CN104045600B - 一种n-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法 - Google Patents

一种n-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104045600B
CN104045600B CN201410195556.0A CN201410195556A CN104045600B CN 104045600 B CN104045600 B CN 104045600B CN 201410195556 A CN201410195556 A CN 201410195556A CN 104045600 B CN104045600 B CN 104045600B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxy
oxygen carbonyl
methyl oxygen
phenyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201410195556.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104045600A (zh
Inventor
邹永
张恩生
魏文
徐田龙
王德建
黄桐堃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Chemical Co Ltd of CAS
Original Assignee
Guangzhou Chemical Co Ltd of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Chemical Co Ltd of CAS filed Critical Guangzhou Chemical Co Ltd of CAS
Priority to CN201410195556.0A priority Critical patent/CN104045600B/zh
Publication of CN104045600A publication Critical patent/CN104045600A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104045600B publication Critical patent/CN104045600B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种N‑(2‑羟基‑5‑甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法，是将3‑脱氢莽草酸甲酯与芳基胺类化合物在有机溶剂、催化剂1及微波条件下发生缩合、异构化及脱水反应，得到二芳基胺中间体；继续加入邻卤代苯甲酸、碱和催化剂2，微波条件下反应，然后冷却、抽滤、重结晶，得到三芳基胺中间体；在有机溶剂B中，三芳基胺中间体在催化剂3的作用下发生傅克酰基化反应环合，得到N‑(2‑羟基‑5‑甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物。本方法具有操作简便、反应时间短、后处理方便的优点。

Description

一种N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及一种N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法。
背景技术
吖啶酮类化合物是一类重要的含氮杂环有机化合物，相关结构类型广泛见诸于生物活性分子之中。例如：8-甲基-1,3-二羟基吖啶酮(结构式Ⅰ)是一种二羟基取代的吖啶酮类化合物，其抗银屑病活性与地蒽酚相似，具有开发为抗银屑病药物的前景(Eur.J.Med.Chem.,2010，45:3299-3310)；2-硝基-7-苄氧基吖啶酮(结构式Ⅱ)是组织蛋白酶K、L的可逆的竞争性抑制剂，可作为组织蛋白酶竞争性抑制剂类药物的先导化合物(Eur.J.Med.Chem.,2012，54:10-21)。上述分子的结构中都具有吖啶酮的结构单元。
N-芳基吖啶酮类化合物可看成是一类特殊的吖啶酮衍生物，它们具有潜在的生物活性及应用前景。已报道的N-芳基吖啶酮类化合物的制备方法主要有以下两类：(1)铜催化的苯基-(2-苯基氨基苯基)甲酮分子内脱氢制备N-芳基吖啶酮类化合物(Chem.Commun.,2012,48(8):10678-10680；Chem.Eur.J.,2013,19(2),460–464),然而此类反应需要重金属催化和较长的反应时间、较高的反应温度，特别对于分子内存在酚羟基的底物未见有成功实例报道；(2)利用原位产生的苯炔中间体对β-内酰胺的插入反应构建N-芳基吖啶酮结构单元(Tetrahedron Lett.,2012,53(37)4994–4996),然而此类合成方法存在反应选择性差、收率低、合成步骤多、底物适应性不广等缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种操作简单、反应时间短、反应效率高的N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法，包括下述步骤：
(1)将3-脱氢莽草酸甲酯(结构式2)与芳基胺类化合物(结构式3)在有机溶剂A、催化剂1及微波条件下发生缩合、异构化及脱水反应，得到二芳基胺中间体(结构式4)；
(2)继续加入邻卤代苯甲酸(结构式5)、碱和催化剂2，微波条件下反应，然后冷却、抽滤、重结晶，得到三芳基胺中间体(结构式6)；
(3)在有机溶剂B中，三芳基胺中间体在催化剂3的作用下发生傅克酰基化反应环合，得到N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物(结构式1)。
步骤3中还可以加入碱，使得三芳基胺中间体在催化剂3与碱的共同作用下发生傅克酰基化反应环合。
结构式1、3、4、6中，取代基R包括但不限于：H、CH3、OCH3、卤原子及取代苯基。结构式5中，取代基X为卤原子。
所述3-脱氢莽草酸甲酯，是一种从可再生天然资源莽草酸制备得到的化合物，其制备方法参见文献(化学通报，2011,74(6):534-538)。
所述芳基胺类化合物是无取代、单取代或多取代的芳基伯胺类化合物；所述取代基包括但不限于：H、CH3、OCH3、卤原子及取代苯基。
所述催化剂1为质子酸或路易斯酸，优选对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、硫酸，更优选对甲苯磺酸。所述催化剂2为氧化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜，优选氧化亚铜。所述催化剂3为三氟化硼-乙醚、亚硫酰氯、三氯化铝、氯化锌、三氯化铁，优选三氟化硼-乙醚。
所述碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，优选碳酸钾。
所述有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮；优选N,N-二甲基甲酰胺。所述有机溶剂B为氯仿、乙醚、二氯甲烷、甲苯；优选二氯甲烷、甲苯。
步骤1中，芳基胺类化合物与3-脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为1.0∶(1.0～1.2)，优选摩尔比为1.0∶1.1。芳基胺类化合物与催化剂1的摩尔比为1.00∶(0.05～0.10)，优选摩尔比为1.00∶0.05。
