CN104016937B - 一种n-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种n-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104016937B
CN104016937B CN201410195596.5A CN201410195596A CN104016937B CN 104016937 B CN104016937 B CN 104016937B CN 201410195596 A CN201410195596 A CN 201410195596A CN 104016937 B CN104016937 B CN 104016937B
Authority
CN
China
Prior art keywords
aryl
catalyst
methoxycarbonyl group
compounds
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201410195596.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104016937A (zh
Inventor
邹永
张恩生
王德建
魏文
陈爱民
徐田龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Chemical Co Ltd of CAS
Original Assignee
Guangzhou Chemical Co Ltd of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Chemical Co Ltd of CAS filed Critical Guangzhou Chemical Co Ltd of CAS
Priority to CN201410195596.5A priority Critical patent/CN104016937B/zh
Publication of CN104016937A publication Critical patent/CN104016937A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104016937B publication Critical patent/CN104016937B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/18—[b, e]-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种5‑芳基‑7‑甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓‑11(5H)‑酮类化合物及其制备方法，是将3‑脱氢莽草酸甲酯与芳基胺类化合物在有机溶剂、催化剂及微波条件下发生缩合、异构化及脱水反应，得到N‑芳基取代的邻氨基酚中间体；继续加入邻卤代苯甲酸、碱和催化剂，微波条件下反应,然后冷却、抽滤、重结晶，得到N,N‑二芳基取代的邻氨基酚中间体；在有机溶剂中，N,N‑二芳基取代的邻氨基酚中间体在催化剂及碱的作用下发生分子内酯化环合反应得到5‑芳基‑7‑甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓‑11(5H)‑酮类化合物。本发明方法简便，反应时间短、后处理方便、收率高。

Description

一种N-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及一种N-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法，具体涉及一种5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物及其制备方法。
背景技术
苯氮杂卓类化合物是一类重要的苯并七元含氮杂环化合物，相关结构类型广泛见诸于药物及生物活性分子之中。例如：卡马西平(化学名为5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺)，是一种广谱抗癫痫药，具有抗癫痫、抗狂躁的作用；卡马西平通过激活外周苯二氮卓受体、阻断钠通道而产生抗癫痫作用，用于苯妥英钠等其它药物难以控制的大发作、复杂部分性发作(中国医院药学杂志，2011，31(7):580-584)。奥卡西平为卡马西平10-酮基衍生物，其临床用途与卡马西平类似，对于小儿癫痫病有较好的治疗效果(合成化学，2004，12(6)：544-544)。二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-11(10H)-酮为苯氮杂卓类的一个结构类型，此类化合物也具有多种生物活性。例如化合物Ⅰ为组蛋白脱乙酰化酶抑制剂，具有抗恶性细胞增殖的活性(ACS Med.Chem.Lett.,2010,1,411-415)。本发明所述二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮为二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-11(10H)-酮的氮氧原子的位置异构体，同属苯并七元含氮杂环的结构类型，但该类化合物的合成尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于填补现有技术中存在的空白，提供一种操作简单、反应时间短、高效的5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物及其制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种N-芳基氧氮杂卓酮类化合物，其化学名称为5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮，结构式为式1：
上述5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，包括下述步骤：
(1)将3-脱氢莽草酸甲酯(结构式2)与芳基胺类化合物(结构式3)在有机溶剂A、催化剂1及微波条件下发生缩合、异构化及脱水反应，得到N-芳基取代的邻氨基酚中间体(结构式4)；
(2)继续加入邻卤代苯甲酸(结构式5)、碱2和催化剂2，微波条件下反应,然后冷却、抽滤、重结晶，得到N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体(结构式6)；
(3)在有机溶剂B中，N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体在催化剂3及碱3的作用下发生分子内酯化反应环合得到5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物(结构式1)。
结构式1、3、4、6中，取代基R包括但不限于：H、CH3、OCH3、F、Cl、Br、NO2及取代苯基。结构式5中，取代基X为卤原子。
所述3-脱氢莽草酸甲酯，是一种从可再生天然资源莽草酸制备得到的化合物，其制备方法参见文献(化学通报，2011,74(6):534-538)。
所述芳基胺类化合物是无取代、单取代或多取代的芳基伯胺类化合物；取代基包括但不限于：H、CH3、OCH3、F、Cl、Br、NO2及取代苯基。
步骤1中，芳基胺类化合物与3-脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为1.0∶(1.0～1.2)，优选摩尔比为1.0∶1.1。芳基胺类化合物与催化剂1的摩尔比为1.00∶(0.05～0.10)，优选摩尔比为1.00∶0.05。
步骤2中，N-芳基取代的邻氨基酚中间体与邻卤代苯甲酸的摩尔比为1.0∶(0.9～1.1)，优选摩尔比为1.0∶1.0。N-芳基取代的邻氨基酚中间体与催化剂2的摩尔比为1.0∶(0.1～1.0)，优选摩尔比为1.0∶0.2。邻卤代苯甲酸与碱2的摩尔比为1.0∶(2.0～4.0)，优选摩尔比为1.0∶3.0。
