CN105153126A

CN105153126A - 一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法

Info

Publication number: CN105153126A
Application number: CN201510573535.2A
Authority: CN
Inventors: 赵圣印; 安玉龙
Original assignee: Donghua University
Current assignee: Donghua University; National Dong Hwa University
Priority date: 2015-09-10
Filing date: 2015-09-10
Publication date: 2015-12-16
Anticipated expiration: 2035-09-10
Also published as: CN105153126B

Abstract

本发明涉及一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法，包括：将吲哚、马来酰亚胺类化合物和氯化锌加入溶剂中，加热回流10～24小时，加水搅拌，萃取，干燥，重结晶，得到吲哚琥珀酰亚胺类化合物；将吲哚琥珀酰亚胺类化合物经DDQ氧化，重结晶，得到单吲哚马来酰亚胺类化合物；将单吲哚马来酰胺类化合物、吲哚类化合物、催化剂和氧化剂加入溶剂中，反应8～24小时，加水搅拌，萃取，干燥，重结晶或柱层析，即得。本发明的方法适用范围广、工艺简单、反应时间短、成本低、环境友好、纯度和收率高、适合工业化生产。

Description

一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于吲哚马来酰亚胺类化合物的制备领域，特别涉及一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法。

背景技术

双吲哚马来酰亚胺类化合物是近年来研究比较广泛的一类新型蛋白激酶C(PKC)抑制剂，如ArcyriarubinA(I)显示具有抗肿瘤、抗病毒和改善糖尿病并发症等生物活性(赵圣印，邵志宇，钦维民，张灯青，吲哚马来酰亚胺类蛋白激酶C抑制剂的研究进展，有机化学,2008,28(10),1676；Smith,I.M.；Hoshi,N.ATPcompetitiveproteinkinaseCinhibitorsdemonstratedistinctstate-dependentinhibition.PLoSOne,2011,6(10):e26338；Siltz,L.A.F.；Viktorova,E.G.；Zhang,B.；Kouiavskaia,D.；Dragunsky,E.；Chumakov,K.；Isaacs,L.；Belov,G.A.Newsmall-moleculeinhibitorseffectivelyblockingpicornavirusreplication.JournalofVirology,2014,88(19):11091-11107；Zhu,G.；Conner,S.E.；Zhou,X.；Shih,C.；Li,T.；Anderson,B.D.；Brooks,H.B.；Campbell,R.M.；Considine,E.；Dempsey,J.A.；Faul,M.M.；Ogg,C.；Patel,B.；Schultz,R.M.；Spencer,C.D.；Teicher,B.；Watkins,S.A.Synthesis,Structure-ActivityRelationship,andBiologicalStudiesofIndolocarbazolesasPotentCyclinD1-CDK4Inhibitors.JournalofMedicinalChemistry,2003,46(11):2027-2030.)。同时，双吲哚马来酰亚胺类化合物还是合成吲哚咔唑的重要的化合物前体，在对天然生物碱星孢菌素(Staurosporine)以及蝴蝶霉素(Rebeccamycin)等的结构修饰改造中有着十分重要的应用。此外，由于双吲哚马来酰亚胺类化合物的结构中含有两个吲哚环和一个马来酰亚胺环的结构，可以形成共轭体系，具有较大的斯托克斯位移以及长久的化学荧光活性(ManabuNakazono,ShinkohNanbu,AkihiroUeaki,RyoichiKuwano,ManabuKashiwabara,andKiyoshiZaitsu,Bisindolylmaleimideswithlargestockesshiftandlong-lastingchemiluminescenceproperties,Org.Lett.,2007,9(18),3583)，并且双吲哚马来酰亚胺类化合物本身就是红色固体，近年来作为红色发光材料成功应用在有机电致器件上(李倩倩,李振,秦金贵,新型含吲哚基团的光电功能材料,化学进展,2009,21(12),2578)。

目前，文献报道的有关双吲哚马来酰亚胺类化合物的合成方法主要有：方法一(如图1所示)，吲哚-3-乙酰胺和吲哚-3-草酸酯在碱的作用下缩合制得(MargaretM.Faul,LeonardL.Winneroski,andChristineA.Krumrich,J.Org.Chem.,1998,14(17),5781.)；方法二(如图2所示)，N-甲基吲哚-3-草酰胺与芳基乙酸甲酯在强碱作用下缩合制得(SudiptaRoy,SujataRoy,andGordonW.Gribble,Org.Lett.,2006,8(21),4975.)；方法三(如图3所示)，吲哚溴化镁与3,4-二溴马来酰亚胺偶联制得(MichaelBtrnner,HansRexhausen,BertSteffan,WolfgangSteglich,Tetrahedron,1988,44(10),2887.)等。这些方法反应条件过于苛刻，对吲哚的适用不够广泛，且中间体需要多步制备不易获得等缺点。因此，探究更简洁有效的，适用范围更广的双吲哚马来酰亚胺类化合物的合成方法十分必要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法，该方法适用范围广、工艺简单、反应时间短、成本低、环境友好、纯度和收率高、适合工业化生产。