步骤2中，芳基胺类化合物与邻卤代苯甲酸的摩尔比为1.0∶(0.9～1.1)，优选摩尔比为1.0∶1.0。芳基胺类化合物与催化剂2的摩尔比为1.0∶(0.1～1.0)，优选摩尔比为1.0∶0.2。邻卤代苯甲酸与碱的摩尔比为1.0∶(2.0～4.0)，优选摩尔比为1.0∶3.0。
步骤3中，三芳基胺中间体与催化剂3的摩尔比为1.0∶(2.0～25)。
步骤1中，所述微波条件的温度为80～180℃，优选温度为100～160℃；反应时间为3～20min,优选反应时间为5～15min。步骤2中，所述微波条件的温度为100～160℃，优选温度为120～160℃；反应时间为5～15min,优选反应时间为5～10min。步骤3中，反应温度为0～130℃，优选温度为0～120℃。
步骤3中，将抽滤得到的滤液倒入大量冰水中，用稀盐酸酸化，迅速搅拌，析出固体，然后再将固体抽滤，干燥、重结晶。
所述重结晶使用的溶剂为乙酸乙酯-石油醚、乙醇-氯仿、乙醇-水、乙酸乙酯-乙醇，优选采用乙酸乙酯-石油醚。
需指出的是，3-脱氢莽草酸乙酯、3-脱氢莽草酸丙酯等具有不同链长的烷基酯能发生与3-脱氢莽草酸甲酯类似的反应，即先经二芳基胺中间体、再经三芳基胺中间体，最后得到N-芳基吖啶酮类化合物。因此，采用3-脱氢莽草酸乙酯、3-脱氢莽草酸丙酯等具有不同链长的烷基酯为原料的制备过程亦包含在本发明之中。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明首次提供了一种以3-脱氢莽草酸甲酯为原料制备羟基取代的N-芳基吖啶酮类化合物的方法，该方法操作简便、反应时间短、后处理方便。
(2)本发明采用的主要原料3-脱氢莽草酸甲酯的获取不依赖于化石资源，能实现可持续开发利用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g,2.2mmol)、苯胺(0.19g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.83g,6mmol),氧化亚铜(0.14g,1mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中130℃下反应5min。TLC监测反应，反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色晶体N-苯基-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.62g,收率：85％。
步骤3：取N-苯基-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.36g,1mmol),二氯甲烷(5ml)，碳酸钾(0.41g,3mmol)，加入25ml双口反应瓶中，冰浴下逐滴滴加亚硫酰氯(0.2ml,2.8mmol),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x 10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮0.31g,收率：90％。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.08(s,1H),8.38(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,2H),8.14(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.40Hz,1H),7.96(d,J＝2.40Hz,1H),7.63-7.68(m,2H),7.32-7.36(m,3H),6.81(d,J＝8.40Hz,2H),3.81(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm176.8(C＝O),165.2(C＝O),159.1,142.4,134.0,132.8,132.7,126.4,124.5,122.3,121.6,121.4,118.0,116.4,52.0；MS(ESI):m/z＝346[M+H]+。
实施例2：
2-甲基-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.19g,1.0mmol)、对甲基苯胺(0.11g,1.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基乙酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中80℃下反应20min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.55g,4mmol),氧化亚铜(0.14mg,0.1mmol),邻碘苯甲酸(0.25g,1mmol)于微波反应器中100℃下反应15min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸 化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-乙醇重结晶得浅黄色晶体N-(4-甲基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.33g,收率：87％。
步骤:3：N-(4-甲基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.19g,0.5mmol),二氯甲烷(5ml)，碳酸钾(0.21g,1.5mmol)，加入25ml双口反应瓶中，室温下逐滴滴加亚硫酰氯(0.1ml,1.4mmol),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x 10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体2-甲基-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮0.17g，收率92％。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.02(s,1H),8.35(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),8.15(s,1H),8.11(dd,J1＝8.80Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.90(d,J＝2.00Hz,1H),7.59(t,J＝2.00Hz,1H),7.45(dd,J1＝8.80Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.27-7.33(m,2H),6.77(d,J＝8.80Hz,1H),6.77(d,J＝8.40Hz,1H),3.79(s,3H),2.41(s,3H)；MS(ESI):m/z＝360[M+H]+。
实施例3：
