WO2006080519A1 - ジアミン誘導体 - Google Patents

ジアミン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2006080519A1
WO2006080519A1 PCT/JP2006/301527 JP2006301527W WO2006080519A1 WO 2006080519 A1 WO2006080519 A1 WO 2006080519A1 JP 2006301527 W JP2006301527 W JP 2006301527W WO 2006080519 A1 WO2006080519 A1 WO 2006080519A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
mmol
heterocyclic group
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/301527
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Setsuya Sasho
Takashi Seishi
Eri Atsumi
Mariko Osakada
Ryo Hirose
Shinichiro Toki
Katsuyoshi Tsukii
Shiro Shirakura
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority to EP06712670A priority Critical patent/EP1847530A1/en
Priority to JP2007500645A priority patent/JPWO2006080519A1/ja
Priority to CA002596237A priority patent/CA2596237A1/en
Priority to US11/814,944 priority patent/US20090181948A1/en
Publication of WO2006080519A1 publication Critical patent/WO2006080519A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to histamine H
  • histamine In vivo histamine is mostly distributed in mast cells of tissues and basophil leukocytes in blood, except for a small part-euron, enterochromaffin-like cells, macrophages, etc. Yes. Histamine from which these forces are also released interacts with and expresses histamine receptors on the cell surface or inside the cell.
  • the histamine receptor is a G protein-coupled receptor (GPCR), and four subtypes, H to H, have been reported at present.
  • GPCR G protein-coupled receptor
  • H receptors are histaminergic neurons of the central nervous system (CNS).
  • histaminergic nerves project from the papillary nodule nucleus in the posterior hypothalamus to a wide range of brain tissues. Histamine also controls the CNS, particularly the behaviors involved in the hypothalamus (eg sleep, wakefulness rhythm, endocrine, feeding behavior, drinking behavior, sexual behavior, etc.). From this, the ligand of the H receptor that regulates the amount of histamine is the central activity
  • hypothalamus Especially thought to have a significant impact on the action involved in the hypothalamus, It is thought to be effective in the prevention and treatment of sleep disorders characterized by insomnia, hyperalgesia such as epilepsy, convulsions, etc., or maintenance of wakefulness (eg, w
  • H receptor is a histaminergic neurological
  • pre-nap segment for example, the pre-synaptic segment of neurotransmitters acting on serotonin, noradrenaline, acetylcholine, dopamine, etc.
  • these neurotransmitters are deeply involved in memory and cognition.
  • Receptor antagonists and Z or inverse agonists are effective for various CNS diseases characterized by emotional instability, anxiety, Alzheimer's disease, memory impairment such as attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), and cognitive impairment (For example, WO2002 / 079168; WO2002 / 072570; WO00 / 06254, etc.).
  • H receptor expression has also been confirmed in peripheral organs such as the gastrointestinal tract, circulatory organs, and respiratory tract, and the autonomic nerve endings that control their functions. Therefore,
  • H 3 receptor antagonists and Z or inverse agonists have also been suggested to be effective in asthma, inflammation, migraine, arrhythmia, septic shock, etc. [eg W 02002/079168 WO2002 / 072570; WO00 / 06254; WO99 / 24405; W 096/38141; W099 / 24421; Trends in Pharmacological Science, Vol. 19, p. 177-183 (1998) ); Manual 'report' in 'medicinal chemistry', No. 33, p. 31-39 (1998), etc.].
  • histamine H receptor antagonists and Z or inverse agonists have also been suggested to be effective in asthma, inflammation, migraine, arrhythmia, septic shock, etc. [eg W 02002/079168 WO2002 / 072570; WO00 / 06254; WO99 / 24405; W 096/38141; W099 / 24421; Trends in Pharmacological Science, Vol.
  • Thioperamide as H receptor antagonist and Z or inverse agonist
  • Many compounds have been reported, such as the clobenf mouth pit (chlobenpropit) and iodophenf mouth pit (iodophenpropit).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 4-226167
  • Patent Document 2 Patent No. 3054654
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 7-14916
  • Non-patent document 1 “Archiv der Pharmazie”, 1980, 313, p.471-476 Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide histamine H
  • CNS disorders such as cognitive impairment (cognitive impairment) (eg Alzheimer's disease, ADHD, age-related memory dysfunction), psychiatric disorders of the central nervous system (eg anxiety, schizophrenia), epilepsy, convulsions , Obesity, sleep disorders (eg, sleep seizures, sleep apnea, insomnia, disturbances of the best dian rhythm), acute pain
  • the present invention relates to the following (1) to (27).
  • R G represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl, or R G together with or represents a substituted or unsubstituted alkylene or a substituted or unsubstituted phenyl.
  • R G is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R A represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R B and R e are the same or different, a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower Aruke - le, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substitution or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or an unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl carbonyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy group carbonyl, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Represents an aliphatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or
  • R B and R e together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group, or
  • R A and R B together represent a substituted or unsubstituted alkylene
  • R e is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol.
  • R H represents a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R D represents a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R E and R F are the same or different and are each a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or an unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl carbonyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy group carbonyl, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Represents an aliphatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or
  • R E and R F together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group, or
  • R D and R E together represent a substituted or unsubstituted alkylene
  • R F is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol Substituted, unsubstituted cycloalkyl carbonyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy carbo yl, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group, or substituted or unsubstituted Represents an aromatic heterocyclic group of
  • R H and R J come together,-(CH) -X- (CH)-
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or unsubstituted lower alkanoyl, substituted Or an unsubstituted cycloalkyl carbonyl, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group carbonyl, a substituted or unsubstituted aroyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted A force representing an unsubstituted aromatic heterocyclic group or
  • R 2 and R 3 together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group) or
  • R 4 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy carbo, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Represents an aliphatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group), and (ii) R G and R H together are substituted or unsubstituted alkylene or substituted or unsubstituted When it is
  • R A and R B and Z or R D and R E are taken together to represent a substituted or unsubstituted alkylene, or R B and R G and / or and R F Together with the adjacent nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group,
  • R G is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted C alkyl or R G and R H
  • R G is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted C alkyl
  • R BA and Re e are the same or different and are a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C
  • R AA and rBA together represent a substituted or unsubstituted c alkylene
  • R eA is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C alkyl, substituted or unsubstituted C
  • R h is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted C alkyl
  • R DA represents a hydrogen atom or substituted or unsubstituted C alkyl
  • R EA and R FA are the same or different and are hydrogen atom, substituted or unsubstituted C alkyl.
  • R EA and R FA together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group), or
  • R DA and R EA together represent a substituted or unsubstituted C alkylene
  • R FA is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C alkyl, substituted or unsubstituted C
  • R H and R J come together-(CH) -X-(CH)-
  • R 2A and R 3A are the same or different and represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C alkyl
  • R 2A and R 3A together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group), or
  • R 4A is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C alkyl, substituted or
  • 7-15 4-14 represents a substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R A are as defined above.
  • the diamine derivative according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
  • R A and R D are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R B and R E are the same or different and are a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl Substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted cycloalkyl carbocycle, substituted Or an unsubstituted lower alkoxy group represents sulfonyl, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group,
  • R A and R B and Z or R D and R E together represent a substituted or unsubstituted anoleylene
  • R e and R F are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or an unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl carbonyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy group carbonyl, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Represents an aliphatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group,
  • R B and R e and Z or R E together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group
  • R G and R H are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R G and R H together represent substituted or unsubstituted alkylene or substituted or unsubstituted fullerene
  • R A and R B and Z or R D and R E are taken together to represent a substituted or unsubstituted alkylene, or R B and R G and / or and R F Each substituted with or without an adjacent nitrogen atom.
  • the diamine derivative according to (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
  • the diamine derivative according to any one of 7) or a pharmacologically acceptable salt thereof is a compound having a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a diamine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (8) which is unsubstituted ethylene or substituted or unsubstituted trimethylene.
  • a conductor or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
  • R G and R H forces are substituted or unsubstituted 1,2-phenolene and the diamine derivative according to any one of (1) to (7) or a pharmacologically acceptable Salt.
  • R B and R e and / or R E and R F forces together with adjacent nitrogen atoms to form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group (1) to (11) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R A or is a hydrogen atom, and R and R H together are substituted or unsubstituted (C 1 alkylene or a diamine derivative according to any one of (1) to (5) or a
  • R B and R e or R BA and R eA together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group (1) to (5) or (17) Any one of the diamine derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • the diamine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5), (17) or (18), which is 1-10 len and q is 0.
  • a medicament comprising the diamine derivative according to any one of (1) to (22) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a histamine H receptor antagonist comprising the diamine derivative according to any one of (1) to (22) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and
  • histamine H receptor antagonism According to the present invention, histamine H receptor antagonism and
  • 3 Has Z or reverse agonist activity, allergy, inflammation, cardiovascular disease (eg, hypertension, hypotension, etc.), gastrointestinal disorders (eg, acid / gastrointestinal hormone secretion disorder, movement disorder, etc.), attention disorder Central nervous system disorders (such as Alzheimer's disease, ADHD, age-related memory dysfunction), central nervous system psychiatric disorders (such as anxiety, schizophrenia), epilepsy, convulsions, obesity, sleep disorders ( (E.g., sleep attack, sleep apnea, insomnia, disturbance of weak diurnal rhythm, etc.), acute pain, chronic pain, neuropathic pain, etc. An acceptable salt can be provided.
  • cardiovascular disease eg, hypertension, hypotension, etc.
  • gastrointestinal disorders eg, acid / gastrointestinal hormone secretion disorder, movement disorder, etc.
  • attention disorder Central nervous system disorders (such as Alzheimer's disease, ADHD, age-related memory dysfunction), central nervous system psychiatric disorders (such as anxiety, schizophrenia), epilepsy, convulsions, obesity, sleep disorders ( (E.
  • alkyl moiety for example, a linear or branched carbon having 1 to
  • methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutinole, sec-butinole, tert-butinole, pentinore, isopentinole, neopentinole, hex Sil, heptyl, octyl, noel, decyl and the like can be mentioned.
  • Examples of the alcohols of the number 2 to 10 include, but more specifically, bulle, arryl, 1-probe, buteninore, penteninore, hexeninore, heptenore, octenolinole, noneninore, de i 2 Nore.
  • Lower alkynyl and C alkynyl include, for example, linear or branched carbon
  • alkyl of 2 to 10 examples thereof include alkyl of 2 to 10, and more specifically, such as ethur, probule, butur, pentyl, hexul, heptul, octynyl, norl, desyl and the like.
  • C cycloalkyl part of C cycloalkyl carbocycle include, for example,
  • Examples thereof include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • Examples of the 6-14 7-15 6-14 moiety include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, anthranyl and the like.
  • alkylene and C alkylene include linear or branched carbon atoms of 1
  • -Methylene ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene, nonamethylene, decamethylene, propylene, ethylethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, etc. It is done.
  • Examples of the aliphatic heterocyclic group include a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and 3 to 8 members.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and 3 to 8 members.
  • a condensed ring aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from the group consisting of a bicyclic or tricyclic condensed nitrogen ring, an oxygen atom and a sulfur nuclear power, and more specifically furyl, Cenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidyl, pyridazyl, benzoxazolyl, benzochel, indolyl, indazolyl, benzoimidazolyl, benzoyl Triazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, phthalazinyl, cinnolinyl Quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, furaza
  • Examples of the nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom or a monocyclic group.
  • a cyclic aromatic heterocyclic group (the monocyclic aliphatic heterocyclic group and the monocyclic aromatic heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), 3 to 8 Bicyclic or tricyclic condensed ring member containing at least one nitrogen atom or condensed aromatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the condensed aliphatic heterocyclic group)
  • the condensed aromatic heterocyclic ring group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, aziridyl, azetidyl, pyrrolidyl.
  • the number of substitution 1 to the number of substitutable preferably 1 to 3,
  • C group having the following substituent group C force 1 to 3 substituents may be selected, and an aliphatic heterocyclic group, the following substituent group C force may be selected.
  • Aromatic heterocyclic oxy which may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A C alkanoyloxy, which may have the following substituent group B force 1 to 3 Pieces
  • the following substituent group A force is also selected 1 to 3 having 1 to 3 substituents, which may be C alkyl
  • R x and R y are the same or different and each is a hydrogen atom, C alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A, Basic group
  • substituents selected from group C may be an aromatic heterocyclic group, or may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A force Good C alkanoyl, below Substituent group B force Selected C-aroyl optionally having 1 to 3 substituents, below
  • Substituent group A selected from 1 to 3 C alkoxy groups optionally having 1 to 3 substituents
  • Bonyl the following substituent group A may be selected from 1 to 3 substituents selected from C
  • substituent group A force is also selected and has 1 to 3 substituents, which may be C alkanoyl
  • substituent group B force may be selected 1 to 3 substituents C caroyl
  • substituent group C force is selected 1 to 3 substituents
  • the aliphatic heterocyclic carbocycle which has the following substituent group C force, has 1 to 3 substituents selected, may be selected from the aromatic heterocyclic carbocycle and the following substituent group A
  • substituent group B Optionally having 1 to 3 substituents, C alkoxycarbonyl, the following substituent group B force selection
  • Substituent group A force is also selected 1 to 3 substituents optionally having C alkyl force Luba
  • the following substituent group A force is also selected 1 to 3 having 1 to 3 substituents, which may be C alkyl
  • the substituent in 6-14 7-15 aroyl has 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A in addition to the groups exemplified in the substituents in the above substituted lower alkyl.
  • V C alkenyl and the like.
  • substituted cycloalkyl substituted cycloalkylcarbonyl, substituted C cycloalkyl, C) Cycloalkylcarbonyl, substituted aliphatic heterocyclic group, substituted aromatic heterocyclic group
  • Examples of the substituent in the nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include those listed in the examples of the substituent in the above substituted aryl, and oxo and the like.
  • Substituent group A includes halogen, hydroxy, mercapto, amidated azide, nitro, cyan, carboxy, rubamoyl, C aryl, aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group,
  • Substituent group B which means the group consisting of C alkylsulfol and C arylol, is obtained by adding C alkyl and C alkyl to the above substituent group A.
  • the substituent group C means a group obtained by adding oxo to the substituent group B.
  • halogen shown here means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the C alkyl part of the substituted C alkyl includes, for example, the above lower
  • C alkylene moiety of the kill examples include the groups exemplified in the above-mentioned alkylene examples.
  • the aliphatic heterocyclic group part of the aliphatic heterocyclic carboel; the aromatic heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group part of the aromatic heterocyclic oxy and the aromatic heterocyclic carbonyl are, for example, the lower alkyl group and the cycloalkyl group, respectively. Examples thereof include the groups exemplified as alkyl, aryl, aliphatic heterocyclic group and aromatic heterocyclic group.
  • Examples include benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, and anthranylmethyl.
  • the parts may be the same or different.
  • the pharmacologically acceptable salts of compounds (I) and ( ⁇ ) are, for example, pharmacologically acceptable. Acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • pharmacologically acceptable acid addition salts of compounds (I) and (ii) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, acetate, tartrate, Organic salts such as dalconate, lactate, malate, oxalate, maleate, fumarate, citrate, benzoate, benzenesulfonate, methanesulfonate, etc.
  • Examples of pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and zinc salt.
  • Examples of pharmacologically acceptable ammonium salts include ammonium salts, tetramethyl ammonium salts, and the like, and pharmacologically acceptable organic amine addition salts.
  • pharmacologically acceptable organic amine addition salts For example, morpholine, piperidine Which addition salts.
  • Examples of pharmaceutically acceptable organic amine addition salts such as lysine, glycine, Fuenirua alanine, Asuparagin acid addition salts such as glutamic acid.
  • Compound (I) can be produced according to the following steps.
  • R A -One-R B [0054] (wherein R A , R B , R G , p and r are as defined above)
  • L a and L b are the same or different and are halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom and iodine atom; aromatic heterocyclic groups such as imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, benzoimidazolyl, benzotriazolyl; C alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy
  • substituted with fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, hydroxy, nitro, aryl, etc. may be substituted with c alkylthio (eg methylthio, ethylthio, propylene)
  • C alkoxy optionally substituted by fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, hydroxy, nitro, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, phenol, etc. (eg methoxy, ethoxy , Propoxy, etc.); fluorine atom, chlorine
  • C aryloxy such as phenoxy which may be substituted with atom, bromine atom, iodine atom, hydroxy, nitro, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.
  • R Ga and R Ha are the same or different, and R G and R H Represents a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl in the definition, and R A , R B , RC, R D , R E , R F , p, q, r, s and Q are as defined above. ]
  • Compound (IVa) is obtained by mixing compound (IV) with 0.5 to 1.5 equivalents, preferably 0.8 to 1.0 equivalents of compound (Ilia) without solvent or in a suitable solvent at 30 ° It can be produced by reacting at a temperature between C and 150 ° C for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran (THF), 1,4 dioxane, N, N dimethylformamide (DMF), N, N dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidinone (NMP), dimethyl.
  • examples thereof include sulfoxide (DMSO), methanol, ethanol, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, toluene, pyridine and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound ( ⁇ ) can be obtained, for example, as a commercially available product or according to the method described in Example 136.
  • Compound (Ilia) can be obtained, for example, as a commercial product or according to the method described in Experimental Chemistry Course, 4th edition, 20 2, p. 279-372, Maruzen Co., Ltd. (1992).
  • Compound (la-1) is a compound (IVa) obtained in the above Step 11 and preferably 1 equivalent to a large excess of compound (nib) without solvent or in a suitable solvent at 0 ° C and 200 ° C. It can be produced by reacting at a temperature between ° C and preferably between room temperature and 200 ° C for 5 minutes to 130 hours.
  • Solvents include, for example, THF, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, methanolol, ethanol, acetonitrile, dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, toluene, pyridine and the like. These can be used alone or in combination!
  • the compound (nib) can be obtained, for example, as a commercial product or according to the method described in Experimental Chemistry Course, 4th edition, 20 ⁇ , p. 279-372, Maruzen Co., Ltd. (1992). Production method 2
  • R 1 is [0062] [Chemical formula 19] (CHaJp (CH2) r , N , A c .
  • R G and R H are the same, are hydrogen atoms or substituted or unsubstituted lower alkyl, p and q, r and s, R A and R D , R B and R A compound (la-2) in which E and R F are the same and Q is as defined above can be produced according to the following steps.
  • Compound (la-2) comprises compound ( ⁇ ) and preferably 2 equivalents to a large excess of compound (Ilia) in the absence of a solvent or in a suitable solvent at a temperature between 0 ° C and 200 ° C. Preferably, it can be produced by reacting at a temperature between room temperature and 200 ° C. for 5 minutes to 130 hours.
  • Solvents include, for example, THF, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, methanolol, ethanol, acetonitrile, dichloromethane, chlorohonolem, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, toluene, pyridine and the like. These can be used alone or in combination!
  • R 1 is [0069] [Chemical 22]
  • RG and R H together represent a substituted or unsubstituted alkylene or a substituted or unsubstituted phenylene compound (lb-1), It can be manufactured according to the process.
  • R Gb and R Hb are together a connexion, wherein R G and R G and R H gar substituted or unsubstituted alkylene are formed become cord of R H definitions or a substituted or unsubstituted off Eniren,
  • L e is hydroxy or a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, methanesulfonate Niruokishi, triflumizole Ruo b methanesulfonyl O carboxymethyl, benzenesulfonyl O carboxymethyl, p- bets Ruensuruho - Ruokishi elimination of such
  • L a , L b , R A , R B , R C , R D , R E , R F , p, q, r, s and Q are as defined above
  • Step 3 1
  • Compound (VI) comprises compound (V) and preferably 1 equivalent to a large excess of compound (V) in a solvent-free or suitable solvent at a temperature between 30 ° C and 150 ° C. Reacting for 5 minutes to 130 hours can be produced from Kako.
  • Solvents include, for example, THF, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, methanolol, ethanol, acetonitrinol, dichloromethane, chlorohonolem, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, toluene, pyridine and the like. These can be used alone or in combination!
  • Compound (V) can be obtained, for example, as a commercial product or according to the method described in Experimental Chemistry Course, 4th edition, 20 ⁇ , p. 279-372, Maruzen Co., Ltd. (1992). Step 3— 2
  • L e is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy O carboxymethyl, triflumizole Ruo b methane Suruhoniruokishi, benzenesulfonyl O carboxymethyl, when a leaving group such as p- toluenesulfonyl O alkoxy, the compound (VIII) is Compound (VI) obtained in Step 3-1 above and 0.5 to 1.5 equivalents, preferably 0.8 to 1.0 equivalents of compound (Vila), in a suitable solvent, preferably 1 to: -30 in the presence of L equivalent of a suitable base, and if necessary, preferably in the presence of an additive such as sodium bromide, potassium bromide, sodium iodide, potassium iodide, etc. It can be produced by reacting at a temperature between ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the solvent include THF, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, toluene, pyridine, and the like. These may be used alone or in combination.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, tert-butoxy potassium, triethylamine, dipropylamine, pyridine and the like.
  • compound (VIII) comprises compound (VI) and preferably 1 to 50 equivalents of compound (Vila) in a suitable solvent, preferably 1 to 50 equivalents of phosphine salt. It can be prepared by reacting in the presence of the compound and preferably 1 to 50 equivalents of an azo compound at a temperature between -78 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • a suitable solvent preferably 1 to 50 equivalents of phosphine salt.
  • Examples of the azo compound include jetylazodicarboxylate (DEAD), di-tert-butylazadicarboxylate, and the like.
  • a combination of the phosphine compound and the azo compound used for example, a combination of triphenylphosphine and DEAD is preferable.
  • solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, 1,2 dimethoxyethane, 1,4 dioxane, DMF, DMA, and NMP. These can be used alone or in combination.
  • Compound (Vila) can be obtained, for example, as a commercial product or according to the method described in Experimental Chemistry Course, 4th edition, 19 ⁇ , p. 36 3-482, Maruzen Co., Ltd. (1992). it can. Step 3— 3
  • Compound (lb 1) can be produced in the same manner as in Step 3-2 using Compound (VIII) and Compound (Vllb) obtained in Step 3-2. In this case, it is preferable to use 1 to 30 equivalents of the compound (Vllb)! /.
  • Compound (Vllb) can be obtained, for example, as a commercially available product or according to the method described in Experimental Chemistry Course, 4th edition, 19 ⁇ , p. 36 3-482, Maruzen Co., Ltd. (1992). it can.
  • Compound (VIII) can also be produced according to the following steps.
  • Step 3-4 Compound (IVc) is composed of Compound (IVb) and Compound (Va), in which R a is a hydrogen atom, among Compounds (IVa) obtained in Step 1-1 of Production Method 1, for example, JP-A-5-17471. Can be produced in the same manner as described above.
  • Compound (Va) is a commercially available product or a method described in Experimental Chemistry Course, 4th edition, 20 ⁇ , p. 1-110, p. 279-372, Maruzen Co., Ltd. (1992), etc. Can be obtained according to
  • Compound (VIII) can be produced in the same manner as described in, for example, JP-A No. 5-17471 using compound (IVc) obtained in the above Steps 3-4.
  • R D , R E , R F , q and s are as defined above
  • R G and R H together are substituted or unsubstituted alkylene or substituted or unsubstituted phenylene, p and q, r and s
  • R A and A compound (lb-2) in which R D , R B and R E and R C and R F are the same and Q is as defined above can be produced according to the following steps.
  • L e is a leaving group such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.
  • (lb-2) Is the presence of compound (VI) obtained in step 3-1 of production method 3 above, preferably 2 to 50 equivalents of compound (Vila), in a suitable solvent, preferably 2 to 50 equivalents of a suitable base.
  • an additive such as sodium bromide, potassium bromide, sodium iodide, potassium iodide — between 30 ° C and the boiling point of the solvent used. It can be produced by reacting at a temperature for 5 minutes to 130 hours.
  • Examples of the solvent include THF, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, toluene, pyridine, and the like. These may be used alone or in combination.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, tert-butoxy potassium, triethylamine, dipropylamine, pyridine and the like.
  • Examples of the phosphine compound include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • Examples of the azo compound include DEAD and di-tert-butylazadicarboxylate.
  • a combination of the phosphine compound and the azo compound used for example, a combination of triphenylphosphine and DEAD is preferable.
  • solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, 1,2-dimethoxyethane, 1,4 monodioxane, DMF, DMA, NMP, etc. These may be used alone or in combination.
  • Compound (lb-1) can also be produced according to the following steps.
  • Compound (lb-1) can be produced in the same manner as in Production method 3, step 3-1, using compound (ii) and compound (IX).
  • Compound (IX) can be obtained, for example, as a commercially available product or according to the method described in German Patent Publication No. 2628347 or the method described in Example 135.
  • R 1 is [0097] [Chemical 30]., No
  • R A is the same and represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R G and R H together are substituted or unsubstituted alkylene or substituted or unsubstituted.
  • Hue - is alkylene
  • R B and R e are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower Aruke - le, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted Substituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted cycloalkyl carbo- yl, substituted or unsubstituted lower alkoxy carbo- yl, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or non-substituted substituted Ariru, or a substituted
  • L d represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy O carboxymethyl, Torifuruoro methanesulfonyl O carboxymethyl, benzenesulfonyl O carboxymethyl, a leaving group such as p- toluenesulfonyl O carboxymethyl
  • L e is the R Aa has the same meaning as R e
  • R Aa represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl in the definition of R A
  • R Ba and R ea are the same or different
  • R B and R e Or a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted cycloal
  • L e is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy O carboxymethyl, triflumizole Ruo b methane Suruhoniruokishi, benzenesulfonyl O carboxymethyl, when a leaving group such as p- toluenesulfonyl O alkoxy, Compound (XI) Compound (VI) obtained in Step 3-1 of Production Method 3, and preferably 2 to 50 equivalents of Compound (X) in a suitable solvent, preferably in the presence of 2 to 50 equivalents of a suitable base.
  • an additive such as a catalytic amount to 10 equivalents of sodium bromide, potassium bromide, sodium iodide, potassium iodide, between ⁇ 30 ° C. and the boiling point of the solvent used. It can be produced by reacting at a temperature for 5 minutes to 100 hours.
  • the solvent include THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, toluene, pyridine and the like. These can be used alone or in combination.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, tertbutoxypotassium, triethylamine, dipropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine. Etc.
  • Examples of the phosphine compound include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • Examples of the azo compound include DEAD and di-tert-butylazadicarboxylate.
  • a combination of the phosphine compound and the azo compound used for example, a combination of triphenylphosphine and DEAD is preferable.
  • Solvents include, for example, dichloromethane, chloroform, 1,2 dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, 1,2 dimethoxyethane, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, etc. These may be used alone or in combination.
  • Compound (X) can be obtained, for example, as a commercial product or according to the method described in Experimental Chemistry Course, 4th edition, 19 ⁇ , p. 363-482, Maruzen Co., Ltd. (1992).
  • Compound (Ic 1) is preferably compound (XI) obtained in the above step 6-1 and preferably 2 equivalents to a large excess of compound (Xlla) without solvent or in a suitable solvent, if necessary. Can be produced by reacting for 5 minutes to 100 hours at a temperature between 30 ° C. and 150 ° C. in the presence of 2 to 10 equivalents of a suitable base.
  • the solvent include THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, toluene, pyridine and the like. These can be used alone or in combination.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, tert-butoxypotassium, triethylamine, dipropylethylamine, N-methylmorpholine, Examples include pyridine.
  • Compound (Xlla) can be obtained, for example, as a commercially available product or according to the method described in Experimental Chemistry Course, 4th edition, 20 ⁇ , p. 27 9-372, Maruzen Co., Ltd. (1992). it can. Manufacturing method 7
  • R A is the same or different and is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R G and R H together are substituted or unsubstituted alkylene or substituted or Unsubstituted phenylene
  • R B ,, R E and R F forces identical or different, hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower Alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbol, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Of aryl, substituted or unsubstituted aliphatic compounds A cyclic group or a substituted or aliphatic
  • R Ba , R ° R Ea and R Fa are the same or different and each represents a hydrogen atom in the definition of R C , R E and R F , a substituted or unsubstituted lower alkyl, Substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbon, substituted or unsubstituted Or a substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or R B , R e and Z or each represent a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom, and R
  • Compound (XIV) can be produced in the same manner as in Production method 3, step 3-1, using compound (ii) and compound (ii).
  • the compound ( ⁇ ) is commercially available, for example, or as a journal of American 'Chemical' Society (J. Am. Chem. Soc.), No. 72, p. 1814-1815 (1950), etc. It can be obtained according to the method described in 1.
  • Compound (XVI) can be produced in the same manner as in Production method 6, step 6-1 using compound (XIV) obtained in step 7-1 and compound (XV). At this time, compound (XV) is preferably used in an amount of 1 to 50 equivalents.
  • Compound (XV) can be obtained, for example, as a commercially available product or according to the method described in Experimental Chemistry Course, 4th edition, 19 ⁇ , p. 363-482, Maruzen Co., Ltd. (1992). .
  • Compound (XVII) can be produced in the same manner as in production method 6, step 6-2, using compound (XVI) and compound (Xllb) obtained in step 2-2.
  • compound (Xllb) is preferably used in an amount of 1 equivalent to a large excess.
  • Compound (Xllb) can be obtained, for example, as a commercially available product or according to the method described in Experimental Chemistry Course, 4th edition, 20 ⁇ , p. 27 9-372, Maruzen Co., Ltd. (1992). it can. Step 7— 4
  • compound (XVIII) obtained in the above step 7-3 is used.
  • compound (XVII) obtained in the above step 7-3 is used.
  • compound (XVII) obtained in the above step 7-3 is used.
  • Compound (Ic 2) can be produced in the same manner as in production method 6, step 6-2, using compound (XVIII) and compound (Xlla) obtained in step 7-4. At this time, the compound (Xlla) is preferably used in an amount of 1 equivalent to a large excess. Manufacturing method 8
  • R A is the same or different and is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R G and R H together are substituted or unsubstituted alkylene or substituted or unsubstituted Hue - is alkylene
  • R B and R G force identical or different connexion hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alk Ke substituted or unsubstituted - le, substituted or unsubstituted lower alkyl
  • Compound (XIX) is the compound (XVI) obtained in Step 7-2 of Production Method 7, and is, for example, Experimental Chemical Laboratory, 4th edition, 19 ⁇ , p. 363-482, Maruzen Co., Ltd. (1992) It can be produced according to the method described in the above.
  • Compound (Ic-3) can be produced in the same manner as in production method 6, step 6-2, using compound (XIX) and compound (Xlla) obtained in step 8-1 above. In this case, it is preferable to use 2 to 50 equivalents of the compound (Xlla).
  • R G and R H together are substituted or unsubstituted alkylene, or substituted or unsubstituted phenyl, R E and R F force Same or different hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Lower alkanoyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl carbocycle, substituted or unsubstituted Or a substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or R E and R F together with the adjacent nitrogen atom form
  • Compound (XX) can be produced in the same manner as in Production Method 6, Step 6-1, using Compound (VIII) and Compound (XV) obtained in Production Method 3, Step 3-2.
  • the compound (XV) is preferably used for 1 to 50 equivalents! / ,.
  • Compound (Id) can be produced in the same manner as in production method 6, step 6-2, using compound (XX) and compound (Xllb) obtained in step 91 above. At this time, the compound (Xllb) is preferably used in an amount of 1 equivalent to a large excess.
  • R G is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl, and R H and together are — (CH 2) —X— (CH 2) ⁇ (where t, u and X is as defined above
  • Compound (Ie) can be produced according to the following steps.
  • Compound ( ⁇ ) comprises compound ( ⁇ ) and preferably 1 to 1.5 equivalents of compound (XXI), in a non-solvent or in a suitable solvent, preferably 1 to: presence of LO equivalent of base It can be produced by reacting at a temperature between 30 ° C and 150 ° C for 5 minutes to 72 hours.
  • Solvents include, for example, THF, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, methanolol, ethanol, acetonitrile, methanol, chloroformate, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, toluene, pyridine, and the like. These can be used alone or in combination!
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • Compound (XXI) can be obtained, for example, as a commercially available product or according to the method described in Reference Examples 1, 2, 3 and 6.
  • Compound (Ie) is obtained by mixing compound (I) obtained in Step 10-1 above with 1 equivalent to a large excess of compound (Ilia) in the absence of a solvent or in a suitable solvent at 0 ° C and 200 ° C. It can be produced by reacting at a temperature between C and, if necessary, preferably in the presence of 1 to 10 equivalents of a base, preferably at a temperature between room temperature and 200 ° C. for 5 minutes to 130 hours.
  • Examples of the solvent include THF, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, Examples include ethanol, ethanol, acetonitrile, dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, toluene, pyridine and the like, which can be used alone or in combination.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • Compound (Ilia) can be obtained, for example, as a commercially available product or according to the method described in Reference Examples 4, 5 and 7.
  • Compound (Ie) can also be produced by carrying out step 1 and step 2 in succession without isolating compound (XXII).
  • R A is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R B and R e are the same or different from each other in the compound (Ie)
  • a hydrogen atom a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or Unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted cycloalkyl carbocycle, substituted or unsubstituted lower alcohol Xycarbole, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or R B and R e Can form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group
  • Compound (XXIV) can be produced in the same manner as in Step 10-2 of production method 10, using compound (XXII) and compound (XXIII).
  • the compound ( ⁇ ) can be obtained, for example, as a commercially available product or according to the method described in Experimental Chemistry Course, 4th edition, 20 ⁇ , p. 1-110, p. 279-372, Maruzen Co., Ltd. (1992). It can be obtained accordingly.
  • the compound (XXV) obtained in the above step 111 is used.
  • Compound (If) comprises compound (XXV) obtained in the above step 112, preferably 1 equivalent to a large excess of compound (XXVI), in an appropriate solvent, preferably 1 to 10 equivalents if necessary.
  • an appropriate base preferably in the presence of an additive such as a catalytic amount to 10 equivalents of sodium bromide, potassium bromide, sodium iodide, potassium iodide, etc. It can be produced by reacting at a temperature between the boiling points of the solvents used for 5 minutes to 100 hours.
  • Solvents include, for example, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, methanolol, ethanol, acetonitrile, dichloromethane, chlorohonolem, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, toluene, pyridine These can be used alone or in combination!
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydride, tert-butoxypotassium, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine and the like. .
  • Compound (XXVI) can be obtained, for example, as a commercial product or according to the method described in Experimental Chemistry Course, 4th edition, 20 ⁇ , p. 279-372, Maruzen Co., Ltd. (1992). it can. Manufacturing method 12
  • the compound (Ig) in which R Ga is substituted or unsubstituted lower alkyl can also be produced according to the following steps.
  • R Ge represents a substituted or unsubstituted lower alkyl in the definition of RG above.
  • Compound (Ig) is preferably compound (Ih) obtained in Step 10-2 of production method 10 and preferably 1) to: LO equivalent of compound (XXVII) in an appropriate solvent, preferably as necessary. 1 to: in the presence of an appropriate base of LO, at temperatures between -30 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 100 It can be produced from Kojiko by reacting for hours.
  • Examples of the solvent include THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, toluene, pyridine and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • Examples of the base include potassium carbonate, potassium hydroxide, potassium hydride, sodium hydride, tert-butoxypotassium, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • Compound (XXVII) can be obtained, for example, as a commercially available product or according to the method described in Experimental Chemistry Course, 4th edition, 19 ⁇ , p.3 63-482, Maruzen Co., Ltd. (1992). it can. Production method 13
  • Compound (Id) can also be produced by the following steps.
  • Compound (XXVIII) can be produced by reacting compound (VI) obtained in production method 3 step 3-1 with compound (XVc) in the same manner as in production method 3, step 3-2. .
  • Compound (XVc) is, for example, commercially available or experimental chemistry course, 4th edition, 19 ⁇ , p. 3 63-482, Maruzen Co., Ltd. (1992); Synsense Brothers 3rd Edition (Protective Groups m Organic Synthesis, third editio n), by TW Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc. It can be obtained according to the method described.
  • Compound (XXIX) can be produced by reacting Compound (XXVIII) obtained in Step 13-1 with Compound (Vila) in the same manner as in Step 3-3 of Production Method 3. Step 13— 3
  • Compound (XXX) is a protective group PG c of the hydroxyl group of Compound (XXIX) obtained in Step 13-2 above, protected by gnolepus in organic synthesis 3rd edition (Protective
  • Compound (XX) is the compound (XXX) obtained in the above Step 13-3, and is described in, for example, Experimental Chemistry Course, 4th Edition, 19 ⁇ , p. 363-482, Maruzen Co., Ltd. (1992) It can be produced according to the method.
  • Compound (Id) can be produced in the same manner as in production method 9, step 92. Manufacturing method 14 But
  • R Ab and R Bb are substituted or unsubstituted alkylene in which R A and R B in the definitions of R A and R B are combined, and R Gb is In the definition of RG , substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted Or unsubstituted cycloalkyl carbocycle, substituted or unsubstituted lower alkoxy carbo yl, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted Represents an aromatic heterocyclic group, and p and r are as defined above)
  • R G and R H together are substituted or unsubstituted alkylene or substituted or unsubstituted phenylene (Id-2). Can be manufactured.
  • R PI ° represents a protecting group for an amino group such as tert-butoxycarbonyl group, benzyl group, etc.
  • PG a removes R PI ° which is a protecting group for an amino group
  • Hydroxyl protecting groups that cannot be removed under certain conditions for example, R PI ° force 3 ⁇ 4ert-butoxycarbol, PG a is a benzyl group
  • Compound (XXXI) is obtained by converting Compound (Vlllb) obtained by the method described in Step 3-2 or Step 3-5 of Production Method 3 to Compound (XVa) in the same manner as in Production Method 3, Step 3-3. It can be produced from the reaction mixture.
  • Compound (XVa) is commercially available, for example, or as an experimental chemistry course, 4th edition, 19 ⁇ , p. 3 63 -482, Maruzen Co., Ltd. (1992); Synsense Brothers 3rd Edition (Protective Groups m Organic Synthesis, third editio n), by TW Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc. It can be obtained according to the method described.
  • Compound (XXXII) is prepared the step 14 1 the compound obtained in the R PI ° is a protecting group Amino group (XXXI), PG a is Do eliminated a protecting group of a hydroxyl group, by removal of the condition can do.
  • a method for removing RPI ° for example, a known method can be used according to the type of the protecting group. Organic synthesis, third eaiti on), by TW Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc. Can be used.
  • examples of the solvent include methylene chloride, 1,2 dichloroethane, ethyl acetate, water, and the like. These can be used alone or in combination.
  • examples of the acid include Examples include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • Compound ( ⁇ ) is a solvent-free combination of compound ( ⁇ ) obtained in Step 142 above with 1 to 10 equivalents of R eb — L d (where R eb and L d are as defined above), respectively. Or preferably in a suitable solvent, preferably 1 to: in the presence of LO equivalents of sodium iodide or rhodium iodide, and Z or optionally 1 to: preferably in the presence of LO equivalents of a base, — It can be produced by reacting at a temperature between 20 ° C and 150 ° C for 5 minutes to 120 hours.
  • Examples of the base include potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tret-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like. It is done.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, Examples thereof include water, and these are used alone or in combination.
  • compound (XXXIII) is obtained by appropriately combining compound (XXXII) obtained in the above-mentioned step 142 with 1 to: L 0 equivalent of a corresponding carbo-Louis compound or an equivalent thereof.
  • a solvent preferably in the presence of 1-10 equivalents of a reducing agent and preferably 1-10 equivalents of acid, at a temperature between -20 ° C and 150 ° C for 5 minutes to 72 hours. You can also.
  • examples of the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride and sodium cyanoborohydride
  • examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethan, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, water, and the like. They can be used alone or in combination.
  • Compound (XXXIV) can be produced by removing the coercive Mamorumoto PG a hydroxyl group of the above Step 14 The compound obtained in 3 ( ⁇ ).
  • An example of a method for removing RG a is For example, a known method can be used depending on the type of protecting group.
  • examples of the catalyst include palladium carbon, palladium, palladium hydroxide, palladium acetate, palladium black, platinum black and the like, and these are preferably used in an amount of 0.01 to 50% by weight.
  • examples of the hydrogen source include formic acid, ammonium formate, and sodium formate, and these are preferably used in an amount of 2 equivalents to a large excess.
  • examples of the solvent include methanol, ethanol, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, water, and the like. Used.
  • the compound (XXXIV) is obtained by reacting the compound ( ⁇ ) in an appropriate solvent, preferably with a catalytic amount to 10 equivalents of boron trifluoride, trisalt-boron, three It can also be produced by treating for 5 minutes to 72 hours at a temperature between -78 ° C and the boiling point of the solvent used in the presence of a suitable Lewis acid such as boron bromide or tin tetrachloride.
  • examples of the solvent include acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, 1,4 dioxane, methylene chloride, 1,2 dichloroethane, and these are used alone or in combination.
  • step 7-4 compound (XXXV) is compound (XXXIV) obtained in the above step 14-4.
  • Experimental Chemistry Course, 4th edition, 19 ⁇ , p. 363 Can be produced according to the method described in 482, Maruzen Co., Ltd. (1992).
  • Process 14 6 Compound (Id-2) is prepared in the same manner as in Production method 7, step 7-5, with compound (XXXV) obtained in step 14-5, preferably 2 equivalents to a large excess of compound (Xllb). Reaction in the absence of solvent or in a suitable solvent, preferably in the presence of 2 to 10 equivalents of a suitable base, at a temperature between ⁇ 30 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 100 hours. Can be manufactured.
  • Examples of the solvent include THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, toluene, pyridine and the like. These can be used alone or in combination.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, tert-butoxypotassium, triethylamine, dipropylethylamine, N-methylmorpholine, Examples include pyridine.
  • Compound (Xllb) can be obtained, for example, as a commercial product or according to the method described in Experimental Chemistry Course, 4th edition, 20 ⁇ , p. 27 9-372, Maruzen Co., Ltd. (1992). it can. Manufacturing method 15
  • Compound (Id-2) can also be produced according to the following steps.
  • Compound (XXXIa) can be produced by reacting compound (Vlllb) with compound (XVb) in the same manner as in production method 14, step 14-1.
  • Compound (XVb) is commercially available, for example, or as an experimental chemistry course, 4th edition, 19 ⁇ , p. 3 63-482, Maruzen Co., Ltd. (1992); Synsense Brothers 3rd Edition (Protective Groups m Organic Synthesis, third editio n), by TW Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc. It can be obtained according to the method described.
  • Compound (XXXIIa) can be produced by removing the protecting group PG b coercive Mamorumoto R eb and hydroxyl group of the Amino group of the compound obtained in the above step 15- 1 (XXXIa).
  • a method for removing the protecting group e.g., R eb and PG b type can and Mochiiruko appropriate known method according to the, specifically Protective Groups' in Organic Synthesis No. 3 fe ( Protective Groups m Organic synthesis, third edition, written by T.W.Greene, described by John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.
  • a R eb mosquitoes ⁇ ert-butoxycarbonyl group in the case of PG b force 3 ⁇ 4ert heptyl dimethylsilyl group
  • the compound (XXXIa) no solvent Or in a suitable solvent preferably in the presence of 1 equivalent to an excess of a suitable acid, if necessary, preferably in the presence of 1 equivalent to 5 equivalents of a cation trapping agent such as thiophenol, carsol, etc. at 20 ° C and the boiling point of the solvent used It can be produced by treating at a temperature between 5 minutes and 72 hours.
  • examples of the solvent include dichloromethane, 1,2 dichloroethane, ethyl acetate, water, and the like, and these can be used alone or in combination.
  • examples of the acid include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, and the like. Etc.
  • Compound (XXXIV) can be produced in the same manner as in Production method 14, step 14-3 using compound (XXXIIa) obtained in the above step 15-2.
  • Compound (Id— 2) was produced in the same manner as in Production Method 14, Steps 14-5 and 14-6. can do.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various types of chromatography. be able to.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • Some compounds (I) may have stereoisomers such as tautomers, positional isomers, geometric isomers, optical isomers, etc. Of possible isomers and mixtures thereof.
  • compound (I) When the salt of compound (I) is obtained, if compound (I) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and if it is obtained in the free form, compound (I) can be used appropriately. It may be isolated or purified by dissolving or suspending in a solvent and adding an acid or base to form a salt.
  • the compound (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents. These adducts are also the diamine derivatives or the present invention. It is included in its pharmacologically acceptable salt.
  • compounds 143, 144, 147, 148, 149, 151, 153 which have the following chemical structures, are shown. 155, 157, 158, 15 9, 160, 161, 162, 163, 165, 166, 168, 169, 170, 172, 173, 174, 175, 1 76, 178, 179, 180, 181 etc. More preferable compounds include compounds 143, 144, 149, 159, 160, 161, 165, 166, 175, 176, 181 and the like.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • protease inhibitor mixture [lmg / mL phenylmethylsulfonyl fluoride (phenylmethylsul
  • the homogenate was centrifuged (30,000 ⁇ g 4 ° C for 30 minutes), and the resulting precipitate was resuspended with 10 times the amount of lysis buffer and centrifuged under the same conditions. The resulting precipitate was suspended in 3 volumes of lysis buffer, and this tissue homogenate was used for the test.
  • test compound was added to an assay buffer [50 mmol / L Tris / HCl (p H7.4), 5 mmol / L EDTA], add [ 3 H] — ⁇ ⁇ — methylhistamine lnmol / L and tissue homogenate 20 ⁇ g (protein amount), and incubate the mixture at 25 ° C. for 1 hour. did. Subsequently, the reaction was stopped by rapid suction filtration on a glass filter [GFZB: Whatman; about 30 minutes soaked in 0.3 weight / volume (wZv)% polyethylenimine]. Subsequently, the glass filter was washed 3 times with 3 mL of Atsey Buffer.
  • the amount of nonspecific binding was defined as the amount of [ 3 ⁇ ] - ⁇ ⁇ -methylhistamine bound in the presence of 10 ⁇ mol / L thioperamide.
  • [ 3 ⁇ ] - ⁇ ⁇ -Methylhistamine binding inhibitory action was expressed as an inhibition rate at 1 ⁇ molZL of the test compound calculated by the following formula (1).
  • a 30-fold volume of 0.32 mol / L sucrose aqueous solution was homogenized in the forebrain of 6-8 week old male Sprague-Dawley rats.
  • the homogenate is centrifuged (1, OOO X g, 4 ° C, 10 min), and an equal volume of Krebs-Ringer solution [120 mmol ZL sodium chloride, 0.8 mmol / L chloride is added to the supernatant.
  • Synaptosomes prepared by the above method were added to [ 3 H] -histidine [final concentration 0.4 mmol / L (740 kBq / mL); 37 MBq / mL (specific activity 1. 85T Bq / mL), add 6 ⁇ L], adjust the total volume to 300 ⁇ L with Krebs-Ringer solution, incubate at 37 ° C for 30 minutes, and then centrifuge (10,000 X g, 25 ° C for 3 minutes). Precipitate (synaptosomes) 300 ⁇ L of Krebs-Ringer solution was added, incubated at 37 ° C for 5 minutes, and centrifuged (10,000 X g, 25 ° C, 3 minutes). This operation was repeated 5 times to wash the synaptonom. Synaptosomes were suspended in 100 L of Krebs-Ringer solution and used for the following operations.
  • Test compounds and New alpha - methyl histamine dissolved in Kreb s-Ringer solution so that each becomes 20 ⁇ molZL each test compound solution, New alpha - methylhistamine solution.
  • an equal volume of stimulation solution [64 mmol ZL sodium chloride, 56.8 mmol / L potassium chloride, 2.6 mmol / L calcium chloride, 0.67 mmol / L magnesium sulfate, 1.2 mmol / L potassium dihydrogen phosphate, 27.5 mmol / L sodium bicarbonate, lOmmolZL glucose (pH7.3)] (final potassium concentration 30mmolZL) for 2 minutes at 37 ° C. [] —Histamine was released. Centrifuge the reaction (10,000 X g, 25 ° C, 3 min) and pass the resulting supernatant through an Amberlite CG-50 column (250 ⁇ L). Discarded.
  • Control release 1 mol / L ⁇ ⁇ — [ 3 H] histamine release in the presence of methylhistamine
  • Blank release 1 ⁇ mol / LN "[ 3 H] histamine release in the absence of methylhistamine and test compound
  • compound (I) is effective in the action of histamine H receptor agonist ( ⁇ ⁇ -methylhistamine).
  • histamine H receptor is an autoreceptor, and whether it is a synaptosome or not depending on its agonist.
  • Compound (I) is a histamine H receptor antagonist