本发明的一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法，包括：

(1)将吲哚、马来酰亚胺类化合物和氯化锌加入溶剂中，加热回流10～24小时，加水搅拌，萃取，干燥，重结晶，得到吲哚琥珀酰亚胺类化合物；其中，吲哚和马来酰亚胺类化合物的摩尔比为1.0：1.0～1.5，加热温度为60～100℃；

(2)将步骤(1)中得到的吲哚琥珀酰亚胺类化合物经DDQ氧化，重结晶，得到单吲哚马来酰亚胺类化合物；

(3)将步骤(2)中单吲哚马来酰胺类化合物、吲哚类化合物、催化剂和氧化剂加入溶剂中，反应8～24小时，加水搅拌，萃取，干燥，重结晶或者柱层析，得到双吲哚马来酰亚胺类化合物；其中吲哚类化合物与单吲哚马来酰亚胺类化合物的摩尔比为1.0～2.0：1.0，反应温度为室温～100℃。

所述步骤(1)中氯化锌的加入量为吲哚摩尔数的20％。

所述步骤(1)中的溶剂为二氯乙烷。

所述步骤(1)中马来酰亚胺类化合物为马来酰亚胺、N-苯基马来酰亚胺、N-甲基马来酰亚胺或N-苄基马来酰亚胺。

所述步骤(1)中萃取为二氯甲烷萃取；重结晶为乙醇重结晶。

所述步骤(2)中DDQ的为与吲哚琥珀酰亚胺类化合物的摩尔比为1:1.0～1.5；氧化过程中溶剂为1,4-二氧六环。

所述步骤(2)中重结晶为乙醇重结晶。

所述步骤(3)中吲哚类化合物为吲哚或5-甲氧基吲哚；催化剂为醋酸钯或者氯化钯；氧化剂为醋酸铜或者硝酸银。

所述步骤(3)中溶剂为DMSO或者DMF。

所述步骤(3)中双吲哚马来酰亚胺类化合物的结构式为DMSO和DMF中的至少一种。

其中，R₁＝氢、甲基或苯基；R₂＝H或-OCH₃。

所述步骤(3)中吲哚类化合物、催化剂和氧化剂的摩尔比为1.0～2.0：0.05～0.2：1.0～3.0。

所述步骤(3)中加热的温度为80℃。

所述步骤(3)中搅拌的时间为5分钟。

所述步骤(3)中萃取为乙酸乙酯萃取，除去有机溶剂的方法为减压蒸发。

所述步骤(3)中单吲哚马来酰亚胺类化合物与反应溶剂的重量体积比为1克:1毫升～100毫升。

有益效果

本发明的制备方法适用范围广、原料易得、工艺简单、反应时间短、成本低、降低了三废处理、环境友好、纯度和收率高、适合工业化生产。本发明的制备方法得到的双吲哚马来酰亚胺类化合物的收率为20％以上。

附图说明

图1为方法一的反应流程图；

图2为方法二的反应流程图；

图3为方法三的反应流程图；

图4为本发明中制备方法的反应流程图；

图5为实施例11中3,4-双(吲哚-3)-马来酰亚胺(ArcyriarubinA)的核磁共振氢谱；

图6为实施例11中3,4-双(吲哚-3)-马来酰亚胺(ArcyriarubinA)的核磁共振碳谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

取吲哚11.7g(0.1mol)、马来酰亚胺9.7g(0.1mol)、氯化锌2.73g(0.02mol)和150mL二氯乙烷加入至250mL圆底烧瓶中，加热回流搅拌12h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，二氯甲烷萃取，有机相干燥，乙醇重结晶得黄白色固体3-(吲哚-3)-琥珀酰亚胺18.83g，收率88％，mp:192-194℃。

将取制得的(吲哚-3)-琥珀酰亚胺18.2g(0.085mol)和DDQ19.3g(0.085mol)加入100mL1,4-二氧六环，室温下搅拌24h，过滤、蒸去溶剂、乙酸乙酯萃取、乙醇重结晶的红棕色固体3-(吲哚-3)-马来酰亚胺14.42g，收率80％。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ:6.78(s,1H),7.23(dd,J＝13.4,8.4Hz,2H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.96(d,J＝7.4Hz,1H),8.36(s,1H),10.73(s,1H),12.00(s,1H)。