2-溴-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.45g,2.4mmol)、对溴苯胺(0.35g,2.0mmol)、甲酸(4.6mg,0.1mmol)、5ml二甲基亚砜一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中180℃下反应3min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.83g,6mmol),氧化亚铜(0.29g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中160℃下反应5min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色晶体N-(4-溴苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.69g，收率：78％。
步骤3：取N-(4-溴苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.44g,1mmol),二氯甲烷(5ml)，碳酸钾(0.41g,3mmol)，加入25ml双口反应瓶中，40℃下逐滴滴加亚硫酰氯(0.3ml,4.0mmol),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x 10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体2-溴-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮0.36g,收率85％。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.10(s, 1H),8.40(d,J＝2.40Hz,1H),8.35(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),8.12(dd,J1＝8.80Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.98(d,J＝2.00Hz,1H),7.76(d,J＝9.20Hz,1H),7.64-7.68(m,1H),7.30-7.36(m,2H),6.76-6.81(m,2H),3.79(m,3H)；MS(ESI):m/z＝424[M+H]+。
实施例4：
2-(4-氯苯基)-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.45g,2.4mmol)、4′-氯联苯胺(0.41g,2.0mmol)、乙酸(6.0mg,0.1mmol)、5ml N-甲基吡咯烷酮一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.69g,5mmol),氧化亚铜(0.29g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中110℃下反应10min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色晶体N-(4′-氯联苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.84g收率：89％。
步骤3：取N-(4′-氯联苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.47g,1mmol),甲苯(10ml)，三氯化铝(0.27g,2mmol)加入25ml微波反应瓶中，回流反应5小时,TLC监测反应进度，待反应结束，旋蒸除去溶剂，稀盐酸洗涤，乙酸乙酯萃取，干燥，干燥，固体用乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色结晶1-(4′-氯苯基)-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮0.34g，收率75％。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.11(s,1H),8.58(d,J＝2.40Hz,1H),8.38(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),8.15(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.99(d,J＝2.00Hz,1H),7.97(dd,J1＝8.80Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.75(d,J＝8.80Hz,2H),7.63-7.67(m,1H),7.54(d,J＝8.40Hz,2H),7.33-7.36(m,2H),6.88(d,J＝8.80Hz,1H),6.81(d,J＝8.80Hz,1H),3.80(s,3H)；MS(EI):m/z＝456[M+H]+。
实施例5：
1-氯-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.45g,2.4mmol)、3-氯苯胺(0.26g,2.0mmol)、硫酸(19.6mg,0.2mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.55g,4mmol),氧化亚铜(0.29g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中110℃下反应8min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色晶体N-(3-氯苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.63g，收率：80％。
步骤:3：取N-(3-氯苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.40g,1mmol),二氯甲烷(5ml)，碳酸钾(0.41g,3mmol)，加入25ml双口反应瓶中，室温下逐滴滴加亚硫酰氯(0.2ml,2.8mmol),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x 10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂有黄色固体析出，过滤，干燥，得1-氯-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)-吖啶酮(51％)和3-氯-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)-吖啶酮(34％)混合物物。固体用乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体1-氯-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮0.32g，收率85％。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.17(s,1H),8.28(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),8.10-8.15(m,1H),7.96(d,J＝2.00Hz,1H),7.58-7.67(m,1H),7.50(t,J＝8.00Hz,1H),7.29-7.36(m,3H),6.76(t,J＝8.40Hz,1H),6.69-6.71(m,1H),3.79(s,3H)；MS(ESI):m/z＝380[M+H]+.