步骤3中，N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体与催化剂3的摩尔比为1.0∶(0.5～2.0)，优选摩尔比为1.0∶1.0；N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体与碱3的摩尔比为1.0∶(2.0～4.0)，优选摩尔比为1.0∶3.0。
步骤1中，所述有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮；优选N,N-二甲基甲酰胺。步骤3中，有机溶剂B为氯仿、四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷；优选二氯甲烷、氯仿。
所述催化剂1为对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、硫酸，优选对甲苯磺酸。所述催化剂2为氧化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜，优选氧化亚铜。所述催化剂3为双(三氯甲基)碳酸酯，或二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的混合物，优选双(三氯甲基)碳酸酯。
步骤2中，所述碱2为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，优选碳酸钾。
步骤3中，所述碱3为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺，优选三乙胺。
步骤1中，所述微波条件的温度为80～180℃，优选温度为120～160℃；反应时间为3～20min,优选反应时间为5～15min。
步骤2中，所述微波条件的温度为100-160℃，优选温度为120-160℃；反应时间为5～15min,优选反应时间为5～10min。
步骤3中，反应温度为0～120℃，优选温度为0～60℃。
步骤2中，将抽滤得到的滤液倒入大量冰水中，用稀盐酸酸化，迅速搅拌，析出固体，然后再将固体抽滤，干燥、重结晶。
所述重结晶使用的溶剂为乙酸乙酯-石油醚、乙醇-氯仿、乙醇-石油醚、乙酸乙酯-环己烷，优选采用乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-环己烷。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明首次提供了一种制备5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的方法，该方法操作简便、反应时间短、后处理方便。
(2)本发明采用的主要原料3-脱氢莽草酸甲酯的获取不依赖于化石资源，能实现可持续开发利用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
5-苯基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g,2.2mmol)、苯胺(0.19g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.83g,6mmol),氧化亚铜(0.29g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中130℃下反应5min。TLC监测反应，反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体N-苯基-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.62g，收率：85％。
步骤3：取N-苯基-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.36g,1mmol),二氯甲烷(3ml)，碳酸钾(0.41g,3mmol),加入25ml双口反应瓶中，冰浴下逐滴滴加溶有双(三氯甲基)碳酸酯(0.29g,1mmol)的二氯甲烷溶液(2ml),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体5-苯基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.33g，收率：95％。
产物的结构表征数据如下：m.p.162～164℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.18(d,J＝2.00Hz,1H),7.98(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.88(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.77-7.82(m,1H),7.71(d,J＝8.00Hz,1H),7.56(d,J＝8.80Hz,1H),7.52-7.56(m,1H),7.16-7.20(m,2H),6.85(t,J＝7.20Hz,1H),6.60(d,J＝7.60Hz,2H),3.85(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm164.8(C＝O),163.2(C＝O),153.0,145.8,145.7,136.5,135.3,133.7,131.2,130.1,129.5,128.7,128.4,128.2,126.3,122.8,119.9,112.6,52.5；MS(EI):m/z＝345[M]+,314[M-OCH3]+,286[M-COOCH3]+,77。
实施例2：
5-(4-甲基苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g,2.0mmol)、对甲基苯胺(0.22g,2.0mmol)、甲酸(4.6mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中80℃下反应20min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(1.10g,8mmol),氧化亚铜(29mg,0.2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中100℃下反应15min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-乙醇重结晶得浅黄色晶体N-(4-甲基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.66g，收率：87％。
步骤3：取N-(4-甲基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.38g,1mmol),二氯甲烷(4ml)，碳酸钾(0.41g,3mmol)，加入25ml双口反应瓶中，冰浴下逐滴滴加双(三氯甲基)碳酸酯(0.15g,0.5mmol)的二氯甲烷溶液(2ml),滴加完毕后，室温下反应，TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体5-(4-甲基苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.32g，收率89％。
产物的结构表征数据如下：m.p.151～153℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.14(d,J＝2.00Hz,1H),7.96(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.86(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.55-7.97(m,1H),7.66(d,J＝7.60Hz,1H),7.53(t,J＝8.80Hz,1H),7.50(d,J＝7.60Hz,1H),7.00(d,J＝8.40Hz,2H),6.54(d,J＝8.40Hz,2H),3.84(s,3H),2.17(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm164.8(C＝O),163.3(C＝O),152.9,146.2,143.5,136.9,135.2,133.6,131.0,129.8,129.0,128.4,128.1,126.1,122.7,113.2,52.5,19.9；MS(ESI):m/z＝360[M+H]+。