实施例2

取吲哚11.7g(0.1mol)、N-苯基马来酰亚胺17.32g(0.1mol)、氯化锌2.73g(0.02mol)和20mL二氯乙烷加入至100mL圆底烧瓶中，加热回流搅拌12h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，二氯甲烷萃取，有机相干燥，乙醇重结晶得黄白色固体N-苯基-3-(吲哚-3)-琥珀酰亚胺26.68g，收率92％，mp:149-151℃。

将取制得的N-苯基-(吲哚-3)-琥珀酰亚胺20.3g(0.07mol)和DDQ15.89g(0.07mol)加入100mL1,4-二氧六环，室温下搅拌24h，过滤、蒸去溶剂、乙酸乙酯萃取、乙醇重结晶的黄色固体N-苯基-3-(吲哚-3)-马来酰亚胺19.15g，收率95％。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ:7.08(s,1H),7.27(dt,J＝15.0,7.0Hz,2H),7.46–7.36(m,3H),7.59–7.48(m,3H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),8.45(d,J＝2.9Hz,1H),12.12(s,1H)。

实施例3

取吲哚11.7g(0.1mol)、N-甲基马来酰亚胺11.1g(0.1mol)、氯化锌2.73g(0.02mol)和20mL二氯乙烷加入至100mL圆底烧瓶中，加热回流搅拌12h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，二氯甲烷萃取，有机相干燥，乙醇重结晶得黄白色固体N-甲基-3-(吲哚-3)-琥珀酰亚胺20.52g，收率90％，mp:170-172℃。

将取制得的N-甲基-(吲哚-3)-琥珀酰亚胺19.4g(0.085mol)和DDQ19.3g(0.085mol)加入100mL1,4-二氧六环，室温下搅拌24h，过滤、蒸去溶剂、乙酸乙酯萃取、乙醇重结晶的红棕色固体N-甲基-3-(吲哚-3)-马来酰亚胺14.4g，收率75％。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ:2.95(3H,s,CH₃),6.92(1H,s),7.24(1H,t,J＝7.5Hz),7.30(1H,dt,J₁＝7.5Hz,J₂＝1.0Hz),7.56(1H,d,J＝8.0Hz),8.01(1H,d,J＝8.0Hz),8.44(1H,d,J＝3.0Hz),12.10(1H,s,NH)。

实施例4

取吲哚1.17g(0.01mol)、3-(吲哚-3)-马来酰亚胺2.12g(0.01mol)、醋酸钯0.11g(0.0005mol)和醋酸铜2.72g(0.015mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入DMSO20mL，加热至80℃搅拌8h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，柱层析得红色固体3,4-双(吲哚-3)-马来酰亚胺2.81g，收率75％，mp:162-163℃。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ:6.62(t,J＝7.5Hz,2H),6.80(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.73(d,J＝2.5Hz,2H),10.89(s,1H),11.65(s,2H)。¹³CNMR(101MHz,DMSO)δ106.05,112.17,119.75,121.35,122.02,125.88,128.17,129.54,136.41,173.47.MS(ESI):328[M+H]⁺。

实施例5

取吲哚2.34g(0.02mol)、3-(吲哚-3)-马来酰亚胺2.12g(0.01mol)、醋酸钯0.11g(0.0005mol)和醋酸铜2.72g(0.015mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入DMSO20mL和DMF10mL，加热至80℃搅拌18h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，柱层析得红色固体3,4-双(吲哚-3)-马来酰亚胺2.51g，收率77％，mp:162-164℃。

实施例6

取吲哚1.17g(0.01mol)、3-(吲哚-3)-马来酰亚胺2.12g(0.01mol)、氯化钯88mg(0.0005mol)和醋酸铜2.72g(0.015mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入DMF20mL，加热至80℃搅拌8h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，柱层析得红色固体3,4-双(吲哚-3)-马来酰亚胺1.11g，收率34％，mp:162-163℃。

实施例7

取吲哚2.34g(0.02mol)、3-(吲哚-3)-马来酰亚胺4.24g(0.02mol)、醋酸钯0.22g(0.001mol)和硝酸银5.10g(0.03mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入DMSO30mL，加热至80℃搅拌8h，反应毕，加水70mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，柱层析得红色固体3,4-双(吲哚-3)-马来酰亚胺1.36g，收率21％，mp:162-164℃。

实施例8

取吲哚1.17g(0.01mol)、N-甲基-3-(吲哚-3)-马来酰亚胺2.26g(0.01mol)、醋酸钯0.11g(0.0005mol)和醋酸铜2.72g(0.015mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入DMSO20mL，加热至80℃搅拌8h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，柱层析得红色固体N-甲基-3,4-双(吲哚-3)-马来酰亚胺2.21g，收率65％,mp:274-276℃。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:11.67(s,2H),7.74(d,J＝2.7Hz,2H),7.36(d,2H,J＝7.8Hz),6.97(t,J＝16.2Hz,2H),6.79(d,J＝8.1Hz,2H),6.62(t,J＝16.2Hz,2H),3.04(s,3H).MS(ESI):342[M+H]⁺。

