KR100218626B1 - 타키키닌 길항물질로서의 (아제티딘-1-일알킬)락탐 - Google Patents

타키키닌 길항물질로서의 (아제티딘-1-일알킬)락탐 Download PDF

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알랜 패트릭 마칭톤
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디. 제이. 우드, 무어 제임스 더블유
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 함유하는 조성물의 제조에 사용되는 중간 생성물 및 이러한 유도체의 타키키닌 길항물질로서의 용도를 제공한다.
화학식I
Figure kpo00000
상기식에서, R은 C3-C7사이클로알킬; 또는 플루오로,-COOH, COO(C1-C4 알킬), C3-C7사이클로알킬[C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, 플루오로, 플루오로(C1-C4)알킬 및 플루오로(C1-C4)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환됨]. 아다만틸, 아릴 또는 het1에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고; R1은 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐 또는 인돌릴이고, 이들은 각각 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; R2는-CO2H,-CONR3R4,-CONR5(C3-C7사이클로알킬), -NR5(C2-C5알카노일).
-NR3,R4-NR5CONR5R6, (C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬)R5N-,(C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬)2N-,-NR5COCF3,-NR5SO2CF3,-NR5(SO2C1-C4알킬),-NR5SO2NR5R5,-NR5(SO2 아릴),-N(아릴)(SO2C1- C4알킬),-OR5,-O(C3-C7사이클로알킬),-SO2NR5R6, het3또는 하기 일반식(a),(b),(c),(d),(e),(f),(g) 또는 (h)의 기이고;
Figure kpo00001
X는 C1-C4알킬렌이며;
X1은 직접 결합 또는 C1-C6알킬렌이고;
X2는 직접 결합, CO,SO2, 또는 NR5CO이며;
m은 0.1 또는 2이다.

Description

[발명의 명칭]
타키키닌 길항물질로서의 (아제티딘-1-일알킬)락탐
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 락탐에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 아제티디닐 알킬락탐 유도체 및 이러한 유도체의 제조방법, 이의 제조시 사용되는 중간생성물, 이를 함유 및 사용하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 아제티디닐알킬락탐 유도체는 인간 뉴로키닌-1(NK1), 뉴로키닌-2(NK2) 또는 뉴로키닌-3(NK3) 수용체 또는 이의 조합에서 작용하는, NKA, NKB 및 물질 P를 포함하는 타키키닌의 길항물질이다. 따라서 이 유도체는 염증성 질환(예 : 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환), 중추신경계(CNS) 장애(예 : 불안, 우울증, 치매 또는 정신병), 위장(GI) 장애(예 : 기능성 장 질환, 자극성 장 증후군, 위식도역류, 배변 실금, 대장염 또는 크론병), 요도 장애(예 : 실금, 반사이상항진 또는 방광염), 폐 질환(예 : 만성 폐색 기도 질환), 알레르기(예 : 습진, 접촉성 피부염 또는 비염), 과민성 질환(예 : 덩굴옻나무), 혈관경련 질환(예 : 편도염 또는 레이노드 질환), 섬유성 또는 콜라겐 질환(예 : 공피증 또는 호산성 간질증), 역류 교감신경계의 이상 행동(예 : 어깨/손 증후군), 탐닉 장애(예 : 알콜중독), 스트레스 관련성 신체 장애, 말초 신경 장애(예 : 당뇨병성 신경 장애, 신경통, 작열통, 동통성, 신경 장애, 열상, 허피스성 신경통 또는 포스트허피스성 신경통), 신경병리학 장애(예 : 알츠하이머병 또는 다발성경화증), 면역 증가 또는 억제와 관련된 장애(예 : 전신경계 루프스 홍반증), 류마티스병(예 : 섬유증 또는 구토), 기침, 또는 급성 또는 만성 편두통을 예방하거나 치료하는데 유용하다.
발명의 유도체는 특히 NKA, NKB 및 물질 P를포함하고 사람의 NK2수용체에서 작용하는, 강력하고 선택적인 타키키닌 길항물질이다. 이는 특히 염증성 질환(예 : 관절염, 건선, 천식, 또는 염증성 장 질환), 중추신경계(CNS) 장애(예 : 불안, 우울증, 치매 또는 정신병), 위장(GI) 장애(예 : 실금 또는 방광염), 폐 질환(예 : 만성 폐색 기도 질환), 알레르기(예 : 습진, 접촉성 피부염 또는 비염), 과민성 질환(예 : 덩굴옻나무), 말초 신경 장애(예 : 당뇨성 신경 장애, 신경통, 작열통, 동통성 신경 장애, 열상, 허피스성 신경통 또는 포스트허피스성 신경통), 기침 또는 급성 또는 만성 편두통을 예방하거나 치료하는데 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다 :
Figure kpo00002
상기식에서, R은 C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 C1-C6알킬이고, 여기서 C1-C6알킬은 플루오로,-COOH,-COO(C1-C4알킬), C3-C7사이클로알킬, 아디만틸, 아릴 또는 het1에 의해 선택적으로 치환되고, C3-C7사이클로알킬, C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, 플루오르, 플로우로(C1, C4) 알킬 및 플루오로(C1-C4)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며 :
R1은 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐 또는 인돌릴이고, 이들은 각각 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며 :
R2는-CO2H,-CONR3R4,-CONR5(C3-C7사이클로알킬),-NR5(C2-C5알카노일), NR3R4,-NR5CONR5R6, (C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬)R5N-, (C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬)2N-,-NR5COCF3,-NR5(SO2C1-C4알킬),-NR5SO2NR5R6,-NR(SO2아릴), N(아릴) (SO2C1-C4알킬),-OR5,-O(C3-C7사이클로알킬),-SO2NR5R6, het3또는 일반식
Figure kpo00003
의 기이고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 H; 및 하이드록시, C1-C4알콕시, S(O)p (C1-C4알킬), 아미노,-NH(C1-C4알킬),-N(C1-C4알킬)2또는 het2에 선택적으로 치환된 C1-C4알킬로부터 선택되며; R5및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬 및 C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬 및 C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬은 플루오로에 의해 선택적으로 치환되며; R7은 H, C1-C4알킬 하이드록시, 플루오로(C1-C4) 알킬 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 C1-C4알킬, 플루오르(C1-C4) 알킬, 할로, C1-C4알콕시 및 플루오로(C1-C4) 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고; R8은 H, 플루오로, 하이드록시, C1-C4알콕시, C2-C5알카노일 또는 C2-C5알카노일옥시이며; R9는 -NR5R6-NR5COR5, -NR5SO2CF3, -NR5(SO2C1-C4알킬), -NR5SO2NR5R6, NR5COO(C1-C4알킬), -NR5CONR5R6,-NR5(SO2모르폴리노), NR5(SO2아릴),-N(아릴) (SO2C1-C4알킬) 또는 일반식
Figure kpo00004
의 기이고; X는 C1-C4알킬렌이며; X1은 직접 결합 또는 C1-C6알킬렌이고; X2는 직접 결합, CO, SO2또는 NR5CO이며; W는 메틸렌, CO, CH(OH), C(OH)2, CH(C1-C4알콕시), CHCO2H, CHCO2(C1-C4알킬), CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(아제티딘-1-일), CH(피롤리딘-1-일), CH(피페디딘-1-일), CH(모르폴리노), CH(벤즈옥사졸-2-일), CHR9, O, S(O)p, NR5, N(C3-C7사이클로알킬), NSO2(C1-C4알킬), NSO2NR5R6, NSO2CF3, NSO2(모르폴리노), NSO2(아릴)
Figure kpo00005
, NCONR5R6, NCOR5, NCO(아릴) 또는 NCO2(C1-C4)알킬이고; W1은 메틸렌, CO, CH(OH), C(OH)2, CH(C1-C4알콕시), CHCO2H, CHCO2(C1-C4알킬), CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(아제티딘-1-일), CH(피롤디딘-1-일), CH(피페디딘-1-일), CH(모르폴리노) 또는 CHR9이며; W2는 W1, -CH2W1-, CH2WCH2-또는-CH2CH2WCH2-이고; m은 0, 1 또는 2이며; n은, W가 메틸렌이 아닌 경우 1 또는 2이고, W가 메틸렌인 경우 0, 1 또는 이고; p는 0, 1 또는 2이며; q는 1 또는 2이고; r은 1, 2, 3 또는 4이며; R, R2, R9및 W의 정의에 사용된 아릴은 나프틸 또는 페닐로서, C1-C4알킬, 할로,-OR5, 플루오로(C1-C4)알킬, C2-C5알카노일,-CONR5R6, -SO2NR5R6또는 페닐에 의해 각각 선택적으로 치환되고; R의 정의에 사용된 het1은 티에닐; 또는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자, 또는 하나의 질소 헤테로원자 및 하나의 산소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 5-또는 6원환 헤테로아릴기로서, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로, 플루오로(C1-C4)알킬 및 플루오로(C1-C4)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 각각 선택적으로 치환되며;
R3및 R4에 정의에 사용된 het2는 질소, 산소 및 S(O)p로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-내지 7원환, 비방향족, 헤테로사이클릭 기로서, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 C-치환되고, 여기서 환 질소 헤테로원자는 H, C1-C4알킬, C2-C5알카노일, -CONR5R6또는-SO2NR5R6선택적으로 치환체를 포함하고; R2의 정의에 사용된 het3은 C1-C4알킬, 플루오로 및 플루오로(C1-C4) 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, 1 내지 4개의 질소 헤테로원자를 벤조-접합 부분에 함유하는 선택적으로 벤조 접합되고 N-결합된 5원환 헤테로아릴 기를 의미한다.
상기 정의에서, 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고 3개 이상의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알킬렌 및 알콕시 기 및 4개 이상의 탄소원자를 함유하는 알카노일 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
바람직하게는, R은-COOH,-COO(C1-C4알킬), C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 het1에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이며, 상기 사이클로알킬은 C1-C4알킬 및 플루오로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
더욱 바람직하게는, R은-COOH,-COO(C1-C4알킬), C1-C4알킬 및 플루오로로부터 각기 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C3-C7사이클로알킬, C1-C4알킬, 할로, C1-C4알콕시, 플루오로(C1-C4) 알킬, C2-C5알카노일,-SO2N(C1-C4알킬)2및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 및 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5-또는 6원환 헤테로아릴 기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다.
여전히 더욱 바람직하게는, R은-COOH, -COO(C1-C4알킬), 메틸 및 플루오로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C3-C7사이클로알킬, 메틸, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸, -SO2N(CH3)2및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 페닐 또는 피리딜에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다.
또한 바람직하게는, R은 5-카복시펜틸, 5-3급-부틸옥시카보닐펜틸, 사이클로프로메틸, 디사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2-메틸사이클로헥실메틸, 4, 4-디플루오로사이클로헥실메틸, 2-사이클로로프로필에틸, 2, 2-디사이클로프로필에틸, 1-사이클로헥실에틸, 2-사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸메틸, 벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 4-플루오로벤질, 2, 4-디클로로벤질, 3-메톡벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 3, 5-디(트리플루오로메틸)벤질, 3-아세틸벤질, 3-(N,N-디메틸설파모일)벤질, 4-페닐벤질, 1-페닐에틸, 2-피리디니메틸, 3-피리디닐메틸 또는 4-피리디닐메틸이다.
더욱 바람직하게는, R은 사이클로프로메틸, 디사이클로프로메틸, 2-사이클로프로필에틸, 2, 2-디사이클로프로필에틸, 사이클로헥실메틸, 4, 4-디플루오로사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸 또는 벤질이다.
바람직하게는, R1은 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.
더욱 바람직하게는, R1은 플루오로 및 클로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.
여전히 더욱 바람직하게는, R1은 페닐, 3, 4 디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로테닐 또는 3, 4-디클로로페닐이다.
가장 바람직하게는, R1은 3, 4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐 또는 3, 4-디클로로페닐이다.
바람직하게는, R2는-CONR3R4,-CONR5(C3-C7사이클로알킬), NR3R4, het3또는 일반식의 기이다 :
Figure kpo00006
상기식에서, R3및 R4는 C1-C4알킬, 및 하이드록시 또는 C1-C4알콕시에 의해 치환된 C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고 : R5및 R6H, 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 C1-C4알킬 및 C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며 : R7은 H, 하이드록시 또는 페닐이고; R8은 하이드록시 또는 C2-C5알킬노일옥시이고 : W는 메틸렌, CH(OH), CH(C1-C4알콕시), CHCO2H, CHCO2(C1-C4알킬), CH(벤즈옥사졸-2-일), CHNR5R6, CHNR5COR5, CHNR5(SO2C1-C4알킬), CHNR5COO(C1-C4알킬), O, S(O)p, NR5, NSO2(C1-C4알킬), NSO2NR5R6, NSO2(모르폴리노), NCONR5R6, NCOR5, NCO(아릴) 또는 NCO2(C1-C4알킬)이며, n은 W가 메틸렌이 아닐 때는 1-또는 2이고 W가 메틸렌일 때는 0 또는 1이고, p는 0, 1 또는 2이다.
더욱 바람직하게는, R2는-CONR3R4,-CONR5(C3-C7사이클로알킬), NR3R4, N-결합된, 1또는 2질소 헤테로원자를 함유하는 5 원환 헤테로아릴 기 또는 하기 일반식의 기이다;
Figure kpo00007
상기식에서 R3및 R4는 메틸, 및 하이드록시 또는 메톡시에 의해 치환된 C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고 : R5및 R6은 H, 메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸로부터 각각 독립적으로 선택되며 : R7은 H, 하이드록시 또는 페닐이고 : R8은 하이드록시 또는 아세틸옥시이며 : W는 메틸렌, CH(OH), CHOCH3, CHOCH2CH3, CHO(CH2)2CH3, CHOC(CH3)3, CHCO2CH3, CHCO2CH3, CH(벤즈옥사졸-2-일), CHNH2, CHNHCH2(사이클로프로필), CHNHCOCH3, CHNHSO2CH3, CHNHCO2C(CH3)3, O, S(O)p, NH, NCH3, NCH2(사이클로프로필), NSO2CH3, NSO2NH2, NSO2NHCH3, NSO2N(CH3)2, NSO2(모르폴리노), NCONH2, NCONHCH3, NCOCH3, NCO(페닐) 또는 NCO2C(CH3)3이고 : n은 W가 메틸렌이 아닐 때는, 1 또는 2이고, W가 메틸렌이면, 0 또는 1이며 : p는 0, 1 또는 2이다.
더욱 바람직하게는, R2는 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카바모일, N-사이클로헥실카바모일, N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, 이미다졸-1-일, 3-하이드록시피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2, 6-디메틸피페리딘-1-일, 3-하이드록시피페리딘-1-일, 4-하이드록시피페리딘-1-일, 4-메톡시피페리딘-1-일, 4-에톡시피페리딘-1-일, 4-(n-프로폭시)피페리딘-1-일, 4-(t-부톡시)피페리딘-1-일, 4-카복시페리딘-1-일, 4-메톡시카보닐피페리딘-1-일, 4-에톡시카보닐피페리딘-1-일, 4-(벤즈옥사졸-2-일) 피페리딘-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 4-사이클로프로필-메틸아미노피페리딘-1-일, 4-아세트아미노피페리딘-1-일, 4-메탄설폰아미도피페리딘-1-일, 4-(t-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일, 모르폴리노, 2-페닐모르폴리노, 호모모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥소티오모르폴리노, 1, 1-디옥소티오모르폴리노, 1, 1-피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-사이클로프로필메틸피레라진-1-일, 4-메탄설포닐피페라진-1-일, 4-아미노설피페라진-1-일, 4-메틸아미노설포닐피페라진-1-일, 4-디메틸아미노설포닐피페라진-1-일, 4-포르폴리노설포닐피페라진-1-일, 4-카바모일피페라진-1-일, 4-N-메틸카바모일피페라진-1일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-트리플루오로아세틸피페라진-일, 4-벤조일피페라진-1-일, 4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일, 피롤리딘 1-일, 피롤리딘-1-일카보닐, 피레리딘-1-일카보닐, 3-옥소모르폴리노, 3-하이드록시-8-아자비사이클로[3, 2, 1]옥트-8-일 또는 3-아세틸옥시-8-아자비사이클로(3, 2, 1)옥트-8-일이다.
가장 바람직하게는, R2는 4-아미노피페리딘-1-일, 4-카복시피페리딘-1-일, 4-하이드록시피페리딘-1-일, 모르폴리노, 1-옥소티오모르폴리노, 4-아미노설포닐피페라진-1-일, 4-메탄설포닐피페라진-1-일, 4-메틸아미노살포닐피페라진-1-일, 또는 4-모르폴리노설노필피페라진-1-일이다.
R2의 추가된 바람직한 예는 4-플루오로피페리딘-1-일, 4, 4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-옥소피페리딘-1-일, 4-(펜타플루오로페닐설포닐)-피페라진-1-일 및 4-(4플루오로페닐설포닐)피페라진-1-일을 포함한다.
바람직하게는, X는 에틸렌 또는 프로필렌이다.
가장 바람직하게는, X는 에틸렌이다.
바람직하게는, X1은 직접 결합이다.
바람직하게는, X2은 직접결합 또는 CO이다.
가장 바람직하게는, X2는 직접결합이다.
바람직하게는, m은 1이다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다.
적절한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되고, 예로서 염산, 브롬화수소, 요오드화수소, 설페이트, 하이드로겐 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레리트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 벤조네이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트 염이 있다.
적절한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되고, 예로서 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디엔탄올아민 염이 있다.
적절한 염에 대해서는 버쥬(Berge)등의 다음 문헌을 참조로 한다[참조 : J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)].
화학식I의 화합물은 하나 이상의 비대칭성 탄소원자를 함유할 수 있고 따라서 2개 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 혼합물의 각각의 입체이성질체를 포함한다.
디아스테레오머의 분리는 통상적인 기술(예 : 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 혼합물 또는 이의 적절한 염 또는 유도체의 분별결정법, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.)에 의해 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 각각의 엔안티오머는 또한 상응하는 광학적으로 단일한 중간생성물로부터 또는 예를 들면, 적절한 키랄지지체를 사용하는 상응하는 라세믹 화합물의 H.P.L.C. 에 의한 또는 상응하는 라세믹 화합물을 광학 활성인 적절한 산 또는 염기와 반응시켜 형성된 디아스테레오머염의 분별결정법에 의한 분리에 의해 제조할 수 있다.
X가-CH2CH2-인 화학식 I의 바람직한 화합물 및 이의 염은 X및 R1기가 락탐 환에 부착된 위치에서 (S)-입체 화학을 갖는다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 예는 하기 (i) 내지 (xi)m이 화합물 또는 X및 R1기가 락탐 환에 부착된 위치에서 (S)-입체화학을 갖는 이러한 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이다 :
(i) R은 사이클로프로필렌메틸이고, R1은 3, 4-디클로로페닐이며, R2는 모르폴리노이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이고, m은 1인 화학식I의 화합물 :
(ii) R은 4, 4-디플루오로사이클로헥실메틸이고, R1은 3, 4-디클로로페닐이며, R2는 모르폴리노이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이고, m은 1인 화학식 I의 화합물 :
(iii) R은 4, 4-디플루오로사이클로헥실메틸이고, R1은 3, 4-디클로로페닐이며 R2는 4-아미노피페리딘-1-일이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이고, m은 1인 화학식 I의 화합물 :
(iv) R은 사이클로프로메틸이고 R1은 3, 4-디클로로페닐이며, R2는 4-아미노설포닐피페라진-1 일이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이고, m은 1인 화학식 I의 화합물 :
(v) R은 4, 4-디플루오로사이클로헥실메틸이고, R1은 3, 4-디클로로페닐이며, R2는 4-하이드록시페리딘-1-일이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접결합이고, m은 1인 화학식 I의 화합물 :
(vi) R은 2-사이클로프로필에틸이고, R1은 3, 4-디클로로페닐이며, R2는 모르폴리노이고, X는-CH2CH2이며, X1은 직접 결합이고, m은 1인 화학식I 화합물 :
(vii) R은 2-사이클로프로에틸이고, R1은 3, 4-디클로로페닐이며, R2는 4-메탄설포닐피페라진-1-일이고, X는-CH2CH2-이며 X1은 직접 결합이고, m은 1인 화학식 I의 화합물 :
(viii) R은 사이클로프로메틸이고, R1은 3, 4-디클로로페닐이며, R2는 4-플루오로피레리딘-1-일이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이고 m은 1인 화학식 I의 화합물 :
(ix) R은 4,4-디플루오로사이클로헥실메틸이고, R1은 3,4-디클로로페닐이며, R2는 4-옥소피페리딘-1-일이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이고, m은 1인 화학식 I의 화합물;
(x) R은 사이클로프로필메틸이고, R1은 3,4-디클로로페닐이며, R2는 4-카복시피페리딘-1-일이고, X는 -CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이고, m은 1인 화합물 또는
(xi) R은 사이클로헥실메틸이고, R1은 3, 4-디클로로페닐이며, R2는 4-카복시피레딘 1-일이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이며 m은 1인 화학식 I의 화합물.
본 발명에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물은 다음의 밥법에 의해 제조 할 수 있다.
(1) 하기 화학식 II의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 산 부가염을 출발 물질로서 사용하여 이를 환원성 아민화시킴으로써 화학식 I의 화합물(여기서, 메틸렌 기는 아제티딘 질소 원자에 부착되고, R, R1, R2, X1및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 동일하며 X는 (C0-C3알킬렌) CH2-이다.)을 제조할 수 있다 :
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기식에서 R, R1, R2, m 및 X1은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다. 반응은 적절한 산(예 : 아세트산)의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
상기 반응은 안정하고 단리가능한 하기 화학식 IIIA의 중간생성물 이미늄염의 초기 형성을 통해 진행된다 :
Figure kpo00010
이 반응은 화학식ⅢA의 중간생성물의 단리없이 수행하는 것이 바람직하고, 이 경우 이 화합물은 동일한 자리에서 환원되어 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일반적인 공정에서, 화학식 Ⅱ의 알데히드를 우선 화학식 Ⅲ의 아제티딘과 적절한 용매(예 : 테트라하이드로푸란)중에 우선 반응시키고 이어서 혼합물을 적절한 환원제(예 : 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아보로하이드라이드)로 적절한 산(예 : 아세트산)의 존재하에 처리하여 요구되는 생성물을 수득한다.
화학식 Ⅲ의 아제티딘의 산 부가염이 출발 물질로서 사용되면, 적절한 산 수용체(예 : 트리에틸아민)가 환원제의 부가에 앞서 부가될 수 있다.
반응은 일반적으로 실온에서 수행된다.
화학식 Ⅱ의 출발 알데히드는 반응식 I에 나타난 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00011
상기식에서, R, R1및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같고 Z, Z1및 Z2는 각각 적절한 이탈기(예 : 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시)이다.
일반적인 공정에서, 화학식 Ⅳ의 아릴메틸니트릴은 적절한 염기(예 : 수소화나트륨)를 사용하여 우선 탈양성자화하고 이어서 동일한 위치에서 화학식 Ⅴ(여기서, Z는 바람직하게는 브로모이다.) 의 알킬화제로 알킬반응 시킨다. 반응은 일반적으로 적절한 용매(예 : 테트라하이드로푸란)중에 탈양성자화 반응에 대해서는 약 0℃에서 그리고 알킬화 반응에 대해서는 실온에서 수행된다. 반응은 또한 상 전이 조건하에 적절한 염기(예 : 수산화나트륨), 적절한 상 전이 촉매(예 : 테트라-n-부틸암모늄클로라이드) 및 적절한 용매(예 : 사이클로헥산, n-펜탄 또는 톨루엔)를 사용하여 수행된다.
이어서 제조된 화학식 Ⅵ의 아세토니트릴 유도체를 적절한 염기(예 : 리튬디이소프로필아미드)를 사용하여 우선 탈양성자화하고 화학식 Ⅶ의 화합물(여기서, Z1은 바람직하게는 브로모이다.)로 동일한 위치에서 알킬화 반응한다. 반응은 일반적으로 적절한 용매(예 : 테트라하이드로푸란)하에 약-70℃에서 거의 실온까지 데우면서 수행하여 반응을 완결한다. 테트라-n-부틸암모늄 요오드화합물을 선택적으로 가하고 이어서 화학식Ⅶ의 화합물을 부가하여 반응 속도를 증가시킨다.
이어서 화학식Ⅷ의 화합물을 환원시키고 적절한 조건하에 예를 들면, 라니니켈을 수소 대기하에 대기압 및 실온에서 사용하고 암모니아성 에탄올을 용매로서 사용하여 화학식 Ⅸ의 락탐으로 고리화시킨다.
화학식 Ⅸ의 락탐을 이어서 적절한 염기(예 : 수소화나트륨)를 사용하여 우선 탈양성자화하고 이어서 화학식 RZ2의 화합물(여기서, Z2는 바람직하게는 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시이다)로 동일한 위치에서 알킬화한다. 반응을 일반적으로 적절한 용매(예 : 디메틸포름아미드)중에 거의 실온에서 수행한다.
제조된 화학식 X의 락탐을 이어서 적절한 C1-C4알콜(예 : 메탄올)중의 염화수소의 포화된 용액으로 거의 실온에서 처리하여 테트라하이드로푸란 보호기를 제거한다. 탈양성자화를 또한 적절한 이온교환수지(예 : 엠베를리스트(Amberlist) 15(상표명))를 사용하여 적절한 용매(예 : 메탄올)중에서 수행할 수 있다.
화학식 XI의 알콜을 적절한 조건하에, 예를 들면 스윈(Swern) 산화 반응 조건(옥살릴 클로라이드, 디메틸설폭사이드, 트리에틸아민, 및 용매로서 디클로로메탄 사용)하에 화학식 II의 알데히드로 산화 반응시킨다.
화학식III의 출발 아제티딘은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
(2) 하기 화학식 XII의 화합물 및 화학식 RZ2[여기서, R은 이러한 방법에 대해 위에서 정의한 바와 같고 Z2는 적절한 이탈기(예 : 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 트리폴루오로메틸설포닐옥시)이다.]의 화합물의 N-탈양성자화 형태의 알킬화 반응에 의해 화학식 I의 화합물(여기서, R은 트리플루오로메틸,-CF2(플루오로에 의해 선택적으로 치환된 C1-C5알킬)또는 아릴인 화합물을 제외하고 X, X1, R, R1, R2및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다)을 제조할 수 있다 :
Figure kpo00012
상기식에서, X, X1, R1, R2및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
일반적인 공정에서, 화학식 XII의 화합물을 우선 적절한 염기(예 : 수소화나트륨)로 탈양성자화하고 이어서 화학식 RZ2의 화합물 (여기서, Z2는 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 메탄설포닐옥시이다)로 동일한 위치에서 알킬화한다. 반응을 일반적으로 적절한 용매(예 : 디메틸포름아미드)중에 실온 내지 50℃에서 수행한다.
