예228: 1-[1-(4-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]-6-메톡시인돌린의 합성
실시예2와 같은 방식으로 1-(피페리딘-4-일)-6-메톡시인돌린(320mg) 및 브롬화 4-메톡시페네틸(360mg)로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 옥살산염(220mg)을 얻었다. (수율; 34%)
융점(옥살산염); 165-167℃
실시예229: 1-[1-(4-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로인돌린의 합성
실시예2와 같은 방식으로 1-(피페리딘-4-일)-6-플루오로인돌린(250mg) 및 브롬화 4-메톡시페네틸(290mg)로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(120mg)을 얻었다. (수율; 27%)
융점(염산염); 212-214℃
실시예230: 1-[1-(4-술파모일페네틸)피페리딘-4-일]-6-메톡시인돌린의 합성
실시예2와 같은 방식으로 1-(피페리딘-4-일)-6-메톡시인돌린(350mg) 및 브롬화 4-술파모일페네틸(340mg)로부터 갈색 분말 결정으로서 표제 화합물(70mg)을 얻었다. (수율; 13%)
융점; 179-182℃
실시예231 : 1-[1-(4-플루오로페녹시프로필)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린의 합성
실시예2와 같은 방식으로 1-(피페리딘-4-일)-6-브로모인돌린(1.6g) 및 브롬화 4-플루오로페녹시프로필(1.6g)로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물(2.2g)을 얻었다. (수율; 90%)
실시예232 : 1-[1-(4-플루오로페녹시프로필)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린의 합성
실시예130, 131, 133과 같은 방식으로 1-[1-(4-플루오로페녹시프로필)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(1.2g)으로부터 갈색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 옥살산염(46mg)을 얻었다. (수율; 3.2%)
실시예233 : 1-{1-[2-(6-벤조티아졸일)에틸]피페리딘-4-일}-6-메톡시인돌린의 합성
6-(2-브로모에틸)벤조티아졸(0.108g), 1-(피페리딘-4-일)-6-메톡시인돌린(0.105g)을 사용하고 실시예2에 따라서 황색 유상으로서 표제 화합물(0.145g)을 얻었다. (수율; 81.9%)
여기에 옥살산(37mg)을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화 하여 표제 화합물의 옥살산염(0.097g)을 얻었다.
융점; 188℃
옥살산염
실시예234 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]티아졸로[5,4-f]인돌린의 합성
실시예101과 같은 방식으로 티아졸로[5,4-f]인돌린(0.2g), 1-(4-플루오로페네틸)-4-피페리돈(0.6g), 아세트산(0.66g) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.79g)으로부터 황색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(0.34g)을 얻었다. (수율; 71%)
융점(염산염); 165℃(분해)
실시예235:1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노티아졸로[5,4-f]인돌린의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노인돌린(1.2g), 티오시안산 칼륨(1.0g)의 아세트산(12ml) 용액에 브롬(0.22ml)을 적하하고 100℃에서 1시간 가열하였다. 빙냉하에 반응액에 5N 수산화나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제하여 갈색 분말 결정으로서 표제 화합물(0.20g)을 얻었다. (수율; 14%)
융점; 173℃(분해)
실시예236: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-7-히드록시-(4a,7a)-시클로헥사노인돌린 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-4-히드록시-(3b,6a)-시클로헥사노인돌린 및 각각의 옥살산염의 합성
60% 수소화나트륨(0.4g)의 THF(30ml) 현탁액에 트리에틸포스포노아세테이트(2.24g)를 빙냉하 적하하였다. 수소의 발생이 끝난 후 이 반응액에 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-인돌린-7-카르복사알데히드(2.4g)의 THF(20ml) 용액을 적하하고 실온에서 3시간 반응시켰다. 반응액을 아세트산 에틸 및 물에 분배하고 수세, 건조, 감압 농축하였다.
잔류물을 에탄올(50ml)에 용해하고 10% 팔라듐 탄소(0.3g)를 첨가하고 상압에서 수소첨가하였다. 반응 종료 후 반응액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고 에탄올로 세척하였다. 여과액에 5N 수산화나트륨 수용액(5ml)을 첨가하고 50℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후 5N 염산 수용액(5ml)을 첨가하고 감압 농축하였다. 잔류물에 염화 메틸렌(100ml)을 첨가하고 셀라이트를 통과시켜 여과하고 여과액을 농축하였다.
얻어진 천연 카르복실산(1.8g)에 폴리인산(30g)을 첨가하고 120℃에서 2시간 반응시켰다. 반응액을 50℃로 냉각하고 물(200ml)을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸 층을 물, 10% 탄산칼륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세척, 건조, 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/n-헥산계)로 정제하여 무색 유상으로서 시클로펜탄온 유도체의 혼합물 0.31g을 얻었다.
이 혼합물을 에탄올(15ml)에 용해시키고 8N 수산화나트륨 수용액(5ml)을 첨가하고 6시간 가열환류하였다. 반응액을 감압 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸 및 염화 암모늄 수용액에 분배하고 아세트산 에틸 층을 수세, 건조, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 쇼트 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올계)로 정제하고 담갈색의 유상으로서 혼합물 0.21g을 얻었다.
이 유상 혼합물(0.20g), 4-플루오로페네틸브로미드(0.18g), 탄산칼륨(0.43g)을 DMF(15ml)에 현탁하고 60℃에서 12시간 반응시켰다. 반응액을 아세트산 에틸 및 물에 분배하고 아세트산 에틸 층을 물, 포화 식염수로 세척, 건조, 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올계)로 정제하여 무색 유상으로서 케톤 유도체 혼합물 0.12g을 얻었다.
케톤 유도체 혼합물을 메탄올에 용해하고 수소화 붕소나트륨을 실온에서 첨가하고 30분 반응시켰다. 용매를 감압하에 증발제거하고 잔류물을 아세트산 에틸 및 물에 분배하고 아세트산 에틸 층을 수세, 건조, 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올계)롤 정제하여 무색 유상의 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-7-히드록시-(4a,7a)-시클로헥사노인돌린(0.04g) 및 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-4-히드록시-(3b,6a)-시클로헥사노인돌린 0.03g을 얻었다. 각각을 메탄올에 용해하고 옥살산과 반응시켜 용매를 제거하고 잔류물에 에테르를 첨가하여 얻어진 침전물을 여과로 수거하고 건조하고 표제 화합물의 옥살산염을 각각 비결정으로서 얻었다.
(1) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-7-히드록시-(4a,7a)-시클로헥사노인돌린
옥살산염
(2) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-4-히드록시-(3b,6a)-시클로헥사노인돌린
옥살산염
실시예237: 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)인돌린의 합성
실시예101과 같은 방식으로 6-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)인돌린(0.3g), 1-메틸-4-피페리돈(0.17g), 아세트산(0.36g) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.41g)으로부터 담황색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(0.08g)을 얻었다. (수율; 19%)
융점(염산염); 170-172℃
실시예238: 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)인돌린의 합성
실시예101과 같은 방식으로 6-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)인돌린(0.3g), 1-에틸-4-피페리돈(0.19g), 아세트산(0.36g) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.41g)으로부터 담황색 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염(0.34g)을 얻었다. (수율; 77%)
실시예239: 1-(1-에틸피페리딘일)-4-(4-플루오로페닐)인돌린의 합성
실시예1과 같은 방식으로 4-(4-플루오로페닐)인돌린(250mg), 1-에틸-4-피페리돈(230mg), 아세트산(430mg) 및 트리아세톡시 수소화붕소 나트륨(510mg)으로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(200mg)을 얻었다. (수율; 46%)
융점(염산염); 270℃(분해)
실시예240: 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)인돌린의 합성
3-(4-플루오로페닐)인돌린(0.184g)을 사용하고 실시예16과 같은 방법으로 황색 유상으로서 표제 화합물(0.102g)을 얻었다. (수율; 38.0%)
여기에 옥살산(14mg)을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화 하여 표제 화합물의 옥살산염(0.063g)을 얻었다.
융점(옥살산염); 216℃
옥살산염
실시예241: 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-(4-메톡시페닐)인돌린의 합성
브롬화 메톡시메틸트리페닐포스포늄(7.113g), 4-아니스알데히드(2.6ml)를 사용하고 제조예41-1에 따라 담황색 유상물(2.235g)을 얻었다. 이것을 이소프로판올(25ml), 2N 염산(25ml)에 용해하고 페닐히드라진(1.0ml)을 첨가하여 1시간 가열환류하였다. 반응액을 방냉후 감압 농축하였다. 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하고 포화 중탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 황색 유상물(1.249g)을 얻었다. 이것을 사용하여 제조예54에 따라서 황색 유상물(0.534g)을 얻고 또한 1-에틸-4-피페리돈을 사용하여 실시예16에 따라 황색 유상으로서 표제 화합물(0.307g)을 얻었다. (수율; 4.4%)
여기에 옥살산(41mg)을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화 하여 담황색 결정으로서 표제 화합물의 옥살산염(0.151g)을 얻었다.
융점(옥살산염); 143℃
옥살산염
실시예242: 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-(4-메톡시벤질)인돌린의 합성
3-(4-메톡시벤질)인돌린(0.332g), 1-에틸-4-피페리돈(0.28ml)을 사용하여 실시예16에 따라서 담황색 유상으로서 표제 화합물(0.380g)을 얻었다. (수율; 78.0%)
여기에 옥살산(49mg)을 첨가하여 염으로 하고 아세톤으로부터 재결정화하여 표제 화합물의 옥살산염(0.150g)을 얻었다.
융점(옥살산염); 136℃
옥살산염
실시예243-1: 1-(4-피리딜메틸)-3-(4-메톡시벤질)인돌린의 합성
3-(4-메톡시벤질)인돌린(2.0g), 4-피리딘카르복시알데히드(1.2ml)를 사용하고 실시예16에 따라서 담황색 유상으로서 표제 화합물(1.474g)을 얻었다. (수율; 53.44%)
실시예243-2: 1-[(1-에틸피페리딘-3-엔-4-일)메틸]-3-(4-메톡시벤질)인돌린의 합성
1-(4-피리딜메틸)-3-(4-메톡시벤질)인돌린(0.7g)을 아세토니트릴(10ml)에 용해하고 요오드화 에틸(0.29ml)을 첨가하고 밀봉된 튜브안에서 70 내지 90℃에서 9시간 가열하였다. 반응액을 방냉 후 감압 농축하였다. 잔류물에 에탄올(20ml), 수소화붕소나트륨(0.40g)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 아세트산 에틸(200ml)로 희석하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 담황색 유상의 표제 화합물(0.115g)을 얻었다. (수율; 15.0%)
실시예243-3: 1-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-3-(4-메톡시벤질)인돌린의 합성
1-[(1-에틸피페리딘-3-엔-4-일)메틸]-3-(4-메톡시벤질)인돌린(0.115g)을 에탄올(3.2ml)에 용해하고 팔라듐 탄소 촉매를 첨가하고 상압하에 실온에서 54시간 촉매환원을 행하였다. 촉매를 여과로 제거한 후 여과액을 감압 농축하고 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 담황색 유상으로서 표제 화합물(0.053g)을 얻었다. (수율; 45.8%)
여기에 옥살산(6mg)을 첨가하여 염으로 하고 아세트산 에틸/이소프로필 에테르 혼합 용매로부터 재결정화하여 무색 결정의 표제 화합물의 옥살산염(0.313g)을 얻었다.
융점(옥살산염); 78℃
옥살산염
실시예244: 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로벤질)인돌린의 합성
3-(4-플루오로벤질)인돌린(1.163g), 1-에틸-4-피페리돈(1.0ml)을 사용하고 실시예16에 따라 황색 유상의 표제 화합물(1.614g)을 얻었다. (수율; 93.7%)
여기에 옥살산(21mg)을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
융점(옥살산염); 203℃
옥살산염
실시예245: 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-(3-피리딜메틸)인돌린의 합성
3-(3-피리딜메틸)인돌린(0.253g)을 사용하고 실시예16과 같은 방법에 의해 황색 유상의 표제 화합물(0.233g)을 얻었다. (수율; 71.0%)
여기에 옥살산(65mg)을 첨가하여 염으로 하고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물의 옥살산염(0.191g, 45.5%)을 얻었다.
융점(옥살산염); 149℃
옥살산염
실시예246: 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-(3-메톡시페네틸)인돌린의 합성
3-(3-메톡시페네틸)인돌린(0.133g)을 사용하고 실시예16에 따라서 담황색 유상의 표제 화합물(0.132g)을 얻었다. (수율; 52.3%)
여기에 염산을 첨가하여 염으로 하고 흡습성 비결정상으로서 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
염산염
실시예247: 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-(3-플루오로페네틸)인돌린의 합성
3-(3-플루오로페네틸)인돌린(0.582g)을 사용하고 실시예16에 따라서 황색 유상의 표제 화합물(0.641g)을 얻었다. (수율; 66.2%)
여기에 옥살산(68mg)을 첨가하여 염으로 하고 아세트산 에틸로부터 재결정하여 무색 결정으로서 표제 화합물의 옥살산염(0.313g)을 얻었다.
융점(옥살산염); 138℃
옥살산염
실시예248: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]인단의 합성
실시예2와 같은 방법으로 1-(피페리딘-4-일)인단(300mg) 및 브롬화 4-플루오로페네틸(370mg)로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(250mg)을 얻었다. (수율; 46%)
융점(염산염); 222-224℃
실시예249: 1-[1-(4-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]인단의 합성
실시예2와 같은 방법으로 1-(피페리딘-4-일)인단(300mg) 및 브롬화 4-메톡시페네틸(390mg)로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(260mg)을 얻었다. (수율; 47%)
융점(염산염); 191℃ (분해)
실시예250: 1-{4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-1-일}-6-메톡시인단 염산염의 합성
(250-1) 1-(피페라진-1-일)-6-메톡시인단
앞의 실시예에서 중간체로서 얻은 1-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-메톡시인단(2.20g), 8N 수산화나트륨(8.0ml)을 에탄올 중에서 가열환류하였다. 반응액을 감압 농축하고 염화 메틸렌으로 추출, 건조, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올계)로 정제하여 왁스 상으로서 표제 화합물(1.48g)을 얻었다. (수율; 73%)
(250-2) 1-[4-(4-플루오로페나실)피페라진-1-일]-6-메톡시인단
1-(피페라진-1-일)-6-메톡시인단(0.41g) 및 염화 4-플루오로페나실(0.46g)을 5N 수산화나트륨(2.0ml) 존재하에 염화 메틸렌 안에서 0℃에서 반응시켰다. 염화 메틸렌으로 추출하고 염화 메틸렌 층을 수세, 건조, 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤계)로 정제하여 표제 화합물(0.60g)을 얻었다.
(250-3) 1-{4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페라진-1-일}-6-메톡시인단 염산염
수소화 알루미늄 리튬(0.13g)을 THF에 현탁하고 1-[4-(4-플루오로페나실)피페라진-1-일]-6-메톡시인단(0.60g)의 THF 용액을 적하하고 TLC에서 반응을 체크하면서 가열환류하였다. 반응액을 빙냉하고 여기에 물(0.13ml), 5N 수산화나트륨 수용액(0.13ml), 물(0.39ml)의 순으로 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 침전물을 여과로 제거하고 THF로 세척하고 여과액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올계)로 정제하여 유상물(0.48g)을 얻었다. (수율; 83%)
이 유상물을 통상의 방법에 의해 염산염으로 하고 백색 분말의 표제 화합물을 얻었다.