实施例3：
5-(4-溴苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.45g,2.4mmol)、对溴苯胺(0.35g,2.0mmol)、乙酸(6.0mg,0.1mmol)、5ml二甲基亚砜一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中180℃下反应3min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钠(0.64g,6mmol),氧化亚铜(0.29g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中160℃下反应5min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色晶体N-(4-溴苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.69g，收率：78％。
步骤:3：取N-(4-溴苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.44g,1mmol),二氯甲烷(5ml)，碳酸钾(0.41g,3mmol)，加入25ml双口反应瓶中，室温下逐滴滴加双(三氯甲基)碳酸酯(0.44g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液(3ml),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体5-(4-溴苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.38g，收率90％。
产物的结构表征数据如下：m.p.151～153℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.19(d,J＝2.00Hz,1H),7.99(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.88(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.79-7.83(m,1H),7.73(d,J＝7.60Hz,1H),7.54-7.59(m,2H),7.34(d,J＝8.80Hz,2H),6.55(d,J＝8.80Hz,2H),3.85(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm164.8(C＝O),163.1(C＝O),152.9,145.2,145.2,136.1,135.5,133.8,132.1,131.0,130.4,128.7,128.5,128.3,126.2,122.9,114.6,111.3,52.1；MS(ESI):m/z＝424[M+H]+。
实施例4：
5-(4′-氯联苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.45g,2.4mmol)、4′-氯联苯胺(0.41g,2.0mmol)、硫酸(19.6mg,0.2mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸铯(1.95g,6mmol)，氧化亚铜(0.27g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中110℃下反应10min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色晶体N-(4′-氯联苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.84g，收率：89％。
步骤3：取N-(4′-氯联苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.47g,1mmol),二氯甲烷(5ml)，碳酸铯(0.98g,3mmol)，加入25ml双口反应瓶中，室温下逐滴滴加双(三氯甲基)碳酸酯(0.44g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液(3ml),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体5-(4′-氯联苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.40g,收率87％。
产物的结构表征数据如下：m.p.﹥200℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.23(d,J＝2.00Hz,1H),8.01(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.90(d,J＝8.80Hz,1H),7.81-7.85(m,1H),7.77(d,J＝7.60Hz,1H),7.56-7.60(m,4H),7.52(d,J＝8.80Hz,2H),7.44(d,J＝8.40Hz,2H),6.70(d,J＝8.80Hz,2H),3.86(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm164.8(C＝O),163.2(C＝O),153.0,145.5,145.4,138.4,136.3,135.4,133.7,131.4,131.1,130.4,130.2,128.8,128.6,128.6,128.3,127.7,127.6,126.3,122.9,113.0,52.5；MS(EI):m/z＝456[M+H]+。
实施例5：
5-(3-氯苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.45g,2.4mmol)、3-氯苯胺(0.26g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钠(0.64g,6mmol),氧化亚铜(0.27g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中110℃下反应8min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色晶体N-(3-氯苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.63g，收率：80％。
步骤3：取N-(3-氯苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.40g,1mmol),二氯甲烷(5ml)，碳酸钠(0.32g,3mmol),，加入25ml双口反应瓶中，室温下逐滴滴加双(三氯甲基)碳酸酯(0.44g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液(3ml),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得浅黄色固体5-(3-氯苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.33g，收率86％。
产物的结构表征数据如下：m.p.140～142℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.21(d,J＝2.00Hz,1H),8.01(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.90(dd,J1＝7.60Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.80-7.85(m,1H),7.76(d,J＝8.40Hz,1H),7.56-7.60(m,2H),7.21(t,J＝8.00Hz,1H),6.91(d,J＝8.80Hz,1H),6.53-6.55(m,2H),3.85(s,3H)；MS(ESI):m/z＝380[M+H]+.