선택적으로, 반응은 화학식 XII 및 RZ2의 출발물질을 적절한 염기(예 : 수산화칼륨) 및 적절한 용매(예 : 디메틸설폭사이드)의 존재하에 거의 실온에서 함께 반응시켜 수행할 수 있다. Z2가 클로로인 화학식 RZ2의 화합물이 사용되는 경우 반응 속도를 증가시키기 위해 요오드화칼륨을 추가로 가할 수 있다.
화학식 XII의 출발물질은 통상적인 방법, 예를 들면 방법(1) 및 반응식 I에 기재된 제조방법을 응용하여(예 : N-알킬화 반응 단계를 생략하고 화학식 X의 화합물을 제조한다)제조할 수 있다.
화학식 RZ2의 출발 화합물은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
(3) 하기 화학식 XIII의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, X, X1, R, R1, R2및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.)을 제조할 수 있다 :
Figure kpo00013
상기식에서, X, R, R1및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같고 Z3은 적절한 이탈기(예 : 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시)이다 :
Figure kpo00014
상기식에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
일반적인 공정에서, 화학식 XIII의 화합물(여기서, Z3은 바람직하게는 메탄설포닐옥시이다)을 우선 적절한 산 수용체(예 : 트리에틸아민 또는 탄산칼슘 또는 이의 배합물)로 적절한 용매(예 : 아세토니트릴)중에 약 이의 환류 온도에서 화학식 III의 화합물과 반응시킨다.
화학식 III의 화합물은 산 수용체의 몰 과량을 사용하여 이의 산 부가염으로부터 제조할 수 있다.
화학식 XIII의 출발물질은 통상적인 방법, 예를 들면 화학식 XI의 알콜(예를 들면, Z3은 매탄설포닐옥시이다)의 하이드록시 작용기 전환에 의한 방법, 화학식 XI의 알콜을 메탄설포닐 클로라이드와 적절한 산 수용체(예 : 트리에틸아민)의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
(4) R1이 클로로, 브로모, 또는 요오드에 의해 치환된 페닐이고 X, X1, R, R2및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 가수소분해하여 R1이 페닐이고, X, X1, R, R2및 m이 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
일반적인 공정에서, 가수소분해는 적절한 촉매(예 : 라니 니켈, 또는 바람직하게는 Pd/C)를 사용하여 약 50℃에서 수소 대기하에 약 345kPa(50psi)에서 암모니아성 에탄올중에 수행된다.
(5) 하기 화학식 XIV의 화합물의 탈양성자화시킴으로써 R2가,-NHR4, (C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬)HN-,
Figure kpo00015
(여기서, R9는-NHR5이고, W는 NH 또는 CHNHR5이며, W1은 CHNHR5이고, W2는 W1,-CH2W1-,-CH2WCH2-또는-CH2CH2WCH2-이며, X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m은 화학식 I의 화합물에 대해 의에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다 :
Figure kpo00016
상기식에서, 각각의 R10은-NZ4R4,(C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬)Z4N-,
Figure kpo00017
(여기서, R9A는-NZ4R5이고, WA는 NZ4또는 CHNZ4R5이며, W1A는 CHNZ4R5이고, W2 A는 W1A,-CH2W1A-,-CH2WACH2-또는-CH2CH2WACH2이며, X, X1, X2, R, R1, R4, R5, R6, R7, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같고 Z4는 적절한 보호기(예 : t-부톡시카보닐(예 : W가 NCO2C (CH3)3이거나 또는 R9가-NR5CO2C(CH3)3인 화학식 I의 화합물) 또는 벤질옥시카보닐)이다)이다.
탈보호를 위한 방법과 함께, 이러한 방법에 사용될 수 있는 적절한 보호기는 숙련인들에게 잘 공지되어 있으며, 예를 들면 다음 문헌을 참조한다. (참조 : 그린(Greene)등, Protective Groups in Organic Synthesie, 제2판, 1991, Wiley-Interscience).
Z4가 t-부톡시카보닐인 일반적인 공정에서, 탈보호반응은 트리플루오로아세트산을 적절한 용매(예 : 디클로로메탄)중에 실온에서 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 XⅣ의 출발물질은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조방법을 적절하게 응용하는 식의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
(6) R2가 27p
Figure kpo00018
(여기서, W2는-CH2(S 또는 SO)CH2-또는-CH2CH2(S 또는 SO)CH2-이고, X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.)인 화학식 I의 화합물을 적절하게 산화 반응시켜 R2가,
Figure kpo00019
(여기서, p는 1또는 2이고, W2는-CH2S(O)pCH2-또는-CH2CH3S(O)pCH2-이며, X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m은 n 및 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정한 바와 같다.)인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
이러한 산화 반응은 설폭사이드가 설폰으로 전환될 때는 적절한 산화제 1몰당량 이상으로, 설파이드가 설폰으로 산화될 때는 적절한 산화제 2몰당량 이상으로 및 설파이드의 설폭사이드로의 전환에 대해서는 적절한 산화제 거의 1몰당량으로 수행된다.
적절한 산화제 및 이러한 반응을 위한 조건은 염기성 조건하에(예 : 탄산칼륨, 아세토니트릴의 존재 및 용매로서 메탄올 사용) 또는 적절한 용매(예 : 디클로로 메탄)중의 m-클로로퍼벤조산하에 수성 과산화수소 용액이다.
(7) 하기 화학식 XV의 화합물의 탈보호 반응에 의해 R2가
Figure kpo00020
인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다 :
Figure kpo00021
상기식에서, Z5는 적절한 보호기(예 : 아세틸(즉, R8이 아세틸옥시인 화학식 I의 화합물) 또는 테트라하이드로피란-2-일)이고, X, X1, R, R1및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
탈보호를 위한 방법과 함께, 이러한 방법에 사용될 수 있는 적절한 보호기는 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 예를 들면 다음 문헌을 참조한다.(참조 : 그린 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, 1991, Wiley-Interscience).
Z5가 아세틸인 일반적인 공정에서, 탈보호반응은 적절한 강염기(예 : 수산화나트륨)의 알콜성 수용액을 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 수성 메탄올중에서 거의 실온에서 수행된다.
화학식 XV의 출발물질은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조방법을 적절하게 응용하는 식의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
(8)은 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XⅥ의 화합물을 분자내 탈수반응시킴으로써 화학식 I의 화합물[여기서, R2이-CO2H인 경우 R이-COOH에 의해 치환된 C1-C6알킬이며, W는 CHCO2H이거나 W1가 CHCO2H인 것을 제외하고, X, X1, R, R1, R2및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다]을 제조 할 수 있다 :
Figure kpo00022
상기식에서, X, X1, R, R1, R2및 m는 본 방법에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
일반적인 공정에서, 탈수반응은 딘-스타크(Dean-Stark) 조건하에 적절한 용매(예 : 톨루엔)중에 산(예 : p-톨루엔설폰산)의 존재하에 수행된다. 선택적으로, 탈수반응은 화학식 XⅥ의 화합물의 용액을 적절한 용매(예 : 디클로로메탄)중에 실리카겔의 존재하에 교반하여 수행할 수 있다.
화학식 XⅥ의 출발물질은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
(9) 하기 화학식 XⅦ의 화합물을 고리화시켜 화학식 I의 화합물[여기서, R2이-CO2H일 경우 R이-COOH에 의해 치환된 C1-C6 알킬이며, W가 CHCO2H이거나 또는 W1가 CHCO2H 인 것을 제외하고, X, X1, R, R1, R2및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다]을 제조할 수 있다 :
Figure kpo00023
상기식에서, X, X1, R, R1, R2및 m은 본 방법에 대해 위에서 정의한 바와 같고, Z6은 적절한 이탈기(예 : C1-C4알콕시, 벤질옥시, 이미다졸-1-일 또는 벤조트리아졸-1-일옥시)이다.
(i) Z6이 C1-C4알콕시 또는 벤질옥시인 일반적인 공정에서, 화학식 XⅦ의 화합물의 용액을 적절한 용매(예 : 메탄올 또는 에탄올)중에 약 용매의 환류 온도에서 가열한다 :
(ii) Z6이 이미다졸-1-일인 일반적인 공정에서, 화학식 XⅦ의 화합물은 적절한 용매(예 : 디클로로메탄)중의 화학식 XⅥ의 화합물과 1, 1-카보닐-디이미다졸의 반응, 및 중간 생성물 이미다졸리드의 동일한 위치에서의 고리와 반응에 의해 유도되어 요구되는 생성물을 제공한다 : 및
(iii) Z6이 벤조트리아졸-1-일옥시인 일반적인 공정에서, 화학식 XⅦ의 화합물은 적절한 용매(예 : 디클로로메탄)중에 적절한 탈수제(예 : 1, 3-디사이클로헥실카보디이미드)의 존재하에 화학식 XⅥ의 화합물과 1-하이드록시벤조트리아졸의 반응, 및 동일한 위치에서 고리화 반응에 의해 동일한 위치에서 유도되어 요구되는 생성물을 제공한다.
화학식 XⅦ의 출발물질은 화학식 XⅥ의 화합물로부터와 같은 위에서 기술한 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
(10) 하기 화학식 XⅦ의 화합물은 일반식 HNR3R4, (C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬)R5NH, (C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬)2NH,
Figure kpo00024
Figure kpo00025
의 화합물(여기서, W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.)과 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, X1은 직접 결합이고, R2는-NR3R4, (C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬) R5N-, (C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬)2N-이거나 또는 일반식
Figure kpo00026
의 기이며 X, W, W1, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다)을 제조할 수 있다:
Figure kpo00027
상기식에서, X, R, R1및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같고 Z7은 적절한 이탈기(예 : 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시)이다.
일반적인 공정에서, 반응은 과량의 아민을 적절한 용매(예 : 아세토니트릴 또는 디클로로메탄)중에 용매의 환류온도에서 사용하여 수행된다. 선택적으로, 추가의 적절한 산 수용체(예 : 탄산칼륨)를 반응 혼합물에 가할 수 있다.
출발 아민은 통상적으로 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 XⅧ의 출발물질은 또한 화학식 II의 화합물 및 암모니아의 출발물질을 사용하여 환원성 아민화 반응시켜 상응하는 1급 아민을 제조하고 이 아민을 에피클로로하이드린 또는 1, 3-디클로로프로판-2-올과 반응시켜 상응하는 아제티딘-3-올 유도체를 제조하고 이어서 하이드록시 작용기 상호전환에 의해 화학식 XⅧ의 화합물을 수득하는 식의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
(11)화학식XIX의 화합물 및 일반식 HNR3R4,(C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬)R5NH, (C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬)2NH
Figure kpo00028
의 화합물(여기서 W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다)
또는, 경우에 따라, 이의 산 부가염을 출발 물질로 사용하여 환원성 아민화시켜 화학식I의 화합물(여기서, X, X1, R, R1, R2및 m은 방법(10)에서 정의한 바와 같다. )을 제조할 수 있다.
Figure kpo00029
상기식에서, X, R, R1및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다. 이러한 반응은 바람직하게는 적절한 산(예 : 아세트산)의 존재하에 수행한다.
이어서 수행할 수 있는 일반적인 공정은 방법(1)에 기재되어 있다.
1급 아민이 사용되면, 반응은 이민 중간생성물을 경유하여 진행된다. 2급 아민을 사용하면, 반응은 중간생성물 이미늄(화학식ⅢA의 화합물)을 경유하여 진행된다. 이민 및 이미늄 염 모두는 안정하고 단리가능 할 수 있다. 반응은 바람직하게는 이민 또는 이미늄 염 중간생성물의 단리없이 수행되고 이 경우 환원되어 화학식 I의 화합물을 동일한 위치에서 제공한다.
화학식 XⅨ의 출발물질은 상응하는 아제티딘-3-을 유도체(방법(10)에서의 출발물질의 제조중에 기술한 제조방법)를 통상적인 조건(예 : 산화제로서 피리듐 클로로크로메이트 또는 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 사용)하에 산화 반응시켜 제조할 수 있다.
(12)R2가-NH2이고, X, X1, R, R1및 m이 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 비스(2-클로로에틸) 에테르와 반응시킴으로써 R2가 모르폴리노이고 X, X1, R, R1및 m이 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
일반적인 공정에서, R2가-NH2인 화학식 I의 화합물을 비스(2-클로로에틸)에테르와 적절한 수용체(예 : 트리에틸아민)의 존재하에 적절한 용매(예 : 다클로로메탄)중에 반응시킨다.
어떤 출발 아민 유도체, 즉 3-아미노아제티딘 유도체는 Z7이 적절한 이탈기(예 : 메탄설포닐옥시)인 화학식 XⅧ의 화합물을 적절한 아자이드(예 : 나트륨 아자이드 또는 트리에실릴 아자이드)와 반응시켜 상응하는 3-아지도아제티딘 유도체를 제공하고 이어서 예를 들면, 나트륨 보로하이드로하이드를 사용하여 환원시켜 요구하는 3-아미노아제티딘 유도체를 제공함으로써 제조할 수 있다.(참조 : 방법(10))
(13)하기 화학식 XX의 화합물을 환원성 고리화시킴으로써 R2가-CO2H인 경우 R이-COOH에 의해 치환된 C1-C6알킬이며, W가 CHCO2H이거나 또는 W1가 CHCO2H인 것을 제외하고, X, X1, R, R1, R2및 m가 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다 :
Figure kpo00030
상기식에서 X, X1, R, R1, R2및 m은 이러한 방법에 대해 위에서 정의한 바와 같고 R11은 적절한 에스테르-형성기[예 : C1-C4알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸)또는 벤질]이다.
일반적인 공정에서, 화학식 XX의 화합물은 동일한 위치에서 화학식XXI의 화합물을 일반식 RHN2의 화합물(여기서, R은 이러한 방법에 있어서 위에서 정의한 바와 같다)고 함께 반응시켜 우선 제조되고 환원성 고리화 반응은 적절한 환원제(예: 라니 니켈)의 존재하에 촉진된다.
Figure kpo00031
상기식에서 X, X1, R1, R2, R11및 m은 화학식 XX의 화합물에 있어서 위에서 정의한 바와 같다. 반응은 적절한 용매(예: 메탄올 또는 에탄올)중에 수소 대기하여 수행된다.
화학식XXI의 출발물질은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
(14)화학식 I의 특정 아민을 유도체화시켜 화학식 I의 특징 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, R2가 일반식
Figure kpo00032
의 기[여기서, W는 NH 또는 CHNHR5이고, W1은 CHNHR5이며, W2는 W1,-CH2W1,-CH2WCH2-또는-CH2CH2WCH2-이거나 또는 R9는-NHR5이며, X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다]인 화학식 I의 화합물은 하기(a)내지(g)의 화합물로 전환될 수 있다 :
(a) W가 NR5또는 CHNR5R6이고, W1이 CHNHR5R6이거나 또는 R9가 -NHR5인 화합물 [여기서, R5 및 R6은 R5가 H가 아니라는 조건하에 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같고 이는 일반식 (C1-C3알킬)CHO 또는 (C3-C7사이클로알킬-C1-C3알킬)CHO의 알데히드(여기서, C1-C3알킬 및 C3-C7사이클로알킬-C1-C3알킬은 플루오로에 의해 선택적으로 치환된다)와 환원성 아민화 반응에 의해 질소원자에 결합된 메틸렌 기를 갖는다] 또는, 경우에 따라, 이의 산 부가염; 당해 전환에 있어서 적절한 조건은 방법(1)에 기재되어 있다.
(b)일반식 R6NCO의 이소시아네이트(여기서, R6은 본 방법에 대해 위에서 정의한 바와 같다)와의 반응에 의해 전환된, W가 NCONHR6또는 CHNR5CONHR6이고, W1가 CHNR5CONHR6이거나 또는 R9는, 경우에 따라, -NR5CONHR6(여기서, R5및 R6은 R6이 H가 아니라는 조건하에 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의된 바와 같다)인 화학식 I의 화합물. 당해 반응은 일반적으로는 적절한 용매(예: 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란)를 사용하여 수행된다.
(c)임의의 적절한 산 수용체(예: 트리에틸아민, 피리딘 또는 탄산칼륨)의 존재하에 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 또는 무수 트리플루오로메탄설폰산과의 반응에 의해 전환된, W가 NSO2CF3또는 CHNR5SO2CF3이고, W1가 CHNR5SO2CF3이거나 또는 R9가 적절한 경우-NR5SO2CF3(여기서, R5는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물; 당해 반응은 일반적으로 적절한 유기 용매(예: 디클로메탄 또는 아세토니트릴)의 존재하에 수행된다;
(d)임의의 산 수용체(예: 트리에틸아민)의 존재하에 C1-C4알칸설포닐 클로라이드 또는 브로마이드, C1-C4무수 알칸설폰산 또는 일반식 R5R6NSO2(CI 또는 Br), (모르폴피노)SO2(CI 또는 Br) 또는, 경우에 따라, (아릴)SO2(CI 또는 Br)의 화합물과의 반응에 의해 전환된, W가 NSO2(C1-C4알킬), NSO2NR5R6, NSO2(모르폴리노), NSO2(아릴), CHNR5(SO2C1-C4알킬) 또는 CHNR5SO2NR5R6이고, W1가 CHNR5(SO2C1-C4알킬) 또는 CHNR5SO2NR5R6이거나 또는 R9가 NR5(SO2C1-C4알킬)또는 적절하게는,-NR5SO2NR5R6(여기서, R5및 R6는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물; 당해 반응은 일반적으로 적절한 유기용매(예: 디클로로메탄)중에 0℃내지 실온에서 수행된다.
(e)임의의 적절한 산 수용체(예: 트리에틸아민)의 존재하에 일반식 R6CO(CI 또는 Br) 또는 (R6CO)2O의 화합물(여기서 R6은 본 방법에 대해 위에서 정의한 바와 같다)과의 반응에 의해 전환된, W가 NCOR6또는 CHNR5COR6이고, W1가 CHNR5COR6이거나 또는, 경우에 따라, R9가-NR5COR6(여기서, R5및 R6은 R6가 H가 아니라는 조건하에 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물; 당해 반응은 일반적으로 적절한 유기용매(예: 디클로로매탄)중에 0℃ 내지 실온에서 수행된다.
(f)경우에 따라, 일반식 R6CO2H의 화합물(여기서, R6은 본 방법에 대해 위에서 정의한 바와 같다)과의 축합반응에 의해 전환된, W, W1또는 R9가 방법 14(e)에 대해 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물; 당해 반응은 통상적인 조건하에 예를 들면, 1,1'-카보닐-디이미다졸-또는 1-하이드록시벤조트리아졸/1,3-디사이클로헥실카보디이미드(예: 참조 방법(9))를 사용하여 활성화된 중간생성물을 생성할 수 있다.
(g)일반식 R5R6NSO2NH2의 화합물과의 반응에 의해 전환된, W가 NSO2NR5R6또는 CHNR5SO2NR5R6이고 W1이 CHNR5SO2NR5R6이거나 적절하게는 R9가-NR5SO2NR5R6(여기서, R5및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물; 당해 반응은 일반적으로 적절한 용매(예; 1,4-디옥산)중에 상승된 온도에서 수행된다.
(15)W 및 W1이 CHCO2(C1-C4알킬)이고, W2가 W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- 또는 -CH2CH2WCH2이며, X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7, m 및 n이 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 가수분해하여, R2가
Figure kpo00033
[여기서, W 및 W1은 CHCO2H이고 W2는 W1,-CH2W1-,-CH2WCH2-또는-CH2CH2WCH2-이며 X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는, W 및 W1은 CHCO2CH3또는 CH2CO2CH2CH3이다]인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
가수분해는 일반적으로 적절한 산 또는 염기, 예를 들면 염산 또는 황산과 같은 무기산 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 수용액을 선택적으로 적절한 유기 공-용매(예: 메탄올 또는 에탄올)의 존재하에 사용하여 수행한다.
(16)하기 화학식 XXII의 화합물을 화학식 HNR5R6의 화합물(여기서, R5및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다)과 임의의 적절한 추가의 산 수용체(예: 트리에틸아민 또는 탄산칼륨)의 존재하에 반응시켜, R2가 일반식
Figure kpo00034
의 기(여기서, W 및 W1은 CHNR5R6이고, W2는 W1,-CH2W1-, -CH2WCH2-또는-CH2CH2WCH2-이며, R9는-NR5R6이고 X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00035
상기식에서, R12는
Figure kpo00036
Figure kpo00037
또는
Figure kpo00038
이고, WB 및 W1B는 CHZ8이고, W2B는 W1B, -CH2W1B-, -CH2CH2WBCH2-이며, Z8은 적절한 이탈기[예: 할로(바람직하게는, 클로로 또는 브로모), 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시이다]이고, X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다;
당해 반응은 일반적으로 아세토니트릴과 같은 적절한 용매중에 수행된다.
(17)R2가
Figure kpo00039
이고 X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m 및 n이 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 일반식 HNR5R6의 화합물(여기서, R5및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다)을 출발물질로서 사용하여 이를 환원성 아민화시켜, R2가
Figure kpo00040
[여기서, W 및 W1는 CHNR5R6이고 X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의된바와 같다]인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
통상적인 조건이 방법(1)에 대해 기술된 것과 같이 사용된다. 역시 형성된 중간생성물 이민 또는 이미늄 염은 안정하거나 또는 단리가능할 수 있다. 반응은 바람직하게는 이러한 중간생성물의 단리없이 수행되고 이 경우 이는 동일한 자리에서 환원되어 화학식 I의 화합물을 제공한다.
(18)임의의 적절한 산 수용체(예; 트리에틸아민)의 존재하에 하기 화학식 XXII I의 화합물을 분자내 고리화시켜 화학식 I의 모든 화합물을 제조할 수 있다:
Figure kpo00041
상기식에서, X, X1, R, R1, R2및 m은 하기 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같고 Z9는 적절한 이탈기[예: 할로(바람직하게는, 클로로 또는 브로모), 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시]이다.
당해 반응은 일반적으로 적절한 용매(예: 디클로로메탄)중에 수행된다.
(19)하기 화학식 XXIV의 화합물의 촉매화 카보닐 부가-고리화 반응에 의해 m이 0인 것을 제외한 모든 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00042
상기식에서, t는 0 또는 1이고, X, X1, R, R1및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의된 것과 같다.
당해 반응은 일반적으로 적절한 촉매[예: 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)], 적절한 염기(예: 트리에틸아민)를 사용하여 적절한 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란)중에서 거의 실온에서 일산화탄소의 대기하에 수행된다.
선행 방법중에 사용된 신규 출발 물질의 모든 상기 반응 및 제조방법은 통상적으로 적절한 시약으로 이루어지고, 이들의 수행 또는 제조방법을 위한 반응조건뿐만 아니라 원하는 생성물을 단리시키는 공정은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있으며 선행 문헌 본원의 실시예 및 제조예를 참조로 한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 염기 염은 화학식 I의 화합물의 용액 및 적절한 경우 목적하는 산 또는 염기와 함께 혼합하여 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터의 침전물이고 여과에 의해 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.
인간 N 수용체를 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 염의 친화력은 생체외에서 이들이 [3H]-물질 P가 인간 NK1수용체를 발현하는 인간 IM9 세포주로부터 제조된 막에 결합하는 것을 억제하는 능력을 다음 문헌에 기재된 완전한 세포가 사용되는 방법의 변형을 사용하여 시험함으로써 시험할 수 있다[참조: 맥린 에스(McLean S)등, J. Pharm.Exp. Ther., 267, 472-9(1993)].
인간 NK2수용체를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 친화력은 생체외에서 이들이 복제된 인간 NK2수용체를 발현하는 차이니스 햄스터 난소 세포로부터 제조된 막에 결합하기 위해 [3H] 또는 [1251]NKA(뉴로키닌 A)과 경쟁하는 능력을 시험함으로써 시험할 수 있다. 이러한 방법에서, 세척된 차이니즈 햄스터 난소 세포막은 IM9 세포가 대신 사용된 선행 방법에 대해 기술한 바와 같이 제조한다. 막을 [1251]NKA와 시법 화합물의 농도 범위로 배양한다(90분, 25℃). 비특이성 결합을 10μM NKA의 존재하에 결정하였다.
화학식 I의 화합물의 NK2수용체 길항물질 활성은 생체외에서, 이들이 래빗 폐동맥중에서 선택성 NK2수용체 작용물질 [βAla8]NKA(4-10)의 수축 효과를 길항작용하는 것을 다음 문헌에 기재된 방법을 사용하여 시험함으로써 시험할 수 있다[참조: Patacchini 및 Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, 31-37(1993)].
화학식 I의 화합물 및 이들의 염은, 이들이 마취된 기니아 피그중에서 [βAla8]NKA(4-10)에 의해 유도된 가관지 수축을 억제하는 능력을 다음 문헌의 방법을 사용하여 시험함으로써 NK2수용체 길항물질 활성에 대해 생체내에서 시험할 수 있다[참조: 뮤레이(Murai)등., J. Pharm. Exp. Ther., 262, 403-408(1992) 또는 메트칼프(Metcalfe)등, Br. J. Pharmacol., 112, 563P(1994)].
화학식 I의 화합물 및 이들의 염은, 이들이 기니아 피그 회장에서 선택성 NK3수용체 작용물질 센크티드(senktide)의 수축 효과를 길항작용하는 능력을 다음 문헌의 방법을 사용하여 시험함으로써 NK3수용체 길항물질 활성에 대해 생체외에서 시험할 수 있다[참조: 마지(Maggi)등, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000(1990)].
인간에게 사용하기위해, 화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도하는 투여 경로 및 표준 약제학적 실행과 관련하여 선택된 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여된다. 예를 들면, 이들은 설하투여를 포함하여, 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제를 함유하는 정제형태로, 또는 캡슐제 또는 질좌제 형태로 단독으로 또는 부형제와 혼합하여, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르제, 용제 또는 현탁제 형태로 경구투여될 수 있다. 이는 비경구적으로, 예를 들면 정맥내로, 근육내로 또는 피하로 투여될 수 있다. 비경구투여에 있어서, 이는 혈액과 등장약을 만들기 위해 다른 물질, 예를 들면 충분한 염 또는 글루코오즈를 함유할 수 있는 살균 수용액의 형태로 가장 잘 이용된다.
환자에로의 경구 및 비경구투여에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 이들의 염의 하루 투여량은 0.001 내지 20, 바람직하게는 0.01 내지 20, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5, 및 가장 바람직하게는 1 내지 2mg/kg(1회 또는 여러번 나누어 투여)이다. 따라서 이 화합물의 정제 또는 캡술제는 1회 또는 적절하게는, 2회이상 투여하기 위한 활성 화합물 0.1 내지 500, 바람직하게는 50 내지 200mg을 함유할 수 있다. 어떤 경우에도 내과의사는 각각의 환자에게 가장 적절한 실질적인 투여량을 결정할 수 있을 것이고, 이는 각 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양하다. 상기 투여량은 평균적인 경우의 예시이다; 물론, 더 많은 투여량 또는 더 적은 투여량이 유리한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 이 경우에도 본 발명의 범위 이내이다.