实施例6：
3-氯-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.45g,2.4mmol)、3-氯苯胺(0.26g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.97g,7mmol),碘化亚铜(0.38g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中110℃下反应8min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色晶体N-(3-氯苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.63g，收率：80％。
步骤3：取N-(3-氯苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.40g,1mmol),二氯甲烷(5ml)，碳酸钾(0.41g,3mmol)，加入25ml双口反应瓶中，室温下逐滴滴加亚硫酰氯(0.2ml,2.8mmol),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x 10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂有黄色固 体析出，过滤，干燥，得1-氯-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)-吖啶酮(51％)和3-氯-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮(34％)混合物物。固体用乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体0.32g，收率85％。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.14(s,1H),8.35(d,J＝8.80Hz,1H),8.33(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.60Hz,1H),8.10-8.15(m,1H),8.01(d,J＝2.00Hz,1H),7.58-7.67(m,1H),7.29-7.36(m,3H),6.76(t,J＝8.40Hz,1H),6.69-6.71(m,1H),3.79(s,3H)；MS(ESI):m/z＝380[M+H]+.
实施例7：
N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g,2.2mmol)、苯胺(0.19g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸铯(1.95g,6mmol),氯化亚铜(0.20g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中130℃下反应5min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色晶体N-苯基-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.62g，收率：85％。
步骤3：取N-苯基-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.36g,1mmol),甲苯(10ml)，氯化锌(0.27g,2mmol)，加入25ml微波反应瓶中，回流反应5小时,TLC监测反应进度，待反应结束，旋蒸除去溶剂，稀盐酸洗涤，乙酸乙酯萃取，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮0.30g，收率：87％。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.08(s,1H),8.38(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,2H),8.14(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.40Hz,1H),7.96(d,J＝2.40Hz,1H),7.63-7.68(m,2H),7.32-7.36(m,3H),6.81(d,J＝8.40Hz,2H),3.81(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm176.8(C＝O),165.2(C＝O),159.1,142.4,134.0,132.8,132.7,126.4,124.5,122.3,121.6,121.4,118.0,116.4,52.0；MS(ESI):m/z＝346[M+H]+.
实施例8：
N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.82g,4.4mmol)、苯胺(0.38g,4.0mmol)、对甲苯磺酸(38.0mg,0.2mmol)、8ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应12min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(1.66g,12mmol),氧化亚铜(0.57g,4mmol),邻碘苯甲酸(1.0g,4mmol)于微波反应器中130℃下反应8min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色晶体N-苯基-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺1.23g,收率：85％。
步骤3：取N-苯基-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.36g,1mmol),甲苯(10ml),三氯化铝(0.4g,3mmol)加入25ml双口反应瓶中，回流条件下反应,TLC监测反应进度，待反应结束，反应液依次用稀盐酸(3x 25ml)和饱和食盐水(3x 25ml)洗涤，有机层干燥，旋蒸除去溶剂，用乙醇-石油醚重结晶得淡黄色固体N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮0.27g，收率：78％。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.08(s,1H),8.38(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,2H),8.14(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.40Hz,1H),7.96(d,J＝2.40Hz,1H),7.63-7.68(m,2H),7.32-7.36(m,3H),6.81(d,J＝8.40Hz,2H),3.81(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm176.8(C＝O),165.2(C＝O),159.1,142.4,134.0,132.8,132.7,126.4,124.5,122.3,121.6,121.4,118.0,116.4,52.0；MS(ESI):m/z＝346[M+H]+.
