PT1263729E - Compostos azacílclicos para utilização no tratamento de doenças relacionadas com a serotonina - Google Patents

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Glenn Croston
E L Hansen
A K Uldam
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Description

1
DESCRIÇÃO &quot;COMPOSTOS AZACÍLCLICOS PARA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS COM A SEROTONINA&quot; A presente invenção refere-se a compostos que afectam receptores monoamina, incluindo receptores de serotonina. A invenção fornece de modo específico compostos que são activos como agonistas inversos, e portanto também como antagonistas, no subtipo 5-HT2A de receptores de serotonina humanos. A invenção providencia também métodos, que utilizam os compostos da invenção para modular eventos mediados pelo receptor 5-HT2A, que são úteis para tratar ou atenuar condições de doença nas quais a modificação da actividade destes receptores é benéfica. A serotonina ou a 5-hidroxitriptamina (5-HT) desempenham um papel significativo no funcionamento do corpo do mamífero. No sistema nervoso central, o 5-HT é um neurotransmissor e neuromodulador importante que está implicado em tais comportamentos diversos e respostas como dormir, comer, locomoção, dor perceptível, aprendizagem e memória, comportamento sexual, controlo da temperatura corporal e pressão sanguínea. Na coluna vertebral, a serotonina desempenha um papel importante no controlo de sistemas dos nociceptores periféricos aferentes (Moulignier, Rev. Neurol. 150: 3-15, (1994)). As funções periféricas nos sistemas cardiovascular, hematológico e gastrointestinal também têm sido atribuídas ao 5-HT. Foi verificado que o 5-HT controla uma variedade de efeitos contrácteis, secretórios, e electrofisiológicos incluindo contracção do músculo liso vascular e não vascular, e agregação das plaquetas. Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 1982; Boullin, Serotonin In Mental Abnormalities 1: 316 (1978); Barchas, et al., Serotonin and Behavior, (1973)). O subtipo de receptor 5-HT2A (também referido como subclasse) é ainda largamente expresso de modo discreto no cérebro 2 humano, incluindo muitas regiões corticais; límbicas, e do cérebro anterior postuladas como estando envolvidas na modulação de funções cognitivas e afectivas superiores. Este subtipo de receptor é também expresso em plaquetas maduras onde controla, em parte, um dos passos iniciais no processo de trombose vascular das plaquetas.
Dada a larga distribuição da serotonina no corpo, é compreensível que exista interesse extraordinário nos fármacos que afectam sistemas serotonérgicos (Gershon, et al., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); Saxena, et al, J. Cardiovascular Pharmacol. 15: Supp. 7 (1990)). Os receptores de serotonina são membros de uma vasta família de genes de proteínas espalhadas ao longo da membrana que funcionam com transdutores de comunicação intercelular. Estes existem na superfície de vários tipos de células, incluindo neurónios e plaquetas, onde, após a sua activação quer através dos seus ligandos endógenos de serotonina ou através da administração de fármacos de modo endógeno, estes alteram a sua estrutura conformacional e interagem de modo subsequente com mediadores da sinalização celular localizados a juzante. Muitos destes receptores, incluindo a subclasse 5-HT2A, são receptores acoplados à proteína G (GPCRs) que sinalizam através da activação de proteínas ligadas ao nucleótido guanina (proteínas G), o que resulta na geração, ou inibição de, moléculas que actuam como segundo mensageiro tal como AMP cíclico, fosfatos de inositol, e diacilglicerol. Posteriormente estes segundos mensageiros modulam a função de uma variedade de enzimas intracelulares, incluindo cinases e canais de iões, os quais afectam finalmente a excitabilidade e função celulares. Têm sido identificados e designados para uma de sete famílias (5-HTI-7) pelos menos 15 subtipos de receptor 5-HT distintos de modo genético. Cada subtipo apresenta uma 3 distribuição única, preferência para vários ligandos, e correlação(ões) funcional (ais) . A serotonina pode ser um componente importante em vários tipos de condições patológicas tal como determinados distúrbios psiquiátricos (depressão, agressividade, ataques de pânico, distúrbios obsessivos compulsivos, psicose, esquizofrenia, tendência suicida), determinados distúrbios neurodegenerativos (demência do tipo Alzheimer, Parkinsonismo, coreia de Huntingnto), anorexia, bulimia, distúrbios associados ao alcoolismo, acidentes vasculares cerebrais, e enxaqueca (Meltzer, Neuropsychopharmacology, 21: 106S-115S (1999); Barnes &amp; Sharp, Neuropharmacology, 38: 1083-1152 (1999); Glennon, Neurosci. Biobehavioral
Rev., 14: 35 (1990)). Evidências recentes implicam de um forte modo o subtipo de receptor 5-HT2 na etiologia de tais condições médicas como hipertensão, trombose, enxaqueca, espasmo vascular, isquémia, depressão, ansiedade, psicose, esquizofrenia, distrúrbios do sono e distúrbios do apetite. A esquizofrenia é um distúrbio neuropsiquiátrico particularmente devastador que afecta de modo aproximado 1% da população humana. Tem sido estimado que o custo total financeiro para o diagnóstico, tratamento, e perda de produtividade social dos sujeitos afectados por esta doença excede 2% do produto nacional bruto (PNB) dos Estados Unidos. O tratamento corrente envolve de modo primário a farmacoterapia com uma classe de fármacos conhecidos como antipsicóticos. Os antipsicóticos são eficazes no melhoramento dos sintomas positivos (e.g., alucinações e ilusões), de modo frequente estes ainda não melhoram os sintomas negativos (e.g., exclusão social e emocional, apatia, e pobreza de discurso) .
De modo corrente, são prescritos nove classes principais de antipsicóticos para tratar sintomas psicóticos. A utilização destes compostos é limitada, contudo, pelos seus 4 perfis de efeitos secundários. Quase todos os compostos &quot;típicos&quot; ou de antiga geração têm efeitos adversos significativos na função motora humana. Estes efeitos secundários &quot;extrapiramidais&quot;, assim designados devido aos seus efeitos nos sistemas motores humanos modulatórios, podem ser ambos agudos (e.g., reacções distónicas, um síndroma maligno neuroléptico potencialmente mortal mas raro) e crónicos (e.g., acatisias, tremores, e discinesia tardia). Os esforços para o desenvolvimento de fármacos têm, portanto, sido focados em agentes &quot;atípicos&quot; mais novos livres destes efeitos adversos.
Foi demonstrado que os fármacos antipsicóticos interagem com um largo número de receptores neurotransmissores monoaminérgico centrais, incluindo receptores dopaminérgicos, serotonérgicos, adrenérgicos, muscarínicos, e histaminérgicos. É provável que os efeitos terapêuticos e adversos destes fármacos sejam mediados por subtipos de receptor distintos. 0 elevado grau de homologia genética e farmacológica entre estes subtipos de receptor distintos tem ajudado ao desenvolvimento de compostos selectivos de subtipo, assim como à determinação do papel fisiológico ou patofisiológico normal de qualquer subtipo de receptor particular. Deste modo existe uma necessidade de desenvolver fármacos que sejam selectivos para classes e subclasses de receptores individuais de receptores neurotransmissores monoaminérgicos. A teoria prevalecente para o mecanismo de acção de fármacos antipsicóticos envolve antagonismo de receptores D2 de dopamina. Infelizmente, é provável que o antagonismo dos receptores D2 de dopamina também controle os efeitos secundários extrapiramidais. 0 antagonismo do 5-HT2A é um mecanismo molecular alternativo para fármacos com eficácia antipsicótica, possivelmente através do antagonismo de transdução de sinal elevada ou exagerada através de sistemas serotonérgicos. Os antagonistas 5-HT2A são 5 portanto bons candidatos para o tratamento de psicose sem efeitos secundários extrapiramidais.
De modo tradicional, tem sido assumido que estes receptores existem num estado quiescente a não ser quando activados através da ligação de um agonista (um fármaco que activa um receptor). É agora considerado que muitos, se não a maioria, dos receptores de monoamina GPCR, incluindo receptores de serotonina, podem existir num estado activado de modo parcial na ausência dos seus agonistas endógenos. Esta actividade basal aumentada (actividade constitutiva) pode ser inibida através de compostos designados agonistas inversos. Ambos os agonistas e agonistas inversos possuem actividade intrínseca num receptor, no qual estes isolados podem activar ou inactivar estas moléculas, de modo respectivo. Em contraste, os antagonistas clássicos ou neutros competem contra agonistas e agonistas inversos para aceder ao receptor, mas não possuem a capacidade intrínseca para inibir respostas de receptor basais elevadas ou constitutivas.
De modo recente, nós temos elucidado um aspecto importante da função do receptor 5-HT2A através da aplicação da Tecnologia de Amplificação de Selecção de Receptor (Documento da Patente US 5,707,798, 1998; Chem Abstr. 128: 111548 (1998) e citacões nestes), para o estudo dos receptores de serotonina de subclasse 5-HT2. O R-SAT é um ensaio fenotípico de função de receptor que envolve a expressão heteróloga de receptores em fibroblastos de mamífero. Utilizando esta tecnologia nós somos capazes de demonstrar que os receptores 5-HT2A nativos possuem actividade de receptor constitutiva significativa, ou independente de agonista (Documento de Aplicação da Patente U.S. Ser. N° 60/103, 317) .
Além disso, através do teste de modo directo de um largo número de compostos medicinais de acção central com 6 actividade clínica conhecida na doença neuropsiquiátrica, nós determinámos que todos os compostos com eficácia antipsicótica partilham uma propriedade molecular comum. Quase todos estes compostos, os quais são utilizados por psiquiatras para tratar psicose, descobriu-se serem potentes agonistas inversos de 5-HT2A. Esta correlação clínico-farmacológica única num único subtipo de receptor é evidência convincente que o agonismo inverso do receptor 5-HT2A é um mecanismo molecular de eficácia antipsicótica em humanos. A caracterização farmacológica detalhada de um largo número de compostos antipsicóticos revelou que estes possuem larga actividade em múltiplos subtipos de receptores relacionados. A maioria destes compostos apresenta actividade agonista, antagonista competitiva, ou agonista inversa em múltiplos subtipos de receptores monoaminérgicos, incluindo receptores serotonérgicos, dopaminérgicos, adrenérgicos, muscarínicos e histaminérgicos. Esta larga actividade é responsável de modo provável pelos efeitos secundários sedativos, hipotensivos, e motores destes compostos. Seria portanto de grande vantagem desenvolver compostos que são agonistas inversos selectvos do receptor 5-HT2A, mas os quais têm pouca ou nenhuma actividade noutros subtipos de receptores de monoamina, de modo especial receptores D2 de dopamina. Tais compostos podem ser úteis no tratamento de doença humana (e.g., como anti-psicóticos), e podem evitar os efeitos secundários adversos associados às interacções de receptor não selectivas. A presente invenção fornece compostos da fórmula geral (I) que afectam receptores de monoamina, de modo especial receptores de serotonina, e partilham como uma propriedade comum actividade de agonista inverso no subtitpo 5-HT2A dos receptores de serotonina humanos: 7
Arf % γ 2 w em que: Z é
I R é hidrogénio, um grupo organilo ciclico ou aciclico de cadeia linear ou ramificada, um grupo hidroxialquilo inferior, um grupo aminoalquilo inferior, um aralquilo ou um grupo heteroalquilo; n é 0, 1 ou 2:
Xi é metileno, vinileno, NH ou grupo N (alquilo inferior) ; e X2 é metileno; ou
Xi é metileno ou vinileno e X2 é metileno ou uma ligação; ou
Xi é metileno e X2 é O, S, NH, N (alquilo inferior) ou uma ligação;
Yi é metileno e Y2 é metileno, vinileno, etileno, propileno, ou uma ligação; ou
Yi é uma ligação e Y2 é vinileno; ou
Yi é etileno e Y2 é O, S, NH, ou N (alquilo inferior);
Ari e Ar2 de modo independente são grupos arilo ou heteroarilo não substituídos ou substituídos; W é oxigénio ou enxofre. 8 A presente invenção fornece também composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou os seus ésteres. A presente especificação descreve métodos de inibir uma actividade de um receptor de monoamina que compreende o contacto do receptor de monoamina ou um sistema que contém o receptor de monoamina com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), assim como kits para a realização dos mesmos. De um um modo preferido, o receptor é um receptor de serotonina da subclasse 5-HT2A. 0 receptor pode estar localizado quer no sistema nervoso central ou periférico, células do sangue ou plaquetas, e pode estar mutado ou modificado. Numa forma de realização preferida, o receptor está activo de modo constitutivo.
Além disso, a presente especificação descreve um método de inibir uma activação de um receptor de monoamina que compreende o contacto do receptor de monoamina ou um sistema que contém o receptor de monoamina com uma quantidade eficaz de composto de fórmula (I), assim como kits para a realização do mesmo. Numa forma de realização preferida, o composto é selectivo para o receptor de serotonina 5-HT2A. Noutra forma de realização preferida, o composto tem pouca ou não tem de modo substancial actividade antidopaminérgica. O receptor pode estar activo de modo constitutivo ou pode ser activado através de um agente agonistico endógeno ou exógeno.
Outro aspecto da presente especificação descreve um método de tratar uma condição de doença associada a um receptor de monoamina que compreende a administração a um mamífero com necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), e kits para a realização do mesmo. Exemplos de condições de doença para as quais é útil 9 tal tratamento que utiliza os compostos da invenção, ou composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, incluem, mas não estão limitadas a, doenças neuropsiquiáticas tal como a esquizofrenia e psicoses idiopáticas relacionadas, depressão, ansiedade, distúrbios do sono, distúrbios de apetite, distúrbios afectivos tal modo depressão major, distúrbio bipolar, e depressão com caracteristicas psicóticas, e Síndroma de Tourette. Os referidos compostos podem também ser benéficos para o tratamento de psicoses induzidas por fármacos assim como psicoses secundárias a distúrbios neurodegenerativos tal como Doença de Alzheimer ou de Huntington. Os compostos da invenção podem também ser úteis no tratamento da hipertensão, enxaqueca, espasmo vascular, isquémia e o tratamento primário e prevenção secundária de várias condições de trombose incluindo enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral trombótico ou isquémico, púrpura trombocitopénica idiopática e trombótica e doença vascular periférica. A presente especificação descreve adicionalmente um método para identificar um polimorfismo genético que predispõe um sujeito para ser responsivo a um composto de fórmula (I), que compreende a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz do composto; a identificação de um sujeito responsivo que tem uma condição de doença melhorada associada a um receptor de monoamina; e a identificação de um polimorfismo genético no sujeito responsivo, em que o polimorfismo genético predispõe um sujeito para ser responsivo ao composto. São também fornecidos kits para a realização do mesmo. É também descrito um método para a identificação de um sujeito apropriado para o tratamento com o composto de fórmula (I) e kits para a identificação do mesmo. De acordo com o método, é detectada a presença de um polimorfismo que predispõe o sujeito para ser responsivo ao composto, em que 10 a presença do polimorfismo indica que o sujeito é apropriado para tratamento. A Figura 1 é um gráfico que apresenta dados obtidos a partir de uma análise de resposta a dose de 26HCH17 e ritanserina como agonistas inversos de receptor 5-HT2A.
A Figura 2 é uma representação gráfica de dados de farmacologia in vivo obtidos em ratos com cloridrato de 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpiperi-dina-4-il)acetamida. A Figura 2A apresenta os efeitos deste novo composto de agente antipsicótico num modelo comportamental de flexão de cabeça; A Figura 2B apresenta o resultado de experiências locomotoras; e na Figura 2C são apresentados os resultados do estudo de inibição pré-pulso.
Definições
Para objectivo da corrente descrição, as seguintes definições devem ser utilizadas em todos os seus elementos para definir termos técnicos, e devem também, em todos os seus elementos, ser utilizadas para definir a competência da composição de matéria para a qual é procurada protecção nas reivindicações. &quot;Actividade constitutiva&quot; é definida como a actividade basal elevada de um receptor a qual é independente da presença de um agonista. A actividade constitutiva de um receptor pode ser medida utilizando um número de métodos diferentes incluindo preparações celulares (e.g., membrana) (ver, e.g., Barr &amp;. Manning, J. Biol. Chem. 272: 32979-87 (1997)), receptores reconstituídos purificados com ou sem a proteína G associada em vesículas de fosfolípidos (Cerione et al., Biochemistry 23: 4519-25 (1984)), e ensaios celulares funcionais (Documento de Aplicação da Patente U.S. Ser. N° 60/103, 317) . 11 &quot;Agonista&quot; é definido como um composto que aumenta a actividade de um receptor quando contacta o receptor.
Um &quot;antagonista&quot; é definido como um composto que compete com um agonista ou agonista inverso para a ligação a um receptor, bloqueando deste modo a acção de um agonista ou agonista inverso no receptor. Contudo, um antagonista (também conhecido como um antagonista &quot;neutro&quot;) não tem efeito na actividade constitutiva do receptor.
Um &quot;agonista inverso&quot; é definido como um composto que diminui a actividade basal de um receptor (i.e., a sinalização mediada pelo receptor). Tais compostos são também conhecidos como antagonistas negativos. Um agonista inverso é um ligando para um receptor que causa a adopção pelo receptor de um estado inactivo relativo a um estado basal que ocorre na ausência de qualquer ligando. Assim, enquanto que um antagonista pode inibir a actividade de um agonista, um agonista inverso é um ligando que pode alterar a conformação do receptor na ausência de um agonista. 0 conceito de agonista inverso tem sido explorado por Bond et al. em Nature 374: 272 (1995) . De modo mais especifico, Bond et al. proposeram que o P2~adrenoceptor não ligado existe num equilíbrio entre uma conformação inactiva e uma conformação activa de modo espontâneo. Os agonistas são propostos para estabilizar o receptor numa conformação activa. De modo oposto, acredita-se que os agonistas inversos estabilizam uma conformação inactiva do receptor. Deste modo, enquanto que um antagonista manifesta a sua actividade através da propriedade de inibir um agonista, um agonista inverso pode manifestar de modo adicional a sua actividade na ausência de um agonista através da inibição da conversão espontânea de um receptor não ligado para uma conformação activa. 0 &quot;receptor 5-HT2A&quot; é definido como um receptor, que tem uma actividade que corresponde à actividade do subtipo de receptor humano da serotonina, o qual foi caracterizado 12 através de clonagem molecular e farmacologia como detalhado em Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 181: 1469-78; e Julius et al., Proc. Natl. Acad. Scl. USA 87: 928 — 932. 0 termo &quot;sujeito&quot; refere-se a um animal, de um modo preferido um mamífero, de um modo muito preferido um humano, o qual é o objecto de tratamento, observação ou experiência. &quot;Selectivo&quot; é definido como uma propriedade de um composto através da qual uma quantidade do composto é suficiente para afectar a resposta desejada a partir de um tipo, subtipo, classe ou subclasse de receptor particular com substancialmente pouco ou nenhum efeito na actividade de outros tipos de receptores. &quot;Selectividade&quot; ou &quot;selectivo&quot;, como um agonista inverso é compreendido como uma propriedade de um composto da invenção através da qual uma quantidade do composto que agoniza inversamente de modo eficaz o receptor 5-HT2A e deste modo diminui a sua actividade, causa pouca ou nenhuma actividade agonística inversa ou antagonística noutros receptores, relacionados ou não relacionados. Em particular, tem sido verificado de modo surpreendente que os compostos da invenção não interactuam de um modo forte com outros receptores de serotonina (5-HT IA, 1B, 1D, 1E, IP, 2B, 2C, 4A, 6, e 7) a concentrações onde a sinalização do receptor 5-HT2A é forte ou completamente inibida. De um modo preferido, os compostos da invenção são também selectivos no que diz respeito a outros receptores de ligação a monoamina, tais como receptores dopaminérgicos, histaminérgicos, adrenérgicos e muscarínicos. Os compostos que são altamente selectivos para receptores 5-HT2A podem ter um efeito benéfico no tratamento de psicose, esquizofrenia ou distúrbios neuropsiquiátricos semelhantes, enquanto evitam efeitos adversos associados a fármacos até aqui sugeridos para este propósito. 13 EC50 para um agonista tem como intenção denotar a concentração de um composto necessária para atingir 50% de uma resposta máxima observada em R-SAT. Para agonistas inversos, EC50 tem como intenção denotar a concentração de um composto necessária para atingir 50% de inibição de uma resposta R-SAT a partir de níveis basais, sem composto.
Como aqui usado, &quot;co-administração&quot; de compostos activos de modo farmacológico refere-se à entrega de duas ou mais entidades químicas separadas, quer in vitro ou in vivo. A co-administração refere-se à entrega simultânea de agentes separados; à entrega simultânea de uma mistura de agentes; assim como à entrega de um agente seguida de entrega de um segundo agente ou agentes adicionais. Em todos os casos, os agentes que são co-administrados têm como intenção trabalhar em conjunto um com o outro. &quot;Grupos organilo cíclicos&quot; são grupos alifáticos, alicíclicos nos quais os átomos de carbono formam um anel: que contém quatro, cinco, seis ou sete átomos de carbono, o anel, como um substituinte, está ligado quer de modo directo através de um dos átomos do anel ou através de um ou mais átomos de carbono anexados. Exemplos particulares de tais grupos incluem grupos ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, e os semelhantes. &quot;Grupos organilo acíclicos de cadeia linear&quot; são grupos substituintes que consistem num arranjo linear de átomos de carbono, onde de um modo concordante cada átomo de carbono se liga a um máximo de outros dois átomos de carbono, ligados através de ligações simples, duplas, ou triplas. Os grupos organilo de cadeia linear podem conter nenhuma, uma, ou várias ligações múltiplas, e são, por exemplo, referidos de modo comum como grupos alquilo, alquenilo ou alquinilo, ou alcadienilo, de modo respectivo. Exemplos de grupos 14 organilo de cadeia linear incluem metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, propenilo, butenilo, pentadienilo, propargilo, butinilo. &quot;Grupos organilo aciclicos ramificados&quot; são grupos substituintes que consistem num arranjo ramificado de átomos de carbono, onde de um modo concordante um ou mais átomos de carbono podem ligar-se a mais do que dois outros átomos de carbono, ligados através de ligações simples, duplas, ou triplas. Os grupos organilo ramificados podem conter nenhuma, uma, ou várias ligações múltiplas. Exemplos de grupos organilo ramificados incluem iso-propilo, iso-butilo, terc-butilo, metilbutilo, metilbutenilo, metilbutinilo. &quot;Grupos alcoxi inferiores&quot; são grupos organilo Ci-6 cíclicos ou aciclicos ligados, como substituintes, através de um átomo de oxigénio. Exemplos de grupos alcoxi inferiores incluem metoxi, etoxi, iso-propoxi, butoxi, terc-butoxi. &quot;Grupos alquilo inferiores&quot; são grupos substituintes cíclicos Ci-6, alifáticos de cadeia linear ou ramificada ligados através de um átomo de carbono. Exemplos incluem metilo, etilo, propilo, butilo, metilbutilo, ciclopropilo, ciclohexilo, iso-propilo, terc-butilo. &quot;Grupos alquilamino inferiores&quot; são compreendidos como grupos alquilo inferiores ligados, como substituintes, através de um átomo de azoto, o qual pode transportar um ou dois grupos alquilo inferiores. Exemplos particulares incluem metilamino, dimetilamino, iso-propilamino. &quot;Grupos, aminoalquilo inferiores&quot; são grupos alquilo inferiores que transportam, como um substituinte, um grupo amino adicional. Exemplos incluem aminometilo e aminoetilo. 15 &quot;Grupos hidroxialquilo inferiores&quot; são compreendidos como grupos alquilo inferiores que transportam, como um substituinte, um grupo hidroxi adicional. Exemplos incluem hidroximetilo, hidroxietilo, 2-hidroxi-2-propilo, hidroxipentilo. &quot;Grupos acilo&quot; são hidrogénio ou grupos alquilo inferiores ligados, como substituintes, através de um grupo carbonilo. Exemplos incluem formilo, acetilo, propanoilo. &quot;Grupos halo&quot; são compreendidos como sendo substituintes fluoro, cloro, bromo, ou iodo, com fluoro e cloro sendo preferidos de modo geral. &quot;Grupos alquileno inferiores&quot; são grupos unidos de cadeia linear, que formam ligações para conectar fragmentos moleculares através dos seus átomos de carbono terminais. Exemplos incluem grupos metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) ou butileno (— (CH2)4-). &quot;Grupos vinileno&quot; são grupos eteno-1,2-diilo (-CHCH-) que têm configuração (E) ou (Z). &quot;Grupos aralquilo&quot; são grupos arilo ligados, como substituintes, através de um grupo alquileno inferior. Os grupos arilo de grupos aralquilo podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos incluem benziloo, benziloo substituído, 2-feniloetilo, 3-fenilopropilo, naftilalquilo. &quot;Grupos heteroaralquilo&quot; são compreendidos como grupos heteroarilo ligados, como substituintes, através de um grupo alquileno inferior. Os grupos heteroarilo dos grupos heteroaralquilo podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos incluem 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, furilmetilo, tieniletilo, pirrolilalquilo, piridilalquilo, isoxazolilalquilo, imidazolilalquilo, e os seus substitutos assim como análogos fundidos com benzo. 16 &quot;Grupos arilo&quot; são grupos aromáticos, de um modo preferido benzenóide ou naftóide, ligados através de um dos átomos de carbono que formem o anel, e transportam de modo opcional um ou mais substituintes seleccionados a partir de halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, alquilsulfeniloo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, ou trifluorometilo. Grupos preferidos são feniloo e, de modo mais apropriado, grupos feniloo substituídos, que transportam um ou dois, iguais ou diferentes, dos substituintes listados abaixo. 0 padrão de substituição preferido é para e/ou meta. Exemplos representativos de grupos arilo incluem, mas não estão limitados a, feniloo, 3-halofeniloo, 4-halofeniloo, 3- aminofeniloo, 4- metilfeniloo, 3-cianofeniloo, hidroxinaftilo, 3- hidroxifeniloo, 4-hidroxifeniloo, 4- aminofeniloo, 3-metilfeniloo, 3- metoxifeniloo, 4-metoxifeniloo, 4- cianofeniloo, dimetilfeniloo, naftilo, hidroximetilfeniloo, trifluorometilfeniloo. &quot;Grupos heteroarilo&quot; são compreendidos como grupos aromáticos, cíclicos C2-6 que contêm um átomo 0 ou S ou até quatro átomos N, ou uma combinação de um átomo 0 ou S com até dois átomos N, e os seus substitutos assim como derivados fundidos com benzo e pirido, de um modo preferido ligados através de um dos átomos de carbono que formam o anel. Os grupos heteroarilo podem conter um ou mais substituintes, seleccionados a partir de halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, alquilsulfeniloo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, ou trifluorometilo. Grupos heteroarilo preferidos são sistemas heterocíclicos aromáticos de cinco e seis membros que transportam 0, 1, ou 2 substituintes, os quais podem ser os 17 mesmos que ou diferentes um do outro, seleccionados a partir da lista abaixo. Exemplos representativos de grupos heteroarilo incluem, mas não estão limitados a, derivados não substituídos e mono ou di-substituidos de furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrolo, indolo, oxazolo, benzoxazolo, isoxazolo, benzisoxazolo, tiazolo, benzotiazolo, isotiazolo, imidazolo, benzimidazolo, pirazolo, indazolo, e tetrazolo, os quais são todos preferidos, assim como furazano, 1,2,3-oxadiazolo, 1,2,3-tiadiazolo, 1,2,4-tiadiazolo, triazolo, benzotriazolo, piridina, quionolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, purina, pirazina, pteridina, e triazina. Os substituintes mais preferidos são halo, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquilamino inferior, e aminoalquilo inferior. A presente invenção fornece compostos que apresentam de um modo preferido uma selectividade relativamente alta para receptores de serotonina, de modo particular, receptores 5-HT2A, os quais podem ter um efeito benéfico no tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos.
De acordo com uma forma de realização, a presente invenção fornece compostos de fórmula geral (I):
em que: Z é
I 18
I no qual R é um hidrogénio, um grupo organilo cíclico ou aciclíco de cadeia linear ou ramificada, um grupo hidroxialquilo inferior, um grupo aminoalquilo inferior, um aralquilo ou um grupo heteroalquilo; n é 0, 1 ou 2;
Xi é metileno, vinileno, NH ou grupo N (alquilo inferior); e X2 é metileno; ou
Xi é metileno ou vinileno e X2 é metileno ou uma ligação, ou Xi é metileno e X2 é O, S, NH, N (alquilo inferior) ou uma ligação;
Yi é metileno e Y2 é metileno, vinileno, etileno, propileno, ou uma ligação; ou
Yi é uma ligação e Y2 é vinileno; ou
Yi é etileno e Y2 é O, S, NH, ou N (alquilo inferior);
Ari e Ar2 de modo independente são grupos arilo ou heteroarilo não substituídos ou substituídos; e W é oxigénio ou enxofre. ou um sal farmaceuticamente aceitável ou o seu éster.
Em geral, os compostos de fórmula (I) são activos nos receptores de monoamina, de modo específico receptores de serotonina. Os compostos preferidos partilham a propriedade comum de actuar como agonistas inversos no receptor 5-HT2A. Deste modo, as experiências realizadas em células que expressam de modo transiente o fenótipo humano do referido receptor demonstraram que os compostos de fórmula geral (I) atenuam a sinalização de tais receptores na ausência de ligandos adicionais que actuam aquando da receptor. Deste 19 modo foi verificado que os compostos possuem actividade intrínseca neste receptor e são capazaes de atenuar as respostas de sinalização constitutivas basais, não estimuladas por agonistas, que o receptor 5-HT2A apresenta. A observação que os compostos de fórmula geral (I) são agonistas inversos também indica que estes compostos têm a capacidade de antagonizar a activação dos receptores 5-HT2A que é mediada por agonistas endógenos ou ligandos agonistas sintéticos exógenos.
Numa forma de realização preferida, a presente invenção fornece compostos que apresentam de um modo preferido um grau de selectividade relativamente alto paro o subtipo 5-HT2A de receptores de serotonina relativo a outros subtipos da família de receptores de serotonina (5-HT) assim como para outros receptores, de modo mais particular os receptores monoaminérgicos acoplados à proteína G, tal como os receptores de dopamina. Noutra forma de realização preferida, os compostos da presente invenção actuam como agonistas inversos no subtipo 5-HT2A de receptores de serotonina.
Os compostos de fórmula geral (I) podem portanto ser úteis para tratar ou atenuar sintomas de condições de doença associadas a função defeituosa, em particular elevados níveis de actividade, dos receptores 5-HT2A de modo especial, se esta função defeituosa está associada a níveis impróprios de estimulação do receptor ou anomalias fenotípicas.
De modo prévio outros têm colocado a hipótese que determinadas doenças neuropsicológicas podem ser causadas por níveis alterados de actividade constitutiva de receptores de monoamina. Tal actividade constitutiva pode ser modificada através do contacto do receptor relevante com um agonista inverso sintético. Através do teste de modo directo de um largo número de compostos medicinais que 20 actuam de modo central com actividade clínica conhecida na doença neuropsiquiátrica, nós determinámos que todos os compostos com eficácia antipsicótica partilham uma propriedade molecular comum. Foi verificado que quase todos estes compostos que são utilizados por psiquiatras para tratar psicose são potentes agonistas inversos de 5-HT2A. Esta correlação é evidência convincente que o agonismo inverso do receptor 5-HT2A é um mecanismo molecular de eficácia antipsicótica em humanos. A caracterização farmacológica detalhada de um largo número de compostos antipsicóticos no nosso laboratório revelou que estes possuem larga actividade em múltiplos subtipos de receptores relacionados. A maioria destes compostos apresenta quer actividade agonista, antagonista competitiva ou agonista inversa em múltiplos subtipos de receptores monoaminérgicos, incluindo receptores serotonérgicos, dopaminérgicos, adrenérgicos, muscarínicos e histaminérgicos. Esta larda actividade é responsável de modo provável pelos efeitos secundários sedativos hipotensivos, e motores destes compostos. Segue-se que os compostos aqui descritos irão possuir eficácia como, por exemplo, novos antipsicóticos, mas irão ter poucos ou menos graves efeitos secundários do que os compostos existentes. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I).
Numa forma de realização preferida dos compostos de fórmula (I) , Yi é metileno e Y2 é uma ligação, metileno, etileno, ou vinileno, ou Yi é etileno e Y2 é 0 ou S, e Xi é metileno e X2 é uma ligação, metileno, 0, ou S, ou Xi é NH ou N (alquilo inferior).
Numa forma de realização mais preferida dos compostos de fórmula (I), n é 1, Yi é metileno, Y2 é uma ligação, 21 metileno, etileno, ou vinileno, Xi é metileno e X2 é uma ligação, ou Xi é NH ou N (alquilo inferior) e X2 é metileno. Numa forma de realização adicional preferida dos compostos de fórmula (1) , W é oxigénio e Ari e Ar2 são grupos arilo ou heteroarilo diferentes, sendo de modo particular preferidos com diferentes grupos feniloo mono-substituídos. De um modo preferido, Ari e Ar2 não são feniloo de modo simultâneo.
Compostos de fórmula (1) também preferidos são aqueles onde Z é 1-(organil ou aralquil)-4-piperidinilo.
Noutra forma de realização, a invenção fornece compostos preferidos de fórmula (II) :
nos quais RN é hidrogénio, alquilo inferior, aralquilo ou heteroalquilo;
ArL é seleccionado a partir de alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo
ArR é seleccionado a partir de alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo; k é 1 ou 2 e A&quot; é um anião apropriado.
De acordo com a invenção, um anião apropriado pode ser qualquer anião capaz de formar um sal do composto 22 farmaceuticamente aceitável, como descrito adicionalmente em detalhe abaixo. A presente especificação descreve também um método de inibir uma actividade de um receptor de monoamina. Este método compreende o contacto de um receptor de monoamina ou um sistema que contém o receptor de monoamina, com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I). De acordo com uma forma de realização, o receptor de monoamina é um receptor de serotonina. Numa forma de realização preferido, o composto é selectivo para a subclasse de receptor 5-HT2A. Noutra forma de realização, o composto tem pouca ou não tem actividade de modo substancial para outros tipos de receptores, incluindo outros receptores serotonérgicos e de modo mais particular, receptores monoaminérgicos acoplados à proteína G, tais como receptores dopaminérgicos. 0 sistema que contém o receptor de monoamina pode, por exemplo, ser um sujeito tal como um mamífero, primata não humano ou um humano. 0 receptor pode estar localizado no sistema nervoso central ou periférico, células do sangue ou plaquetas. 0 sistema pode ser também um modelo experimental in vivo ou in vitro, tal como um sistema modelo de cultura de células que expressa um receptor de monoamina, um seu extracto livre de células que contém um receptor de monoamina, ou um receptor purificado. Exemplos não limitados de tais sistemas são células de tecido em cultura que expressam o receptor ou extractos ou os seus lisados. As células que podem ser utilizadas no presente método incluem quaisquer células capazes de controlar a transdução de sinal através de receptores de monoamina, de modo especial o receptor 5-HT2A, quer através de expressão endógena deste receptor (e.g., determinados tipos de linhas celulares neuronais, por exemplo, que expressam de modo nativo o receptor 5-HT2A), ou seguida de transfecção de células com plasmídeos 23 que contém o gene do receptor. Tais células são de modo típico células de mamífero (ou outras células eucarióticas, tais como células de insecto ou oócitos de Xenopus), uma vez que células de organismos inferiores não têm normalmente as vias de transdução de sinal apropriadas para o presente propósito. Exemplos de células apropriadas incluem: linha celular de fibroblastos de rato NIH 3T3 (ATCC CRL 1658), a qual responde a receptores 5-HT2A transfectados através de estimulação do crescimento; células RAT 1 (Pace et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88: 7031-35 (1991)); e células pituitárias (Vallar et al., Nature 330: 556-58 (1987)). Outras células de mamífero úteis para o presente método incluem células HEK 293 células CHO e células COS. A especificação descreve de modo específico métodos de inibir uma actividade de um receptor de monoamina nativo, mutado ou modificado. São também descritos kits para a realização dos mesmos. Numa forma de realização preferida, a actividade do receptor é uma actividade de sinalização. Noutra forma de realização preferida, a actividade do receptor é a actividade basal constitutiva do receptor. De um modo preferido, o composto é um agonista inverso selectivo para o receptor 5-HT2A. De um modo muito preferido, o composto tem pouca ou não tem actividade de modo substancial para outros receptores serotonérgicos ou outros monoaminérgicos, tais como receptores dopaminérgicos.
Numa forma de realização, a actividade do receptor é uma resposta, tal como uma resposta de sinalização, a um agonista endógeno, tal como 5-HT, ou um agente agonístico exógeno, tal como um fármaco ou outro ligando sintético. O composto de fórmula (I) actua de um modo preferido através de agonização ou antagonização do receptor de modo inverso. 24
Além disso, a presente especificação descreve um método de inibir uma activação de um receptor de monoamina que compreende o contacto do receptor, ou de um sistema que contém o receptor de monoamina, com um ou mais compostos da invenção. A activação do receptor pode ser devida a um agente agonista exógeno ou endógeno, ou pode ser a activação constitutiva associada a um receptor nativo, mutado ou modificado. 0 receptor pode estar purificado ou presente num sistema in vitro ou in vivo. 0 receptor também pode estar presente no sistema nervoso central, células do sangue ou plaquetas de um sujeito não humano ou humano. Também são fornecidos kits para a realização do mesmo.
Numa forma de realização preferida, o composto é selectivo para receptores de serotonina de classe 5-HT, de um modo mais preferido, a subclasse 5-HT2A de receptores de serotonina. Noutra forma de realização preferida, o composto tem pouca ou não tem actividade de modo substancial anti-dopaminérgica. A presente especificação descreve métodos para tratar uma condição de doença associada a um receptor de monoamina que compreende a administração a um mamífero com necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) . A especificação descreve de modo específico métodos para tratar ou atenuar condições de doença associadas a função imprópria ou estimulação de formas nativas, assim como mutadas ou modificadas de outra forma, de receptores de serotonina centrais, de modo particular a classe 5-HT de tais receptores, que compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um agonista inverso selectivo da fórmula geral (I) a um hospedeiro com necessidade de tal tratamento. São também descritos kits para a realização dos mesmos.
Numa forma de realização preferida, o receptor é a subclasse 5-HT2A. Numa forma de realização, a condição de 25 doença está associada à disfunção do receptor de serotonina. Noutra forma de realização, a condição de doença está associada à activação do receptor de serotonina, de um modo preferido activação inapropriadamente elevada ou constitutiva, forma serotonérgica elevada, assim como condições de doença associadas a funções celulares secundárias debilitadas por tais patologias.