선택적으로, 화학식 I의 화합물은 흡입에 의해 또는 좌제 또는 질좌제의 형태로 투여되거나, 로션, 용제, 크림, 연고 또는 분진 형태로 국부적으로 적용될 수 있다. 경피 투여의 선택적인 수단으로 스킨 패치를 사용한다. 예를 들면, 이는 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 유제를 이루고 있는 크림으로 혼입될 수 있거나; 또는 백색 왁스 또는 백색 연질 파라핀 기재와 요구될 수 있는 안정화제 및 방부제와 함께 이루어진 연고로 1 내지10%의 농도로 혼입될 수 있다.
참조로 하는 치료법은 질병의 일정한 징후의 예방법뿐만 아니라 완화법을 포함하는 것으로 평가해야 한다.
따라서 본 발명은 다음을 제공한다:
(ⅰ)화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물,;
(ⅱ)의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 형용 가능한 염 또는 조성물;
(ⅲ)인간 NK1, NK2또는 NK3수용체, 또는 이의 조합에서 활성인 타키키닌상에 길항 효과를 생성함으로써 질병을 치료하기 위한 의약 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 조성물의 용도;
(ⅳ) (ⅲ)에 있어서 질병이 염증성 질병(예: 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환), 중추신경계(CNS) 장애(예: 불안, 우울증, 치매 또는 정신병), 위장(GI) 장애(예: 기능성 장 질환, 자극성 장 증후군, 위식도역류, 배변 실금, 대장염 또는 크론병), 요도 장애(예: 실금, 반사이상항진 또는 방광염), 폐 질환(예: 만성 폐색 기도질환), 알레르기(예: 습진, 접촉성 피부염 또는 비염), 과민성질환(예: 덩굴옻나무), 말초 신경장애(예: 당뇨병성 신경 장애, 신경통, 작열통, 동통성 신경 장애, 열상, 허피스성 신경통 또는 포스트허피스성 신경통), 기침, 또는 급성 또는 만성 편두통인 용도;
(ⅴ)인간 NK1, NK2또는 NK3수용체, 또는 이의 조합에서 활성인 타키키닌상에 길항 효과를 생성함으로써 질병을 치료하기 위한 인간을 치료하는 방법으로서, 인간을 화학식 I의 화합물 또는 S이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 조성물의 유효량으로 치료함으로 포함하는 방법.
(ⅵ) (ⅴ)에 있어서, 질병이 염증성 질병(예: 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환), 중추신경계(CNS) 장애(예: 불안, 우울증, 치매 또는 정신병), 위장(GI) 장애(예: 가능성 장 질환, 자극성 장 증후군, 위식도역류, 배변 실금, 대장염 또는 크론병), 요도 장애(예: 실금, 반사이상항진 또는 방광염), 폐 질환(예: 만성 폐색 기도 질환), 알레르기(예: 습진, 접촉성 피부염 또는 비염), 과민성 질환(예: 덩굴옻나무), 말초 신경장애(예: 당뇨병성 신경 장애, 신경통, 작열통, 동통성 신경장애, 열상, 허피스성 신경통 또는 포스트허피스성 신경통), 기침, 또는 급성 만성 편두통인 방법;
(ⅶ)화학식 II, IIIA, XII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII 또는 XXIV의 화합물.
[실시예]
다음 실시예는 하기 화학식 I의 화합물을 제조방법을 설명한다:
[(참조)실시예 1]
5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-[3-모르폴리노아제티딘-1-일]에틸)-2(1H)-피페리돈
Figure kpo00043
테트라하이드로푸란(7.5 mL)중의 알데히드(제조예 6 참조)(150 mg, 0.52 mmol) 및 3-모르폴리노아제티딘 하이드로콜로라이드(제조예 56 참조)(103 mg, 1.1 몰당량)의 용액에 트리에틸아민(0,08 mL, 1.1몰당량)을 질소하에 가하였다. 1시간 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(171 mg, 1.5 몰당량)을 가하고 이어서 바로 빙초산 (0.03 mL)을 가한 후 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (1 mL)을 가하고 포화된 중탄산나트륨 수용액(10 mL)을 가한 후, 이 혼합물을 디클로로메탄(3×20 mL)으로 추출하고 혼합된 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 용매를 여과액으로부터 감압하에 제거하고 잔류물을 처음에는 실리카겔상에서 메탄올:에틸 아세테이트(1:9 내지 1:4, 체적)의 용매 구배로 용리하면서 크로마토그래피하여 주요한 불순물을 제거하고 이어서 실리카겔상에서 메탄올:디클로로메탄(1:9, 체적)으로 용리하면서 다시 크로마토그래피하여 표제화합물(78 mg)을 수득하였다.
TLC Rf=0.27(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:9, 체적). LRMS m/z=441 (m+1)+. 실측치: C, 57.57; H, 6.76; N, 9.78. C20H27Cl2N3O2·0.05CH2Cl2이론치: C, 57.81; H; 6.56: N, 10.09%.
1H-NMR(CDCl3):δ= 1.60-1.70(m, 1H), 1.80-1.85(m, 1H), 2.00-2.40(m, 10H), 2.65-2.75(m, 2H), 2.85-2.90(m, 1H), 3.35-3.40(m, 3H), 3.65-3.75(m, 5H), 6.20(s,br., 1H), 7.15-7.50(m, 3H) ppm.
[실시예 2 내지 59]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 알데히드(제조예 39 내지 43, 137 내지 140 및 187 내지 191 참조) 및 아제티딘(제조예 56, 61, 65, 66, 67, 70, 77 내지 80, 82, 84, 85, 87, 89, 107 내지 118, 121, 134, 154, 180 및 181 참조) 출발물질을 사용하여 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다:
Figure kpo00044
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
Figure kpo00050
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Figure kpo00059
Figure kpo00060
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Figure kpo00062
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
Figure kpo00067
Figure kpo00068
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
Figure kpo00073
Figure kpo00074
주:
1. 트리에틸아민 2몰당량 이상 사용함.
2. 선택적인 제조방법에 대해 실시예 103 참조.
3. 디클로로메탄을 반응을 위한 공용매로서 추가로 사용함.
4. 출발물질로서 사용된 3-(1H-이미다졸-1-일)아제티딘 디하이드로클로라이드는 1-(t-부톡시카보닐)-3-(1H-이미다졸-1-일)아제티딘을 디클로로메탄중에서 국제공개 특허번호 WO 93/19059에 개시된 방법에 의해 염화수소로 처리하여 제조하였다.
5. (S)-엔안티오머가 제조됨.
6. 아제티딘 출발물질(약 1몰당량), 트리에틸아민(약 2 몰당량) 및 테트라하이드로푸란, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(약 1.5몰당량) 및 빙초산의 추가량을 후에 가하여 반응의 완결을 유도하였다. 메탄올/디클로로메탄을 칼럼 용리제로서 사용하였다.
7. 구배 용리를 디클로로메탄을 사용하여 수행하고 이어서 디클로로메탄/메탄올을 칼럼 용리제로서 사용하여 수행하였다.
8. 구배 용리를 처음에는 에틸 아세테이트를 사용하여 이어서 에틸 아세테이트/메탄올을 칼럼 용리제로서 사용하여 수행하면 이어서 이후 단계에서 디클로로메탄/메탄올로 변했다.
9, 3-(4-아미노설포닐피레라진-1-일)아제티딘 비스트리플루오로아세테이트(제조예154 참조)를 출발물질로서 사용하였다.
10. 조약한 반응 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로 실리카겔상에서 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.880 암모니아 수용액(89:10:1, 체적)으로 용리하면서 크로마토그래피하여 정체하였다. 정제된 염을 10% 탄산나트륨 수용액으로 처리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 혼합된 유기 추출액을 건조시키고(Na2SO4)감압하에 농축시켜 요구되는 생성물을 수득하였다.
11. MCl 겔(상표명)(고 다공성 폴리스티렌 종합체 CHP 20P[75-150μ])를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 메탄올, 이어서 메탄올 : 물을 용리제로서 사용하여 정제하였다.
12. (R)-엔안티오머가 제조됨.
13. 아제티딘 출발물질의 디트리플루오로아세테이트 염을 사용하였다.
14. 단지 참조 실시예임
15. 아제티딘 출발물질의 다하이드로클로라이드 염을 사용하였다.
16. 디클로로메탄 : 메탄올 이어서 디클로로메탄 : 메탄올 : 진한 암모니아 수용액을 용리제로서 사용하여 구배 용리를 수행하였다.
17. [α]D25 + 48.9°(메탄올중, c=0.0009)
[실시예 60]
5-(3,4-디클로로페닐)-1-(3-메톡시벤질)-5-(2-[3-포르폴리노아제티딘-1-일]에틸)-2-피페리돈
Figure kpo00075
무수 N,N-디메틸포름아미드(5mL)중의 피페리돈(실시예 1 참조)(350mg, 0.85mmol)의 용액에 60％ 중량/중량 수소화나트륨 오일중 분산액(37mg, 1.05몰당량)을 질소하에 가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어것, 3-메톡시벤질 클로라이드(0.13mL, 1.05몰당량)를 가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서 물(1mL)을 가하고 포화된 중탄산나트륨 수용액(20mL) 및 포화된 염화암모늄 수용액(20mL)을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하고 혼합된 유기층을 포화된 염화암모늄 수용액(2×20mL)으로 세척한 후 이어서 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 여과액으로부터 감압하에 여과 및 제거하여 검을 수득하고 이를 실리카겔상에서 메탄올:디클로로메탄(1:19 내지 1 : 9, 체적)의 용매 구배로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제화합물(140mg)을 수득하였다. TLC Rf=0.45(실리카, 메탄올 : 디클로로메탄 1 : 9, 체적). LRMS m/z=532(m)+. 실측치 : C,62.07,H,6.74,N,7.19 C28H35Cl2N3O3·0.1CH2Cl2이론치 : C,62.39;H,6.56;N,7.77％
[실시예]
다음 실시예는 하기 화학식 I의 화합물을 제조방법을 설명한다:
[(참조)실시예 1]
5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-[3-모르폴리노아제티딘-1-일]에틸)-2(1H)-피페리돈
Figure kpo00076
테트라하이드로푸란(7.5 mL)중의 알데히드(제조예 6 참조)(150 mg, 0.52 mmol) 및 3-모르폴리노아제티딘 하이드로콜로라이드(제조예 56 참조)(103 mg, 1.1 몰당량)의 용액에 트리에틸아민(0,08 mL, 1.1몰당량)을 질소하에 가하였다. 1시간 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(171 mg, 1.5 몰당량)을 가하고 이어서 바로 빙초산 (0.03 mL)을 가한 후 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (1 mL)을 가하고 포화된 중탄산나트륨 수용액(10 mL)을 가한 후, 이 혼합물을 디클로로메탄(3×20 mL)으로 추출하고 혼합된 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용액으 여과 하고 용매를 여과액으로부터 감압하에 제거하고 잔류물을 처음에는 실리카겔상에서 메탄올:에틸 아세테이트(1:9 내지 1:4, 체적)의 용매 구배로 용리하면서 크로마토그래피하여 주요한 불순물을 제거하고 이어서 실리카겔상에서 메탄올:디클로로메탄(1:9, 체적)으로 용리하면서 다시 크로마토그래피하여 표제화합물(78 mg)을 수득하였다.
TLC Rf=0.27(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:9, 체적). LRMS m/z=441 (m+1)+. 실측치: C, 57.57; H, 6.76; N, 9.78. C20H27Cl2N3O2·0.05CH2Cl2이론치: C, 57.81; H; 6.56: N, 10.09%.
1H-NMR(CDCl3):δ= 1.60-1.70(m, 1H), 1.80-1.85(m, 1H), 2.00-2.40(m, 10H), 2.65-2.75(m, 2H), 2.85-2.90(m, 1H), 3.35-3.40(m, 3H), 3.65-3.75(m, 5H), 6.20(s,br., 1H), 7.15-7.50(m, 3H) ppm.
[실시예 2 내지 59]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 알데히드(제조예 39 내지 43, 137 내지 140 및 187 내지 191 참조) 및 아제티딘(제조예 56, 61, 65, 66, 67, 70, 77 내지 80, 82, 84, 85, 87, 89, 107 내지 118, 121, 134, 154, 180 및 181 참조)출발물질을 사용하여 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다:
Figure kpo00077
Figure kpo00078
Figure kpo00079
Figure kpo00080
Figure kpo00081
Figure kpo00082
Figure kpo00083
Figure kpo00084
Figure kpo00085
Figure kpo00086
Figure kpo00087
Figure kpo00088
Figure kpo00089
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Figure kpo00092
Figure kpo00093
Figure kpo00094
Figure kpo00095
Figure kpo00096
Figure kpo00097
Figure kpo00098
Figure kpo00099
Figure kpo00100
Figure kpo00101
Figure kpo00102
Figure kpo00103
Figure kpo00104
Figure kpo00105
Figure kpo00106
Figure kpo00107
[주:]
1. 트리에틸아민 2몰당량 이상 사용함.
2. 선택적인 제조방법에 대해 실시예 103 참조.
3. 디클로로메탄을 반응을 위한 공용매로서 추가로 사용함.
4. 출발물질로서 사용된 3-(1H-이미다졸-1-일)아제티딘 디하이드로클로라이드는 1-(t-부톡시카보닐)-3-(1H-이미다졸-1-일)아제티딘을 디클로로메탄중에서 국제공개 특허번호 WO 93/19059에 개시된 방법에 의해 염화수소로 처리하여 제조하였다.
5. (S)-엔안티오머가 제조됨.
6. 아제티딘 출발물질(약 1몰당량), 트리에틸아민(약 2 몰당량) 및 테트라하이드로푸란, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(약 1.5몰당량) 및 빙초산의 추가량을 후에 가하여 반응의 완결을 유도하였다. 메탄올/디클로로메탄을 칼럼 용리제로서 사용하였다.
7. 구배 용리를 디클로로메탄을 사용하여 수행하고 이어서 디클로로메탄/메탄올을 칼럼 용리제로서 사용하여 수행하였다.
8. 구배 용리를 처음에는 에틸 아세테이트를 사용하여 이어서 에틸 아세테이트/메탄올을 칼럼 용리제로서 사용하여 수행하면 이어서 이후 단계에서 디클로로메탄/메탄올로 변했다.
9, 3-(4-아미노설포닐피레라진-1-일)아제티딘 비스트리플루오로아세테이트(제조예154 참조)를 출발물질로서 사용하였다.
10. 조약한 반응 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로 실리카겔상에서 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.880 암모니아 수용액(89:10:1, 체적)으로 용리하면서 크로마토그래피하여 정체하였다. 정제된 염을 10% 탄산나트륨 수용액으로 처리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 혼합된 유기 추출액을 건조시키고(Na2SO4)감압 하에 농축시켜 요구되는 생성물을 수득하였다.
11. MCl 겔(상표명)(고 다공성 폴리스티렌 종합체 CHP 20P[75-150μ])를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 메탄올, 이어서 메탄올 : 물을 용리제로서 사용하여 정제하였다.
12. (R)-엔안티오머가 제조됨.
13. 아제티딘 출발물질의 디트리플루오로아세테이트 염을 사용하였다.
14. 단지 참조 실시예임
15. 아제티딘 출발물질의 다하이드로클로라이드 염을 사용하였다.
16. 디클로로메탄 : 메탄을 이어서 디클로로메탄 : 메탄올 : 진한 암모니아 수용액을 용리제로서 사용하여 구배 용리를 수행하였다.
17. [α]D25 + 48.9°(메탄올중, c=0.0009)
[실시예 60]
5-(3,4-디클로로페닐)-1-(3-메톡시벤질)-5-(2-[3-포르폴리노아제티딘-1-일]
Figure kpo00108
무수 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)중의 피페리돈(실시예 1 참조)(350 mg, 0.85mmol)의 용액에 60% 중량/중량 수소나트륨 오일중 분산액(37 mg, 1.05 몰당량)을 질소하에 가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-메톡시벤질 클로라이드(0.13 mL, 1.05몰당량)를 가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서 물(1 mL)을 가하고 포화된 중탄산나트륨 수용액(20 mL) 및 포화된 염화암모늄 수용액(20 mL)을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×20 mL)로 추출하고 혼합된 유기층을 포화된 염화암모늄 수용액(2×20 mL)으로 세척한 후 이어서 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 여과액으로부터 감압하여 여과 및 제거하여 검을 수득하고 이르 실리카겔상에서 메탄올 : 디클로로메탄(1:19 내지 1:9, 체적)의 용매 구배로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제화합물(140 mg)을 수득하였다. TLC Rf=0.45(실리카, 메탄올 : 디클로로메탄 1:9, 체적). LRMS m/z=532(m)+. 실측치:C, 62.07; H, 6.74; N, 7.19. C28H35Cl2N3O3· 0.1CH2Cl2이론치: C, 62.39; H, 6.56; N, 7.77%.
1H-NMR(CDCl3):δ= 1.50-2.90(m, 16H), 3.25-3.80(m, 7H), 3.80(s, 3H), 4.30(d, 1H), 4.80(d, 1H), 6.80-6.90(m, 4H), 7.05(d, 1H), 7.25-7.30(m, 2H) ppm.
[실시예 61 내지 75]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 피페리돈(실시예 1 참조) 및 클로로, 브로모 또는 메탄설포닐옥시알칸 유도체를 출발물질로서 사용하여 제조예 60(경우에 따라 반응 혼합물을 가열하면서)에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure kpo00109
Figure kpo00110
Figure kpo00111
Figure kpo00112
Figure kpo00113
Figure kpo00114
Figure kpo00115
Figure kpo00116
Figure kpo00117
[주:]
1. 마무리 공정 후 수득된 생성물중의 두 쌍의 엔안티오머를 실리카겔상에서 메탄올:디클로로메탄 (1:19 내지 1:9, 체적)의 용매 구배로 용리하면서 크로마토그래피하여 분리하였다. 엔안티오머 쌍 A를 먼저 용리하고 이어서 더욱 극성인 엔안티오머 쌍의 B를 용리하였다.
2. 클로로알칸 유도체를 출발물질로서 사용하였다.
3. 브로모알칸 유도체를 출발물질로서 사용하였다.
4. 메탄설포닐옥시알칸 유도체를 출발물질로서 사용하였다.
[실시예 76]
1-사이클로헵틸메틸-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-[3-모르폴리노아제티딘-1-일]에틸)-2-피페리돈
Figure kpo00118
무수 N,N-디메틸포름아미드(3.5 mL)중의 피페리돈(실시예 1 참조)(200 mg, 0.49 mmol)의 용액에 60% 중량/중량 수소화나트륨 오일중 분산액(21 mg, 1.1몰당량)을 질소하에 0℃에서 가하고 혼합물을 실온까지 1시간에 걸쳐 데웠다. 이어서, 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL)중의 메탄설포닐옥시메틸사이클로헵탄(제조예 13 참조)(120 mg, 1.2몰당량) 용액을 가하고 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 출발 피페리돈의 반응을 완결시키기 위해 혼합물을 냉각시키고, 수소화나트륨 추가량(0.5 몰당량) 및 출발 메실레이트(0.5 몰당량)을 가하고 반응을 50℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응을 0℃까지 냉각시키고, 몰(1 mL)을 가한후 디메틸포름아미드를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3×20 mL), 결합된 추출액을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 여과액으로부터 감압하에 여과하고 제거한 후 발포체를 수득하고 이를 실리카겔상에서 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 85:15, 체적)의 용매 구배로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제화합물(120 mg)을 수득하였다. TLC Rf=0.45(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:9, 체적). LRMS m/z 522(m+1)+. 실측치 : C, 62.11; H, 7.63; N, 7.55. C28H41Cl2N3O2·0.2CH2Cl2이론치: C, 62.78; H, 7.73; N, 7,79%
1H-NMR (CDCl3):0=1.1-1.3 (m,2H), 1.35-1.8 (m,11H), 1.8-1.95 (m,2H) 1.95-2.1 (m,1H), 2.1-2.35 (m,7H), 2.35-2.5 (m,1H), 2.75-2.95 (m,2H). 2.95-3.0 (m,2H), 3.05-3.2 (m,2H), 3.25-3.45 (m,2H), 3.45-3.6 (m,2H), 3.6-3.75 (m,4H), 7.05-7.1 (m,1H), 7.3-7.35 (m,1H), 7.4-7.45(m,1H) ppm.
[실시예 77]
5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-[3-포르폴리노아제티딘-1-일]에틸)-1-(4-페닐벤질)-2-피페리돈
Figure kpo00119
무수 아세토니트릴(10 mL)중의 메실레이트(제조에 35 참조)의 용액에 3-모르폴리노아제티딘 디하이드로클로라이드(제조예 56 참조)(200 mg, 2.0몰당량)을 가하고 이어서 트리에틸아민(0.15 mL, 2몰당량) 및 탄산나트륨(150 mg, 2몰당량)을 가하였다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열 하였다. 이어서 반응을 냉각시키고, 물(1 mL)을 가한 후, 혼합물을 감압하에 증발 건고시키는 잔류물을 디클로로메탄(10 mL) 및 물(10 mL)의 혼합물증에 취하였다. 유기상을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후 용매를 여과액으로부터 감압하에 제거하여 검을 수득하고 이를 실리카겔상에서 메탄올:디클로로메탄(1:19 내지 1:9, 체적)의 용매 구배로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제화합물(85 mg)을 수득하였다.
TLC Rf= 0.47(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:9, 체적). m.p. 72-82℃. LRMS m/a=578(m+1)+. 실측치:C, 67.56; H, 6.27; N, 7.24 C33H37Cl2N3O2·0.13CH2Cl2이론치: C, 67.53; H, 6.37; N, 7.13%
1H-NMR(CDCl3):0=1.5-1.8 (m,3H), 1.95-2.3 (m,8H), 2.4-2.55 (m,1H), 2.6-2.75 (m,2H), 2.8-2.9 (m,1H), 3.3-3.35 (m,3H), 3.35-3.7 (m,5H), 4.4 (d,1H), 4.9 (d,1H), 6.85-6.9 (m,1H), 7.1 (s,1H), 7.25-7.7 (m,10H) ppm.
[실시예 78 내지 96]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 메실레이트(제조예 33, 34, 36, 37 및 38 참조) 및 적절한 아제티딘(제조예 56, 68, 77, 81, 82, 83, 86, 87, 88, 119, 134, 154, 179 및 181) 출발물질을 사용하여 실시예 77에서 사용한것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure kpo00120
Figure kpo00121
Figure kpo00122
Figure kpo00123
Figure kpo00124
Figure kpo00125
Figure kpo00126
Figure kpo00127
Figure kpo00128
Figure kpo00129
Figure kpo00130
[주:]
1. 아제티딘 유도체 출발물질 3몰당량 및 트리에틸아민 3몰당량을 반응중에 사용하였다.
2. 아제티딘 출발물질의 디트리플루오로아세테이트 염을 사용하였다.
3. 탄산칼륨 10몰당량을 트리에틸아민 대신 산 수용체로서 사용하였다.
4. 탄산칼륨 약 2.5몰당량을 트리에틸아민 대신 산 수용체로서 사용하였다.
5. 아제티딘 출발물질의 다하이드로클로라이드 염을 사용하였다.
[실시예 97]
1-벤질-5-(2-[3-모르폴리노아제티딘-1-일]에틸)-5-페닐-2-피페리돈
Figure kpo00131
피페리돈(실시예 18 참조) (95 mg, 0.2 mmol)을 암모니아(20 ml)로 포화시킨 에탄올에 용해시키고, 라니 니켈(10 mg)을 가했다. 이어서 혼합물을 수소 대기하에서 345 kPa(50 psi)하에 10시간 동안 50℃에서 교반하였다. 그후 여과시켜 촉매를 제거하고 5% 탄소상 팔라듐(10 mg)을 가했다. 이어서 혼합물을 수소 대기하에서 50℃ 및 345 kPa하에 16시간동안 더 교반했다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하고 메탄올 : 디클로로메탄의 용매 구배(0:100에서 9:91, 체적 기준)로 용리시키면서 실리카겔을 사용하여 잔류물을 크로마토그래피하여 표제화합물(19 mg)을 얻었다. TLC Rf= 0.3 (실리카, 메탄올:디클로로메탄, 체적비 1:9), LRMS m/z =434(m+). 실측치:C, 66.22;H, 8.26;N, 8.60. C27H35N3O2·3H2O 이론치; C, 66.50;H, 8.47;N 8.62%
1H-NMR(CDCl3): δ= 0.8-1.0(d,2H),1.1-1.4(m,1H),1.9-2.6(m,12H),2.6-2.8(m,1H),3.2-3.4(m,2H),3.5-3.8(m,5H),4.5(d,1H),4.8(d,1H),6.95-7.1(m,2H),7.2-7.4(m,8H)ppm.
[실시예 98]
1-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-[3-피페라지노아제티딘-1-일]에틸)-2-피페리돈
Figure kpo00132
실온에서 질소 대기하에 무수 디클로로메탄(3.5 ml)중의 피페라진(실시예 7참조)(101 mg, 0.16 mmol)용액에 트리플루오로아세트산(3.5 ml, 45 mmol)을 급속히 가했다. 반응 혼합물을 20분 더 교반한 후 용매를 감압하여 증발시켰다. 반응물을 디클로로메탄(50 ml)을 사용하여 2회 공비증류시켜 과량의 틀리플루오로아세트산을 제거했다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산 나트륨 용액(30 ml)을 사용하여 염기화(pH 9)하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출시켰다(4×50 ml). 유기 추출물을 합하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 증발 건고시켰다. 생성된 발포체를 디클로로메탄(0.25 ml)중에 용해시키고, 여과시키고, 감압하에서 여과액으로부터 용매를 제거하여 표제화합물(88 mg)을 얻었다. TTC Rf= 0.16(실리카, 메탄올:디클로로메탄:농축 암모니아 수용액, 9:90:1, 체척비). LRMS m/z=567(m)+. 실측치:C, 55.1;H, 5.74;N, 6.84. C27H34N4Cl2O.O.125CH2Cl2이론치:C, 54,42;H, 5.93;N, 8.90%
1H NMR (CDCl3)δ=1.2-1.3(m,1H), 1.4-1.6(m,2H), 1.9-2.3(m,6H), 2.3-2.5(m,4H), 2.7-2.8(m,2H), 2.9-3.25(m,5H), 3.25(d,1H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.55(d,1H), 4.4(d,1H), 4,8(d,1H), 6.8(d,1H), 7.05(s,1H), 7.2-7.4(m,6H)ppm.