实施例9

取吲哚1.17g(0.01mol)、N-苯基-3-(吲哚-3)-马来酰亚胺2.88g(0.01mol)、醋酸钯0.11g(0.0005mol)和醋酸铜2.72g(0.015mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入DMSO20mL和DMF20mL，加热至80℃搅拌8h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，重结晶得红色固体N-苯基-3,4-双(吲哚-3)-马来酰亚胺3.22g，收率80％，mp:210-212℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:6.68(t,J＝7.5Hz,2H),6.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(t,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J＝8.3Hz,3H),7.54(q,J＝8.3Hz,4H),7.83(d,J＝2.6Hz,2H),11.75(s,2H),mp:210-212℃。¹³CNMR(101MHz,DMSO)δ106.03,112.31,119.91,121.53,122.20,125.87,127.44,127.55,127.89,129.29,129.99,133.01,136.51,170.97.MS(ESI):404[M+H]⁺。

实施例10

取5-甲氧基吲哚2.94g(0.02mol)、3-(吲哚-3)-马来酰亚胺4.24g(0.02mol)、醋酸钯0.22g(0.001mol)和醋酸铜5.44g(0.03mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入DMSO20mL，加热至80℃搅拌8小时，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，重结晶得红色固体3-(吲哚-3)-4-(5-甲氧基吲哚-3)-马来酰亚胺3.28g，收率46％，mp:288-290℃。¹HNMR(400MHz,DMSO):δ2.97(s,3H),6.07(s,1H),6.53(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.68(t,J＝7.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(s,1H),7.37(s,1H),7.65(d,J＝2.6Hz,1H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),10.88(s,1H),11.59(s,1H),11.62(s,1H)；¹³CNMR(101MHz,DMSO):δ54.42,103.05,105.89,106.47,112.02,112.52,112.73,119.77,121.14,122.10,126.13,126.53,126.75,128.96,129.29,130.20,131.28,136.34,153.52,173.48,173.53；MS(ESI):358[M+H]⁺。

实施例11

取5-甲氧基吲哚1.47g(0.01mol)、N-苯基-3-(吲哚-3)-马来酰亚胺2.88g(0.01mol)、醋酸钯0.11g(0.0005mol)和醋酸铜2.72g(0.015mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入DMSO20mL，加热至80℃搅拌8h，反应毕，加水50mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，柱层析得红色固体N-苯基-3-(吲哚-3)-4-(5-甲氧基吲哚-3)-马来酰亚胺3.68g，收率85％。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ:3.00(s,3H),6.14(s,1H),6.56(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(t,J＝7.1Hz,2H),7.52(q,J＝7.7Hz,4H),7.72(s,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),11.66(s,1H),11.69(s,1H)；¹³CNMR(101MHz,DMSO)δ54.45,103.14,105.85,106.41,112.13,112.69,112.88,119.91,121.30,122.26,126.10,126.11,126.50,127.44,127.88,128.66,129.28,129.37,130.60,131.34,133.01,136.41,153.63,170.94,170.99.MS(ESI):434[M+H]⁺。

Claims

1.一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法，包括：

2.根据权利要求1所述的一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中氯化锌的加入量为吲哚摩尔数的20％。

3.根据权利要求1所述的一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中马来酰亚胺类化合物为马来酰亚胺、N-苯基马来酰亚胺、N-甲基马来酰亚胺或N-苄基马来酰亚胺。

4.根据权利要求1所述的一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂为二氯乙烷。

5.根据权利要求1所述的一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中萃取为二氯甲烷萃取；重结晶为乙醇重结晶。

6.根据权利要求1所述的一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中DDQ的加入量为与吲哚琥珀酰亚胺类化合物的摩尔比为1:1.0～1.5；氧化过程中溶剂为1,4-二氧六环。

7.根据权利要求1所述的一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中重结晶为乙醇重结晶。

8.根据权利要求1所述的一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中吲哚类化合物为吲哚或5-甲氧基吲哚；催化剂为醋酸钯或者氯化钯；氧化剂为醋酸铜或者硝酸银，吲哚类化合物、催化剂和氧化剂的摩尔比为1.0～2.0：0.05～0.2：1.0～3.0。

9.根据权利要求1所述的一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中溶剂为DMSO和DMF中的至少一种。

10.根据权利要求1所述的一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中双吲哚马来酰亚胺类化合物的结构式为其中，R₁＝氢、甲基或苯基；R₂＝H或-OCH₃。