Exemplos de condições de doença para as quais é útil tal tratamento que utiliza os compostos da invenção, ou composições farmacêuticas que compreendem tais compostos, incluem, mas não estão limitadas a, doenças neuropsiquiáticas tal como esquizofrenia e psicoses idiopáticas relacionadas, ansiedade, distúrbios do sono, distúrbios de apetite, distúrbios afectivos tal modo depressão major, distúrbio bipolar, e depressão com caracteristicas psicóticas, e Síndroma de Tourette, psicoses induzidas por fármacos, psicoses secundárias a distúrbios neurodegenerativos tal como Doença de Alzheimer ou de Huntington. É antecipado que os compostos desta invenção, de modo particular agonistas inversos selectivos do 5-AT2A que apresentam pouca ou nenhuma actividade em receptores dopaminérgicos, podem ser úteis de modo especial para tratar esquizofrenia. 0 tratamento que utiliza os compostos da invenção pode também ser útil no tratamento da enxaqueca, espasmo vascular, hipertensão, várias condições trombóticas incluindo enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral trombótico ou isquémico, púrpura trombocitópenica idiopática e trombótica e doença vascular periférica.
Numa forma de realização adicional a presente especificação descreve métodos para tratar ou atenuar uma condição de doença associada a função imprópria, disfunção, ou estimulação de formas nativas, assim como mutadas ou modificadas de outra forma, de receptores de monoamina 26 periféricos ou centrais, compreendendo tais métodos a administração de uma quantidade eficaz de um composto da forma geral (I) a um hospedeiro com necessidade de tal tratamento. De um modo preferido o receptor de monoamina é receptor de serotonina no sistema nervoso periférico, sangue ou plaquetas; de modo mais preferido um receptor de subclasse 5-HT2A. Em formas de realização adicionais, a condição da doença está associada a actividade aumentada ou activação de um receptor de serotonina. São também descritos kits para a realização dos mesmos. A presente especificação também pertence ao campo da medicina preventiva na qual é utilizada farmacogenómica com objectivos de prognóstico (preventivos). A farmacogenómica lida com variações hereditárias significativas de modo clinico na resposta a fármacos devida a distribuição alterada de fármacos e acção irregular nas pessoas afectadas. Ver e.g., Eichelbaum, Clin Exp Pharmacol. Physiol., 23: 983-985 (1996), e Linder, Clin. Chem. 43: 254-66 (1997) . Em geral, podem ser diferenciados dois tipos de condições farmacogenéticas: condições genéticas transmitidas como factores únicos que alteram o modo como os fármacos actuam no corpo (acção de fármaco alterada), e condições genéticas transmitidas como factores únicos que alteram o modo como o corpo actua nos fármacos (metabolismo de fármaco alterado). Estas condições farmacogenéticas podem ocorrer de modo tão natural como polimorfismos.
Uma aproximação farmacogenómica para identificar genes que preveem a resposta ao fármaco, conhecida como &quot;uma associação de genoma total&quot;, reside de modo primário num mapa de alta resolução do genoma humano que consiste em marcadores relacionados com genes já conhecidos (e.g., um mapa de marcador de gene &quot;bi-alélico&quot; que consiste em 60,000-100,000 locais polimórficos ou variáveis no genoma humano, cada qual tem duas variantes). Tal mapa genético de alta resolução pode ser comparado a um mapa do genoma de 27 cada de um número significativo de modo estatístico de doentes que participam num ensaio de fármacos de Fase II/III para identificar marcadores associados a uma resposta ao fármaco particular observada ou efeito secundário. De modo alternativo, tal mapa de alta resolução pode ser gerado a partir de uma combinação de alguns dez milhões de polimorfimos nucleotídicos simples (SNPs) conhecidos no genoma humano. Como aqui utilizado, um &quot;SNP&quot; é uma alteração comum que ocorre numa única base de nucleótido numa cadeia de DNA. Por exemplo, um SNP pode ocorrer uma vez por cada 1,000 bases de DNA. Um SNP pode estar envolvido num processo de doença; contudo, a vasta maioria pode não estar associada a doença. Dado um mapa genético baseado na ocorrência de tais SNPs, os indivíduos podem ser agrupados em categorias genéticas que dependem de um padrão particular de SNPs no seu genoma individual. De tal modo, os regimes de tratamento podem ser moldado a grupos de indivíduos semelhantes de modo genético, tendo em conta características que podem ser comuns entre os indivíduos semelhantes de modo genético.
De modo alternativo, pode ser utilizado um método designado a &quot;aproximação de gene candidato&quot; para identificar genes que prevêem resposta a fármacos. De acordo com este método, se for conhecido um gene que codifica para um alvo do fármaco (e.g., uma proteína ou um receptor da presente invenção), todas as variantes comuns daquele gene podem ser identificadas de modo correcto na população e podem ser determinadas se ter uma versão do gene versus outra está associado a uma resposta particular do fármaco.
De modo alternativo, um método designado o &quot;perfil de expressão de genes&quot;, pode ser utilizado para identificar genes que prevêem resposta a fármacos. Por exemplo, a expressão de genes de um animal doseado com um fármaco (e.g., uma molécula ou modulador da presente invenção) pode 28 dar uma indicação se foram activadas vias de genes relacionadas com toxicidade. A informação gerada a partir de mais do que uma das aproximações farmacogenómicas acima pode ser utilizada para determinar a dosagem apropriada e regimes de tratamento para tratamento profiláctico ou terapêutico de um indivíduo. Este conhecimento, quando aplicado à dosagem ou selecção de fármacos, pode evitar reacções adversas ou falha terapêutica e assim aumentar a eficácia terapêutica ou profiláctiva quando se trata um sujeito com uma molécula ou modulador da invenção, tal como um modulador identificado através de um dos ensaios de rastreio aqui descritos de modo exemplar. Tal como nós temos descrito de modo prévio, esta aproximação também pode ser utilizada para identificar novos receptores candidatos ou outros genes apropriados para caracterização farmacológica adicional in vitro e in vivo.
De um modo concordante, a presente especificação também descreve métodos e kits para identificar um polimorfismo genético que predispõe um sujeito para ser responsivo a um composto aqui descrito. 0 método compreende a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um composto, a identificação de um sujeito responsivo que tem uma condição de doença melhorada associada a um receptor de monoamina, e a identificação de um polimorfismo genético no sujeito responsivo, em que o polimorfismo genético predispõe um sujeito para ser responsivo ao composto. É antecipado que este método pode ser útil tanto para a prever quais indivíduos são responsivo aos efeitos terapêuticos de um composto e também para prever aqueles que provavelmente irão ter respostas de efeitos secundários adversos. Esta aproximação pode ser útil para identificar, por exemplo, polimorfismos num receptor de serotonina que leva à activação constitutiva e são assim influenciados pela terapia com agonista inverso. Em adição, este método pode 29 ser útil para identificar polimorfismos que levam a metabolismo de fármacos alterado através do qual são gerados no corpo os subprodutos tóxicos. Tal metabolismo tem sido implicado em efeitos secundários raros, mas mortais de modo potencial do antipsicótico atípico, clozapina.
Numa forma de realização relacionada, é descrito um método para identificar um sujeito apropriado para o tratamento com um composto da presente invenção. De acordo com o método, é detectada a presença de um polimorfismo que predispõe o sujeito para ser responsivo ao composto, indicando a presença de um polimorfismo que o sujeito é apropriado para tratamento. São também descritos kits para a realização do mesmo.
Os compostos desta invenção apresentam de um modo preferido actividade de agonista inverso selectiva para o receptor 5-HT2A. Tal actividade é definida através de uma capacidade do ligando atenuar ou abolir a actividade de sinalização constitutiva deste receptor. A selectividade no contexto presente é compreendida como uma propriedade de um composto da invenção através da qual uma quantidade eficaz do composto que agoniza inversamente de modo efectivo o receptor 5-HT2A e deste modo diminui a sua actividade causa pouca ou nenhuma actividade inversa agonística ou antagonística noutros receptores, relacionados ou não relacionados. Em particular, foi verificado de modo surpreendente que os compostos da invenção não interactuam de um modo forte com outros receptores de serotonina (5-HT IA, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6, e 7) a concentrações onde a sinalização do receptor 5-HT2A é inibida fortemente ou de modo completo. De um modo preferido, os compostos da invenção são também selectivos no que diz respeito a outros receptores de ligação à monoamina, tais como os receptores dopaminérgicos, histaminérigcos, adrenérgicos e muscarínicos. 30
Uma forma de realização desta invenção preferida de modo particular inclui: N-(1-(1-metiletil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)me-til-4-metoxifeniloacetamida; N-(1-(2,2-dimetiletil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo) metil) -4-metoxifeniloacetamida; N-(l-pentilpiperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1-hexilpiperidina-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(l-ciclohexilpiperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil) -4-metoxifeniloacetamida; N-(l-ciclopentilpiperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil) -4-metoxifeniloacetamida; N- (l-ciclobutilpiperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil) -4-metoxifeniloacetamida; N-(l-ciclopropilpiperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)-metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1- (ciclopentilmetil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)-metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1-(ciclobutilmetil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1-(ciclopropilmetil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1-(2-hidroxietilo)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1- (3-hidroxipropilo)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-Ν' -fenilometilcarbamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(1-(2-metilpropil)piperidina-4-il)-Ν'-fenilometilcarbamida; N-(1-((2-Bromofenilo)metil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-Ν'-fenilometilcarbamida; N-(1-((4-Hidroxi-3-metoxifenilo)metil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-Ν'-fenilometilcarbamida; 31 Ν-(1-((5-Etiltieno-2-il)metil)piperidina-4-il)-N-((4- metilfenilo)metil)-Ν'-fenilometilcarbamida; N-(1-(Imidazol-2-ilmetil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-Ν'-fenilometilcarbamida; N-(1-(Ciclohexilmetil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-Ν'-fenilometilcarbamida; N-(1-((4-Fluorofenilo)metil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-Ν'-fenilometilcarbamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-metilpiperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N-(l-Etilpiperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-propilpiperidin-4-il)-4- metoxifeniloacetamida; N- (l-Butilpiperidina-4-il) -N- ( (4-metilfenilo)metil) -4-metoxifeniloacetamida; N-(1-(3,3-Dimetilbutil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1- (Ciclohexilmetil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo) metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(1-(2-metilpropil)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(1-((4-metilfenilo)metil)-piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1- ( (4-Hidroxifenilo)metil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1-((2-Hidroxifenilo)metil)piperidin-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(3-Fenilopropil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N- (2-Feniloetil)-N-(piperidin-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N-((2-Metoxifenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; Ν-((2-Clorofenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-4- metoxifeniloacetamida; N-((3,4-Di-metoxifenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N-((4-Fluorofenilo)metil)-N-(pipendina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N-( (2,4-Di-clorofenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N-((3-Metilfenilo)metil)-N-(pipendm-4-il)-4-metoxi-feniloacetamida; N-((3-Bromofenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1- (Fenilometil)piperidina-4-il)-N-(3-fenilo-2-propeno-l-il)-4-metoxifeniloacetamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(I-piperidina-4-ii)-feniloacetamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4-il)-3-fenilopropionamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4-il)-(fenilotio)acetamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4-il)-fenoxiacetamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4-il)-(4-clorofenoxi)acetamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4-il)-3- metoxifeniloacetamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4-il)4-fluorofeniloacetamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4-il)-2,5- dimetoxifeniloacetamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4-il)-4-clorofeniloacetamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(1-(fenilometil)pirrolidina 3-il)-Ν'-fenilometilcarbamida; N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(1-(fenilometil)pirrolidina 3-il)-4-metoxifeniloacetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(piperidina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpiperi dina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-etilpiperi-dina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N-(1-etilpiperi-dina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N-(1-isopropilpi peridina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N-(piperidina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N-(1-ciclopen-tilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N-(1-isopropilpi peridina-4-il)acetamida; 2-(fenilo)-N-(4-trifluorometilbenzilo)-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)acetamida; 2- (4-fluorofenilo)-N-(4-trifluorometilbenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-trifluorometilbenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-Trifluorometilfenilo)-N-(4-trifluorometilbenzilo) N-(l-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-Fluorofeni)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(l-metilpi-peridina-4-il)acetamida; 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)acetamida; 2-(fenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-Trifluorometilfenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-trifluorometilfenilo)-N-[4-(metoxicarbonil)-benzilo]-N-(l-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-Fenilo-N-[4-(metoxicarbonil)benzilo]-N-(1-metilpi-peridina-4-il)acetamida; 2-(4-Clorofenilo)-N-[4-(metoxicarbonil)benzilo]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-Metoxifenilo)-N-[4-(metoxicarbonil)benzilo]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-trifluorometilfenilo)-N-[4-(metoxicarbonil)-benzilo]-N-(l-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-Fenilo-N-[4-(motoxicarbonil)benzilo]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-Clorofenilo)-N-[4-(metoxicarbonil)benzilo]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-Metoxifenilo)-N-[4-(metoxicarbonil)benzilo]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-[1-(4-clorometil 2-tiazolilmetil)piperidina-4-il]acetamida; 2-(4metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-{1-[3(1,3dihidro 2H-benzimidazol-2-on-l-il)propil]piperidina-4-il}-acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-[2-(4-fluorofenilo)etil]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-[2-(2,5-dimetoxifenilo)etil]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-[2-(2,4-diclorofenilo)etil]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-[2-(3-clorofenilo)etil]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-[2-(4-metoxifenilo)etil]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-[2-(3-fluorofenilo)etil]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-etoxifenilo)-N-[2-(4-fluorofenilo)etil]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-etoxifenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-{1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperidina-4-il}acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-[1-((2-cloro-5-tienil)metil)piperidina-4-il]acetamida; 35 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-[1-(2-(imidazolidinaon-l-il)etil)piperidina-4-il]acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-{1-[2-(2,4(1H,3H)quinazolinedion-3-il)etil]piperidina-4-il}acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-{1-[2-(3-indolil)etil]piperidina-4-il}acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-{1-[3-(1,2,4-triazol-l-il)propil]piperidina-4-il}acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-[1-(5-benzofurazanilmetil)piperidina-4-il]acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-[1-(5-clorobenzo[b]tien-3-ilmetil)piperidina-4-il]acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-[1-(5-fenilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)piperidina-4-il]acetamida; 2-(4-Clorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-isopropilpi-peridina-4-il)-acetamida; 2-(4-Clorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-etilpiperi-dina-4-il)-acetamida; 2-Fenilo-N-(4-metilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il)-acetamida,2-(4-Clorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il)-acetamida; 2-(4-Clorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-ciclopentil-piperidina-4-il)-acetamida; 2-(4-Fluorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpi-peridina-4-il)-acetamida; 2- (4-Clorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-(2-hidroxietil)-piperidina-4-il)-acetamida; 2-(4-Clorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-ciclobutil-piperidina-4-il)-acetamida; 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-ciclobutil-piperidina-4-il)-acetamida; N-(4-Metilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il)-Ν' -benzilo-carbamida; 2-Fenilo-N-(4-metoxibenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il)-acetamida; 36 2-(4-Trifluorometilfenilo)-N-(4-metoxibenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il)-acetamida; 2- (4-Fluorofenilo)-N-(4-metoxibenzilo)-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)-acetamida; 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-metoxibenzilo)-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)-acetamida; 2-(4-Metilfenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)-acetamida; 2-(4-Hidroxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)-acetamida; 2-(4-Metoxifenilo)-N-alfa-metilbenzilo-N-(1-metilpi-peridina-4-il)acetamida; 2-Fenilo-2-etil-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; N-Fenetil-N-(4-metilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il)-amina; N-(4-Metilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il)-Ν' -(4-metoxibenzilo)-carbamida; 2-(3,4-dimetoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpi-peridina-4-il)acetamida; 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-t-butilpipe-ridina-4-il)-acetamida; N-(4-Metilbenzilo)-N-(l-t-butilpiperidina-4-il)-Ν' -(4-metoxibenzilo)-carbamida; 2-(4-Etoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpiperi-dina-4-il)acetamida; 2-(4-Butoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)acetamida; 2-(4-i-Propoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpi-peridina-4-il)acetamida; 2-(4-t-Butoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpi-peridina-4-il)acetamida; 2-(4-Butoxifenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)acetamida; 2-(4-Propoxifenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(1-metilpipe-idina-4-il)acetamida; 37 2-(4-i-Propoxifenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(1-metilpi-eridina-4-il)acetamida; e,2-(4-t-Butoxifenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(1-metil-iperidina-4-il)acetamida.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis apropriados dos compostos desta invenção incluem sais de adição ácida que podem, por exemplo, ser formados através da mistura de uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido de benzol, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos da invenção contêm uma região acídica, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis apropriados podem incluir sais de metais álcali, e.g., sais de sódio ou potássio; sais metálicos alcalino-terrosos, e.g., sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligandos orgânicos apropriados, e.g., sais de amónio quaternários. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem acetato, benzenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, cálcio, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrobrometo, cloridrato, hdroxinaftoato, iodo, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, mandelato, mesilato, brometo de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, nitrato, sal de amónio de N- metilglucamina, oleato, oxalato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trietiodo e sal de valerato. A presente especificação descreve pró-fármacos dos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-fármacos são derivados inactivos dos compostos desta invenção que são convertíveis in vivo de modo imediato no composto pretendido. Os procedimentos convencionais para a selecção 38 e preparação dos derivados de pró-fármaco apropriados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985). Os metabolitos destes compostos incluem espécies activas que são produzidas após introdução dos compostos desta invenção no meio biológico.
Onde os compostos de acordo com a invenção têm pelo menos um centro quiral, estes podem existir como uma mistura racémica ou como enantiómeros. Deve ser notado todos esses isómeros e as suas misturas são incluídos no domínio da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas para compostos da presente invenção podem existir como polimorfos e como tal têm como objectivo ser incluídas na presente invenção. Em adição, alguns dos compostos da presente invenção podem formar solvatos com água (i.e., hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Tais solvatos são também incluídos no domínio da presente invenção.
Onde os processos da presente invenção para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem a misturas de estereoisómeros, tais isómeros podem ser separados através de técnicas convencionais tal como cromatografia quiral preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racémica ou os enantiómeros individuais podem ser preparados através de síntese esteroselectiva ou através de resolução. Os compostos podem ser discriminados nos seus enantiómeros componentes através de técnicas padrão, tal como a formação de pares diastereoméricos através de formação de sal com um ácido activo de modo óptico, tal como ácido (-)-di-p-toluil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluil-l-tartárico, seguida de cristalização fraccionada e regeneração da base livre. Os compostos também podem ser discriminados através de formação de ésteres ou amidas diastereoméricos seguida de separação cromatográfica e remoção do quiral auxiliar. 39
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer uma das composições anteriores e de acordo com regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que seja necessária a modificação farmacológica especifica da actividade de receptores de monoamina. A presente invenção fornece também composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos da invenção juntamente com um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. De um modo preferido tais composição estão em formas de dosagem unitárias tais como comprimidos, pílulas, cápsulas (incluindo formulações de libertação controlada ou libertação adiada), pós, grânulos, elixires, tinturas, xaropes e emulsões, soluções ou suspensões parenterais estéreis, pulverizadores de aerossol ou líquidos, gotas, ampolas, aparelhos auto-injectores ou supositórios; para administração oral, parenteral (e.g., intravenosa, intramuscular ou subcutânea), intranasal, sublingual ou rectal, ou para administração através de inalação ou insuflação, e podem ser formuladas de um modo apropriado e em concordância com práticas aceitáveis tais como aquelas descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, (Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1990, aqui incorporada através de referência). De modo alternativo, as composições podem estar na forma de libertação controlada apropriada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto activo, tal como o sal decanoato, pode ser adaptado para fornecer uma preparação de depósito para injecção intramuscular. A presente invenção também contempla o fornecimento de formulações tópicas apropriadas para administração em, e.g., olho ou pele ou mucosa.
Por exemplo, para administração oral na forma de comprimido ou cápsula, o componente do fármaco activo pode ser combinado com um transportador inerte oral, não tóxico, farmaceuticamente aceitável tal como etanol, glicerol, água 40 e os semelhantes. Além disso, quando desejado ou necessário, podem também ser incorporados na mistura aglutinantes apropriados, lubrificantes, agentes de desintegração, agentes de sabor e agentes de coloração. Aglutinantes apropriados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tal como glucose ou beta-lactose, gomas naturais e sintéticas tal como acácia, tragacante ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e as semelhantes. Lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem incluem, sem limitação, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e os semelhantes. Desintegradores incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, agár, benonite, goma xantana e os semelhantes.
Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente activo é misturado com um excipiente farmacêutico apropriado tais como os descritos acima e outros diluentes farmacêuticos, e.g., água, para uma formar uma composição de pré-formulação sólida que contém uma mistura homogénea de um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Pelo termo &quot;homogénea&quot; deve entender-se que o ingrediente activo está disperso de modo uniforme pela composição de modo que a composição possa ser subdividida de modo imediato em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes tal como comprimidos, pílulas e cápsulas. Posteriormente a composição de pré-formulação sólida pode ser subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo acima descrito que contêm a partir de 0,1 a cerca de 50 mg do ingrediente activo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da composição presente podem ser revestidas ou compostos de outra forma para fornecer uma forma de dosagem que garanta a vantagem de acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um núcleo interior que contém o composto activo e uma camada exterior como um revestimento que rodeia o 41 núcleo. O revestimento exterior pode ser uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite ao núcleo interior passar intacto no duodeno ou ser adiado na libertação. Pode ser utilizada uma variedade de materiais para tais camadas entéricas ou revestimentos, incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas dos ácidos poliméricos com materiais convencionais tal como goma laca, álcool cetilo e acetato de celulose.
As formas liquidas nas quais podem ser incorporadas as presentes composições para administração de modo oral ou através de injecção incluem soluções aquosas, xaropes com sabores apropriados, suspensões aquosas ou de óleo, e emulsões com sabores com óleos comestíveis tal como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, assim como elixires e transportadores farmacêuticos semelhantes. Agentes de suspensão e dispersão apropriados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tal como tragacante, acácia, alginatoe, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, gelatina, metilcelulose ou polivinilpirrolidona. Outros agentes de dispersão que podem ser utilizados incluem glicerina e os semelhantes. Para administração parenteral, são desejadas suspensões e soluções estéreis. São utilizadas preparações isotónicas que de um modo normal contêm conservantes apropriados quando é desejada administração intravenosa. As composições também podem ser formuladas como uma solução oftálmica ou formação de suspensão, i.e.; gotas para os olhos, para administração ocular.
De modo consequente, a presente especificação descreve também um método de atenuar ou tratar uma condição de doença na qual modificação da actividade do receptor de monoamina, em particular a actividade do receptor serotonérgico 5-HT2A, tem um efeito benéfico através da administração de uma quantidade eficaz de modo terapêutico 42 de um composto da presente invenção num sujeito com necessidade de tal tratamento. Tais doenças ou condições podem, por exemplo resultar de estimulação ou estimulação inapropriadas de receptores serotonérgicos. É antecipado que através da utilização de compostos que são selectivos para um subtipo de receptor de serotonina particular, em partícula ο 5-HT2A, os problemas com efeitos secundários adversos observados com fármacos antipsicóticos conhecidos, tal como efeitos extrapirimidais, podem ser evitados de modo substancial. 0 termo &quot;quantidade eficaz de modo terapêutico&quot; como aqui usado significa uma quantidade de um composto activo ou agente farmacêutico que desencadeia a resposta biológica ou medicinal num tecido, sistema, animal ou humano que está a ser procurado por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, e a qual inclui alívio dos sintomas da doença a ser tratada.
De modo vantajoso, podem ser administrados compostos da presente invenção numa única dose diária, ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas, por exemplo, duas, três ou quatro vezes por dia. Além disso, podem ser administrados compostos da presente invenção em forma intranasal através da utilização tópica de veículos intranasais apropriados, através de vias transdermais, utilizando aquelas formas de pensos para a pele transdermais bem conhecidos por indivíduos especialistas na técnica, através de bombas implantáveis; ou através de qualquer outro meio de administração apropriado. Para ser administrada na forma de sistema de uma entrega transdermal, por exemplo, a administração de dosagem irá, com certeza, ser contínua em vez de intermitente durante o regime de dosagem. 0 regime de dosagem que utiliza os compostos da presente invenção é seleccionado em concordância com uma variedade 43 de factores incluindo, tipo, espécie, idade, peso sexo e condição médica do doente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do doente; e o composto particular utilizado. Um médico ou veterinário de especialidade comum pode determinar de imediato e prescrever a quantidade eficaz do fármaco necessário para prevenir, controlar ou deter a progressão da doença ou distúrbio que está a ser tratado. A dosagem diária dos produtos pode ser variada sobre um largo intervalo a partir de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por humano adulto por dia. Para administração oral, as composições são fornecidas de um modo preferido na forma de comprimidos que contêm 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 ou 50,0 mg do ingrediente activo para o ajuste sintomático da dosagem para o doente a ser tratado. Uma dose unitária contém de modo típico a partir de cerca 0,001 mg a cerca de 50 mg do ingrediente activo, de um modo preferido a partir de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg do ingrediente activo. Uma quantidade eficaz do fármaco é fornecida de modo normal num nível de dosagem de a partir de cerca de 0,0001 mg/kg a cerca de 25 mg/kg de peso corporal por dia. De um modo preferido, o intervalo é a partir de cerca de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal por dia, e de modo especial a partir de cerca de 0,001 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal por dia.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados isolados a dosagens apropriadas definidas por teste de rotina de modo a obter o efeito farmacológico óptimo num receptor monoaminérgico, em particular o subtipo de receptor serotonérgico 5-HT2A, enquanto se minimizam quaisquer efeitos tóxicos potenciais ou não desejados de outra forma. Em adição, a co-administração ou administração sequencial de outros agentes que melhora o efeito do composto, pode, em alguns casos, ser desejada. 44
As propriedades farmacológicas e a selectividade dos compostos desta invenção para subtipos de receptor serotonérgicos específicos podem ser demonstradas através de um número de métodos de ensaio diferentes que utilizam subtipos de receptor recombinantes, de um modo preferido dos receptores humanos se estes estiverem disponíveis, e.g. segundos mensageiros convencionais ou ensaios de ligação. Um sistema de ensaio funcional conveniente de modo particular é a selecção do receptor e ensaio de amplificação descrito em Documento da Patente Us N° 5,707,798, o qual descreve um método de rastrear compostos bioactivos através da utilização da capacidade das células transfectadas com o DNA do receptor, e.g., que codifica para os diferentes subtipos serotonérgicos, amplificar na presença de um ligando do receptor. A amplificação da célula é detectada como níveis aumentados de um marcador também expresso pelas células. Métodos de preparação
Os compostos em concordância com a presente invenção podem ser sintetizados através de métodos descritos abaixo, ou através de modificação destes métodos. Modos de modificar a metodologia incluem, entre outros, temperatura, solvente, reagentes, etc, e irão ser óbvios para aqueles especialistas na técnica.
Por exemplo, compostos da fórmula C podem ser sintetizados a partir da cetona A correspondente através de aminação redutiva utilizando qualquer amina primária. A reacção é levada a cabo de modo conveniente através da agitação dos reagentes num solvente inerte tal como metanol ou etanol contendo ácido acético. Como agente de redução podem ser utilizados NaBH4, NaCNBH3, piridina-BH3 ou qualquer reagente relacionado incluindo reagentes em suporte sólido. A reacção é levada a cabo de modo típico à temperatura ambiente. A cetona A, como exemplificado através da 45 piperidona, pode ser escolhida a partir de uma lista de compostos que corresponde ao grupo Z listado na fórmula (I) . As cetonas podem ser obtidas quer de modo comercial ou sintetizadas através de metodologia descrita em Lowe et al. J. Med. Chem. 37: 2831-40 (1994); Carroll et al J. Med Chem. 35: 2184-91 (1992); ou Rubiralta et al Piperidine -Structure, Perparation, Reactlvity and Synthetic Applications of Piperidine and its Derivatives. (Studies in Organic Chemistry 43, Elsevier, Amesterdão, 1991). O grupo protector P inclui grupos tal como aqueles descritos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3. Ed. John Wiley &amp; Sons, 1999, e estes devem ser escolhidos de um tal modo, que estes sejam estáveis para as condições de reacçâo aplicadas e removidos de modo imediato numa fase conveniente utilizando a metodologia conhecida a partir da técnica. Grupos protectores típicos são N-Boc, N-Cbz, N-Bn.
De modo alternativo, a amina C pode ser sintetizada a partir da amina primária B através de aminação redutiva com qualquer aldeído. A reacção é levada a cabo de modo conveniente através da agitação dos reagentes num solvente inerte tal como metanol ou etanol contendo ácido acético. Como agente de redução podem ser utilizados NaBH4, NaCNBH3, piridina-BH3 ou qualquer reagente relacionado incluindo reagentes em suporte sólido. A reacção é levada a cabo de modo típico à temperatura ambiente. A amina primária B como exemplificado através da 4-aminopiperidina, pode ser escolhida a partir de uma lista de compostos que corresponde ao grupo Z listado na fórmula (I) . As aminas podem ser obtidas quer de modo comercial ou sintetizadas a partir das cetonas correspondentes. O grupo protector P pode ser escolhido como citado acima.
De modo alternativo, a amina C pode ser sintetizada a partir da amina B primária através de alquilação com qualquer agente alquilante (R-Li) . O grupo de saída Li é de 46 modo apropriado um átomo halogéneo, e.g., bromo ou iodo, ou um sulfonato, e.g., tosilato ou mesilato, ou outro grupo de saida que favoreça a reacção. A reacção é levada a cabo de modo conveniente através de agitação dos reagentes sob condições básicas num solvente inerte, e.g., diisopropiletilamina em acetonitrilo, ou K2CO3 em N, N-dimetilformamida. A reacção é levada a cabo de modo típico a temperaturas entre a temperatura ambiente e 80 °C. A amina primária B como exemplificado através da 4-aminopiperidina, pode ser escolhida a partir de uma lista de compostos que corresponde ao grupo z listado na fórmula (I). As aminas podem ser obtidas quer de modo comercial ou sintetizadas a partir das cetonas correspondentes. O grupo protector P pode ser escolhido como citado acima.
NH2
B
C
Base B + R—Li : 47
Em que R e R* são definidos em concordância com fórmula (I) , e P representa um grupo protector apropriado, e Li representa um grupo de saída apropriado. A amina C secundária pode ser acilada utilizando qualquer isocianato ou isotiocianato (Qi-N=C=W) para originar as ureias ou tioureias correspondentes. A reacção é levada a cabo de modo típico através de agitação dos reagentes, utilizando um excesso de isocianato ou isotiocianato num solvente inerte, e.g., diclorometano a uma temperatura entre 0 °C e temperatura ambiente sob condições secas. A amina C pode também ser acilada utilizando qualquer halogeneto de ácido carboxílico (Q2COX), e.g., cloreto, ou anidrido carboxílico ((Q2C = 0)20) para originar amidas da estrutura geral E. A reacção é levada a cabo de modo típico utilizando um excesso do agente de acilação e uma base apropriada, e.g., trietilamina ou diisopropriletilamina num solvente inerte, e.g., diclorometanom, a uma temperatura entre 0 °C e temperatura ambiente e sob condições secas. Como uma alternativa aos halogenetos de ácido carboxílico e anidridos de ácido carboxílico, a amina C pode ser acilada utilizando um ácido carboxílico (Q2COOH) e um reagente de acoplamento apropriado e.g. DCC ou EDCI. A reacção é levada a cabo de modo típico utilizando um excesso do agente de acilação e o reagente de acoplamento num solvente inerte, e.g., diclorometano a temperatura entre 0 °C e temperatura ambiente sob condições secas. Os compostos de estrutura geral (E) podem ser convertidos nas tioamidas correspondentes utilizando metodologia descrita em Varma et al., Org. Lett. 1: 697-700 (1999); Cherkasov et al. Tetrahedron 41: 2567 (1985); ou Scheibye et al, Buli. Soc. Chim. Belg. 87: 229 (1978). 48 Ρ ι Ν
+ ΝΗ
Q,-N=C=W ι Ν
W D
C Ο
C ο
ο Reagente de acoplamento
ο Ε
Em que R, Qi, Q2, e W são definidos em concordância com fórmula (I), P representa um grupo protector apropriado, e X representa um halogeneto. 0 G substituinte no azoto do anel pode ser introduzido através de um procedimento em dois passos. Primeiro, o grupo protector na ureia D ou na amida E é removido utilizando métodos bem conhecidos. Por exemplo, o grupo N-Boc é removido através do tratamento do composto protegido com HC1 a 4 M em dioxano ou ácido trifluoroacético em diclorometano. Segundo, as aminas secundárias obtidas a partir de D e E podem ser alquiladas através de aminação redutiva utilizando qualquer aldeido (T-CHO). A reacção é levada a cabo de modo conveniente através de agitação dos reagentes num solvente inerte tal como metanol ou etanol. Como um reagente de redução, podem ser utilizados hidreto de boro em suporte sólido, NaBH4, piridina-BH3 ou qualquer outro reagente relacionado, incluindo reagentes em suporte sólido. A reacção é levada a cabo de modo tipico à temperatura ambiente. 49
De modo alternativo, os compostos F e G podem ser sintetizados a partir de uma amina secundária obtida a partir de D ou E como descrito acima através de alquilaçâo com qualquer agente de alquilaçâo (T-Li) . 0 grupo de saida Li é de modo apropriado um átomo halogéneo, e.g., bromo ou iodo, ou um sulfonato, e.g., tosilato ou mesilato, ou outro grupo de saida que favoreça a reacção. A reacção é levada a cabo de modo conveniente através de agitação dos reagentes sob condições básicas num solvente inerte, por exemplo., diisopropiletilamina em acetonitrilo, ou K2CO3 em N, N-dimetilformamida. A reacção é levada a cabo de modo típico a temperaturas entre a temperatura ambiente e 80 °C.
De modo alternativo, o grupo T pode ser introduzido no primeiro passo da sequência sintética que leva aos compostos em concordância com a presente invenção através de N-alquilação do composto H com qualquer agente de alquilaçâo (T-Li) . O grupo de saída Li é de modo apropriado um átomo halogéneo, e.g., bromo ou iodo, ou um sulfonato, e.g., tosilato ou mesilato, ou outro grupo de saída que favoreça a reacção. A reacção é levada a cabo de modo conveniente através de agitação do reagente sob condições básicas num solvente inerte, e.g., diisopropiletilamina em acetonitrilo, ou K2CO3 em N, N-dimetilformamida. A reacção é levada a cabo de modo típico a temperaturas entre a temperatura ambiente e 80 °C. A amina secundária H, como exemplificada através de 4-piperidona, pode ser escolhida a partir de uma lista de compostos que corresponde aos grupos Z listados na fórmula (I). As aminas podem ser obtidas quer de modo comercial ou sintetizadas a partir de metodologia descrita em Lowe et ai., J. Med. Chem. 37:2831-40 (1994); e Carroll et al., J. Med. Chem. 35: 2184-91 (1992).
De modo alternativo, os compostos da estrutura geral J podem ser sintetizados começando a partir de K utilizando o método descrito em: Kuehne et al., J. Org. Chem. 56: 2701 (1991); e Kuehne et al., J. Org. Chem. (1991), 56: 513. 50
J t~nh2 0
K em que R, Qi, Q2, W, T são definidos em concordância com fórmula (I), e Li é um grupo de saida apropriado.
Em geral durante qualquer um dos processos de preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejado proteger grupos sensíveis ou reactivos em qualquer das moléculas em causa. Isto pode ser atingido através de meios de grupos de protecção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); e Greene &amp; Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &amp; Sons, 1991. Os grupos de protecção podem ser removidos 51 numa fase subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos da técnica.
Exemplos A invenção é descrita em detalhe adicional nos seguintes exemplos.
Procedimento Geral LC-MS para Exemplos 1-41: Todos os espectros foram obtidos utilizando um instrumento LC/MSD HP1100. Foi utilizada uma montagem com uma bomba binária, automostrador, forno de coluna, detector de diodo array, e interface de ionização de electrospray. Foi utilizado uma coluna de fase reversa (Luna C18 tamanho de partícula 3 mmm, 7,5 cm χ 4,6 mm ID) com um sistema de cartucho protegido. A coluna foi mantida a uma temperatura de 30 °C. A fase móvel foi acetonitrilo/ acetato de amónio aquoso a 8 mM. Foi utilizado um programa em gradiente de 15 min, começando em acetonitrilo a 70%, durante 12 minutos a acetonitrilo a 95%, durante 1 minuto de novo para
acetonitrilo a 70%, onde ficou durante 2 minutos. A velocidade de fluxo foi 0,6 ml/min. Os valores tr citados nos exemplos específicos abaixo foram obtidos utilizando este procedimento.
Exemplo 1 - N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-N' -fenilometilcarbamida (26HCH65)
Foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) a uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (1,75 g, 8,8 mmol) e 4-metilbenziloamina (970 mg, 8,0 mmol) em metanol (7 ml) disponível de modo comercial seguido de NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água (5 ml), e a mistura foi agitada durante 1 hora antes de ser concentrada. A cromatografia flash em diclorometanormetanol 10:1 originou carboxilato de terc- 52 butil 4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina. Rendimento: 2,4 g, 98%. Foi adicionado benziloisocianato (0,65 ml, 5,26 mmol) a uma solução de carboxilato de terc-butyl 4 — (4 — metilfenilo)metil)amino-piperidina (800 mg, 2,63 mmol) em diclorometano seco (20 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, foi adicionado um excesso de 2-dimetilaminoetilamina. A solução foi agitada durante outras 24h, antes de ser concentrada. O sólido resultante foi redissolvido em diclorometano (20 ml), lavado de modo sequencial com HC1 (0,2 N, 3χ30 ml) e água (20 ml), seco (Na2S04), filtrado e concentrado. A cromatografia flash em diclorometano :metanol 10:1 originou 77-((4-metilfenilo)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonilo)piperidina-4-il)-17'-fenilometilcarbamida (760 mg, 66 %) , a qual foi dissolvida em éter dietilico (5 ml). Foi adicionado HC1 (4 M) em dioxano (3 ml), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min, concentrada posteriormente. O óleo resultante foi redissolvido numa mistura de diclorometano e éter dietilico (4:1). A camada orgânica foi extraída com HC1 (0,2 M, 3x20 ml). As camadas aquosas combinadas foram tratadas com NaOH (0,2 M) até se tornarem básicas (pH &gt;8), extraídas posteriormente com diclorometano (3χ20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC&gt;4), filtradas, e concentradas para originar o composto designado. Rendimento: 406 mg, 70%; 13C-RMN (CDCI3) : δ 21, 3, 31, 6, 45, 0, 45, 9, 46, 4, 53, 0, 126, 3, 127,2, 127,4, 128,6, 129,8, 135,3, 137,4, 139,7, 158,5.
Exemplo 2-N- ((4-Metilfenilo)metil)-N- (1-(2-metilpropil)-piperidina-4-il)-Ν' -fenilometilcarbamida (26HCH66-02) O produto obtido a partir do exemplo 1 acima (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em etanol abs. (2 ml). Foi adicionado 2-Metilpropionaldeído (0,08 ml, 0,6 mmol) seguido de hidreto de boro em suporte sólido (150 mg, resina a 2,5 mmol/g; Aldrich 32, 864-2) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, a resina foi filtrada e 53 foi adicionado anidrido acético (0,02 ml, 0,2 mmol) à solução orgânica. Após 24 h, a mistura foi concentrada e redissolvida em metanol (2 ml) . A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acidica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluida com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. IV: 1640, 1185, 1110 cm'1; LC-MS: (M+H)+ 394,2, tr 5,60 min.