[실시예 99]
1-(2,4-디클로로벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-[3-모르폴리노아제티딘-1-일]에틸)-2-피페리돈
Figure kpo00133
무수 디메틸설폭사이드(4ml)중에 수산화 칼륨 분말(110 mg, 4 몰 당량)을 교반시킨 용액에 무수 디메틸설폭사이드(4 ml)중의 피페리돈(실시예1 참조)(200 mg, 0.49 mmol)의 용액을 가한 후 2,4-디클로로벤질 염화물(0.068 ml, 1 몰 당량) 및 요오드화 칼륨(8 mg, 0.1몰 당량)을 가했다. 이어서 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반했다. 에틸 아세테이트(50 ml)을 가하고 혼합물을 물로 세척(3×50 ml)하고, 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 이어서 용액을 여과시키고, 용매를 감압하에서 여과액으로부터 제거하고 에틸 아세테이트:메탄올:디에틸아민의 용매 구배 (100:0에서 100:5:1, 체적비)로 용리시키면서 실리카겔을 사용하여 잔류물을 크로마토그래피하여 표제화합물(49 mg)을 얻었다. LRMS m/z =572(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ=1.55-1.8(m,2H), 1.95-2.3(m,10H), 2.4-2.5(m,1H), 2.65-2.7(m,1H), 2.85-2.9(m,1H), 3.3-3.4(m,3H), 3.6-3.7(m,5H), 4.6(d,1H), 4.85(d,1H), 6.9-6.95(m,1H), 7.05(m,1H), 7.2-7.4(m,4H)ppm.
[실시예 100]
5-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-플루오로벤질)-5-(2-[3-모르폴리노아제티딘-1-일]에틸)-2-피페리돈
Figure kpo00134
실온에서 무수 디메틸설폭사이드(3 ml)에 수산화 칼륨 분말(104 mg, 4몰당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 이어서 디메틸설폭사이드(5 ml)중의 피페리돈(실시예 1 참조)(240 mg, 0,46 mmol)용액을 가한 후 4-플루오로벤질 브롬화물(0.058 ml, 1몰당량)을 가하고 혼합물을 실온에서 50분간 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트(40 ml)에 붓고 물로 세척(3×40 ml)하고 유기상을 무수 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 이어서 용액을 여과시키고, 용매를 감압하에서 여과액으로부터 제거하고 에틸 아세테이트:메탄올:디에틸아민의 용매 구배(100:0:0에서 10:1:2, 10:1:2에서, 20:3:1, 체적비)로 용리시키면서 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제화합물(100 mg)을 얻었다. LRMS m/z=521(m+1)+. TLC Rf=0.4 (실리카, 에틸 아세테이트 : 메탄올 : 디에틸아민, 20:3:1, 체적비). 실측치:C, 61.46;H, 6.27;N, 7.55. C27H32Cl2N3O2F 이론치:C, 62.31;H, 6.20;N, 8.07%.
1H-NMR(CDCl3):δ=1.5-1.85(m,4H), 1.95-2.2(m,8H), 2.6-2.75(m,2H), 2.8-2.9(m,1H), 3.15-3.35(m,4H), 3.65-3.75(m,4H), 4.3(d,1H), 4.8(d,1H), 6.8-7.3(m,7H)ppm.
[실시예 101 및 102]
하기 일반식을 갖는, 하기에 표로 나타낸 실시예의 화합물은 동일한 피페리돈 출발 물질과 3,5-디(트리플루오로메틸)벤질 브롬화물 또는 2-메탄설포닐옥시에틸 사이클로프로판(제조예 157 참조)을 적절히 사용하고 실시예 100의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조했다.
Figure kpo00135
Figure kpo00136
[실시예 103]
1-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-[3-(1-옥소티오모르폴리노)아제티딘-1-일]에틸)-2-피페리돈
Figure kpo00137
메탄올(7 ml), 티오모르폴린(실시예 2 참조)(0.76 ml, 1.0 몰 당량), 아세토니트릴(0.09 g, 1.5몰 당량) 및 탄산 칼륨(0.147 g, 0.72몰 당량)의 빙냉 용액에, 수증 30% w/v 과산화 수소 용액(0.17g, 1.05몰 당량)을 메탄올(5 ml)중에 용해시켜 30분간 가했다. 반응물을 0℃에서 2시간동안 교반한 후 실온으로 가온하고 16시간 더 교반했다. 이어서 용매의 대부분을 실온에서 감압하에서 제거했다. 포화 중탄산 나트륨 수용액(20 ml)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(3×50 ml). 유기 상을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하여서 증발시켰다. 수득한 오일을 메탄올:디클로로메탄(1:9, 체적비)을 용리시키면서 실리카겔상에서 속성 크로마토그래피하여 정제하므로써 표제화합물(121 mg)을 얻었다. TLC Rf0.10(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:9 체적비). LRMS m/z=534(m+1)+. 실측치:C, 57.91; H, 5.77;N, 7.58. C27H33N3Cl2O2S. 0.37CH2Cl2이론치:C, 58.05;H, 6.01;N, 7.42%
1H-NMR(CDCl3):δ=1.1-1.3(m,1H), 1.4-1.8(m,1H), 1.9-2.3(m,5H), 2.4-2.6(m,5H), 2.6-2.7(m,6H), 2.7-2.9(m,1H), 2.9-3.1(m,1H), 3.2-3.4(m,2H), 3.4-3.6(m,1H), 4.4(d,1H), 4,8(d,1H), 6.8(d,1H), 7.1(s,1H), 7.3-7.4(m,6H)ppm.
[실시예 104]
1-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-[3-엔도-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3,2,1]옥트-8-일)아제티딘-1-일]에틸)-2-피페리돈
Figure kpo00138
피페리돈(실시예 24 참조)(78 mg), 6N 수산화 나트륨 수용액(0.5 ml) 및 메탄올(1.5 ml)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반했다. 용액을 감압하여 농축시키고, 이어서 물(5 ml) 및 디클로로메탄(10 ml)을 가했다. 층들을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 더욱더 추출했다(2×10 ml). 유기층들을 합하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 후 여과했다. 용매를 감압하여 여과액으로부터 제거하여 표제화합물을 흰색 발포제(67 mg)로 수득했다. LRMS m/z =543(m+1)+. 실측치:C, 62.15H, 6.11;N, 7.43. C30H39Cl2N3O·0.56 CH2Cl2이론치: C, 62.40;H, 6.87;N, 7.16%.
1H-NMR(CDCl3):δ=1.5-2.2(m,18H), 2.4-2.5(m,1H), 2.6-2.7(m,2H), 2.95(br.s,2H), 3.1-3.2(m,1H), 3.25-3.35(m,3H), 3.5-3.6(m,1H), 3.95-4.05(m,1H), 4.2(d,1H), 4.8(d,1H), 6.75-6.8(m,1H), 7.1(d,1H), 7.2-7.4(m,6H)ppm.
[실시예 105]
5(S)-1-사이클로프로필메틸-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-[3-(피페라진-1-일)아제티딘-1-일]에틸)-2-피페리돈
Figure kpo00139
메탄올(15 ml)중의 실시예 32의 화합물(1.36g, 25 mmol)의 용액에 수산화 나트륨 10% w/w 수용액(5.44ml)을 첨가했다. 혼합물을 환류 온도에서 48 시간동안 가열했다. 이어서 감압하에서 증발시켜 메탄올을 제거하고 2N 염산 수용액을 사용하여 잔류물을 pH 7로 산성화시켰다. 혼합물을 디클로메탄으로 추출했다(2×40 ml). 유기 추출물을 합하여 감압하에서 증발 건고시켜 표제화합물을 흰색 발포체(0.5g)로 수득했다. TLC Rf=(실리카, 농축 수성 암모니아 : 메탄올 : 디클로로메탄, 20:80:320, 체적비). LRMS m/z=465(m)+.
1H-NMR(CDCl3):δ=0.2-0.4(m,2H), 0.5-0.7(m,2H), 1.0-1.1(m,1H), 1.6-2.6(m,17H), 2.7-2.8(m,2H), 2.9-3.05(m,2H), 3.1-3.2(m,1H), 3.4-3.6(m,3H), 3.7-3.85(m,1H), 7.1-7.2(m,1H), 7.3-7.5(m,2H)ppm.
[실시예 106]
5(S)-1-(2-사이클로프로필에틸)-5-(2-[3-(4-사이클로프로필메틸아미노피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]에틸)-5-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈
Figure kpo00140
질소하에 테트라하이드로푸란(3ml)중의 실시예 115의 화합물(0.1g, 0.11 mmol)의 용액에 사이클로프로필카복스알데히드(8mg) 및 트리에틸아민(0.017 ml)을 가했다. 5분간 교반시킨후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(32 mg) 및 빙초산(0.007 ml)을 가하고, 반응물을 실온에서 16시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하여 농축시키고, 디클로로메탄(12 ml)과 10% w/w 탄산 나트륨 수용액(4 ml)사이에 잔류물을 분해시켰다. 층들을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄(2×10 ml)으로 추출했다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 증발시켜 여과액으로부터 용매를 제거했다. 디클로로메탄 : 메탄올 : 농축암모니아 용액(89:10:1, 체적비)을 용리시키면서 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토 그래피하여 표제화합물(37mg)을 얻었다. TLC Rf=0.18(실리카, 디클로로메탄:에탄:농축 암모니아 용액, 89:10:1, 체적비). LRMS m/z=547(m+1)+.
1H NMR(CDCl3)δ=0.1-0.15(m,4H), 0.4-0.5(m,4H), 0.6-0.7(m,1H), 0.9-1.0(m,1H), 1.25-1.4(m,2H), 1.45-1.7(m,4H), 1.75-1.9(m,5H), 1.95-2.2(m,5H), 2.3-2.45(m,4H), 2.5-2.7(m,4H), 2.8-2.9(m,1H), 3.3-3.4(m,4H), 3.5-3.7(m,2H), 7.0-7.4(m,3H)ppm.
[실시예 107 및 108]
하기 일반식을 갖는, 하기에 표로 나타낸 실시예의 화합물은 적절한 아민 출발 물질(실시예 105 및 113 참조)과 사이클로프로필카복스알데히드를 사용하여 실시예 106의 방법과 유사한 방법에 의해 제조했다.
Figure kpo00141
Figure kpo00142
[실시예 109]
5(S)-5-(2-[3-(4-아미노설포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]에틸)-1-(5-카복시펜틸)-5-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈디트리플루오로아세테이트
Figure kpo00143
0℃에서 질소하에 디클로로메탄(1ml)중의 실시예 57의 화합물(30mg, 0.045mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.05ml)를 가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 디클로로메탄 용매를 감압하에 제거하여 검을 얻었는데 이를 결정화시킨후 디에틸 에테르로 연마하여 표제화합물을 흰색 고형물(200mg)로 얻었다.
TLC Rf=0.48(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:9 체적비), LRMS m/z=604(m+1)+. 실측지: C, 42.47;H, 4.73;N, 7.90. C26H39Cl2N5O5S.2CF3CO2H.H2O 이론치:C, 42.46;H, 4.88;N, 8.25%.
[실시예 110]
5-{2-[3-4-카복시피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]에틸)-1-사이클로헥실메틸-5-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈
Figure kpo00144
에탄올(1ml)중의 실시예 95의 화합물의 용액에 1N 수산화 나트륨 수용액(0.24ml)을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반했다. 에탄올을 감압하에서 제거하고 물(1ml)을 잔류물로 가했다. 용액을 2N 염산 수용액을 사용하여 pH 5로 조절하여 오일을 수득하고, 이것을 긁어 결정화하였다. 생성된 고형물을 여가시키고, 물로 연마(2×3ml)하고 디에틸 에테르(3×3ml)로 연마한 후 70℃에서 감압하에 건조시켜 표제화합물(40mg)을 얻었다. LRMS m/z=550(m+1)+. 실측치:C, 55.80;H, 7.14;N, 6.44. C29H41N3Cl2O30.75H2O.NaCl 이론치:C, 55.95;H, 6.88;N, 6.75%.
[실시예 111]
5(S)-(2-[3-(4-카복시피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]에틸)-1-사이클로프로필메틸-5-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈
적절한 메틸 에스테르 출발 물질(실시예 59 참조) 및 수산화 나트륨 수용액 3.8 몰 당량을 사용하여 실시예 110과 유사한 방법으로 표제화합물을 제조했다.
LRMS m/z=508(m)+.
[실시예 112]
5(S)-5-(2-[3-(4-아미노피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]에틸)-1-사이클로프로필메틸-5-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈 트리스트리플루오로아세테이트
Figure kpo00145
질소하에 +4℃에서 디클로로메탄(200ml) 중의 실시예 48의 화합물(1.4g, 24.1mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(6.6ml)을 가하고, 반응물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 용매 및 과량의 트리플루오로아세트산을 감압하에서 제거하여 표제화합물(907mg)을 얻었다. LRMS m/z = 479(m+1)+.
[실시예 113 내지 115]
하기 일반식을 갖는, 하기에 표로 나타낸 실시예의 화합물을 적절한 t-부XHR시카보닐-보호된 아민(실시예 46,51 및 54 참조) 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 실시예 112와 유사한 방법에 의해 제조했다.
Figure kpo00146
[실시예 116]
5-(2-[3-(4-아미노피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]에틸)-1-사이클로헥실메틸-5-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈 트리스트리플루오로아세테이트
Figure kpo00147
질소하에 0℃에서 디클로로메탄(5ml)중의 실시예 96의 화합물(0.53g, 0.85mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산을 서서히 가하고 용액을 실온에서 1시간동안 교반했다. 과량의 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(5ml)으로 처리하고 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고 여과하고 수득한 고형물을 디에틸 에테르로 급히 세척한 후 70℃에서 감압하에 건조시켜 표제화합물(580mg)을 얻었다. LRMS m/z=522(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3)/d6-DMSO):δ=0.75-0.9(m,2H), 0.95-1.1(m,3H), 1.35-4.0(m,32H), 6.95-7.0(m,1H), 7.15-7.20(m,1H), 7.30-7.35(m,1H), 8.35(br.s,2H)ppm.
[실시예 117]
1-사이클로헥실메틸-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-[3-(4-메탄설폰아미도피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]에틸)-2-피페리돈
Figure kpo00148
질소하에 0℃에서 디클로로메탄(6ml)중의 실시예 116의 화합물(0.29g, 0.34mmol) 및 트리에틸아민 (0.23ml)의 용액에 메탄설포닐 염화물(0.035ml)을 가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 디클로로메탄을 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(30ml)중에 용해시키고, 1% w/w 중탄산 나트륨 수용액(5ml)으로 세척했다. 유기상을 무수 황산 마그네슘 사용하여 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압하에서 여과액으로부터 제거하여 오일을 얻었다. 이 오일을 메탄올:디클로로메탄(1:9, 체적비)를 용리시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하에 표제화합물(85mg)을 얻었다. TLC Rf=0.25(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:9체적비).
1H-NMR(CDCl3):δ=0.9-1.1(m,2H), 1.15-1.30(m,3H), 1.45-2.25(m,19H), 2.30-2.40(m,1H), 2.55-2.7(m,4H), 3.8-3.9(m,1H), 2.95(s,3H), 3.1-3.2(m,1H), 3.3-3.4(m,5H), 3.5-3.6(m,1H), 4.1-4.15(m,1H), 7.1-7.15(m,1H), 7.3-7.45(m,2H)ppm.
[실시예 118]
5(S)-1-사이클로프로필메틸-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-[3-(4-메탄설폰아미도피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]에틸)-2-피페리돈
적절한 아미노피페리딘 출발 물질(실시예 112 참조)을 사용하고, 실시예 117에서 사용한 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 제조했다. LRMS m/z=557(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ=0.25-0.35(m,2H), 0.5-0.65(m,2H), 0.8-1.1(m,3H), 1.2-1.35(m,3H), 1.5-1.7(m,3H), 1.8-2.4(m,9H), 2.6-2.8(m,3H), 2.85-3.0(m,3H), 3.1-3.2(m,1H), 3.25-3.5(m,4H), 3.7-3.8(m,1H), 4.15-4.2(m,1H), 7.1-7.4(m,3H)ppm.
[실시예 119]
5(S)-5-(2-[3-(4-카바모일피페라진-1-일)아제티딘-1-일]에틸)-1-(사이클로프로필메틸)-5-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈
Figure kpo00149
질소하에 실온에서 디클로메탄(3ml)중의 실시예 105의 화합물(100mg, 0.2mmol)의 용액에 트리메틸실릴이소시아네이트(0.032ml)을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반했다. 용매를 감압하에서 제거하고 디클로로메탄:메탄올:진한암모니아 요액(89:10:1, 체적비)을 용리시키면서 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하므로써 정제하여 표제화합물(69mg)을 얻었다. TLC Rf=0.25(실리카, 디클로로메탄:메탄올:농축 암모니아 용액, 89:10:1, 체적비), LRMS m/z=508(m+1)+.
1H NMR(CDCl3):δ=0.25-0.4(m,2H), 0.55-0.7(m,2H), 0.95-1.1(m,1H), 1.6-1.9(m,2H), 1.95-2.4(m,10H), 2.7-2.75(m,2H), 2.9-2.95(m,1H), 3.1-3.2(m,1H), 3.35-3.5(m,8H), 3.7-3.8(m,1H), 4.4(br.s,2H), 7.1-7.4(m,3H)ppm.
[실시예 120]
5(S)-5-(2-[3-(4-아세트아미도피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]에틸)-1-사이클로프로필메틸-5-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈
Figure kpo00150
실온에서 질소하에 디클로로메탄(40ml)중의 실시예 112의 화합물(300mg, 3.65mmol) 및 트리에틸아민(255㎕)의 용액에 아세트산 무수물(4㎕)을 가하고 반응 물을 18시간동안 교반했다. 이어서, 아세트산 무수물(80㎕) 분량을 가하고 1시간동안 교반을 지속했다. 반응물을 물로 세척(2×30ml)한 후 염수(30ml)로 세척했다. 유기층을 합하여 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 감압하에 증발시켜 황색 오일을 수득했다. 이를 에틸 아세테이트(40ml)에 용해시키고, 2N 염산 수용액 (2×100ml)으로 추출했다. 산성 수성 추출물을 합하여 포화 중탄산 나트륨 수용액을 사용하여 염화시키고, 에틸 아세테이트(2×100ml)를 사용하여 수성층을 추출했다. 유기층을 합하여 무수 황산 나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 표제화합물 (53mg)을 얻었다. TLC Rf=0.1(실리카, 메탄올:디클로로메탄; 체적비 1:9). LRMS m/z=629(m)+.
1H-NMR(CDCl3):δ=0.2-0.4(m.2H), 0.5-0.7(m,2H), 0.95-1.05(m,1H), 1.3-1.4(m,2H), 1.5-1.7(m,1H), 1.75-2.2(m,3H), 2.3-2.4(m,1H), 2.5-2.7(m,4H), 2.95(t.1H), 3.05-3.1(m.1H), 3.4-3.6(m,4H), 3.8(d,2H), 5.2(s,1H), 7.1(d,1H), 7.35-7.4(m,2H)ppm.
[실시예 121 및 122]
하기 일반식을 갖는, 하기에 표로 나타낸 실시예의 화합물을 적절한 피페라진 출발물질(실시예 105 참조) 및 적절한 아실화제를 사용하여 실시예 120의 방법과 유사한 방법으로 제조했다.
Figure kpo00151
Figure kpo00152
[주:]
1. 실리카겔을 사용하여 디클로로메탄:메탄올(90:10, 체적)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제함.
2. 아세틸 클로라이드를 아실화제로 사용함.
3. 무수 트리플루오로아세트산을 아실화제로 사용함.
[실시예 123]
5(S)-5-(2-[3-(4-아미노설포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]에틸)-1-사이클로프로필메틸-5-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈
Figure kpo00153
(a) 4(S)-4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)페탄-1-오산
질소하에 5℃에서 테트라하이드로푸란(4.69 l)중의 리튬 헥사메틸디실릴아지드 1.0M용액에 테트라하이드로푸란(750 ml)중의 3,4-디클로로페닐아세토니트릴(750g, 4.28 mole)의 용액을 45분간 적가했다. 반응물을 2시간동안 교반했다. 반응물을 다시 5℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (780 ml)중의 2-브로모틸-1,3-디옥솔란(782g)의 용액을 50분간 적가했다. 테트라-n-부틸암모늄 요오드화물(75g)을 여러 부분으로 나누어 가하고 혼합물을 실온으로 데우고 14시간동안 교반했다. 이어서 반응물을 5℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(4.69 l)중의 리튬 헥사메틸디실릴아지드 1.0M 용액을 적가했다. 실온에서 혼합물을 5시간도안 교반했다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(840ml) 중의 에틸 3-브로모프로파노에이트(840.5g) 용액을 50분간 적가했다. 반응물을 14시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 1.5M 수산화 나트륨 수용액 (수산화나트륨 255g을 함유)을 가하고 혼합물을 14시간동안 교반했다. 물(5 l)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출(2×3 l)했다. 유기 추출물을 합하여 물로 세척(2×5 l)했다. 수성상을 합하고 5N 수성 염산 용액을 사용하여 pH 1로 산성화시킨후 에틸 아세테이트로 추출(2×3 l)했다. 유기 추출물을 합하여 감압하에서 생성물의 이론적 수율을 기초로 약 3ml/g의 농도로 농축했다.
상기 실험 절차를 이어서 동일한 비율로 반복했다.
두 반응물로부터 유기 용액을 합하여 여기에 (S)-(-)-α-메틸벤질아민(1.13kg)을 가하고 혼합물을 14시간동안 교반했다. 이어서 두꺼운 슬러리를 빙욕조에서 2시간동안 냉각시켜 교반하고 여과시키고, 고형물을 에틸 아세테이트로 세척(2×1 l)한 후 35℃에서 감압하에 건조시켜 물질 1.85kg을 얻었다.
상기 물질의 일부(1.34kg)를 부타논(2 l) 및 물(503ml)의 혼합물에 용해시켜 환류 가열했다. 부타논(4.7 l)추가 분량을 가하고 용액을 서서히 실온으로 하룻밤 냉각했다. 생성된 고형물을 여과하고(필터는 제조예(192)에서 사용한 것임), 부타논으로 세척(2×1 l)하고 35℃에서 10시간동안 감압하에 건조시켜 물질 563g(93.8% e.e)을 얻었다. 부타논/물로부터 더 재결정화하여 (S)-(-)-α-메틸벤질아민염으로 표제화합물을 99.8% e.e로 수득했다. 에틸 아세테이트 및 물증의 상기 염의 교반된 용액에 pH1을 얻을 때까지 5N 염산 수용액을 가했다. 혼합물을 30분간 더 교반하고, 층들을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기충들을 합하여 물로 세척하고 용매를 감압하에 증발시켜 제거하여 표제화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3):δ=2.05-2.35(m,4H), 2.4-2.65(m,2H), 3.7-4.0(m,4H), 4.75-4.85(m,1H), 7.25-7.55(m,3H), 9.9(s.br., 1H,산)ppm.
(b) 5(S)-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-2(1H)-피페리돈
빙초산(130ml)중의 실시예 123(a)의 화합물(13.5g, 39.22mmol)의 용액에 산화 백금(1.21g)을 가하고 혼합물을 실온에서 414kPa(60psi)하에 수소 대기하에 17시간동안 교반했다. 촉매를 여과시켜 제거하고 산화 백금 추가 분량(1.21g)을 가했다. 이어서 반응 혼합물을 수소 대가하에서 414kPa(60psi) 및 실온에서 48시간동안 교반했다. 촉매를 여과하여 제거하고 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트(80ml) 중에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척(2×75 ml)했다. 이어서 유기상을 분리하고 용매를 감압하에 제거했다. 생성된 고형물을 0℃에서 2시간동안 헥산(20ml)과 에틸 아세테이트(20ml)의 용액에서 교반한 후 여과시켜 표제화합물(8.15g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3):δ=1.85-1.95(m,1H), 2.0-2.25(m,4H), 2.35-2.4(m,1H), 3.45-3.55(m,1H), 3.65-3.75(m.2H), 3.8-3.9(m,3H), 4.35-4.4(m,1H), 6.15(s.br.,1H), 7.2-7.45(m,3H)ppm.
(c) 5(S)-1-사이클로프로필메틸-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-2(1H)-피페리돈
디메틸 설폭사이드(190ml)중의 실시예 123(b)의 화합물(38.6g, 117mmol)의 용액에 수산화 칼륨(19.7g)을 가하고 실온에서 혼합물을 20분간 교반했다. 이어서 브로모메틸사이클로프로판 (17.37g)을 20분간 가하고 반응물을 140분간 더 교반했다. 반응물을 얼음(100g)과 물(900ml)의 혼합물에 붓고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출(2×400ml)했다. 유기층들을 합하여 물로 세척(400ml)하고 용매를 감압하에 제거하여 표제화합물(45.4g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3):δ=0.3-0.4(m.2H), 0.55-0.65(m.2H), 1.05-1.15(m,1H), 1.9-1.95(m,1H). 2.0-2.25(m,4H), 2.35-2.45(m,1H), 3.15-3.2(m,1H), 3.5-3.55(m,2H), 3.65-3.75(m,2H), 3.9-4.0(m,3H), 4.35-4.4(m,1H), 7.2-7.5(m,3H)ppm.
(d) 5(S)-1-사이클로프로필메틸-5-(3,4-디클로로페닐)-5-포르밀메틸-2-피페리돈
5℃에서 테트라하이드로푸란(730ml)중의 실시예 123(c)의 화합물(73.16g, 190mmol)의 용액에 5N 염산 수용액(730ml)을 20분간 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반했다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 제거하고 잔류물을 물(200ml)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출(2×500ml)했다. 유기층들을 합하여 물로 세척(500ml)하고 용매를 감압하에 제거하여 표제화합물(62.1g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3):δ=0.25-0.35(m,2H), 0.55-0.65(m,2H), 1.05-1.1(m,1H), 2.15-2.25(m,3H), 2.35-2.5(m,1H), 2.65-2.75(m,1H), 2.95-3.05(m,1H), 3.15-3.2(m,1H), 3.45-3.6(m,2H), 3.95-4.0(m.1H), 7.2-7.45(m,3H), 9.5(s,1H)ppm.
(e) 1-아미노설포닐-4-벤질피페라진
1,4-디옥산(25ml)중의 1-벤질피페라진(5g, 28.4 mmol) 및 설파미드(2.77g)의 용액을 환류 온도에서 24시간동안 가열했다. 용액을 냉각시키고 물(100ml)에 부었다. 고형물을 여과시키고, 톨루엔(100ml)으로 세척하고 감압하여 건조시켜 표제화합물(4.75g)을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO):δ=2.41-2.5(m,4H), 2.95-3.0(m,4H), 3.5(s,2H), 6.75(s,2H), 7.25-7.35(m,5H)ppm.
(f) 1-아미노설포닐피페라진
에탄올(140ml)중의 실시예 123(e)의 화합물(20g, 78.3mmol) 및 10% w/w 탄소상 팔라듐(4g)의 혼합물을 345kPa(50psi) 및 50℃에서 23시간동안 수소 대기하에 교반했다. 촉매를 여과시켜 제거하고 에탄올(100ml)로 세척했다. 여과액을 감압하에 약 40ml 체적으로 농축하고 슬러리를 0내지 5℃로 12시간동안 유지시켰다. 고형물을 여과시켜 표제화합물의 제1 수득물(2g)을 얻었다. 앞서 분리한 촉매를 에탄올(150ml)중에서 환류 가열했다. 혼합물이 고온 상태로 있는 동안 여과하고 패드를 에탄올(50ml)로 세척했다. 용매를 감압하에 제거했다. 고형물을 아세톤(100ml)으로 슬러리화하고 여과시켜 표제화합물을 제2 수득물(8g)을 얻었다.