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

明 細 書
ジァミン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、ヒスタミン H
3受容体拮抗および Zまたは逆作動活性を有し、アレルギー
、炎症、心血管疾患、胃腸障害、中枢神経系障害、中枢神経系の精神医学障害、癲 癎、痙攣、肥満、睡眠障害、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛などの治療および
Zまたは予防剤として有用なジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に 関する。
背景技術
[0002] 生体内ヒスタミンは、ごく一部が-ユーロン、ェンテロクロマフィン様細胞、マクロファ ージなどに存在する以外は、殆どが組織のマスト細胞と血液中の好塩基性白血球に 分布している。それら力も放出されたヒスタミンは、細胞表面または細胞内部のヒスタ ミン受容体と相互作用し、その作用を発現する。ヒスタミン受容体は Gタンパク質共役 型受容体（GPCR)であり、現在、 H〜Hの 4種類のサブタイプが報告されている [モ
1 4
レキユラ一'ファーマコロジー (Molecular Pharmacology)、第 59卷、 p. 415— 41 9 (2001年）]。
[0003] これらサブタイプのうち、 H受容体は、中枢神経系（CNS)のヒスタミン作働性神経
3
シナプス前節に存在し、元来、神経終末でのヒスタミンの合成'遊離を制御するオート レセプターとして同定された [トレンズ'イン'ファーマコロジカル 'サイエンス（Trends in Pharmacological Science)、第 19卷、 p. 177— 183 (1998年）；ァ-ュアル 'レポーッ'イン'メディシナル 'ケミストリー（Annual Report in Medicinal Che mistry)、第 33卷、 p. 31— 39 (1998年）]。
[0004] ヒスタミン作働性神経は、哺乳類の脳では、後部視床下部の乳頭様結節核から広 範囲の脳組織に投射している。また、ヒスタミンは、 CNS、特に視床下部の関与する 行動 (例えば睡眠、覚醒リズム、内分泌、摂食行動、摂水行動、性行動など)を制御 している。このことから、ヒスタミン量を制御している H受容体のリガンドは、中枢活動
3
、特に視床下部の関与する行動に大きく影響を与えると考えられ、睡眠不全または 不眠症によって特徴づけられる睡眠障害、癲癇、痙攣などのような覚醒過敏状態な どの予防や治療、または覚醒状態の維持に有効であると考えられている（例えば、 w
02002/079168 ;WO2002/072570 ;WO00/06254 ;WO99/24405 ;W 096Z38141 ;W099Z24421など）。さらに、 H受容体はヒスタミン作働性神経シ
3
ナプス前節以外の神経 (例えばセロトニン、ノルアドレナリン、アセチルコリン、ドーパ ミンなどの神経伝達物質の作働性神経シナプス前節）などの終末にも発現しており、 これらの神経伝達物質の遊離を制御している。 CNSでは、これら神経伝達物質が記 憶や認知に深く関わっていることから、 H
3受容体拮抗薬および Zまたは逆作動薬が 情緒不安定、不安、アルツハイマー病、注意欠損過活動性障害 (ADHD)などの記 憶障害、認識障害などによって特徴付けられる種々の CNS疾患などに有効であると 考えられる（例えば、 WO2002/079168 ;WO2002/072570 ;WO00/06254 など)。力 tlえて、 CNSだけでなぐ消化管、循環器、気道などの末梢器官、またはそれ らの機能を支配する自律神経終末にも H受容体の発現が確認されている。従って、
3
H 3受容体拮抗薬および Zまたは逆作動薬は、喘息、炎症、偏頭痛、不整脈、セプテ イツクショック（septic shock)などに有効である可能性も示唆されて 、る [例えば、 W 02002/079168 ;WO2002/072570 ;WO00/06254 ;WO99/24405 ;W 096/38141 ;W099/24421 ;トレンズ.イン.ファーマコロジカル.サイエンス（Tr ends in Pharmacological Science)、第 19卷、 p. 177— 183 (1998年）；ァ- ュアル'レポーッ'イン'メディシナル 'ケミストリー（Annual Report in Medicinal Chemistry)、第 33卷、 p. 31— 39 (1998年）など]。また、ヒスタミン H受容体拮
3 抗薬および Zまたは逆作動薬と急性の侵害性の痛みとの関連が報告されている [ブ リティッシュ 'ジャーナノレ 'ォブ 'ファーマコロジー (British Journal of Pharmacol ogy)、第 111卷、 p. 1269— 1279 (1994年）；ファーマコロジ一'ノ ィオケミストリ一' ント 'ヒへイビ、フ ~~ (Pharmacology, Biocnemistry and Behavior;、第 72卷、 p. 751— 760 (2002年) ]。さらに最近、 H
3受容体拮抗薬および Zまたは逆作動薬 が神経因性疼痛症状を改善することが明らかとなり、 H
3受容体と痛みとの関連が示 唆されて ヽる（WO2004Z89410号）。
H受容体拮抗薬および Zまたは逆作動薬として、チオペラミド (thioperamide)、 クロべンフ口ピット（chlobenpropit)、ィォドフェンフ口ピット（iodophenpropit)など 、多くの化合物が報告されている。
一方、ジァミン誘導体としては、下記式 (A)〜（C)で表される化合物などが知られ ている (特許文献 1、 2および非特許文献 1参照)。
[0006] [化 1]
Figure imgf000005_0001
(A) ( B) (C)
[0007] また、 a—不飽和アミン類として、下記式 (D)、 (E)、（F)および (G)で表される化 合物が殺虫、殺ダニ剤として知られている (特許文献 3参照)。
[0008] [化 2]
Figure imgf000005_0002
(D)
Figure imgf000005_0003
特許文献 1:特開平 4— 226167号公報
特許文献 2：特許第 3054654号明細書
特許文献 3：特公平 7 - 14916号公報
非特許文献 1：「アーカイブ ·デァ ·ファーマジ一（Archiv der Pharmazie)」、 198 0年、第 313卷、 p.471-476 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の目的は、ヒスタミン H
3受容体拮抗および Zまたは逆作動活性を有し、ァレ ルギ一、炎症、心血管疾患 (例えば高血圧、低血圧など）、胃腸障害 (例えば酸 ·消 化管ホルモン分泌異常、運動障害など)、注意障害'認識障害のような中枢神経系 障害 (例えばアルツハイマー病、 ADHD,加齢に伴う記憶機能不全など）、中枢神経 系の精神医学障害 (例えば不安、精神分裂病など)、癲癇、痙攣、肥満、睡眠障害（ 例えば睡眠発作、睡眠無呼吸、不眠、サ一力ディアンリズムの撹乱など）、急性疼痛
、慢性疼痛、神経因性疼痛などの治療および Zまたは予防剤として有用なジァミン 誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することである。 課題を解決するための手段
[0010] 本発明は、以下の（1)〜（27)に関する。
(1) 一般式 (I)
[0011] [化 3]
Q
R'、人 , RJ
N
RG RH
( I )
[0012] {式中、 Qは酸素原子、 =C (CN)
2、 =CHNO
2、 =NCN、 =NSO NHまたは =C
2 2
(CN) (SO R1) (式中、 R1は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは
2
非置換のァリールを表す)を表し、
RGは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すカゝ、または RGと が 一緒になつて置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフエ-レ ンを表し、
(i) RGが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであるとき、
R1は
[0013] [化 4]
Figure imgf000007_0001
[0014] (式中、 pおよび rは同一または異なって、 0、 1、 2または 3を表し、
RAは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
RBおよび Reは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル 、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置 換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換も しくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もし くは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す 力 または
RBと Reが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素環基 を形成するか、あるいは
RAと RBが一緒になつて置換もしくは非置換のアルキレンを表し、
Reが水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキ -ル、置換もしくは非置換のシクロアル キル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキル カルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換 のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基 または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す)を表し、
RHは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
1^は
[0015] [化 5]
Figure imgf000007_0002
[0016] (式中、 qおよび sは同一または異なって、 0、 1、 2または 3を表し、 RDは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
REおよび RFは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル 、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置 換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換も しくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もし くは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す 力 または
REと RFが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素環基 を形成するか、あるいは、
RDと REが一緒になつて置換もしくは非置換のアルキレンを表し、
RFが水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキ -ル、置換もしくは非置換のシクロアル キル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキル カルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換 のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基 または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す)を表すか、または
RHと RJが一緒になつて、―（CH ) —X— (CH ) -
2 t 2 u
[式中、 tは 0、 1、 2または 3を表し、 uは 1、 2または 3を表し、
Xは
[0017] [化 6]
R2
CH-(CH2)V-N
R3
[0018] (式中、 Vは 0または 1を表し、
R2および R3は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル 、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置 換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換も しくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もし くは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す 力 または
R2と R3が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素環基を 形成する）または
N— R4 (式中、 R4は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非 置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換 のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシ クロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換も しくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の脂肪 族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す)を表す]を表し、 (ii) RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置 換のフエ二レンであるとき、
R1は
[0019] [化 7]
Figure imgf000009_0001
[0020] (式中、 p、 r、 RA、 RBおよび Reはそれぞれ前記と同義である)
であり、 RJは
[0021] [化 8]
Figure imgf000009_0002
[0022] (式中、 q、 s、 RD、 REおよび RFはそれぞれ前記と同義である)
である
ただし、 Qが酸素原子のとき、少なくとも RAと RBおよび Zまたは RDと REがそれぞれ一緒にな つて、置換もしくは非置換のアルキレンを表す力、または RBと RGおよび/または と RFがそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素 環基を形成し、
ς^ = ΟΗΝΟのとき、少なくとも RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換のアル
2
キレンまたは置換もしくは非置換のフ -レンを表す }で表されるジァミン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
(2) Qが酸素原子、 =C (CN) 、 =CHNO、 =NCN、 =NSO NHまたは =C (
2 2 2 2
CN) (SO R1A) (式中、 R1Aは置換もしくは非置換の C アルキルまたは置換もしく
2 1 -10
は非置換の c ァリールを表す)であり、
6- 14
RGが水素原子または置換もしくは非置換の C アルキルである力 または RGと RH
1- 10
が一緒になつて置換もしくは非置換の C アルキレンまたは置換もしくは非置換の
1-10
フエ二レンであり、
(i) RGが水素原子または置換もしくは非置換の C アルキルであるとき、
1-10
R1が
[0023] [化 9]
Figure imgf000010_0001
[0024] (式中、 ρおよび rはそれぞれ前記と同義であり、
は水素原子または置換もしくは非置換の C アルキルを表し、
1-10
RBAおよび ReAは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の C アル
1-10 キル、置換もしくは非置換の C アルケニル、置換もしくは非置換の C アルキニ
2- 10 2- 10 ル、置換もしくは非置換の C シクロアルキル、置換もしくは非置換の C アルカノ
3-8 2- 11 ィル、置換もしくは非置換の C シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の C
3- 8
アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の C ァロイル、置換もしくは非置
1 -10 7-15
換の C ァリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置
6-14
換の芳香族複素環基を表すか、または RBAと ReAが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素環 基を形成するか、あるいは
RAAと rBAが一緒になつて置換もしくは非置換の c アルキレンを表し、
1-10
ReAが水素原子、置換もしくは非置換の C アルキル、置換もしくは非置換の C
1-10 2-10 アルケニル、置換もしくは非置換の C アルキニル、置換もしくは非置換の C シク
2-10 3-8 口アルキル、置換もしくは非置換の C アルカノィル、置換もしくは非置換の C シ
2-11 3-8 クロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の C アルコキシカルボニル、置換も
1- 10
しくは非置換の C ァロイル、置換もしくは非置換の C ァリール、置換もしくは非
7-15 6-14
置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す)であり
Rhが水素原子または置換もしくは非置換の C アルキルであり、
1-10
1^が
[0025] [化 10]
Figure imgf000011_0001
[0026] (式中、 qおよび sはそれぞれ前記と同義であり、
RDAは水素原子または置換もしくは非置換の C アルキルを表し、
1-10
REAおよび RFAは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の C アルキ
1-10 ル、置換もしくは非置換の c アルケニル、置換もしくは非置換の アルキニル
2- 10 C 2-10
、置換もしくは非置換の C シクロアルキル、置換もしくは非置換の C アルカノィ
3-8 2- 11 ル、置換もしくは非置換の c シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の
3- 8 C 1 アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の C ァロイル、置換もしくは非置換
- 10 7-15
のじ ァリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換
6-14
の芳香族複素環基を表すか、または
REAと RFAが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素環 基を形成する）であるか、あるいは
RDAと REAが一緒になつて置換もしくは非置換の C アルキレンを表し、 RFAは水素原子、置換もしくは非置換の C アルキル、置換もしくは非置換の C
1-10 2-10 アルケニル、置換もしくは非置換の C アルキニル、置換もしくは非置換の C シク
2-10 3-8 口アルキル、置換もしくは非置換の C アルカノィル、置換もしくは非置換の C シ
2-11 3-8 クロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の C アルコキシカルボニル、置換も
1- 10
しくは非置換の C ァロイル、置換もしくは非置換の C ァリール、置換もしくは非
7-15 6-14
置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す)である 力 または
RHと RJが一緒になつて、―（CH ) -X - (CH ) -
2 t A 2 u
[式中、 tおよび Uはそれぞれ前記と同義であり、
Xは
A
[0027] [化 11]
R2A
CH-{CH2)V-N
、R3A
[0028] (式中、 Vは 0または 1を表し、
R2Aおよび R3Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の C アルキ
1-10 ル、置換もしくは非置換の c アルケニル、置換もしくは非置換の C アルキニル
2- 10 2-10
、置換もしくは非置換の C シクロアルキル、置換もしくは非置換の C アルカノィ
3-8 2- 11 ル、置換もしくは非置換の c シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の C
3- 8 1 アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の C ァロイル、置換もしくは非置換
- 10 7-15
のじ ァリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換
6-14
の芳香族複素環基を表すか、または
R2Aと R3Aが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素環 基を形成する）、または
N— R4A (式中、 R4Aは水素原子、置換もしくは非置換の C アルキル、置換もしくは
1-10
非置換の c アルケニル、置換もしくは非置換の C アルキニル、置換もしくは非
2-10 2-10
置換の C シクロアルキル、置換もしくは非置換の C アルカノィル、置換もしくは
3-8 2-11
非置換の c シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の C アルコキシ力 ルポ-ル、置換もしくは非置換の C ァロイル、置換もしくは非置換の C ァリー
7-15 4-14 ル、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素 環基を表す)を表す]であり、
(ii) RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換の C アルキレンまたは置換もしく
1 -10
は非置換のフエ-レンであるとき、
R1が
[0029] [化 12]
Figure imgf000013_0001
[0030] および R Aはそれぞれ前記と同義である)
[0031]
Figure imgf000013_0002
[0032] (式中、 q、 s、 RDA、 REAおよび RFAはそれぞれ前記と同義である）
である（1)記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(3) 一般式 (II)
[0033] [化 14]
,
''、、
Figure imgf000013_0003
( ii )
[0034] [式中、 p、 q、 rおよび sは、同一または異なって 0、 1、 2または 3を表し、
RAおよび RDは、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アル キルを表し、
RBおよび REは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル 、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置 換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換も しくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もし くは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す か、
または RAと RBおよび Zもしくは RDと REがそれぞれ一緒になつて置換もしくは非置換 のァノレキレンを表し、
Reおよび RFは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル 、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置 換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換も しくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もし くは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す か、
または RBと Reおよび Zもしくは REと がそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になつて 置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、
RGおよび RHは、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アル キルを表すか、
または RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非 置換のフ -レンを表し、
Qは、酸素原子、 =C (CN) 、 =CHNO、 =NCN、 =NSO NHまたは = C (CN)
2 2 2 2
(SO R1) (式中、 R1は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換
2
のァリールを表す)を表し、
ただし、
Qが酸素原子のとき、少なくとも RAと RBおよび Zまたは RDと REがそれぞれ一緒にな つて、置換もしくは非置換のアルキレンを表す力、または RBと RGおよび/または と RFがそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素 環基を形成し、
ς^ = ΟΗΝΟのとき、少なくとも RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換のアル
2
キレンまたは置換もしくは非置換のフエ-レンを表す]
で表されるジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(4) Qが = C (CN) 、 =NCNまたは = C (CN) SO R1A (式中、 R1Aは前記と同義で
2 2
ある）である（2)記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(5) Qが = C (CN)である（1)〜（3)のいずれかに記載のジァミン誘導体またはそ
2
の薬理学的に許容される塩。
(6) pおよび qが 0である（1)〜（5)のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその 薬理学的に許容される塩。
(7) rおよび sが、同一または異なって 1または 2である（1)〜（6)のいずれかに記載 のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(8) RGと RH力 一緒になつて置換もしくは非置換の C アルキレンである（1)〜（
1 - 10
7)のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(9) 置換もしくは非置換の C アルキレンが置換もしくは非置換のメチレン、置換
1 - 10
もしくは非置換のエチレンまたは置換もしくは非置換のトリメチレンである（8)記載の ジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(10) 置換もしくは非置換の C アルキレンがエチレンである（8)記載のジァミン誘
1 - 10
導体またはその薬理学的に許容される塩。
(11) RGと RH力 一緒になつて置換もしくは非置換の 1, 2—フエ-レンである（1)〜 (7)のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(12) RBと Reおよび/または REと RF力 それぞれ隣接する窒素原子と一緒になつて 置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する（1)〜（11)のいずれかに記載の ジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(13) RHと がー緒になって、―（CH ) —X - (CH ) - (式中、 t、 uおよび Xは
2 t A 2 u A それぞれ前記と同義である）である（1)、 (2)および (4)〜（5)の 、ずれかに記載のジ ァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 [0035] [化 15]
CH-(CH2)V-N
R3A
[0036] (式中、 v、 R2Aおよび R3Aはそれぞれ前記と同義である）である（13)記載のジァミン 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(15) pが 0である（13)または（14)記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩。
(16) rが 1または 2である（13)〜（15)のいずれかに記載のジァミン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。
(17) RAまたは が水素原子であり、 Rと RHが一緒になつて置換もしくは非置換 ( C アルキレンである（1)〜（5)のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその
1 - 10
薬理学的に許容される塩。
(18) RBと Re、または RBAと ReAが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非 置換の含窒素複素環基を形成する（1)〜（5)または（17)のいずれかに記載のジアミ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(19) RDまたは RDAが水素原子である（17)または（18)記載のジァミン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
(20) REと RF、または REAと RFAが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非 置換の含窒素複素環基を形成する（17)〜（19)のいずれかに記載のジァミン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
(21) RDと RE、または RDAと REAが一緒になつて置換もしくは非置換の C アルキ
1 - 10 レンであり、 qが 0である（1)〜（5)、（17)または（18)のいずれかに記載のジァミン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
(22) sが 2であり、 RDと RE、または RDAと REAが一緒になつてエチレンである（21)記 載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(23) (1)〜（22)のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する医薬。 (24) (1)〜（22)のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有するヒスタミン H受容体拮抗および
3 Zまたは逆作動 剤。
(25) 医薬組成物の製造のための（1)〜（22)のいずれかに記載のジァミン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(26) (1)〜（22)のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として投与することを含むヒスタミン H受容体の拮抗および
3 Zま たは逆作動方法。
(27) ヒスタミン H受容体拮抗および Zまたは逆作動剤の製造のための（1)〜（22)
3
のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。 発明の効果
[0037] 本発明により、ヒスタミン H受容体拮抗および
3 Zまたは逆作動活性を有し、アレル ギー、炎症、心血管疾患 (例えば高血圧、低血圧など）、胃腸障害 (例えば酸 ·消化 管ホルモン分泌異常、運動障害など)、注意障害'認識障害のような中枢神経系障 害 (例えばアルツハイマー病、 ADHD、加齢に伴う記憶機能不全など）、中枢神経系 の精神医学障害 (例えば不安、精神分裂病など)、癲癇、痙攣、肥満、睡眠障害 (例 えば睡眠発作、睡眠無呼吸、不眠、サ一力ディアンリズムの撹乱など）、急性疼痛、 慢性疼痛、神経因性疼痛などの治療および Zまたは予防剤として有用なジァミン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0038] 以下、一般式 (I)で表される化合物をィ匕合物 (I)という。他の式番号の化合物につ いても同様である。
一般式 (I)および (Π)の各基の定義にお!、て、
低級アルキル、低級アルカノィルおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル 部分、 C アルキルならびに C アルカノィルおよび C アルコキシカルボ-ル
1— 10 2— 11 1— 10
のじ アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜： LOのアルキ
1 - 10
ルがあげられ、より具体的にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、へキ シル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシルなどがあげられる。
[0039] 低級ァルケ-ルおよび C ァルケ-ルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素
2-10
数 2〜10のァルケ-ルがあげられ、より具体的にはビュル、ァリル、 1—プロべ-ル、 ブテニノレ、ペンテ二ノレ、へキセニノレ、ヘプテニノレ、ォクテ二ノレ、ノネ二ノレ、デ i 二ノレな どがあげられる。
低級アルキニルおよび C アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素
2- 10
数 2〜10のアルキ-ルがあげられ、より具体的にはェチュル、プロビュル、ブチュル 、ペンチ-ル、へキシュル、ヘプチュル、ォクチニル、ノ- -ル、デシ-ルなどがあげ られる。
[0040] シクロアルキル、シクロアルキルカルボ-ルのシクロアルキル部分、 C シクロアル
3-8 キルおよび C シクロアルキルカルボ-ルの C シクロアルキル部分としては、例え
3-8 3-8
ば炭素数 3〜8のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチルなどがあげら れる。
[0041] ァリール、ァロイルのァリール部分、 C ァリールおよび C ァロイルの C ァリ
6-14 7-15 6-14 ール部分としては、例えば炭素数 6〜14のァリールがあげられ、より具体的にはフエ ニル、ナフチル、アントラニルなどがあげられる。
アルキレンおよび C アルキレンとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 1
1 -10
〜10のアルキレンがあげられ、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ メチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン、ノナメチレ ン、デカメチレン、プロピレン、ェチルエチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレンなど があげられる。
[0042] 脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂肪族複素環基、 3〜8員の 環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的に はアジリジニル、ォキシラエル、ァゼチジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピロ リジニル、ジォキソラ -ル、イミダゾリジ -ル、ビラゾリジ -ル、テトラヒドロビラ-ル、テト ラヒドロチォピラニル、ピベリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホ リ入チオモルホリニル、チオモルホリ入パーヒドロアゼピニル、ホモピペラジニル、 ーヒドロアゾシニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロべンゾフ ラニル、ジヒドロべンゾチェニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロピリジルなどがあげられ る。
[0043] 芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の 環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的に はフリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ リル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジュル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチェ-ル、インドリル、インダゾリル、 ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリァゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル 、フタラジニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、フラザ -ル、カルバゾリルなどがあげられる。
[0044] 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される含窒素複素環基としては、例えば少 なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性脂肪族複素環基または単環 性芳香族複素環基 (該単環性脂肪族複素環基および該単環性芳香族複素環基は、 他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8員の環が縮合 した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性脂肪族複素環基ま たは縮環性芳香族複素環基 (該縮環性脂肪族複素環基および該縮環性芳香族複 素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)などがあ げられ、より具体的にはアジリジ -ル、ァゼチジュル、ピロリジ -ル、ピペリジ入パーヒ ドロアゼピ -ル、ァゼピ -ル、パーヒドロアゾシ -ル、 1 ピロリル、イミダゾリル、ピラゾ リル、トリァゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、ビラゾリジニル、ピぺラジュル、モル ホリ入チオモルホリ入ホモピぺラジュル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テト ラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒド 口イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリァゾリル、プリニル、カルバゾリル、チ ァゾリジ-ルなどがあげられる。
置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アル力 ノィル、置換低級アルコキシカルボニル、置換アルキレン、置換 C アルキル、置換
1 - 10
C ァルケ-ル、置換 C アルキ-ル、置換 C アルカノィル、置換 C アルコ
2- 10 2- 10 2- 11 1 - 10 キシカルボニルおよび置換 C アルキレンにおける置換基としては、同一または異
1 - 10
なって、例えば置換数 1〜置換可能な数の、好ましくは 1〜3の、
ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アジド、ニトロ、シァ入カルボキシ、力ルバモイル、 下記置換基群 C力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい C シクロアル
3- 8 キル、下記置換基群 B力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい C ァリ
6 - 14 ール、下記置換基群 C力 選択される 1〜3個の置換基を有して 、てもよ 、脂肪族複 素環基、下記置換基群 C力 選択される 1〜3個の置換基を有して 、てもよ 、芳香族 複素環基、
下記置換基群 A力も選択される 1〜3個の置換基を有して 、てもよ 、C アルコキ
1 - 10 シ、下記置換基群 Cカゝら選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい C シクロ
3-8 アルキルォキシ、下記置換基群 Bカゝら選択される 1〜3個の置換基を有していてもよ いじ ァリールォキシ、下記置換基群 C力も選択される 1〜3個の置換基を有してい
6- 14
てもよい芳香族複素環ォキシ、下記置換基群 Aから選択される 1〜3個の置換基を有 していてもよい C アルカノィルォキシ、下記置換基群 B力も選択される 1〜3個の
2- 11
置換基を有して 、てもよ 、c ァロイルォキシ、
7- 15
下記置換基群 A力も選択される 1〜3個の置換基を有して 、てもよ 、C アルキル
1 - 10 チォ、下記置換基群 B力 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい C ァリ
6- 14 一ルチオ、
— NR¾y (式中、 Rxおよび Ryは、同一または異なって水素原子、下記置換基群 Aか ら選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい C アルキル、下記置換基群じか
1 - 10
ら選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい C シクロアルキル、下記置換基
3-8
群 B力 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい C ァリール、下記置換基
6- 14
群 Cから選択される 1〜3個の置換基を有して 、てもよ 、芳香族複素環基、下記置換 基群 A力 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい C アルカノィル、下記 置換基群 B力 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい C ァロイル、下記
7- 15
置換基群 Aカゝら選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい C アルコキシカル
1 - 10
ボニル、下記置換基群 Aカゝら選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい C ァ
1 - 10 ルキルスルホ -ルまたは下記置換基群 B力 選択される 1〜3個の置換基を有してい てもよ 、C ァリールスルホ -ルを表す）、
6- 14
下記置換基群 A力も選択される 1〜3個の置換基を有して 、てもよ 、C アルカノィ
2- 11 ル、下記置換基群 C力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい C シクロ
3-8 アルキルカルボ-ル、下記置換基群 B力 選択される 1〜3個の置換基を有していて もよい C ァロイル、下記置換基群 C力 選択される 1〜3個の置換基を有していて
7- 15
もよい脂肪族複素環カルボ-ル、下記置換基群 C力 選択される 1〜3個の置換基を 有して 、てもよ 、芳香族複素環カルボ-ル、下記置換基群 Aから選択される 1〜3個 の置換基を有していてもよい C アルコキシカルボ-ル、下記置換基群 B力 選択
1 - 10
される 1〜3個の置換基を有していてもよい C ァリールォキシカルボ-ル、下記置
6- 14
換基群 A力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい C アルキル力ルバ
1 - 10
モイル、下記置換基群 Aから選択される 1〜3個の置換基を有していてもよいジ C
1 - 10 アルキル力ルバモイル、下記置換基群 B力 選択される 1〜3個の置換基を有して ヽ てもよい C ァリール力ルバモイル、
6- 14
下記置換基群 A力も選択される 1〜3個の置換基を有して 、てもよ 、C アルキル
1 - 10 スルホニル、下記置換基群 Bカゝら選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい C
6 ァリールスルホ -ル、下記置換基群 Aから選択される 1〜3個の置換基を有してい
- 14
てもよい C アルキルスルファモイル、下記置換基群 Bから選択される 1〜3個の置
1 - 10
換基を有して 、てもよ!/、C ァリールスルファモイルなどがあげられる。
6- 14
[0046] 置換ァリール、置換ァロイル、置換フエ二レン、置換 C ァリールおよび置換 C
6 - 14 7- 15 ァロイルにおける置換基としては、上記置換低級アルキルにおける置換基の例示で あげた基に加え、下記置換基群 Aから選択される 1〜3個の置換基を有していてもよ いじ アルキル、下記置換基群 Aから選択される 1〜3個の置換基を有していてもよ
1 - 10
V、C アルケニルなどがあげられる。
2- 10
[0047] 置換シクロアルキル、置換シクロアルキルカルボニル、置換 C シクロアルキル、置 換 c シクロアルキルカルボニル、置換脂肪族複素環基、置換芳香族複素環基お
3-8
よび隣接する窒素原子と一緒になつて形成される含窒素複素環基における置換基と しては、上記置換ァリールにおける置換基の例示であげた基にカ卩え、ォキソなどがあ げられる。
置換基群 Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミ入アジド、ニトロ、シァノ、 カルボキシ、力ルバモイル、 C ァリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
6-14
C アルコキシ、 C ァリールォキシ、芳香族複素環ォキシ、 C ァラルキル
1-10 6-14 7-15 ォキシ、 C アルカノィルォキシ、 C ァロイルォキシ、ヒドロキシ置換 C アルコ
2-11 7-15 1-10 キシ、 C アルコキシ置換 c アルコキシ、ァミノ置換 c アルコキシ、 c アル
1-10 1-10 1-10 1-10 キルアミノ置換 C アルコキシ、 （ジ c アルキルァミノ）置換 C アルコキシ、
1-10 1-10 1-10
C アルキルチオ、
1-10
アルキ
Figure imgf000022_0001
ル、 C ァリール、 C ァラルキル、 C アルカノィル、 C ァロイル、 C アル
6-14 7-15 2-11 7— 15 1— 10 コキシカルボニル、 C ァラルキルォキシカルボニル、ヒドロキシ置換 C アルキ
7-15 1-10 ル、 C アルコキシ置換 C アルキル、ァミノ置換 C アルキル、 C アルキル
1-10 1-10 1-10 1-10 ァミノ置換 c アルキルまたは（ジ C アルキルァミノ）置換 C アルキルを表す）
1-10 1-10 1-10
C アルカノィル、 C ァロイル、 C アルコキシカルボ-ル、 C ァリール
2— 11 7— 15 1— 10 6— 14 才キシカノレボニノレ、
C アルキルスルホ-ルおよび C ァリールスルホ-ルからなる群を意味する 置換基群 Bは、上記置換基群 Aに C アルキルおよび C ァルケ-ルを加え
1-10 2-10
た群を意味する。
置換基群 Cは、上記置換基群 Bにォキソを加えた群を意味する。
ここで示したハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
さらに、ここで示した C アルキル、 C アルコキシ、 C アルカノィルォキシ、
1-10 1-10 2-11
C アルキルチオ、 C アルカノィル、 C アルコキシカルボニル、 C アルキ
1-10 2-11 1-10 1-10 ルスルホニル、 C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイル、 C アルキルスルファモイル、 C アルコキシ置換 C アルコキシ、 C アルキルアミ
1-10 1-10 1-10
ノ置換 c アルコキシ、（ジ C アルキルァミノ）置換 C アルコキシ、 C アル
1-10 1-10 1-10 1-10 コキシ置換 C アルキル、 C アルキルアミノ置換 C アルキルおよび（ジ C
1-10 1-10 1-10 1-10 アルキルァミノ）置換 C アルキルの C アルキル部分としては、例えば前記低級
1-10 1-10
アルキルの例示であげた基が例示される。ヒドロキシ置換 c アルコキシ、 c ァ
1-10 1-10 ルコキシ置換 C アルコキシ、ァミノ置換 c アルコキシ、 c アルキルアミノ置
1-10 1-10 1-10
換 C アルコキシ、 （ジ c アルキルアミノ）置換 C アルコキシ、ヒドロキシ置換
1-10 1-10 1-10
C アルキル、 C アルコキシ置換 C アルキル、ァミノ置換 C アルキル、 C
1-10 1-10 1-10 1-10 1 アルキルアミノ置換 C アルキルおよび（ジ C アルキルァミノ）置換 C アル
-10 1-10 1-10 1-10 キルの C アルキレン部分としては、例えば前記アルキレンの例示であげた基が例
1-10
示される。
[0049] C アルケニル； C シクロアルキルならびに C シクロアルキルォキシおよび C
2-10 3-8 3-8
シクロアルキルカルボニルの c シクロアルキル部分； C ァリールならびに C
3-8 3-8 6-14 6 ァリールォキシ、 C ァロイルォキシ、 C ァリールチオ、 C ァロイル、 C
-14 7-15 6-14 7-15 6— 14 ァリールスルホニル、 C ァリールォキシカルボニル、 C ァリール力ルバモイル
6-14 6-14
および C ァリールスルファモイルの C ァリール部分;脂肪族複素環基および脂
6-14 6-14
肪族複素環カルボエルの脂肪族複素環基部分;芳香族複素環基ならびに芳香族複 素環ォキシおよび芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分は、それぞれ例 えば前記低級ァルケ-ル、シクロアルキル、ァリール、脂肪族複素環基および芳香 族複素環基で例示した基が例示される。 C ァラルキルならびに C ァラルキル
7-15 7-15
ォキシおよび C ァラルキルォキシカルボ-ルのァラルキル部分としては、例えば
7-15
ベンジル、フエネチル、 3—フエ-ルプロピル、 4—フエ-ルブチル、 5—フエ-ルペン チル、 6—フエ二ルへキシル、ナフチルメチル、ナフチルェチル、アントラニルメチル などがあげられる。
[0050] また、ここで示したジ C アルキル力ルバモイル、 （ジ C アルキルァミノ）置換 C
1-10 1-10 1 アルコキシおよび（ジ C アルキルァミノ）置換 C アルキルの 2つのアルキル
-10 1-10 1-10
部分はそれぞれ同一でも異なって 、てもよ 、。
化合物 (I)および (Π)の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容され る酸付加塩、金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含 する。化合物 (I)および (Π)の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸 塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、ダルコン 酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩、安 息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげら れ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのァ ルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニゥ ム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモ-ゥム塩としては、例え ばアンモ-ゥム、テトラメチルアンモ -ゥムなどの塩があげられ、薬理学的に許容され る有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピぺリジンなどの付加塩があげられ 、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フエニルァ ラニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
[0051] 次に化合物 (I)の製造法につ!、て説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するか または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導 入および除去方法 [例えば、プロテクティブ ·グループス ·イン ·オーガニック ·シンセシ ス第 (Protective Groups m Organic synthesis, third editionノ、グリ ~~ ン（T. W. Greene)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポレイテッド (John Wiley & Sons Inc. ) (1999年) ]などを用いることにより、目的化合物を製造するこ とができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもで きる。
[0052] 化合物 (I)は、以下の工程に従 、製造することができる。
製造法 1
が
[0053] [化 16]
—(CH2)p 、
RA-一-- RB ノ [0054] (式中、 RA、 RB、 RG、 pおよび rはそれぞれ前記と同義である)
であり、 が
[0055] [化 17]
— (CH2)Q (CH2)S.N R、、
D -… -- ^ ノ
[0056] (式中、 RD、 RE、 RF、 qおよび sはそれぞれ前記と同義である）
である化合物 (I)のうち、 および RHが、同一または異なって水素原子または置換も しくは非置換の低級アルキルである化合物 (la— 1)は、以下の工程に従 、製造する ことができる。
[0057] [化 18]
Figure imgf000025_0001
工程 1— 2
{ la-1 )
[0058] [式中、 Laおよび Lbは、同一または異なって、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など のハロゲン原子；イミダゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾト リアゾリルなどの芳香族複素環基;メトキシ、エトキシ、プロポキシなどの C アルコキ
1 - 10 シ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、ニトロ、ァリールなど で置換されて 、てもよ 、c アルキルチオ（例えばメチルチオ、ェチルチオ、プロピ
1 - 10
ルチオなど）；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、ニトロ、メト キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、フエ-ルなどで置換されていて もよい C アルコキシ (例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシなど）；フッ素原子、塩素
1 - 10
原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソ プロポキシ、ブトキシなどで置換されていてもよいフエノキシなどの c ァリールォキ
6- 14
シなどの脱離基を表し、 RGaおよび RHaは、同一または異なって、前記 RGおよび RHの 定義のうちの水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 RA、 RB、 R C、 RD、 RE、 RF、 p、 q、 r、 sおよび Qはそれぞれ前記と同義である]
工程 1 1
化合物（IVa)は、化合物（Π)と 0. 5〜1. 5当量、好ましくは 0. 8〜1. 0当量の化合 物 (Ilia)とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、 30°Cと 150°Cの間の温度で、 5分 間〜 72時間反応させることにより製造することができる。
[0059] 溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン (THF)、 1, 4 ジォキサン、 N, N ジメチ ルホルムアミド（DMF)、 N, N ジメチルァセトアミド（DMA)、 N—メチルピロリジノ ン（NMP)、ジメチルスルホキシド（DMSO)、メタノール、エタノール、ァセトニトリル、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、酢酸ェチル、トルエン、ピリジン などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
[0060] 化合物 (Π)は、例えば市販品としてまたは実施例 136に記載の方法に準じで得る ことができる。化合物 (Ilia)は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第 4版、 2 0卷、 p. 279— 372、丸善株式会社（1992年)などに記載の方法に準じて得ることが できる。
工程 1 2
化合物 (la— 1)は、上記工程 1 1で得られる化合物 (IVa)と好ましくは 1当量〜大 過剰量の化合物 (nib)とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、 0°Cと 200°Cの間の温 度で、好ましくは室温と 200°Cの間の温度で、 5分間〜 130時間反応させることにより 製造することができる。
[0061] 溶媒としては、例えば THF、 1, 4 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO,メ タノ一ノレ、エタノール、ァセトニトリノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1, 2—ジクロロェ タン、酢酸ェチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して 用!/、ることができる。
化合物 (nib)は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第 4版、 20卷、 p. 279 — 372、丸善株式会社（1992年)などに記載の方法に準じて得ることができる。 製造法 2
R1が [0062] [化 19] ト (CHaJp (CH2)r、N ,Ac .、
RA—— リ
[0063] (式中、 RA、 RB、 Rc, pおよび rはそれぞれ前記と同義である）
であり、 が
[0064] [化 20] 一
Figure imgf000027_0001
[0065] (式中、 RD、 RE、 RF、 qおよび sはそれぞれ前記と同義である）
である化合物 (I)のうち、 RGと RHが同一で、水素原子または置換もしくは非置換の低 級アルキルであり、 pと q、 rと s、 RAと RD、 RBと REおよび と RFがそれぞれ同一で、 Q が前記と同義である化合物 (la— 2)は、以下の工程に従い製造することができる。
[0066] [化 21]
Q + ,,'
Laへ Lb '、.
Figure imgf000027_0002
( II ) ( Ilia ) ( la 2 )
[0067] (式中、 La、 Lb、 RA、 RB、 、 RGa、 p、 rおよび Qはそれぞれ前記と同義である）
化合物 (la— 2)は、化合物 (Π)と好ましくは 2当量〜大過剰量の化合物 (Ilia)とを、 無溶媒でまたは適当な溶媒中、 0°Cと 200°Cの間の温度で、好ましくは室温と 200°C の間の温度で、 5分間〜 130時間反応させることにより製造することができる。
[0068] 溶媒としては、例えば THF、 1, 4 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、メ タノ一ノレ、エタノール、ァセトニトリノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1, 2—ジクロロェ タン、酢酸ェチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して 用!/、ることができる。
製造法 3
R1が [0069] [化 22]
Figure imgf000028_0001
[0070] (式中、 RA、 RB、 Re、 pおよび rはそれぞれ前記と同義である）
であり、 が
[0071] [化 23]
RD—— F ^ ノ
[0072] (式中、 RD、 RE、 RF、 qおよび sはそれぞれ前記と同義である）
である化合物 (I)のうち、 RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換のアルキレンま たは置換もしくは非置換のフエ-レンを表すィ匕合物 (lb— 1)は、以下の工程に従い 製造することができる。
[0073] [化 24]
, (CH2)p.LC
NH2-RGb-RHb~NH2 Q 、、、 RB—— RA „ °
儿 （V) HN人 NH (Vila) ,, R、NJCH2) ^ 人 NH
La Lb XS3- 1 ^- * 工程 3 - 2 " ..,.RB--RA RSb-RHb
('り (VI) (VIII)
Figure imgf000028_0002
(lb-1 )
[0074] (式中、 RGbと RHbは、一緒になつて、前記 RGおよび RHの定義のうちの RGと RHがー緒 になって形成される置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフ ェニレンを表し、 Leはヒドロキシまたは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホ ニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシ、ベンゼンスルホニルォキシ、 p—ト ルエンスルホ-ルォキシなどの脱離基を表し、 La、 Lb、 RA、 RB、 RC、 RD、 RE、 RF、 p、 q、 r、 sおよび Qはそれぞれ前記と同義である）
工程 3— 1 化合物 (VI)は、化合物 (Π)と好ましくは 1当量〜大過剰量の化合物 (V)とを、無溶 媒でまたは適当な溶媒中、 30°Cと 150°Cの間の温度で、 5分間〜 130時間反応さ せること〖こより製造することができる。
[0075] 溶媒としては、例えば THF、 1, 4 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、メ タノ一ノレ、エタノール、ァセトニトリノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1, 2—ジクロロェ タン、酢酸ェチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して 用!/、ることができる。
化合物 (V)は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第 4版、 20卷、 p. 279 — 372、丸善株式会社（1992年)などに記載の方法に準じて得ることができる。 工程 3— 2
Leが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルォキシ、トリフルォロメタン スルホニルォキシ、ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシなどの 脱離基であるとき、化合物 (VIII)は、上記工程 3— 1で得られる化合物 (VI)と 0. 5〜 1. 5当量、好ましくは 0. 8〜1. 0当量の化合物 (Vila)とを、適当な溶媒中、好ましく は 1〜： L 0当量の適当な塩基の存在下、さらに必要に応じて好ましくは触媒量〜 10当 量の臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの添加物の存 在下、—30°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることに より製造することができる。
[0076] 溶媒としては、例えば THF、 1, 4 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、 ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、酢酸ェチル、トル ェン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。 塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウ ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 tert ブトキシカリウム、トリェチルァミン、ジィ ソプロピルァミン、ピリジンなどがあげられる。
[0077] Leがヒドロキシであるとき、化合物（VIII)は、化合物（VI)と好ましくは 1〜50当量の 化合物 (Vila)とを、適当な溶媒中、好ましくは 1〜50当量のホスフィンィ匕合物および 好ましくは 1〜50当量のァゾィ匕合物の存在下、—78°Cと用いる溶媒の沸点の間の温 度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することができる。 ホスフィン化合物としては、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィンなど があげられる。
[0078] ァゾ化合物としては、例えばジェチルァゾジカルボキシレート（DEAD)、ジー tert ブチルァザジカルボキシレートなどがあげられる。
用いられるホスフィンィ匕合物とァゾィ匕合物の組み合わせとしては、例えばトリフエ- ルホスフィンと DEADとの組み合わせなどが好ましい。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、トルエン、 酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 1, 2 ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサン、 DMF、 DMA、 NMPなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して 用いられる。
[0079] 化合物 (Vila)は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第 4版、 19卷、 p. 36 3— 482、丸善株式会社（1992年)などに記載の方法に準じて得ることができる。 工程 3— 3
化合物 (lb 1)は、上記工程 3— 2で得られる化合物 (VIII)と化合物 (Vllb)を用 い、上記工程 3— 2と同様にして製造することができる。このとき、化合物 (Vllb)は、 1 〜30当量用いるのが好まし!/、。
[0080] 化合物 (Vllb)は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第 4版、 19卷、 p. 36 3— 482、丸善株式会社（1992年)などに記載の方法に準じて得ることができる。 また、化合物 (VIII)は、以下の工程に従い製造することもできる。
[0081] [化 25] RC、N-(CH2)r (CH2)P-N人
'、 ——ふ H
Figure imgf000030_0001
( !Vb ) ( IVc )
Q RC CH 丁 (CH2 -Kj人 NH
工程 、、、 .RB…… RA pGb_pHb
3— 5 '
[0082] (式中、 Lb、 RA、 RB、 Rc、
Figure imgf000030_0002
p、 rおよび Qはそれぞれ前記と同義である） 工程 3— 4 化合物 (IVc)は、製造法 1の工程 1 - 1で得られる化合物 (IVa)のうち、 R aが水素 原子である化合物 (IVb)と化合物 (Va)を用い、例えば特開平 5— 17471号などに 記載の方法と同様にして製造することができる。
[0083] 化合物 (Va)は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第 4版、 20卷、 p. 1— 1 10、 p. 279— 372、丸善株式会社（1992年)などに記載の方法に準じて得ることが できる。
工程 3— 5
化合物 (VIII)は、上記工程 3— 4で得られる化合物 (IVc)を用い、例えば特開平 5 — 17471号などに記載の方法と同様にして製造することができる。
[0084] また、特開平 5— 17471号などに記載の方法と同様にして、化合物 (IVc)の水酸 基をスルホネート、ハロゲンなどの脱離基に変換した中間体を単離した後、次いで好 ましくは 1〜20当量の炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、 tert—ブトキシカリウム、水素化 ナトリウム、ジァザビシクロウンデセンなどの塩基の存在下、室温と用いる溶媒の沸点 の間の温度で 5分間〜 12時間反応させることによつても化合物 (VIII)を製造すること ができる。
製造法 4
R1が
[0085] [化 26]
Figure imgf000031_0001
[0086] (式中、 RA、 RB、 Rc、 pおよび rはそれぞれ前記と同義である）
であり、 が
[0087] [化 27]
— (CH2)q (CH2)S.N,RF -ヽ
RD—— E ノ
[0088] (式中、 RD、 RE、 RF、 qおよび sはそれぞれ前記と同義である) である化合物 (I)のうち、 RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換のアルキレンま たは置換もしくは非置換のフエ-レンであり、 pと q、 rと s、 RAと RD、 RBと REおよび RCと RFがそれぞれ同一で、 Qが前記と同義である化合物 (lb— 2)は、以下の工程に従い 製造することができる。
[0089] [化 28] Q
HN入 NH cヽ
RGb-RHb
Figure imgf000032_0001
ノ
( VI ) ( lb-2 )
[0090] (式中、 Ι RA、 RB、 Rc、 RGb、 RHb、 p、 rおよび Qはそれぞれ前記と同義である） 工程 4
Leが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルォキシ、トリフルォロメタン スルホニルォキシ、ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシなどの 脱離基であるとき、化合物 (lb— 2)は、上記製造法 3の工程 3—1で得られる化合物（ VI)と好ましくは 2〜50当量の化合物（Vila)とを、適当な溶媒中、好ましくは 2〜50 当量の適当な塩基の存在下、さらに必要に応じて好ましくは触媒量〜 10当量の臭 化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの添加物の存在下、 — 30°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 130時間反応させることにより 製造することができる。
[0091] 溶媒としては、例えば THF、 1, 4 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、 ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、酢酸ェチル、トル ェン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。 塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウ ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 tert ブトキシカリウム、トリェチルァミン、ジィ ソプロピルァミン、ピリジンなどがあげられる。
[0092] Leがヒドロキシであるとき、化合物（lb— 2)は、化合物（VI)と好ましくは 2〜50当量 の化合物 (Vila)とを、適当な溶媒中、好ましくは 2〜50当量のホスフィン化合物およ び好ましくは 2〜50当量のァゾィ匕合物の存在下、 78°Cと用いる溶媒の沸点の間の 温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することができる。
ホスフィン化合物としては、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィンなど があげられる。
[0093] ァゾ化合物としては、例えば DEAD、ジー tert—ブチルァザジカルボキシレートな どがあげられる。
用いられるホスフィンィ匕合物とァゾィ匕合物の組み合わせとしては、例えばトリフエ- ルホスフィンと DEADとの組み合わせなどが好ましい。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、トルエン、 酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 1, 2—ジメトキシェタン、 1, 4 一ジォキサン、 DMF、 DMA、 NMPなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して 用いられる。
製造法 5
化合物 (lb— 1)は、以下の工程に従 、製造することもできる。
[0094] [化 29]
Laへ Lb + '、、- …… RA RGb_^Hb RD…… -ノ
( II ) ( IX )
Figure imgf000033_0001
( lb-1 )
[0095] (式中、 La、
Figure imgf000033_0002
RA、 RB、 RC、 RD、 RE、 RF、 p、 q、 r、 sおよび Qはそれぞれ 前記と同義である）
工程 5
化合物 (lb— 1)は、化合物 (Π)と化合物 (IX)を用い、製造法 3の工程 3— 1と同様 にして製造することができる。
[0096] 化合物 (IX)は、例えば市販品としてまたはドイツ特許公報第 2628347号などに記 載の方法もしくは実施例 135に記載した方法などに準じて得ることができる。
製造法 6
R1が [0097] [化 30] .,
Figure imgf000034_0001
ノ
[0098] (式中、 RA、 RB、 Re、 pおよび rはそれぞれ前記と同義である）
であり、 が
[0099] [化 31] m≥)q」CH2)S. RFヽ
-… ノ
[0100] (式中、 RD、 RE、 RF、 qおよび sはそれぞれ前記と同義である）
である化合物 (I)のうち、 RAと が同一で水素原子または置換もしくは非置換の低級 アルキルを表し、 RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換 もしくは非置換のフエ-レンであり、 RBと Reが同一または異なって水素原子、置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは 非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置 換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしく は非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしく は非置換のァリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非 置換の芳香族複素環基であるか、または RBと Reがそれぞれ隣接する窒素原子と一 緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、 RE、 RF、 pおよび rが RB 、 Re、 qおよび sとそれぞれ同一で前記と同義であり、 Qが前記と同義である化合物 (I c— 1)は、以下の工程に従い製造することができる。
[0101] [化 32]
Figure imgf000035_0001
(式中、 Ldは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルォキシ、トリフルォロ メタンスルホニルォキシ、ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ などの脱離基を表し、 Leは前記 Leと同義であり、 RAaは前記 RAの定義のうちの水素原 子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 RBaおよび Reaは、同一または異 なって前記 RBおよび Reの定義のうちの水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキ ル、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換 もしくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ カルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換も しくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表 すカゝ、または RBと Reがそれぞれが隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換 もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、
Figure imgf000035_0002
RHb、 p、 rおよび Qはそれぞれ前記と 同義である）
工程 6
Leが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルォキシ、トリフルォロメタン スルホニルォキシ、ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシなどの 脱離基であるとき、化合物 (XI)は、製造法 3の工程 3— 1で得られる化合物 (VI)と、 好ましくは 2〜50当量の化合物 (X)とを、適当な溶媒中、好ましくは 2〜50当量の適 当な塩基の存在下、さらに必要に応じて好ましくは触媒量〜 10当量の臭化ナトリウム 、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの添加物の存在下、— 30°Cと用 いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 100時間反応させることにより製造すること ができる。 [0103] 溶媒としては、例えば THF、 1, 4—ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、 ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、酢酸ェチル、トル ェン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。 塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウ ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 tert ブトキシカリウム、トリェチルァミン、ジィ ソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジンなどがあげられる。
[0104] Leがヒドロキシであるとき、化合物 (XI)は、製造法 3の工程 3— 1で得られる化合物（ VI)と、好ましくは 2〜50当量の化合物 (X)とを、適当な溶媒中、好ましくは 2〜50当 量のホスフィン化合物および好ましくは 2〜50当量のァゾ化合物の存在下、 78°C と用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造するこ とがでさる。
[0105] ホスフィン化合物としては、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィンなど があげられる。
ァゾ化合物としては、例えば DEAD、ジー tert ブチルァザジカルボキシレートな どがあげられる。
用いられるホスフィンィ匕合物とァゾィ匕合物の組み合わせとしては、例えばトリフエ- ルホスフィンと DEADとの組み合わせなどが好ましい。
[0106] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2 ジクロロエタン、トルエン、 酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 1, 2 ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサン、 DMF、 DMA、 NMPなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して 用いられる。
化合物 (X)は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第 4版、 19卷、 p. 363— 482、丸善株式会社（1992年)などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程 6— 2
化合物 (Ic 1)は、上記工程 6— 1で得られる化合物 (XI)と、好ましくは 2当量〜大 過剰量の化合物 (Xlla)とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要に応じ好ましくは 2 〜10当量の適当な塩基の存在下、 30°Cと 150°Cの間の温度で、 5分間〜 100時 間反応させること〖こより製造することができる。 [0107] 溶媒としては、例えば THF、 1, 4—ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、 ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、酢酸ェチル、トル ェン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。 塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウ ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 tert—ブトキシカリウム、トリェチルァミン、ジィ ソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジンなどがあげられる。
[0108] 化合物 (Xlla)は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第 4版、 20卷、 p. 27 9— 372、丸善株式会社（1992年)などに記載の方法に準じて得ることができる。 製造法 7
R1が
[0109] [化 33]
Figure imgf000037_0001
[0110] (式中、 RA、 RB、 Re、 pおよび rはそれぞれ前記と同義である）
であり、 1^が
[0111] [化 34]
— (CH2)Q (CH2)S-N , RFヽ
RD—— ノ'
[0112] (式中、 RD、 RE、 RF、 qおよび sはそれぞれ前記と同義である）
である化合物 (I)のうち、 RAと が同一または異なって水素原子または置換もしくは 非置換の低級アルキルであり、 RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換のアルキ レンまたは置換もしくは非置換のフエ-レンであり、 RB、 、 REおよび RF力 同一また は異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の 低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシク 口アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロア ルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは 非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の脂肪族複 素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるか、または、 RBと Reおよ び Zもしくは REと RFがそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置 換の含窒素複素環基を形成し、 p、 q、 r、 sおよび Qがそれぞれ前記と同義である化 合物 (Ic - 2)は、以下の工程に従 ヽ製造することができる。
[0113] [化 35]
HOJCH2)r (CH2)p.N RGb RHb_NH2
HO-(CH2)r丁 (CH
Figure imgf000038_0001
RAa H 工程 7— 1 z) 人 H
Rハ a R D—— R
( II ) ( Xiii ) ( XIV )
REaRFaNH
( Xllb )
Figure imgf000038_0002
工程 7— 2 工程 7— 3
( XVI )
Figure imgf000038_0003
工程 7 4
( XVII )
RBaRCaNH
( Xlla )
Figure imgf000038_0004
工程 7— 5
( XVIII )
Figure imgf000038_0005
( lc-2 )
[0114] (式中、 RBa、 R° REaおよび RFaは、同一または異なって、前記 、 RC、 REおよび RF の定義のうちの水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換 の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のシ クロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロ アルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしく は非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の脂肪族 複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、または RBと Reおよ び Zもしくは と がそれぞれが隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換 もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、 RDaは、前記 RDの定義のうちの水素原子ま たは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 Lfは前記 Ldと同義であり、 RAa、 RGb 、 RHb、 La、 Lb、 Ld、 Le、 p、 q、 r、 sおよび Qはそれぞれ前記と同義である）
工程 7— 1
化合物 (XIV)は、化合物 (Π)と化合物 (ΧΙΠ)を用い、製造法 3の工程 3—1と同様 にして製造することができる。
[0115] 化合物 (ΧΙΠ)は、例えば市販品としてまたはジャーナル ·ォブ ·アメリカン'ケミカル' ソサイァティ (J. Am. Chem. Soc.；)、第 72卷、 p. 1814— 1815 (1950年）などに 記載の方法に準じて得ることができる。
工程 7— 2
化合物 (XVI)は、上記工程 7— 1で得られる化合物 (XIV)と化合物 (XV)を用い、 製造法 6の工程 6—1と同様にして製造することができる。このとき、化合物 (XV)は、 1〜 50当量用いるのが好ましい。
[0116] 化合物 (XV)は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第 4版、 19卷、 p. 363 —482、丸善株式会社（1992年)などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程 7— 3
化合物 (XVII)は、上記工程 7— 2で得られる化合物 (XVI)と化合物 (Xllb)を用い 、製造法 6の工程 6— 2と同様にして製造することができる。このとき、化合物 (Xllb) は、 1当量〜大過剰量用いるのが好ましい。
[0117] 化合物 (Xllb)は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第 4版、 20卷、 p. 27 9— 372、丸善株式会社（1992年)などに記載の方法に準じて得ることができる。 工程 7— 4
化合物 (XVIII)は、上記工程 7— 3で得られる化合物 (XVII)を用い、例えば実験 化学講座、第 4版、 19卷、 p. 363—482、丸善株式会社（1992年)などに記載の方 法に準じて製造することができる。
工程 7— 5
化合物 (Ic 2)は、上記工程 7— 4で得られる化合物 (XVIII)および化合物 (Xlla) を用い、製造法 6の工程 6— 2と同様にして製造することができる。このとき、化合物（ Xlla)は、 1当量〜大過剰量用いるのが好ましい。 製造法 8
が
[0118] [化 36]
Figure imgf000040_0001
[0119] (式中、 RA、 RB、 Re、 pおよび rはそれぞれ前記と同義である）
であり、 1^が
[0120] [化 37]
Figure imgf000040_0002
[0121] (式中、 RD、 RE、 RF、 qおよび sはそれぞれ前記と同義である）
である化合物 (I)のうち、 RAと が同一または異なって水素原子または置換もしくは 非置換の低級アルキルであり、 RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換のアルキ レンまたは置換もしくは非置換のフエ-レンであり、 RBおよび RG力 同一または異な つて水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アル ケ -ル、置換もしくは非置換の低級アルキ -ル、置換もしくは非置換のシクロアルキ ル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキル力 ルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換の ァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基ま たは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるか、または RBと Reがそれぞれ隣接 する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、 お よび RFがそれぞれ RBおよび Reと同一であり、 p、 q、 r、 sおよび Qがそれぞれ前記と同 義である化合物 (Ic 3)は以下の工程に従 ヽ製造することができる。
[0122] [化 38]
Figure imgf000041_0001
工程 8— 1
( XVI )
RBaRCaN H
( Xlla )
Figure imgf000041_0002
工程 8— 2
( XIX )
Figure imgf000041_0003
( lc-3 ) (式中、 RAa、 RBa、
Figure imgf000041_0004
Ld、 Lf、 p、 q、 r、 sおよび Qはそれぞれ前記と 同義である）
工程 8— 1
化合物 (XIX)は、製造法 7の工程 7— 2で得られる化合物 (XVI)を用い、例えば実 験化学講座、第 4版、 19卷、 p. 363— 482、丸善株式会社（1992年)などに記載の 方法に準じて製造することができる。
工程 8— 2
化合物 (Ic— 3)は、上記工程 8— 1で得られる化合物 (XIX)および化合物 (Xlla) を用い、製造法 6の工程 6— 2と同様にして製造することができる。このとき、化合物（ Xlla)は 2〜50当量用いるのが好ましい。
製造法 9
化合物 (I)のうち、 が水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、 RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換 のフエ-レンであり、 REおよび RF力 同一または異なって水素原子、置換もしくは非 置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の 低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級 アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換 の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換 のァリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳 香族複素環基であるか、または、 REと RFがそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になつ て置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、 RA、 RB、 Re、 p、 q、 r、 sおよび Q がそれぞれ前記と同義である化合物 (Id)は以下の工程に従い製造することができる
[0124] [化 39]
Q L Q
^^.(CH^ (cH2)P.NANH (xv)R ^ RC (CHA丫 (c P.N人 N'(CH T(CH
',、 —— RG _^Hb 工程 9—， *" ''、、 RB—— RA Gb__, Hb RDa
( VIII ) ( XX )
REaRFaNH
(Xllb )
工程 9 _ 2 "
Figure imgf000042_0001
( Id )
[0125] (式中、 RA、 RB、 RC、 RDa、
Figure imgf000042_0002
p、 q、 r、 sおよび Qはそれぞ れ前記と同義である）
工程 9 1
化合物 (XX)は、製造法 3の工程 3— 2で得られる化合物 (VIII)および化合物 (XV )を用い、製造法 6の工程 6—1と同様にして製造することができる。このとき、化合物（ XV)は 1〜 50当量用 、るのが好まし!/、。
工程 9 2
化合物 (Id)は、上記工程 9 1で得られる化合物 (XX)および化合物 (Xllb)を用 い、製造法 6の工程 6— 2と同様にして製造することができる。このとき、化合物 (Xllb )は 1当量〜大過剰量用いるのが好ましい。
製造法 10
化合物 (I)のうち、 RGが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、 RHと が一緒になつて—（CH ) —X— (CH ) - (式中、 t、 uおよび Xは前記と同義
2 t 2 u
である）である化合物 (Ie)は、以下の工程に従 、製造することができる。
[0126] [化 40] (CH2)U 工程 1 0— 1
Figure imgf000043_0001
( XXI) ( XXII )
J
Nヽ
(CH2)U
Figure imgf000043_0002
( "e )
[0127] (式中、 Q、 La、 Lb、 t、 u、 X、 R1および RGaはそれぞれ前記と同義である）
工程 10— 1
化合物 (ΧΧΠ)は、化合物 (Π)と好ましくは 1〜1. 5当量の化合物 (XXI)とを、無溶 媒でまたは適当な溶媒中、必要により好ましくは 1〜： LO当量の塩基の存在下、 30 °Cと 150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することができ る。
[0128] 溶媒としては、例えば THF、 1, 4 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、メ タノ一ノレ、エタノール、ァセトニトリノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1, 2—ジクロロェ タン、酢酸ェチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して 用!/、ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウ ム、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンなどがあげられる。
[0129] 化合物 (XXI)は、例えば市販品としてまたは参考例 1、 2、 3および 6などに記載の 方法に準じて得ることができる。
工程 10— 2
化合物 (Ie)は、上記工程 10— 1で得られる化合物 (ΧΧΠ)と好ましくは 1当量〜大 過剰量の化合物 (Ilia)とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、 0°Cと 200°Cの間の温 度で、必要により好ましくは 1〜10当量の塩基の存在下、好ましくは室温と 200°Cの 間の温度で、 5分間〜 130時間反応させることにより製造することができる。
[0130] 溶媒としては、例えば THF、 1, 4 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、メ タノ一ノレ、エタノール、ァセトニトリノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1, 2—ジクロロェ タン、酢酸ェチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して 用!/、ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウ ム、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンなどがあげられる。
[0131] 化合物 (Ilia)は、例えば市販品としてまたは参考例 4、 5および 7などに記載の方法 に準じて得ることができる。
また化合物 (Ie)は、化合物 (XXII)を単離することなく工程 1と工程 2を連続して行う こと〖こよっても製造することができる。
製造法 11
R1が
[0132] [化 41]
Figure imgf000044_0001
[0133] (式中、 RA、 RB、 Re、 pおよび rはそれぞれ前記と同義である）
である化合物 (Ie)のうち、 RAが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル であり、 RBおよび Reが同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ- ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコ キシカルボ-ル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置 換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基で あるか、または RBと Reがそれぞれが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは 非置換の含窒素複素環基を形成する化合物 (If)は、以下の工程に従い製造するこ とがでさる。
[0134] [化 42] b人 >
(CH2)U
Figure imgf000045_0001
( XXII ) ( XXIV )
Q
^ . (CH2), (CH2)P JL ,(CH2>t、
工程1 1一2 RAa RGa (CHs)u
( XXV)
RBARCANH Q
( XXVI ) Rca ,CH > ,ρμ . 11 (CH2)t
― R、N (CH2) ^、 Ν^"^ χ 工程 1 1一 3 '、、 . RBa RAa RGa (CH2)U
( If )
[0135] (式中、 Q、 X、 p、 r、 t、 u、 Lb、 Ld、 RAa、 RBa、 RCaおよび RGaはそれぞれ前記と同義で ある）
工程 11 1
化合物 (XXIV)は、化合物 (XXII)と化合物 (XXIII)を用い、製造法 10の工程 10 —2と同様にして製造することができる。
[0136] 化合物 (ΧΧΠΙ)は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第 4版、 20卷、 p. 1 — 110、 p. 279— 372、丸善株式会社（1992年)などに記載の方法に準じて得るこ とがでさる。
工程 11 2
化合物 (XXV)は、上記工程 11 1で得られる化合物 (XXIV)を用い、例えばジャ 一ナル'ォブ'オーガニック 'ケミストリー (J. Org. Chem. )、第 51卷、 p. 713- 717 、（1986年)などに記載の方法に準じて、または実験化学講座、第 4版、 19卷、 p. 3 63— 482、丸善株式会社（1992年)などに記載の方法に準じて得ることができる。 工程 11 3
化合物 (If)は、上記工程 11 2で得られる化合物 (XXV)と、好ましくは 1当量〜大 過剰量の化合物 (XXVI)とを、適当な溶媒中、必要に応じ好ましくは 1〜10当量の 適当な塩基の存在下、さらに必要に応じて好ましくは触媒量〜 10当量の臭化ナトリ ゥム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの添加物の存在下、— 30°C と用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 100時間反応させることにより製造する ことができる。
[0137] 溶媒としては、例えば THF、 1, 4—ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、メ タノ一ノレ、エタノール、ァセトニトリノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1, 2—ジクロロェ タン、酢酸ェチル、トルエン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して 用!/、ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウ ム、水素化カリウム、 tert—ブトキシカリウム、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチル ァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジンなどがあげられる。
[0138] 化合物 (XXVI)は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第 4版、 20卷、 p. 2 79— 372、丸善株式会社（1992年)などに記載の方法に準じて得ることができる。 製造法 12
化合物 (Ie)のうち、 RGaが置換もしくは非置換の低級アルキルである化合物 (Ig)は 、以下の工程に従い製造することもできる。
[0139] [化 43]
Figure imgf000046_0001
( Ih )
( ig )
[0140] (式中、 Q、 t、 u、 X、 Ldおよび R1はそれぞれ前記と同義であり、 RGeは、前記 RGの定 義のうちの置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）
工程 12— 1
化合物 (Ig)は、製造法 10の工程 10— 2で得られる化合物 (Ih)と、好ましくは 1当』 〜： LO当量の化合物 (XXVII)とを、適当な溶媒中、必要に応じ好ましくは 1〜： LO当! の適当な塩基の存在下、—30°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 100 時間反応させること〖こより製造することができる。
[0141] 溶媒としては、例えば THF、 1, 4—ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ト ルェン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。 塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化カリウム、水素化ナトリ ゥム、 tert—ブトキシカリウム、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどがあ げられる。
[0142] 化合物 (XXVII)は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第 4版、 19卷、 p.3 63— 482、丸善株式会社（1992年)などに記載の方法に準じて得ることができる。 製造法 13
化合物 (Id)は、以下の工程によっても製造することができる。
[0143] [化 44]
PG 0-(CH2)s丫 (CH2)q-LC
Q Da Q
HN人 NH (XVc> , HN人 N-(CH2)P CH2)r、0- PGC
RGb_pHb 工程 1 3一 1 RGb一 RHb Da
(VI) ( xxviii )
, R - (CHsK丁 (CH2)p、Lc
'、、、 — ( Vlla
工程 1 3 - 2
Figure imgf000047_0001
(XXIX)
Q
^ ,, RC、 (。 (CH2)P-N人 N-(CH2)q (CH2)s.OH
'、 ΛΒ pA rjGb― pHb pDa
工程 1 3— 3 、、- -.H H H H K
(XXX)
工程 1 3— 4
REaRFaNH
(Xllb) ェ住 1 — 0
Figure imgf000047_0002
( Id) [0144] (式中、 PGeは tert ブチルジメチルシリル基、 tert—ブチルジフエ-ルシリル基、テ トラヒドロビラ-ル基などの塩基性条件下で安定な水酸基の保護基を表し、 RA、 RB、 、 RDa、 REa、 RFa、 RGb、 RHb、 L Ld、 p、 q、 rおよび sはそれぞれ前記と同義である） 工程 13— 1
化合物 (XXVIII)は、製造法 3の工程 3— 2と同様にして、製造法 3の工程 3— 1で 得た化合物 (VI)を化合物 (XVc)と反応させること〖こより製造することができる。
[0145] 化合物 (XVc)は、例えば市販品として、または実験化学講座、第 4版、 19卷、 p. 3 63—482、丸善株式会社（1992年）；プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック 'シンセンス弟 3版 (Protective Groups m Organic Synthesis, third editio n)、グリーン（T. W. Greene)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポレイテツ ド (John Wiley & Sons Inc. ) (1999年）などに記載の方法に準じて得ることがで きる。
工程 13— 2
化合物 (XXIX)は、製造法 3の工程 3— 3と同様にして、上記工程 13— 1で得られ る化合物 (XXVIII)を化合物 (Vila)と反応させること〖こより製造することができる。 工程 13— 3
化合物 (XXX)は、上記工程 13— 2で得られる化合物 (XXIX)の水酸基の保護基 P Gcを、プロテクティブ ·グノレープス ·イン ·オーガニック ·シンセシス第 3版 (Protective
Groups m urganic Syntnesis, third edition)、ダリ ~~ン (T. W. Greene) 著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ'インコーポレイテッド (John Wiley & Sons Inc. ) (1999年)などに記載の方法に準じて除去することにより製造することができる。 工程 13— 4
化合物 (XX)は、上記工程 13— 3で得られる化合物 (XXX)を用い、例えば実験化 学講座、第 4版、 19卷、 p. 363—482、丸善株式会社（1992年)などに記載の方法 に準じて製造することができる。
工程 13— 5
化合物 (Id)は、製造法 9の工程 9 2と同様にして製造することができる。 製造法 14 が
[0146] [化 45]
Figure imgf000049_0001
[0147] (式中、 RAbおよび RBbは、前記 RAおよび RBの定義のうちの RAと RBが一緒になつた置 換もしくは非置換のアルキレンであり、 RGbは、前記 RGの定義のうちの置換もしくは非 置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の 低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級 アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換 の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換 のァリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳 香族複素環基を表し、 pおよび rはそれぞれ前記と同義である）
であり、 1^が
[0148] [化 46]
— (CH2)q CH2)s.N,RF-¾,
RDa RE ノ
[0149] (式中、 RDa、 REa、 RFa、 qおよび sはそれぞれ前記と同義である）
である化合物 (I)のうち、 RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換のアルキレンま たは置換もしくは非置換のフエ-レンである化合物（Id— 2)は、以下の工程によって ち製造することがでさる。
[0150] [化 47]
Figure imgf000050_0001
( lllb)
Figure imgf000050_0002
工程 1 4一 2
(XXXI )
Figure imgf000050_0003
工程 1 4—3
(XXXII)
Figure imgf000050_0004
工程 1 4一 4
(XXXIII)
Figure imgf000050_0005
工程 1 4一 5
(XXXIV)
REaRFaNH
Q
RC、b N-(CH2)r (CH2)p.N人 N-(CH2)q (CH2)s.Ld (Xllb)
iBb. -R ,Ab Da 工程 1 4一 6