융점; 213℃(분해)
실시예251: 1-(4-에틸피페라진-1-일)-6-메톡시인단 염산염의 합성
(251-1) 1-클로로-6-메톡시인단
6-메톡시인단-1-온(5.0g)을 메탄올(50ml)에 용해하고 테트라히드로붕산나트륨(1.41g)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 5시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸 및 물에 분배하고 아세트산 에틸 층을 수세, 건조, 감압 농축하여 유상의 6-메톡시인단-1-올(5.1g)을 얻었다. 이 알코올체를 정제하지 않고 에테르 중에서 염화 티오닐(4.5ml)과 실온에서 6시간 반응시켰다.
반응액을 얼음물에 붓고 에테르로 추출하고 에테르층을 수세, 건조, 감압농축하여 표제 화합물(2.76g)을 얻었다.
(251-2) 1-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-메톡시인단
1-클로로-6-메톡시인단(2.76g), 1-아세틸피페라진(2.30g), 탄산칼륨(2.90g)을 아세톤 중에서 하룻밤 가열환류하였다. 반응액을 냉각한 후 여과하고 아세톤 세척하고 여과액을 감압농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸 및 물에 분배하고 아세트산 에틸층을 수세, 건조, 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤계)로 정제하여 유상의 표제 화합물(2.70g)을 얻었다.
(251-3) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-6-메톡시인단 염산염
수소화 알루미늄 리튬(0.14g)을 THF에 현탁하고 1-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-메톡시인단(0.50g)의 THF 용액을 적하하고 TLC로 반응을 체크하면서 가열환류하였다. 반응액을 빙냉하고 여기에 물(0.14ml), 5N 수산화나트륨 수용액(0.14ml), 물(0.42ml)의 순으로 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 침전물을 여과로 제거하고 THF로 세척, 여과액을 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올계)롤 정제하고 유상의 1-(4-에틸피페라진-1-일)-6-메톡시인단(0.30g)을 얻었다. (수율; 63%)
이것을 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 분말의 표제 화합물을 얻었다.
실시예252: 트랜스-1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-에톡시카르복시아미노인단의 합성
WO 95/04028호 공보에 기초하여 합성한 (±)-(Z)-2-에톡시-3a, 8b-디히드로-4H-인데노[2,1-d]옥사졸(1.4g) 및 에틸피페라진(1.3ml), 스칸듐 트리플루오로메탄술포네이트(50mg), 톨루엔(40ml)의 혼합물을 WO 95/04028호 공보의 실시예 13 및 Tetrahedron Lett., 1627-1628, 35 (1994)의 방법에 따라 질소기류하에 70℃에서 17시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 반응액에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 이 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 잔류물을 Chromatorex NH-실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 표제 화합물(675mg)을 얻었다. (수율; 31%)
실시예253: 트랜스-1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸아미노인단의 합성
트랜스-1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-에톡시카르복시아미노인단(670mg)을 무수 에테르(20ml)에 용해하고 실온에서 수소화 알루미늄 리튬(401mg)을 첨가하였다. 질소기류하에서 21시간 교반한 후 물(0.4ml), 5N 수산화나트륨 수용액(0.4ml), 물(1.2ml)을 첨가하고 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하고 여과액을 감압 농축하여 표제 화합물(503mg)을 얻었다.
실시예254: 트랜스-1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-[메틸-(4-트리플루오로벤질)아미노]인단의 합성
실시예101과 같은 방식으로 N-메틸아민(500mg), 4-플루오로벤즈알데히드(0.52ml), 아세트산(0.6ml) 및 염화 메틸렌(20ml)으로부터 표제 화합물(670mg)을 얻었다. (수율; 95%)
이것을 아세트산 에틸 10ml에 용해하고 4N-HCl/아세트산 에틸 용액(2ml)을 첨가하였다. 용매를 감압농축한 후 에테르를 첨가하고 재차 농축하였다. 진공 라인에서 건조하여 백색 결정으로서 표제 화합물의 염산염(821mg)을 얻었다.
유리체
염산염
융점; 196-198℃
FAB-Mass; 368(MH+)
실시예255: 7-[4-히드록시-1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-5,6-디히드로-7H-피린딘의 합성
6,7-디히드로-5H-시클로펜타[B]피리딘(1.00g, CAS 등록번호 533-37-9)을 테트라히드로푸란(15ml)에 용해하고 질소기류하 영하55℃이상으로 냉각시키면서 1.6M n-부틸리튬/헥산 용액(5.8ml)을 적하하였다. 5분간 교반한 후 같은 온도에서 1-(4-플루오로페네틸)-4-피페리돈(2.04g)의 테트라히드로푸란(10ml) 용액을 20분에 걸쳐서 적하하였다. 30분간 교반한 후 실온으로 데운 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하고 얻어진 잔류물(3.17g)을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/염화 메틸렌계)로 정제하여 미갈색 유상으로서 표제 화합물(600mg)을 얻었다.
실시예256: 7-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일리덴]-5,6-디히드로피린딘의 합성
7-[4-히드록시-1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-5,6-디히드로-7H-피린딘(350mg)을 테트라히드로푸란(3ml)에 용해하고 빙냉하 염산 티오닐(0.11ml), 및 트리에틸아민(0.50ml)을 적하하였다. 실온에서 15분간 교반한 후 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 포화식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하여 얻은 잔류물(250mg)을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 유상으로 표제 화합물(45mg)을 얻었다.
실시예257 : 7-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-5,6-디히드로-7H-피린딘의 합성
7-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일리덴]-5,6-디히드로피린딘(100mg)을 메탄올(5ml)에 용해하고 아세트산 2방울을 적하한 후 팔라듐 촉매의 존재하에 수소 기체 압력 3kg/cm2 중에서 12시간 세게 진동하였다. 촉매를 여과로 제거 후 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발로 제거하여 유상의 표제 화합물(45mg)을 얻었다.
실시예258: 7-[4-(4-플루오로페네틸)피페라진-1-일]-5,6-디히드로-7H-피린딘의 합성
JP-A 1-211581호 공보에 따라 합성한 7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[B]피리딘(247mg)을 염화 메틸렌(5ml)에 용해하고 빙냉하 염화 티오닐(0.147ml)을 첨가하고 25분 교반하였다. 반응액을 감압에서 증발건조하였다. 여기에 JP-A 54-92979호 공보에 따라 합성한 1-(4-플루오로페네틸)피페라진(570mg)의 디메틸포름아미드(5ml) 용액 및 트리에틸아민(0.38ml)을 첨가하고 60℃에서 5시간 가열하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/염화 메틸렌계)로 정제하여 유상의 표제 화합물(200mg)을 얻었다.
실시예259-1: 시스- 및 트랜스-2,6-디클로로-3-메톡시에틸렌일피리딘의 합성
염화 메톡시메틸트리페닐포스포늄(62.5g)의 테트라히드로푸란(250ml) 용액에 칼륨 t-부톡시드(22.2g)을 첨가하고 0℃에서 20분간 교반하였다. 그후 J.CHEM. SOC. PERKIN TRANS. 1 (1990, No. 9, p2409)의 기재에 따라 합성한 2,6-디클로로-3-포르밀피리딘(24.7g)의 테트라히드로푸란(100ml) 용액을 적하하고 2시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 담황색 유상으로서 표제 화합물의 기하이성질체의 혼합물(21.5g)을 얻었다. (수율; 75%)
실시예259-2: 2,6-디클로로-3-포르밀메틸피리딘의 합성
시스- 및 트랜스-2,6-디클로로-3-메톡시에틸렌일피리딘(21.5g) 및 35% 과염소산(100ml)/에테르(200ml) 용액을 실온에서 1일 교반하였다. 진한 수산화나트륨 수용액으로 반응액을 염기성으로 한 후 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조한 후 용매를 증발제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 담황색 유상의 표제 화합물(15g)을 얻었다. (수율; 56%)
실시예259-3: 2,6-디클로로-3-히드록시에틸피리딘의 합성
시스- 및 트랜스-2,6-디클로로-3-메톡시에틸렌일피리딘(2.0g) 및 35% 과염소산(10ml)의 에테르(30ml) 용액을 실온에서 1일간 교반하였다. 진한 수산화나트륨 수용액으로 반응액을 염기성으로 한 후 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발제거하였다. 잔류물에 에탄올(20ml) 및 수소화붕소나트륨(0.076g)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 담황색 유상으로서 표제 화합물(1.3g)을 얻었다. (수율; 69%)
실시예259-4 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-7-아자인돌린의 합성
2,6-디클로로-3-히드록시에틸피리딘(0.65g)의 피리딘(10ml) 용액에 빙냉하 염화 메탄술포닐(0.45g)을 적하하고 3시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 제거하였다. 잔류물에 1-(4-플루오로페네틸)-4-아미노피페리딘(0.75g) 및 디클로로벤젠(20ml)을 첨가하고 180℃에서 2시간 가열하였다. 반응액을 감압농축하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(0.43g)을 얻었다. (수율; 35%)
이 일부를 통상의 방법에 의해 염산염으로 하고 백색 분말 결정의 표제 화합물을 얻었다.
융점(염산염); 225℃(분해)
실시예260: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-7-아자인돌린의 합성
실시예 259-1, 259-3, 259-4와 같은 방법으로 J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. 1 (1990, No.9, p2409)의 기재에 따라 합성한 2-클로로-3-포르밀피리딘(1.5g)으로부터 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(0.21g)을 얻었다. (수율; 4.9%)
융점(염산염); 223℃(분해)
실시예261-1: 2,6-디플루오로-3-브로모에틸피리딘의 합성
실시예259-3과 같은 방법으로 얻은 2,6-디플루오로-3-히드록시에틸피리딘(1.58g)의 염화 메틸렌(100ml) 용액에 빙냉하 트리페닐포스핀(3.1g) 및 N-브로모숙신이미드(1.9g)를 첨가하고 2시간 교반하였다. 감압농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(1.6g)을 얻었다. (수율; 73%)
실시예261-2: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로-7-아자인돌린의 합성
2,6-디플루오로-3-브로모에틸피리딘(0.3g), 1-(4-플루오로페네틸)-4-아미노피페리딘(0.3g), 트리에틸아민(0.27g) 및 o-디클로로벤젠(20ml)의 혼합물을 180℃에서 2시간 가열하였다. 반응액을 감압농축하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(0.14g)을 얻었다. (수율; 30%)
융점(염산염); 202-204℃
실시예262: 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-7-아자인돌린의 합성
실시예2와 같은 방식으로 1-(피페리딘-4-일)-6-클로로-7-아자인돌린(0.5g) 및 브롬화 2,4-디플루오로페네틸(0.43g)로부터 갈색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(74mg)을 얻었다. (수율; 7.8%)
융점(염산염); 221℃(분해)
실시예263: 1-[1-(4-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-7-아자인돌린의 합성
실시예2와 같은 방식으로 1-(피페리딘-4-일)-6-클로로-7-아자인돌린(0.8g) 및 브롬화 4-메톡시페네틸(0.72g)로부터 담황색 분말 결정으로서 표제 화합물의 염산염(220mg)을 얻었다. (수율; 16%)
융점(염산염); 199℃(분해)
실시예264: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아자인돌린의 합성
테트라헤드론(1988, vol. 44, No.10, p2977)의 기재에 따라 합성한 6-아자인돌린(180mg), 1-(4-플루오로페네틸)-4-피페리돈(530mg), 산화백금(20mg), 아세트산 (0.5ml) 및 에탄올(10ml)의 혼합물을 상온 상압 수소기류하에서 촉매환원하였다. 하룻밤 교반한 후 촉매를 여과로 제거하고 감압농축하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제한 후 통상의 방법에 의해 옥살산염으로하여 담황색 분말 결정으로서 표제 화합물의 옥살산염(35mg)을 얻었다. (수율; 5.2%)
융점(옥살산염); 196-198℃
실시예265: 5-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일리덴]-7-메틸-5,6-디히드로시클로펜타피라진의 합성
5-메틸-6,7-디히드로-5(H)-시클로펜타[B]피라진(2.82g, CAS 등록번호 23747-48-0)을 테트라히드로푸란(30ml)에 용해하고 질소기류하 영하55℃이하로 냉각하면서 1.6M n-부틸리튬)/헥산 용액(13.4ml)을 적하하였다. 5분간 교반한 후 같은 온도에서 1-(4-플루오로페네틸)-4-피페리돈(3.72g)의 테트라히드로푸란(10ml) 용액을 5분에 걸쳐 적하하였다. 5분간 교반한 후 반응액을 실온으로 증온시키고 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다 .유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하여 얻은 잔류물(6.5g)을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 유상의 5-[4-히드록시-1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-7-메틸-5,6-디히드로-5H-시클로펜타피라진의 이성질체A(1.48g) 및 이성질체B(2.94g)을 얻었다.
상기 이성질체A(1.48g)을 아세트산(10ml)에 용해하고 수욕으로 냉각하면서 진한 황산(2.0ml)을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 10% 탄산칼륨으로 염기성화 하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 유상의 표제 화합물(680mg)을 얻었다.
실시예266: 5-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-7-메틸-5,6-디히드로-5H-시클로펜타피라진의 합성
5-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일리덴]-7-메틸-5,6-디히드로시클로펜타피라진(300mg)을 메탄올(10ml)에 용해하고 아세트산 5방울을 적하한 후 팔라듐 촉매의 존재하에 수소 기체 압력 4.2kg/cm2에서 13시간 세게 진동하였다. 촉매를 여과로 제거한 후 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하여 유상으로서 표제 화합물(200mg)을 입체이성질체 혼합물(약 5:1)로 얻었다.
실시예267: 1-{1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 염산염의 합성
1-(피페리딘-4-일)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(250mg), 브롬화 2-(4-메톡시페닐)에틸(260mg) 및 디이소프로필에틸아민(270mg)의 DMF(5ml) 용액을 60℃에서 12시간 가열교반하였다. 반응 종료 후 반응액을 실온으로 냉각하고 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸 층은 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤계)로 정제하여 유상의 1-{1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 얻었다. 이 유리체를 아세트산 에틸에 용해하고 8.5% HCl/아세트산 에틸을 첨가하여 염산염을 석출하였다. 이것을 에탄올/에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물(225mg)을 얻었다. (수율; 53%)
융점; 232-235℃
이하 실시예267과 같은 방식으로 실시예268 내지 274를 얻었다.