1H-NMR(d6-DMSO):δ=2.3-2.9(m.9H), 6.65(s,br.,1H)ppm.
(g) 1-아미노설포닐-4-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)피페라진
아세토니트릴(50ml)중의 1-디페닐메틸-3-메탄설포닐옥시아제티딘(제조예 54참조) (4.8g, 15.1 mmol) 및 1-아미노설포닐피페라진(실시예 123(f)참조)(5g)의 용액을 4시간동안 환류 가열했다. 반응물을 냉각하고 고형물을 여과시키고 아세토니트릴(50ml)로 세척했다. 여과액을 감압하에서 농축하고 고온 톨루엔(50ml)중에서 잔류물을 슬러리화하고, 냉각시키고, 고형물을 여과 시키고 톨루엔(50ml)로 세척했다. 이어서 생성물을 고온 에틸 아세테이트(3ml)중에서 슬러리화하고, 냉각시키고 여과시키므로써 추가로 정제하여 표제화합물을 수득했다(0.47g).
1H-NMR(d6-DMSO):δ=2.25-2.3(m,4H), 2.7-2.75(m,2H), 2.85-2.95(m,3H), 3.05-3.1(m,2H), 3.2-3.25(m,2H), 4.4(m,1H), 6.7(m,2H), 7.15-7.4(m,10H)ppm.
(h) 1-아미노설포닐-4-(아제티딘-3-일)피페라진 디하이드로클로라이드
메탄올(50ml)중에서 실시예 123(g)화합물(5g)의 용액에 10% 염산 수용액(9.4 ml) 및 펄만(Pearlman) 촉매(20% w/w 탄소상 Pd(OH)2)(0.6g)를 가했다. 혼합물을 파르(Parr)진탕기를 사용하여 14시간동안 수소 대가하에 진탕했다. 이후 여과시켜 촉매를 제거하고, 여과액을 파르 진탕기로 옮기고 펄만 촉매 추가량 0.6g을 가했다. 반응물을 수소 대가하에서 14시간동안 진탕했다. 촉매를 여과시켜 제거하고 물(100ml)로 세척했다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(50ml)에서 1시간동안 교반하고 혼합물을 14시간동안 방치했다. 고형물을 여과시키고 감압하에서 건조하여 표제화합물(3.28g)을 수득했다.
1H-NMR(d6-DMSO):δ=2.35-2.45(m,5H), 2.9-3.0(m,4H), 3.25-3.35(m,1H), 3.75-3.9(m,4H), 6.8(s,br.,2H)ppm.
(ⅰ) 5(S)-5-(2-[3-(4-아미노설포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]에틸)-1-사이클로프로필메틸-5-(3,4-디클로로페닐)-2-피페리돈
실온에서 테트라하이드로푸란(140ml)중의 실시예 123(h)의 화합물(18.97g)용액에 트리에틸아민 (18ml)을 가하고 혼합물을 30분간 교반했다. 이어서 테트라하이드로푸란(60ml)중의 실시예 123(d)의 화합물(20g)용액에 가했다. 2시간 후 용액을 2℃로 냉각하고 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이(17.44g)을 부분씩 가한 후 아세트산(3.37ml)을 가하고 반응물을 실온으로 가온시키고 2시간동안 교반했다. 반응물을 물 (50ml)에 붓고 pH 9에 도달할 때 까지 10% w/w 수성 중탄산 나트륨 용액을 가했다. 에틸 아세테이드(200ml)을 가하고 층들을 분리시켰다. 수성상을 에틸아세테이드(50ml)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 10% w/w 수성 중탄산 나트륨용액(100ml)로 세척하고 감압하에 용매를 제거하여 표제화합물(28.27g)을 수득했다.
1H-NMR-실시예 32의 화합물에서와 같다.
[약리학적 데이터]
실시예 화합물의 대표적인 것을 선택하여 복제된 인간 NK2 수용체를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포로부터 제조한 막에 결합하기 위해 [125]NKA와 경쟁하는 이들의 능력(방법A) 및 본 명세서 제45면 제14행 내지 제47면 제4행에 개지된 방법으로 래빗 폐동맥에서 [βAla8]NKA(4-10)의 수축 효과와 길항작용하는 이들의 능력(방법 B)을 시험하므로써 인간 NK2 수용체에 대한 이들의 친화력을 생체외에서 시험했다.
결과를 하기에 표로 작성했다;
Figure kpo00154
또한, 본 발명의 화합물의 생체내 독성을 평가하기 위해 실시예 123에 따라 제조한 화합물을 마우스에 정맥내 투여한 결과 마우스 체중 1kg 당 10mg의 용량까지는 독성이 없는 것으로 평가되었다.
하기 제조예는 선행 실시예의 화합물 합성에 사용된 특정 출발 물질의 제조를 예시한다.
[제조예1]
2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테드라하이드로피란-2-일옥시)부탄니트릴
0℃의 질소하에서 무수 테트라하이드로푸란(450ml)중의 오일중 60% w/w 수소화 나트륨 분산액의 혼합물(19.24g, 1.05 몰당량)에 40분간 무수 테트라하이드로푸란(450 ml)중의 3,4-디클로로페닐아세토니트릴 용액(89.5g, 1 몰당량)을 가했다. 30분이 더 지난후, 테트라하이드로푸란(100ml)중의 2-브로모에톡시테트라하이드로피란 용액(100g, 1몰당량)을 가하고 혼합물을 실온으로 가온하고 14시간동안 교반했다. 30%수성 염화 암모늄 용액(500ml)을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르(2×400 ml)로 추출했다. 유기층을 합하고, 물로 세척(2×400 ml)하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거했다. 이어서 잔류물을 디에틸 에테르: 헥산의 용매 구배(1:9에서 1:1, 체적비)를 용리시키면서 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 표제화합물을 수득했다(51g). TLC Rf=0.5(실리카, 메틸 3차-부틸에테르:헥산, 1:1 체적비). LRMS m/z=333(m+NH4)+.
1H-NMR(CDCl3):δ=1.5-1.9(m,6H), 2.05-2.3(m,2H), 2.4-2.65(m,2H), 2.8-2.95(m,2H), 4.0-4.1(m,1H), 4.5-4.6(m,1H), 7.2-7.25(m,1H), 7.25-7.5(m,2H)ppm.
[제조예 2]
에틸 4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)-6-(테트라하이드로피란-2-일옥시)헥사노에이트
질소하에-78℃에서 테트라하이드로푸란(80ml)중의 디이소프로필아민 용액(15ml, 0.77 몰당량)에 n-부틸리튬(헥산중 2.5M 용액 77.3 ml, 1.4 몰당량)을 가한후, 용액을 실온으로 2시간동안 가온시켰다. 용액을-78℃로 냉각시키고 테트라하이드로푸란(180ml)중의 제조예 1의 화합물 용액(43.9 g, 138 mmol)을 서서히 가했다. 생성된 용액을 실온으로 2시간동안 서서히 가온했다. 이어서 용액을-78℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(70 ml)중의 에틸 3-브로모프로파노에이트 용액(22.36 ml, 1.3 몰당량)을 적가했다. 이어서, 테트라-n-부틸암모늄 요오드화물(50g, 1 몰당량)을 가하고, 반응물을 실온으로 가온하고 14시간동안 교반했다. 이어서 물(10ml)을 가하고 용액을 감압하에서 농축했다. 물(400ml) 및 염수(400ml)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척했다(2×500 ml). 유기층을 합하여 물로 세척하고(2×300 ml), 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 용매를 제거했다. 디에틸 에테르:헥산(1:1, 체적비)을 용리시키면서 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 표제화합물(35 g)을 수득했다. TLC Rf=0.30(실리카, 디에틸 에테르:헥산, 1:1, 체적비).
1H-NMR (CDCl3):δ=1.25(t.3H), 1.35-1.8(m,6H), 2.0-2.55(m,6H), 3.3-3.45(m,2H), 3.65-3.8(m,2H), 4.0-4.1(m,2H), 4.4-4.5(m,1H), 7.2-7.55(m,3H)ppm.
[제조예 3]
5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-[테트라하이드로피란-2-일옥시]에틸)-2(1H)-피페리돈
제조예 2의 화합물(18.7 g, 45.2 mmol)을 라니 니켈(3.5 g)을 함유하는 포화암모니아성 에탄올 용액(500 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 대기압에서 7시간동안 수소하에 교반했다. 이어서 촉매를 여과시켜 제거하고 에탄올을 감압하에서 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르로 초기에 용리시킨후 메탄올:디클로로메탄(1:9, 체적비)로 용리시키면서 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 표제화합물(10.4 g)을 수득했다. TLC Rf= 0.45(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:9, 체적비). LRMS m/z = 372(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ=1.4-1.8(m,6H), 1.9-2.1(m,5H), 2.3-2.45(m,1H), 3.0-3.2(m,1H), 3.0-3.2(m,1H), 3.35-3.85(m,4H), 4.35-4.4(m,1H), 6.05(s,br.,1H), 7.15-7.45(m,3H)ppm.
[제조예 4]
5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-하이드록시에틸)-2(1H)-피레리돈
실온에서 메탄올(350 ml)중의 염화 수소 포화 용액에 제조예 3의 화합물(10.4g, 28 mmol)을 가했다. 이어서 염화 수소 가스를 40분간 교반하면서 용액을 통해 거품을 발생시킨후 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거했다. 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(300 ml)을 가하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출했다(4×300 ml). 유기층으로 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압하에 제거하여 흰색 고형물을 수득했다. 이를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제화합물(5.5g)을 얻었다. TLC Rf=0.23(실리카, 메탄올 : 디클로로메탄, 1:9, 체적비). 융점 167-168℃. LRMS m/z =288(m+1)+. 실측치:C, 54.02; H, 5.03; N, 4.52, C13H15Cl2NO2이론치 C, 54.18; H, 5.25; N, 4.84%.
1H-NMR(d6-DMSO):δ=1.7-2.2(m.6H), 3.1-3.15(m,2H), 3.25-3.3(m,1H), 3.6-3.7(m,1H), 4.3-4.35(m,1H), 7.35-7.65(m,4H)ppm.
[제조예 5]
5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2(1H)-피페리돈
무수 디클로로메탄(100ml)중의 제조예 4의 화합물 용액(5.44g, 18.9 mmol)에 트리에틸아민(3.95 ml, 1.5몰당량)을 가하고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 메탄설포닐 염화물(1.9 ml, 1.3 몰당량)을 가하고 반응물을 실온으로 가온하고 2.5시간동안 교반했다. 반응물을 물로 세척하고(3×200 ml), 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 용매를 제거하여 표제화합물(7.1g)을 얻었다. TLC Rf=0.24(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:19, 체적비).
1H-NMR(CDCl3):δ=2.0-2.5(m,6H), 2.9(s,3H), 3.45-4.1(m,4H), 6.7(s,br.,1H), 7.2-7.5(m,3H)ppm.
[제조예 6]
5-(3,4-디클로로페닐)-5-포르밀메틸-2(1H)-피페리돈
-78℃에서 무수 디클로로메탄(200 ml)중의 옥살릴 염화물(1.6 ml, 1.1 몰당량)용액에 무수 디메틸설폭사이드(3.0 ml, 2.4 몰당량)을 적가하고 용액을 1 시간동안 교반했다. 디클로로메탄(100 ml) 및 무수 디메틸설폭사이드(10 ml)의 혼합물중의 제조예 4(5 g)의 화합물 용액을 15분간 적가하고 혼합물을-78℃에서 1시간동안 교반했다. 이어서 트리에틸아민(12 ml, 5 몰당량)을 가하고 혼합물을 4시간동안 실온으로 가온했다. 물(25 ml)을 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다(3×100 ml). 유기층을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과시키고 감압하에 용매를 제거하여 검을 수득하고 이를 메탄올:디클로로메탄의 용매 구배(1:49에서 1:5, 체적비)로 용리시키면서 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 표제화합물(1.09 g)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3):δ=2.05-2.2(m,2H), 2.35-2.5(m,1H), 2.7-2.75(m,1H), 2.95-3.0(m,1H), 3.45-3.6(m,2H), 3.85-3.9(m,1H), 6.0(s,br.,1H), 7.2-7.45(m,3H), 9.5(m,1H)ppm.
[제조예 7]
5-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-페닐벤질)-5-(2-[테트라하이드로피란-2-옥시]에틸)-2-피페리돈
실온에서 질소하에 무수 디메틸포름아미드(10ml)중의 제조예 3의 화합물 (500mg, 1.34mmol)의 용액에 오일중 60% w/w 수소화 나트륨 분산액(54mg, 1.05 몰당량)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 이어서 디메틸포름아미드(1 ml)중의 4-페닐벤질 브롬화물(365mg, 1.1몰당량) 용액을 적가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반했다. 이어서 물(2ml)을 가한 후 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(10ml) 및 포화 염화 암모늄 용액(10ml)을 가했다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3×50 ml), 유기층들을 합하여 포화된 염화 암모늄 수용액으로 세척했다(2×50 ml). 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압하에 제거하여 흰색 발포제를 얻었다. 이러한 조악한 생성물을 에틸 아세테이트를 용리시키면서 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 표제화합물(456 mg)을 얻었다. TLC Rf=0.47(실리카, 에틸 아세테이트).
1H-NMR(CDCl3):δ=1.5-1.8(m,6H), 1.8-2.05(m,2H), 2.05-2.2(m,3H), 2.4-2.55(m,1H), 2.85-3.1(m,1H), 3.3-3.75(m,4H), 3.75-3.85(m,1H), 4.2-4.4(m,2H), 5.0-5.1(d,1H), 6.8-6.9(t.1H), 7.05-7.1(d,1H), 7.2-7.3(m,1H), 7.3-7.5(m,5H), 7.55-7.65(m,4H)ppm.
[제조예 8]
5-(4-클로로페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-5-(2-하이드록시에틸)-2-피페리돈
제조예 51의 화합물(1g, 1 몰당량)의 메탄올성 용액(20 ml)에 앰버리스트 H-15(상표명) 이온 교환 수지(0.33g, 0.33 w/w 당량)을 가하고 반응물을 실온에서 20시간동안 교반했다. 여과시켜 수지를 제거하고 감압하에 여과액으로부터 메탄올을 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ml) 에 용해시키고, 혼합물을 물 (5ml) 및 염수(5ml)로 세척했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고 여과시키고 여과액을 감압하에 증발 건고시켜 표제화합물을 흰색 고형물(0.18g)으로 수득하고 이를 더 정제하지 않고 사용했다. TLC Rf=0.7(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:9 체적비). LRMS m/z=350(m+1)+.
[제조예 9]
에틸 4,4-디플루오로사이클로헥산카복실레이트
0℃에서 사염화 탄소(75ml)중의 디에틸아미노설퍼 삼불화물(7.76ml, 2 몰당량) 용액에 에틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트(5 g, 29.4 mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반했다. 이어서 물(50 ml)을 주의해서 가했다. 유기상을 물로 세척하고(3×50 ml), 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압하에 제거하여 표제화합물을 황색 오일(1.96g) 로 수득하고 이를 증류시켜 정제했다.
1H-NMR(CDCl3):δ=1.2-1.3(t,3H), 1.65-1.9(m,4H), 1.95-2.2(m,3H), 2.2-2.45(m,2H), 4.05-4.2(q,2H)ppm.
[제조예 10]
4,4-디플루오로사이클로헥실메탄올
질소하에 0℃에서 무수 디에틸 에테르(30ml)중의 수소화 리튬 알루미늄(350mg)이 교반된 현탁액에 무수 디에틸 에테르(15ml)중의 제조예 9의 화합물(1.96g)용액을 적가했다. 이어서, 혼합물을 1시간동안 교반했다. 이어서, 물(0.5ml)을 적가한 후 2N 수산화 나트륨 수용액(0.5ml) 및 이어서 물(0.5ml)을 가했다. 무기산 고형물을 여과시켜 제거하고 여과액을 감압하에 농축하여 표제화합물을 무색 오일(1.59g)으로 수득했다.
1H-NMR(CDCl2):δ=1.15-1.4(m,2H), 1.4-1.5(m,2H), 1.5-1.7(m,1H), 1.7-2.0(m,3H), 2.0-2.3(m,2H), 3.45-3.6(m,2H)ppm.
[제조예 11]
4,4-디플루오로-1-(4-메틸페닐설포닐옥시메틸)사이클로헥산
디클로로메탄(10ml)중의 제조예 10(500mg, 3.33 mmol)의 화합물 용액에 트리에틸아민(0.62ml, 1.5 몰당량)을 실온에서 가하고 이어서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(570mg, 1 몰당량)을 가하고 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (25ml)을 가하고 층을 분리한 후, 유기상을 물로 추가로 세척한 후(2×25ml)유기층을 무수 황산 마그네슘상에 건조시켰다. 이 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조악한 생성물을 이어서 디에틸 에테르:헥산(1:4, 체적)으로 용리하면서 짧은 실리카 패드로 통과시켰다. 용매를 용리된 분획으로부터 감압하에 제거하고 생성물을 헥산을 사용하면서 연마에 의해 결정화하여 백색 고체(100mg)를 표제화합물로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ=1.2-1.35(m,2H), 1.55-1.7(m,1H), 1.7-1.85(m,4H), 2.0-2.15(m,2H), 2.45-2.5(s,3H), 3.85-3.9(d,2H), 7.3-7.4(d,2H), 7.75-8.0(d,2H)ppm.
[제조예 12]
5-(3,4-디클로로페닐)-1-(4,4-디플루오로사이클로헥실메틸)-5-(2-[테트라하이드로피란-2-옥시]에틸)-2피페리돈
무수 디메틸포름아미드(3ml)중의 제조예 3(121mg, 0.33mmol)의 화합물용액에 질소하에 오일중 60%중량/중량 수소화나트륨 분산액을 가하고 이 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 제조예 10(99mg, 1몰당량)의 화합물을 가하고 이 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 더욱 완전한 반응을 수행하기 위해 오일중 60% 중량/중량 수소화나트륨 분산액(7mg, 0.5 몰당량)추가량을 가하고 반응을 50℃에서 추가로 3시간 동안 가열하였다. 이어서 물(1ml)을 가하고 이 혼합물을 감압하에 증발 건고시켰다. 이어서 잔류물을 에틸 아세테이트(20ml)중에 용해시키고 유기상을 물(2×10ml)로 세척하였다. 유기상을 이어서 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과한 후 용매를 감압하에 제거하여 검을 수득하였다. 이를 디클로로메탄:에탄올(100:0 내지 9:1, 체적)용매 구배로 용리하면서 칼럼 실리카겔을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(80mg)을 수득하였다. LRMS m/z=506(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ=1.15-1.6(m,8H), 1.6-1.9(m,5H), 1.9-2.3(m,7H), 2.4-2.5(m,1H), 3.0-3.3(m,2H), 3.3-3.6(m,4H), 3.6-3.8(m,2H), 4.3-4.4(m,1H), 7.05-7.15(d,1H), 7.3-7.4(s,1H), 7.4-7.45(d,1H)ppm.
[제조예 13]
메탄설포닐옥시메틸사이클로헵탄
디클로로메탄(20ml)중의 사이클로헵틸메탄올(1.0g, 7.81mmol)용액에 트리에틸아민(1.63ml, 1.5몰당량)을 0℃에서 질소하에 가하였다. 메탄설포닐 클로라이드(0.73ml, 1.2몰당량)을 적가하고 반응을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(50ml) 및 디클로로메탄(50ml)을 가하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척한 후(2×50ml)이어서 무수 황산 마그네슘상에 건조시켰다. 이 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 표제화합물을 오일로서 수득하였다(1.66g).
1H-NMR(CDCl3):δ=1.15-1.3(m,2H), 1.4-1.6(m,6H), 1.6-1.8(m,4H), 1.85-2.0(m,1H), 2.95-3.0(s,3H), 3.95-4.05(d,2H)ppm.
[제조예 14 내지 16]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 아세토니트릴유도체 출발물질을 사용하여 제조예 1에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다 :
Figure kpo00155
Figure kpo00156
[제조예 17 내지 19]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 부탄니트릴 유도체(참조 : 제조예 14 내지 16)출발물질을 사용하여 제조예 2에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다 :
Figure kpo00157
Figure kpo00158
[제조예 20 내지 22]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 부타노에이트 유도체(참조 : 제조예 17 내지 19)출발물질을 사용하여 제조예 3에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다 :
Figure kpo00159
Figure kpo00160
[주:]
1. 반응을 약 414kPa(60 psi) 및 50℃에서 수행하였다.
2. 반응을 50℃에서 수행하였다.
[제조예 23 내지 32]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 테트라하이드로피란 유도체(참조 : 제조예 7, 12, 44 내지 50 및 52)출발물질을 사용하여 제조예 4에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다 :
Figure kpo00161
Figure kpo00162
Figure kpo00163
Figure kpo00164
Figure kpo00165
Figure kpo00166
[제조예 33 내지 38]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 에탄을 유도체(참조 : 제조예 8, 27 내지 30 및 32)출발물질을 사용하여 제조예 5에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다 :
Figure kpo00167
Figure kpo00168
Figure kpo00169
Figure kpo00170
[제조예 39 내지 43]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 에탄올 유도체(참조 : 제조예 23 내지 26 및 31) 출발물질을 사용하여 제조예 6에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다 :
Figure kpo00171
Figure kpo00172
Figure kpo00173
[제조예 44 내지 52]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 2(1H)-피페리돈 유도체(참조 : 제조예 3, 20, 21, 및 22) 및 알킬 브로마이드를 출발물질로서 사용하여 제조예 7에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다 :
Figure kpo00174
Figure kpo00175
Figure kpo00176
Figure kpo00177
Figure kpo00178
Figure kpo00179
주 : 1. 요오드화 칼륨을 반응 혼합물에 가하고 이 혼합물을 50℃에서 4시간동안 가열하였다.
[제조예 53]
1-디페닐메틸아제티딘-3-올
메탄올(600mL)종의 벤즈하이드릴아민(200mL, 1.16 몰) 및 에피클로로하이드린(186mL,1몰당량)용액을 실온에서 5일동안 교반하고 이어서 40℃에서 2일동안 교반하였다. 용매를 이어서 감압하에 제거하고, 잔류물을 이소프로필 알콜(500mL)중에 용해시키고 이 용액을 환류하에 6시간동안 가열하였다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고 침전물을 여과제거하였다. 이러한 고체를 디클로로메탄(400mL) 및 포화된 수성 중탄산나트륨 용액(500mL)사이에 분배하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고(2×400mL)혼합된 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 이 용액을 이어서 여과하고 용매를 여과액으로부터 감압하에 제거하여 표제화합물(86g)을 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure kpo00180
[제조예 54]
1-디페닐메틸-3-메탄설포닐옥시아제티딘
무수 디클로로메탄(700mL)중의 1-디페닐메틸아제티딘-3-올 용액(참조 : 제조예 53)(65.9 g, 275.7mmol)에 트리에틸아민(57ml, 1.5몰당량)을 0℃에서 질소하에 가하였다. 5분후, 메탄설포닐 클로라이드(25.6mL, 1.2몰당량)을 가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 이어서 물(300mL)을 가하고 이 혼합물을 디클로로메탄(3*300mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 이 용액을 여과하고 용매를 여과액으로부터 감압하게 제거하였다. 잔류물을 메탄올 : 디클로로메탄(1.49, 체적)으로 용리하면서 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 표제화합물(73.4g)을 고체로서 수득하였다.
Figure kpo00181
[제조예 55]
1-디페닐메틸-3-모르폴리노아제티딘
아세토니트릴(200mL)중의 1-디페닐메틸-3-메탄설포닐옥시아제티딘(제조예 54 참조)(24.46 g,7.72 mmol), 탄산칼륨(32g,3몰당량) 및 모르폴린(7.34 mL,1.09 몰당량)용액을 환류하에 4시간동안 가열하였다. 이어서 이 용액을 실온까지 냉각시키고 물(50mL)을 가하고 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트(400mL) 및 물 (400mL)사이에 분배하고 유기상을 분리한 후 물로 세척하였다.(2×400mL). 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 용매를 여과액으로부터 감압하에 제거하였다. 잔류물을 이어서 헥산:디에틸에테르(1:1, 체적)로 용리하면서 실리카겔을 사용하여 크로마토 그래피하고 표제화합물(16.5g)을 수득하였다.
Figure kpo00182
[제조예 56]
3-모르폴리노아제티딘 디하이드로클로라이드
1-디페닐메틸-3-모르폴리노아제티딘(제조예 55참조)(18.6g,60.4 mmol), 수산화팔라듐(2g), 에탄올(200mL) 및 1N염산 수용액(52mL)의 혼합물을 수소대기하에 345kPa(50 p.s.i)에서 3일동안 교반하였다. 이어서 결정을 여과에 의해 제거하고 여과액을 증발건고하였다. 디클로로메탄(100mL)용액을 잔류물에 가하고 연마하여 이 고체를 메탄올로부터 재결정화하고 표제화합물(10.2g)을 결정성 고체로서 수득하였다. LRMS m/z=179(m+1)+. (주의 : 일부 반응중 디하이드로클로라이드 대신 사용된 모노하이드로클로라이드를 염화수소 1몰당량을 사용하여 유사하게 제조할 수 있다.)
[제조예 57]
3-시아노-1-(디페닐메틸)아제티딘
디메틸포름아미드(100mL)중의 제조예 54(10g,31.5 mmol)의 화합물의 용액에 물(50mL)중의 시안화나트륨(4.63g,3몰당량)용액을 2분동안 5부로 가하였다. 잉서 혼합물을 70℃에서 16시간동안 가열하였다. 이 반응을 실온까지 냉각 시키고 빙수 혼합물(300mL)안으로 부어 넣었다. 형성된 갈색 고체를 여과에 의해 제거하고, 디클로로메탄중에 용해시킨 후 용액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조 시켰다. 용액을 여과하고 용매를 여과액으로부터 감압하에 제거하였다. 이어서 잔류물을 에틸 아세테이트 : 헥산(1:3, 체적)으로 용리하면서 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 표제화합물(5.9g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ=3.2-3.35(m,3H),3.45-3.5(m,2H),4.4(s,1H),7.15-7.45(m,10H)ppm.
[제조예 58]
1-(디페닐메틸)아제티딘-3-카복실산
n-부탄올(60mL)중의 제조예 57의 화합물(5.9g.238 mmol)의 현탁액에 물(9mL)중의 수산화칼륨(4.8g)용액을 3분동안 적가하였다. 이어서 이 혼합물을 90내지 100℃에서 20시간동안 가열하였다. 이 반응을 실온까지 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(100mL)로 부어 넣었다. 수성충을 분리하고 여과한 후, 이어서 2N 염산 수용액을 사용하여 pH4까지 산성화하였다. 침전된 백색고체를 여과제거하고, 에틸 아세테이트(15mL)로 세척한후 감압하에 건조시켜 표제화합물(3.5g)을 수득하였다. LRMS m/z=268(m+1)+.