实施例9：
2-甲基-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g,2.0mmol)、对甲基苯胺(0.22g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(38.0mg,0.2mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中80℃下反应20min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钠(0.64g，6mmol),氧化亚铜(0.14g,1mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中100℃下反应15min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-乙醇重结晶得浅黄色晶体N-(4-甲基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.66g,收率：87％。
步骤3：取N-(4-甲基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.38g, 1mmol),三氯化铁(0.32g,2mmol)加入25ml双口反应瓶中，回流条件下反应,TLC监测反应进度，待反应结束，反应液依次用稀盐酸(3x 25ml)和饱和食盐水(3x 25ml)洗涤，有机层干燥，旋蒸除去溶剂，用乙醇-石油醚重结晶得淡黄色固体2-甲基-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮0.33g，收率92％。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.02(s,1H),8.35(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),8.15(s,1H),8.11(dd,J1＝8.80Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.90(d,J＝2.00Hz,1H),7.59(t,J＝2.00Hz,1H),7.45(dd,J1＝8.80Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.27-7.33(m,2H),6.77(d,J＝8.80Hz,1H),6.77(d,J＝8.40Hz,1H),3.79(s,3H),2.41(s,3H)；MS(ESI):m/z＝360[M+H]+.
实施例10：
2-甲基-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g,2.2mmol)、对甲基苯胺(0.22g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中80℃下反应20min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸铯(1.95g,6mmol),氧化亚铜(29mg,0.2mmol),邻碘苯甲酸(0.45g,1.8mmol)于微波反应器中100℃下反应15min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-乙醇重结晶得浅黄色晶体N-(4-甲基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺，0.63g,收率：84％。
步骤3：取N-(4-甲基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.38g,1mmol),二氯甲烷(5ml)，碳酸钠(0.32g,3mmol)，加入25ml双口反应瓶中，室温下逐滴滴加亚硫酰氯(0.2ml,2.8mmol),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x 10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，固体用乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体2-甲基-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮0.32g，收率90％。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.02(s,1H),8.35(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),8.15(s,1H),8.11(dd,J1＝8.80Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.90(d,J＝2.00Hz,1H),7.59(t,J＝2.00Hz,1H),7.45(dd,J1＝8.80Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.27-7.33(m,2H),6.77(d,J＝8.80 Hz,1H),6.77(d,J＝8.40Hz,1H),3.79(s,3H),2.41(s,3H)；MS(ESI):m/z＝360[M+H]+.
实施例11：
N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g,2.2mmol)、苯胺(0.19g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.69g,5mmol),氧化亚铜(0.14g,1mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中130℃下反应5min。TLC监测反应，反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色晶体N-苯基-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.62g，收率：85％。
步骤3：取N-苯基-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.36g,1mmol),三氟化硼-乙醚溶液(3ml)加入25ml双口反应瓶中，60℃下搅拌反应，TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(20ml)，乙酸乙酯萃取(3x 10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮0.32g，收率：92％。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.08(s,1H),8.38(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,2H),8.14(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.40Hz,1H),7.96(d,J＝2.40Hz,1H),7.63-7.68(m,2H),7.32-7.36(m,3H),6.81(d,J＝8.40Hz,2H),3.81(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm176.8(C＝O),165.2(C＝O),159.1,142.4,134.0,132.8,132.7,126.4,124.5,122.3,121.6,121.4,118.0,116.4,52.0；MS(ESI):m/z＝346[M+H]+。
实施例12：
