CN102942560A - 一种3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的制备方法 - Google Patents

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安玉龙
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Abstract

本发明涉及一种3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的制备方法，包括：（1）将2-甲基吲哚、马来酰亚胺和路易斯酸按摩尔比1.0:1.0~1.5:0.2~1.0加入反应溶剂中，室温~100℃下回流反应5~24小时，得到黄白色溶液；（2）蒸去溶剂，加水搅拌，抽滤，将所得固体用乙醇重结晶得3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮。本发明在制备3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的过程中，以三氟化硼等路易斯酸为催化剂，缩短了反应时间，降低了三废处理，该方法收率较高，起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。

Description

一种3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成中间体的制备领域，特别涉及一种3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的制备方法。
背景技术
3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮及其衍生物是重要的药物合成中间体，利用该中间体可以合成去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物（Brooks,Clinton A.;Chen,Christine Hiu-Tung;Cho,Young Shin;Jiang,Lei;Liu,Gang;Shultz,Michael US20110060009；Cho,Young Shin;Whitehead,Lewis;Li,Jianke;Chen,Christine H.-T.;Jiang,Lei;Vogtle,Markus;Francotte,Eric;Richert,Paul;Wagner,Trixie;Traebert,Martin;Lu,Qiang;Cao,Xueying;Dumotier,Berengere;Fejzo,Jasna;Rajan,Srinivasan;Wang,Ping;Yan-Neale,Yan;Shao,Wenlin;Atadja,Peter;Shultz,Michael.Journal of Medicinal Chemistry，2010,53(7):2952-2963）。文献报道3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的合成方法主要以2-甲基吲哚与马来酰亚胺为原料，以乙酸为溶剂回流反应3天制备。该方法反应时间长，副产物多，产物需经柱层析分离，收率只有31%。（Cho,Young Shin;Whitehead,Lewis;Li,Jianke;Chen,Christine H.-T.;Jiang,Lei;Vogtle,Markus;Francotte,Eric;Richert,Paul;Wagner，Trixie;Traebert,Martin;Lu,Qiang;Cao,Xueying;Dumotier,Berengere;Fejzo,Jasna;Rajan,Srinivasan;Wang,Ping;Yan-Neale,Yan;Shao,Wenlin;Atadja,Peter;Shultz,Michael.Journal of Medicinal Chemistry，2010,53(7):2952-2963；Agbalyan,S.G.;Khachikyan,R.D.;Lulukyan,K.K.From ArmyanskiiKhimicheskii Zhurnal，1976,29(4),362-4.）。另外，最近赵圣印等也报道了使用溴化锌等作为催化剂制备吲哚-3-琥珀酰亚胺类化合物（赵圣印，安玉龙.一种吲哚-3-琥珀酰亚胺的制备方法，CN102702175），但该类催化剂以2-甲基吲哚和琥珀酰亚胺为原料进行反应时反应较慢，反应时间长，综上所述，上述方法存在反应路线长、收率低和反应时间长等缺点，在大规模生产中成本相对较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的制备方法，该方法缩短了反应时间，降低了三废处理，收率较高，起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。
本发明的一种3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的制备方法，包括：
（1）将2-甲基吲哚、马来酰亚胺和路易斯酸按摩尔比1.0:1.0~1.5:0.2~1.0加入反应溶剂中，室温~100℃下回流反应5~24小时，得到溶液；
（2）蒸去溶剂，加水搅拌，抽滤，将所得固体用乙醇重结晶得3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮，水与反应溶剂的体积比为1:1。
所述步骤（1）中的路易斯酸为三氟化硼乙醚。
所述步骤（1）中的反应溶剂为1,2-二氯乙烷或氯仿。
所述步骤（1）中的2-甲基吲哚与反应溶剂的重量体积比为1克:1毫升~100毫升。
所述步骤（2）中的搅拌时间为10~60分钟。
所述步骤（2）中的乙醇的体积百分比浓度为95%。
本发明具体的制备反应式如下：
3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的结构式如下：
Figure BDA00002518634900022
3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的理化性质如下：
熔点：198~200℃；
性状：白色固体；
3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的红外光谱数据如下:IR(KBr,cm-1):3364、3189、3062、2921、1771、1706、1497、1457、741cm-1；