1H-NMR(d6DMSO):δ=3.1-3.3(m,5H),4.4(br.s,1H),7.15-7.4(m,10H),12.3(br.s,1H)ppm.
[제조예 59]
1-디페닐메틸-3-(N-[2-하이드록시에틸]-N-메틸카바모일)아제티딘
무수 디클로로메탄(50mL)중의 1-디페닐메틴아제티딘-3-카복실산(제조예 58 참조)(1.8g, 6.73mmol), 2-메틸아미노에탄올(0.76g, 1.5몰당량), 1-[3-디메틸아미노프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.27g, 1.1몰당량) 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1.08g, 1.05몰당량) 및 N-메틸모르폴린(1.5g,2.2몰당량)혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL) 및 포화된 중탄산나트륨 수용액(50mL)사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성충을 에틸 아세테이트(30mL)로 추가로 추출하였다. 혼합된 유기층은 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 이용액을 여과하고, 용매를 여과액으로부터 감압하에 제거하고 잔류물을 메탄올:디클로로메탄(7.93,체적)으로 용리하면서 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 표제화합물(1.76g)을 수득하였다. TLC Rf0.3(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 7.93 체적). LRMS m/z=325(m+1)+. 실측시 c,71.99; H, 7.60; N,8.47.C20H24N2O3·0.13CH2Cl2이론치:C,72.14; H,7.30; N,8.36%.
Figure kpo00183
[제조예 60]
1-디페닐메틸-3-(N-[12-메톡시에틸]-N-메틸카바모일)아제티딘
테트라하이드로푸란(12mL)중의 제조에 59(0.93g, 2.87mmol)의 화합물의 용액에 오일중의 60% 중량/중량 수소화나트륨 분산액(0.126g,1.1몰당량)을 질소하에 0℃에서 2회로 나누어 가하였다. 30분동안 교반한 후, 메틸 요오드화물(0.197mL, 1.1 몰당량)를 가하고 혼합물을 16시간동안 교반하였다.
용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL) 및 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(50mL)사이에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후 용매를 감압하에 제거하여 오일을 수득하였다. 이러한 조악한 생성물을 메탄올:디클로로메탄(1:19, 체적)으로 용리하면서 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(0.95g)을 수득하였다. TLC Rf=0.45(실리카, 메탄올 : 디클로로메탄,1.19 체적LRMSm/z=339(m+1)+.
실측치 : c,72.42; H,7.60; N,7.89. C21H26N2O2·0.13 CH2Cl2이론치 : C, 72.69; H, 7.58: N,8.03%.
[제조예 61]
1H-NMR(CLCl3) : δ = 2.9-2.95(m,3H), 3.2-3.35(m,6H), 3.4-3.55(m,6H), 4.4(m,1H), 7.1-7.45(m,10H)ppm.
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카바모일아제티딘 디하이드로클로라이드
디클로로메탄(5mL)중의 제조예 60의 화합물(473mL,1.4mmol)용액에 α-클로로에틸 클로로포르메이트(0.22mL,1.1몰당량)을 0℃에서 질소하에 적가하였다. 20분후, 추가량의 α-클로로에틸 클로로포르메이트(0.1mL,0.5몰당량)를 가하고 반응을 실온까지 20분 동안 데웠다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 메탄올(7.5mL) 및 탄산칼륨(620mg,3몰당량)중의 잔류물을 가하였다. 이어서 이 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과한 후 여과액을 에테르성 HCl을 사용하여 pH 3까지 산성화하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압하에 여과액으로부터 제거하여 검을 수득하고 이를 디에틸 에테르로 수회세척하고 감압하에 건조시켜 표제화합물을 조악한 생성물(0.35g)로서 수득하여 바로 사용하였다.
[제조예 62 내지 64]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 1-디페닐메틸아제티딘-3-카복실산 및 적절한 아민을 출발물질로서 사용하여 제조예 59에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure kpo00184
Figure kpo00185
[제조예 65 내지 68]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 아제티딘(참조 : 제조예 62 내지 64 및 105)을 출발물질로서 사용하여 제조예 61에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure kpo00186
Figure kpo00187
Figure kpo00188
주: 1. 조악한 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
2. α-클로로에틸 클로로포르메이트 1.05 몰당량만을 사용하였고 탄산칼륨을 마무리 공정에 가하지 않았다.
[제조예 69]
1-(t-부톡시카보닐)-3-(3-하이드록시피페리딜)아제티딘
1-(t-부톡시카보닐)-3-메탄설포닐옥시아제티딘(국제공개특허번호 WO93/19059)(1,.5g, 4.78 mmol) 및 3-하이드록시피페리딘(1.9g, 4몰당량)의 혼합물을 110℃에서 16시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸아세테이트(100mL) 및 5%중탄산나트륨 수용액(100mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고 수성상을 추가량의 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 이 용액을 여과하고 용매를 여과액으로부터 감압하에 제거하고 조악한 생성물을 메탄올:디클로로메탄(1:9, 체적)으로 용리하면서 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(1.4g)을 수득하였다. TLC Rf=0.3(실리카, 메탄올 : 디클로로메탄, 1 : 9,체적).
Figure kpo00189
[제조예 70]
3-(3-하이드록시피페리딜)아제티딘 비스트리플루오로아세테이트
디클로로메탄(10mL)중의 제조예 69의 화합물의 용액(1.4g,5.8mmol)에 트리플루오로아세트산(5mL)을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 이어서 실온까지 데우고 1시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 검을 디에틸 에테르로 세척하고, 이어서 디에틸 에테르로 연마한 후 여과하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.2g). 실측시 : C, 37.32; H,4.73; N, 7.03. C8H16N2O·2CF3CO2H 이론치 : C, 37.51; H, 4.72; N,7.29%.
[제조예 71 내지 76]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 1-(t-부톡시카보닐)-3-메탄설포닐옥시아제티딘 및 적절한 아민을 출발물질로서 사용하여 제조예 69에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure kpo00190
Figure kpo00191
Figure kpo00192
Figure kpo00193
Figure kpo00194
주: 1. 마무리 공정에서, 반응 혼합물을 냉각시키고 과량의 피페라진을 감압하에 제거하였다. 조악한 생성물을 직접 사용하였다.
[제조예 77 내지 89]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 아제티딘 유도체(참조 : 제조예 71, 72, 74, 76, 170 및 172 내지 178)을 출발물질로서 사용하여 제조예 70에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure kpo00195
Figure kpo00196
Figure kpo00197
Figure kpo00198
Figure kpo00199
Figure kpo00200
주:1. 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
2. 비스트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
3. 최종 에틸 아세테이트 연마물을 마무리 단계에서 사용하였다.
[제조예 90]
1-(t-부톡시카보닐)-3-(2-옥소모르폴리노)아제티딘
톨루엔(20mL)중 수소화나트륨(오일중 60% 중량/중량 분산액, 0.29g, 1몰당량)의 교반된 현탁액에 제조예 75의 화합물(1.57g, 1몰당량)을 여러번에 나누어 가하였다. 반응을 30분동안 교반하고 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 에틸 클로로아세테이트(0.78mL, 1몰당량)를 15분에 걸쳐 가하고, 반응을 추가로 1시간동안 실온에서 교반하고 이어서 환류하에 90분동안 가열하였다. 이 용액을 냉각시키고, 디에틸 에테르(20mL)로 희석시키고 포화된 중탄산나트륨 수용액(30mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 메탄올: 디클로로메탄(4:96, 체적)으로 용리하면서 속성 칼럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 정제하여 표제화합물(0.8g)을 수득하였다. TLC Rf=0.23(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 4:96,체적)
1H-NMR(CDCl3):δ= 1.4(s,9H), 3.5-3.6(m,2H), 3.9-4.0(m,4H), 4.1-4.2(m,4H), 5.2-5.3(m,1H)ppm.
[제조예 91]
1-디페닐메틸-3-(2.6-디메틸피페리디닐)아제티딘
1-디페닐메틸-3-메탄설포닐옥시아제티딘(제조예 54 참조)(2g, 1몰당량) 및 2.6-디메틸피페리딘(6.79mL, 3몰당량)을 함께 110℃에서 질소하에 6시간동안 가열하였다. 포화된 중탄산나트륨 용액(60mL)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3×40mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출액을 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 속성 칼럼 크로마토그래피로 실리카겔 상에서 메탄올: 디클로로메탄(1:9,체적)으로 용리하면서 정제하여 표제화합물을 수득하였다(0.48g). TLC Rf=0.39(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:9,체적). LRMS m/z=335(m+1)+.
실측치: C, 80.29; H,9.00; N, 8.14. C23H30N20.125CH2Cl2이론치: C, 80.48; H, 8.84; N, 8.12%.
Figure kpo00201
[제조예 92 및 93]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물(여기서 Ph는 페닐이다)을 1-디페닐메틸-3-메탄설포닐옥시아제티딘 및 적절한 아민을 출발물질로서 사용하여 제조예 91에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다 :
Figure kpo00202
Figure kpo00203
[제조예 94]
1-디페닐메틸-3-(피페리딘-1-일)아제티딘
아세토니트릴(20mL)중의 1-디페닐메틴-3-메탄설포닐옥시아제티딘(제조예 54 참조)(1.5g, 1몰당량), 피페리딘(0.6g, 1.5몰당량) 및 탄산칼륨(1.31g, 2몰당량)을 환류하에 4시간동안 질소하에 가열하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 염수를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2×40mL)로 추출하였다. 유기 추출액을 혼합하고 황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카겔상에서 메탄올: 디클로로메탄(1:9, 체적)로 용리하면서 속성 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물(0.65g)을 수득하였다. TLC Rf=0.5(실리카, 메탄올:디클로로메탄,1:9,체적). LRMS m/z=307(m+1)+. 실측치: C, 81.50; H,8.51; N,9.02. C21H26N2·0.06CH2Cl2이론치:C,81.14; H,8.45; N, 8.99%.
Figure kpo00204
[제조예 95 내지 106]
제조방법이 하기표와 같은 하기 일반식의 화합물(여기서 Ph는 페닐이다)을 1-디페닐메틸-3-메탄설포닐옥시아제티딘 및 적절한 아민을 출발물질로서 사용하여 제조예 94에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure kpo00205
Figure kpo00206
Figure kpo00207
Figure kpo00208
Figure kpo00209
Figure kpo00210
주: 1. 호모모르폴린 염산(제조예 127 참조)을 아민 출발물질로서 사용하였다.
2. 환류하에 가열하기 전에 반응 혼합물의 pH를 N-메틸모르폴린을 사용하여 9로 조절하였다.
[제조예 107]
3-(피페리딘-1-일)아제티딘 디하이드로클로라이드
무수 디클로로메탄(7mL)중의 제조예 94의 화합물(0.64g)의 용액에 α-클로로에틸 클로로포르메이트(0.3mL, 1몰당량)를 0℃에서 질소하에 가하고 반응을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 메탄올(10mL)중에 재용해시켜 환류하에 45분 동안 가열하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 생성된 검을 디에틸 에테르(5mL)로 연마하여 표제화합물을 베이지색 분말(0.14g)로서 수득하였다. LRMS m/z=141(m+1)+
Figure kpo00211
[제조예 108 내지 119]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 아제티딘 유도체 출발물질(제조예 91,92,95,96,98 내지 103, 104 및 120)을 사용하여 제조예 107에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure kpo00212
Figure kpo00213
Figure kpo00214
Figure kpo00215
Figure kpo00216
Figure kpo00217
Figure kpo00218
주: 1. 디하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
2. 염산염으로서 수득하였다.
[제조예 120]
1-디페틸메틸-3-(N-[2-메톡시에틸]-N-메틸아미노)아제티딘
테트라하이드로푸란(12mL)중의 제조에 93의 화합물(0.85g, 1 몰당량)의 용액에 오일중의 60% 중량/중량 수소화나트륨 분산액(0.126g, 1.1 몰당량)을 0℃에서 질소하에 가하고 반응을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어서 메틸 요오드화물(0.448g, 1.1몰당량)을 혼합물에 가하고 반응을 2시간동안 추가로 교반하였다. 일정량의 용매(10mL)를 감압하에 제거하고 포화된 중탄산나트륨 수용액(25mL)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3×35mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출액을 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 속성 크로마토그래피로 실리카겔상에서 메탄올:디클로로메탄(4:96,체적)으로 용리하면서 정제하여 표제화합물을 수득하였다.(0.64g). TLC Rf=0.3(실리카, 메탄올: 디클로로메탄, 4 : 96, 체적). LRMS m/z=311(m+1)+.
Figure kpo00219
[제조예 121]
3-(4-t-부톡시카보닐피페라지닐)아제티딘 하이드로클로라이드
제조예 97의 화합물(1.471g,1몰당량)을 1M 염산 수용액(4mL)의 혼합물중에 용해시키고 에탄올(16.6mL) 및 10%Pd/C(14.7mL)을 가하였다. 이 혼합물을 수소 대기하에 345 kPa(50Psi)에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 촉매를 여과하고 용매를 감압하에 제거한 후 에탄올과의 공비증류에 의해 최종 흔적량의 물을 제거하여 표제화합물을 크림 고체(0.83g)로서 수득하고 추가의 정제없이 사용하였다. TLC Rf=0.84(실리카, 에틸 아세테이트:헥산,1:2,체적),LRMS m/z=242(m+1)+. 실측치: C,50.30; H ,8.33; N,12.39. C12H23N3O2·HCL. 0.5H2O 이론치: C,50.25; H,8.79: N,14.65%.
Figure kpo00220
[제조예 122]
4-아세틸-1-(t-부톡시카보닐)피페라진
디클로로메탄(140mL)중의 N-t-부톡시카보닐피페라진(7g,1몰당량)의 용액에 트리에틸아민(6.29mL,1.2몰당량)을 0℃에서 질소하에 가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 아세틴 클로라이드(3.21 mL,1.2몰당량)를 적가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액(30mL)으로 세척하고, 유기층을 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 유기층을 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카겔상에서 메탄올:에틸 아세테이트(1:19,체적)로 용리하면서 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(8.19g)을 수득하였다. TLC Rf=0.33(실리카, 메탄올:에틸아세테이트,1.19.체적). LRMS m/z=229)m+1)+. 실측치: C, 57.83; H,8.83; N,12.27. C11H20N2O3이론치: C, 57.87; H, 8.92; N,12.14%.
1H-NMR(CDCl3):δ=1.4(s,9H),2.1(s,3H),3.3-3.4(m,6H),3.5-3.6(m,2H)ppm.
[제조예 123]
N-아세틸피페라진 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄(78 mL)중의 제조예 122의 화합물(8.2g,1몰당량)의 용액에 트리플루오로아세트산(39mL)을 0℃에서 질소하에 가하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 데우고 30분동안 추가로 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에 증발시키고 생성된 오일을 디클로로메탄(30mL)과 공비증류시킨 후 표제화합물을 검(11.7g)으로 수득하였다. LRMS m/z=129(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ=2.0(s,3H),3.0-3.2(m,4H),3.5-3.7(m,4H),8.8-9.0(s,br,2H)ppm.
[제조예 124]
피란-4-온 옥심
물(240mL)중의 하이드록실아민 하이드로클롤라이드(60.53g,4몰당량)의 용액(240mL)에 3.6M 수산화나트륨 수용액(240mL)을 조심스럽게 가하였다. 피란-4-온(20g, 1몰당량)을 5분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 환류하에 1시간 30분 동안 가열하고, 냉각시킨 후 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(4×50mL)으로 추출하고 혼합된 추출액을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 표제화합물을 백색 고체(18.85g)로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ=2.4(t,2H),2.7(t,2H),3.7-3.9(m,4H),7.35(s,1H)ppm.
[제조예 125]
호모모르폴린-5-온
메탄설폰산(228.8mL,27몰당량)에 오산화인(37.72g,2몰당량)을 5분동안 여러번에 나누어 질소하에 가하였다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고 피란-4-온 옥심(제조예 124 참조)(14.97g,1몰당량)을 여러번에 나누어 10분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 서서히 100℃까지 가열하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 추가로 교반하였다. 이 혼합물을 물(500mL)에 서서히 가하고 중탄산나트륨을 혼합물이 염기성(pH 9)일 때까지 여러번에 나누어 가하였다. 혼합물을 여과하고 패드를 디클로로메탄(3×50mL)으로 수회 세척하였다. 여과액을 디클로로메탄(7×60mL)으로 추출하였다. 혼합된 추출액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후 여과액을 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연마하여 표제화합물을 백색 발포체(2.1g)로서 수득하였다.
LRMS m/z=116(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ=2.6-2.8(m,2H),3.3-3.4(m,2H),3.7-3.9(m,4H),6.2(s,br,1H)ppm.
[제조예 126]
4-(t-부톡시카보닐)호모모르폴린
환류 온도에서 질소하에 테트라하이드로푸란(87mL)중의 리튬 수소화알루미늄(777mg,2몰당량)의 교반된 현탁액에 테트라하이드로푸란(37mL)중의 호모모르폴린-5-온(제조예 125참조)(1.1g, 1몰당량)의 용액을 30분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 환류하에 210분동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고 1:1 체적/체적 테트라하이드로푸란:물 용액(25mL)을 서서히 10분 동안 가하고, 이어서 1M 수산화나트륨 수용액(1.24mL)을 가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 디클로로메탄(25mL)중의 디-3급-부틸 디카보네이트(2.46g, 1.1몰당량)용액을 15분에 걸처 가하였다. 이어서 반응을 실온까지 데우고 16시간동안 교반하였다. 황산 나트륨(25g)을 혼합물에 격렬하게 교반하면서 가하였다. 생성된 입상 백색 교체를 여과하고 무수 디클로로메탄으로 수회 세척하였다. 이어서 혼합된 여과액 및 세척액을 감압하에 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)중에 용해시켰다. 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 여과액을 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 이 오일을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 :헥산(1:1, 체적)으로 용리하면서 속성 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제화합물(1.7g)을 수득하였다. TLC Rf=0.5(실리카,에틸 아세테이트:헥산,1:1,체적).
1H-NMR(CDCl3):δ=1.5(s,9H),1.8-2.0(m,2H),3.45-3.6(m,4H),3.7-3.8(m,4H)ppm.
[제조예 127]
호모모르폴린 하이드로클로라이드
제조예 126의 화합물(1.7g)을 에틸 아세테이트(51mL)중에 용해시키고 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 무수 염화수소 기체를 30분동안 혼합물 속으로 기포 생성시키고 반응물을 추가로 30분동안 교반하였다. 이어서 질소를 16시간 동안 용액으로 기포생성시켰다. 이 시간 동안 백색 고체를 침전시키고 여과한 후 차가운 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 이어서 백색 고체를 감압하에 4시간동안 건조시켜 표제화합물(0.92g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ=2.25-2.4(m,2H), 3.25-3.45(m,4H), 3.9(t,2H), 3.95-4.0(m,2H), 9.75(s,br,2H)ppm.
[제조예 128]
4-벤질옥시카보닐티오모르폴린
디클로로메탄(200mL)중의 티오모르폴린(5g,1몰당량) 및 트리에틸아민(5.4g,1.1몰당량)의 용액에 벤질 클로로포르메이트(8.68g,1.05몰당량)을 질소하에 15분에 걸쳐 서서히 가하였다. 이어서 반응물을 실온까지 데우고 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 포화된 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고 여과한 후 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 디클로로메탄으로 용리하면서 속성 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제화합물(10g)을 수득하였다. TLC=Rf0.3(실리카, 디클로로메탄). 실측치: C, 59.24; H, 6.49; N, 5.78. C12H15NO2S 이론치: C,59.12; H,6.23; N,5.70%
1H-NMR(CDCl3):δ=2.5-2.75(m,4H),3.7-3.9(m,4H),5.15(s,2H),7.2-7.4(m,5H)ppm.
[제조예 129]
4-벤질옥시카보닐티오모르폴린-2,1-디옥사이드
디클로로메탄(240mL)중의 4-벤질옥시카보닐티오모르폴린(제조예 128 참조)(4.11g,1몰당량)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(11.96g, 2.2몰당량)을 질소하에 가하고 반응을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 여과액을 포화된 탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 이어서 생성된 고체를 실리카겔상에서 디클로로메탄:메탄올(95:5, 체적)로 용리하면서 속성 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.83g)을 수득하였다. TLC Rf=0.75(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:19,체적), 실측치: C,53.21; H, 5.68; N, 5.14. C12H15NO4S 이론치 : C, 53.51; H, 5.61; N,5.20%.
1H-NMR(CDCl3):δ=2.9-3.1(m,4H),3.9-4.05(m,4H),5.15(S,2H),7.35-7.5(m,5H)ppm.
[제조예 130]
티오모르폴린-1.1-디옥사이드
제조예 129의 화합물(3.5g,1몰당량)을 메탄올(120mL)중에 용해하고 10% Pd/C(0.4g)을 가하였따. 이어서 혼합물을 대기압하에 4시간 30분동안 수소하에 교반하였다. 촉매를 여과하고 용매를 감압하에 제거한 후, 메탄올의 최종 흔적량을 디클로로메탄과의 공비증류에 의해 제거하였다. 표제 화합물을 오일로서 수득하고 추가의 정제없이 사용하였다.(1.6g). RLC =Rf0.3(실리카, 수산화암모늄: 메탄올: 디클로로메탄,1:10:90,체적). LRMS m/z=136(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ=2.95-3.05(m,4H),3.35-3.45(m,5H)ppm.
[제조예 131]
1-(t-부톡시카보닐)-4-메탄설포닐피페라진
디클로로메탄(mL)중의 1-(t-부톡시카보닐)피페라진(7g, 1몰당량)의 용액에 트리에틸아민(6.29mL, 1.2몰당량)을 0℃에서 질소하에 가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하면서 메탄설포닐 클로라이드(3.49mL,1.2몰당량)를 적가하였다. 이어서 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 수용액(30mL)으로 세척하고 유기층을 황산마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 유기용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트: 헥산(1:2,체적)으로 용리하면서 속성 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제화합물(6.93g)을 수득하였다. TLC Rf=0.37(실리카,에틸 아세테이트:헥산, 1:2, 체적). LRMS m/z=282(m+NH4)+. 실측치: C,45.25; H, 7.68; N,10.49. C10H20N2SO4이론치 : C,45.43; H, 7.63; N, 10.60%.
1H-NMR(CDCl3):δ=1.4(s,9H),2.8(s,3H),3.15-3.2(m,4H),3.5-3.6(m,4H)ppm.
[제조예 132]
1-메탄설포닐피페라진 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄(78mL)중의 제조예 131의 화합물(6.9g, 1몰당량)의 용액에 트리플루오로아세트산(28mL)을 0℃에서 질소하에 가하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 데우고 30분동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성된 오일을 디클로로메탄(30mL)과 함께 공비증류시켰다. 생성된 검을 디에틸 에테르(10mL)로 연마하고 표제화합물을 백색 고체(7g)로서 수득하였다. LRMS m/z=164(m)+. 실측치: C, 30.10; H, 4.80; N, 10.00. C5H12N2SO2·CF3CO2H 이론치 : C,30.21; H, 4.71; N,10.07%.
1H-NMR(d6-DMSO):δ=2.9(s,3H),3.1-3.2(m,4H),3.3-3.4(m,4H),9.0-9.2(s,br,2H)ppm.
[제조예 133]
1-디페닐메틸-3-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)아제티딘
아세토니트릴(20mL)중의 제조예 54의 화합물(1,5g,1몰당량), N,N-디이소프로필메틴아민(7.4mL, 9몰당량) 및 1-메탄설포닐피페라진(제조예 113참조)(1.97g,1.5몰당량)용액을 질소하에 교반하고 환류하에 18시간동안 가열하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액(45mL)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3×60mL)로 추출하였다. 유기 추출액을 혼합하고 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카겔상에서 초기에는 디에틸 에테르로 이어서 메탄올: 에틸 아세테이트(1:9,체적)로 용리하면서 속성 칼럼 크로마토그래피하여 표제화합물(0.38g)을 수득하였다. TLC Rf=0.51(실리카, 메탄올: 에틸 아세테이트, 1:9,체적). LRMS m/z=350(m+1)+.
Figure kpo00221
[제조예 134]
3-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)아제티딘 디하이드로클로라이드
디클로로메탄(5mL)중의 제조예 133의 화합물(0.350g, 1몰당량)의 용액에 α-클로로에틸 클로로포르메이트(0.15mL, 1.5몰당량)을 0℃에서 가하고 반응을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 메탄올(10mL)중에 용해하고 환류하에 1시간동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 디에틸 에테르중 염화수소의 포화된 용액을 사용하여 pH3으로 조절하고 여과하였다. 여과액을 감압하에 증발 건고시키고 생성된 검을 디에틸 에테르(5mL)로 연마하여 표제화합물을 백색고체로서 수득하였다.(0.12g). LRMS m/z-219)m)+.
[제조예 135]
엔도-3-아세톡시-8-메틸-아자비사이클로[3.21]옥탄
트로핀(10g), 무수 아세트산(20mL) 및 피리딘(1mL)의 혼합물을 실온에서 20시간동안 질소하에 교반하였다. 이어서 혼합물을 얼음으로 부어넣고 진한 염산 4방울을 가하고 용액을 30분동안 정치시켰다. 일정량의 용매를 감압하에 제거하고 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액(20mL) 및 에틸아세테이트(50mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추가로 추출하였다. 유기 추출액을 혼합하고 건조시켰다.(MgSO4). 용매를 감압하에 제거하여 표제화합물을 수득하였다(4g). TLC Rf= 0.2(실리카, 수산화암모늄: 메탄올: 디클로로메탄, 1:9:90,체적).
Figure kpo00222
[제조예 136]
엔도-3-아세톡시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드
무수 1,2-디클로로에탄(40mL)중의 제조예 135의 화합물(3.8g,1몰당량)의 용액에 α-클로로에틸 크로로포르메이트(2.37mL, 1몰당량)을 0℃에서 질소하게 가하고 반응을 30분동안 교반하였다. 이어서 이 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 메탄올(50mL)중에 용해하고 환류하에 1시간동안 가열하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 생성된 검을 디에틸 에테르(10mL) 및 에틸 아세테이트(5mL)로 연마하여 표제화합물을 황색 분말로서 수득하였다(3.7g).
1H-NMR(d6-DMSO):δ=1.8-2.4(m,11H),3.8-4.0(m,2H),4.9-5.0(m,1H)ppm.