2-甲基-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g,2.0mmol)、对甲基苯胺(0.22g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(38.0mg,0.2mmol)、5ml N,N-二甲基乙酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中120℃下反应8min。
步骤2：TLC监测反应，待反应完毕，向上述体系中加入碳酸钾(1.10g,8mmol),氧化亚铜(29mg,0.2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应 器中100℃下反应15min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-乙醇重结晶得浅黄色晶体N-(4-甲基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.66g，收率：87％。
步骤:3：N-(4-甲基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.38g,1mmol),三氟化硼-乙醚(3ml)中，80℃下搅拌反应,TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(20ml)，乙酸乙酯(3x 10ml)萃取，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体2-甲基-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮0.34g，收率95％。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.02(s,1H),8.35(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),8.15(s,1H),8.11(dd,J1＝8.80Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.90(d,J＝2.00Hz,1H),7.59(t,J＝2.00Hz,1H),7.45(dd,J1＝8.80Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.27-7.33(m,2H),6.77(d,J＝8.80Hz,1H),6.77(d,J＝8.40Hz,1H),3.79(s,3H),2.41(s,3H)；MS(ESI):m/z＝360[M+H]+。
实施例13：
2-溴-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.45g,2.4mmol)、对溴苯胺(0.35g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml二甲基亚砜一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中180℃下反应3min。
步骤2：TLC监测反应，待反应完毕，向上述体系中加入碳酸钾(0.83g,6mmol),氧化亚铜(0.29g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中160℃下反应5min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色晶体N-(4-溴苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.69g，收率：78％。
步骤:3：取N-(4-溴苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.44g,1mmol),三氟化硼-乙醚(3ml)加入25ml双口反应瓶中，100℃下搅拌反应,TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(30ml)，乙酸乙酯萃取(3x 10ml)分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体2-溴-9-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮0.37g，收率87％。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm 11.10(s,1H),8.40(d,J＝2.40Hz,1H),8.35(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),8.12(dd,J1＝8.80Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.98(d,J＝2.00Hz,1H),7.76(d,J＝9.20Hz,1H),7.64-7.68(m,1H),7.30-7.36(m,2H),6.76-6.81(m,2H),3.79(m,3H)；MS(ESI):m/z＝424[M+H]+。

Claims (9)

1.一种N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物(式1)的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)将3-脱氢莽草酸甲酯(式2)与芳基胺类化合物(式3)在有机溶剂A、催化剂1及微波条件下发生缩合、异构化及脱水反应，得到二芳基胺中间体(式4)；所述催化剂1为质子酸或路易斯酸；
(2)继续加入邻卤代苯甲酸(式5)、碱和催化剂2，微波条件下反应，然后冷却、抽滤、重结晶，得到三芳基胺中间体(式6)；所述催化剂2为氧化亚铜、氯化亚铜或碘化亚铜；
(3)在有机溶剂B中，三芳基胺中间体在催化剂3的作用下发生傅克酰基化反应环合，得到N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物(式1)；所述催化剂3为三氟化硼-乙醚、亚硫酰氯、三氯化铝、氯化锌或三氯化铁；
其中，反应式如下：
式1、3、4、6中，取代基R为H、CH3、OCH3、卤原子及取代苯基；式5中，取代基X为卤原子。
2.根据权利要求1所述的N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤3中加入碱。
3.根据权利要求1或2所述的N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。
4.根据权利要求1所述的N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；所述有机溶剂B为氯仿、乙醚、二氯甲烷或甲苯。
5.根据权利要求1所述的N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，芳基胺类化合物与3-脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为1.0∶(1.0～1.2)；芳基胺类化合物与催化剂1的摩尔比为1.00∶(0.05～0.10)。
6.根据权利要求1所述的N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：芳基胺类化合物与邻卤代苯甲酸的摩尔比为1.0∶(0.9～1.1)；芳基胺类化合物与催化剂2的摩尔比为1.0∶(0.1～1.0)；邻卤代苯甲酸与碱的摩尔比为1.0∶(2.0～4.0)。
7.根据权利要求1所述的N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤3中，三芳基胺中间体与催化剂3的摩尔比为1.0∶(2.0～25)。