실시예268: 1-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 염산염
(수율; 75%)
융점; 258℃(분해)
실시예269: 1-[1-(4-시아노프로필)피페리딘-4-일]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 염산염
(수율;55%)
융점; 180-183℃(분해)
실시예270: 1-{1-[2-(2-티에닐)에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 염산염
(수율; 35%)
융점; 232-235℃
실시예271: 1-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-7,8-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 염산염
(수율; 82%)
융점; 213-215℃
실시예272: 1-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-7,8-메틸렌디옥시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 염산염
(수율; 55%)
융점; 225-227℃
실시예273: 1-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린·옥살산염
(수율; 68%)
융점; 176-178℃
실시예274: 1-{1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 염산염
(수율; 60%)
융점; 153-155℃(분해)
실시예275:1-{1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린·옥살산염
1-{1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(400mg)의 메탄올(10ml) 용액에 0℃하에 수소화붕소나트륨(73mg)을 첨가하였다. 그 온도로 1시간 교반한 후 다시 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응액에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 유상의 1-{1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고 옥살산을 첨가하였다. 석출한 염을 에탄올/에테르로부터 재결정화 하여 표제 화합물(280mg)을 얻었다. (수율; 68%)
융점; 170-172℃
실시예276:1-{1-[2-(4-플루오로페닐)-2-플루오로에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 염산염
1-{1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(250mg)의 염화 메틸렌(5ml) 용액을 영하78℃로 냉각하고 디에틸아미노설퍼·트리플루오리드(DAST, 0.1ml)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 그 온도에서 45분간 교반하였다. 반응 종료 후 반응액에 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고 교반하에 실온으로 데웠다. 이 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/헥산계)로 정제하여 유상의 1-{1-[2-(4-플루오로페닐)-2-플루오로에틸]피페리딘-4-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 얻었다. 이것을 아세트산 에틸에 용해시키고 염산을 첨가하여 석출된 염을 에탄올/에테르로부터 재결정화 하여 표제 화합물(60mg)을 얻었다. (수율; 24%)
융점; 227-229℃
실시예277: 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘의 합성
(277-1) 4-(1-히드록시-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘
4-브로모피리딘 염산염 7.04g(1.0당량)을 수산화나트륨 수용액 및 디에틸 에테르 간에 분배시키고 유기층을 분리한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 이 용액을 질소분위기하에 영하 78℃로 냉각하였다. 여기에 1.6M n-부틸리튬/헥산 용액 25.0ml(1.0당량)을 적하하고 다시 30분간 교반하였다. 이어서 여기에 6-메톡시테트랄론 7.049g(4.0mmol)을 테트라히드로푸란 50ml에 용해시켜 첨가하고 그대로 교반하면서 실온까지 서서히 증온시켰다. 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증발 제거하고 잔류물을 클로로포름/n-헥산으로부터 재침전시켜 담황갈색 분말로서 표제 화합물 4.019g을 얻었다. (수율; 39.4%)
(277-2) 브롬화 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)피리디늄
4-(1-히드록시-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘(compound 1-1) 3.978g(15.6mmol), 브롬화 4-플루오로페네틸 3.322g(1.05당량), 아세토니트릴 100ml의 혼합물을 질소분위기하에 80℃에서 26시간 교반하였다. 여기에 브롬화 4-플루오로페네틸 6.327g(2.0당량)을 추가하고 다시 12시간 교반하였다. 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고 불용의 침전물을 여과로 수거하고 50℃에서 온풍건조하고 담갈색 분말로서 표제 화합물 5.785g을 얻었다. (수율; 84.3%)
(277-3) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
브롬화 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(6-메톡시-3,4-디피드로나프탈렌-1-일)피리디늄(compound 1-2) 5.710g(13mmol)을 메탄올 50ml에 용해하고 빙냉하 교반하였다. 여기에 수소화붕소나트륨 0.49g을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 담갈색 점성 유상의 표제 화합물 4.169g을 얻었다. (수율; 88.5%)
(277-4) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로푸란-1-일)피페리딘
1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(compound 1-3) 1.035g(2.85mmol)을 메탄올 100ml에 용해하고 10% Pd-C 0.11g을 첨가하고 상압에서 12시간 촉매환원하였다. 촉매를 여과 제거하고 다시 10% Pd-C 0.11g을 첨가하여 상압에서 6시간 촉매환원하였다. 촉매를 여과로 제거하고 용매를 감압하 증발 제거하여 담갈색 비결정질의 표제 화합물 0.910g을 얻었다. (수율; 93.9%)
이것을 통상의 방법에 의해 염산염으로 하고 에탄올/디이소프로필에테르로부처 재결정화 하여 무색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.
유리체:
융점; 190-191℃(분해)
(278) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[6-(2-히드록시)에톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]피페리딘의 합성
(278-1) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]피페리딘
1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘 2.718g(7.57mmol)에 47% 브롬화 수소산 45ml를 첨가하고 1시간 가열환류하였다. 여기에 빙초산 20ml를 첨가하고 다시 1.5시간 가열환류하였다. 방냉후 물을 첨가하고 석출된 침전물을 여과로 수거하였다. 여기에 클로로포름 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 얻어진 용액을 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하 증발 제거하여 갈색 비결정질의 표제 화합물 2.043g을 얻었다. (수율; 76.4%)
(278-2) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[6-(2-t-부틸디메틸실일옥시)에톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]피페리딘
55% 수소화나트륨 0.055g(1.1당량)을 n-헥산으로 세척하고 N,N-디메틸포름아미드3ml에 현탁하고 빙냉하 교반하였다. 여기에 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)피페리딘(compound 2-1) 2.718g(7.57mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 1ml에 용해시켜 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 다시 빙냉하고 여기에 (2-t-부틸디메틸실일옥시)에탄올 0.410g(1.5당량)을 N,N-디메틸포름아미드 1ml에 용해시켜 첨가하고 질소분위기하 50℃에서 25시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수 순서대로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증발 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 점성 유상의 표제 화합물 0.371g을 얻었다. (수율; 63.4%)
(278-3) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[6-(2-히드록시)에톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]피페리딘
1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[6-(2-t-부틸디메틸실일옥시)에톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]피페리딘(compound 2-2) 0.350g(0.684mmol)을 테트라히드로푸란 5ml에 용해하고 1.0M 테트라n-부틸암모늄 플루오라이드/테트라히드로푸란 용액 821ml(1.2당량)를 첨가하고 실온에서 9.5시간 교반하였다. 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 물(3회), 포화 식염수 순서대로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하 증발 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올계)로 정제하여 무색 점성 유상의 표제 화합물 0.242g을 얻었다. (수율; 89.0%)
이것을 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 에탄올/디이소프로필에테르로부터 재결정화 하여 무색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.
유리체:
융점; 213-215℃(분해)
실시예279: 트랜스-1-(4-에틸피페라진-1-일)-7-메톡시-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌의 합성
(279-1) 트랜스-1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
Tetrahedron, 33, 85-94에 기재된 방법에 따라 합성한 7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1,2-옥시드(5.28g)를 n-부탄올(100ml)에 용해하고 에틸피페라진(3.42g)을 첨가하여 12시간 가열환류하였다. 감압하에 용매를 증발 제거하고 잔류물을 아세트산 에틸(5ml) 및 에테르(80ml)를 사용하여 재결정화하고 수거한 결정을 에테르로 세척하여 담황색 결정의 표제 화합물(6.88g)을 얻었다. (수율; 79%)
(279-2) 트랜스-1-(4-에틸피페라진-1-일)-7-메톡시-2-(4-트리플루오로메틸페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
트랜스-1-(4-에틸피페라진-1-일)-2-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(435mg)의 디메틸포름아미드(3ml) 용액에 칼륨 t-부톡시드(247mg) 및 4-플루오로펜조트리플루오리드(492mg)의 디메틸포름아미드(1ml) 용액을 실온에서 천천히 첨가하고 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50ml)을 첨가하고 아세트산 에틸(50ml)로 3회 추출하였다. 유기상을 물(50ml)로 2회, 포화 식염수(50ml)로 1회 각각 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH-DM 2035, 헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(190mg)을 얻었다. (수율; 29%)
융점(옥살산염); 207-210℃
실시예280: 1-{4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페라진-1-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 염산염의 합성
(280-1) 1-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온(5g)을 메탄올에 용해하고 테트라히드로붕산나트륨(1.3g)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응액을 아세트산 에틸 및 물에 분배하고 아세트산 에틸 층을 수세, 건조, 감압 농축하여 무색 유상의 표제 화합물 5.19g을 얻었다.
(280-2) 1-(4-아세틸피페라진-1-일)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
1-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(5.19g) 및 염화 티오닐(4.3ml)을 에테르 안에서 실온에서 3시간 반응시켰다 .반응액을 에테르 및 물에 분배하고 에테르 층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세척하고, 건조, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물 및 1-아세틸피페라진 및 탄산칼륨을 아세톤 중에서 10시간 가열환류하고 반응 혼합물을 여과하여 불용물을 염화 메틸렌으로 세척하고 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올계)로 정제하여 담황색 유상의 표제 화합물(3.0g)을 얻었다.
(280-3) 7-메톡시-1-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
1-(4-아세틸피페라진-1-일)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(0.85g)을 에탄올(10ml)에 용해하고 8N 수산화나트륨 수용액(3ml)을 첨가하고 3시간 가열환류하였다. 반응액을 감압 농축하고 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)로 정제하고 담갈색 유상의 표제 화합물(0.6g)을 얻었다.
(280-4) 1-[4-(4-플루오로페닐아세틸)피페라진-1-일]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
7-메톡시-1-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(0.6g)을 4-플루오로페닐아세트산(0.44g), 염화 티오닐(0.21ml)로부터 제조한 염산화물과 염화 메틸렌 중에서 2시간 반응시켰다. 반응액을 염화 메틸렌 및 물에 분배하고 염화 메틸렌으로 추출, 건조, 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤계)로 정제하여 유상의 표제 화합물(0.56g)을 얻었다.
(280-5) 1-{4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페라진-1-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
1-[4-(4-플루오로페닐아세틸)피페라진-1-일]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(0.41g) 및 수소화 알루미늄 리튬(0.05g)을 THF(15ml) 중에서 6시간 가열환류하였다. 반응액을 냉각하고 물(50ml), 5N의 수산화나트륨 수용액(50ml), 물(150ml)의 순서로 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 석출물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고 THF로 세척하고 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/아세톤계)로 정제하여 유상의 표제 화합물(0.38g)을 얻었다.
융점; 205℃(분해)
(281): 1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 염산염의 합성
7-메톡시-1-(피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(0.27g), 브롬화 4-플루오로펜아실(0.24g), 디이소프로필에틸아민(0.43g)을 DMF(15ml)에 용해하고 실온에서 12시간 반응시켰다. 반응액을 아세트산 에틸 및 물에 분배하고 아세트산 에틸 층을 수세, 건조, 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/n-헥산계)로 정제하여 유상물(0.34g)을 얻었다. 이것을 통상의 방법에 의해 염산염으로서 백색 분말의 표제 화합물을 얻었다.
융점; 194℃(분해)
실시예282-1: 8-아미노벤조수베론의 합성
벤조수베론(40g) 및 무수 트리플루오로아세트산(85ml)의 클로로포름(400ml) 용액에 영하10℃에서 질산암모늄(24g)을 소량씩 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하고 팔라듐 탄소(5g) 및 에탄올(300ml)을 첨가하고 50℃의 수소기류하에서 촉매 환원하였다. 하룻밤 교반한 후 촉매를 여과로 제거하고 감압 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 표제 화합물(10g)을 얻었다. (수율; 24%)
실시예282-2: 8-메톡시벤조수베론의 합성
8-아미노벤조수베론(4.0g), 농축 황산(3ml) 및 물(47ml)의 혼합물에 5℃이하에서 아질산 나트륨(9.0g)의 수용액(15ml)을 적하하였다. 30분후 이 반응액을 90℃로 가열한 포화 황산구리 수용액(25ml)에 적하하고 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물에 요오드화 메틸, 탄산칼륨 및 디메틸포름아미드를 첨가하고 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다, 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 표제 화합물(3.5g)을 얻었다. (수율; 80%)
실시예282-3: 1-(4-플루오로페네틸)-4-(2-메톡시벤조시클로헵탄-9-일)피페라진의 합성
8-메톡시벤조수베론(3.5g)/에탄올(40ml) 용액에 수소화붕소나트륨(0.7g)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조한 후 용매를 증발제거하였다. 잔류물에 톨루엔(50ml) 및 염화 티오닐(2.4g)을 첨가하고 2시간 교반한 후 감압 농축하였다. 잔류물에 디메틸포름아미드(50ml), JP-A 54-92979호 공보에 따라 합성한 1-(4-플루오로페네틸)피페라진(2.1g) 및 트리에틸아민(0.7g)을 첨가하고 100℃로 3시간 교반하였다. 감압 농축 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/에탄올계)로 정제하고 통상의 방법에 따라 염산염으로서 백색 분말 결정의 표제 화합물의 염산염(230mg)을 얻었다. (수율; 11%)
융점(염산염); 188-190℃
실시예283: 5-{4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페라진-1-일}-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린 염산염의 합성
(283-1) 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-2-옥시드
5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린(10g)을 염화 메틸렌(100ml), 10% 탄산나트륨 수용액(100ml)에 첨가하고 세게 교반하면서 70% 메타클로로퍼벤조산(20g)의 염화 메틸렌(100ml) 용액을 0℃에서 적하하였다. 반응액을 염화 메틸렌으로 추출하고 염화 메틸렌 층을 포화 식염수로 세척한 후 건조, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올계)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물 7.50g을 얻었다.
(283-2) 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-5-올
5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-2-옥시드(7.50g)을 무수 아세트산(30ml)에 용해하고 120℃에서 6시간 반응하였다. 반응액을 감압 농축하고 잔류물에 10% 염산 수용액(30ml)을 첨가하고 100℃에서 2시간 가열하였다. 반응액을 냉각한 후 5N 수산화나트륨으로 염기성으로 하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 수세, 건조, 감압 증발제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)로 정제하여 표제 화합물 1.90g을 얻었다.
(283-3) 5-{4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페라진-1-일}-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린·염산염
5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-5-올(1.90g), 염화 메탄술포닐(1.48g), 트리에틸아민(5.0ml)을 THF(50ml) 중에서 0℃에서 6시간 반응시켰다. 반응액을 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하고 아세트산 에틸층을 수세, 건조. 감압 농축하고 담황색의 유상물을 얻었다. 이것을 DMF에 용해하고 4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-피페라진(2.0g), 탄산칼륨(2.0g)을 첨가하고 12시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화 메틸렌/메탄올계)로 정제하여 담황색 유상물 0.71g을 얻었다. 이것을 통상의 방법에 의해 염산염으로 하여 백색 분말 상의 표제 화합물 0.52g을 얻었다.