[제조예 137]
5(s)-1-사이클로프로필메틸-5-(3,4-디클로로페닐)-5-포르필메틸-2-피페리돈
메탄올(24mL)중의 제조예 141의 화합물(0.763g, 1몰당량)의 용액에 오존을 질소하에-78℃에서 50mL/분의 속도로 30분동안 기포생성시켰다.(산소로부터 오존을 발생시키기 위해 1.5A의 전하량을 사용한다.) 이어서 전류량을 0까지 감소시키고 산소를 반응물을 통해 5mL/분의 비율로 2분동안 기포생성시켰다. 이어서 메탄올(3.5mL)중의 디메틸 설파이드(1.7mL, 10몰당량)의 용액을 조심스럽게 적가하고 반응을 18시간에 걸쳐 실온까지 데웠다. 용매를 감압하에 제거하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL) 및 물(15mL)사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성 부분을 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추가로 추출하였다. 이어서 유기층을 혼합하고 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후 여과하고 여과액을 증발 건고 시켜 표제화합물(0.69g)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. TLC Rf=0.31(실리카, 에틸 아세테이트). LRMS m/z=340(m)+.
Figure kpo00223
[제조예 138 내지 140]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 알릴피페리돈 출발물질(제조예 142 내지 144참조)을 사용하여 제조예 137에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure kpo00224
Figure kpo00225
주: 1. 에틸 아세테이트:헥산(60:40 내지 100:0,체적)의 용매 구배로 용리하면서 속성 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함.
[제조예 141]
5(S)-5-알릴-1-사이클로프로필메틸-5-(3,4-디클로로프로페닐)-2-피페리돈
수산화 칼륨(0.78g,1 몰당량)을 디메틸 설폭사이드에 여러번에 나누어 질소하에 가하고 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이러한 용액에 디메틸 설폭사이드(20mL)중의 제조예 145의 화합물(0.982g, 1몰당량) 및 사이클로프로필메틸브로마이드(0.37mL, 1.1몰당량)의 용액을 가하였다. 반응을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트(50mL) 및 물(20mL)사이에 분배하고 수성충을 제거하였다. 이어서 유기층을 물(3×20mL)로 세척하고 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후 여과하고 감압하에 증발 건고시켰다. 생성된 검을 실리카겔상에서 메탄올: 디클로로메탄(1:19, 체적)으로 용리하면서 속성 크로마토그래피하여 정제하여 표제화합물을 수득하였다(0.763g). TLC Rf=0.33(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:19, 체적). LRMS m/z=338(m)+.
Figure kpo00226
[제조예 142 내지 144]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 동일한 피페리돈 및 적절한 브로모-또는 p-톨루엔설포닐옥시알칸 유도체 출발물질을 사용하여 제조예141에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.:
Figure kpo00227
Figure kpo00228
주: 1. 브로모알칸 유도체를 출발물질로서 사용하였다.
2. p-톨루엔설포닐옥시알칸 유도체를 출발물질로서 사용하였다.
[제조예 145]
5(S)-5-알릴-5-(3,4-디클로로페닐)-2(1H)-피페리돈
에탄올(5mL)중의 제조예 146의 화합물(120mg)의 용액을 진한 황산(0.4mL)과 함께 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 반응을 물(5mL)로 희석하고 탄산 나트륨을 사용하여 염기성화하였다. 용액을 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산 마그네슘을 사용하여 견조시키고, 여과하고 여과액을 감압하에 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 디클로로메탄:메탄올(100:0에서 97:3, 97:3에서 95:5, 체적)의 용매 구배로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제화합물(10mg)을 수득하였다. TLC Rf=0.4(실리카, 디클로로메탄:메탄올, 95:5, 체적). LRMS m/z=284(m+1)+.
Figure kpo00229
Figure kpo00230
[제조예 146]
2-(3(S)-3-아미노메틸-3-(3,4-디클로로페닐)헥-5-센-1-일)-4(S)-이소프로필옥사졸린
디에틸 에테르(200mL)중의 제조예 147의 화합물(1g,1몰당량)의 용액을 디에틸에테르(200mL)중의 리튬 수소화알루미늄(3.7g,1몰당량)의 교반된 현탁액에 1시간동안 질소하에 0℃에서 적가하였다. 반응을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다 물(3.7mL)을 가하고 이어서 15%중량/중량 수산화나트륨 수용액(3.7mL) 및 이어서 물(11.1mL)을 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고 여과한 후 여과액을 감압하에 증발건고시켜 오일을 수득하고 18시간 동안 정치시키면서 젤라틴성 검을 수득하였다. 검을 에틸 아세테이트(200mL) 및 2N염산 수용액(100mL)사이에 분배하였다. 유기 부분을 분리하고 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 여과하고 용매를 여과액으로 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 실리카겔 상에서 디클로로메탄:메탄올(100:0에서 95:5, 95:5에서 90:10,체적)의 용매 구배로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제화합물(21.4g)을 수득하였다. LRMS m/z=369(m)+.
Figure kpo00231
[제조예 147]
2-(3-(S)-3-시아노-3-(3,4-디클로로페닐)헥-5-센-1-일)-4(S)-4-이소프로필옥사졸린
톨루엔(30mL)중의 제조예 148의 화합물(3g,1몰당량) 및 S-발린올(1.04g,1몰당량)의 용액을 환류하에 딘-스타크 조건에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서 더 많은 톨루엔을 가하고 반응을 환류하에 48시간 동안 추가로 가열하였다.이어서 톨루엔을 감압하에 증발에 의해 제거하고 잔류물을 실리카겔상에서 헥산:디에틸 에테르(100:0에서 80:20, 80:20에서 60:40,체적)의 용매 구배로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제화합물을 수득하였다.(1g). LRMS m/z=365(m)+.
Figure kpo00232
[제조예 148]
4(S)-4-시아노-4(3,4-디클로로페닐)헵트-6-에노산
디클로로메탄(100mL)중의 제조예 149의 화합물(5.5g)의 교반된 용액에 1N염산 수용액(100mL)을 가하였다. 수성츨을 제거하고 유기 부분을 1N염산 수용액(70mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고 여과하고 여과액을 감압하에 증발 건조시켜 표제화합물(3.6g)을 수득하였다. LRMS m/z=316(m,+NH4)+.
Figure kpo00233
[제조예 149]
4-(S)-4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)헵트-6-에노산(R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민염
에틸 아세테이트(50mL)중의 제조예 150의 화합물(16g)의 용액에 R-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민(4.8g)을 가하였다. 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고 이어서 용매를 감압하에 제거하여 검을 수득하였다. 이러한 검을 부분적으로 헥산: 디에틸 에테르(4:1, 체적.150mL)중에 용해시키고 플라스크의 측면을 긁어서 결정화를 유도한다. 형성된 백색 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 3회 결정화하여 표제화합물(4.9g)을 수득하였다. m.p.153-154℃.
Figure kpo00234
Figure kpo00235
[제조예 150]
4-시아노-4(3,4-디클로로페닐)헵트-6-에노산
테트라하이드로푸란(17ℓ)중의 60% 중량/중량 수소화나트륨 오일 분산액(231g)의 교반된 현탁액에 테트라하이드로푸란(6ℓ)중의 3-브로모프로판산(806.5g)의 용액을 질소하에-10℃에서 3시간 동안 적가하였다. 반응을 실온까지 22시간에 걸쳐 데웠다. 이어서 반응을-10℃까지 냉각시켰다. 동시에, 테트라하이드로푸란(2.5ℓ)중의 제조예 151의 화합물(1633.5g)의 용액을 2시간에 걸쳐 테트라하이드로푸란(2.5ℓ)중의 60％중량/중량 수산화나트륨 오일 분산액(221)g의 교반된 테라하이드로푸란 현탁액(2.5ℓ)에 질소하에-10℃에서 적가하였다. 부가를 완결하고 이러한 제2반응을 실온까지 18시간 동안 데웠다. 이러한 반응을-10℃까지 냉각시키고 상기 3-브로모프로판산 나트륨 염 혼합물로 3시간에 걸쳐 캐뉼러 삽입하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응을 이어서 냉각시키고 물(8ℓ)속으로 부어 넣고 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 9.3까지 염기성화하였다. 이러한 혼합물을 디클로로메탄(5×2ℓ)으로 세척하고 수성 부분을 pH 1.0까지 진한 염산을 사용하여 산성화하였다. 수용액을 디클로로메탄(4×2.5ℓ)로 추출하고 유기층을 혼합하고 황산마그네슘 무수물을 사용하여 건조시킨 후, 여과하고 여과액을 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 헥산(1.5ℓ)으로 연마하여 표제화합물을 크림 고체(1155.3g)로서 수득하고 추가의 정제없이 사용하였다. TLC Rf=0.42(실리카, 메탄올: 디클로로메탄,1:9,체적). TLC Rf=0.42(실리카, 메탄올:디클로로메탄,1:9,체적), LRMS m/z=316(m+NH4)+.
Figure kpo00236
[제조예 151]
2-(3,4-디클로로페닐)펜트-4-엔니트릴
사이클로헥산(16ℓ)중의 3,4-디클로로페닐아세토니트릴(800g,4.3몰)의 교반된 용액에 조심스럽게 수산화나트륨 수용액(물 8ℓ중의 수산화나트륨 1600g)을 실온에서 가하였다. 이러한 부가는 반응온도를 50℃에서 교반하였다. 알릴 브로마이드(572g, 1.1몰당량) 및 테트라-n-부틸암모늄을 클로라이드 하이드레이트(40g, 0.03몰당량)를 가하고 반응을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 수성상을 제거하고 유기층을 물(10ℓ)로 세척하였다. 수성상을 실리카겔(1kg)을 통해 감압하에 여과하고 황색 여과용액을 수득하였다. 용매를 감압하에 여과액으로부터 제거하고 표제화합물 70%순도의 오일(960g)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. TLC Rf=0.71(실리카, 디에틸 에테르:헥산, 1.1, 체적), LRMS m/z=226(m)+.
Figure kpo00237
[제조예 152]
1-(t-부톡시카보닐)-3-(피페라진-1-일)아제티딘 메탄설포네이트
피페라진(149.2g, 8몰당량)을 가열하여 용융시키고 1-(t-부톡시카보닐)-3-메탄설포닐옥시0아제티딘(국제공개특허번호 WO 93/19059)(54.5g, 217mg)을 가하였다. 혼합물을 24시간 동안 115℃에서 가열하였다. 반응을 냉각시키고 과량의 피페라진을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 용리제로 메탄올:디클로로메탄(5:95, 체적)을 사용하여 속성 칼럼 크로마토그래피하여 표제화합물(51g)을 수득하였다. LRMS m/z=242(m+1)+.
Figure kpo00238
[제조예 153]
3-(4-아미노설포닐피페라진-1-일)-1-(t-부톡시카보닐)아제티딘
1,4-디옥산(1300mL)중의 제조예 152의 화합물(50g,132.6 mmol) 및 설프아미드(88g,6.9몰당량)의 용액을 환류하에 55시간동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 메탄올:디클로로메탄(5:95,체적)을 용리제로서 사용하여 속성 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제화합물(50g)을 수득하였다.
Figure kpo00239
[제조예 154]
3-(4-아미노설포닐피레라진-1-일)아제티딘 비스트리플루오로아세테이트
디클로로메탄(6mL)중의 제조예 153의 화합물(364mg, 1.14mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(3mL,35몰당량)을 0℃에서 질소하에 서서히 가하고 반응 혼합물을 실온까지 2시간에 걸쳐 데웠다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(3×10mL)과 함께 공비중류하였다. 생성된 오일을 디에틸에테르로 연마하여 표제화합물(379mg)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure kpo00240
[제조예 155]
1.1-디사이클로프로필에텐
디메틸설폭사이드(200mL)중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(133.5g, 3몰당량)의 교반된 현탁액에 디메틸설폭사이드(200mL)중의 칼륨 3급-부톡사이드(42g,3몰당량)용액을 15분에 걸쳐 질소하에 적가하였다. 디사이클로프로필 케톤(13.8g, 0.125 몰)을 가하고 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열한 후 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 20%중량/중량 염화나트륨 수용액(900mL)으로 부어 넣고 얼음(200g)을 가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(2ℓ)로 추출하고 유기 추출액을 물(2×1.5ℓ)로 세척한 후, 황산 마그네슘 무수물을 사용하여 건조시키고 여과하엿다. 이어서 용매를 여과액으로부터 감압하에 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르(50mL) 및 헥산(50mL)의 혼합물과 함께 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 여과액으로부터 제거하고 잔류물을 헥산: 디에틸 에테르(50mL, 9:1,체적)의 혼합물과 함께 진탕하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 여과액으로부터 감압하에 제거하여 표제화합물(4.5g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ=0.55-0.7(m,8H),1.3-1.45(m,2H),4.6(s,2H)ppm.
[제조예 156]
2.2-디사이클로프로필에탄올
테트라하이드로푸란(15mL)중의 제조예 155의 화합물(1g, 9.24mmol)의 용액에 9-보르비사이클로[3.3.1]노난(테트라하이드로푸란중의 0.5M 용액 18.5mL,1몰당량)을 질소하에 가하고 이 용액을 18시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨(3M수용액 3.08mL, 1몰당량)을 가하고 이어서 에탄올(5mL)을 가하였다. 반응을 5℃까지 냉각시키고 과산화수소(30% 중량/중량 수용액 3.14mL, 3몰당량)를 가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트(50mL) 및 물(50mL) 사이에 분배하고, 유기상을 분리한 후 황산 마그네슘 무수물을 사용하여 건조시켰다. 이 용액을 여과하고 용매를 감압하에 여과액으로부터 제거한 후 오일을 수득하고 실리카겔상에서 디에킬 에테르:헥산(2:1,체적)으로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제화합물(160mg)을 수득하였다.
Figure kpo00241
[제조예 157]
2-메틸설포닐옥시에틸사이클로프로판
표제 화합물을 1.2몰당량의 트리에틸아민 및 1.3몰당량의 메탄설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 제조예13에서 사용된 동일한 방법으로 제조하였다. LRMS m/z=182(m+NH4)+.
Figure kpo00242
[제조예 158]
2.2-디사이클로프로필-1-메탄설포닐옥시에탄
디클로로메탄(20mL)중의 제조예 156의 화합물(1g,7.9mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.32mL,1.2몰당량)을 5℃에서 질소하에 가하고 이어서 메탄설포닐 클로라이드(0.67mL, 1,1 몰당량)를 가한 후 반응을 2시간 동안 교반 하였다. 이 용액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(100mL)사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘 무수물을 사용하여 건조시킨 후, 여과하고 용매를 감압하에 여과액으로부터 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 디에틸 에테르:헥산(2:1, 체적)으로 용리하면서 크로마토그래피하여표제화합물(1.5g)을 수득하였다 :
Figure kpo00243
[제조예 159]
N-메틸설파모일 클로라이드
아세토니트릴(30mL)중의 설푸릴 클로라이드(35.7mL, 3몰당량)의 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드(10g,148mmol)를 질소하에 가하고 이어서 아세토니트릴(30mL)을 가하였다. 반응을 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제화합물(20.51g)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ=3.0(d,3H),5.7(s,br,1H)ppm.
[제조예 160 및 161]
제조방법이 하기 표와 같은 화합물을 설푸릴 클로라이드 및 적절한 아민을 사용하여 제조예 159에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure kpo00244
[제조예 162]
3급-부틸 6-브로모헥사노에이트
디클로로메탄(50mL)중의 6-브로모헥산산(9g, 0.046mol)의 용액에-78℃에서 황산(0.5mL)을 증기화하면서 가하였다. 이 용액에 액상 이소부틸렌(50mL)을 적가하였다. 이어서 반응을 실온까지 데우고 18시간 동안 교반하였다.
혼합물을 빙냉 포화된 탄산나트륨 수용액으로 부어 넣었다. 혼합물을 디클로로메탄(2×40mL)으로 추출하고 혼합된 추출액을 염수로 세척하였다.(40mL). 유기층을 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 용매를 여과액으로부터 감압하에 제거하고 표제화합물을 황색 오일로서 수득하고 추가로 정제하여 사용하였다. TLC Rf=0.25(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:9,체적). LRMS m/z=267.8(m+18)+.
Figure kpo00245
[제조예 163]
4-(2-벤즈옥사졸린)피페리딘
2-아미노페놀(20g, 183mmol),이소니페코트산(23.7g, 1몰당량) 및 다가인산(50mL)의 혼합물을 2시간동안 교반하면서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음(400g)속으로 부어 넣은 후 고체 수산화나트륨(85g)을 용액이 pH 8이 될 때까지 가하였다. 고체를 여과하고, 물(500ml) 속에서 슬러리화한 후 여과하고 표제화합물(4.5g)을 수득하였다.
두 번 째의 표제화합물을 상기 여과액을 디클로로메탄(4×200mL)으로 추출하여 수득하였다. 결합된 유기 추출액을 황산 마그네슘 무수물을 사용하여 건조 시키고, 여과하고 여과액으로부터 감압하에 제거한 후 표제화합물(9g)을 수득하였다.
Figure kpo00246
[제조예 164]
1-벤질-4-(3급-부톡시카보닐아미노)피페리단
디클로로메탄(200mL)중의 4-아미노-1-벤질피페리딘(10g,53mmol)의 용액에 디-3급-부틸디카보네이트(12.6g,1.1몰당량)을 0℃에서 가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다.
조악한 반응 혼합물을 2% 중량/중량 중탄산나트륨 수용액(300mL)으로 세척하고, 황산 마그네슘 무수물을 사용하여 건조시킨 후 용액을 여과하였다. 여과액으로부터 감압하에 용매를 제거하고 베이지색 고체를 수득한 후 이를 실리카겔상에서 디클로로메탄: 메탄올(95:5, 체적)으로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(13.1g)을 수득하였다. TLC Rf=0.3(디클로로메탄:메탄올, 95.5,체적).
Figure kpo00247
[제조예 165]
4-(3-부톡시카보닐아미노)피페리딘
에탄올(135mL)중의 제조예 164의 화합물(13.1g,45.1mmol)의 용액에 10% 중량/중량 Pd/C(0.6g)을 가하고 이 혼합물을 수소 대기하에 414kPa(60 psi)에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 0.6g의 추가량의 촉매를 가하고 혼합물을 수소 대기하에 414kpa(60psi)에서 72시간동안 추가로 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀롤로오즈계 여과 장치를 통해 여과하고 여과액을 감압하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 이를 디에틸 에테르(50mL)로 연마하고, 여과한 후 수득된 고체를 감압하에 건조시켜 표제 화합물(8.1g)을 수득하였다.
Figure kpo00248
[제조예 166]
1-벤질옥시카보닐-4-하이드록시피페리딘
디클로로메탄(50mL)중의 4-하이드록시피페리딘(4.2g, 41mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트(7.7mL,1.3 몰당량)를 서서히 0℃에서 질소대기하에 가하고 이어서 트리에틸아민(6.94mL,1.2몰당량)을 가하였다. 반응을 실온에서 15시간동안 교반하였다.
반응을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고(2×50mL)유기층을 황산 마그네슘 무수물을 사용하여 건조시키고 여과한 후 여과액을 감압하에 증발 건고시켰다. 조악한 생성물을 실리카겔상에서 메탄올:디클로로메탄(1:20,체적)으로 용리하면서 속성 크로마토그래피하여 정제하여 표제화합물(9.24g)을 수득하였다.
TLC Rf=0.68(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:10,체적). LRMS m/z=236(m+1)+.
Figure kpo00249
[제조예 167]
1-벤질옥시카보닐-(4-3급-부틸옥시)피페리딘
사이클로헥산:디클로로메탄(120mL, 3:1, 체적)중의 제조예 166의 화합물(9.24g)의 용액에 3급-부틸트리클로로아세트이미데이트(14.1mL, 2몰당량) 및 보론트리플루오라이드 에테레이트(0.8mL, 0.16몰당량)를 0℃에서 빌소 대기하에 가하였다. 반응을 실온까지 데우고 48시간 동안 교반하였다.
용매를 감압하에 증발에 의해 반응으로부터 제거하였다. 반응을 에틸 아세테이트(50mL)중에서 수행하고 포화된 중탄산나트륨 용액(30mL)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 황산 마그네슘 무수물을 사용하여 건조시킨후, 여과하고 여과액을 감압하에 증발 건고시켰다. 이어서 잔류물을 실리카겔상에서 메탄올: 디클로로메탄(3:97,체적)으로 용리하면서 속성 칼럼 크로마토그래피하고 이어서 실리카겔상에서 메탄올: 디클로로메탄(1:5,체적)으로 두 번째로 용리하면서 속성 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 표제 화합물을 수득하였다(9g). TLC Rf=0.56(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:20,체적). LRMS m/z=292(m+1)+.
Figure kpo00250
[제조예 168]
4-(t-부틸옥시)피페리딘
제조예 167의 화합물(8.41g, 28.8mmol)을 에탄올(100mL)에 용해시키고 10% 중량/중량 Pd/C(0.34g)을 가하였다. 혼합물을 수소하고 414kPa(60psi)에서 24시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 용매를 여과액으로부터 감압하에 제거하였다. 생성된 오일을 실리카겔상에서 진한 암모니아 수용액:메탄올:디클로로메탄(1:10:89, 체적)으로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피하여 표제화합물을 수득하였다.(2.48g). TLC Rf= 0.23(실리카, 진한 암모니아 수용액:메탄올:디클로로메탄 1:10:89,체적). LRMS m/z=158(m+1)+.
[제조예 169]
1-(t-부톡시카보닐)-3-(1-피페라지닐)아제티딘
피페라진(23.69g, 8몰당량)을 용융시키고 1-(t-부톡시카바보닐)-3-메탄설포닐옥시아제티딘(국제공개특허번호 WO93/19059)(8.64g, 34.4 mmol)을 가하였다. 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 질소하에 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고 과량의 피페라진을 감압하에 제거하였다. 이어서 잔류물을 실리카겔상에서 구배 용리(메탄올:디클로로메탄, 1:19에서 1:4로 변화,체적)를 사용하면서 크로마토그래피하여 표제화합물을 수득하였다.(6.32g). LRMS m/z=242(m+1)+.
1H-NMR(d6-DMSO):δ=1.35(s,9H),2.4-2.5(m,4H),3.0-3.1(m,5H),3.2-4.2(m,br.,5H)ppm.
[제조예 170]
1-(t-부톡시카보닐)-3-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)아제티딘
디클로로메탄(160mL)중의 제조예 169의 화합물(8.60g, 21.3mmol)의 용액에 트리에틸아민(13.4mL)을 가하였다. 용액을 질소대기하에 유지하고 0℃까지 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(5.25mL, 7.77g, 3몰당량)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 실온까지 2.5시간에 걸쳐 데우고 이어서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 세척하고(3×50mL)이어서 염수로 세척하였다.(2×30mL). 유기층을 황산 마그네슘 무수물을 사용하여 건조시켰다. 이어서 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에 여과액으로부터 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 진한 수성 암모니아:메탄올:디클로로메탄(1:10:89,체적)으로 용리하면서 크로마토그래피하였다.이러한 크로마토그래피 단계로부터의 생성물을 실리카겔상에서 메탄올: 에틸 아세테이트(1:10, 체적)로 용리하면서 다시 칼럼 크로마토그래피하여 표제화합물을 수득하였다(0.9g). TLC Rf=0.6(실리카, 진한 수성 암모니아:메탄올:디클로로메탄, 1:10:89, 체적). LRMS m/z=320(m+1)+.
Figure kpo00251
[제조예 171]
3-(4-벤조일피페라진-1-일)-1-(t-부톡시카보닐)아제티딘
디클로로메탄(70mL)중의 제조예 169의 화합물(3.3g)의 용액에 트리에틸아민(4.06mL) 및 벤조일 클로라이드(2.30mL)를 질소하에 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3×100mL) 및 염수(3×100mL)로 세척하고 황산 마그네슘 무수물을 사용하여 건조시킨 후 여과하고 용매를 여과액으로부터 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피하여 표제화합물을 수득하였다.(2.3g).
[제조예 172]
1-(t-부톡시카보닐)-3-(4-메틸카바모일피페라진-1-일)아제티딘
디클로로메탄(70mL)중의 제조예 169의 화합물(3.3g)의 용액에 메틸 이소시아네이트를 가하고 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄을 용액을 통해 질소를 지포화하여 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(100mL)중에 처리하고 10%중량/중량 중탄산나트륨 수용액(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 무수물을 사용하여 건조시키고 여과한 후 용매를 감압하에 여과액으로부터 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 디클로로메탄:메탄올(95:5, 체적)로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제화합물을 수득하였다(1.8g).
LRMS m/z=299(m+1)+.
Figure kpo00252
[제조예 173]
1-(t-부톡시카보닐)-3-(4-메틸아미노설포닐피페라진-1-일)아제티딘
아세토니트릴(5mL)중의 제조예 169의 화합물(500mg,2.07mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.43mL, 1.5몰당량)을 질소하에 가하였다. 아세토니트릴(2mL)중의 제조예 159의 화합물(295mg, 1.1 몰당량)의 용액을 적가하고 반응을 90℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL) 및 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 염수(50mL)로 세척한 후, 황산 마그네슘 무수물을 사용하여 건조시킨 후, 여과하고 용매를 여과액으로부터 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 메탄올:디클로로메탄(1:19, 체적)으로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제화합물을 수득하였다 (374mg). TLC Rf=0.73(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:9, 체적). LRMS m/z=335(m+1)+.
Figure kpo00253
[제조예 174 및 175]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 동일한 피페라진 출발 물질을 적절한 설파모일 클로라이드(제조예 160 및 161 참조)와 함께 사용하여 제조예 173에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure kpo00254
Figure kpo00255
[제조예 176]
1-(t-부톡시카보닐)-3-(4-메톡시피페리딘-1-일)아제티딘
테트라하이드로푸란(12mL)중의 제조예 71의 화합물(1g, 4.12mmol)의 용액에 60%의 중량/중량 수소화나트륨/오일중 분산액(0.198mg, 1.2몰당량)을 두부분으로 나누어 0℃에서 질소하에 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 메틸 요오드화물(0.282mL, 1.1몰당량)을 가하고 16시간 동안 혼합물을 교반하였다.
용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트(50mL) 및 포화된 중탄산 나트륨 수용액(50mL)사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 이 혼합물을 여과하고 용매를 여과액으로부터 감압하에 제거하여 오일을 수득하였다. 이러한 조악한 생성물을 실리카겔상에서 메탄올:디클로로메탄(3:97,체적)으로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 표제화합물을 무색 오일(0.84g)로서 수득하였다. TLC Rf=0.2(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 3:97,체적).
1H-NMR(CDCl3):δ=1.4(m,9H), 1.55-1.7(m,2H), 1.8-2.0(m,2H), 2.0-2.15(m,2H), 2.55-2.65(m,2H), 3.0-3.1(m,1H), 3.2-3.3(m,1H), 3.35(s,3H), 3.75-3.8(m,2H), 3.9-4.0(m,2H)ppm.