(XXXV)
Figure imgf000050_0006
( ld-2 ) (式中、 RPI°は、 tert-ブトキシカルボニル基、ベンジル基などのアミノ基の保護基を表 し、 PGaは、ァミノ基の保護基である RPI°を除去する条件下では脱離することのない水 酸基の保護基 (例えば RPI°力 ¾ert-ブトキシカルボ-ル基の場合、 PGaはベンジル基
、 4—メトキシベンジル基、 3, 4—ジメトキシベンジル基などを表す)を表し、 RAb、 RBb 、 RDa、 REa、 RFa、 RGb、 RHb、 Ι Ld、 p、 q、 r、 sおよび Qはそれぞれ前記と同義 である）
工程 14 1
化合物 (XXXI)は、製造法 3の工程 3— 3と同様にして、製造法 3の工程 3— 2また は工程 3— 5に記載の方法により得られる化合物 (Vlllb)を化合物 (XVa)と反応させ ること〖こより製造することができる。
[0152] 化合物 (XVa)は、例えば市販品として、または実験化学講座、第 4版、 19卷、 p. 3 63 -482、丸善株式会社（1992年）；プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック 'シンセンス弟 3版 (Protective Groups m Organic Synthesis, third editio n)、グリーン（T. W. Greene)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポレイテツ ド (John Wiley & Sons Inc. ) (1999年）などに記載の方法に準じて得ることがで きる。
工程 14 2
化合物 (XXXII)は、上記工程 14 1で得られる化合物 (XXXI)のァミノ基の保護 基である RPI°を、水酸基の保護基である PGaが脱離しな 、条件で除去することにより 製造することができる。 RPI°の除去方法としては、例えば保護基の種類に応じて公知 の方法を用 、ることができ、具体的にはプロテクティブ ·グループス ·イン ·オーガ-ッ ク'ンンセンス第 (Protective Groups in Organic synthesis, third eaiti on)、グリーン（T. W. Greene)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポレイテ ッド (John Wiley & Sons Inc. ) (1999年）などに記載の方法で、またはそれに準 じた方法があげられる。より具体的には、例えば、 RPI°力 ¾ert ブトキシカルボ-ル基 であり、 PGaがべンジル基の場合、化合物 (XXXI)を無溶媒でまたは適当な溶媒中、 好ましくは 1当量〜過剰量の適当な酸の存在下、必要に応じて好ましくは 1当量〜 5 当量のチォフエノール、ァ-ソールなどのカチオントラップ剤の存在下、 20°Cと用 いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間処理することにより製造することがで きる。
[0153] このとき、溶媒としては、例えば塩化メチレン、 1, 2 ジクロ口エタン、酢酸ェチル、 水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができ、酸としては、例 えば塩酸、トリフルォロ酢酸などがあげられる。
工程 14 3
化合物（ΧΧΧΙΠ)は、上記工程 14 2で得られる化合物（ΧΧΧΠ)と、 1〜10当量 の Reb— Ld (式中、 Rebおよび Ldはそれぞれ前記と同義である）とを無溶媒でまたは適 当な溶媒中、必要により好ましくは 1〜： LO当量のヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化力リウ ムなどの存在下、および Zまたは必要により好ましくは 1〜： LO当量の塩基の存在下、 — 20°Cと 150°Cの間の温度で、 5分間〜 120時間反応させることにより製造すること ができる。
[0154] 塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメト キシド、カリウム tret—ブトキシド、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、ピリジン、 DBUなどがあげられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2- ジクロロェタン、トルエン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 D ME、 1, 4 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、ピリジン、水などがあげられ、これら は単独でまたは混合して用いられる。
[0155] また、化合物 (XXXIII)は、上記工程 14 2で得られる化合物 (XXXII)と、好ましく は 1〜： L 0当量の対応するカルボ-ルイ匕合物またはその等価体とを、適当な溶媒中、 好ましくは 1〜 10当量の還元剤および好ましくは 1〜 10当量の酸の存在下、 - 20°C と 150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することもできる。
[0156] この時、還元剤としては、例えばトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水 素化ホウ素ナトリウムなどがあげられ、酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフル ォロ酢酸などがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタ ン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、トルエン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェ チルエーテル、 THF、 DME、 1, 4 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、水などがあ げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程 14 4
化合物（XXXIV)は、上記工程 14 3で得られる化合物（ΧΧΧΙΠ)の水酸基の保 護基 PGaを除去することにより製造することができる。 RGaの除去方法としては、例え ば保護基の種類に応じて公知の方法を用いることができ、具体的にはプロテクティブ
'グループス'イン'オーガニック 'シンセシス第 3版（Protective Groups in Orga nic Synthesis, third edition)、グリーン（T. W. Greene)著、ジョン 'ワイリー'ァ ンド 'サンズ'インコーポレイテッド (John Wiley&Sons Inc. ) (1999年）などに記 載の方法で、またはそれに準じた方法があげられる。より具体的には、例えば PGaが ベンジル基の場合、化合物 (XXXIV)は、化合物 (XXXIII)を、適当な溶媒中、水素 雰囲気下または適当な水素源の存在下で、適当な触媒の存在下、— 20°Cと用いる 溶媒の沸点の間の温度で、常圧または加圧下で、 5分間〜 72時間処理することによ り製造することがでさる。
[0157] このとき、触媒としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢 酸パラジウム、パラジウム黒、白金黒などがあげられ、これらは好ましくは 0. 01〜50 重量％用いられる。水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモ-ゥム、ギ酸ナトリウム などがあげられ、これらは好ましくは 2当量〜大過剰量用いられる。溶媒としては、例 えばメタノール、エタノール、トルエン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテ ル、 THF、 DME、 1, 4 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、水などがあげられ、こ れらは単独でまたは混合して用いられる。
[0158] また、 PGaがべンジル基の場合、化合物（XXXIV)は、化合物（ΧΧΧΙΠ)を適当な 溶媒中、好ましくは触媒量〜 10当量の三フッ化ホウ素、三塩ィ匕ホウ素、三臭化ホウ 素、四塩化スズなどの適当なルイス酸の存在下、—78°Cと用いる溶媒の沸点の間の 温度で 5分間〜 72時間処理することによつても製造することができる。
このとき、溶媒としては、例えばァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、 1 , 4 ジォキサン、塩化メチレン、 1, 2 ジクロロェタンなどがあげられ、これらは単独 でまたは混合して用いられる。
工程 14 5
製造法 7の工程 7—4と同様にして、化合物 (XXXV)は、上記工程 14— 4で得られ る化合物 (XXXIV)を用い、例えば実験化学講座、第 4版、 19卷、 p. 363— 482、 丸善株式会社（1992年)などに記載の方法に準じて製造することができる。
工程 14 6 化合物 (Id— 2)は、製造法 7の工程 7— 5と同様にして、上記工程 14— 5で得られ る化合物 (XXXV)と、好ましくは 2当量〜大過剰量の化合物 (Xllb)とを、無溶媒でま たは適当な溶媒中、必要に応じ好ましくは 2〜10当量の適当な塩基の存在下、—30 °Cと 150°Cの間の温度で、 5分間〜 100時間反応させることにより製造することができ る。
[0159] 溶媒としては、例えば THF、 1, 4—ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、 ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、酢酸ェチル、トル ェン、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。 塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウ ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 tert—ブトキシカリウム、トリェチルァミン、ジィ ソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジンなどがあげられる。
[0160] 化合物 (Xllb)は、例えば市販品としてまたは実験化学講座、第 4版、 20卷、 p. 27 9— 372、丸善株式会社（1992年)などに記載の方法に準じて得ることができる。 製造法 15
また、化合物 (Id— 2)は以下の工程に従 、製造することもできる。
[0161] [化 48]
PGb-0'(CH2)sT(GH^q'Ld
Q
(XVb)
RPVCH (CH2)P-N人 NH
pBb pAb pGb_pHb 工程 1 5— 1
(Vlllb)
工程 1 5— 2
Figure imgf000055_0001
W-(CH2) (CH2)P-n人 (CH2)Q (CH2)S.(
工程 1 5— 3
(XXXIIa)
Figure imgf000055_0002
(ld-2) (式中、 PGbは、ァミノ基の保護基である RPI°を除去する条件下で除去可能な水酸基 の保護基 (例えば PGbは、 RPI°と同じである力、 1^°力 Stert-ブトキシカルボエル基の 場合、 PGbは tert—プチルジメチルシリル基などを表す)を表し、 RAb、 RBb、
Figure imgf000055_0003
R°a 、 REa、 RFa、 RGb、 RHb、 RPr。、 Lc、 Ld、 p、 q、 r、 sおよび Qはそれぞれ前記と同義である )
工程 15— 1
化合物 (XXXIa)は、製造法 14の工程 14— 1と同様にして、化合物 (Vlllb)と化合 物 (XVb)を反応させること〖こより製造することができる。 [0163] 化合物 (XVb)は、例えば市販品として、または実験化学講座、第 4版、 19卷、 p. 3 63 -482、丸善株式会社（1992年）；プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック 'シンセンス弟 3版 (Protective Groups m Organic Synthesis, third editio n)、グリーン（T. W. Greene)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポレイテツ ド (John Wiley & Sons Inc. ) (1999年）などに記載の方法に準じて得ることがで きる。
工程 15— 2
化合物 (XXXIIa)は、上記工程 15— 1で得られる化合物 (XXXIa)のァミノ基の保 護基 Rebと水酸基の保護基 PGbを除去することにより製造することができる。保護基の 除去方法としては、例えば、 Rebと PGbの種類に応じて適当な公知の方法を用いるこ とができ、具体的にはプロテクティブ ·グループス 'イン ·オーガニック ·シンセシス第 3 fe (Protective Groups m Organic synthesis, third editionノ、グリ ~~ン (T . W. Greene)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポレイテッド (John Wiley &Sons Inc. ) (1999年)などに記載の方法で、またはそれに準じた方法があげら れる。より具体的には、例えば、 Rebカ^ ert ブトキシカルボニル基であり、 PGb力 ¾ert プチルジメチルシリル基の場合、化合物 (XXXIa)を無溶媒でまたは適当な溶媒 中、好ましくは 1当量〜過剰量の適当な酸の存在下、必要に応じて好ましくは 1当量 〜5当量のチォフエノール、ァ-ソールなどのカチオントラップ剤の存在下、 20°Cと 用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間処理することにより製造することが できる。
[0164] このとき、溶媒としては、例えばジクロロメタン、 1, 2 ジクロロエタン、酢酸ェチル、 水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができ、酸としては、例 えば塩酸、トリフルォロ酢酸などがあげられる。
工程 15— 3
化合物 (XXXIV)は、上記工程 15— 2で得られる化合物 (XXXIIa)を用い、製造法 14の工程 14— 3と同様にして、製造することができる。
工程 15— 4および工程 15— 5
化合物 (Id— 2)は、製造法 14の工程 14— 5および工程 14— 6と同様にして、製造 することができる。
[0165] 化合物 (I)における RA、 RB、 Re、 RD、 RE、 RF、 RG、 RHまたは Qに含まれる官能基の 変換は、公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーショ ンズ (Comprehensive Organic Transformationsノ、 R. C.フロック (Larock) (1989年)などに記載の方法]でまたはそれらに準じて行うこともできる。
[0166] また、上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官 能基を有する化合物 (I)を得ることができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される 分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ 一などに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製するこ となく次の反応に供することも可能である。
[0167] 化合物 (I)の中には、互変異性体、位置異性体および幾何異性体、光学異性体な どの立体異性体が存在し得るものもある力 本発明は、これらを含め、全ての可能な 異性体およびそれらの混合物を包含する。
化合物 (I)の塩を取得した 、とき、化合物 (I)が塩の形で得られるときはそのまま精 製すればよぐまた、遊離の形で得られるときは、化合物 (I)を適当な溶媒に溶解また は懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
[0168] また、化合物 (I)およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付 加物の形で存在することもある力 これらの付加物も本発明のジァミン誘導体または その薬理学的に許容される塩に包含される。
本発明によって得られる化合物 (I)の具体例を第 1表〜第 9表に示す。ただし、本 発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
[0169] [表 1] 第 1表
[0170]
Figure imgf000058_0001
wm Rc RB RA r p RG RH q s RD RE EF 番号 番
4 4 CH3 "~CH H CH 0 2 CH2CH2 2 0 "~C H2CH2CH2"* CH3
[0171] [表 3-1]
第 3表
Figure imgf000059_0001
化^ Rc、 ,RF -、 番号 '', ,Ν一 r P RG RH q s
- RB 一
Figure imgf000059_0002
CH3 H3C
6 6 1 H 0 CH2CH2"" 0 H 1
Figure imgf000059_0003
9 9 3 H 0 *~CHつ CH2"* 0 H 3
Figure imgf000059_0004
CH3 H3C
11 11 N一 2 H 0 *~GHつ CH2"* 0 H 1
12 12 CN 2 H 0 CH2CH2"* 0 H 1 — N >-CONH2
13 13
Figure imgf000059_0005
14 14 O 2 H 0 *" CH2CH2"* 0 H 1 — N O
Figure imgf000059_0006
3- 2] RC、M-(CH2)R (CH2)p. m^i 化^ i - R RF-
RA p R« RH q RD 一 N.
R1
Figure imgf000060_0001
25 2 H 0 CH2CI 0 H 1 — N ' \
25 0^_yN一 O 26 26 CN一 2 H 0 -CH2CH2- 0 H 1
Figure imgf000060_0002
3-3] 第 3
Figure imgf000061_0001
\ 化^) RC、 R1
Ν· r RA p RG RH q RD s — N.
R
Figure imgf000061_0002
3-4] 第 3 ¾ c c
Figure imgf000062_0001
it r RC、
RA p RG RH q RD N
- Rt RE -'
39 39 _yN - 2 H 0 -CH2CH2- 0 H N N-CH3
40 40 NC 2 H 0 CH2CH 0 H
41 41 NCベ ，N 2 H 0 -CH CH2-
42 42 NC" 2 H 0 CH2CH2- 0 H
Figure imgf000062_0002
43 43 NC- ,N 2 H 0 -CH2CH2- 0 H — N
Figure imgf000062_0003
3-5] 第 o衣 さ
Figure imgf000063_0001
歸 'J 化^ l RC、
番号 ·'、- N-* r RA p RG RH q RD s N
、REノ
Figure imgf000063_0002
3-6] 第 3表続き
Figure imgf000064_0001
m \ 化^ / ,RF -、,
N
番号 一 r RA p RG RH q RD s — N
、REノ
Figure imgf000064_0002
H3Q
72 72 H3C 2 H 0 一 CH2W 0 H 2 — N
73 73 H3C-N N I 2 H 0 -CH2CH2- 0 H 2 -N N-CH3 3-7] 第 3表^ cさ
Figure imgf000065_0001
娜 J 化^ t) ,'- R\ 尸 F -、、、
''、 ，N一 r RA ρ R° RH q RD s 一 N、 ：' '- R ' Y RE -'
Figure imgf000065_0002
3-8] 第 3表 feeさ
Figure imgf000066_0001
表 3- 9] 第 3表 ¾ic 5
S
Figure imgf000067_0001
100 100 し N 2 H 0 CH2CH2 0 H 2 -N )-CHa
Figure imgf000067_0002
3- 10] 第 3表続き
Figure imgf000068_0001
\ 化^ i ： RC、 RF-ヽ
''、。Β'' RA p RG RH q RD s 一 N、 R '
Figure imgf000068_0002
3- 11] 第
Figure imgf000069_0001
4] 第 4表
Figure imgf000070_0001
化^ ,-- RC
、- ー r P RG RH q s RD RE
Figure imgf000070_0002
[0183] [表 5]
第 5表
Figure imgf000070_0003
番号 ¾■ Rc RB RA r p RG RH q s RD RE RF
H3C CH3
134 134 >— -CH2CH2 J 2 1 ^CH2CH2- 1 2 -CH2CH2-
H3C CH3
[0184] [表 6] 第 6表
Figure imgf000071_0001
i <b^j ；- Rc、 R1 番 番 、-- pB r RA p RG RH Q q RD s — N
R1
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
.ZST0C/900Zdf/X3d oz 6TS080/900Z OAV 第 7表 fee e
Figure imgf000073_0001
.3
Figure imgf000074_0001
N— 0 H H Ldl L9l
Figure imgf000074_0002
^¾挲 镇
LZSlO£/900Zd /13d ZL 6TS080/900Z OAV 第 表 feeさ
Figure imgf000075_0001
8]
第 8表
Figure imgf000076_0001
[0190] [表 9] 第 9表
Figure imgf000076_0002
[0191] [表 10] 第 10表
Figure imgf000077_0001
184 184 CH3 H2CH CHs"" 0 2 H "" 0 2 ""CH CH 0
185 185 CH3 ■"CHsCH CH2"" 0 2 0 2 ■"CHsCH H
Figure imgf000077_0002
。 -C(CH3)3
PH3
187 187 CH3 "~CH2CH CH2"* 0 2 —CHs H"* 0 2
CH3 11- 1]
第 1 1表
Figure imgf000078_0001
2] 第 1 1表続き
Figure imgf000079_0001
FT -、 壽 j i - r RA p RG RH Q RD
00 200 2 H 0 " 0 H 1
H3C
0 20 2 H 0 一 CH2CIV 0 H 2
H3C
0 0 2 H 0 -CH2CH2- 0 H 2
0 2 H 0 -CH2CH2- 0 H 2
20 0 2 H 0 -CH2CH2- 0 H 2
5 05 2 H H 2 12-1]
0
第 1 2表
Figure imgf000080_0001
m i 化^/
I一 r RA p RG RH Q s RD RE RF
206 206
207 207
208 208
209 209
210 210
211 211
212 212
213 213
214 214
215 215
Figure imgf000080_0002
2-2]
第 1 2 ¾fe ¾
Figure imgf000081_0001
化 Rc、 RA p R° RH q s BP RE W
218 218
220 220 -CH2CH2- Q "-CH2CH2-
Figure imgf000081_0002
221 221 一 CH2CH2- o 2 *-CH2CH2- H
222 222 O 一 CH2CH2 - 0 2 -CH2CH2- -CH2CH2F
223 223 一 O
CH2CH2- 0 2 '-CH2CH2- C-0-C(CH3)3
224 224 2 H 0 — CH2CH2- o 2 CH2CH2 H
225 225 -CH2CH2- o 2 -CH2CH2- -CH2CF3
Figure imgf000081_0003
12-3] 第 1 2表 ¾·
, Rc、N-(CH2)r (Chy
m 化^ i Rc、
Figure imgf000082_0001
226 226 00 一 CH2CH2- o 2 一 CH2CH2 -
227 227
228 228 -CH2CH2- o 2 一 CH2CH2-
Figure imgf000082_0002
229 229 2 H 0 一 CH2CH 0 2 CH2CH2
230 230
231 231
232 232
233 233
234 234
235 235
236 236
Figure imgf000082_0003
12-4] 第 1 2表続き
Figure imgf000083_0001
[0198] [表 13]
第 1 3表
239 239
Figure imgf000083_0002
240 240 (H3C)3C-( ^ CH2CH2- 2 0 H H 0 2 -CH2CH
■6C-O-CHCHaJa
H3C ( 241 241 — -CH2CH2- 2 0 H H 0 2 CH2CH2- "~ \
¾C C CHa
[0199] [表 14]
第 1 4表
z υ
o OoUJc--
Figure imgf000084_0001
[0200] [表 15]
第 1 5表
Figure imgf000084_0002
mm 化 RC N
番号 番号 r RA P Q q s RD RE RF
248 248 O 2 H 0 *~CH H 0 2 0
249 249 O 2 H 0 " ~し Hg"1 NC^S02 0 2 *~CH CH "* H
T
H3
250 250 O 2 H 0 "~CH H 0 2 •~ CH2CH2""
CH3
[0201] 第 1表〜第 6表で例示したィ匕合物のうち、好ましいィ匕合物として、下記に化学構造 を示すィ匕合物 4、 5、 6、 Ί、 10、 11、 13、 15、 17、 18、 20、 27, 33, 46, 47, 51、 5 2、 54、 55、 56、 57、 58、 59、 60、 61、 62、 63、 64、 65、 66、 68、 69、 70、 71、 78 、 85、 87、 88、 89、 90、 91、 92、 96、 97、 98、 99、 100、 102、 103、 104、 105、 1 08、 110、 111、 112、 113、 114、 115、 116、 117、 118、 119、 122、 123、 124 125 126 129 130 133 134 136 137 138 139 140 141 142など力 あげられ、より好ましい化合物として化合物 4 5 6 7 10 11 20 27 33 46 4 7 51 54 55 56 57 58 61 64 65 71 97 103 110 111 112 113 115 116 117 119 122 123 124 125 126 129 130 133 136 137 138 139 140など力あげられる。
[0202] [化 49]
Figure imgf000085_0001
[0203] [化 50]
Figure imgf000086_0001
90 91 92 51]
Figure imgf000087_0001
118 119 122 52]
Figure imgf000088_0001
[0206] また、第 7表〜第 9表で例示した化合物のうち、好ましいィ匕合物として、下記に化学 構造を示すィ匕合物 143、 144、 147、 148、 149、 151、 153、 155、 157、 158、 15 9、 160、 161、 162、 163、 165、 166、 168、 169、 170、 172、 173、 174、 175、 1 76、 178、 179、 180、 181などがあげられ、より好ましい化合物として化合物 143、 1 44、 149、 159、 160、 161、 165、 166、 175、 176、 181など力 Sあげられる。
[0207] [化 53]
Figure imgf000089_0001
65 66
Figure imgf000090_0001
Θ1
[0209] さらに、第 10表〜第 15表で例示した化合物のうち、好ましいィ匕合物として、下記に ィ匕学構造を示すィ匕合物 202、 205、 213、 215、 219、 236など力 Sあげられ、 Jり好ま しいィ匕合物としてィ匕合物 193、 216、 226、 231、 233、 247など力けあげられる。
[0210] [化 55]
Figure imgf000091_0001
202 205 213
Figure imgf000091_0002
[0211] 次に、化合物 (I)の薬理作用について試験例で説明する。
試験例 1 :ヒスタミン H受容体結合試験
3
6週齢のスプラギュ 'ダウレイ（Sprague— Dawley)系雄性ラットの線条体に、 10 倍量のリシスバッファー（lysis buffer) {50mmol/L トリス（ヒドロキシァミノ一メチ ノレ)ェタン [tris (hydroxy amino― methyl) ethane； Tris] /HC1 (pH7. 4) 5m mol/L エチレンジァミン四酢酸（ethylenediaminetetraacetic acid;EDTA)、 プロテアーゼ阻害剤混合物（protease inhibitor mixture) [lmg/mL フエ- ルメチルスルホ -ル フルオリド（phenylmethylsulfonyl fluoride； PMSF) , 1 μ g/mL ぺプスタチン A(pepstatin A) , 1 g/mL ロイぺプチン (leupeptin) 1 μ g/mL キモスタチン（chymostatin) ] }をカ卩えホモジナイズした。ホモジネート を遠心分離し（30, 000 X g 4°C 30分間）、得られた沈殿を 10倍量の lysis buffe rで再懸濁し、同条件で遠心分離した。得られた沈殿に 3倍量の lysis bufferをカロえ て懸濁し、この組織ホモジネートを試験に用いた。
[0212] 試験化合物をアツセィバッファー（assay buffer) [50mmol/L Tris/HCl (p H7. 4)、 5mmol/L EDTA]に溶解し、 [3H]— Να—メチルヒスタミン lnmol/L および組織ホモジネート 20 μ g (タンパク質量)を加え、混合物を 25°Cで 1時間インキ ュペートした。ついで、ガラスフィルター [GFZB :ワットマン社； 30分間程度 0. 3重量 /容量 (wZv) %ポリエチレンィミン（polyethylenimine)に浸したもの]上で急速吸 引ろ過することにより反応を停止した。続いて、ガラスフィルターを 3mLのアツセィバ ッファーで 3度洗浄した。このガラスフィルターをシンチレーシヨンバイアルに移し、 60 °Cで 30分間放置して乾燥した後、ウルチマゴールド (Ultimagold;Perkin Elmer) を 0. 5mLカ卩え、液体シンチレーシヨンカウンターを用いて放射活性（[3Η]—Να—メ チルヒスタミンの結合量)を測定し、試験化合物存在下での結合量とした。試験化合 物非存在下で上記と同様の操作を行ない、このときの [ ]—Να—メチルヒスタミン の結合量を試験化合物非存在下での結合量とした。また、非特異的結合量は、 10 μ mol/Lチオペラミド存在下での [3Η]—Να—メチルヒスタミンの結合量とした。 [3 Η]—Να—メチルヒスタミン結合阻害作用は、下記式（1)により計算した試験化合物 1 μ molZLにおける阻害率で表した。
[0213] [数 1] . f , (試験化合物存在下での結合量） ― （非特異的結合量） 1 p且害率（％) ： 1 X 1 0 0 ( 1 )
[ (試験化合物非存在下での結合量） 一 （非特異的結合量)」 '
[0214] なお、ラット H受容体では、 [3H]— Να—メチルヒスタミンは解離定数 Kd: 0. 57士
3
0. 04nmolZLおよび最大結合数 Bmax: 250± 20fmolZmg proteinと算出され た。
化合物 2、 4〜11、 13、 17、 18、 20、 27、 33、 40、 42、 46〜66、 68〜71、 76、 7 8、 80、 82、 83、 85〜120、 122〜127、 129、 130、 133、 134、 136〜141、 143 、 144、 147〜149、 151、 153、 155、 157〜163、 165、 166、 168〜170、 172〜 176、 178〜181、 187〜191、 193〜203、 205、 207、 210、 213〜216、 219、 2 22、 226〜236、 238、 243、 244、 246、 247および 250は、： L molZLで 80%以 上の阻害率を示した。
[0215] 即ち、化合物 (I)は、ヒスタミン H受容体に対し優れた結合活性を有することが示さ 試験例 2：ヒスタミン H受容体作動薬によるヒスタミン遊離抑制作用に対する阻害効
3
果
6 - 8週齢のスプラギュ一'ダウレイ（Sprague - Dawley)系雄性ラットの前脳に、 3 0倍量の 0. 32mol/L ショ糖水溶液をカ卩ぇホモジナイズした。ホモジネートを遠心 分離し（1 , OOO X g、 4°C、 10分間）、得られた上清に等量のクレブズ—リンガー (Kr ebs—Ringer)溶液 [ 120mmolZL 塩化ナトリウム、 0. 8mmol/L 塩化カリウム 、 2. 6mmol/L 塩化カルシウム、 0. 67mmol/L 硫酸マグネシウム、 1. 2m mol/L リン酸二水素カリウム、 27. 5mmol/L 炭酸水素ナトリウム、 lOmmol /L グルコース（glucose) (pH7. 3) ]を加え、遠心分離した（10, OOO X g、 4。C、 15分間）。得られた沈殿に 15倍量の Krebs— Ringer溶液をカ卩えて懸濁し、得られた 組織ホモジネート (シナプトソーム）のタンパク質濃度を測定し、試験に用いた。
[0216] 上記の方法で調製したシナプトソーム（タンパク質量で 300 μ g)に [3H]—ヒスチジ ン [最終濃度 0. 4 mmol/L (740 kBq/mL)； 37MBq/mL (比活性 1. 85T Bq/mL)の溶液を 6 μ L]を加え、 Krebs— Ringer溶液で全量を 300 μ Lに調整し 、 37°Cで 30分間インキュベートした後、遠心分離した（10, 000 X g、 25°C、 3分間） 。沈殿（シナプトソーム）〖こ 300 μ Lの Krebs— Ringer溶液を加えて 37°Cで 5分間ィ ンキュペートし、遠心分離した（10, 000 X g、 25°C、 3分間）。この操作を 5回行ない 、シナプトノームの洗浄を行なった。シナプトソームを 100 Lの Krebs—Ringer溶 液で懸濁し、以下の操作に用いた。
[0217] 試験化合物および Ν α—メチルヒスタミンをそれぞれ 20 μ molZLになるように Kreb s— Ringer溶液に溶解した (それぞれ試験化合物溶液、 Να—メチルヒスタミン溶液） 。上記の懸濁したシナプトソーム 100 μ L (タンパク質量で 300 μ g)に Krebs— Ring er溶液を 140 μ L、試験化合物溶液および Ν α—メチルヒスタミン溶液をそれぞれ 30 L加え、得られた混合物を 37°Cで 2分間インキュベートした。次いで、等量の刺激 溶液 [64mmolZL 塩化ナトリウム、 56. 8mmol/L 塩化カリウム、 2. 6mmol /L 塩化カルシウム、 0. 67mmol/L 硫酸マグネシウム、 1. 2mmol/L リン 酸二水素カリウム、 27. 5mmol/L 炭酸水素ナトリウム、 lOmmolZL glucose (pH7. 3) ] (最終カリウム濃度 30mmolZL)をカ卩ぇ 37°Cで 2分間インキュベートし 、 [ ]—ヒスタミンを放出させた。反応液を遠心分離し（10, 000 X g、 25°C、 3分間） 、得られた上清をアンバライト (Amberlite) CG— 50カラム（250 μ L)に通し、非吸 着画分は廃棄した。カラムに 2mLの 50mmolZL トリス（ヒドロキシァミノ一メチル)ェ タン [tris (hydroxyamino— methyl) ethane] Z塩酸（HC1) (pH7. 5) (Tris)を 3 回、 2mLの蒸留水、 1. 5mLの 0. 2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を順に通し、溶 出画分は廃棄した。次いで、カラムに 2mLの 0. 2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 を通し、溶出画分をシンチレーシヨンバイアルに回収した。回収した溶出液に 8mLの ウルチマゴールド（Ultimagold； Perkin Elmer)をカ卩え、液体シンチレーシヨンカウ ンターを用いて放射活性（[ ]—ヒスタミン)を測定した。試験化合物による Να—メ チルヒスタミンのヒスタミン放出抑制作用に対する阻害作用は、 l ^u molZL Να—メ チルヒスタミンおよび試験化合物 1 μ molZL存在下におけるヒスタミン放出抑制作用 に対する阻害率を求めて評価した。該 [ ] ヒスタミン放出抑制作用の阻害率は下 記式（2)により算出した。
[0218] [数 2] 阻圭率 （％) = (試験化合物存在下での放出量） 一 （コントロールの放出量) χ 1 0 0 ( 2 ) ― (ブランクの放出量） 一 （コントロールの放出量）
[0219] コントロールの放出量： 1 mol/L Να—メチルヒスタミン存在下での [3H] ヒスタミ ンの放出量
試験化合物存在下での放出量： 1 μ mol/L Ν α メチルヒスタミンおよび試験化合 物存在下での [3Η] ヒスタミンの放出量
ブランクの放出量： 1 μ mol/L N " メチルヒスタミンおよび試験化合物非存在下 での [3H] ヒスタミン放出量
化合物 6、 Ί、 10、 1 1、 47, 51、 56, 57, 58、 64, 65, 71、 103、 111、 113、 115 、 119、 122、 124、 126、 129、 130、 137、 138、 143、 144、 149、 159〜161、 1 65、 166、 175、 176、 181、 188、 189、 193、 205、 213、 215、 216、 226、 231、 233〜236および 247は、 1 μ molZLで 70%以上の阻害率を示した。
[0220] 従って、化合物 (I)は、ヒスタミン H受容体作動薬 (Ν α—メチルヒスタミン）の作用に
3
対する阻害作用を有することが示された。 ヒスタミン H受容体は、オートレセプターであり、その作動薬によりシナプトソームか
3
らのヒスタミンの遊離が抑制されることが知られて 、る [ジャーナル ·ォブ ·ファーマコ口 ジ一'アンド'イクスペリメンタノレ'セラピューティックス (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)、 1992年、第 263卷、 p. 304— 310 ;ジャー ナル ·ォブ 'ファーマコロジ^ ~ ·アンド ·イクスペリメンタル ·セラピューティックス (Journa 1 of Pharmacology and Experimental Therapeutics)、 2003年、第 d05卷 、 p. 887— 896]Q
[0221] 以上より、化合物 (I)は、ヒスタミン H受容体拮抗および
3 Zまたは逆作動活性を有し
、ヒスタミン H受容体が関与する各種疾患、例えばアレルギー、炎症、心血管疾患（
3
例えば高血圧、低血圧など)、胃腸障害 (例えば酸 ·消化管ホルモン分泌異常、運動 障害など）、注意障害 ·認識障害のような中枢神経系障害 (例えばアルツハイマー病
、 ADHD,加齢に伴う記憶機能不全など）、中枢神経系の精神医学障害 (例えば不 安、精神分裂病など)、癲癇、痙攣、肥満、睡眠障害 (例えば睡眠発作、睡眠無呼吸 、不眠、サ一力ディアンリズムの撹乱など)、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛など の治療および Zまたは予防剤として有用であると考えられる。
[0222] 化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも 可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬 製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物 (I)またはその薬理学的に許 容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含 有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一 種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野にぉ 、てよく知られて V、る任意の方法により製造される。
[0223] 投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましぐ経口また は、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤 などを用いて製造できる。
[0224] 非経口投与に適当な、例えば注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ 糖溶液の混合液などを用いて製造できる。
化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与 形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが 、通常経口の場合、成人一人あたり、 1回につき 0. 01〜： LOOOmg、好ましくは 0. 05 〜500mgの範囲で、 1日 1回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の 場合、通常成人一人当り 0. 001〜1000mg、好まし <は 0. 01〜300mgを 1曰 1回 ないし数回投与する。し力しながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述 の種々の条件により変動する。
[0225] 以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明する力 本発明の 範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル ^H-NMR)は、特に指示がない 限りは 270 MHzあるいは 300 MHzで測定されたものである。またプロトン核磁気共鳴 スペクトルにおいて化合物及び測定条件によっては交換性水素が明瞭には観測さ れないことがあり、塩酸塩の場合は 4級窒素原子上の水素が観測される場合がある。 尚、 brは巾広いシグナルを意味する。
実施例 1
[0226] [ (2—ピベリジノエチルァミノ）（3—ピペリジノプロピルァミノ）メチレン]マロノ-トリル（ 化合物 1)
[ビス（メチルチオ）メチレン]マロノ-トリル（300 mg, 1.76 mmol)を THF (4 mL)に溶 解し、 3—ピペリジノプロピルァミン（251mg,1.76mmol)を THF (1 mL)に溶解した溶液 を加えた。混合物を室温で 1. 5時間攪拌した後、 1一（2—アミノエチル)ピぺリジン (2 26mg,1.76 mmol)を THF (lmL)に溶解した溶液を加え、室温で 1. 5時間攪拌し、さ らに 30°Cで 5時間攪拌した。冷却後、混合物に水を加え、 2molZL塩酸で pHを 4に 調整した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pHを 9に調整し、析出した固体 をろ取した。得られた固体を水で洗浄し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーシヨン した後、 n—へキサン Z酢酸ェチルカも再結晶することにより、標題ィ匕合物（273mg,4 5%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.46—1.80 (m, 14H),2.30-2.54(m,12H), 3.35 (dd, J = 5.8, 1
3
0.0 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 6.4, 11.0 Hz,2H).
融点 108-112°C.
実施例 2
[0227] [ビス（3 ピペリジノプロピルァミノ）メチレン]マロノ-トリル（化合物 2)
[ビス（メチルチオ）メチレン]マロノ-トリル（300 mg, 1.76 mmol)を THF (4 mL)に溶 解し、 3 ピペリジノプロピルァミン（251mg,1.76mmol)を THF (1 mL)に溶解した溶液 を加えた。室温で 2時間攪拌した後、混合物に 3 ピペリジノプロピルアミン (251 mg, 1.76mmol)を THF (lmL)に溶解した溶液を加え、室温で 16時間攪拌した。さら〖こ、 3 —ピペリジノプロピルアミン（75.2 mg, 0.529 mmol)を THF (0.5mL)に溶解した溶液を 加え、室温で 1. 5時間、次いで 30°Cで 5時間攪拌した。冷却後、混合物に水を加え 、 2molZL塩酸で pHを 5に調整した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で PH を 9に調整し、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄し、ジイソプロピル エーテルでトリチュレーシヨンした後、 n—へキサン Z酢酸ェチルカ 再結晶すること により、標題化合物（266mg,42.0%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.44—1.50 (m, 4H), 1.57— 1.64(m,8H), 1.71— 1.80 (m, 4H), 2.
3
39-2.45 (m, 12H), 3.43 (dd, J = 5.7, 11.0 Hz,4H),7.41 (brs, 2H).
融点 110-112°C.
実施例 3
[0228] [ビス（3 モルホリノプロピルァミノ）メチレン]マロノ-トリル（化合物 3)
[ビス（メチルチオ)メチレン]マロノ-トリル（0.243 g, 1.42 mmol)および N— (3 アミ ノプロピル）モルホリン（327mL,2.24mmol)を用い、実施例 2と同様にして合成した（収 率 10.9%) o
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.76—1.85 (m, 4Η), 2.48— 2.54(m,12H),3.44— 3.50 (m, 4H),
3
3.75 (t, J = 4.7 Hz, 8H), 7.10 (br s, 2H).
実施例 4
[0229] { 1, 3 ビス [2—（1 メチルピロリジン 2 ィル）ェチル]イミダゾリジン 2 イリデ ン}マロノ-トリル (ィ匕合物 4)
(工程 1)
[ビス（メチルチオ)メチレン]マロノ-トリル（3.00 g, 17.6 mmol)を THF (20 mL)に溶 解し、エチレンジァミン（1.20mL,18.0mmol)をカ卩え、室温で 1. 5時間攪拌した。次い で、ジイソプロピルエーテル (35 mL)をカ卩え、氷冷下 2. 5時間攪拌し、析出した白色 固体をろ取することにより、（イミダゾリジン— 2—イリデン）マロノ-トリル（2.02g,85.5%) を得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 3.55 (s, 4H), 8.16 (br s, 2H).
6
(工程 2)
2- (2 クロ口ェチル） 1 メチルピロリジン塩酸塩（605 mg, 3.28 mmol)を DMF (5 ml)に溶解し、上記工程 1で得られた (イミダゾリジン— 2—イリデン)マロノ-トリル（ 200mg,1.49mmol)、炭酸カリウム（1.03 g, 7.45 mmol)およびヨウ化ナトリウム（227 mg, 1.49 mmol)を加えた。混合物を室温で 1時間、次いで 50°Cで 3時間、さらに 70°Cで 3 時間攪拌した後、 2— (2 クロ口ェチル） 1—メチルピロリジン塩酸塩 (330mg,1.79 mmol)および炭酸カリウム（247 mg, 1.78 mmol)をカ卩え、 70°Cで 19時間攪拌した。冷 却後、混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュ レーシヨンした後、 n キサン Z酢酸ェチル（20 : 1)力 再結晶することにより、標 題化合物（402mg,76%)を得た。
1H NMR(CDC1 , δ ppm): 1.54-1.91 (m, 8H), 1.93-2.06(m,4H),2.13-2.22 (m, 4H), 2.3
3
4 (s, 6H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.39—3.71 (m, 8H).
融点 121-123°C.
APCIMS m/z: [M+H]+357.
実施例 5
[ 1 , 3 ビス（2 ピベリジノエチル)イミダゾリジン 2 イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合 物 5)
(工程 1)
[ビス（メチルチオ)メチレン]マロノ-トリル（3.00 g, 17.6 mmol)を THF (20 mL)に溶 解し、 N, N—ビス（2 ヒドロキシェチル）エチレンジァミン（2.66g,18.0mmol)をカロえ、 1時間加熱還流した。冷却後、混合物にジイソプロピルエーテル（10 mL)をカ卩え、氷 冷下 1. 5時間攪拌した。析出した白色固体をろ取することにより、 [1, 3 ビス（2 ヒ ドロキシェチル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（3.73g,95.3%)を得た。 1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 3.47—3.55 (m, 4H), 3.57-3.87(m,4H),3.73-3.87 (m, 4H)
6
(工程 2)
上記工程 1で得られた [ 1 , 3 ビス（ 2 ヒドロキシェチル)イミダゾリジン— 2 イリデ ン]マロノ-トリル（500 mg, 2.25 mmol)をジクロロメタン（5mL)に溶解し、トリェチルアミ ン（0.942mL,6.76 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.384 mL, 4.96 mmol)を順 次加えた。室温で 1時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 下溶媒を留去することにより油状物 (790mg)を得た。
[0231] 得られた油状物を 1, 4 ジォキサン（10 mL)に溶解し、ピぺリジン（1.03 mL, 10.4 mmol)を加え、 16時間加熱還流した。冷却後、析出した結晶をろ別し、ろ液を濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、ジイソ プロピルエーテルでトリチュレーシヨンすることにより、標題化合物（534mg,66.6%)を白 色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.38—1.50 (m, 4Η), 1.50— 1.60(m,8H),2.39— 2.47 (m, 8H), 2.
3
60 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz,4H),3.70 (s,4H).
融点 104-106°C.
実施例 6
[0232] { 1, 3 ビス [2—（2 メチルピロリジン 1 ィル）ェチル]イミダゾリジン 2 イリデ ン}マロノ-トリル (ィ匕合物 6)
実施例 5の工程 1で得られた [ 1 , 3 ビス（2 ヒドロキシェチル)イミダゾリジン 2 —イリデン]マロノ-トリル（350 mg, 1.57 mmol)をジクロロメタン（5mL)に溶解し、トリエ チルァミン（0.527mL,3.78 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.267 mL, 3.45 mm ol)を順次カ卩えた。混合物を室温で 1. 5時間攪拌した後、トリェチルァミン (0.109mL,0 • 790mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.036 mL, 0.47 mmol)をカ卩え、室温で 3. 5時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去するこ とにより、油状物 (443mg)を得た。
[0233] 得られた油状物を 1, 4 ジォキサン（10 mL)に溶解し、炭酸カリウム（648 mg, 4.68 mmol)、 2—メチルピロリジン（0.431mL,4.22mmol)およびヨウ化ナトリウム（0.176 g, 1. 17 mmol)を加えた。 60°Cで 64時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減 圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル)で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題ィ匕 合物（0.112g,20.0%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.07 (d, J = 6.1 Hz,6H),1.28-1.45(m, 2H), 1.65—1.80 (m, 4
3
H), 1.85-1.99 (m, 2H), 2.22 (q, J = 8.6Hz,2H),2.32— 2.46 (m, 4H), 3.03-3.20 (m, 4H ), 3.40-3.70 (m, 4H), 3.76—3.89 (m,4H).
融点 114-116°C.
実施例 7
[0234] [1— (4ーピベリジノブチル） - 3- (2 ピベリジノエチル)イミダゾリジンー2 イリデ ン]マロノ-トリル (ィ匕合物 7)
(工程 1)
[ビス（メチルチオ）メチレン]マロノ-トリル（10.0 g, 58.7 mmol)を THF (67 mL)に溶 解し、氷冷下、 N— (2 ヒドロキシェチル）エチレンジァミン（6.24g,59.9mmol)を THF (15 mL)に溶解した溶液を加えた。室温で 3時間攪拌した後、混合物にジイソプロピ ルエーテル（100 mL)をカ卩え、氷冷下、 2時間攪拌した。析出した白色固体をろ取す ることにより、 [1— (2—ヒドロキシェチル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（ 9.96g,95.2%)を得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 3.39—3.64 (m, 6H),3.72-3.82(m,2H).
6
(工程 2)
上記工程 1で得られた [ 1一（2—ヒドロキシェチル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マ ロノ-トリル（2.00 g, 11.2 mmol)を DMF (20 mL)に溶解し、炭酸カリウム（3.10g,22.4 mmol)および 1 クロロー 4 ョードブタン（2.75 mL, 22.4 mmol)を順次加えた。混合 物を室温で 71時間攪拌した後、炭酸カリウム (3.10g,22.4mmol)および 1—クロ口— 4 —ョードブタン（2.75 mL, 22.4 mmol)をカ卩え、 35°Cで 6時間、次いで室温で 14時間 攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジ イソプロピルエーテルで洗浄することにより、 [1— (4 クロロブチル）ー3—（2 ヒド 口キシェチル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（2.55g,84.6%)を白色固体と して得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.87—1.99 (m, 2Η), 2.12— 2.24(m,2H),3.61— 3.76 (m, 12H).
3
(工程 3)
上記工程 2で得られた [1一（4 クロロブチル） 3—（2 ヒドロキシェチル)イミダ ゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（1.50 g, 5.58 mmol)をジクロロメタン（15mL)に 溶解し、トリェチルァミン（0.930mL,6.70 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.475 mL, 6.14 mmol)を順次カ卩えた。室温で 3時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加 え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した 。得られた残渣（ 1.87g)をさらに精製することなく次の反応に用 、た。
[0235] 上記で得られた残渣（1.87 g)を DMF (18 mL)に溶解し、ピぺリジン（2.67 mL, 27.0 mmol)およびヨウ化カリウム（1.79g,10.8mmol)をカ卩え、 80°Cで 4時間攪拌した。冷却 後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣 をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（1.28g,61.7%)を白色固 体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.38—1.75 (m, 16H),2.28-2.49(m,10H), 2.59 (t, J = 6.3 Hz,
3
2H), 3.51-3.76 (m, 8H).
融点 78-79°C.
実施例 8
[0236] [1一（4ーピベリジノブチル） 3—（3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジン 2 イリ デン]マロノ二トリル (化合物 8)
(工程 1)
[ビス（メチルチオ）メチレン]マロノ-トリル（10.2 g, 59.9 mmol)を THF (68 mL)に溶 解し、氷冷下、 N— (3 ヒドロキシプロピル）エチレンジァミン（7.24g,61.3mmol)を TH F (10 mL)に溶解した溶液を加えた。室温で 2時間攪拌した後、混合物に酢酸ェチ ル Zジイソプロピルエーテル（1 : 1) (70mL)を加え、氷冷下 1時間攪拌した。析出した 白色固体をろ取することにより、 [1— (3—ヒドロキシプロピノレ)イミダゾリジンー2—イリ デン]マロノ-トリル（9.48g,82.4%)を得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.65—1.79 (m, 2H),3.38— 3.55(m,6H), 3.63—3.75 (m, 2H)
6
, 4.54 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた [ 1一（3 ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン 2 イリデン]マ ロノ-トリル（1.00 g, 5.21 mmol)を DMF (10 mL)に溶解し、炭酸カリウム（1.44g,10.4 mmol)および 1—クロ口一 4 ョードブタン（1.27 mL, 10.4 mmol)を順次加えた。室温 で 18時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去 した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、 [1— (4—クロ口 ブチル）—3— (3 ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（1. 35g,91.8%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.80-2.00 (m, 6H), 3.53- 3.78(m,12H).
3
(工程 3)
上記工程 2で得られた [1一 （4一クロロブチル）一 3—（3 ヒドロキシプロピル)イミダ ゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.500 g,1.77mmol)をジクロロメタン（5mL)に溶 解し、トリェチルァミン（0.296 mL, 2.12 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.150m L.1.95 mmol)を順次カ卩えた。混合物を室温で 1. 5時間攪拌した後、トリェチルァミン (0.148mL, 1.06 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.068mL,0.89 mmol)を加え、 室温で 0. 3時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣 (0.657g)をさら に精製することなく次の反応に用いた。
[0237] 上記で得られた残渣（0.657 g)を DMF (10 mL)に溶解し、ピぺリジン（0.867 mL, 8.
85 mmol)およびヨウ化ナトリウム（0.587g,3.54mmol)を加え、 80°Cで 0. 4時間攪拌し た。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られ た残渣を DMF (7mL)に溶解し、ピぺリジン（0.525mL,5.31 mmol)およびヨウ化ナトリ ゥム（0.294 g, 1.77 mmol)をカ卩え、 80°Cで 2. 3時間攪拌した。冷却後、混合物に飽 和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピル エーテルで洗浄することにより、標題化合物（0.546g,77.4%)を白色固体として得た。 JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.37-1.78 (m, 16H), 1.78— 1.92(m,2H),2.27— 2.45 (m, 12H),
3
3.50-3.65 (m, 8H).
融点 88-90°C.
実施例 9
[0238] [ 1 , 3 ビス（4 ピベリジノブチル)イミダゾリジン 2 イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合 物 9)
(工程 1)
実施例 4の工程 1で得られた (イミダゾリジン— 2—イリデン)マロノ-トリル (0.50 g, 3. 73 mmol)を DMF (5 mL)に溶解し、炭酸カリウム（1.54g,11.2mmol)および 1—クロ口 4 ョードブタン（2.28 mL, 18.7 mmol)を順次加えた。混合物を室温で 16. 5時間 攪拌した後、さらに炭酸カリウム（ 1.54g, 11.2mmol)および 1—クロ口一 4 ョードブタン (2.28 mL, 18.7 mmol)を加え、室温で 5時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (n—へキサン Z酢酸ェチル（1 : 1→3 : 7)で精製することにより、 [1, 3 ビス (4 クロロブチル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（1.09g,92.7%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.80—1.90 (m, 8Η), 3.53— 3.65(m,12H).
3
(工程 2) 上記工程 1で得られた [ 1 , 3 ビス (4 クロロブチル)イミダゾリジン 2 イリデン] マロノ-トリル（1.09 g, 3.46 mmol)を DMF (10 mL)に溶解し、ピぺリジン（1.71mL,17. 3mmol)およびヨウ化カリウム（1.15 g, 6.92 mmol)をカ卩え、 80°Cで 4時間攪拌した。冷 却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残 渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（1.20g,84.1%)を白色 固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.37-1.77 (m, 20H),2.27-2.42(m,12H), 3.49—3.62 (m, 8H).
3
融点 96-98°C.
実施例 10
[1— (2 ピベリジノエチル） 3—（3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジン 2 イリ デン]マロノ-トリル (ィ匕合物 10)
(工程 1)
実施例 7の工程 1で得られた [ 1一（2 ヒドロキシェチル)イミダゾリジン 2 イリデ ン]マロノ-トリル（2.00 g, 11.2 mmol)を DMF (20mL)に溶解し、炭酸カリウム（3.10g, 22.4 mmol)および 1, 3 ジブロモプロパン（5.70 mL, 56.1 mmol)を順次加えた。混 合物を室温で 24. 5時間攪拌した後、炭酸カリウム（3.85g,27.9mmol)および 1, 3 ジ ブロモプロパン（5 mL, 49.3 mmol)をカ卩え、室温で 71時間、次いで 35°Cで 6時間攪 拌した。混合物にさらに炭酸カリウム（3.10g,22.4mmol)および 1, 3 ジブロモプロパ ン（5.70 mL, 56.1 mmol)をカ卩え、室温で 13時間攪拌した後、水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することによ り、 [1— (3 ブロモプロピル）ー3—（2 ヒドロキシェチル)イミダゾリジンー2 イリデ ン]マロノ-トリル（2.23g,66.7%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 2.20—2.34 (m, 2Η), 3.48 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.62—4.00 (m, 1
3
OH).
(工程 2)
上記工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチル)イミ ダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（8.30 g, 27.8mmol)をジクロロメタン（70mL)に 溶解し、トリェチルァミン（5.83mL, 41.8 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（2.16 m L.27.9 mmol)を順次カ卩えた。室温で 0. 5時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去し 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン Z酢酸ェチル（1： 5)→酢酸ェチル)で精製することにより、 [1— (3 ブロモプロピル）ー3—（2 メタン スルホ -ルォキシェチル)イミダゾリジン— 2 イリデン]マロノ-トリル（5.33g,50.9%)を 白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 2.21—2.34 (m, 2H), 3.07 (s,3H),3.49(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.
3
61—3.85 (m, 6H), 3.92 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.51(t, J =4.9 Hz, 2H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた [1— (3 ブロモプロピル）—3— (2—メタンスルホ-ルォキ シェチル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（5.33 g)を 1, 4 ジォキサン（5 OmL)に溶解し、ピぺリジン（7.01mL,70.9 mmol)を加え、 15時間加熱還流した。冷却 後、析出した白色固体をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル)で精製した後、 n キサン Zジイソプロピルエーテル (1 : 1)でトリチュレーシヨンすることにより、標題ィ匕合物 (4.16g,79.5%)を白色粉末とし て得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.36—1.62 (m, 12H), 1.79— 1.93(m,2H),2.30— 2.47 (m, 10H),
3
2.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.53—3.76 (m, 8H).
融点 88-89°C.
実施例 11
{ 1 [2—（2 メチルピロリジン 1 ィル）ェチル ] 3— [3—（2 メチルピロリジン - 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（化合物 11) 実施例 10の工程 2で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 メタンスルホ- ルォキシェチル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.15g,0.4mmol)を 1, 4 —ジォキサン（2 mL)に溶解し、 2—メチルピロリジン（0.21 mL, 2.0 mmol)をカロえ、 90 °Cで 8時間攪拌した。冷却後、混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、 n—へキサン Zジイソプロピルエーテル（1：
1)でトリチュレーシヨンすることにより、標題ィ匕合物（0.10g,67.9%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.07 (d,J=6.1 Hz, 3H), 1.33—1.45
3
(m, 2H), 1.65-1.78 (m, 4H), 1.81—1.97 (m,4H),2.07-2.17(m, 2H), 2.21-2.31 (m, 2H ), 2.34-2.42 (m, 2H), 2.79 (td, J =8.0,11.8 Hz, 1H),3.05— 3.18 (m, 3H), 3.43—3.70 ( m, 6H), 3.77-3.87 (m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+371.
融点 69-71°C.
実施例 12
[0241] { 1 [2—（4一力ルバモイルビペリジノ）ェチル] 3—（3 ピペリジノプロピル)イミ ダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 12)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)を DMF (0.2 mL)に 溶解し、ピぺリジン（0.025 g, 0.30 mmol)、炭酸カリウム（0.07 g, 0.49 mmol)およびョ ゥ化カリウム (0.017g,0.10mmol)を加え、室温で 6. 5時間攪拌した。混合物を濃縮後 、残渣を DMF (0.7 mL)に溶解し、 N—メチルイサト酸レジン (0.20 g,2.0mmol/g,0.40 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。レジンを除去した後、減圧下溶媒を留去し、得 られた残渣を BONDESIL - SCX (VARIAN社製）（クロ口ホルム→2molZLアンモ ユア一メタノール)で精製することにより、無色油状物（0.013g,44%)を得た。
[0242] 上記で得られた無色油状物を DMF (0.3 mL)に溶解し、四塩化炭素（0.30 ml)およ びトリフエ-ルホスフィンレジン（0.086g,3.0mmol/g, 0.25 mmol)をカ卩え、室温で 15. 5 時間攪拌した。レジンを除去した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール（10 : 1) )で精製することにより、 黄色油状物を得た。
[0243] 上記で得られた黄油状物を 1, 4 ジォキサン (0.2 ml)に溶解し、ピぺリジン— 4— カルボン酸アミド（0.03 g, 0.25 mmol)、炭酸カリウム（0.07g,0.49mmol)およびヨウ化力 リウム (0.08 g, 0.05 mmol)を加え、 90°Cで 25. 5時間攪拌した。冷却後、混合物を濃 縮した。得られた残渣を DMF (0.7mL)に溶解し、 N—メチルイサト酸レジン（0.20g,2. 0 mmol/g, 0.40 mmol)をカ卩え、室温で終夜攪拌した。レジンを除去した後、減圧下溶 媒を留去した。得られた残渣を BONDESIL— SCX(VARIAN社製）（クロ口ホルム →2molZLアンモニア一メタノール)で精製することにより、標題化合物（0.006g, 14.5 % (3工程) )を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+414.
実施例 13
[0244] { 1 [2—（3, 5 ジメチルビペリジノ）ェチル ] 3—（3 ピペリジノプロピル)イミダ ゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 13)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピペリジン（0.025 g , 0.30 mmol)およびピぺリジンー4一力ルボン酸アミドの代わりに 3, 5 ジメチルピぺ リジン（0.028g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題化合物（0.005 g, 12. 6% (3工程) )を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 14
[0245] [1— (2 モルホリノエチル）ー3—（3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジンー2 イリ デン]マロノ-トリル (ィ匕合物 14)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピペリジン（0.025 g , 0.30 mmol)およびピぺリジン— 4—カルボン酸アミドの代わりにモルホリン（0.022 g, 0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題化合物（0.005g, 13.4% (3工程)）を 黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+373.
実施例 15
[0246] { 1 [2—（1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー1 ィル）ェチル ]ー3—（3 ピペリジノ プロピル)イミダゾリジン― 2 イリデン }マロノ-トリル（化合物 15)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピペリジン（0.025 g , 0.30 mmol)およびピぺリジンー4一力ルボン酸アミドの代わりに 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン (0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題化合物（0.006 g, 16.3% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+369.
実施例 16
[0247] { 1 [2—（4一力ルバモイルビペリジノ）ェチル] 3— [3— (3, 5 ジメチルビベリジ ノ）プロピル]イミダゾリジン一 2 イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 16)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 3, 5 ジメチルビペリジン（0.034 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン— 4—カルボン酸 アミド（0.03g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題ィ匕合物（0.008 g, 18.1% (3工程) )を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+442.
実施例 17
[0248] { 1 [2—（3, 5 ジメチルビペリジノ）ェチル ] 3— [3— (3, 5 ジメチルビペリジノ )プロピル]イミダゾリジン 2 イリデン }マロノ-トリル (化合物 17)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 3, 5 ジメチルビペリジン（0.034 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン— 4—カルボン酸 アミドの代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.028g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同 様にして、標題ィ匕合物（0.008 g, 18.8% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+427.
実施例 18
[0249] { 1 [2—（シスー3, 5 ジメチルビペリジノ）ェチル ] 3— [3 （ピロリジン 1ーィ ル）プロピル]イミダゾリジン― 2 イリデン }マロノ-トリル（化合物 18)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり にピロリジン（0.021 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン一 4—カルボン酸アミドの代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.028g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題 化合物（0.008 g, 20.8% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+385.
実施例 19
[0250] { 1 [2—（4ーメチルビペラジン 1 ィル）ェチル] 3— [3 （ピロリジン 1ーィ ル）プロピル]イミダゾリジン― 2 イリデン }マロノ-トリル（化合物 19)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり にピロリジン（0.021 g, 0.30 mmol)、ピペリジンー4一力ルボン酸アミドの代わりに 1 メチルビペラジン (0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題化合物（0 .005 g, 13.5% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+372.
実施例 20
[0251] { 1 [2 （シス—3, 5 ジメチルビペリジノ）ェチル ] 3— [3— (2 メチルピロリジ ン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 20) 実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル）一 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 2—メチルピロリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン— 4—カルボン酸アミド の代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.028g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様に して、標題ィ匕合物（0.006 g, 15.1% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 21
[0252] { 1 [3—（2 メチルピロリジン 1 ィル）プロピル] 3—（2 モルホリノエチル)ィ ミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 21)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30 g,0.10mmol)、ピペリジンの代わ りに 2—メチルピロリジン（0.026g, 0.30 mmol)およびピぺリジン— 4—カルボン酸アミド の代わりにモルホリン (0.022g,0.25 mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題化合 物（0.005g, 13.4% (3工程) )を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+373.
実施例 22
[0253] { 1 - [2- (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー1 ィル）ェチル ]ー3— [3— (2—メチ ルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 22)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 2—メチルピロリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン— 4—カルボン酸アミド の代わりに 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 12と 同様にして、標題ィ匕合物（0.006 g, 16.3% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+369.
実施例 23
[0254] { 1 [2—（3, 5 ジメチルビペリジノ）ェチル ] 3— [3—（4ーメチルビペラジン 1 —ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 23)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル）一 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 1—メチルビペラジン（0.030 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン一 4—カルボン酸アミ ドの代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.028g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様 にして、標題ィ匕合物（0.002 g, 4.8% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+414.
実施例 24
[0255] { 1 [2—（3, 5 ジメチルビペリジノ）ェチル] 3—（3 モルホリノプロピル)イミダ ゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 24)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり にモルホリン（0.026 g, 0.30 mmol)およびピぺリジンー4一力ルボン酸アミドの代わり に 3, 5 ジメチルビペリジン（0.028g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標 題化合物（0.009 g, 22.5% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+401.
実施例 25
[0256] [1— (2 モルホリノエチル）ー3—（3 モルホリノプロピル)イミダゾリジンー2 イリ デン]マロノ-トリル (化合物 25)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり にモルホリン（0.026 g, 0.30 mmol)およびピぺリジンー4一力ルボン酸アミドの代わり にモルホリン（0.022g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題化合物（0.008 g, 21.4% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+375.
実施例 26
[0257] { 1 [2—（4ーカルバモィルピぺリジノ）ェチル]ー3—[3—（1, 2, 3, 6—テトラヒドロ ピリジン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 26) 実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.025 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン一 4—カル ボン酸アミド (0.03g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題ィ匕合物（0.009 g , 21.2% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+412.
実施例 27
[0258] { 1— [3— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィル）プロピル]— 3— [2— (シス一 3, 5 ジメチルビペリジノ）ェチル]イミダゾリジン— 2 イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合 物 27)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.025 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン一 4—カル ボン酸アミドの代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.028g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題ィ匕合物（0.007 g, 17.7% (3工程)）を黄色油状物として得た。 APCIMS m/z: [M+H]+397.
実施例 28
[0259] { 1 - [3 - (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー1 ィル）プロピル ]ー3—（2 モルホリ ノエチル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 28)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン一 4—カル ボン酸アミドの代わりにモルホリン（0.022g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして 、標題ィ匕合物（0.008 g, 21.6% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+371.
実施例 29
[0260] { 1 [2—（1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー1 ィル）ェチル ]ー3— [3— (1, 2, 3 , 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-ト リル (化合物 29)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン一 4—カル ボン酸アミドの代わりに 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.021g,0.25mmol)を用い、 実施例 12と同様にして、標題ィ匕合物（0.009 g, 24.6% (3工程)）を黄色油状物として 得た。
APCIMS m/z: [M+H]+367.
実施例 30
[0261] { 1 [2—（4ーメチルビペラジン 1 ィル）ェチル ] 3—（3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 30)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピペリジン（0.025 g , 0.30 mmol)およびピぺリジンー4一力ルボン酸アミドの代わりに 1ーメチルビペラジン (0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題化合物（0.007 g, 18.2% (3 工程) )を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+385.
実施例 31
[0262] { 1 （2 モルホリノエチル）ー3— [3— (3, 5 ジメチルビペリジノ）プロピル]イミダ ゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 31)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル）一 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30 g,0.10mmol)、ピペリジンの代わ りに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.034g, 0.30 mmol)およびピぺリジン一 4—カルボン 酸アミドの代わりにモルホリン（0.022g,0.25 mmol)を用い、実施例 12と同様にして、 標題化合物（0.007g, 17.5% (3工程) )を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+400.
実施例 32
[0263] { 1 [2—（1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー1 ィル）ェチル ]ー3— [3 （ピロリジ ン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 32) 実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり にピロリジン（0.021 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン一 4—カルボン酸アミドの代わりに 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、 標題ィ匕合物（0.003 g, 8.5% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+355.
実施例 33
[0264] { 1 [3—（2 メチルピロリジンー1 ィル）プロピル ]ー3—（2 ピベリジノエチル)ィ ミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 33)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 2—メチルピロリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン— 4—カルボン酸アミド の代わりにピぺリジン (0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題化合 物（0.005 g, 13.5% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+371.
実施例 34
[0265] { 1 [2—（4一力ルバモイルビペリジノ）ェチル] 3— [3—（2 メチルピロリジン 1 —ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 34)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル）一 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 2—メチルピロリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン— 4—カルボン酸アミド (0.03g,0.25mmol)を用い実施例 12と同様にして、標題化合物（0.006 g, 14.5% (3ェ 程) )を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+414.
実施例 35
[0266] { 1 [2—（4ーメチルビペラジン 1 ィル）ェチル] 3— [3—（2 メチルピロリジ ン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 35) 実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 2—メチルピロリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン— 4—カルボン酸アミド の代わりに 1ーメチルビペラジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、 標題ィ匕合物（0.008 g, 20.8% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+386.
実施例 36
[0267] { 1 [3—（4ーメチルビペラジン 1 ィル）プロピル] 3—（2 ピベリジノエチル） イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 36)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 1—メチルビペラジン（0.030 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン一 4—カルボン酸アミ ドの代わりにピぺリジン (0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題ィ匕 合物（0.004 g, 10.4% (3工程)）を黄色油状物として得た。 APCIMS m/z: [M+H]+386.
実施例 37
[0268] { 1 [3—（4ーメチルビペラジン 1 ィル）プロピル] 3— [2 （ピロリジン 1ーィ ル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 37)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル）一 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30 g,0.10mmol)、ピペリジンの代わ りに 1ーメチルビペラジン（0.030g, 0.30 mmol)およびピぺリジンー4一力ルボン酸アミ ドの代わりにピロリジン（0.018g,0.25 mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題ィ匕 合物（0.003g, 8.1% (3工程) )を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+372.
実施例 38
[0269] [1— (3 モルホリノプロピル）ー3—（2 ピベリジノエチル)イミダゾリジンー2 イリ デン]マロノ-トリル (化合物 38)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり にモルホリン（0.026 g, 0.30 mmol)を、ピぺリジン— 4—カルボン酸アミドの代わりにピ ペリジン (0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題ィ匕合物（0.006 g, 1 6.1% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+373.
実施例 39
[0270] { 1— [3— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィル）プロピル]— 3— [2— (4—メ チルピペラジン一 1—ィル）ェチル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合 物 39)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル）一 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.025 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン一 4—カル ボン酸アミドの代わりに 1—メチルビペラジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 12と 同様にして、標題ィ匕合物（0.009 g, 23.5% (3工程)）を黄色油状物として得た。 APCIMS m/z: [M+H]+384.
実施例 40
[0271] { 1 [3—（4ーシァノビペリジノ）プロピル] 3—（2 ピベリジノエチル)イミダゾリジ ン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 40)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30 g,0.10mmol)、ピペリジンの代わ りに 4 シァノビペリジン（0.033g, 0.30 mmol)を、ピぺリジン一 4—カルボン酸アミドの 代わりにピぺリジン（0.021g,0.25 mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題化合物 (0.005g, 12.7% (3工程) )を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+396.
実施例 41
[0272] 2—{ 1 [2—（4一力ルバモイルビペリジノ）ェチル ]ー3— [3—（4ーシァノビペリジノ )プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 41)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 4 シァノビペリジン（0.033 g, 0.30 mmol)およびピぺリジン一 4—カルボン酸アミド (0.03g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題化合物（0.006 g, 13.7% (3ェ 程) )を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+439.
実施例 42
[0273] { 1 [3—（4ーシァノビペリジノ）プロピル] 3— [2— (3, 5 ジメチルビペリジノ）ェ チル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 42)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 4 シァノビペリジン（0.033 g, 0.30 mmol)を、ピぺリジン一 4—カルボン酸アミドの 代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.028g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にし て、標題ィ匕合物（0.005 g, 11.8% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+424. 実施例 43
[0274] { 1 [3—（4ーシァノビペリジノ）プロピル] 3— [2—（4ーメチルビペラジン 1ーィ ル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 43)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 4—シァノビペリジン（0.033 g, 0.30 mmol)を、ピぺリジン一 4—カルボン酸アミドの 代わりに 1—メチルビペラジン (0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標 題化合物（0.003 g, 7.3% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+411.
実施例 44
[0275] { 1 [3—（4ーシァノビペリジノ）プロピル] 3—（2 モルホリノエチル)イミダゾリジ ン 2 イリデン }マロノ-トリル（化合物 44)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 4—シァノビペリジン（0.033 g, 0.30 mmol)を、ピぺリジン一 4—カルボン酸アミドの 代わりにモルホリン (0.022g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同様にして、標題化合物 (0.005 g, 12.6% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+398.
実施例 45
[0276] { 1 [3—（4ーシァノピぺリジノ）プロピル]ー3—[2—（1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジ ン— 1—ィル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 45) 実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.10mmol)、ピぺリジンの代わり に 4—シァノビペリジン（0.033 g, 0.30 mmol)を、ピぺリジン一 4—カルボン酸アミドの 代わりに 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 12と同 様にして、標題ィ匕合物（0.006 g, 15.3% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+394. 実施例 46
{ 1 [3 （ァゼパン 1 ィル）プロピル ] 3—（2 ピベリジノエチル)イミダゾリジ ン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 46)
(工程 1)
実施例 8の工程 1で得られた [ 1一（3 ヒドロキシプロピノレ)イミダゾリジン 2 イリ デン]マロノ-トリル（1.50 g, 7.81 mmol)を DMF (15mL)に溶解し、炭酸カリウム（2.16 g,15.6 mmol)および 1, 2 ジブロモェタン（3.37 mL, 39.1 mmol)を順次加え、室温 で 71時間、次いで 35°Cで 6時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、炭酸カリ ゥム（2.16g,15.6mmol)および 1, 2 ジブロモェタン（3.37 mL, 39.1 mmol)をカ卩え、室 温で 36時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去 した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルおよび酢酸ェチルの混合溶液で洗浄 することにより、 [1— (2 ブロモェチル）ー3—（3 ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン — 2—イリデン]マロノ-トリル（1.19g,51%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.88—2.07 (m, 3H), 3.62— 3.89(m,10H),3.98 (t, J = 7.5 Hz,
3
2H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた [1一（2 ブロモェチル） 3—（3 ヒドロキシプロピル)イミ ダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（1.00 g, 3.36mmol)を 1, 4 ジォキサン（20m L)に溶解し、ピぺリジン (0.996mL, 10.1 mmol)を加えた。混合物を室温で 24時間攪 拌した後、さらにピぺリジン（0.996mL, lO.lmmol)をカ卩え、室温で 19時間、次いで 45 °Cで 3時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた白 色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した。さらに BONDESIL— SCX (VARIA N社製）（クロ口ホルム Z(2molZLアンモニア一メタノール）（9 : 1) )で精製し、 [1— ( 3 ヒドロキシプロピル） 3—（2 ピベリジノエチル)イミダゾリジン 2 イリデン]マ ロノ-トリル（0.929g,91.4%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.39—1.50 (m, 2Η), 1.50—1.62 (m,4H),1.87-2.00(m, 2H), 2. 45-2.54 (m, 4H), 2.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.58- 3.80(m,10H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた [1一（3 ヒドロキシプロピル） 3—（2 ピベリジノエチル） イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.300g,0.990mmol)をジクロロメタン (3 mL )に溶解し、トリェチルァミン（0.276 mL, 1.98 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0. 092mL,1.19mmol)を順次カ卩えた。混合物を室温で 0. 25時間攪拌した後、メタンスル ホ-ルクロリド（0.008 mL, 0.10 mmol)を加え、室温で 0. 75時間攪拌した。混合物に 飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧下溶媒を留去することにより、 [1— (3—メタンスルホ -ルォキシプロピル） - 3— (2 ピベリジノエチル)イミダゾリジン一 2 イリデン]マロノ-トリル（0.373g,98.9%) を淡黄色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.39-1.50 (m, 2H), 1.50- 1.65(m,4H),2.12- 2.23 (m, 2H), 2.
3
39-2.48 (m, 4H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.05(s,3H),3.58-3.80 (m, 8H), 4.34 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
(工程 4)
上記工程 3で得られた [1一（3 メタンスルホ-ルォキシプロピル） 3—（2 ピぺ リジノエチル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.050mg,0.13mmol)を 1, 4 ジォキサン（5 mL)に溶解し、へキサメチレンィミン（0.088 mL, 0.78 mmol)およびョ ゥ化カリウム（0.032g,0.20mmol)を加えた。 80°Cで 4. 5時間攪拌した後、混合物に水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル で洗浄することにより、標題ィ匕合物（0.018g,36.6%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.40—1.50 (m, 2H), 1.52—1.64 (m,4H),1.66-1.76(m, 6H), 1.
3
86-2.00 (m, 4H), 2.20-2.33 (m, 2H), 2.40-2.50 (m,4H),2.58-2.67 (m,2H), 2.82—3.0 3 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.57-3.70 (m,4H), 3.77(s, 4H).
融点 149-152°C.
実施例 47
{ 1 - [2- (ァゼパン 1 ィル）ェチル ] 3—（3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジ ン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 47)
(工程 1)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（1.50g,5.03mmol)を 1, 4 ジォキサン (35 mL)に溶解し、ピぺリジン（1.49 mL, 15.1 mmol)を加えた。混合物を室温で 24時 間攪拌した後、ピぺリジン（0.99mL,10.1mmol)をカ卩え、室温で 19時間、次いで 45°C で 3時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロ ピルエーテルで洗浄することにより、 [1— (2—ヒドロキシェチル）ー3—（3 ピベリジ ノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（1.33g,89.8%)を白色固体とし て得た。
JH NMR (CD OD, δ ppm): 1.42-1.53 (m, 2H), 1.55- 1.67(m,4H), 1.81- 1.95 (m, 2H),
3
2.34—2.49 (m, 6H), 3.50—3.84 (m, 10H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた [1一（2 ヒドロキシェチル） 3—（3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.300g,0.990mmol)をジクロロメタン (3 mL )に溶解し、トリェチルァミン（0.276 mL, 1.98 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0. 100mL,1.29mmol)を順次カ卩えた。氷冷下、 0. 3時間攪拌した後、混合物に飽和食塩 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、 [1— (2—メタンスルホ二ルォキ シェチル） 3— (3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル (0.333g,88.3%)を茶色油状物として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.41-1.50 (m, 2H), 1.52- 1.65(m,4H),1.82- 1.95 (m, 2H), 2.