Exemplo 3 - N- (1-((2-Bromofenilo)metil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-N'-fenilometilcarbamida (26HCH66-03) O produto obtido a partir do exemplo 1 acima (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em etanol abs. (2 ml). Foi adicionado 2-Bromobenzaldeído (0,07 ml, 0,6 mmol) seguido de hidreto de boro em suporte sólido (150 mg, resina a 2,5 mmol/g; Aldrich 32, 864-2). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, a resina foi filtrada e foi adicionado anidrido acético (0,02 ml, 0,2 mmol) à solução orgânica. Após 24 h, a mistura foi concentrada e redissolvida em metanol (2 ml) . A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acidica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml), e eluida com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. IV: 1635, 1180, 1110 cm'1; LC-MS: (M+H)+ 506,1, tr 8,37 min.
Exemplo 4 - N-(1-((4-Hidroxi-3-metoxifenilo)metil)-piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-N' -fenilometilcarbamida (26HCH66-04) O produto obtido a partir do exemplo 1 acima (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em etanol abs. (2 ml). Foi adicionado 4-Hidroxi-3-metoxibenzaldeido (91 mg, 0,6 mmol) seguido de hidreto de boro em suporte sólido (150 mg, resina a 2,5 mmol/g; Aldrich 32, 864-2). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, a resina foi filtrada e 54 foi adicionado anidrido acético (0,02 ml, 0,2 mmol) à solução orgânica. Após 24 h, a mistura foi concentrada e redissolvida em metanol (2 ml) . A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acidica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml), e eluida com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. 13C-NMR (CD3OD, seleccionado): δ 19,9, 55,4, 126,5, 127,0, 128,1, 129,0, 140,3, 148,0, 148,1, 158,8.
Exemplo 5 - N-(1-((5-Etiltieno-2-il)metil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-Ν'-fenilometilcarbamida (26HCH66-05) O produto obtido a partir do exemplo 1 acima (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em etanol abs. (2 ml). Foi adicionado 5-Etil-2-tiofenocarboxaldeído (84 mg, 0,6 mmol) seguido de hidreto de boro em suporte sólido (150 mg, resina a 2,5 mmol/g; Aldrich 32, 864-2). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, a resina foi filtrada e foi adicionado anidrido acético (0,02 ml, 0,2 mmol) à solução orgânica. Após 24 h, a mistura foi concentrada e redissolvida em metanol (2 ml) . A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acidica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml), e eluida com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. IV: 1640, 1185, 1110, 805, 700, 620 cm’1; LC-MS: (M+H)+ 462, 3, tr 7,52 min.
Exemplo 6 - N-(1-(Imidazol-2-ilmetil)piperidina-4-il)-N- ((4-metilfenilo)metil)-Ν'-fenilometilcarbamida (26HCH66-06) O produto obtido a partir do exemplo 1 acima (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em etanol abs. (2 ml). Foi adicionado Imidazol-2-carboxaldeído (58 mg, 0,6 mmol) seguido de 55 hidreto de boro em suporte sólido (150 mg, resina a 2,5 mmol/g; Aldrich 32, 864-2) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, a resina foi filtrada e foi adicionado anidrido acético (0,02 ml, 0,2 mmol) à solução orgânica. Após 24 h, a mistura foi concentrada e redissolvida em metanol (2 ml) . A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acidica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3*6 ml), e eluida com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. IV: 1620, 1190, 1100, 805, 700, 620 cm'1; LC-MS: (M+H)+ 418,2, tr 2,05 min.
Exemplo 7 - Λ/-(1-(Ciclohexilmetil)piperidina4-il)-ΛΖ-((4- metilfenilo)metil)-N' -fenilometilcarbamida (26HCH66-09) O produto obtido a partir do exemplo 1 acima (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em etanol abs. (2 ml). Foi adicionado ciclohexanocarboxaldeído (67 mg, 0,6 mmol) seguido de hidreto de boro em suporte sólido (150 mg, resina a 2,5 mmol/g; Aldrich 32, 864-2). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, a resina foi filtrada e foi adicionado anidrido acético (0,02 ml, 0,2 mmol) à solução orgânica. Após 24 h, a mistura foi concentrada e redissolvida em metanol (2 ml) . A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acidica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3&gt;&lt;6 ml), e eluida com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. IV: 1635, 1175, 1100, 805, 695, 620 cm'1; LC-MS: (M+H)+ 434,4, tr 7,44 min.
Exemplo 8 - //-(1-( (4-Fluorofenilo)metil)piperidina-4-il) -//-((4-metilfenilo)metil)-N' -fenilometilcarbamida (26HCH66-10) O produto obtido a partir do exemplo 1 acima (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em etanol abs. (2 ml). Foi adicionado 56 4-Fluorobenzaldeído (0,08 ml, 0,6 mmol) seguido de hidreto de boro em suporte sólido (150 mg, resina a 2,5 mmol/g;
Aldrich 32, 864-2). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, a resina foi filtrada e foi adicionado anidrido acético (0,02 ml, 0,2 mmol) à solução orgânica. Após 24 h, a mistura foi concentrada e redissolvida em metanol (2 ml) . A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acidica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml), e eluida com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. IV: 1640, 1175, 1110, 805, 700, 620 cm'1; LC-MS: (M+H)+ 446,3, tr 5,62 min.
Exemplo 9 - Cloridrato de N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(1-(fenilometil)piperidina-4-il)-Ν'-fenilometilcarbamida (26HCH16D)
Foi adicionado boro hidreto de sódio (525 mg) em pequenas porções durante 30 minutos a uma solução de l-benzilo-4-pipezidona (1,74 g, 9,2 mmol) e 4-metilbenziloamina (0,97 g, 8 mmol) em metanol (30 ml) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 16 h, a mistura foi concentrada. Foi adicionada água (30 ml), e a mistura foi extraída com diclorometano (2x20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas, e concentradas para originar 4-((4-metilfenilo)metil)amino-1- fenilometilpiperidina. O produto bruto foi utilizado sem purificação adicional.
Foi dissolvido 4-((4-Metilfenilo)metil)amino-1-
fenilometilpiperidina (800 mg, 2,7 mmol) em diclorometano seco (30 ml). Foi adicionado benziloisocianato (543 mg, 4,1 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 16 h, foi adicionada água (10 ml) seguida de NaOH (6 N, 2 ml). Após 30 minutos adicionais de agitação os cristais brancos foram filtrados. A camada orgânica foi isolada e seca (Na2S04) , filtrada, e concentrada. A 57 cromatografia flash em diclorometano/metanol 10/1 originou N-((4-Metilfenilometil)-N-(1-(fenilometil)piperidina-4-il)-Ν'-fenilometilcarbamida Rendimento: 820 mg, 71 %; Foi concentrada uma amostra com HCl (4 M em dioxano) seguida de recristalização a partir de diclorometano/éter dietilico deixando o composto designado. 1H-RMN (CDCI3) : δ 1,87 (br d, 2 H), 2, 30 (s, 3 H) , 2,59 (dq, 2 H), 2, 76 (br q, 2 H), 3,4 4 (br d, 2 H) , 4, 09 (d, 2 H), 4 ,30 (d, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 4,64-4, 76 (m, 2 H) , 6,98 -7,64 (Protões aromáticos, 14 H) ; 13c-rmn (CDCI3 ) : δ 21,2, 26,7, 45,0, 46 ,0, 49,7, 52,2, 61, 0, 126,2 127, 26, , 126,31, 128, 2, 128,6, 129,6, 129,9, 130 ,4, 131, 6, 134 ,4, , 137,6, 139, 3 , 158,5; 13c-rmn (CD3OD, rotâmeros): δ 19, 8, 26,4, 27,8, 40,3, 44, 3, 51,6, 51,9, 54, 5, 60,5, r 110, 0, 112,1, 114,0 , 114,2, 117,5, 125,9, 126 ,2, 126, 7, 126,8 , 128,9, 129,: 1, 129,2, 129,4, 129,7, 130 ,1, 131, 2, 134 ,5, 137,4, 159,1, . 173,8, 175,0; Mp , 109- 112°C; Análise de elementos: C verificado, 70,06; H, 7,62; N, 8,60; calcd para monohidrato: C, 69,76; H, 7,53; N, 8,72.
Exemplo 10 - Oxalato de N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(1- (fenilometil)piperidina-4-il)-Ν'-fenilometilcarbamida (34JJ59oxal)
Foi preparado N- ((4-Metilfenilo)metil)-N-(1- (fenilometil)piperidina-4-il)-N'-fenilometilcarbamida como descrito no exemplo 9 acima. Foi precipitada uma amostra como o oxalato e recristalizada a partir de acetato de etilo para originar o composto designado. 13C-RMN (CDCI3) : δ 21,2, 27,0, 45,0, 45,9, 49,9, 52,1, 60,6, 126,1, 127,3, 127,4, 128,5, 128,7, 129,6, 130,0, 130,4, 131,2, 134,3, 137,7, 139,3, 158,4, 163,4; Mp, 180-182°C; Análise de
Elementos: C verificado, 69, 54; H, 6,73; N, 7,96; formonooxalato calcd: C, 69,61; H, 6,82; N, 8,12. 58
Exemplo 11- Cloridrato de N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(1-(fenilometil)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida (26HCH17)
Foi adicionado boro hidreto de sódio (525 mg) em pequenas porções durante 30 minutos a uma solução de l-benzilo-4-piperidona (1,74 g, 9,2 mmol) e 4-metilbenziloamina (0,97 g, 8 mmol) em metanol (30 ml) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 16 h, a mistura foi concentrada. Foi adicionada água (30 ml), e a mistura foi extraída com diclorometano (2χ20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas, e concentradas para originar 4-((4-metilfenilo)metil)amino-1- fenilometilpiperidina. O produto bruto foi utilizado sem purificação adicional.
Foi adicionado diisopropiletilamina (1,5 ml) seguido de cloreto de 4-metoxifeniloacetilo (997 mg, 5,4 mmol) a uma solução de 4-((4-Metilfenilo)metil)amino-1- fenilometilpiperidina (800 mg, 2,7 mmol) em diclorometano seco (30 ml) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 16 h, a mistura de reacção foi concentrada, redissolvida em éter dietílico, e extraído com HC1 (0,6 N). A camada aquosa foi isolada, tratada com NaOH (1 N) até se tornar básica, e extraída com diclorometano (20 ml) . A camada orgânica foi isolado e seca (Na2S04), filtrada, e concentrada, e redissolvida em éter dietílico. O cloridrato foi formado através de adição de HC1 (4 M em dioxano), e recristalizado a partir de éter dietílico para originar o composto designado. Rendimento: 600 mg, 50%; 1H- RMN (CDCls) : δ 1,75 (d, 2 H) , 2,32 (s, 3 H) , 2,50 (q, 2 H) , 2,70 (q, 2 H), 3,38 (d, 2 H) , 3,54 (s, 2 H) , 3,78 (s, 3 H), 4,06 (d, 2 H), 4,54 (s, 2 H) , 4,82 (m, 1 H) , 6,78-7,60 (protões aromáticos, 13 H) ; 13C-RMN (CDCI3) : δ 21,0, 26,0, 40,3, 46, 3, 49, 0, 51,8, 55, 3, 60, 8, 114,2, 125, 6, 126, 6,
127,9, 129,4, 129,60, 129,62, 130,3, 131,4, 134,8, 137,1, 158,7, 172,9; Mp, 197-200°C; Análise de elementos: C 59 verificado, 71,29; Η, 7,25; N, 5,73; calcd para hidrato: C, 71,37; H, 7,43; N, 5,74.
Exemplo 12 - Oxalato de N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(1- (fenilometil)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida oxalate (34JJ61oxal)
Foi preparado N- ((4-Metilfenilo)metil)-N-(1- (fenilometil)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida como descrito no exemplo 11 acima. Foi precipitada uma amostra como o oxalato e recristalizada a partir de tetrahidrofurano para originar o composto title. 13C-RMN (CDCls) : δ 21,2, 26, 4, 40, 6, 52,0, 55, 5, 114,4, 125, 9, 126,7, 128,4, 129,6, 129,8, 129,9, 130,4, 131,2, 134,6, 137,6, 158,9, 163,3, 172,9; Mp, 171-173°C; Análise de elementos: C verificado, 69,56; H, 6,74; N, 5,16; calcd para monooxalato: C, 69,48; H, 6,61; N, 5,40.
Exemplo 13 - N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida (26HCH71B)
Foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido de NaCNBEF em metanol (0,3 M, 30 ml) a uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (1,75 g, 8,8 mmol) e 4-metilbenziloamina (970 mg, 8,0 mmol) em metanol (7 ml) disponível de modo comercial. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água (5 ml), e a mistura foi agitada durante 1 hora antes de ser concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 originou carboxilato de terc-butil 4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina. Rendimento: 2,4 g, 98%. A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina (862 mg, 2,83 mmol) em diclorometano seco (10 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (1,1 ml, 6,5 mmol) seguida de cloreto de 4-metoxifeniloacetil (0,66 ml, 4,3 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, foi 60 adicionada água (5 ml), e a mistura foi agitada durante 2 h adicionais antes de ser extraída com NaOH (0,2 N, 2&gt;&lt;15 ml), HC1 (0,2 N, 2x15 ml), e água (15 ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada para originar N-{ (4- metilfenilo)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonilo)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida. O produto bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Foi dissolvido N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(1-(terc- butiloxicarbonilo)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida em éter (2 ml) e foi adicionado HC1 (3 ml, a 4 M em dioxano) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2h, foi adicionada água (5 ml), e a mistura foi extraída com HC1 (0,1 N, 3x30 ml). As camadas aquosas combinadas foram tratadas com NaOH (0,2 N) até se tornarem básicas (pH &gt; 8) . A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (2x20 ml) . As camadas aquosas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas, antes de serem dissolvidas em metanol (2 ml) . A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml), e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada. A cromatografia flash adicional em diclorometano/metanol 1/1 -&gt; metanol contendo NH3 a 2% originou o composto designado. Rendimento: 466 mg, 47%; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros) : δ 19,9, 27,8, 29,7, 40,2, 40,3, 44,4, 44,45, 44,50, 52,4, 54,5, 55,5, 114,0, 114,1, 126,0, 126,7, 126,9, 127,3, 128,7, 129,3, 129,6, 129,7, 135,1, 136,1, 136,2, 137,1, 159,0, 159,1, 173,1, 173,7.
Exemplo 14 - N-(1-(3,3-Dimetilbutil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida (26HCH79-5) O produto obtido a partir do exemplo 13 acima (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em etanol abs. (2 ml). Foi adicionado 3,3-Dimetilbutiraldeído (0,143 ml, 1,1 mmol) seguido de hidreto de boro em suporte sólido (150 mg, resina a 2,5 mmol/g; Aldrich 32, 864-2). A mistura foi agitada à 61 temperatura ambiente. Após 48 h, a resina foi filtrada e foi adicionado anidrido acético (0,02 ml, 0,2 mmol) à solução orgânica. Após 24 h, a mistura foi concentrada e redissolvida em metanol (2 ml) . A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acidica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3&gt;&lt;6 ml), e eluida com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 26 mg; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros) : δ 19, 9, 27,4, 28,4, 28,8, 29,2, 29,3, 38,3, 38,4, 40,2, 40,3, 44,3, 52,0, 52,3, 52,4, 53,9, 54,6, 54,9, 114,0, 114,1, 126,0, 126,8, 127,0, 127,3, 128,8, 129,4, 129,8, 129,9, 135,0, 136,1, 136,3, 137,1, 158,96, 159,05, 173,2, 173,8.
Exemplo 15 - N-(1-(Ciclohexilmetil)piperidina-4-il)- N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida (26HCH79-6) O produto obtido a partir do exemplo 13 acima (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em etanol abs. (2 ml). Foi adicionado ciclohexanocarboxaldeído (0,138 ml, 1,1 mmol) seguido de hidreto de boro em suporte sólido (150 mg, resina a 2,5 mmol/g; Aldrich 32, 864-2). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, a resina foi filtrada e foi adicionado anidrido acético (0,02 ml, 0,2 mmol) à solução orgânica. Após 24 h, a mistura foi concentrada e redissolvida em metanol (2 ml) . A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acidica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml), e eluida com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 17 mg; HRMS (FAB+, NBA) (M+H)+ 449, 3163, C29H41N2O2 requere 449,3168; LC-MS: (M+H)+ 449,2, tr 7,92 min.
Exemplo 16 - N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(1-(2- metilpropil)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida (26HCH79-7) 62 0 produto obtido a partir do exemplo 13 acima (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em etanol abs. (2 ml). Foi adicionado metilpropionaldeido (0,104 ml, 1,1 mmol) seguido de hidreto de boro em suporte sólido (150 mg, resina a 2,5 mmol/g; Aldrich 32, 864-2). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, a resina foi filtrada e foi adicionado anidrido acético (0,02 ml, 0,2 mmol) à solução orgânica. Após 24 h, a mistura foi concentrada e redissolvida em metanol (2 ml) . A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acidica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluida com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 19 mg; HRMS (FAB+, NBA) (M+H)+ 409, 2858, C26H37N2O2 requere 409,2855; LC-MS: (M+H)+ 409,2, tr 5,97 min.
Exemplo 17 - W-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-((4- metilfenilo)metil)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida (26HCH79-8) O produto obtido a partir do exemplo 13 acima (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em etanol abs. (2 ml). Foi adicionado metilbenzaldeido (0,134 ml, 1,1 mmol) seguido de hidreto de boro em suporte sólido (150 mg, resina a 2,5 mmol/g; Aldrich 32, 864-2). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, a resina foi filtrada e foi adicionado anidrido acético (0,02 ml, 0,2 mmol) à solução orgânica. Após 24 h, a mistura foi concentrada e redissolvida em metanol (2 ml) . A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acidica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluida com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 22 mg; HRMS (FAB+, NBA) (M+H)+ 457,2853, C30H37N2O2 requere 457,2855; LC-MS: (M+H)+ 457,2, tr 6,97 min. 63
Exemplo 18 - N-(1-((4-Hidroxifenilo)metil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida (26HCH79- 9) 0 produto obtido a partir do exemplo 13 acima (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em etanol abs. (2 ml). Foi adicionado 4-Hidroxibenzaldeido (139 mg, 1,1 mmol) seguido de hidreto de boro em suporte sólido (150 mg, resina a 2,5 mmol/g; Aldrich 32, 864-2). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, a resina foi filtrada e foi adicionado anidrido acético (0,02 ml, 0,2 mmol) à solução orgânica. Após 24 h, a mistura foi concentrada e redissolvida em metanol (2 ml) . A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acidica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3&gt;&lt;6 ml), e eluida com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 19 mg; HRMS (FAB+, NBA) (M+H)+ 459, 2655, C29H35N2O3 requere 459,2648; LC-MS: (M+H)+ 459,1, tr 2,84 min.
Exemplo 19 - N- (1-((2-Hidroxifenilo)metil)piperidina-4-il)-N- ((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida (26HCH79- 10) O produto obtido a partir do exemplo 13 acima (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em etanol abs. (2 ml). Foi adicionado 2-hidroxibenzaldeído (0,122 ml, 1,1 mmol) seguido de hidreto de boro em suporte sólido (150 mg, resina a 2,5 mmol/g; Aldrich 32, 864-2) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, a resina foi filtrada e foi adicionado anidrido acético (0,02 ml, 0,2 mmol) à solução orgânica. Após 24 h, a mistura foi concentrada e redissolvida em metanol (2 ml) . A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acidica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml), e eluida com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 64 16 mg; HRMS (FAB+, NBA) (M+H)+ 459,2633, C29H35N2O3 requere 459,2648; LC-MS: (M+H)+ 459,2, tr 5,81 min.
Exemplo 20 - N- (3-Fenilopropil)-N-(piperidina-4-il)-4- metoxofeniloacetamida (26HCH80-1) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (400 mg, 2 mmol) em metanol (1 ml) e 2-fenilopropilamina (0,143 ml), 1 mmol) em metanol (1 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido de NaCBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 24 h, foi adicionada água, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes de ser concentrada. O óleo resultante foi redissolvido em éter dietílico (20 ml), extraído com HC1 (0,1 N, 1&gt;&lt;15 ml) . A camada aquosa foi lavada com éter dietílico (10 ml) e tratada com NaOH a 0,2 N até se tornar básica (pH &gt; 8), antes de ser extraída com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada, e concentrada para originar carboxilato de terc-butil 4-(3-fenilopropil)amino-piperidina. Rendimento: 110 mg. A uma solução de carboxilato de terc-butil 4 — (3— fenilopropil)aminopiperidina (50 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (6 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmol) seguida de cloreto de 4- metoxifeniloacetilo (0,055 ml, 0,35 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 18h, foi adicionada água (2 ml) . A mistura foi agitada durante outras 2 h. A mistura foi lavada de modo sequencial com HC1 (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e água (10 ml), seca (Na2S04) , filtrada e concentrada para originar N-{3-fenilopropil)-N- (1-(terc-butiloxicarbonil)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida. O produto bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Foi dissolvido N-(3-fenilopropil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida em éter dietílico (2 ml) e foi adicionado HC1 (1 ml, 4 M em dioxano). A mistura de reacção 65 foi agitada à temperatura ambiente. Após 2,5 h, foi adicionado NaOH (1 ml, 6 N) seguido de diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2&gt;&lt;15 ml), seca (Na2S04), filtrada para originar uma solução límpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo uma resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a gual foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado Rendimento: 61 mg; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 27.8, 29,4, 30,8, 32,3, 32,7, 33,3, 40,2, 40,5, 42,0, 44,5, 44,6, 44,9, 52,7, 54,56, 54,57, 54,9, 114,0, 114,1, 125,7, 126,1, 127,0, 127,4, 128,2, 128,3, 128,5, 129,47, 129,55, 141.2.141.8, 158,9, 159,0, 172,5, 172,7.
Exemplo 21 - N- (2-Feniloetil)-N- (piperidina-4-il)—4- metoxifenilometilacetamida (26HCH80-2) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (400 mg, 2 mmol) em metanol (1 ml) e 2-feniloetilamina (0,143 ml, 1 mmol) em metanol (1 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido de NaCBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 24 h, foi adicionada água, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes de ser concentrada. O óleo resultante foi redissolvido em éter dietílico (20 ml), extraído com HC1 (0,1 N, 1χ15 ml) . A camada aquosa foi lavada com éter dietílico (10 ml) e tratada com NaOH a 0,2 N até se tornar básica (pH &gt; 8), antes de ser extraída com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada, e concentrada para originar carboxilato de terc-butil 4-(2-feniloetil)amino-piperidina. Rendimento: 221 mg. A uma solução de carboxilato de terc-butil 4 — (2 — feniloetil)aminopiperidina (50 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (6 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmol) seguida de cloreto de 4- metoxifeniloacetilo (0,055 ml, 0,35 mmol). A mistura de 66 reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 18h, foi adicionada água (2 ml) . A mistura foi agitada durante outras 2 h. A mistura foi lavada de modo sequencial com HC1 (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e água (10 ml), seca (Na2SC&gt;4) , filtrada e concentrada para originar N— (2 — feniloetil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida. O produto bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Foi dissolvido N-(2-feniloetil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida em éter dietilico (2 ml) e foi adicionado HCl (1 ml, 4 M em dioxano). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2,5 h, foi adicionado NaOH (1 ml, 6 N) seguido de diclorometano (10 ml). A mistura foi extraida com água (2x15 ml), seca (Na2S04), filtrada para originar uma solução limpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo uma resina de troca catiónica fortemente acidica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml), e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 52 mg; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 27.1, 28,5, 34,9, 36,6, 40,2, 40,4, 44,1, 44,2, 44,4, 53,3, 54.2, 54,6, 114,0, 114,1, 126,2, 126,6, 127,2, 127,4, 128,3, 128,6, 128,79, 128,82, 129,7, 138,5, 139,5, 158,96, 159,0, 172,7, 173,1.
Exemplo 22 - N- ((2-Metoxifenilo)metil)-N- (piperidina-4-il)-4-metoxifenilometilacetamida (26HCH80-4) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (400 mg, 2 mmol) em metanol (1 ml) e 2-metoxibenziloamina (0,130 ml, 1 mmol) em metanol (1 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido de NaCBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 24 h, foi adicionada água, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes de ser concentrada. O óleo resultante foi redissolvido em éter dietilico (20 ml) , 67 extraído com HC1 (0,1 N, 1&gt;&lt;15 ml). A camada aquosa foi lavada com éter dietílico (10 ml) e tratada com NaOH a 0,2 N até se tornar básica (pH &gt; 8), antes de ser extraída com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada, e concentrada para originar carboxilato de terc-butil 4-((2-metoxifenilo)metil)aminopiperidina. Rendimento: 211 mg. A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-((2-metoxifenilo)metil)amino-piperidina (50 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (6 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmol) seguida de cloreto de 4-metoxifeniloacetilo (0,055 ml, 0,35 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 18h, foi adicionada água (2 ml) . A mistura foi agitada durante outras 2 h. A mistura foi lavada de modo sequencial com HCl (0,2 N, 2χ15 ml), NaOH (0,2 N, 2χ15 ml), e água (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada para originar N-((2-metoxifenilo)metil)-N-(1-( terc-butiloxicarbonil)- piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida. O produto bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Foi dissolvida N-((2-Metoxifenilo)metil)-N-(1-(terc- butiloxicarbonil) piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida em éter dietílico (2 ml) e foi adicionado HCl (1 ml, 4 M em dioxano). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2,5 h, foi adicionado NaOH (1 ml, 6 N) seguido de diclorometano (10 ml) . A mistura foi extraída com água (2χ15 ml) , seca (Na2S04) , filtrada para originar uma solução límpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo uma resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g) , a qual foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 40 mg; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros) : δ 26, 1, 27, 4, 40,0, 40,1, 43, 5, 43, 9, 51,5, 53,4, 54,5, 54,58, 54,63, 54,78, 54,83, 110,1, 110,5, 113,76, 113,78, 113,84, 114,0, 114,1, 120,1, 120,5, 125,4, 126.0, 126,5, 126,7, 127,1, 127,3, 127,7, 128,8, 129,8, 130.0, 130,08, 130,14, 156,5, 157,0, 159,0, 159,1, 173,2, 173,8. 68
Exemplo 23 - N-((2-Clorofenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida (26HCH80-5) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (400 mg, 2 mmol) em metanol (1 ml) e 2-clorobenziloamina (0,121 ml, 1 mmol) em metanol (1 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido de NaCBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 24 h, foi adicionada água, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes de ser concentrada. O óleo resultante foi redissolvido em éter dietílico (20 ml), extraído com HCl (0,1 N, 1x15 ml). A camada aquosa foi lavada com éter dietílico (10 ml) e tratada com NaOH a 0,2 N até se tornar básica (pH &gt; 8) , antes de ser extraída com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada, e concentrada para originar carboxilato de terc-butil 4-( (2-clorofenilo)metil)aminopiperidina. Rendimento: 137 mg. A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-((2-clorofenilo)metil)amino-piperidina (50 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (6 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmol) seguida de cloreto de 4-metoxifeniloacetilo (0,055 ml, 0,35 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 18h, foi adicionada água (2 ml) . A mistura foi agitada durante outras 2 h. A mistura foi lavada de modo sequencial com HCl (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e água (10 ml), seca (Na2S04) , filtrada e concentrada para originar 17-((2-clorofenilo)metil)-17-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida. O produto bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Foi dissolvida N-((2-Metoxifenilo)metil)-N-(1-(terc- butiloxicarbonil) piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida em éter dietílico (2 ml) e foi adicionado HCl (1 ml, 4 M em dioxano). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2,5 h, foi adicionado NaOH (1 ml, 6 N) 69 seguido de diclorometano (10 ml) . A mistura foi extraída com água (2χ 15 ml) , seca (Na2SC&gt;4) , filtrada para originar uma solução límpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo uma resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 45 mg; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros) : δ 25, 8, 26, 9, 40,0, 40,1, 42,9, 43, 4, 43,7, 46,0, 51,1, 53,0, 54,6, 113,77, 113,84, 114,0, 114,1, 126,6, 126,8, 127,08, 127,13, 127,3, 127,4, 128,1, 129,0, 129,2, 129,8, 130,0, 130,2, 131,9, 132,2, 135,0, 135,3, 159,1, 173,4, 173,8.
Exemplo 24 - N-((3,4-Di-metoxifenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida (26HCH80-6) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (400 mg, 2 mmol) em metanol (1 ml) e 3,4-di-metoxibenziloamina (0,151 ml, 1 mmol) em metanol (1 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido de NaCBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 24 h, foi adicionada água, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes de ser concentrada. O óleo resultante foi redissolvido em éter dietílico (20 ml), extraído com HC1 (0,1 N, 1x15 ml) . A camada aquosa foi lavada com éter dietílico (10 ml) e tratada com NaOH a 0,2 N até se tornar básica (pH &gt; 8), antes de ser extraída com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SC&gt;4), filtrada, e concentrada para originar carboxilato de terc-butil 4-((3,4-di-metoxifenilo)metil)aminopiperidina. Rendimento: 162 mg. A uma solução de carboxilato de terc-butyl 4-((3,4-dimetoxifenilo)metil)amino-piperidina (50 mg, 0.14 mmol) em diclorometano (6 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmol) seguida de cloreto de 4-metoxifeniloacetilo (0,055 ml, 0,35 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 70 18h, foi adicionada água (2 ml) . A mistura foi agitada durante outras 2 h. A mistura foi lavada de modo sequencial com HC1 (0,2 N, 2χ15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e água (10 ml) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada para originar N-((3,4-di-metoxifenilo)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida. O produto bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Foi dissolvida N- ((3,4-di-metoxifenilo)metil)-N-(1-(terc- butiloxicarbonil) piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida em éter dietilico (2 ml) e foi adicionado HC1 (1 ml, 4 M em dioxano). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2,5 h, foi adicionado NaOH (1 ml, 6 N) seguido de diclorometano (10 ml) . A mistura foi extraída com água (2x15 ml), seca (Na2S04) , filtrada para originar uma solução límpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo uma resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3x6 ml) , e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 54 mg; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 25,9,27,3, 40,0, 40,1, 43,5, 43,8, 44,1, 51,4, 53,5, 54,6, 55,4, 110,2, 111,0, 111,9, 112,2, 114,0, 114,2, 118.6, 119,4, 127,1, 127,4, 129,9, 130,0, 130,5, 132,1, 148,2, 148.7, 149,2, 149,7, 158,98, 159,05, 173,3, 173,6.
Exemplo 25 - N-((4-Fluorofenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida (26HCH80-7) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (400 mg, 2 mmol) em metanol (1 ml) e 4-fluorobenziloamina (0,114 ml, 1 mmol) em metanol (1 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido de NaCBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 24 h, foi adicionada água, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes de ser concentrada. O óleo resultante foi redissolvido em éter dietilico (20 ml), extraído com HC1 (0,1 N, 1*15 ml). A camada aquosa foi 71 lavada com éter dietílico (10 ml) e tratada com NaOH a 0,2 N até se tornar básica (pH &gt; 8), antes de ser extraída com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada, e concentrada para originar carboxilato de terc-butil 4-( (4-fluorofenilo)metil)aminopiperidina. Rendimento: 130 mg. A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-((4-fluorofenilo)metil)aminopiperidina (50 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (6 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmol) seguida de cloreto de 4- metoxifeniloacetilo (0,055 ml, 0,35 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 18h, foi adicionada água (2 ml) . A mistura foi agitada durante outras 2 h. A mistura foi lavada de modo sequencial com HC1 (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e água (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada para originar N-( (4-fluorofenilo)metil)-N-(1-(tercbutiloxicarbonil)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida. O produto bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Foi dissolvida N-((4-fluorofenilo)metil)-N-(1-(terc butiloxicarbonil) piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida em éter dietílico (2 ml) e foi adicionado HC1 (1 ml, 4 M em dioxano). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2,5 h, foi adicionado NaOH (1 ml, 6 N) seguido de diclorometano (10 ml) . A mistura foi extraída com água (2x15 ml), seca (Na2S04), filtrada para originar uma solução límpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo uma resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3x6 ml) , e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 45 mg; 13C-NMR (CD3OD, rotâmeros): δ 26,1, 27,5, 40,1, 43,6, 43,8, 44,0, 51.6, 53,6, 54,6, 113,77, 113,84, 114,0, 114,1, 114,7, 114,9, 115,3, 115,6, 126,8, 127,2, 128,1, 128,6, 128,7, 129,8, 130,0, 130,1, 130,6, 131,0, 133,8, 159,1, 173,3, 173.6. 72
Exemplo 26 - N-((2,4-Di-clorofenilo)metil)-N-(piperidina—4-il)-4-metoxifeniloacetamida (26HCH80-8) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (400 mg, 2 mmol) em metanol (1 ml) e 2,4-di-clorobenziloamina (0,135 ml, 1 mmol) em metanol (1 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido de NaCBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 24 h, foi adicionada água, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes de ser concentrada. O óleo resultante foi redissolvido em éter dietílico (20 ml), extraído com HC1 (0,1 N, 1&gt;&lt;15 ml) . A camada aquosa foi lavada com éter dietílico (10 ml) e tratada com NaOH a 0,2 N até se tornar básica (pH &gt; 8), antes de ser extraída com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada, e concentrada para originar carboxilato de terc-butil 4-((2,4-di-clorofenilo)metil)aminopiperidina.
Rendimento: 97 mg. A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-( (2,4-di-clorofenilo)metil)aminopiperidina (50 mg, 0,14 mmol) em diclorometano (6 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmol) seguida de cloreto de 4-metoxifeniloacetilo (0,055 ml, 0,35 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 18h, foi adicionada água (2 ml) . A mistura foi agitada durante outras 2 h. A mistura foi lavada de modo sequencial com HC1 (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e água (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada para originar N-((2,4-di-clorofenilo)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida. O produto bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Foi dissolvida N- ((2,4-di-clorofenilo)metil)-N-(1-(terc- butiloxicarbonil) piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida em éter dietílico (2 ml) e foi adicionado HC1 (1 ml, 4 M em dioxano). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2,5 h, foi adicionado NaOH (1 ml, 6 N) seguido de diclorometano (10 ml) . A mistura foi extraída 73 com água (2χ15 ml), seca (Na2S04), filtrada para originar uma solução límpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo uma resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a gual foi lavada com metanol (3x6 ml) , e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 39 mg; 13C-RMN (CD3OD rotâmeros) : δ 25, 7, 26, 8, 40,0, 42,6, 43, 3, 43, 7, 51,2, 53,0, 54,5, 54,6, 113,8, 113,8, 114,0, 114,1, 127,0, 128.4, 128,8, 129,8, 130,0, 130,1, 131,0, 132,7, 132,9, 134.5, 159,1, 173,4, 173,6.
Exemplo 27 - N-((3-Metilfenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida (2 6HCH80-9) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (400 mg, 2 mmol) em metanol (1 ml) e 3-metilbenziloamina (0,125 ml, 1 mmol) em metanol (1 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido de NaCBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 24 h, foi adicionada água, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes de ser concentrada. O óleo resultante foi redissolvido em éter dietílico (20 ml), extraído com HC1 (0,1 N, 1x15 ml). A camada aquosa foi lavada com éter dietílico (10 ml) e tratada com NaOH a 0,2 N até se tornar básica (pH &gt; 8), antes de ser extraída com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada, e concentrada para originar carboxilato de terc-butil 4-( (3-metilfenilo)metil)aminopiperidina. Rendimento: 136 mg. A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-((3-metilfenilo)metil)aminopiperidina (50 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (6 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmol) seguida de cloreto de 4-metoxifeniloacetilo (0,055 ml, 0,35 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 18h, foi adicionada água (2 ml). A mistura foi agitada durante outras 2 h. A mistura foi lavada de modo sequencial com HC1 74 (0,2 Ν, 2χ15 ml), NaOH (0,2 N, 2χ15 ml), e água (10 ml), seca (Na2SC&gt;4) , filtrada e concentrada para originar 77-((3-metilfenilo)metil) -77- (1- (terc-butiloxicarbonil)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida. O produto bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Foi dissolvida 77- ( (3-metilfenilo)metil) -77- (1- (terc- butiloxicarbonil) piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida em éter dietílico (2 ml) e foi adicionado HC1 (1 ml, 4 M em dioxano). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2,5 h, foi adicionado NaOH (1 ml, 6 N) seguido de diclorometano (10 ml) . A mistura foi extraida com água (2x15 ml), seca (Na2S04) , filtrada para originar uma solução limpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo uma resina de troca catiónica fortemente acidica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3x6 ml) , e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 48 mg; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros) : δ 20, 4, 26, 8, 28,3, 40,2, 43, 9, 44,1, 44,5, 51,8, 54,2, 54,57, 54,61, 114,0, 114,1, 123,2, 123,7, 126,7, 127,0, 127,1, 127,3, 128,0, 128,1, 128,7, 129,8, 129,9, 137,9, 138,6, 138,9, 159,0, 159,1, 173,1, 173,7.
Exemplo 28 - N-((3-Bromofenilo)metil-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamlda (26HCH80-10) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (400 mg, 2 mmol) em metanol (1 ml) e 3-hidrobrometo de bromobenziloamina (222 mg, 1 mmol) em metanol (1 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido de NaCBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 24 h, foi adicionada água, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes de ser concentrada. O óleo resultante foi redissolvido em éter dietílico (20 ml), extraído com HCl (0,1 N, 1x15 ml). A camada aquosa foi lavada com éter dietílico (10 ml) e tratada com NaOH a 0,2 N até se tornar básica (pH &gt; 8), 75 antes de ser extraída com diclorometano (20 ml) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada, e concentrada para originar carboxilato de terc-butil 4-( (3-bromofenilo) metil)amino-piperidina. Rendimento: 142 mg. A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-((3-bromofenilo)metil)amino-piperidina (50 mg, 0,14 mmol) em diclorometano (6 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmol) seguida de cloreto de 4-metoxifeniloacetilo (0,055 ml, 0,35 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 18h, foi adicionada água (2 ml). A mistura foi agitada durante outras 2 h. A mistura foi lavada de modo sequencial com HC1 (0,2 N, 2&gt;&lt;15 ml), NaOH (0,2 N, 2&gt;&lt;15 ml) , e água (10 ml) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada para originar N-((3-bromofenilo)metil)-N-(1-(terc- butiloxicarbonil)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida. O produto bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Foi dissolvida N-((3-bromofenilo)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida em éter dietílico (2 ml) e foi adicionado HC1 (1 ml, 4 M em dioxano) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2,5 h, foi adicionado NaOH (1 ml, 6 N) seguido de diclorometano (10 ml) . A mistura foi extraída com água (2x15 ml), seca (Na2S04) , filtrada para originar uma solução límpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo uma resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml), e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 4 9 mg ; 13c-rmn (CD3OD, rotâmeros): δ 26, 6, 28,2, 40,2, 43, 9, 44,0, 51,8, 54,1, 54,6, 113,76, 113,84, 114,1, 114,2, 122,2, 125,0, 125,5, 126,7, 127,1 , 129,2, 129,5, 129,7, 129,8, 129,9, 130,0, 130,5, 130,6 , 140,8, 141,8, 159,1, 173,3, 173,7. Exemplo 29 N-(1-(Fenilometil)piperidina-4-il)-N-(3- fenilo-2-propeno-l-il)-4-metoxifeniloacetamida (26HCH76B) 76 A uma solução de 4-amino-N-benzilopiperidina (200 mg, 1,05 mmol) em metanol (2 ml) foi adicionado trans-cinnamaldeido (211 mg, 1,6 mmol), seguido de Ácido acético em metanol (1 M, 1,4 ml) e ciano boro hidreto de sódio em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, foi adicionada água (2 ml). A mistura foi agitada durante outras 2 h antes de ser concentrada e redissolvida em éter dietilico (20 ml) . A camada orgânica foi extraída com HC1 (0,1 N, 2&gt;&lt;10 ml). As camadas aquosas combinadas foram tratadas com NaOH (0,2 N) até se tornarem básicas (pH &gt; 8) . A mistura foi extraída com diclorometano (2χ10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas. O produto bruto, o qual foi utilizado sem qualquer purificação adicional, foi dissolvido em diclorometano (5 ml) . Foi adicionada diisopropiletilamina (284 mg, 2,1 eq.), seguida de cloreto de 4-metoxifeniloacetil (387 mg, 2,0 eq) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 18 h, foi adicionada água (2 ml) . Após 2 h adicionais foi adicionado diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com NaOH (0,2 N, 3x15 ml), e água (15 ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada. O produto bruto foi redissolvido em metanol (2 ml) e adicionado a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml), e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. 13C-RMN (CDC13) : δ 28,5, 38,1, 46, 6, 47,4, 50,9, 54,7, 62,9, 113,7, 125,5, 126,4, 126,6, 127,4, 127,9, 128,5, 128,6, 129,6, 130,0, 135,2, 135,3, 138,0, 158,2, 173,2.