융점; 174-176℃
실시예284: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-5,6-메틸렌디옥시인돌린의 합성
실시예106과 같은 방식으로 JP-B 40-6347호 공보 참고예1의 방법에 의해 합성한 1-(4-플루오로페네틸)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노피페리딘(10g)으로부터 암적색 프리즘 결정의 표제 화합물의 염산염(330mg)을 얻었다. (수율; 2.8%)
융점(염산염); 229℃(분해)
실시예285: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예133으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린(7.5g)을 아세톤(500ml)에 50℃에서 용해하였다. 이 용액에 교반하면서 활성 이산화망간(35.6g)을 소량씩 첨가하였다. 현탁액을 1.5시간 가열환류한 후 셀라이트를 통해 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하고 얻어진 담황색 고체를 아세트산 에틸로부터 재결정화 하여 백색 분말 결정의 표제 화합물 4.2g을 얻었다. (수율 56%)
실시예286: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(N-이소프로필카르바모일메틸)인돌의 합성
실시예151로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(이소프로필카르바모일메틸)인돌린(1g), 활성 이산화망간(4g), 1,2-디클로로에탄(100ml)의 현탁액을 1.5시간 가열 환류한 후 셀라이트를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 얻어진 담황색 고체를 아세트산 에틸로부터 재결정화하여 백색 분말의 표제 화합물 0.4g을 얻었다. (수율; 40%)
실시예287: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-메틸피롤-2-일)인돌의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌(0.2g)을 톨루엔(2.50ml)에 용해하고 1-메틸피롤 및 염화트리부틸씬(tributylthin)을 사용하고 Tetrahedron Lett., 4407 (1986)의 방법에 따라 합성한 1-메틸-2-트리부틸스타닐피롤(1.44g)을 첨가하고 질소 분위기하 3시간 가열 환류하였다. 아세트산 에틸을 첨가하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물 0.115g을 얻었다. (수율; 57.28%)
실시예288: 1-[1-(4-아세트아미도메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌의 합성
실시예36으로 얻어진 1-[1-(4-아세트아미도메틸페네틸)피페리딘-4-일]인돌린(0.80g) 및 활성 이산화망간(1.32g)의 클로로포름(30ml) 현탁액을 세게 교반하면서 6시간 가열 환류하였다. 반응액을 셀라이트를 통과하여 여과하고 잔류물을 클로로포름으로 세척한 후 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸/헥산 혼합액으로부터 결정화하여 백색 분말 상의 표제 화합물 0.64g을 얻었다. (수율; 80.4%)
융점; 133-134℃
실시예289: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시아노인돌의 합성
실시예124로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시아노인돌린(0.50g) 및 활성 이산화망간(1.00g)으로부터 실시예288과 같이 처리하여 백색 분말상의 표제 화합물 0.42g을 얻었다. (수율; 83.8g)
융점; 131-132℃
실시예290: 시스-1-[1-(4-플루오로페네틸)-3-메틸피페리딘-4-일]인돌의 합성
실시예79-4와 같은 방법으로 인돌린(560mg), 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-메틸-4-피페리돈(1.19mg) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(2.40g)으로부터 시스-1-[1-(4-플루오로페네틸)-3-메틸피페리딘-4-일]인돌린을 합성하는 반응의 부생성물로서 백색 비결정상의 표제 화합물 30mg을 얻었다. (수율; 3%)
실시예291: 1-[1-(4-플루오로페네틸)호모피페리딘-4-일]-6-메톡시인돌린의 합성
(291-1) 1-(4-플루오로페네틸)-4-(3-메톡시페닐아미노)호모피페리딘
4-플루오로페닐아세트산(1.5g)을 테트라히드로푸란(44ml)에 용해하고 N,N-카르보닐디이미다졸(1.6g)을 첨가하고 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 Synth. Commun., 1249 (1992)에 따라 1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리돈으로부터 합성한 4-호모피페리돈·염산염(1.0g), 이어서 트리에틸아민(1.2ml)을 첨가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산 에틸에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해하고 빙냉하 수소화 알루미늄 리튬을 첨가하고 이어서 가열환류하고 통상의 방법에 따라 처리하였다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 갈색 유상물을 얻었다.
이것과 m-아니시딘(0.39ml)을 사용하고 실시예1에 따라 처리하여 황색 유상물을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(30ml)에 용해하고 빙냉하 수소화 알루미늄 리튬(0.72g)을 첨가하고 2.5시간 가열환류하였다. 빙냉하 물(0.72ml), 5N 수산화나트륨 수용액(0.72ml), 물(2.2ml)을 첨가하고 석출한 고형물을 여과로 제거하였다. 여과액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올계)로 정제하여 갈색 유상의 표제 화합물 1.348g을 얻었다. (수율; 44.6%)
(291-2): 1-(4-플루오로페네틸)-4-(6-메톡시이사틴-1-일)호모피페리딘
1-(4-플루오로페네틸)-4-(3-메톡시페닐아미노)호모피페리딘(1.148g)을 사용하고 J. Prakt. Chem., 137 (1922)에 따라 오렌지색 유상의 표제 화합물 1.203g을 얻었다. (수율; 90.6%)
(291-3) 1-[1-(4-플루오로페네틸)호모피페리딘-4-일]-6-메톡시인돌린
1-(4-플루오로페네틸)-4-(6-메톡시이사틴-1-일)호모피페리딘(0.4g)을 테트라히드로푸란(1.0ml)에 용해하고 질소 분위기하 빙욕중에 2.0M 보란-테트라히드로푸란 복합체/테트라히드로푸란 용액(4.0ml)을 적하하고 3시간 가열환류하였다. 반응액을 빙냉하고 물을 첨가하고 아세트산 에틸에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 피리딘(5.0ml)에 용해하고 실온에서 11시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산 에틸에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 황색 유상의 1-(4-플루오로페네틸)-4-(6-메톡시인돌-1-일)호모피페리딘을 얻었다. 이것을 제조예64와 같이 처리하여 황색 유상의 표제 화합물의 유리체 0.095g을 얻었다. (수율; 27.2%)
이것을 통상의 방법에 의해 옥살산으로 처리하여 흡습성 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
유리체
실시예 292: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피롤리딘-3-일]-6-메톡시인돌린의 합성
(292-1) 1-벤질-3-(6-메톡시인돌린-1-일)피롤리딘
1-벤질-3-피롤리돈(10.0g), m-아니시딘(0.39ml)을 사용하고 실시예1과 같이 처리하여 갈색 유상물을 얻었다. 이것을 상기 291-2와 같이 처리하여 적색 결정을 얻었다. 이어서 291-3과 같이 처리하여 담황색 유상의 표제 화합물 2.301g을 얻었다. (수율; 13.1%)
(292-2) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피롤리딘-3-일]-6-메톡시인돌린
1-벤질-3-(6-메톡시인돌린-1-일)피롤리딘(0.5g)을 사용하고 Tetrahedron Lett., 1567 (1977)에 따라서 황색 유상물을 얻었다. 이것과 4-플루오로페네틸브로마이드(0.15g)을 사용하고 실시예2에 따라 담황색 유상의 표제 화합물의 유리체 2.301g을 얻었다. (수율; 13.1%)
이 유리체를 통상의 방법에 의해 아세톤 중에 옥살산으로 처리하여 흡습성 비결정상의 표제 화합물의 옥살산염을 얻었다.
옥살산염:
실시예293: 3,3-디메틸-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린의 합성
(293-1) 3,3-디메틸-6-브로모인돌린-2-온
6-브로모인돌린-2-온(3.18g)의 THF 용액(50ml)을 영하78℃로 냉각하고 1.5M 리튬디이소프로필아미드(20ml)를 적하하고 15분간 교반한 후 요오드화 메틸(0.92ml)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 데우고 1시간 교반하였다. 반응액을 다시 한번 영하78℃로 냉각하고 1.5M 리튬디이소프로필아미드(10ml)를 적하하고 15분간 교반한 후 요오드화 메틸(0.92ml)을 첨가하였다. 반응액을 교반하면서 실온으로 데웠다. 여기에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 잔류물을 헥산으로 세척하여 백색 비결정상의 표제 화합물 3.35g을 얻었다. (수율; 93.0%)
(293-2) 3,3-디메틸-6-브로모인돌린
3,3-디메틸-6-브로모인돌린-2-온(3.35g)의 톨루엔 용액(80ml)에 60℃에서 교반하면서 보란·디메틸술피드 복합체(3ml)를 적하하였다. 반응액을 3시간 가열환류한 후 빙냉하 5M 수산화나트륨(20ml)을 첨가하고 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출하고 물 및 포화 식염수로 세척하고 건조한 후 추출액을 감압 농축하여 황색 유상의 표제 화합물 3.10g을 얻었다. (수율; 98.3%)
(293-3) 3,3-디메틸-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린
3,3-디메틸-6-브로모인돌린(3.10g), 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리돈(2.81g) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(5.70g)을 사용하고 실시예16과 같이 처리하여 백색 비결정상의 표제 화합물 2.72g을 얻었다. (수율; 49.8%)
실시예294: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(에틸카르바모일메틸)인돌의 합성
실시예149로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(에틸카르바모일메틸)인돌린(0.41g) 및 활성 이산화망간(0.40g)의 클로로포름(30ml) 현탁액을 세게 교반하면서 50℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고 잔류물을 클로로포름으로 세척한 후 여과액을 감압농축하였다. 잔류물을 클로로포름/헥산으로부터 재결정화하여 백색 침상 결정의 표제 화합물 0.33g을 얻었다. (수율; 89.5%)
융점; 159.6-160.1℃
실시예295: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[N-(시클로프로필카르바모일)메틸]인돌의 합성
실시예154로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(시클로프로필카르바모일)메틸]인돌린(0.04g) 및 활성 이산화망간(0.04g)의 클로로포름(30ml) 현탁액을 세게 교반하면서 50℃에서 10시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고 잔류물을 클로로포름으로 세척한 후 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 클로로포름/헥산으로부터 재결정화하여 백색 분말의 표제 화합물 0.03g을 얻었다. (수율; 81.9%)
융점; 156.4-156.8℃
실시예296: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[N-(이소부틸카르바모일)메틸]인돌의 합성
실시예152로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(이소부틸카르바모일)메틸]인돌린(0.07g) 및 활성 이산화망간(0.07g)의 클로로포름(30ml) 현탁액을 세게 교반하면서 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고 잔류물을 클로로포름으로 세척한 후 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 클로로포름/헥산으로부터 재결정화하여 백색 분말의 표제 화합물 0.05g을 얻었다. (수율; 70.0%)
융점; 131.8-132.2℃
실시예297: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(n-프로필카르바모일메틸)인돌의 합성
실시예150으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(n-프로필카르바모일)메틸]인돌린(0.04g) 및 활성 이산화망간(0.08g)의 클로로포름(30ml) 현탁액을 세게 교반하면서 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고 잔류물을 클로로포름으로 세척한 후 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 클로로포름/헥산으로부터 재결정화하여 백색 침상 결정의 표제 화합물 0.03g을 얻었다. (수율; 84.6%)
융점; 131.3-131.9℃
실시예298: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(테트라메틸렌카르바모일메틸)인돌·옥살산염의 합성
실시예155로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(테트라메틸렌카르바모일메틸)인돌린(0.08g) 및 활성 이산화망간(0.07g)의 클로로포름(30ml) 현탁액을 세게 교반하면서 50℃로 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고 잔류물을 클로로포름으로 세척한 후 여과액을 감압농축하고 담갈색 점성 화합물로서 표제 화합물의 유리체 0.06g을 얻었다. (수율; 87.0%)
이것을 통상의 방법에 의해 옥살산염으로 하고 메탄올/디에틸 에테르로 재침전하여 표제 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
유리체:
실시예299 : 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일메틸인돌의 합성
실시예225로 얻어진 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일메틸인돌린(0.05g) 및 활성 이산화망간(0.10g)의 클로로포름(30ml) 현탁액을 세게 교반하면서 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고 잔류물을 클로로포름으로 세척한 후 여과액을 감압농축하였다. 잔류물을 클로로포름/헥산으로부터 재결정화하여 백색 분말의 표제 화합물 0.02g을 얻었다. (수율; 41.7%)
융점; 156.9-157.8℃
실시예300: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-히드록시에틸)카르바모일메틸인돌의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.20g)을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 용해시켰다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.104g)을 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 에탄올아민 320ml를 첨가하고 다시 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하 증발제거 한 후 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증발 제거하여 담갈색 점성의 유상물 0.15g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해하였다 여기에 이산화망간(0.31g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압하 증발제거하였다. 잔류물을 클로로포름/n-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.13g을 담황색 분말로서 얻었다.
융점; 140.0-141.2℃
실시예301: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-디메틸카르바모일메틸인돌·옥살산염의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.19g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.10g)을 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 2M 디메틸아민/테트라히드로푸란 용액(2.50ml)을 첨가하고 다시 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하 증발 제거하였다. 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증발 제거하여 담갈색 점성의 유상물 0.13g을 얻었다.
상기를 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.28g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.14g)을 추가하여 5시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 표제 화합물의 유리체 0.15g을 담갈색 점성 유상물로서 얻었다. 이것을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하였다.
융점; 170.1-170.6℃
실시예302: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐메틸인돌의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.21g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.11g)을 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 4-히드록시피페리딘(0.56g)을 첨가하고 다시 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 담갈색 점성의 유상물 0.18g을 얻었다.
이 잔류물(0.13g)을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.33g)을 첨가하고 50℃에서 10시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 클로로포름/n-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.16g을 무색 운모상 결정으로서 얻었다.
융점; 190.5-192.2℃(분해)
실시예303: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[비스(2-히드록시에틸]카르바모일메틸인돌·옥살산염의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.20g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.10g)을 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 디에탄올아민(0.56g)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시켜 첨가하고 다시 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 담갈색 점성의 유상물 0.16g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.30g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올계)로 정제하여 표제 화합물의 유리체 0.10g을 담갈색 점성 유상물로서 얻었다. 이것을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하였다.
실시예304: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,3-디히드록시프로판-2-일)카르바모일메틸인돌·옥살산염의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.23g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.11g)을 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 15시간 교반하였다. 여기에 2-아미노-1,3-프로판디올(Serinol, 0.27g)을 첨가하고 다시 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 담갈색 점성의 유상물 0.20g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.27g)을 추가하여 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.19g)을 추가하여 6시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올계)로 정제하여 표제 화합물의 유리체 0.09g을 담갈색 점성 유상물로서 얻었다. 이것을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하였다.
융점; 213.1-214.5℃ (분해)
실시예305: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일메틸인돌의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.22g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.11g)을 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 포화 암모니아/메탄올 용액(2ml)을 첨가하고 다시 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 증발제거하였다. 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하여 담갈색 점성 유상물 0.11g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.24g)을 첨가하고 50℃에서 4시간 교반하였다. 다시 이산화망간(0.12g)을 추가하여 하룻밤 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발제거하였다. 잔류물을 클로로포름/n-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.08g을 담황색 분말로서 얻었다.
융점; 159.1-160.8℃
실시예306: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(카르바모일메틸)카르바모일메틸인돌·옥살산염의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.22g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.11g)을 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 글리신아미드 염산염(0.31g), 트리에틸아민(395ml), N,N-디메틸포름아미드(10ml)의 현탁액을 첨가하고 다시 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 증발제거하고 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하여 담갈색 점성 유상물 0.10g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해하고 이산화망간(0.14g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.10g)을 추가하여 3.5시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올계)로 정제하여 표제 화합물의 유리체 0.06g을 담갈색 비결정질로서 얻었다. 이것을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하였다.
실시예307: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일메틸인돌의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.22g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.11g)을 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 N,N-디메틸에틸렌디아민(310ml)을 첨가하고 다시 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하여 담갈색 점성 유상물 0.18g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.24g)을 첨가하고 50℃에서 9시간 교반하였다. 다시 이산화망간(0.28g)을 추가하고 하룻밤 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 클로로포름/n-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.12g을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점; 111.8-112.9℃
실시예308: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시아노메틸카르바모일메틸인돌·옥살산염의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.22g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.11g)을 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 아미노아세토니트릴 염산염(0.26g)을 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해시켜 첨가하고 다시 트리에틸아민(394ml)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 담갈색 점성의 유상물 0.17g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.25g)을 첨가하고 50℃에서 8시간 교반하였다. 다시 이산화망간(0.28g)을 추가하고 하룻밤 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올계)로 정제하고 다시 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산 에틸계)로 정제하여 표제 화합물의 유리체 0.04g을 담갈색 점성 유상물로서 얻었다. 이것을 통상의 방법에 따라 옥살살염으로 하였다.
