ES2324713T3 - Analogos de diaril(a,d)ciclohepteno amino-sustituidos como agonistas muscarinicos y metodos de tratamiento de trastornos neuropsiquiatricos. - Google Patents
Analogos de diaril(a,d)ciclohepteno amino-sustituidos como agonistas muscarinicos y metodos de tratamiento de trastornos neuropsiquiatricos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura indicada en la fórmula I: ** ver fórmula** o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A tiene la estructura** ver fórmula** en donde cada enlace representado por una línea de trazos y una línea continua en A representa un enlace simple carbono-carbono; a, b, c y d son cada uno carbono; e, f, g, y h son cada uno carbono; X es nitrógeno; X'' es C; L está ausente; cada n es 1; Y es nitrógeno; W es nitrógeno; R1 es hidrógeno; R2, R3 y R4, son cada uno hidrógeno; R6, R8 y R9, son cada uno hidrógeno; R5 se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C 2-6 opcionalmente sustituido, perhaloalquilo y CN; R 7 se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C 2-6 opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN; Z se selecciona del grupo constituido por NR 11, oxígeno, azufre, y CH 2; R 11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, y arilalquilo opcionalmente sustituido; y cada enlace representado por una línea de trazos y una línea continua en la fórmula I representa un enlace doble carbono-carbono, en donde cada grupo indicado como opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo y amino, con inclusión de grupos amino mono- y di-sustituidos.
Description
Análogos de diaril[a,d]ciclohepteno
amino-sustituidos como agonistas muscarínicos y
métodos de tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos.
Ciertos aspectos de la presente descripción se
refieren a métodos para tratamiento de trastornos
neuropsiquiátricos, dolor y otros trastornos por compuestos que
modulan la actividad de receptores muscarínicos, en particular los
subtipos M1, modulando con ello actividades neuronales asociadas con
el desarrollo de trastornos neuropsiquiátricos. Aspectos de la
invención se refieren también a compuestos que interaccionan
selectivamente con este subtipo de receptor y métodos de
identificación de dichos compuestos.
Los receptores muscarínicos colinérgicos median
las acciones del neurotransmisor acetilcolina en los sistemas
nerviosos central y periférico, el sistema gastrointestinal, el
corazón, las glándulas endocrinas, los pulmones, y otros tejidos.
Los receptores muscarínicos juegan un papel fundamental en el
sistema nervioso central para funciones cognitivas superiores, así
como en el sistema nervioso periférico parasimpático. Se han
identificado cinco subtipos distintos de receptores muscarínicos
m1-m5. El subtipo m1 es el subtipo predominante
encontrado en la corteza cerebral y se cree que está involucrado en
el control de las funciones cognitivas; m2 es el subtipo
predominante encontrado en el corazón y se cree que está involucrado
en el control del ritmo cardíaco; m3 se cree que está involucrado
en la estimulación de los tractos gastrointestinal y urinario así
como en la sudoración y la salivación; m4 está presente en el
cerebro y puede estar involucrado en la locomoción; y m5, presente
en el cerebro, puede estar involucrado en ciertas funciones del
sistema nervioso central asociadas con el sistema
dopaminérgico.
Las afecciones asociadas con deterioro
cognitivo, tales como la enfermedad de Alzheimer, van acompañadas
por pérdida de acetilcolina en el cerebro. Se cree que esto es
resultado de la degeneración de neuronas colinérgicas en el
prosencéfalo basal, que inervan áreas de la corteza de asociación, y
el hipocampo, que está involucrado en procesos superiores.
Los esfuerzos para aumentar los niveles de
acetilcolina se han enfocado en el aumento de los niveles de colina,
el precursor de la síntesis de acetilcolina, y en el bloqueo de la
acetilcolinesterasa (AChE), la enzima que metaboliza la
acetilcolina. La administración de colina o fosfatidilcolina no ha
tenido mucho éxito. Los inhibidores de AChE han demostrado cierta
eficacia terapéutica, pero pueden causar efectos secundarios
colinérgicos debido a la estimulación periférica de la
acetilcolina, con inclusión de retortijones abdominales, náusea,
vómitos, diarrea, anorexia, pérdida de peso, miopatía y depresión.
Se han observado efectos secundarios gastrointestinales
aproximadamente en un tercio de los pacientes tratados.
Adicionalmente, algunos inhibidores de la AChE, tales como tacrina,
se ha encontrado también que causan hepatotoxicidad importante,
observándose transaminasas hepáticas elevadas en aproximadamente el
30% de los pacientes. Los efectos adversos de los inhibidores de
AChE han limitado su utilidad clínica.
Se ha encontrado también que los agonistas
muscarínicos m1 conocidos tales como arecolina son agonistas débiles
de los subtipos m2 y m3, y no son muy eficaces en el tratamiento
del deterioro cognitivo, debido muy probablemente a efectos
secundarios limitantes de la dosis. En la técnica anterior, WO
93/07143 describe compuestos de metilpiperazinoazepina,
sustituidos;
US 5.393.752 describe compuestos sustituidos de
metilpiperazinoazepina;
US 4.096.261 describe compuestos de
piperazinodiazepina sustituidos con cloro en posición 8;
FR 2 222 102 describe compuestos de
piperazinodiazepina di-sustituidos;
CH 422 793 describe compuestos de
piperazinotiazepina sustituidos;
US 5.700.445 describe compuestos de
metilpiperazinoazepina sustituidos;
FR 1 334 944 describe compuestos de
piperazinodiazepina sustituidos;
US 4.045.445 describe compuestos de
piperidinodiazepina sustituidos; y
CH 476 753 describe compuestos de
piperazinotiazepina sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
El agonista muscarínico M1 desmetilclozapina se
describe en Sur C. et al., Proceedings of the National
Academy of Sciences de los Estados Unidos, vol. 100(23),
páginas 13674-9.
Existe necesidad de compuestos que aumenten la
señalización o el efecto de acetilcolina en el cerebro.
Específicamente, existe necesidad de agonistas muscarínicos que
sean activos en diversos subtipos de receptores muscarínicos en el
sistema nervioso central y periférico. Adicionalmente, existe
necesidad de agonistas muscarínicos más selectivos, tales como
agentes selectivos m1 o m4, no sólo como herramientas farmacológicas
sino también como agentes terapéuticos.
Se describe en esta memoria un compuesto de
fórmula I:
o una sal, éster, amida, o
profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
A tiene la estructura
- \quad
- en donde cada enlace representado por una línea de trazos y una línea continua en A representa un enlace simple carbono-carbono;
- \quad
- a, b, c y d son cada uno carbono;
- \quad
- e, f, g, y h son cada uno carbono;
- \quad
- X es nitrógeno;
- \quad
- X' es C;
- \quad
- L está ausente;
- \quad
- cada n es 1;
- \quad
- Y es nitrógeno;
- \quad
- W es nitrógeno;
- \quad
- R_{1} es hidrógeno;
- \quad
- R_{2}, R_{3} y R_{4}, son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R_{6}, R_{8} y R_{9}, son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R_{8} (sic) se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo y CN;
- \quad
- R_{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN;
- \quad
- Z se selecciona del grupo constituido por NR_{11}, oxígeno, azufre, y CH_{2};
- \quad
- R_{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, y arilalquilo opcionalmente sustituido;
- \quad
- y
- \quad
- cada enlace representado por una línea de trazos y una línea continua en la fórmula I representa un enlace doble carbono-carbono,
en donde cada grupo indicado como
opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con uno o más
grupos seleccionados de cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio,
ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo,
O-carbamilo, N-carbamilo,
O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo,
C-amido, N-amido,
S-sulfonamido, N-sulfonamido,
C-carboxi, O-carboxi, isocianato,
tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo y
amino, con inclusión de grupos amino mono- y
di-sustituidos.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, R_{5} se selecciona
del grupo constituido por halógeno, y alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, en donde en
algunas realizaciones, el alquilo se selecciona del grupo
constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo y terc-butilo y en donde
en algunas realizaciones, el halógeno se selecciona del grupo
constituido por fluoro, cloro, y bromo. En algunas realizaciones,
R_{5} es cloro. En algunas realizaciones, R_{7} se selecciona
del grupo constituido por halógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo,
y CN, en donde en algunas realizaciones, el alquilo se selecciona
del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, sec-butilo, y terc-butilo;
en donde el algunas realizaciones, el halógeno se selecciona del
grupo constituido por fluoro, cloro y bromo; en donde en algunas
realizaciones, perhaloalquilo es perfluoroalquilo; en donde en
algunas realizaciones, perfluoroalquilo es trifluorometilo.
Se describe también en esta memoria un método de
síntesis de un compuesto de fórmula V,
\newpage
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
VII
con un compuesto de fórmula
VIII
para formar un compuesto de anillos
condensados de fórmula
IX,
y hacer reaccionar el compuesto de
fórmula IX con un compuesto de fórmula
X
Se describe también en esta memoria una
biblioteca combinatoria de al menos 220 compuestos de
dibenzo[b,e][1,4]diazepina[a,d]diciclohepteno
que pueden formarse por reacción de un compuesto de fórmula VII,
para obtener un compuesto de fórmula V,
en donde:
- \quad
- X es un halógeno;
- \quad
- W es nitrógeno;
- \quad
- R_{1} es hidrógeno;
- \quad
- R_{2}, R_{3} y R_{4} son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R_{6}, R_{8}, y R_{9} son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R_{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN; y
- \quad
- R_{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN,
- \quad
- en donde cada grupo indicado como opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi; ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, y amino, con inclusión de grupos amino mono- y di-sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula VIII
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto de fórmula
X,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- \quad
- X es un halógeno;
- \quad
- W es nitrógeno;
- \quad
- R_{1} es hidrógeno;
- \quad
- R_{2}, R_{3}, y R_{4}, son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R_{6}, R_{8} y R_{9}, son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R_{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN; y
- \quad
- R_{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN,
en donde cada grupo indicado como
opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con uno o más
grupos seleccionados de cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio,
ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo,
O-carbamilo, N-carbamilo,
O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo,
C-amido, N-amido,
S-sulfonamido, N-sulfonamido,
C-carboxi, O-carboxi, isocianato,
tiocianato, isotiocianato, nitro; sililo, trihalometanosulfonilo, y
amino, con inclusión de grupos amino mono- y
disustituidos.
Se describe también en esta memoria una
composición farmacéutica que comprende un vehículo, diluyente, o
excipiente fisiológicamente aceptable, o una combinación de los
mismos; y un compuesto de fórmula I.
Se describe también en esta memoria un compuesto
de fórmula I para uso en el tratamiento de un trastorno
neuropsiquiátrico.
Se describe también en esta memoria una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, y
un agente neuropsiquiátrico. En algunas realizaciones, el agente
neuropsiquiátrico se selecciona del grupo constituido por un
inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, un inhibidor de
la reabsorción de norepinefrina, contra (sic) dopamina, antagonista
del receptor muscarínico, agente antipsicótico, antagonista 2A de
serotonina, y agonista inverso 2A de serotonina. En algunas
realizaciones, el agente antipsicótico se selecciona del grupo
constituido por fenotiazina, fenilbutilpiperidina, desbenzapina,
bencisoxidil, y sal de litio. En algunas realizaciones, la
fenotiazina se selecciona del grupo constituido por cloropromazina
(Thorazina®), mesoridazina (Serentil®), proclorperazina
(Compazina®), y tioridazina (Mellaril®). En algunas realizaciones,
la fenilbutilpiperidina se selecciona del grupo constituido por
haloperidol (Haldol®), y pimozida (Orap®). En algunas
realizaciones, la desbenzapina se selecciona del grupo constituido
por clozapina (Clozaril®), ioxapina (Loxitano®), olanzapina
(Ziprexa®) y quetiapina (Seroquel®). En algunas realizaciones, el
bencisoxidil se selecciona del grupo constituido por risperidona
(Risperdal®) y ziprasidona (Geodón®). En algunas realizaciones, la
sal de litio es carbonato de litio. En algunas realizaciones, el
agente antipsicótico se selecciona del grupo constituido por
Clozaril, Compazine, Etrafón (Triavil), Geodón, Haldol, Inapsina,
Loxitano, Mellaril, Mobán, Navano, Orap, Permitil, Prolixín,
Fenergán, Reglán, Risperdal, Serentil, Seroquel, Stelazina,
Taractán, Torazina, Trilafón, y Ziprexa. En algunas realizaciones,
el inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina se
selecciona del grupo constituido por fluoxetina, fluvoxamina,
sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina,
duloxetina, y venlafaxina, y sus sales o profármacos
farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el
inhibidor de la reabsorción de norepinefrina se selecciona del grupo
constituido por tionisoxetina y reboxetina. En algunas
realizaciones, el agonista de dopamina se selecciona del grupo
constituido por sumatriptán, almotriptán, naratriptán,
frovatriptán, rizatriptán, zomitriptán, cabergolina, amantadina,
lisurida, pergolida, ropinirol, pramipexol, y bromocriptina. En
algunas realizaciones, el agonista inverso 2A de serotonina es el
compuesto de fórmula XIII, o un análogo afín al mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el antagonista 2A de
serotonina es el compuesto de fórmula XIV, o un análogo afín al
mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La invención hace posible un método de
tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos en un paciente que
comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula I, y un agente neuropsiquiátrico.
La invención hace posible también un método de
tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos en un paciente que
comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I y una cantidad terapéuticamente
eficaz de un agente neuropsiquiátrico. En algunas realizaciones, el
paso de administración comprende administrar el compuesto de
fórmula I y el agente neuropsiquiátrico de modo aproximadamente
simultáneo. En otras realizaciones, el paso de administración
comprende administrar uno del compuesto de fórmula I y el agente
neuropsiquiátrico en primer lugar y administrar luego el otro del
compuesto de fórmula I y el agente neuropsiquiátrico. En algunas
realizaciones, el trastorno neuropsiquiátrico se selecciona del
grupo constituido por esquizofrenia y psicosis idiopáticas afines,
ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito, trastornos
afectivos tales como depresión profunda, trastorno bipolar, y
depresión con características psicóticas, y Síndrome de Tourette,
psicosis inducidas por drogas, y psicosis secundarias a trastornos
neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer o la
enfermedad de Huntington.
\newpage
En el primer aspecto, la presente descripción se
refiere a un compuesto de fórmula I como se define arriba:
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no
causa irritación importante en un organismo al que se administra y
no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto.
Sales farmacéuticas pueden obtenerse por reacción de un compuesto de
la invención con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico,
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico y análogos.
Sales farmacéuticas pueden obtenerse también por reacción de un
compuesto de la invención con una base para formar una sal tal como
una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de
sodio o sal de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como
una sal de calcio o de magnesio, una sal de bases orgánicas tales
como diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina,
tris(hidroximetil)-metilamina, y sales con
aminoácidos tales como arginina, lisina y análogas.
El término "éster" hace referencia a un
resto químico que tiene la fórmula
-(R)_{n}-COOR', donde R y R' se
seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del
anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo,
y donde n es 0 ó 1. Una amida puede ser una molécula de aminoácido
o péptido unida a una molécula de la presente invención, formando
de este modo un profármaco.
Cualquier cadena lateral amina, hidroxilo, o
carboxilo en los compuestos de la presente invención puede estar
esterificada o amidificada. Los procedimientos y grupos específicos
a utilizar para conseguir este fin son conocidos por los expertos
en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de
referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, que se
incorpora en esta memoria en su totalidad.
Un "profármaco" se refiere a un agente que
se convierte en el fármaco afín in vivo. Los profármacos son
útiles a menudo debido a que, en algunas situaciones, pueden ser
más fáciles de administrar que el fármaco afín. Los mismos pueden,
por ejemplo, estar biodisponibles por administración oral mientras
que el compuesto afín no lo está. El profármaco puede tener también
solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas comparado con
el fármaco afín. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco podría
ser un compuesto de la presente invención que se administra como un
éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través
de una membrana celular en donde la solubilidad en agua es
perjudicial para la movilidad pero que se hidroliza luego
metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa, una vez en
el interior de la célula donde la solubilidad en agua es
beneficiosa. Un ejemplo adicional de un profármaco podría ser un
péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido donde el
péptido se metaboliza para liberar el resto activo.
El término "aromático" hace referencia a un
grupo aromático que tiene al menos un anillo que tiene un sistema
conjugado de electrones pi e incluye tanto grupos arilo
carbocíclicos (v.g., fenilo) como grupos arilo heterocíclicos
(v.g., piridina). El término incluye grupos monocíclicos o
policíclicos de anillos condensados (v.g. anillos que comparten
pares adyacentes de átomos de carbono). El término
"carbocíclico" se refiere a un compuesto que contiene una o
más estructuras de anillo cerradas covalentemente, tales que los
átomos que forman la cadena principal del anillo son todos ellos
átomos de carbono. El término distingue por tanto los anillos
carbocíclicos de los heterocíclicos en los cuales la cadena
principal del anillo contiene al menos un átomo que es diferente de
carbono. El término "heteroaromático" se refiere a un grupo
aromático que contiene al menos un anillo heterocíclico.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático. El
resto alquilo puede ser un grupo "alquilo saturado", lo que
significa que el mismo no contiene resto alqueno o alquino alguno.
El resto alquilo puede ser también un resto "alquilo
insaturado", lo que significa que contiene al menos un resto
alqueno o alquino. Un resto "alqueno" se refiere a un grupo
constituido por al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace
doble carbono-carbono, y un resto "alquino" se
refiere a un grupo constituido por al menos dos átomos de carbono y
al menos un enlace triple carbono-carbono. El resto
alquilo, sea saturado o insaturado, puede ser ramificado, de cadena
lineal, o cíclico.
El grupo alquilo puede tener 1 a 20 átomos de
carbono (siempre que aparece en esta memoria, un intervalo numérico
tal como "1 a 20" se refiere a cada número entero en el
intervalo dado; v.g., "1 a 20 átomos de carbono"
significa que el grupo alquilo puede estar constituido por 1 átomo
de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc.,
hasta 20 átomos de carbono inclusive, aunque la presente invención
cubre también la existencia del término "alquilo" donde no se
designa intervalo numérico alguno). El grupo alquilo puede ser
también un alquilo de tamaño intermedio que tenga de 1 a 10 átomos
de carbono. El grupo alquilo podría ser también un alquilo inferior
que tenga 1 a 5 átomos de carbono. El grupo alquilo de los
compuestos de la invención puede designarse como "alquilo
C_{1}-C_{4}" o designaciones similares. A
modo de ejemplo únicamente, "alquilo
C_{1}-C_{4}" indica que existen 1 a 4 átomos
de carbono en la cadena alquilo, es decir, la cadena alquilo se
selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo y t-butilo.
El grupo alquilo puede estar sustituido o
insustituido. Cuando está sustituido, el o los grupos sustituyentes
es(son) uno o más grupos seleccionados individual e
independientemente de cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio,
ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo,
O-carbamilo, N-carbamilo,
O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo,
C-amido, N-amido,
S-sulfonamido, N-sulfonamido,
C-carboxi, O-carboxi, isocianato,
tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, y
amino, con inclusión de grupos amino mono- y
di-sustituidos, y los derivados protegidos de los
mismos. Grupos alquilo típicos incluyen, pero sin carácter
limitante, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
butilo terciario, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y análogos.
Siempre que un sustituyente se describe como estando
"opcionalmente sustituido", dicho sustituyente puede estar
sustituido con uno o más de los sustituyentes anteriores.
Un grupo "O-carboxi" se
refiere a un grupo RC(=O)O, donde R es como se define en esta
memoria.
Un grupo "C-carboxi" se
refiere a un grupo -C(=O)OR donde R es como se define en esta
memoria.
Un grupo "acetilo" se refiere a un grupo
-C(=O)CH_{3}.
Un grupo "trihalometanosulfonilo" se
refiere a un grupo X_{3}CS(=O)_{2}- donde X es un
halógeno.
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo
-CN.
Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo
-NCO.
Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo
-CNS.
Un grupo "isotiocianato" se refiere a un
grupo -NCS.
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo
S(=O)-R, con R como se define en esta memoria.
Un grupo "S-sulfonamido" se
refiere a un grupo -S(=O)_{2}NR-, con R como se define
en esta memoria.
Un grupo "N-sulfonamido" se
refiere a un grupo -RS(=O)_{2}NH-, con R como se define
en esta memoria.
Un grupo "trihalometanosulfonamido" se
refiere a un grupo X_{3}CS(=O)_{2}NR, con X y R como se
definen en esta memoria.
Un grupo "O-carbamilo" se
refiere a un grupo -OC(=O)-NR, con R como se define
en esta memoria.
Un grupo "N-carbamilo" se
refiere a un grupo ROC(=O)NH-, con R como se define en esta
memoria.
Un grupo "O-tiocarbamilo"
se refiere a un grupo -OC(=S)-NR, con R como se
define en esta memoria.
Un grupo "N-tiocarbamilo"
se refiere a un grupo ROC(=S)NH-, con R como se define en
esta memoria.
Un grupo "C-amido" se
refiere a un grupo -C(=O)-NR_{2}, con R como se
define en esta memoria.
Un grupo "N-amido" se
refiere a un grupo RC(=O)NH-, con R como se define en esta
memoria.
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El término "perhaloalquilo" se refiere a un
grupo alquilo en donde la totalidad de los átomos de hidrógeno
están reemplazados por átomos de halógeno.
El término "acilalquilo" se refiere a un
grupo RC(=O)R'-, con R como se define en esta memoria, y
siendo R' un grupo dirradical alquileno. Ejemplos de acilalquilo,
sin limitación, pueden incluir CH_{3}C(=O)CH_{2}-,
CH_{3}C(=O)CH_{2}CH_{2}-,
CH_{3}CH_{2}C(=O)CH_{2}CH_{2}-,
CH_{3}C(=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y análogos.
Como se indica, cuando se considera que un
sustituyente está "opcionalmente sustituido", ello significa
que el sustituyente es un grupo que puede estar sustituido con uno
o más grupos seleccionados individual e independientemente de
cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi,
ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo,
tiocarbonilo, O-carbamilo,
N-carbamilo, O-tiocarbamilo,
N-tiocarbamilo, C-amido,
N-amido, S-sulfonamido,
N-sulfonamido, C-carboxi,
O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato,
nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, y amino, con inclusión de
grupos amino mono- y disustituidos.
En el presente contexto, debe entenderse que el
término "cicloalquilo" abarca anillos de tres, cuatro, cinco,
seis, siete, y ocho o más miembros que comprenden únicamente átomos
de carbono. Un cicloalquilo puede contener opcionalmente uno o más
enlaces insaturados situados de tal manera, sin embargo, que no se
genere un sistema aromático de electrones pi. Algunos ejemplos de
"cicloalquilo" son los carbociclos ciclopropano, ciclobutano,
ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexano,
ciclohexeno, 1,3-ciclohexadieno,
1,4-ciclohexadieno, cicloheptano, o
ciclophepteno.
Debe entenderse que el término
"heterociclilo" abarca anillos de tres, cuatro, cinco, seis,
siete, y ocho o más miembros en los cuales los átomos de carbono
junto con uno a tres heteroátomos constituyen dicho anillo. Un
heterociclilo puede contener opcionalmente uno o más enlaces
insaturados situados de tal manera, sin embargo, que no se genere
un sistema aromático de electrones pi. Los heteroátomos se
seleccionan independientemente de oxígeno, azufre, y nitrógeno.
Un heterociclilo puede contener además uno o más
grupos funcionales carbonilo o tiocarbonilo, de tal modo que la
definición incluye sistemas oxo y sistemas tio, tales como lactamas,
lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos
cíclicos, y análogos.
Los anillos heterociclilo pueden estar
condensados también opcionalmente a anillos arilo, de tal modo que
la definición incluye estructuras bicíclicas. Típicamente, tales
grupos heterociclilo condensados comparten un enlace con un anillo
de benceno opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos
heterociclilo benzocondensados incluyen, pero sin carácter
limitante, estructuras de anillos de bencimidazolidinona,
tetrahidroquinolina, y metilenodioxibenceno.
Algunos ejemplos de "heterociclilos"
incluyen, pero sin carácter limitante, tetrahidrotiopirano,
4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina,
1,3-dioxina, 1,3-dioxano,
1,4-dioxina, 1,4-dioxano,
piperazina, 1,3-oxatiano,
1,4-oxatiína, 1,4-oxatiano,
tetrahidro-1,4-tiazina,
2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido
barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína,
dihidrouracilo, morfolina, trioxano,
hexahidro-1,3,5-triazina,
tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidona,
pirrolidona, pirrolidinona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina,
imidazolidina, 1,3-dioxol,
1,3-dioxolano, 1,3-ditiol,
1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina,
oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, y
1,3-oxatiolano. La unión al heterociclo puede estar
situada en la posición de un heteroátomo o a través de un átomo de
carbono del heterociclo, o, para los derivados benzocondensados, a
través de un carbono del anillo bencenoide.
En el presente contexto, debe entenderse que el
término "arilo" significa un anillo o sistema de anillos
carbocíclico aromático. Además, el término "arilo" incluye
sistemas de anillos condensados en los cuales al menos dos anillos
arilo, o al menos un arilo y al menos un cicloalquilo
C_{3-8} comparten al menos un enlace químico.
Algunos ejemplos de anillos "arilo" incluyen fenilo
opcionalmente sustituido, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo,
tetralinilo, fluorenilo, indenilo, e indanilo. El término
"arilo" hace referencia a grupos aromáticos, con inclusión por
ejemplo de grupos bencenoides, conectados por uno de los átomos de
carbono formadores del anillo, y que llevan opcionalmente uno o más
sustituyentes seleccionados de heterociclilo, heteroarilo, halo,
hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo
C_{1-6}, alquilamino C_{1-6},
alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoílo, o
trifluorometilo. El grupo arilo puede estar sustituido en las
posiciones para y/o meta. En otras realizaciones, el
grupo arilo puede estar sustituido en la posición orto.
Ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero sin
carácter limitante, fenilo, 3-halofenilo,
4-halofenilo,
3-hidroxi-fenilo,
4-hidroxifenilo, 3-aminofenilo,
4-aminofenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo,
4-trifluorometoxifenil-3-cianofenilo,
4-cianofenilo, dimetilfenilo, naftilo,
hidroxinaftilo, hidroximetilfenilo, trifluorometilfenilo,
alcoxifenilo,
4-morfolin-4-ilfenilo,
4-pirrolidin-1-ilfenilo,
4-pirazolilfenilo,
4-triazolil-fenilo, y
4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenilo.
En el presente contexto, debe entenderse que el
término "heteroarilo" significa un grupo aromático
heterocíclico en donde uno o más átomos de carbono en un anillo
aromático han sido reemplazados con uno o más heteroátomos
seleccionados del grupo que comprende nitrógeno, azufre, fósforo y
oxígeno.
Adicionalmente, en el presente contexto, el
término "heteroarilo" comprende sistemas de anillos condensados
en los cuales al menos un anillo arilo y al menos un anillo
heteroarilo, al menos dos anillos heteroarilo, al menos un anillo
heteroarilo y al menos un anillo heterociclilo, o al menos un anillo
heteroarilo y al menos un anillo cicloalquilo comparten al menos un
enlace químico.
Debe entenderse que el término
"heteroarilo" se refiere a grupos cíclicos aromáticos
C_{3-8} que contienen adicionalmente un átomo de
oxígeno o azufre o hasta 4 átomos de nitrógeno, o una combinación de
un átomos de oxígeno o azufre con hasta 2 átomos de nitrógeno, y
sus derivados sustituidos así como benzo- y
pirido-condensados, por ejemplo, conectados por uno
de los átomos de carbono formadores del anillo. Los grupos
heteroarilo pueden llevar uno o más sustituyentes, seleccionados de
halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamino, acilo, alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo
C_{1-6}, alquilamino C_{1-6},
alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoílo, o
trifluorometilo. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo
pueden ser sistemas heterocíclicos aromáticos de cinco y seis
miembros que llevan 0, 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales
o diferentes unos de otros, seleccionados de la lista anterior.
Ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin
carácter limitante, derivados insustituidos y mono- o
di-sustituidos de furano, benzofurano, tiofeno,
benzotiofeno, pirrol, piridina, indol, oxazol, benzoxazol, isoxazol,
bencisoxazol, tiazol, benzotiazol, isotiazol, imidazol,
bencimidazol, pirazol, indazol, tetrazol, quinolina, isoquinolina,
piridazina, pirimidina, purina y pirazina, furazano,
1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol,
1,2,4-tiadiazol, triazol, benzotriazol, piridina,
fenoxazol, oxadiazol, benzopirazol, quinolizina, cinnolina,
ftalazina, quinazolina, y quinoxalina. En algunas realizaciones,
los sustituyentes son halo, hidroxi, ciano,
O-alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
y aminoalquilo C_{1-6}.
En algunas realizaciones, R_{5} puede
seleccionarse del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, y
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido. El
alquilo puede seleccionarse del grupo constituido por metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y
terc-butilo, mientras que el halógeno puede
seleccionarse del grupo constituido por flúor, cloro y bromo. En
ciertas realizaciones, R_{5} puede ser hidrógeno o cloro.
En ciertas realizaciones, R_{7} puede
seleccionarse del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo,
CN, SO_{2}R_{10}, y NO_{2}. El alquilo puede seleccionarse
del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, sec-butilo, y terc-butilo,
mientras que el halógeno puede seleccionarse del grupo constituido
por fluoro, cloro y bromo. En algunas realizaciones, el
perhaloalquilo es perfluoroalquilo, que en algunas realizaciones
puede ser trifluorometilo. En las realizaciones en las cuales
R_{7} puede ser SO_{2}R_{10}, R_{10} puede ser hidrógeno o
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido,
pudiendo seleccionarse dicho alquilo del grupo constituido por
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, y terc-butilo. En
ciertas realizaciones, R_{7} puede seleccionarse del grupo
constituido por hidrógeno, metilo, cloro, trifluorometilo,
SO_{2}CH_{3}, CN y NO_{2}.
Algunas realizaciones de los compuestos de
fórmula I incluyen:
4,8-dicloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina,
8-cloro-4-metil-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]-diazepina,
8-cloro-4-metil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina,
8-bromo-4-metil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina,
4-metil-11-(piperazin-1-il)-8-trifluorometil-dibenzo-[b,f][1,4]-oxazepina,
8-fluoro-4-metil-11-(piperazin-1-il)dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina,
4,8-dimetil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente descripción está
dirigida a un método de síntesis de un compuesto de fórmula V,
que
comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VII)
con un compuesto de fórmula
(VIII)
para formar un compuesto de anillos
condensados de fórmula
IX,
y hacer reaccionar el compuesto de
fórmula IX con un compuesto de fórmula
X
para obtener un compuesto de
fórmula
V;
en donde X es un halógeno; y
R_{1}-R_{9} son como se define en esta
memoria.
Consistentemente con este aspecto, el Esquema 1
representa la síntesis de algunos de los compuestos descritos en
esta memoria. Las primeras series de pasos que generan la lactama
intermedia han sido descritos por, inter alia, Liao et
al. J. Med. Chem. 1997, 40, 4146-4153. El último
paso ha sido descrito por v.g. Liao et al. J. Med. Chem.
1999, 42, 2235-2244.
Esquema
1
En ciertas realizaciones de la invención, los
bloques de construcción A y B se seleccionan pero sin carácter
limitante de
En otro aspecto, la presente descripción se
refiere a una biblioteca combinatoria de al menos 10, o al menos
30, o al menos 50, o al menos 100, o al menos 200, o al menos 220
compuestos de dibenzo[b,e][1,4]diazepina que pueden
formarse por reacción de un compuesto de fórmula VII,
con un compuesto de fórmula
VIII
y un compuesto de fórmula
XI,
en donde X es un halógeno; W es
nitrógeno, CH, oxígeno o azufre; n es 1, 2, 3, ó 4 y
R_{1}-R_{9} son como se define en esta memoria.
En algunas realizaciones, la biblioteca combinatoria incluye
clozapina y/o N-desmetilclozapina. En ciertas otras
realizaciones, la biblioteca combinatoria no incluye clozapina o
N-desmetilclozapina.
Como se utiliza en esta memoria, una
"biblioteca combinatoria" se refiere a todos los compuestos
formados por la reacción de cada compuesto de una dimensión con un
compuesto en cada una de las otras dimensiones en una red
multidimensional de compuestos. En el contexto de la presente
descripción, la red es tridimensional, representando una dimensión
todos los compuestos de fórmula VB, representado la segunda
dimensión todos los compuestos de fórmula VIII, y representando la
tercera dimensión todos los compuestos de fórmula X. Cada compuesto
de fórmula VII puede hacerse reaccionar con todos y cada uno de los
compuestos de fórmula VIII y todos y cada uno de los compuestos de
fórmula X a fin de formar un compuesto sustituido de fórmula V. La
totalidad de los compuestos que caen dentro del alcance de la
fórmula V formados de este modo están dentro del alcance de la
presente descripción. Asimismo, dentro del alcance de la presente
descripción se encuentran bibliotecas combinatorias más pequeñas
formadas por la reacción de algunos de, o la totalidad de los
compuestos de fórmula VII con algunos de, o la totalidad de, los
compuestos de fórmula VIII y algunos de, o la totalidad de, los
compuestos de fórmula X.
En algunas realizaciones, los compuestos de la
fórmula I como se exponen y describen en esta memoria, pueden ser
capaces de modular la actividad de un receptor muscarínico. El
término "modular" hace referencia a la capacidad de un
compuesto descrito en esta memoria para alterar la función de un
receptor muscarínico. Un modulador puede activar la actividad de un
receptor muscarínico, puede activar o inhibir la actividad de un
receptor muscarínico dependiendo de la concentración del compuesto
expuesto al receptor muscarínico, o puede inhibir la actividad de un
receptor muscarínico. El término "modular" se refiere también
a alterar la función de un receptor muscarínico por aumento o
disminución de la probabilidad de que se forme un complejo entre un
receptor muscarínico y una pareja de fijación natural. Un modulador
puede aumentar la probabilidad de que se forme un complejo de este
tipo entre el receptor muscarínico y la pareja de fijación natural,
puede aumentar o disminuir la probabilidad de que se forme un
complejo entre el receptor muscarínico y la pareja de fijación
natural dependiendo de la concentración del compuesto expuesto al
receptor muscarínico, y/o puede reducir la probabilidad de que se
forme un complejo entre el receptor muscarínico y la pareja de
fijación natural. En algunas realizaciones, la modulación del
receptor muscarínico puede evaluarse utilizando la Tecnología de
Selección y Amplificación de Receptores (R-SAT) como
se describe en la patente U.S. No. 5.707.798, cuya descripción se
incorpora por la presente como referencia en su totalidad.
El término "activar" hace referencia a
aumentar la función celular de un receptor muscarínico. El término
"inhibe" hace referencia a reducir la función celular de un
receptor muscarínico. La función del receptor muscarínico puede ser
la interacción con una pareja de fijación natural o actividad
catalítica.
El término "contactar", tal como se utiliza
en esta memoria, hace referencia a poner un compuesto descrito en
esta memoria y un receptor muscarínico diana juntos de tal manera
que el compuesto puede afectar a la actividad del receptor
muscarínico, sea directamente, es decir por interacción con el
receptor muscarínico propiamente dicho, o de modo indirecto, es
decir, por interacción con otra molécula de la que depende la
actividad del receptor muscarínico. Dicho "contacto" puede
realizarse en un tubo de ensayo, una cápsula Petri o análogos. En
un tubo de ensayo, el contacto puede implicar solamente un compuesto
y un receptor muscarínico de interés o bien puede implicar células
enteras. Las células pueden mantenerse también o dejarse crecer en
cápsulas de cultivo de tejidos y ponerse en contacto con un
compuesto en dicho ambiente. En este contexto, la capacidad de un
compuesto particular para afectar a un trastorno relacionado con un
receptor muscarínico, es decir, el valor CI_{50} del compuesto
puede determinarse antes de intentar el uso de los compuestos in
vivo con organismos vivos más complejos. Para células fuera del
organismo, existen múltiples métodos, y son bien conocidos por los
expertos en la técnica, para poner los receptores muscarínicos en
contacto con los compuestos, que incluyen, pero sin carácter
limitante, microinyección directa de células y numerosas técnicas de
vehículos transmembranales. El término "contactar" puede hacer
referencia también a poner un compuesto descrito en esta memoria en
contacto con un receptor muscarínico diana in vivo. Así, si
un compuesto descrito en esta memoria, o un profármaco del mismo,
se administra a un organismo y el compuesto se pone en contacto con
un receptor muscarínico en el interior del organismo, dicho
contacto está dentro del alcance de la presente descripción.
En algunas realizaciones, el compuesto de la
fórmula I puede ser un agonista de dicho receptor, mientras que en
otras realizaciones, el compuesto puede ser un antagonista de dicho
receptor. En otras realizaciones adicionales, el compuesto puede
ser un agonista parcial de dicho receptor. Un compuesto que es un
agonista parcial puede en algunos casos ser un activador parcial de
un receptor, mientras que en otros casos puede ser un represor
parcial de un receptor. En otras circunstancias adicionales, el
compuesto puede ser un modulador tisular específico, mientras que
en otras circunstancias, el compuesto puede ser un modulador
específico de gen.
Algunos de los compuestos descritos en esta
memoria pueden existir como estereoisómeros, con inclusión de
isómeros ópticos. El alcance de la presente descripción incluye
todos los estereoisómeros y tanto las mezclas racémicas de dichos
estereoisómeros como los enantiómeros individuales que pueden
separarse de acuerdo con métodos que son bien conocidos por quienes
poseen una experiencia ordinaria en la técnica.
En otro aspecto, la presente descripción se
refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo,
diluyente o excipiente fisiológicamente aceptable, o una composición
de los mismos; y un compuesto de la fórmula I.
El término "composición farmacéutica" hace
referencia a una mezcla de un compuesto de la invención con otros
componentes químicos, tales como diluyentes o vehículos. La
composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a
un organismo. Existen en la técnica métodos múltiples de
administración de un compuesto que incluyen, pero sin carácter
limitante, la administración oral, por inyección, aerosol,
parenteral y tópica. Composiciones farmacéuticas pueden obtenerse
también por reacción de compuestos con ácidos inorgánicos u
orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
ácido salicílico y análogos.
\newpage
El término "vehículo", define un compuesto
químico que facilita la incorporación de un compuesto en las células
o tejidos. Por ejemplo, el dimetil-sulfóxido (DMSO)
es un vehículo utilizado comúnmente dado que facilita la absorción
de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un
organismo.
El término "diluyente" define compuestos
químicos diluidos en agua que disolverán el compuesto de interés y
estabilizarán la forma biológicamente activa del compuesto. Sales
disueltas en soluciones tampón se utilizan como diluyentes en la
técnica. Una solución tampón utilizada comúnmente es solución salina
tamponada con fosfato dado que la misma mimetiza las condiciones
salinas de la sangre humana. Dado que las sales tampón pueden
controlar el pH de una solución a bajas concentraciones, un
diluyente tamponado modifica raras veces la actividad biológica de
un compuesto.
El término "fisiológicamente aceptable"
define un vehículo o diluyente que no anula la actividad biológica
y las propiedades del compuesto.
Las composiciones farmacéuticas descritas en
esta memoria pueden administrarse a un paciente humano per
se, o en composiciones farmacéuticas en las que las mismas están
mezcladas con otros ingredientes activos, como en terapia de
combinación, o vehículos o excipientes adecuados. Técnicas para
formulación y administración de los compuestos de la presente
solicitud pueden encontrarse en "Remington's Pharmaceutical
Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, edición 18ª,
1990.
Rutas de administración adecuadas pueden
incluir, por ejemplo, la administración oral, rectal, transmucosal
o intestinal; suministro parenteral, con inclusión de inyecciones
intramusculares, subcutáneas, intravenosas o intramedulares, así
como inyecciones intratecales, intraventricular directa,
intraperitoneal, intranasal o intra-ocular.
Alternativamente, es posible administrar el
compuesto de una manera local en lugar de sistémica, por ejemplo,
por inyección del compuesto directamente en el área renal o
cardíaca, a menudo en una formulación de acción prolongada o de
liberación sostenida. Alternativamente, es posible administrar el
fármaco en un sistema de suministro de fármacos direccionado, por
ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de
tejido. Los liposomas estarán direccionados a y serán absorbidos
selectivamente por el órgano.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden fabricarse de una manera que es conocida en sí
misma, v.g., por medio de procesos convencionales de mezcla,
disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación,
emulsificación, encapsulación, atrapamiento o tableteado.
Las composiciones farmacéuticas para uso de
acuerdo con la presente invención pueden formularse por tanto de
manera convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente
aceptables que comprenden excipientes y adyuvantes que facilitan el
procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden
utilizarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de
la ruta de administración seleccionada. Cualquiera de las técnicas,
vehículos, y excipientes bien conocidos puede utilizarse como
adecuado(a) y como se comprende en la técnica; v.g.,
en Remington's Pharmaceutical Sciences, citado anteriormente.
Para inyección, los agentes de la invención
pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones
fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución
de Ringer, o tampón salino fisiológico. Para administración
transmucosal, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados
para la barrera a permear. Tales penetrantes son generalmente
conocidos en la técnica.
Para administración oral, los compuestos pueden
formularse fácilmente por combinación de los compuestos activos con
vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica.
Dichos vehículos permiten que los compuestos de la invención se
formulen como tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos,
geles, jarabes, lodos, suspensiones y análogos, para ingestión oral
por un paciente a tratar. Preparaciones farmacéuticas para uso oral
pueden obtenerse por mezcla de uno o más excipientes sólidos con una
combinación farmacéutica de la invención, molienda opcional de la
mezcla resultante, y procesamiento de la mezcla de gránulos, después
de añadir adyuvantes adecuados, si se desea, a fin de obtener
tabletas o núcleos de gragea. Excipientes adecuados son, en
particular, cargas tales como azúcares, con inclusión de lactosa,
sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales
como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de
arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa
sódica, y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden
añadirse agentes desintegrantes, tales como la
polivinil-pirrolidona reticulada, agar, o ácido
algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
Los núcleos de gragea se proveen de
revestimientos adecuados. Para este propósito, pueden utilizarse
soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener
opcionalmente, goma arábiga, talco,
polivinil-pirrolidona, gel de Carbopol,
polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y
disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Pueden
añadirse tintes o pigmentos a las tabletas o revestimientos de
gragea para identificación o a fin de caracterizar diferentes
combinaciones de dosis de compuesto activo.
Preparaciones farmacéuticas que pueden
utilizarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste sin holgura
hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de
gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las
cápsulas de ajuste sin holgura pueden contener los ingredientes
activos en mezcla con cargas tales como lactosa, aglomerantes tales
como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de
magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas
blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos o
suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite
de parafina, o polietilenglicoles líquidos. Adicionalmente, pueden
añadirse estabilizadores. Todas las formulaciones para
administración oral deberían encontrarse en dosis adecuadas para
dicha administración.
Para administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera
convencional.
Para administración por inhalación, los
compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se
suministran convenientemente en forma de una presentación de
pulverización aerosol desde envases presurizados o desde un
nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, v.g.,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede
determinarse proporcionando una válvula que suministre una cantidad
medida. Cápsulas y cartuchos de, v.g., gelatina para uso en
un inhalador o insuflador pueden formularse de modo que contengan
una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvos adecuada tal
como lactosa o almidón.
Los compuestos pueden formularse para
administración parenteral por inyección, v.g., por inyección
en bolus o infusión continua. Formulaciones para inyección pueden
presentarse en forma de dosificación unitaria, v.g., en
ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido.
Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilización y/o dispersión.
Las formulaciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, pueden
prepararse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones
de inyección adecuada en aceite. Disolventes o vehículos lipófilos
adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o
ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o
triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas de inyección
pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la
suspensión, tales como carboximetil-celulosa sódica,
sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener
también estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la
solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de
soluciones de alta concentración.
Alternativamente, el ingrediente activo puede
encontrarse en forma de polvo para constitución con un vehículo
adecuado, v.g., agua estéril exenta de pirógenos, antes de su
utilización.
Los compuestos pueden formularse también en
composiciones rectales tales como supositorios o enemas de
retención, v.g. que contienen bases convencionales de
supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas
anteriormente, los compuestos pueden formularse también como una
preparación de acción prolongada. Tales formulaciones de acción
prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo
subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así,
por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales
adecuados polímeros o hidrófobos (por ejemplo como una emulsión en
un aceite aceptable) o resinas cambiadoras de iones, o como
derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Un vehículo farmacéutico para los compuestos
hidrófobos de la invención es un sistema de
co-disolvente que comprende alcohol bencílico, un
agente tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible con el
agua, y una fase acuosa. Un sistema de
co-disolvente común utilizado es el sistema
co-disolvente VPD, que es una solución de alcohol
bencílico al 3% p/v, 8% p/v del agente tensioactivo no polar
Polisorbato 80^{TM}, y 65% p/v de polietilenglicol 300, llevado
al volumen total en etanol absoluto. Naturalmente, las proporciones
de un sistema co-disolvente pueden variar
considerablemente sin destruir su solubilidad y características de
toxicidad. Adicionalmente, la identidad de los componentes
co-disolventes puede modificarse: por ejemplo,
pueden utilizarse otros agentes tensioactivos no polares de baja
toxicidad en lugar de POLISORBATO 80^{TM}; el tamaño de la
fracción de polietilenglicol puede modificarse; otros polímeros
biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, v.g.,
polivinil-pirrolidona; y otros azúcares o
polisacáridos pueden sustituir la dextrosa.
Alternativamente, se pueden emplear otros
sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos hidrófobos.
Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos
o portadores de suministro para fármacos hidrófobos. Ciertos
disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido pueden emplearse
también, aunque usualmente a expensas de una mayor toxicidad.
Adicionalmente, los compuestos pueden suministrarse utilizando un
sistema de suministro prolongado, tal como matrices semipermeables
de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente
terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación
prolongada, y son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Las cápsulas de liberación prolongada pueden, dependiendo de su
naturaleza química, liberar los compuestos durante varias semanas
hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la
estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse
estrategias adicionales para la estabilización de proteínas.
Muchos de los compuestos utilizados en las
composiciones farmacéuticas de la invención pueden proporcionarse
como sales con iones de carga opuesta farmacéuticamente compatibles.
Pueden formarse sales farmacéuticamente compatibles con muchos
ácidos, con inclusión, pero sin carácter limitante, de los ácidos
clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico,
succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes
acuosos u otros disolventes protónicos que las formas libres
correspondientes de ácido o base.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
uso en la presente invención incluyen composiciones en las cuales
los ingredientes activos están contenidos en una cantidad eficaz
para alcanzar su propósito propuesto. De modo más específico, una
cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad de compuesto
eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de enfermedad
o prolongar la supervivencia del individuo de que se trate. La
determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está
perfectamente dentro de la capacidad de los expertos en la técnica,
especialmente teniendo en cuenta la descripción detallada
proporcionada en esta memoria.
La formulación, ruta de administración y
dosificación exactas para las composiciones farmacéuticas de la
presente invención pueden seleccionarse por el médico que tenga a
su cargo el tratamiento teniendo en cuenta el estado del paciente.
(Véase, v.g., Fingel et al. 1975, en "The
Pharmacological Basis of Therapeutics", cap. 1, p. 1).
Típicamente, el intervalo de dosificación de la composición
administrada al paciente puede ser desde aproximadamente 0,5 a 1000
mg/kg del peso corporal del paciente. La dosificación puede ser una
dosis simple o una serie de dos o más dadas en el transcurso de uno
o más días, como sea necesario para el paciente. Téngase en cuenta
que para casi la totalidad de los compuestos específicos mencionados
en la presente descripción, se han establecido dosis humanas para
tratamiento de al menos alguna afección. Así, en la mayoría de los
casos, la presente invención utilizará dichas mismas
dosificaciones, o dosificaciones que estén comprendidas entre
aproximadamente 0,1% y 500%, de modo más preferible entre
aproximadamente 25% y 250% de la dosificación humana establecida.
En los casos en que no se ha establecido ninguna dosificación
humana, como será el caso para los compuestos farmacéuticos de
nuevo descubrimiento, puede deducirse una dosificación humana
adecuada de los valores DE_{50} o DI_{50}, u otros valores
apropiados derivados de estudios in vitro o in vivo,
tal como son cualificados por estudios de toxicidad y estudios de
eficacia en animales.
Aunque la dosificación exacta se determinará
sobre una base de fármaco a fármaco, en la mayoría de los casos
pueden hacerse ciertas generalizaciones concernientes a la
dosificación. El régimen de dosificación diario para un paciente
humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral comprendida
entre 0,1 mg y 500 mg de cada ingrediente, preferiblemente entre 1
mg y 250 mg, v.g. 5 a 200 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o
intramuscular de cada ingrediente comprendida entre 0,01 mg y 100
mg, con preferencia entre 0,1 mg y 60 mg, v.g. 1 a 40 mg de cada
ingrediente de las composiciones farmacéuticas de la presente
invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como
la base libre, administrándose la composición 1 a 4 veces al día.
Alternativamente, las composiciones de la invención pueden
administrarse por infusión intravenosa continua, preferiblemente a
una dosis de cada ingrediente hasta 400 mg por día. Así, la
dosificación total diaria por administración oral de cada
ingrediente estará comprendida típicamente en el intervalo de 1 a
2000 mg, y la dosificación total diaria por administración
parenteral estará comprendida típicamente en el intervalo de 0,1 a
400 mg. Convenientemente, los compuestos se administrarán durante un
periodo de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más,
o durante meses o años.
La cantidad y el intervalo dosificación pueden
ajustarse individualmente para proporcionar niveles en plasma de
resto activo que son suficientes para mantener los efectos
moduladores, o una concentración eficaz mínima (MEC). La MEC
variará para cada compuesto, pero puede estimarse a partir de datos
in vitro. Las dosificaciones necesarias para alcanzar la MEC
dependerán de las características individuales y la ruta de
administración. Sin embargo, pueden utilizarse ensayos HPLC o
bioensayos para determinar las concentraciones plasmáticas.
Los intervalos de dosificación pueden
determinarse también utilizando el valor MEC. Las composiciones
deberían administrarse utilizando un régimen que mantenga niveles
en plasma superiores a la MEC durante 10-90% del
tiempo, preferiblemente entre 30-90% y muy
preferiblemente entre 50 y 90%.
En los casos de administración local o absorción
selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar
relacionada con la concentración en plasma.
La cantidad de composición administrada
dependerá, por supuesto, del sujeto que se esté tratando, del peso
del sujeto, la gravedad de la aflicción, el modo de administración y
el criterio del médico prescriptor.
Las composiciones, pueden, en caso deseado,
presentarse en un envase o dispositivo de dispensación que puede
contener una o más formas de dosificación unitaria que contengan el
ingrediente activo. El envase puede comprender por ejemplo papel
metalizado o lámina delgada de plástico, tal como un envase burbuja.
El envase o dispositivo de dispensación puede ir acompañado de
instrucciones para la administración. El envase o dispensador puede
estar acompañado también con una noticia asociada con el envase en
forma prescrita por una agencia gubernamental reguladora de la
fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, noticia que
refleje la aprobación por la agencia de la forma del fármaco para
la administración humana o veterinaria. Dicha noticia, por ejemplo,
puede ser el etiquetado aprobado por la Administración de Alimentos
y Fármacos de los Estados Unidos para fármacos con receta, o el
prospecto aprobado del producto. Composiciones que comprenden un
compuesto de la invención formulado en un vehículo farmacéutico
compatible pueden prepararse también, disponerse en un envase
apropiado, y etiquetarse para tratamiento de una afección
indicada.
En otro aspecto, la presente descripción está
relacionada con un método de tratamiento de un trastorno
neuropsiquiátrico que comprende administrar a dicho paciente una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. En
algunas realizaciones, el trastorno neuropsiquiátrico se selecciona
del grupo constituido por esquizofrenia y psicosis idiopáticas
afines, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito,
trastornos afectivos tales como depresión profunda, trastorno
bipolar, y depresión con características psicóticas, así como el
síndrome de Tourette, psicosis inducidas por drogas, y psicosis
secundarias a trastornos neurodegenerativos tales como la
Enfermedad de Alzheimer o la Enfermedad de Huntington.
En algunas realizaciones, el compuesto de la
fórmula I es clozapina, mientras que en otras realizaciones, el
compuesto es N-desmetilclozapina. En ciertas otras
realizaciones, el compuesto de fórmula I no incluye clozapina o
N-desmetilclozapina.
En otro aspecto adicional, la presente
descripción permite un método de tratamiento de un trastorno
neuropsiquiátrico que comprende poner en contacto una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I con dicho
paciente.
En algunas realizaciones, la presente
descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula I y un agente neuropsiquiátrico. Como se
utiliza en esta memoria, un "agente neuropsiquiátrico" hace
referencia a un compuesto, o una combinación de compuestos, que
afecta a las neuronas del cerebro directa o indirectamente, o
afecta a la señal transmitida a las neuronas del cerebro. Los
agentes neuropsiquiátricos, por consiguiente, pueden afectar a la
psique de una persona, tal como el estado de ánimo de la persona, la
percepción, la nocicepción, la cognición, el estado de vigilancia,
la memoria, etc. En ciertas realizaciones, el agente
neuropsiquiátrico puede seleccionarse del grupo constituido por un
inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, inhibidor de
la reabsorción de norepinefrina, agonista de dopamina, agente
antipsicótico, antagonistas 2A de serotonina, y agonistas inversos
2A de serotonina.
En algunas realizaciones, el agente
antipsicótico puede seleccionarse del grupo constituido por una
fenotiazina, fenilbutilpiperidina, desbenzapina, bencilisoxidil, y
sal de litio. El grupo de compuestos de fenotiazina puede
seleccionarse del grupo constituido por clorpromazina (Torazina®),
mesoridazina (Serentil®), proclorperazina (Compazine®), y
tioridazina (Mellaril®). El grupo de compuestos de
fenilbutilpiperidina puede seleccionarse del grupo constituido por
haloperidol (Haldol®) y pimozida (Orap®). El grupo de compuestos de
desbenzapina puede seleccionarse del grupo constituido por
clozapina (Clozaril®), loxapina (Loxitano®), olanzapina (Ziprexa®),
y quetiapina (Seroquel®). El grupo de compuestos de bencisoxidil
puede seleccionarse del grupo constituido por risperidona
(Risperidal®) y ziprasidona (Geodón®). La sal de litio puede ser
carbonato de litio. En algunas realizaciones, el agente
antipsicótico puede seleccionarse del grupo constituido por
Aripiprazol (Abilify), Clozapina, Clozaril, Compazina, Etrafón
(Triavil), Geodón, Haldol, Inapsina, Loxitano, Mellaril, Mobán,
Navano, Olanzapina (Ziprexa), Orap, Permitil, Prolixín, Fenergán,
Quetiapina (Seroquel), Reglán, Risperdal, Serentil, Seroquel,
Stelazina, Taractán, Torazina, Trilafón, y Ziprexa, o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas realizaciones, el inhibidor selectivo
de la resorción de serotonina se selecciona del grupo constituido
por fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram,
escitalopram, sibutramina, duloxetina y venlafaxina, y sales
farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos.
En otras realizaciones, el inhibidor de la
reabsorción de norepinefrina se selecciona del grupo constituido
por tionisoxetina y reboxetina.
En realizaciones adicionales, el agonista de
dopamina se selecciona del grupo constituido por sumatriptán,
almotriptán, naratriptán, frovatriptán, rizatriptán, zomitriptán,
cabergolina, amantadina, lisurida, pergolida, ropinirol,
pramipexol, y bromocriptina.
En otra realización, el agonista inverso 2A de
serotonina es ACP-103 o un análogo del mismo. Por
"ACP-103", se entiende el compuesto de fórmula
XIII:
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\newpage
En otra realización, el antagonista 2A de
serotonina es M 100.907 o un análogo del mismo. Por "M
100.907", se entiende el compuesto de fórmula XIV:
En otro aspecto, la presente descripción está
dirigida a un método de tratamiento de un trastorno
neuropsiquiátrico en un paciente que comprende administrar a dicho
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, II, o XV y un
agente neuropsiquiátrico. En otro aspecto adicional, la presente
descripción está dirigida a un método de tratamiento de un trastorno
neuropsiquiátrico en un paciente que comprende administrar a dicho
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula I, II, o XV y una cantidad terapéuticamente eficaz de un
agente neuropsiquiátrico.
En ciertas realizaciones, el paciente puede ser
un mamífero. El mamífero puede seleccionarse del grupo constituido
por ratones, ratas, conejos, cobayos, perros, gatos, ovejas, cabras,
vacas, primates, tales como monos, chimpancés, simios, y humanos.
En algunas realizaciones, el paciente es un humano.
El algunas realizaciones, el paso de
administración en los métodos anteriores comprende administrar dicho
compuesto de fórmula I y dicho agente neuropsiquiátrico de modo
aproximadamente simultáneo. Estas realizaciones incluyen aquéllas
en las cuales el compuesto de fórmula I o II y el agente
neuropsiquiátrico se encuentran en la misma composición
administrable, v.g., una sola tableta, píldora o cápsula, o una
solución simple para inyección intravenosa, o una solución simple
bebible, o una formulación simple de gragea o parche, que contiene
ambos compuestos. Las realizaciones incluyen también aquéllas en las
cuales cada compuesto se encuentra en una composición administrable
por separado, pero se dan instrucciones al paciente a fin de que
tome las composiciones separadas de modo prácticamente simultáneo,
es decir, se toma una píldora inmediatamente después de la otra o
que se aplica una inyección de un compuesto inmediatamente después
de la inyección de otro compuesto, etc.
En otras realizaciones, el paso de
administración comprende administrar uno de los compuestos de
fórmula I y el agente neuropsiquiátrico primeramente y administrar
luego el otro de los compuestos de fórmula I y el agente
neuropsiquiátrico. En estas realizaciones, puede administrarse al
paciente una composición que comprende uno de los compuestos y a
continuación al cabo de algún tiempo, unos cuantos minutos o unas
cuantas horas después, se administra otra composición que comprende
el otro de los compuestos. Se incluyen también en estas
realizaciones aquéllas en las cuales se administra al paciente una
composición que comprende uno de los compuestos sobre una base
rutinaria o continua mientras que se recibe ocasionalmente una
composición que comprende el otro compuesto.
En ciertas realizaciones, el trastorno
neuropsiquiátrico a tratar por los métodos y los compuestos de la
presente descripción se selecciona del grupo constituido por
esquizofrenia y psicosis idiopáticas afines, ansiedad, trastornos
del sueño, trastornos del apetito, trastornos afectivos tales como
depresión profunda, trastorno bipolar, y depresión con
características psicóticas, Síndrome de Tourette, psicosis inducida
por drogas, y psicosis secundarias a enfermedades
neurodegenerativas tales como la Enfermedad de Alzheimer o la
Enfermedad de Huntington.
En los ejemplos que siguen, los Ejemplos
104-119 se refieren a compuestos intermedios, y los
Ejemplos 1-10, 12-22,
24-78, 81-86, 88-89,
81-93, 95-103 y
120-138 son ejemplos de referencia no comprendidos
por la invención.
Una mezcla de un ácido aminobenzoico (1 eq.), un
2-fluoronitrobenceno (3 eq.) y Cs_{2}CO_{3} (3
eq.) en DMF se calentó a 140ºC durante una hora y se dejó luego que
alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y
se lavó con EtOAc (2x). Se añadieron EtOH y Na_{2}S_{2}O_{4}
(5 eq.) a la fase acuosa y la mezcla resultante se agitó durante 1
h. Se añadió a la mezcla HCl acuosa (2 M) y a continuación se
extrajo la fase acuosa con EtOAc (3x) y se concentraron las fases
orgánicas reunidas.
El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se
añadió hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(3 eq.) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 h, y se concentró a continuación. El residuo se diluyó
con EtOAc, se lavó con NaOH acuosa (2 M) y se concentró.
El residuo se recogió en dioxano y se añadió a
una mezcla de Ti Cl_{4} (1,1 eq., 1 M en tolueno) y piperazina (5
eq.) en dioxano a 50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC
durante una noche, y se dejó luego que alcanzara la temperatura
ambiente. Se añadió HCl acuoso (2 M) a la mezcla hasta que la
solución se volvió ácida, y la fase acuosa se extrajo luego con
EtOAc (2x). Se añadió NaOH acuoso (2 M) a la fase acuosa hasta que
se obtuvo una solución básica y la suspensión resultante se extrajo
con EtOAc (3x). Las fases acuosas reunidas se concentraron y
purificaron por HPLC.
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Se hicieron reaccionar
4-cloro-2-fluoronitrobenceno
(263 mg, 1,5 mmol) y ácido
2-amino-5-clorobenzoico
(86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 6,1 mg del compuesto
del título (166 JO85F1). MS (ESI) 347 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 100/85.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2-fluoronitrobenceno (212 mg, 1,5 mmol) y ácido
2-amino-5-clorobenzoico
(86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 5,3 mg del compuesto
del título (166JO85F6). MS(ESI) 313 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 100/95.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-cloro-2-fluoronitrobenceno
(263 mg, 1,5 mmol) y ácido
2-amino-5-clorobenzoico
(86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 4,8 mg del compuesto
del título (166JO85F2). MS(ESI) 347 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 99/99.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(330 mg, 1,5 mmol) y ácido
2-amino-5-clorobenzoico
(86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 8,0 mg del compuesto
del título (166JO85F3). MS (ESI) 391 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 100/96.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
4-fluoro-3-nitrobenzotri-fluoruro
(314 mg, 1,5 mmol) y ácido
2-amino-5-clorobenzoico
(86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 0,3 mg del compuesto
del título (166 JO85F7). MS (ESI) 381 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 100/95.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
3-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzo-trifluoruro
(366 mg, 1,5 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (69 mg,
0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 28 mg del compuesto del título
(189JO77B). MS (ESI) 381 (MH^{+}). Pureza para MH (UV/MS)
99/100.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
4-cloro-2-fluoronitrobenceno
(528 mg, 3,0 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (138 mg,
1,0 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 5,0 mg del compuesto del
título (160FE35B). MS (ESI) 313 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 99/86.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(660 mg, 2,0 mmol) y ácido
2-amino-6-clorobenzoico
(172 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 5,0 mg del compuesto
del título (160FE36A). MS (ESI) 391 (MH^{+}). Pureza para MH
(UV/MS) 94/87.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(660 mg, 3,0 mmol) y ácido
2-amino-5-metilbenzoico
(152 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 7,9 mg del compuesto
del título (160FE40C). MS (ESI) 371 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-cloro-2-fluoronitrobenceno
(527 mg, 3,0 mmol) y ácido
2-amino-3-clorobenzoico
(172 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 4,6 mg del compuesto
del título (160FE41A). MS (ESI) 347 (MH^{+}). La pureza para
MH^{+} (UV/MS) 95/70.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se hicieron reaccionar
5-cloro-2-fluoronitrobenceno
527 mg, 3,0 mmol) y ácido
2-amino-5-metilbenzoico
(151 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 7,1 mg del compuesto
del título (160FE41B). MS (ESI) 327 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 100/94.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-cloro-2-fluoronitrobenceno
(264 mg, 1,5 mmol) y ácido
2-amino-5-clorobenzoico
(78 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 21 mg del compuesto
del título (160FE42A-F3). MS (ESI) 331 (MH^{+}).
Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/98.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-cloro-2-fluoronitrobenceno
(264 mg, 1,5 mmol) y ácido
2-amino-4-clorobenzoico
(86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 9,4 mg del compuesto
del título (160FE42B-F4). MS (ESI) 347 (MH^{+}).
Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/97.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-cloro-2-fluoronitrobenceno
(528 mg, 3,0 mmol) y ácido
2-amino-5-bromobenzoico
(216 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 20 mg del compuesto
del título (160FE43A-F6). MS (ESI) 391 (MH^{+}).
Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
4-cloro-2-fluoronitrobenceno
(263 mg, 1,5 mmol) y ácido
2-amino-4-clorobenzoico
(86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 3,1 mg del compuesto
del título (160FE58D1). MS (ESI) 347 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 63/83.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(330 mg, 1,5 mmol) y ácido
2-amino-4-clorobenzoico
(86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 1,1 mg del compuesto
del título (160FE58D3).
MS (ESI) 391 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 90/85.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2-fluoronitrobenceno (212 mg, 1,5 mmol) y ácido
2-amino-4-clorobenzoico
(86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 2,2 mg del compuesto
del título (160FE58D6). MS (ESI) 313 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 90/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
4-fluoro-3-nitrobenzo-trifluoruro
(314 mg, 1,5 mmol) y ácido
2-amino-4-clorobenzoico
(86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 2,0 mg del compuesto
del título (160FE58D7). MS (ESI) 381 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
4-cloro-2-fluoronitrobenceno
(263 mg, 1,5 mmol) y ácido
2-amino-5-metilbenzoico
(76 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 1,1 mg del compuesto
del título (160FE58E1). MS (ESI) 327 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 100/90.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
4-fluoronitrobenceno (212 mg, 1,5 mmol) y ácido
2-amino-5-metilbenzoico
(76 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 6,8 mg del compuesto
del título (160FE58E6). MS (ESI) 293 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
4-fluoro-3-nitrobenzo-trifluoruro
(314 mg, 1,5 mmol) y ácido
2-amino-5-metilbenzoico
(76 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 1,2 mg del compuesto
del título (160FE58E7). MS (ESI) 361 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 100/85.
Se hicieron reaccionar
5-cloro-2-fluoronitrobenceno
(1,06 g, 6,0 mmol) y ácido
2-amino-3-metilbenzoico
(302 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 4,8 mg del compuesto
del título (160FE74C). MS (ESI) 327 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 97/90.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-cloro-2-fluoronitrobenceno
(1,06 g, 6,0 mmol) y ácido
2-amino-6-clorobenzoico
(343 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 3,1 mg del compuesto
del título (203FE03). MS (ESI) 347 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 100/99.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(580 mg, 2,6 mmol) y ácido N-metilantranílico (200 mg, 1,3
mmol) de acuerdo con GP1 para dar 1,6 mg del compuesto del título
(166JO32). MS (ESI) 371 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS)
90/74.
Una mezcla de un ácido aminobenzoico (1 eq.), un
2-fluoro-nitrobenceno (e eq.) o un
2-cloronitrobenceno (3 eq.), y Cs_{2}CO_{3} (3
eq.) se calentó a 140ºC durante 1 hora, y se dejó luego que
alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y
se lavó con EtOAc (2x).
Se añadieron EtOH y Na_{2}SO_{2}O_{4} (5
eq.) a la fase acuosa y la mezcla resultante se agitó durante 1 h.
Se añadió a la mezcla HCl acuoso (2 M) y a continuación la fase
acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y las fases orgánicas reunidas se
concentraron.
El residuo se recogió en xileno y la mezcla
resultante se agitó a 130ºC durante una noche. La mezcla se diluyó
con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se
secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró.
El residuo se recogió en dioxano y se añadió a
una mezcla de Ti Cl_{4} (1,1 eq., 1 M en tolueno) y piperazina
(5 eq.) en dioxano a 50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC
durante una noche, y se dejó luego que alcanzara la temperatura
ambiente. Se añadió a la mezcla HCl acuoso (2 M) hasta que la
solución se volvió ácida y a continuación se extrajo la fase acuosa
con EtOAc (2x). Se añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (2 M) hasta
que se obtuvo una solución básica y la suspensión resultante se
extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas reunidas se
concentraron y se purificaron por HPLC.
Se hicieron reaccionar
1,2-dicloro-4-fluoro-5-nitrobenceno
(1,26 g, 6,0 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (274 mg,
2 mmol) de acuerdo con GP2 para dar 16 mg del compuesto del título
(166JO28). MS (ESI) 347 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS)
99/96.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
4-fluoro-3-nitrobenzotri-fluoruro
(1,25 g, 6 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (274 mg, 2
mmol) de acuerdo con GP2 para dar 12 mg del compuesto del título
(166JO23). MS (ESI) 347 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS)
81/98.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2-fluoro-nitrobenceno (847 mg, 6,0
mmol) y ácido 2-aminobenzoico (274 mg, 2 mmol) de
acuerdo con GP2 para dar 16 mg del compuesto del título (160FE19A).
MS (ESI) 279 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2,5-difluoronitrobenceno (955 mg, 6,0 mmol) y ácido
2-aminobenzoico (274 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP2
para dar 8,9 mg del compuesto del título (160FE19C). MS (ESI) 297
(MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/97.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
4-cloro-3-nitrobenzonitrilo
(1,10 g, 6,0 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (974 mg,
2 mmol) de acuerdo con GP2 para dar 4,7 mg del compuesto del título
(160FE19D). MS (ESI) 304 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS)
100/86.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(1,32 g, 6,0 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (274 mg,
2 mmol) de acuerdo con GP2 para dar 15 mg del compuesto del título
(160FE19E). MS (ESI) 357 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS)
100/100.
Se hicieron reaccionar
4-cloro-3-nitrotolueno
(1,03 g, 6,0 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (274 mg,
2 mmol) de acuerdo con GP2 para dar 1,6 mg del compuesto del título
(160FE19F). MS (ESI) 293 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS)
70/70.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloroformiato de
1-cloroetilo (17 mg, 0,12 mmol) a 10ºC a un derivado
de N-metil-piperazina (0,1 mmol) disuelto en
THF (2 ml). La mezcla resultante se calentó luego a reflujo durante
18 h. La temperatura se redujo y el THF se eliminó a presión
reducida. Se añadió luego metanol al aceite residual y la mezcla se
agitó mediante sacudidas a 65ºC durante 2 h. Se eliminó el metanol
a presión reducida y el producto bruto residual se purificó por
HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
3-fluoro-6-(4-metil-piperazin-1-il)-11H-dibenzo[b,e]azepina
(31 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP3 para dar 8 mg del compuesto
del título aislado como sal oxalato (160FE02). MS (ESI) 296
(MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
2-(trifluorometanosulfoniloxi)-11-(4-metil-piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(39 mg, 0,1 mmol) de acuerdo GP3 para dar 3,0 mg del compuesto del
título (160FE13A). MS (ESI) 427 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 95/98.
Se hizo reaccionar
2-(trifluorometanosulfoniloxi)-11-(4-metil-piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]oxazepina
(39 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP3 para dar 11 mg del compuesto
del título (160FE13B). MS (ESI) 428 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 98/100.
Se hizo reaccionar
8-cloro-2-(trifluorometanosulfonil-oxi)-11-(4-metil-piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(42 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP3 para dar 3,2 mg del compuesto
del título (160FE13C). MS (ESI) 461 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Se hizo reaccionar
8-(trifluorometanosulfoniloxi)-11-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(39 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP3 para dar 2,2 mg del compuesto del título (160FE13D). MS (ESI) 427 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
(39 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP3 para dar 2,2 mg del compuesto del título (160FE13D). MS (ESI) 427 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Una mezcla de lactama apropiada (0,1 mmol) en
dioxano se añadió a una mezcla de Ti Cl_{4} (1,1 eq., 1 M en
tolueno) y la amina (0,5 mmol) en dioxano a 50ºC o a una mezcla de
Ti Cl_{4} (2,2 eq., 1 M en tolueno) y la amina (1,0 mmol) en
dioxano a 50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una
noche, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se
añadió HCl acuoso (3 ml, 2 M) a la mezcla acuosa y la fase acuosa
se extrajo luego con EtOAc (2 x 4 ml). Se añadió NaOH acuoso (6 ml,
2 M) a la fase acuosa y la suspensión resultante se extrajo con
EtOAc (3 x 3 ml). Las fases orgánicas reunidas se concentraron y se
purificaron por HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
10H-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-ona
(23 mg, 0,1 mmol) y piperazina (43 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP4
para dar 3,1 mg del compuesto del título (160FE17A). MS (ESI) 296
(MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 97/90.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2,3-dihidro-1,4-benzodioxino-[6,7-b][1,4]benzotiazepin-11(12H)-ona
(29 mg, 0,1 mmol) y piperazina (43 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP4
para dar 1,9 mg del compuesto del título (160FE17B). MS (ESI) 354
(MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/95.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona
(25 mg, 0,1 mmol) y homopiperazina (50 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con
GP4 para dar 12 mg del compuesto del título (160FE16A). MS (ESI) 327
(MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/93.
Se hicieron reaccionar
8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina-11-ona
(25 mg, 0,1 mmol) y N,N-dimeti-
letilenodiamina (44 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 20 mg del compuesto del título (160FE16D). MS (ESI) 315 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
letilenodiamina (44 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 20 mg del compuesto del título (160FE16D). MS (ESI) 315 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Se hicieron reaccionar
8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona
(25 mg, 0,1 mmol) y N,N-dieti-
letilenodiamina (58 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 3,9 mg del compuesto del título (160FE16E). MS (ESI) 343 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/94.
letilenodiamina (58 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 3,9 mg del compuesto del título (160FE16E). MS (ESI) 343 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/94.
Se hicieron reaccionar
8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona
(25 mg, 0,1 mmol) y 1-metilhomopiperazina (57 mg,
0,5 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 5,7 mg del compuesto del
título (160FE16F). MS (ESI) 341 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
8-cloro-2-metoxi-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-ona
(28 mg, 0,1 mmol) y piperazina (86 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP4
para dar 19 g del compuesto del título (160FE20A). MS (ESI) 342
(M+H). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina-11-ona
(160FE15A) (21 mg, 0,1 mmol) y N,N-dimetiletilenodiamina (88
mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 7,6 mg del compuesto del
título (160FE20B). MS (ESI) 281 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina-11-ona
(160FE15A) (21 mg, 0,1 mmol) y homopiperazina (100 mg, 1,0 mmol) de
acuerdo con GP4 para dar 12 mg del compuesto del título (160FE20C).
MS (ESI) 293 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 95/95.
Se hicieron reaccionar
8-fluoro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona
(160FE15C) (23 mg, 0,1 mmol) y N,N-dimetiletilenodiamina (88
mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 11 mg del compuesto del
título (160FE
20D). MS (ESI) 299 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
20D). MS (ESI) 299 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
8-fluoro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona
(160FE15C) (23 mg, 0,1 mmol) y homopiperazina (100 mg, 1,0 mmol) de
acuerdo con GP4 para dar 19 mg del compuesto del título (160FE20E).
MS (ESI) 311 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona
(25 mg, 0,1 mmol) y N-metiletilenodiamina (74 mg,
1,0 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 7,6 mg del compuesto del
título (160FE22). MS (ESI) 301 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 92/83.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona
(25 mg, 0,1 mmol) y
trans-2,5-dimetilpiperazina (114
mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 1,9 mg del compuesto del
título (160FE33A). MS (ESI) 341 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 100/82.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona
(25 mg, 0,1 mmol) y 2,6-dimetilpiperazina (114 mg,
1,0 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 18 mg del compuesto del título
(160FE33B). MS (ESI) 341 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS)
100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
8-cloro-5,6-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona
(25 mg, 0,1 mmol) y 2-metilpiperazina (100 mg, 1,0
mmol), de acuerdo con GP4 para dar 30 mg del compuesto del título
(160FE38). MS (ESI) 327 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS)
100/89.
Se hicieron reaccionar
8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona
(25 mg, 0,1 mmol) y 2-fenilpiperazina (162 mg, 1,0
mmol) de acuerdo con GP4 para dar 27 mg del compuesto del título
(1060FE45). MS (ESI) 389 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS)
100/89.
Se añadió NaH (12 mg, 0,29 mmol, 60% en aceite
mineral) a una mezcla de
8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(160FE64) (50 mg, 0,19 mmol) en tolueno (1,5 ml) y DMF (0,5 ml). Se
añadió luego MeI (24 \mul, 0,038 mmol). La mezcla resultante se
agitó durante 1 hora y se extinguió luego por adición de solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 ml). La mezcla se extrajo con
dietil-éter, y las fases orgánicas reunidas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se recogió en
tolueno (2,0 ml), se añadió piperazina (98 mg, 1,1 mmol), y la
mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 1 h. Se añadieron luego
HCl acuoso (1 ml, 2 M) y EtOAc (2 ml) a la mezcla. Se separaron las
fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 ml) y se añadió a
continuación NaOH (2 ml, 2 M). La fase acuosa básica se extrajo con
EtOAc (3 x 2 ml) y las fases orgánicas reunidas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se disolvió en DMF
y se purificó por HPLC para dar 34 mg del compuesto del título
(189JO25A). MS (ESI) 327 (NM^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS)
100/100.
Se hicieron reaccionar
8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina
(160FE46) (51 mg, 0,20 mmol) y bromuro de bencilo (68 mg, 0,4 mmol)
como se describe para el Ejemplo 57 para dar 8,4 mg del compuesto
del título (160FE46-PIPBN). MS (ESI) 403
(MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Una mezcla de
8-bromo-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina-11-ona
(166JO31) (60 mg, 0,21 mmol), NaI (62 mg, 0,42 mmol),
N,N-dimetiletilenodiamina (2,2 \mul, 0,021 mmol) y
CuI (2 mg, 0,01 mmol) en dioxano (1 ml) se calentó en un tubo
cerrado durante 3 días. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara
la temperatura ambiente y se aplicó luego la mezcla en una columna
de intercambio iónico SCX-2, y el producto se eluyó
con CH_{2}Cl_{2} para dar 49 mg de
8-yodolactama intermedia. Se añadió la
8-yodolactama intermedia (20 mg, 0,060 mmol) en
dioxano (1 ml) a una mezcla de Ti Cl_{4} (0,13 ml, 0,13 mmol, 1 M
en tolueno) y piperazina (0,051 g, 0,60 mmol) en dioxano a 50ºC. La
mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una noche y se dejó
luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió HCl acuoso (3
ml, 2 M) a la mezcla y a continuación la fase acuosa se extrajo con
EtOAc (2 x 4 ml). Se añadió NaOH acuoso (6 ml, 2 M) a la fase acuosa
y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las
fases orgánicas reunidas se concentraron y se purificaron por HPLC
para dar 4,1 mg del compuesto del título (166JO38). MS (ESI) 405
(MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Se hizo reaccionar
2-bromo-8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-ona
(compuesto intermedio de GP1) (30 mg, 0,09 mmol) como se describe
para el Ejemplo 59 para dar 7,0 mg del compuesto del título
(166JO54). MS (ESI) 439 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS)
100/100.
Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (cantidad
catalítica) a una mezcla de
8-bromo-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-ona
(166JO38) (30 mg, 0,12 mmol), ácido
benceno-borónico (18 mg, 0,15 mmol) y
K_{2}CO_{3} (34 mg, 0,24 mmol) en tolueno
desoxigenado/EtOH/H_{2}O (1,5 ml) y la mezcla resultante se agitó
a 80ºC durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó
con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar
8-fenil-lactama bruta. La
S-fenil-lactama intermedia en
dioxano (1 ml) se añadió a una mezcla de Ti Cl_{4} (0,24 ml, 0,24
mmol, 1 M en tolueno) y piperazina (0,103 g, 1,2 mmol) en dioxano a
50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una noche, y se
dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió a la
mezcla HCl acuoso (3 ml, 2 M) y la fase acuosa se extrajo luego con
EtOAc (2 x 4 ml). Se añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (6 ml, 2
M) y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las
fases orgánicas reunidas se aplicaron a una columna de intercambio
iónico SCX-2. La columna se lavó con MeOH, y a
continuación el producto se eluyó con NH_{3} (7 N en MeOH), se
concentró, y se purificó por HPLC para dar 16 mg del compuesto del
título (189JO53). MS (ESI) 355 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 100/100.
Se añadió piperidina (37 mg, 0,44 mmol) a
8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
bruta (166JO
50) (90 mg, pureza 50%, 0,218 mmol) en piridina (2 ml) y la mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado a 160ºC durante 10 h. Se concentró la mezcla y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, heptano:EtOAc 8:1-6:1) para dar 12 mg del compuesto del título (166JO69A). MS (ESI) 312 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
50) (90 mg, pureza 50%, 0,218 mmol) en piridina (2 ml) y la mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado a 160ºC durante 10 h. Se concentró la mezcla y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, heptano:EtOAc 8:1-6:1) para dar 12 mg del compuesto del título (166JO69A). MS (ESI) 312 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Se hicieron reaccionar
8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
bruta (166JO50) (90 mg, pureza 50%, 0,218 mmol) y morfolina (38 mg,
0,44 mmol) como se describe en el Ejemplo 62 para proporcionar 11
mg del compuesto del título (166JO69B). MS (ESI) 314 (MH^{+}).
Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/98.
Se añadió K^{t}OBu (343 mg, 3,1 mmol) a una
mezcla de
8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-ona
(500 mg, 2,0 mmol) en dioxano (10 ml) y la mezcla resultante se
agitó a 60ºC durante 1 h, y se enfrió luego a la temperatura
ambiente. Se añadió cloruro de p-metoxibencilo (0,42
ml, 3,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 2 h.
La reacción se extinguió por adición de MeOH (2 ml). La mezcla se
diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución acuosa saturada
de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se
sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, heptano:EtOAc,
4:1-3:1), lo que dio la lactama intermedia
protegida con p-metoxibencilo (732 mg), de 85% de
pureza, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación
ulterior.
A una mezcla de lactama protegida con
p-metoxibencilo (100 mg, 0,27 mmol) en DMF (2 ml) se añadió
NaH (16 mg, 0,41 mmol, 60% en aceite mineral) y la mezcla
resultante se calentó a 60ºC y se dejó que alcanzara luego la
temperatura ambiente. Se añadió bromuro de alilo (36 \mul, 0,41
mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante 3 h y se diluyó luego con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó Na_{2}SO_{4},
se concentró, se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2},
heptano:EtOAc 8:1-4:1), y se concentró. El residuo
se recogió en ácido trifluoroacético (4 ml) y la mezcla resultante
se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, y luego a 45ºC
durante 2 h. La mezcla se concentró, se cromatografió (SiO_{2},
heptano:EtOAc 8:1-4:1), y se concentró. El residuo
se recogió en tolueno (2 ml) y se añadieron
N,N-dimetilanilina (48 \mul, 0,38 mmol) y POCl_{3} (35
\mul, 0,38 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 2
h y se concentró luego. El residuo se recogió en dioxano, se añadió
piperazina (65 mg, 0,76 mmol) y la mezcla resultante se agitó a
100ºC durante 3 h. Se añadió a la mezcla HCl acuoso (3 ml, 2 M) y a
continuación se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 4 ml). Se
añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (6 ml, 2 M) y la suspensión
resultante se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las fases orgánicas
reunidas se concentraron y se purificaron por HPLC para dar 17 mg
del compuesto del título (166JO68). MS (ESI) 353 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 99/88.
Una mezcla de 2-aminobenzoato de
metilo (454 mg, 3,0 mmol),
3-cloro-2-fluoronitrobenceno
(352 mg, 2 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,78 g, 2,4 mmol) en DMF (4
ml) se agitó a 140ºC durante 2 h.
La mezcla se enfrió con EtOAc (10 ml) y se lavó
con solución acuosa 2 M de NaOH (2 x 5 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía
súbita (SiO_{2}, sistema tolueno:heptano:EtOAc), y se concentró.
El residuo se recogió en THF (10 ml), se añadió LiOH acuoso 1 M (5
ml) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 1 h, y se dejó
luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió HCl acuoso 2
M hasta pH 2. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases
orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron.
El residuo se recogió en EtOH y se añadió una mezcla de
K_{2}Co_{3} (1,38 g, 10 mmol) y Na_{2}SO_{2}O_{4} (1,74
g, 10 mmol) en agua y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se
diluyó la mezcla con agua y se lavó con solución acuosa 1 M de NaOH
(2 x 5 ml), se secó luego (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se
añadió hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(307 mg, 1,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con
solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}),
se concentró, y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2},
heptano:EtOAc, 2:1) para dar 21 mg de la lactama intermedia.
La lactama intermedia se recogió en dioxano y se
añadió a una mezcla de Ti Cl_{4} (0,19 ml, 0,19 mmol, 1 M en
tolueno) y piperazina (73 mg, 0,85 mmol) en dioxano a 50ºC. La
mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una noche, y se dejó
luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla
HCl acuoso (1 ml, 2 M) y a continuación la fase acuosa se extrajo
con EtOAc (2 x 1 ml). Se añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (2 ml,
2 M) y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 1 ml). Las
fases orgánicas reunidas se concentraron y se purificaron por
HPLC
para dar 9,8 mg del compuesto del título (189JO88). MS (ESI) 313 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/98.
para dar 9,8 mg del compuesto del título (189JO88). MS (ESI) 313 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/98.
A una mezcla de
5-cloro-2-nitroanilina
(345 mg, 2 mmol) y piridina (162 \mul, 2 mmol) en dioxano se
añadió cloruro de 2-cloronicotinilo (352 mg, 2
mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 h. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró y se cristalizó en MeOH para dar
271 mg de diarilamina intermedia. A una mezcla de diarilamina
intermedia (100 mg, 0,32 mmol) en EtOH (0,5 ml) se añadió una mezcla
de K_{2}CO_{3} (220 mg, 1,6 mmol) y Na_{2}S_{2}O_{4} (278
mg, 1,6 mmol) en agua (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó
durante 1 h a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el
residuo se recogió en EtOAc/H_{2}O y se separó. La fase orgánica
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se recogió en
xileno y se calentó a 130ºC durante una noche, se diluyó luego con
EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se
secó (N_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía
súbita (SiO_{2}, heptano:EtOAc) para dar la lactama intermedia.
La lactama intermedia se recogió en dioxano y se añadió a una mezcla
de Ti Cl_{4} (187 \mul, 0,187 mmol, 1 M en tolueno) y
piperazina (73 mg, 0,85 mmol) en dioxano a 50ºC. La mezcla
resultante se agitó a 100ºC durante una noche, y se dejó luego que
alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla HCl acuoso
(1 ml, 2 M) y se extrajo luego la fase acuosa con EtOAc (2 x 2 ml).
Se añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (2 ml, 2 M) y la suspensión
resultante se extrajo con EtOAc (3 x 1 ml). Las fases orgánicas
reunidas se concentraron y se purificaron por HPLC para dar 20 mg
del compuesto del título (166JO63). MS (ESI) 314 (MH^{+}). La
pureza para MR^{+} (UV/MS) 100/99.
A una mezcla bajo Ar de
2-cloro-5-(4-metoxibencil)-5,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-11-ona
(189JO27) (150 mg, 0,41 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a -75ºC
se añadió Ti Cl_{4} (0,60 ml, 0,60 mmol, 1 M en tolueno) y la
mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se diluyó la mezcla con
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y CH_{2}Cl_{2}, se dejó
que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, y se separaron
seguidamente las fases. La fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (1 x 10 ml) y las fases orgánicas reunidas se
secaron (N_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar el producto
protegido bruto (90 mg, 90%), que se utilizó en el paso siguiente
sin purificación ulterior.
A una solución de Ti Cl_{4} (0,18 ml, 0,18
mmol, 1 M en tolueno) y piperazina (283 mg, 3,3 mmol) en dioxano (4
ml) a 50º se añadió el producto protegido bruto (80 mg, 0,33 mmol) y
la suspensión resultante se agitó a 100ºC durante 1,5 h. Se dejó
que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó luego con
EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía
súbita (Al_{2}O_{3}, CH_{2}Cl_{2}:MeOH,
1:0-25:1) para dar 64 mg (63%) del compuesto del
título (189JO39). MS (ESI) 312 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 97/95.
A una mezcla de
8-cloro-10H-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-ona
(189JO13) (38 mg, 0,15 mmol) y N,N-dimetilanilina
(46 \mul, 0,36 mmol) en tolueno se añadió POCl_{3} (27 \mul,
0,29 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a 100ºC, y
se concentró luego. Se añadieron tolueno (2 ml) y piperazina (62 mg,
0,73 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 3 h, y
se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió a la
mezcla HCl acuoso (1 ml, 2 M) y la fase acuosa se extrajo luego con
EtOAc (2 x 2 ml). Se añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (3 ml, 2
M) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las fases
orgánicas reunidas se concentraron y se purificaron por HPLC para
dar 6,6 mg del compuesto del título (189JO16). MS (ESI) 330
(MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/98.
Ejemplo 68
(sic)
Una mezcla de
8-cloro-10H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-ona
(189JO29C) (17 mg, 0,069 mmol) y
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro
(16 mg, 0,040 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó en tubo cerrado
utilizando calentamiento asistido por microondas (130ºC, 20
minutos). La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente,
se añadió MeI (18 \mul, 0,29 mmol) y la mezcla resultante se
calentó en tubo cerrado utilizando calentamiento asistido por
microondas (120ºC, 20 minutos). La mezcla se concentró y el residuo
se recogió en piridina (2 ml) y se añadió piperazina (25 mg, 0,29
mmol). La mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado a 130ºC
durante una noche y después utilizando calentamiento asistido por
microondas (160ºC, 30 minutos). Se concentró la mezcla, se diluyó
con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se aplicó a una
columna de intercambio iónico SCX-2. La columna se
lavó con MeOH, y el producto se eluyó luego con NH_{3} (7N en
MeOH) para dar 9,0 mg (57%) del compuesto del título (189JO31). MS
(ESI) 314 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 92/100.
Una mezcla de
8-cloro-10H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-ona
(179JO29C) (30 mg, 0,069 mmol) y
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro
(29 mg, 0,040 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó en un tubo cerrado
utilizando calentamiento asistido por microondas (130ºC, 20
minutos). La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente,
se añadió MeI (38 \mul, 0,29 mmol) y la mezcla resultante se
calentó en tubo cerrado utilizando calentamiento asistido por
microondas (120ºC, 20 minutos). Se concentró la mezcla y el residuo
se recogió en piridina (2 ml) y se añadió piperazina (24 mg, 0,29
mmol). La mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado a 130ºC
durante una noche y se calentó luego utilizando calentamiento
asistido por microondas (160ºC, 30 minutos). Se concentró la mezcla,
se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía
súbita (SiO_{2} tolueno:EtOAc:MeOH, 4:2:0-2:2:1)
para dar 8,9 mg del compuesto del título (189JO47). MS (ESI) 328
(MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 98/93.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
3-cloro-5,11-dihidro-dibenzo-[b,e]azepin-6-ona
(189JO59) (25 mg, 0,1 mmol) y piperazina de acuerdo con GP4 para
dar 2,2 mg del compuesto del título (189JO60). MS (ESI) 312
(MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Una mezcla de éster
metil-aminobenzoico (2,0 mmol),
2-fluoronitrobenceno (1,0 mmol) y Cs_{2}CO_{3}
(0,65 g, 2,0 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a 40ºC durante 2 h. La
mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con solución acuosa 2
M de NaOH (2 x 5 ml).
Se añadieron EtOH, H_{2}O K_{2}CO_{3}
(0,69 g, 5 mmol) y Na_{2}S_{2}O_{4} (0,87 g, 5 mmol) a la
fase de EtOAc y la mezcla resultante se agitó enérgicamente durante
1 h. Se retiró la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con
solución acuosa 1 M de NaOH (2 x 5 ml) y se concentró luego.
El residuo se recogió en DMF (1 ml), se
añadieron tolueno (4 ml) y NaH (60 mg, 1,5 mmol, 60% en aceite
mineral) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante una noche,
y se extinguió luego por adición de solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con
solución acuosa 2 M de NaOH (2 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró. El residuo se recogió en dioxano y se añadió a una
mezcla de Ti Cl_{4} (1,1 ml, 1,1 mmol), 1 M en tolueno) y
piperazina (0,41 g, 5 mmol) en dioxano a 50ºC. La mezcla resultante
se agitó a 100ºC durante una noche, y se dejó luego que alcanzara la
temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla HCl acuoso (3 ml, 2 M)
y se extrajo luego la fase acuosa con EtOAc (2 x 4 ml). Se añadió a
la fase acuosa NaOH acuoso (6 ml, 2 M) y la suspensión resultante
se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las fases orgánicas reunidas se
concentraron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se purificaron por
HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(220 mg, 1 mmol) y 2-hidroxibenzoato de metilo (304
mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 36 mg del compuesto del
título (189JO48A). MS (ESI) 358 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 96/82.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2-fluoronitrobenceno (141 mg, 1 mmol) y
2-hidroxibenzoato de metilo (304 mg, 2 mmol) de
acuerdo con GP5 para dar 5,2 mg del compuesto del título (189JO48B).
MS (ESI) 280 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/99.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
4-cloro-2-fluoronitrobenceno
(175 mg, 1 mmol) y 2-hidroxibenzoato de metilo (304
mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 17 mg del compuesto del
título (189JO50A). MS (ESI) 314 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-cloro-2-fluoronitrobenceno
(175 mg, 1 mmol) y
2-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo (364 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 6,8 mg del
compuesto del título (189JO50B). MS (ESI) 344 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 94/86.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(220 mg, 1 mmol) y
2-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo (364 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 14 mg del
compuesto del título (189JO50D). MS (ESI) 388 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Se hicieron reaccionar
2-fluoronitrobenceno (141 mg, 1 mmol) y
2-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo (364 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 33 mg del
compuesto del título (189JO50E). MS (ESI) 310 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Se hicieron reaccionar
4-cloro-2-fluoronitrobenceno
(175 mg, 1 mmol) y
2-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo (364 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 6,7 mg del
compuesto del título (189JO50F). MS (ESI) 344 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 98/96.
Se hicieron reaccionar
5-cloro-2-fluoronitrobenceno
(175 mg, 1 mmol) y
2-hidroxi-3-metilbenzoato
de metilo (332 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 34 mg del
compuesto del título (189JO50H). MS (ESI) 328 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(220 mg, 1 mmol) y
2-hidroxi-3-metilbenzoato
de metilo (332 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 20 mg del
compuesto del título (189JO51A. MS (ESI) 372 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2-fluoronitrobenceno (141 mg, 1 mmol) y
2-hidroxi-3-metilbenzoato
de metilo (332 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 1,8 mg del
compuesto del título (189JO51B). MS (ESI) 294 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 99/98.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-cloro-2-fluoronitrobenceno
(175 mg, 1 mmol) y
5-bromo-2-hidroxibenzoato
de metilo (462 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 21 mg del
compuesto del título (189JO51D). MS (ESI) 392 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(220 mg, 1 mmol) y
5-bromo-2-hidroxibenzoato
de metilo (462 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 0,7 mg del
compuesto del título (189JO51E). MS (ESI) 436 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 94/99.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2-fluoronitrobenceno (142 mg, 1 mmol) y
5-bromo-2-hidroxibenzoato
de metilo (462 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 10 mg del
compuesto del título (189JO51F). MS (ESI) 358 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 95/99.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
4-cloro-2-fluoronitrobenceno
(175 mg, 1 mmol) y
5-bromo-2-hidroxibenzoato
de metilo (462 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 17 mg del
compuesto del título (189JO51G). MS (ESI) 392 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2-fluoro-3-nitrobenzo-trifluoruro
(209 mg, 1 mmol) y 2-hidroxibenzoato de metilo (304
mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 19 mg del compuesto del
título (189JO54A). MS (ESI) 348 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2-fluoro-3-nitrobenzotri-fluoruro
(209 mg, 1 mmol) y
2-hidroxi-3-metilbenzoato
de metilo (332 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 15 mg del
compuesto del título (189JO54C). MS (ESI) 362 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2,5-difluoronitrobenceno (159 mg, 1 mmol) y
2-hidroxibenzoato de metilo (304 mg, 2 mmol) de
acuerdo con GP5 para dar 14 mg del compuesto del título (189JO54E).
MS (ESI) 298 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2,5-difluoronitrobenceno (159 mg, 1 mmol) y
2-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo (364 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 9,8 mg del
compuesto del título (189JO54F). MS (ESI) 328 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2,5-difluoronitrobenceno (159 mg, 1 mmol) y
2-hidroxi-3-metilbenzoato
(332 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 9,8 mg del compuesto
del título (189JO54G). MS (ESI) 312 (MH^{+}). Pureza para
MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2,5-difluoronitrobenceno (159 mg, 1 mmol) y
5-bromo-2-hidroxibenzoato
de metilo (462 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 11 mg del
compuesto del título (189JO54H). MS (ESI) 376 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
4-fluoro-3-nitrotolueno
(155 mg, 1 mmol) y 2-hidroxibenzoato de metilo (304
mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 24 mg del compuesto del
título (189JO58A). MS (ESI) 294 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 100/98.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
4-fluoro-3-nitrotolueno
(155 mg, 1 mmol) y
2-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo (364 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 27 mg del
compuesto del título (189JO58B). MS (ESI) 324 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 100/98.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
4-fluoro-3-nitrotolueno
(155 mg, 1 mmol) y
2-hidroxi-3-metilbenzoato
de metilo (332 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 24 mg del
compuesto del título (189JO58C). MS (ESI) 308 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 100/98.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2-fluoro-3-nitrobenzotri-fluoruro
(209 mg, 1 mmol) y
2-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo (364 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 12 mg del
compuesto del título (189JO62A). MS (ESI) 378 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 100/95.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
2-fluoro-3-nitrobenzotri-fluoruro
(209 mg, 1 mmol) y
5-bromo-2-hidroxibenzoato
de metilo (462 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 11 mg del
compuesto del título (189JO62B). MS (ESI) 426 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
3-cloro-2-fluoronitrobenceno
(352 mg, 2 mmol) y 2-hidroxibenzoato de metilo (453
mg, 3 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 57 mg del compuesto del
título (189JO69). MS (ESI) 314 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 100/100.
Una mezcla de un éster
metil-aminobenzoico (1,0 mmol),
2-fluoronitrobenceno (0,5 mmol) y Cs_{2}CO_{3}
(0,33 g, 1,0 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 40ºC durante 2 h. La
mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con solución acuosa 2
M de NaOH (2 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, se
sometió a cromatografía súbita (sistema SiO_{2}
tolueno:heptano:EtOAc), y se concentró. El residuo se recogió en THF
(4 ml), se añadió LiOH acuoso 1 M (3 ml) y la mezcla resultante se
agitó a 80ºC durante 1 h, y se dejó luego que alcanzara la
temperatura ambiente. Se añadió HCl acuoso 2 M hasta que se alcanzó
un pH de 2. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases
orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron.
El residuo se recogió en EtOH y se añadió una mezcla de
K_{2}CO_{3} (0,35 g, 2,55 mmol) y Na_{2}S_{2}O_{4} (0,44
g, 2,5 mmol) en agua, y la mezcla resultante se agitó durante 1 h.
Se diluyó la mezcla con agua, se lavó con solución acuosa 1 M de
NaOH (2 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
El residuo se recogió en CH_{3}CN, y se
añadieron hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(143 mg, 0,75 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (160 mg, 0,75 mmol),
trietilamina (311 \mul, 2,25 mmol), y
N,N-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). La
mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado utilizando
calentamiento asistido por microondas (140ºC, 10 min). La mezcla se
diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo
se recogió en dioxano y se añadió a una mezcla de Ti Cl_{4} (0,55
ml, 0,55 mmol, 1 M en tolueno) y piperazina (0,22 g, 2,5 mmol) en
dioxano a 50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una
noche, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se
añadió a la mezcla HCl acuoso (3 ml, 2 M), y la fase acuosa se
extrajo luego con EtOAc (2 x 4 ml). Se añadió a la fase acuosa NaOH
acuoso (6 ml, 2 M) y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc
(3 x 3 ml). Las fases orgánicas reunidas se concentraron y se
purificaron por HPLC.
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Se hicieron reaccionar
4-fluoro-3-nitrotolueno
(78 mg, 0,5 mmol) y
5-bromo-2-hidroxibenzoato
de metilo (231 mg, 1 mmol) de acuerdo con GP6 para dar 13 mg del
compuesto del título (189JO63A). MS (ESI) 372 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
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Se hicieron reaccionar
4-cloro-2-fluoronitrobenceno
(88 mg, 0,5 mmol) y
2-hidroxi-3-metilbenzoato
de metilo (166 mg, 1 mmol) de acuerdo con GP6 para dar 24 mg del
compuesto del título (189JO63B). MS (ESI) 328 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
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A una mezcla de
8-bromo-10H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-ona
(189JO56) (30 mg, 0,12 mmol), ácido benceno-borónico
(18 mg, 0,15 mmol) y K_{2}CO_{3} (34 mg, 0,24 mmol) en tolueno
desoxigenado/EtOH/H_{2}O (1,5 ml) se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (cantidad
catalítica) y la mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado en
un horno microondas (140ºC, 15 min). La mezcla se diluyó con EtOAc,
se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar
8-fenil-lactama bruta. Una mezcla
de la 8-fenil-lactama intermedia en
dioxano (1 ml) se añadió a una mezcla de Ti Cl_{4} (0,27 ml, 0,27
mmol, 1 M en tolueno) y piperazina (0,103 g, 1,2 mmol) en dioxano a
50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una noche y se
dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió a la
mezcla HCl acuoso (3 ml, 2 M) y se extrajo luego la fase acuosa con
EtOAc (2 x 4 ml). Se añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (6 ml, 2 M)
y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las
fases orgánicas reunidas se aplicaron a una columna de intercambio
iónico SCX-2. La columna se lavó con MeOH, y el
producto se eluyó luego con NH_{3} (7N en MeOH), se concentró y
se purificó por HPLC para dar 16 mg del compuesto del título
(189JO64). MS (ESI) 356 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS)
100/99.
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Se añadió yoduro de
4-CBZ-piperidil-cinc
(generado a partir de yoduro de
4-CBZ-piperidilo (345 mg, 1,0 mmol)
utilizando cinc metálico y dibromoetano) (0,8 mmol) a 50ºC a una
solución de
8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(160FE64) (106 mg, 0,4 mmol) y
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (18 mg, 0,04 mmol) en THF
seco (2 ml). La mezcla de reacción se agitó mediante sacudidas
durante 16 h y se extinguió luego por la adición de solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl. La mezcla resultante se extrajo 2 veces con
éter y las fases etéreas reunidas se lavaron con salmuera y se
secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración seguida por concentración
a presión reducida de la fase orgánica proporcionó un producto
bruto. Se añadió BBr_{3} (100 \mul) a -30ºC al producto bruto
disuelto en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Se elevó luego lentamente la
temperatura de reacción a 0ºC. La TLC indicó la conversión completa
del material de partida, y se añadieron sucesivamente Et_{3}N,
H_{2}O y EtOAc a la mezcla de reacción. La fase orgánica se lavó
con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). La filtración seguida
por concentración a presión reducida proporcionó un producto bruto,
que se purificó por HPLC para dar 2,3 mg del compuesto del título
(160FE67A). MS (ESI) 312 (MH^{+}). Pureza para MH (UV/MS)
99/96.
Se aislaron 4,4 mg del compuesto del título
(160FE67B) como sub-producto en la síntesis del
Ejemplo 102. MS (ESI) 402 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS)
85/87.
Una mezcla de ácido
2-aminobenzoico (1 eq.),
2-fluoronitrobenceno (2 eq. ó 3 eq.) y
K_{2}CO_{3} (3 eq.) en DMF se calentó a 100ºC durante 2 horas y
se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. La fase
orgánica se extrajo con solución acuosa 0,1 M de NaOH (3x). Las
fases acuosas reunidas se acidificaron con HCl acuoso 4 M y se
extrajeron con EtOAc (3x). Las fases orgánicas reunidas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se recogió en
EtOH, se añadió una solución de K_{2}CO_{3} (5 eq.) y
Na_{2}SO_{2}O_{4} (5 eq.) en agua, y la mezcla resultante se
agitó luego durante 1 h. Se concentró la mezcla y el residuo se
recogió en EtOAc. La mezcla se acidificó con HCl acuoso (2 M) y la
fase acuosa se extrajo luego con EtOAc (3x), después de lo cual las
fases orgánicas reunidas se concentraron.
El residuo se recogió en xileno y la mezcla
resultante se agitó a 130ºC durante una noche. Se diluyó con EtOAc,
se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró, y se sometió a cromatografía
súbita (SiO_{2}, sistema heptano:EtOAc).
Se hicieron reaccionar
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(1,6 g, 7,4 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (1,50 g,
3,6 mmol) de acuerdo con GP7 con para dar 331 mg del compuesto del
título (166JO31). MS (ESI) 289 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV) 93%.
Se hicieron reaccionar
2-fluoronitrobenceno (847 g, 6 mmol) y ácido
2-aminobenzoico (274 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con
GP7 para dar 130 mg del compuesto del título (160FE15A).
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Se hicieron reaccionar
2,4-difluoronitrobenceno (0,96 g, 6 mmol) y ácido
2-aminobenzoico (274 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con
GP7 para dar 100 mg del compuesto del título (160FE15C).
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Se añadieron N,N-dimetilanilina (5,1 ml,
40 mmol) y oxicloruro de fósforo (2,8 mg, 30 mmol) a una mezcla de
8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-ona
(2,45 g, 10 mmol) en tolueno seco (20 ml). La mezcla se agitó
mediante sacudidas a 95ºC durante 2 h. La temperatura se redujo
luego y el exceso de N,N-dimetilanilina y oxicloruro de
fósforo se eliminó a presión reducida utilizando una bomba de
aceite. El aceite remanente se disolvió en dioxanos (20 ml) y se
añadió solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (10 ml, 2 M). La mezcla
bifásica se agitó mediante sacudidas a 80ºC durante 30 min. La
temperatura se redujo luego y se añadió éter a la mezcla de
reacción. La fase etérea se lavó con solución acuosa saturada de
NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y finalmente se concentró a
presión reducida. El aceite obtenido cristalizó después de dejarlo
en reposo a la temperatura ambiente. La recristalización
(heptano-éter) dio 1,8 g (69% del compuesto del título
(160FE64)).
1H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,61 (dd, 1 H,
J = 1,4, 7,8 Hz), 7,31 (dt, 1 H, J = 1,5, 8,0 Hz),
7,15 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,02 (m 2 H), 6,66 (dd, 1 H,
J = 1,0, 7,8 Hz), 6,58 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 4,94
(bs, 1 H), ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 157,2, 152,4, 140,3,
138,9, 134,0, 131,9, 129,7, 128,5, 128,0, 127,0, 123,5, 121,0,
119,8.
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Una mezcla de
8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina-11-ona
(500 mg, 2,05 mmol) y
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro
(480 mg, 1,19 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó en un tubo cerrado
en un horno microondas (120ºC, 30 minutos). La mezcla se
cromatografió (SiO_{2}, heptano:EtOAc, 2:1) para dar 599 mg de la
tiolactama intermedia. A una mezcla de la tiolactama intermedia en
THF (10 ml) se añadió MeI (633 \mul, 10,3 mmol) y la mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 4 h. Se concentró la mezcla
para dar 610 mg del compuesto del título bruto (166JO50) (pureza
50%).
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A una mezcla de cloruro de
2-bromo-benzoílo (3,5 g, 16 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 0ºC se añadió dietilamina (3,2 ml, 32
mmol) gota a gota y se dejó que la mezcla resultante alcanzara la
temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió agua, se
diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y solución acuosa saturada de NH_{4}Cl,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 3,9 g (95%) del
compuesto del título (189JO10). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
7,54 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 3,79 (m, 1 H), 3,33
(m, 1 H), 3,13 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,05 (t, 3
H, J= 7,0 Hz),C NMR (CDCl_{3}) \delta 168,5, 139,0,
132,8, 130,0, 127,61, 127,59, 119,3, 42,8, 39,0, 14,0, 12,6.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
N,N-dietil(2-bromobencil)amida
(189JO10) (1,41 g, 5,50 mmol) y
4-cloro-2-metilanilina
(1,01 g, 7,15 mmol) en tolueno desoxigenado (14 ml) se añadió
NaO^{t}Bu (0,74 g, 7,7 mmol), rac-BINAP (110 mg,
0,17 mmol) y Pd(OAc)_{2} (18 mg, 0,08 mmol) y la
mezcla resultante se agitó bajo Ar durante 14 h a 80ºC. La mezcla
se filtró a través de Celita, se concentró y se sometió a
cromatografía súbita (SiO_{2}, heptano:EtOAc,
10:1-4:1), lo que proporcionó una cetona intermedia
no protegida (1,50 g) que contenía aproximadamente 15% de
impurezas.
La mezcla que contenía el compuesto intermedio
se disolvió en DMF (20 ml). Se añadió cloruro de
p-metoxibencilo (0,90 ml, 6,6 mmol) y a
continuación se añadió poco a poco NaH (0,23 g, 5,6 mmol, 60% en
aceite mineral). La mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 h, después de lo cual se extinguió por adición
de solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se diluyó con
EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía súbita
(SiO_{2}, tolueno:EtOAc 10:1) para dar 1,66 g (68%) del compuesto
del título (189JO26). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,35 (m, 2
H), 7,20 (m, 1 H), 7,09-6,99 (m, 4H), 6,91 (m, 2H),
6,80 (m, 2H), 4,84/4,54 (Abq, 2H, J =16,2 Hz), 3,74 (s, 3H),
3,18 (m, 2H), 3,03 (m, 1 H), 2,48 (m, 1 H), 2,17 (s, 3H), 1,01 (t, 3
H, J= 7,2 Hz), 0,97 (t, 3H, J= 7,0 Hz),^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 169,6, 158,7, 146,53, 146,51, 137,0, 131,3,
130,9, 130,4, 129,6, 129,3, 128,7, 127,8, 127,4, 126,3, 122,8,
121,4, 114,0, 57,1, 55,3, 43,3, 39,0, 19,1, 13,9, 12,9. MS (ESI)
437 (MH^{+}).
A una mezcla de diisopropilamina (1,09 ml, 7,8
mmol) y N,N,N,N-tetrametilenodiamina (1,17 ml, 7,8 mmol) en
THF seco (19 ml) a -20ºC se añadió nBuLi (5,54 ml, 1,4 M en hexano)
y la mezcla resultante se agitó a -20ºC durante 5 minutos. A
continuación se añadió una mezcla de
2[(4-cloro-2-metilfenil)-(4-metoxibencil)-amino]-N,N-dietilbenzamida
(189JO26) (1,36 g, 3,1 mmol) en THF seco (38 ml) y la mezcla
resultante se agitó a -20ºC durante 4 h. La reacción se extinguió
por adición de solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se
diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
concentró y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2},
tolueno:heptano, 7:1-1:0) para dar 665 mg (59%) del
compuesto del título (189JO27). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
8,15 (dd, 1 H, J = 1,8, 8,0 Hz), 7,43 (m, 1 H), 7,24 (m,
4H),7,17 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,12 (dd, 1 H, J =
2,4, 8,6 Hz), 7,00 (dt, 1 H, J = 0,8, 7,0 Hz), 6,81 (m, 2H),
5,09 (s, 2H), 4,00 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H); ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 190,3, 159,1, 149,5, 146,2, 134,1, 132,4,
131,3, 131,1, 129,1, 129,0, 128,6, 127,3, 126,4, 123,4, 121,0,
118,5, 114,2, 55,5, 19,3, MS (ESI) 364 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
5-cloro-2-nitrofluorobenceno
(176 mg, 1 mmol) y tiosalicilato de metilo (275 \mul, 2 mmol) en
DMF (5 ml) se añadió Cs_{2}CO_{3} (652 mg, 2 mmol) y la mezcla
resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Se
diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía
súbita (SiO_{2}, heptano:tolueno, 1:10-1:4) para
dar 300 mg (92%) del compuesto del título (189JO09). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 8,15, (d, 1H J = 2,4 Hz), 7,94 (m, 1
H), 7,53-7,46 (m, 3 H), 7,34 (dd, 1 H, 2,4, 8,6 Hz),
6,95 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 3,82 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de éster metílico del ácido
2-(4-cloro-2-nitrofenilsulfanil)-benzoico
(189JO09) (232 mg, 0,72 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió
SnCl_{2}.2H_{2}O (812 mg, 3,6 mmol) y la mezcla resultante se
agitó a 80ºC durante 2 h y se concentró luego. El residuo se trató
con hielo, y se añadió luego Na_{2}CO_{3} hasta que se alcanzó
un pH de 10. Se añadió EtOAc y el lodo se filtró a través de Celita.
La fase de EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 149 mg (70%) del
compuesto del título (189JO11). 1H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,02
(dd, 1 H, J= 1,6, 7,8 Hz), 7,39 (d, 1 H, J= 8,2 Hz),
7,29 (m, 1 H), 7,15 (dt, 1 H, J= 1,2, 7,8 Hz), 6,87 (d, 1 H,
J= 2,2 Hz), 6,80 (dd, 1 H, J= 2,2, 8,2 Hz), 6,76 (dd,
1 H, J=1,2, 8,0 Hz), 3,96 (s, 3 H).
Una mezcla de éster metílico del ácido
2-(2-amino-4-clorofenilsulfanil)-benzoico
(189JO11) (149 mg, 0,51 mmol) y AlMe_{3} (355 \mul, 0,71 mmol,
2 M en tolueno) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 6 días, y se añadió luego agua cuidadosamente. La
mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se acidificó luego con HCl
acuoso 2 M. Se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}),
se concentró y se sometió a cromatografía súbita (heptano:EtOAc,
5:1-3:1) para dar 38 mg (29%) del compuesto del
título (189JO13). MS (ESI) 262 (MH^{+}).
Se añadió Cs_{2}CO_{3} (1,30 g, 4 mmol) a
una mezcla de
5-cloro-2-nitrofluorobenceno
(352 mg, 2 mmol) y 2-hidroxibenzoato de metilo
(0,52 ml, 4 mmol) en DMF (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
concentró y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2},
heptano:EtOAc, 10:1-4:1) para dar 505 mg (82%) del
compuesto del título (189JO29A). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
8,02 (dd, 1 H, J = 1,8, 7,8 Hz), 7,96 (d, 1 H, J =
1,9 Hz), 7,59 (dt, 1 H, J = 2,0, 7,6 Hz), 7,39 (dd, 1 H,
J= 2,5, 9,0 Hz), 7,24 (dt, 1 H, J = 1,2, 7,6 Hz),
7,13 (dd, 1 H, J = 1,2, 8,0 Hz), 6,74 (d, 1 H, J = 9,0
Hz), 3,77 (s, 3 H).
Se añadió Pd (cantidad catalítica, 5% sobre
carbono) a una solución de éster metílico del ácido
2-(cloro-2-nitro-fenoxi)benzoico
(189JO29A) (505 mg, 1,64 mmol) en EtOAc (20 ml) y la mezcla
resultante se hidrogenó (H_{2}, 1 atm.) durante 48 h, se filtró
luego a través de Celita y se concentró. El residuo se recogió en
tolueno (6 ml) y se añadió NaH (160 mg, 4,0 mmol, 60% en aceite
mineral). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante una noche,
después de lo cual se extinguió por adición de solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc,
se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se
sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, tolueno:EtOAc, 4:1), lo
que proporcionó 171 mg (42%) del compuesto del título
(189JO29C). 1H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,12 (bs, 1 H), 7,95 (dd,
1 H, J = 1,8, 8,0 Hz), 7,54 (dt, 1 H, J = 1,8, 8,0
Hz), 7,29-7,19 (m, 3H), 7,08 (dd, 1 H, J =
2,3, 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J= 2,3 Hz), MS (ESI) 246
(MH^{+}).
A una mezcla de isocianato de
5-cloro-2-metilfenilo
(100 \mul, 0,73 mmol) en CCl_{a} (sic) (2 ml) se añadieron
cloruro de sulfurilo (118 \mul, 0,88 mmol) y
2,2'-azobis(isobutironitrilo) (cantidad
catalítica) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20
h. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, se
diluyó luego con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución acuosa
saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
La mezcla se recogió en benceno (2 ml) y se añadió una mezcla de
AlCl_{3} (160 mg, 1,2 mmol) en benceno (1 ml). La mezcla
resultante se agitó a 80ºC durante 4 h, y se dejó luego que
alcanzara la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de
una columna corta (SiO_{2}, heptano:EtOAc, 1:1) para dar 25 mg
(14%) del compuesto del título (189JO59). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 8,18 (bs, 1 H), 7,92 (dd, 1H, J= 1,2, 7,8 Hz), 7,46
(dt 1H, J=1,4, 7,4 Hz), 7,34 (dt, 1 H, J= 1,2, 7,4
Hz), 7,23 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 3,92 (s 2 H), MS (ESI) 244
(MH^{+}).
Una mezcla de 2-hidroxibenzoato
de metilo (1,0 ml, 10,0 mmol),
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(0,62 ml, 5,0 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (3,3 g, 10,0 mmol) en DMF
(12 ml) se agitó a 40ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc
y se lavó con solución acuosa 2 M de NaOH. Se añadieron a la fase de
EtOAc EtOH, H_{2}O K_{2}CO_{3} (2,8 g, 20 mmol) y
Na_{2}S_{2}O_{4} (3,5 g, 20 mmol) y la mezcla resultante se
agitó enérgicamente durante 1 h. Se retiró la fase acuosa y la fase
orgánica se lavó con solución acuosa 1 M de NaOH, y se concentró
luego. El residuo se recogió en DMF (1 ml), se añadieron a
continuación tolueno (4 ml) y NaH (60 mg, 1,5 mmol, 60% en aceite
mineral), y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante una noche,
después de lo cual se extinguió por adición de solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se
lavó con solución acuosa 2 M de NaOH, se secó (Na_{2}SO_{4}),
se concentró, se filtró a través de una columna corta de SiO_{2},
se concentró y se cristalizó en heptano:EtOAc para dar 130 mg del
compuesto del título (189JO56). MS (ESI) 290 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Se añadió una diamina protegida con BOC (1,8
eq.) a
8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(166JO50) (pureza 50%, 1 eq.) en piridina. La mezcla resultante se
calentó en un tubo cerrado a 110ºC durante 66 h. Se concentró la
mezcla y se diluyó luego con CH_{2}Cl_{2}:ácido trifluoroacético
(relación 2:1). La mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche, y se concentró luego. El residuo se
recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con solución acuosa saturada
de NaHCO_{3}. La fase orgánica se aplicó a una columna de
intercambio iónico SCX-2. La columna se lavó con
MeOH, y el producto se eluyó luego con NH_{3} (7N en MeOH), se
concentró y se purificó por HPLC.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(166JO50) (50 mg, 0,11 mmol) y
(S)-(2-aminometil)-1-N-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidi-na
(39 mg, 0,2 mmol) de acuerdo con GP8 para dar 3,0 mg del compuesto
del título (166JO51). MS (ESI) 327 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 100/92.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(166JO50) (50 mg, 0,11 mmol) y
4-(terc-butoxicarbonilamino)-aminopiperidina
(39 mg, 0,2 mmol) de acuerdo con GP8 para dar 6,5 mg del compuesto
del título (166JO55). MS (ESI) 327 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 100/99.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(166JO50) (100 mg, 0,22 mmol) y
3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (73 mg, 0,4
mmol) de acuerdo con GP8 para dar 8,1 mg del compuesto del título
(166JO64). MS (ESI) 313 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS)
100/94.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(166JO50) (100 mg, 0,22 mmol) y
(R)-(2-aminometil)-1-N-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina
(78 mg, 0,4 mmol) de acuerdo con GP8 para dar 7,6 mg del compuesto
del título (166JO70). MS( ESI) 327 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 10/90.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(166JO50) (100 mg, 0,22 mmol) y
3-amino-1-N-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidona
(73 mg, 0,4 mmol) de acuerdo con GP8 para dar 7,7 mg del compuesto
del título (166JO74). MS (ESI) 313 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 100/90.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(166JO50) (50 mg, 0,11 mmol) y
N-(terc-butoxicarbonilamino)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
(34 mg, 0,2 mmol) de acuerdo con GP8 para dar 15 mg del compuesto
del título (166JO39-2). MS (ESI) 324 (M+H). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 93/100.
A
8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(160FE64) (30 mg, 0,11 mmol) en dioxano (2,0 ml) se añadieron éster
terc-butílico del ácido
3-amino-azetidina-1-carboxílico
(59 mg, 0,34 mmol) y Cs_{2}Co_{3} (74 mg, 0,23 mmol) y la
mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado utilizando
calentamiento asistido por microondas (170ºC, 40 minutos). La
mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml).
La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una
noche, y se concentró luego. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}. La fase acuosa se aplicó a una columna de intercambio
iónico SCX-2. La columna se lavó con MeOH, y el
producto se eluyó luego con NH_{3} (7N en MeOH), se concentró, y
se purificó por HPLC para dar 16 mg del compuesto del título
(189JO65). MS (ESI) 299 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS)
97/90.
Una mezcla de un éster
3-aminometílico (1 eq.),
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(1 eq.) y K_{2}CO_{3} (4 eq.) en DMF se calentó a 60ºC durante
1 hora, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. La
mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
El residuo se recogió en EtOH, se añadió una mezcla de
K_{2}CO_{3} (5 eq.) y Na_{2}SO_{2}O_{4} (5 eq.) en agua,
y la mezcla resultante se agitó luego enérgicamente durante 1 h. La
fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y las fases orgánicas
reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron.
El residuo se recogió en CH_{3}CN, se añadió
H_{2}SO_{4} (10% en volumen, 98%), y la mezcla resultante se
agitó a 80ºC durante 1 h. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2},
se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró, se sometió a cromatografía súbita
(SiO_{2}), sistema heptano:EtOAc), y se concentró para dar la
lactama intermedia.
El residuo se recogió en dioxano y se añadió a
una mezcla de Ti Cl_{4} (1,1 eq., 1 M en tolueno) y piperazina (5
eq.) en dioxano a 50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC
durante una noche, y se dejó luego que alcanzara la temperatura
ambiente. Se añadió a la mezcla HCl acuoso (2 M) hasta solución
ácida, y la fase acuosa se extrajo luego con EtOAc (2x). Se añadió
a la fase acuosa NaOH acuoso (2 M) hasta solución básica, y la
suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3x). Las fases
orgánicas reunidas se concentraron y se sometieron a cromatografía
súbita (sistema SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:MeOH, NH_{3} 7N en
MeOH).
Se hicieron reaccionar
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(440 mg, 2,0 mmol) e hidrocloruro de
3-amino-propionato de metilo (920
mg, 3,0 mmol) de acuerdo con GP9 para dar 4,0 mg del compuesto del
título (166JO47). MS (ESI) 309 (MH^{+}). Pureza para MH^{+}
(UV/MS) 100/100.
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Se hicieron reaccionar
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(440 mg, 2,0 mmol) y
3-amino-butirato de metilo (787 mg,
3,0 mmol) de acuerdo con GP9 para dar 12 mg del compuesto del título
(166JO95). MS (ESI) 323 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS)
100/100.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(440 mg, 2,0 mmol) e hidrocloruro de
3-amino-3-fenilpropionato
de etilo (394 mg, 1,5 mmol) de acuerdo con GP9 para dar 9,8 mg del
compuesto del título (189JO20). MS (ESI) 385 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 97/88.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar
5-bromo-2-fluoronitrobenceno
(110 mg, 0,5 mmol) e hidrocloruro del ácido
cis-2-amino-1-ciclopentanocarboxílico
(138 mg, 0,75 mmol) de acuerdo con GP2 para dar 3,0 mg del
compuesto del título (166JO46). MS (ESI) 349 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 99/88.
Se añadió un reactivo de cinc (0,4 mmol) a la
temperatura ambiente a una solución de
8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e]
[1,4]diazepina (160FE64) (53 mg, 0,2 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (9 mg, 0,02 mmol) en THF seco (1 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta conversión completa (1-16 h, TLC) y se extinguió luego por adición de NH_{4}Cl acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo dos veces con éter y las fases etéreas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración seguida por concentración a presión reducida de la fase orgánica proporcionó un producto bruto, que se purificó utilizando cromatografía en columna (sistema heptano:EtOAc).
[1,4]diazepina (160FE64) (53 mg, 0,2 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (9 mg, 0,02 mmol) en THF seco (1 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta conversión completa (1-16 h, TLC) y se extinguió luego por adición de NH_{4}Cl acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo dos veces con éter y las fases etéreas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración seguida por concentración a presión reducida de la fase orgánica proporcionó un producto bruto, que se purificó utilizando cromatografía en columna (sistema heptano:EtOAc).
Se hicieron reaccionar cloruro de
4-fluorobencil-cinc (0,8 ml, 0,5 M
en THF, 0,4 mmol) y
8,5-dicloro-5H-dibenzo
[b,e][1,4]diazepina (160FE64) (53 mg, 0,2 mmol) de acuerdo con GP10 para dar 52 mg del compuesto del título (160FE59). MS (ESI) 337 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 90/90.
[b,e][1,4]diazepina (160FE64) (53 mg, 0,2 mmol) de acuerdo con GP10 para dar 52 mg del compuesto del título (160FE59). MS (ESI) 337 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 90/90.
Se hicieron reaccionar cloruro de
4-fluorofenil-cinc (0,5 ml, 0,5 M en
THF, 0,4 mmol) y
8,5-dicloro-5H-dibenzo
[b,e][1,4]diazepina (160FE64) (26 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP10 para dar 23 mg del compuesto del título (160FE70). MS (ESI) 323 (MH^{+}). Pureza MH^{+} (UV/MS) 98/100.
[b,e][1,4]diazepina (160FE64) (26 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP10 para dar 23 mg del compuesto del título (160FE70). MS (ESI) 323 (MH^{+}). Pureza MH^{+} (UV/MS) 98/100.
Se añadió Na_{2}CO_{3} acuoso (1 ml, 1 M) a
la temperatura ambiente a una solución de
8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina
(160FE64) (53 mg, 0,2 mmol) (26 mg, 0,1 mmol),
Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg), y el reactivo de ácido
borónico apropiado (0,12 mmol) en dioxano (3 ml). La mezcla se
agitó luego mediante sacudidas a 80ºC hasta conversión completa del
cloruro de imidoílo (TLC). La temperatura se redujo y se añadieron
éter y H_{2}O a la mezcla de reacción. La fase etérea se lavó con
salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración seguida por
centrifugación a presión reducida de la fase orgánica proporcionó
un producto bruto, que se purificó utilizando cromatografía en
columna (sistema heptano:EtOAc).
Se hicieron reaccionar ácido
4-nonilfenilborónico (30 mg, 0,12 mmol) y
8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(160FE64) (26 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP11 para dar 25 mg del
compuesto del título (160FE63). MS (ESI) 431 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 85/85.
Se hicieron reaccionar ácido
4-piridil-4-borónico
(14 mg, 0,12 mmol) y
8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(160FE64) (26 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP11 para dar 9,3 mg del
compuesto del título (160FE69A). MS (ESI) 306 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 98/95.
Se hicieron reaccionar
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
(22 mg, 0,12 mmol) y
8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(160FE64) (26 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP11 para dar 8,7 mg del
compuesto del título (160FE69B). MS (ESI) 295 (MH^{+}). Pureza
para MH^{+} (UV/MS) 95/100.
Varios compuestos descritos en esta memoria se
evaluaron en cuanto a actividad en los receptores muscarínicos
utilizando la Tecnología de Selección y Amplificación de Receptores
(R-SAT) como se describe en la Patente U.S. No.
5.707.798. La eficacia (ef) y la potencia (expresada como
pCE_{50}) de estos compuestos se presentan en la Tabla 1 para los
receptores M1, M2 y M3.
Claims (33)
1. Un compuesto que tiene la estructura indicada
en la fórmula I:
o una sal, éster, amida, o
profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
A tiene la estructura
- \quad
- en donde cada enlace representado por una línea de trazos y una línea continua en A representa un enlace simple carbono-carbono;
- \quad
- a, b, c y d son cada uno carbono;
- \quad
- e, f, g, y h son cada uno carbono;
- \quad
- X es nitrógeno;
- \quad
- X' es C;
- \quad
- L está ausente;
- \quad
- cada n es 1;
- \quad
- Y es nitrógeno;
- \quad
- W es nitrógeno;
- \quad
- R_{1} es hidrógeno;
- \quad
- R_{2}, R_{3} y R_{4}, son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R_{6}, R_{8} y R_{9}, son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R_{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo y CN;
- \quad
- R_{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN;
- \quad
- Z se selecciona del grupo constituido por NR_{11}, oxígeno, azufre, y CH_{2};
- \quad
- R_{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, y arilalquilo opcionalmente sustituido; y
- \quad
- cada enlace representado por una línea de trazos y una línea continua en la fórmula I representa un enlace doble carbono-carbono,
- \quad
- en donde cada grupo indicado como opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo y amino, con inclusión de grupos amino mono- y di-sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R_{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno y alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde
dicho alquilo se selecciona del grupo constituido por metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y
terc-butilo.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde
dicho halógeno se selecciona del grupo constituido por fluoro,
cloro, y bromo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R_{5} es cloro.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R_{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo y
CN.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde
dicho alquilo se selecciona del grupo constituido por metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y
terc-butilo.
8. El compuesto de la reivindicación 6, en donde
dicho halógeno se selecciona del grupo constituido por fluoro,
cloro, y bromo.
9. El compuesto de la reivindicación 6, en donde
dicho perhaloalquilo es perfluoroalquilo.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en
donde dicho perfluoroalquilo es trifluorometilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde R_{7} se selecciona del grupo constituido por metilo,
cloro, trifluorometilo, y CN.
12. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo constituido por:
4,8-dicloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina,
8-cloro-4-metil-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]-diazepina,
8-cloro-4-metil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina,
8-bromo-4-metil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina,
4-metil-11-(piperazin-1-il)-8-trifluorometil-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina,
8-fluoro-4-metil-11-(piperazin-1-il)dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina,
4,8-dimetil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un método de síntesis de un compuesto de
fórmula V:
que
comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII
con un compuesto de fórmula
VIII
para formar un compuesto de anillos
condensados de fórmula
IX
y
hacer reaccionar el compuesto de fórmula IX con
un compuesto de fórmula X
para obtener un compuesto de
fórmula
V,
en donde:
- \quad
- X es un halógeno;
- \quad
- W es nitrógeno;
- \quad
- R_{1} es hidrógeno;
- \quad
- R_{2}, R_{3}, y R_{4}, son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R_{6}, R_{8}, R_{9}, son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R_{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN; y
- \quad
- R_{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN,
- \quad
- en donde cada grupo indicado como opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamoílo, N-carbamoílo, O-tiocarbamoílo, N-tiocarbamoílo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, y amino, con inclusión de grupos amino mono- y di-sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Una biblioteca combinatoria de al menos 220
compuestos
dibenzo[b,e][1,4]diazepina[a,d]ciclohepteno
que pueden formarse por reacción de un compuesto de fórmula
VII,
con un compuesto de fórmula VIII
y
un compuesto de fórmula
X,
en
donde:
- \quad
- X es un halógeno;
- \quad
- W es nitrógeno;
- \quad
- R_{2}, R_{3}, y R_{4}, son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R_{6}, R_{8}, R_{9}, son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R_{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN; y
- \quad
- R_{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN,
- \quad
- en donde cada grupo indicado como opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamoílo, N-carbamoílo, O-tiocarbamoílo, N-tiocarbamoílo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, y amino, con inclusión de grupos amino mono- y di-sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo, diluyente, o excipiente fisiológicamente aceptable, o
una combinación de los mismos; y un compuesto de la reivindicación
1.
16. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la reivindicación 1 y un agente
neuropsiquiátrico.
17. La composición de la reivindicación 16, en
donde dicho agente neuropsiquiátrico se selecciona del grupo
constituido por un inhibidor selectivo de la reabsorción de
serotonina, inhibidor de la reabsorción de norepinefrina, agonista
de dopamina, antagonista de los receptores muscarínicos, agente
antipsicótico, antagonista 2A de serotonina, y agonista inverso 2A
de serotonina.
18. La composición de la reivindicación 17, en
donde dicho agente antipsicótico se selecciona del grupo constituido
por una fenotiazina, fenilbutilpiperidina, desbenzapina,
bencisoxidil, y sal de litio.
19. La composición de la reivindicación 18, en
donde dicha fenotiazina se selecciona del grupo constituido por
clorpromazina (Torazina®), mesoridazina (Serentil®), proclorperazina
(Compazine®), y tioridazina (Mellaril®).
20. La composición de la reivindicación 18, en
donde dicha fenilbutilpiperidina se selecciona del grupo constituido
por haloperidol (Haidol®), y pimozida (Orap®).
21. La composición de la reivindicación 18, en
donde dicha desbenzapina se selecciona del grupo constituido por
clozapina (Clozaril®), loxapina (Loxitano®), olanzapina (Zipresa®) y
quetiapina (Seroquel®).
22. La composición de la reivindicación 18, en
donde dicho bencisoxidil se selecciona del grupo constituido por
risperidona (Risperdal®) y ziprasidona (Geodón®).
23. La composición de la reivindicación 18, en
donde dicha sal de litio es carbonato de litio.
24. La composición de la reivindicación 17, en
donde dicho agente antipsicótico se selecciona del grupo constituido
por Clozaril, Compazina, Etrafón (Triavil), Geodón, Haidol,
Inapsina, Loxitano, Mellaril, Mobán, Navano, Orap, Permitil,
Prolixín, Fenergán, Reglán, Risperdal, Serentil, Seroquel,
Stelazina, Taractán, Torazina, Trilafón, y Ziprexa.
25. La composición de la reivindicación 17, en
donde dicho inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina se
selecciona del grupo constituido por fluoxetina, fluvoxamina,
sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina,
duloxetina, y venlafaxina, y sales o profármacos farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
26. La composición de la reivindicación 17, en
donde dicho inhibidor de la reabsorción de norepinefrina se
selecciona del grupo constituido por tionisoxetina y reboxetina.
27. La composición de la reivindicación 17, en
donde dicho agonista de la dopamina se selecciona del grupo
constituido por sumatriptán, almotriptán, naratriptán, frovatriptán,
rizatriptán, zomitriptán, cabergolina, amantadina, lisurida,
pergolida, ropinirol, pramipexol, y bromocriptina.
28. La composición de la reivindicación 17, en
donde dicho agonista inverso 2A de serotonina es el compuesto de
fórmula XIII, o un análogo afín al mismo.
29. La composición de la reivindicación 17, en
donde dicho antagonista 2A de serotonina es el compuesto de fórmula
XIV, o un análogo afín al mismo;
30. Un compuesto de la reivindicación 1, para
uso en el tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico.
31. Una composición de la reivindicación 15 para
uso en el tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico.
32. Una composición de la reivindicación 16 para
uso en el tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico.
33. La composición de la reivindicación 30, 31 ó
32, en donde dicho trastorno neuropsiquiátrico se selecciona del
grupo constituido por esquizofrenia y psicosis idiopáticas afines,
ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito, trastornos
afectivos tales como depresión profunda, trastorno bipolar,
depresión con características psicóticas, Síndrome de Tourette,
psicosis inducidas por drogas, y psicosis secundarias a trastornos
neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer o la
enfermedad de Huntington.
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