实施例6：
5-(4-硝基苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.45g,2.4mmol)、4-硝基苯胺(0.28g,2.0mmol)、甲酸(4.6mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.55g,4mmol),氯化亚铜(0.20g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中110℃下反应8min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色晶体N-(4-硝基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.61g,收率：75％。
步骤3：取N-(4-硝基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.41g,1mmol),三乙胺(0.3ml,2mmol)，室温下逐滴滴加双(三氯甲基)碳酸酯(0.44g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液(3ml),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体5-(4-硝基苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.33g,收率85％。
产物的结构表征数据如下：m.p.＞200℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.31(d,J＝1.60Hz,1H),8.09(d,J＝9.20Hz,2H),8.05(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.92(d,J＝7.60Hz,1H),7.85-7.87(m,2H),7.63(d,J＝8.40Hz,2H),6.77(d,J＝9.20Hz,2H),3.86(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm164.7(C＝O),162.7(C＝O),152.3,151.0,143.8,139.7,135.7,135.1,133.8,130.9,130.6,129.4,128.6,128.2,126.1,125.8,123.1,112.2,52.6；MS(ESI):m/z＝391[M+H]+.
实施例7：
5-(3-甲基苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g,2.2mmol)、3-甲基苯胺(0.22g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.83g,6mmol),碘化亚铜(0.38g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中130℃下反应5min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色晶体N-(3-氯苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.68g,收率：90％。
步骤3：取N-(3-氯苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.38g,1mmol),三乙胺(0.5ml,4mmol)，室温下逐滴滴加双(三氯甲基)碳酸酯(0.44g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液(3ml),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体5-(3-甲基苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.33g,收率92％。
产物的结构表征数据如下：m.p.141～143℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.17(d,J＝2.00Hz,1H),7.98(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.88(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.78-7.82(m,1H),7.69(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.57(d,J＝8.40Hz,1H),7.53-7.57(m,1H),7.07(t,J＝8.00Hz,1H),6.67(d,J＝7.20Hz,1H),6.42(s,1H),6.38(dd,J1＝8.00Hz,J2＝2.00Hz,1H),3.85(s,3H),2.15(s,3H).MS(ESI):m/z＝360[M+H]+。
实施例8：
5-(4-氟苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g,2.2mmol)、4-氟苯胺(0.22g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.97g,7mmol),氧化亚铜(0.29g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中130℃下反应5min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色晶体N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.65g,收率：85％。
步骤3：取N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.38g,1mmol),甲苯(10ml),三乙胺(0.4ml,3mmol)，室温下逐滴滴加双(三氯甲基)碳酸酯(0.44g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液(3ml),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体5-(4-氟苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.31g,收率86％。。
产物的结构表征数据如下：m.p.174～176℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.17(d,J＝2.40Hz,1H),7.98(dd,J1＝8.80Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.88(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.77-7.81(m,1H),7.70(d,J＝8.00Hz,1H),7.52-7.57(m,2H),7.02-7.06(m,2H),7.61-7.65(m,2H),3.85(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm164.8(C＝O),163.3(C＝O),157.7,155.3,152.9,146.0,142.4,136.7,135.4,133.7,131.0,130.1,128.4,128.4,128.3,126.1,122.8,116.1,115.9,114.4,114.4,52.5；MS(ESI):m/z＝364[M+H]+.
实施例9：
5-(4-氯苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g,2.0mmol)、4-氯苯胺(0.26g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(38.0mg,0.2mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中80℃下反应20min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(1.10g,8mmol),碘化亚铜(0.38g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中100℃下反应15min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-乙醇重结晶得浅黄色晶体N-(4-氯苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.69g,收率：87％。
步骤3：取N-(4-氯苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.40g,1mmol),三乙胺(0.3ml,2mmol)，室温下逐滴滴加双(三氯甲基)碳酸酯(0.44g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液(3ml),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体5-(4-氯苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.34g,收率89％。
产物的结构表征数据如下：m.p.﹥200℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.19(d,J＝2.00Hz,1H),7.99(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.88(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.78-7.83(m,1H),7.73(d,J＝7.60Hz,1H),7.54-7.59(m,2H),7.23(d,J＝8.80Hz,2H),6.62(d,J＝8.80Hz,2H),3.85(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm164.8(C＝O),163.0(C＝O),152.9,145.3,144.8,136.2,135.4,133.7,131.0,130.3,129.2,128.7,128.5,128.3,126.2,123.6,122.9,114.1,52.5；MS(ESI):m/z＝380[M+H]+.