3
33-2.44 (m, 6H), 3.06 (s, 3H), 3.57—3.80 (m,6H),3.90 (t,J = 5.1 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 5.1 Hz, 2H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた [1一（2 メタンスルホ -ルォキシェチル） 3—（3 ピペリ ジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.050mg,0.13mmol)を 1, 4 ジォキサン（5 mL)に溶解し、へキサメチレンィミン（0.087 mL, 0.79 mmol)およびョ ゥ化カリウム (0.032g,0.20mmol)を加えた。 80°Cで 24時間攪拌した後、混合物に水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで 洗浄することにより、標題化合物（0.024g,48.2%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.41-1.50 (m, 2H), 1.52- 1.86(m,12H), 1.86- 2.00 (m, 2H),
3
2.35-2.52 (m, 6H), 2.62-2.70 (m, 4H), 2.78 (t, J =6.1Hz,2H), 3.54-3.78 (m, 8H). 融点 80-86°C.
実施例 48
[0279] [1— (3 ジェチルァミノプロピル）ー3—（2 ピベリジノエチル)イミダゾリジンー2— イリデン]マロノ-トリル (化合物 48)
実施例 46の工程 3で得られた [1一（3 メタンスルホ-ルォキシプロピル） 3—（2 —ピベリジノエチル）イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.050g,0.13mmol)を 1, 4 ジォキサン（5 mL)に溶解し、ジェチルァミン（0.040 mL, 0.39 mmol)およびョ ゥ化ナトリウム (0.032g,0.20mmol)をカ卩えた。混合物を 80°Cで 17時間攪拌した後、さ らにジェチルァミン (0.040 mL, 0.39 mmol)をカ卩え、 6時間攪拌した。混合物に水を加 え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（n キサン Z酢酸ェチル（1： 2)→酢酸ェチル→クロ口ホルム Zメタノール（ 100 : 1) )で精製した。得られた粗結晶を n—へキサンで洗浄することにより、標題ィ匕 合物（0.009g,19.2%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.02 (t, J = 7.1 Hz,6H),1.39— 1.50(m, 2H), 1.50—1.61 (m, 4
3
H), 1.77-1.90 (m, 2H), 2.38—2.64 (m,12H),3.57-3.77(m, 8H).
融点 58-61°C.
実施例 49
[0280] [1— (2 ジェチルアミノエチル）ー3—（3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジンー2— イリデン]マロノ-トリル (化合物 49)
実施例 47の工程 2で得られた [1一（2 メタンスルホ -ルォキシェチル） 3—（3 —ピペリジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.300g,0.786mmol )を 1, 4 ジォキサン（30 mL)に溶解し、ジェチルァミン（0.817 mL, 7.90 mmol)およ びヨウ化ナトリウム (0.177g,1.18mmol)をカ卩えた。混合物を 80°Cで 65時間攪拌した後 、ジェチルァミン（0.817 mL, 7.90 mmol)をカ卩ぇ 80°Cで 4時間攪拌し、さらにジェチル ァミン（2.00mL,19.3mmol)をカ卩ぇ 80°Cで 4時間攪拌し、またさらにジェチルァミン（2.0 0 mL, 19.3 mmol)をカ卩え、 80°Cで 16. 5時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム Z(7molZLアンモニア一メタノール）（10 : 1) )で精製した。得られた粗結 晶を n キサン Zジイソプロピルエーテル（1： 1)力 再結晶することにより、標題ィ匕 合物（0.044g,15.4%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.01 (t, J = 7.1 Hz,6H),1.38— 1.48(m, 2H), 1.51—1.62 (m, 4
3
H), 1.79-1.92 (m, 2H), 2.30-2.42 (m, 6H),2.53(q, J =7.1 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 6.1 H z, 2H), 3.54-3.65 (m, 6H), 3.67-3.78(m,2H).
融点 78-80°C.
実施例 50
{ 1 [3 （シス 2, 6 ジメチルビペリジノ）プロピル ] 3—（2 ピベリジノエチル） イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル ニフマル酸塩 (化合物 50)
実施例 46の工程 3で得られた [1一（3 メタンスルホ-ルォキシプロピル）一 3—（2 —ピベリジノエチル）イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.050g,0.131mmol) を 1, 4 ジォキサン（5 mL)に溶解し、シス一 2, 6 ジメチルビペリジン（0.106 mL, 3 .14 mmol)ぉょびョゥ化カリゥム（0.032g,0.193mmol)をカ卩ぇた。混合物を 80°Cで 4. 5 時間攪拌した後、シス— 2, 6 ジメチルビペリジン（0.106 mL, 3.14 mmol)を加え、 8 0°Cで 24. 5時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン Z酢酸ェチル（1： 2 )→クロ口ホルム）で精製し、さらにプレパラティブ薄層クロマトグラフィー (TLC) (クロ 口ホルム Z(2molZLアンモニア メタノール）（15 : 1) )で精製した。得られた油状 物（24mg)をメタノール（2mL)に溶解し、 0. 4molZLフマル酸 Zメタノール溶液（0.30 OmL, 0.120 mmol)をカ卩え、室温で 0. 5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られ た固体をアセトンで洗浄することにより、標題ィ匕合物（0.027g,51.7%)を白色固体として 得た。
1H NMR (CD OD, δ ppm): 1.40 (d, J = 6.4 Hz,6H),1.55— 1.68(m, 5H), 1.75-1.88 (m,
3
5H), 1.88-2.15 (m, 4H), 3.03—3.47 (m,10H),3.56— 3.65(m, 2H), 3.70-3.78 (m, 4H), 3 .84-3.93 (m, 2H), 6.69 (s, 4H).
実施例 51
[0282] { 1 [2 （シス 2, 6 ジメチルビペリジノ）ェチル] 3—（3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 51)
実施例 47の工程 2で得られた [1一（2 メタンスルホ -ルォキシェチル） 3—（3 —ピペリジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.300mg,0.786mm ol)を 1, 4 ジォキサン（30 mL)に溶解し、シス一 2, 6 ジメチルビペリジン（1.06 mL , 7.86 mmol)およびヨウ化カリウム（0.196g,1.19mmol)を加えた。混合物を 80°Cで 25 時間攪拌した後、シス一 2, 6 ジメチルビペリジン（1.06 mL, 7.86 mmol)を加え 80 °Cで 6. 5時間攪拌し、さらにシス— 2, 6 ジメチルビペリジン（1.06mL,7.86mmol)を 加え 80°Cで 65時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ヱチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z (2molZLアン モ-ァ一メタノール）（9 : 1) )で精製した後、イソプロピルアルコール力も再結晶するこ とにより、標題化合物（0.045g,14.3%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 6H),1.16— 1.70(m,12H), 1.81—1.95 (m,
3
2H), 2.32-2.52 (m, 8H), 2.84—2.93 (m, 2H),3.52— 3.68(m,6H), 3.72—3.83 (m, 2H). 融点 106-108°C.
実施例 52
[0283] { 1— [3— (1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 2—ィル）プロピル]— 3— (2 ピぺ リジノエチル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 52)
実施例 46の工程 3で得られた [1一（3 メタンスルホ-ルォキシプロピル）一 3—（2 —ピベリジノエチル）イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.100g,0.262mmol) を 1, 4 ジォキサン（3 mL)に溶解し、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン（0.394 mL, 3.14 mmol)およびヨウ化カリウム（0.065g,0.39mmol)をカ卩えた。 80°Cで 7. 5時間攪拌 した後、混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン Z酢酸ェチル（2： 1→1： 1)→酢酸ェチ ル)で精製した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標 題化合物（0.078g,71.4%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.38—1.50 (m, 2H), 1.51— 1.60(m,4H),1.92— 2.05 (m, 2H), 2.
3
37-2.47 (m, 4H), 2.55—2.65 (m, 4H), 2.70-2.78(m,2H),2.87-2.94 (m, 2H), 3.58—3.7 0 (m, 10H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.07-7.17(m,3H).
融点 79-81°C.
実施例 53
{ 1 - [2- (1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリンー2 ィル）ェチル ]ー3—（3 ピペリ ジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 53)
実施例 47の工程 2で得られた [1一（2 メタンスルホ -ルォキシェチル） 3—（3 —ピペリジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.100g,0.262mmol )を 1, 4 ジォキサン（3 mL)に溶解し、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン（0.394 m L, 3.14 mmol)およびヨウ化カリウム（0.065g,0.39mmol)をカ卩えた。混合物を 80°Cで 2 6時間攪拌した後、さらに 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン (0.394 mL, 3.14 mmol) を加え、 80°Cで 3時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン Z酢酸ェチル (4： 1→2： 1)→酢酸ェチル)で精製した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテル で洗浄することにより、標題化合物（0.073g,66.8%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.37-1.47 (m, 2Η), 1.50- 1.63(m,4H), 1.78- 1.92 (m, 2H), 2.
3
28-2.40 (m, 6H), 2.75-2.94 (m, 6H), 3.52— 3.63(m,4H),3.67— 3.78 (m, 6H), 7.00-7.0 7 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 3H). 融点 101- 102°C.
実施例 54
[0285] { 1 - [2- (2-メチルピロリジン— 1 ィル）ェチル] 3— [3— (3 ピロリジン— 1— ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 54)
(工程 1)
実施例 46の工程 1で得られた [1一 （2 ブロモェチル）一 3—（3 ヒドロキシプロピ ル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.654 g)を 1, 4 ジォキサン（lOmL) に溶解し、 2—メチルピロリジン（0.33mL,3.23 mmol)、炭酸カリウム（0.910 g, 6.58 mm ol)およびヨウ化カリウム（0.364g, 2.19 mmol)を加えた。混合物を室温で 35時間攪拌 した後、 40°Cでさらに 17時間攪拌した。冷却後、混合物を減圧下濃縮した。得られ た残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶をろ取し、水で洗浄 した。得られた固体を、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーシヨンすることにより、 { 1 - (3 ヒドロキシプロピル）—3— [2— (2—メチルピロリジン— 1—ィル）ェチル]イミ ダゾリジン一 2 イリデン }マロノ-トリル（0.269g,40%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.07 (d, J = 6.0 Hz,3H),1.30— 1.42(m, 1H), 1.58—1.74 (m, 2
3
H), 1.89—1.96 (m, 4H), 2.21—2.41 (m,3H),3.13— 3.15 (m,2H), 3.49—3.86 (m, 10H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた { 1一（3 ヒドロキシプロピル）一 3— [2—（2 メチルピロリジ ン— 1—ィル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（0.258g,0.850mmol )をジクロロメタン（5 mL)に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン（0.36 mL, 2.58 mmol)お よびメタンスルホユルクロリド（0.13mL,1.68mmol)を順次加えた。室温で 24時間攪拌 した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピル エーテル Zn—へキサンでトリチュレーシヨンすることにより白色固体 (0.269g)を得た
[0286] 得られた白色固体（0.269 g)を 1, 4 ジォキサン（4 mL)に溶解し、ピロリジン（0.3 mL, 3.59 mmol)をカ卩え、 45°Cで 2時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を加熱下で ジイソプロピルエーテルに溶解し、綿栓ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られ た固体をジイソプロピルエーテル力も再結晶することにより、標題化合物（0.166g,54.6 %)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.07 (d, J = 6.0 Hz,3H),1.30— 1.43(m, 1H), 1.70—1.91 (m, 9
3
H), 2.20-2.53 (m, 9H), 3.11—3.14 (m,2H),3.47— 3.63 (m,6H), 3.79—3.85 (m, 2H). 融点 77-81°C.
実施例 55
{ 1— [2— ( (R)— 2—メチルピロリジン一 1—ィル）ェチル] 3— [3— ( (R)— 2—メ チルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合 物 55)
ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (J. Org. Chem. )、第 54卷、 p. 209 ( 1989年）に記載の方法に準じて調製した (R)— 2 メチルピロリジン臭化水素酸塩（ 0.20g,2.32mmol)を 1, 4 ジォキサン（1 ml)に溶解し、 2molZL水酸化ナトリウム水 溶液（1.19 ml, 2.39 mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪拌した。次いで、実施例 10のェ 程 2で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 メタンスルホ -ルォキシェチル） イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.24g,0.64mmol)、炭酸カリウム（0.27 g, 1 .93 mmol)、ヨウ化ナトリウム（0.10 g, 0.64 mmol)および 1, 4 ジォキサン（2mL)をカロ え、 90°Cで 7. 5時間攪拌した。冷却後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で p H10に調整し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル)で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテル でトリチュレーシヨンし、 n—へキサン Zジイソプロピルエーテル（1： 1)から再結晶する ことにより、標題化合物（0.06g,25.1%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.07 (d,J=5.8 Hz, 3H), 1.32—1.45
3
(m, 2H), 1.65-1.79 (m, 4H), 1.81—1.97 (m,4H),2.05-2.18(m, 2H), 2.21—2.30 (m, 2H ), 2.32-2.42 (m, 2H), 2.79 (td, J = 8.1,11.9Hz, 1H),3.05— 3.18 (m, 3H), 3.43—3.70 ( m, 6H), 3.77-3.87 (m, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+371.
融点 74-75°C.
実施例 56
[0288] { 1 [2—（（S)— 2 メチルピロリジン 1 ィル）ェチル]—3—[3—( (S)—2—メ チルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合 物 56)
ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (J. Org. Chem. )、第 54卷、 p. 209 ( 1989年）に記載の方法に準じて調製した (S)— 2 メチルピロリジン臭化水素酸塩（ 0.97g,5.87mmol)を 1, 4 ジォキサン（3 ml)に溶解し、 2molZL水酸化ナトリウム水 溶液 (3.0 ml, 6.03 mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪拌した。次いで、実施例 10のェ 程 2で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 メタンスルホ -ルォキシェチル） イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.61g,1.63mmol)、炭酸カリウム（0.68 g, 4 .89 mmol)、ヨウ化ナトリウム（0.24 g, 1.63 mmol)および 1, 4 ジォキサン（5mL)をカロ え、 90°Cで 16. 5時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム Zメタノール（3 : 1) )で精製した後、得られた固体を n キサン Zジイソプロピ ルエーテル（10 : 1)でトリチュレーシヨンすることにより、標題化合物（0.24g,40.2%)を 得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.07 (m, 6Η), 1.32—1.46 (m,2H),1.65-1.79(m, 4H), 1.81—1.
3
98 (m, 4H), 2.04-2.17 (m, 2H), 2.20-2.30 (m,2H),2.32-2.42 (m,2H), 2.79 (td, J = 8. 1, 11.7 Hz, 1H), 3.07-3.18 (m,3H),3.42-3.72 (m, 6H),3.78-3.88 (m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+371.
融点 70-72°C.
実施例 57
[0289] { 1 - [2- (2 メチルピロリジンー1 ィル）ェチル ]ー3—（3 ピペリジノプロピル)ィ ミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 57)
実施例 47の工程 1で得られた [1一（2 ヒドロキシェチル）ー3—（3 ピペリジノプ 口ピル)イミダゾリジン一 2 イリデン]マロノ-トリル（0.30g,0.98mmol)をクロ口ホルム/ 四塩化炭素（1 : 1) (10 mL)に溶解し、トリフエ-ルホスフィンレジン（1.63 g, 3.0 mmol /g,4.90mmol)をカ卩え、室温で 3時間攪拌し、次いで、 60°Cで 2時間攪拌した。混合物 を冷却後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Zn キサン（1： 1) )で精製した後、得られた固体 をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、白色固体 (0.248g)を得た。
[0290] 得られた白色固体の一部（0.14 g)を 1, 4 ジォキサン（2 mL)に溶解し、 2 メチル ピロリジン（0.13 ml, 1.32 mmol)、炭酸カリウム（0.12g,0.88mmol)およびヨウィ匕カリウム (0.07 g, 0.44 mmol)を加え、 90°Cで 28時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール（3: 1))で精製した後、得られた固体を n—へ キサン Zジイソプロピルエーテル（10 : 1)で洗浄することにより、標題ィ匕合物（0.06g,3 0.5%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H),1.38— 1.44(m,2H), 1.53—1.58 (m, 4
3
H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.81—1.95 (m, 4H),2.32-2.42 (m,8H),3.04— 3.17 (m, 2H), 3.4 7 (ddd, J = 6.2, 8.6, 14.8 Hz, 1H),3.55— 3.66 (m,6H),3.79-3.87 (m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+371.
融点 84-86°C.
実施例 58
[0291] { l - [2- ( (S) 2 メチルピロリジン 1 ィル）ェチル ]ー3—（3 ピペリジノプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 58)
ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (J. Org. Chem. )、第 54卷、 p. 209 ( 1989年）に記載の方法に準じて調製した (S)— 2 メチルピロリジン臭化水素酸塩（ 0.48g,2.88mmol)を 1, 4 ジォキサン（1 ml)に溶解し、 2molZL水酸化ナトリウム水 溶液（1.51 ml, 3.02 mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪拌した。次いで、実施例 47のェ 程 2で得られる [1一（2 メタンスルホ -ルォキシェチル） 3—（3 ピペリジノプロピ ル)イミダゾリジン— 2 イリデン]マロノ-トリル（0.55g, 1.44mmol)、炭酸カリウム（0.40 g, 2.88 mmol)および 1, 4—ジォキサン (4 mL)をカ卩え、 90°Cで 16時間攪拌した。冷 却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール (3 : 1) )で精製した 後、得られた固体を n キサン Z酢酸ェチル（20 : 1)から再結晶することにより、標 題化合物（0.27g,50.7%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.07 (d, J = 5.8 Hz,3H),1.35— 1.45(m, 2H), 1.53—1.59 (m, 4
3
H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.82—1.95 (m,4H),2.34-2.40 (m,8H), 3.04—3.18 (m, 2H), 3.4 7 (ddd, J = 6.2, 8.4, 14.6 Hz,lH),3.54-3.66 (m,6H), 3.79—3.87 (m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+371.
融点 95-96°C.
実施例 59
{ 1 （3 ピペリジノプロピル） - 3- [2- (ピロリジン 1 ィル）ェチル]イミダゾリジ ン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 59)
(工程 1)
実施例 46の工程 1で得られる [1一（2 ブロモェチル） 3—（3 ヒドロキシプロピ ル)イミダゾリジン一 2 イリデン]マロノ-トリル（ 1.54g, 5.15mmol)を 1 , 4 ジォキサン (10 mL)に溶解し、ピロリジン（2.15 ml, 25.8 mmol)をカ卩え、室温で 22時間攪拌した。 冷却後、混合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を BO NDESIL - SCX (VARIAN社製）（クロ口ホルム→2molZLアンモニア一メタノール )で精製することにより、 { 1— (3 ヒドロキシプロピル） 3— [2— (ピロリジン一 1—ィ ル）ェチル]イミダゾリジンー2—ィリデン}マロノニトリル（0.75§,50.4%)を無色油状物と して得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.72-1.78 (m, 4Η), 1.89— 1.97(m,2H),2.52— 2.59 (m, 4H), 2.
3
78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.60—3.78 (m, 10H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた { 1一（3 ヒドロキシプロピル） - 3- [2- (ピロリジン 1ーィ ル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（0.72g,2.51mmol)をジクロロメ タン（5 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.53 ml, 3.76 mmol)およびメタンスルホユルク ロリド（0.21mL,2.76mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 2. 5時間攪拌した。混合物を 0°Cに 冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn キサン（2： 1)→クロ口ホルム Zメタノール（10 : 1) )で精製することにより、 { 1 （3 メタンスルホニルォキシプロピ ル）ー3—[2 （ピロリジンー1 ィル）ェチル]イミダゾリジンー2 イリデン]マロノ-ト リル (0.510g,55.4%)を淡黄色油状物として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.75—1.80 (m, 4H), 2.13— 2.22(m,2H),2.54— 2.58 (m, 4H), 2.
3
78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.60— 3.79(m,8H),4.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた { 1一（3 メタンスルホ-ルォキシプロピル） 3— [2 （ピロ リジン— 1—ィル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.17g,0.45mmo 1)を 1, 4—ジォキサン（2 mL)に溶解し、ピぺリジン（0.13 ml, 1.35 mmol)、炭酸力リウ ム（0.12 g,0.90mmol)およびヨウ化カリウム（0.07g, 0.45 mmol)を加え、 50°Cで 21時 間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール (3： 1) )で精製した後、得られた固体を n キサン Zジイソプロピルエーテル（10： 1)で 洗浄することにより、標題ィ匕合物（0.82g,51%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.42-1.46 (m, 2H), 1.53- 1.59(m,4H),l.76- 1.79 (m, 4H), 1.
3
81—1.91 (m, 2H), 2.31-2.36 (m, 6H), 2.54- 2.58(m,4H), 2.77(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.5 5-3.74 (m, 8H).
APCIMS m/z: [M+H]+357.
融点 63-64°C.
実施例 60
{ 1— [2— (ピロリジン— 1—ィル）ェチル ]—3— [3— (ピロリジン— 1—ィル）プロピル ]ィミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 60)
実施例 59の工程 2で得られた { 1一（3 メタンスルホ-ルォキシプロピル） 3— [2 —(ピロリジン— 1—ィル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.17g,0 •45mmol)を 1, 4—ジォキサン（2 mL)に溶解し、ピロリジン（0.11 ml, 1.35 mmol)、炭 酸カリウム（0.12 g,0.90mmol)およびヨウィ匕カリウム（0.07g, 0.45 mmol)をカ卩え、 50°C で 18時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノー ル（3 : 1) )で精製した後、得られた固体を n—へキサン Zジイソプロピルエーテル（10 ： 1)で洗浄することにより、標題ィ匕合物（0.07g,45.3%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.60—1.79 (m, 8H), 1.83— 1.93(m,2H),2.48— 2.58 (m, 10H),
3
2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58—3.74 (m, 8H).
APCIMS m/z: [M+H]+343.
融点 70-71°C.
実施例 61
{ 1— [3— (2—メチルピロリジン— 1—ィル）プロピル] 3— [2 (ピロリジン— 1 ィ ル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 61)
実施例 59の工程 2で得られた { 1一（3 メタンスルホ-ルォキシプロピル） 3— [2 —(ピロリジン— 1—ィル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.17g,0 •45mmol)を 1, 4—ジォキサン（2 mL)に溶解し、 2—メチルピロリジン（0.14 ml, 1.35 m mol)、炭酸カリウム（0.12g,0.90 mmol)およびヨウ化カリウム（0.07g, 0.45 mmol)を加え 、 50°Cで 18時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール (3 : 1) )で精製した後、得られた固体を n—へキサン Zジイソプロピルェ 一テル（10 : 1)で洗浄することにより、標題ィ匕合物（0.08g,50%)を白色固体として得た
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.07 (d, J = 6.2 Hz,3H),1.32— 1.45(m, 1H), 1.65—1.79 (m, 5 H), 1.81-1.97 (m, 4H), 2.05-2.17 (m,2H),2.25-2.32 (m,lH), 2.54—2.58 (m, 4H), 2.7 5-2.84 (m, 3H), 3.11 (td, J = 8.4,2.9Hz, 1H),3.48— 3.74 (m, 8H).
APCIMS m/z: [M+H]+357.
融点 95-96°C.
実施例 62
[0295] [ 1一（3 シクロへキシルァミノプロピル） 3—（2 ピベリジノエチル)イミダゾリジン — 2—イリデン]マロノ-トリル (化合物 62)
実施例 46の工程 3で得られた [1一（3 メタンスルホ-ルォキシプロピル） 3—（2 —ピベリジノエチル）イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.159g,0.417mmol) を 1, 4—ジォキサン（31 mL)に溶解し、シクロへキシルァミン（0.586 mL, 5.13 mmol) およびヨウ化カリウム（0.211g,1.28mmol)をカ卩えた。 80°Cで 18. 5時間攪拌した後、混 合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z (2molZLアンモニア一メタノール）（9 : 1) )で精 製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、 n—へキサン/ジィソプ 口ピルエーテル（1 : 1)から再結晶することにより、標題ィ匕合物（0.125g,78.0%)を白色 固体として得た。
1H NMR (CDCL , δ ppm): 1.00-1.35 (m, 5H), 1.38- 1.97(m,13H),2.38- 2.52 (m, 5H),
3
2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 Hz,2H),3.57-3.77(m, 8H).
融点 78-80°C.
実施例 63
[0296] [ 1一（2 シクロへキシルアミノエチル） 3—（3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジン
2 イリデン]マロノ-トリル ニフマル酸塩 (化合物 63)
実施例 47の工程 2で得られた [1一（2 メタンスルホ -ルォキシェチル） 3—（3 —ピペリジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.050g,0.13mmol) を 1, 4—ジォキサン（5 mL)に溶解し、シクロへキシルァミン（0.045 mL, 0.39 mmol) およびヨウ化カリウム（0.032g,0.20mmol)を加えた。混合物を 80°Cで 3時間攪拌した 後、シクロへキシルァミン（0.045 mL, 0.39 mmol)をカ卩え、 80°Cで 5. 5時間攪拌し、さ らにシクロへキシルァミン（0.090mL,0.78mmol)をカロえ 80°Cで 20時間攪拌し、またさ らにシクロへキシルァミン（0.180 mL, 1.56 mmol)を加え、 80°Cで 70時間攪拌した。 混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール（100 : 1) )で精製した。得られた油状 物（29mg)をメタノール（2mL)に溶解し、 0. 4mol/Lフマル酸一メタノール溶液（0.40 mL, 0.16 mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体 をアセトンで洗浄することにより、標題化合物（0.024g,29.7%)を白色固体として得た。 JH NMR (CD OD, δ ppm): 1.25—1.45 (m, 5H), 1.60-1.74(m,3H), 1.78-1.94 (m, 6H),
3
1.93-2.17 (m, 4H), 3.00—3.40 (m, 9H), 3.55— 3.85(m,8H), 6.68(s, 4H).
融点 109- 112°C.
実施例 64
[ 1 , 3 ビス（3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジン一 2 イリデン]マロノ-トリル（ィ匕 合物 64)
(工程 1)
実施例 8の工程 1で得られた [ 1一（3 ヒドロキシプロピノレ)イミダゾリジン 2 イリ デン]マロノ-トリル（0.370 g, 1.92 mmol)を DMF (4mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.53 2g,3.85 mmol)および 1—クロ口一 3 ョードプロパン（0.247 mL, 2.30 mmol)を順次 加えた。混合物を室温で 26時間攪拌した後、炭酸カリウム (0.185g,1.34mmol)および 1—クロ口一 3 ョードプロパン（0.103 mL, 0.960 mmol)を加え、室温で 16時間攪拌 した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホノレム Zメタノーノレ (98： 2→90： 10) )で 精製することにより、 [1— (3 クロ口プロピル） 3— (3 ヒドロキシプロピル)イミダゾ リジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.454g,88.0%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.87—1.99 (m, 2Η), 2.12— 2.24(m,2H),3.61— 3.76 (m, 12H).
3
(工程 2)
上記工程 1で得られた [1一（3 クロ口プロピル） 3—（3 ヒドロキシプロピル)イミ ダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.454g,1.69mmol)をジクロロメタン（5 mL)に 溶解し、トリェチルァミン（0.282 mL, 2.03 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.14 4mL,1.86mmol)を順次加えた。混合物を室温で 5時間攪拌した後、さらにトリェチル ァミン（0.141 mL, 1.01 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.052mL,0.68mmol)を 加え、室温で 1時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣 (0.576g)を さらに精製することなく次の反応に用 、た。
[0298] 上記で得られた残渣（0.576 g)を DMF (6 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.700 g, 5.0 7 mmol)およびピぺリジン（0.836mL,8.45mmol)をカ卩えた。混合物を 100°Cで 22時間 攪拌した後、炭酸カリウム（0.117 g, 0.850 mmol)およびピぺリジン（0.050mL,0.51mm ol)を加え、 100°Cで 2時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n— へキサン Z酢酸ェチル（1： 1)→酢酸ェチル→クロ口ホルム Zメタノール（9 : 1) )で精 製した後、得られた固体をジェチルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（0.3 47g,53.4%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.37—1.48 (m, 4Η), 1.50— 1.63(m,8H), 1.78— 1.93 (m, 4H), 2.
3
28-2.44 (m, 12H), 3.52—3.64 (m, 8H).
融点 99-10 C.
実施例 65
[0299] { 1, 3 ビス [3— (2—メチルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリ デン }マロノ-トリル (ィ匕合物 65)
(工程 1)
実施例 8の工程 1で得られた [ 1一（3 ヒドロキシプロピノレ)イミダゾリジン 2 イリ デン]マロノ-トリル（2.00 g, 10.4 mmol)を DMF (20mL)に溶解し、炭酸カリウム（2.88 g,20.8 mmol)および 1, 3 ジブロモプロパン（5.29 mL, 52.1 mmol)を順次加えた。室 温で 25時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留 去した。得られた白色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、シリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール（100： 0→98： 2→97： 3→96： 4)で精製 することにより、 [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロピル)イミダゾリジ ン一 2—イリデン]マロノ-トリル（2.35g,72.1%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.80—2.00 (m, 3H), 2.21-2.23(m,2H),3.48 (t, J = 6.2 Hz, 2
3
H), 3.64-3.78 (m, 10H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロピル)ィ ミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.33 g,1.05mmol)を DMF (5mL)に溶解し 、炭酸カリウム（0.44 g, 3.16 mmol)、 2—メチルピロリジン（0.32 mL, 3.16 mmol)およ びヨウ化ナトリウム (0.18g,1.05mmol)を順次カ卩えた。室温で 5時間攪拌した後、混合 物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減 圧下溶媒を留去した。得られた残渣を BONDESIL— SCX(VARIAN社製）（クロ口 ホルム→2molZLアンモニア メタノール）を用いて精製することにより、 {1 （3 ヒ ドロキシプロピル）—3— [3— (2—メチルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダソリジ ン— 2—イリデン }マロノ-トリル（0.18g,53.9%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.13 (d, J = 6.1 Hz,3H),1.41— 1.51(m, 1H), 1.71—1.83 (m, 2
3
H), 1.84-2.01 (m, 5H), 2.15-2.26 (m,2H),2.35-2.44 (m,lH), 2.85 (td, J = 8.0, 11.9 Hz, 1H), 3.18 (td, J = 8.0, 3.4Hz,lH), 3.50-3.70(m, 8H), 3.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた {1一（3 ヒドロキシプロピル） 3— [3—（2 メチルピロリジ ン— 1—ィル）プロピル]イミダソリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（0.17g,0.55mmol) を四塩化炭素 Zクロ口ホルム（1 : 1) (5 mL)に溶解し、トリフ -ルホスフィン（0.43 g, 1.63 mmol)を加え、 1. 5時間加熱還流した。冷却後、混合物を減圧下濃縮し、得ら れた残渣を BONDESIL - SCX (VARIAN社製）（クロ口ホルム→2molZLアンモ ユア一メタノール)で精製することにより、 {1 （3 クロ口プロピル）ー3— [3— (2—メ チルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダソリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（0.16g ,90.2%)を得た。 H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H),1.37-1.47(m,lH), 1.68-1.76 (m, 2
3
H), 1.80-1.95 (m, 3H), 2.06-2.23 (m, 4H),2.27-2.34 (m,lH),2.81 (td, J = 8.1, 12.0 Hz, 1H), 3.12 (td, J = 8.1, 3.1 Ηζ,ΙΗ), 3.47-3.74(m,10H).
(工程 4)
上記工程 3で得られた { 1一 （3—クロ口プロピル）一 3— [3—（2—メチルピロリジン — 1—ィル）プロピル]イミダソリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（0.16g,0.48mmol)を 1, 4—ジォキサン（2 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.200 g, 1.45 mmol)、 2—メチルビ 口リジン（0.15mL,1.45mmol)およびヨウ化カリウム（0.08 g, 0.48 mmol)をカ卩え、 90°C で 16. 5時間加熱攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル） で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物 (0.104g,55.9%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.07 (d, J = 6.0 Hz,6H),1.33— 1.45(m, 2H), 1.65—1.79 (m, 4
3
H), 1.81-1.97 (m, 6H), 2.04—2.16 (m,4H),2.23-2.32 (m,2H), 2.79 (td, J = 8.1, 11.9 Hz, 2H), 3.11 (td, J = 2.9, 8.1Hz,2H), 3.47— 3.71(m, 8H).
APCIMS m/z: [M+H]+385.
融点 89-93 °C.
実施例 66
{ 1, 3—ビス [3— (ァゼパン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ 二トリル (ィ匕合物 66)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3—ブロモプロピル）一 3—（3—ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)を DMF (0.2 mL )に溶解し、へキサメチレンィミン（a) (0.03 g, 0.30 mmol)、炭酸カリウム（0.07 g,0.49 mmol)およびヨウ化カリウム（0.017g, 0.10 mmol)をカ卩え、室温で 5. 5時間攪拌した。 混合物を濃縮した後、得られた残渣を DMF (0.7mL)に溶解し、 N—メチルイサト酸レ ジン（0.20g,2.0 mmol/g, 0.40 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。レジンを除去した 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を BONDESIL— SCX(VARIAN社製） (クロ口ホルム→2molZLアンモニア メタノール)で精製することにより、無色油状物 (0.014g)を得た。
[0301] 得られた無色油状物を DMF (0.3 mL)に溶解し、四塩化炭素（0.30 ml)およびトリフ ェ-ルホスフィンレジン（0.086 g,3.0mmol/g,0.25 mmol)を加え、室温で 10. 5時間攪 拌した。レジンを除去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール (9 : 1) )で精製することにより、黄色油 状物を得た。
[0302] 得られた黄色油状物を 1, 4 ジォキサン (0.4 ml)に溶解し、へキサメチレンイミン（ b) (0.025 g, 0.25 mmol)、炭酸カリウム（0.07g,0.49mmol)およびヨウィ匕カリウム（0.08 g , 0.05 mmol)を加え、 90°Cで 20時間加熱攪拌した。冷却後、混合物を濃縮した。得 られた残渣を DMF (0.7mL)に溶解し、 N—メチルイサト酸レジン（0.20g,2.0 mmol/g, 0.40 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。レジンを除去した後、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣を BONDESIL— SCX(VARIAN社製）（クロ口ホルム→2molZL アンモニア一メタノール)で精製することにより、標題ィ匕合物（0.001g,2.4% (3工程)）を 黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+413.
実施例 67
[0303] { 1 [3 （ァゼパン 1 ィル）プロピル] 3— [3—（4ーメチルビペラジン 1ーィ ル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 67)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（0.03 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b)の代わりに 1—メチルビペラ ジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、標題化合物（0.002 g, 4.8% (3工程) )を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+414.
実施例 68
[0304] { 1— [3— (ァゼパン一 1—ィル）プロピル]— 3— [3— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジ ン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 68) 実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（0.03 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b)の代わりに 1, 2, 3, 6—テト ラヒドロピリジン (0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、標題ィ匕合物（0.0 01 g, 2.5% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+397.
実施例 69
[0305] { 1 [3 （ァゼパン 1 ィル）プロピル] 3— [3 （ピロリジン 1 ィル）プロピ ル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 69)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（0.03 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b)の代わりにピロリジン（0.018 g,0.25 mmol)を用い、実施例 66と同様にして、標題ィ匕合物（O.OOlg, 2.6% (3工程)）を 黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+385.
実施例 70
[0306] { 1 [3—（ァゼパンー1ーィル）プロピル]ー3—[3—（3, 5 ジメチルビペリジノ）プ 口ピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 70)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（0.03 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b)の代わりに 3, 5 ジメチル ピぺリジン (0.028g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、標題ィ匕合物（0.002 g, 4.7% (3工程) )を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+427.
実施例 71
[0307] { 1— [3 (ァゼパン— 1—ィル）プロピル] 3— [3— (2—メチルピロリジン— 1—ィ ル）プロピル]イミダゾリジン— 2 イリデン }マロノ-トリル（化合物 71 )
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（0.03 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b)の代わりに 2—メチルピロリ ジン（0.028g,0.21mmol)を用い、実施例 66と同様にして、標題化合物（0.001 g, 2.5% (3工程) )を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 72
[0308] { 1 [3—（4ーメチルビペラジン 1 ィル）プロピル ] 3— [3—（2—メチルビペリ ジノ）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 72)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 1ーメチルビペラジン（0.03 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレン ィミン（b)の代わりに 2—メチルビペリジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同 様にして、標題ィ匕合物（0.003 g, 7.3% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+414.
実施例 73
[0309] { 1, 3 ビス [3—（4ーメチルビペラジン 1 ィル）プロピル]イミダゾリジン 2 イリ デン }マロノ-トリル (ィ匕合物 73)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 1ーメチルビペラジン（0.03 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレン ィミン（b)の代わりに 1 メチルビペラジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同 様にして、標題ィ匕合物（0.005 g, 12.1% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+415.
実施例 74
[0310] { 1— [3— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィル）プロピル]— 3— [3— (4—メ チルピペラジン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕 合物 74)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 1ーメチルビペラジン（0.03 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレン ィミン（b)の代わりに 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.021g,0.25mmol)を用い、実施 例 66と同様にして、標題ィ匕合物（0.002 g, 5.0% (3工程)）を黄色油状物として得た。 APCIMS m/z: [M+H]+398.
実施例 75
[0311] { 1 [3—（4ーメチルビペラジン 1 ィル）プロピル ]ー3— [3 （ピロリジン 1ーィ ル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 75)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 1ーメチルビペラジン（0.03 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレン ィミン (b)の代わりにピロリジン（0.018g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、 標題ィ匕合物（0.003 g, 7.8% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+386.
実施例 76
[0312] { 1 [3—（4ーメチルビペラジン 1 ィル）プロピル ] 3—（3 ピペリジノプロピル )ィミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 76)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 1ーメチルビペラジン（0.03 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレン ィミン (b)の代わりにピペリジン（0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様〖こして、 標題ィ匕合物（0.005 g, 12.5% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+400.
実施例 77
[0313] { 1 [3— (3, 5 ジメチルビペリジノ）プロピル ] 3— [3—（4ーメチルビペラジン 1 ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2 イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 77)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 1ーメチルビペラジン（0.03 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレン ィミン（b)の代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.028g,0.25mmol)を用い、実施例 66 と同様にして、標題化合物（0.004 g, 9.4% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+428.
実施例 78
[0314] { 1 - [3 - (4ーメチルビペラジン 1 ィル）プロピル ] 3— [3—（2 メチルピロリジ ン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 78) 実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 1ーメチルビペラジン（0.03 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレン ィミン（b)の代わりに 2—メチルピロリジン（0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同 様にして、標題化合物（0.004 g, 10.0% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+400.
実施例 79
[0315] { 1 [3—（2—メチルビペリジノ）プロピル] 3—（3 モルホリノプロピル)イミダゾリ ジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 79)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりにモルホリン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b) の代わりに 2—メチルビペリジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、 標題ィ匕合物（0.007 g, 17.5% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+401.
実施例 80
[0316] { 1 [3—（3—メチルビペリジノ）プロピル] 3—（3 モルホリノプロピル)イミダゾリ ジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 80)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりにモルホリン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b) の代わりに 3—メチルビペリジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、 標題ィ匕合物（0.012 g, 30.0% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+401.
実施例 81
[0317] { 1 - [3 - (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー1 ィル）プロピル ]ー3—（3 モルホリ ノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 81)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりにモルホリン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b) の代わりに 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 66と 同様にして、標題ィ匕合物（0.005 g, 13.0% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+385.
実施例 82
[0318] { 1— (3 モルホリノプロピル）—3— [3— (ピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリ ジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 82)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル）一 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりにモルホリン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b) の代わりにピロリジン (0.018g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、標題化合 物（0.009 g, 24.2% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+373.
実施例 83
[0319] [1— (3 モルホリノプロピル）ー3—（3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジンー2 イリ デン]マロノ-トリル (化合物 83)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりにモルホリン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b) の代わりにピぺリジン (0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、標題化合 物（0.01 g, 25.9% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+387.
実施例 84
[0320] { 1 - [3 - (3, 5 ジメチルビペリジノ）プロピル ] 3—（3 モルホリノプロピル)イミ ダゾリジン— 2 イリデン }マロノ-トリル（化合物 84)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりにモルホリン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b) の代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.028g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様に して、標題ィ匕合物（0.012 g, 29.0% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+415.
実施例 85
[0321] { 1 [3—（2 メチルピロリジンー1 ィル）プロピル ]ー3—（3 モルホリノプロピル) イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 85)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりにモルホリン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b) の代わりに 2—メチルピロリジン（0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、 標題ィ匕合物（0.009 g, 23.3% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+387.
実施例 86
[0322] { 1— [3— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィル）プロピル]— 3— [3— (2—メ チルピペリジノ）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 86) 実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.025 g, 0.30 mmol)およびへ キサメチレンィミン（b)の代わりに 2—メチルビペリジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実 施例 66と同様にして、標題ィ匕合物（0.003 g, 7.5% (3工程)）を黄色油状物として得た APCIMS m/z: [M+H]+397.
実施例 87
[0323] { 1— [3— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィル）プロピル]— 3— [3— (3—メ チルピペリジノ）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 87) 実施例 65の工程 1で得られた [1一 （3 ブロモプロピル）一 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.025 g, 0.30 mmol)、 へキサメ チレンィミン（b)の代わりに 3—メチルビペリジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 6 6と同様にして、標題ィ匕合物（0.003 g, 7.5% (3工程)）を黄色油状物として得た。 APCIMS m/z: [M+H]+397.
実施例 88
[0324] { 1, 3 ビス [3— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン 1 ィル）プロピル]イミダゾリジ ン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 88)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.025 g, 0.30 mmol)およびへ キサメチレンィミン（b)の代わりに 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.021g,0.25mmol) を用い、実施例 66と同様にして、標題ィ匕合物（0.002 g, 5.3% (3工程)）を黄色油状物 として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+381.
実施例 89
[0325] { 1— [3— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィル）プロピル]— 3— [3— (ピロリ ジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（化合物 89) 実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.025 g, 0.30 mmol)およびへ キサメチレンィミン（b)の代わりにピロリジン（0.018g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同 様にして、標題化合物（0.004 g, 10.9% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+369.
実施例 90
[0326] { 1 - [3 - (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー1 ィル）プロピル ]ー3—（3 ピベリジ ノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 90)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.025 g, 0.30 mmol)およびへ キサメチレンィミン（b)の代わりにピペリジン（0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 66と 同様にして、標題化合物（0.004 g, 10.5% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+383.
実施例 91
[0327] { 1— [3— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィル）プロピル]— 3— [3— (3, 5— ジメチルビペリジノ）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 91) 実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.025 g, 0.30 mmol)およびへ キサメチレンィミン（b)の代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.028g,0.25mmol)を用 い、実施例 66と同様にして、標題化合物（0.004 g, 9.7% (3工程)）を黄色油状物とし て得た。
APCIMS m/z: [M+H]+411.
実施例 92
[0328] { 1— [3— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィル）プロピル]— 3— [3— (2—メ チルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合 物 92)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン（0.025 g, 0.30 mmol)およびへ キサメチレンィミン（b)の代わりに 2—メチ ピロリジン（0.021g,0.25mmol)を用い、実 施例 66と同様にして、標題ィ匕合物（0.005 g, 13.1% (3工程)）を黄色油状物として得 た。
APCIMS m/z: [M+H]+383.
実施例 93
[0329] { 1 - [3 - (2—メチルビペリジノ）プロピル ] 3— [3 （ピロリジン 1 ィル）プロピ ル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 93)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol) キサメチレン ィミン（a)の代わりにピロリジン（0.021 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b)の 代わりに 2—メチルビペリジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、標 題化合物（0.001 g, 2.6% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+385.
実施例 94
[0330] { 1, 3 ビス [3— (ピロリジン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ 二トリル (ィ匕合物 94)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル）一 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol) キサメチレン ィミン（a)の代わりにピロリジン（0.021 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b)の 代わりにピロリジン (0.018g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、標題化合物（ 0.001 g, 2.8% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+357.
実施例 95
[0331] { 1— (3 ピペリジノプロピル） 3— [3— (ピロリジン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリ ジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 95)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol) キサメチレン ィミン（a)の代わりにピロリジン（0.021 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b)の 代わりにピぺリジン（0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、標題化合物 (0.001 g, 2.7% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+371.
実施例 96
[0332] { 1 - [3 - (3, 5 ジメチルビペリジノ）プロピル ] 3— [3 （ピロリジンー1 ィル）プ 口ピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 96)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりにピロリジン（0.021 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b)の 代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.028g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にし て、標題ィ匕合物（0.001 g, 2.5% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 97
[0333] { 1 [3—（2 メチルピロリジン 1 ィル）プロピル] 3— [3 （ピロリジン 1ーィ ル）プロピル]イミダゾリジン 2 イリデン }マロノ-トリル（化合物 97)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル）一 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりにピロリジン（0.021 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b)の 代わりに 2—メチルピロリジン (0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、標 題化合物（0.001 g, 2.7% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+371.
実施例 98
[0334] { 1 [3—（2—メチルビペリジノ）プロピル] 3—（3 ピペリジノプロピル)イミダゾリ ジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 98)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりにピぺリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b) の代わりに 2—メチルビペリジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、 標題ィ匕合物 (0.002 g， 5.0% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 99
[0335] { 1 [3—（3—メチルビペリジノ）プロピル ] 3—（3 ピペリジノプロピル)イミダゾリ ジン 2 イリデン }マロノ二トリル（ィ匕合物 99)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりにピぺリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b) の代わりに 3—メチルビペリジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、 標題ィ匕合物 (0.002 g, 5.0% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [ +H]+399.
実施例 100
[0336] { 1 [3—（4ーメチルビペリジノ）プロピル] 3—（3 ピペリジノプロピル)イミダゾリ ジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 100)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2 イリデン]マロノ-トリル（0.031g，0. lOmmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりにピぺリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b) の代わりに 4ーメチルビペリジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、 標題ィ匕合物 (0.001 g， 2.5% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 101
[0337] { 1 [3—（3 ヒドロキシピロリジンー1 ィル）プロピル ]ー3—（3 ピペリジノプロピ ル)イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ二トリル (ィ匕合物 101 )
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル）一 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりにピぺリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b) の代わりに 3 ヒドロキシピロリジン（0.022g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にし て、標題ィ匕合物 (0.002 g， 5.2% (3工程)）を黄色油状物として得た。 APCIMS m/z: [M+H]+387.
実施例 102
[0338] { 1 - [3 - (3, 5 ジメチルビペリジノ）プロピル ] 3—（3 ピペリジノプロピル)イミダ ゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 102)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりにピぺリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b) の代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.028g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様に して、標題ィ匕合物（0.003 g, 7.3% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+413.
実施例 103
[0339] { 1 [3—（2 メチルピロリジンー1 ィル）プロピル ]ー3—（3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 103)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりにピぺリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレンィミン（b) の代わりに 2—メチルピロリジン（0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同様にして、 標題ィ匕合物（0.002 g, 5.2% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+385.
実施例 104
[0340] { 1 [3—（3, 5 ジメチルビペリジノ）プロピル] 3— [3—（2—メチルビペリジノ）プ 口ピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 104)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.034 g, 0.30 mmol)およびへキサメ チレンィミン（b)の代わりに 2—メチルビペリジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 6 6と同様にして、標題ィ匕合物（0.003 g, 7.0% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+427. 実施例 105
[0341] { 1 [3—（3, 5 ジメチルビペリジノ）プロピル] 3— [3—（3—メチルビペリジノ）プ 口ピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 105)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.034 g, 0.30 mmol)およびへキサメ チレンィミン（b)の代わりに 3—メチルビペリジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 6 6と同様にして、標題化合物（0.004 g, 9.4% (3工程)）を黄色油状物として得た。 APCIMS m/z: [M+H]+427.
実施例 106
[0342] { 1 [3—（3, 5 ジメチルビペリジノ）プロピル] 3— [3—（4ーメチルビペリジノ）プ 口ピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 106)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.034 g, 0.30 mmol)およびへキサメ チレンィミン（b)の代わりに 4ーメチルビペリジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 6 6と同様にして、標題ィ匕合物（0.002 g, 4.7% (3工程)）を黄色油状物として得た。 APCIMS m/z: [M+H]+427.
実施例 107
[0343] { 1 [3— (3, 5 ジメチルビペリジノ）プロピル ] 3— [3—（3 ヒドロキシピロリジン —1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 107) 実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.034 g, 0.30 mmol)およびへキサメ チレンィミン（b)の代わりに 3 ヒドロキシピロリジン（0.022g,0.25mmol)を用い、実施 例 66と同様にして、標題化合物（0.004 g, 9.7% (3工程)）を黄色油状物として得た。 APCIMS m/z: [M+H]+415. 実施例 108
[0344] { 1 - [3 - (2, 6 ジメチルビペリジノ）プロピル ] 3— [3— (3, 5 ジメチルビベリジ ノ）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 108)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.034 g, 0.30 mmol)およびへキサメ チレンィミン（b)の代わりに 2, 6 ジメチルビペリジン（0.028g,0.25mmol)を用い、実 施例 66と同様にして、標題ィ匕合物（0.002 g, 4.5% (3工程)）を黄色油状物として得た
APCIMS m/z: [M+H]+441.
実施例 109
[0345] { 1, 3 ビス [3— (3, 5 ジメチルビペリジノ）プロピル]イミダゾリジンー2 イリデン } マロノ-トリル（ィ匕合物 109)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.034 g, 0.30 mmol)、 へキサメチレン ィミン（b)の代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.028g,0.25mmol)を用い、実施例 66 と同様にして、標題化合物（0.004 g, 9.1% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+441.
実施例 110
[0346] { 1 [3— (3, 5 ジメチルビペリジノ）プロピル ] 3— [3—（2 メチルピロリジン 1 —ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 110) 実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 3, 5 ジメチルビペリジン（0.034 g, 0.30 mmol)およびへキサメ チレンィミン（b)の代わりに 2—メチルピロリジン（0.021g,0.25mmol)を用い、実施例 6 6と同様にして、標題ィ匕合物（0.003 g, 7.3% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+413. 実施例 111
[0347] { 1 [3—（2—メチルビペリジノ）プロピル] 3— [3—（2 メチルピロリジン 1ーィ ル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 111)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 2 メチルピロリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレン ィミン（b)の代わりに 2—メチルビペリジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同 様にして、標題ィ匕合物（0.003 g, 7.5% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 112
[0348] { 1 [3—（3—メチルビペリジノ）プロピル] 3— [3—（2 メチルピロリジン 1ーィ ル）プロピル]イミダゾリジン 2—イリデン }マロノ-トリル（化合物 112)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 2 メチルピロリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレン ィミン（b)の代わりに 3 メチルビペリジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同 様にして、標題ィ匕合物（0.002 g, 5.0% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 113
[0349] { 1 [3—（4ーメチルビペリジノプロピル）ー3— [3—（2 メチルピロリジン 1ーィル )プロピル]イミダゾリジン一 2 イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 113)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 2 メチルピロリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレン ィミン（b)の代わりに 4—メチルビペリジン（0.025g,0.25mmol)を用い、実施例 66と同 様にして、標題ィ匕合物（0.002 g, 5.0% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+399. 実施例 114
[0350] { 1 [3—（3 ヒドロキシピロリジン 1 ィル）プロピル ] 3— [3—（2 メチルピロリ ジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 114) 実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.031g,0.10mmol)、 へキサメチレン ィミン（a)の代わりに 2 メチルピロリジン（0.026 g, 0.30 mmol)およびへキサメチレン ィミン（b)の代わりに 3 ヒドロキシピロリジン（0.022g,0.25mmol)を用い、実施例 66と 同様にして、標題ィ匕合物（0.003 g, 7.8% (3工程)）を黄色油状物として得た。
APCIMS m/z: [M+H]+387.
実施例 115
[0351] { 1, 3 ビス [3— ( (S)—2—メチルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2 イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 115)
(工程 1)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.47g,1.50mmol)をジクロロメタン（5 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.31 ml, 2.25 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（ 0.13mL,1.65mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 3時間攪拌した。混合物を 0°Cに冷却後、飽 和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール (95： 5) )で精製し、得られた固体をジ イソプロピルエーテルで洗浄することにより、 [1— (3 ブロモプロピル）ー3—（3—メ タンスルホ-ルォキシプロピル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.643g,l 00%)を淡黄色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 2.13—2.21 (m, 2Η), 2.24— 2.31(m,2H),3.06 (s, 3H), 3.48 (t,
3
J = 6.2 Hz, 2H), 3.63-3.75 (m, 8H), 4.35 (t, J=5.8 Hz,2H).
(工程 2)
ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (J. Org. Chem. )、第 54卷、 p. 209 ( 1989年）に記載の方法に準じて調製した (S)— 2 メチルピロリジン臭化水素酸塩（ 0.93g,5.60mmol)を 1, 4 ジォキサン（3 ml)に溶解し、 2molZL水酸化ナトリウム水 溶液 (2.88 ml, 5.75 mmol)を加えた。混合物を室温で 30分間攪拌した後、上記工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 メタンスルホ-ルォキシプロピル） イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.61g,1.55mmol)、炭酸カリウム（0.64 g, 4 .66 mmol)、ヨウ化ナトリウム（0.23 g, 1.55 mmol)および 1, 4 ジォキサン（5mL)をカロ え、 90°Cで 20. 5時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム Zメタノール（3 : 1) )で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルでトリチュ レーシヨンすることにより、標題化合物（0.30g,50.6%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.07 (d, J = 6.2 Hz,6H),1.33— 1.45(m, 2H), 1.65—1.78 (m, 4
3
H), 1.81—1.96 (m, 6H), 2.04—2.16 (m,4H),2.24-2.34 (m,2H), 2.79 (td, J = 8.1, 11.8 Hz, 2H), 3.12 (td, J = 3.3, 8.1Hz,2H), 3.47— 3.71(m, 8H).
APCIMS m/z: [M+H]+385.
融点 79-80°C.
実施例 116
{ 1, 3 ビス [3— ( (R)—2—メチルピロリジン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2 —イリデン }マロノ-トリル ニフマル酸塩 (化合物 116)
(工程 1)
実施例 65の工程 1で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（2.00g,6.34mmol)を 1, 4 ジォキサ ン（10 mL)に溶解し、ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (J. Org. Chem. ) 、第 54卷、 p. 209 (1989年）に記載の方法に準じて調製した (R)—2—メチルピロリ ジン臭化水素酸塩（1.85g,ll.lmmol)を 1, 4 ジォキサン（10 mL)と 2molZL水酸化 ナトリウム水溶液 (5.57 mL, 11.1 mmol)の混合溶媒に溶解した溶液、ヨウ化ナトリウム (1.17g,7.80mmol)および炭酸カリウム（1.77 g, 12.6 mmol)を加えた。混合物を室温 で 14時間、次いで 50°Cで 6. 5時間攪拌した。次いで、混合物を ImolZL塩酸で酸 性とし、水層をクロ口ホルムで洗浄した。得られた水層を 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水 溶液で塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプ 口ピルエーテルで洗浄することにより、 { 1 （3 ヒドロキシプロピル） - 3- [3- ( (R) —2—メチルピロリジン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリ ル（1.63g,80.5%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.08 (d, J = 6.0 Hz,3H),1.35— 1.48(m, 1H), 1.85—2.20 (m, 9
3
H), 2.22-2.38 (m, 1H), 2.73-2.86 (m,lH),3.08— 3.17 (m,lH), 3.48—3.78 (m, 10H). (工程 2)
上記工程 1で得られた { 1— (3 ヒドロキシプロピル） 3— [3— ( (R)—2—メチル ピロリジン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（1.60g,5.0 5mmol)をジクロロメタン（32 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.469 mL, 6.06 mmol)お よびメタンスルホユルクロリド（0.469mL,6.06mmol)を順次加え、氷冷下、 2時間、次い で室温で 1時間攪拌した。混合物にメタンスルホユルクロリド（0.039 mL, 0.50 mmol) を加え、室温で 2時間攪拌し、さらにメタンスルホユルクロリド（0.039mL,0.50mmol)を 加え、室温で 1. 5時間攪拌した後、さらにトリェチルァミン（0.141 mL, 1.01 mmol)お よびメタンスルホユルクロリド（0.039mL,0.50mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。混 合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム）で精製した後、 n キサン Z酢酸ェチルカ 再結晶することにより、 { 1 （3 —メタンスルホ-ルォキシプロピル） 3— [3— ( (R)—2—メチルピロリジン一 1—ィ ル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（0.983g,49.3%)を白色固体と して得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.08 (d, J = 5.9 Hz,3H),1.32-1.47(m, 1H), 1.65—2.00 (m, 5
3
H), 2.03-2.37 (m, 5H), 2.73-2.86 (m,lH),3.04— 3.17 (m,4H), 3.48—3.76 (8H), 4.35 (t , J = 5.9 Hz, 2H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた { 1 - (3 メタンスルホ-ルォキシプロピル） 3— [3— ( (R) —2—メチルピロリジン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリ ル（0.530g,1.34mmol)を 1, 4 ジォキサン（3 mL)に溶解し、ジャーナル'ォブ 'ォー ガ-ック 'ケミストリー (J. Org. Chem. )、第 54卷、 p. 209 (1989年）に記載の方法 に準じて調製した (R)— 2 メチルピロリジン臭化水素酸塩 (0.446g,2.68mmol)を 1, 4 ジォキサン（1 mL)と 2molZL水酸化ナトリウム水溶液（1.34 mL, 2.68 mmol)の 混合溶媒に溶解した溶液および炭酸カリウム (0.371g,2.68mmol)を加えた。混合物を 室温で 0. 5時間、次いで 40°Cで 18. 5時間攪拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を n キサン Z酢酸ェチルカ 再結晶 することにより、白色固体 (0.230g)を得た。得られた白色固体をメタノール (4mL)に溶 解し、フマル酸（0.139g, 1.20 mmol)をメタノール（7 mL)に溶解した溶液をカ卩えた。室 温で 1. 5時間攪拌した後、混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール Zァ セトン力も再結晶することにより、標題ィ匕合物（0.291g,35.2%)を白色固体として得た。 JH NMR (CD OD, δ ppm): 1.42 (d, J = 5.9 Hz,6H),1.66— 1.85(m, 2H), 2.00—2.20 (m,
3
8H), 2.22-2.40 (m, 2H), 2.92—3.08 (m,2H),3.10-3.27 (m,2H), 3.28—3.78 (m, 14H), 6 .69 (s, 4H).
融点 173-174°C.
実施例 117
{ 1— [3— ( (R)— 2—メチルビペリジノ）プロピル] 3— [3— ( (S)— 2—メチルピロリ ジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 117) 実施例 116の工程 2で得られた { 1— (3—メタンスルホ-ルォキシプロピル） 3— [ 3— ( (R)—2—メチルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マ ロノ-トリル（0.245g,0.62mmol)およびジャーナル'ォブ'オーガニック 'ケミストリー（J. Org. Chem. )、第 54卷、 p. 209 (1989年）に記載の方法に準じて調製した (S)— 2—メチルピロリジン臭化水素酸塩（0.21g,1.24mmol)を用い、実施例 116の工程 3と 同様にして、標題ィ匕合物（0.111 g, 46.6%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.07 (d, J = 6.0 Hz,6H),1.35— 1.45(m, 2H), 1.65—1.79 (m, 4
3
H), 1.81-1.97 (m, 6H), 2.04-2.17 (m,4H),2.24-2.31 (m,2H), 2.79 (td, J = 7.9, 12.0 Hz, 2H), 3.12 (td, J = 3.1, 7.9Hz,2H), 3.48- 3.70(m, 8H). APCIMS m/z: [M+H]+385.
融点 87-89°C.
実施例 118
[0354] { 1, 3 ビス [3— ( (R)—2 ヒドロキシメチルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾ リジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 118)
実施例 115の工程 1で得られた [1— (3 ブロモプロピル）—3— (3—メタンスルホ -ルォキシプロピル)イミダゾリジン― 2 イリデン]マロノ-トリル（0.595g, 1.52mmol)、 および (R)—2 ヒドロキシメチルピロリジン（0.60 ml, 6.08 mmol)を用い、実施例 115 の工程 2と同様にして、標題ィ匕合物（0.17g,26.3%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.72—1.82 (m, 6Η), 1.86— 1.94(m,6H),2.24— 2.33 (m, 2H), 2.
3
41 (td, J = 5.9, 12.1 Hz, 2H), 2.59—2.66 (m,2H),2.79 (td,J = 8.0, 12.2 Hz, 2H), 3.18 -3.24 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 2.8, 10.9Hz,2H),3.50— 3.69 (m, 10H).
APCIMS m/z: [M+H]+417.
融点 79-80°C.
実施例 119
[0355] { 1— [3— ( (R)—2 ヒドロキシメチルピロリジン一 1—ィル）プロピル]— 3— [3— (2 —メチルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ 化合物 119)
(工程 1)
実施例 65の工程 2で得られる { 1一（3 ヒドロキシプロピル） 3— [3—（2 メチル ピロリジン一 1—ィル）プロピル]イミダソリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（7.12g,22. 46mmol)をジクロロメタン（100 mL)に溶解し、トリェチルァミン（9.39 mL, 67.38 mmol) およびメタンスルホユルクロリド（2.09mL,26.95mmol)を氷冷下で順次加えた。室温で 1. 5時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣を酢酸ェチル Zn—へキサン（1 : 1)から再結晶することにより、 { 1 一（3 メタンスルホ-ルォキシプロピル）ー3— [3—（2 メチルピロリジン 1ーィル )プロピル]イミダソリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（5.81g,65.5%)を白色固体とし d9 -s^o0o9 w ^ ^^n ^m^ m ο6ΐ·ο)继缀氺マ π ^CM ^^ - ε 'ε ^m-^ 、 、 a ε っ。 o
(louiui 0Ϊ3 <s ( O'O)マ fi 邈 0ou™SS'0's00r0) / (H-,ciA{ベ^ fi
Figure imgf000158_0001
Ζ) ( ci l
Figure imgf000158_0002
、つ 缀^ (
(02 [9sso]
Figure imgf000158_0003
o6S-ZS 鞭 •I0 +[H+W]： z/ui S IDdV
•(H6 'ω) ε9·ε— 83·ε '(ΗΪ 'ω) ζνζ-βζτ '(Η^ω)6ΐ·ε— οι·ε'(Ηε 'ω) WZ-Z Z '{ΗΖ ZL'Z-O
9 '(Ηΐ 'ω) '(H2'ra)0S"2-22"2'(H2 'ω) LVZ- 0'Ζ '(HS 'ω) S6'I- S8'I '(Η f 'ω) 8Z"T-2Z"T '(Ηΐ'ω)^·ΐ— Ζε·ΐ'(Ηε 'ΖΗ 6'S = f 'Ρ) 80·ΐ： ( d g ' \ Q ) 醒 HT
-2)-ε]-ε-
Figure imgf000158_0004
— ΐ} 1¾ェ¾丁
(s¾ )
•(HS 'ZH z's = f es^ '(Η8 )εζ'ε- os's '(HI'ZHS'6 'ε'ε = f '^ρ) ere '(HS s ο·ε '(HI 'ω) ' -u: '(Ηΐ'ω) ζε — οε ' (H ω) — 60 '(HS 66·ΐ— ΐ8·ΐ '(Η
Ζ 'ω) 9 ·Η9·ΐ '(Ηΐ 'ω)8 ·ΐ— 9ε·ΐ'(Ηε'ζΗ 8'S = f 'Ρ) 60·ΐ： ( d g ' \ Q ) 醒 HT
.ZST0C/900Zdf/X3d 991- 6TS080/900Z OAV 06
Figure imgf000159_0001
( ェ）
zzi m
■ a Z\-ZZ\ 鞭 •6 +[H+W]： z/ui S IDdV
•(H8 f9
•ε- 6s's 'ZH ο·ει = f ' 68 ' (H 'ZH O" = f sz 'ΖΗ 8·9 = f ss '(
'ZH 6· ΐ Ό"Ζ = f' )8W(H 'ZH m '8·9 = f 'W) Ζ8·ΐ: ( d 9 ' \ Q ) 醒 HT
つ; : #圑 ^日 ¾ (%s su¾z) ^mn τ^ n¾ ¾*}@^nffi¾ iii 氺^呦 m
^翻ム つ。 OS、"¾^ij¾ 0OUIUI 9Ζ '§ω SOT) ^fi^^Tfi (louiuigS 'Srao si) / (Η-,ΰム [ベ^ fi — ベ ( 厶 ^： ベ — ε)
Figure imgf000159_0002
、つ 缀^ (
ε)ベ ^ ー Ί¾(ΙΟΙΙΙΙΙΙ εε·ΐ ,§
Figure imgf000159_0003
'ε —ベ d ^^ ΰ : ( / 一 i—ベ n ΰ / ー ε 'ε)-ε] ^-ε Ί} [zeso]
Figure imgf000159_0004
ο20ΐ-66 鞭 • 0^+[Η+ ]： z/ui S IDdV •(H8 'ω) 0 T-8^"S '(Ηΐ 'ZHS'6'8'I =f ' Ρ) ZVZ'(HZ 'ΖΗ 8 ΐ = f ' ) 88 '(Ηΐ
) T8"2-ZZ"2 ΗΖ 'ΖΗ 0"Z =f S '(HS'ZH 0"Z = f WZ '(HS TS- SO'S '(HO ΐ ε6·ΐ— 99·ΐ '(Ηΐ'ω)9 ·ι— εε·ΐ'(Ηε 'ΖΗ 6'S = f 'ρ) s o:C∞w g 'ϋαο) Η Ν ΗΤ
¾(%0'S8'¾80'0)呦 遨、6) コ^ 2 «辛爵¾瀚缀止¾教 翁: ^ マ /^ .ZST0C/900Zdf/X3d 19 V 6TS080/900Z OAV .5 mmol)の混合物を室温で 5時間、次いで 100°Cで 30分間攪拌した。混合物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール (85 : 15) )で精製することに より、 3- (3 ヒドロキシプロピルァミノ）プロピオ-トリル（13.0g,76%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.69—1.78 (m, 2H), 2.54 (t, J=6.7Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.9
3
Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.80 (t, J=5.4Hz, 2H).
(工程 2)
水素化リチウムアルミニウム（2.97 g, 78.1 mmol)を THF (135 mL)に懸濁し、上記 工程 1で得られた 3— (3 ヒドロキシプロピルァミノ）プロピオ-トリル（5.00g,39. lmmol )の THF (20 mL)溶液を室温で滴下した。混合物を室温で 30分間攪拌した後、 2時 間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した後、硫酸ナトリウム ·+水和物を加え、 沈殿物をろ別した。得られた沈殿物を THFに懸濁させて、 1時間還流攪拌した。混 合物をろ過し、得られたろ液を先に得られたろ液と合わせ、減圧下溶媒を留去するこ とにより、 3— (3 ァミノプロピルァミノ）一 1—プロパノール（3.99g,77%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.43—1.74 (m, 4Η), 2.68 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.8
3
Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80 (t, J=5.3Hz, 2H).
(工程 3)
[ビス（メチルチオ)メチレン]マロノ-トリル（4.02 g, 23.6 mmol)を THF (25 mL)に溶 解し、上記工程 2で得られた 3— (3 ァミノプロピルァミノ）— 1—プロパノール（3.18g, 24.1mmol)のTHF (7 mL)溶液を加えた。室温で 2時間攪拌した後、混合物にジイソ プロピルエーテル (64 mL)をカ卩え、氷冷した。析出した固体をろ取することにより、 [1 — (3—ヒドロキシプロピル）へキサヒドロピリミジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（3.54g, 73%)を得た。
1H NMR (CD OD, δ ppm): 1.91-2.00 (m, 4H), 3.24- 3.41(m,4H),3.60- 3.66 (m, 4H).
3
(工程 4)
上記工程 3で得られた [ 1— (3 ヒドロキシプロピル)へキサヒドロピリミジン 2 イリ デン]マロノ-トリル（2.00 g, 9.71 mmol)を DMF (20mL)に溶解し、炭酸カリウム（2.68 g,19.4 mmol)および 1, 3 ジブロモプロパン（9.80 g, 48.6 mmol)を加えた。混合物 を室温で 22時間攪拌した後、さらに炭酸カリウム (2.68g,19.4mmol)および 1, 3 ジ ブロモプロパン（9.80 g, 48.6 mmol)をカ卩え、室温で 27時間攪拌した。混合物に水を 加え、酢酸ェチル次いでクロ口ホルムで抽出した。有機層を集め、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール Z酢酸ェチル（1： 9) )で精製することにより 、油状物（1.75g)を得た。
[0359] 得られた油状物（0.720 g)、 1, 4—ジォキサン（11 mL)、ヨウ化ナトリウム（0.33 g, 2.
2 mmol)、炭酸カリウム（0.46g,3.3mmol)およびピぺリジン（0.38 g, 4.4 mmol)の混合 物を 60°Cで 7時間攪拌した。混合物にピぺリジン（0.38 g, 4.4 mmol)を加え、 60°Cで さらに 3時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、クロ口ホルムを加え、 ImolZL塩 酸で抽出した。水層をクロ口ホルムで洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性（ PH12以下）とした後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧下溶媒を留去することにより、 [1— (3—ヒドロキシプロピル） - 3- (3—ピペリ ジノプロピル）へキサヒドロピリミジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.386g,29%)を得た
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.40—1.47 (m, 2Η), 1.53— 1.61(m,6H), 1.87— 2.10 (m, 4H), 2.
3
31-2.38 (m, 6H), 3.24-3.28 (m, 4H), 3.59 (t, J =7.7Hz,2H), 3.66—3.76 (m, 4H).
(工程 5)
上記工程 4で得られた [1一（3 ヒドロキシプロピル） 3—（3 ピペリジノプロピル） へキサヒドロピリミジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.384g,1.16mmol)をジクロ口メタ ン（12 mL)に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン（0.32 mL, 2.3 mmol)およびメタンスル ホニルクロリド (0.11mL,1.4mmol)を順次カ卩えた。室温で 1時間攪拌した後、混合物に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製することにより油状物（0. 381g)を得た。
[0360] 得られた油状物（0.373 g)を 1, 4 ジォキサン (4 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.33 g, 2.4 mmol)、ヨウ化カリウム（0.12 g)およびピぺリジン（0.14g,1.6mmol)をカ卩えた。混 合物を室温で 13時間攪拌した後、ピぺリジン 0.14 g, 1.6 mmol)をカ卩ぇ 50°Cで 6時間 攪拌した。冷却後、混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残 渣を n—へキサン Zジイソプロピルエーテルでトリチユレーシヨンすることにより、標題 化合物（0.204g,44.2%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.40-1.47 (m, 4H), 1.53— 1.61(m,8H), 1.87— 2.08 (m, 6H), 2.
3
31-2.38 (m, 12H), 3.24 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.57(t,J =6.3 Hz, 4H).
融点 88-90°C.
実施例 123
[0361] { 1, 3—ビス [3— (2—メチルピロリジン一 1—ィル）プロピル]へキサヒドロピリミジン一 2—イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 123)
(工程 1)
実施例 122の工程 3で得られた [1— (3—ヒドロキシプロピル）へキサヒドロピリミジン —2—イリデン]マロノ-トリル（2.00 g, 9.71 mmol)を DMF (20mL)に溶解し、炭酸カリ ゥム（2.68g,19.4 mmol)および 1, 3—ジブロモプロパン（9.80 g, 48.6 mmol)をカ卩えた 。混合物を室温で 22時間攪拌した後、炭酸カリウム（2.68g,19.4mmol)および 1, 3— ジブロモプロパン（9.80 g, 48.6 mmol)をカ卩え、室温でさらに 27時間攪拌した。混合 物に水をカ卩え、酢酸ェチル次いでクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール Z酢酸ェチル（1： 9) )で精製することに より、油状物（1.75g)を得た。
[0362] 得られた油状物（0.906 g)を、 1, 4—ジォキサン (8 mL)に溶解し、 2—メチルピロリ ジン（0.32 mL, 3.13 mmol)、炭酸カリウム（656mg,4.74mmol)およびヨウ化カリウム（26 2 mg, 1.58 mmol)を加え、 50°Cで 5時間攪拌した。冷却後、混合物を減圧下濃縮し た。得られた残渣に 2molZL塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで水層を洗浄した。水層に 2 molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩ぇ pHを 10. 1に調整した後、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下 溶媒を留去した。
[0363] 得られた残渣 (335 mg)をジクロロメタン (5.2 mL)に溶解し、氷冷下、トリェチルアミ ン（0.282 mL, 2.02 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（751 μ L,0.970mmol)を順次 加えた。室温で 0. 5時間攪拌した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロ え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した 。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製すること により、 { 1 （3 メタンスルホ-ルォキシプロピル）ー3— [3—（2 メチルピロリジン —1—ィル）プロピル]へキサヒドロピリミジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（251.0mg)を 得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.07 (d, J = 5.9 Hz,3H),1.32— 2.30(m, 12H), 2.72-2.82 (m,
3
1H), 3.05 (s, 3H), 3.06-3.32 (m,6H),3.49- 3.73 (m,4H), 4.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた { 1一（3 メタンスルホ-ルォキシプロピル） 3— [3—（2— メチルピロリジン 1 ィル）プロピル]へキサヒドロピリミジン 2—イリデン }マロノ-ト リル（0.251g,0.612mmol)を 1, 4 ジォキサン（4 mL)に溶解し、 2—メチルピロリジン（ 0.13 mL, 1.27 mmol)および炭酸カリウム（0.254g,1.83mmol)をカ卩え、室温で 13時間 、次いで 45°Cで 7時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル)で精製することにより、標題化合物（171mg,70.2%)を油 状物として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.12 (d, J = 6.0 Hz,6H),1.35— 1.49(m, 4H), 1.60—2.45 (m, 1
3
6H), 2.76-2.86 (m, 2H), 3.12-3.30 (m,6H),3.49-3.73(m, 4H).
実施例 124
{ 1, 3 ビス [3— (2—メチルピロリジン— 1—ィル）プロピル]ベンズイミダゾリジン— 2 —イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 124)
(工程 1)
[ビス（メチルチオ）メチレン]マロノ-トリル（6.00 g, 35.2 mmol)をエタノール（50 mL )に溶解し、フエ二レンジァミン（3.80g,35.6mmol)をエタノール（20 mL)に溶解した溶 液を滴下し、 70°Cで 4時間攪拌した。混合物を冷却し、析出した白色固体をろ取する ことにより、（ベンズイミダゾリジン一 2—イリデン）マロノ-トリル (4.97g,77.6%)を得た。 1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 7.19 (dd, J = 3.1, 6.1 Hz,2H),7.30(dd, J = 3.1, 6.1 Hz,
6
2H), 12.82 (br s, 2H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた（ベンズイミダゾリジン— 2—イリデン）マロノ-トリル（0.890 g, 4.89 mmol)を DMF (10 mL)に溶解し、炭酸カリウム（3.40g,24.5mmol)および 1, 3— ジブロモプロパン（5.00 mL, 48.9 mmol)を順次加えた。混合物を室温で 1時間、次い で 60°Cで 30分間攪拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し た。得られた白色固体をクロ口ホルムで洗浄することにより、 [1— (3—ブロモプロピル )べンズイミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.497g,33.6%)を白色固体として 得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 2.47-2.56 (m, 2Η), 2.81 (t, J=5.9Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.1
3
Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 3H), 7.85-7.89 (m, 1H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた [ 1一（3 ブロモプロピル）ベンズイミダゾリジン 2 イリデ ン]マロノ-トリル（0.461 g, 1.52 mmol)を DMF (5 mL)に溶解し、 1, 3 ジブロモプロ パン（0.310mL,3.04mmol)をカ卩えた。氷冷下、混合物に水素化ナトリウム（0.182 g, 4.5 6 mmol)をカ卩え、室温で 3時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒 を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン Z酢酸 ェチル（3 : 1) )で精製することにより、 [1, 3 ビス（3 ブロモプロピル)ベンズイミダ ゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.209g,32.6%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 2.44-2.54 (m, 4H), 3.54 (t, J=5.4Hz, 4H), 4.55 (t, J = 7.7
3
Hz, 4H), 7.37-7.47 (m, 4H).
(工程 4)
上記工程 3で得られた [ 1 , 3 ビス（3 ブロモプロピノレ）ベンズイミダゾリジン 2— イリデン]マロノ-トリル（209 mg, 0.495 mmol)を 1, 4—ジォキサン（3mL)に溶解し、 炭酸カリウム（207mg,1.49 mmol)および 2—メチルピロリジン（0.152 mL, 1.49 mmol) を加えた。 60°Cで 2. 5時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒 を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z (7mo 1ZLアンモニア メタノール）（10 : 1) )で精製した後、得られた固体を n キサン で洗浄することにより、標題ィ匕合物（0.042g,19.5%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.02 (d, J = 5.9 Hz,6H),1.32-1.46(m, 2H), 1.65—1.80 (m, 4
3
H), 1.85-1.98 (m, 2H), 2.02-2.34 (m,10H),2.85 (dt, J= 7.8, 12.4 Hz, 2H), 3.12 (dt, J = 3.4, 8.3 Hz, 2H), 4.42 (t, J=7.6 Hz, 4H),7.29-7.39 (m, 4H).
融点 115- 116°C.
実施例 125
{ 1, 3 ビス [3— ( (S)—2 メチルピロリジンー1 ィル）プロピル]ベンズイミダゾリ ジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 125)
(工程 1)
実施例 124の工程 1で得られた (ベンズイミダゾリジン— 2—イリデン)マロノ-トリル（ 0.500 g, 2.75 mmol)を DMF (5 mL)に溶解し、炭酸カリウム（1.10g,8.25 mmol)およ び 1—ブロモ—3— (tert—ブチルジメチルシロキシ）プロパン（1.30 mL, 5.50 mmol) を順次カ卩えた。 80°Cで 15時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、クロ口ホル ムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン Z酢酸ェチル (4 : 1) )で精製することにより、 { 1, 3 ビス [3 （tert ブチル ジメチルシロキシ）プロピル]ベンズイミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（0.343 g,23.7%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 0.08 (s, 12H), 0.93 (s,18H),2.08- 2.17 (m, 4H), 3.71 (t, J =
3
5.4 Hz, 4H), 4.47 (t, J = 7.3 Hz, 4H),7.31(dd,J = 3.1, 6.0 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 3. 1, 6.0 Hz, 2H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた { 1 , 3 ビス [3— (tert -ブチルジメチルシロキシ）プロピル] ベンズイミダゾリジンー2—ィリデン}マロノ-トリル（0.342g,0.650mmol)を酢酸ェチル（ 4 mL)に溶解し、 4molZL塩酸 酢酸ェチル（2.00 mL, 8.00 mmol)加え、室温で 30 分間攪拌した。混合物に 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液および水を順次加え、塩 基性とした。析出した白色固体をろ取することにより、 [1, 3 ビス（3 ヒドロキシプロ ピル）ベンズイミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.167g,85.9%)を得た。
1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.88—1.99 (m, 4H),3.43-3.49(m,4H), 4.37 (t, J = 7.4 H
6
z, 4H), 4.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 7.37 (dd,J = 3.0,5.9Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 3.0, 5.9 Hz, 2H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた [ 1 , 3 ビス（3 ヒドロキシプロピル）ベンズイミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（160 mg, 0.540 mmol)をジクロロメタン（3mL)に溶解し、氷 冷下、トリェチルァミン（0.190mL,1.35 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.150 m L, 1.89 mmol)を順次カ卩えた。混合物を室温で 1時間攪拌した後、トリェチルァミン (0. 190mL,1.35mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.150 mL, 1.89 mmol)を順次加え 、室温でさらに 1時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ 口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、減圧下溶媒を留去しすることにより、無色結晶（245mg)を得た。
得られた結晶を 1, 4 ジォキサン（3 mL)に溶解し、ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (J. Org. Chem. )、第 54卷、 p. 209 (1989年）に記載の方法に準じて 調製した（S)— 2 メチルピロリジン臭化水素酸塩（0.323g,1.94mmol)を 1, 4ージォ キサン（3 mL)と 2molZL水酸化ナトリウム水溶液（1.00 mL, 2.00 mmol)の混合溶媒 に溶解した溶液を加え、次いで炭酸カリウム（0.220g,1.62mmol)をカ卩えた。 60°Cで 15 時間攪拌した後、混合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム / (7mol/Lアンモニア一メタノ ール）（10 : 1) )で精製した。得られた粗結晶を n キサンで洗浄することにより、標 題化合物（0.073g,31.1%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.02 (d, J = 5.9 Hz, 6H),1.32-1.46(m,2H), 1.65—1.80 (m, 4 H), 1.85-1.98 (m, 2H), 2.02-2.34 (m, 10H), 2.85(dt, J=7.8, 12.4 Hz, 2H), 3.12 (dt, J = 3.4, 8.3 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 7.6Hz,4H),7.29-7.39 (m, 4H).
融点 83-85°C.
実施例 126
[1一（1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ー3—（3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジ ン一 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 126)
(工程 1)
[ビス（メチルチオ)メチレン]マロノ-トリル（3.00 g, 17.6 mmol)を THF (30 mL)に溶 解し、 4 ァミノ— 1—ベンジルピペリジン（3.59mL,17.6mmol)をカ卩え、室温で 19時間 攪拌した。次いで 2 アミノエタノール（1.06 mL, 17.6 mmol)をカ卩え、 5時間加熱還流 した後、さらに 2 アミノエタノール（0.30mL,5.0mmol)をカ卩ぇ 3時間加熱還流し、また さらに 2 アミノエタノール（0.40 mL, 6.6 mmol)をカ卩ぇ 2時間加熱還流した。混合物 を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去した。得られた茶色固体を、酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテル（1： 1)で洗浄することにより [ (1 ベンジルピペリジン一 4 ィルァミノ）（2 ヒドロキシェチルァミノ）メチレン]マロノ-トリル（3.18g,57.7%)を茶 色固体として得た。
1H NMR (CD OD, δ ppm): 1.52—1.68 (m, 2H), 1.92-2.04(m,2H),2.10-2.22 (m, 2H),
3
2.82-2.93 (m, 2H), 3.31 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.52(s,2H),3.62— 3.80 (m, 3H), 7.20-7. 35 (m, 5H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた [ ( 1 ベンジルピペリジン— 4 ィルァミノ） (2-ヒドロキシェ チルァミノ）メチレン]マロノ-トリル（1.88 g, 5.78 mmol)をジクロロメタン（20mL)に溶 解し、トリェチルァミン（1.37mL,9.82 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.671 mL, 8.67 mmol)を順次カ卩えた。混合物を室温で 1. 5時間攪拌した後、トリェチルァミン (0 •403mL,2.89mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.134 mL, 1.73 mmol)をカ卩え、室 温で 0. 5時間攪拌し、トリェチルァミン（1.61mL,11.6mmol)をカ卩え、室温でさらに 67 時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去することにより、 [1— (1 ベンジルピペリジン 4—ィル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.705g,39.7%)を白色固体として 得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.68—1.90 (m, 4H), 2.08— 2.22(m,2H),2.92— 3.02 (m, 2H), 3.
3
50 (s, 2H), 3.55-3.76 (m, 4H), 4.18-4.34 (m,lH),7.22-7.36(m, 5H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた [ 1— ( 1 ベンジルピペリジン 4 ィル)イミダゾリジン 2 —イリデン]マロノ-トリル（0.705 g, 2.29 mmol)を DMF (7mL)に溶解し、炭酸カリウム (0.475g,3.44 mmol)および 1, 3 ジブロモプロパン（1.39 mL, 13.7 mmol)を j噴次カロ えた。室温で 26時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下 溶媒を留去した。得られた粗結晶を、 n キサンで洗浄することにより、 [1— (1— ベンジルピペリジン— 4—ィル）—3— (3 ブロモプロピル)イミダゾリジン— 2—イリデ ン]マロノ-トリル（0.694g,70.7%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.72—1.88 (m, 4Η), 2.08— 2.32(m,4H),2.93— 3.03 (m, 2H), 3.
3
45-3.75 (m, 10H), 4.12-4.29 (m, 1H), 7.23- 7.36(m,5H).
(工程 4)
上記工程 3で得られた [1一（1 ベンジルピペリジン 4 ィル） 3—（3 ブロモ プロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.694g,1.62mmol)を 1, 4 ジ ォキサン（70 mL)に溶解し、ヨウ化カリウム（0.269 g, 1.62 mmol)、炭酸カリウム（0.448 g,3.24 mmol)およびピぺリジン（0.481mL, 4.86 mmol)をカ卩え、 80°Cで 7時間攪拌した 。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた 残渣をアセトン Zジイソプロピルエーテル力 再結晶することにより、標題化合物（0.3 60g,51.4%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.37—1.93 (m, 12H), 2.08— 2.22(m,2H),2.29— 2.43 (m, 6H),
3
2.90-3.02 (m, 2H), 3.47—3.65 (m, 8H), 4.14— 4.28(m,lH),7.23— 7.36 (m, 5H).
融点 156-158 °C.
実施例 127 [0368] { 1 （1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ー3—[3—（2 メチルピロリジン 1ーィル )プロピル]イミダゾリジン― 2 イリデン }マロノ-トリル（化合物 127)
実施例 126の工程 3で得られる [1一（1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ー3— (3 —ブロモプロピル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.890g,2.08mmol)を 1 , 4—ジォキサン（80 mL)に溶解し、ヨウ化カリウム（0.340 g, 2.08 mmol)、炭酸力リウ ム（0.575 g,4.16mmol)および 2—メチルピロリジン（0.637mL, 6.24 mmol)を加えた。 混合物を 80°Cで 4時間攪拌した後、 2 メチルピロリジン（0.637mL,6.24 mmol)をカロ え、 80°Cで 2. 5時間攪拌し、さらにヨウ化カリウム (0.17g, 1.04 mmol)および炭酸カリ ゥム（0.287 g,2.08mmol)を加え、 80°Cで 18時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食 塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム Z (2molZLアンモニア一メタノール）（9 : 1) )で精製した 後、イソプロピルアルコール力も再結晶することにより、標題ィ匕合物（0.425g,47.2%)を 白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.06 (d, J = 6.2 Hz,3H),1.30— 1.45(m, 1H), 1.63-1.98 (m, 9
3
H), 2.00-2.32 (m, 5H), 2.72-2.84 (m,lH),2.91-3.02 (m,2H), 3.06—3.16 (m, 1H), 3.4 7-3.72 (m, 8H), 4.16-4.27 (m,lH),7.23-7.36 (m,5H).
融点 130- 131°C.
実施例 128
[0369] [1— (ピペリジン一 4—ィル） 3— (3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリ デン]マロノ-トリル（ィ匕合物 128)
実施例 126で得られた [ 1 1 ベンジルピペリジン 4 ィル） 3—（ 3 ピペリ ジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.200g,0.463mmol)を 1, 2 —ジクロ口エタン（3 mL)に溶解し、 1—クロロェチノレ クロロホノレメート（0.180 mL, 1.6 7 mmol)を加えた。混合物を 4. 5時間加熱還流した後、減圧下濃縮し、残渣にメタノ ール (3mL)を加え、 1. 3時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣 をメタノール Z酢酸ェチルカ の結晶化に付すことにより、 [1— (ピペリジン— 4—ィ ル）—3— (3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリルの二塩 酸塩を茶色固体として得た。
[0370] 得られた固体を ImolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液にカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、標題ィ匕 合物（0.134g,85%)を茶色油状物として得た。
1H NMR (CD OD, δ ppm): 1.46-1.54 (m, 2H), 1.58- 1.96(m,10H),2.08- 2.20 (m, 2H),
3
2.64-2.78 (m, 6H), 2.65-2.77 (m, 2H), 3.11— 3.22(m,2H),3.60— 3.70 (m, 6H), 4.13—4 .30 (m, 1H).
実施例 129
[0371] [1— (1ーメチルビペリジンー4 ィル） - 3 - (3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジン —2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 129)
実施例 128で得られた [1—(ピペリジンー4 ィル）ー3—（3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジンー2 イリデン]マロノ-トリルの二塩酸塩（0.060g,0.14mmol)を 1, 2— ジクロロエタン（5 mL)に溶解し、 36%ホルマリン水溶液（0.044 g, 0.54 mmol)および トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.093g,0.45mmol)を加えた。室温で 4時間攪拌 した後、混合物に 36%ホルマリン水溶液（0.022 g, 0.27 mmol)およびトリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウム (0.047g,0.23mmol)をさらにカ卩え、室温で 4時間攪拌し、その後 さらに 36%ホルマリン水溶液（0.022 g, 0.27 mmol)およびトリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム (0.047g,0.23mmol)を加え、室温で 22. 5時間攪拌した。混合物に炭酸ナト リウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム Z (2m olZLアンモニア一メタノール)）で精製することにより、標題化合物（0.021g,40.8%)を 得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.46-1.60 (m, 6Η), 1.72- 1.92(m,4H),2.07- 2.21 (m, 2H), 2.
3
29 (s, 3H), 2.32-2.46 (m, 6H), 2.86—2.98 (m,2H),3.52-3.65(m, 6H), 4.10—4.28 (m, 1 H).
実施例 130
[0372] [1— (1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） 3— (3 ピペリジノプロピル)イミダゾ リジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 130) 実施例 128で得られる [1—(ピペリジン 4 ィル） 3—（3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリルの二塩酸塩（0.238g,0.573mmol)を THF ( 10 mL)に溶解し、アセトン（0.418 mL, 5.73 mmol)およびトリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム (0.604g,2.85mmol)をカ卩えた。室温で 43. 5時間攪拌した後、混合物に炭酸 ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプ 口ピルエーテル力 再結晶することにより、標題ィ匕合物（0.081g,36.8%)を白色固体と して得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.03 (d, J = 6.4 Hz,6H),1.37— 1.50(m, 2H), 1.50—1.93 (m, 1
3
OH), 2.22-2.42 (m, 8H), 2.68—2.81 (m,lH),2.89— 3.01(m, 2H), 3.50—3.65 (m, 6H), 4. 09-4.25 (m, 1H).
融点 199-201°C.
実施例 131
[1一（1ーシクロプロパンカルボ-ルビペリジンー4 ィル）ー3—（3 ピペリジノプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル (ィ匕合物 131)
実施例 128で得られた [1—(ピペリジンー4 ィル）ー3—（3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジンー2 イリデン]マロノ-トリルの二塩酸塩（0.060g,0.14mmol)を 1, 2— ジクロロエタン（3 mL)に溶解し、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカル ボジイミド塩酸塩 (WSC'HCl) (0.037g,0.190mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾー ル '一水和物（HOBt'H O) (0.026 g, 0.190 mmol)、シクロプロパンカルボン酸（0.01
2
5mL,0.188mmol)およびジイソプロピルェチルァミン（0.083 mL, 0.592 mmol)を順次 加えた。室温で 4. 5時間攪拌した後、混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した 。得られた残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム Z (8molZLアンモニア一メタノ ール）（9 : 1) )で精製することにより、標題ィ匕合物（0.010g,16.9%)を白色固体として得 た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 0.73—0.83 (m, 2Η), 0.92— 1.03(m,2H),1.38— 2.05 (m, 13H),
3
2.32-2.45 (m, 6H), 2.58-2.75 (m, 1H), 3.17— 3.32(m,lH),3.45— 3.70 (m, 6H), 4.28—4. 54 (m, 2H), 4.70-4.82 (m, 1H).
融点 131- 133°C.
実施例 132
[0374] { 1 [1— (tert ブチルォキシカルボ-ル）ピぺリジン 4ーィル ] 3—（3 ピペリ ジノプロピル)イミダゾリジン― 2 イリデン }マロノ-トリル（化合物 132)
実施例 128で得られた [1—(ピペリジンー4 ィル）ー3—（3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリルの二塩酸塩（0.159g,0.383mmol)をァセト 二トリル（2 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.267 mL, 1.91 mmol)およびジ— tert— ブチル ジカーボネート（0.124g,0.568mmol)を加えた。室温で 1時間攪拌した後、混 合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム Z(2molZLアンモニア—メタノール）（10 : 1) )で精製し、得られ た固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（0.062g,36.6%) を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.40—1.48 (m, 11H), 1.53— 1.68(m,6H), 1.80— 1.95 (m, 4H),
3
2.35-2.47 (m, 6H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.48— 3.69(m,6H),4.06— 4.43 (m, 3H).
融点 141-143°C.
実施例 133
[0375] { 1 [ (1 イソプロピルピぺリジンー4 ィル)メチル ]ー3—（3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 133)
(工程 1)
実施例 8の工程 1で得られた [ 1一（3 ヒドロキシプロピノレ)イミダゾリジン 2 イリ デン]マロノ-トリル（1.19 g, 6.19 mmol)を DMF (12mL)に溶解し、炭酸カリウム（1.71 g,12.4 mmol)およびバイオオルガニック 'アンド'メディシナル ·ケミストリ一 ·レターズ（ Bioorg. Med. Chem. Lett. )、第 8卷、 p. 1595 (1998)【こ記載の方法【こ準じて得 られた 1一（tert ブトキシカルボ-ル）ー4 メタンスルホ -ルォキシメチルピベリジ ン（2.94g,9.29mmol)を順次加えた。混合物を 80°Cで 21時間、次!、で 100°Cで 25時 間攪拌した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール (97： 3→92： 8)で精製するこ とにより、 { 1— [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）ピぺリジン一 4—ィルメチル]—3— (
3 ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（1.21g,50.2%)を得 た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.20—1.40 (m, 2H), 1.46(s,9H), 1.65— 1.75 (m, 2H), 1.88—2.
3
04 (m, 3H), 2.62-2.80 (m, 2H), 3.30— 3.50(m,2H),3.60— 3.78 (m, 8H), 4.05-4.24 (m, 2H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた { 1— [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）ピぺリジン— 4—ィル メチル ] 3— (3 ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（0. 600g,1.60mmol)をジクロロメタン（6 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.334 mL, 2.40 m mol)およびメタンスルホユルクロリド（0.149mL,1.92mmol)を順次加えた。混合物を室 温で 4. 5時間攪拌した後、さらにトリェチルァミン（0.111 mL, 0.800 mmol)およびメタ ンスルホ-ルクロリド（0.037mL,0.480mmol)をカ卩え、室温で 0. 5時間攪拌した。混合 物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒 を留去することにより、 { 1 [1 （tert ブトキシカルボ-ル）ピぺリジンー4 ィルメ チル ]ー3—（3 メタンスルホ-ルォキシプロピル)イミダゾリジンー2 イリデン }マロ ノ-トリル（0.700g,97.2%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.12—1.28 (m, 2H), 1.46(s,9H), 1.65— 1.75 (m, 2H), 1.90—2.
3
05 (m, 1H), 2.12-2.45 (m, 2H), 2.63-2.78 (m,2H),3.06(s, 3H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3 .62-3.78 (m, 6H), 4.05—4.23 (m, 2H), 4.35(t,J =6.0 Hz, 2H).
(工程 3)
上記工程 2で得られる { 1一 [1一 （tert ブトキシカルボ-ル）ピぺリジンー4ーィル メチル ] 3— (3—メタンスルホ-ルォキシプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マ ロノ-トリル（0.780g,1.67mmol)を 1, 4 ジォキサン（80 mL)に溶解し、ヨウ化カリウム (0.415 g, 2.50 mmol)およびピぺリジン（0.496mL,5.01mmol)を加えた。 80°Cで 2. 5 時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール（100： 1→100： 5 → 100： 10→ 100： 15)で精製することにより、 { 1 [ 1 (tert ブトキシカルボ-ル )ピペリジンー4ーィルメチル ]ー3—（3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジンー2 イリ デン }マロノ-トリル（0.490g,64.3%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.12-1.29 (m, 2H), 1.43- 1.52(m,llH),1.58- 1.75 (m, 6H),
3
1.87-2.05 (m, 3H), 2.40—2.55 (m, 6H), 2.62-2.79(m,2H),3.28-3.50 (m, 2H), 3.55—3. 70 (m, 6H), 4.08-4.24 (m, 2H).
(工程 4)
上記工程 3で得られた { 1— [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）ピぺリジン— 4—ィル メチル ] 3— (3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（0. 072g,0.16mmol)をジクロロメタン（2 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（1 mL)を加え、室 温で 0. 5時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を精製することなく次 の反応に用いた。
[0376] 上記で得られた残渣を DMF (2 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.110 g, 0.800 mmol) およびヨウ化イソプロピノレ (0.031mL,0.32mmol)を加えた。 50°Cで 5時間攪拌した後、 混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z (2molZLアンモニア一メタノール）（100： 20) )で精製することにより、標題ィ匕合物 (0.013g,19.6%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.03 (d, J = 6.6 Hz,6H),1.23— 1.50(m, 4H), 1.51—1.63 (m, 4
3
H), 1.68-1.94 (m, 5H), 2.10—2.23 (m,2H),2.25-2.47 (m,6H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.8 4-2.95 (m, 2H), 3.38 (d, J = 7.3Hz,2H), 3.53- 3.67(m, 6H).
融点 115-117°C.
実施例 134
[0377] [ 1 , 3 ビス（ 1 イソプロピルピぺリジンー4 ィルメチル)イミダゾリジン 2 イリデ ン]マロノ-トリル (化合物 134)
(工程 1) 60%水素化ナトリウム（0.224 g, 5.59 mmol)を DMF (30 mL)に懸濁させた溶液に、 氷冷下、実施例 4の工程 1で得られた (イミダゾリジン— 2 イリデン)マロノ-トリル (0. 300g,2.24mmol)を DMF (6 mL)に溶解した溶液を滴下した。室温で 0. 5時間攪拌し た後、混合物にバイオオルガニック 'アンド'メディシナル ·ケミストリ一 ·レターズ (Bioo rg. Med. Chem. Lett. )、第 8卷、 p. 1595 (1998年）【こ記載の方法【こ準じて得ら れた 1 （tert ブトキシカルボ-ル）ー4 メタンスルホ -ルォキシメチルピペリジン（ 1.97g,6.72mmol)を DMF (6 mL)に溶解した溶液を加え、 90°Cで 48時間攪拌した。 さらに 1 （tert ブトキシカルボ-ル）ー4 メタンスルホ -ルォキシメチルピペリジン (1.97g,6.72mmol)を DMF (6 mL)に溶解した溶液を加え、 110°Cで 72時間攪拌した 。混合物に塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール (97： 5) )で 精製することにより、 { 1, 3 ビス [1— (tert—ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン一 4—ィ ルメチル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（0.324g,27.0%)を白色固体とし て得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.10-1.28 (m, 4Η), 1.46(s,18H), 1.68- 1.76 (m, 4H), 1.90-2
3
.10 (m, 2H), 2.62-2.78 (m, 4H), 3.30- 3.54(m,4H),3.64 (s, 4H), 4.04-4.24 (m, 4H). (工程 2)
上記工程 1で得られた { 1, 3 ビス [1— (tert ブトキシカルボ-ル）ピぺリジン— 4 —ィルメチル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（0.175g,0.330mmol)をジク ロロメタン (2 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（1 mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。 混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を精製することなく次の反応に用いた。
上記で得られた残渣を DMF (5 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.456 g, 3.30 mmol) およびヨウ化イソプロピル（0.097mL,0.99mmol)を加えた。室温で 7. 5時間攪拌した 後、混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジェチ ルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（0.027g,18.2%)を白色固体として得た 1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.05 (d, J = 6.2 Hz,12H),1.28-1.44(m, 4H), 1.70—1.95 (m,
3
6H), 2.23-2.25 (m, 4H), 2.70-2.83 (m,2H),2.85-2.97 (m,4H), 3.39 (d, J = 7.3 Hz, 4 H), 3.62 (s, 4H).
融点 172-174°C.
実施例 135
1, 3 ビス（3 ピペリジノプロピル） 2 二トロメチレンイミダゾリジン（ィ匕合物 135) (工程 1)
エチレンジァミン（2.0 ml, 29.9 mmol)をジクロロメタン (100 ml)に溶解し、ピリジン（5 .34 ml, 66 mmol)、 o 二トロベンゼンスルホユルクロリド（12.6g,56.9mmol)および 4— ジメチルァミノピリジン（1.83g, 15 mmol)を加えた。室温で 2. 5時間攪拌した後、混合 物に ImolZL塩酸をカ卩えた。析出した固体をろ取し、得られた固体をジクロロメタン で洗浄することにより、 N, N，一ビス（2— -トロベンゼンスルホ -ル）エチレンジァミン (7.81g,60.5%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 2.97-2.99 (m, 4H),7.84-7.89(m,4H), 7.94-7.99 (m, 4H)
6
, 8.13-8.18 (m, 2H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた N, N，一ビス（2— -トロベンゼンスルホ -ル）エチレンジアミ ン（1.07 g, 2.5 mmol)を DMF (10 ml)に溶解し、炭酸カリウム（1.73g,12.5mmol)、 3— ブロモプロノ ノーノレ（0.68 ml, 7.5 mmol)およびヨウィ匕ナトリウム（0.38 g, 2.5 mmol)を 加え、 90°Cで 16時間攪拌した。冷却後、混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去することにより、 N, N'—ビス（3 —ヒドロキシプロピル） N, N，一ビス（2— -トロベンゼンスルホ -ル）エチレンジアミ ン（1.32g,96.4%)を得た。
JH NMR(CDC1 , δ ppm): 2.05—2.15 (m, 4H), 3.38— 3.56(m,8H),4.29 (t, J = 5.8 Hz, 4
3
H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.70-7.78 (m, 4H),7.98-8.03(m,2H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた N, N，—ビス（3 ヒドロキシプロピル）— N, N，—ビス（2— ニトロベンゼンスルホ -ル）エチレンジァミン（0.11 g,0.20mmol)を DMF (1.5ml)に溶 解し、四臭化炭素（0.20 g, 0.60 mmol)およびトリフエ-ルホスフィン（0.16 g, 0.60mmo 1)を加えた。室温で 3. 5時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー (n キサン Z酢酸ェチル（1 : 1) )で精製することにより、 N, N ，一ビス（3 ブロモプロピル） N, N，一ビス（2 -トロベンゼンスノレホニル）ェチレ ンジァミン (0.14g,定量的）を得た。
JH NMR(CDC1 , δ ppm): 2.19-2.27 (m, 4H), 3.40 (t, J =6.3Hz,4H), 3.44—3.58 (m, 8
3
H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.68-7.79 (m, 4H), 8.00- 8.09(m,2H).
(工程 4)
上記工程 3で得られた N, Ν'—ビス（3 ブロモプロピル）— Ν, Ν'—ビス（2 二ト 口ベンゼンスルホ -ル）エチレンジァミン（0.14 g, 0.21 mmol)を 1, 4 ジォキサン（2m L)に溶解し、炭酸カリウム（0.14g,1.05 mmol)、ピペリジン（0.10 ml, 1.05 mmol)およ びヨウ化ナトリウム (0.06 g,0.21 mmol)を加え、 40°Cで 16時間攪拌した。冷却後、混 合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、 N, N'—ビス（ 2 二トロベンゼンスルホ -ル） N, N，一ビス（3 ピペリジノプロピル）エチレンジァ ミン（0.091g,63.7%)を得た。
JH NMR(CDC1 , δ ppm): 1.36—1.48 (m, 4H), 1.51— 1.59(m,8H), 1.69— 1.81 (m, 4H), 2.
3
23-2.49 (m, 12H), 3.34-3.48 (m, 8H), 7.60-7.66(m,2H),7.67-7.72 (m, 4H), 8.00-8. 07 (m, 2H).
(工程 5)
上記工程 4で得られた N, N，—ビス（2 二トロベンゼンスルホ -ル）—N, N，—ビ ス（3 ピペリジノプロピル）エチレンジァミン（0.87 g,1.28mmol)を DMF (6mL)に溶解 し、炭酸カリウム（1.77 g, 12.8 mmol)および 2—メルカプトエタノール（0.45 ml, 6.4mm ol)を加え、 50°Cで 16時間攪拌した。冷却後、析出した固体をろ別し、得られたろ液 を減圧下濃縮した。得られた残渣を BONDESIL— SCX(VARIAN社製）（クロロホ ルム）で精製することにより、 N, N，一ビス（3—ピペリジノプロピル）エチレンジァミン（ 0.35g,89.2%)を得た。 H NMR(CDC1 , δ ppm): 1.38—1.44 (m, 4H), 1.53— 1.57(m,8H), 1.79— 1.96 (m, 4H), 2.
3
30-2.37 (m, 12H), 3.48-3.66 (m, 8H).
APCIMS m/z: [M+H]+311.
(工程 6)
1, 1—ビス（メチルスルファ -ル） 2 二トロエタン（0.06 g, 0.39 mmol)を THF (1 mL)に溶解し、上記工程 5で得られた N, N，一ビス（3—ピペリジノプロピル）エチレン ジァミン (0.12g,0.39mmol)をカ卩え、 60°Cで 10. 5時間攪拌した。冷却後、混合物を減 圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z (2mol/ Lアンモニア メタノール）（9 : 1) )で精製することにより、標題化合物（0.007g,4.7%) を得た。
JH NMR(CDC1 , δ ppm): 1.38—1.46 (m, 4H), 1.52— 1.61(m,8H), 1.75— 1.85 (m, 4H), 2.
3
25-2.36 (m, 12H), 3.31-3.46 (m, 8H), 6.51 (s, 1H).
実施例 136
[0380] [ 1 , 3 ビス（ 3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジン 2—イリデン]メタンスノレホニノレ ァセトニトリル (ィ匕合物 136)
(工程 1)
水酸化カリウム（0.56 g, 9.91 mmol)およびメタンスルホ-ルァセトニトリル（0.50 g, 4. 20 mmol)をエタノール（2.5 ml)に溶解し、二硫化炭素（0.35ml,5.88mmol)を滴下し、 50°Cで 3. 5時間攪拌した。冷却後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄するこ とにより、白色固体 (0.69 g)を得た。
[0381] 上記で得られた固体（0.69 g)を DMF (1.5 ml)に溶解し、ヨウ化メチル（0.64 ml, 10.
2 mmol)を加え、 50°Cで 2時間攪拌した。冷却後、混合物を濃縮して得られた残渣を ろ別した。ろ液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、 2—メタンスル ホ-ル—3, 3 ビス（メチルスルファ -ル）アクリロニトリル（0.49g,52.2%)を黄色油状 物として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 2.67 (s, 3H), 2.79 (s, 3H),3.23(s,3H).
3
(工程 2) 上記工程 1で得られた 2 メタンスルホ-ルー 3, 3 ビス（メチルスルファ -ル）ァク リロ-トリル（0.49 g, 2.18 mmol)を THF (1.5 ml)に溶解し、 N— (3 ヒドロキシプロピ ル)エチレンジァミン (0.27g,2.29mmol)を加えた。室温で 2時間攪拌した後、混合物 にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をジイソプ 口ピルエーテルで洗浄することにより、 [1— (3—ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン 2 イリデン]メタンスルホ-ルァセトニトリル（0.37g,68.6%)を白色固体として得た。 JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.89—1.98 (m, 2H), 3.08(s,3H),3.59— 3.65 (m, 2H), 3.69—3.
3
78 (m, 6H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた [ 1一（3 ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン 2 イリデン]メ タンスルホ二ルァセトニトリル（0.36 g, 1.45 mmol)を DMF (3mL)に溶解し、炭酸カリ ゥム（0.40g,2.90 mmol)および 1, 3 ジブロモプロパン（0.74 mL, 7.25 mmol)を j噴次 加え、室温で 22時間、次いで 50°Cで 1時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留 去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール（10 : 1 ；) )で精製することにより、 [1— (3—ブロモプロピル）ー3—（3—ヒドロキシプロピル)ィ ミダゾリジン— 2—イリデン]メタンスルホ-ルァセトニトリル（0.59g,100%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.82—1.96 (m, 2Η), 2.13— 2.15(m,2H),2.27— 2.34 (m, 2H), 3.
3
19 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.65— 3.79(m,8H).
(工程 4)
上記工程 3で得られた [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキシプロピル)ィ ミダゾリジン— 2—イリデン]メタンスルホ-ルァセトニトリル（0.59g,1.61mmol)をジクロ ロメタン（3 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.61 ml, 4.35 mmol)およびメタンスルホ- ルクロリド (0.17mL,2.18mmol)を順次カ卩えた。室温で 1. 5時間攪拌した後、混合物に 飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下 溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノー ル（10 : 1) )で精製することにより、 [1— (3 ブロモプロピル）ー3—（3 メタンスルホ -ルォキシプロピル)イミダゾリジン— 2—イリデン]メタンスルホ-ルァセトニトリル（0.3 lg,43.4%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 2.15-2.32 (m, 4H), 3.06 (s,3H),3.18(s, 3H), 3.48 (t, J = 6.
3
1 Hz, 2H), 3.64-3.75 (m, 8H), 4.35 (t, J = 5.8Hz,2H).
(工程 5)
上記工程 4で得られた [1— (3 ブロモプロピル） - 3- (3—メタンスルホ-ルォキ シプロピル)イミダゾリジン— 2—イリデン]メタンスルホ-ルァセトニトリル（0.15g,0.34m mol)を 1, 4 ジォキサン（2 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.24 g, 1.72 mmol)、ピペリ ジン（0.17 ml,1.72mmol)およびヨウ化ナトリウム（0.05g, 0.34 mmol)を加え、 40°Cで 1 7時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留 去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール (3 : 1) )で精製し、得られた固体を n—へキサン Zジイソプロピルエーテル（10： 1)で トリチュレーシヨンすることにより、標題化合物（0.055g,36.6%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.41—1.52 (m, 4Η), 1.54— 1.60(m,8H), 1.87 (tt, J = 14.9, 7.6
3
Hz, 4H), 2.30-2.38 (m, 12H), 3.17 (s, 3H),3.53(t, J =7.6 Hz, 4H), 3.66—3.70 (m, 4 H).
APCIMS m/z: [M+H]+438.
融点 105-107 °C.
実施例 137
{ 1, 3 ビス [3— (2—メチルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリ デン }メタンスルホ-ルァセトニトリル（ィ匕合物 137)
実施例 136の工程 4で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 メタンスルホ -ルォキシプロピル)イミダゾリジン— 2 イリデン]メタンスルホ-ルァセトニトリル（0.1 5g,0.344mmol)および 2—メチルピロリジン（0.18 ml, 1.72 mmol)を用い、実施例 136 の工程 5と同様にして、標題ィ匕合物（0.048g,31.9%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.07 (d, J = 6.0 Hz,6H),1.31— 1.45(m, 2H), 1.63—1.78 (m, 4
3
H), 1.82-1.97 (m, 6H), 2.03-2.17 (m,4H),2.22-2.32 (m,2H), 2.78 (td, J = 7.9, 12.2 Hz, 2H), 3.11-3.16 (m, 2H), 3.17(s,3H), 3.55 (t,J = 7.6 Hz, 4H), 3.68—3.70 (m, 4H) APCIMS m/z: [M+H]+438.
融点 106-110°C.
実施例 138
[0383] { 1, 3 ビス [3— ( (S)—2—メチルピロリジン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2 —イリデン }メタンスルホ-ルァセトニトリル（ィ匕合物 138)
実施例 136の工程 4で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 メタンスルホ -ルォキシプロピル)イミダゾリジン— 2—イリデン]メタンスルホ-ルァセトニトリル（0.3 7g,0.76mmol)およびジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー（J. Org. Chem. )、 第 54卷、 p. 209 (1989年）に記載の方法に準じて調製した（S)—2—メチルピロリジ ン臭化水素酸塩 (0.50g,3.02mmol)を用い、実施例 136の工程 5と同様にして、標題 化合物（0.066 g, 20.0%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.08 (d, J = 5.9 Hz, 6H),1.33-1.45(m,2H), 1.68—1.78 (m, 4
3
H), 1.81-1.98 (m, 6H), 2.05-2.18 (m, 4H),2.27-2.36(m,2H), 2.78 (td, J = 8.1, 11.8 Hz, 2H), 3.12-3.16 (m, 2H), 3.17 (s,3H), 3.55(t,J = 7.7 Hz, 4H), 3.65-3.72 (m, 4H)
APCIMS m/z: [M+H]+438.
融点 91-93°C.
実施例 139
[0384] 1, 3 ビス（3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジンー2 イリデンシァノアミド ニフマ ル酸塩 (化合物 139)
(工程 1)
ジメチル シァノジチオイミノカーボネート（3.00 g, 20.5 mmol)を THF (15 mL)に溶 解し、氷冷下、 N— (3 ヒドロキシプロピル）エチレンジァミン（2.55g,20.5mmol)を TH F (15 mL)に溶解した溶液を滴下した。混合物を氷冷下 1時間、次いで室温で 21時 間攪拌した後、ジイソプロピルエーテルを加え、上澄みを除去して油状物を得た。得 られた油状物をアセトンに溶解し、ジイソプロピルエーテルをカ卩え、同様に上澄みを 除去した。得られた油状物を減圧下濃縮することにより、 1一（3 ヒドロキシプロピル) イミダゾリジン— 2—イリデンシァノアミド (2.83g,82.1%)を茶色油状物として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.67-1.77 (m, 2H), 3.36— 3.45(m,2H),3.57— 3.68 (m, 6H).
3
(工程 2)
上記工程 1で得られた 1— (3 ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン 2 イリデンシァ ノアミド（1.00 g, 5.95 mmol)を DMF (10 mL)に溶解し、炭酸カリウム（1.65g,11.9mmol )および 1—クロ口 3 ョードプロパン（6.08 mL, 29.8 mmol)を順次加えた。室温で 24時間攪拌した後、混合物に飽和食塩水を加え、水層を酢酸ェチルで洗浄した。 得られた水層を減圧下濃縮した後、残渣をクロ口ホルムで抽出した。有機層を減圧下 濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製する ことにより、 1— (3 クロ口プロピル） - 3- (3 ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン一 2 —イリデンシァノアミド (0.680g,46.8%)を白色透明油状物として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.77-1.87 (m, 2Η), 2.05— 2.18(m,2H),3.53— 3.75 (m, 12H).
3
(工程 3)
上記工程 2で得られた 1一（3 クロ口プロピル） - 3- (3 ヒドロキシプロピル)イミ ダゾリジン 2 イリデンシァノアミド（0.369 g, 1.51 mmol)を 1, 4 ジォキサン（3mL) に溶解し、ピぺリジン（0.449mL,4.54 mmol)を加え、 80°Cで 21時間攪拌した。混合物 を減圧下濃縮した後、残渣に水をカ卩え、 BONDESIL— SCX(VARIAN社製）（水 →メタノール→7mol/Lアンモニア一メタノール）で精製することにより、 1一（3 ヒド ロキシプロピル） - 3- (3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジンー2 イリデンシァノアミ ド (0.348g,78.5%)を茶色油状物として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.38-1.50 (m, 2H), 1.50- 1.64(m,4H), 1.72- 1.87 (m, 4H), 2.
3
29-2.44 (m, 6H), 3.45-3.70 (m, 10H).
(工程 4)
上記工程 3で得られた 1一（3 ヒドロキシプロピル） - 3- (3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジン一 2—イリデンシァノアミド（0.157g,0.536mmol)をジクロロメタン (3 mL) に溶解し、トリェチルァミン（0.112 mL, 0.804 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0. 050mL,0.643mmol)を順次加え、室温で 2. 5時間攪拌した。次いでメタンスルホ-ル クロリド（0.010 mL, 0.107 mmol)をカ卩え、室温で 1. 5時間攪拌した後、さらにトリェチ ルァミン（0.041mL,0.268mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.013 mL, 0.161 mmo
1)を加え、室温で 3時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール (9 : 1) )で精製し、橙々色の油状 物を得た。
[0385] 上記で得られた油状物を 1, 4 ジォキサン（3 mL)に溶解し、ピぺリジン（0.159 mL , 1.61 mmol)をカ卩え、室温で 2時間、次いで 50°Cで 2時間、さらに 70°Cで 3時間攪拌 した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール (2mL )に溶解し、フマノレ酸（0.029g,0.25 mmol)をメタノーノレ（1 mL)に溶解した溶液を加え 、室温で 0. 5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をアセトン Zジイソプロピル エーテル力も再結晶することにより、標題ィ匕合物（0.050g,15.7%)を白色固体として得 た。
JH NMR (CD OD, δ ppm): 1.60—1.73 (m, 4H), 1.81-1.92(m,8H), 1.97-2.02 (m, 4H),
3
3.05-3.35 (m, 12H), 3.52 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.58(s,4H),6.68 (s, 4H).
融点 174-175°C.
実施例 140
[0386] 1, 3 ビス [3—（2 メチルピロリジン 1 ィル）プロピル]イミダゾリジン 2 イリデ ンシァノアミド ニフマル酸塩 (化合物 140)
(工程 1)
実施例 139の工程 2で得られる 1一（3 クロ口プロピル） 3—（3 ヒドロキシプロピ ル)イミダゾリジン— 2—イリデンシァノアミド（0.720g,2.94mmol)を 1, 4 ジォキサン（7 mL)に溶解し、 2—メチルピロリジン（0.898 mL, 8.80 mmol)をカ卩え、 60°Cで 24時間 攪拌した。混合物を減圧下濃縮した後、 BONDESIL— SCX(VARIAN社製）（クロ 口ホルム→2molZLアンモニア メタノール）で精製することにより、 1一（3 ヒドロキ シプロピル）—3— [3— (2—メチルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2 —イリデンシァノアミド (0.569g,65.9%)を茶色油状物として得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 0.98 (d, J = 6.2 Hz,3H),1.18— 1.33(m, 1H), 1.52-1.74 (
6
m, 6H), 1.77-2.05 (m, 3H), 2.12-2.25 (m,lH),2.65— 2.78 (m,lH), 3.00—3.10 (m, 1H), 3.28-3.50 (m, 10H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた 1一 （3 ヒドロキシプロピル）一 3— [3—（2 メチルピロリジ ン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン 2 イリデンシァノアミド（0.569g, 1.94mmol)を ジクロロメタン（6 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.427 mL, 3.06 mmol)およびメタン スルホニルクロリド（0.190mL,2.45mmol)を順次カ卩え、室温で 1時間攪拌した。冷却後 、混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
[0387] 得られた残渣を 1, 4 ジォキサン（2 mL)に溶解し、 2 メチルピロリジン（0.104 mL , 1.46 mmol)をカ卩え、 40°Cで 24時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を 留去した。得られた残渣をメタノール（2mL)に溶解し、フマル酸（0.030g,0.26 mmol) をメタノール（1 mL)に溶解した溶液を加えた。混合物を室温で 0. 5時間攪拌した後 、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム Z(2molZLアンモニア メタノール）（97 : 3→95 : 5→85 : 15)で精製し、残 渣をメタノール Zアセトン力 再結晶することにより、標題化合物（0.010g, 1.4%)を白 色固体として得た。
JH NMR (CD OD, δ ppm): 1.11 (d, J = 6.3 Hz,6H),1.32- 1.50(m, 2H), 1.65-1.85 (m,
3
8H), 1.88-2.04 (m, 2H), 2.30—2.50 (m,4H),2.62-2.77 (m,2H), 2.85—2.98 (m, 2H), 3. 20-3.31 (m, 2H), 3.40 (br t, J = 7.1Hz,4H), 3.48(s, 4H), 6.51 (s, 4H).
融点 159- 163°C.
実施例 141
[0388] 1, 3 ビス [3—（2 メチルピロリジン 1 ィル）プロピル]イミダゾリジン 2 オン（ 化合物 141)
エチレンゥレア（0.200 g, 2.32 mmol)を DMF (5 mL)に溶解し、 1, 3 ジブロモプロ ノ ン（2.40 mL, 23.2 mmol)を加えた。混合物に氷冷下、水素化ナトリウム（0.304g,6.9 6mmol)をカ卩え、室温で 4時間攪拌した。次いで混合物に塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (n キサン Z酢酸ェチル (3 : 1) )で精製することにより油状物（0.453g)を 得た。
[0389] 上記で得られた油状物を 1, 4 ジォキサン (4 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.290 mg, 2.10 mmol)および 2—メチルピロリジン（0.223mL,2.10mmol)を加えた。 50°Cで 2 時間攪拌した後、混合物に ImolZL塩酸を加え、水層を酢酸ェチルで洗浄した。水 層を 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液で塩基性とし、クロ口ホルムで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン Z酢酸ェチル (1： 1)→酢酸ェチル→クロ口ホルム→クロ口ホルム Zメタノール（6 : 1) )で精製するこ とにより、標題化合物（0.021g,2.7%)を油状物として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.08 (d, J = 5.9 Hz,6H),1.33— 1.48(m, 2H), 1.59—1.82 (m, 8
3
H), 1.84-1.97 (m, 2H), 1.99—2.12 (m,4H),2.20-2.33 (m,2H), 2.74-2.85 (m, 2H), 3.1 1-3.25 (m, 6H), 3.30 (s, 4H).
実施例 142
[0390] 1, 3 ビス [3—（2 メチルピロリジン 1 ィル）プロピル]イミダゾリジン 2 イリデ ンスルファモイルアミド（ィ匕合物 142)
(工程 1)
EP 159533号に記載の方法に準じて調製したビス (メチル— N スルファモイル） ジチオイミドカーボネート（0.920 g, 4.59 mmol)を THF (lOmL)に懸濁し、氷冷下、 N - (3—ヒドロキシプロピル）エチレンジァミン（0.544g,4.59 mmol)をエタノール（5 mL) に溶解した溶液を滴下した。混合物を室温で 16時間攪拌した後、不溶物をろ別し、 ろ液を減圧下濃縮した。残渣にアセトンを加え析出した結晶をろ取することにより、 1 — (3 ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン— 2 イリデンスルファモイルアミド（0.522g,5 1.1%)を得た。
JH NMR (CD OD, δ ppm): 1.68—1.82 (m, 2H), 3.36 (t, J =6.7Hz,2H), 3.51—3.64 (m,
3
6H).
(工程 2) 上記工程 1で得られた 1— (3 ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン 2 イリデンスノレ ファモイルアミド（0.400 g, 1.80 mmol)を DMF (4 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.500g ,3.62mmol)および 1, 3 ジブロモプロパン（0.916 mL, 9.02 mmol)を順次加えた。室 温で 22. 5時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピル エーテルで洗浄し乾燥することにより、 1一（3 ブロモプロピル） 3—（3 ヒドロキ シプロピル)イミダゾリジンー2—ィリデンスルファモィルァミド（0.249§,40.3%)を茶色油 状物として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.68—1.78 (m, 2H), 2.07-2.18(m,2H),3.15-3.28 (m, 2H), 3.
3
40-3.70 (m, 10H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた 1一（3 ブロモプロピル） - 3- (3 ヒドロキシプロピル)イミ ダゾリジン— 2—イリデンスルファモイルアミド（0.240g,0.700mmol)を 1, 4 ジォキサ ン（5 mL)に溶解し、 2—メチルピロリジン（0.215 mL, 2.11 mmol)をカロえ、 50°Cで 14 時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮した後、 BONDESIL— SCX(VARIAN社製） (クロ口ホルム→2molZLアンモニア メタノール）で精製することにより、 1 （3 ヒ ドロキシプロピル）ー3— [3—（2 メチルピロリジン 1 ィル）プロピル]イミダゾリジ ンー2—ィリデンスルファモィルァミド（0.213§,87.5%)を茶色油状物として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.13 (d, J = 8.9 Hz,3H),1.35— 1.50(m, 1H), 1.60—2.35 (m, 1
3
OH), 2.82-2.94 (m, 1H), 3.10-3.28 (m,lH),3.40-3.68(m, 10H).
(工程 4)
上記工程 3で得られた 1一（3 ヒドロキシプロピル） 3— [3—（2 メチルピロリジ ンー1 ィル）プロピル]イミダゾリジンー2—ィリデンスルファモィルァミド（0.123§,0.35 4mmol)をジクロロメタン（3 mL)に溶解し、トリエチノレアミン（0.010 mL, 0.724 mmol)お よびメタンスルホユルクロリド（0.033mL,0.425mmol)を順次加えた。室温で 4. 5時間 攪拌した後、混合物にメタンスルホユルクロリド（0.006 mL, 0.072 mmol)をカ卩え、室温 で 48時間攪拌した。混合物を濃縮して得られた残渣 (0.254g)を 1, 4—ジォキサン (3 mL)に溶解し、 2—メチルピロリジン（0.108mL, 1.06 mmol)を加えた。室温で 29時間 ο002-86ΐ 鞭
"ΐ ε+[Η+ ]： z/ui S IDdV
"(Ηΐ 's -iq
) 6"S '(HZ <ZH 6'Zl = f 'P)88"S'(H2'ra) 8S"S-TS"S '(HZ <ZH 6'Zl = f ') 80T '(Η2ΐ ' — ε '{ΗΖ <ΖΗ2·Π=Γ 'Ρ) 6·ΐ 'CHS! 'ω) 69·ΐ— 8ε·ΐ： C∞W 9 つ αつ） H N Ητ つ;葛呦^ ^ (%88'Su¾9 )
m、つ攝慰、 ((χ:χ) ^エ邈 4§ζベ ^ — u)
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000187_0002
、
3ΪΗ ΨΜ .
Figure imgf000187_0003
ε ·ο)ベ (
Figure imgf000187_0004
(ΐω 一 ^ェ ¾ (ΐοωυι ZVI ZfZ) fi4 - ΰ^ Λ^ ^ (^) ^]
•(Η8 ssx-sre
'(Η2 'ω) Ζ0·ε- S6 '(Η2'ω) 88 — SZ ' (HS ) SS'S-SI '(Η9 'ω) — 08·ΐ '(Η8 'ω ) 0Z"T-2S"T ΗΖ 'ω)^·ΐ— ·ΐ'(Η9'ζΗ 0·9 = f 'Ρ) 66 ： (^dd g ' p-OS O) H N HT
。：
^ (%8·2'§Ζ00 ) ί¾?^ ®^ コ W 、 （ ：6) ( /— ^ — べ Ί/ΐ。^¾)
Figure imgf000187_0005
ΟΊ丄 ¾呦¾^^¾
。 つ攝慰 （IS :08 01 :06 0:001) ( /—,^ ー ベ Ί/ΐου¾ )： 'η-Λ^ η^) ^A^ ^ ^(^ 、 ·Π 鷇止 ϊί教 呦^
Figure imgf000187_0006
gj#£l9
Figure imgf000187_0007
、 つ .ZST0C/900Zdf/X3d 981- 6TS080/900Z OAV [0392] { [メチル（2—ピベリジノエチル）ァミノ] (4—ピペリジノピペリジノ)メチレン }マロノ-トリ ル (化合物 144)
実施例 143で得られる [ (2—ピベリジノエチルァミノ）（4ーピペリジノピペリジノ)メチ レン]マロノ-トリル（ィ匕合物 143) (150 mg,0.405mmol)を THF (3mL)に溶解し、氷浴 下、水素化ナトリウム（24.0 mg, 0.608 mmol)およびヨウ化メチル（0.0504 mL,0.810m mol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下溶媒を留去した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キ サン Z酢酸ェチル（1： 1) )で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗 浄し、標題化合物（60.8mg,39%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.37-1.80 (m, 14H), 1.87- 2.02(m,2H),2.28- 2.39 (m, 4H),
3
2.39-2.58 (m, 7H), 2.85 (s, 1.5H), 2.96 (s,1.5H),2.99-3.17(m, 2H), 3.38—3.50 (m, 2 H), 3.72-3.94 (m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+385.
融点 109- li e.
実施例 145
[0393] { [4一（N—メチルー N—フエ-ルァミノ）ピペリジノ] (2—ピベリジノエチルァミノ）メチ レン }マロノ-トリル（ィ匕合物 145)
(工程 1)
[ビス（メチルチオ）メチレン]マロノ-トリル（177 mg, 1.04 mmol)を THF (3 mL)に溶 解し、これに氷浴下、参考例 1で得られる 4— (N—メチル—N—フエ-ルァミノ）ピぺ リジン ·二塩酸塩（300mg, 1.14mmol)を THF (2 mL)および 2molZL水酸化ナトリウム 水溶液（1.71 mL, 3.42 mmol)の混合溶媒に溶解した溶液を加え、室温で 0. 25時間 攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られ た残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（n キサン Z酢酸ェチル（2 : 1) )で 精製し、 { [4— (N—メチル—N—フエ-ルァミノ）ピペリジノ] (メチルチオ)メチレン }マ ロノ-トリル (315mg,97%)を赤色結晶として得た。 • O^+[H+ ]： z/ui S IDdV \HZ 'ω) IZ'L-ZZ'L '(Ηε'ω)Ζ8·9— W9'(HS 'ω) £ 'fSL'£ HZ SS'S—
8ε·ε '{Hz ssx-ors '(HS'I'S)SO'S'(HS'I wz '(HS ^uz '{nz s - s
•Z '(Hf 'ω) ΐ — OS ' (H ω)οο — S8'I '(Η9 'ω) 09·ΐ— 8ε·ΐ：
Figure imgf000189_0001
Η Ν ΗΤ
0-M ^ ^ ^ (%εε'§υι o-zz)
Figure imgf000189_0002
Ά-Ζ) [, fi （,^ -ェ — N— ^ — N) - V] }
Figure imgf000189_0003
Figure imgf000189_0004
[ （,^ -ェ — Ν— ^ — Ν)—，] }
"S6S+[H+ ]： z/ui S IDdV
•(H2 οε· -ΐζ- '(HS 'ω) 98·9— '(Ηΐ 's-iq) S0'9'(HS'ZH UZ\ = f 'Ρ) Z6T '(Ηΐ 'ω) 68·ε— 9 ζ·ε '{ΗΖ 'ω) 'ε— εε'ε '(HS'ZH ζ ΐ'ο·ε= f 'ρ¾ 8ΐ·ε '(Ηε SL'Z '{ΗΖ 09 — os
•Ζ '(Hf 'ω) OS — ' (Η ω)96·ΐ— Ζ·ΐ '(Η9 'ω) 89·ΐ— ΐ ·ΐ： (^dd 9 つ αつ） Η Ν Ητ
— έ 4ム cl^マ / fi 、 HN¾¾¾。 つ辛爵
¾瀚缀止 s教
Figure imgf000189_0005
。：ふ
^m^^ ^ ^- ^m^ ^ ^ ΨΜ^。 ·η#¾^翻 s
OoOZ
Figure imgf000189_0006
。：
I、つ (luig) _ ^c¾ (louiui S8 892) fi4- ci^{^^(^
Λ(^) [, fi （,^ -ェ — N— — N) -V] }^¾ ^I¾ 3IT
(S¾X) "(HS 0S" -T2- '
(HS 'ω) Ζ8·9— SZ'9 '(Η2 '^Η 0·εΐ'ζΗ0 = f '^Ρ) 8ε· '(Ηΐ 'ω) 68Τ '(Η2 '^Η ΟΤΐ '8· ζ = f 'ρ;) 8ε·ε '(Ηε 's)zz ' (HS'S) 09 so — sz'i： c^w g つ αつ） ^ηπ HT .ZST0C/900Zdf/X3d 6TS080/900Z OAV 融点 156-158°C.
実施例 147
[ (2—ピベリジノエチルァミノ）（4ーピペリジノメチルピペリジノ）メチレン]マロノ-トリル (化合物 147)
(工程 1)
[ビス（メチルチオ)メチレン]マロノ-トリル（266 mg, 1.33 mmol)を THF (4 mL)に溶 解し、これに氷浴下、参考例 2で得られる 4—ピペリジノメチルピペリジン'二塩酸塩 (4 16mg,1.63mmol)を THF (4 mL)および 2molZL水酸化ナトリウム水溶液（2.10 mL, 4 .20 mmol)の混合溶媒に溶解した溶液を加え、室温で 0. 25時間攪拌した。反応混 合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (n キサン Z酢酸ェチル（1 : 1) )で精製し、 [ (メチルチオ）（ 4 -ピペリジノメチルピペリジノ)メチレン]マロノ-トリル (268mg,64%)を黄色油状物質 として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.20-1.36 (m, 2H), 1.36- 1.48(m,2H), 1.48- 1.64 (m, 4H), 1.
3
79-1.91 (m, 1H), 1.91—2.03 (m, 2H), 2.16 (d, J =7.6Hz,2H), 2.26-2.40 (m, 4H), 2.5 7 (s, 3H), 3.30 (td, J = 2.4, 12.9 Hz, 2H),4.26(d,J = 12.9 Hz, 2H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた [ (メチルチオ）（4ーピペリジノメチルピペリジノ)メチレン]マロ ノ-トリル（145 mg, 0.476 mmol)をエタノール（3 mL)に溶解し、 1— (2—アミノエチル )ピペリジン（0.103mL,0.722mmol)をカ卩え、 70°Cで 4時間攪拌した。冷却後、反応混 合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をプレパラティブ薄 相クロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール（17： 3) )で精製した。得られた固体を ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（25.5mg,14%)を白色固体として得た。 JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.16—1.35 (m, 2Η), 1.37— 1.84(m,15H), 1.84— 1.99 (m, 2H),
3
2.13-2.26 (m, 2H), 2.28-2.64 (m, 8H), 3.09 (t, J =13.0Hz,2H), 3.32—3.45 (m, 2H), 3.84 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 6.05 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+385.
融点 78-80°C.
実施例 148
{ [4一（2 メチルピロリジン 1 ィルメチル）ピペリジノ] (2 ピベリジノエチルァミノ )メチレン }マロノ-トリル（ィ匕合物 148)
(工程 1)
[ビス（メチルチオ）メチレン]マロノ-トリル（582 mg, 3.42 mmol) ^THF (6 mL)に溶 解し、これに氷浴下、参考例 3で得られる 4一（2 メチルピロリジン 1 ィルメチル） ピペリジン'二塩酸塩（873mg,3.42mmol)を THF (4 mL)および 2molZL水酸化ナトリ ゥム水溶液 (5.20 mL, 10.4 mmol)の混合溶媒に溶解した溶液を加え、室温で 0. 25 時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留 去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン Z酢酸ェチル（1 ： 1) )で精製し、 { [4— (2—メチルピロリジン— 1—ィルメチル)ピペリジノ] (メチルチオ )メチレン }マロノ-トリル（1.02g,98%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.03 (d, J = 5.9 Hz,3H),1.17— 1.45(m, 3H), 1.63—1.97 (m, 5
3
H), 2.00-2.20 (m, 3H), 2.20-2.33 (m,lH),2.48-2.57 (m,lH), 2.58 (s, 3H), 3.05—3.12 (m, 1H), 3.24-3.38 (m, 2H),4.22-4.31(m, 2H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた { [4— (2—メチルピロリジン— 1—ィルメチル)ピペリジノ] (メ チルチオ）メチレン }マロノ-トリル（420 mg, 1.38 mmol)をエタノール（8mL)に溶解し 1— (2 アミノエチル）ピぺリジン（0.300mL,2.07 mmol)を加え、 70°Cで 9時間攪拌 した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン Z酢酸ェチル（9： 1)→酢 酸ェチル)で精製し、さらにプレパラティブ薄相クロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタ ノール（9 : 1) )で精製し、標題化合物（23.4mg,4.4%)を黄色油状物質として得た。 JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.04 (d, J = 6.1 Hz,3H),1.12— 1.63(m, 8H), 1.63—1.98 (m, 6 H), 1.98-2.14 (m, 3H), 2.21-2.32 (m,lH),2.34-2.49 (m,4H), 2.49—2.61 (m, 3H), 3.0 1-3.18 (m, 3H), 3.30-3.43 (m, 2H),3.85(t, J = 14.9Hz, 2H), 5.99 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+385.
実施例 149
[0397] { [N—メチル N— (2 ピベリジノエチル）ァミノ] [4— (2—メチルピロリジン一 1—ィ ルメチル)ピペリジノ]メチレン }マロノ-トリル (ィ匕合物 149)
実施例 148で得られる { [4一（2 メチルピロリジン 1 ィルメチル）ピペリジノ] (2 —ピベリジノエチルァミノ)メチレン }マロノ-トリル（ィ匕合物 148) (224mg,0.582mmol) を THF (5 mL)に溶解し、氷浴下、水素化ナトリウム（42.0 mg, 0.875 mmol)およびョ ゥ化メチル (0.0720mL,1.15mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に飽 和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をプレパラティブ薄相クロマト グラフィー（クロ口ホルム Zへキサン（9 : 1) )で精製し、標題化合物（114mg,49%)を黄 色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.04 (d, J = 5.6 Hz,3H),1.16— 1.97(m, 15H), 1.97—2.12 (m,
3
3H), 2.19-2.37 (m, 4H), 2.42-2.62 (m, 3H),2.84(s,1.5H), 2.95 (s, 1.5H), 2.99—3.20 (m, 3H), 3.34-3.55 (m, 2H), 3.66— 3.90(m,2H).
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 150
[0398] ({ [2- ( (R)—2—メチルピロリジン一 1—ィル）ェチル]アミノ} (4 ピペリジノメチル ピペリジノ)メチレン)マロノ-トリル (化合物 150)
実施例 147の工程 1で得られる [ (メチルチオ）（4ーピペリジノメチルピペリジノ)メチ レン]マロノ-トリル（180 mg, 0.591 mmol)をエタノール（2mL)に溶解し、参考例 4で 得られる（R)—1— (2 アミノエチル） 2—メチルピロリジン（150mg,1.17 mmol)をェ タノール (2 mL)に溶解した溶液を加え、 70°Cで 11時間攪拌した。冷却後、反応混 合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（n キサン Z酢酸ェチル（1 : 1)→酢酸ェチル)で精製し、さ らにプレパラティブ薄相クロマトグラフィー（クロ口ホルム Zへキサン（9 : 1) )で精製し、 標題化合物（152mg,67%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.08 (d, J = 6.1 Hz,3H),1.15— 1.35(m, 2H), 1.35—1.48 (m, 3
3
H), 1.48-1.62 (m, 5H), 1.68—1.83 (m,2H),l.83-2.01 (m,3H), 2.09-2.22 (m, 3H), 2.2 5-2.53 (m, 5H), 2.85—3.17 (m,5H),3.31-3.45 (m,2H), 3.75—3.91 (m, 2H), 5.81 (br s, 1H).
実施例 151
[0399] ({N—メチル N— [2— ( (R)—2—メチルピロリジン— 1—ィル）ェチル]アミノ} (4— ピペリジノメチルピペリジノ)メチレン)マロノ-トリル (ィ匕合物 151)
実施例 150で得られる 2— ({ [2— ( (R)—2—メチルピロリジン一 1—ィル)ェチル] アミノ} (4—ピペリジノメチルピペリジノ)メチレン）マロノ-トリル (ィ匕合物 150) (148mg, 0.385mmol)およびヨウ化メチル（0.0470 mL, 0.755 mmol)を用い、実施例 149と同様 にして、標題化合物（72.7 mg,47%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.05 (d, J = 6.1 Hz,3H),1.08— 1.48(m, 4H), 1.48—1.61 (m, 2
3
H), 1.61-1.79 (m, 2H), 1.79—1.98 (m,3H),2.01-2.21 (m,5H), 2.24-2.40 (m, 6H), 2.8 3 (s, 1.5H), 2.84-2.93 (m, 2H),2.94(s, 1.5H),3.01— 3.25 (m, 3H), 3.33—3.43 (m, 1H), 3.50-3.68 (m, 2H),3.76-3.91(m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 152
[0400] ({ [2- ( (S)—2—メチルピロリジン— 1—ィル）ェチル]アミノ} (4—ピペリジノメチル ピペリジノ)メチレン)マロノ-トリル (化合物 152)
実施例 147の工程 1で得られる [ (メチルチオ）（4ーピペリジノメチルピペリジノ)メチ レン]マロノ-トリル（180 mg, 0.591 mmol)をエタノール（4mL)に溶解し、参考例 5で 得られる（S)—1— (2 アミノエチル） 2—メチルピロリジン（150mg,1.17 mmol)を加 え、 70°Cで 8時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下溶媒を留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン Z酢 酸ェチル（1： 1) )で精製し、標題化合物（122mg,54%)を黄色油状物質として得た。 H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.08 (d, J = 6.1 Hz,3H),1.15— 1.35(m, 2H), 1.35—1.48 (m, 3
3
H), 1.48-1.62 (m, 5H), 1.68—1.83 (m,2H),l.83-2.01 (m,3H), 2.09-2.22 (m, 3H), 2.2 5-2.53 (m, 5H), 2.85—3.17 (m,5H),3.31-3.45 (m,2H), 3.75—3.91 (m, 2H), 5.81 (br s, 1H).
実施例 153
[0401] ({N—メチル N— [2— ( (S)—2—メチルピロリジン— 1—ィル）ェチル]アミノ} (4— ピペリジノメチルピペリジノ)メチレン)マロノ-トリル (ィ匕合物 153)
実施例 152で得られる（{ [2— ( (S)—2—メチルピロリジン一 1—ィル)ェチル]アミ ノ} (4 ピペリジノメチルピペリジノ)メチレン）マロノ-トリル (ィ匕合物 152) (122mg,0.3 17mmol)およびヨウ化メチル（0.0300 mL, 0.482 mmol)を用い、実施例 149と同様に して、標題化合物 (42.2 mg,33%)を黄色油状物質として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H),1.08- 1.48(m,4H), 1.48-1.61 (m, 2
3
H), 1.61-1.79 (m, 2H), 1.79—1.98 (m, 3H),2.01— 2.21 (m,5H),2.24-2.40 (m, 6H), 2.8 3 (s, 1.5H), 2.84-2.93 (m, 2H), 2.94(s, 1.5H),3.01— 3.25(m, 3H), 3.33—3.43 (m, 1H), 3.50-3.68 (m, 2H), 3.76— 3.91(m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 154
[0402] ({ [2- ( (R)—2—メチルピロリジン一 1—ィル）ェチル]アミノ} [4— (2—メチルピロリ ジン一 1—ィルメチル）ピペリジノ]メチレン）マロノ-トリル（ィ匕合物 154)
実施例 148の工程 1で得られる { [4— ( 2 メチルピロリジン 1 ィルメチル）ピペリ ジノ] (メチルチオ）メチレン }マロノ-トリル（180mg,0.591mmol)をエタノール（2 mL)に 溶解し、参考例 4で得られる（R)—1— (2 アミノエチル） 2—メチルピロリジン（150 mg,1.17mmol)をエタノール (2mL)に溶解した溶液を加え、 70°Cで 10時間攪拌した 。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン Z酢酸ェチル（1： 1) )で精製し 、標題化合物（166mg,73%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.03 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.07 (d,J=5.9 Hz, 3H), 1.12—1.47 (m, 4H), 1.50-1.63 (m, 4H), 1.63-1.84 (m,4H),1.84-2.12(m, 4H), 2.12-2.31 (m, IH ), 2.31-2.60 (m, 3H), 2.84—3.19 (m,5H),3.26-3.51 (m,2H), 3.71—3.96 (m, 2H), 5.82 (br s, IH).
実施例 155
[0403] ( { N メチル N— [2— ( (R)— 2—メチルピロリジン一 1 ィル）ェチル]アミノ } [4—
(2—メチルピロリジン— 1—ィルメチル）ピペリジノ]メチレン）マロノ-トリル (ィ匕合物 15 5)
実施例 154で得られる（{ [2— ( (R)—2—メチルピロリジン一 1—ィル)ェチル]アミ ノ} [4— (2—メチルピロリジン一 1—ィルメチル）ピペリジノ]メチレン）マロノ-トリル (ィ匕 合物 154) (166mg,0.432 mmol)およびヨウ化メチル（0.0520 mL, 0.835 mmol)を用い 、実施例 149と同様にして、標題化合物（65.0 mg,38%)を黄色油状物質として得た。 JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.05 (d, J = 5.9 Hz, 6H),1.15— 1.47(m, 4H), 1.60—1.81 (m,
3
7H), 1.81—1.96 (m, 2H), 1.96—2.19 (m, 4H),2.19-2.40(m,2H), 2.48—2.61 (m, IH), 2. 81 (s, 0.75H), 2.83 (s, 0.75H), 2.85— 2.92(m,lH),2.94 (s, 0.75H), 2.96 (s, 0.75H), 3. 01-3.29 (m, 3H), 3.32-3.46 (m, lH),3.47-3.72(m, 2H), 3.77-3.95 (m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 156
[0404] ({ [2- ( (S) 2 メチルピロリジン—1 ィル）ェチル]アミノ} [4一（2 メチルピロリ ジン一 1—ィルメチル）ピペリジノ]メチレン）マロノ-トリル（ィ匕合物 156)
実施例 148の工程 1で得られる { [4— ( 2 メチルピロリジン 1 ィルメチル）ピペリ ジノ] (メチルチオ）メチレン }マロノ-トリル（180mg,0.591mmol)をエタノール（2 mL)に 溶解し、参考例 5で得られる（S)—1— (2 アミノエチル）—2—メチルピロリジン（150 mg,1.17mmol)をエタノール (2mL)に溶解した溶液を加え、 70°Cで 9時間攪拌した。 冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン Z酢酸ェチル（1： 1) )で精製し 、標題化合物（169mg,74%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.03 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.07 (d,J=5.9 Hz, 3H), 1.12—1.47 "ΐ ε+[Η+ ]： z/ui S IDdV •(HI 's -iq) C9" '{HZ 'WZl=i 'Ρ) 08T '(HZ <ZH S T '8·， = f 'PP) 6 VZ '{HZ 'WZl '8 = f 'Ρ¾3Γε'(Η0ΐ'ω) Z^Z-^Z '(HI WZ-^Z'Z '(HZ <ZH f τΐ Ίτ = f 'ΡΡ) 6·ΐ'(Η3'ω) 8·卜 89·ΐ '(Η6 'ω) ^\-ZV\： (^dd 9 つ αつ） Η Ν Ητ
。 ェっ z
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000196_0002
） ]
Figure imgf000196_0003
89ΐ m
"66S+[H+ ]： z/ui S IDdV •(Η2 'ω) S6T- -S '(Η2 'ω) ZL-Z-LVZ'{H\ 'ω) 9^"S-2S"S'(HS'ra) 0·ε '(HSZ 's) 96 '(HSZ 's) WZ H\ 'ω) 26"2-S8"2'(HSZ 's) S8"2 '(HSZ 's) ΐ 8 '(Ηΐ 'ω) WZ-SVZ '(Η2'ω) O S— 6 S'(H ω) 61 - 96·ΐ '(Η2 'ω) 96·ΐ— ΐ8·ΐ '(Η Ζ 'ω) ΐ8·ΐ— 09·ΐ 'ω)Ζ^·ΐ-3Γΐ'(Η9'ζΗ 6'S = f 'Ρ) SO'I： ( d 9 ' \ Q ) 醒 Ητ
Figure imgf000196_0004
(louiui ε88·0 'Ί^ OSSO'O) ^?^]^ Ε、 0OUIUI6S O'Su¾9I) (991^
^ . [ /^ ( /y- 1 - ^d ^^-Z - (S) ) -S] }) W¾ ^99Ip}¾?
、L
Figure imgf000196_0005
/ (Η-,ΰム（ベ ^ [, fi （ ^ / — I
— ] { [
Figure imgf000196_0006
•(Ηΐ 's -iq)
'(H2 'ω) 96'S— U'S '(Η2'ω) IS'S- 9W(HS ) 6ΐ·ε— 8 '(HS 'ω) 09 - IS '(
HI 'ω) z-zvz '{ '^)zvz-wV{ '^) 8·ΐ— ε9·ΐ '{ ε9·ΐ— os'i '{ .ZST0C/900Zdf/X3d 6TS080/900Z OAV 融点 114-116°C.
実施例 159
[0407] { [N—メチル N— (3—ピペリジノプロピル）ァミノ] [4— (ピロリジン一 1—ィル）ピぺ リジノ]メチレン }マロノ-トリル (ィ匕合物 159)
実施例 158で得られる { (3—ピペリジノプロピルァミノ） [4— (ピロリジン— 1—ィル） ピペリジノ]メチレン }マロノ-トリル（ィ匕合物 158) (100mg,0.270mmol)およびヨウ化メ チル（0.0340 mL, 0.543 mL)を用い、実施例 144と同様にして、標題化合物（49.9 mg , 48%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.38-1.49 (m, 2Η), 1.51- 1.72(m,6H),l.72- 1.86 (m, 6H), 1.
3
95-2.05 (m, 2H), 2.21-2.40 (m, 7H), 2.54-2.62(m,4H), 2.98(s, 1.5H), 3.02 (s, 1.5H) , 3.11-3.24 (m, 2H), 3.31 (dd, J = 7.2,14.9Hz, 2H),3.53— 3.65 (m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+385.
融点 116-117°C.
実施例 160
[0408] [ (4—ピペリジノピペリジノ）（3 ピペリジノプロピルァミノ）メチレン]マロノ-トリル（ィ匕 合物 160)
[ビス（メチルチオ)メチレン]マロノ-トリル（291mg, 1.71 mmol)、 4—ピベリジノピぺ リジン（303 mg, 1.80 mmol)および 1— (2 アミノエチル）ピぺリジンの代わりに 1— (3 —ァミノプロピル)ピぺリジン (384mg,2.70mmol)を用い、実施例 143と同様にして、標 題化合物（280 mg, 43%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.44—1.63 (m, 15H), 1.70— 1.79(m,2H),1.91 (d, J = 11.5 Hz
3
, 2H), 2.44-2.56 (m, 10H), 3.03 (t, J = 11.9 Hz,2H),3.51(dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 7.71 (br s,lH).
APCIMS m/z: [M+H]+385.
融点 117-118°C.
実施例 161
[0409] { [N—メチルー N— (3—ピペリジノプロピル）ァミノ] (4ーピペリジノピペリジノ）メチレ ン}マロノ-トリル (ィ匕合物 161)
Figure imgf000198_0001
） ]
096-½ 鞭
·εΐ +[Η+Μ]： z/ui S IDdV
"(HS ' εζ·ε- ΐ9·ε '(HS s s— οε·ε'(Ηΐ'ζΗ6·9 = f ·ε '(HS 9ΐ·ε- ιο·ε '(HS
) L^Z-ZVZ '(Η9 'ω)0 - ' (HS'1") 66·Η8·ΐ '( 'ω) 08·ΐ- OS'I '(Η 'ω) OS'I — 8ε·ΐ '(Η 3"ΐ 'ΖΗ ΓΖ =η)8ΐ·ΐ '(HS'I '^Η ΓΖ = f ΖΓΐ： ( d 9 ' \ Q ) 醒 ΗΤ
^g¾(%ST S'6S)呦 遨、ェっ^翁^; ΐί^¾ϊ第 \ ¾f¾(louiiii 88·ΐ 'Ί ω OSI'O)ベ ェ、 Ε、 0oura¾ 9'0'Su¾w) (09" [呦^ ^ / (Η-,ΰム [ベ ^
Figure imgf000198_0002
Figure imgf000198_0003
— N— ^エ— N] } [OIW)]
Figure imgf000198_0004
鞭
"66S+[H+ ]： z/ui S IDdV
"(HS 'ω) 89·ε- 09· ε '(ΗΪ 'ΖΗ 8·9 = f ') ητ '(HI'ZH 8·9 = Γ) ζτ '{ηζ grs-eox '(HS'I ιοτ
'(HS'I 's) L6'Z '(HS ^)^Z-ZVZ Y[V^) WZ-QZ'Z HZ 'ΖΗ 6·9 = f LZ'Z HZ '
ZH οτι = f 'ρ) ε6·ΐ'(ΗΖΐ'ω)ε8·ΐ— os'i '{ on— 8ε·ΐ： c^w g 'ϋαο) ^nn HT g¾(% 2'Sra 6'9S)呦^: ] ®遨、ェっ^翁^; " [f^¾?第 WW^ (\omm 96·0 ' ^
0
Figure imgf000198_0005
.ZST0C/900Zdf/X3d 961· 6TS080/900Z OAV
Figure imgf000199_0001
(991^
(Η-,ΰム [ベ ^ （,^ ci :,fi ε)
Figure imgf000199_0002
] Kiw)]
9ΐ m
■ a Z\-ZZ\ 鞭
•Z8S+[H+ ]： z/ui S IDdV •(Ηΐ 's -iq) Ζ· ' (HS'zHO ΐ = f 'Ρ) 68·ε Hf '^Η 9·， = f ' ) ΐΖ
•ε '(Η2 'ΖΗ ζ·6 're = f 'PP)IS'S'(HS'ZH οτι = f 90·ε '(HOT ss - 6ε wz
'ΖΗ 8 ΐ = f 'Ρ) ½·ΐ'(Η2'ω)ΐ8·ΐ-ε ·ΐ '(Η6 'ω) ·ΐ—
Figure imgf000199_0003
Η Ν ΗΤ
Figure imgf000199_0004
） ] (Η-,ΰム [ベ ^ (/ fi ,
Figure imgf000199_0005
] βΐΜ)]
Figure imgf000199_0006
鞭
•S8S+[H+ ]： z/ui S IDdV
•(Ηΐ 's -iq) 69· '(Η2
'ΖΗ 6·ΐΐ = f 68·ε '{ΗΖ 'ω)83·ε- ^·ε'(Η2'ω) 8ΐ·ε— SO'S '(HS 'ω) 96 —^ '(HZ
'ω) 29"2-6S"2 '(Η9ΐ 'ω)00 — 6S'I'(HS'ZH ε·9 = f 'Ρ) SO'I： (^dd g つ dつ） H N Ητ
。 ¾ェっ；：#圑^日 ¾ (%6ΐ'§ω90ΐ)呦^
.ZST0C/900Zdf/X3d 16V 6TS080/900Z OAV H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.40—1.50 (m, 2H), 1.52— 1.72(m,6H), 1.73— 1.83 (m, 2H), 1.
3
95 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.46-2.60 (m, 11H), 3.08(t,J =12.3 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 5 .3, 10.6 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.6 Hz,4H),3.85(d, J = 12.3 Hz, 2H), 7.03 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+387.
融点 77-80°C.
実施例 166
[0414] {N—メチル N— (3 モルホリノプロピル）アミノ} (4 ピペリジノピペリジノ）メチレン }マロノ-トリル（ィ匕合物 166)
実施例 165で得られる [ (4 ピペリジノピペリジノ）（3 モルホリノプロピルァミノ)メ チレン]マロノ-トリル（ィ匕合物 165) (120mg,0.310mmol)およびヨウ化メチル（0.0400 mL, 0.643 mmol)を用い、実施例 144と同様にして、標題化合物（75.7 mg,61%)を白 色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.40—1.52 (m, 2H), 1.52— 1.82(m,8H), 1.89— 2.01 (m, 2H), 2.
3
32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.36—2.46 (m, 4H),2.46-2.58(m,5H), 2.99 (s, 1.5H), 3.02 (s, 1.5H), 3.04-3.19 (m, 2H), 3.27 (t, J= 6.7Hz,lH), 3.36 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.57-3.7 4 (m, 6H).
APCIMS m/z: [M+H]+401.
融点 104-106°C.
実施例 167
[0415] { (4ーピペリジノピペリジノ） [3 （チアゾリジンー3 ィル）プロピルァミノ]メチレン }マ ロノ-トリル (ィ匕合物 167)
(工程 1)
[ビス（メチルチオ）メチレン]マロノ-トリル（500 mg, 2.94 mmol)をエタノール（5 mL) に溶解し、 4 ピペリジノピペリジン（520mg,3.09mmol)をエタノール（5 mL)に溶解し た溶液を加え、室温で 0. 5時間攪拌した。反応混合物に 3—ァミノプロパノール (0.4 70 mL,6.14mmol)をカ卩え、 70°Cで 4時間加熱攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム Zメタノール (9 : 1) )で精製した。得られた固体をジイソプロピルエー テルで洗浄し、 [ (3—ヒドロキシプロピルァミノ）（4ーピペリジノピペリジノ)メチレン]マ ロノ-トリル（330mg,35%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.36—1.50 (m, 2H), 1.50— 1.77(m,5H), 1.80— 1.98 (m, 4H), 2.
3
42-2.57 (m, 6H), 3.06 (t, J = 11.7 Hz, 2H),3.48-3.54(m,2H), 3.84—3.97 (m, 4H), 6. 19 (br s, 1H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた [ (3 ヒドロキシプロピルァミノ）（4ーピペリジノピペリジノ)メ チレン]マロノ-トリル（330 mg, 1.04 mmol)をジクロロメタン（3mL)に溶解し、氷浴下、 トリェチルァミン（0.430mL,3.09 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.120 mL, 1.55 mmol)を加え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、 [ (3—メタンスルホニルォキシプロピルアミ ノ）（4ーピペリジノピペリジノ)メチレン]マロノ-トリル (41 lmg, 100%)を無色油状物質と して得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.41—1.55 (m, 2Η), 1.59— 1.80(m,2H), 1.86— 2.06 (m, 6H), 2.
3
06-2.36 (m, 2H), 2.52-2.72 (m, 5H), 3.08 (s, 3H),3.13 (t,J = 12.8 Hz, 2H), 3.46—3. 60 (m, 2H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.38(t,J = 5.6Hz, 2H), 5.43 (br s, 1H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた [ (3 メタンスルホ-ルォキシプロピルァミノ）（4ーピペリジノ ピペリジノ）メチレン]マロノ-トリル（166 mg, 0.420 mmol)を 1, 4—ジォキサン（5mL) に溶解し、チアゾリジン（75.0mg, 0.841 mmol)を 1, 4—ジォキサン（5 mL)に溶解した 溶液および炭酸カリウム（174 mg,1.26mmol)を加え、 80°Cで 12時間攪拌した。冷却 後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をプレ パラティブ薄相クロマトグラフィー（クロ口ホルム Z (2molZLアンモニア メタノール） (9 : 1) )で精製し、標題化合物（12.0mg,7.3%)を黄色油状物質として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.38—1.64 (m, 3Η), 1.70— 1.85(m,6H),1.92 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.41-2.55 (m, 6H), 2.65 (t, J = 5.4 Hz, 2H),2.93(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00—3.14 (m, 4H), 3.51 (dd, J = 5.0, 10.7 Hz,2H),3.83(d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 7.27 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+389.
実施例 168
[0416] { [3- (3, 3 ジフルォロピロリジン— 1—ィル）プロピルァミノ] (4 ピペリジノピペリ ジノ)メチレン }マロノ-トリル（ィ匕合物 168)
3, 3-ジフルォロピロリジン'塩酸塩（457 mg, 3.18 mmol)を 1, 4 ジォキサン（10 m L)および 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1.70mL,3.40mmol)の混合溶媒に溶解し 、 0. 25時間攪拌した。これに実施例 167の工程 2で得られた [ (3—メタンスルホニル ォキシプロピルァミノ）（4 -ピペリジノピペリジノ）メチレン]マロノ-トリル（699mg, 1.77 mmol)を 1, 4 ジォキサン（20mL)に溶解した溶液および炭酸カリウム（730 mg, 5.28 mmol)をカ卩え、 60°Cで 12時間攪拌した。さらにヨウ化ナトリウム（265mg,1.77mmol)を 加え、 60°Cで 12時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール (9 : 1) )で精製し、標題化合物（509mg,71%)を黄色油状物質として得た
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.37—1.50 (m, 2H), 1.50— 1.85(m,8H),1.85— 1.98 (m, 2H), 2.
3
31 (tt, J = 7.2, 14.5 Hz, 2H), 2.42-2.57 (m, 5H),2.72(t,J = 5.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 12.7 Hz, 2H),3.03(t, J= 12.1 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 5.3, 10 .8 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 12.1Hz, 2H),6.90(br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+407.
実施例 169
[0417] ({N— [3— (3, 3 ジフルォロピロリジン一 1—ィル）プロピル]— N—メチルアミノ} ( 4 ピペリジノピペリジノ）メチレン）マロノ-トリル（ィ匕合物 169)
実施例 168で得られる { [3— (3, 3 ジフルォロピロリジン 1 ィル）プロピルアミ ノ] (4 ピペリジノピペリジノ）メチレン }マロノ-トリル（ィ匕合物 168) (150mg,0.369mmo 1)およびヨウ化メチル（0.0300 mL, 0.482 mmol)を用い、実施例 149と同様にして、標 題化合物 (45.4 mg,29%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.36—1.80 (m, 10H), 1.86— 1.98(m,2H),2.15— 2.34 (m, 2H),
3
2.41-2.56 (m, 7H), 2.66-2.74 (m, 2H), 2.75-2.90(m,2H), 3.00(s, 1.5H), 3.02 (s, 1.5 H), 3.03-3.19 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.7Hz,lH), 3.36(t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.55-3.70 ( m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+421.
実施例 170
[0418] { [3—（2 メチルピロリジン 1 ィル）プロピルァミノ] (4ーピペリジノピペリジノ）メチ レン }マロノ-トリル（ィ匕合物 170)
[ビス（メチルチオ)メチレン]マロノ-トリル（242 mg, 1.42 mmol)、 4 ピベリジノピぺ リジン（251 mg, 1.49 mmol)および 1一（2 アミノエチル）ピぺリジンの代わりに参考 例 7で得られる 1— (3 ァミノプロピル） 2—メチルピロリジン（319mg,2.24mmol)を 用い、実施例 143と同様にして、標題化合物（226 mg, 41%)を黄色油状物質として得 た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.10 (d, J = 5.9 Hz,3H),1.31— 1.50(m, 3H), 1.50—1.64 (m, 8
3
H), 1.64-2.03 (m, 6H), 2.07-2.19 (m,lH),2.25-2.56 (m,6H), 2.88—3.05 (m, 3H), 3.2 2-3.32 (m, 1H), 3.48—3.58 (m,2H),3.74-3.96 (m,2H), 8.20 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+385.
実施例 171
[0419] { (3 ピペリジノプロピルァミノ） [ (S) - 2- (ピロリジン一 1—ィルメチル）ピロリジン一 1—ィル]メチレン }マロノ-トリル (ィ匕合物 171)
[ビス（メチルチオ)メチレン]マロノ-トリル（242 mg, 1.42 mmol)、 4 ピベリジノピぺ リジンの代わりに（S) - 2- (ピロリジン— 1—ィルメチル）ピロリジン（0.253mL,1.49mm ol)および 1一（2 アミノエチル）ピぺリジンの代わりに 1一（3 ァミノプロピル）ピペリ ジン（319 mg, 2.24 mmol)を用い、実施例 143と同様にして、標題化合物（147mg,28% )を黄色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.39-1.51 (m, 2H), 1.51- 2.18(m,14H),2.29- 2.57 (m, 9H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 9.1, 13.4 Hz,lH),3.37— 3.50(m, 3H), 3.88 (t, J = 8. 9 Hz, 1H), 4.03-4.15 (m, 1H), 10.04 (brs.lH).
APCIMS m/z: [M+H]+371.
実施例 172
[0420] [ (4ーピペリジノメチルピペリジノ）（3 ピペリジノプロピルァミノ）メチレン]マロノ-トリ ル (化合物 172)
実施例 147の工程 1で得られる [ (メチルチオ）（4ーピペリジノメチルピペリジノ)メチ レン]マロノ-トリル（117 mg) 0.384 mmol)をエタノール（1.5mL)に溶解し、 1— (3 ァ ミノプロピル）ピぺリジン（81.0mg,0.569 mmol)をエタノール（1.5 mL)に溶解した溶液 を加え、 70°Cで 11時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下溶媒を留去した。残渣をプレパラティブ薄相クロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメ タノール（9 : 1) )で精製し、標題ィ匕合物（23.9mg, 16%)を黄色油状物質として得た。 1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.18-1.35 (m, 3H), 1.36- 2.69(m,12H), 1.70- 1.94 (m, 5H),
3
2.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27-2.57 (m, 9H), 3.03(t,J = 12.8Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 4 .8, 9.9 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 12.8 Hz,2H),7.64 (br s,lH).
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 173
[0421] { [3—（2 メチルピロリジン 1 ィル）プロピルァミノ] (4ーピペリジノメチルピベリジ ノ)メチレン }マロノ-トリル (ィ匕合物 173)
実施例 147の工程 1で得られる [ (メチルチオ）（4ーピペリジノメチルピペリジノ)メチ レン]マロノ-トリル（432 mg, 1.42 mmol)をエタノール（5mL)に溶解し、参考例 7で得 られる 1— (3 ァミノプロピル） 2—メチルピロリジン（272mg,1.91 mmol)をエタノー ル (3 mL)に溶解した溶液を加え、 70°Cで 4時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽 和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をプレパラティブ薄相クロマト グラフィー（クロ口ホルム Zメタノール（9 : 1) )で精製し、標題ィ匕合物（28.1mg,4.9%)を 黄色油状物質として得た。 H NMR (CDCl , δ ppm): 1.12 (d, J = 6.05 Hz,3H),1.18-1.47(m, 3H), 1.52—1.59 (m,
3
4H), 1.65-1.91 (m, 11H), 1.94—2.05 (m,lH),2.11-2.21(m, 2H), 2.26-2.46 (m, 5H), 2 .90-3.05 (m, 3H), 3.24-3.31 (m,lH),3.49- 3.57 (m,2H), 3.70-3.90 (m, 2H), 8.08 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 174
[0422] { [4一（2 メチルピロリジン 1 ィルメチル）ピペリジノ] [3—（2 メチルピロリジン
- 1—ィル）プロピルァミノ]メチレン }マロノ-トリル (化合物 174)
実施例 148の工程 1で得られる { [4— ( 2 メチルピロリジン 1 ィルメチル）ピペリ ジノ] (メチルチオ）メチレン }マロノ-トリル（106mg,0.348mmol)をエタノール（3 mL)に 溶解し、参考例 7で得られる 1一（3 ァミノプロピル） 2 メチルピロリジン（100 mg, 0.703mmol)をカ卩え、 70°Cで 12時間攪拌した。冷却後、混合物に飽和食塩水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をプレパラティブ薄相クロマトグラフィー（クロ口 ホルムズ（2molZLアンモニア メタノール）（9: 1))で精製し、標題化合物（40.7mg, 29%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 1.5H), 1.04(d,J= 5.9 Hz, 1.5H), 1.11 (
3
d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.15-1.30 (m, IH), 1.30— 1.47(m,2H),1.50— 1.65 (m, 6H), 1.65—1. 95 (m, 5H), 1.95-2.17 (m, 4H), 2.21-2.46(m,3H),2.48-2.59 (m, IH), 2.90—3.15 (m, 4H), 3.23-3.32 (m, IH), 3.47-3.62 (m,2H),3.68— 3.96(m, 2H), 8.11 (br s, 0.5H), 8.1 8 (br s, 0.5H).
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 175
[0423] [ (1 イソプロピルピぺリジンー4 ィルァミノ）（4ーピペリジノピペリジノ）メチレン]マ ロノ-トリル (ィ匕合物 175)
(工程 1)
[ビス（メチルチオ)メチレン]マロノ-トリル（1.94 g, 11.3 mmol)を THF (10 mL)に溶 解し、氷浴下、 4—ピペリジノピペリジン（2.30g,13.7mmol)を THF (10 mL)に溶解した ) OS'Z '(Ηΐ 'ZH S'9 = f " ) srS '(Η '^) τ-ϊ¥Ζ '(HZ 'ZH Z'll = f Z'Z '(HZ
I 00 IS'I
Figure imgf000206_0001
H N HT
。 ¾ェっ；：#圑 ¾ (%οε'§ω
fzz)
Figure imgf000206_0002
9½ Ο ;Ο·Ο) ^
Figure imgf000206_0003
(SH呦^^ / (Η-,ΰム [ベ ^ （, fi ,
Figure imgf000206_0004
-N] } [WW)]
•S8S+[H+ ]： z/ui S IDdV •(Ηΐ'ΖΗ Z'6= f 'Ρ)6ε· '(Η2 '^Η Z\ = f
'Ρ) S8T '(Ηΐ SS'S- 0 ·ε '(Η2 'ΖΗΖ ΐ 'VZ= ί 'Ρ^ΟΐΤ '(Η2 '^Η Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) 8
'(Ηΐ 'ΖΗ 9·9 = f ' ) SZ"2'(HS )IS — WS'(HS 'ΖΗ Ζ·ΐΐ 'Ζ'Ζ = f 'Ρ¾ IZ' Hf
)S0 — S6'I '(HOT )SZ'I—„·ΐ'(Η9'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) εθ·ΐ：
Figure imgf000206_0005
Η Ν ΗΤ
(%ΐ9 ' 66 ) ^mn ^mm^ (マ /
(6 f 、HN¾¾¾
Figure imgf000206_0006
ουベ ^
Figure imgf000206_0007
(ϊ°ω W8'§02" ΐ )
Figure imgf000206_0008
'§ui εΐ9) / fi
Figure imgf000206_0009
(S¾X)
•(Η
Ζ 'ΖΗ VZ\ = f 'Ρ) 6 '(HS'ZH Ζ ΐ'9 ： f 'Ρ¾ '(HS 's) 8S '(HS 'ω) 9S — •Z HZ 'ω) S0"2-½T(H9'^ "T-2S"T ΗΖ 'ω) OS'I— 6ε·ΐ： (^dd 9 つ dつ） H N Ητ
。 ェつ;
(%οοΐ'§ΐε·ε) / (Η-,ΰム [ベ ^ (/ fi , fi ― ）（ ^ /^ ）] 、つ ¾
Figure imgf000206_0010
¾ ° つ 鷇止 s教 呦
Figure imgf000206_0011
。^瞬 lZSW£/900ZdT/lJd ΡΟδ 6TS080/900Z OAV s, 1.5H), 2.87 (s, 1.5H), 2.97 (d, J=11.2 Hz,2H), 3.02—3.17 (m, 2H), 3.44—3.69 (m, 3H).
APCIMS m/z: [M+H]+399.
融点 129-130°C.
実施例 177
[0425] [ (1 ベンジルピペリジンー4 ィルァミノ）（4ーピペリジノピペリジノ）メチレン]マロノ 二トリル (ィ匕合物 177)
実施例 175の工程 1で得られる [ (メチルチオ）（4ーピペリジノピペリジノ)メチレン] マロノ-トリル（4.50 g, 15.5 mmol)と 4—ァミノ一 1—ベンジルピペリジン（15.8mL,77.5 mmol)を混合し、 60°Cで 2時間攪拌した。冷却後、ジイソプロピルエーテル (20 mL) およびへキサン (20 mL)を加え、室温で 0. 25時間攪拌した。静置後、上澄みを除去 して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール（9 : 1) )で精製した。得られた固体を酢酸ェチルで再結晶し、標題化合物（1.96g,29%) を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.39—1.76 (m, 10H), 1.88— 2.00(m,4H),2.13 (td, J = 2.2, 11
3
.8 Hz, 2H), 2.43-2.55 (m, 5H), 2.84 (d, J = 11.8Hz,2H),3.09 (td, J = 2.0, 12.9 Hz, 2H), 3.38-3.49 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.84(d,J =12.9 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.22-7.36 (m, 5H).
APCIMS m/z: [M+H]+433.
実施例 178
[0426] [ (1 イソプロピルピぺリジンー4 ィルァミノ）（4ーピペリジノメチルピペリジノ）メチレ ン]マロノ-トリル (ィ匕合物 178)
実施例 147の工程 1で得られる [ (メチルチオ）（4ーピペリジノメチルピペリジノ)メチ レン]マロノ-トリル（535 mg, 1.76 mmol)と 4—ァミノ一 1—イソプロピルピぺリジン（1.0 0g,7.03mmol)を混合し、 60°Cで 6時間攪拌した。冷却後、反応混合物を NHシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製し、標題化合物（222mg,32%)を黄色 油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.04 (d, J = 6.5 Hz,6H),1.10- 1.34(m, 4H), 1.34—1.67 (m, 7 H), 1.67-2.09 (m, 6H), 2.09-2.20 (m,lH),2.20-2.43 (m,5H), 2.77 (sept, J = 6.5 Hz, IH), 2.81-2.92 (m, 2H), 3.08 (t,J =12.8 Hz, 2H),3.42— 3.56 (m, IH), 3.80 (d, J = 12. 8 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 8.9Hz,lH).
実施例 179
[0427] { [N— (1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） N—メチルァミノ] (4 ピペリジノメ チルピペリジノ)メチレン }マロノ-トリル (化合物 179)
実施例 178で得られる [ (1 イソプロピルピぺリジンー4 ィルァミノ）（4ーピベリジ ノメチルビペリジノ）メチレン]マロノ-トリル（ィ匕合物 178) (201mg,0.504mmol)および ヨウ化メチル (0.100 mL, 1.61 mmol)を用い、実施例 144と同様にして、標題化合物（ 87.7 mg,43%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.05 (d, J = 6.6 Hz,6H),1.15— 1.48(m, 3H), 1.48—1.67 (m, 5
3
H), 1.69-2.02 (m, 7H), 2.10—2.41 (m, 8H),2.79(s,1.5H), 2.87 (s, 1.5H), 2.93—3.16 ( m, 5H), 3.46-3.68 (m, 3H).
APCIMS m/z: [M+H]+413.
融点 197-198°C.
実施例 180
[0428] { (1 イソプロピルピぺリジンー4 ィルァミノ） [4一（2 メチルピロリジン 1 ィルメ チル)ピペリジノ]メチレン }マロノ-トリル (ィ匕合物 180)
実施例 148の工程 1で得られる { [4— ( 2 メチルピロリジン 1 ィルメチル）ピペリ ジノ] (メチルチオ)メチレン }マロノ-トリル（535 mg,1.76mmol)と 4 ァミノ一 1—イソプ 口ピルピぺリジン（l.OOg, 7.03 mmol)を混合し、 60°Cで 8時間攪拌した。冷却後、溶 媒を減圧留去して、得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題ィ匕合物（19 4mg,28%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.04 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.05 (d,J=6.6 Hz, 6H), 1.16—1.45
3
(m, 3H), 1.52-1.94 (m, 7H), 1.97-2.12 (m,5H),2.23-2.36(m, 3H), 2.55 (dd, J = 9.6, 12.1 Hz, IH), 2.79 (sept, J = 6.6Hz,lH), 2.83— 2.92(m, 2H), 3.01—3.18 (m, 3H), 3.4 4-3.58 (m, IH), 3.74- 3.88(m,2H), 4.46 (d, J =8.9 Hz, IH). 実施例 181
[0429] { [N— (1—イソプロピルピぺリジン— 4—ィル）—N—メチルァミノ] [4— (2—メチル ピロリジン― 1—ィルメチル）ピペリジノ]メチレン }マロノ-トリル (化合物 181)
実施例 180で得られる { (1 イソプロピルピぺリジンー4 ィルァミノ） [4一（2—メチ ルピロリジン一 1—ィルメチル）ピペリジノ]メチレン }マロノ-トリル（ィ匕合物 180) (170m g,0.426mmol)およびヨウ化メチル（0.0800 mL, 1.29 mmol)を用い、実施例 144と同様 にして、標題化合物（82.2 mg,46%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.05 (d, J = 6.6 Hz,9H),1.16— 1.47(m, 2H), 1.47—1.98 (m, 1
3
OH), 1.98-2.13 (m, 3H), 2.19—2.34 (m,3H),2.48-2.63(m, IH), 2.78 (s, 1.5H), 2.88 (s , 1.5H), 2.92-3.21 (m, 5H),3.43-3.70(m, 4H).
APCIMS m/z: [M+H]+413.
融点 138- 140°C.
実施例 182
[0430] { (1 ベンジルピペリジンー4 ィルァミノ） [4一（2 メチルピロリジン 1ーィルメチ ル)ピペリジノ]メチレン }マロノ-トリル (ィ匕合物 182)
実施例 148の工程 1で得られる { [4— ( 2 メチルピロリジン 1 ィルメチル）ピペリ ジノ] (メチルチオ)メチレン }マロノ-トリル（ 1.00g,3.28mmol)と 4 -ァミノ 1 ベンジ ルビペリジン (3.34 mL, 16.4 mmol)を混合し、 60°Cで 12時間攪拌した。冷却後、ジィ ソプロピルエーテル（lOmL)およびへキサン（20mL)を加え、室温で 0. 25時間攪拌し た。静置後、上澄みを除去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へクロ口ホルム Zメタノール (9 : 1) )で精製し、標題化合物 (423mg,29%)を黄色油状 物質として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.04 (d, J = 6.1 Hz,3H),l.ll— 1.48(m, 4H), 1.48-1.81 (m, 6
3
H), 1.81-2.21 (m, 7H), 2.21-2.35 (m, IH), 2.55(dd,J =9.5, 12.1 Hz, IH), 2.84 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.99-3.24 (m, 3H),3.39- 3.64(m,3H), 3.75—3.85 (m, 2H), 4.44 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.21-7.39 (m,5H).
実施例 183
[0431] [ (4—シクロへキシルビペラジン一 1—ィル）（3 ピペリジノプロピルァミノ）メチレン] 8ΐ m
•(HS 'ω) K'L-SZ'L '(H ΐ 92^-81^ '(Η6 )89·ε— ^'ε'(Ηΐ'ω) OVZ-WZ '{HZ 'ω) 66 — S6 '(HS 's)
•z '{ 'ω) — π ' (Hs'ra)io — Ζ6·ΐ '(ΗΖ u'l-z i： c^w g 'ϋαο) ^nn HT z-^ ^mm コ w 辛爵止 s教 瀚缀。 粼¾ マ ム邈^氺 m 回 ε、 氺 靱 f斜萆 ^m^^ ^w m ^^
Figure imgf000210_0001
ο·ε % 0)m ηη^-Ζ) (Iouiui 6WT0 '§ 83Ϊ0 ) A^ ^T^-^^^-^ ^i^、つ
^ ^^ 0ouiui9 6 's 00S ) / ム [ベ fi — S—ベ;^ fi 、
Figure imgf000210_0002
2¾ェ9 I m
ΐ呦^ M/fH {ベ^ fi — S ベ fi ^¾ ^エ（
ο ετ-9εΐ 鞭
•S8S+[H+ ]： z/ui S IDdV •(Ηΐ 's -iq) ZS'L HZ 'ZH Z"6 ' vf = f 'pp) sex '{ 'ζΗ6· = wz '{ <ZH e~f = f 99 '(ΗΘ 6s — 6ε
'(Ηΐ 'ω) — ' (Ηεΐ'ω)68·ΐ— ε ·ΐ '(HS 6Π— SO'I： C∞W g 'ϋαθ) H N Ητ
.ZST0C/900Zdf/X3d 803 6TS080/900Z OAV 実施例 184で得られた { 1一（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル） 3— [2—（1ーメ チルピロリジン— 2—ィル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合 物 184) (0.300g,0.717mmol)を 1, 2 ジクロロエタン（3.0 mL)に溶解し、 1—クロロェ チル クロ口ホルメート（0.387 mL, 3.58 mmol)をカ卩ぇ還流下 6時間攪拌した。更に 1 —クロ口ェチル クロ口ホルメート（0.232mL,2.16mmol)を加え、還流下終夜攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にジェチルエーテルを加え攪拌し、上澄み液を 除く操作を 3回繰り返した後、残存した溶媒を減圧下留去した。次いで、残渣にメタノ ール (3.0mL)を加え、還流下、 3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、乾燥させること により標題ィ匕合物、化合物 185を得た。
実施例 186
[0434] { [1— (tert ブチルォキシカルボ-ル）ピぺリジン 4ーィル ] 3— [2—（1ーメチ ルピロリジン 2—ィル）ェチル]イミダゾリジン 2—イリデン }マロノ-トリル（化合物 1 86)
実施例 185で得られた { 1— [2— (1—メチルピロリジン一 2—ィル)ェチル ]—3— ( ピぺリジン— 4—ィル)イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル 二塩酸塩 (化合物 185)を、ジクロロメタン（5.0mL)に溶解し、二炭酸 ジ— tert—ブチル（0.288g,1.32m mol)を加え、室温で終夜攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を水で 3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→クロ口ホルム Z (2mol/ Lアンモニア一メタノール）（10 : 1) )で精製することにより標題ィ匕合物（0.147g,39.1%) を得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.46 (s, 9Η), 1.51— 1.65(m,3H),l.68— 1.86 (m, 4H), 1.90—2.
3
04 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.33(s,3H),2.79-2.87 (m, 2H), 2.95—2.98 (m, 1H), 3 .02-3.09 (m, 1H), 3.40—3.73 (m,6H),4.20-4.25(m, 2H), 4.31—4.41 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 429.
実施例 187
[0435] { 1— (1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） 3— [2— (1—メチルピロリジン一 2— ィル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 187) 実施例 186で得られた { [1一（tert ブチルォキシカルボ-ル）ピぺリジンー4ーィ ル ]ー3— [2—（1 メチルピロリジン 2 ィル）ェチル]イミダゾリジン 2 イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 186) (0.147g,0.343mmol)を酢酸ェチル（1.0 mL)に溶解し、 4molZL塩酸 酢酸ェチル (2.0 mL)を加え、室温で 30分間攪拌した。混合物にジ ェチルエーテルを加え攪拌し、上澄み液を除く操作を 3回繰り返し行った。残渣の溶 媒を減圧下留去し、 1, 4 ジォキサン (2.0mL)を加え、 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水 溶液 (0.170mL,0.340 mmol)をカ卩え、室温で 1分間攪拌した。混合物にヨウ化イソプロ ピル（0.071mL, 0.711 mmol)および炭酸カリウム（0.064mg,0.463 mmol)を加え、 70°C で 5時間、次いで 90°Cで終夜攪拌した。混合物に ImolZL塩酸をカ卩え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することに より、標題化合物（0.052mg,14.0%)を得た。
[0436] JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.05 (d, J = 5.4 Hz, 6H),1.49- 1.91(m,6H), 1.93-2.11 (m,
3
3H), 2.15-2.33 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.72-2.82(m, 1H),2.94- 2.99 (m, 2H), 3.05-3 .12 (m, 1H), 3.40-3.73 (m, 7H), 4.12-4.24 (m,lH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 371.
実施例 188
[0437] { 1, 3 ビス [2— ( (S)— 2 メチルピロリジンー1 ィル）ェチル]イミダゾリジン—2 —イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 188)
(工程 1)
実施例 5の工程 1で得られる化合物 [ 1 , 3 ビス（ 2 ヒドロキシェチル)イミダゾリジ ン一 2—イリデン]マロノ-トリル（2.00 g, 9.00 mmol)をジクロロメタン（20mL)に溶解し 、メタンスルホユルクロリド（1.81mL,23.4 mmol)およびトリェチルァミン（3.26 mL, 23.4 mmol)を加えた。室温で 4. 5時間攪拌した後、混合物に水を加え、クロ口ホルムで抽 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残 渣をメタノール 酢酸ェチルカ 再結晶することにより、 [1, 3 ビス（2 メタンスル ホ -ルォキシェチル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（1.65g,48.4%)を得 た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 3.08 (s, 6Η), 3.81 (s, 4H), 3.94(t,J = 5.0 Hz, 4H), 4.51 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
(工程 2)
ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (J. Org. Chem. )、第 54卷、 p. 209 ( 1989年）に記載の方法に準じて調製した (S)— 2 メチルピロリジン 臭化水素酸塩 (0.211g,1.27mmol)を 1, 4 ジォキサン（1.0 mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶 液 (2.0 mol/L, 0.699 mL)をカ卩え、室温で 1分攪拌した後、混合物を上記工程 1で得 られた化合物 [ 1 , 3 ビス（ 2 メタンスルホ -ルォキシェチル)イミダゾリジン 2—ィ リデン]マロノ-トリル（0.200g,0.530mmol)の 1, 4 ジォキサン（1 .O mL)溶液に滴下 した。炭酸カリウム（0.175 g, 1.27 mmol)をカ卩え、室温で 2時間、次いで 50°Cで 22時 間、更に 70°Cで 14. 5時間攪拌した。混合物に水を加え、析出した固体をろ取する ことにより、標題化合物（0.052g,27.5%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.07 (d, J = 6.0 Hz,6H),1.30— 1.42(m, 2H), 1.68—1.77 (m, 4
3
H), 1.86—1.98 (m, 2H), 2.18-2.27 (m,2H),2.35-2.43 (m,4H), 3.06—3.16 (m, 4H), 3.4 4-3.67 (m, 4H), 3.78-3.87 (m, 4H).
APCIMS m/z: [M+H]+357.
実施例 189
{ 1,3 ビス [2— ( (R)—2—メチルピロリジン— 1—ィル）ェチル]イミダゾリジン— 2— イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 189)
US 2004Z0171845に記載の方法に準じて調製した (R)— 2—メチルピロリジン 塩酸塩（0.637 g, 5.22 mmol)をジォキサン（1. OmL)に溶解させ、 lOmolZL水酸化ナ トリウム水溶液 (0.522mL,5.22 mmol)をカ卩え、室温で 3分間攪拌した。混合物を、実施 例 188の工程 1で得られる化合物 [ 1 , 3 ビス（ 2 メタンスルホ -ルォキシェチル)ィ ミダゾリジンー2 イリデン]マロノ-トリル（0.550g,1.45mmol)および炭酸カリウム（0.80 2 g, 5.80 mmol)の 1,4 ジォキサン（4.0 mL)懸濁液に滴下した。次いでヨウ化ナトリ ゥム（0.217g,1.45mmol)をカ卩え、 60°Cで 1日、さらに 70°Cで 8時間攪拌した。混合物 に ImolZL塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで洗浄した。水層に lOmolZL水酸化ナトリウ ム水溶液を滴下し、析出した固体をろ取することにより標題ィ匕合物（0.111g,21.5%)を H NMR (CDCl , δ ppm): 1.07 (d, J = 6.2 Hz,6H),1.29-1.43(m, 2H), 1.67-1.77 (m, 4
3
H), 1.84-1.98 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 2H),2.35-2.43(m, 4H), 3.04—3.19 (m, 4H), 3. 43-3.64 (m, 4H), 3.77-3.87 (m, 4H).
APCIMS m/z: [M+H]+357.
融点 139-141°C.
実施例 190
[0439] { 1一 [4一（（S)— 2 メチルピロリジン一 1一ィル）ブチル]一 3— [2—（（S)— 2—メ チルピロリジン— 1—ィル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合 物 190)
実施例 7工程 3と同様にして、 [1— (4—クロロブチル） 3— (2—ヒドロキシェチル） イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.120g,0.45mmol)、およびピぺリジンの 代わりにジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (J. Org. Chem. )、第 54卷、 p . 209 (1989年）に記載の方法に準じて調製した（S)— 2—メチルピロリジン 臭化水 素酸塩 (0.320g,1.93mmol)を用い、標題ィ匕合物（0.0281 g, 16.9%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.04—1.12 (m, 6H), 1.28—1.50 (m,2H), 1.50— 1.85 (m, 8H), 1
3
.85-2.00 (m, 2H), 2.00—2.15 (m, 2H), 2.15— 2.32(m,2H),2.32— 2.45 (m, 2H), 2.73-2.8 5 (m, 1H), 3.03-3.20 (m, 3H), 3.40-3.70(m,6H),3.75-3.87 (m, 2H).
融点 99-102°C.
実施例 191
[0440] { 1— [4— ( (R)— 2 メチルピロリジン一 1 ィル）ブチル] 3— [2— ( (R)— 2—メ チルピロリジン— 1—ィル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合 物 191)
実施例 7工程 3と同様にして、 [1— (4—クロロブチル） 3— (2—ヒドロキシェチル） イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.120g,0.45mmol)、およびピぺリジンの 代わりにジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (J. Org. Chem. )、第 54卷、 p . 209 (1989年）に記載の方法に準じて調製した (R)— 2—メチルピロリジン 臭化水 素酸塩（0.320g,1.93mmol)を用い、標題化合物（0.0200 g, 12.0%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.04—1.12 (m, 6H), 1.28—1.50 (m,2H), 1.50— 1.85 (m, 8H), 1 .85-2.00 (m, 2H), 2.00—2.15 (m, 2H), 2.15-2.32 (m,2H),2.32-2.45 (m, 2H), 2.73-2. 85 (m, 1H), 3.03-3.20 (m, 3H), 3.40—3.70 (m,6H),3.75-3.87 (m, 2H).
融点 99-102°C.
実施例 192
[0441] [1, 3—ビス一（2—ピベリジノエチル）ベンズイミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリ ル (化合物 192)
実施例 124の工程 1で得られる（ベンズイミダゾリジン— 2—イリデン)マロノ-トリル（ 100 mg, 0.55 mmol)、トリフエ-ルホスフィン（433mg,1.65mmol)、およびピベリジノエ タノール（0.219 mL, 1.65 mmol)を THF (2 mL)に溶解し、氷浴下、ジェチルァゾジカ ルボキシレートの 40%トルエン溶液（0.718mL,1.65mmol)をカ卩え、室温で 1時間、さら に 60°Cで 1時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣 をプレパラティブ TLC (n キサン Z酢酸ェチル (3 : 1) )で精製し、次 ヽで酢酸ェ チル一へキサン力 再結晶することにより標題ィ匕合物（52.0mg,23.4%)を白色固体とし て得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.35—1.57 (m, 12H), 2.50 (brs,8H),2.80 (t, J = 6.9 Hz, 4H)
3
, 4.46 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 7.31-7.41 (m, 4H).
融点 127-128°C.
APCIMS m/z: [M+H]+405.
実施例 193
[0442] { 1— [2— ( (R)—2—メチルピロリジン— 1—ィル）ェチル ]—3— (3—ピペリジノプロ ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 193)
実施例 47の工程 3と同様にして、 [1— (2—メタンスルホ -ルォキシェチル）ー3— ( 3—ピペリジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.62g, 1.69mmol) 、およびへキサメチレンィミンの代わりに (R)— 2—メチルピロリジン 臭化水素酸塩（ 0.51g, 3.04 mmol)を用い、標題化合物（0.076g,12.1%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.15 (d, J = 6.0 Hz,3H),1.43— 1.50(m, 1H), 1.83—1.86 (m, 2
3
H), 1.91-1.97 (m, 4H), 2.20-2.38 (m, 3H),2.54-2.60(m,2H), 2.86—3.00 (m, 7H), 3.1 0-3.27 (m, 2H), 3.58-3.92 (m, 10H).
APCIMS m/z: [M+H]+371.
融点 89-90°C.
実施例 194
{ 1— [3— ( (R)—2—メチルピロリジン一 1—ィル）プロピル]— 3— (2 ピベリジノエ チル)イミダゾリジン 2 イリデン }マロノ-トリル（化合物 194)
(工程 1)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル）一 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン― 2 イリデン]マロノ-トリル（0.50g, 1.68mmol)を 1 , 4 ジォキサン (10 mL)に溶解し、（R)—2—メチルピロリジン 臭化水素酸塩（0.50 g, 3.02 mmol)を 1, 4 ジォキサン（5mL)と 2molZL水酸化ナトリウム水溶液（1.6mL, 3.12 mmol)の 混合溶媒に溶解した溶液を加え、さらに、炭酸カリウム (0.70 g,5.04 mmol)をカ卩え、 7 0°Cで終夜攪拌した。混合物を冷却した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク ロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール（100： 1→10： 1) ) で精製することにより、 {3— (2 ヒドロキシェチル） 1— [3— ( (R)—2—メチルピロ リジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（0.50g,99%)を 得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.15 (d, J = 6.1 Hz,3H),1.42— 1.54(m, IH), 1.71—1.84 (m, 2
3
H), 1.90—1.98 (m, 2H), 2.20-2.29 (m,2H),2.41- 2.49 (m,2H), 2.88 (td, J = 8.1, 11.9 Hz, IH), 3.21 (ddd, J = 3.5, 8.1,9.2Hz, IH), 3.53—3.82 (m, 8H), 3.90 (t, J = 5.3 Hz, 2H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた {3— (2 ヒドロキシェチル） 1— [3— ( (R)—2—メチルビ 口リジン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（0.51g,l.69 mmol)をジクロロメタン（5 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.71 mL, 5.07 mmol)およ びメタンスルホユルクロリド（0.20mL,2.54mmol)をカ卩え、室温で 0. 5時間攪拌した。混 合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を n キサン Z酢酸ェ チル（20Z1)で洗浄することにより、 {3- (2 メタンスルホ -ルォキシェチル） 1 [3— ( (R)—2—メチルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン } マロノ-トリル（0.51g,79.0%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.08 (d, J = 6.1 Hz,3H),1.37- 1.46(m, 1H), 1.66-1.78 (m, 3
3
H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.09—2.19 (m,lH),2.27-2.34 (m,lH), 2.58 (td, J = 12.1, 6.8 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 12.1, 8.1Hz,lH), 3.06 (s, 3H), 3.07—3.16 (m, 1H), 3.54—3.81 (m, 6H), 3.90 (dt, J = 1.3,4.6Hz, 2H), 4.51(t, J = 4.9 Hz, 2H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた { 3—（2 メタンスルホ -ルォキシェチル） 1 [3— ( (R) —2—メチルピロリジン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリ ル（0.64g,1.68mmol)を 1, 4—ジォキサン（10 mL)に溶解し、ピぺリジン（0.50 ml, 5.0 4 mmol)を加え、 60°Cで終夜攪拌した。混合物を冷却後、減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール（10 0 : 1→10： 1) )で精製した後、ジイソプロピルエーテル力も再結晶することにより、標 題化合物（0.19g,31.0%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.09 (d, J = 6.0 Hz,3H),1.40— 1.55(m, 2H), 1.58—1.70 (m, 4
3
H), 1.71-1.75 (m, 4H), 1.86—1.95 (m,2H),2.08-2.20 (m,2H), 2.30—2.36 (m, 1H), 2.4 1-2.45 (m, 4H), 2.59 (t, J = 6.3Hz,2H), 2.81 (td, J = 8.2, 11.9 Hz, 1H), 3.14 (td, J = 8.3, 3.1 Hz, lH),3.48-3.76(m, 8H).
APCIMS m/z: [M+H]+371.
融点 74-76°C.
実施例 195
{ 1— [3— ( (S)— 2—メチルピロリジン— 1—ィル）プロピル] 3— (2 ピベリジノエ チル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 195)
(工程 1)
実施例 10の工程 1で得られる [1一（3 ブロモプロピル） 3—（2 ヒドロキシェチ ル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（5.0g,16.7mmol)を 1, 4—ジォキサン（ 30 mし)に溶解し、 (S) 2 メチルピロリジン 臭化水素酸塩（4.16 g, 25.1 mmol)を 1, 4 ジォキサン（lOmL)と 2molZL水酸化ナトリウム水溶液（13.4mL,26.7 mmol)の 混合溶媒に溶解した溶液、炭酸カリウム (4.62 g, 33.4 mmol)およびヨウ化ナトリウム（ 2.5g, 16.7 mmol)を加え、 40°Cで終夜攪拌した。混合物を冷却した後、減圧下溶媒 を留去し、残渣をクロ口ホルムに溶解し、 2molZL水酸ィ匕塩酸水溶液を加えた。水層 をクロ口ホルムで洗浄し、 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え pH= 10とし、次い でクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、 {3—（2 ヒドロキシェチル） 1 [3 一 （（S)— 2—メチルピロリジン一 1一ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マ ロノ-トリル (4.51g,89.0%)を得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H),1.39- 1.48(m, 1H), 1.74-1.81 (m,
3
3H), 1.85—1.98 (m, 3H), 2.04—2.21 (m, 1H),2.29— 2.39(m,lH), 2.82 (dt, J = 12.1, 8.1 Hz, 1H), 3.14 (td, J = 8.3, 3.1 Ηζ,ΙΗ), 3.15(td, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 3.50—3.80 (m, 8H)
(工程 2)
上記工程 1で得られた { 3—（2 ヒドロキシェチル） 1 [3 （（S) 2—メチルビ 口リジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（4.50g,14.83 mmol)をジクロロメタン（50 mL)に溶解し、 0°Cでトリエチルァミン（8.27 mL, 59.32 mm ol)およびメタンスルホユルクロリド（1.72mL,22.24mmol)を加え、室温で 2時間攪拌し た。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、溶媒を減圧下留去することにより、 {3—（2 メタンスルホ -ルォキシェチル） 1 [3—（（S) 2 メチルピロリジン 1 ィル）プロピル]イミダゾリジン 2 イリデ ン}マロノ-トリル (4.78g,84.5%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.08 (d, J = 6.3 Hz,3H),1.38— 1.47(m, 1H), 1.65—1.77 (m, 3
3
H), 1.84-1.98 (m, 3H), 2.09—2.18 (m,lH),2.26-2.38 (m,lH), 2.81 (dt, J = 11.8, 8.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.11- 3.14(m,lH), 3.52—3.81 (m, 6H), 3.91 (td, J = 1.5, 4.8 H z, 2H), 4.51 (t, J = 4.8Hz,2H). (工程 3)
上記工程 2で得られた { 3—（2 メタンスルホ -ルォキシェチル） 1 [3— ( (S) —2—メチルピロリジン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリ ル（0.39g,1.03mmol)を 1, 4—ジォキサン（5 mL)に溶解し、ピぺリジン（0.31 mL, 3.09 mmol)および炭酸カリウム（0.29 g,2.06mmol)をカ卩え、 90°Cで終夜攪拌した。混合物 を冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール (3 : 1) )で精製することによ り、標題ィ匕合物（0.27g,71.1%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H),1.40— 1.46(m, 2H), 1.53—1.77 (m,
3
8H), 1.80—1.98 (m, 2H), 2.07—2.19 (m, 2H),2.34— 2.34 (m,lH),2.38— 2.46 (m, 4H), 2. 60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (td, J =8.1, 12.1 Hz,lH),3.14 (td, J = 8.3, 3.3 Hz, 1H), 3.48-3.75 (m, 8H).
APCIMS m/z: [M+H]+371.
融点 70-71°C.
実施例 196
{ 3— [2—（（R)— 2 メチルピロリジン 1 ィル）ェチル] l— [3—( (S)—2—メ チルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合 物 196)
実施例 195の工程 3と同様にして、 {3—（2 メタンスルホ-ルォキシェチル） 1 [3— ( (S) 2 メチルピロリジン 1 ィル）プロピル]イミダゾリジン 2 イリデン }マロノ-トリル（0.58g,1.52mmol)、およびピぺリジンの代わりに（R)—2—メチルピロリ ジン 臭化水素酸塩 (0.38 g, 2.28 mmol)を用い、標題ィ匕合物（0.13g,22.2%)を白色 固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.07 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.08 (d,J=5.9 Hz, 3H), 1.25—1.46
3
(m, 2H), 1.66-1.79 (m, 4H), 1.82—1.97 (m,4H),2.10-2.17(m, 3H), 2.20-2.43 (m, 3H ), 2.80 (td, J = 8.1, 12.1 Hz, 1H),3.05— 3.18(m, 3H),3.42— 3.70 (m, 6H), 3.77-3.87 ( m, 2H). Ό。68- 88 鞭
•S8S+[H+ ]： z/ui S IDdV •(H8 S8'S— ·ε'(Ηΐ'ω) ΐΐ·ε— 86 '(HI 'ω) Ζ8 — SZ '(Η Ζ 'ω)
Figure imgf000220_0001
86·ΐ- 08·ΐ '(Η8 'ω) ΖΖ·ΐ— ΐ9·ΐ '(Η 'ω) 6 νΐ-ΖΖΊ '(HS 'ΖΗ ΐ·9 =Γ'Ρ) 80·ΐ '(HS '^Η ε·9 = f 'Ρ) 30"ΐ： ( d g ' \ Q ) 醒 HT 。 ¾ェつ; : #圑
Figure imgf000220_0002
OVZ 'S IZ'O
{
Figure imgf000220_0003
I - (^ ^Λ(—^· Λ( . ^-Ζ) -ε}、ェっ^翁^; ε¾ι 96τί^¾ϊ第
Figure imgf000220_0004
ο½-ε6 鞭
"ΐ ε+[Η+ ]： z/ui S IDdV
•(Η2 'ω) 8·ε- ·ε'(Η9 'ω) οζ·ε— ·ε'(Ηε srs-eox '(ΗΪ 'ΖΗ νζι Ί
•8 = f 'Ρ ) 08 '(Η9 '^)ZVZ-^Z'{ 'ω) Z6"T-28"T '(Η 'ω) 6Ζ·ΐ— 99·ΐ '{ΗΖ 'ω) 9 ·ΐ- ΐ '(HS 'ΖΗ 6'S =ΓΡ) 80·ΐ '(HS 'ΖΗ ε·9 = f 'Ρ) Ζ0·ΐ： ( d g ' \ Q ) 醒 HT
^ ^ ¾ (%3 ^'§02 ) ^MU (\omm 86·ΐ 'S εε·0) 濯峯氺
Figure imgf000220_0005
ベ fi 。¾QTfi Ioura¾S'I's0S'0) / ίΗ-,ΰΑ{
I - (^ ^Λ(—^· Λ( . ^-Ζ) -ε}、ェっ^翁^; ε¾ι ) 6τί^¾ϊ第
(Ζ6Ιί¾?
Figure imgf000220_0006
" [—ベ ficl。;M/^
— (H) ) - S] - 1 -
Figure imgf000220_0007
ο36-½ 鞭
"ΐ ε+[Η+ ]： z/ui S IDdV .ZST0C/900Zdf/X3d 81-3 6TS080/900Z OAV 実施例 199
[0448] {3- [2- (3—メチルビペリジノ）ェチル ] 1 [3—（（S)— 2 メチルピロリジン 1 —ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 199) 実施例 195の工程 3と同様にして、 {3—（2 メタンスルホ-ルォキシェチル） 1 [3— ( (S) 2 メチルピロリジン 1 ィル）プロピル]イミダゾリジン 2 イリデン }マロノ-トリル（0.09g,0.24mmol)、およびピぺリジンの代わりに 3—メチルビペリジン（ 0.06 mL, 0.48 mmol)を用い、標題化合物（0.009 g,9.8%)を白色固体として得た。 JH NMR (CDCl , δ ppm): 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.08 (d,J=5.9 Hz, 3H), 1.35—1.51
3
(m, 2H), 1.53-1.77 (m, 6H), 1.84—1.99 (m, 5H),2.00-2.18(m, 2H), 2.23—2.33 (m, 1
H) , 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75— 2.85(m,3H), 3.13(dt, J = 3.0, 8.3 Hz, 1H), 3.50-3 .76 (m, 8H).
APCIMS m/z: [M+H]+385.
実施例 200
[0449] { 1 [3—（2 メチルピロリジンー1 ィル）プロピル ]ー3—（2 ピベリジノエチル） ベンズイミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 200)
(工程 1)
実施例 124の工程 1で得られた (ベンズイミダゾリジン— 2—イリデン)マロノ-トリル（ 0.690 g, 3.79 mmol)を DMF (10 mL)に溶解し、（3 ブロモプロポキシ） tert ブ チルジメチルシラン（0.878mL,3.79mmol)および炭酸カリウム（1.05 g, 7.58 mmol)を 加え、 60°Cで 1時間攪拌した。さらに（3 ブロモプロポキシ） tert ブチルジメチ ルシラン (0.440mL,1.90mmol)を加え、室温で 12時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し 、残渣に水をカ卩え、析出した固体をろ取した。得られた固体をクロ口ホルムに溶解し、 不溶物を濾別し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン Z酢酸ェチル（1：
I) )で精製することにより、 { 1— [3— (tert—プチルジメチルシリルォキシ)プロピル] ベンズイミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（0.298g,22.2%)を白色固体として得 た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 0.07 (s, 6H), 0.93 (s,9H),2.05-2.14(m, 2H), 3.71 (t, J = 5.
3
4 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 7.2 Hz,2H),7.23-7.38 (m, 4H),10.49 (br s, 1H). (工程 2)
上記工程 1で得られた { 1— [3— (tert—ブチルジメチルシリルォキシ）プロピル]ベ ンズイミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（100mg,0.282mmol)、トリフエ-ルホス フィン（110 mg, 0.419 mmol)および 2 ピペリジノエタノール（0.0560 mL,0.422mmol) を THF (2mL)に溶解し、氷浴下、ジェチルァゾジカルボキシレートの 40%トルエン溶 液 (0.183 mL, 0.420 mmol)を加え、室温で 10分間攪拌した。混合物をプレパラティ ブ TLC (n—へキサン Z酢酸ェチル（2 : 1) )で精製することにより、 { 1 [3 （tert— ブチルジメチルシリルォキシ）プロピル] 3—（2 ピベリジノエチル）ベンズイミダゾリ ジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（122mg,92.8%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 0.08 (s, 6Η), 0.93 (s, 9H),1.38— 1.46(m, 2H), 1.47-1.57 (m,
3
4H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.50 (br s, 4H), 2.80(t, J = 6.8Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.5 Hz , 2H), 4.47 (t, J = 7.3 Hz, 4H),7.30- 7.46 (m, 4H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた { 1— [3— (tert—ブチルジメチルシリルォキシ）プロピル] - 3— (2 ピベリジノエチル）ベンズイミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（0.176g, 0.377mmol)を酢酸ェチル（2 mL)に溶解し、 4molZL塩酸 酢酸ェチル（0.238 mL, 0.952 mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、酢酸ェチルで 洗浄した。得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロ口ホルムで抽 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより 、 [1— (3 ヒドロキシプロピル）ー3—（2 ピベリジノエチル）ベンズイミダゾリジン 2—イリデン]マロノ-トリル（109mg,82.0%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.36—1.62 (m, 6H), 2.15—2.24 (m,2H),2.50 (br s, 4H), 2.80
3
(br s, 2H), 3.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.43— 4.54(m,4H), 7.31— 7.45 (m, 4H).
(工程 4)
上記工程 3で得られた [1一（3 ヒドロキシプロピル） 3—（2 ピベリジノエチル） ベンズイミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（108mg,0.307mmol)をジクロ口メタ ン（2 mL)に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン（0.0700 mL, 0.502 mmol)およびメタン スルホユルクロリド（0.150mL,1.89mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。さらにトリエ チルァミン（0.190 mL, 1.35 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.0290mL,0.375m mol)を加え、室温で 20分間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶 媒を減圧下留去することにより、無色結晶（59.9mg)を得た。
[0450] 得られた結晶を 1, 4—ジォキサン（1.5 mL)に溶解し、 2—メチルピロリジン（0.0300 mL, 0.282 mmol)および炭酸カリウム（0.0390g,0.282mmol)を加え、 60°Cで 1時間攪 拌した。さらに 2—メチルピロリジン（0.0300 mL, 0.282 mmol)および炭酸カリウム（0.0 390g,0.282mmol)を加え、 60°Cで 6時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより 、標題化合物（0.0303g,23.6%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H),1.36- 1.60(m, 6H), 1.60-1.85 (m,
3
3H), 1.87-2.00 (m, 1H), 2.06—2.41 (m, 5H), 2.50(t, J =5.0 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7.0
Hz, 2H), 2.84-2.95 (m, 1H), 3.10- 3.22(m,lH),4.41 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.47 (t, J =
7.0 Hz, 2H), 7.30-7.43 (m, 4H).
融点 85-86°C.
APCIMS m/z: [M+H]+ 419.
実施例 201
[0451] {3- (3 モルホリノプロピル）—1— [3— ( (S)— 2 メチルピロリジン 1 ィル）プ 口ピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 201)
実施例 116と同様にして、実施例 65の工程 1で得られる [1— (3—ブロモプロピル) —3— (3 ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.50g, 1.6 0 mmol)を用い、工程 1の (R)—2—メチルピロリジン 臭化水素酸塩の代わりに（S) 2 メチルピロリジン 臭化水素酸塩（0.51g,3.06mmol)を用い、工程 3の（R)— 2— メチルピロリジン 臭化水素酸塩の代わりにモルホリン（0.12 mL, 1.42 mmol)を用い、 標題化合物（0.10g,37.4%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H),1.33— 1.46(m, 1H), 1.67—1.88 (m,
3
3H), 1.80—1.98 (m, 4H), 2.05—2.19 (m, 2H),2.25-2.33(m,lH), 2.37-2.46 (m, 6H), 2. 79 (td, J = 7.9, 11.9 Hz, 1H), 3.12 (td,J = 3.0,6.3Hz, 1H), 3.48-3.72 (m, 12H). APCIMS m/z: [M+H]+387.
融点 72-73°C.
実施例 202
[0452] {l- [3- ( (S) 2 メチルピロリジン 1 ィル）プロピル ]—3— [3 （チオモルホ リン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 202) 実施例 116と同様にして、実施例 65の工程 1で得られる [1— (3—ブロモプロピル） — 3— (3 ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.25g,0.8 0 mmol)、工程 1の（R)—2—メチルピロリジン 臭化水素酸塩の代わりに（S)—2—メ チルピロリジン 臭化水素酸塩、および工程 3の (R)— 2—メチルピロリジン 臭化水 素酸塩の代わりにチオモルホリン（0.06mL,0.60 mmol)を用い、標題化合物（0.008 g, 6.9%)を無色透明油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H),1.40- 1.47(m, 1H), 1.66-1.73 (m,
3
2H), 1.81-1.97 (m, 5H), 2.10-2.17 (m, 2H),2.33-2.46(m,7H), 2.79 (td, J = 7.9, 11.9 Hz, 1H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.51-3.72(m, 12H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 403.
実施例 203
[0453] { 1 [3—（2 メチルピロリジン 1 ィル）プロピル] 3— [3—（4ーォキソピベリジ ノ）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 203)
4 ピぺリドン 塩酸塩 1水和物（0.0759 g, 0.494 mmol)を 1, 4 ジォキサン（2.0 m L)に溶解させ、 2molZL水酸化ナトリウム水溶液（0.304mL,0.608mmol)をカ卩ぇ 1分 間攪拌した。混合物に、実施例 119の工程 1で得られた { 1— (3—メタンスルホニル ォキシプロピル）ー3— [3—（2 メチルピロリジン 1 ィル）プロピル]イミダソリジン — 2—イリデン }マロノ-トリル（0.150g,0.379mmol)および炭酸カリウム（0.105 g, 0.760 mmol)を加え、 70°Cで 17時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶 媒を留去し、プレパラティブ TLC (クロ口ホルム Z (2molZLアンモニア メタノール） (10Z1) )で精製することにより、標題ィ匕合物（0.0711g,46.9%)を得た。 H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.10 (d, J = 6.0 Hz,3H),1.68-1.74(m, 8H), 1.87-1.97 (m, 4
3
H), 2.14-2.23 (m, 2H), 2.44-2.55 (m, 4H),2.73-2.78(m,4H), 3.12—3.19 (m, 1H), 3.4 9-3.70 (m, 8H).
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 204
[0454] { 1 [ 3—（ 2 メチルピロリジン 1 ィル）プロピル] 3—（3 チアゾリジン 3— ィルプロピル)イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 204)
実施例 119の工程 1で得られる { 1一（3 メタンスルホ-ルォキシプロピル） 3— [ 3— (2—メチルピロリジン一 1—ィル）プロピル]イミダソリジン一 2—イリデン }マロノ- トリル（0.150g,0.379 mmol)を 1, 4 ジォキサン（2.0 mL)に溶解し、チアゾリジン（0.0 449 mL, 0.570 mmol)および炭酸カリウム（0.105g,0.760 mmol)をカ卩え、室温で 2時間 、次いで 50°Cで 3. 5時間、さらに 70°Cで 4時間攪拌した。 DMF (1.5 mL)をカ卩え、 7 0°Cで終夜攪拌した。混合物中の 1, 4 ジォキサンを減圧下留去した後、チアゾリジ ン（0.0449mL,0.570 mmol)および炭酸カリウム（0.0788 g, 0.570 mmol)を加え、一日 攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、プレパラティブ薄層 クロマトグラフィー（クロ口ホルム Z (2molZLアンモニア一メタノール）（10 : 1) )で精 製することにより、標題化合物（0.0252g,17.1%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H),1.33— 1.46(m, 1H), 1.62-1.77 (m,
3
2H), 1.81-1.98 (m, 4H), 2.05-2.17 (m, 4H),2.24-2.35 (m,lH), 2.44-2.48 (m, 2H), 2 .75-2.90 (m, 2H), 3.04-3.16 (m, 2H),3.49-3.77 (m,9H),4.04 (s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+389.
実施例 205
[0455] { 1, 3 ビス [3— ( (R)—2—メチルピロリジン— 1—ィル）プロピル]ベンズイミダゾリ ジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 205)
実施例 125の工程 3と同様にして、 [1, 3 ビス（3 ヒドロキシプロピル）ベンズイミ ダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（1.04 g,3.49mmol)、および（S)—2—メチル ピロリジン 臭化水素酸塩の代わりに (R)— 2—メチルピロリジン 塩酸塩（0.323 g, 1. 94 mmol)を用い、標題ィ匕合物（0.141g,9.3%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.02 (d, J = 5.9 Hz, 6H),1.32— 1.46(m, 2H), 1.65—1.80 (m,
3
4H), 1.85-1.98 (m, 2H), 2.02-2.34 (m, 10H),2.85 (dt, J= 7.8, 12.4 Hz, 2H), 3.12 (dt
, J = 3.4, 8.3 Hz, 2H), 4.42 (t, J =7.6 Hz, 4H),7.29-7.39 (m, 4H).
融点 96-97°C.
APCIMS m/z: [M+H]+433.
実施例 206
[1一（1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ー3—（2 ピベリジノエチル)イミダゾリジン — 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 206)
(工程 1)
実施例 126工程 2で得られる 1一（1 ベンジルピペリジンー4 ィル)イミダゾリジン —2—イリデン]マロノ-トリル（0.700 g, 2.3 mmol)を DMF (7mL)に溶解し、炭酸カリ ゥム（0.627g, 4.5 mmol)および 1, 2 ジブロモェタン（0.991 mL, 11.5 mmol)をカロえ た。室温で 90時間攪拌した後、さらに炭酸カリウム（0.627g,4.5 mmol)および 1, 2— ジブロモェタン（0.991 mL, 11.5 mmol)をカ卩え、室温で 24時間攪拌した。混合物に水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶を、アセトン—ジイソプロ ピルエーテル力 再結晶することにより、 — —ベンジルピペリジン— 4—ィル）―
3— (2 ブロモェチル)イミダゾリジン— 2 イリデン]マロノ-トリル（0.556g,58.9%)を 白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.77—1.90 (m, 4Η), 2.18— 2.28(m,2H),2.94— 3.08 (m, 2H), 3.
3
54 (s, 2H), 3.57-3.70 (m, 4H), 3.71—3.84 (m, 2H),3.98 (t,J = 5.87 Hz, 2H), 4.17-4. 32 (m, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた [1一（1 ベンジルピペリジン 4 ィル） 3—（2 ブロモ ェチル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.270g,0.652mmol)を 1, 4—ジォ キサン（10 mL)にカロえた。混合物にピぺリジン（0.323 mL, 3.26 mmol)を加え、 80°C で 5. 5時間攪拌した。さらに、ピぺリジン（0.129mL,1.30 mmol)を加え、 80°Cで 1. 5 時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム / (2mol/Lアンモニア一メタノー ル）（100 : 10) )で精製した後、アセトン一ジイソプロピルエーテル力ゝら再結晶すること により、標題化合物（0.195g,71.5%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.38—1.65 (m, 6H), 1.70—1.86 (m,4H),2.08-2.22 (m, 2H), 2
3
.30-2.50 (m, 4H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.90— 3.02(m,2H), 3.43—3.71 (m, 8H), 4. 10-4.26 (m, 1H), 7.18-7.36 (m, 5H).
実施例 207
[0457] [1— (1 イソプロピルピぺリジンー4 ィル）ー3—（2 ピベリジノエチル)イミダゾリ ジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 207)
実施例 206で得られた [ 1— ( 1 ベンジルピペリジン 4 ィル） 3— ( 2 ピペリ ジノエチル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 206) (0.190g,0.454 mmol)を 1, 2—ジクロ口エタン（20 mL)に溶解し、 1 クロロェチノレ クロロホノレメート（ 0.0215 mL, 0.068 mmol)を加えた。混合物を 2時間加熱還流した後、さらに 1 クロ口 ェチル クロ口ホルメート（0.0215mL,0.068 mmol)を加え、 1時間加熱還流した。混合 物にさらに 1—クロ口ェチル クロ口ホルメート（0.0100 mL, 0.032 mmol)をカ卩え、 0. 5 時間加熱還流した後、減圧下濃縮した。残渣にメタノール (20mL)をカ卩え、 1. 5時間 加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を 2—プロパノールカゝら結晶化 することにより、白色固体 (0.115g)を得た。
[0458] 得られた白色固体（0.110 g)を DMF (3 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.227 g, 1.64 mmol)およびヨウ化イソプロピル（0.0790mL,0.81 mmol)を加えた。室温で 66時間攪 拌した後、ヨウ化イソプロピル（0.0790 mL, 0.81 mmol)をさらに加え、室温で 47時間 攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をプレパラテ イブ TLC (クロ口ホルム Z(2molZLアンモニア—メタノール）（9 : 1)、次いでクロロホ ルム Z(2molZLアンモニア メタノール）（20 : 1)で 2回）精製した後、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z(2molZLアンモニア一メタノール）（99. 9 : 0. 1→90 : 10) )で精製し、さらにプレパラティブ TLC (クロ口ホルム Zメタノール (4 : 1) ) で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合 物（0.0140g,13.8%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H),1.38— 1.95(m, 10H), 2.24-2.50 (m,
3
6H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 1H),2.90— 3.00(m, 2H), 3.50—3.72 (m, 6H), 4.10-4.22 (m, 1H).
融点 93-95°C.
実施例 208
{ 1 - (1 ベンジルピペリジン一 4—ィル） 3— [ ( (S)—2—メチルピロリジン一 1― ィル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 208)
(工程 1)
実施例 206の工程 1で得られる [1一（1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ー3— (2 —ブロモェチル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.140g,0.34 mmol)を 1, 4 ジォキサン（2 mL)に加えた。混合物に炭酸カリウム（0.141 g, 1.02 mmol)をカロえ 、さらに（S)— 2—メチルピロリジン 臭化水素酸塩（0.101g,0.61 mmol)を 2molZL水 酸化ナトリウム水溶液（0.320 ml, 0.64 mmol)と 1, 4 ジォキサン（2 mL)の混合溶媒 に溶解した溶液を加えた。混合物を 60°Cで 16時間、次いで 80°Cで 24時間攪拌した 。次に（S)— 2—メチルピロリジン 臭化水素酸塩（0.0170g,0.10 mmol)を 2molZL水 酸化ナトリウム水溶液（0.0550 ml, 0.11 mmol)と 1, 4 ジォキサン（1 mL)に混合した 溶液を加え、 90°Cで 7時間攪拌した。混合物の溶媒を留去した後、水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ク ロロホルム Z (2molZLアンモニア メタノール）（100： 10) )で精製することにより、 標題化合物（0.119g,84.1%)を得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H),1.28— 1.44(m, 1H), 1.65—2.00 (m,
3
7H), 2.09-2.29 (m, 3H), 2.32-2.46 (m, 2H),2.91— 3.02 (m,2H), 3.02—3.20 (m, 2H), 3 .42-3.67 (m, 6H), 3.71—3.90 (m, 2H),4.12-4.28 (m,lH),7.23-7.36 (m, 5H).
実施例 209 [0460] {3 [ ( (S)—2—メチルピロリジン— 1—ィル）ェチル] 1 (ピペリジン— 4—ィル） イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 209)
(工程 2)
実施例 208で得られた { 1一（1 ベンジルピペリジン 4 ィル） 3— [ ( (S) - 2 —メチルピロリジン一 1—ィル）ェチル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕 合物 208) (0.119g,0.284 mmol)を 1, 2 ジクロロェタン（10 mL)に溶解し、 1—クロ口 ェチル クロ口ホルメート（0.0450 mL, 0.417 mmol)を加えた。混合物を 1時間加熱還 流した後、減圧下濃縮し、残渣にメタノール (20mL)をカ卩え、 1. 5時間加熱還流した。 混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にメタノール (3mL)および ImolZL水酸ィ匕ナ トリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、減圧下溶媒を留去した。残渣をクロ口ホル ムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/ (2mol/Lアンモニア一メタノール ) (100 : 10) )で精製し、さらにプレパラティブ TLC (クロ口ホルム Z(2molZLアンモ ユア一メタノール）（10 : 1) )で精製することにより、標題ィ匕合物（0.0610g,65.3%)を得 た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H),1.31— 1.45(m, 1H), 1.60—2.00 (m,
3
7H), 2.16-2.29 (m, 1H), 2.33—2.46 (m, 2H),2.70-2.83 (m,2H),3.03— 3.22 (m, 4H), 3. 42-3.70 (m, 4H), 3.73-3.90 (m, 2H),4.20- 4.35 (m,lH).
実施例 210
[0461] { 1 （1 イソプロピルピぺリジンー4 ィル）ー3—[2—（（S)—2 メチルピロリジン —1—ィル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 210) 実施例 209で得られた {3 [ ( (S)—2—メチルピロリジン— 1—ィル)ェチル] - 1 - (ピペリジン一 4—ィル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 209) (0 •0610g,0.186 mmol)を DMF (2 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.154 g, 1.11 mmol)お よびヨウ化イソプロピル（0.0560mL,0.571 mmol)を加えた。室温で 20時間、次いで 60 °Cで 5. 5時間攪拌した後、ヨウ化イソプロピル（0.0200 mL, 0.204 mmol)および炭酸 カリウム（0.0400g,0.289 mmol)をさらにカ卩え、 1. 5時間攪拌した。混合物に水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホル ム Z(2molZLアンモニア メタノール）（6: 1))で精製することにより、標題化合物（ 0.0106g,15.4%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.04—1.17 (m, 9H), 1.31— 1.47(m,lH),1.68— 1.83 (m, 2H), 1.
3
83-2.10 (m, 5H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.35-2.52 (m,4H), 2.83— 2.96(m, 1H), 3.00—3.2 2 (m, 4H), 3.46-3.90 (m, 6H), 4.15—4.30 (m, 1H).
実施例 211
[0462] {1— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 3— [ ( (R)—2—メチルピロリジン一 1— ィル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 211)
(工程 1)
実施例 206の工程 1で得られる [1一（1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ー3— (2 —ブロモェチル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.140g,0.34 mmol)を 1, 4 ジォキサン（2 mL)に加えた。混合物に炭酸カリウム（0.141 g, 1.02 mmol)をカロえ 、さらに（R)— 2—メチルピロリジン 臭化水素酸塩（0.101g,0.61 mmol)を 2molZL 水酸化ナトリウム水溶液（0.320 mL, 0.64 mmol)と 1, 4 ジォキサン（1 mL)の混合溶 媒に溶解した溶液を加え、 80°Cで 2時間、次いで 90°Cで 1時間攪拌した。次いで (R )一 2—メチルピロリジン 臭化水素酸塩（0.0170g,0.10 mmol)を 2molZL水酸化ナト リウム水溶液（0.068 mL, 0.14 mmol)と 1, 4—ジォキサン（1 mL)の混合溶媒に溶解し た溶液を加え、 90°Cで 20時間攪拌した。混合物の溶媒を留去した後、酢酸ェチル で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z (2molZLアンモ ユア一メタノール）（100 : 10) )で精製することにより、標題ィ匕合物（0.140g,98.4%)を 得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H),1.28— 1.44(m, 1H), 1.65—2.00 (m,
3
7H), 2.09-2.29 (m, 3H), 2.32-2.46 (m, 2H),2.91— 3.02 (m,2H), 3.02—3.20 (m, 2H), 3 .42-3.67 (m, 6H), 3.71—3.90 (m, 2H),4.12-4.28 (m,lH), 7.23-7.36 (m, 5H).
実施例 212
[0463] {3— [ ( (R)—2—メチルピロリジン一 1—ィル）ェチル] 1 (ピペリジン一 4—ィル） イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 212)
実施例 211で得られた { 1— ( 1 ベンジルピペリジン 4 ィル） 3— [ ( (R)— 2 —メチルピロリジン一 1—ィル）ェチル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕 合物 211) (0.140g,0.334mmol)を 1, 2 ジクロロエタン（10 mL)に溶解し、 1—クロ口 ェチル クロ口ホルメート（0.0540 mL, 0.500 mmol)を加えた。混合物を 1時間還流し た後、減圧下濃縮し、残渣にメタノール（lOmL)を加え、 0. 5時間還流した。混合物を 減圧下濃縮し、得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール（100 : 10) )で精製し、さらにプレパラティブ TLC (クロ口ホルム Z(2mol ZLアンモニア メタノール）（10 : 1) )で精製することにより、標題化合物（0.0690g,6 2.8%)を得た。
JH NMR (CD OD, δ ppm): 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H),1.31— 1.45(m, 1H), 1.60—2.00 (m,
3
7H), 2.22-2.50 (m, 3H), 2.66—2.80 (m, 2H),3.08-3.17(m,4H), 3.53—3.80 (m, 6H), 4 .17-4.30 (m, 1H).
実施例 213
{ 1— (1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） 3— [2— ( (R)—2—メチルピロリジン —1—ィル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 213) 実施例 212で得られた {3— [ ( (R)—2—メチルピロリジン一 1—ィル)ェチノレ] - 1 - (ピペリジン一 4—ィル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 212) (0 .0690g,0.21 mmol)を DMF (2 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.174 g, 1.26 mmol)およ びヨウ化イソプロピル（0.0620mL,0.63mmol)を加え、 50°Cで 5時間攪拌した。混合物 に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をプレパラティブ TLC (クロロホ ルム Zメタノール（10： 1)、次!、でクロ口ホルム Z (2molZLアンモニア メタノール） (15 : 1)、さらにクロ口ホルム Zメタノール (6 : 1) )で精製することにより、標題化合物（ 0.0150g,19.2%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.00-1.10 (m, 9Η), 1.30- 1.42(m,lH), 1.60- 2.00 (m, 7H), 2.
3
15-2.45 (m, 5H), 2.74-2.81 (m, 1H), 2.90—3.00 (m,2H),3.02— 3.20 (m, 2H), 3.42-3.7 0 (m, 4H), 3.72-3.88 (m, 2H), 3.98—4.24 (m,lH). 実施例 214
[0465] [1— (1ーシァノメチルビペリジン 4 ィル） 3—（3 ピペリジノプロピル)イミダゾ リジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 214)
実施例 128で得られる [1—(ピペリジン 4 ィル） 3—（3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリルの二塩酸塩（0.097g,0.234 mmol)を DMF (2 mL)に溶解し、ョードアセトニトリル（0.0500 mL, 0.691 mmol)を加えた。室温で 64 時間攪拌した後、混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム / (2mol/Lアンモニア一メタノ ール）（100 : 20) )、次いでプレパラティブ TLC (クロ口ホルム Z(2molZLアンモニア —メタノール）（15 : 1) )で精製した後、イソプロパノール力も再結晶することにより、標 題化合物（0.0155g,17.4%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.40-1.50 (m, 2H), 1.50- 2.00(m,10H),2.32- 2.56 (m, 8H),
3
2.90-3.00 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.50—3.70 (m, 6H),4.15-4.32(m, 1H).
融点 135- 136°C.
実施例 215
[0466] { 1 [1— (2—フルォロェチル）ピぺリジンー4ーィル ]ー3—（3 ピペリジノプロピル )ィミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル (ィ匕合物 215)
実施例 128で得られる 1—(ピペリジン 4 ィル） 3—（3 ピペリジノプロピル)ィ ミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリルの二塩酸塩（0.097g,0.23 mmol)を DMF (2 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.190 g, 1.38 mmol)および 1—ブロモ—2 フルォロェ タン (0.051mL,0.69 mmol)を加えた。室温で 64時間攪拌した後、混合物に水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム Z(2molZLアンモニア メタノール）（100 : 10) )で精製した後、ジイソプロ ピルエーテル力も再結晶することにより、標題化合物（0.017g,19%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.38-1.50 (m, 2H), 1.50- 1.93(m,10H), 2.20-2.45 (m, 8H),
3
2.70 (dt, J = 28.4, 5.0 Hz, 2H), 3.00—3.10 (m,2H),3.50— 3.67 (m, 6H), 4.13—4.28 (m, 1H), 4.54 (dt, J = 47.5, 5.0 Hz, 2H).
融点 56-57°C.
実施例 216
[1— (1—イソプロピルピぺリジン— 4—ィル）—3— (3 モルホリノプロピル)イミダゾ リジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 216)
(工程 1)
実施例 126の工程 2で得られる [1 1 ベンジルピペリジン 4 ィル)イミダゾリ ジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（9.00 g, 29.3 mmol)を DMF (30mL)に溶解し、炭 酸カリウム（8.10g, 58.6 mmol)および（3 ブロモプロポキシ） tert—ブチルジメチ ルシラン（8.15 mL, 35.2mmol)を加え、室温で 2時間、さら〖こ 50°Cで 17. 5時間攪拌 した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣 をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、 { 1 （1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ー3— [3—（tert—ブチルジメチルシリルォキシ）プロピル ] 2 イリデン }マロ ノ-トリル（12.3g,90.3%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H),1.70— 1.93(m, 6H), 2.10—2.23 (m,
3
2H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.56 (s, 2H),3.53— 3.73 (m, 8H),4.13— 4.28 (m, 1H), 7.22-7 .36 (m, 5H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた { 1一（1 ベンジルピペリジン 4 ィル） 3— [3 (tert -ブチルジメチルシリルォキシ）プロピル] - 2 イリデン }マロノ-トリル（0.500g, 1.02 mmol)を 1, 2—ジクロロェタン（5 mL)に溶解し、 1—クロロェチル クロ口ホルメート（0. 275 mL, 2.55 mmol)を加えた。混合物を 1時間還流した後、減圧下濃縮し、残渣にメ タノール (5mL)を加え、 0. 7時間還流した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を 酢酸ェチルで洗浄することにより、 （3ーヒドロキシプロピル） （ピペリジン
4—ィル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル 塩酸塩（0.295g,92.7%)を白色 固体として得た。
JH NMR (CD OD, δ ppm): 1.84—2.15 (m, 6H), 3.04-3.15(m,2H), 3.45—3.58 (m, 2H), (9¾X) HZ 'ΖΗ 6"S = f £' '(HI ^Z' -WViHZ 'ZH Z'L = f ZL'Z H 's) Z9'£ ' (HS 's) SOT '(H2 'ZH ε·ΐΐ =f 'P )66 '(Ηΐ 'ω) WZ-^ Z '{HZ ZS'S- OS'S '(H2 'ω) TS-S-ers '(H 'ω)08·ΐ— SZ'I'(H9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) 90·ΐ： (^dd g ' IDOD) H N HT
° ¾ェっ；：#圑 ^日 ¾(%
• 'S TI) / (Η-,ΰム [ベ^ f^— S ベ d ^^ ΰ ^ρ ベ ー ε)— ε—
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000234_0002
° つ辛爵 瀚缀止 s教、 ·η¾;¾ マ
(\omm S'fZ ' ^ S S)ベ ^ ^エ fH、つ 0Z) ^
(Ιοωΐΐΐ6Γ9'§96·ΐ) / (Η-,ΰム [ベ^ fi 一 ベ d ^^ 一 一ベ;^
Figure imgf000234_0003
ε¾ι¾τ
( ェ）
•(Ηΐ'ω) ZZ'f-ZVf '{HZ 'ΖΗ 8·9 = f ' ) ∑τ '
{ΗΖ 'ω) ιζ·ε— 99·ε '{ <s) wz'inz' 6·π = f 'pj ) L^Z '(HI wz-z z '{nz
'ω) SS'S— 8S '(Η9 'ω)86·ΐ— ·ΐ'(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) 30"ΐ： (^dd g ' \3Q3) H N HT
¾(%ε·οε'§96·ΐ) / ίΗ-,ΰム [ベ^ fi — ベ d ^^ / — —ベ;^ (！
Figure imgf000234_0004
— ム！^マ f 、HN 。 ·Π辛爵¾瀚 缀止 s教
Figure imgf000234_0005
。：ふ
^m^^ ^m^ ^a ^m-^ 。 っ 翻 α〇9 D （louiui ΖΊ9 'ΐω Γ9) 0¾ΰ0^½Ε (louiui ZOI '§ Γ )マ ίί 濯 、つ ( OS) RWa^ (louiui^-02'S9S"9) (Η-,ΰム [ベ^ fi —べ d ^^
-ε- ( ci ^:！ —ΐ] ^键ェ^丁
(ε ェ）