[제조예 177 및 178]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 동일한 피페리디놀 출발물질 및 에틸 요오드화물 또는 적절하게는 n-프로필 요오드화물을 알킬화제로서 사용하여 제조예 176에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure kpo00256
Figure kpo00257
[제조예 179]
3-(4-벤조일피페라진-1-일)아제티딘 비스트리플루오로아세테이트
디클로로메탄(18mL)중의 제조예 171의 화합물(2.3g)의 용액에 트리플루오로아세트산(9mL)을 0℃에서 질소하에 적가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발에 의해 조심스럽게 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(3×20mL)과 공비증류를 이루게 하였다. 생성된 오일을 디에틸 에테르(3×20mL)로 세척하였다. 이어서 에틸 아세테이트(50mL)를 가하고 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 표제화합물(132mg)을 수득하였다. 두 번째의 표제화합물(186mg)을 여과액을 감압하에 농축시켜 수득하여 오일을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 연마하고 수득된 고체를 여과에 의해 수집한 후 건조 시키고 표제화합물을 수득하였다(0.32g).
Figure kpo00258
[제조예 180]
3-(4-메톡시카보닐피페리딘-1-일)아제티딘 디하이드로클로라이드
디클로로메탄(100mL)중의 제조예 105의 화합물(7.5g,19.81mmol)의 용액에 α-클로로에틸 클로로포르메이트(2.6mL,1.2몰당량)를 0℃에서 질소하에 가하고 반응을 실온까지 1시간에 걸쳐 데웠다. 메탄올(150mL) 및 탄산칼륨(8.2g,3몰당량)을 가하고 반응을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고 여과하고 여과액을 pH3까지 메탄올성 염화수소로 산성화 시켰다. 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르(3×100mL)로 세척하고 디에틸 에테르로 연마하여 고체를 수득하고 이를 여과하여 건조시키고 표제화합물을 수득하였다(5.1g). LRMS m/z=199(m+1)+.
[제조예 181]
3-(4-t-부톡시카보닐아미노피페리딘-1-일)아제티딘 비스트리플루오로아세테이트
디클로로메탄(70mL)중의 제조예 106의 화합물(6.8g, 16.1mmol)의 용액에 α-클로로에틸 클로로포르메이트(1.91mL,1.1몰당량)를 0℃에서질소하에 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증발에 의해 제거하고 잔류물을 메탄올(80mL)중에 용해시키고 탄산 칼륨(4.9g,2.2몰당량)을 가하였다. 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하고 여과액을 트리플루오로아세트산을 적가하여 pH5까지 산성화하였다. 용매를 감압하에 제거하여 검을 수득하고 이르 디에틸 에테르로 연마하여 고체를 수득하였다. 이러한 고체를 여과에 의해 수집하고 감압하에 건조시킨 후 표제 화합물을 조악한 생성물로서 수득하고 이를 직접 사용하였다.
[제조예 182]
Figure kpo00259
디메틸 설폭사이드(50mL) 및 수산화칼륨(2.1g)의 교반된 혼합물에 디메틸 설폭사이드(50mL)중의 실시예 123(b)의 화합물 (3g,9.1mmol)의 용액, 이어서 제조예 11의 화합물(3,1g)을 실온에서 질소하에 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(300mL) 및 염수(300mL)를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3×300mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출액을 염수(300mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 증발에 의해 용매를 여과액으로부터 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트:헥산의 용매 구배(1:1에서 7:3, 7.3에서 4:1, 4:1에서 순수한 에틸 아세테이트까지 변화)로 용리하면서 크로마토그래피하여 표제화합물(3.3g)을 수득하였다. LRMS m/z=462(m+1)+.
Figure kpo00260
[제조예 183 내지 186]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 피페리돈(실시예 123(b) 및 제조예 193참조) 및 적절한 메실레이트 출발물질을 제조예 183 및 184를 위해 사용하고 적절한 브롬화물 출발물질을 제조예 185 및 186을 위해 사용하여 제조예 182에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure kpo00261
(*비대칭중심)
Figure kpo00262
Figure kpo00263
[제조예 187]
5(S)-5-(3,4-디클로로페닐)-5-포르필메틸-2-(1H)-피페리돈
테트라하이드로푸란(3mL)중의 실시예 123(b)의 화합물(280mg,0.85mmol)의 용액을 실온에서 질소하에 4시간동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트(20mL) 및 포화된 중탄산나트륨 수용액(20mL)의 혼합물로 부어 넣었다. 유기상을 분리하고 황산 마그네슘 무수물을 사용하여 건조시킨 후 여과하고 용매를 중발에 의해 감압하에 제거하여 표제화합물(283mg)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. TLC Rf=0.26(실리카, 메탄올:디클로로메탄,1:9, 체적).
[제조예 188 내지 191]
제조방법이 하기 표와 같은 하기 일반식의 화합물을 적절한 디옥솔란 출발 물질(제조예 183 내지 186참조)을 사용하여 제조예 187에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure kpo00264
Figure kpo00265
Figure kpo00266
주: 1.1H-NMR 분광계에 의하며, 생성물은 약35%의 디옥솔란 출발물질과 혼합되었다.
2.1H-NMR분광계에 의하면, 생성물은 약6%의 디옥솔란 출발물질과 혼합되었다.
3. (R)-엔안티오머가 제조되었다.
4. (S)-엔안티오머가 제조되었다.
[제조예 192]
4(R)-4-시아노-4-(3,4,-디클로로페닐)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)페타-1-노산
4(R)-및 4(S)-4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)-5-(1,3,-디옥솔란-2-일)펜타-1-노산의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민염(실시예 123(a)참조)의 분별결정으로부터 취해진 여과액을 감압하에 증발 건고시켜 고체(800g)을 수득하였다. 이러한 고체를 메틸 에틸 케톤(3ℓ) 및 물(300mL)중에 환류하에 가열하여 용해시켰다. 추가의 메틸 에틸 케톤(1ℓ)을 가하고 혼합물을 냉각시켰다. 필요한 화합물의 순수한 결정을 가하였다. 어떤 결정화도 발생하지 않았다. 따라서 용액이 감압하에 증발에 의해 1/2체적까지 감소되었다. 혼합물을 72시간 동안 정치시켜 고체를 수득하고 이를 여과하고 메틸 에틸 케톤(2×200mL)으로 세척하였다. 이러한 백색 고체를 35℃에서 3시간 동안 감압하에 건조시키고 이어서 메틸 에틸 케톤(1,.5ℓ) 및 물(165mL)중에 용해시켰다. 이 용액을 환류하에 1시간동안 가열하였다. 메틸 에틸 케톤(700mL)을 가하고 이 혼합물에 요구되는 화합물을 다시 가하고 56시간 동안 정치시켰다. 생성된 고체를 여과하고 메틸 에틸 케톤으로 세척한 후(2×100mL), 이어서 감압하에 35℃에서 4시간 동안 건조시켜 표제화합물(133g)의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염을 수득하였다. HPLC(울트론(Ultron) ES-OVM 칼럼, 이동상=0.01 MKH2PO4 완충제 pH 6.6:아세토니트릴, 92.8,체적, 유동율=1mL/분)는 이러한 염이 98.4% e.e존재함을 나타내었다.
이러한 염은 이러한 엔안티오머에 대해 실시예 123(a)에 기재된 것과 동일한 방법에 의해 표제화합물로 전환하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ=2.05-2.35(m,4H), 2.4-2.65(m,2H), 3.7-4.0(m,4H), 4.75-4.85(m,1H), 7.25-7.55(m,3H), 9.9(s,br.,1H 산) ppm.
[제조예 193]
5-(R)-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-2(1H)-피페리돈
표제화합물을, 제조예 192의 화합물이 출발물질로서 사용된다는 것을 제외하고는 실시예 123(b)중에 사용된 방법과 동일한 방법에 의해 제조하였다.

Claims (12)

  1. Figure kpo00267
    의 기
    [여기서,R3및 R4는 각각 독립적으로 하이드록시 또는 메톡시에 의해 치환된 메틸 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; R5및 R6은 각각 독립적으로 H, 메틸, 트리플루오로 메틸 및 사이클로프로필메틸로부터 선택되며; R7은 H, 하이드록시 또는 페닐이고, R8은 하이드록시 또는 아세틸옥시이며; W는 메틸렌, CH(OH), CHOCH3, CHOCH2, CHO(CH2)2CH3, CHOC(CH3)3, CHCO2H, CHCO2CH3, CHCO2CH2CH3, CH(벤즈옥사졸-2-일), CHNH2, CHNHCH2(사이클로프로필), CHNHCOCH3, CHNHCO2C (CH3)3, O, S(O)P, NH, NCH3, NCH2(사이클로프로필), NSO2CH3, NSO2NH2, NSO2NHCH3, NSO2N(CH3)2, NSO2(모르폴리노), NCONH2, NCONHCH3, NCOCH3, NCOCF3, NCO(페닐) 또는 NCO2C(CH3)3이고; n은 , W가 메틸렌이 아닌 경우 1또는 2이고 W가 메틸렌인 경우 0또는 1이며; 0.1 또는 2이다]이고 X,X1,X2및 m이 제2항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  2. 제1항에 있어서, R이 -COOH, -COO(C1-C4알킬), C3-C7사이클로알킬[여기서, 사이클로알킬은 C1-C4알킬 및 플루오로로부터 각각 독립적으로 선택된 1또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다]. 아릴 또는 het1에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R1이 1또는 2개의 할로 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐이며; R2가 -CONR3R4, -CONR5(C3-C7사이클로알킬), -NR3R4, het3또는 일반식
    Figure kpo00268
    [여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, 및 하이드록시 또는 C1-C4알콕시에 의해 치환된 C1-C4알킬로부터 선택되고; R5및 R6은 각각 독립적으로 H,플루오로에 의해 선택적으로 치환된 C1-C4알킬 및 C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬로부터 선택되며; R7은 H, 하이드록시 또는 페닐이고; R8은 하이드록시 또는 C2-C5알카노일옥시이며; W는 메틸렌, CH(OH),CH(C1-C4알콕시),CHCO2H,CHCO2(C1-C4알킬), CH(벤즈옥사졸-2-일), CHNR5R6,CHNR5COR,CHNR5(SO2C1-C4알킬), CHNR5COO(C1-C4알킬), O, S(O)P,NR5,NSO2(C1-C4알킬), NSO2NR5R6,NSO2(모르폴리노),NCONR5R6,NCOR5,NCO (아릴) 또는 NCO2(C1-C4알킬)이고; n은 WRK 메틸렌이 아닐 때는 1또는 2이고 W가 메틸렌일 때는 0또는 1이며; p는 0.1 또는 2이다]이고; X,X1,X2,m 아릴 및 het3가 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R이 -COOH, -COO(C1-C4알킬), C1-C4알킬 및 플루오로로부터 각각 독립적으로 선택된 1또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C3-C7사이클로알킬, C1-C4알킬, 할로, C1-C4알콕시, 플루오로(C1-C4)알킬, C2-C5알카노일, -SO2N(C1-C4알킬)2 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5-또는 6원환 헤테로아릴 기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6아킬이고; R1이 플루오로 및 클로로부터 각각 독립적으로 선택된 1또는 2개의 치환체에의해 선택적으로 치환된 페닐이며; R2가 -CONR3R4, -CONR5(C3-C7사이클로알킬), -NR3R4, N-결합된, 1- 또는 2개의 질소 헤테로 원자를 함유하는 5원환 헤테로아릴 기 또는 일반식
    Figure kpo00269
    [여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 하이드록시 또는 메톡시에 의해 치환된 메틸 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; R5및 R6은 각각 독립적으로 H, 메틸, 트리플루오로 메틸 및 사이클로프로필메틸로부터 선택되며; R7은 H, 하이드록시 또는 페닐이고, R8은 하이드록시 또는 아세틸옥시이며; W는 메틸렌, CH(OH), CHOCH3, CHOCH2, CHO(CH2)2CH3, CHOC(CH3)3, CHCO2H, CHCO2CH3, CHCO2CH2CH3, CH(벤즈옥사졸-2-일), CHNH2, CHNHCH2(사이클로프로필), CHNHCOCH3,CHNHCO2C(CH3)3, O, S(O)P, NH, NCH3, NCH2(사이클로프로필), NSO2CH3, NSO2NH2, NSO2NHCH3, NSO2N(CH3)2, NSO2(모르폴리노), NCONH2, NCONHCH3, NCOCH3, NCOCF3, NCO(페닐) 또는 NCO2C(CH3)3이고; n은 , W가 메틸렌이 아닌 경우 1또는 2이고 W가 메틸렌인 경우 0또는 1이며; 0.1 또는 2이다]이고 X,X1,X2및 m이 제2항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R이-COOH,-COO(C1-C4알킬 ),메틸 및 플루오로로부터 각각 독립적으로 선택된 1또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 C3-C7사이클로알킬, 메틸, 플루오로 ,클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸,-SO2N(CH3)2및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리디닐에 의해 서택적으로 치환된 C1-C6알킬이고; R1,R2,X,X1,X2및 m이 제3항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  5. 제4항에 있어서,R이 5-카복실펜틸, 5-3급-부틸옥시카보닐페틸, 사이클로프로필메틸, 디사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로 헥실메틸, 2-메틸 사이클로헥실메틸, 4,4-디플루오로 사이클로헥실 메틸, 2-사이클로프로필에틸, 2,2-디사이클로프로필에틸, 1-사이클로 헥실에틸, 2-사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸메틸, 벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질,4-메틸벤질, 4-플루오로벤질, 2,4-디클로로벤질, 3-메톡시벤질, 2-트리플루오로메틸벤질 3,5-디(트리플루오로메틸)벤질,3-아세틸 벤질, 3-(N,N-디메틸설파모일)벤질, 4-페닐벤질, 1-페닐에틸, 2-피리디닐메틸, 3-피리디닐메틸 또는 24-피리디닐메틸이고; R1이 페닐, 3.4-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐이며; R2가 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카바모일, N-사이클로헥실카바모일, N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N메틸아미노,이미다졸-1-일, 3-하이드록시피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일. 2.6-디메틸피페리딘-1-일. 3-하이드록시피페리딘-1-일, 4-하이드록시피페리딘-1-일, 4-메톡시페페리딘,10일, 4-에톡시페페리딘-1-일, 4-(n)프로폭시)피페리딘-1-일, 4-(-부톡시)피페리딘-1-일, 4-카복시피페리딘-1-일, 4-메톡시카보닐피페리딘-1-일, 4-에톡시카보닐피페리딘-1-, 4-(벤즈옥사졸-2-일)피페리딘-1-일,4-아　노피페리딘-1-일, 4-사이클로프로필메틸아미노피페리딘-1-일, 4-아세트아미도피페리딘-1-일,4-메탄설폰아미도피페리딘-1-일, 4-(t-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일, 모르폴리노, 2-페닐모르폴리노, 호모모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥소티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노,피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-사이클로프로필메틴피페라진-1-일, 4-메탄설포닐피페라진-1-일,4-아미노설포닐피페라진-1-일, 4-메틸아미노설포닐피페라진-1-일, 4-디메틸아미노설포닐피페라진-1-일, 4-모르폴리노설포닐피페라진-1-일, 4-카바모일피페라진-1-일, 4-N-메틸카바모일피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-트리플루오로아세틸피페라진-1-일, 4-벤조일피페라진-1-일, 4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐,3-옥소모르폴리노, 3-하이드록시-8-아자비사이클[3,2,1]옥트-8-일 또는 3-아세틸옥시-8-아자비사이클로[3,2,1]옥트-8-일이고; X가 에틸렌 또는 프로필렌임; X1이 직접 결합이고; X2가 직접 결합 또는 CO이며; m이 제4항에 정의된 바와 같은 화학식I의 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R이 사이클로프로필메틸, 디사이클로프로필메틸, 2-사이클로프로필에틸, 2.2-디사이클로프로필에틸.사이클로헥실메틸, 4,4-디플루오로사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸 또는 벤질이고; R1이 3,4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐이며; R2가 4-아미노피페리딘-1-일, 4-카복시피페리딘-1-일, 4-하이드록시피페리딘-1-일,모르폴리노,1-옥소티오모르폴리노, 4-아미노설포닐피페라진-1-일, 4-메탄설포닐피페라진-1-일, 4-메틸아미노설포닐피페라진-1-일, 4-모르폴리노설포닐피페라진-1-일, 4-플루오로피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-옥소피페리딘-1-일, 4-(펜타플루오로피넬설포닐)-피페라진-1-일 및 4-(4-플루오로피넬설포닐)피페라진-1-일이고; X가 에틸렌이며; X2가 직접결합이고; m이 1이며; X1이 제5항에 정의한 바와 같은 화학식I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한항에 있어서, X가-CH2CH2-이고 , X및 R1기가 락탐환에 부착된 위치에서 (S)-입체화학을 갖는 화학식I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, (i) R은 사이클로프로필메틸이고, R1은 3,4-디클로로페닐이며, R2는 모르폴리노이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이고 m이 1이거나. (ii) R은 4,4-디플루오로사이클로섹실메틸이고, R1은 3,4-디클로로페닐이며, R2는 모르폴리노이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이고 m이 1이거나, (iii) R은 4,4-디플루오로사이클로헥실메틸이고, R1은 3,4-디클로로페닐이며, R2는 4-아미노피페리딘-1-일이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이고 m이 1이거나, (iv) R은 사이클로프로필메틸이고, R1은 3,4-디클로로페닐이며, R2는 4-아미노설포닐피레라진-1-일이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이고 m이 1이거나, (v) R은 4,4-디플루오로사이클로헥실메틸이고, R1은 3,4-디클로로페닐이며, R2는 4-하이드록시피페리딘-1-일이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이고 m이 1이거나, (vi) R은 2-사이클로프로필에틸이고, R1은 3,4-디클로로페닐이며, R2는 모르폴리노이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이고, m이 1이거나, (vii) R은 2-사이클로프로필에틸이고, R1은 3,4-디클로로페닐이며, R2는 4-메탄설포닐피페라진-1-일이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이고 m이 1이거나, (viii) R은 사이클로프로필메틸이고, R1은 3,4-디클로로페닐이며, R2는 4-플루오로피페리딘-1-일이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이고 m이 1이거나, (ix) R은 4,4-디플루오로사이클로헥실메틸이고, R1은 3,4-디클로로페닐이며, R2는 4-옥소피페리딘-1-일이고, X-CH2CH2-이며,X1은 직접 결합이고 m이 1이거나, (x) R은 사이클로프로필메틸이고, R1은 3,4-디클로로페닐이며, R2는 4-카복시피페리딘-1-일이고, X는-CH2CH2-이며, X1은 직접 결합이고 m이 1이거나 (xi)R은 사이클로헥실메틸이고, R1은 3,4-디클로로페닐이며, R2는 4-카복시피페리딘-1-일이며, X는-CH2CH2-이고, X1은 직접 결합이며 m이 1인 화학식 I의 화합물, 또는 X및 R1기가 락탐환에 부착된 위치에서 (S)-입체화학을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 인간 NK1,NK2또는 NK3수용제체, 또는 이의 조합에서 활성인 타키키닌상에 길항 효과를 생성함으로써 질환을 치료하기 위한 약제 제조용 약학 조성물.
  10. 하기 화합물(a)내지 (n)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:
    (a) 화학식 II
    Figure kpo00270
    여기서,R,R1및 m은 제1항에서 정의한 바와 같다;
    (b) 화학식IIIA
    Figure kpo00271
    여기서, X1,R,R1,R2및 m은 제1항에서 정의한 바와 같다.
    (c) 화학식 XII
    Figure kpo00272
    여기서, X,X1,R1,R2및 m은 제1항에서 정의 한 바와 같다;
    (d) 화학식 XIV
    Figure kpo00273
    상기식에서 ,R10은 일반식,-NZ4R4(C3-C7사이클로알킬-C1-C4알킬)Z4N-
    Figure kpo00274
    [여기서 R9A는-NZ4R5이고, WA는 NZ4또는 CHNZ4R5이며, W1A는 CHNZ4R5이고, W는 W1A,-CH2W1A-,-CH2WACH2또는-CH2CH2WACH2-이다]의 기이며, X,X1,R,R1,R4,R5,R6,R7,m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고 Z4는 보호기이다:
    (e)화학식 XV
    Figure kpo00275
    여기서, Z5는 보호기이고, X,X1,R,R1및 m은 제1항에서 정의 한 바와 같다;
    (f)화학식 XVI
    Figure kpo00276
    여기서, R2가-CO2H일 경우에 R이-COOH에 의해 치한된 C1-C6알킬이며, W가 CHCO2H이거나 또는 W1라 CHCO2H인 것을 제외하고는, X,X1,R,R1,R2, 및 m은 제1하에에서 정의 한 바와 같다;
    (g)화학식 XVIII
    Figure kpo00277
    여기서 R2가-CO2H 일 경우에 RDL-COOH 에의해 치환된 C1-C6아킬이며, W가 CHCO2H이거나 또는 W1가 CHCO2H 인 것을 제외하고, X,X1,R,R1,R2, 및 m은 제 1항에서 정의한 바와 같고, Z6은 이탈기이다;
    (h) 화학식 XVIII
    Figure kpo00278
    여기서, X,R,R1및 m은 제 1항에서 정의한 바와 같고 Z7은 이탈기이다;
    (i)화학식 X,IX
    Figure kpo00279
    여기서 X,R,R1및 m은 제1항에서 정의한 바와 같다.
    (j) 화학식 XX
    Figure kpo00280
    여기서 R2가-CO2H이고 , R이-COOH에 의해 치환된 C1-C6알킬이며, W가CHCO2H이거나 또는 W1가 CHCO2H인 것을 제외하고, X,X1,R,R1,R2및 m은 제1항에서 정의한 바와 같고, R11은 에스테르-형성기이다.
    (K) 화학식 XXI
    Figure kpo00281
    여기서 X,X1,R1,R2,R11및 m은 상기(j)에서 화학식(XX)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다;
    (I)화학식 XXII
    Figure kpo00282
    상기식에서, R12는 일반식
    Figure kpo00283
    [여기서, WB및 W1B는 CHZ8이고, W2B는 W1B,-CH2W1B-,-CH2WBCH2-또는-CH2CH2WBH2-이며, Z8은 이탈기이다]의 기이고, X,X1,X2,R,R1,R5,R6,R7,m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
    (m)화학식 XXIII
    Figure kpo00284
    여기서 X,X1,R,R1,R2, 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같고, Z9는 이탈기이다.
    (n)화학식 X,X,I,V
    Figure kpo00285
    여기서, t는 0또는 1이고, X,X1,R,R1, 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1`의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure kpo00286
    상기식에서, R은 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 C1-C4알콕시, 하이드록시, 플루오로,플루오로(C1-C4알킬) 및 플루오로(C1-C4)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다) 아다만틸. 아릴 또는 het1이고; R1은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로 및 트로플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1또는 2개의 치환체에 의해 각각 선택적으로 치환된 페닐이거나, 나프틸 또는 티에닐이며; R2는-CO2H,-CONR3R4,-CONH(C3-C7사이클로알킬),-CON(C1-C4알킬)(C3-C7사이클로알킬),-NH(C2-C5알카노일),-N(C1-C4알킬)(C1-C4알카노일)-NR3R4, het3
    또는 일반식
    Figure kpo00287
    의 기이고;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 H, 및 하이드록시C1-C4알콕시,-S(O)P(C1-C4알킬), 아미노,-NH(C1-C4알킬),-N(C1-C4알킬)2또는 het2에 의해 선택적으로 치환된 C1-C4알킬로부터 선택되며; R5및 R6은 각각 독립적으로 H 및 C1-C알킬로부터 선택되고 R7은 H,C1-C4알킬, 하이드록시, 플루오로(C1-C4)알킬, 또는 C1-C4알킬, 할로(C1-C4)알콕시 및 플루오로(C1-C4)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐이며; R8은 H, 플루오로, 하이드록시 C1-C4알콕시, C2-C5알카노일 또는 C2-C5알카노일 옥시이고, X는 C1-C4알킬렌이며; W는 메틸렌, CH(OH), CH(C1-C4알콕시), CHF, CF2, CHNH(C1-C4알킬), CHN(C1-C4알킬)2, CH(아제티딘-1-일), CH(피롤리딘-1-일), CH(피페리딘-1-일), CHNH(C2-C5알카노일), CHN(C1-C4알킬)(C2-C5알카노일),CHNHSO2(C1-C4알킬),CHN(C1-C4알킬),SO2(C1-C4알킬), O, S(O)P, NH,N(C1-C4알킬), NSO2(C1-C4알킬), NSO2NH2,NSO2NH(C1-C4알킬), NSO2N(C1-C44알킬)2, NCONH2, NCONH(C1-C4알킬), NCON(C1-C4알킬)2, N(C2-C5알카노일) 또는 NCO2(C1-C4알킬)이고; m은 0또는 1이며; n은 W가 메틸렌이 아닐 때는 1또는 2이고 WRK 메틸렌일 때는 0.1또는 2이고; p는 0.1또는 2이며; R의 정의에 사용된 아릴은 나프틸 또는 페닐로서, C1-C4알킬, 할로, C1-C4알콕시, 플루오로(C1-C4)알킬, 플루오로(C1-C4)알콕시, C2-C5알카노일,-CONH2,-CONH(C1-C4알킬),-CON(C1-C4알킬)2,-SO2NH2,-SO2NH(C1-C4알킬),-SO2N(C1-C4알킬)2 및 페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고; R은 정의에 사용된 het1은 1또는 2개의 질소 헤테로원자, 또는 하나의 질소 헤테로원자 및 하나의 산소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 5-또는 6원환 헤테로아릴기이며; R3및 R4의 정의 사용된 het4는 질소, 산소 및 S(O)P로부터 각각 독립적으로 선택된 1또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-내지 7원환, 비방향족, 헤테로사이클릭 기로서, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 C-치환되고, 상기 환 질소헤테로원자는, H,C1-C4알킬, C2-C5알카노일,-CONH2,-CONH(C1-C4알킬),-CON(C1-C4알킬)2,-SO2NH2,-SO2NH(C1-C4알킬)또는-SO2N(C1-C4알킬)2 치환체를 선택적으로 포함하고; R2의 정의에 사용된 het3은 C1-C4알킬 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 1내지 4개의 질소 헤테로원자를 함유하는, N-결합된, 5원환 헤테로아릴 기이다.
  12. 제9항에 있어서, 질환이 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질환을 포함하는 염증성 질환; 불안, 우울증, 치매 또는 정신병을 포함하는 중추신경계(CNS)장애: 기능성 장 질환, 자극성장 증후군, 위식도 역류, 배변 실금, 대장염 똔는 크론병을 포함하는 하는 위장(GI)장애; 실금, 반사이상항진 또는 방광염을 포함하는 요도 장애; 만성 폐색 기도 질환을 포함하는 폐 질환; 습진, 접촉성 피부염 또는 비염을 포함하는 알레르기;과민성 질환(예: 덩굴옻나무); 당뇨변성신경 장애. 신경통, 작열통, 동통성 신경장애 ,열상 허피스성 신경통 또는 포스트허피스성 신경통을 포함하는 말초 신경 장애; 기침, 또는 급성 또는 만성 편두통인 약학 조성물.
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