실시예309: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸인돌의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.22g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.11g)을 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 2-메톡시에틸아민(245ml)을 첨가하고 다시 4시간 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 담갈색 점성의 유상물 0.19g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.31g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.27g)을 추가하고 5시간 교반하였다. 이어서 재차 이산화망간(0.19g)을 추가하고 다시 1시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 클로로포름/n-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.13g을 무색 분말로서 얻었다.
융점; 113.2-114.4℃
실시예310: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-플루오로에틸)카르바모일메틸인돌의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.22g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.11g)을 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 2-플루오로에틸아민 염산염(0.30g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해시켜 첨가하고 다시 트리에틸아민(397ml)을 첨가하여 4시간 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 담갈색 결정 0.19g을 얻었다.
이 결정을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.30g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.26g)을 추가하고 5시간 교반하였다. 이어서 재차 이산화망간(0.19g)을 추가하고 다시 2시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 클로로포름/n-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.15g을 무색 분말로서 얻었다.
융점; 163.3-163.8℃
실시예311: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[2-(에틸카르바모일)에틸]인돌·옥살산염의 합성
(311-1) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[2-(에톡시카르보닐)비닐]인돌
55% 유성 수소화나트륨(0.46g)을 n-헥산으로 세척하고 테트라히드로푸란(1ml)에 현탁시키고 빙냉하 교반하였다. 여기에 디에틸포스포노아세트산에틸(2.37g)을 테트라히드로푸란(7ml)에 용해하여 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 실시예130으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌(3.53g)을 테트라히드로푸란(10ml)에 용해시켜 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 2일간 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/n-헥산계)로 정제하여 표제 화합물 3.59g을 황색 결정으로서 얻었다.
(311-2) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[2-(에톡시카르보닐)에틸]인돌
상기 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[2-(에톡시카르보닐)비닐]인돌(1.89g)에 에탄올 40ml 및 아세트산 에틸 20ml를 첨가하여 용해하였다. 여기에 10%-Pd/C(0.10g)을 첨가하고 상압에서 하룻밤 촉매환원하였다. 촉매를 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하여 표제 화합물을 무색 점성 유상물로서 1.87g을 얻었다.
(311-3) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-카르복시에틸)인돌
상기 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[2-(에톡시카르보닐)에틸]인돌(1.85g)에 메탄올 25ml을 첨가하여 용해하였다. 여기에 5N 수산화나트륨 수용액(1.75ml)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 5N 염산으로 중화하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증발 제거하여 표제 화합물을 담갈색 비결정질로서 1.70g을 얻었다.
(311-4) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[2-(에틸카르바모일)에틸]인돌·옥살산염
상기 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-카르복시에틸)인돌(0.10g)을 N,N-디메틸포름아미드(2ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1,-카르보닐디이미다졸(0.05g)을 첨가하고 질소분위기하 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 에틸아민 70% 수용액(106ml)을 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/n-헥산계)로 정제하여 표제 화합물의 유리체 0.05g을 무색 점성 유상물로서 얻었다. 이것을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하였다.
실시예312: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카르바모일메틸인돌·옥살산염의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.21g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.11g)을 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 1-(2-아미노에틸)피롤리딘(353ml)을 첨가하고 다시 4.5시간 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 담갈색 점성의 유상물 0.19g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.17g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.17g)을 추가하여 7시간 교반하였다. 이어서 재차 이산화망간 0.17g을 추가하고 다시 5시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하여 표제 화합물의 유리체 0.19g을 담갈색 점성 유상물로서 얻었다. 이것을 통상의 방법에 의해 옥살산염으로 하였다.
실시예313: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[2-(모르폴린-4-일)에틸]카르바모일메틸인돌·옥살산염의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.22g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.11g)을 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 4-(2-아미노에틸)모르폴린(379ml)을 첨가하고 다시 4시간 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 담갈색 점성의 유상물 0.19g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.17g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.17g)을 추가하여 다시 8시간 교반하였다. 이어서 재차 이산화망간 0.17g을 추가하고 다시 3시간 교반하였다. 이어서 이산화망간(0.08g)을 추가하고 다시 1.5시간을 교반하였다. 이어서 다시 이산화망간(0.08g)을 첨가하고 다시 5시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하여 표제 화합물의 유리체 0.20g을 담갈색 점성 유상물로서 얻었다. 이것을 통상의 방법에 의해 옥살산염으로 하였다.
실시예314: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(피리딘-4-일)메틸카르바모일메틸인돌의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.21g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.11g)을 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 4-아미노메틸피리딘(283ml)을 첨가하고 다시 6시간 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 담갈색 점성의 유상물 0.20g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.37g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.18g)을 추가하여 3시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하여 표제 화합물을 담황색 비결정질로서 0.16g 얻었다.
실시예315: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[2-(피리딘-2-일)에틸]카르바모일메틸인돌·옥살산염의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.23g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.11g)을 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 2-(2-아미노에틸)피리딘(352ml)을 첨가하고 다시 6시간 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 담갈색 점성의 유상물 0.23g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.42g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.21g)을 추가하여 7.5시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하여 표제 화합물의 유리체를 담갈색 점성 유상물로서 0.23g 얻었다. 이것을 통상의 방법에 의해 옥살산염으로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예316: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메틸카르바모일메틸인돌의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.29g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.15g)을 첨가하고 질소 분위기하 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 40% 메틸아민 수용액(662ml)을 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 담갈색 결정 0.22g을 얻었다.
이 결정을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.49g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.24g)을 추가하여 2시간 교반하였다. 이어서 재차 이산화망간 0.19g을 추가하고 다시 2시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 클로로포름/n-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.18g을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점; 149.4-150.5℃
실시예317: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-메톡시피리딘-5-일)카르보닐인돌·옥살산염의 합성
실시예189로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(2-메톡시피리딘-5-일)히드록시메틸]인돌린(0.16g)을 클로로포름(30ml)에 용해시켰다. 여기에 이산화망간(0.30g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/n-헥산계)로 정제하여 표제 화합물의 유리체 0.07g을 담갈색 점성 유상물로서 얻었다. 이것을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하였다.
실시예318: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(2-메톡시피리딘-5-일)히드록시메틸]인돌·옥살산염의 합성
실시예317로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-메톡시피리딘-5-일카르보닐)인돌(0.07g)을 메탄올(10ml)에 용해하였다. 여기에 수소화붕소나트륨을 소량씩 첨가하였다. 박층 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 무색 점성의 유상물로서 표제 화합물의 유리체 0.11g을 얻었다. 이것을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하였다.
실시예319: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시프로필)인돌·옥살산염의 합성
실시예130으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(0.10g)을 테트라히드로푸란(5ml)에 용해시키고 빙냉하 교반하였다. 이 용액에 1.0M 에틸마그네슘 브로미드/테트라히드로푸란 용액(0.5ml)을 첨가하여 25분간 교반하였다. 여기에 1.0M 에틸마그네슘 브로미드/테트라히드로푸란 용액(0.5ml)을 추가하고 다시 15분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액, 물, 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 담갈색 점성 유상물로서 표제 화합물의 유리체 0.10g을 얻었다. 이것을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하였다.
실시예320 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시-1-메틸에틸)인돌린의 합성
실시예139로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시-1-메틸에틸)인돌린(0.1g) 및 활성 이산화망간(0.5g)으로부터 실시예 288과 같이 처리하여 담황색 유상의 표제 화합물(0.07g)을 얻었다. (수율; 70.3%)
이것을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하였다.
옥살산염;
융점; 97-99℃
실시예321: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-히드록시프로필)인돌의 합성
실시예130으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌(0.20g)의 테트라히드로푸란(2ml) 용액을 트리에틸포스포노아세트산 에스테르(0.14g)를 수소화나트륨(0.03g)의 테트라히드로푸란(5ml) 현탁액에 첨가하여 조제한 용액중에 실온에서 적하하였다. 1시간 후 포화 염화암모늄 수용액(10ml)을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 잔류물을 에탄올(10ml)에 용해하고 10% 팔라듐 탄소(0.05g)의 존재하 상온, 상압에서 수소첨가하였다.2시간 후 반응액을 여과하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란(3ml) 용액에 용해하고 수소화리튬알루미늄(0.03g)의 테트라히드로푸란(5ml) 현탁액 중에 적하하였다. 반응액을 1시간 실온에서 교반한 후 반응액에 물(0.03ml), 5N 수산화나트륨(0.09ml), 물(0.03ml)의 순서로 첨가하였다. 석출된 침전물을 여과로 제거하고 아세트산 에틸로 세척한 후 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올계)로 정제하여 담황색 분말의 표제 화합물(0.05g)을 얻었다. (수율; 23%)
융점; 131-133℃
실시예322: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술폰아미도메틸인돌의 합성
(322-1) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌
실시예130으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(3.60g) 및 활성 이산화망간(15.0g)의 클로로포름(100ml) 현탁액을 세게 교반하면서 6시간 가열환류하였다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고 잔류물을 클로로포름으로 세척한 후 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸/헥산으로 결정화시켜 황색 분말상의 표제 화합물(2.45g)을 얻었다. (수율; 68.4%)
(322-2) : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시이미노메틸인돌
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌(3.78g), 히드록실아민·염산염(0.90g), 무수 아세트산 나트륨(1.06g)을 에탄올(60ml) 중에서 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸(150ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액(30ml)에 분배하였다. 아세트산 에틸 층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 에테르/헥산으로 결정화하고 여과로 수거한 후 헥산으로 세척하고 건조하여 담황색 분말의 표제 화합물(3.60g)을 얻었다. (수율; 91.3%)
(322-3) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌
수소화알루미늄 리튬(1.0g)의 테트라히드로푸란(100ml) 현탁액에 빙냉 교반하에 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시이미노메틸인돌(3.60g)의 테트라히드로푸란(50ml) 용액을 실온에서 적하한 후 3시간 가열환류하였다. 빙수 냉각 하에 반응액에 물(1ml), 이어서 5N 수산화나트륨 수용액(3ml), 다시 물(1ml)을 주의깊게 적하하고 세게 교반하였다. 석출된 침전물을 여과로 제거한후 여과액을 감압 농축하고 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)로 정제하여 담황색 분말의 표제 화합물(2.56g)을 얻었다. (수율; 73.9%)
(322-4) : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술폰아미도메틸인돌
앞 실시예로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(0.12g) 및 트리에틸아민(0.5g)의 아세트산 에틸(15ml) 용액에 빙냉하 메탄술포닐클로리드(0.08ml)를 적하하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액(2ml) 및 물(15ml)을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸 층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 에테르/헥산으로 결정화하고 여과로 수거한 후 헥산으로 세척하고 건조하여 백색 분말의 표제 화합물(0.11g)을 얻었다. (수율; 75%)
융점; 121-122℃
실시예323: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-이소프로필술폰아미도메틸인돌
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(0.20g), 트리에틸아민(0.3ml) 및 이소프로필술포닐클로리드(0.1ml)로부터 실시예322-4와 같은 방법으로 백색 분말의 표제 화합물(0.06g)을 얻었다. (수율; 23%)
융점; 90-92℃
실시예324 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-n-프로필술폰아미도메틸인돌의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(0.25g), 트리에틸아민(0.4ml) 및 n-프로필술포닐클로리드(0.3ml)로부터 실시예322-4와 같은 방법으로 베이지색 분말의 표제 화합물(0.17g)을 얻었다. (수율; 53%)
융점; 80-81℃
실시예325: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-클로로프로필)술폰아미도메틸인돌의 합성
1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(0.25g), 트리에틸아민(0.4ml) 및 3-클로로프로필술포닐클로리드(0.1ml)로부터 실시예322-4와 같은 방법으로 백색 분말의 표제 화합물(0.25g)을 얻었다. (수율; 71%)
융점; 143-145℃
실시예326: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,3-프로판술탐-2-일)메틸인돌의 합성
앞 실시예325로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-클로로프로필)술폰아미도메틸인돌(144mg)을 N,N-디메틸포름아미드(4ml)에 용해시키고 수소화나트륨(40mg, 60-70% 유성)을 실온에서 첨가하고 20분간 교반하였다. 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발제거한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)로 정제하여 표제 화합물(110mg)을 무색 비결정질로서 얻었다. (수율; 83%)
이 비결정질을 에탄올(5ml)에 용해하고 옥살산(20mg)을 에탄올(1ml)에 용해하여 첨가하였다. 석출한 염을 아세트산 에틸을 첨가하여 분말화하고 여과하여 표제 화합물의 옥살산염(82mg)을 백색 분말로서 얻었다.