Exemplo 30 - N- ((4-Metilfenilo)metil)-N- (l-piperidina-4-il)-feniloacetamida (26HCH78-1) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (1,75 g, 8,8 mmol) e 4-metilbenziloamina (970 mg, 8,0 mmol) em metanol (7 ml) disponível de modo 77 comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido de NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água (5 ml), e a mistura foi agitada durante 1 h, antes de ser concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 originou carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina. Rendimento: 2,4 g, 98%. A uma solução de carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina (80 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguida de cloreto de feniloacetilo (81 mg, 0,53 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água. A mistura foi agitada durante outras 2 h antes de ser adicionado éter dietilico (20 ml) . A mistura foi extraída de modo sequencial com HC1 (0,2 N, 2&gt;&lt;15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml) , e H2O (10 ml) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter dietilico (2 ml) e HC1 (a 4 M em dioxano, 1 ml) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 h, foi adicionado NaOH (6 N, 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2x10 ml), seca (Na2S04), e filtrada para originar uma solução límpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 38 mg; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 19.9, 26,9, 28,4, 41,0, 41,1, 44,0, 44,1, 44,4, 51,9, 54,4, 126.1, 126,7, 126,8, 126,9, 128,5, 128,7, 128,78, 128,81, 128.9, 129,4, 129,5, 134,9, 135,2, 135,6, 136,0, 136,3, 137.2, 172,8, 173,3.
Exemplo 31 - N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4- il)-3-fenilopropionamida (26HCH78-2) 78 A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (1,75 g, 8,8 mmol) e 4-metilbenziloamina (970 mg, 8,0 mmol) em metanol (7 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido de NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água (5 ml), e a mistura foi agitada durante 1 h, antes de ser concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 originou carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina. Rendimento: 2,4 g, 98%. A uma solução de carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina (80 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguida de cloreto de 3-fenilopropionilo (0,078 ml, 0,53 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água. A mistura foi agitada durante outras 2 h antes de ser adicionado éter dietilico (20 ml) . A mistura foi extraída de modo sequencial com HC1 (0,2 N, 2&gt;&lt;15 ml), NaOH (0,2 N, 2χ15 ml), e H20 (10 ml), seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter dietilico (2 ml) e HC1 (a 4 M em dioxano, 1 ml) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 h, foi adicionado NaOH (6 N, 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2*10 ml), seca (Na2S04), e filtrada para originar uma solução límpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml), e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 43 mg; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 19,9, 27,4, 29,0, 31,4, 31,7, 34,7, 35,7, 44,2, 44,3, 51,6, 54,2, 125,9, 126,07, 126,15, 126,8, 128,3, 128,4, 128,7, 128.8, 129,3, 135,1, 136,1, 136,2, 137,0, 141,1, 141,2, 173.9, 174,4. 79
Exemplo 32 - N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4- il)-(fenilotio)acetamida (26HCH78-3) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (1,75 g, 8,8 mmol) e 4-metilbenziloamina (970 mg, 8,0 mmol) em metanol (7 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido de NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água (5 ml), e a mistura foi agitada durante 1 h, antes de ser concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 originou carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina. Rendimento: 2,4 g, 98%. A uma solução de carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina (80 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguida de cloreto de (fenilotio) acetil (0,078 ml, 0,53 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água. A mistura foi agitada durante outras 2 h antes de ser adicionado éter dietílico (20 ml) . A mistura foi extraída de modo sequencial com HC1 (0,2 N, 2&gt;&lt;15 ml), NaOH (0,2 N, 2χ15 ml), e H2O (10 ml), seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter dietílico (2 ml) e HC1 (a 4 M em dioxano, 1 ml) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 h, foi adicionado NaOH (6 N, 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml) . A mistura foi extraída com água (2x10 ml), seca (Na2S04) , e filtrada para originar uma solução límpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml), e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 18 mg; HRMS (FAB+, NBA) (M+H)+ 355,1841, C21H27N2OS requere 355,1844; LC-MS: (M+H)+ 355,1, tr 2,62 min. 80
Exemplo 33 - N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4- il)-fenoxiacetamida (26HCH78-4) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (1,75 g, 8,8 mmol) e 4-metilbenziloamina (970 mg, 8,0 mmol) em metanol (7 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido de NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água (5 ml), e a mistura foi agitada durante 1 h, antes de ser concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 originou carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina. Rendimento: 2,4 g, 98%. A uma solução de carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina (80 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguida de cloreto de fenoxiacetilo (0,073 ml, 0,53 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água. A mistura foi agitada durante outras 2 h antes de ser adicionado éter dietílico (20 ml) . A mistura foi extraída de modo sequencial com HC1 (0,2 N, 2&gt;&lt;15 ml), NaOH (0,2 N, 2χ15 ml), e H2O (10 ml), seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter dietílico (2 ml) e HC1 (a 4 M em dioxano, 1 ml) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 h, foi adicionado NaOH (6 N, 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2x10 ml), seca (Na2S04), e filtrada para originar uma solução límpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml), e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 24 mg; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 19,9, 25,8, 27,4, 43,5, 43,7, 44,4, 51,9, 52,3, 66,9, 114,7, 114,8, 116,7, 117,0, 121,4, 123,6, 126,3, 126,8, 81 128.4, 128,9, 129,3, 129,5, 129,6, 131,0, 134,4, 136,1, 137.4, 158,3, 169,8, 170, 1.
Exemplo 34 - N-((4-Metilfemil)metil)-N-(l-piperidina-4-il)-(4-clorofenoxi)acetamida (26HCH78-5) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (1,75 g, 8,8 mmol) e 4-metilbenziloamina (970 mg, 8,0 mmol) em metanol (7 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido de NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água (5 ml), e a mistura foi agitada durante 1 h, antes de ser concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 originou carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina. Rendimento: 2,4 g, 98%. A uma solução de carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina (80 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguida de cloreto de 4-clorofenoxiacetilo (0,082 ml, 0,53 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água. A mistura foi agitada durante outras 2 h antes de ser adicionado éter dietílico (20 ml) . A mistura foi extraída de modo sequencial com HC1 (0,2 N, 2&gt;&lt;15 ml), NaOH (0,2 N, 2&gt;&lt;15 ml), e H2O (10 ml), seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter dietílico (2 ml) e HCl (a 4 M em dioxano, 1 ml) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 h, foi adicionado NaOH (6 N, 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml) . A mistura foi extraída com água (2x10 ml), seca (Na2S04), e filtrada para originar uma solução límpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para
originar o composto designado. Rendimento: 21 mg; 13C-RMN 82 (CD3OD, rotâmeros) : δ 19, 9, 26,2, 27,8, 43, 6, 43, 9, 44,4, 52,2, 52,5, 67,0, 116,2, 116,4, 126,2, 126,3, 126,8, 128,6, 128,9, 129,1, 129,3, 129,5, 131,0, 134,4, 135,6, 136,4, 137,5, 157,1, 169,4, 169,7.
Exemplo 35 - N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4- il)-3-metoxifeniloacetamida (26HCH78-6) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (1,75 g, 8,8 mmol) e 4-metilbenziloamina (970 mg, 8,0 mmol) em metanol (7 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido de NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água (5 ml), e a mistura foi agitada durante 1 h, antes de ser concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 originou carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina. Rendimento: 2,4 g, 98%. A uma solução de carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina (80 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguida de cloreto de 3- metoxifeniloacetilo (97 mg, 0,53 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água. A mistura foi agitada durante outras 2 h antes de ser adicionado éter dietílico (20 ml) . A mistura foi extraída de modo sequencial com HC1 (0,2 N, 2&gt;&lt;15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e H20 (10 ml), seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter dietílico (2 ml) e HC1 (a 4 M em dioxano, 1 ml) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 h, foi adicionado NaOH (6 N, 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml) . A mistura foi extraída com água (2x10 ml), seca (Na2S04) , e filtrada para originar uma solução límpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 83 ml), e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 26 mg; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros) : δ 19, 9, 26, 3, 27,7, 41,0, 43, 7, 43, 9, 44,4, 51,5, 53,8, 54,5, 54,6, 112,2, 112,6, 114,3, 114,5, 121,0, 121,2, 126,1, 126,8, 128,8, 129,4, 129,5, 129,8, 134.8, 136,0, 136,3, 136,5, 136,9, 137,2, 160,2, 160,3, 172.8, 173,2.
Exemplo 36 - N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4- il)-4-fluorofeniloacetamida (26HCH78-7) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (1,75 g, 8,8 mmol) e 4-metilbenziloamina (970 mg, 8,0 mmol) em metanol (7 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido de NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água (5 ml), e a mistura foi agitada durante 1 h, antes de ser concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 originou carboxilato de terc-butil-4- (4-metilfenilo)metil)amino-piperidina. Rendimento: 2,4 g, 98%. A uma solução de carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina (80 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguida de cloreto de 4-fluorofeniloacetilo (0,072 ml, 0,53 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água. A mistura foi agitada durante outras 2 h antes de ser adicionado éter dietílico (20 ml) . A mistura foi extraída de modo sequencial com HC1 (0,2 N, 2&gt;&lt;15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e H20 (10 ml), seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter dietílico (2 ml) e HC1 (a 4 M em dioxano, 1 ml) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 h, foi adicionado NaOH (6 N, 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml) . A mistura foi extraída com água (2x10 ml), seca (Na2S04) , e filtrada para originar uma 84 solução límpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml), e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 26 mg; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros) : δ 19, 9, 26, 1, 27,4, 39,7, 39, 9, 43, 5, 43,8, 44,4, 51,3, 53,4, 114,9, 115,1, 115,3, 126,1, 126,7, 128.5, 128,8, 129,4, 130,7, 130,8, 130,9, 131,0, 131,2, 131.6, 134,8, 136,0, 136,3, 137,2, 160,9, 163,3, 172,7, 173,2.
Exemplo 37 - N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4- il)-2,5-dimetoxifeniloacetamida (26HCH78-8) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (1,75 g, 8,8 mmol) e 4-metilbenziloamina (970 mg, 8,0 mmol) em metanol (7 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido de NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água (5 ml), e a mistura foi agitada durante 1 h, antes de ser concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 originou carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina. Rendimento: 2,4 g, 98%. A uma solução de carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina (80 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguida de cloreto de 2,5-di-metoxifeniloacetilo (0,092 ml, 0,53 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água. A mistura foi agitada durante outras 2 h antes de ser adicionado éter dietílico (20 ml) . A mistura foi extraída de modo sequencial com HC1 (0,2 N, 2&gt;&lt;15 ml), NaOH (0,2 N, 2^15 ml), e H2O (10 ml), seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter dietílico (2 ml) e HC1 (a 4 M em dioxano, 1 ml) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 85 2 h, foi adicionado NaOH (6 N, 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml) . A mistura foi extraída com água (2χ10 ml), seca (Na2S04) , e filtrada para originar uma solução límpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml), e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar 0 composto designado. Rendimento: 36 mg; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros) : δ 20,0, 26, 5, 28,2, 35,1, 35, 7, 44, 0, 44.4, 51,6, 53,8, 54,99, 55,03, 55,2, 55,5, 111,4, 111,7, 112.4, 112,9, 116,6, 116,9, 124,98, 125,02, 126,1, 126,7, 128.8, 129,3, 135,0, 136,1, 136,3, 137,0, 151,3, 151,7, 153.9, 154,0, 173,1, 173,5.
Exemplo 38 - N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4- il)-4-clorofeniloacetamida (26HCH78-9) A uma solução de carboxilato de terc-butil 4-oxo-l-piperidina (1,75 g, 8,8 mmol) e 4-metilbenziloamina (970 mg, 8,0 mmol) em metanol (7 ml) disponível de modo comercial foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido de NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água (5 ml), e a mistura foi agitada durante 1 h, antes de ser concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 originou carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina. Rendimento: 2,4 g, 98%. A uma solução de carboxilato de terc-butil-4-(4-metilfenilo)metil)amino-piperidina (80 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguida de cloreto de 4- clorofeniloacetilo (99 mg, 0,53 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 h, foi adicionada água. A mistura foi agitada durante outras 2 h antes de ser adicionado éter dietílico (20 ml) . A mistura foi extraída de modo sequencial com HC1 (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e H20 (10 ml), seca (Na2S04) , 86 filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter dietilico (2 ml) e HC1 (a 4 M em dioxano, 1 ml) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 h, foi adicionado NaOH (6 N, 1 ml) seguido de diclorometano (10 ml) . A mistura foi extraída com água (2x10 ml), seca (Na2S04), e filtrada para originar uma solução límpida. A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acídica (resina a 0,3 mmol/g), a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml), e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 22 mg; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros) : δ19, 9, 26, 3, 27, 7, 39, 9, 40,0, 43, 6, 43.9, 44,4, 51,5, 53,6, 126,1, 126,7, 128,2, 128,4, 128,6, 128.9, 129,4, 129,6, 130,7, 130,9, 131,2, 131,6, 132,5, 132,7, 133,9, 134,1, 134,4, 134,8, 135,9, 136,3, 137,2, 172,4, 172,9.
Exemplo 39 - N- ((4-Metilfenilo)metil)-N- (1-(fenilometil)-pirrolidina-3-il)-Ν'-fenilometilcarbamida (26HCH50) A uma solução de 3-amino-l-fenilometilpirrolidina (353 mg, 2 mmol) e 4-metilbenzaldeído (361 mg, 3 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (2 M, 6,7 ml) seguido de NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 24 h, foi adicionada água (5 ml). A mistura foi agitada durante outra hora antes de ser concentrada. A cromatografia flash em diclorometano/metanol 10/1 originou 17-((4- metilfenilo)metil)amino-l-fenilometilpirrolidina.
Foi dissolvida 17-( (4-metilfenilo) metil) amino-l- fenilometilpirrolidina (35 mg, 0,125 mmol) em diclorometano (1,5 ml), e foi adicionado benziloisocianato (0,09 ml, 0,3 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, a mistura de reacção bruta foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acídica, a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml) , 87 e eluída com NH3 a 10% em metanol, e concentrada para originar o composto designado. Rendimento: 48 mg, 92%; 13C-RMN (CD3OD) : δ 20,0, 29, 7, 44,2, 51,3, 53, 4, 56, 4, 57,8, 58,7,126,8, 127,1, 127,3, 127,6, 128,3, 128,4, 128,9, 129,1, 135,9, 136,8, 140,3, 158,5.
Exemplo 40 - N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(1- (fenilometil)pirrolidina-3-il)-4-metoxifeniloacetamida (26HCH52) A uma solução de 3-amino-l-fenilometilpirrolidina (353 mg, 2 mmol) e 4-metilbenzaldeído (361 mg, 3 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (2 M, 6,7 ml) seguido de NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 24 h, foi adicionada água (5 ml) . A mistura foi agitada durante outra hora antes de ser concentrada. A cromatografia flash em diclorometano/metanol 10/1 originou N—((4 — metilfenilo)metil)amino-l-fenilometilpirrolidina. A uma solução de N- ((4-metilfenilo)metil)amino-l-fenilometilpirrolidina (35 mg, 0,125 mmol), diisopropiletilamina (0,14 ml) em diclorometano (1,5 ml) foi adicionado cloreto de 4-metoxifeniloacetilo (0,1 ml, 0,5 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, a mistura de reacção bruta foi concentrada e redissolvida em metanol. A solução foi adicionada a uma coluna contendo resina de troca catiónica fortemente acidica, a qual foi lavada com metanol (3χ6 ml) ,
e eluida com NH3 a 10% em metanol, e concentrada. A cromatografia flash em diclorometano/metanol 10/1 originou o composto designado. Rendimento: 20 mg, 38%; l3C-RMN (CD3OD) : δ 21,3, 30,2, 40, 8, 47,8, 53, 6, 53, 9, 55, 5, 57,5, 60,2, 114,4, 125,7, 127,0, 127,1, 127,3, 127,4, 128,4, 128.5, 128,7, 128,9, 129,2, 129,8, 130,0, 135,9, 137,0, 158.6. 88
Exemplo 41 - N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(1- (fenilometil)piperidina-4-il)-4-metoxifenilotioacetamida (RO)
Uma mistura de N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(1- (fenilometil)piperidina-4-il)-(4-metoxifenilometil)-acetamida (20 mg, 0,045mmol) e reagente de Lawesson (25 mg, 0,062 mmol), foi colocado numa ampola de vidro e misturada de modo completo com agitadores magnéticos. A ampola de vidro foi posteriormente irradiada num forno microondas (900 W, Whirlpool M401) durante 8 minutos. Após a reacção estar completa, o material colorido amarelo foi transferido para uma coluna de troca iónica com a ajuda de metanol (2 ml) . A coluna de troca iónica foi lavada de modo subsequente com CH2CI2 (2 ml) e metanol (2 ml) e o produto foi consequentemente eluido a partir da coluna de troca iónica (NH3 a 10% em metanol, 2 ml) para originar N-((4-Metilfenilo)metil)-N-(1-(fenilometil)piperidina-4-il)-4-metoxifenilometil tioacetamida (20 mg, 97%) como um sólido branco; LC-MS: (M+H)+ 459, tr 9,60 min; TLC (CH2Cl2/metanol 20:1) Rf= 0,38.
Exemplo 42 - Ensaios de Selecção e Amplificação do Receptor (R-SAT). O ensaio funcional de receptor, Tecnologia de Selecção e Amplificação do Receptor (R-SAT), foi utilizado (com modificações menores daquele descrito de modo prévio em documento US 5,707,798) para rastrear compostos quanto à eficácia no receptor 5-HT2A. De modo breve, foram colocadas a crescer células NIH3T3 em placas de 96 poços de cultura de tecidos até confluência a 70-80%. As células foram transfectadas durante 12-16 horas com plasmieos de DNA utilizando superfect (Qiagen Inc.) conforme os protocolos de fabrico. Os RSAT's foram realizados de modo geral com 50 ng/poço de receptor e 20 ng/poço de DNA de plasmideo Beta-galactosidase. Todos os constructos de receptor e proteína 89 G utilizados foram em vectores de expressão de mamifero pSI (Promega Inc) como descrito no documento U.S. 5,707,798. O gene do receptor 5HT2A foi amplificado através de PCR nested a partir de cDNA de cérebro utilizando os oligodesoxinucleótidos baseados na sequência publicada (ver Saltzman et. al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 181: 1469-78 (1991)). Transfecções em larga escala, as células foram transfectadas durante 12-16 horas, tripsinizadas posteriormente e congeladas em DMSO. As células congeladas foram descongeladas mais tarde, plaqueadas a 10,000-40,000 células por poço numa placa de 96 poços que continha o fármaco. Em ambos os métodos, as células foram posteriormente colocadas a crescer numa atmosfera humidificada com CO2 ambiente a 5% durante cinco dias. Posteriormente foi removido o meio das placas e foi medida a actividade do gene marcador através da adição do substrato da Beta-galactosidase ONPG (em PBS com NP-40 a 5%) . A reacção colorimétrica resultante foi medida num leitor espectrofotométrico de placas (Titercek Inc.) a 420 nm. Todos os dados foram analisados utilizando o programa de computador XLFit (IDBSm). A eficácia é a repressão máxima percentual comparada com a repressão por um composto controlo (ritanserina no caso de 5HT2A). pIC50 é o negativo do log(IC50), onde IC50 é a concentração calculada em Molar que produz repressão máxima a 50%. Os resultados obtidos para seis compostos da invenção estão apresentados na tabela seguinte.
Tabela 1. Eficácia dos Compostos no Receptor 5-HT2A
Composto Eficácia (média) Eficácia (desvio padrão) pIC50 (média) pIC50 (desvio padrão) 26HCH52 98 5,0 7,31 0,16 26HCH66-03 76 13,3 7,42 \—1 O v O 26HCH66-05 109 3,0 7,55 0,15 26HCH80-2 89 4,6 7,78 0,17 26HCH80-7 87 3,7 7,70 0,26 90 26HCH80-10 91 4,9 7,21 0,05
Exemplo 43 - Eficácia In Vitro de 26HCH17 como um Agonista Inverso no Receptor 5-HT2A. O gráfico apresentado na Figura 1 representa os dados obtidos a partir de uma análise de resposta a dose de 26HCH17 e ritanserina como agonistas inversos do receptor 5-HT2A. De modo breve, o receptor 5-HT2A, e a subunidade alfa Gq da proteina de ligação ao nucleótido guanina foram transfectados de modo transiente em células NIH3T3 e sujeitos a ensaio utilizando o ensaio funcional de receptor, Tecnologia de Selecção e Amplificação de Receptor (R-SAT) de modo essencial como descrito em Documento da Patente U.S. N° 5,707,798. Cada composto foi rastreado em triplicado a sete concentrações diluídas em série. Os dados foram analisados utilizando análise por ajustamento de mínimos quadrados com GraphPad Prismo (San Diego, CA.), e estão reportados como normalizados para resposta percentual.
Exemplo 44 - Perfil de Selectividade do Agonista Inverso 26HCH16D
Os ensaios R-SAT (como descritos no Exemplo 42) foram levados a cabo com células transfectadas com receptores (abaixo listados) para determinar o perfil de selectividade do receptor para o composto 26HCH16D. Os dados do agonista inverso de 5HT2A (IC50 nm; % eficácia) foram derivados a partir de curvas de resposta a dose detalhadas (7 pontos em triplicados). Todos os outros dados (concentração inicial à qual foi observada eficácia pelo menos a 30%; figura da eficácia real) derivados a partir do protocolo de perfil de 4 doses no qual os compostos foram testados a 4 doses em duplicado, nr = actividade a menos de 30% a todas as doses testadas (3, 30, 300, 3000 nM), deste modo EC50/IC50 maior 91 do que 3000 nm). Os resultados estão apresentados na tabela seguinte.
Tabela 2. Perfil do Agonista Inverso 26HCH16D de 5-HT2A
Receptor Eficácia 5HT2A (humano) Agonista Nr Agonista Inverso 0,9nm; 79% 5HT2B (humano) Agonista Nr Agonista Inverso 3000nM; 60% (continuação)
Receptor Eficácia 5HT2C (humano) Agonista nr Agonista Inverso 3000nM; 79% 5HT1A (humano) Agonista nr Agonista Inverso nr 5HT1A (ratazana) Antagonista nr 5HT1E (humano) Agonista nr D2 (humano) Agonista nr Antagonista 3000nM; 73% Hl (humano) Agonista nr Antagonista 3000nM; 30% alphala/D (ratazana) Agonista nr Antagonista nr alphalb/B (hamster) Agonista nr Antagonista nr 92 alphalc/A (humano) Agonista nr Antagonista 3000nM; 46% alpha2A (humano) Agonista nr Antagonista nr alpha2B (humano) Agonista nr Antagonista nr alpha2C (humano) Agonista nr Antagonista nr ml (humano) Agonista nr Antagonista nr
Como acima indicado, 26HCH16D é um agonista inverso de 5-HT2A altamente selectivo.
Procedimento LC-MS geral para Exemplos de Trabalho ELH01-46, MBT01-14 e AKU01-38.
Nos exemplos seguintes, as análises HPLC/MS foram realizadas utilizando um de dois métodos gerais (Método A ou Método B) . Os valores tr referidos abaixo foram obtidos utilizando um destes procedimentos, como indicado nos exemplos específicos.
Os métodos foram como se segue: Método Ά: HPLC HP1100 Agilent/MSD. 93
Bomba binária G1312A, autoamostrador G1313A, Compartimento de coluna G1316A Column, Detector de díodo array G1315A (190-450 nm), 1946A MSD, ionização por electrospray.
Cromat ogra fia:
Acetato de amónio a 8 mM em água/acetonitrilo. 0 gradiente começou 70% org. Até 100 % org. durante 12 min, desceu até 70 % org. durante 0,5 min, manteve-se durante 3,5 min. Tempo de corrida total 16 min. Velocidade de fluxo 1 ml/min
Coluna, Phenomenex Luna C18(2) 3um 75x4,6 mm.
Parâmetros MS: Gás de secagem, 10 1/min. Pressão do Nebulizador, 40 psig. Temp do gás, 350 C. VCap, 4000.
Método B: Waters/Micromass HPLC/MS
Bomba de LC 600, Controlador de amostras 2700, Detector de absorvância dupla 2487 (canal A-205 nm, canal B-235 nm) , Espectrómetro de masse Micromass ZMD, ionização por electrospray.
Cromatografia: TFA a 0,15% em água/acetonitrilo. O gradiente começou a 30 % org. até 100% org. durante 10 min, manteve-se durante 3 min. desceu até 30 % org. durante 0,5 min, manteve-se durante 4,5 min. Tempo total de corrida 18 min. Velocidade de fluxo, 1 ml/min.
Coluna, Symmetry C18, 5 ym, 4,6x50 mm. ou 94
Acetato de amónia a 10 mM em água/acetonitrilo. O gradiente começou a 30% org. durante 2,5 min, subiu até 100 % org. durante 10 min, manteve-se durante 9 min, desceu até 30 % org. durante 0,5 min, manteve-se durante 5 min. Tempo total de corrida 27 min. Velocidade de fluxo, 1 ml/min.
Coluna: Phenomenex Synergi C12, 4 ym, 4,6&gt;&lt;50mm.
Parâmetros MS: Gás de desolvatação, 404 1/H. Capilaridade, 5,3kV. Cone, 36V. Extractor, 3V. Temp de bloqueio da fonte, 130 2C. Temp de desolvatação, 250 eC.
Exemplo 45-2-(4-metoxifenilo)-N- (4-metilbenzilo)-N- (piperidina-4-il)acetamide (50ELH87)
Passo de reacção 1: N-trifluoroacetil-4-piperidona (50ELH84)
Foi dissolvido cloridrato monohidratado de 4-piperidona (4,0 g, 26 mmol, 1,0 eq) em 130 ml de diclorometano. Após adição de trietilamina (8,66 g, 3,3 eq) a mistura de reacção foi agitada durante 10 min. A mistura foi arrefecida num banho de gelo (0 °C). Foi adicionado anidrido de trifluoroacético (12,0 g, 2,2 eq) em forma de gotas sob agitação. Após 2 horas a reacção foi interrompida através da adição de água destilada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas e secas om sulfato de sódio. A concentração garantiu N-trifluoroacetil-4-piperidona.
Passo de reacção 2: 4-(4-Metilbenziloamino)-1- (trifluoroacetil) piperidina (50ELH85) 95
Foi adicionado metanol (150 ml) a um frasco Erlenmeyer e foi adicionado ácido acético sob agitação até pH 5. Foram adicionadas 4-metilbenziloamina (3,14 g, 25,9 mmol) e N-trifluoroacetil-4-piperidona (a partir do passo de reacçâo 1) (5,065 g, 25,9 mmol) a um frasco de fundo redondo de 250 ml e dissolvidas na solução de metanol/ácido acético (150 ml) preparada de modo prévio. A mistura de reacção foi agitada durante 5 min e foi adicionado NaCNBH3 (2,46 g&quot; 38.9 mmol) de modo lento sob agitação. Após 20 horas a reacção foi concentrada e transferida para um fúnil de separação contendo diclorometano e água destilada. A fase aquosa foi tornada básica através da adição de Na2C03. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas e secas com Na2S04. A concentração garantiu, 4-(4-metilbenziloamina)-1-(trifluoroacetil)piperidina. UV/MS 60/53 (M+ 301), tr (A, MS) 3,267.
Passo de reacção 3: 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(l-trifluoroacetilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH86) O produto obtido a partir do passo de reacção 2 (7,8 g, 25.9 mmol) foi dissolvido em 100 ml de diclorometano e agitado enquanto era adicionado cloreto de 4-metoxifeniloacetilo (4,8 g, 25,9 mmol). Após 4 horas, foi adicionado heptano depois do qual o produto precipitou como o sal de cloridrato. O solvente foi removido através de evaporação. O material bruto foi purificado através de cromatografia flash EtOAc/Heptano (1:2) Rendimento (Totall: Passos de reacção 1+2+3) 3,912 g (34%), UV/MS 91/58 (M+ 449), tr (A, MS) 4,319. ^-RMN (400 MHz, CDC13) δ 6,80-7,15 (Ar, 4H), 4,64 (brt, 1H) , 4,4 (s, 2H) , 3,95 (d, 2H) , 3,72 (s, H) , 3,50 (s, 2H), 3,09 (t, 2H) , 2,7 (t, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 1,75 (brt, 2H) . 13C-RMN 172,5; 158,8; 137,4; 134,9; 129,9; 129,9; 129,8; 127,1; 125,8; 114,3; 55,4; 52,2; 47,3; 45,3; 43,4; 40,6; 30,1; 29,2; 21,2. 96
Passo de reacção 4: 2-(4 Metoxifenilo) -N- (4-metilbenzilo) -N- (piperidina-4-il) acetamida (50ELH87) 0 produto obtido a partir do passo de reacção 3 (3,9 g, 8,7 mmol) foi dissolvido em metanol (12 ml) . Foi preparada uma solução saturada de carbonato de potássio em metanol num frasco de 250 ml de fundo redondo. A esta solução foi adicionada a solução de 2- (4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(N-trifluoroacetpiperidina-4-il) acetamida sob agitação. Após 4 horas, a solução foi concentrada e o sólido restante foi colocado em base e diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e concentradas. UV/MS 91/72 (M+ 353), t, (A, MS) 2,210. O sal de cloridrato correspondente foi também preparado, através da dissolução da base livre em diclorometano (1 ml) e foi adicionado HCl (1 eq. HCl a 2 M em éter) sob agitação. O sal foi precipitado em heptano através da adição da solução de diclorometano. A concentração no evaporador rotativo devolveu o produto em cristais brancos.
Exemplo 46 - 2-(4-Metoxifenilo)-N- (4-metilbenzilo)-N-(1- metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH27)
Passo de reacção 1: 4-(4-Metilbenziloamino)-1- metilpiperidina (50ELH25)
Foi adicionado metanol (50 ml) a um frasco Erlenmeyer e foi adicionado ácido acético sob agitação até pH 5. Foram adicionadas Metilbenziloamina (1,0 g, 8,8 mmol) e 1-Metil-4-piperidona (1,1 g, 8,8 mmol) a um frasco de fundo redondo de 100 ml e dissolvidas na solução de metanol/ácido acético (40 ml) preparada de modo prévio. A mistura de reacção foi agitada durante 5 min e foi adicionado NaCNBH3 (0,83 g, 13,2 mmol) de modo lento sob agitação. Após 20 horas a reacção foi concentrada e transferida para um fúnil de 97 separação contendo diclorometano e água destilada. A fase aquosa foi tornada básica através da adição de Na2CC&gt;3. A fase aquosa foi extraida duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas e secas com Na2S04. A concentração garantiu o composto designado. Rendimento (bruto): 98%. UV/MS 89/88 (M+ 353), tr (A, MS) 3,982.
Passo de reacção 2: 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH27) 0 produto obtido a partir do passo de reacção 1 (1,9 g, 8,7 mmol) foi dissolvido em 40 ml de diclorometano e agitado enquanto era adicionado 4-metoxifeniloacetilcloreto (1,606 g, 8,7 mmol). Após 4 horas, foi adicionado heptano depois do qual o produto precipitou como o sal de cloridrato. O solvente foi removido através de evaporação. O material bruto foi purificado através de cromatografia flash eluindo primeiro com MeOH a 10% em CH2CI2 e posteriormente eluindo com MeOH a 0-20% em CH2CI2 e NEt3 a 5%. Rendimento (total: Passos de reacção 1+2): 77%. UV/MS: 100/100 (M+ 367), t, (A, MS) 4,359, Rf 0,15 (MeOH a 2% em CH2CI2) . 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,6 (s, 1H), 7,16 (d, J=7,0 Hz, 2H) , 7,10 (d, J=7,0 Hz, 2H) , 7,04 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 6,82 (d, J=8,0
Hz, 2H) , 4,87 (tt, J=11,0, 4,0 Hz, 1H) , 4,53 ppm (s, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,55 (s, 2H), 3,42 (brd, J=11,0 Hz, 2H), 2,80 (brq, J=11,0 Hz, 2H) , 2,7 (d, J=4,0 Hz, 3H) , 2,42 (dq, J=13,0, 3,0 Hz, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 1,78 (brd, J=13,0 Hz, 2H) , 13C-RMN 173,1; 158,9; 137,4; 134,8; 129,9; 126,7; 125,8; 114,4; 76,9; 55,5; 54,6; 48,8; 43,7; 40,5; 26,4; 21,2
Exemplo 47-2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1- ciclohexilmetilpiperidina-4-il) acetamida (42ELH45)
Foi dissolvido 50ELH87 (o sal de cloridrato) (0,5 g, 1,29 mmol, 1,0 eq) em etanol (100 ml). Foi adicionado 98 ciclohexanocarboxaldeído (2,5 g, 20 eq.) seguido de adição de boro hidreto de sódio (0,084 g, 2,0 eq.). A reacção foi agitada durante 36 horas e foi adicionado ácido acético (3 ml). A reacção foi agitada durante 2 horas adicionais e extraída com hidrogenocarbonato de sódio (3 vezes) e diclorometano. As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio e concentradas. O produto foi purificado através de cromatografia flash (MeOH a 1-10% em CH2CI2) . O produto resultante foi dissolvido em éter (20 ml) e MeOH (adicionado em forma de gotas até ser dissolvido) e foi adicionado HCl (1 eq. HCl a 2 M em éter) sob agitação. O sal de cloridrato de 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo) -N-(l-ciclohexilmetilpiperidina-4-il)acetamida foi precipitado e os cristais brancos foram filtrados. Rendimento 80 mg (16%), UV/MS 100/100 (M+ 449), rt (A, MS) 7,105 , mp 133- 135 °c, Rf 0 ,25 (MeOH a 2¾ í/CHzCI: 2) ! 1H- RMN (400 MHz, CDC1 3) d 11, 9 (brs, 1H) , , 7 ,12 (q- , 4H) , 7, 02 (d, 2H) , O CO (d, 2H) , 4, 87 (m, 1H), 4, 58 (s, 2H) , 3, 77 (s, 3H) , 3,55 (s, 2H) , 3, 48 (m, 2H) , 2, 70 (m, 4H) , 2, 31 (s, 3H) , 1, 91 (d, 2H) , 1, 75 (m, 3H), 1, 64 (d, 1H) , 1, 22 (d, 2H) , 1,13 (tt, 2H), 1, 02 (brq, , 2H) , 13c- RMN 173,1; 158,8 ; 137,2; 135,1 ; 129,9; 129 ,8; 126, 8; 125, 8; 114, 4; 64, 1; 55, 5; 53,4; 49,2; 4 6, 5; 40 ,4; 33 ,9; 25,9; 25 ,8; 25, 7; 21, 2.
Exemplo 48 - 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-W-fl eti lpiperidina-4-il) acetamida (42ELH80)
Foi dissolvido 50ELH87 (0,25 g, 0,71 mmol, 1,0 eq) em acetonitrilo (15 ml) e foi adicionado brometo de etilo (0,232 g, 3,0 eq.) sob agitação. Após 2 min foi adicionada base de Hunings (0,084 g, 10,0 eq.). Após 36 hours, a solução foi extraída com solução de hidrogenocarbonato de sódio e diclorometano (3 vezes). As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio e concentradas originando um óleo amarelo. O produto foi purificado através de cromatografia flash (MeOH a 2% MeOH em CH2CI2) . O produto resultante foi dissolvido em diclorometano (1 ml) e foi 99 adicionado HC1 (1 eq. HC1 a 2 M em éter) sob agitação. O sal foi precipitado em heptano através da adição de solução de diclorometano. As concentrações no evaporador rotativo originaram o produto como cristais brancos. Rendimento 170 mg (63%), UV/MS 98/95 (M+ 381), mp 153-155°C, rt (A, MS) 3,033, Rf 0.35 (MeOH a 3%/CH2Cl2) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 12,2 (s, 1H), 7, 15 (d, 2H) , 7,12 (d, 2H) , 7 OO 0 (d, 2H) , 6,82 (d, 2H) , 4, 89 (m, 1H) , OO LO (s, 2H) , 3 ,79 (s, 3H) , 3,58 (s, 2H) , 3, 50 (d, 2H) , 2, 90 (m, 1H) , 2, 7 l !brq, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 2, 34 (s, 3H) , 1,80 (d, 2H) , 1 ,44 (t, 3H) , 13c-rmn : 173,1; 158,9 ; : 137,3; 134, 9; 129,9; 125, 8; 114,4; 55, 5; 52 ,3; 52 ,0; 49, ,2; LO ^T1 LO O 'vt1 : 26, 2; 21 ,2, ,· 9, ,5.
Exemplo 49 - 2-(4-Metozifenilo)-N- (4-clorbenzilo)-N-(1- etilpiperidina-4-il) acetamida (42ELH85).
Este composto foi preparado de modo semelhante ao 50ELH27
Passo de reacção 1: (42ELH84)
Materiais de iniciação: l-Metil-4-piperidona (0,5 g, 4,4 mmol, 1,0 eq.), 4-clorobenziloamina (0, 626 g, 1,0 eq.), ciano boro hidreto de sódio (0,279 g, 1,5 eq.).