3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的核磁氢谱数据如下：
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.32(s,3H,-CH3)，2.64(dd,J=18.1,4.2Hz,1H,-CH2-)，3.13(dd,J=18.1,9.8Hz,1H,-CH)，4.32(dd,J=8.3,5.3Hz,1H,-CH2-)，6.93(d,J=7.2Hz,1H,ArH)，7.01(t,J=7.3Hz,1H,ArH)，7.12(d,J=7.7Hz,1H,ArH)，7.28(d,J=7.9Hz,1H,ArH)，10.94(s,1H,N-H)，11.40(s,1H,N-H)。
本发明采用三氟化硼乙醚等路易斯酸为催化剂，催化吲哚与马来酰亚胺的的迈克尔加成反应得到3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮。
有益效果
（1）本发明在制备3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的过程中，以三氟化硼乙醚等路易斯酸为催化剂，缩短了反应时间，降低了三废处理；
（2）本发明收率较高，起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。
附图说明
图1是3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的红外光谱；
图2是3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
取2-甲基吲哚26.2g(0.2mol)、马来酰亚胺19.4g(0.2mol)和三氟化硼乙醚5.0mL(0.04mol)加入至500mL圆底烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷300mL，搅拌回流反应5h，反应毕，蒸馏并回收1,2-二氯乙烷，加水300mL，搅拌10分钟，抽滤，水洗，所得固体用95%乙醇重结晶得到白色固体39.7g，收率87%，mp:198~200℃。
实施例2
取2-甲基吲哚26.2g(0.2mol)、马来酰亚胺19.4g(0.2mol)和三氟化硼乙醚5.0mL(0.04mol)加入至500mL圆底烧瓶中，加入氯仿300mL，加热搅拌回流反应24h，反应毕，蒸出氯仿并回收，加水300mL，搅拌35分钟，抽滤，水洗，所得固体用95%乙醇重结晶得到白色固体34.7g，收率76%，mp:197~200℃。
实施例3
取2-甲吲哚26.2g(0.2mol)、马来酰亚胺19.4g(0.2mol)和三氟化硼乙醚5.0mL(0.04mol)加入至500mL圆底烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷300mL，加热至70℃搅拌反应14h，反应毕，蒸馏并回收1,2-二氯乙烷，加水300mL，搅拌60分钟，抽滤，水洗。所得固体用95%乙醇重结晶得到白色固体33.3g，收率73%，mp:196~199℃。
实施例4
取2-甲基吲哚26.2g(0.2mol)、马来酰亚胺19.4g(0.2mol)和三氟化硼2.5mL(0.02mol)加入至500mL圆底烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷300mL，加热至回流反应8h，反应毕，蒸馏并回收1,2-二氯乙烷，加水300mL，搅拌10分钟，抽滤，水洗，所得固体用95%乙醇重结晶得到白色固体30.1g，收率66%，mp:198~200℃。
实施例5
取2-甲基吲哚39.3g(0.3mol)、马来酰亚胺29.1g(0.3mol)和三氟化硼10.0mL(0.08mol)加入至1000mL圆底烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷400mL，加热回流搅拌反应8h，反应毕，蒸馏并回收1,2-二氯乙烷，加水500mL，搅拌10分钟，抽滤，水洗，所得固体用95%乙醇重结晶得到白色固体60.9g，收率89%，mp:198~200℃。
实施例6
取2-甲基吲哚39.3g(0.3mol)、马来酰亚胺43.6g(0.45mol)和三氟化硼5.0mL(0.04mol)加入至1000mL圆底烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷500mL，加热至100℃搅拌反应8h，反应毕，蒸馏并回收1,2-二氯乙烷，加水600mL，搅拌10分钟，抽滤，水洗，所得固体用95%乙醇重结晶得到白色固体56.8g，收率83%，mp:197~199℃。

Claims (6)

1.一种3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的制备方法，包括：
（1）将2-甲基吲哚、马来酰亚胺和路易斯酸按摩尔比1.0:1.0~1.5:0.2~1.0加入反应溶剂中，室温~100℃下回流反应5~24小时，得到黄白色溶液；
（2）蒸去溶剂，加水搅拌，抽滤，将所得固体用乙醇重结晶得3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮，水与反应溶剂的体积比为1:1。
2.根据权利要求1所述的一种3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的路易斯酸为三氟化硼乙醚。
3.根据权利要求1所述的一种3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的反应溶剂为1,2-二氯乙烷或氯仿。
4.根据权利要求1所述的一种3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的2-甲基吲哚与反应溶剂的重量体积比为1克：1毫升~100毫升。
5.根据权利要求1所述的一种3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的搅拌时间为10~60分钟。
6.根据权利要求1所述的一种3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的乙醇的体积百分比浓度为95%。
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