옥살산염:
융점; 171-172℃
유리체:
실시예327: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-프로피오닐아미노메틸인돌의 합성
실시예156으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-프로피오닐아미노메틸인돌린(0.16g) 및 활성 이산화망간(0.8g)으로부터 실시예288과 같이 처리하여 백색 분말의 표제 화합물(0.12g)을 얻었다. (수율; 75.3%)
융점; 141-142℃
실시예328: 3-클로로-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌(0.1g)을 벤젠(10ml) 중에서 1-클로로숙신이미드(0.04g)과 80℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 아세트산 에틸(20ml)로 희석하고 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 에테르/헥산으로 결정화하고 여과로 수거하고 헥산으로 세척하고 건조하여 백색 분말의 표제 화합물(0.04g)을 얻었다. (수율; 36.8%)
융점; 101-102℃
실시예329: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(4-히드록시부티로일아미도메틸)인돌·옥살산염의 합성
문헌(Tetrahedron., 45(24), 7783-7794, 1989)에 따라 합성한 4-아세톡시부티르산(0.07g)과 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.08g)을 클로로포름(5ml) 중에서 반응시키고 여기에 실시예322-3으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(0.13g)을 첨가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축하고 잔류물에 5N 수산화나트륨 수용액(2ml) 및 메탄올(10ml)을 첨가하고 50℃에서 1시간 반응시켰다. 용매를 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올계)로 정제하였다. 이 담황색 유상물을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하여 표제 화합물의 옥살산염(0.04g)을 담갈색 비결정질로서 얻었다. (수율; 20.5%)
옥살산염;
실시예330: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시에톡시인돌의 합성
실시예121로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시에톡시인돌린(25.2mg)을 클로로포름(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 활성 이산화망간(138mg)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 22시간 교반한 후 셀라이트를 통하여 여과하고 클로로포름으로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하고 아세트산 에틸/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 12.0mg을 백색 고체로서 얻었다. (수율; 48%)
실시예331: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술포닐인돌의 합성
실시예128로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술포닐인돌린(19.2mg)을 클로로포름(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 활성 이산화망간(100mg)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 22시간 교반하고 60℃에서 22시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 셀라이트를 통하여 여과하고 클로로포름으로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하고 아세트산 에틸/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 5.0mg을 백색 고체로서 얻었다. (수율; 26%)
실시예332: 1-[1-(2,6-디플루오로-3-피리딜에틸)피페리딘-4-일]인돌의 합성
실시예57로 얻어진 1-[1-(2,6-디플루오로-3-피리딜에틸)피페리딘-4-일]인돌린(30.5mg)을 클로로포름(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 활성 이산화망간(185mg)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 22시간 교반한 후 셀라이트를 통하여 여과하고 클로로포름으로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하여 유상물질로서 표제 화합물 27.4mg을 얻었다. (수율; 90%)
실시예333: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로인돌의 합성
실시예103으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로인돌린(28.8mg)을 클로로포름(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 활성 이산화망간(160mg)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 22시간 교반한 후 셀라이트를 통하여 여과하고 클로로포름으로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하여 유상물질로서 표제 화합물 20.1mg을 얻었다. (수율; 70%)
실시예334: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]티아졸로[5,4-f]인돌의 합성
실시예234로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]티아졸로[5,4-f]인돌린(23.7mg)을 클로로포름(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 활성 이산화망간(130mg)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 22시간 교반한 후 셀라이트를 통하여 여과하고 클로로포름으로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하고 아세트산 에틸/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 12.6mg을 담황색 고체로서 얻었다. (수율; 53%)
실시예335: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(N-메틸메탄술포닐아미노)인돌의 합성
실시예120으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(N-메틸메탄술포닐아미노)인돌린(34.6mg)을 클로로포름(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 활성 이산화망간(190mg)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 22시간 교반한 후 셀라이트를 통하여 여과하고 클로로포름으로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하고 아세트산 에틸/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 24.7mg을 백색 고체로서 얻었다. (수율; 72%)
실시예336: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술포닐옥시인돌의 합성
실시예122로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메탄술포닐옥시인돌린(53.4mg)을 클로로포름(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 활성 이산화망간(300mg)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 22시간 교반한 후 셀라이트를 통하여 여과하고 클로로포름으로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하고 아세트산 에틸/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 40.0mg을 백색 고체로서 얻었다. (수율; 75%)
실시예337: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일인돌의 합성
실시예125로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르바모일인돌린(14.1mg)을 클로로포름(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 활성 이산화망간(80mg)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 22시간 교반한 후 셀라이트를 통하여 여과하고 클로로포름으로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하고 아세트산 에틸/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 5.0mg을 백색 고체로서 얻었다. (수율; 36%)
실시예338: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(N-메틸술파모일메틸)인돌의 합성
실시예164로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(N-메틸술파모일메틸)인돌린(30.4mg)을 클로로포름(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 활성 이산화망간(165mg)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 22시간 교반한 후 셀라이트를 통하여 여과하고 클로로포름으로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하고 아세트산 에틸/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 24mg을 백색 고체로서 얻었다. (수율; 79%)
실시예339: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도인돌의 합성
실시예115로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도인돌린(32mg)을 클로로포름(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 활성 이산화망간(160mg)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 22시간 교반한 후 셀라이트를 통하여 여과하고 클로로포름으로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하고 아세트산 에틸/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 23mg을 담적색 고체로서 얻었다. (수율; 72%)
실시예340: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,2-디히드록시프로판-3-일)카르바모일메틸인돌·옥살산염의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.17g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.09g)을 첨가하고 질소 분위기하에 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 1-아미노-2,3-프로판디올(0.40g)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시켜 첨가하고 다시 7.5시간 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하여 담갈색 점성 유상물 0.14g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.27g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.13g)을 추가하고 3시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올계)로 정제하여 표제 화합물의 유리체 0.07g을 담갈색 비결정질로서 얻었다. 이것을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하였다.
실시예341: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(피리딘-2-일)메틸카르바모일메틸인돌·옥살산염의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.21g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.11g)을 첨가하고 질소 분위기하에 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 2-아미노메틸피리딘(287ml)을 첨가하고 다시 4시간 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하여 담갈색 점성 유상물 0.20g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.36g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.18g)을 추가하고 6시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하여 표제 화합물의 유리체를 담갈색 점성 유상물로서 0.18g을얻었다. 이것을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하였다.
실시예342: 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메틸카르바모일메틸인돌의 합성
(342-1) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시메틸인돌린
실시예348-3으로 얻어진 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(6.85g)에 메탄올(50ml), 테트라히드로푸란(25ml)을 첨가하여 용해하고 빙냉하 교반하였다. 여기에 수소화붕소나트륨을 소량씩 첨가하였다. 박층 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 아세트산 에틸 및 8N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수세, 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 제거하여 표제 화합물 8.10g을 무색 결정으로서 얻었다.
(342-2) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린
상기 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시메틸인돌린(7.49g)에 농축염산 30ml를 첨가하여 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 빙냉하 5N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고 10% 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH 약 10으로 조정한 후 아세트산 에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증발 제거하여 표제 화합물 8.10g을 담갈색 결정으로서 얻었다.
(342-3) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시아노메틸인돌린
상기 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로메틸인돌린(6.51g)에 디메틸술폭시드(50ml)를 첨가하여 용해하고 시안화나트륨(0.94g)을 첨가하여 50℃에서 2시간 교반하였다. 빙수를 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 희석한 식염수로 세척하고 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/n-헥산계)로 정제하여 표제 화합물 4.95g을 담황색 점성 유상물로서 얻었다.
(342-4) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린
상기 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시아노메틸인돌린(6.51g)에 물(10ml), 농축황산 10ml를 첨가하여 용해하고 가열환류하였다. 반응액을 빙냉하고 8N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고 1N 염산으로 pH 6으로 조정한 후 클로로포름으로 추출하였다. 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증발 제거하여 표제 화합물 0.93g을 담녹색 분말로서 얻었다.
(342-5) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메틸카르바모일메틸인돌
실시예146으로 얻어진 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.16g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.08g)을 첨가하고 질소 분위기하에 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 2N 메틸아민/테트라히드로푸란 용액(1.02ml)을 첨가하고 다시 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하여 담갈색 결정 0.09g을 얻었다.
이 결정을 클로로포름(20ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.20g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.20g)을 추가하고 7시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 클로로포름/n-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.06g을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점; 136.5-137.4℃
실시예343: 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸카르바모일메틸인돌·옥살산염의 합성
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.20g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.10g)을 첨가하고 질소 분위기하에 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 1-아세틸-4-아미노메틸피페리딘(0.25g)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해하여 첨가하고 다시 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하여 담갈색 점성 유상물 0.20g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.33g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.17g)을 추가하고 6시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하여 표제 화합물 0.26g을 담황색 비결정질로서 얻었다.
실시예344: 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-에틸카르바모일메틸인돌의 합성
실시예342-4로 얻어진 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.16g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.08g)을 첨가하고 질소 분위기하에 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 2N 에틸아민/테트라히드로푸란 용액(1.06ml)을 첨가하고 다시 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하여 담갈색 결정 0.11g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(20ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.23g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.23g)을 추가하고 다시 7시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 클로로포름/n-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.07g을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점; 147.0-148.6℃
실시예345: 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-에틸피페리딘-4-일)메틸카르바모일메틸인돌·옥살산염의 합성
(345-1) 1-아세틸-4-아미노메틸피페리딘
4-아미노메틸피페리딘(10.00g)에 벤젠(70ml)을 첨가하여 용해하였다. 여기에 벤즈알데히드 9.30g을 첨가하고 Dean-Stark관을 사용하여 3시간 가열환류하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물에 벤젠 70ml를 첨가하여 용해하였다. 여기에 트리에틸아민(67ml), 무수 아세트산(9.1ml)을 첨가하고 질소분위기하 실온에서 3일간 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하였다.
황산수소나트륨 일수화물(13.3g)을 물(80ml)에 용해하고 여기에 상기 잔류물을 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 에테르로 세척하였다. 물 층을 빙냉하고 5N 수산화나트륨 수용액으로 pH=11로 하고 염석하에 클로로포름으로 추출하였다. 황산 마그네슘으로 건조하고 융매를 감압 증발 제거하여 표제 화합물을 갈색 유상물로서 12.81g을 얻었다.
(345-2) 1-에틸-4-아미노메틸피페리딘
수소화알루미늄 리튬(1.06g)을 테트라히드로푸란(70ml)에 현탁하고 질소 분위기하 빙냉하고 교반하였다 .여기에 1-아세틸-4-아미노메틸피페리딘(4.14g)을 테트라히드로푸란(30ml)에 용해하여 첨가하고 실온에서 10분간 교반하였다. 다시 하룻밤 가열환류하였다. 반응액을 빙냉하고 물(1.06ml), 5N 산화나트륨 수용액(1.06ml), 물(3.18ml)을 순서대로 첨가하여 교반하였다. 아세트산 에틸을 첨가하여 희석하고 불용물을 여과로 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올계)로 정제하여 표제 화합물 3.15g을 담갈색 유상물로서 얻었다.
(345-3) 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-에틸피페리딘-4-일)메틸카르바모일메틸인돌·옥살산염
실시예146으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.29g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.15g)을 첨가하고 질소 분위기하에 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 1-에틸-4-아미노메틸피페리딘(0.32g)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해하여 첨가하고 다시 3시간 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하여 담갈색 점성 유상물 0.30g을 얻었다.
이 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.51g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.51g)을 추가하고 13.5시간 교반하였다. 이어서 이산화망간(0.51g)을 추가하고 하룻밤 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올계)로 정제하여 표제 화합물의 유리체 0.26g을 갈색 점성 유상물로서 얻었다. 이것을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하였다.
실시예346: 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-히드록시에틸)카르바모일메틸인돌의 합성
실시예342-4로 얻어진 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.20g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.10g)을 첨가하고 질소 분위기하에 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 에탄올아민(161ml)을 첨가하고 하룻밤 교반하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하여 담갈색 결정 0.14g을 얻었다.
이 결정을 클로로포름(30ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.28g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 아세트산 에틸/n-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.07g을 담회색 분말로서 얻었다.
융점; 127.7-128.6℃
실시예347: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1,3-디옥소란-2-일)메틸카르바모일메틸인돌의 합성
실시예342-4로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-카르복시메틸인돌린(0.22g)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하였다. 이 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.11g)을 첨가하고 질소 분위기하에 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 2-아미노메틸-1,3-디옥소란(0.12g)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시켜 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하여 담갈색 결정 0.20g을 얻었다.
이 결정을 클로로포름(20ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(0.38g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.38g)을 추가하고 10.5시간 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 클로로포름/n-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.15g을 무색 침상 결정으로서 얻었다.
융점; 173.8-174.6℃
실시예348: 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌의 합성
(348-1) 1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-온
2-플루오로페네틸아민(25g), 탄산칼륨(56.6g), 물(400ml), 에탄올(800ml)의 용액에 요오드화 N,N-디메틸-4-옥소피페리디늄(49.6g)의 수용액(400ml)을 가열환류하면서 적하하였다. 적하 종료 후 반응액을 다시 45분 가열환류하였다. 에탄올을 감압 증발 제거하고 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발 제거하고 잔류물을 아세트산 에틸/클로로포름(1:1) 혼합액에 용해하고 실리카겔을 통해 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 황색 유상의 표제 화합물(31.2g)을 얻었다. (수율; 80.2%)
(348-2) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린
6-브로모인돌린(9.0g), 1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-온(11.0g), 아세트산(12.5ml)의 1,2-디클로로에탄(140ml) 혼합액에 트리아세톡시붕소화수소나트륨(15.0g)을 빙냉하 첨가하였다. 이 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸(400ml)로 희석하고 8N 수산화나트륨 수용액(70ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 5N 염산(100ml)으로 추출한 후 8N 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 아세트산 에틸로 추출하고 물, 포화 식염수로 세척하였다. 아세트산 에틸 층을 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증발 제거하여 담황색 고체의 표제 화합물(12.2g)을 얻었다. (수율; 66.6%)
(348-3) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린
실시예348-2로 얻은 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(12g)의 테트라히드로푸란(200ml) 용액에 영하 78℃에서 1.6M (n-부틸리튬)/헥산 용액(24ml)을 10분간 적하하였다. 10분후 디메틸포름아미드(3.5ml)를 첨가하고 실온으로 증온한 후 포화 염화암모늄 수용액(100ml) 및 아세트산 에틸(200ml)을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/에탄올계)로 정제하여 황색 분말 결정의 표제 화합물(9.6g)을 얻었다. (수율; 91.5%)
융점; 86-87℃
(348-4) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌
실시예 348-3으로 얻어진 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(2.50g) 및 활성 이산화망간(5.0g)의 클로로포름(100ml) 현탁액을 세게 교반하면서 4시간 가열환류했다. 그 후 1시간마다 활성 이산화망간(5.0g X 1, 2.5g X 2)을 반응 혼합물에 첨가하고 다시 2시간 반응시켰다. 반응액을 셀라이트를 통하여 여과하고 잔류물을 클로로포름으로 세척한 후 여과액을 감압 농축하여 황색 분말상의 표제 화합물(1.94g)을 얻었다. (수율; 78.0%)
융점; 128-129℃
(348-5) 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌
실시예 348-4로 얻어진 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌(1.94g), 히드록실아민·염산염(0.5g), 무수 아세트산나트륨(0.55g)의 메탄올(60ml) 혼합액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸(150ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액(30ml)에 분배하였다. 아세트산 에틸 층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 아이보리색 분말의 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시이미노메틸인돌을 얻었다(1.96g). (수율; 96.8%)
수소화알루미늄 리튬(0.4g)의 테트라히드로푸란(100ml) 현탁액에 빙냉 교반하 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시이미노메틸인돌(1.95g)의 테트라히드로푸란(50ml) 용액을 실온에서 적하한 후 3시간 가열환류하였다. 빙수 냉각 하 반응액에 물(1ml), 이어서 5N 수산화나트륨 수용액(3ml), 다시 물(1ml)을 조심스럽게 적하하고 세게 교반하였다. 석출된 침전물을 여과하고 침전물을 테트라히드로푸란으로 세척한 후 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 NH실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)로 정제하여 갈색 왁스의 표제 화합물을 얻었다(0.92g). (수율; 49.1%)
실시예349: 1-[1-(4-클로로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예285와 같은 방식으로 실시예98로 얻은 1-[1-(4-클로로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린(120mg), 활성 이산화망간(480mg) 및 클로로포름(10ml)으로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물 95mg을 얻었다. (수율; 80%)
실시예350: 1-[1-(3-플푸오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예285와 같은 방식으로 실시예135로 얻은 1-[1-(3-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린(130mg), 활성 이산화망간(520mg) 및 클로로포름(10ml)으로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물 110mg을 얻었다. (수율; 85%)
실시예351: 1-[1-(4-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예285와 같은 방식으로 실시예97로 얻은 1-[1-(4-메톡시페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린(110mg), 활성 이산화망간(440mg) 및 클로로포름(10ml)으로부터 담황색 프리즘 상 결정의 표제 화합물 90mg을 얻었다. (수율; 82%)
실시예352: 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예285와 같은 방식으로 실시예134로 얻은 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린(110mg), 활성 이산화망간(440mg) 및 클로로포름(10ml)으로부터 담황색 침상 결정의 표제 화합물 90mg을 얻었다. (수율; 82%)
실시예353: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2,4-이미다졸리딘디온-3-일)메틸인돌의 합성
실시예285와 같은 방식으로 실시예207로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2,4-이미다졸리딘디온-3-일)메틸인돌린(110mg), 활성 이산화망간(550mg) 및 클로로포름(10ml)으로부터 담황색 분말 결정의 표제 화합물 80mg을 얻었다. (수율; 74%)
실시예354: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-이소부티릴아미노메틸인돌의 합성
실시예285와 같은 방식으로 실시예158로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-이소부티릴아미노메틸인돌린(110mg), 활성 이산화망간(550mg) 및 클로로포름(10ml)으로부터 백색 침상 결정의 표제 화합물 95mg을 얻었다. (수율; 87%)
실시예355: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-이미다졸리돈일)메틸인돌의 합성
실시예285와 같은 방식으로 실시예206으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-이미다졸리돈일)메틸인돌린(80mg), 활성 이산화망간(400mg) 및 클로로포름(10ml)으로부터 담황색 분말 결정의 표제 화합물 32mg을 얻었다. (수율; 48%)
실시예356: 1-{1-[4-(4-플루오로페닐)부틸]피페리딘-4-일}-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예285와 같은 방식으로 실시예227로 얻은 1-{1-[4-(4-플루오로페닐)부틸]피페리딘-4-일}-6-아세트아미도메틸인돌린(110mg), 활성 이산화망간(550mg) 및 클로로포름(10ml)으로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물 56mg을 얻었다. (수율; 51%)
실시예357: 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예285와 같은 방식으로 실시예224로 얻은 1-[1-(2,4-디플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린(100mg), 활성 이산화망간(500mg) 및 클로로포름(10ml)으로부터 유상 표제 화합물 83mg을 얻었다. 이 유상물을 아세트산 에틸로부터 옥살산(15mg)을 사용하여 결정화하여 담황색 프리즘 상 결정의 표제 화합물의 옥살산염 46mg을 얻었다. (수율; 42%)
실시예358: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-피롤리돈-1-일)메틸인돌의 합성
실시예285와 같은 방식으로 실시예202로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(2-피롤리돈-1-일)메틸인돌린(80mg), 활성 이산화망간(400mg) 및 클로로포름(10ml)으로부터 유상 표제 화합물 69mg을 얻었다. 이 유상물을 아세트산 에틸로부터 옥살산(13mg)을 사용하여 결정화하여 백색 분말 결정의 표제 화합물의 옥살산염 54mg을 얻었다. (수율; 61%)
실시예359: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-N-메틸아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예285와 같은 방식으로 실시예163으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-N-메틸아세트아미도메틸인돌린(140mg), 활성 이산화망간(700mg) 및 클로로포름(10ml)으로부터 유상 표제 화합물 120mg을 얻었다. 이 유상물을 아세트산 에틸로부터 옥살산(24mg)을 사용하여 결정화하여 담적색 분말 결정의 표제 화합물의 옥살산염 90mg을 얻었다. (수율; 58%)
실시예360: 1-{1-[3-(4-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-일}-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예285와 같은 방식으로 실시예226으로 얻은 1-{1-[3-(4-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-일}-6-아세트아미도메틸인돌린(110mg), 활성 이산화망간(550mg) 및 클로로포름(10ml)으로부터 유상 표제 화합물 113mg을 얻었다. 이 유상물을 디에틸 에테르로부터 옥살산(25mg)을 사용하여 결정화하여 담적색 비결정상의 표제 화합물의 옥살산염 90mg을 얻었다. (수율; 67%)
실시예361: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-N-메틸아미노메틸인돌의 합성
실시예130으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌(400mg), 메틸아민 염산염(150mg), 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(480mg), 아세트산(300mg) 및 디클로로에탄(10ml)의 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물을 Chromatorex NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 유상의 표제 화합물 140mg을 얻었다. 이 유상물을 아세트산 에틸로부터 옥살산(34mg)을 사용하여 결정화하고 백색 분말 결정의 표제 화합물의 옥살산염 140mg을 얻었다. (수율; 27%)
실시예362: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(n-부티릴)아미노메틸인돌의 합성
실시예322-3으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(200mg), n-부티르산 무수물(158mg) 및 피리딘(3ml)의 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 유상의 표제 화합물 170mg을 얻었다. 이 유상물을 아세트산 에틸로부터 옥살산(36mg)을 사용하여 결정화하고 백색 비결정상의 표제 화합물의 옥살산염 170mg을 얻었다. (수율; 58%)
실시예363: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시클로프로판카르복사미도메틸인돌의 합성
실시예285와 같은 방식으로 실시예159로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-시클로프로판카르복사미도메틸인돌린(90mg), 활성 이산화망간(450mg) 및 클로로포름(10ml)으로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물 60mg을 얻었다. (수율; 73%)
실시예364: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예322-3으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(150mg), 아세톡시아세틸클로라이드(64mg), 피리딘(3ml) 및 테트라히드로푸란(5ml)의 혼합물을 빙냉하 30분간 교반하였다. 반응액에 빙수 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물에 메탄올(10ml) 및 탄산칼륨(100mg)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 빙수 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/에탄올계)로 정제하여 백색 인편상 결정의 표제 화합물 140mg을 얻었다. (수율; 80%)
실시예365 : 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-디플루오로아세트아미도메틸인돌의 합성
디플루오로아세트산(96mg)의 디메틸포름아미드(5ml) 용액에 빙냉하 N,N'-카르보닐디이미다졸(160mg)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 그 후 실시예322-3으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(150mg)의 디메틸포름아미드(5ml) 용액을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 백색 분말 결정의 표제 화합물 120mg을 얻었다. (수율; 65%)
실시예366: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로아세트아미도메틸인돌의 합성
플루오로아세트산나트륨(100mg)의 디메틸포름아미드(5ml) 현탁액에 빙냉하 클로로탄산에틸(96μl)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 그 후 실시예322-3으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(150mg)의 디메틸포름아미드(5ml) 용액을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 백색 분말 결정의 표제 화합물 100mg을 얻었다. (수율; 57%)
실시예367: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-클로로프로피오닐아미노)메틸인돌의 합성
실시예322-3으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(150mg), 3-클로로프로피오닐클로라이드(70mg) 및 피리딘(5ml)의 혼합물을 빙냉하 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올계)로 정제하여 백색 분말 결정의 표제 화합물 30mg을 얻었다. (수율; 16%)
실시예368: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-이미다졸카르보닐아미노메틸인돌의 합성
실시예322-3으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(150mg)의 디메틸포름아미드(5ml)용액에 빙냉하 N,N'-카르보닐디이미다졸(160mg)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 빙수 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/에탄올계)로 정제하여 유상의 표제 화합물 140mg을 얻었다. 이 유상물을 아세트산 에틸로부터 옥살산(28mg)을 사용하여 결정화하여 백색 분말 결정의 표제 화합물의 옥살산염 150mg을 얻었다. (수율; 65%)
실시예369: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-히드록시프로피오닐아미노)메틸인돌의 합성
실시예322-3으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(150mg), β-프로피오락톤(30mg) 및 톨루엔(10ml)의 혼합물을 2시간 가열환류하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/에탄올계)로 정제하여 유상의 표제 화합물 150mg을 얻었다. 이 유상물을 아세트산 에틸로부터 옥살산(32mg)을 사용하여 결정화하여 담황색 비결정상의 표제 화합물의 옥살산염 100mg을 얻었다. (수율; 45%)
실시예370: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-3-포르밀-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예285로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌(0.22g)의 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 용액에 옥시염화인(0.1g)을 0℃에서 첨가하여 10분간 교반한 후 70℃에서 2시간 반응시켰다. 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액(20ml)을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(15g)을 통하여 여과하고 아세트산 에틸/메탄올로 세척하고 여과액을 농축하여 담황색 비결정질의 표제 화합물(0.16g)을 얻었다. (수율; 67.9%)
실시예371: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-3-히드록시이미노-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예370으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-3-포르밀-6-아세트아미도메틸인돌(0.09g), 히드록실아민·염산염(0.02g), 무수 아세트산 나트륨(0.03g)의 메탄올(10ml) 혼합액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸(20ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액(10ml)에 분배하였다. 아세트산 에틸 층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 에테르/헥산으로 결정화하고 여과로 수거하고 헥산으로 세척, 건조하여 담황색 분말의 표제 화합물을 얻었다(0.08g). (수율; 88.5%)
실시예372: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-3-히드록시메틸-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예370으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-3-포르밀-6-아세트아미도메틸인돌(0.04g)의 메탄올(10ml) 용액에 수소화붕소나트륨(0.01g)을 첨가하고 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응액을 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸(40ml) 및 물(10ml)에 분배하였다. 아세트산 에틸 층을 물, 포화 식염수로 세척, 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 에테르/헥산으로부터 담황색 비결정질의 표제 화합물을 얻었다(0.03g). (수율; 74.6%)
실시예373: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-클로로아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예322-3으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(150mg), 클로로아세틸클로라이드(60mg), 트리에틸아민(50mg) 및 아세토니트릴(5ml)의 혼합물을 빙냉하 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 백색 침상 결정의 표제 화합물 90mg을 얻었다. (수율; 49%)
실시예374: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예373과 같은 방법으로 실시예322-3으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(370mg), 브로모아세틸클로라이드(220mg), 트리에틸아민(140mg) 및 아세토니트릴(10ml)로부터 유상의 표제 화합물 320mg을 얻었다. (수율; 65%)
실시예375: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(N,N-디메틸아미노아세트아미도)메틸인돌의 합성
실시예374로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모아세트아미도메틸인돌(170mg), 2M 디메틸아민/테트라히드로푸란 용액(2.2ml) 및 디메틸포름아미드(5ml)의 혼합물을 실온하 2시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물을 Chromatorex NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 유상의 표제 화합물 35mg을 얻었다.
이 유상물을 아세트산 에틸로부터 옥살산(7mg)을 사용하여 결정화하여 백색 분말 결정의 표제 화합물의 옥살산염 18mg을 얻었다. (수율; 9.4%)
실시예376: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[(피페리딘-1-일)아세트아미도]메틸인돌의 합성
실시예375와 같은 방법으로 실시예374로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모아세트아미도메틸인돌(150mg), 피페리딘(187mg) 및 디메틸포름아미드(5ml)로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물의 옥살산염 20mg을 얻었다. (수율; 11%)
실시예377: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-브로모프로피오닐아미노)메틸인돌의 합성
실시예373과 같은 방법으로 실시예322-3으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(370mg), 3-브로모프로피오닐클로라이드(240mg), 트리에틸아민(140mg) 및 아세토니트릴(10ml)로부터 유상의 표제 화합물 290mg을 얻었다. (수율; 57%)
실시예378: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-N,N-디메틸아미노프로피오닐)아미노메틸인돌의 합성
실시예377로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-브로모프로피오닐아미노)메틸인돌(150mg), 2M 디메틸아민/테트라히드로푸란 용액(5.0ml) 및 톨루엔(5ml)의 혼합물을 80-90℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배한 후 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고 잔류물을 Chromatorex NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸계)로 정제하여 유상의 표제 화합물 140mg을 얻었다. 이 유상물을 아세트산 에틸로부터 옥살산(28mg)을 사용하여 결정화하여 백색 분말 결정의 표제 화합물의 옥살산염 110mg을 얻었다. (수율; 66%)
실시예379: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-[3-(피페리딘-1-일)프로피오닐아미노]메틸인돌의 합성
실시예378과 같은 방법으로 실시예377으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-브로모프로피오닐아미노)메틸인돌(140mg), 피페리딘(85mg) 및 톨루엔(5ml)로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물의 옥살산염 80mg을 얻었다. (수율; 44%)
실시예380: 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-프로피오닐아미노메틸인돌의 합성
실시예373과 같은 방법으로 실시예348로 얻은 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(150mg), 염화 프로피오닐(43mg), 트리에틸아민(47mg) 및 아세토니트릴(5ml)로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물 105mg을 얻었다. (수율; 60%)
실시예381: 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-플루오로아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예373과 같은 방법으로 실시예348으로 얻은 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(150mg), 플루오로아세트산나트륨(100mg), 클로로탄산에틸(96μl) 및 디메틸포름아미드(10ml)로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물 의 옥살산염 100mg을 얻었다. (수율; 46%)
실시예382: 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-히드록시프로피오닐아미노)메틸인돌의 합성
실시예373과 같은 방법으로 실시예348로 얻은 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(110mg), β-프로피오락톤(23mg) 및 톨루엔(10ml)으로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물 90mg을 얻었다. (수율; 69%)
실시예383: 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예373과 같은 방법으로 실시예348로 얻은 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(150mg) 및 아세톡시아세틸클로라이드(64mg)로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물 110mg을 얻었다. (수율; 62%)
실시예384: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메톡시카르보닐아미노메틸인돌의 합성
실시예373과 같은 방법으로 실시예322-3으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(150mg), 클로로탄산메틸(47mg), 트리에틸아민(50mg) 및 아세토니트릴(5ml)로부터 백색 침상 결정의 표제 화합물 120mg을 얻었다. (수율; 68%)
실시예385: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-N,N-디메틸아미노카르보닐아미노메틸인돌의 합성
실시예373과 같은 방법으로 실시예322-3으로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌(150mg), 염화 디메틸카르바밀(54mg), 트리에틸아민(50mg) 및 아세토니트릴(5ml)로부터 백색 분말 결정의 표제 화합물 130mg을 얻었다. (수율; 72%)
실시예386: 1-{1-[2-(3-피리딜)에틸]피페리딘-4-일}-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
(386-1) 1-(피페리딘-4-일)-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
제조예52로 얻은 1-(피페리딘-4-일)-6-아세트아미도메틸인돌린(0.6g) 및 활성 이산화망간(3.0g)을 클로로포름(30ml) 중에서 8시간 가열환류하였다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고 잔류물을 클로로포름으로 세척한 후 여과액을 감압 농축하고 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올계)로 정제하여 갈색 비결정질의 표제 화합물(0.45g)을 얻었다. (수율; 75.5%)
(386-2) 1-{1-[2-(3-피리딜)에틸]피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
제조예386-1로 얻은 1-(피페리딘-4-일)-6-아세트아미도메틸인돌(0.10g) 및 제조예26-2로 얻은 3-(2-브로모에틸)피리딘(0.07g)의 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 용액에 탄산칼륨(0.5g)을 첨가하고 70℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸(40ml) 및 물(15ml)에 분배하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸 층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올계)로 정제하여 담황색 왁스로서 표제 화합물(0.06g)을 얻었다. (수율; 75.5%)
이것을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하여 담황색 비결정상의 표제 화합물 옥살산염(0.06g)을 얻었다.
옥살산염:
실시예387: 3-시아노-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
제조예371로 얻은 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-3-히드록시이미노-6-아세트아미도메틸인돌(0.07g)의 클로로포름(10ml) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.04g)을 첨가하고 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응액을 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸(40ml) 및 물(10ml)에 분배하였다. 아세트산 에틸 층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)로 정제하여 백색 분말의 표제 화합물을 얻었다(0.04g). (수율; 57.6%)
융점; 130-131℃
실시예388: 1-{4-[(1-히드록시에틸)페네틸]피페리딘-4-일}-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예386-1로 얻은 1-(피페리딘-4-일)-6-아세트아미도메틸인돌(0.10g) 및 제조예19로 얻은 4-(1-히드록시에틸)페네틸브로미드(0.07g)의 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 용액에 탄산칼륨(0.5g)을 첨가하고 70℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 잔류물을 클로로포름(40ml) 및 물(15ml)에 분배하였다. 클로로포름 층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다 .잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올계)로 정제하여 담황색 왁스상의 표제 화합물(0.07g)을 얻었다. (수율; 45.3%)
이것을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하여 담황색 분말의 표제 화합물 옥살산염(0.06g)을 얻었다.