实施例10：
5-(4-甲基苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g,2.2mmol)、对甲基苯胺(0.22g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中80℃下反应20min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.69g,5mmol),氧化亚铜(29mg,0.2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中100℃下反应15min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-乙醇重结晶得浅黄色晶体N-(4-甲基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.63g,收率：84％。
步骤3：取N-(4-甲基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.38g,1mmol),二环己基碳二亚胺(0.31g,1.5mmol),4-甲氨基吡啶(6mg,0.05mmol)二氯甲烷(5ml)加入5ml双口反应瓶中，室温下反应12小时，TLC监测反应进度，待反应结束，反应液依次用1N盐酸(3×10ml)、饱和碳酸氢钠(3×10ml)、饱和食盐水(3×10ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，出去溶剂，粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体5-(4-甲基苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.29g,收率82％。
产物的结构表征数据如下：m.p.151～153℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.14(d,J＝2.00Hz,1H),7.96(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.86(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.55-7.97(m,1H),7.66(d,J＝7.60Hz,1H),7.53(t,J＝8.80Hz,1H),7.50(d,J＝7.60Hz,1H),7.00(d,J＝8.40Hz,2H),6.54(d,J＝8.40Hz,2H),3.84(s,3H),2.17(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm164.8(C＝O),163.3(C＝O),152.9,146.2,143.5,136.9,135.2,133.6,131.0,129.8,129.0,128.4,128.1,126.1,122.7,113.2,52.5,19.9；MS(ESI):m/z＝360[M+H]+。

Claims (6)

1.一种5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)将3-脱氢莽草酸甲酯与芳基胺类化合物在有机溶剂A、催化剂1及微波条件下发生缩合、异构化及脱水反应，得到N-芳基取代的邻氨基酚中间体；所述催化剂1为对甲苯磺酸、甲酸、乙酸或硫酸；所述微波条件的温度为80～180℃，反应时间为3～20min；所述芳基胺类化合物是无取代、单取代或多取代的芳基伯胺类化合物，取代基是H、CH3、OCH3、F、Cl、Br、NO2及取代苯基；
(2)继续加入邻卤代苯甲酸、碱2和催化剂2，微波条件下反应,然后冷却、抽滤、重结晶，得到N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体；所述催化剂2为氧化亚铜、氯化亚铜或碘化亚铜；所述微波条件的温度为100-160℃，反应时间为5～15min；
(3)在有机溶剂B中，N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体在催化剂3及碱3的作用下发生分子内酯化反应环合得到5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物；所述催化剂3为双(三氯甲基)碳酸酯，或二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的混合物；反应温度为0～120℃；
所述5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的结构式为：
其中，R是H、CH3、OCH3、F、Cl、Br、NO2及取代苯基。
2.根据权利要求1所述的5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，芳基胺类化合物与3-脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为1.0∶(1.0～1.2)；芳基胺类化合物与催化剂1的摩尔比为1.00∶(0.05～0.10)。
3.根据权利要求1所述的5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中，芳基胺类化合物与邻卤代苯甲酸的摩尔比为1.0∶(0.9～1.1)；芳基胺类化合物与催化剂2的摩尔比为1.0∶(0.1～1.0)；邻卤代苯甲酸与碱2的摩尔比为1.0∶(2.0～4.0)。
4.根据权利要求1所述的5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤3中，N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体与催化剂3的摩尔比为1.0∶(0.5～2.0)；N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体与碱3的摩尔比为1.0∶(2.0～4.0)。
5.根据权利要求1所述的5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；有机溶剂B为氯仿、四氢呋喃、甲苯、苯或二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述碱2为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述碱3为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或三乙胺。
CN201410195596.5A 2014-05-09 2014-05-09 一种n-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法 Expired - Fee Related CN104016937B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410195596.5A CN104016937B (zh) 2014-05-09 2014-05-09 一种n-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410195596.5A CN104016937B (zh) 2014-05-09 2014-05-09 一种n-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104016937A CN104016937A (zh) 2014-09-03
CN104016937B true CN104016937B (zh) 2016-12-07

Family