•(Ηΐ 'ω) Wf-ZZ'f '(Η8 'ω) 08·ε— ΐ9·ε .ZST0C/900Zdf/X3d 6TS080/900Z OAV 上記工程 4で得られた [1一（1 イソプロピルピぺリジンー4 ィル） - 3- (3 メタ ンスルホ-ルォキシプロピル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（1.77g,4.47 mmol)を 1, 4 ジォキサン（20 ml)に溶解し、炭酸カリウム（1.23 g, 8.94 mmol)およ びモルホリン（0.78 ml,8.94mmol)を加え、 80°Cで 13時間攪拌した。混合物に飽和食 塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を n キサン 酢酸 ェチル（20ZD力も再結晶することにより、標題ィ匕合物（1.32g,76.5%)を白色固体と して得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H),1.70— 1.93(m, 6H), 2.24—2.50 (m,
3
8H), 2.67-2.84 (m, 1H), 2.90—3.01 (m, 2H),3.55-3.77(m,10H), 4.10—4.25 (m, 1H). 融点 109-110°C.
実施例 217
[0468] { 1 （1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ー3—[3—（2 メチルピロリジン 1ーィル )プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 217)
実施例 126の工程 3で得られる [1一（1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ー3— (3 —ブロモプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（1.00g,2.33 mmol)を 1 , 4 ジォキサン（40 mL)に加えた。混合物に 2 メチルピロリジン（1.19 mL, 11.7 m mol)を加え、 50°Cで 19時間、次いで 80°Cで 6時間攪拌した。さらに、 2—メチルピロ リジン（1.19mL,11.7 mmol)をカ卩え、 80°Cで 18時間攪拌した。混合物に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム Zメタノール（100 : 20) )で精製することにょり、標題ィ匕合物（0.830§,82.3 %)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.10 (d, J = 5.9 Hz, 3H),1.34— 1.50(m, 1H), 1.65—2.00 (m,
3
9H), 2.09-2.24 (m, 4H), 2.28-2.42 (m, 1H),2.75-2.87 (m,lH), 2.91—3.02 (m, 2H), 3 .10-3.20 (m, 1H), 3.47-3.72 (m, 8H),4.15-4.27 (m,lH),7.22-7.35 (m, 5H).
実施例 218
[0469] {3- [3 - (2 メチルピロリジン 1 ィル）プロピル ] 1—(ピペリジンー4 ィル)ィ ミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 218)
(工程 2)
実施例 217で得られた { 1 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ー3—[3—（2—メ チルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合 物 217) (0.830g,1.92 mmol)を 1, 2—ジクロロエタン（60 mL)に溶解し、 1—クロロェ チル クロ口ホルメート（0.310 mL, 2.88 mmol)を加えた。混合物を 3. 5時間還流した 後、さらに 1—クロ口ェチル クロ口ホルメート（0.207mL,1.92 mmol)を加え、 19. 5時 間還流した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール (60 mL)を加え、 1時間還流 した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にメタノールを加えた。混合物に lmol ZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、減圧下濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム / (2mol/Lアンモニア一メタノ ール）（4 : 1) )で精製することにより、標題化合物（0.442g,67.2%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H),1.55— 2.00(m, 10H), 2.07-2.22 (m,
3
2H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.70-2.87 (m, 3H),3.10- 3.20(m, 3H), 3.48-3.74 (m, 6H), 4.22-4.35 (m, 1H).
実施例 219
{ 1— (1—イソプロピルピぺリジン— 4—ィル）—3— [3— (2—メチルピロリジン— 1— ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 219)
実施例 218で得られた {3— [3— (2—メチルピロリジン— 1—ィル)プロピル]— 1— (ピペリジン一 4—ィル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 218) (0.4 40g,1.28 mmol)を DMF (10 mL)に溶解し、炭酸カリウム（1.06 g, 7.68 mmol)およびョ ゥ化イソプロピル（0.376mL,3.85mmol)を加え、 50°Cで 25時間攪拌した。混合物に水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム Z (2molZLアンモニア一メタノール）（5 : 1) )で精製した後、 アセトン一ジイソプロピルエーテルより再結晶することにより、標題ィ匕合物（0.076g,15. 4%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.00-1.10 (m, 9Η), 1.32-1.48 (m,lH), 1.62- 2.00 (m, 9H), 2 .06-2.20 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 3H), 2.69—2.85 (m,2H),2.90— 3.00 (m, 2H), 3.05—3. 15 (m, 1H), 3.45-3.73 (m, 6H), 4.10-4.24 (m,lH).
実施例 220
[0471] [1— (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル）—3— (3 モルホリノプロピル)イミダゾリジ ン一 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 220)
実施例 126の工程 3で得られる [1一（1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ー3— (3 —ブロモプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（1.00g,2.33mmol)を 1, 4—ジォキサン（40 mL)にカロえた。混合物にモルホリン（1.01 mL, 11.7 mmol)をカロえ 、室温で 17. 5時間、 80°Cにて 5時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減 圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム→クロ口ホルム Zメタノール (95： 5→90： 10) )で精製することにより、標題化合物（ 0.819g,80.7%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.70—1.93 (m, 6H), 2.09—2.22 (m,2H),2.35-2.49 (m, 6H), 2
3
.92-3.02 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.53—3.74 (m,10H),4.13— 4.29 (m, 1H), 7.22-7.36 (m , 5H).
実施例 221
[0472] [3- (3 モルホリノプロピル）一 1— (ピペリジン一 4—ィル)イミダゾリジン一 2—イリ デン]マロノ-トリル（ィ匕合物 221)
実施例 220で得られた [1一（1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ー3—（3 モルホ リノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 220) (0.315g,0.725 mmol)を 1, 2 ジクロ口エタン（30 mL)に溶解し、 1 クロロェチノレ クロロホノレメート（ 0.117 mL, 1.09 mmol)を加えた。混合物を 2時間加熱還流した後、減圧下濃縮し、残 渣にメタノール (30mL)をカ卩え、 1時間加熱還流した。得られた残渣に ImolZL水酸 化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、混合物を減圧下濃縮した。得られた残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→クロ口ホルム /メタノール ( 95 : 5) )で精製することにより、標題化合物（0.216g,86.5%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.56—1.75 (m, 2H), 1.78—1.94 (m,4H),2.36-2.50 (m, 6H), 2 .70-2.83 (m, 2H), 3.11—3.22 (m, 2H), 3.55—3.76 (m,10H),4.21-4.37 (m, 1H).
実施例 222
[0473] { 1 [1 （2 フルォロェチル）ピぺリジンー4ーィル ]ー3—（3 モルホリノプロピル )ィミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 222)
実施例 221で得られる [3— (3 モルホリノプロピル）— 1— (ピペリジン— 4—ィル） イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 221) (0.216g,0.63 mmol)を DMF (4 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.520 g, 3.76 mmol)および 1—ブロモ—2 フルォロ ェタン（0.140mL,1.89 mmol)を加えた。室温で 70時間攪拌した後、さらに 50°Cで 1時 間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、次いで水層をクロ口ホルムで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム Z (2molZLアンモニア メタノール）（100： 20) )で精製すること により、標題化合物（0.0575g,23.5%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.73—1.94 (m, 6H), 2.20—2.32 (m,2H),2.37-2.50 (m, 6H), 2
3
.70 (dt, J = 28.8, 4.8 Hz, 2H), 3.01-3.11 (m, 2H),3.54-3.75(m, 10H), 4.16—4.29 (m, 1H), 4.54 (dt, J = 47.2, 4.8 Hz, 2H).
実施例 223
[0474] { 1 [1— (tert ブチルォキシカルボ-ル）ピぺリジン 4ーィル ] 3—（3 ピペリ ジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 223)
実施例 128で得られる [1—(ピペリジン 4 ィル） 3—（3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジンー2 イリデン]マロノ-トリルの二塩酸塩（0.835g,2.01mmol)をジクロ口 メタン（8.0 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.841 mL, 6.03 mmol)および二炭酸 ジ —tert ブチル（0.658g,3.02mmol)をカ卩え、室温で 2. 5時間攪拌した。混合物に水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル→クロ口ホルム Z(2molZLアンモニア メタノール）（10 : 1) )で精製すること により、標題化合物（0.226g,25.4%)を得た。
1H NMR(CDC1 , δ ppm): 1.46 (s, 9H), 1.55—1.59 (m,6H), 1.63— 1.69 (m, 2H), 1.82—1. 92 (m, 4H), 2.31-2.37 (m, 6H), 2.79-2.88 (m,2H),3.48— 3.66 (m, 6H), 4.20-4.25 (m, 2H), 4.30-4.42 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 443.
実施例 224
[0475] [1— (ピペリジン一 4—ィル） 3— (3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリ デン]マロノ-トリル 二塩酸塩 (化合物 224)
実施例 223で得られた { 1一 [1一 （tert ブチルォキシカルボ-ル）ピぺリジン一 4 —ィル ] 3— (3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（0. 200g,0.45 mmol)を 1, 4—ジォキサン（1.0 mL)に溶解し、 4 molZL塩酸一ジォキサ ン（1.0 mL)をカ卩え、室温で攪拌した。混合物にジェチルエーテルをカ卩ぇ攪拌し、上 澄み液を除く操作を 3回繰り返した後、残渣の溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (0. 248g)を固体として得た。
実施例 225
[0476] { 1— (3 ピペリジノプロピル）—3— [1— (2, 2, 2 トリフルォロェチル）ピぺリジン —4—ィル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 225)
実施例 224で得られた [1—(ピペリジンー4 ィル）ー3—（3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル 二塩酸塩 (ィ匕合物 224) (0.163g)を DM F (2.0mL)に溶解し、テトラへドロン (Tetrahedoron. )、第 21卷、 p. 1 (1965年）に 記載の方法に準じて調製した 2、 2、 2—トリフルォロェチル トリフルォロメタンスルホ ネート（0.318g,1.26mmol)および炭酸カリウム（0.348 g, 2.52 mmol)をカ卩え、室温で 6 時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢 酸ェチル一へキサン力も再結晶することにより標題ィ匕合物（0.089g,50.1%)を得た。 JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.36—1.62 (m, 6Η), 1.73—1.92 (m,6H),2.34-2.39 (m, 6H), 2
3
.48-2.57 (m, 2H), 2.88—3.07 (m, 4H), 3.52—3.66 (m,6H),4.15— 4.26 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 425.
融点 103- 105°C.
実施例 226 [0477] [1— (1—シクロプロピルピぺリジン一 4—ィル） 3— (3 ピペリジノプロピル)イミダ ゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 226)
実施例 235の工程 4で得られる化合物 [ 1一（ 1 シクロプロピルピぺリジン 4ーィ ル） 3— (3—メタンスルホ-ルォキシプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ 二トリル（0.206g,0.52 mmol)を 1, 4—ジォキサン（1.2 mL)に溶解し、ピぺリジン（0.10 4 mL, 1.04 mmol)および炭酸カリウム（0.145g, 1.04 mmol)をカ卩え、 80°Cで終夜攪拌 した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸ェチルーへキサン力 再結晶するこ とにより、標題化合物（0.166g,83.1%)を得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 0.34-0.51 (m, 4Η), 1.42- 1.44(m,2H),1.53- 1.73 (m, 8H), 1.
3
81—1.91 (m, 4H), 2.31—2.36 (m, 7H), 3.08—3.12 (m,2H),3.53— 3.60 (m, 6H), 4.18—4.2 7(m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 383.
融点 104-105°C.
実施例 227
[0478] [1— (1—ァリルピペリジン一 4—ィル） - 3 - (3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジン — 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 227)
実施例 224で得られる [1 （ピペリジン 4 ィル） 3—（3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル 二塩酸塩（ィ匕合物 224) (0.300g,0.72 m mol)を DMF (3.0 mL)に溶解し、臭化ァリル（0.0935 mL, 1.08 mmol)および炭酸カリ ゥム（0.398g,2.88mmol)をカ卩え、室温で終夜攪拌した。混合物に ImolZL塩酸をカロ え、水層を酢酸ェチルで洗浄した。次いで、水層に lOmolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 3回洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、標題ィ匕合物（0.113g,41.2% )を得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.43-1.44 (m, 2Η), 1.53- 1.59(m,4H),l.75- 1.78 (m, 2H), 1.
3
84-1.91 (m, 4H), 2.08—2.15 (m, 2H), 2.32-2.37 (m,6H),2.99— 3.02 (m, 4H), 3.51—3.6 3 (m, 6H), 4.16-4.26 (m, 1H), 5.14— 5.21(m,2H),5.79— 5.88 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 383.
実施例 228
[0479] { 1 - [1 - (1, 1 ジメチルー 2 プロビュル）ピぺリジンー4ーィル ]ー3—（3 ピぺ リジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 228)
実施例 224で得られる [1 （ピペリジン 4 ィル） 3—（3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル 二塩酸塩（ィ匕合物 224) (0.300g,0.72 m mol)を THF (4.0 mL)および DMF (1.4 mL)に懸濁し、 3 クロ口一 3—メチル一 1― ブチン（97%, 0.110 mL,0.95mmol)、トリェチルァミン（0.269 mL, 1.93 mmol)および塩 ィ匕銅（I) (0.0056 g, 0.056 mmol)をカ卩え、室温で 1. 5時間攪拌した。混合物に lmol ZL塩酸を加え、酢酸ェチルで水層を洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 3回洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ TLC (クロ口 ホルム Z(2molZLアンモニア メタノール）（4 : 1) )で精製することにより、標題化合 物（0.569g,19.3%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.39 (s, 6H), 1.43-1.45 (m,2H), 1.53-1.62 (m, 4H), 1.67 - 1
3
.92 (m, 7H), 2.28-2.38 (m, 8H), 3.17—3.21 (m,2H),3.53— 3.63 (m, 6H), 4.13—4.23 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 409.
融点 112- 115°C.
実施例 229
[0480] [1— (1—シクロプロピルメチルビペリジン— 4—ィル）—3— (3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 229)
実施例 224で得られる [1 （ピペリジン 4 ィル） 3—（3 ピペリジノプロピル） イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル 二塩酸塩（ィ匕合物 224) (0.300g,0.72 m mol)を 1, 4 ジォキサン（3.0 mL)に懸濁させ、（ブロモメチル）シクロプロパン（97%, 0.0936 mL, 0.94 mmol)および炭酸カリウム（0.398g,2.88 mmol)をカ卩え、 70°Cで終夜 攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を DMF (3.0 mL)に溶解し、（プロモメチル） シクロプロパン（97%,0.144mL, 1.44 mmol)をカ卩え、 50°Cで 4時間攪拌した。混合物 に ImolZL塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで水層を洗浄した。水層に lOmolZL水酸化 ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 3回洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、標題化合物（ 0.0648g,22.7%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 0.09—0.13 (m, 2H), 0.50— 0.53(m,2H),0.79— 0.86 (m, 1H), 1.
3
43-1.45 (m, 2H), 1.54—1.61 (m, 4H), 1.76—1.89 (m,6H),2.10— 2.18 (m, 2H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.33-2.37 (m, 6H),3.14-3.18(m,2H), 3.56—3.60 (m, 6H), 4.17-4.24 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+397.
実施例 230
{3- [3 - (3, 3 ジフルォロピロリジン） 1ーィルプロピル ] 1 （1 イソプロピル ピぺリジン一 4—ィル)イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 230) (工程 1)
[ビス（メチルチオ）メチレン]マロノ-トリル（5.74 g, 33.7 mmol)を THF (60 mL)に溶 解し、 THF (12 mL)に溶解した 4—アミノビペリジン一 1 カルボン酸 tert ブチル エステル（6.75g,33.7 mmol)を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。次いで 2 アミノエタ ノール（2.10 mL, 35.4 mmol)を加え、 5時間還流した。さらに 2 アミノエタノール（0.3 0mL,5.0 mmol)をカ卩え、 24時間還流した後、またさらに 2 アミノエタノール（0.40 mL , 6.6 mmol)を加え、 7時間還流した。混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→クロ口ホルム Zメ タノール（10 : 1) )で精製することにより、 { [1一（1—tert ブチルォキシカルボ-ル） ピぺリジン— 4—ィルァミノ]— 3— (2—ヒドロキシェチルァミノ）メチレン }マロノ-トリル (9.59g,84.8%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.35-1.45 (m, 2Η), 1.46(s,9H), 1.99- 2.08 (m, 2H), 2.92-3.
3
00 (m, 3H), 3.40 (td, J = 5.4, 4.4 Hz,2H),3.78-3.85 (m, 2H), 3.93—4.08 (m, 3H), 5.6 7-5.76 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた { [1— (1—tert—ブチルォキシカルボ-ル）ピぺリジン— 4 —ィルァミノ]— 3— (2 ヒドロキシェチルァミノ）メチレン }マロノ-トリル（9.59g,28.6 m mol)をジクロロメタン（90 mL)に溶解し、トリェチルァミン（15.9 mL, 114.4 mmol)およ びメタンスルホユルクロリド（3.32mL,42.9 mmol)を加え、室温で 19時間攪拌した。混 合物に水をカ卩え、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄することにより、 { 1— [1— ( 1 tert ブチルォキシカルボ-ル）ピぺリジン 4 ィル]イミダゾリジン 2 イリ デン }マロノ-トリル（3.68g,40.5%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.46 (s, 9Η), 1.51— 1.69(m,2H),l.84— 1.89 (m, 2H), 2.78—2.
3
87 (m, 2H), 2.57-2.72 (m, 4H), 4.20-4.25 (m,lH),4.41 (td, J = 11.8, 3.8 Hz, 1H), 5. 67-5.74 (m, 1H).
(工程 3)
上記工程 2で得た { 1 [1一（1—tert ブチルォキシカルボ-ル）ピぺリジンー4 ィル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（3.68g,11.59mmol)を DMF (25 mL) に溶解し、炭酸カリウム（3.20 g, 23.18 mmol)およびベンジル一 3 ブロモプロピルェ 一テル（2.46mL,13.91 mmol)をカ卩え、 80°Cで 6. 5時間攪拌した。さらに炭酸カリウム (1.60 g, 11.59 mmol)およびベンジル一 3 ブロモプロピルエーテル（1.72mL,5.80 m mol)を加え、 80°Cで 14. 5時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→ク ロロホルム Zメタノール（20 : 1) )で精製することにより、 {3—（3 ベンジルォキシプ 口ピル） 1 [1 1—tert ブチルォキシカルボ-ル）ピぺリジンー4 ィル]イミダ ゾリジンー2—ィリデン}マロノ-トリル(4.84§,89.6%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.45 (s, 9H), 1.49- 1.56(m,2H),l.74- 1.79 (m, 2H), 1.94-2.
3
04 (m, 2H), 2.81 (brt, J = 12.3 Hz,2H),3.38— 3.45 (m, 2H), 3.52—3.60 (m, 4H), 3.69 ( t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18— 4.35(m,3H), 4.49 (s, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H).
(工程 4)
上記工程 3で得た {3—（3 べンジルォキシプロピル） 1 [1一（1—tert—ブチ ルォキシカルボ-ル）ピぺリジン 4 ィル]イミダゾリジン 2 イリデン }マロノ-トリ ル（4.84g,10.39 mmol)をジクロロメタン（36 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（12 mL)を 加え、 0°Cで 1時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣 (5.03g)を得た。
得られた残渣を DMF (25 mL)に溶解し、炭酸カリウム（7.18 g, 52.0 mmol)およびョ ゥ化イソプロピル（3.11 mL, 31.2 mmol)をカロえ、 40°Cで 15時間攪拌した。混合物に 飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム→クロ口ホルム Zメタノール（10 : 1) )で精製した後、得られ た固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、 [3—（3—ベンジルォキシプ 口ピル）一 1— (1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マ ロノ-トリル（3.29g,77.7%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 6H),1.64- 1.83(m, 6H), 1.94-2.03 (m,
3
2H), 2.30 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.73—2.81 (m,lH), 2.94 (brdj = 12.2 Hz, 2H), 3.50— 3.60 (m, 4H), 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H),4.09- 4.20 (m,lH), 4.49 (s, 2H), 7.26-7.38 (m , 5H).
(工程 5)
上記工程 4で得た [3—（3 べンジルォキシプロピル） 1 （1 イソプロピルピぺ リジンー4 ィル)イミダゾリジンー2 イリデン]マロノ-トリル（0.26g,0.49 mmol)をジ クロロメタン（5 mL)に溶解し、 78°Cで、ボラントリブロミド（1.0 mol/Lジクロロメタン溶 液； 1.48mL,1.48mmol)を滴下し、 40°Cで 2時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液および 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩ぇ pHを 10とした後、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄する ことにより、 [3— (3 ヒドロキシプロピル）一 1— (1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィ ル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.12g,55.6%)を白色固体として得た。 1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H),1.72— 1.98(m, 6H), 2.28—2.35 (m,
3
2H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.97 (brd, J = 11.9 Hz,2H),3.61 (s, 4H), 3.66—3.71 (m, 2H) , 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.13—4.23 (m,lH).
(工程 6)
上記工程 5で得た [3—（3 ヒドロキシプロピル） 1 （1 イソプロピルピぺリジン — 4—ィル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.12g,0.28 mmol)をジクロロメ タン（1.0 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.15 mL, 1.10 mmol)およびメタンスルホ- ルクロリド（0.03mL,0.41mmol)をカ卩え、室温で 1. 5時間攪拌した。混合物に飽和食塩 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテ ルで洗浄することにより、 [1— (1 イソプロピルピぺリジンー4 ィル）ー3—（3 メタ ンスルホ-ルォキシプロピル)イミダゾリジン一 2 イリデン]マロノ-トリル（0.09g,82.7 %)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H),1.75— 1.80(m, 4H), 2.13—2.21 (m,
3
2H), 2.30-2.37 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.99(brd, J= 11.3 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H) , 3.62 (s, 4H), 3.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H),4.14-4.25(m, 1H), 4.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
(工程 7)
上記工程 6で得られた [1— (1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） - 3- (3—メタ ンスルホ-ルォキシプロピル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.15g,0.38 mmol)を 1, 4—ジォキサン（1.5 ml)に溶解し、炭酸カリウム（0.08 g, 0.76 mmol)、およ び 3, 3 ジフルォロピロリジン 塩酸塩（0.083g,0.76 mmol)を 1, 4 ジォキサン（0.5 mL)と 2molZL水酸化ナトリウム水溶液（0.3 mL, 0.80 mmol)の混合溶媒に溶解した 溶液を加え、 80°Cで 16時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノー ル（3 : 1) )で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 n—へキ サン 酢酸ェチル（20 : 1)力 再結晶することにより、標題ィ匕合物（0.069g,44.7%)を 白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H),1.60— 1.89(m, 6H), 2.23—2.34 (m,
3
4H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71-2.78 (m,3H), 2.88(t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.92-2.9 7 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 6H), 4.13— 4.24(m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+407.
融点 122-123°C. 実施例 231
[0483] [1— (1 イソプロピルピぺリジンー4 ィル）ー3—（3 チオモルホリン— 1 ィルプ 口ピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 231)
実施例 230の工程 7と同様にして、 [1— (1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） - 3— (3—メタンスルホ-ルォキシプロピル)イミダゾリジン一 2 イリデン]マロノ-トリル (0.15g,0.38 mmol)、および 3, 3 ジフルォロピロリジン 塩酸塩の代わりにチオモル ホリン（0.06 mL, 0.76 mmol)を用い、標題化合物（0.088g,57.5%)を白色固体として得 た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H),1.67— 1.88(m, 6H), 2.27-2.37 (m,
3
2H), 2.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65-2.79 (m,9H),2.94- 2.98 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 6 H), 4.13-4.24 (m, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+403.
融点 124-125°C.
実施例 232
[0484] [3— (3— (4, 4—ジフルォロピペリジン）— 1—ィルプロピル）— 1— (1—イソプロピ ルビペリジン— 4—ィル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 232) 実施例 230の工程 7と同様にして、 [1— (1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） - 3— (3—メタンスルホ-ルォキシプロピル)イミダゾリジン一 2 イリデン]マロノ-トリル (0.15g,0.38 mmol)、および 3, 3 ジフルォロピロリジン 塩酸塩の代わりに 4, 4ージ フルォロピペリジン 塩酸塩（0.093 g, 0.76 mmol)を用い、標題化合物（0.097g,60.7% )を白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H),1.68— 1.90(m, 6H), 1.93—2.06 (m,
3
4H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.45 (t, J = 6.9 Hz,2H), 2.54(brt, J = 5.5 Hz, 4H), 2.72-2.8 0 (m, IH), 2.95 (brt, J = 11.7 Hz,2H),3.57— 3.62 (m, 6H), 4.13—4.23 (m, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+421.
融点 132-134°C.
実施例 233
[0485] { 1 （1 イソプロピルピぺリジンー4 ィル）ー3— [3—（4ーォキソピペリジノ）プロ
Figure imgf000247_0001
ο8Π-ΖΠ 鞭 •SI +[H+W]： z/ui S IDdV
•(HI '^)zz-f-zvf'( 'ω) o T- ex '(HS 'ZH VZ ΐ = f 'pj ) 96 '(HS 'ω) 08 — ( ' (Η ·ω)
Figure imgf000247_0002
'{ ΐ6·ΐ— ΐ8·ΐ '{ ζ
·ΐ— 89·ΐ '(Η9 'ΖΗ Ζ'9 =Γ'Ρ) 9ΐ·ΐ '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) W\： ( d g ' \ Q ) 醒 HT
Figure imgf000247_0003
Figure imgf000247_0004
'ε、 IOUIUI 9s'o'swo)
Figure imgf000247_0005
-ε
Figure imgf000247_0006
'z- ε]— ε } [98 ο] ο30ΐ-εθΐ 鞭
"66S+[H+ ]： z/ui S IDdV
•(Ηΐ 'ω)
Figure imgf000247_0007
96 '(HS 'ZH Ο·9 = f sz '(
HZ 'ZH 8·9 = f Z^Z '(Η 'ζΗ0·9 = f WZ HZ 'ω) ε —^ Hf 'ω) 66·Η8 •ΐ '(Η2 'ΖΗ 9·ΐΐ 'Ζ =f'bP) SZ'I '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) W\： ( d g ' \ Q ) 醒 HT
^ ¾ (%6·8 S^LO'O) ^MU (\omm 9Ζ '§ 60 ) ^— ベ、
Figure imgf000247_0008
'ε、 IOUIUI 8ε·ο' ΐ·ο)
Figure imgf000247_0009
— ε
(ε 呦^ M/fH {べ^ fi — s ベ 、 fi 、^¾ .ZST0C/900Zdf/X3d 173 6TS080/900Z OAV (工程 1)
実施例 230の工程 2で得られる { 1 [1一（1 tert ブチルォキシカルボ-ル）ピ ペリジン一 4—ィル]イミダゾリジン一 2—イリデン }マロノ-トリル（17.79g,56.0 mmol)を DMF (110 mL)に溶解し、炭酸カリウム（15.5 g, 112.0 mmol)および 3— (ブロモプロ ポキシ）—tert—ブチルジメチルシラン（17.0g,67.18 mmol)をカ卩え、 60°Cで 20時間 攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた 粗結晶を、ジイソプロピルエーテル Zn キサン（1 : 2)で洗浄することにより、 {3— ( 3 tert ブチルジメチルシリルォキシプロピル） 1 [ 1一（ 1 tert ブチルォ キシカルボ-ル）ピぺリジン— 4—ィル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（24 .0g,87.5%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 0.06 (s, 6Η), 0.89 (s, 9H), 1.46(s,9H), 1.59 (td, J = 12.3, 3
3
.5 Hz, 2H), 1.82-1.94 (m, 4H), 2.79—1.88 (m,2H),3.48— 3.55 (m, 2H), 3.59—3.71 (m, 6H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.30—4.40 (m, 1H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた {3—（3— tert—ブチルジメチルシリルォキシプロピル） 1 [1一（1 tert ブチルォキシカルボ-ル）ピぺリジン 4 ィル]イミダゾリジン 2—イリデン }マロノ-トリル（1.17g,2.39 mmol)を酢酸ェチル（10 mL)に溶解し、 4mol ZL塩酸 酢酸ェチル（5.98 mL, 11.95 mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 4時間攪拌した 。得られた固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄することにより、 [1一（3 ヒドロキシプロ ピル）—3— (ピペリジン— 4—ィル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル 一塩 酸塩 (0.72g,96.7%)を白色固体として得た。
1H NMR (CD OD, δ ppm): 1.84—1.93 (m, 2H), 1.98—2.07 (m,4H),3.04— 3.15 (m, 2H),
3
3.53—3.58 (m, 2H), 3.61—3.76 (m, 8H), 4.33—4.45 (m,lH).
(工程 3)
上記工程 2で得た [1一（3 ヒドロキシプロピル）ー3 （ピペリジンー4一ィル)イミダ ゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル 一塩酸塩（0.72 g,2.31mmol)を THF (35 mL) に溶解し、メタノール（0.36 ml)、トリエチルァミン（0.32 ml, 2.31 mmol) , (1—エトキシ シクロプロボキシ）トリメチルシラン（0.93mL,4.62 mmol)、酢酸（3.96 ml)および水素化 シァノホウ素ナトリウム（0.31 g, 4.62 mmol)をカ卩え、 60°Cで 3時間攪拌した。混合物を 減圧下濃縮し、得られた残渣に水（110ml)および 2molZL塩酸（18ml)を加え、酢酸 ェチルで洗浄した。得られた水層を炭酸カリウムで pHを 7に調製し、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 下溶媒を留去した。得られた固体を n キサン Z酢酸ェチル（20 : 1)で洗浄するこ とにより、 [1— (1—シクロプロピルピぺリジン一 4—ィル） 3— (3 ヒドロキシプロピ ル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.51g, 70.1%)を白色固体として得た。 JH NMR (CDCl , δ ppm): 0.34—0.39 (m, 2Η), 0.42— 0.51(m,2H),1.63— 1.68 (m, 3H), 1.
3
71-1.99 (m, 4H), 2.36 (td, J = 11.9, 2.5 Hz, 2H),3.11(brd, J = 11.8 Hz, 2H), 3.54-3 .60 (m, 4H), 3.63-3.76 (m, 4H), 4.13— 4.28(m,lH).
(工程 4)
上記工程 3で得られた [1一（1ーシクロプロピルピぺリジンー4一ィル）ー3—（3 ヒ ドロキシプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（0.50g, 1.60 mmol)をジ クロロメタン（6 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.89 mL, 6.41 mmol)およびメタンスル ホニルクロリド (0.19mL,2.41 mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。混合物に飽和食 塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、 [1— (1ーシクロプロピルピ ペリジン 4 ィル） 3—（3 メタンスルホ-ルォキシプロピル)イミダゾリジン 2— イリデン]マロノ-トリル（0.52g,82.5%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 0.41—0.50 (m, 4H), 1.64—1.86 (m,4H),2.12-2.22 (m, 2H), 2
3
.38 (brt, J = 11.1 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.06— 3.15(m, 2H),3.57— 3.67 (m, 5H), 3.72 ( t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15-4.29 (m, 1H), 4.34(t, J = 5.8Hz, 2H).
(工程 5)
上記工程 4で得られた [1一（1ーシクロプロピルピぺリジンー4 ィル）ー3—（3—メ タンスルホ-ルォキシプロピル)イミダゾリジン— 2—イリデン]マロノ-トリル（0.15g,0.3 8 mmol)を 1, 4—ジォキサン（2 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.11 g, 0.76 mmol)およ びモルホリン（0.066mL,0.76mmol)をカ卩え、 80°Cで 12時間攪拌した。混合物に飽和 食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム Zメタノール (9 : 1) )で精製した後、得られた固体をジイソプロ ピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（0.086g,58.9%)を白色固体として得 た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 0.34—0.41 (m, 2H), 0.43— 0.51(m,2H),1.65— 1.75 (m, 3H), 1.
3
81-1.91 (m, 4H), 2.30—2.45 (m, 8H), 3.11 (brd, J =12.0Hz, 2H), 3.52—3.63 (m, 6H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.17-4.29 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+385.
融点 104-106°C.
実施例 236
[0488] { 1— (1—シクロプロピルピぺリジン— 4—ィル）—3— [3— (チオモルホリン— 1—ィ ル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }マロノ-トリル（ィ匕合物 236)
実施例 235の工程 5と同様にして、 [1— (1ーシクロプロピルピぺリジンー4 ィル） — 3— (3—メタンスルホ-ルォキシプロピル)イミダゾリジン一 2 イリデン]マロノ-トリ ル（0.15g,0.38 mmol)、モルホリンの代わりにチオモルホリン（0.076 ml, 0.76 mmol)を 用い、標題ィ匕合物（0.088 g, 28.9%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 0.36—0.41 (m, 2H), 0.43—0.51 (m,2H),1.62— 1.75 (m, 5H), 1
3
.81—1.90 (m, 4H), 2.31—2.44 (m, 4H), 2.65-2.72 (m,6H), 3.11 (brd, J = 11.7 Hz, 2H) , 3.51-3.60 (m, 6H), 4.17-4.27 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+401.
融点 129-130°C.
実施例 237
[0489] [1— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 3— (3 ピペリジノプロピル）テトラヒドロ ピリミジン一 2—イリデン]マロノ-トリル (ィ匕合物 237)
(工程 1)
[ビス（メチルチオ)メチレン]マロノ-トリル（2.01 g, 11.8 mmol)を THF (60 mL)に溶 解し、 THF (2 mL)に溶解した 4—ァミノ— 1—ベンジルピペリジン（2.41ml, 11.8 mmol )を加え、室温で 2. 5時間攪拌した。次いで 3 ァミノプロパノール（0.96 mL, 12.4 m mol)を加え、 60°Cで 8時間攪拌した。さらに 3 ァミノプロパノール（0.45mL,5.9 mmol )を加え、 60°Cで 8時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール（100 : 1) )で 精製することにより、 [1— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィルァミノ） - 2- (3 ヒドロ キシプロピルァミノ）メチレン]マロノ-トリル（3.98g,99.5%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.50—1.65 (m, 2H), 1.72— 1.87(m,2H),1.96— 2.02 (m, 2H), 2.
3
10-2.17 (m, 2H), 2.81—2.86 (m, 2H), 3.46—3.53 (m,4H),3.62-3.74 (m, 1H), 3.83 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 5.69 (brd, J = 11.1 Hz, lH),5.98(s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H).
(工程 2)
上記工程 1で得た [1一（1 ベンジルピペリジンー4 ィルァミノ） - 2- (3 ヒドロ キシプロピルアミノ）メチレン]マロノ-トリル（3.98 g,11.74mmol)をジクロロメタン（33 m L)に溶解し、トリェチルァミン（8.18 mL, 58.7 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（1 .36mL,17.61 mmol)をカ卩え、室温で 18時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去することにより、 [1— (1 ベンジルピペリジンー4 ィルァミノ） 2— (3—メタンスルホ-ルォキシプロピルァミノ）メチレン]マロノ-トリル（2.5g,51.3%) を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.60 (qd, J = 10.9, 3.5 Hz,2H),1.94— 1.98 (m, 2H), 2.07—2.
3
14 (m, 4H), 2.85 (brd, J = 12.1 Hz, 2H), 3.08(s,3H),3.50 (s, 2H), 3.52—3.62 (m, 3H) , 4.37 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 5.12 (d, J =8.4 Ηζ,ΙΗ), 5.61—5.65 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた [1一（1 ベンジルピペリジンー4 ィルァミノ） - 2- (3—メ タンスルホ-ルォキシプロピルァミノ）メチレン]マロノ-トリル（2.43g,5.85 mmol)を D MF (30 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.97 g, 7.02 mmol)を加え、 110°Cで 1時間攪 拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を水で 洗浄することにより、 [1— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル)テトラヒドロピリミジン一
2—イリデン]マロノ-トリル（1.42g,76.1%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.78—1.88 (m, 4H), 1.91— 2.02(m,2H),2.16 (td, J = 11.1, 3.
3
1 Hz, 2H), 2.96 (brd, J = 11.5 Hz, 2H), 3.26— 3.37(m,4H), 3.50 (s, 2H), 4.11-4.23 ( m, 1H), 5.85 (brs, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H).
(工程 4)
上記工程 3で得た [ 1一（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル)テトラヒドロピリミジン 2—イリデン]マロノ-トリル（1.41 g, 4.42 mmol)を DMF (lOmL)に溶解し、炭酸力リウ ム（1.22g, 8.84 mmol)および 1, 3 ジブロモプロパン（2.24 mL, 22.1 mmol)を加え、 室温で 24. 5時間攪拌した。更に、炭酸カリウム（0.61g,4.42 mmol)および 1, 3 ジブ ロモプロパン（1.12 mL, 11.1 mmol)をカ卩え、室温で 12. 5時間攪拌した。混合物に飽 和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣 (0.72g)を得た。
[0490] 得られた残渣 (0.72 g)を 1, 4 ジォキサン（10 mL)に溶解し、炭酸カリウム（1.22 g,
8.84 mmol)、ヨウ化カリウム（0.73g,4.42 mmol)およびピぺリジン（1.31 ml, 13.3 mmol )を加え、 40°Cで 16時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→クロロホル ム Zメタノール（10 : 1) )で精製することにより、標題ィ匕合物（0.10g,5.3%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.40—1.45 (m, 2H), 1.56— 1.72(m,4H), 1.74— 2.06 (m, 8H), 2.
3
16 (td, J = 11.3, 3.3 Hz, 2H), 2.32—2.38 (m, 6H),2.97(brd, J = 11.9 Hz, 2H), 3.19 (t , J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.0 Hz,2H),3.50(s, 2H), 3.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.12 -4.20 (m, 1H), 7.27-7.34 (m,5H).
実施例 238
[0491] [1— (1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） 3— (3 ピペリジノプロピル）テトラヒド 口ピリミジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 238)
実施例 237で得られた [1一（1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ー3—（3 ピペリ ジノプロピル）テトラヒドロピリミジン一 2—イリデン]マロノ-トリル（ィ匕合物 237) (0.10g, 0.23 mmol)をジクロ口エタン（1.3 mL)に溶解し、 1—クロロェチノレ クロロホノレメート（0. 03 mL, 0.28 mmol)をカ卩え、 4. 5時間還流した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残 渣をメタノール (2mL)に溶解し、 1時間還流した。混合物を減圧下溶濃縮し、得られ た残渣（0.10g)をジイソプロピルエーテルでトリチュレーシヨンすることにより固体を得 た。
[0492] 得られた固体を DMF (1 ml)に溶解し、炭酸カリウム（0.16 g, 1.15 mmol)およびヨウ 化プロピル (0.07 ml, 0.69 mmol)をカ卩え、室温で 13時間攪拌した。混合物に飽和食 塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロ口ホルム Zメタノール (3 : 1) )で精製した後、得られた固体をジイソプロピ ルエーテル Zn キサン（2 : 1)で洗浄することにより、標題化合物（0.01g,11.0%)を 無色透明油状物質として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 6H),1.42-1.46(m, 2H), 1.56—1.61 (m,
3
4H), 1.76-2.02 (m, 9H), 2.28—2.39 (m, 7H),2.72-2.79(m,lH), 2.88—2.99 (m, 2H), 3. 20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.8Hz, 2H),3.57— 3.62 (m, 2H), 4.07-4.20 (m, 1H ).
APCIMS m/z: [M+H]+399.
実施例 239
[0493] [ビス（1—ベンジルピペリジン一 4—ィルァミノ）メチレン]マロノ-トリル（ィ匕合物 239)
[ビス（メチルチオ）メチレン]マロノ-トリル（485 mg, 2.85 mmol)に 1一べンジルー 4 —アミノビペリジン（5.80 mL, 28.4 mmol)を加え、室温で 3時間攪拌し、さらに 60°Cで 4時間攪拌した。冷却後、混合物にジイソプロピルエーテル Zへキサン（1 : 1)をカロえ て攪拌し、上澄みを除去した。得られた残渣を n—へキサン Z酢酸ェチル（1 : 1)でト リチユレーシヨンし、標題化合物（532mg,41.1%)を白色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.49-1.66 (m, 4Η), 1.98 (d, J=11.2Hz, 4H), 2.15 (t, J = 11
3
.6 Hz, 4H), 2.82 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 3.50(s,4H), 3.53—3.65 (m, 2H), 4.71 (d, J = 7 .9 Hz, 2H), 7.22-7.36 (m, 10H).
融点 147-148°C. APCIMS m/z: [M+H]+455.
実施例 240
[0494] [ビス（ 1 tert -ブトキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィルァミノ）メチレン]マロノ-トリ ル (化合物 240)
[ビス（メチルチオ）メチレン]マロノ-トリル（0.88 g, 5.17 mmol)に l—tert ブトキシ カルボ-ル一 4 アミノビペリジン (4.80g,24.0 mmol)を加え、 100°Cで 2時間攪拌し た。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン Z酢酸ェ チル（1 : 1) )で精製することにより、標題ィ匕合物（1.00g,40.8%)を白色固体として得た
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.38—1.43 (m, 4Η), 1.46 (s,18H),1.95— 2.04(m, 4H), 2.88 (t
3
, J = 12.7 Hz, 4H), 3.69-3.77 (m, 2H), 4.08 (d,J = 12.7 Hz,4H), 4.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
実施例 241
[0495] [ビス（1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィルァミノ）メチレン]マロノ-トリル（ィ匕合物 24
1)
実施例 240で得られた [ビス（ 1 tert ブトキシカルボ-ルビペリジン 4 ィルァ ミノ）メチレン]マロノ-トリル（ィ匕合物 240) (1.00 g,2.11mmol)を酢酸ェチル（10 mL) に溶解し、 4molZL塩酸 酢酸ェチル（10.0 mL, 40.0 mmol)をカ卩え、室温で 2時間 攪拌した。析出した固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄し、白色固体 (0.88g)を得た。
[0496] 得られた固体、炭酸カリウム（2.90 g, 21.0 mmol)およびヨウ化イソプロピル（1.10 mL , 11.4 mmol)を 1, 4—ジォキサン (20mL)に溶解し、 60°Cで 17時間攪拌した。さらに ヨウ化イソプロピル（l.lOmL, 11.4 mmol)をカ卩え、 60°Cで 2時間攪拌した。冷却後、混 合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残さを NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール (9 : 1) )で精製することにより、標題 化合物（0.225g,29.8%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 12H),1.47-1.65(m, 4H), 1.97—2.08 (m,
3
4H), 2.21-2.35 (m, 4H), 2.75 (sept, J = 6.6 Hz,2H),2.78-2.89 (m, 4H), 3.50—3.64 ( m, 2H), 4.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+359.
実施例 242
[0497] {3- [2- (2 メチルピロリジン 1 ィル）ェチル ] 1 [3—（2 メチルピロリジン — 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }ベンゼンスルホ-ルァセトニトリル (化合物 242)
(工程 1)
水酸化カリウム（7.30 g, 130 mmol)をエタノール（60 mL)に溶解し、ベンゼンスルホ 二ルァセトニトリル（10.0 g, 55.2 mmol)をカ卩え、 50°Cで溶解させた後、二硫化炭素（4 .65mL,77.3 mmol)を滴下し、 1時間攪拌した。混合物を冷却後、析出した固体をろ取 し、エタノールで洗浄することにより、白色固体 (9.17 g)を得た。
[0498] 得られた固体（9.17 g)を DMF (35 ml)に溶解し、ヨウ化メチル（6.85 mL, 110 mmol )を加え、 50°Cで 2時間攪拌した。混合物を冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られ た残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を n—へキサン 酢酸ェチル、次いでアセトンで洗浄することにより、 2 ベンゼンスルホ二ルー 3, 3 —ビス（メチルスルファ -ル）アクリロニトリル（2.86g,18.2%)を黄色固体として得た。 1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 2.49 (s, 3H), 2.68 (s,3H),7.63-7.69(m, 2H), 7.74-7.79
6
(m, 1H), 7.91-7.94 (m, 2H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた 2 ベンゼンスルホ-ルー 3, 3 ビス（メチルスルファ -ル） アクリロニトリル（0.70 g, 2.45 mmol)を THF (3 mL)に溶解し、 N— (2 ヒドロキシェチ ル)エチレンジァミン (0.31g,2.57 mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。混合物に飽 和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。
[0499] 得られた残渣（0.72 g)を DMF (4 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.67 g, 4.85 mmol) および 3—（ブロモプロポキシ）—tert—ブチルジメチルシラン（0.9mL,3.68 mmol)を 加え、 80°Cで 23時間攪拌した。さらに、炭酸カリウム（0.34 g, 2.45 mmol)、 3— (ブロ モプロボキシ）—tert—ブチルジメチルシラン（0.6mL,2.45 mmol)およびヨウ化ナトリ ゥム（0.37 g, 2.45 mmol)をカ卩え、 80°Cで 4. 5時間攪拌した。混合物を冷却し、飽和 食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール（100 : 1→ 10 : 1) )で精製することにより、 { 1 [3— (tert—プチルジメチルシリルォキシ)プロピ ル ]ー3—（2 ヒドロキシェチル)イミダゾリジン 2 イリデン }ベンゼンスルホ -ルァ セトニトリル（1.2g,84.5%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 0.07 (s, 6H), 0.85 (s, 9H),1.72-1.79(m,2H), 3.40—3.52 (m,
3
4H), 3.62-3.66 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 4H), 3.80—3.87 (m,2H),7.25-7.52 (m, 3H), 7 .89-7.93 (m, 2H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた { 1— [3— (tert—ブチルジメチルシリルォキシ）プロピル] - 3—（2 ヒドロキシェチル)イミダゾリジンー2 イリデン }ベンゼンスルホ-ルァセトニ トリル（1.20g,2.07 mmol)をジクロロメタン（20 mL)に溶解し、トリェチルァミン（1.2 mL, 8.28 mmol)および塩化ベンゼンスルホ-ル（0.32mL,4.14 mmol)をカ卩え、室温で 2時 間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去し、残渣を得た。
得られた残渣（1.13 g)を 1, 4 ジォキサン (20 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.75 g, 5.43 mmol) , 2—メチルピロリジン（0.38mL,3.72 mmol)およびヨウ化ナトリウム（0.27 g , 1.80 mmol)をカ卩え、 80°Cで 24時間攪拌した。混合物を冷却後、飽和食塩水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム Zメタノール（10 : 1) )で精製し、 { 1 - [3- (tert—ブチルジメチル シリルォキシ）プロピル ] 3— [2—（2 メチルピロリジン 1 ィル）ェチル]イミダゾ リジン— 2—イリデン }ベンゼンスルホ-ルァセトニトリル（0.18g,16.4%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 0.02 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.02(d,J= 6.0 Hz, 3H), 1.32—1.3
3
9 (m, 1H), 1.66-1.98 (m, 5H), 2.17-2.33 (m,2H),2.96-3.07 (m, 2H), 3.42-3.53 (m, 6 H), 3.55-3.79 (m, 4H), 3.80— 3.90(m,lH),7.46— 7.51 (m, 3H), 7.90-7.94 (m, 2H). (工程 4)
上記工程 3で得られた { 1— [3— (tert—ブチルジメチルシリルォキシ）プロピル] - 3— [ 2—（ 2 メチルピロリジン 1 ィル）ェチル]イミダゾリジン 2 イリデン }ベン ゼンスルホ-ルァセトニトリル（0.18g,0.34 mmol)を酢酸ェチル（5 mL)に溶解し、 4m olZL塩酸 酢酸ェチル（1 mL)を加え、室温で 2時間攪拌した。混合物を減圧下濃 縮し、得られた残渣に 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液を滴下し、 pHを 10とし、クロ 口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、減圧下溶媒を留去し、残渣を得た。
得られた残渣（0.11 g)をジクロロメタン（5 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.14 mL, 1.04 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.04mL,0.52 mmol)を加え、室温で 1時間 攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去することにより、 { 1一（3 メタンス ルホ-ルォキシプロピル）ー3— [2—（2 メチルピロビジン 1 ィル）ェチル]イミダ ゾリジン— 2—イリデン }ベンゼンスルホ-ルァセトニトリル（0.14g,76.5%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.08 (d, J = 5.90 Hz, 3H),1.34- 1.43(m, 2H), 1.64-1.79 (m,
3
2H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 2H),2.26-2.44(m,lH), 3.03 (s, 3H), 3.00-3. 09 (m, 3H), 3.60-3.89 (m, 8H), 4.24 (t, J= 5.9Hz,2H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.91-7.9 5 (m, 2H).
(工程 5)
上記工程 4で得た { 1一（3 メタンスルホ-ルォキシプロピル） 3— [2—（2—メチ ルピロビジン— 1—ィル）ェチル]イミダゾリジン— 2—イリデン }ベンゼンスルホ -ルァ セトニトリル（0.14g,0.26 mmol)を 1, 4 ジォキサン（5 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0. 11 g, 0.78 mmol)および 2—メチルピロリジン（0.05mL,0.52 mmol)をカ卩え、 40°Cで 24 時間攪拌した。混合物を冷却後、飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/ (2mol/Lアンモニア メタノール）（10 : 1)で精製することにより、標題ィ匕合物（0.05g,39.2%)を無色透明 油状物質として得た。 つ 缀
Figure imgf000258_0001
（ /
/^ ） ^-ε 'ε- - ぺ べ：^ - z I C Z^Z M
( ェ）
Figure imgf000258_0002
•98 +[H+W]： z/ui S IDdV
'ω) Z6"Z-S6"Z '(HS
Figure imgf000258_0003
'ω) '(HS 'ω) £q
•ε- 6ε·ε '(HS 80·ε— 86 '(HS'ZH 6·π'6· = f 'ρ¾ z^z '(HS — srs '(HOT
'ω) 80"2-S9"T '(H2 'ω)εΠ— ΐε·ΐ'(Η9 'ΖΗ 6"S = f 'Ρ) Μ)·ΐ： (^dd g ' IDOD) H N HT
0-M ^ ^ ^ ^ (%ox <s soo'o)呦 遨
UIUI ΖΖ·0'¾ΐ·0)
— 20)9¾ェ、
Figure imgf000258_0004
)^ jC:¾ )ベ fici。;M/^ — ェ ρωυι 6Ζ·0' 9·0) / -
Figure imgf000258_0005
-Ζ) ε— [ ( 、^
^Λ(( Λ(^^Λ(^ - -ε]-Ι}、ェっ^翁^; 9〜ε ェ 0)Ζ ί^¾ϊ第
Figure imgf000258_0006
— ( ) ) ε } [soeo]
'98， +[H+ ]： z/ui S IDdV
•(H2 66"Z-S6
•L WZ WL-ZVL '(Ηΐ'ω) S6'S- S8'S'(H 'ω) 6Γε- ΐ9·ε '(HS 'ω) OS'S- 9S'S '(H
S 'ω) 60·ε— 86 '(Ηΐ 'ω)69 — 6S ' (HS 'ω) '( 'ω) 80 - ε9·ΐ '{ΗΖ 'ω)
9 ·υ·ΐ '(HS 'ΖΗ 6"S=f'P) SO'I '(HS '^Η 2"9 = f 'Ρ) SO"!： ( d g ' \ Q ) 醒 HT .ZST0C/900Zdf/X3d 993 6TS080/900Z OAV 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去す ることにより、 [1— (3—ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]ベンゼンスル ホニルァセトニトリル（1.09g,99%)を無色透明油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.84—1.92 (m, 2H), 3.61—3.74 (m,8H),7.38 (brs, 1H), 7.47
3
-7.59 (m, 3H), 7.89-7.93 (m, 2H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた [ 1一（3 ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン 2 イリデン] ベンゼンスルホ -ルァセト-トリル（0.62 g, 2.02 mmol)を DMF (6mL)に溶解し、水酸 化カリウム（0.14g, 2.42 mmol)および 1, 3 ジブロモプロパン（0.62 mL, 6.06 mmol) を加え、室温で 2. 5時間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去して残渣を得た。
得られた残渣（0.72 g)をジクロロメタン (4.5 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.93 mL , 6.70 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.94mL,2.51 mmol)をカ卩え、室温で 1時 間攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ ルム7メタノール（100 : 1→10 : 1) )で精製することにょり、 [3— (3 ブロモプロピル )—1— (3—メタンスルホ-ルォキシプロピル)イミダゾリジン— 2—イリデン]ベンゼン スルホ-ルァセトニトリル（0.70g,82.0%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 2.08-2.17 (m, 4Η), 3.04 (s, 3H),3.26(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.
3
49-3.54 (m, 2H), 3.63-3.74 (m, 6H), 4.23-4.32(m,2H),7.48-7.58 (m, 3H), 7.89-7.9 5 (m, 2H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた [3— (3 ブロモプロピル）— 1— (3—メタンスルホ-ルォキ シプロピル)イミダゾリジン― 2 イリデン]ベンゼンスルホ-ルァセトニトリル（0.69g, 1. 36 mmol)を 1, 4 ジォキサン（4 mL)に溶解し、炭酸カリウム（0.75 g, 5.44 mmol)、 2 —メチルピロリジン（0.56mL,5.44mmol)およびヨウ化ナトリウム（0.20 g, 1.36 mmol)を 加え、 40°Cで 17時間攪拌した。混合物を冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
Figure imgf000260_0001
(S¾X) ΗΖ 'ω) 68"Z-S8"Z '(HS 'ω) ^" -8S"
'(Η9 ο τ-ΐδ-ε '(Η ω) s 's- ζε·ε'(Ηΐ βνζ- νζ '{ηζ ζ6·Η8·ΐ '{ΗΖ
'ω) LS'l-ZL'l ΗΖ 'ω)ΟΖ·ΐ- 9·ΐ'(Η6 's) Ζ8 '(Η9 's) 30 ： ( d g ' \ Q ) 醒 HT
Figure imgf000260_0002
/ f 、 ^ ^ : -^) -ε]-Ι} C)T^ -¾ -ii ^ ((1：01^1： ΟΟΐ) /— ^ /マ cm
Figure imgf000260_0003
。 つ辛爵止 ϊί教 瀚缀
^ ^ ^m^^ ^n ^ ^m ^^ ^ ^ 。：ふ つ
Figure imgf000260_0004
(louiui ΐθ" 'quig- 1 )
Figure imgf000260_0005
(ϊοωιιι ZQ' '§ 6·ΐ)マ
ίί 濯^
Figure imgf000260_0006
Figure imgf000260_0007
(ϊ°ωυι εο"ΐ2 <s 6 ）マ fi 邈^、つ ¾缀^ 0T)J a¾ (IOUIIIITO- 'S 3Γ2) ίί4- ^ -^ ^^>^[^ίί 一 S—
Figure imgf000260_0008
ε)-Ι] I W O) Z w
( ェ） 呦^^ - ベ ベ:^ {ベ ^fi —
03+[Η+ ]： z/ui S IDdV
"(HS 'ω) l<ol-WL '(HS 'ω) SS'Z— ε (Η 'ω) "S-^9"S '(H 'ω) 6S"S-SS"S '(H z <ZH ε·ε 'ο·8 = f 'ρ¾ eox '(HS'ZH 6·π'ο·8 = f 'p¾ z^z '{nz οε — '(服
'ω) 0 — S9'I '{ΗΖ 'ω)^ΐ— ΐε·ΐ'(Η9 'ΖΗ ε·9 = [ ' ) W\： C"dd g 'ϋαθ) H N Ητ ^mm^ ^ (%ra ' ι ·ο) ^mm ^n^^n ^ ( σ : ε) 一,
Ζマ crn^)— ^^ム！^マ f 、¾¾¾。 つ辛爵 瀚缀止 S教
.ZST0C/900Zdf/X3d 893 6TS080/900Z OAV ル（2.44g,5.09 mmol)をジクロロメタン（40 mL)に溶解し、トリェチルァミン（2.8 mL, 20. 36 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.8mL, 10.18 mmol)をカ卩え、室温で 1時間 攪拌した。混合物に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホル ム7メタノール（100 : 1→10 : 1) )で精製することにょり、 { l [3—(tert—ブチルジ メチルシリルォキシ）プロピル ] 3—（3—メタンスルホ-ルォキシプロピル)イミダゾリ ジン— 2—イリデン }ベンゼンスルホ-ルァセトニトリル（1.60g,56.4%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 0.01 (s, 6H), 0.86 (s,9H),1.61— 1.78(m, 2H), 2.07-2.16 (m,
3
2H), 3.03 (s, 3H), 3.42 (t, J = 7.9 Hz,2H),3.49 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.61—3.75 (m, 6H ), 4.25 (t, J = 6.0 Hz,2H),7.45-7.55 (m, 2H),7.90 - 7.94 (m, 3H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた { 1— [3— (tert—ブチルジメチルシリルォキシ）プロピル] - 3— ( 3 メタンスルホ-ルォキシプロピル)イミダゾリジン— 2—イリデン }ベンゼンスル ホ-ルァセトニトリル（1.00g,1.80 mmol)を 1, 4 ジォキサン（10 mL)に溶解し、（R) —2—メチルピロリジン 臭化水素酸塩（0.54 g, 3.24 mmol)を 1, 4—ジォキサン（10m L)と 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1.7mL, 3.42 mmol)の混合溶媒に溶解した溶 液を加え、さらに炭酸カリウム（0.75 g,5.4mmol)をカ卩え、 80°Cで終夜攪拌した。混合 物を冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール（100： 1→10： 1) )で精製 することにより、 { 1 [3—（tert—ブチルジメチルシリルォキシ）プロピル ] 3— [3— ( (R)— 2—メチルピロリジン一 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン一 2—イリデン }ベン ゼンスルホ-ルァセトニトリル（0.70g,71.2%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 0.02 (s, 6H), 0.86 (m, 9H), 1.03(d,J = 5.9 Hz, 3H), 1.34—1
3
.41 (m, 1H), 1.62-2.02 (m, 9H), 2.20-2.28 (m,lH),2.58— 2.68 (m, 1H), 3.04—3.09 (m, 1H), 3.44-3.54 (m, 6H), 3.64- 3.68(m,4H),7.41- 7.49 (m, 3H), 7.91-7.94 (m, 2H).
(工程 4)
上記工程 3で得た { 1 [3—（tert—ブチルジメチルシリルォキシ)プロピル ] 3— [3— ( (R)—2—メチルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン } ベンゼンスルホ -ルァセト-トリル（0.70g,1.28mmol)を酢酸ェチル（2 mL)に溶解し、 4molZL塩酸—酢酸ェチル（1 mL)を加え、室温で 2時間攪拌した。混合物を減圧 下濃縮し、得られた残渣に 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液を滴下し、 pHを 10とし、 混合物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して残渣を得た。
得られた残渣（0.55 g)をジクロロメタン（10 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.70 mL, 5.08 mmol)およびメタンスルホユルクロリド（0.20mL,2.54 mmol)をカ卩え、室温で 1時 間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し た。有機層を飽和食塩水で有機層を洗浄し、溶媒を減圧下留去することにより、 [1 - (3—メタンスルホ-ルォキシプロピル） 3— [3— ( (R)—2—メチルピロリジン一 1— ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン）ベンゼンスルホ-ルァセトニトリル（0.59g ,94.8%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 0.98 (d, J = 5.9 Hz, 3H),1.29— 1.39(m, 1H), 1.61—1.73 (m,
3
6H), 1.76-2.01 (m, 2H), 2.05—2.12 (m, 2H),2.50— 2.60 (m,lH), 2.94—2.98 (m, 1H), 2 .99 (s, 3H), 3.34 (dt, J = 3.4, 7.7 Hz,2H), 3.59- 3.68(m, 6H), 4.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H ), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.87-7.91(m, 3H).
(工程 5)
上記工程 4で得られた { 1 - (3 メタンスルホ-ルォキシプロピル） 3— [3— ( (R) — 2—メチルピロリジン— 1—ィル）プロピル]イミダゾリジン— 2—イリデン }ベンゼンス ルホ-ルァセトニトリル（0.29g,0.59mmol)を 1, 4 ジォキサン（5 mL)に溶解し、（R) 2 メチルピロリジン 臭化水素酸塩（0.18 g, 1.06 mmol)を 1, 4 ジォキサン（5mL )と 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.6mL, 1.12 mmol)の混合溶媒に溶解した溶 液を加え、さらに炭酸カリウム（0.24 g,1.77mmol)を加え、 80°Cで終夜攪拌した。混合 物を冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z (2molZLアンモニア一メタノール）（3 ： 1) )で精製することにより、標題化合物 (0.029g,9.9%)を無色透明油状物質として得 f ~ — (S)
Figure imgf000263_0001
i) )9¾ ¾QT¾: (Iου™ 9f •I 'S W0) 濯峯氺 ベ ίίΰ。;Μ/^ ー（S) dc^ o)^:濯峯氺
。； H/^ —（ ) ェ ρωυι ΐ8·0'¾ ·0) / - ベ ベ:^ {ベ^
Figure imgf000263_0002
- -ε]-χ}、ェっ^翁^； 9〜ε¾ェ 第 z
Figure imgf000263_0003
- (s))— ε] 一 ε Ί} [soeo] 03+[Η+ ]： z/ui S IDdV
nz -i-wi '(HS wL-wL'{ '^) z z-wz '{ s's— 9ε·ε '(H
Z <ZH ε·8 '6 = f ' P) Σθτ '(HS'zH 6· ·ΐΐ = f ' P) WZ '{HZ 'ω) 6Z'Z-LVZ '(服
'ω) 60"2- N HT
Figure imgf000263_0004
(pm
Figure imgf000263_0005
- (H) (louiui 6S'0'S6S'0) / fH-4¾~ - ベ ベ:^ {
Figure imgf000263_0006
S- {Λ^0Ά ^^Λ^^ ^-Ζ) - 1 }、ェっ^翁^; 第
(9 S呦 ） / fH- ー s— ( ) )— ε]— ε— [ ci : ( / - 1
Figure imgf000263_0007
- (s))-s]-x} [zoeo] 0S+[H+ ]： z/ui S IDdV
\HZ 'ZH s" 's"i = f 'pp) 96· '(Ηε is'z— S Z'(H ω) εζ·ε— '(Η 'ω) ·ε— 9ε·ε '(Η
Ζ 'ΖΗ 0·8 'S = f '^Ρ) Ζ0·ε '(HS'zH 0·8'0·ΐΐ = f ' Ρ) WZ '{HZ 'ω) '(服
'ω) 80 — 9·ΐ '(Η2 'ω)„·ΐ— 6ε·ΐ'(Η9 'ΖΗ 8"S = f 'Ρ) W\： (^dd 9 つ αつ） Η Ν Ητ .ZST0C/900Zdf/X3d 1-93 6TS080/900Z OAV メチルピロリジン 1 ィル）プロピル]イミダゾリジン 2—イリデン }ベンゼンスルホ 二ルァセトニトリル（0.095g,0.19 mmol)を得た。
[0509] 得られた { 1, 3 ビス [3— ( (S)— 2 メチルピロリジンー1 ィル）プロピル]イミダ ゾリジン 2 イリデン }ベンゼンスルホ -ルァセト-トリル（0.095g)を酢酸ェチル（5m L)に溶解し、 4molZL塩酸—酢酸ェチル (0.2 mL)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。 析出した固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄することにより、標題ィ匕合物（0.063g,57.6% )を白色アモルファスとして得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H),1.53— 1.66(m, 2H), 1.84—2.08 (
6
m, 11H), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.72-2.85 (m, 3H),2.92— 3.04 (m,2H), 3.06—3.17 (m, 2 H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 2H),3.75 (s, 4H),7.58- 7.63 (m, 3H), 7.78-7.8 1 (m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+500.
実施例 248
[0510] [1— (1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ー3—（3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジ ン— 2—イリデン]メタンスルホ-ルァセトニトリル（ィ匕合物 248)
実施例 126と同様にして、工程 1の [ビス (メチルチオ)メチレン]マロノ-トリルの代 わりに実施例 136の工程 1で得られる 2 メタンスルホ -ル— 3, 3 -ビス（メチルスル ファ -ル）アクリロニトリル（1.99g,8.93 mmol)を用い、標題化合物（0.19 g, 30.0%)を無 色油状物質として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.41-1.44 (m, 2Η), 1.54- 1.61(m,4H),l.71- 1.91 (m, 6H), 2.
3
13 (dt, J = 2.0, 11.6 Hz, 2H), 2.30—2.36 (m,6H),2.94— 2.99 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3. 50 (s, 2H), 3.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H),3.64(s, 4H), 4.00-4.11 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 5 H).
実施例 249
[0511] [1— (ピペリジン一 4—ィル） 3— (3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリ デン]メタンスルホ-ルァセトニトリル 二塩酸塩 (ィ匕合物 249)
実施例 185と同様にして、実施例 248で得られた [1— (1—ベンジルピペリジン一 4 —ィル） - 3- (3—ピペリジノプロピル)イミダゾリジン一 2—イリデン]メタンスルホ-ル ァセトニトリル (ィ匕合物 248) (0.17g,0.36 mmol)を用い、標題化合物（0.17 g, 99%)を 茶色固体として得た。
1H NMR (CD OD, δ ppm): 1.77-1.86 (m, 3H), 1.93— 2.01(m,3H),2.06— 2.21 (m, 6H),
3
2.95 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.12—3.18 (m, 7H),3.51-3.65 (m,6H), 3.80 (s, 4H), 4.25- 4.33 (m, 1H).
実施例 250
2- [1— (1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） 3— (3 ピペリジノプロピル)イミ ダゾリジン一 2 イリデン]メタンスルホ-ルァセトニトリル（ィ匕合物 250)
実施例 130と同様にして、実施例 249で得られた [1— (ピペリジン— 4—ィル） - 3 — ( 3 ピペリジノプロピル)イミダゾリジン一 2 イリデン]メタンスルホ-ルァセトニトリ ル 二塩酸塩（ィ匕合物 249) (0.17g,0.36 mmol)を用い、標題化合物（0.02 g, 12.7%) を白色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H),1.41— 1.48(m, 2H), 1.54—1.67 (m,
3
4H), 1.71-1.96 (m, 6H), 2.26—2.39 (m, 8H),2.72-2.81(m,lH), 2.96 (brd, J = 2.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.55 (t, J = 7.6 Hz,2H),3.66 (s, 4H), 3.97—4.06 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+437.
融点 98-99°C.
参考例 1： 4一（N メチル N フエ-ルァミノ）ピぺリジン ·二塩酸塩
(工程 1)
1一（tert ブチルォキシカルボ-ル）ピぺリジンー4 オン（980 mg, 4.92 mmol)を 1, 2-ジクロロェタン（10 mL)に溶解し、氷浴下、ァ-リン（0.449mL,4.92 mmol)、酢酸 (0.847 mL, 14.8 mmol)およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.15 g, 5.41 mm ol)を加え、室温で 4時間攪拌した。さらに、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.15 g,5.41mmol)を加え、室温で 12時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（n キサン Z酢酸ェチル（9 : 1) )で精製し、 1一（tert ブチルォキシ力 ルポ-ル） -4- (フエ-ルァミノ）ピぺリジン（695mg,51%)を淡黄色固体として得た。 H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.22-1.44 (m, 2H), 1.47 (s, 9H),2.04(d, J = 13.3 Hz, 2H),
3
2.93 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.49 (br s,lH),4.04 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 6. 61 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 7.7Hz,lH),7.17 (t, J = 7.7 Hz, 2H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた 1一（tert ブチルォキシカルボ-ル） 4 （フエ-ルァミノ） ピぺリジン（690 mg, 2.50 mmol)を DMF (7 mL)に溶解し、炭酸カリウム（691mg,5.00 mmol)およびヨウ化メチル（0.235 mL, 3.75 mmol)を加え、 60°Cで 6時間攪拌した。さ らに炭酸カリウム（346mg,2.50mmol)およびヨウ化メチル（0.156 mL, 2.50 mmol)をカロ え、 60°Cで 1. 5時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサ ン Z酢酸ェチル (9 : 1) )で精製し、 1一（tert ブチルォキシカルボ-ル）ー4 （N メチル N フエ-ルァミノ）ピぺリジン（332mg,46%)を淡黄色固体として得た。 JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.47 (s, 9Η), 1.60—1.77 (m, 4H),2.69-2.84(m, 5H), 3.71 (m
3
, 1H), 4.23 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.7Hz,lH), 6.81(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7. 24 (t, J = 7.7 Hz, 2H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた 1一（tert ブチルォキシカルボ-ル） 4一（N—メチルー N フエ-ルァミノ）ピぺリジン（330 mg, 1.14 mmol)を酢酸ェチル（6mL)に溶解し、 4 molZL塩化水素 酢酸ェチル溶液（0.860mL, 3.44 mmol)を加え、室温で 4時間攪 拌した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物 (300mg, 100%)を茶色結晶として得た。 1H NMR (CD OD, δ ppm): 1.93—2.09 (m, 2H), 2.16— 2.29(m,2H),3.08 (td, J = 2.4, 13
3
.3 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.54 (d, J = 13.3 Hz,2H),4.06(tt, J = 3.9, 11.7 Hz, 1H), 7. 49-7.67 (m, 5H).
参考例 2： 4 ピペリジノメチルピペリジン ·二塩酸塩
(工程 1)
1 （tert ブチルォキシカルボ-ル）ー4 （ヒドロキシメチル）ピぺリジン（5.04 g, 2 3.4 mmol)をジクロロメタン（60 mL)に溶解し、氷浴下、酢酸ナトリウム（3.80g,46.3 mm ol)、クロ口クロム酸ピリジ-ゥム（10.1 g, 46.9 mmol)およびシリカゲル（10 g)を加え、 室温で 1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル (9 : 1) )で精製し、 1一（tert—プチルォキシカ ルボニル） 4 ホルミルピぺリジン（4.28g,86%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.46 (s, 9H), 1.49—1.73 (m,2H), 1.82—1.97 (m, 2H), 2.35—2.
3
53 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.90—4.07 (m,2H),9.66(s, 1H).
(工程 2)
上記工程 1で得られた 1一（tert ブチルォキシカルボ-ル） 4 ホルミルピペリ ジン（3.81 g, 17.9 mmol)をジクロロメタン（40 mL)に溶解し、氷浴下、ピぺリジン（2.70 mL,27.3 mmol)およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（5.30 g, 25.0 mmol)をカロ え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン→ クロ口ホルム Zメタノール (9 : 1) )で精製し、 1 - (tert—ブチルォキシカルボ-ル） 4ーピペリジノメチルピペリジン (2.88g,57%)を無色油状物質として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.36—1.48 (m, 12H), 1.48-1.76(m,8H),2.11 (d, J = 6.6 Hz,
3
2H), 2.25-2.37 (m, 4H), 2.67 (t, J = 12.3 Hz,2H),4.06 (d,J = 12.3 Hz, 2H).
(工程 3)
上記工程 2で得られた、 1一（tert ブチルォキシカルボ-ル）ー4ーピペリジノメチ ルビペリジン（2.88 g, 10.2 mmol)を酢酸ェチル（30 mL)に溶解し、 4molZL塩化水 素—酢酸ェチル溶液 (20.0mL,80.0 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下溶 媒を留去して、得られた固体をアセトン Zジイソプロピルエーテル（1： 1)で洗浄し、標 題化合物（2.20g,84%)を無色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.29—1.55 (m, 3H), 1.63—1.83 (m,3H),1.83-2.07(m, 4H ), 2.07-2.24 (m, 1H), 2.74-3.03 (m, 6H), 3.26 (d, J = 12.6Hz, 2H), 3.43(d, J = 12.7 Hz, 2H), 8.78-9.26 (m, 2H).
参考例 3 :4—（2 メチルピロリジン 1 ィルメチル)ピペリジン'二塩酸塩
(工程 1) 参考例 2の工程 1で得られる 1一（tert ブチルォキシカルボ-ル） 4 ホルミルピ ペリジン（4.28 g, 20.1 mmol)およびピぺリジンの代わりに 2—メチルピロリジン（3.10m L.30.4 mmol)を用いて、参考例 2の工程 2と同様にして、 1 （tert ブチルォキシ力 ルポ-ル）—4— (2—メチルピロリジン— 1—ィル)メチルビペリジン（2.22g,39%)を無 色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H),1.06- 1.14(m, 2H), 1.33—1.43 (m,
3
IH), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.80 (m, 4H), 1.82- 2.09(m, 4H),2.18-2.27 (m, IH), 2.51 (d d, J = 9.3, 11.9 Hz, IH), 2.63-2.75 (m, 2H),3.11(td, J = 2.8, 8.4 Hz, IH), 4.07 (d, J = 11.7 Hz, 2H).
(工程 2)
1— (tert ブチルォキシカルボ-ル）ー4ーピペリジノメチルピペリジンの代わりに 上記工程 1で得られる 1一（tert ブチルォキシカルボ-ル） 4一（2 メチルピロリ ジンー1 ィル)メチルビペリジン（2.22g,7.79 mmol)を用いて、参考例 2の工程 3と同 様にして、標題ィ匕合物（1.45 g, 73%)を無色結晶として得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.33—1.56 (m, 5H),1.65-1.82(m,lH), 1.82—2.34 (m, 6H)
6
, 2.77-2.99 (m, 4H), 2.99—3.32 (m, 4H),3.59— 3.74 (m,lH), 8.75—9.14 (m, 2H), 10.24 (br s, IH).
参考例 4 : (R)— 1 （2 アミノエチル） 2 メチルピロリジン
(工程 1)
US 2004/0171845に記載の方法に準じて調製した (R)— 2 メチルピロリジン' 塩酸塩（1.66 g, 13.7 mmol)をメタノール（20 mL)に溶解し、氷浴下、トリェチルァミン (9.55mL,68.5 mmol)およびブロモアセト-トリル（2.86 mL, 41.1 mmol)をカ卩え、室温 で 1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和食塩水を加え、クロ口 ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩瀬水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢 酸ェチル（7 : 3) )で精製し、（R)— 1—シァノメチル 2—メチルピロリジン（1.70g,100 %)を無色油状物質として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H),1.39— 1.53(m, IH), 1.71—1.91 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, IH), 2.53—2.66 (m, 2H), 3.03(td, J =3.2 Hz, 8.4 Hz, IH), 3.68 (s , 2H).
(工程 2)
氷浴下、水素化リチウムアルミニウム（774 mg, 20.4 mmol)を THF (20 mL)に加え、 上記工程 2で得られた (R)— 1—シァノメチル 2—メチルピロリジン（1.70g,13.7 mm ol)を THF (10 mL)に溶解した溶液をカ卩えた。室温で 0. 5時間攪拌した後、再び氷 浴下、水（0.77 mL)、 15%水酸化ナトリウム水溶液（0.77mL)および水（2.3mL)をこの 順で加え、さらに室温で 1時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、セライ トを用いてろ過した。得られたろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を 留去して、標題化合物（1.17g,67%)を黄色油状物質として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.08 (d, J = 6.2 Hz,3H),1.32- 1.60(m, 3H), 1.60-1.83 (m, 2
3
H), 1.83-2.00 (m, IH), 2.02-2.21 (m,2H),2.24-2.37 (m, IH), 2.75-2.88 (m, 3H), 3. 13 (td, J = 3.1, 8.4 Hz, IH).
参考例 5 : (S)— 1一（2 アミノエチル） 2 メチルピロリジン
(R) - 2—メチルピロリジン ·塩酸塩の代わりにジャーナル ·ォブ ·オーガニック ·ケミ ストリー (J. Org. Chem. )、第 54卷、 p. 209— 216 (1989年）に記載の方法に準じ て調整した（S)— 2—メチルピロリジン'臭化水素酸塩（2.49g,15.0 mmol)を用いて、 参考例 4と同様にして、標題化合物 (980 mg, 51% (2工程)）を黄色油状物質として得 た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H),1.32- 1.60(m, 3H), 1.60-1.83 (m,
3
2H), 1.83-2.00 (m, IH), 2.02-2.21 (m, 2H),2.24-2.37 (m,lH), 2.75-2.88 (m, 3H), 3 .13 (td, J = 3.1, 8.4 Hz, IH).
参考例 6： 4一 （2 メチルピロリジン一 1一ィル）ピぺリジン
(工程 1)
1— (tert—ブチルォキシカルボ-ル）ピぺリジン一 4—オン（1.00 g, 5.02 mmol)お よび 2—メチルピロリジン（0.440mL,5.05mmol)を用いて、参考例 1の工程 1と同様にし て、 1 （tert ブチルォキシカルボ-ル）ー4一 （2 メチルピロリジン 1 ィル）ピ ペリジン（1.21g,90%)を無色油状物質として得た。 •(HI'ZH vs Ότ=ί 'Ρ ) 9ΐ·ε '(Ηΐ 'ω) wz-& z '( ΗΖ 'ΖΗ 6·9 = [ ' ) 9L'Z '(Ηΐ'ω) Z-LVZ'{HZ'^) SI'S- 66·ΐ '(Ηΐ 'ω) Ζ6·ΐ- 8·ΐ '(Η f 'ω) 28·ΐ-83·ΐ '(HS )6 ·ΐ— 6S'I'(HS'ZH ε·9 = f 'Ρ) 60· ΐ： (^dd 9 つ αつ） Η Ν Ητ
(%ο ¾ο·υ呦 遨、ェっ辛爵 瀚缀止 s教 ^m^^^^^mw ^
Figure imgf000270_0001
Figure imgf000270_0002
、つ^ ¾ ^エ邈 4s 、 / 一ェ ^エ 。：
。 、 ¾Τ^3ϊ^ ^$$ )¾·« ( 9's)葛呦^ ^ ¾
。 つ辛爵 瀚缀止 ϊί教 ^m^ ^^^m ^ ^ ^ ^
。 ^翻 ΐ っ。 ^W^(\ommZ-LZirW^-Z) ^(i oz\^^-Z、つ ¾
(I™ oi) ^ ^(\omm 9·8ΐ <s oo's)、 ^ （ iar :— ε) -N
Figure imgf000270_0003
"(Ηΐ 's -iq) IVf '{HZ <ZH
9'zi 'ε'ε = f ' p) ζτ '{Hz'^)wz-wz'{ 'ω) 08 — ss '{ wz-u'i '(HS
'ω) 8Z"T-8S"T '(HI )8S'I— 6ε·ΐ'(Ηε 'ΖΗ ε·9 = f 'Ρ) 80· ΐ： (^dd g ' \3Q3) H N HT つ；葛呦^ ^ (%ε^'§ωοεε) ^MU つ辛爵¾瀚缀止
Figure imgf000270_0004
、ェっ辛爵 瀚缀止 S教。： つ
Figure imgf000270_0005
^Λ ^-Ζ)→- ( / -^ / 、^ ^ : "[ ¾ 1¾ェ¾丁
(S¾ )
\ΗΖ 'ω) 22^-30^'(Η2'ω) 66 - 98 Hf 'ω) 08 - '(HZ 'ω) OO'S— ΐ9·ΐ '(HOT )6S'I— ·ΐ'(Ηε'ΖΗ ε·9 = f 'Ρ) 80·ΐ：
Figure imgf000270_0006
Η Ν ΗΤ .ZST0C/900Zdf/X3d 893 6TS080/900Z OAV 本発明により提供されるジァミン誘導体などはヒスタミン H受容体拮抗および Zま
3
たは逆作動活性を有し、アレルギー、炎症、心血管疾患、胃腸障害、中枢神経系障 害、中枢神経系の精神医学障害、癲癇、痙攣、肥満、睡眠障害、急性疼痛、慢性疼 痛、神経因性疼痛などの治療および Zまたは予防剤として有用である。