8.根据权利要求1所述的N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述微波条件的温度为80～180℃，反应时间为3～20min；步骤2中，所述微波条件的温度为100～160℃，反应时间为5～15min；步骤3中，反应温度为0～130℃。
9.根据权利要求1所述的N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤3中，将抽滤得到的滤液倒入大量冰水中，用稀盐酸酸化，迅速搅拌，析出固体，然后再将固体抽滤，干燥、重结晶。
CN201410195556.0A 2014-05-09 2014-05-09 一种n-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法 Expired - Fee Related CN104045600B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410195556.0A CN104045600B (zh) 2014-05-09 2014-05-09 一种n-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410195556.0A CN104045600B (zh) 2014-05-09 2014-05-09 一种n-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104045600A CN104045600A (zh) 2014-09-17
CN104045600B true CN104045600B (zh) 2016-10-05

Family

ID=51499045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410195556.0A Expired - Fee Related CN104045600B (zh) 2014-05-09 2014-05-09 一种n-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104045600B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104370817A (zh) * 2014-11-13 2015-02-25 中科院广州化学有限公司 一种5-芳基-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-10(11H)酮类化合物及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6664396B1 (en) * 2002-06-27 2003-12-16 Eastman Kodak Company One step synthesis for quinacridone compounds
CN102675203A (zh) * 2012-05-09 2012-09-19 常州大学 一种吖啶类化合物的制备方法
CN103214385A (zh) * 2013-04-10 2013-07-24 中科院广州化学有限公司 一种微波合成二芳基胺类化合物的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101298349B1 (ko) * 2011-01-04 2013-08-20 주식회사 두산 유기 화합물 및 이를 이용한 유기 전계 발광 소자

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6664396B1 (en) * 2002-06-27 2003-12-16 Eastman Kodak Company One step synthesis for quinacridone compounds
CN102675203A (zh) * 2012-05-09 2012-09-19 常州大学 一种吖啶类化合物的制备方法
CN103214385A (zh) * 2013-04-10 2013-07-24 中科院广州化学有限公司 一种微波合成二芳基胺类化合物的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANTICANCER ANILINOACRIDINES - A PROCESS SYNTHESIS OF THE DISUBSTITUTED AMSACRINE ANALOG CI-921;Sean T. Brennan，等;《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》;19891231;第26卷(第5期);第1469-1476页 *
莽草酸芳构化制备二芳基胺类化合物;吴伟，等;《天然产物研究与开发》;20121231;第24卷;第722-728页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104045600A (zh) 2014-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102358739B (zh) 咪唑[1,2-a]吡啶和咪唑醛类化合物的合成方法
CN105330568B (zh) 一种对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法
CN106083758B (zh) 一种米拉贝隆的高效合成方法
CN110204487B (zh) 一种喹啉衍生物的合成方法
CN106243105B (zh) 亚甲基桥连1,8-萘啶配体及铜(ⅰ)配合物、制备方法和应用
CN113336689B (zh) 3-(α-氟乙烯基/羰基)吲哚类化合物的合成方法及抗癌活性
CN104744379B (zh) 一种喹唑啉酮类化合物及其合成方法
CN104045600B (zh) 一种n-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法
CN105481752B (zh) 一种3‑氟烯基氧化吲哚‑螺‑3,3’‑三氟甲基氧化吲哚类化合物的制备方法
CN104016937B (zh) 一种n-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法
CN109400518A (zh) 多取代6-芳基苯并[a]咔唑及衍生物及其合成方法
WO2023174449A1 (zh) N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法
CN105693632B (zh) 一种多取代喹喔啉衍生物的制备方法
CN101265231B (zh) 异喹啉-n-氧化物的制备方法
CN110078723A (zh) 单噁唑啉环nnn类手性钳形配体及其金属络合物和制备方法
CN105503722A (zh) 一种异喹啉化合物的合成方法
CN110483387A (zh) 一种一锅法合成烟酰亚胺酰胺衍生物的方法
CN104817483B (zh) 一种双羰基吲哚类化合物及其合成方法
CN111704558B (zh) 一种钯催化制备苯基-2-（2’-氰基苯基）乙炔类化合物的方法
CN104592086B (zh) 一种通过铜盐催化制备吲哚类化合物的方法
CN103773360B (zh) 一种希夫碱荧光聚合物及其制备方法
CN102718749A (zh) 抗肿瘤药物诺那替尼的制备方法
CN105153126A (zh) 一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法
CN107021968B (zh) 多取代bodipy有机光催化剂催化吲哚啉类化合物氧化脱氢合成吲哚类化合物的方法
CN106905134B (zh) 一种smnd-309化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20161005

Termination date: 20170509