ID=51433989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410195596.5A Expired - Fee Related CN104016937B (zh) 2014-05-09 2014-05-09 一种n-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104016937B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104370849A (zh) * 2014-11-13 2015-02-25 中科院广州化学有限公司 一种n-芳基二苯并氧氮杂环辛酮类化合物及其制备方法
CN114133360A (zh) * 2021-11-30 2022-03-04 南京工业大学 一种含氟苯并[d]-1,3-氧氮杂卓化合物及其合成方法
CN114634428B (zh) * 2022-03-29 2024-05-10 仁景(苏州)生物科技有限公司 6-苯胺基/对甲苯胺基-2-萘磺酸的微波条件制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0529386A1 (en) * 1991-08-26 1993-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Dibenz[B,F][1,4]oxazepin-11(10H)-ones for multidrug resistance reversing agents
CN1213371A (zh) * 1996-03-11 1999-04-07 味之素株式会社 5,11－二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂䓬衍生物以及含该衍生物的医药组合物
CN1278816A (zh) * 1997-09-10 2001-01-03 味之素株式会社 5,11－二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂䓬衍生物和含有相同物质的药用组合物
CN101962369A (zh) * 2003-12-22 2011-02-02 阿卡蒂亚药品公司 氨基取代的二芳基[a,d]环庚烯类似物作为毒蕈碱激动剂的用途及神经精神疾病的治疗方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0529386A1 (en) * 1991-08-26 1993-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Dibenz[B,F][1,4]oxazepin-11(10H)-ones for multidrug resistance reversing agents
CN1213371A (zh) * 1996-03-11 1999-04-07 味之素株式会社 5,11－二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂䓬衍生物以及含该衍生物的医药组合物
CN1278816A (zh) * 1997-09-10 2001-01-03 味之素株式会社 5,11－二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂䓬衍生物和含有相同物质的药用组合物
CN101962369A (zh) * 2003-12-22 2011-02-02 阿卡蒂亚药品公司 氨基取代的二芳基[a,d]环庚烯类似物作为毒蕈碱激动剂的用途及神经精神疾病的治疗方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Facile and efficient N-arylation of amino acid esters with (2)-methyl-3-dehydroshikimiate(3-MDHS): a biobased and metal-free strategy leading to N-aryl amino acid derivatives;Yong Zou等;《RSC Advances》;20130220;第3卷;第6551页方案2 *
Synthesis and Rearrangement of Dibenz[b,e][l,4]oxazepin-6(11H)-one, Depsazidone (1);Harvey Gurien等;《Journal of Heterocyclic Chemistry》;19661231;第3卷(第4期);第527页倒数第2段、第528页左栏第1-51行 *
莽草酸芳构化制备二芳基胺类化合物;吴伟等;《天然产物研究与开发》;20121231;第24卷;第723页第1.2节、第727页表1、第728页第3节 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104016937A (zh) 2014-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104045637B (zh) 一种阿哌沙班的制备方法
CN104016937B (zh) 一种n-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法
CN104860938B (zh) 关环法合成多氮杂环噻二唑‑5‑甲脒类化合物
CN104610250A (zh) 含三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物及合成
CN106243105B (zh) 亚甲基桥连1,8-萘啶配体及铜(ⅰ)配合物、制备方法和应用
CN104262249A (zh) 一种喹诺酮化合物的绿色高效制备方法
CN103497146B (zh) 2-(n-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯环衍生物及其制备方法与应用
CN104974149B (zh) 一种利伐沙班的制备方法
CN102558133A (zh) 一种3-(3’,4’-次甲二氧苯基)-丙烯酰哌啶的工业化合成工艺
CN110483429A (zh) 一种3，5-二取代-4,5-二氢异恶唑的制备方法
CN111116391A (zh) 一种2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠的制备方法
CN104045600B (zh) 一种n-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法
CN101704788B (zh) 2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法
CN103804221B (zh) 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法及其中间体
CN104592086B (zh) 一种通过铜盐催化制备吲哚类化合物的方法
CN104672180B (zh) 一种[(1s)‑3‑甲基‑1‑[[(2r)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法
CN103113318A (zh) 乙螨唑类新化合物、制备方法及其杀螨活性
CN103130700A (zh) 一种阿折地平中间体的制备方法
CN107722007B (zh) 阿哌沙班杂质的制备方法
CN106749038A (zh) 一种氟班色林的制备方法
CN103254268A (zh) 一种制备度他雄胺的工艺
CN110256451A (zh) 一种苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法
CN105130905B (zh) 一种替米沙坦的合成方法
CN103833660A (zh) 拉莫三嗪及其中间体的制备方法
CN113603679B (zh) 2-羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法及抗癌活性

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20161207

Termination date: 20170509

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee