Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen der Formel I,
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worin Rl für Wasserstoff, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit zusammen höchstens 5 Kohlenstoffatomen und R2 für eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit zusammen höchstens 5 Kohlenstoffatomen stehen.
In Verbindungen der Formel I können die Alkylgruppen geradekettig oder verzweigt sein und stehen beispielsweise für Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl.
Die Hydroxyalkylgruppen besitzen vorzugsweise 24 Kohlenstoffatome und stehen beispielsweise für Hydroxyäthyl oder eine geradekettige oder verzweigte Hydroxypropyl- oder Hydroxybutylgruppe.
Die Alkoxyalkylgruppen stehen beispielsweise für Methoxy äthyl, Methoxypropyl, Methoxybutyl, Äthoxyäthyl, Äthoxypropyl oder Propoxyäthyl.
Die Alkenylgruppe in R2 steht insbesondere für Allyl oder 2-Methylallyl.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,
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worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit einem Metall-amin Komplex, bestehend aus einem Metall der Gruppe IVb des periodischen Systems oder Vanadium, und einer Verbindung der Formel III,
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines tert. Amins, wie Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin oder eines Überschusses der Verbindung der Formel III durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Vor der Isolierung der Verbindungen der Formel I ist es notwendig, den in der Lösung befindlichen Metallanteil durch Zugabe von Wasser auszufällen.
Zu den Verbindungen der Formel II kann man beispielsweise gelangen, indem man 2-Nitro-4-fluor-diphenylamin2'-carbonsäurealkylester in N-R2-2-nitro-4-fluor-diphenylamin-2'-carbonsäurealkylester, worin R2 obige Bedeutung besitzt, überführt, diese zu den N-R2-2-amino-4- fluor-diphenylamin-2'-carbonsäurealkylestern, worin R2 obige Bedeutung besitzt, reduziert und daraus durch Ringschluss die Verbindungen der Formel II erhält.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Aktivitäten aus. Sie können insbe sondere als Neuroleptika beispielsweise zur Behandlung von psychotischen Störungen verwendet werden. Diese günstige Wirkung zeigt sich beispielsweise in einem Test, worin die Hemmung der Laufaktivität bei Mäusen nach p.o. Verabreichung von 1 bis 50 mg Wirksubstanz pro kg Tierkörpergewicht gemäss der von Caviezel und Baillod in Pharm. Acta Helv.
(1958) 33, 469-484, angegebenen Methode gemessen wird.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich überdies überraschenderweise durch im Vergleich zu ähnlichen auf dem Markt befindlichen Neuroleptika geringere als Nebenwirkungen zu wertende, pharmakodynamische Effekte, z. B. durch geringere Kreislaufwirkungen aus.
Für die obige Anwendung kann die zu verabreichende Dosis abhängig von dem verwendeten Wirkstoff, der Verabreichungsart sowie der erwünschten Therapie verschieden sein.
Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von 3 mg bis ca. 50 mg pro kg Tierkörpergewicht. Diese Menge kann auch in kleineren Dosen 2 bis 4mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Bei grösseren Säugetieren soll die täglich zu verabreichende Menge von 10 bis 600 mg betragen. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von 10 bis ca. 200 mg des Wirkstoffes zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmakodynamisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ferner eine antidepressive Wirkung, wie dies den Resultaten der entsprechenden Tests zu entnehmen ist, beispielsweise eines Tests, worin die Aufhebung der durch Tetrabenazin bewirkten Tetrabenazinkatalepsie und Tetrabenazin-ptosis [Stille, Arzneimittelforschung 1964, 14, 534] festgestellt wird.
Die für diese Anwendung zu verabreichende Dosis hängt von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Zufriedenstellende Resultate erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis von 0,07 bis 5 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge zwischen 5 und 300 mg angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen 15mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette kann zwischen 5 und 50 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabrei chung geeignete Tablette, kann zwischen 5 und 100 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., enthalten.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw.
von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
Eine vorzugsweise Tablettenzubereitung besteht aus 10 mg 8-Fluor-5-methyl- 1 1-(4-methyl- 1-piperazinyl)-5H dibenzo[b,e][1,4]diazepin, 140 mg Lactose, 5 mg Maisstärke, 5 mg Talk und 0,1 mg Magnesiumstearat.
Vom pharmakodynamischen Standpunkt bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin Rl und R2 für Methyl stehen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben. Die Raumtemperatur beträgt ca. 20 300C.
Beispiel 1 8-Fluor-5-methyl-l l-(4-methyl- 1-piperazinyl) 5H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin . Zu einer aus 2,2 ml Titantetrachlorid, 4,35 ml Anisol und 40 ml Toluol gebildeten roten Lösung wird unter Rühren und Eiswasserkühlung während 10 Minuten tropfenweise eine Lösung von 9,0 ml N-Methylpiperazin in 5,0 ml Toluol gegeben, wobei ein grüner unlöslicher Komplex entsteht. Danach werden 4,85 g 8-Fluor-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[- b,e][1,4]diazepin-11-on und 4,5 ml N-Methylpiperazin zugefügt, und das erhaltene Gemisch während 3 Stunden zum Sieden (Rückfluss) erhitzt. Nach Zugabe von 3,0 ml Wasser wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen.
Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Essigsäure aufgenommen, die Lösung mit Kohle geklärt und durch Zugabe einer konzentrierten wässerigen Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die ausgefallene Base wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert, wobei man das 8-Fluor-5-methyl-11-(4- methyl- 1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,ej[ 1 ,4]diazepin vom Smp.
172-1740C erhält.
Zu dem als Ausgangsverbindung verwendeten 8-Fluor-5 methyl- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on kann man gelangen, indem man Anthranilsäure mit 2-Brom5-fluornitrobenzol in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kupferpulver in siedendem Amylalkohol (Ullmann-Kondensation) zu 2-Nitro-4-fluor-diphenylamin-2'-carbonsäure vom Smp. 236-2370C umsetzt, diese über das Säurechlorid in den 2-Nitro-4-fluor-diphenylamin-2'-carbonsäuremethylester vom Smp. 156-158 überführt, diesen mit Methyljodid in Gegenwart von Natriumhydrid in Hexamethylphosphorsäuretriamid zum N-Methyl-2-nitro-4-fluor-diphenyl amin 2'-carbonsäuremethylester umsetzt, daraus durch Reduktion mit Raney-Nickel in Essigester den N-Methyl-2-amino4-fluordiphenylamin-2'-carbonsäuremethylester erhält und diesen einem Ringschluss,
beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen in Dioxan in Gegenwart von Natriumamid unterwirft, wobei man das 8-Fluor-5-methyl-10,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 1-on vom Smp. 209 211ob erhält.
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I: Beispiel R1 R2 Smp.
2 -CH3 -C2Hs 133-135" 3 -CH3 -C3H7 95- 970 und 115-117 4 -CH3 n-C4H9 124-125 5 -CH3 -CH2-CH=CH2 157-159
The invention relates to a process for the preparation of organic compounds of the formula I,
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where Rl stands for hydrogen, an alkyl or hydroxyalkyl group with at most 4 carbon atoms or an alkoxyalkyl group with at most 5 carbon atoms together and R2 for an alkyl or hydroxyalkyl group with at most 4 carbon atoms, an alkenyl group with 2-4 carbon atoms or an alkoxyalkyl group with at most 5 carbon atoms together stand.
In compounds of the formula I, the alkyl groups can be straight-chain or branched and are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert. Butyl.
The hydroxyalkyl groups preferably have 24 carbon atoms and are, for example, hydroxyethyl or a straight-chain or branched hydroxypropyl or hydroxybutyl group.
The alkoxyalkyl groups are, for example, methoxy ethyl, methoxypropyl, methoxybutyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl or propoxyethyl.
The alkenyl group in R2 stands in particular for allyl or 2-methylallyl.
The compounds of the formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.
According to the invention, compounds of the formula I are obtained by adding compounds of the formula II,
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wherein R2 has the above meaning, with a metal-amine complex consisting of a metal from group IVb of the periodic table or vanadium, and a compound of the formula III,
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wherein Rl has the above meaning.
The process according to the invention can be carried out in a manner known per se. The reaction is conveniently carried out in the presence of an acid-binding agent, for example a tert. Amine, such as triethylamine, pyridine, dimethylaniline or an excess of the compound of formula III.
The compounds of the formula I obtained according to the invention can be isolated and purified in a manner known per se. Before isolating the compounds of the formula I, it is necessary to precipitate the metal fraction in the solution by adding water.
The compounds of the formula II can be obtained, for example, by alkyl 2-nitro-4-fluoro-diphenylamine-2'-carboxylate in alkyl N-R2-2-nitro-4-fluoro-diphenylamine-2'-carboxylate, where R2 has the above meaning , converted, these to the N-R2-2-amino-4-fluoro-diphenylamine-2'-carboxylic acid alkyl esters, in which R2 has the above meaning, reduced and the compounds of formula II obtained therefrom by ring closure.
The compounds of the formula I are distinguished by favorable pharmacodynamic activities. They can be used in particular as neuroleptics, for example for the treatment of psychotic disorders. This beneficial effect is shown, for example, in a test in which the inhibition of running activity in mice after p.o. Administration of 1 to 50 mg of active substance per kg of animal body weight according to the method of Caviezel and Baillod in Pharm. Acta Helv.
(1958) 33, 469-484, given method is measured.
The compounds of the formula I are moreover surprisingly characterized by pharmacodynamic effects that are less than side effects compared to similar neuroleptics available on the market, e.g. B. due to lower circulatory effects.
For the above application, the dose to be administered can vary depending on the active ingredient used, the mode of administration and the therapy desired.
In general, satisfactory results are obtained with a daily dose of 3 mg to about 50 mg per kg of animal body weight. This amount can also be administered in smaller doses 2 to 4 times a day or in sustained release form. For larger mammals, the amount to be administered daily should be from 10 to 600 mg. The form suitable for oral administration should contain from 10 to approx. 200 mg of the active ingredient together with a solid or liquid pharmacodynamically acceptable carrier or diluent.
The compounds of the formula I also have an antidepressant effect, as can be seen from the results of the corresponding tests, for example a test in which the reversal of the tetrabenazine catalepsy and tetrabenazine ptosis [Stille, Arzneimittelforschung 1964, 14, 534] is found .
The dose to be administered for this application depends on the compound used and the mode of administration and the mode of treatment. Satisfactory results are obtained when compounds of the formula I are administered in a daily dose of 0.07 to 5 mg / kg animal body weight. For larger mammals, a daily dose of between 5 and 300 mg is indicated. This amount to be administered daily can also be administered in smaller doses 15 times a day or in retard form. A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between 5 and 50 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically inert excipients.
The compounds of the formula I can also be administered in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, which have the same degree of activity as the free bases.
A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between 5 and 100 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically inert excipients such as lactose, corn starch, talc, magnesium stearate, etc.
The administration of compounds of the formula I or
the salts thereof can either be administered orally in the form of tablets, granules, capsules or dragees, or parenterally in the form of injection solutions.
A preferably tablet preparation consists of 10 mg of 8-fluoro-5-methyl-1 1- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H dibenzo [b, e] [1,4] diazepine, 140 mg of lactose, 5 mg of corn starch, 5 mg talc and 0.1 mg magnesium stearate.
Compounds of formula I preferred from a pharmacodynamic point of view are those in which R1 and R2 are methyl.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius. The room temperature is approx. 20 300C.
Example 1 8-Fluoro-5-methyl-11- (4-methyl-1-piperazinyl) 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine. To a red solution formed from 2.2 ml of titanium tetrachloride, 4.35 ml of anisole and 40 ml of toluene, a solution of 9.0 ml of N-methylpiperazine in 5.0 ml of toluene is added dropwise with stirring and ice-water cooling over a period of 10 minutes green insoluble complex is formed. Then 4.85 g of 8-fluoro-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [- b, e] [1,4] diazepin-11-one and 4.5 ml of N-methylpiperazine are added, and the mixture obtained is heated to boiling (reflux) for 3 hours. After adding 3.0 ml of water, the precipitate formed is filtered off and washed with methanol.
The filtrate is evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in acetic acid, the solution is clarified with charcoal and made alkaline by adding a concentrated aqueous ammonia solution. The precipitated base is taken up in ether, the ether solution is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is recrystallized from ether / petroleum ether, the 8-fluoro-5-methyl-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo [b, ej [1, 4] diazepine of mp.
172-1740C received.
The 8-fluoro-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one used as the starting compound can be obtained by mixing anthranilic acid with 2-bromo-5-fluoronitrobenzene in The presence of potassium carbonate and copper powder in boiling amyl alcohol (Ullmann condensation) to form 2-nitro-4-fluoro-diphenylamine-2'-carboxylic acid of melting point 236-2370C, which converts this via the acid chloride into 2-nitro-4-fluoro Diphenylamine-2'-carboxylic acid methyl ester of melting point 156-158 converted, this with methyl iodide in the presence of sodium hydride in hexamethylphosphoric triamide to form N-methyl-2-nitro-4-fluoro-diphenylamine 2'-carboxylic acid methyl ester, from this by reduction with Raney Nickel in ethyl acetate receives the N-methyl-2-amino4-fluorodiphenylamine-2'-carboxylic acid methyl ester and this a ring closure,
for example, by heating for several hours in dioxane in the presence of sodium amide, the 8-fluoro-5-methyl-10,11 dihydro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-1 1-one of m.p. 209 211ob received.
Analogously to Example 1 and using appropriate starting compounds, the following compounds of the formula I are obtained: Example R1 R2 mp.
2 -CH3 -C2Hs 133-135 "3 -CH3 -C3H7 95-970 and 115-117 4 -CH3 n-C4H9 124-125 5 -CH3 -CH2-CH = CH2 157-159