옥살산염:
융점; 105-107℃
실시예389: 1-[1-(4-브로모페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌의 합성
실시예386-1로 얻은 1-(피페리딘-4-일)-6-아세트아미도메틸인돌(0.20g) 및 제조예4로 얻은 4-브로모페네틸브로미드(0.16g)의 N,N-디메틸포름아미드(15ml) 용액에 탄산칼륨(1.0g)을 첨가하고 70℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 잔류물을 클로로포름(40ml) 및 물(15ml)에 분배하였다. 클로로포름 층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다 .잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올계)로 정제하여 아세트산 에틸/헥산으로 부터 결정화하여 담황색 분말의 표제 화합물 0.25g을 얻었다. (수율; 74.6%)
융점; 140-141℃
실시예390: 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌의 합성
실시예342-1로 얻어진 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시메틸인돌린(0.49g)을 클로로포름(40ml)에 용해하였다. 여기에 이산화망간(1.20g)을 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 여기에 이산화망간(0.60g)을 추가하고 다시 7시간 교반하였다. 이어서 이산화망간(0.60g)을 추가하여 하룻밤 교반하였다. 다시 이산화망간(0.60g)을 추가하여 10시간 교반하였다. 다시 이산화망간(0.60g)을 추가하여 하룻밤 교반하였다. 이산화망간을 여과로 제거하고 용매를 감압 증발 제거하여 표제 화합물 0.40g을 담황색 분말로서 얻었다.
실시예391: 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시메틸인돌의 합성
실시예348-4로 얻어진 1-[1-(2-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌(0.21g)에 메탄올(10ml), 테트라히드로푸란(5ml)을 첨가하여 용해하고 빙냉하 교반하였다. 여기에 수소화붕소나트륨을 소량씩 첨가하였다. 박층 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물에 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 수세, 포화 식염수로 세척 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증발 제거하였다. 잔류물을 클로로포름/n-헥산으로 부터 재결정화하여 표제 화합물 0.17g을 무색 분말로서 얻었다.
융점; 116.8-117.5℃
실시예392: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(1-히드록시에틸)인돌·옥살산염의 합성
실시예130으로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(0.15g)을 테트라히드로푸란(5ml)에 용해하고 빙냉하 교반하였다. 이 용액에 1.0M 메틸마그네슘브로미드/에테르 용액(0.5ml)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 물, 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하여 담갈색 점성 유상물로서 표제 화합물의 유리체 0.13g을 얻었다. 이것을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하였다.
실시예393: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-유레이도메틸인돌의 합성
테트라히드로푸란(5ml)에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.16g), 이미다졸(0.13g)을 첨가하고 질소 분위기 하 빙냉교반하였다. 여기에 실시예132로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(0.33g)을 테트라히드로푸란(3ml)에 용해시켜 적하하였다. 다시 15분간 교반한 후 암모니아의 에탄올 포화 용액(2ml)을 첨가하고 10분간 빙냉하에 교반하고 다시 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올계)로 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다. 이것을 클로로포름/아세트산 에틸/n-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.07g을 무색 침상 결정으로서 얻었다.
융점; 171.9-172.8℃
실시예394: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-메틸유레이도)메틸인돌의 합성
실시예132로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(0.17g)을 테트라히드로푸란(5ml)에 용해하고 질소분위기하 교반하였다. 여기에 이소티오시안산메틸(40.4ml)을 첨가하고 50분간 교반하였다. 여기에 이소티오시안산메틸(40.4ml)을 추가하고 다시 30분간 교반하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/n-헥산계)로 정제하여 표제 화합물 0.14g을 핑크색의 비결정질로서 얻었다.
실시예395: 3,3-디메틸-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도인돌린의 합성
(395-1) 3,3-디메틸-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린
실시예293으로 얻어진 3,3-디메틸-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-브로모인돌린(1.50g)의 테트라히드로푸란(50ml) 용액에 영하78℃에서 1.6M n-부틸리튬/헥산 용액(3ml)을 적하하였다. 10분후 디메틸포름아미드(0.3ml)를 첨가하고 실온으로 증온한 후 포화 염화암모늄 수용액(20ml) 및 아세트산 에틸(100ml)을 첨가하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물로부터 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)로 분리하여 얻은 3,3-디메틸-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-포르밀인돌린(0.68g)을 염화 히드록실암모늄(0.15g) 및 무수 아세트산 나트륨(0.18g)의 에탄올(20ml) 중에 현탁하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 아세트산 에틸(50ml), 2N 수산화나트륨 수용액(10ml), 물(10ml)로 희석하고 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발제거하였다. 얻어진 3,3-디메틸-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-히드록시이미노메틸인돌린(0.55g)의 테트라히드로푸란(5ml) 용액을 수소화알루미늄 리튬(0.07g)의 테트라히드로푸란(50ml) 현탁액에 빙냉교반하 적하한 후 3시간 가열환류하였다. 빙수냉각하 반응액에 물(0.07ml), 이어서 5N 수산화나트륨 수용액(0.21ml), 다시 물(0.07ml)을 조심스레 적하하고 세게 교반하였다. 석출한 침전물을 여과로 제거한 후 여과액을 감압 농축하고 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올계)로 정제하여 갈색 비결정의 표제 화합물 0.23g을 얻었다. (전수율; 17.4%)
(395-2) 3,3-디메틸-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아세트아미도메틸인돌린
앞 실시예로 얻은 3,3-디메틸-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(0.22g) 및 트리에틸아민(0.5ml)의 테트라히드로푸란(10ml) 용액에 빙냉하 염화 아세틸(0.05ml)을 적하하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액(5ml) 및 물(10ml)을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올계)로 정제한 후 아세트산 에틸/헥산으로부터 결정화하여 황백색 분말의 표제 화합물 0.18g을 얻었다. (수율; 73.7%)
융점; 131-133℃
실시예396: 2,2-디메틸-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메톡시인돌린의 합성
(396-1) N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-메톡시아닐린
m-아니시딘(4.40g), 1-아세틸피페리딘-4-온(5.0g), 아세트산(8ml)의 디클로로에탄(80ml) 혼합액에 트리아세톡시 붕소화수소나트륨(12.0g)을 빙냉하 첨가하였다 .이 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸(200ml)로 희석하고 5N 수산화나트륨 수용액(35ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 물, 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산계)로 정제하여 갈색 유상의 표제 화합물 7.80g을 얻었다. (수율; 87.9%)
(396-2) : N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-메톡시아닐린
N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-메톡시아닐린(2.0g), 3-클로로-2-메틸프로펜(10ml), 탄산칼륨(5.0g)의 디메틸포름아미드(50ml) 혼합액을 80℃에서 6시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고 아세트산 에틸 및 물에 분배하였다. 아세트산 에틸 층을 물, 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산계)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물 1.55g을 얻었다. (수율; 63.6%)
(396-3) 2,2-디메틸-1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-메톡시인돌린
N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-메톡시아닐린(1.50g)을 질소분위기하에 염화아연(2.0g)의 존재하 크실렌(30ml) 중에서 4시간 가열환류하였다. 반응액을 냉각하고 5N 수산화나트륨 수용액(20ml) 및 아세트산 에틸(100ml)을 첨가하고 30분 교반하였다. 아세트산 에틸 층을 분리하고 물, 포화 식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 에탄올(30ml)에 용해하고 5N 수산화나트륨 수용액(10ml)을 첨가하고 2.5시간 가열환류하였다. 혼합액을 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸 및 물에 분배하고 아세트산 에틸 추출을 행하였다. 아세트산 에틸 층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산계)로 정제하여 2,2-디메틸-1-(피페리딘-4-일)-6-메톡시인돌린을 함유하는 황색 유상 혼합물 0.91g을 얻었다.
이 혼합물과 4-플루오로페네틸브로미드(0.8g)을 N,N-디메틸포름아미드(20ml) 중에서 탄산칼륨(1.5g)의 존재하에 70℃에서 6시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸 및 물에 분배하고 아세트산 에틸 추출을 행하고 아세트산 에틸 층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 고속 여과체 크로마토그래피(ODS칼럼, 아세토니트릴/물/70%과염소산계)로 정제하였다. 용매를 농축한 후 염기성화 하고 아세트산 에틸로 추출하고 수세, 건조 후 농축하여 담황색 유상의 표제 화합물 0.31g을 얻었다.
이것을 통상의 방법에 따라 옥살산염으로 하고 담청록색 분말을 얻었다.
옥살산염:
융점; 228℃ (분해)
실시예397: 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-(3-메틸유레이 도)메틸인돌의 합성
실시예132로 얻어진 1-[1-(4-플루오로페네틸)피페리딘-4-일]-6-아미노메틸인돌린(0.09g)의 아세트산 에틸(10ml) 용액에 빙냉하 메틸이소시아네이트(0.02g)을 적하하고 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 침전물을 여과로 수거하고 에테르/헥산으로 세척한 후 건조하여 백색 분말의 표제 화합물 0.07g을 얻었다. (수율; 67%)
융점; 192℃(분해)
실시예294 내지 397의 화합물의 화학식에 관해서는 이후에 나타내었다.
참고예1: 1-{1-[2-(5-옥소-7-메틸-5H-피리미디노[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)에틸]피페리딘-4-일}인돌린의 합성
[ WO 96/23784호 공보에 개시된 화합물5(Co.No.5)]
1-[1-(2-아미노에틸)피페라진-4-일]인돌린(192mg)을 DMF(5ml)에 용해하고 7-메틸-6-(2-클로로에틸)-5H-피리미디노[2,1-b][1,3]티아졸-5-온(239mg) 및 트리에틸아민(0.159ml)을 첨가하고 80℃에서 11시간 100℃에서 8시간 가열교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/염화 메틸렌계)로 정제하여 유상의 표제 화합물(46mg)을 얻었다.

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  5. 하기 화학식으로 표현되는 것을 특징으로 하는 1,4-치환 고리형 아민 유도체(III) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    (화학식 III)
    (상기 식에서 하기식으로 표현된 결합은 단일결합 또는 이중결합을 의미하며,
    R1, R2는 서로 동일하거나 다르고 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알킬술포닐아미노알킬, C1-6 할로겐화된 알킬술포닐아미노알킬, 2-피롤리딘온-1-일, 1-히드록시-1-(메톡시피리딜)메틸, 메톡시피리딜카르보닐, 1,3-프로판술탐-2-일, C1-6 히드록시피페리딜카르보닐알킬, C1-6 히드록시알킬아미도알킬, C1-6 할로겐화된 알킬아미도알킬, C1-6 이할로겐화된 알킬아미도알킬, C1-6 헤테로아릴아미도알킬, C1-6 히드록시알킬아미도알킬, 선택적으로 치환된 아미노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아실, C1-6 알콕시알콕시, 시아노, C1-6 알킬술포닐, 술포닐아미도, 히드록시-C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노, N-C1-6 알킬알킬술포닐아미노, C1-6 아실아미노, 선택적으로 치환된 아미노알킬, 선택적으로 N-치환된 C1-6 아실아미노알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴술포닐아미노, C1-6 알킬술포닐옥시, 히드록시이미노메틸, (2-피롤리돈-1-일)메틸, (2-피페리돈-1-일)메틸, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴아킬, 시클로알킬카르보닐아미노알킬, 선택적으로 치환된 유레이도, 선택적으로 치환된 유레이도-C1-6 알킬, 숙신이미도, (숙신이미도-1-일)-C1-6 알킬, 아미도, 선택적으로 치환된 카르바모일, 선택적으로 치환된 카르바모일-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 티오카르바모일-C1-6 알킬, 포르밀, 방향족 아실, 헤테로아릴카르보닐, 할로겐화된 C1-6 알킬, (2-이미다졸리딘온-1-일)메틸, (2,4-이미다졸리딘디온-3-일)메틸, (2-옥사졸리돈-3-일)메틸, (글루타르이미도-1-일)메틸, 선택적으로 치환된 헤테로아릴히드록시알킬, 시아노-C1-6 알킬, 1-히드록시 C1-6 시클로알킬, (2,4-티아졸리딘디온-3-일)메틸, 선택적으로 치환된 4-피페리딜메틸, 헤테로아릴아실, 피롤리딘일카르보닐-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 아미노술포닐알킬, 카르복시-C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬아미도알킬을 나타내거나; 또는 그렇지 않으면 R1 및 R2가 함께 선택적으로 치환된 지방족 고리계, 선택적으로 치환된 헤테로고리계 또는 알킬렌디옥시기를 형성해도 좋고 또한 이러한 고리는 더욱 치환되어 있어도 좋다.
    R3는 수소원자, 할로겐원자, C1-6 알킬기, 히드록시, 히드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 포르밀, 선택적으로 치환된 아랄킬옥시, 히드록시-C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 술파모일 또는 선택적으로 N-치환된 술파모일-C1-6 알킬을 나타내고;
    R4는 수소원자, C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시알킬, 선택적으로 아릴-치환된 아릴옥시알킬 또는 선택적으로 아릴-치환된 아랄킬옥시알킬을 나타낸다.
    R5는 C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시카르보닐, 방향족 아실 또는 하기 식으로 표현되는 기를 의미한다.
    [상기 식에서 Q1, Q2는 둘다 단일결합이거나, 또는 그것들 중 하나가 단일결합이고
    다른 하나가 산소원자, 카르보닐, 식 -NHCO-로 표현되는 기, 식 -NHSO2-로 표현되는
    기 또는 식 >CH-R7로 표현되는 기(식중 R7은 히드록시, C1-6 알킬 또는 할로겐을 나
    타낸다.)
    s는 0 또는 1 내지 6의 정수를 의미한다.
    R6는 선택적으로 치환된 아릴, 피리딜, 피라질, 피리미딜, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 푸릴, 티엔일, 티아졸일, 선택적으로 치환된 벤조헤테로아릴, 1,4-벤조디옥산일, 1,3-벤조디옥솔일, 벤조티아졸일 또는 시아노기로부터 선택된 기를 의미한다.]
    단, 하기 화학식(식중 R1a는 수소원자, 염소원자, 불소원자 또는 메톡시기를 의미하고, R5a는 메틸기 또는 에톡시 카르보닐기를 의미한다)로 표시되는 화합물인 경우는 제외한다.
    )
  6. 제 5항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 것을 특징으로 하는 1,4-치환 고리형 아민 유도체(IV) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    (화학식 IV)
    (상기 식에서 하기식으로 표현되는 결합
    및 R1, R2, R3, R4, R6, Q1, Q2, s는 상기와 같은 의미를 갖는다.)
  7. 제 6항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 것을 특징으로 하는 1,4-치환 고리형 아민 유도체(V) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    (화학식 V)
    (상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R6, s는 상기와 같은 의미를 갖는다.)
  8. 제 6항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 것을 특징으로 하는 1,4-치환 고리형 아민 유도체(VI) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    (화학식 VI)
    (상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R6, s는 상기와 같은 의미를 갖는다.)
  9. 삭제
  10. 제 5항의 1,4-치환 고리형 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 연축성 마비의 치료, 개선, 예방용 의약.
  11. 제 5항의 1,4-치환 고리형 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 연축성 마비의 치료, 개선, 예방용 의약의 제조방법.
  12. 제 5항의 1,4-치환 고리형 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 근이완제.
  13. 제 5항의 1,4-치환 고리형 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 근이완제의 제조방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
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WO2021241875A1 (ko) * 2020-05-29 2021-12-02 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 설폰아미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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