Passo de reacção 2: (42ELH85)
Materiais de iniciação: 42ELH84, 4-metoxifenilo- acetilcloreto (0,774 g, 1,0 eq.). O procedimento foi análogo ao de 50ELH27, mas o produto foi purificado através de cromatografia de troca iónica seguida de HPCL. O sal de cloridrato foi preparado através da dissolução da base livre em diclorometano (1 ml) e foi adicionado HC1 (1 eq. HC1 a 2 M em éter) sob agitação. O sal foi precipitado em heptano através da adição de solução de diclorometano seguida de concentração no evaporador rotativo. 100
Producto: Cristais brancos. UV/MS 98/97 (M+ 387), rt (A, MS) 2,953. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 12,6 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,05 (d, 2H) , 6,82 (d, 2H) , 4,89 (m, 1H) , 4,55 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,55 (s, 2H) , 3,45 (brs, 2H) , 2,80 (brs, 2H) , 2,72 (s, 3H) , 2,25 (brs, 3H) , 1,80 (brs, 2H) . 13C-RMN 173,0; 158,9; 136,5; 133,6; 129,8; 129,4; 127,3; 126,3; 114,5; 55,5; 54,6; 48,7; 46,3; 43,7; 40,5; 26,3. 50 - 2-(4-Metoxifenilo)-N- (4-clorobenzilo)-N- (1-isopro- pilpiperidina-4-il) acetamida (42ELH79).
Procedimento como 42ELH80
Materiais de iniciação: 50ELH87 (0,25 9, 0,71 rnmol, 1,0 eq.), isopropilbrometo (0,262 g, 3,0 eq.).
Produto: Rendimento 130 mg (46%), UV/MS 100/100 (M+ 395), rt (A , MS) 3,360. . 1H· -RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12 ,0 (s , 1H), LO 1—1 r— (d, 2H) , 7, 10 (d, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 6, 82 (d , 2H), Γ ΟΟ (m, 1H) , 4, 60 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3, 57 (s , 2H), 3,38 (brd, 3H) , 2,79 (q, 2H) , 2,63 (q , 2H), 2, 34 (s , 3H), 1,80 (d, 2H) , 1, 39 (d, 6H) . 13c-rmn 173,1; 158,9 r 137,3; 135,1 ; 12 S &gt;,8; 126 &gt;8; 125 ,8; 114,4; 57, 9; 49, 4; 48, 2; 46,5; LO O 25,9 ; 21 ,2; 16, 9.
Exemplo 51 - 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N- (piperidina-4-il) acetamida (42ELH89) (Como material de iniciação noutras reacções, não utilizado purificado)
Procedimento como 50ELH27.
Passo de reacção 1: N-Trifluoroacetil-4-piperidona (42ELH86) 101
Materiais de iniciação: Cloridrato monohidratado de 4-Piperidona (2,0 g, 13 mmol, 1,0 eq), anidrido de trifluoroacético (6,0, 2,2 eq.). TLC apresentou conversão completa.
Produto: Rf 0,9 (MeOH a 10%/CH2C12) .
Passo de Reacção 2: 4-(4-Clorobenziloamino)-1- (trifluoroacetil) piperidina (42ELH87)
Materiais de iniciação: 42ELH86 (2,5 g, 12,8 mmol, 1,0 eq.), 4-Clorobenziloamina (1,8 g, 1,0 eq.)
Passo de Reacção 3: 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N-(l-trifluoroacetilpiperidina-4-il) acetamida (42ELH88)
Materiais de iniciação: 42ELH87 (4,0 g, 12,5 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxifeniloacetilcloreto (2,31 g, 1,0 eq.)
Passo de reacção 4: 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N-(piperidina-4-il) acetamida (42ELH89)
Produto: Rendimento: 2 g (57%), UV/MS 80/82 (M+ 373), Rf 0,2 (EtOAc a 50%/Heptano).
Exemplo 52 - 2-(4-Metoxifeniloo)-N-(4-clorbenziloo)-N-(1-ciclopentilpiperidina-4-il) acetamida (42ELH91).
Procedimento como 42ELH80, mas o produto foi purificado através de HPLC. O eluente acidico foi tornado básico com carbonato de sódio e extraído com diclorometano (3 vezes) . As camadas orgânicas combinadas foram recolhidas e secas com sulfato de sódio e concentradas. O restante produto foi dissolvido em 1 ml de diclorometano e foi adicionado HC1 (1 eq. HC1 a 2 M em éter) sob agitação. Esta solução foi adicionada em forma de gotas a um largo excesso de n-heptano para originar o precipitado de cloridrato. O solvente foi evaporado para formar cristais brancos de 2- 102 (4-metoxifenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N-(1-ciclopentilpipe-ridina-4-il) acetamida, cloridrato.
Materiais de iniciação: 42ELH89 (0,25 g, 0,67 mmol, 1,0 eq.), ciclopentilbrometo (0,3, 3,0 eq.)
Produto: Rendimento: 211,2 mg (76%). Purificação através de troca iónica: UV/MS 90/98. Purificação através de HPLC UV/MS 100/100 (M+ 441), Rf 0,2 (MeOH a 3%/CH2Cl2) , rt (A, MS) 4, 067. ^-RMN (400 MHz, CDC13) δ 12,2 (brs, 1H) , 7,32 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,04 (d, 2H) , 6,82 (d, 2H) , 4,90 (brt, 1H) , 4,58 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,58 (brd, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 3,14 (brq, 2H) , 2,58 (brq, 2H) , 2,04 (m, 4H) , 1,89 (m, 4H) , 1,75 (brd, 2H) . 13C-RMN 173,0; 158,9; 133,5; 129,8; 129,3; 127,3; 126,4; 114,5; 68,4; 55,5; 51,9; 49,1; 46,2; 40,5; 28,5; 26,0; 23,8.
Exemplo 53 - 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-clorbenzilo)-N-(1- isopropilpiperidina-4-il) acetamida (42ELH90).
Foi transferido 42ELH89 (0,25 g, 0,67 mmol, 1.0 eq) para uma ampola de 4 ml e dissolvido em acetonitrilo (2 ml). Foi adicionado brometo de isopropilo (0,25 g, 3,0 eq.) juntamente com base de Hunigs (0,87 g, 10,0 eq.). A ampola foi selada e agitada durante 4 dias a 60 °C. A mistura de reacção foi transferida para um fúnil de separação com água destilada e CH2C12. A fase aquosa foi tornada básica com hidrogenocarbonato de sódio e extraída com diclorometano (3 vezes). As camadas orgânicas foram recolhidas e secas com sulfato de sódio e concentradas, isto originou um óleo amarelo. O produto foi purificado através de cromatografia flash (MeOH a 3% em CH2C12) . O produto resultante foi dissolvido em diclorometano (1 ml) e foi adicionado HC1 (1 eq. HC1 a 2 M em éter) sob agitação. O sal foi precipitado em heptano através da adição de diclorometano. A concentração no evaporador rotativo devolveu o produto como 103 cristais brancos. Rendimento 101,2 mg (63%), UV/MS 94/96 (M+ 415), Rf 0,25 (MeOH a 3%/CH2Cl2) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 12,05 (brs, 1H) , 7,36 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H), 7,04 (d, 2H) , 6,82 (d, 2H) , 4,88 (m, 1H) , 4,60 (s, 2H), 3,79 (s, 3H) , 3,55 (d, 2H) , 3,36 (d, 3H) , 2,80 (brq, 2H) , 2,65 (brq, 2H) , 1,76 (brd, 2H) , 1,39 (d, 6H) . 13C-RMN 173,0; 159,0; 137,0; 136,0; 129,7; 129,3; 127,4; 126,4; 114,5; 57,9; 55,5; 49,2; 48,2; 46,2; 40,5; 25,8; 16,9.
Exemplo 54 - 2-(Fenilo)-N- (4-trifluorometilbenzilo)-N-(1- metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELHl4b)
Procedimento como para 50ELH27. A purificação foi realizada através de HPLC. O sal de cloridrato foi preparado através da dissolução da base livre em diclorometano (1 ml) e foi adicionado HC1 (1 eq. HC1 a 2 M em éter) sob agitação, o sal foi precipitado em heptano através da adição da solução de diclorometano seguida de concentração.
Passo de reacção 1: 4-(4-Triflourometilbenziloamino)-l- metilpiperidina (50ELH2).
Materiais de iniciação: l-Metil-4-piperidona (1,13 g, 10,0 mmol, 1,0 eq.), 4-trifluorometilbenziloamina (1,75 g, 1,0 eq.) .
Produto: UV/MS 80/92 (M+ 273) .
Passo de reacção 2: 2-(Fenilo)-N-(4-trifluorometilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH14b).
Materiais de iniciação: 50ELH2 (0,12 g, 0,44 mmol, 1,0 eq.), feniloacetilcloreto (0,068 g, 1,0 eq.). 104
Produto: UV/MS 100/97 (M+ 390), rt (A, MS) 3,797, Rf 0,3 (MeOH a 5%/CH2Cl2) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13, rotâmeros 54/46) δ 7,52 (d, 2H) , 7,42 (d, 2H) , 7,12-7,30 (m, 4H,) , 4,63 e 3,74 (2m, 1H), 4,38 (brs, 2H), 3,80 e 3,50 (2s, 3H), 3,31 e 2,78 (2d, 2H), 2,33 e 2,18 (2s, 2H), 2,24 and 1,65-1,90 (t e m, 4H) , 1,60 e 1,22 (2d, 2H) , 1. 13C-RMN 172,3; 171,8; 143,9; 135,1; 13,4,8; 129,1; 129,0; 128,9; 128,7; 127,4; 127,3; 127,2; 126,3; 126,1; 126,0; 56,0; 55,2; 54,9; 50,9; 46,8; 45,2; 44,9; 42,2; 41,7; 30,6; 28,4.
Exemplo 55 -2-(4-Fluorofenilo)-w-(4-trifluorometilbenzilo)-N- (l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH14c)
Procedimento como 50ELH14B.
Passo_de_reacção_2j_2- (4-Fluorofenilo) -N- (4- trifluorometilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (5QELH14c).
Materiais de iniciação: 50ELH2 (0,12 g, 0,44 mmol, 1,0 eq.), 4-fluorofeniloacetilcloreto (0,076 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 69,7 mg (36%), UV/MS 100/98 (M+ 409), rt (A, MS) 3, 839, Rf 0,3 (MeOH a 5%/CH2Cl2) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 65/35) δ 10,80 e 10,60 (2s, 1H); 7,71 e 7,62 (2d, 2H) , 7,47 e 7,38 (2d, 2H), 7,00-7,36 (t e m, 4H) , 4,70 e 4,50 (2s, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,93 e 3,56 (2s, 2H) , 3,34 (s, 2H), 3,00 (brq, 2H) , 2,64 (s, 3H) , 2,08 (m, 2H) , 1,68 e 1,58 (2d, 2H) . 13C-RMN 176,8; 176,4; 167,6; 165,3; 150,0; 149,0; 136,6; 132,5; 131,0; 130,5; 120,6; 120,5; 120,5; 120,4; 58,1; 58,0; 57,0; 54,5; 52,0; 49,3; 47,6; 45,0; 32,4; 31,4.
Exemplo 56 -2-(4-Metoxifenilo)-.N-(4-trifluorometilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH14d) 105
Procedimento como 50ELH14B.
Passo_de_reacção_2j_2- (4-Metoxifenilo) -N- (4- trifluorometilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH14d).
Materiais de iniciação: 50ELH2 (0,15 g, 0,55 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxifeniloacetilcloreto (0,1 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 57,5 mg (29%), UV/MS 99/100 (M+ 421), rt (B, MS) 6,30, Rf 0,25 (MeOH a 3%/CH2Cl2) . 1H-RMN (400 MHz, CDCls) δ 12, 4 (brs, 1H) , 7,55 (d, 2H), 7, 28 (d ΕΠ CM 6,96 (d, 2H), oo (brt, 1H) , 4,59 (s, 2H), 3, 72 (s , 3H), 3,46 (s, 2H), 3, 38 (d, 2H) , 2,78 (q, 2H), 2, 64 (s , 3H), 2,38 (q, 2H) , 1, 70 (d, 2H) . 13C-RMN 173,0; 159,0 t 142,3; 130,0 ; 129,8; 126 ,3; 126, ,2; 114,7; 114,5; 55, 5; 54, 4; 48,7; 46,5; O ^T1 PO ,6; 26 ',3.
Exemplo 57 -2-(4-Trifluorometilfenilo)-N-(4-trifluorometilbenzilo) -N- (l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELHl4a)
Procedimento como 50ELH14B.
Passo de reacção 2: 2-(4-Trifluorometilfenilo)-N-(4- trifluorometilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH14a).
Materiais de iniciação: 50ELH2 (0,12 g, 0,44 mmol, 1,0 eq.), 4-trifluorometilfeniloacetilcloreto (0,1 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 92,6 mg (42%), UV/MS 89/93 (M+ 458), rt (A, MS) 4,211, Rf 0,3 (MeOH a 5%/CH2Cl2) . 1H-RMN (400 MHz, CDCls) δ 12,7 (brs, 1H) , 7,56 (d, 2H) , 7,48 (d, 2H) , 7,17 (d, 2H), 4,86 (m, 1H) , 4,63 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,40 (d, 2H), 2,75 (q, 2H), 2,65 (d, 3H), 2,46 (dq, 2H), 1,73 (brs, 2H). 13C-RMN 171,8; 141,9; 138,4; 129,4; 127,9; 126,3; 106 126,3; 126,2; 125,9; 125,8; 54,4; 48,8; 46,6; 43,6; 40,9; 26,2.
Exemplo 58 - 2-(4-Fluorofenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH6) Procedimento como SOELH14B.
Passo de reacção 1:_4- (4-Fluorobenziloamino) -1- metilpiperidina (50ELH4).
Materiais de iniciação: l-Metil-4-piperidona (1,13 g, 10,0 mmol, 1,0 eq.), 4-fluorobenziloamina (1,25 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 2,154 g (97%), UV/MS 79/89 (M+ 223).
Passo de reacção 2: 2-(4-Fluorofenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH14a).
Materiais de iniciação: 50ELH4 (0,12 g, 0,54 mmol, 1,0 eq.), 4-fluorofeniloacetilcloreto (0,096 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 57 mg (29%), UV/MS 100/100 (M+ 359), rt (A, MS) 3,763, Rf 0,25 (MeOH a 3%/CH2Cl2). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 12,6 (brs, 1H) , 7,2 (dd, 2H) , 7,06 (m, 4H) , 6,98 (t, 2H) , 4,88 (tt, 1H), 4,58 (s, 4H) , 3,45 (d, 2H) , 2,81 (q, 2H), 2,72 (d, 3H) , 2,48 (brq, 2H) , 1,78 (brs, 2H) . 13C-RMN 172,5; 163,4; 160,8; 133,4; 130,6; 130,2; 127,5; 127,4; 116,3; 116,1; 115,9; 115,7; 54,5; 48,8; 46,2; 43,6; 40,3; 26,3.
Exemplo 59 - 2- (4-Metoxifenilo)-N- (4-fluorobenzilo) -//-(1-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH8).
Procedimento como 50ELH14B 107
Passo de reacção 2:
Materiais de iniciação: 50ELH4 (0,12 g, 0,54 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxifeniloacetilcloreto (0,1 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 54 g (26%), UV/MS 100/100 (M+ 371), rt (A, MS) 3,257, Rf 0,25 (MeOH a 3%/CH2Cl2) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 6 12,2 (brs, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,97 (m, 4H), 6,75 (d, 2H), 4,80 (brt, 1H) , 4,49 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 3,47 (s, 2H), 3,37 (d, 2H), 2,8 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,35 (q, 2H) , 1,69 (d, 2H) . 13C-RMN 173,0; 163,5; 161,1; 158,9; 133,7; 133,6; 129,8; 127,6; 127,5; 126,5; 116,2; 116,0; 114,6; 114,5; 55,5; 54,4; 48,8; 46,2; 43,6; 40,5; 26,4.
Exemplo 60 -2-(Fenilo)-N- (4-fluorobenzilo)-N- (1- metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH10)
Procedimento como 50ELH14B.
Passo de reacção 2: 2-(Fenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N- (1- metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH10).
Materiais de iniciação: 50ELH4 (0,13 g, 0,59 mmol, 1,0 eq.), feniloacetilcloreto (0,091 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/MS 100/94 (M+ 341), rt (A, MS) 3,127, Rf 0,25 (MeOH a 3%/CH2Cl2). 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 54/56) δ 12,38 (brs, 1H), 7,35-7,00 (m, 9H) , 4,55 e 4,40 (2s, 2H) , 4,50 e 4,25 (brt, 1H), 3,91 e 3,56 (2s, 2H), 3,30 (Oculto sob sinal da água) (2H), 2,98 (d, 2H) , 2,64 (s, 3H) , 2,09 (brt, 2H) , 1,66 e 1,45 (2brd, 2H) . 13C-RMN 171,9; 171,6; 162,8; 160,4; 136,5; 136,2; 135,4; 129,9; 129,7; 129,5; 129,2; 129,0; 128,9; 128,7; 127,2; 127,1; 116,2; 116,0; 115,6; 53,2; 52,5; 49,8; 46,9; 44,0; 42,8; 40,9; 40,6; 40,4; 40,2; 40,0; 39,8; 39,6; 27,7; 26,6. 108
Exemplo 61 - 2-(4-Trifluorometilfenilo)-N- (4-fluoroben- zilo)-J/-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH122)
Procedimento como 50ELH14B.
Passo de reacção 0: Cloreto de 4-trifluorometilfeniloacetil (50EULH121) Ácido 4-Trifluorofeniloacético (1,0 g) e cloreto de tionilo (15 ml) foram sujeitos a refluxo durante 1 h. O cloreto de tionilo em excesso foi evaporado. A RMN apresentou conversão completa.
Passo de reacção 2: 2-(4-Trifluorometilfenilo)-N-(4- fluorobenzilo) -N- (l-metilpiperidina-4-il)_acetamida (50ELH122).
Materiais de iniciação: 50ELH4 (0,12 g, 0,55 mmol, 1,0 eq.), 4-trifluorometilfeniloacetilcloreto (50ELH121) (0,11 g, 0,5 mmol, 1,0 eq.) .
Produto: Rendimento 47,1 mg (24%), UV/MS 96/96 (M+ 409), rt (A, MS) 4,566, Rf 0,25 (MeOH a 3%/CH2Cl2). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,52 (d, 2H) , 7,22 (d, 2H) , 7,17 (dd, 2H) , 7,04 (t, 2H) , 4,86 (brt, 1H) , 4,58 (s, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 3,45 (brd, 2H) , 2,84 (brq, 2H) , 2,71 (d, 3H) , 2,45 (brq, 2H) , 1,77 (brd, 2H) . 13C-RMN 171,8; 163,6; 161,2; 138,7; 133,3; 129,8; 129,5; 127,5; 127,4; 125,8; 125,7; 116,4; 116,2; 54,4; 48,9; 46,3; 43,6; 40,8; 26,3.
Exemplo 62 - 4-(4-Metoxibenziloamino)-1-metilpiperidina (50ELH18) .
Procedimento como 50ELH27.
Materiais de iniciação: l-Metil-4-piperidona (1,13 g, 10,0 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxibenziloamina (1,37 g, 1,0 eq.). 109
Produto: UV/MS 95/95 (M+ 235), rt (A, MS) 3,509. ^-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,3-6,8 (m, 4H) , 3,77 (s, 3H) , 3,73 (s, 2H) , 2,86 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,1 (t, 2H), 1,96 (dd, 2H), 1,50 (m, 2H).
Exemplo 63 - 2-(4-Trifluorometilfenilo)-W-[4-(metoxicar- bonil)benzilo]-N-(l-metilpiperidina4-il)acetamida (50ELH20A)
Procedimento como 50ELH14B.
Passo de reacgão 1: Metil 4-(N-[l-metilpiperidina-4-il]-aminometil)benzoato (50ELH19).
Materiais de iniciação: l-Metil-4-piperidona (1,13 g, 10,0 mmol, 1,0 eq.), cloridrato de 4-(aminometilo) benzoato de metilo (2,0 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/MS 81/88 (M+ 263), rt (A, MS) 3,060. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,00 (d, 2H), 7,20 (d, 2H) , 3: 90 (s, 3H) , 3,85 (s, 2H), 2,96 (dt, 2H) , 2,7 (brs, 1H) , 2,62 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,56 (m, 2H).
Passo de reacção 2: 2-(4-Trifluorometilfenilo)-N-[4- (metoxicarbonil)benzilo]-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH20A).
Materiais de iniciaçao: 50ELH19 (0,20 g, 0,76 mmol, 1,0 eq.), 50ELH121 (0,169 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 108,9 mg (32%), UV/MS 100/100 (M+ 448), rt (A, MS) 3,327, Rf 0,3 (MeOH a 5%/CH2C12) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 56/44) δ 10,7 e 10,4 (2brs, 1H), 7,96-7,28 (m, 8H), 4,70 e 4,51 (2s, 2H), 4,30 (brt, 1H), 4,06 e 3,69 (2s, 2H), 3,83 e 3,81 (2s, 3H), 3,00 (m, 2H) , 2,63 (m, 3H), 2,05 (brt, J=12 Hz, 2H), 1,69 (brt, J=12 Hz, 2H). 13C- 110 RMN (CDC13) 171,9; 166,7; 142,9; 138,5; 130,7; 130,1; 129,7; 126,2; 125,9; 55,2; 52,5; 49,2; 47,4; 41,2; 32,1; 26,6; 22,9; 14,3.
Exemplo 64 - 2-Fenilo-tf-[4-(metoxicarbonil)benzilo]-Ν-(1-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH20B)
Procedimento como 50ELH14B
Passo de reacção 2: 2-Fenilo-N-[4-(metoxicarbonil)benzilo]-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH20B)
Materiais de iniciação: 50ELH19 (0,2 g, 0,76 mmol, 1,0 eq.), feniloacetilcloreto (0,117 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 82,5 g (29%), UV/MS 100/100 (M+ 381), rt (A, MS) 2,652, Rf 0.25 (MeOH a 3%/CH2C12) . 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,2 (brs, 1H) , 8,00 (d, J=7,4,2H), 7,4-7,2 (m, 4H), 7,08 (d, J=7,4,2H), 4,89 (brt, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,42 (d, J=11,0, 2H) , 2,84 (q, J=ll, 0, 2H) , 2,68 (d, J=3,6, 3H) , 2,40 (q, J=11,0, 2H) , 1,77 (brd, J=11,0, 2H) . 13C-RMN 173,0; 168,0; 143,3; 136,7; 130,6; 129,0; 127,4; 125,9; 54,5; 52,4; 48,8; 43,6; 41,4; 26, 3.
Exemplo 65-2-(4-Clorofenilo)-N-[4-(metoxicarbonil)benzilo]-N- (l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH20C).
Procedimento como 50ELH14B.
Passo_de_reacção_2j_2- (4-Clorofenilo) -N- [4- (metoxicarbonil)benzilo]-N-(l-metilpiperidina4-il)acetamida (50ELH20C).
Materiais de iniciação: 50ELH19 (0,2 g, 0,76 mmol, 1,0 eq.), 4-clorofeniloacetilcloreto (0,131 g, 1,0 eq.). 111
Produto: Rendimento 79,2 g (26%), UV/MS 100/96 (M+ 399), rt (A, MS) 2,333. 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 62/38) δ 10,8 e 10,60 (2brs, 1H), 7,95 e 7,85 (2d, J=8,6,2H), 7,4 e 7.28 (2d, 2H) , 7,35 e 7,14 (2m, 4H) , 4,67 e 4,50 (2s, 2H) , 4.29 (m, 1H), 3,93 e 3,84 (2s, 2H), 3,81 (s, 3H) , 3,21 (d, J=ll,9, 2H), 3,00 (d, J=ll,9, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,06 (m, 2H) , 1,68 e 1,56 (d, J=ll,9, 2H) , 13C-RMN (CDC13) 172,6; 166,7; 163,4; 161,0; 143,0; 130,7; 130,6; 130,5; 126,0; 115,9; 115,7; 54,7; 52,4; 48,9; 46,9; 44,0; 40,4; 26,4.
Exemplo 66 - 2-(4-Metoxifenilo)-N-[4-(metoxicarbonil)- benzilo]-N- (l-metilpiperidina-4-il)acetamida (50ELH20D).
Procedimento como 50ELH14B.
Passo_de_reacção_2j_2- (4-Metoxifenilo) -N- [4- (metoxicarbonil)benzilo]-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH20D).
Materiais de iniciaçao: 50ELH19 (0,2 g, 0,76 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxifeniloacetilcloreto (0,140 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 108,6 g (26%), UV/MS 100/99 (M+ 410), rt (A, MS) 2,280. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 12,38 (brs, 1H) , 8,00 (d, J=7,2, 2H), 728 (d, J=7,2, 2H) , 7,00 (d, J=7,2, 2H), 6,79 (d, J=7,2, 2H) , 4,88 (brt, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H), 3,75 (s, 3H) , 3,42 (brd, J=10,7, 2H) , 2,84 (q, J=10,7, 2H), 2,68 (d, J=3,6, 3H) , 2,40 (brq, J=10,7, 2H), 1,75 (d, J=10,7, 2H) . 13C-RMN 173,0; 166,8; 159,0; 143,3; 130,5; 129,9; 129,8; 126,3; 125,9; 114,5; 55,5; 54,7; 52,4; 48,7; 46,7; 43,6; 40,6; 32,1; 26,3; 22,9; 14,3.
Exemplo 67 - 2-(4-TMetilfenilo)-N- [4-(metoxicarbonil)- benzilo]-N- (l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH23) 112
Procedimento como 50ELH14B.
Passo de reacção 2: 1-Fenilo-N-[2-(4-metilfenilo)etil]-N-(l-metilpiperidina-4-il) amida (50ELH23).
Materiais de iniciação: 4-(2-Feniloetil)amino-1- metilpiperidina (0,20 g, 0,86 mmol, 1,0 eq.), benzoilcloreto (0,158 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 159 mg (50%), UV/MS 100/100 (M+ 337), rt (A, MS) 3,289, Rf 0,55 (MeOH a 10%/CH2C12) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO (80°C)) δ 10,9 (brs, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,34 (d, J=3,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J=7,0 Hz, 2H), 6,95 (brs, 2H), 4,00 (brs, 1H), 3,40 (d, J=4,2 Hz, 2H), 3,35 (d, J=4,2 Hz, 2H), 2,95 (brs, 2H), 2,77 (t, J=3,2 Hz, 2H), 2,40 (q, J=6,4 Hz, 2H) , 2,24 (s, 3H) 1,83 (d, J=6,4 Hz, 2H) , l3C-RMN (CDC13) 171,6; 138,1; 136,3; 136,0; 129,8; 129,6; 129,1; 129,1; 126,7; 53,6; 52,4; 46,1; 42,9; 35,9; 27,3; 21,1.
Exemplo 68 - 2- (4-Metoxifenilo) -N- (3-fenilo-l-propil) -N- (1-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH65)
Procedimento como 50ELH14B.
Passo de reacção 1: 4-(3-Feniloaminopropil) piperidina (50ELH59)
Materiais de iniciação: l-Metil-4-piperidona (1,1 ml, 7,4 mmol, 1,0 eq.), 3-fenilopropilamina (1,35 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/MS 100/94 (M+ 233), rt (A, MS) 3,534.). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,28-7,12 (m, 5H), 3,40 (brs, 1H), 2,84 (dt, J=12,3 e 3,5 Hz, 2H), 2,64 (q, J=7,0 Hz, 4H) , 2,51 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (brt, J=12,3 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,44 (m, 2H).
Passo de reacção 2: 2-(4-Metoxifenilo)-N-(3-fenilo-l- propil)- N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH65) 113
Materiais de iniciaçao: 50ELH59 (0,50 g, 2,2 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxifeniloacetilcloreto (0,398 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 153 mg (43%); UV/MS 100/100 (M+ 381), rt (A, MS) 2,938. 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 55/45) δ 11,0 e 10,90 (2brs, 1H), 7,30-7,10 (m, J=7,9 Hz, 6H) , 6,97 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,22 e 4,06 (2dt, dH), 3,70 (s, 3H), 3,35 (t, J=10,4 Hz, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,00 (q, J=10,4 Hz, 2H), 2,66 (d, 3H), 2,52 (q, J=7,9 Hz, 2H), 2,17 (brq, J=12
Hz, 2H) 1,73 (m, 2H) , 1,70 e 1,52 (2d, J=12 Hz, 2H) . 13C- RMN (DMSO) 171,3; 171,0; 158,6; 142,2; 141,7; 130,0; 129,0; 128,0; 128,5; 128,2; 126,6; 114,5; 55,7; 55,7; 53,5; 53,3; 50,1; 44,5; 42,9; 41,9; 33,7; 33,1; 32,9; 31,4; 27,8; 26,8.
Exemplo 69 - 2-(4-Metoxifenilo)-N-[2-(4-metilfenilo)etil)-N- (I-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH68)
Procedimento como 50ELH14B
Passo de reacgão 1: 4-[2-(4-Metilfenilo)etilamino]- piperidina (5QELH58)
Materiais de iniciação: l-Metil-4-piperidona (1,1 ml, 7,4 mmol, 1,0 eq.), 2-(4-metilfenilo)etilamina (1,0 g, 1,0 eq.) .
Produto: UVIMS 100/91 (M+ 233), It (A, MS) 3,933.). 1H-RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,4 (s, 5H) , 3,27 (brs, 1H) , 2,84 (d, J=7,0 Hz, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,29 (2xs, 6H), 2,10 (brt, J=12,3 Hz, 2H), 1,86 (brd, 2H) , 1,45 (m, 2H) .
Passo de reacção 2:_2-(4-Metoxifenilo)-N-[2-(4- metilfenilo)etil)-N-(l-metilpiperidina-4-il)acetamida (50ELH68) 114
Materiais de iniciação: 50ELH58 (0,30 g, 1,3 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxifeniloacetilcloreto (0,238 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 125 mg (26%), UV/MS 100/99 (M+ 381), rt (A, MS) 3,156. ^-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 50/50) δ 11,0 e 10,90 (2brs, 1H), 7,25-7, 04 (m, J=8,7 Hz, 6H) , 6,87 e 6,84 (2d, J=8,7 Hz, 2H) , 4,30 e 4,09 (2dt, J=ll,5 Hz, dH) , 3,73 e 3,58 (2s, 2H), 3,71 e 3,70 (2s, 3H), 3,35 (m, (Oculto sob o pico da água) 3H), 3,24 (m, 1H), 3,02 (m, J=ll,5 Hz, 2H), 2,80-2,62 (m, 5H), 2,32 e 2,20 (2q, J=ll,5 Hz, 2H), 2,26 e 2,24 (2st 3H) 1,78 e 1,49 (2d, J=ll,5 Hz, 2H) , 13C-RMN (DMSO) 171,5; 171,2; 158,6; 136,8; 136,2; 136,0; 135,8; 130,7; 130,5; 129,7; 129,6; 129,4; 129,2; 128,4; 128,3; 114,5; 55,8; 55,7; 53,3; 53,3; 52,2; 50,2; 46,8; 43,9; 42,9; 36,8; 35,2; 27,6; 26,8; 21,3.
Exemplo 70 - 2- (4-Metoxifenilo)-N- [2-(2-tionil)etil]-N-(1-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH71A)
Procedimento como 50ELH14B
Passo de reacção 1: 4-[2-(2-Tienil)etilamino]piperidina (50ELH67A)
Materiais de iniciação: l-Metil-4-piperidona (0,5 g, 4,4 mmol, 1,0 eq.), tiofeno-2-etilamina (0,563 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/MS 94/93 (M+ 225) .
Passo de reacção 2: 2-(4-Metoxifenilo)-N-[2-(2-tieniletil] -N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH71A)
Materiais de iniciação: 50ELH67A (0,243 g, 1,08 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxifeniloacetilcloreto (0,2 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 80,7 mg (33%), UV/MS 100/100 (M+ 373), rt (A, MS) 2,613. 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 50/50) δ 115 10.8 e 10,6 (2brs, 1H) , 7,36 e 7,31 (2d, J=4,7 Hz, 1H) , 7,20 e 7,06 (2d, J=8,3 Hz, 2H), 7,00-6,92 (m, J=4,7 e 2,8 Hz, 2H), 6,87 e 6,40 (2d, J=8,3 Hz, 2H), 4,22 e 4,08 (2dt, J=12,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (s, 2H) , 3, 46-3,30 (m, 4H) , 3,10-2,90 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,28 e 2,12 (2q, J=12 Hz, 2H) , 1,80 e 1,50 (2d, J=12 Hz, 2H) . 13C-RMN (DMSO) 172,5; 158,9; 139,6; 130,0; 129,6; 126,8; 124,5; 114,5; 55,5; 54,7; 49,3; 45,8; 43,8; 41,3; 31,9; 29,9
Exenqplo 71-2- (4-Metoxifenilo) -N- [2- (4-nitrofenilo) etil] -N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH71C)
Procedimento como 50ELH14B
Passo de reacção 1: 4-[2-(4-nitrofenilo)etilamino]- piperidina (50ELH67C)
Materiais de iniciação: l-Metil-4-piperidona (0,5 g, 4,4 mmol, 1,0 eq.), 4-nitrofenilo-2-etilamina (0,897 g, 1,0 eq.) .
Produto: UV/MS 96/89 (M+ 264), rt (A, MS) 3,264.
Passo de reacção 2: 2-(4-Metoxifenilo)-N-[2-(4-nitro- fenilo)etil]-N-(l-metilpiperidina-4-il)acetamida (50ELH71A) Materiais de iniciação: 50ELH67C (0,285 g, 1,08 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxifeniloacetilcloreto (0,2 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 130,9 mg (30%), UV/MS 100/100 (M+ 412), rt (A, MS) 2,219. ^-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 50/50) δ 10.8 e 10,6 (2brs, 1H) , 8,17 e 8,12 (2d, J=8,6 Hz, 2H) , 7,58 e 7,48 (2d, J=8,6 Hz, 2H) , 7,2 e 7,1 (2d, J=8,6 Hz, 2H), 6,87 e 6,40 (2d, J=8,6 Hz, 2H), 4,25 e 4,10 (2dt, J=12 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 2H) , 3, 48-3,30 (m, 4H) , 3,10-2,84 (m, 4H) , 2,69 e 2,67 (2d, J=4,7 Hz, 3H), 2,34 e 2,1 (2q, J=13,2 Hz, 2H), 1,79 e 1,47 (2d, J=13,2 Hz, 2H) . 116
Exemplo 72 - 2-(4-Metoxifenilo)-N- (2-tienilmetil)-N-(1- metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH73A)
Procedimento como 50ELH14B.
Passo_de_reacgão_lj_4- [ (2-Tienilmetil) amino] -1- metilpiperidina (50ELH66A)
Materiais de iniciação: l-Metil-4-piperidona (0,5 g, 4,4 mmol, 1,0 eq.), 2-tienilinetilamina (0,52 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/MS 77/86 (M+ 211), rt (A, MS) 2,739.
Passo de reacção 2: 2-(4-Metoxifenilo)-N-(2-tienilmetil)-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH73A)
Materiais de iniciação: 50ELH66A (0,228 g, 1,08 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxifeniloacetilcloreto. (0,2 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 178,4 mg (50%), UV/MS 100/98 (M+ 359), rt (A, MS) 3,117. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,9 e 10,6 (2brs, 1H) , 7,47 e 7,32 (2d, J=4,5 Hz, 1H) , 7,20 e 7,03 (2d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,03 e 6,98 (2m, 1H) , 6,87 (m, 3H) , 4,70 e 4,57 (2s, 2H), 4,42 e 4,16 (2t, J=ll,9 Hz, 1H), 3,77 e 3,60 (2s, 2H) , 3,51 (s, 3H) , 3,15 (m, 2H) , 2,98 (m, J=ll, 9 Hz, 2H) , 2,65 (2d, J=4,5 Hz, 3H) , 2,25 e 2,17 (2q,
J=ll, 9 Hz, 2H) , 1,69 e 1,44 (2d, J=ll,9 Hz, 2H) . 13C-RMN (DMSO) 171,4; 158,6; 143,2; 130,7; 128,1; 126,6; 126,3; 125,9; 114,5; 55,7; 53,3; 52,6; 50,0; 42,8; 27,7; 26,8.
Exemplo 73 - 2-(4-Metoxifenilo)-N- (furfuril)-N-(1- metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH73B).
Procedimento como 50ELH14B.
Passo de reacção 1: 4-(Furfurilamino)-1-metilpiperidina (50ELH66B) 117
Materiais de iniciação: l-Metil-4-piperidona (0,5 çjr mmol, 1,0 eq.), Furfurilamina (0,43 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/MS 77/92 (M+ 195), rt (A, MS) 2,812.
Passo de reacção 2: 2-(4-Metoxifenilo) -N- (fiir-fn-r-í 1 ) -N~ (ί_ metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH73B).
Materiais de iniciação: 50ELH66B (0,21 g, 1,08 mmol/ eq.), 4-metoxifeniloacetilcloreto (0,2 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 134 mg (36%), UV/MS 100/99 (M+ 343)/ rt (A, MS) 2,401. 1H-RMN (400 MHz, DMSO; rotâmeros 57/43) δ 10,95 e 10,75 (2brs, 1H), 7,63 e 7,48 (s, 1H), 7,18 e 7,06 (2d, J=7,7 Hz, 2H) , 6,85 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 6,44 e 6,33 (2d, J=7,7 Hz, 1H), 6,37 e 6,11 (2s, 1H) 4,5 e 4,34 (2s, 2H) , 4,42 e 4,18 (2dt, J=ll e 2 Hz, 1H), 3,75 e 3,65 (2s, 2H) 3,70 (s, 3H), 3,33 (oculto, 2H) , 3,0 (q, 2H) , 2,64 (d, , J=4,7 Hz, 3H), 2,15 (dq, J=ll e 2 Hz, 2H) , 1,65 e 1/50 (2d, J=ll Hz, 2H).
Exemplo 74 - 2(2-tienilmetil)-N- (4-metilfenilometil) -N-(1~ metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH82)
Procedimento como 50BLH14B
Passo de reacção 2: 2-(2-tienilmetil)-N-(4-metilfenilo metil) -N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH82)
Materiais de iniciação: 50ELH25 (0,30 g, 1,38 mmol, 1,0 eq.), tiofeno-2-acetilcloreto (0,22 g, 1,0 eq.).
Produto: Rendimento 235 mg (62%), UV/MS 97/93 (M+ 343), rt (A, MS) 2,795. 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 54/46) δ 10,8 e 10,60 (2brs, 1H) , 7,4 e 7,35 (2d, 1H) , 7,2-6,76 (m, 6H), 4,55 e 4,4 (2s, 2H) , 4,49 e 4,26 (2dt, J=ll e 2 Hz, 118 2H) , 4,15 e 3,79 (2 s, 2H), 3,32 (d, J=ll Hz, 2H), 2,99 (q, 2H) , 2,63 (s, 3H) , 2,27 e 2,23 (2 s, 3H) , 2,09 (q, J=ll Hz, 2H) , 1,66 e 1,55 (2d, J=ll Hz, 2H).
Exemplo 75 - 2-(4-Metoxifenilo)-N- (4-metilbenzilo)-N-(1- ciclopentilpiperidina-4-il) acetamida (42ELH75)
Procedimento como para 42ELH80, excepto que a reacção decorreu a 60 °C durante 3 dias.
Materiais de iniciação: 50ELH87 (0,25 g, 0,71 mmol, 1,0 eq.), Ciclopentilbrometo (0,288 g, 3,0 eq.).
Produto: Rendimento 91,2 mg (34%), UV/MS 88/93 (M+ 421), rt (A, MS) 4,450.
Exemplo 76 - 2-(4-Metoxifenilo)-N- (4-metilbenzilo)-N-(1-(3-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona-l-il)propil)piperidina-4-il) acetamida (50ELH89).
Foi transferido 50ELH87 (0,05 g, 0,14 mmol, 1 eq.) para uma ampola de 4 ml e dissolvido em 1 ml de acetonitrilo. Posteriormente, foram adicionados 1-(3-cloropropil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (0,032 g, 1,1 eq.), carbonato de sódio (0,022 g, 1,1 eq.) e Kl (um cristal) e a ampola foi selada e agitada durante 20 h a 82 °C. A mistura foi extraída com água destilada (pH 10, carbonato de sódio) e diclorometano (3 vezes) as camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio e concentradas. O composto designado foi purificado através de HPLC e evaporado até à secagem, formando um sal de ácido trifluoroacético. Rendimento 8,8 mg (12%). UV/MS 100/100 (M+ 527), rt (A, MS) 2,851.
Exemplo 77 - 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-[1-(2-metiltiazol-4-ilmetil)piperidina-4-il] acetamida (63ELH1A).
Foram adicionados 50ELH87 (0,3 g, 0,852 mmol, 1,0 eq) e cloridrato de 4-(clorometil)-2-metiltiazole (0,235 g, 1,5 119 eq) a uma ampola de 7 ml e dissolvidos em acetonitrilo (3 ml). Foram adicionados carbonato de potássio (141,3 g, 1,2 eq) e um cristal de iodeto de potássio e a ampola foi selada e agitada durante 20 h a 82 °C. A mistura de reacçâo foi extraída com água destilada (tornada básica através de carbonato de potássio, pH 10) e diclorometano. O produto bruto foi seco com sulfato de sódio e concentrado. Após purificação através de HPLC o produto foi convertido no sal de cloridrato através de dissolução da base livre em 1 ml de diclorometano e adicionando HC1 a 1 eq. em éter (2 M) . Esta mistura foi adicionada em forma de gotas a um excesso de heptano onde o produto precipitou. O solvente foi removido através de evaporação deixando um pó branco como o produto. Rendimento 83,8 mg (21%), UV/MS 100/90 (M+ 463), rt (B, MS) 11,82.
Exemplo 78 - 2- (4-Metoxifenilo)-Jí-[2-fluorofenilo)etil]-Jí-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH93A)
Procedimento como 50ELH14B.
Passo de reacção 1: 4-[2-4-(Fluorofenilo) etilamino]-1- metilpiperidina (50ELH92A)
Materiais de iniciação: l-Metil-4-piperidona (0,3 g, 2,65 mmol, 1,0 eq.), 4-(fluorofenilo)etilamine (0,369 g, 1,0 eq.) .
Produto: UV/MS 60/92 (M+ 237), rt (A,MS) 3,422.
Passo de reacção 2: 2-(4-Metoxifenilo)-N-(2-4-(fluorofenilo) etil)-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH93A)
Materiais de iniciação: 50ELH92A (0,625 g, 2,65 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxifeniloacetilcloreto (0,488 g, app. 1,0 eq.). 120
Produto: Rendimento 181 mg (18%), UV/MS 87/97 (M+ 385), rt (AMS) 2,783. Rf 0,8 (MeOH a 10%/CH2C12) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 50/50) δ 10,9 (brs, 1H), 7,56-6,8 (m, 8H), 4,26 e 4,02 (2brt, 2H) , 3,70 e 3,95 (2s, 3H), 3,59 e 3,57 (2s, 2H), 3,4-3,15 (m, 5H), 2,96-2,66 (m, 5H), 2,62 e 2,56 (2s, 3H) , 2,29 e 2,10 (2q, 2H) , 1,73 e 1,41 (2d, 2H) . 13C-RMN (DMSO) 172,5; 171,4; 171,3; 162,9; 162,7; 160,5; 160,3; 158,9; 158,6; 136,1; 136,1; 135,3; 131,4; 131,3,-131,1,- 131,0; 131,0; 130,6; 130,5; 128,4; 128,4; 126,9; 115,9; 115,8; 115,7; 115,6; 114,5; 55,7; 53,7; 53,5; 52,7; 52,3; 50,7; 46,7; 43,8; 43,2; 43,0; 36,3; 34,7; 27,9; 26,9.
Exemplo 79 - 2-(4-Metoxifenilo)-N- [2-(2,5-dimetoxifeni- lo)etil]-N- (l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH93C)
Procedimento como 50ELH14B. Uma pequena quantidade foi purificada através de HPLC e evaporada até à secagem, formando o sal de ácido trifluoroacético.
Passo de reacção 1: 4-[2-(2,5-dimetoxifenilo) etilamino]- 1-metilpiperidina (50ELH92A)
Materiais de iniciação: Metil-4-piperidona (0,3 g, 2,65 mmol, 1,0 eq.), 2,5-(dimetoxifenilo)etilamina (0,481 g, 1,0 eq.) .
Produto: UV/MS 81/90 (M+ 279), rt (A, MS) 2,868.
Passo de reacção 2: 2-(4-Metoxifenilo)-N-[2-(2,5-dimetoxifenilo)etil]-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH93C)
Materiais de iniciação: 50ELH93C (0,737 g, 2,65 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxifeniloacetilcloreto (0,488 g, app. 1,0 eq.).
Produto: UV/MS 82/100 (M+ 427), rt (B, MS) 8,44. Rf 0,8 (MeOH a 10%/CH2C12) . 121
Exemplo 80 - 2-(4-Metoxifenilo)-N-[2-(2,4-diclorofenilo)-etil]-W-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH93D)
Procedimento como 50ELH14B, mas purificado através de HPLC e evaporado até à secagem formando o sal de ácido trifluoroacético.
Passo de reacção 1: 4-[2-(2,4-Diclorofenilo)etilamino]-1- metilpiperidina (50ELH92D)
Materiais de iniciação: l-Metil-4-piperidona (0,3 g, 2,65 mmol, 1,0 eq.), 2,5-(diclorofenilo) etilamina (0,50 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/MS 82/92 (M+ 287), rt (A, MS) 4,875.
Passo de reacção 2: 2-(4-Metoxifenilo)-N-[2-(2,4- diclorofenilo)etil]-N-(l-metilpiperidina-4-il)_acetamida (50ELH93D)
Materiais de iniciação: 50ELH93D (0,76 g, 2,65 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxifeniloacetilcloreto (0,488 g, app. 1,0 eq.).
Produto: UV/MS 100/96 (M+ 435), rt (A, MS) 4,415. Rf 0,8 (MeOH a 10%/CH2C12) .
Exemplo 81 - 2-(4-Metoxifenilo)-N-[2-(3-clorofenilo)etil]-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH93E)
Procedimento como 50ELH14B, mas purificado em HPCL e evaporado até à secagem formando o sal de ácido trifluroacético.
Passo de reacção 1: 4-[(3-Clomfenilo)etil)amino]-1- metilpiperidina (50ELH92E) 122
Materiais de iniciação: l-Metil-4-piperidona (0,3 g, 2,65 mmol, 1,0 eq.), 3-(clorofenilo) etilamina (0,413 g, 1,0 eq.) .
Produto: UV/MS 86/88 (M+ 253), rt (A,MS) 3,175.
Passo de reacção 2: 2-(4-Metoxifenilo)-N-[2-(3-clorofenilo) etil]-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50FLH93E)
Materiais de iniciação: 50ELH93E (0,67 g, 2,65 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxifeniloacetilcloreto (0,488 g, app. 1,0 eq.).
Produto: UV/MS 100/100 (M+ 401), rt (A, MS) 3,464. Rf 0,8 (MeOH a 10%/CH2C12) .
Exemplo 82 -2-(4-Metoxifenilo)-N-[2-(4-metoxifenilo)etil]-N- (l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH95B)
Procedimento como 50ELH14B. Purificado através de HPLC e evaporado até à secagem formando o sal de ácido trifluoroacético.
Passo de reacção 1: 4-[(4-Metoxifenilo)etil)amino]-1- metilpiperidina (50ELH94B)
Materiais de iniciação: l-Metil-4-piperidona (0,3 g, 2,65 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxifeniloetilamine (0,40 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/MS 74/87 (M+ 249), rt (A, MS) 2,935.
Passo de reacção 2: 2-(4-Metoxifenilo)-N-[2-(4-metoxifeni-lo)etil]-N-(l-metilpiperidina-4-il)acetamida (50ELH95B)
Materiais de iniciação: 50ELH94B (0,657 g, 2,65 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxifeniloacetilcloreto (0,488 g, app. 1,0 eq.). 123
Produto: UV/MS 100/100 (M+ 397), rt (A, MS) 2,389. Rf 0,8 (MeOH a 10% /CH2C12) .
Exemplo 83 - 2-(4-Metoxifenilo)-N-[2-(3-fluorofenilo) etil]-N- (l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH95D)
Procedimento como SOELH14B. Purificado em HPLC e evaporado até à secagem, formando o sal de ácido trifluoroacético.
Passo de reacção 1: 4-[2-((3-Fluorofenilo)etil)amino]-1- metilpiperidina (50ELH94D)
Materiais de iniciação: l-Metil-4-piperidona (0,3 g, 2,65 mmol, 1,0 eq.), 3-fluorofeniloetilamina (0,369 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/MS 74/89 (M+ 237), rt (A, MS) 2,946.
Passo_de_reacção_2j_2- (4-metoxifenilo) -N- [2- (3- fluorofenilo) etil]- N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (50ELH95D)
Materiais de iniciação: 50ELH94D (0,625 g, 2,65 mmol, 1,0 eq.), 4-metoxifeniloacetilcloreto (0,488 g, app. 1,0 eq.).
Produto: UV/MS 100/95 (M+ 385), rt (A, MS) 2,946. Rf 0,8 (MeOH a 10%/CH2C12) .
Exemplo 84 - 2-(4-etoxifenilo)-W-[2-(4-fluorofenilo)etil]-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (63ELH20)
Passo de reacção 1: cloreto de ácido 4-Etoxifeniloacético (63ELH19)
Foi transferido ácido 4-etoxifeniloacético acid (0,5 g, 2,8 mmol) para uma ampola de 7 ml e dissolvido em tionilcloreto (3 ml) . A mistura de reacção foi agitada a 70 °C durante 2 124 ϊ-ί horas. 0 tionilcloreto foi evaporado e o produto resultante foi utilizado não purificado.
Passo de reacção 2: 2-(4-Etoxifenilo)-N-[2-(4-fluorofeni- lo)etil]-N-(l-metilpiperidina-4-il)acetamida (63ELH20)
Foi transferido 63ELH17 (0,11 g, 0,47 mmol) para uma ampola de 4 ml e dissolvido em diclorometano. Foi adicionado 63ELH19 (0,084 mg, 1 eq.) e a ampola foi selada e a reacção agitada durante 20 h. O produto foi extraido em água destilada (tornada básica com carbonato de potássio, pH 10) e diclorometano. Seco com sulfato de sódio e concentrado. Purificado através de HPLC. A extracção, secagem e concentração foram repetidas e o produto redissolvido em diclorometano (1 ml) e foi adicionado HC1 (1 eq., a 2 M em éter). A mistura foi adicionada em forma de gotas a um excesso de heptano depois do qual o sal precipitou. Rendimento 33,4 mg (18%), UV/MS: 92/100 (M+ 399), tr (B, MS) 10,38.
Exemplo 85 - 2-(4-Etoxifenilo)-N- (4-fluorobenzilo)-N-(1- metilpiperidina-4-il) acetamida (63ELH21)
Foi transferido 50ELH4 (0,11 g, 0,49 mmol, 1,0 eq.) para uma ampola de 4 ml e dissolvido em diclorometano. Foi adicionado 63ELH19 (0,089 mg, 1,0 eq.) e a ampola foi selada e a reacção agitada durante 20 h. O produto foi extraido em água destilada (tornada básica com carbonato de potássio, pH 10) e diclorometano. Seco com sulfato de sódio e concentrado. Purificado através de HPLC. A extracção, secagem e concentração foram repetidas e o produto dissolvido em diclorometano (1 ml) e foi adicionado HCl (1 eq., a 2 M em éter). A mistura foi adicionada em forma de gotas a um excesso de heptano depois do qual o sal precipitou. Rendimento 311 mg (16%), UV/MS: 94/100 (M+ 385), tr (A, MS) 2.573. 125
Exemplo 86 -N- ((4-metilfenilo)metil)-N- (1-metilpiperidina-4-il)-2-(3-hidroxi-4-metoxifenilo)acetamida (57MBT12B)
Foram dissolvidos N-((4-metilfenilo)metil)-4-amino-l-metilpiperidina (50ELH25) (105 mg, 0,48 mmol) e ácido 3-hidroxi-4-metoxifeniloacético (88 mg, 0,48 mmol) em DMF (10 ml) . Foi adicionada diisopropiletilamina (DIEA, 250 pL, 1,44 mmol) seguida de hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonilo (PyBrOP, 336 mg, 0,72 mmol), e a mistura foi agitada à t.a. durante 1 hora. Foi adicionada água (50 mL), e a mistura de reacção foi extraída com EtOAc (2χ50 mL) . A secagem através de Na2SC&gt;4 e a concentração originou 514 mg de material bruto, o qual foi purificado através de cromatografia flash (MeOH a 0-30% em CH2CI2) . Esta originou 105 mg (57%) do composto designado. Rf = 0,20 (MeOH a 10% em CH2CI2) . HPLC-MS (método A) apresentou MH+ = 383. UV/MS (%) = 100/92. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, Rotâmeros 52:48): δ 7,18-6,58 (m, 7H), 4,53 (s, 2H), 4,31 e 3,97 (2m, 1H) , 3,82 e 3,81 (2s, 3H) , 3,80 e 3,55 (2s, 2H) , 3,04 e 2,85 (2m, 2H), 2,41 e 2,32 (2s, 3H), 2,35 e 2,12 (2m, 2H), 2,29 e 2,27 (2s, 3H) , 1,83 e 1,74 (2m, 2H) , 1,72 e 1,33 (2m, 2H)
Exemplo 87 - N- ((4-metilfenilo)metil)-N- (1-metilpiperidina-4-il)-2-(3,4-dihidroxifenilo)acetamida (57MBT24B)
Foi dissolvida N-((4-metilfenilo)metil)-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)-2-(3-hidroxi-4-metoxifenilo)acetamida (57MBT12B) (52 mg, 0,136 mmol) em CH2CI2 (1 mL) e
arrefecida até -78 °C. Foi adicionado tribrometo de boro (a 1M em CH2C12, 204 μΐ, 0,204 mmol) em forma de gotas e foi removido o banho de arrefecimento. Após agitação durante 2 h, foi adicionado metanol (2 mL) e a mistura foi evaporada. O óleo resultante foi purificado através de HPLC preparativo para originar 24 mg (48%) do composto designado como um sólido branco. HPLC-MS (método A) apresentou MH+=369. UV/MS(%)=100/97. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, Rotâmeros 126 33:67): δ 7,19-6,47 (m, 7Η) , 4,54 e 4,53 (2s, 2H) , 4,23 (m, 1H) , 3,83 e 3,58 (2s, 2H) , 3,46 e 3,40 (2br d, J=12 Hz, 2H), 3,02 e 2,95 (2br t, J=12 Hz, 2H) , 2,79 (s, 3H) , 2,33 e 2,28 (2s, 3H) , 2,17 e 1,84 (2dq, J=4, 12 Hz, 2H) , 1,87 e 1,48 (2br d, J=12 Hz, 2H)
Exemplo 88 -N- ((3-hidroxi-4-metilfenilo)metil)-N-(1-metil-piperidina-4-il)-2-(4-metoxifenilo)acetamide (57MBT54B)
Foi dissolvida N-((4-metoxifenilo)metil)-4-amino-l-metilpiperidina (lg, 4,27 mmol) em ácido fórmico a 4% em metanol (60 mL) . Foi adicionado Pd/C (1 g) a 10% sob árgon e a mistura de reacção foi aquecida até ao refluxo durante 24 h. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi acidificado com HC1 conc. Até pH 1. A concentração originou um óleo amarelo o qual foi purificado através de cromatografia flash (MeOH/CH2Cl2 3:7 + NH4OH a 3,5%) para originar 249 mg (51%) de 4-amino-l-metilpiperidina (57— MBT36B) como um sólido branco. Rf=0,13 (MeOH a 10% em CH2CI2 + NH4OH a 3,5%). HPLC-MS (método B) apresentou MH+=115. UV/MS (%)=-/100.
Foi dissolvido 4-Amino-l-metilpiperidina (57MBT36B) (26 mg, 0,231 mmol) em metanol (1 mL) e foram adicionados 3-hidroxi-4-metilbenzaldeído (32 mg, 0,231 mmol) e ácido acético (33 pL) . A mistura foi arrefecida até 0 °C. Foi adicionado NaBH3CN (29 mg, 0,462 mmol) e foi removido o banho de arrefecimento. Após 3 h a mistura de reacção foi evaporada e a cromatografia flash (MeOH a 0-30% em CH2C12) originou 27 mg (50%) de N-((3-hidroxi-4-metilfenilo) metil)-4-amino-l-metilpiperidina (57MBT44C) como um sólido branco. Rf=0,27 (MeOH a 10% em CH2C12 + NH4OH a 3,5%). HPLC-MS (método A) apresentou MH+=235. UV/MS(%)=99/99.
Foi dissolvido N-((3-hidroxi-4-metilfenilo)metil)-4-amino-l-metilpiperidina (57MBT44C) (27 mg, 0,115 mmol) em CH2C12 (2 mL). Foi adicionado cloreto de 4-metoxifeniloacetilo (17 127 pL, 0,115 mmol) em forma de gotas sob árgon. Após 3 h, foi adicionado n-heptano (3 mL) e a mistura foi evaporada. A cromatografia flash (MeOH a 0-20% em CH2C12) originou 14 mg (32%) do composto designado como um sólido branco. Rf=0.32 (MeOH a 10% em CH2C12 + NH4OH a 3,5%). HPLC-MS (método A) apresentou MH+=383. UV/MS(%)=99/96. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, Rotâmeros 63:37): δ 7,28-6,55 (m, 7H), 4,48 (s, 2H), 4,37 e 3,95 (2m, 1H), 3,78 e 3,77 (2s, 3H) , 3,06 e 2,89 (2br d, J=12 Hz, 2H), 2,42 e 2,32 (2s,3H), 2,40 e 2,12 (2m, 2H) , 2,18 e 2,12 (2s, 3H), 1,86 e 1,83 (2m, 2H), 1,75 e 1,35 (2br d, J=12 Hz, 2H)
Exemplo 89 - Cloridrato de N- ((4-metilfenilo)metil)-N- (1-metilpiperidina-4-il)-2-(4-bromofenilo)acetamida (57MBT70-1D)
Foi dissolvido ácido 4-bromofeniloacético (54 mg, 0,252 mmol) em CH2C12 (2 mL) , e foram adicionadas N-((4-metilfenilo)metil)-4-amino-l-metilpiperidina (solução stock a 292 mg/mL em CH2C12, 171 pL, 0,229 mmol) e diisopropiletilamina em suporte de poliestireno (PS-DIEA com um loading de 3,57 mmol/g, 192 mg, 0,687 mmol) seguidas de hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonilo (PyBrOP, solução stock a 160 mg/mL, 1 mL, 0,334 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 1 h à t.a. e filtrada numa coluna de troca iónica (0,88 mmol/g, lg) pré-lavada (metanol) . A coluna foi lavada com metanol (8&gt;&lt;4 mL) e o produto restante foi eluido da coluna com NH4OH a 10% em metanol (2χ4 mL) e evaporado. O óleo resultante foi filtrado através de sílica (H=4 cm, D=1 cm) com metanol/CH2Cl2 1:9 (20 mL), evaporado e sujeito a uma segunda coluna de troca iónica (0,88 mmol/g, lg) . A coluna foi lavada com metanol (8x4 mL) e o produto restante foi eluido da coluna com NH4OH a 10% em metanol (2χ4 mL) e evaporado num rotavap e bomba de óleo. O produto foi dissolvido em CH2C12 (0,5 mL) e foi adicionado HC1 em éter 128 dietílico (1,0 Μ, 0,1 mL, 0,1 mmol). A solução foi adicionada a n-heptano (3 mL) e a evaporação garantiu 29 mg (25%) do composto designado como um sólido branco. Rf=0.31 (MeOH a 10% em CH2CI2) . HPLC-MS (método B) apresentou MH+=416. UV/MS(%)=100/99.
Exemplo 90- Cloridrato de N- ((4-metilfenilo)metil)-N-(1-metilpiperidina4-il)-2-(4-iodofenilo)acetamida (57MBT70-2D) O composto designado foi preparado de acordo com o exemplo MBT04. Rendimento: 33 mg (26%). Rf=0,31 (MeOH a 10% em CH2CI2) . HPLC-MS (método B) apresentou MH+=463. UV/MS(%)=100/98.
Exemplo 91- Cloridrato de N-((4-metilfenilo)metil)-N-(1-metilpiperidina-4-il)-2-(4-(2-propil)fenilo)acetamida (57MBT70-3D) O composto designado foi preparado de acordo com o exemplo MBT04. Rendimento: 36 mg (34%). Rf=0,31 (MeOH a 10% em CH2C12) . HPLC-MS (método B) apresentou MH+=379. UV/MS(%)=100/97.
Exemplo 92- Cloridrato de N- ((4-metilfenilo)metil)-N-(1-metilpiperidina-4-il)-2-(4-trifluorometoxifenilo) acetamida (57MBT70-4D) O composto designado foi preparado de acordo com o exemplo MBT04. Rendimento: 35 mg (30%). Rf=0,27 (MeOH a 10% em CH2CI2) . HPLC-MS (método B) apresentou MH+=421. UV/MS(%)=100/99.
Exemplo 93 - Cloridrato de N- ((4-metilfenilo)metil) -N-(1-metilpiperidina-4-il)-2-(4-metiltiofenilo) acetamida (57MBT70-SD) 129 0 composto designado foi preparado de acordo com o exemplo MBT04. Rendimento: 35 mg (33%). Rf=0,30 (MeOH a 10% em CH2C12) . HPLC-MS (método B) apresentou MH+=383. UV/MS(%)=100/99.
Exemplo 94- Cloridrato de N-((4-metilfenilo)metil)-N-(1-metilpiperidina-4-il)-2-(4-(Ν,Ν-dimetilamino)fenilo) acetamide (57MBT70-6D) O composto designado foi preparado de acordo com o exemplo MBT04 .
Rendimento: 16 mg (15%). Rf=0,25 (MeOH a 10% em CH2C12) . HPLC-MS (método A) apresentou MH+=380. UV/MS(%)=100/100.
Exemplo 95 -Cloridrato de N-((4-metilfenilo)metil)-N- (1-metilpiperidina-4-il)-2-(4-nitrofenilo)acetamida (57MBT70-7D) O composto designado foi preparado de acordo com o exemplo MBT04. Rendimento: 28 mg (27%). Rf=0,27 (MeOH a 10% em CH2C12) . HPLC-MS (método B) apresentou MH+=382. UV/MS(%)=100/100.
Exemplo 96- Cloridrato de N-((4-metilfenilo)metil)-N- (1-metilpiperidina4-il)-2-(4-metoxi-3-metilfenilo) acetamida (57MBT70-8D) O composto designado foi preparado de acordo com o exemplo MBT04. Rendimento: 34 mg (32%). Rf=0,30 (MeOH a 10% em CH2C12) . HPLC-MS (método B) apresentou MH+=381. UV/MS(%)=100/99.
Exemplo 97- Cloridrato de Jí- ((4-metilfenilo)metil) -N- (1-metilpiperidina-4-il)-2-(4-piridil)acetamida (57MBT70-9F) 130 O composto designado foi preparado de acordo com o exemplo MBT04. Rendimento: 18 mg (17%). Rf=0,09 (MeOH a 10% em CH2C12) . HPLC-MS (método A) apresentou MH+=338. UV/MS(%)=100/100.
Exemplo 98- Cloridrato de N-((4-metilfenilo)metil)-N- (1-metilpiperidina-4-il)-2-(4-metilfenilo)acetamida (57AMT62B) O composto designado foi preparado de acordo com o exemplo MBT04. Rendimento: 10 mg (35%). Rf= (MeOH a 10% em CH2C12) . HPLC-MS (método A) apresentou MH+=351. UV/MS(%)=100/100.
Exemplo 99- Cloridrato de N- ((4-(hidroximetil) fenilo)metil)-N- (l-metilpiperidina-4-il)-2-(4-metoxifenilo) acetamida (57MBT72D)
Foi adicionada uma solução de álcool 4-cianobenziloo (0,5 g, 3,76 mmol) em éter dietilico (5 mL) a uma suspensão agitada de LiAlH4 (285 mg, 7,52 mmol) em éter dietilico (10 mL) a 0 °C durante 15 min. A mistura de reacção cinzenta foi aquecida até ao refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento até à t.a., a mistura foi tratada de modo sucessivo com água (1 ml), NaOH a 2 M (2 mL) e água (2 mL) sob agitação vigorosa. A suspensão branca resultante foi filtrado e lavado com CH2C12 (20 mL). A extracção com CH2C12 (20 mL) adicional e n-butanol (20 mL) e a evaporação originaram um óleo, o qual através de cromatografia flash (MeOH a 0-15% em CH2C12) originou 152 mg (29%) de álcool 4-(aminometil)benziloo (57MBT52B) como um sólido branco. Rf=0.51 (MeOH a 30% em CH2C12 + NH4OH a 3,5%).
Foi dissolvido l-metil-4-piperidona (84 pL, 0,73 mmol) em metanol (5 mL) e foi adicionado álcool 4-(aminometil)benziloo (57MBT52B) (100 mg, 0,73 mmol) seguido de ácido acético (125 pL) . Foi adicionado NaBH3CN (92 mg, 1,46 mmol) e a mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura de reacção foi evaporada e foi adicionado NaOH a 2M 131 (5 mL) . A extracção com CH2CI2 (4χ5 mL), secagem com Na2S04 e evaporação originaram 152 mg (87%) de N— ( (4 — (hidroximetil)fenilo)metil)-4-amino-l-metilpiperidina (57MBT56D) como um sólido branco. HPLC-MS (método B) apresentou MH+=235. UV/MS(%)=100/100.
Foi dissolvido N-((4-(Hidroximetil)fenilo)metil)-4-amino-l-metilpiperidina (57MBT56D) (20 mg, 0, 0853 mmol) em CH2CI2 (2 mL) e foi adicionado cloreto de 4-metoxifeniloacetilo (26 yL, 0,171 mmol) em forma de gotas. A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora e foi adicionada água (500 pL) seguida de evaporação. Foi adicionada uma solução de sódio (5 mg, 0,179 mmol) em metanol (2 mL). Após agitação durante 4 h, a solução foi transferida para uma coluna de troca iónica (0,88 mmol/g, lg) pré-lavada (metanol) e lavado com metanol (4x4 mL) . O produto restante foi eluido da coluna com NH4OH a 10% em metanol (2x4 mL) e evaporado. O óleo resultante foi filtrado através de sílica (H=4 cm, D=1 cm) com metanol/CH2Cl2 2:8 (20 mL) , evaporado e sujeito a uma segunda coluna de troca iónica (0,88 mmol/g, lg) . A coluna foi lavada com metanol (8x4 mL) e o produto restante foi eluido da coluna com NH4OH a 10% em metanol (2x4 mL) e evaporado num rotavap e bomba de óleo. O produto foi dissolvido em CH2CI2 (0,5 mL) e foi adicionado HC1 em éter dietílico (1,0 M, 0,1 mL, 0,1 mmol). A solução foi adicionada a n-heptano (3 mL) e a evaporação garantiu 14 mg (39%) do composto designado como um sólido branco. Rf=0,16 (MeOH a 10% em CH2C12) . HPLC-MS (método B) apresentou MH+=383. UV/MS(%)=100/96.
Exemplo 100 - 2-(4-Clorofenilo)-N- (4-metilbenzilo)-N-(1- isopropilpiperidina-4-il)acetamida (47AKU-7) 1-Trifluoroacetil-4-piperidona (47AKU-2)
Foram dissolvidos de modo parcial cloridrato monohidratado de 4-Piperidona (3,85 g, 25 mmol) e Trietilamina (10,5 ml, 132 75 mmol) em 100 ml de diclorometano e agitados durante 10 minutos. A mistura de reacção foi posteriormente arrefecida em banho de gelo e foi adicionado de modo lento anidrido trif luoroacético (7,2 ml, 50 mmol) durante 10 min. Foi removido o banho de gelo e a mistura foi agitada durante a noite. Foi adicionado anidrido trifluoroacético (2 ml) adicional e a mistura foi agitada durante 1 hora. Foi adicionada água (200 ml). Foram separadas as fases e a fase aq. Foi re-extraida com diclorometabo. As fases orgânicas commbinadas foram lavadas com água salgada, secas sob MgS04 e concentradas (40°C) originando 4,97 g (100%) de 47AKU-2 como cristais amarelos. TLC (metanol a 5% em diclorometano): Rf= 0,8. 1H-RMN (400MHz, CDC13) : δ= 3,87-3,99 (4H, m) ; 2,54-2,61 (4H, m) . 13C-RMN (CDC13) : δ= 204,7, 118,0, 115,1, 44,2, 42,8, 41,2, 40,5. 4-(4-Metilbenziloamino)-1-trifluoroacetil-piperidina (47AKU-3)
Foi dissolvido 47AKU-2 (4,97 g, 25 mmol) em 100 ml de metanol e foi adicionado 4-metilbenzilo-amina (3,2 ml, 25 mmol). A mistura foi agitada e foi adicionado ácido acético (~2 ml) até pH~5. Foi adicionado de modo lento NaCNBH3 (3,15 g, 50 mmol). Após agitação magnética durante 20 hrs foi removido o metanol de modo parcial no evaporador rotativo (40°C). Foram adicionados diclorometano, NaOH a 2 M e água até pH~10. As fases foram separadas e a fase aq. foi posteriormente re-extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada secas sob MgS04. A concentração (40°C) originou 6,94 g (92%) de 47AKU-3. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,6. HPLC-MS (Método A): M+= 301,0 (UV/MS(%)=94/100). 2-(4-Clomfenilo)-N-(4-metilbenzilo)-IV-(I-trifluoroacetil-piperidina-4-il)acetamida (47AKU-4) 133
Foi colocado num frasco de 100 ml 47AKU-3 (3,01 g, 10 mmol) em 25 ml de diclorometano. Foi adicionada trietilamina (1.4 ml, 10 mmol) e a mistura foi arrefecida num banho de gelo e agitada durante 10 minutos. Foi dissolvido cloreto de 4-clorofeniloacetilo (1,90 g, 10 mmol) em 10 ml de diclorometano e adicionado de modo lento à mistura arrefecida em gelo. Após 15 min, o banho de gelo foi removido e a mistura foi deixada durante 1 hr. Foi observada precipitação. A mistura de reacção foi posteriormente concentrada a pressão de aspirador (40°C) . O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (acetato de etilo a 0-50% em heptano) originando 2,38 g (53%) de 47AKU-4. TLC (diclorometano a 100%): Rf= 0,6. HPLC-MS (Método A) : M+=453, 0 (UV/MS(%)=89/84) . 2-(4-Clorofenilo)-N- (4-metilbenzli)-N- (piperidina-4-il)acetamida (47AKU-6)
Foi dissolvido 47AKU-4 (2,38 g; ~5 mmol) em 50 ml de etanol. Foi adicionado K2C03 (3,5 g; 25 mmol) numa porção. Após agitação magnética durante 20 hrs, foi adicionado K2CO3 (1 g) adicional. Após agitação magnética de 4 hrs o metanol foi removido de modo parcial através de evaporação (40°C). Foram adicionados acetato de etilo (100 ml) e água (100 ml). As fases foram separadas e a fase aq. foi posteriormente re-extraida com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sob MgS04 e concentradas (40°C) originando 1,95 g (100%) de 47AKU-6. TLC (metanol a 20% em diclorometano): Rf = 0,3. HPLC-MS (Método A): M+=357,1 (UV/MS(%)=84/95). 2-(4-Clorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-isopropilpiperidina-4-il)-acetamida (47AKU-7)
Foi dissolvido 47AKU-6 (358 mg, 1,0 mmol) em 20 ml de acetonitrilo. Foi adicionada trietilamina (1,4 ml, 10 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Foi dissolvido 134 brometo de isopropilo (370 mg, 3,0 mmol) em 5 ml de acetonitrilo e adicionado à mistura de reacção a qual foi agitada à temp. ambiente durante 20 hrs e posteriormente aquecida até 60 °C durante 4 hrs. Após arrefecimento, foram adicionados acetato de etilo (25 ml) e água (25 ml) . As fases foram separadas e a fase aq. foi posteriormente re-extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas sob MgS04 e concentradas (40 °C) originando 362 mg de produto bruto. A purificação através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) e precipitação com HCl a partir de HC1 a 2 M/éter dietilico em diclorometano/heptano originaram 76 mg (18%) de 47AKU-7. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,4. Mp = 223-224°C. HPLC-MS (Método A): M+= 399, 1 (UV/MS(%)=100/99) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ= 7,03-7,29 (8H, m) ; 4,86 (1H, m) ; 4,61 (2H, m) ; 3,58 (2H, m); 3,37 (3H, m); 2,82 (2H, m); 2,64 (2H, m); 2,34 (3H, s); 1,80 (2 H, m) ; 1,39 (6H, d). 13C-RMN (CDC13) : 6= 172,4, 137,4, 134,8, 133,3, 133,1, 130,4, 129,9, 129,0, 125,8, 58,0, 49,5, 48,2, 46,6, 40,4, 26,0, 21,2, 17,0.
Exemplo 101 - 2-(4-Clorofenilo)-N- (4-metilbenzilo)-N- (1- etilpiperidina-4-il)acetamida (47AKU-12)
Foi dissolvido 47AKU-6 (358 mg, 1,0 mmol) em 20 ml de acetonitrilo. Foi adicionada trietilamina (1,4 ml, 10 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 min. Foi adicionado brometo de etilo (370 μΐ, 5,0 mmol). A mistura foi posteriormente aquecida até 50°C e agitada durante a noite. Após arrefecimento, foram adicionados acetato de etilo (25 ml) e água (25 ml) . As fases foram separadas e a fase aq. foi posteriormente re-extraida com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada e secas sob MgS04. A evaporação (40 °C) originou 406 mg de produto bruto. A purificação através de cromatografia flash (lavada com NH4OH aq. a 10% (25%) em metanol) originou 166 mg (43%) de 47AKU-12. O sal de HCl foi preparado a partir 135 de HCl a 2 M/éter dietílico em diclorometano/heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,5. HPLC-MS (Método A): M+=385,1 (UV/MS(%)=100/99). 1H-RMN (400 MHz, CDC13, rotâmeros): δ= 7,02-7,34 (8H, m); 4,62 (1H, m); 4,46 e 4,53 (2H, 2s) ; 3,81 (1H, s) ; 3,55 (2H, s) ; 2,92 (2H, m) ; 2,34 (3H, s); 2,29 (1H, s) ; 1,98 (2H, m) ; 1,52-1,84 (4H, m) ; 1,03 (3H, t) . 13C-RMN (CDC13) : δ= 171,7, 137,2, 135, 4, 133,9, 132,8, 130,4, 129,7, 128,9, 125,8, 52,8, 52,4, 46,5, 40.8, 31,2, 29,8, 21,2, 12,4.
Exemplo 102 - 2-Fenilo-W- (4-metilbenzilo)-N- (1- metilpiperldina-4-il)-acetamida (47AKU-13)
Foi dissolvido 47AKU-5 (218mg, 1,0 mmol) em 2 ml de diclorometano num frasco de 50 ml. Foi adicionado cloreto de feniloacetilo (134 μΐ, 1,0 mmol). Após agitação de 3 hrs à temp. Ambiente a mistura foi concentrada em Rotavapor (40°C). O produto bruto foi purificado através de cromatografia de troca iónica (lavada com NH4OH aq. a 10% (25%) em metanol) e a cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 48 mg (14%) de 47AKU-13. O sal de HCl foi preparado a partir de HCl a 2 M/éter dietilico em diclorometano/heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf = 0,4. HPLC-MS (Método A): M+= 337,1 (UV/MS(%)=98/98). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros): δ= 7,01-7,40 (9H, m); 4,63 (1H, m); 4,53 e 4,45 (2H, 2s) ; 3,85 e 3,61 (2H, 2s) ; 2,86 e 2,77 (2H, 2m) ; 2,35 e 2,29 (3H, 2s); 2,25 e 2,20 (3H, 2s); 2,09 (2H, m); 1,61-1,86 (4H, m). 13C-RMN (CDCI3) : δ= 172,2, 137,1, 135, 5, 129, 7, 128, 9, 128.8, 127,2, 126,9, 125,8, 55,3, 51,6, 46,6, 46,1, 41,6, 29,5, 21,2.
Exemplo 103 - 2-(4-Clorofenilo)-N- (4-metilbenzilo)-N-(1- metilpiperidina-4-il)-acetamida (47AKU-8) 4-(4-Metilbenziloamino)-1-metil-piperidina (47AKU-5) 136
Foi dissolvida l-metil-4-piperidona (1,13 g, 10 mmol) em 20 ml de metanol e adicionada a um frasco de 100 ml. Foi adicionada 4-metilbenziloamina (1,21 g, 10 mmol) em 10 ml de metanol. Foi adicionado ácido acético (~1,5 ml) até pH~5. Foi adicionado de modo lento NaCNBH3 (1,26 g, 20 mmol) . Após agitação magnética de 20 hrs o metanol foi removido de modo parcial no Rotavapor (40°C) . Foram adicionados diclorometano, água e NaOH a 2 M até pH~10. As fases foram separadas e a fase aq. foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada e secas sob MgS04. A concentração em Rotavapor (40°C) originou 2,06 g (93%) de 47AKU-5 bruto. TLC (metanol a 20% em diclorometanoe) : Rf= 0,3. HPLC-MS (Método A): M+=219,1 (UV/MS(%)=89/98) . 2- (4-Clorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il)-acetamida (47AKU-8)
Foi dissolvido 47AKU-5 (437 mg, 2,0 mmol) em 10 ml de diclorometano num frasco de 50 ml. Foi adicionada trietilamina (280 μΐ, 2,0 mmol) e a mistura foi arrefecida até 0 °C num banho de gelo e agitada durante 10 min. Foi dissolvido cloreto de 4-clorofeniloacetilo (380 mg, 2,0 mmol) em 10 ml de diclorometano e adicionado à mistura arrefecida. Após agitação de 2 hrs à temp. ambiente foram adicionados diclorometano (10 ml) e água (20 ml) adicionais. As fases foram separadas e a fase aq. foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sob MgS04 e concentradas em Rotavapor (40°C) originando 755 mg de produto bruto. A purificação através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originou 485 mg (65%) de produto. A purificação adicional através de cromatografia de troca iónica (lavada com NH4OH aq. a 10% (25%) em metanol) originou 239 mg (32%) de 47AKU-8. O sal de HC1 foi preparado a partir de HC1 a 2 M/éter 137 dietílico em diclorometano/heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometanoe): Rf= 0,4. Mp = 217-219°C. HPLC-MS (Método A): M+= 371,1 (UV/MS(%)=99/99) . 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ= 7,05-7,39 (8H, m); 4,80 (3H, s); 4,62 + 4,56 (2H, 2s); 4,35 (1H, m); 4,00 (1H, s) ; 3,71 (1H, s) ; 3,46 (2H, m) ; 3,06 (2H, m); 2,80 (3H, s); 2,32 + 2,27 (3H, 2s); 2,19 (1H, m). 13C-RMN (CD3OD) : δ =173, 0, 137,5, 134,5, 133, 9, 132, 6, 130.6, 129,5, 128,5, 126,2, 54,0, 51,4, 42,6, 40,2, 31,8, 26.6, 19,9.
Exemplo 104 - 2-(4-Clorofenilo)-N- (4-metilbenzilo)-N-(1- ciclopentilpiperidina-4-il)-acetamida (47AKU-11)
Foi dissolvido 47AKU-6 (358 mg, 1,0 mmol) em 20 ml de acetonitrilo. Foi adicionada trietilamina (1,4 ml, 10 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Foi adicionado ciclopentilbrometo (540 μΐ, 5,0 mmol) e a mistura foi agitada à temp. ambiente. Após 20 hrs a mistura foi aquecida até 50 °C durante umas 24 hrs adicionais. A mistura de reacção foi posteriormente arrefecida e foram adicionados água (25 ml) e acetato de etilo (25 ml) . As fases foram separadas e a fase aq. foi re-extraida com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada e secas sob MgS04. A concentração em Rotavapor (45 °C) originou 426 mg de produto bruto. A purificação através de cromatografia de troca iónica (lavada com NH4OH aq. a 10% (25%) em metanol) e a cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originou 76 mg (18%) de 47AKU-11. O sal de HC1 foi preparado a partir de HC1 a 2M HCl/éter dietílico em diclorometano/heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,5. HPLC-MS (Método A): M+= 425,1 (UV/MS (%) =100/97) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13, rotâmeros) : δ= 7,01-7,34 (8H, m); 4,67 (1H, m); 4,49 e 4,52 (2H, 2s); 3,54 (2H, s); 3,15 e 3,02 (2H, 2m) ; 2,64 (1H, m) ; 2,27 e 2,34 (3H, 2s) ; 2,20 (1H, m) ; 1,85 (4H, m) ; 1,69 (4H, m) ; 1,53 (4H, m) ; 1,37 (1H, m) , 13C-RMN (CDC13) : δ = 171,9, 137,2, 138 135.2, 133,8, 132,9, 130,4, 129,7, 128,9, 125,8, 67,7, 52,4, 52,1, 46,5, 40,7, 30,2, 28,8, 24,3, 21,2.
Exemplo 105 - 2-(4-Fluorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il)-acetamida (47AKU-14)
Foi dissolvido 47AKU-5 (218mg, 1,0 mmol) em 3 ml de diclorometano num frasco de 50 ml. Foi adicionado cloreto de 4-fluorofeniloacetilo (150 μΐ, 1,1 mmol). Após agitação de 4 hrs à temp. ambiente a mistura foi concentrada em Rotavapor (40°C). O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 243 mg (68%) de 47AKU-14. O sal de HC1 foi preparado a partir de HCl a 2M HCl/éter dietilico em diclorometano/heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,5. HPLC-MS (Método A): M+= 355,1 (UV/MS(%)=100/100) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : 5=6,92-7,33 (8H, m) ; 4,73 (1H, m) ; 4,52 (2H, s) ; 3,56 (2H, 2s) ; 3,44 (5H, m) ; 3,25 (2H, m) ; 2,52-2,67 (4H, m) ; 2,33 (3H, s) . 13C-RMN (CDCls) : 5=172,5, 163, 3, 160, 9, 139,5, 134,8, 130, 6, 129,8, 125,8, 115,8, 54,6, 50,8, 49,9, 46,7, 40,4, 27,2, 21.2.
Exemplo 106 - 2-(4-Clorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-(2-hidroxietil)-piperidina-4-il)-acetamida (47AKU-18)
Foi dissolvido 47AKU-6-2 (358 mg, 1,0 mmol) em 10 ml de acetonitrilo num frasco de 50 ml. Foi adicionada trietilamina (1,4 ml, 10 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 min.
Foi adicionado 2-bromoetanol (215 μΐ, 3,0 mmol). A mistura de reacção foi posteriormente aquecida até 60 °C e agitada durante a noite. Após arrefecimento foram adicionados acetato de etilo (25 ml) e água (25 ml) . As fases foram separadas e a fase aq. foi re-extraida com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água 139 salgada e secas sob MgS04 e concentradas em Rotavapor (45 °C) originando 406 mg de produto bruto. A purificação através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) garantiu 253 mg (63%) de 47AKU-18. O sal de HC1 foi preparado a partir de HC1 a 2M HCl/éter dietílico em diclorometano/heptano. TLC (metanol a 10% em
diclorometano): Rf= 0,4. HPLC-MS (Método A): M+= 401,1 (UV/MS(%)=100/100) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13, rotâmeros): δ= 7,04-7,34 (8H, m); 4,60 (1H, m); 4,52 e 4,45 (2H, 2s) ; 3,55 (4H, m); 3,03 (1H, bs) ; 2,92 (2H, m) ; 2,52 (2H, m) ; 2,36 e 2,31 (3H, 2s); 2,19 (2H, m) ; 1,66 (4H, m) , ) . 13C-RMN (CDCI3) : δ=171,7, 137,3, 135,2, 133, 8, 132,9, 130,4, 129, 8, 128,9, 125,8, 59,4, 58,1, 53,1, 52,3, 46,8, 40,8, 29,7, 21,2.
Exemplo 107 - 2-(4-Clorofenilo)-N- (4-metilbenzilo)-N-(1- ciclobutilpiperidina-4-il)-acetamida (47AKU-19) l-Ciclobutil-4-piperidona (47AKU-15)
Foi adicionado de modo lento sal quaternário dissolvido de modo parcial (1,23 g, 3,7 mmol) (preparado de acordo com o procedimento descrito na síntese de 47AKU-47) a uma solução em refluxo de Ciclobutilamina (178 mg, 2,5 mmol) e Carbonato de potásssio (48 mg, 0,34 mmol) em etanol. A mistura foi sujeita a refluxo durante 1,5 hrs. Após arrefecimento até à temp. ambiente (10 ml) e foram adicionados água (10 ml) e diclorometano (25 ml) . As fases foram separadas e a fase aq. foi re-extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sob MgS04 e concentradas em Rotavapor (45 °C) originando 419 mg de 47AKU-15 bruto. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,4. HPLC-MS (Método A): M+=154,l (MS(%)=75). 4-(4-Metilbenziloamino)-1-ciclobutil-piperidina (47AKU-16) 140
Foi dissolvido 4-metilbenziloamina (215 mg, 1,8 mmol) em 5 ml de metanol e colocado em frasco de 50 ml. Foi adicionada 47AKU-15 (270 mg, 1,8 mmol) em 5 ml de metanol. Foi adicionado ácido acético (0,3 ml) até pH~5. Foi adicionado de modo lento NaCNBEF (226 mg, 3,6 mmol). Observada evolução de gás. Após agitação magnética de 24 hrs, foram adicionados NaOH a 2 M e água até pH~10. As fases foram separadas e a fase aq. foi posteriormente re-extraida com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sob MgS04 e concentradas em Rotavapor (40 °C) originando 419 mg de 47AKU-16 bruto. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,3. HPLC-MS (Método A): M+= 259,1 (UV/MS(%)=44/87). 2- (4-Clorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-ciclobutilpi-peridina-4-il)-acetamida (47AKU-19)
Foi colocado 47AKU-16 (209 mg, 0,8 mmol) em frasco de 50 ml e foram adicionados 5 ml de diclorometano. Foi adicionado cloreto de 4-clorofeniloacetilo (171 mg, 0,9 mmol) em 5 ml de diclorometano. Após agitação magnética de 5 hrs a mistura de reacção foi concentrada em Rotavapor (40°C) . O produto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 101 mg (31 %) de produto. A purificação adicional através de cromatografia de troca iónica (lavada com NH4OH aq. a 10% (25%) em metanol) originou 55 mg (17%) de 47AKU-19. O sal de oxalato foi preparado a partir de ácido oxálico (1,1 eq) em diclorometano/heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf = 0,6. HPLC-MS (Método B) : M+= 411,2 (UV/MS (%) =91/86) . 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros) : δ= 7,33-7,01 (8H, m); 4,62 (1H, m); 4,52 e 4,46 (2H, 2s); 3,80 (1H, s); 3,45 e 3,54 (2H, 2s); 2,86 (2H, m); 2,66 (2H, m); 2,28 e 2,34 (3H, 2s); 1,98 (2H, m); 1,80 (2H, m) ; 1,70-1,52 (6H, m) . 13C-RMN (CDCI3) : δ= 171,7, 137,2, 135,4, 133, 9, 132,9, 130,4, 129,7, 128,9, 125,7, 60,4, 52,3, 49,4, 46,5, 40,7, 29,4, 27,6, 21,2, 14,2. 141
Exemplo 108 - 2-(4-Metoxifenilo)-N- (4-metilbenzilo)-N-(1-ciclobutilpiperidina-4-il)acetamida (47AKU-20)
Foi colocado 47AKU-16 (209 mg, 0,8 mmol) em frasco de 50 ml e foram adicionados 5 ml. Foi adicionado cloreto de 4-metoxifeniloacetilo (167 mg, 0,9 mmol) em 5 ml de diclorometano. Após agitação magnética de 5 hrs a mistura de reacção foi concentrada em Rotavapor (40°C). O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 72 mg (22%) de produto. A purificação adicional através de cromatografia de troca iónica (lavada com NH4OH aq. a 10% (25%) em metanol) originou 67 mg (20%) de 47AKU-20. O sal de oxalato foi preparado a partir de ácido oxálico (1,1 eq) em diclorometano/heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,6. HPLC-MS (Método B) : M+= 407,3 (UV/MS (%) =93/77) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13, rotâmeros) : δ= 7,26-6, 79 (8H, m); 4,62 (1H, m); 4,52 e 4,45 (2H, 2s); 3,79 (1H, m); 3,77 (3H, s); 3,52 e 3,45 (2H, 2s); 2,84 (2H, m); 2,66 (2H, m); 2,34 e 2,28 (3H, 2s); 1,98 (2H, m); 1,81 (2H, m) ; 1,72-1,51 (6H, m) . 13C-RMN (CDC13) : δ= 172,5, 158, 7, 137,0, 135,7, 130,4, 129,8, 127,4, 125,8, 114,3, 60,4, 55,5, 52,1, 49,4, 46,4, 40,6, 29,4, 27,6, 21,2, 14,2.
Exemplo 110 - N- (4-Metilbenzilo)-N- (l-metilpiperidina-4- il)- Ν'-benzilo-carbamida (47AKU-22)
Foi dissolvido 47AKU-5 (219 mg, 1,0 mmol) em 5 ml de diclorometano e colocado em frasco de 50 ml. Foi adicionado benziloisocianato (160 mg, 1,2 mmol) em 5 ml de
diclorometano. Após agitação magnética de 16 hrs a mistura de reacção foi concentrada em Rotavapor (40°C). O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 236 mg (67%) de 47AKU-22. O sal de oxalato foi preparado a partir de ácido oxálico (1,1 eq) em diclorometano/heptano. TLC 142 (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,5. HPLC-MS (Método B) : M+= 352,3 (UV/MS (%) =100/100) . ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ= 7,26-7,02 (9H, m); 4,61 (1H, m); 4,41 (1H, m); 4,33 (4H, m) ; 2,87 (2H, m) ; 2,32 (3H, s) ; 2,25 (3H, s) ; 2,09 (2H, m) ; 1,79-1,62 (4H, m) . 13C-RMN (CDCI3) : δ=158, 6, 139, 7, 137, 3, 135,4, 129,8, 128,6, 127,4, 127,2, 126,2, 55,5, 52,2, 46,2, 45,8, 45,0, 30,2, 21,2.
Exemplo 113 - 2-Fenilo-N- (4-metoxibenzilo)-N- (1- metilpiperidina4-il)-acetamida (47AKU-26a)
Foi dissolvido 50ELH-18 (118 mg, 0,5 mmol) em 5 ml de diclorometano em frasco de 50 ml.
Foi adicionado cloreto de 4-fluorofeniloacetilo (104 mg, 0,6 mmol). Após agitação de 20 hrs à temp. ambiente a mistura foi concentrada em Rotavapor (40°C). O produto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 87 mg (49%) de 47AKU-26a. O sal de HC1 foi preparado a partir de HC1 a 2 M/éter dietilico em diclorometano/heptano. HPLC-MS (Método A): M+= 353,1 (UV/MS(%)=96/88).
Exemplo 114 - 2-(4-Trifluorometilfenilo)-N-(4- metoxibenzilo)-N- (l-metilpiperidina-4-il)-acetamida (47AKU-26b)
Foi dissolvido 50ELH-18 (118 mg, 0,5 mmol) em 5 ml de diclorometano em frasco de 50 ml.
Foi adicionado cloreto de 4-trifluorometilfeniloacetilo (134 mg, 0,6 mmol). Após agitação de 20 hrs à temp. ambiente a mistura foi concentrada em Rotavapor (40°C). O produto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 81 mg (39%) de 47AKU-26b. O sal de HC1 foi preparado a partir de HC1 a 143 2 M/éter dietílico em diclorometano/heptano. HPLC-MS (Método A): M+= 421,1 (UV/MS(%)=90/100).
Exemplo 115 - 2-(4-Fluorofenilo) N- (4-metoxibenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il)-acetamida (47AKU-26c)
Foi dissolvido 50ELH-18 (118 mg, 0,5 mmol) em 5 ml de diclorometano em frasco de 50 ml.
Foi adicionado cloreto de 4-fluorofeniloacetilo (104 mg, 0,6 mmol). Após agitação de 20 hrs à temp. ambiente a mistura foi concentrada em Rotavapor (40°C). O produto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 68 mg (37%) de 47AKU-26c. O sal de HC1 foi preparado a partir de HC1 a 2 M/éter dietilico em diclorometano/heptano. HPLC-MS (Método A): M+= 371.1 (UV/MS(%)=100/97).
Exemplo 116 - 2-(4-Metoxifenilo)-N- (4-metoxifenzilo)-N-(1-metilpipendina-4-il)-acetamida (47AKU-26d)
Foi dissolvido 50ELH-18 (118 mg, 0,5 mmol) em 5 ml de diclorometano em frasco de 50 ml.
Foi adicionado cloreto de 4-metoxifeniloacetilo (111 mg, 0,6 mmol). Após agitação de 20 hrs à temp. ambiente a mistura foi concentrada em Rotavapor (40°C). O produto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 77 mg (40%) de 47AKU-26c. O sal de HC1 foi preparado a partir de HC1 a 2 M/éter dietilico em diclorometano/heptano. HPLC-MS (Método A): M+= 383.1 (UV/MS(%)=100/100) .
Exemplo 117 - 2-(4-Metilfenilo)-N- (4-clorobenzilo)-N-(1- metitpiperidina-4-il)-acetamida (47AKU-28) 4-(4-Clorobenziloamino)-1-metil-piperidina (47AKU-27) 144
Foi dissolvido l-metil-4-piperidona (566 mg, 5,0 mmol) em 10 ml de metanol e colocado em frasco de 100 ml. Foi adicionado 4-clorobenziloamina (708 mg, 5,0 mmol). A mistura foi agitada e foi adicionado ácido acético (~0,75 ml) até pH~5. Foi adicionado de modo lento NaCNBH3 (628 mg, 10 mmol). Observada evolução de gás. Após agitação de magnética de 16 hrs o metanol foi removido de modo parcial em Rotavapor (40°C). Foram adicionados diclorometano, NaOH a 2M NaOH e água até pH~10. As fases foram separadas e a fase aq. foi posteriormente re-extraida com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sob MgS04. A concentração em Rotavapor (40°C) originou 1,14 g de 47AKU-27 bruto. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,3. HPLC-MS (Método A): M+= 239, 1 (MS(%)=96). 2-(4-Metilfenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il)-acetamida (47AKU-28)
Foi dissolvido ácido p-tolilacético (1,50 g) em 10 ml de tionilcloreto e colocado em frasco de 50 ml. A mistura foi aquecida até ao refluxo durante 2 hrs e posteriormente concentratada em Rotavapor (40°C).
Foi adicionado cloreto de p-tolilacético (202 mg, 1,2 mmol) em 5 ml de diclorometano a 47AKU-27 (239 mg, 1,0 mmol) em 5 ml de diclorometano. Após agitação magnética de 4 hrs a mistrua de reacção foi concentrada em Rotavapor (40°C). O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 104 mg (28%) de 47AKU-28. O sal de HC1 foi preparado a partir de HC1 a 2 M/éter dietilico em diclorometano/heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,5. HPLC-MS (Método A): M+= 371,1 (UV/MS(%)=100/90) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13, rotâmeros): δ= 7,34-6,99 (8H, m); 4,57 (1H, m); 4,50 e 4,44 145 (2Η, 2s) ; 3,80 (1H, s); 3,55 (1H, s); 2,96 and 2,82 (2H, 2m); 2,34 (1H, m); 2,32 (3H, s); 2,24 e 2,15 (3H, 2s); 1,91 (1H, m); 1,81-1,59 (4H, m) . 13C-RMN (CDC13) : δ= 172,5, 138,2, 136,8, 133,4, 131,8, 129,7, 129,2, 128,6, 127,4, 54,9, 51,3, 46, 7, 41,3, 30, 6, 28,6, 21,2.
Exemplo 118 - 2-(4-Hidroxifenilo)-N- (4-metilbenzilo)-N- (1-metilpiperidina-4-il)-acetamida (47AKU-29)
Foi dissolvido 42ELH-77 (41 mg, 0,1 mmol) em 1 ml de diclorometano seco e colocado num frasco de 10 ml autoclavado. A mistura foi arrefecida até -78 °C num banho de gelo seco/isopropanol. Foi adicionado tribrometo de boro (1,0 M em diclorometano, 150 μΐ, 0,15 mmol) de modo lento a -78 °C. O banho de gelo foi removido e a mistura foi deixada à temp. ambiente duranta 2 hrs. Foram adicionados água (3 ml) e NaCl saturado (aq.) e a fase aq. foi extraída com diclorometano, acetato de etilo e n-butanol. As fases orgânicas combinadas foram secas sob MgSCh e concentradas em Rotavapor (40°C). O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-20% em diclorometano) originando 22 mg (63%) de 47AKU-29. O sal de HC1 foi preparado a partir de HC1 a 2 M/éter dietílico em diclorometano/heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0.3. HPLC-MS (Método A): M+= 353,2 (UV/MS(%)=100/100) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13, rotãmeros) : δ= 7,07-6,60 (8H, m); 4,48 (1H, m); 4,39 (2H, s); 3,76 e 3,66 (4H,2bs); 3,41 (2H, s) ; 3,08 (2H, m) ; 2,49 (1H, m) ; 2,42 (2H, bs); 2,22 e 2,16 (3H, 2s) ; 1, 96-1,82 (2H, m) ; 1,66-1,56 (1H, m) . 13C-RMN (CDC13) : δ= 173, 7, 156,0, 137, 3, 134,6, 129,7, 129,6, 125,7, 125,4, 115,7, 54,4, 50,4, 46,8, 44,0, 40,5, 27,3, 20,9.
Exenqplo 123 - 2- (4-Metoxifenilo) -N- (1-feniloetil) -N- (1- metilpiperidina-4-il) acetamida (47AKU-37) 4-Alfa-metilbenziloamino-l-metil-piperidina (47AKU-36) 146
Foi dissolvida DL-feniloetilamina (606 mg, 5,0 mmol) em 10 ml de metanol e foi adicionada l-Metil-4-piperidona (566 mg, 5,0 mmol) em 10 ml de metanol. A mistura foi agitada e foi adicionado Ácido acético (-0,75 ml) até pH~5. Foi adicionado NaCNBH3 de modo lento (628 g, 10 mmol). Observada evolução de gás. Após agitação magnética durante 20 hrs o metanol foi removido de modo parcial em Rotavapor (40°C). Foram adicionados acetato de etilo, NaOH a 2M e água até pH~10. As fases foram separadas e a fase aq. foi posteriormente re-extraida com acetato de etilo e diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sob MgS04. A concentração em Rotavapor (40°C) originou 838 mg de 47AKU-36 bruto. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,3. HPLC-MS (Método A): M+= 219,1 (UV/MS(%)=100/94). 2-(4-Metoxifenilo)-N-alfa-metilbenzilo-N-(1-metilpiperi-dina-4-il) acetamida (47AKU-37)
Foi dissolvido 47AKU-36 (218 mg, 1,0 mmol) em 10 ml de diclorometano e colocado em frasco de 50 ml. Foi adicionado cloreto de 4-Metoxifeniloacetilo (185 mg, 1,2 mmol) em 10 ml de diclorometano. Após agitação magnética de 16 hrs a mistura de reacção foi concentrada em Rotavapor (40°C). O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 256 mg (70%) de 47AKU-37. O sal de HC1 foi preparado a partir de HC1 a 2 M/éter dietílico em diclorometano/heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,5. HPLC-MS (Método A): M+= 367,3 (UV/MS(%)=100/99) . 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros): 6= 7,34-7,06 (7H, m); 6,84 (2H, d); 5,10 (1H, m) ; 3,77 (3H, s) ; 3,67 (2H, m) ; 3,17 (1H, m) ; 3,03-2,75 (3H, m) ; 2,64 (3H, s) ; 2,38 (2H, m) ; 1,77-1,05 (6H, m) . 13C-RMN (CDC13) : δ= 172,0, 158, 9, 139,9, 130,0, 129,0, 128,2, 127,1, 114,5, 55,5, 53,1, 51,4, 42,4, 41,3, 31,1, 29,5, 24,9, 18,1. 147
Exemplo 125 - 2-Fenilo-2-etil-N- (4-metilbenzilo)-N-(1- metilpiperidina-4-il) acetamida (47AKU-40)
Foi dissolvido ácido 2-Fenilobutirico (197 mg, 1,2 mmol) em 2 ml de tionilcloreto e colocado em frasco de 50 ml. A mistura foi aquecida até ao refluxo durante 2 hrs e posteriormente concentrada em Rotavapor (50°C). O cloreto de ácido (1,2 mmol) em 5 ml diclorometano foi adicionado a 47AKU-5 (158 mg, 0,72 mmol) em 5 ml de diclorometano. Após agitação magnética de 20 hrs a mistura de reacção foi concentrada em Rotavapor (40°C) . O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 196 mg (74%) de 47AKU-40. O sal de HC1 foi preparado a partir de HC1 a 2 M/éter dietilico em diclorometano/ heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,5. HPLC-MS (Método A): M+=365,4 (UV/MS(%)=99/100). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros) : δ= 7,32-6, 98 (8H, m) ; 4,77 (1H, bs); 4,50 (1H, d); 4,29 (1H, d); 3,43 e 3,21 (3H, 2m); 2,72 (2H, m); 2,62 (3H, s) ; 2,43 (1H, m) ; 2,32 (3H, s) ; 2,21 (3H, m); 2,04 (2H, m) ; 1,67 (3H, m) ; 0,92-0,72 (3H, m) . 13C-RMN (CDCI3) : δ= 174,7, 139,9, 137,3, 135,2, 129, 7, 129,0, 127,8, 127,3, 125,8, 54,5, 51,6, 49,4, 46,0, 43,8, 28, 9, 26,7, 26, 3, 21,2, 12,7.
Exemplo 127 - (47AKU-44) N-(4-Metilbenzilo)-N-(1- metilpiperidina-4-il)-'Ν' -(4-metoxibenzilo)-carbamida (47AKU-44)
Foi dissolvido 47AKU-5 (219 mg, 1,0 mmol) em 5 ml de diclorometano e colocado em frasco de 50 ml flask. Foi adicionado 4-Metoxibenziloisocianato (196 mg, 1,2 mmol) em 10 ml de diclorometano. Após agitação magnética de 16 hrs a mistura de reacção foi concentrada em Rotavapor (40°C) . O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 192 mg (50%) 148 de 47AKU-44. 0 sal de HCl foi preparado a partir de HCl a 2 M/éter dietílico em diclorometano/heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano) : Rf= 0,3. HPLC-MS (Método A): M+= 382,: 5 (UV/MS(% ;) =100/94) . 1 H-RMN (400 MHz , CDC13) : δ = 7, 10 (4H, m) ; 6, 98 (2H, m) ; 6, 76 (2 H, m) ; 4, 58 (1H, t) ; 4, 45 (1H, m) ; 4,33 (2H, s) ; 4, 25 (2H, d) ; 3, 76 (3H, s) ; 2, 97 (2 H, m) ; 2,34 (3H, s); 2, 32 (3H, s) ; 2, 24 (2H, m) ; i, 78 (4H, m) . 13C-RMN (CDC13 ) : 6= =158, 9 t 158, 5, 137,3 r 135, 2, 131,: 5, 12 !9,8, 128,8, 126 ,2 , 114,1, 55 ,5, 55, 4, 51, Ί, 45, 8, 45,7, 44, 5, 29 ,7, 21 ,2.
Exemplo 128 - 2-(3,4-dimetoxifenilo-tf-(4-metilbenzilo)-tf-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (47AKU-45)
Foi dissolvido ácido 3,4-Dimetoxifenilobutirico (235 mg, 1,2 mmol) em 2 ml de tionilcloreto e colocado em frasco de 50 ml. A mistura foi aquecida até ao refluxo durante 2 hrs e posteriormente concentrada em Rotavapor (50°C). O cloreto de ácido (1,2 mmol) em 5 ml diclorometano foi adicionado a 47AKU-5 (219 mg, 1,0 mmol) em 10 ml de diclorometano. Após agitação magnética de 16 hrs a mistura de reacção foi concentrada em Rotavapor (40°C). O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 129 mg (33%) de 47AKU-45. O sal de HCl foi preparado a partir de HCl a 2 M/éter dietílico em diclorometano/heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,4. HPLC-MS (Método A): M+= 397,4 (UV/MS(%)=98/89) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13, rotâmeros): δ= 7,17-6,60 (7H, m) ; 4,75 (1H, m) ; 4,51 (2H, s) ; 3,83 (3H, s); 3,79 (3H, s) ; 3,53 (2H, s) ; 3,27 (2H, d); 2,65 (2H, t) ; 2,58 (3H, s); 2,32 (3H, s) ; 2,24 (2H, m) ; 1,72 (2H, d). 13C-RMN (CDC13) : 6= 172,8, 149,3, 148,3, 137,4, 135, 0, 129,8, 127,4, 125,8, 121,0, 112,2, 111,6, 56,2, 56,1, 54,6, 49,6, 46,7, 44,0, 40,9, 27,0, 21,2.
Exemplo 130 - 2-(4-Metoxifenilo)-N- (4-metilbenzilo)-N- (1-t-butilpiperidina-4-il)-acetamida (47AKU-49) 149 l-t-Butil-4-piperidona (47AKU-47)
Foi dissolvida l-Benzilo-4-piperidona (1,89 g, 10 mmol) em 15 ml de acetona. Foi adicionado de modo lento iodeto de metilo (0,90 ml, 15 mmol) durante 5 min. Após agitação magnética de 2 hrs foi adicionado iodeto de metilo (1,8 ml, 30 mmol) adicional. Após agitação magnética de 1 hora foram adicionados 20 ml de éter dietilico. O produto bruto foi recolhido através de filtração e lavado com acetona/éter dietilico. Os cristais brancos foram secos sob vácuo originando 806 mg do sal quaternário TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,7. Foi adicionado sal dissolvido em 5 ml de água de modo parcial a mistura quente a 50 °C de t-Butilamina (120 mg, 1,6 mmol) e Carbonato de potássio (32 mg, 0,22 mmol) em 3 ml de etanol. A mistura resultante foi agitada e aquecida até ao refluxo (~80°C) durante 1 hr. Após arrefecimento foram adicionados água (20 ml) e diclorometano (20 ml) . As fases foram separadas e a fase aq. foi re-extraida com diclorometano e acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sob MgS04 e concentradas em Rotavapor (40°C) originando 496 mg de 47AKU-47. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,3. 1H-RMN (400MHz, CDC13) : δ= 2,82 (4H, t); 2,41 (4H, t); 1,12 (9H, s) . 13C-RMN (CDCls) : δ= 210,2, 54,3, 46, 4, 42,4, 26, 6. O produto bruto continha material de iniciação (1-Benzilo-4-piperidona) a ~25% (1H-RMN). 4-(4-Metilbenziloamino)-1-t-butil-piperidina (47AKU-48)
Foi dissolvido 4-Metilbenziloamina (268 mg, 2,2 mmol) em 5 ml de metanol e colocado em frasco de 50 ml. Foi adicionado 47AKU-47 (305 mg, 2,0 mmol) em 5 ml de metanol. Foi adicionado Ácido acético (0,3 ml) até pH~5. Foi adicionado de modo lento NaCNBH3 (250 mg, 4,0 mmol). Observada evolução de gás. Após agitação magnética de 4 hrs foram adicionados diclorometano, NaOH a 2M e água até pH~10. As 150 fases foram separadas e a fase aq. Foi posteriormente re-extraída com diclorometano e acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sob MgS04. A concentração em Rotavapor (40°C) originou 556 mg de 47AKU-48 bruto. TLC (metanol a 20% em diclorometano): Rf = 0,4. HPLC-MS (Método A) : M+= 261,2 (MS(%)=57) . 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-t-butilpiperi-dina-4-il)-acetamida (47AKU-49)
Foi colocado 47AKU-48 (556 mg, 2,1 mmol) em frasco de 50 ml e foram adicionados 5 ml de diclorometano. Foi adicionado cloreto de 4-Metoxifeniloacetilo (739 mg, 4,0 mmol) em 10 ml de diclorometano. Após agitação magnética de 4 hrs a mistura de reacção foi concentrada em Rotavapor (40°C). O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 124 mg (15%) de produto. A purificação adicional através de cromatografia de troca iónica (lavada com NH4OH aq. a 10% (25%) e metanol) originou 91 mg (11%) de 47AKU-49. O sal de HC1 foi preparado a partir de HC1 a 2 M/éter dietilico em diclorometano/heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf = 0,5. HPLC-MS (Método A): M+= 409,4 (UV/MS (%) =100/90) . ^-RMN (400 MHz, CDC13) : δ= 7,11 (4H, m) ; 7,03 (2H, d); 6,79 (2H, d); 4,78 (1H, m) ; 4,56 (2H, s); 3,76 (3H, s); 3,53 (2H, s) ; 3,43 (2H, m) ; 2,63 (2H, m) ; 2,47 (2H, m) ; 2,31 (3H, s) ; 1,74 (2H, d); 1,36 (9H, s) . 13C-RMN (CDCI3) : δ= 173, 0, 158,8, 137,1, 135, 3, 129, 8, 129,7, 127,0, 125,8, 114,3, 55,6, 55,5, 49,8, 46,5, 46,4, 40,5, 26,7, 25, 1, 21,2.
Exemplo 133 - N- (4-Metilbenzilo)-N- (l-t-butilpiperidina-4-il)-Ν'-(4-metoxibenzilo) carbamida (58AKU-3)
Foi dissolvido 47AKU-5-2 (404 mg, 1,6 mmol) em 5 ml de diclorometano e colocado em frasco de 50 ml flask. Foi adicionado 4-Metoxibenziloisocianato (326 mg, 2,0 mmol) em 151 5 ml de diclorometano. Após agitação magnética de 20 hrs a mistura de reacção foi concentrada em Rotavapor (45°C). O produto bruto foi purificado três vezes através de cromatografia flash (metanol a 0-20% em diclorometano e metanol a 0-30% em acetato de etilo) originando 155 mg (23%) de 58AKU-3. O sal de HC1 foi preparado a partir de HC1 a 2 M/éter dietílico em diclorometano/heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf = 0,3. HPLC-MS (Método A): M+= 424,2 (UV/MS(%)=92/83), 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ= 7,10 (4H, m) ; 6, 99 (2 H, m) ; 6 ,76 (2H, m); 4, 53 (1H, m) ; 4,35 (3H, s) ; 4,26 (2 H, d) ; 3 ,77 (3H, s); 3, 09 (2H, m) ; 2,32 (3H, s) ; 2,22 (2 H, m) ; 1, ,81- 1,54 (4H, m) ; 1,06 (9H, s). 13 'C-RMN (CDCI3) : δ= 158, 9, 158, ,6, 137,1, 135,6, 131,9, 129,7, , 128 ,8, 126,2, 114 ,0, 62 ,6, 55,5, 53, 0, 45,9, 45, 7, 44,5, 31,0, . 26 ,3, 21 ,2.
Exemplo 134 - 2-(4-Etoxifenilo)-N- (4-metilbenzilo)-N-(1- metilpiperidina-4-il) acetamlda (58AKU-4)
Foi dissolvido ácido 4-Etoxifeniloacético (270 mg, 1,5 mmol) em 2 ml de tionilcloreto e colocado em frasco de 50 ml. A mistura foi aquecida até ao refluxo durante 2 hrs e posteriormente concentrada em Rotavapor (45°C). O cloreto de ácido (1,5 mmol) em 5 ml diclorometano foi adicionado a 47AKU-5-2 (262 mg, 1,2 mmol) em 5 ml de diclorometano. Após agitação magnética de 20 hrs a mistura de reacção foi concentrada em Rotavapor (40°C). O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 272 mg (60%) de 58AKU-4. O sal de HC1 foi preparado a partir de HC1 a 2 M/éter dietílico em diclorometano/ heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf = 0,4. HPLC-MS (Método A): M+= 381,2 (UV/MS(%)=98/91), ^-RMN (400 MHz, CDC1 3) : δ- 7,17 -6, .99 (6H, m); 6,82-6,76 (2H, m); 4,73 (1H, m); 4,48 (2H, s) ; 3,98 (2H, q) ; 3,52 (2H, s); 3,22 (2H, d); 2,61 (2H, t) ; 2,54 (3H, s); 2,32 (3H, s); 2,14 (2 H, s); 1,71 (2H, d) ; 1,38 (3H, t) . 13C-RMN (CDCI3) : δ= 152 1,72,9; 158,2, 137,3, 135,0, 129,9, 129,8, 126,8, 125,8, 114.9, 63,7, 54,6, 49,8, 46,7, 44,1, 40,6, 27,2, 21,2, 15, 0.
Exemplo 135 - 2-(4-Butoxifenilo)-N- (4-metilbenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il) acetamida (58AKU-5)
Foi dissolvido ácido 4-butoxifeniloacético (317 mg, 1,5 mmol) em 2 ml de tionilcloreto e colocado em frasco de 50 ml. A mistura foi aquecida até ao refluxo durante 2 hrs e posteriormente concentrada em Rotavapor (45°C). O cloreto de ácido (1,5 mmol) em 5 ml diclorometano foi adicionado a 47AKU-5-2 (2 62 mg, 1,2 mmol) em 5 ml de diclorometano. Após agitação magnética de 20 hrs a mistura de reacção foi concentrada em Rotavapor (40°C). O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 230 mg (47%) de 58AKU-5. O sal de HCl foi preparado a partir de HCl a 2 M/éter dietilico em diclorometano/ heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf = 0,5. HPLC-MS (Método A): M+= 409,2 (UV/MS(%)=98/93). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ= 7,15-6,96 (6H, m) ; 6,78 (2H, m) ; 4,74 (1H, m) ; 4,48 (2H, s) ; 3,91 (2H, t) ; 3,52 (2H, s) ; 3,27 (2H, d); 2.72 (2H, t); 2,58 (3H, s) ; 2,32 (3H, s) ; 2,23 (2H, m) ; 1.72 (4H, d); 1,45 (2H, m) ; 0,95 (3H, t) . 13C-RMN (CDC13) : δ= 173,0, 158,4, 137,3, 135,0, 129,8, 126,6, 125,8, 115,0, 67.9, 54,4, 49,5, 46,7, 43,8, 40,6, 31,5, 26,8, 21,2, 19,4, 14,0.
Exemplo 136 - 2-(4-i-Propoxifenilo)-N- (4-metilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il) acetamida (58AKU-6)
Foi dissolvido 47AKU-29-2 (245 mg, 0,7 mmol) em 10 ml de dimetilformamida e colocado em frasco de 50 ml. Foram adicionados KOH (196 mg, 3,5 mmol) e Brometo de isopropilo (200 μΐ, 2,1 mmol). A mistura foi aquecida até 50°C e agitada durante 24 hrs. Após arrefecimento foram 153 adicionados água e acetato de etilo. As fases foram separadas e a fase aq. foi posteriormente re-extraida com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas sob MgS04 e concentradas em Rotavapor (40°C) originando 188 mg. 0 produto bruto purificado através de cromatografia flash (metanol a 0-10% em diclorometano) originando 136 mg (49%) de 58AKU-6. O sal de HC1 foi preparado a partir de HC1 a 2 M/éter dietilico em diclorometano/ heptano. TLC (metanol a 10% em diclorometano): Rf= 0,3. HPLC-MS (Método B) : M+= 395 (UV/MS (%) =95/91) . 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, rotâmeros): δ= 7,23-7,01 (6H, m); 6,79 (2H, m); 4,60 (1H, m); 4,51 (1H, m) ; 4,44 (1H, s) ; 3,77 (1H, s) ; 3,52 (1H, s); 2:83, (2H, m); 2,76 (2H, m); 2,28 e 2,34 (3H, 2s); 2,19 e 2,22 (3H, 2s); 2,05 (1H, m); 1,86-1,55 (4H, m); 1,32 (6H, d). 13C-RMN (CDCI3) : δ= 172, 6, 157,0, 137, 1, 135,6, 129,8, 129,7, 125,8, 116,2, 70,1, 55,3, 51,6, 46,6, 46, 1, 40,8, 29, 6, 22,3, 21,2.
Exemplo 137 - Ensaios de Selecção e Amplificação de
Receptor (R-SAT). O ensaio funcional de receptor, Tecnologia de Selecção e Amplificação de Receptor (R-SAT), foi utilizado (com pequenas modificações a partir daquele descrito de modo prévio no documento US 5,707,798) para rastrear compostos quanto à eficácia no receptor 5-HT2A. De modo breve, foram colocadas a crescer células NIH3T3 em placas de cultura de tecido de 96 poços até confluência a 70-80%. As células foram transfectadas durante 12-16 horas com DNAs de plasmideo utilizando superfect (Qiagen Inc.) conforme os protocolos de fabrico. Os RSAT's foram realizados de modo geral com 50 ng/poço de receptor e 20 ng/poço de DNA de plasmideo Beta-galactosidase. Todos os constructos de receptor e proteína G utilizados foram em vectores de expressão de mamífero pSI (Promega Inc) como descrito no documento U.S. 5,707,798. O gene do receptor 5HT2A foi 154 amplificado através de PCR nested a partir de cDNA de cérebro utilizando os oligodesoxinucleótidos baseados na sequência publicada (ver Saltzman et. al. Biochem. Biophys. Res. Comia. 181: 1469-78 (1991)). Transfecções em larga escala, as células foram transfectadas durante 12-16 horas, tripsinizadas posteriormente e congeladas em DMSO. As células congeladas foram descongeladas mais tarde, plaqueadas a 10,000-40,000 células por poço numa placa de 96 poços que continha o fármaco. Em ambos os métodos, as células foram posteriormente colocadas a crescer numa atmosfera humidificada com CO2 ambiente a 5% durante cinco dias. Posteriormente foi removido o meio das placas e foi medida a actividade do gene marcador através da adição do substrato da Beta-galactosidase ONPG (em PBS com NP-40 a 5%) . A reacção colorimétrica resultante foi medida num leitor espectrofotométrico de placas (Titercek Inc.) a 420 nm. Todos os dados foram analisados utilizando o programa de computador XLFit (IDBSm). A eficácia é a repressão máxima percentual comparada com a repressão por um composto controlo (ritanserina no caso de 5HT2A). pIC50 é o negativo do log(IC50), onde IC50 é a concentração calculada em Molar que produz repressão máxima a 50%. Os resultados obtidos para vários compostos da invenção estão apresentados na tabela 4, abaixo.
Tabela 4. Eficácia e plC50 de Compostos no Receptor S-HT2A Comparadas com Ritanserina
Composto Eficácia Percentual pIC50 26HCH17 94 co 00 26HCH65 103 8,2 26HCH66-05 126 8,1 26HCH79-5 94 8,2 26HCH79-6 83 8,3 26HCH79-10 102 7,8 155
Composto Eficácia Percentual pIC50 26HCH71 B 124 7,9 42ELH45 108 9,0 50ELH27 108 8,7 47AKU-7 120 8,1 42ELH80 122 8,5 42ELH79 110 LO co 42ELH91 108 o co 42ELH85 118 7,8 42ELH75 109 CO co 47AKU-12 112 8,1 47AKU-8 113 8,1 47AKU-22 117 7,9 47AKU-21 117 7,9 47AKU-20 120 O CO 50ELH8 129 7,8 50ELH68 96 8,4 50ELH65 92 7,9 47AKU-44 112 8,5 57MBT12B 75 7,7 58AKU-4 110 9, 6 58AKU-3 111 8,1 58AKU-5 99 9,5 58AKU-6 101 CD CO 57MBT54B 95 7,9 50ELH95B 119 O oo 50ELH93E 72 8,1 50ELH93D 58 7,8 50ELH93A 106 8,7 63ELH1A 104 8,3 50ELH89 111 9,7 63ELH20 95 9,0 57MBT70-8D 119 7,7 57MBT70-5D 105 8,4 57MBT70-4D 98 8,5 57MBT70-3D 87 03 OO 156
Composto Eficácia Percentual pIC50 57MBT70-2D 105 8,2 57MBT70-1D 120 7,9 63ELH21 100 8,5 57MBT62B 119 7,9 57MBT70-6E 115 O oo
Exemplo 138 Perfil de Selectividade para cloridrato de 2-(4-Metoxifenilo)-N- (4-metilbenzilo)-N- (l-metilpiperidina-4-il) acetamida 0 ensaio R-SAT (descrito acima no exemplo 137) foi utilizado para investigar a selectidade de cloridrato de 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il)acetamida. Os resultados obtidos a partir de um largo perfil deste composto numa variedade de receptores estão citados na Tabela 4 abaixo. NR significa Não houve Resposta, i.e., o composto investigado não apresentou efeito no receptor estudado.
Tabela 4 - Selectividade de 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il)acetamida RECEPTOR ENSAIO pEC50/plC50 5-HT1A agonista NR antagonista NR 5-HT1b agonista NR antagonista NR 5-HTiD agonista NR antagonista NR 5-HT1e agonista NR antagonista NR 5-HTif agonista NR antagonista NR 5-HT2a agonista NR agonista inverso 8,8 157
RECEPTOR ENSAIO pEC50/plC50 5-HT2b agonista NR agonista inverso 6, 9 5-HT2c agonista NR Agonista inverso 7 5-HT4 agonista NR agonista inverso NR 5-HT6 agonista NR Agonista inv. 6,8 5-HT7 Agonista NR agonista inverso 6, 9 ml agonista NR antagonista NR m2 agonista NR antagonista NR m3 agonista NR antagonista NR m4 agonista NR antagonista NR m5 agonista NR antagonista NR Dl agonista NR antagonista NR D2 agonista NR antagonista NR D3 Agonista NR antagonista NR D5 agonista NR antagonista NR Histamina 1 agonista NR Agonista inv. NR Histamina 2 Agonista NR antagonista NR Histamina 3 agonista NR antagonista NR alfa-ΙΑ(a/c) agonista NR 158
RECEPTOR ENSAIO pEC50/plC50 antagonista NR alfa-ΙΒ alfa-2A agonista NR Agonista In. NR agonista NR antagonista NR alfa-2B agonista NR antagonista NR alfa-2C agonista NR antagonista NR beta 1 agonista NR antagonista NR beta 2 agonista NR antagonista NR endotelinaB agonista NR CCK-A agonista NR NK-1 agonista NR VasopressinalA agonista NR K-opiod Agonista NR
Exemplo 139 Farmacologia In Vivo de Métodos de Cloridrato de 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpiperi-dina-4-il)acetamida (AC-90,179)
Animais e aparelhos
Foram utilizados instrumentos para experiências com ratazanas (detalhes de aparelhos de alarme e medidas, ver. Os ratos Machos Albinos Não-Suiços e as ratazanas macho Sprague-Dawley (Harlan Sprague-Dawley) foram colocadas em habitação (4 ratos/gaiola; 2 ratazanas/gaiola) em salas com temperatura e humidade controlas e estavam disponíveis de modo livre água e comida (Harlan Teklad). Os ratos foram mantidos num ciclo de 12 hr luz:escuridão, enquanto as ratazanas foram mantidas num ciclo de 12 hr inverso luz:escuridão. As gaiolas plásticas de actividade 20χ20χ30 159 foram equipadas plásticas feixes de células fotoeléctricas (AccuScan Instruments), para experiências de locomoção e observação em ratos. Foram utilizadas câmaras de alarme (San Diego Instruments) para experiências com ratazanas (para detalhes de aparelhos de alarme e medidas, ver Mansbach et al., (1988) Psychopharmacology 94: 507-14).
Procedimento
Observação para Flexões de Cabeça
Os ratos foram tratados com 2,5 mg/kg DOI i.p. Cinco minutos depois, os ratos foram tratados com AC-90179 s.c. e colocados em gaiolas de actividade. Dez minutos depois, os ratos foram observados utilizando uma técnica de amostragem repetida. Cada rato foi observado para durante 10 segundos e classificados quanto à presença (1) ou ausência (0) de comportamento de flexão de cabeça durante um total de 6 observações em 15 min e uma classificação de flexão de cabeça total de 0-6. Cada combinação de dose foi testada num grupo separado de animais (n=8) e o investigador não teve conhecimento das condições do fármaco. As classificações de flexão de cabeça foram sujeitas a média seguida de análise de variância (ANOVA) e comparações de teste t de Dunnett post-hoc.
Actividade Locomotora
Para experiências de hiperactividade, os ratos foram tratados com dizocilpina a 0,3 mg/kg ou anfetamina-d a 3,0 mg/kg i.p. 15 min antes da sessão. Cinco minutos após o pré-tratamento, os ratos foram tratados com AC-90179 s.c. e colocados em gaiolas de actividade. Para actividade espontânea, foi administrado AC-90179 isolado. Os dados de locomoção foram recolhidos durante uma sessão de 15 min sem habituação numa sala iluminada. Cada combinação de dose foi testada num grupo separado de animais (n=8). A distância 160 percorrida (cm) foi calculada e sujeita a média seguida de ANOVA e comparações de teste t de Dunnett post-hoc.
Teste de Alarme
As ratazanas foram testadas e os grupos (n=10) ajustados quanto a níveis de reactividade a alarme e inibição pré-pulso (PPI; ver Mansbach et ai., (1988) Psychopharmacology 94: 507-14). Dois dias depois, começaram as sessões de teste e consistiram num período de 5 min de adaptação com um ruído de fundo constante (65 dB), seguido de 60 apresentações de estímulos acústicos para medir respostas de alarme acústicos. Os 60 ensaios consistiram em: vinte e duas apresentações de 4 0 ms de um pulso de banda larga de 120 dB, dez apresentaçõs de 20 ms de cada intensidade de pré-pulso (68, 71, 77 dB) 100 ms antes de uma apresentação de 50 msegundos de um pulso de banda larga de 120 dB, e 8 ensaios NOSTIM nos quais não foi apresentado estímulo de modo a determinar a activação motora geral nas ratazanas. Trinta minutos antes do teste, as ratazanas foram tratadas com água estéril (s.c.), risperidona (1,0 mg/kg, i.p.), ou AC-90179 (s.c.). Cinco minutos depois, foi administrado às ratazanas DOI (0,5 mg/kg, s.c.) ou soro fisiolófico a 0,9% saline (s.c.). Uma semana depois, foi administrado às ratazanas o mesmo fármaco de pré-tratamento ou veículo e cruzados para receber o tratamento oposto àquele que estas receberam na semana anterior. As magnitudes de alarme e PPI percentual para as três intensidades de pré-pulso foram calculadas como descrito noutro lugar (Bakshi, et al., (1994) J. Pharmacol. Exp. Ther. 271: 787-94) e ANOVAs com medidas repetidas realizadas.
Resultados
Para caracterizar adicionalmente a utilidade clínica de um agonista inverso selectivo do receptor 5-HT2A como um novo agente anti-psicótico, foi testado AC-90179 em modelos de 161 flexão de cabeça, locomoção e comportamento de inibição de pré-pulso. Os ratos tratados com DOI (2,5 mg/kg, i.p., 15 min) exibiram uma classificação média de flexão de cabeça de 2,6 (0,3, S.E.M.). O AC-90179 (0,1- 30 mg/kg, s.c., 10 min) causou uma diminuição relacionada com a dose de flexões de cabeça induzidas por DOI com uma dose eficaz mínima de 1 mg/kg e as doses elevadas eliminando de modo completo o comportamento de flexão de cabeça (Figure 2 A).
Nas experiências de locomoção (Figure 2 B), os ratos percorreram uma média de 794 cm (122 S.E.M.) após administração do veículo. A dizocilpina (0,3 mg/kg, i.p., 15 min) e anfetamina-d (3,0 mg/kg, i.p., 15 min) causaram aumentos na distância percorrida com médias de 2625 cm (312) e 3367 cm (532), de modo respectivo. O AC-90179 (0,3 -10 mg/kg, s.c., 10 min) atenuou a hiperactividade induzida pela dizocilpina, mas não pela anfetamina-d. A dose mínima eficaz contra a dizocilpina foi 1 mg/kg, enquanto que o AC-90179 reduziu a actividade locomotora espontânea apenas na dose mais elevada testada (30 mg/kg).
As medidas repetidas de 3 modos de ANOVA nos dados de PPI obtidos a partir dos grupos AC-90179 revelaram um efeito completo de tratamento [F(l,37) = 27,73, p = &lt; 0,01] e um tratamento por interacção de pré-tratamento [F (3,37) 8,22, p &lt; 0,01] (Figura 2 C) . O DOI interrompeu de modo significativo a PPI, e o AC-90179 foi eficaz em restabelecer esta interrupção de modo especial nas mais elevadas doses. O AC-90179 por si só não afectou a PPI, com efeito não significante de pré-tratamento (p &gt; 0,05) na PPI percentual. A risperidona foi utilizada como um controlo positivo porque estudos anteriores no nosso laboratório sugeriram que esta é eficaz no bloqueio dos efeitos de interrupção de PPI causado por DOI. As medidas repetidas de 3 modos de ANOVA nos dados de PPI obtidos a partir do grupo risperidona também revelou um efeito significativo do tratamento [F(l,18) =14,08, p &lt; 0,01] e um tratamento por 162 interação de pré-tratamento [F(1,18) = 24,48, p&lt;0.01). Como previsto, a risperidona foi também eficaz em restabelecer o PPI em ratazanas tratadas com DOI. A risperidona também não teve efeito na PPI por si só, como evidenciado por uma falta de um efeito de pré-tratamento (p &gt; 0,05). Uma vez que não houve interacções significativas com a intensidade de pré-pulso, os dados foram condensados em três intensidades de pré-pulso com objectivos gráficos.
Uma vez que existiu um pré-tratamento significativo através de interacção de tratamento, foram conduzidas medidas repetidas de ANOVAs emparelhadas de dois modos em grupos tratados com DOI e soro fisiológico. Nas ratazanas tratadas com veiculo, não houve efeito de AC-90179 (p &gt; 0,025) ou risperidona (p&gt; 0,025) na PPI. Nos grupos tratados com DOI, existiram efeitos significativos de AC-90179 [F (3,37) = 5,68, p &lt;0,01] e risperidona [F(l,18) = 16,73, p &lt; 0,01) em PPI percentual.
As medidas repetidas de ANOVAs de 3 modos na magnitude de alarme obtidas a partir dos grupos AC-90179 revelou um efeito significativo do pré-tratamento [F(3,37) = 2,89, p = 0,048) e tratamento [F(1, 37) =10,27, p &lt; 0.01] na magnitude de alarme, mas não revelou tratamento por interacção de pré-tratamento (p &gt; 0,05; Figure 1, suplemento C do quadro). A risperidona, por outro lado, não teve efeito na magnitude de alarme (p &gt; 0,05).
Exemplo 140 - Farmacologia In Vivo de Compostos Adicionais O efeito de vários compostos em comportamento de flexão de cabeça em ratos tratados com DOI foi observado como descrito acima no Exemplo 139. Estes resultados estão sumariados abaixo na Tabela 5. O efeito de vários compostos em comportamento de flexão de cabeça em ratos tratados com DOI foi obervado como descrito 163 no Exemplo 139. Os animais receberam 0,1-30 mg/kg do composto indicado através de injecção subcutânea. DME indica a dose mínima eficaz à qual foi observada uma redução significativa de modo estatístico na classificação de flexão de cabeça (descrita acima). DME = dose mínima eficaz in vivo.
Tabela 5. Comparação de Análogos Quanto À Sua Capacidade De Atenuar As Flexões De Cabeça Induzidos Por DPI Em Ratos.
Composto DME 26HCH17 17 44ELH45 30 50ELH27 1 42ELH80 &lt; 10 42ELH79 &lt; 10 47AKU-7 &lt; 10 42ELH85 &lt; 10 47AKU-8 &lt; 10 47AKU-12 &lt; 10 47AKU-13 &lt; 10 42ELH91 &gt; 10 42ELH90 ~ 10 47AKU-20 &lt; 10 47AKU-19 &gt; 10 47AKU-22 &lt; 10 47AKU-21 &gt; 10 42ELH75 &lt; 10 47AKU-11 ~ 10 47AKU-14 &lt; 10 47AKU-18 o 1—1 AI 50ELH6 &lt; 10 47AKU-33 &gt; 10 47AKU-25 &gt; 10 50ELH65 &lt; 10 50ELH68 &lt; 10 47AKU-49 &lt; 10 164
Composto DME 47AKU-44 &lt; 10 58AKU-4 &lt; 10 58AKU-5 &lt; 1 50ELH93A &lt; 10 58AKU-6 &lt; 10 63ELH20 &lt; 10 63ELH21 &lt; 10 DME = dose mínima eficaz in vivo
Lisboa, 20 de Março de 2007

Claims (38)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I): Ar{ w Ϊ em que Z é
no qual R é hidrogénio, um grupo organilo ciclico ou aciclico de cadeia linear ou ramificada, um grupo hidroxialquilo inferior, um grupo aminoalquilo inferior, um aralquilo ou um grupo heteroaralquilo; n é 0, 1 ou 2: Xi é um grupo metileno, vinileno, NH ou N (alquilo inferior) ; e X2 é metileno; ou Xi é metileno ou vinileno e X2 é metileno ou uma ligação; ou Xi é metileno e X2 é O, S, NH, N(alquilo inferior) ou uma ligação; Yi é metileno e Y2 é metileno, vinileno, etileno, propileno, ou uma ligação; ou 2 Yi é uma ligação e Y2 é vinileno; ou Yi é etileno e Y2 é 0, S, NH, ou N (alquilo inferior); Ari e Ar2 de modo independente são grupos arilo ou heteroarilo não substituídos ou substituídos, fornecidos de forma a que Ari e Ar2 não são feniloo de modo simultâneo; e W é oxigénio ou enxofre, onde &quot;Grupos organilo cíclicos&quot; são grupos alifáticos, alicíclios nos quais os átomos de carbono formam um anel que contém quatro, cinco, seis ou sete átomos de carbono, e o anel, como um substituinte, está ligado quer de modo directo através de um dos átomos do anel ou através de um ou mais átomos de carbono anexados; &quot;Grupos organilo acíclicos de cadeia linear&quot; são grupos substituintes que consistem num arranjo linear de átomos de carbono, onde de um modo concordante cada átomo de carbono se liga a um máximo de outros dois átomos de carbono, ligados através de ligações simples, duplas, ou triplas e os grupos organilo de cadeia linear podem conter nenhuma, uma, ou várias ligações múltiplas; &quot;Grupos organilo acíclicos ramificados&quot; são grupos substituintes que consistem num arranjo ramificado de átomos de carbono, onde de um modo concordante um ou mais átomos de carbono podem ligar-se a mais do que dois outros átomos de carbono, ligados através de ligações simples, duplas, ou triplas e os grupos organilo ramificados podem conter nenhuma, uma, ou várias ligações múltiplas; &quot;Grupos alcoxi inferiores&quot; são grupos organilo cíclicos ou acíclicos C1-6 ligados, como substituintes, através de um átomo de oxigénio; &quot;Grupos alquilo inferiores&quot; são grupos substituintes cíclicos C1-6, alifáticos de cadeia linear ou ramificada ligados através de um átomo de carbono; &quot;Grupos alquilamino inferiores&quot; são grupos alquilo inferiores ligados, como substituintes, através de um átomo 3 de azoto, o qual pode transportar um ou dois grupos alquilo inferiores; &quot;Grupos, aminoalquilo inferiores&quot; são grupos alquilo inferiores que contêm, como um substituinte, um grupo amino adicional; &quot;Grupos hidroxialquilo inferiores&quot; são grupos alquilo inferiores que contêm, como um substituinte, um grupo hidroxi adicional; &quot;Grupos acilo&quot; são hidrogénio ou grupos alquilo inferiores ligados, como substituintes, através de um grupo carbonilo; &quot;Grupos halo&quot; são substituintes fluoro, cloro, bromo, ou iodo; &quot;Grupos alquileno inferiores&quot; são grupos unidos de cadeia linear, que formam ligações para ligar fragmentos moleculares através dos seus átomos de carbono terminais; &quot;Grupos vinileno&quot; são grupos eteno-1,2-diilo (-CHCH-) que têm configuração (E) ou (Z); &quot;Grupos aralquilo&quot; são grupos arilo ligados, como substituintes, através de um grupo alquileno inferior e os grupos arilo de grupos aralquilo podem ser substituídos ou não substituídos; &quot;Grupos heteroaralquilo&quot; são grupos heteroarilo ligados, como substituintes, através de um grupo alquileno inferior, e os grupos heteroarilo dos grupos heteroaralquilo podem ser substituídos ou não substituídos; &quot;Grupos arilo&quot; são grupos aromáticos ligados através de um dos átomos de carbono que formam o anel, e contêm de modo opcional um ou mais substituintes seleccionados a partir de halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, alquilsulfeniloo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, ou trifluorometilo; &quot;Grupos heteroarilo&quot; são grupos aromáticos, cíclicos C2-6 que contém um átomo 0 ou S ou até quatro átomos N, ou uma combinação de um átomo 0 ou S com até dois átomos N, e os seus substitutos assim como derivados fundidos benzo e 4 pirido, e os grupos heteroarilo podem conter um ou mais substituintes, seleccionados a partir de halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, alquilsulfeniloo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, ou trifluorometilo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Yi é metileno e Y2 é uma ligação, metileno, etileno ou vinileno; ou Yi é etileno e Y2 é 0 ou S; e Xi é metileno e X2 é uma ligação, metileno, 0, ou S; ou Xi é NH ou N (alquilo inferior) e X2 é metileno.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que W é oxigénio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que Ari e Ar2 de modo independente são grupos feniloo mono-ou di-substituidos.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R é um hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo organilo cíclico, ou um grupo aralquilo ou heteroalquilo substituído ou não substituído; n é 1; Yi é metileno; Y2 é uma ligação, metileno, etileno, ou vinileno; Xi é metileno e X2 é uma ligação; ou Xi é NH ou N (alquilo inferior) e X2 é metileno; e Ari e Ar2 são grupos feniloo, substituídos por p de modo independente com grupos seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo. 5
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula (II)
em que RN é hidrogénio, alquilo inferior, aralquilo, ou heteroaralquilo; ArL é seleccionado a partir de alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo; ArR é seleccionado a partir de alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo; k é 1 ou 2; e A é um anião apropriado.
7. Composto seleccionado a partir do grupo que consiste em: N-(1-(1-metiletil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)-metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1-(2,2-dimetiletil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo) metil) -4-metoxifeniloacetamida; N- (l-pentilpiperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(l-hexilpiperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(l-ciclohexilpiperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)-metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(l-ciclopentilpiperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)-metil)-metoxifeniloacetamida; Ν-(l-ciclobutilpiperidina-4-il)-Ν-((4-metilfenilo)-metil)-4-metoxifeniloacetamida; Ν- (l-ciclopropilpiperidina-4-il)-Ν-((4-metilfenilo)-metil)-4-metoxifeniloacetamida; N- (1- (ciclopentilmetil)piperidirin-4-il)-N-((4-metilfe nilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1-(ciclobutilmetil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfeni lo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N- (1- (ciclopropilmetil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo) metil)-4-metoxifeniloacetamida; N- (1- (2-hidroxietil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo) metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1-(3-hidroxipropil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo) metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-((4-metilfenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-Ν' -fenilo metilcarbamida; N-((4-metilfenilo)metil)-N-(1-(2-metilpropil)piperi-dina-4-il)-Ν'-fenilometilcarbamida; N- (1- ( (2-bromofenilo)metil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-N'-fenilometilcarbamida; N- (1- ( (4-hidroxi-3-metoxifenilo)metil)piperidina-4-il) N-((4-metilfenilo)metil)-Ν'-fenilometilcarbamida; N- (1- ( (5-etiltieno-2-il)metil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-Ν'-fenilometilcarbamida; N-(1-(imidazol-2-ilmetil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo) metil)-Ν'-fenilometilcarbamida; N-(1-(ciclohexilmetil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo) metil)-Ν'-fenilometilcarbamida; N- (1- ( (4-fluorofenilo)metil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-Ν'-fenilometilcarbamida; N-((4-metilfenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N-((4-metilfenilo)metil)-N-(l-metilpiperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N-(l-etilpipezidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; Ν-((4-metilfenilo)metil)-N-(l-propilpiperidina-4-il)-4 metoxifeniloacetamida; N- (l-butilpiperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1-(3,3-dimetilbutil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo) metil) -4-metoxifeniloacetamida; N-(1-(ciclohexilmetil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo) metil) -4-metoxifeniloacetamida; N-((4-metilhpenil)metil)-N-(2-metilpropil)piperidina-4 il)-4-metoxifeniloacetamida; N-((4-metilfenilo)metil)-N-(1-((4-metilfenilo)-metil)piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1-((4-hidroxifenilo)metil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1-((2-hidroxifenilo)metil)piperidina-4-il)-N-((4-metilfenilo)metil)-4-metoxifeniloacetamida; N- (3-fenilopropil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N- (2-feniloetil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N-((2-metoxifenilo)metil)-N-(piperidina-4-il) - 4-metoxifeniloacetamida; N- ( (2-clorofenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N- ((3,4-di-metoxifenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N- ( (4-fluorofenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N- ( (2,4-di-clorofenilo)metil)-N-(piperidina-4-il) - 4-metoxifeniloacetamida; N-((3-metilfenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)4-metoxifeniloacetamida; N-((3-bromofenilo)metil)-N-(piperidina-4-il)-4-metoxifeniloacetamida; N-(1-(fenilometil)piperidina-4-il)-N-(3-fenilo-2-propen-l-il)-4-metoxifeniloacetamida; 8 Ν-((4-metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4-il)-feniloacetamida; N-((4-metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4-il) -3-fenilopropionamida; N-((4-metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4-il)-(fenilotio)acetamida; N-((4-metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4-il)-fenoxiacetamida; N-((4-metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina4-il)-(4-clorofenoxi)acetamida; N-((4-metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4-il) -3-metoxifeniloacetamida; N-((4-metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4-il)-4-fluorofeniloacetamida; N-((4-metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4-il)-2,5-di- metoxifeniloacetamida; N-((4-metilfenilo)metil)-N-(l-piperidina-4-il) -4-clorofeniloacetamida; N-((4-metilfenilo)metil)-N-(1-(fenilometil)pirrolidina-3-il)-Ν'-fenilometilcarbamida; N-((4-metilfenilo)metil)-N-(1-(fenilometil)pirrolidina-3-il)-4-metoxifeniloacetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(piperidina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpiperi-dina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-etilpiperi-dina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N-(4-etilpiperi-dina-4-il)acetamida. 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N-(1-isopropilpi-peridina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N-(piperidina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N-(1-ciclopentil-piperidina-4-il)acetamida; 9 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N-(1-isopropil-piperidina-4-il)acetamida; 2-(fenilo)-N-(4-trifluorometilbenzilo)-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)acetamida; 2- (4-fluorofenilo)-N-(4-trifluorometilbenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-trifluorometilbenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-Trifluorometilfenilo)-N-(4-trifluorometilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-Fluorofenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(1-metilpi-peridina-4-il)acetamida; 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(1-metil-piperidina-4-il)acetamida; 2- (fenilo)-N- (4-fluorobenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-Trifluorometilfenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-trifluorometilfenilo)-N-[4-(metoxicarbonil)benzilo]-N-(l-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-Fenilo-N-[4-(metoxicarbonil)benzilo]-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)acetamida; 2- (4-Clorofenilo)-N-[4-(metoxicarbonil)benzilo]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-Metoxifenilo)-N-[4-(metoxicarbonil)benzilo]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-trifluorometilfenilo)-N-[4- (metoxicarbonil)benzilo]-N-(l-metilpiperidina-4-il) -acetamida; 2-Fenilo-N-[4-(metoxicarbonil)benzilo]-N-(1-metilpi-peridina-4-il)acetamida; 2-(4-Clorofenilo)-N-[4-(metoxicarbonil)benzilo]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-Metoxifenilo)-N-[4-(metoxicarbonil)benzilo]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 10 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-[1-(4-clorometil-2-tiazolilmetil)piperidina-4-il]acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-{1-[3(1,3dihidro-2H-benzimidazol-2-on-l-il)propil]-piperidina-4-il}acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-[2-(4-fluorofenilo)etil]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-[2-(2,5-dimetoxifenilo)etil]-N-(1- metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-[2-(2,4-diclorofenilo)etil]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-[2-(3-clorofenilo)etil]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-[2-(4-metoxifenilo)etil]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-[2-(3-fluorofenilo)etil]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2- (4-etoxifenilo)-N-[2-(4-fluorofeniloetil]-N-(1-metilpiperidina-4-il)acetamida; 2-(4-etoxifenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(1-metilpi-peridina-4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-{1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperidina-4-il]acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-[1-((2-cloro-5-tienil)metil)piperidina-4-il]acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-[1-(2-(imidazolidinaon-l-il)etil)piperidina-4-il]acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-{1-[2-(2,4 (1H,3H)quinazolinedion-3-il)etil]piperidina-4-il}acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-{1-[2-(3-indolil)etil]piperidina-4-il}acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-{1-(3-(1,2,4-triazol-l-il)propil]piperidina-4-il}acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-[1—(5— benzofurazanilmetil)piperidina-4-il]acetamida; 11 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-[1-(5-clorobenzo[b]tien-3-ilmetil)piperidina-4-il]acetamida; 2-(4-metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-[1-(5-fenilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)piperidina-4-il]acetamida; 2- (4-Clorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-isopropilpiperidina-4-il)-acetamida; 2-(4-Clorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-etilpiperi-dina-4-il)-acetamida; 2-Fenilo-N-(4-metilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il)-acetamida; 2-(4-Clorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpiperi-dina-4-il)-acetamida; 2-(4-Clorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-ciclopentil-piperidina-4-il)-acetamida; 2-(4-Fluorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpi-peridina-4-il)-acetamida; 2- (4-Clorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-(2-hidroxietil)-piperidina-4-il)-acetamida; 2-(4-Clorofenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-ciclobutilpi-peridina-4-il)-acetamida; 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-ciclobutil-piperidina-4-il)-acetamida; N-(4-Metilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il)-Ν' -benzilo-carbamida; 2-Fenilo-N-(4-metoxibenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il)-acetamida; 2-(4-Trifluorometilfenilo)-N-(4-metoxibenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il)-acetamida; 2- (4-Fluorofenilo)-N-(4-metoxibenzilo)-N-(1-metilpiperidina-4-il)-acetamida; 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-metoxibenzilo)-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)-acetamida; 2-(4-Metilfenilo)-N-(4-clorobenzilo)-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)-acetamida; 2-(4-Hidroxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)-acetamida; 12 2-(4-Metoxifenilo)-N-alfa-metilbenzilo-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)acetamida; 2-Fenilo-2-etil-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)acetamida; N-Fenetil-N-(4-metilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il)-amine; N-(4-Metilbenzilo)-N-(l-metilpiperidina-4-il)-Ν' -(4-metoxibenzilo)-carbamida; 2-(3,4-dimetoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metil-piperidina-4-il)acetamida; 2-(4-Metoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-t-butilpipe-ridina-4-il)-acetamida; N-(4-Metilbenzilo)-N-(l-t-butilpiperidina-4-il)-Ν' - (4-metoxibenzilo)-carbamida; 2- (4-Etoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpiperi-dina-4-il)acetamida; 2-(4-Butoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpiperi-dina-4-il)acetamida; 2- (4-i-Propoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpi-peridina-4-il)acetamida; 2- (4-t-Butoxifenilo)-N-(4-metilbenzilo)-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)acetamida; 2- (4-Butoxifenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(1-metilpipe-ridina-4-il)acetamida; 2- (4-Propoxifenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(1-metilpi-peridina-4-il)acetamida; 2- (4-i-Propoxifenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(1-metilpi-peridina-4-il)acetamida;and 2- (4-t-Butoxifenilo)-N-(4-fluorobenzilo)-N-(1-metilpi-peridina-4-il)acetamida.
8. Composto de fórmula (I) 13 f Ar^ em que Z é
no qual R é um hidrogénio, um grupo organilo cíclico ou aciclíco de cadeia linear ou ramificada, um grupo hidroxialquilo inferior, um grupo aminoalquilo inferior, um aralquilo ou um grupo heteroalquilo; e n é 0, 1 ou 2; Xi é metileno, vinileno, NH ou grupo N (alquilo inferior) ; e X2 é metileno; ou Xi é metileno ou vinileno e X2 é metileno ou uma ligação; ou Xi é metileno e X2 é O, S, NH, N (alquilo inferior) ou uma ligação; Yi é metileno e Y2 é metileno, vinileno, etileno, propileno, ou uma ligação; ou Yi é uma ligação e Y2 é vinileno; ou Yi é etileno e Y2 é O, S, NH, ou N (alquilo inferior); 14 Ari e Ar 2 de modo independente são grupos arilo ou heteroarilo não substituídos ou substituídos diferentes; e W é oxigénio ou enxofre, onde &quot;Grupos organilo cíclicos&quot; são grupos alifáticos, alicíclicos nos quais os átomos de carbono formam um anel que contém quatro, cinco, seis ou sete átomos de carbono, e o anel, como um substituinte, está ligado quer de modo directo através de um dos átomos do anel ou através de um ou mais átomos de carbono anexados; &quot;Grupos organilo acíclicos de cadeia linear&quot; são grupos substituintes que consistem num arranjo linear de átomos de carbono, onde de um modo concordante cada átomo de carbono se liga a um máximo de outros dois átomos de carbono, ligados através de ligações simples, duplas, ou triplas, e os grupos organilo de cadeia linear podem conter nenhuma, uma, ou várias ligações múltiplas; &quot;Grupos organilo acíclicos ramificados&quot; são grupos substituintes que consistem num arranjo ramificado de átomos de carbono, onde de um modo concordante um ou mais átomos de carbono podem ligar-se a mais do que dois outros átomos de carbono, ligados através de ligações simples, duplas, ou triplas e os grupos organilo ramificados podem conter nenhuma, uma, ou várias ligações múltiplas; &quot;Grupos alcoxi inferiores&quot; são grupos organilo cíclicos Ci-6 ou acíclicos ligados, como substituintes, através de um átomo de oxigénio; &quot;Grupos alquilo inferiores&quot; são grupos substituintes alifáticos de cadeia linear ou ramificada ligados através de um átomo de carbono; &quot;Grupos alquilamino inferiores&quot; são grupos alquilo inferiores ligados, como substituintes, através de um átomo de azoto, o qual pode transportar um ou dois grupos alquilo inferiores; 15 &quot;Grupos, aminoalquilo inferiores&quot; são grupos alquilo inferiores que contêm, como um substituinte, um grupo amino adicional; &quot;Grupos hidroxialquilo inferiores&quot; são grupos alquilo inferiores que contêm, como um substituinte, um grupo hidroxi adicional; &quot;Grupos acilo&quot; são hidrogénio ou grupos alquilo inferiores ligados, como substituintes, através de um grupo carbonilo; &quot;Grupos halo&quot; são substituintes fluoro, cloro, bromo, ou iodo; &quot;Grupos alquileno inferiores&quot; são grupos unidos de cadeia linear, que formam ligações para conectar fragmentos moleculares através dos seus átomos de carbono terminais; &quot;Grupos vinileno&quot; são grupos eteno-1,2-diilo (-CHCH-) que têm configuração (E) ou (Z); &quot;Grupos aralquilo&quot; são grupos arilo ligados, como substituintes, através de um grupo alquileno inferior e os grupos arilo de grupos aralquilo podem ser substituídos ou não substituídos; &quot;Grupos heteroaralquilo&quot; são grupos heteroarilo ligados, como substituintes, através de um grupo alquileno inferior, e os grupos heteroarilo dos grupos heteroaralquilo podem ser substituídos ou não substituídos; &quot;Grupos arilo&quot; são grupos aromáticos ligados através de um dos átomos de carbono que formem o anel, e contêm de modo opcional um ou mais substituintes seleccionados a partir de halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, alquilsulfeniloo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, ou trifluorometilo; &quot;Grupos heteroarilo&quot; são grupos aromáticos, grupos cíclicos C2-6 que contém um átomo 0 ou S ou até quatro átomos N, ou uma combinação de um átomo 0 ou S com até 16 dois átomos N, e os seus substituídos assim como derivados fundidos com benzo e pirido, e os grupos heteroarilo podem conter um ou mais substituintes, seleccionados a partir de halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilamino inferior, alquilsulfeniloo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, ou trifluorometilo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Yi é metileno e Y2 é uma ligação, metileno, etileno ou vinileno; ou Yi é etileno e Y2 é O ou S; e Xi é metileno e X2 é uma ligação, metileno, 0, ou S; ou Xi é NH ou N (alquilo inferior) e X2 é metileno.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que W é oxigénio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que Ari e Ar2 de modo independente são grupos feniloo mono-ou di-substituídos.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R é um hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo orgânico cíclico, ou um grupo aralquilo ou heteroalquilo substituído ou não substituído de modo opcional. n é 1; Yi é metileno; Y2 é uma ligação, metileno, etileno, ou vinileno; Xi é metileno e X2 é uma ligação; ou Xi é NH ou N (alquilo inferior) e X2 é metileno; e Ari e Ar2 são grupos feniloo, substituídos por p de modo independente com grupos seleccionados a partir de alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo. 17
13. Composto da reivindicação 8, que tem uma fórmula (II):
em que RN é hidrogénio, alquilo inferior, aralquilo, ou heteroalquilo; ArL é seleccionado a partir de alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo; ArR é seleccionado a partir de alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo; k é 1 ou 2; e A é um anião apropriado.
14. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou o seu éster, e um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14 para tratar uma condição de doença associada a um receptor de monoamina.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, em que a condição de doença é esquizofrenia, psicose, enxaqueca, hipertensão, trombose, espasmo vascular, 18 isquémia, depressão, ansiedade, distúrbios do sono ou distúrbios de apetite.
17. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para a preparação de uma composição farmacêutica para inibir uma actividade de um receptor de monamina in vitro.
18. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para a preparação de uma composição farmacêutica para inibir uma activação de um receptor de monamina in vitro.
19. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma condição de doença associada a um receptor de monoamina em que a condição de doença é seleccionada a partir do grupo que consiste em esquizofrenia, psicose, enxaqueca, hipertensão, trombose, espasmo vascular, isquémia, depressão, ansiedade, distúrbios do sono e distúrbios de apetite.
20. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar esquizofrenia.
21. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar enxaqueca.
22. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar psicose.
23. Utilização de uma das reivindicações 17 a 19 em que o receptor de monoamina é um receptor de serotonina. 19
24. Utilização da reivindicação 23 em que o receptor de serotonina é a sub-classe 5-HT2A.
25. Utilização da reivindicação 23 em que o receptor de serotonina está no sistema nervoso central.
26. Utilização da reivindicação 23 em que o receptor de serotonina está no sistema nervoso periférico.
27. Utilização da reivindicação 23 em que o receptor de serotonina está nas células do sangue ou plaquetas.
28. Utilização da reivindicação 23 em que o receptor de serotonina está mutado ou modificado.
29. Utilização da reivindicação 17 em que a actividade é actividade de sinalização.
30. Utilização da reivindicação 17 em que a actividade é constitutiva.
31. Utilização da reivindicação 17 em que a actividade está associada à activação do receptor de serotonina.
32. Utilização da reivindicação 18 em que a activação é através de um agente agonistico.
33. Utilização da reivindicação 32 em que o agente agonistico é exógeno.
34. Utilização da reivindicação 32 em que o agente agonistico é endógeno.
35. Utilização da reivindicação 18 em que a activação é constitutiva. 20
36. Utilização da reivindicação 19 em que a condição de doença está associada à disfunção de um receptor de monoamina.
37. Utilização da reivindicação 19 em que a condição de doença está associada à activação de um receptor de monoamina.
38. Utilização da reivindicação 19 em que a condição de doença está associada à actividade aumentada de um receptor de monoamina. Lisboa, 20 de Março de 2007
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