Claims

請求の範囲
一般式 (I)
[化 56]
Figure imgf000272_0001
( I )
{式中、 Qは酸素原子、 =C (CN) 、 =CHNO、 =NCN、 =NSO NHまたは =C
2 2 2 2
(CN) (SO R1) (式中、 R1は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは
2
非置換のァリールを表す)を表し、
RGは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すカゝ、または RGと が 一緒になつて置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のフエ-レ ンを表し、
(i) RGが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであるとき、
R1は
[化 57]
— (CH2)p (CH2)r、N,Rc、
RA—— ノ
(式中、 pおよび rは同一または異なって、 0、 1、 2または 3を表し、
RAは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
RBおよび Reは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル 、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置 換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換も しくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もし くは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す 力 または RBと Reが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素環基 を形成するか、あるいは
RAと RBが一緒になつて置換もしくは非置換のアルキレンを表し、
Reが水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキ -ル、置換もしくは非置換のシクロアル キル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキル カルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換 のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基 または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す)を表し、
RHは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
1^は
[化 58]
Figure imgf000273_0001
(式中、 qおよび sは同一または異なって、 0、 1、 2または 3を表し、
RDは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
REおよび RFは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル 、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置 換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換も しくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もし くは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す 力 または
REと RFが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素環基 を形成するか、あるいは、
RDと REが一緒になつて置換もしくは非置換のアルキレンを表し、
RFが水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキ -ル、置換もしくは非置換のシクロアル キル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキル カルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換 のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基 または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す)を表すか、または
RHと RJが一緒になつて、―（CH ) —X— (CH ) -
2 t 2 u
[式中、 tは 0、 1、 2または 3を表し、 uは 1、 2または 3を表し、
Xは
[化 59]
R2
CH— (CH。)V-N
R3
(式中、 Vは 0または 1を表し、
R2および R3は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル 、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置 換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換も しくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もし くは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す 力 または
R2と R3が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素環基を 形成する）または
N— R4 (式中、 R4は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非 置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換 のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシ クロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換も しくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の脂肪 族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す)を表す]を表し、 (ii) RHと R1が一緒になつて置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置 換のフエ二レンであるとき、
R1は
[化 60]
Figure imgf000275_0001
(式中、 p、 r、 RA、 RBおよび Reはそれぞれ前記と同義である）
であり、 RJは
[化 61]
—(CH2)q (CH2)S.N,RF、、
ί。…… ノ
(式中、 q、 s、 RD、 REおよび RFはそれぞれ前記と同義である）
である
ただし、
Qが酸素原子のとき、少なくとも RAと RBおよび/または RDと REがそれぞれ一緒にな つて、置換もしくは非置換のアルキレンを表す力、または RBと RGおよび/または と RFがそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素 環基を形成し、
ς^ = ΟΗΝΟのとき、少なくとも RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換のアル
2
キレンまたは置換もしくは非置換のフ -レンを表す }で表されるジァミン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
Qが酸素原子、 =C (CN) 、 =CHNO、 =NCN、 =NSO NHまたは = C (CN) (
2 2 2 2
SO R1A) (式中、 R1Aは置換もしくは非置換の C アルキルまたは置換もしくは非置
2 1-10
換の C ァリールを表す）であり、
6-14
RGが水素原子または置換もしくは非置換の C アルキルである力 または RGと RH
1- 10
が一緒になつて置換もしくは非置換の C アルキレンまたは置換もしくは非置換の フエ二レンであり、
(i) RGが水素原子または置換もしくは非置換の C アルキルであるとき、
1-10
R1が
[化 62]
Figure imgf000276_0001
(式中、 ρおよび rはそれぞれ前記と同義であり、
は水素原子または置換もしくは非置換の C アルキルを表し、
1-10
RBAおよび ReAは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の C アル
1-10 キル、置換もしくは非置換の C アルケニル、置換もしくは非置換の C アルキニ
2- 10 2- 10 ル、置換もしくは非置換の C シクロアルキル、置換もしくは非置換の C アルカノ
3-8 2- 11 ィル、置換もしくは非置換の C シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の C
3- 8
アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の C ァロイル、置換もしくは非置
1 -10 7-15
換の C ァリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置
6-14
換の芳香族複素環基を表すか、または
RBAと ReAが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素環 基を形成するか、あるいは
RAAと rBAが一緒になつて置換もしくは非置換の c アルキレンを表し、
1-10
ReAが水素原子、置換もしくは非置換の C アルキル、置換もしくは非置換の C
1-10 2-10 アルケニル、置換もしくは非置換の C アルキニル、置換もしくは非置換の C シク
2-10 3-8 口アルキル、置換もしくは非置換の C アルカノィル、置換もしくは非置換の C シ
2-11 3-8 クロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の C アルコキシカルボニル、置換も
1- 10
しくは非置換の C ァロイル、置換もしくは非置換の C ァリール、置換もしくは非
7-15 6-14
置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す)であり
RHが水素原子または置換もしくは非置換の c アルキルであり、
1-10
1^が [化 63]
— (CHs)q (CH2)S RF
RDA―…—f ^ノ
(式中、 qおよび sはそれぞれ前記と同義であり、
RDAは水素原子または置換もしくは非置換の C アルキルを表し、
1-10
REAおよび RFAは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の C アルキ
1-10 ル、置換もしくは非置換の c アルケニル、置換もしくは非置換の C アルキニル
2- 10 2-10
、置換もしくは非置換の C シクロアルキル、置換もしくは非置換の C アルカノィ
3-8 2- 11 ル、置換もしくは非置換の c シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の C
3- 8 1 アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の C ァロイル、置換もしくは非置換
- 10 7-15
のじ ァリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換
6-14
の芳香族複素環基を表すか、または
REAと RFAが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素環 基を形成する）であるか、あるいは
RDAと REAが一緒になつて置換もしくは非置換の C アルキレンを表し、
1- 10
RFAは水素原子、置換もしくは非置換の C アルキル、置換もしくは非置換の C
1-10 2-10 アルケニル、置換もしくは非置換の C アルキニル、置換もしくは非置換の C シク
2-10 3-8 口アルキル、置換もしくは非置換の C アルカノィル、置換もしくは非置換の C シ
2-11 3-8 クロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の C アルコキシカルボニル、置換も
1- 10
しくは非置換の C ァロイル、置換もしくは非置換の C ァリール、置換もしくは非
7-15 6-14
置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す)である 力 または
RHと RJが一緒になつて、―（CH ) -X - (CH ) -
2 t A 2 u
[式中、 tおよび Uはそれぞれ前記と同義であり、
Xは
A
[化 64] CH-(CH2)V-N
、R3A
(式中、 vは 0または 1を表し、
R2Aおよび R3Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の C アルキ
1 - 10 ル、置換もしくは非置換の c アルケニル、置換もしくは非置換の C アルキニル
2- 10 2- 10
、置換もしくは非置換の C シクロアルキル、置換もしくは非置換の C アルカノィ
3-8 2- 11 ル、置換もしくは非置換の c シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の C
3- 8 1 アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の C ァロイル、置換もしくは非置換
- 10 7- 15
のじ ァリール、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換
6- 14
の芳香族複素環基を表すか、または
R2Aと R3Aが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素環 基を形成する）、または
N—R4A (式中、 R4Aは水素原子、置換もしくは非置換の C アルキル、置換もしくは
1 - 10
非置換の c アルケニル、置換もしくは非置換の C アルキニル、置換もしくは非
2- 10 2- 10
置換の C シクロアルキル、置換もしくは非置換の C アルカノィル、置換もしくは
3-8 2- 11
非置換の c シクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の C アルコキシ力
3- 8 1 - 10 ルボニル、置換もしくは非置換の C ァロイル、置換もしくは非置換の C ァリー
7- 15 4- 14 ル、置換もしくは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素 環基を表す)を表す]であり、
(ii) RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換の C アルキレンまたは置換もしく
1 - 10
は非置換のフエ-レンであるとき、
R1が
[化 65]
Figure imgf000278_0001
(式中、 p、 r、 R^、 RBAおよび ReAはそれぞれ前記と同義である) であり、 が
[化 66]
— (CH2)Q (CH2)S'N,R
RDA…-- —ン
(式中、 q、 s、 RDA、 REAおよび RFAはそれぞれ前記と同義である）
である請求項 1記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
一般式 (II)
[化 67]
Q
RC、 (。 人 (CH2) Q了 (。 RF -、、
' RB RG—— RH RD 、 ノ
( ID
[式中、 p、 q、 rおよび sは、同一または異なって 0、 1、 2または 3を表し、
RAおよび RDは、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アル キルを表し、
RBおよび REは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル 、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置 換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換も しくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もし くは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す か、
または RAと RBおよび Zもしくは RDと REがそれぞれ一緒になつて置換もしくは非置換 のァノレキレンを表し、
Reおよび RFは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル 、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置 換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換も しくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ力 ルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリール、置換もし くは非置換の脂肪族複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す か、
または RBと Reおよび Zもしくは と がそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になつて 置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、
RGおよび RHは、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アル キルを表すか、
または RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非 置換のフ -レンを表し、
Qは、酸素原子、 =C (CN) 、 =CHNO、 =NCN、 =NSO NHまたは = C (CN)
2 2 2 2
(SO R1) (式中、 R1は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換
2
のァリールを表す)を表し、
ただし、
Qが酸素原子のとき、少なくとも RAと RBおよび/または RDと REがそれぞれ一緒にな つて、置換もしくは非置換のアルキレンを表す力、または RBと RGおよび/または と RFがそれぞれ隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の含窒素複素 環基を形成し、
ς^ = ΟΗΝΟのとき、少なくとも RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換のアル
2
キレンまたは置換もしくは非置換のフエ-レンを表す]
で表されるジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[4] Qが = C (CN) 、 =NCNまたは = C (CN) SO R1A (式中、 R1Aは前記と同義である）
2 2
である請求項 2記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[5] Qが = C (CN)である請求項 1〜3のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその薬
2
理学的に許容される塩。
[6] pおよび qが 0である請求項 1〜5のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
[7] rおよび sが、同一または異なって 1または 2である請求項 1〜6のいずれかに記載の ジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[8] RGと RH力 一緒になつて置換もしくは非置換の C アルキレンである請求項 1〜7
1 - 10
のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[9] 置換もしくは非置換の C アルキレンが置換もしくは非置換のメチレン、置換もしく
1 - 10
は非置換のエチレンまたは置換もしくは非置換のトリメチレンである請求項 8記載のジ ァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[10] 置換もしくは非置換の C アルキレンがエチレンである請求項 8記載のジァミン誘
1 - 10
導体またはその薬理学的に許容される塩。
[11] RGと RH力 一緒になつて置換もしくは非置換の 1, 2—フエ-レンである請求項 1〜7 のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[12] RBと Reおよび/または REと RFが、それぞれ隣接する窒素原子と一緒になつて置換も しくは非置換の含窒素複素環基を形成する請求項 1〜11の 、ずれかに記載のジァ ミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[13] RHと が一緒になつて、一（CH ) —X - (CH ) - (式中、 t、 uおよび Xはそれぞ
2 t A 2 u A れ前記と同義である）である請求項 1、 2および 4〜5のいずれかに記載のジァミン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
[14] X力 S
A
[化 68]
R2A
CH-(CH2)V-N
R3A
(式中、 v、 R2Aおよび R3Aはそれぞれ前記と同義である）である請求項 13記載のジァ ミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[15] pが 0である請求項 13または 14記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩。
[16] rが 1または 2である請求項 13〜 15のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその 薬理学的に許容される塩。
[17] RAまたは が水素原子であり、 RGと RHが一緒になつて置換もしくは非置換の C アルキレンである請求項 1〜5のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
[18] RBと Re、または RBAと ReAが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の 含窒素複素環基を形成する請求項 1〜5または 17のいずれかに記載のジァミン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
[19] RDまたは RDAが水素原子である請求項 17または 18記載のジァミン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。
[20] REと RF、または REAと RFAが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の 含窒素複素環基を形成する請求項 17〜 19の 、ずれかに記載のジァミン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
[21] RDと RE、または RDAと REAが一緒になつて置換もしくは非置換の C アルキレンであ
1-10
り、 qが 0である請求項 1〜5、 17または 18のいずれかに記載のジァミン誘導体または その薬理学的に許容される塩。
[22] sが 2であり、 RDと RE、または RDAと REAが一緒になつてエチレンである請求項 21記載 のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[23] 請求項 1〜22のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有する医薬。
[24] 請求項 1〜22のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有するヒスタミン H
3受容体拮抗および Zまたは逆作動剤。
[25] 医薬組成物の製造のための請求項 1〜22のいずれかに記載のジァミン誘導体また はその薬理学的に許容される塩の使用。
[26] 請求項 1〜22のいずれかに記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として投与することを含むヒスタミン H受容体の拮抗および
3 Zまたは逆 作動方法。
[27] ヒスタミン H受容体拮抗および Zまたは逆作動剤の製造のための請求項 1〜22のい
3
ずれかに記載のジァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
PCT/JP2006/301527 2005-01-31 2006-01-31 ジアミン誘導体 WO2006080519A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06712670A EP1847530A1 (en) 2005-01-31 2006-01-31 Diamine derivative
JP2007500645A JPWO2006080519A1 (ja) 2005-01-31 2006-01-31 ジアミン誘導体
CA002596237A CA2596237A1 (en) 2005-01-31 2006-01-31 Diamine derivative
US11/814,944 US20090181948A1 (en) 2005-01-31 2006-01-31 Diamine derivative

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005022850 2005-01-31
JP2005-022850 2005-01-31
JP2005-232988 2005-08-11
JP2005232988 2005-08-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006080519A1 true WO2006080519A1 (ja) 2006-08-03

Family

ID=36740535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/301527 WO2006080519A1 (ja) 2005-01-31 2006-01-31 ジアミン誘導体

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20090181948A1 (ja)
EP (1) EP1847530A1 (ja)
JP (1) JPWO2006080519A1 (ja)
CA (1) CA2596237A1 (ja)
WO (1) WO2006080519A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9085786B2 (en) * 2009-11-02 2015-07-21 Basf Se Process for the production of polyamines
CN112521601B (zh) * 2020-11-24 2021-08-13 西安交通大学 一类可降解的共价交联聚合物及其制备工艺和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002024661A2 (en) * 2000-09-19 2002-03-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New n, n'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
WO2002085357A1 (en) * 2001-04-18 2002-10-31 Euro-Celtique, S.A. Nociceptin analogs
WO2002100861A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Akzo Nobel N.V. 1-(3-phenyloxypropyl)piperidine derivatives
WO2003037271A2 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals,Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
WO2003037890A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Piperidines

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4020422A1 (de) * 1990-06-27 1992-01-02 Basf Ag Reaktivfarbstoffe mit einem triphendioxazin-chromophor
DE4027239A1 (de) * 1990-08-29 1992-03-05 Linde Ag Verfahren zur selektiven entfernung anorganischer und/oder organischer schwefelverbindungen
US6521623B1 (en) * 2000-09-19 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg N,N'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002024661A2 (en) * 2000-09-19 2002-03-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New n, n'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
WO2002085357A1 (en) * 2001-04-18 2002-10-31 Euro-Celtique, S.A. Nociceptin analogs
WO2002100861A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Akzo Nobel N.V. 1-(3-phenyloxypropyl)piperidine derivatives
WO2003037271A2 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals,Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
WO2003037890A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
CA2596237A1 (en) 2006-08-03
US20090181948A1 (en) 2009-07-16
JPWO2006080519A1 (ja) 2008-06-19
EP1847530A1 (en) 2007-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7456164B2 (en) 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
AU691829B2 (en) Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6294555B1 (en) 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
ES2346665T3 (es) Derivados de fenol y tiofenol 3- o 4-monosustituidos utiles como ligandos de h3.
US7655644B2 (en) Piperidine and azetidine derivatives as GlyT1 inhibitors
US20060223886A1 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
CA2565843A1 (en) Novel compounds of proline and morpholine derivatives
US20110160180A1 (en) Cannabinoid Receptor Ligands
PT1263729E (pt) Compostos azacílclicos para utilização no tratamento de doenças relacionadas com a serotonina
ZA200408154B (en) Derivatives of N-Äphenyl(piperidin-2-YL)methylÜbenzamide, the preparation method thereof and application of same in therapeutics.
TW201208679A (en) Sigma receptor inhibitors
JP2011523420A (ja) Ｃｘｃｒ４受容体において活性を有する二環式化合物
WO2010100405A1 (en) Triazine derivatives as kinase inhibitors
CA2873850A1 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated diseases
CZ209398A3 (cs) 3-Azetidinylalkylpiperidiny a pyrrolidiny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a použití těchto látek
KR20050013556A (ko) 신규 피페리딘 화합물
JP5410536B2 (ja) ３−（ベンジルアミノ）−ピロリジン誘導体及びｎｋ−３受容体アンタゴニストとしてのその使用
CA2186623A1 (en) Benzoic acid compound and use thereof as medicine
WO2006080519A1 (ja) ジアミン誘導体
JP4943826B2 (ja) 医薬組成物
JP2918508B2 (ja) アゼチジン類
US8318749B2 (en) Quinazoline derivatives as NK3 receptor antagonists
KR100218626B1 (ko) 타키키닌 길항물질로서의 (아제티딘-1-일알킬)락탐
EP2167509A1 (en) Piperazine and ý1,4¨diazepan derivatives as nk antagonists
AU2004293306A1 (en) Piperidine compound and process for preparing the same.

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2596237

Country of ref document: CA

Ref document number: 2007500645

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006712670

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006712670

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11814944

Country of ref document: US