CN108264503A - 一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法 - Google Patents

一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108264503A
CN108264503A CN201810148489.5A CN201810148489A CN108264503A CN 108264503 A CN108264503 A CN 108264503A CN 201810148489 A CN201810148489 A CN 201810148489A CN 108264503 A CN108264503 A CN 108264503A
Authority
CN
China
Prior art keywords
indoles
reaction
preparation
solvent
indolylmaleimide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810148489.5A
Other languages
English (en)
Inventor
赵圣印
谭鸿儒
祝家楠
王伦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Donghua University
National Dong Hwa University
Original Assignee
Donghua University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Donghua University filed Critical Donghua University
Priority to CN201810148489.5A priority Critical patent/CN108264503A/zh
Publication of CN108264503A publication Critical patent/CN108264503A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种3‑吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，包括：(1)将吲哚、马来酰亚胺和催化剂三氟化硼乙醚加入溶剂中，加热回流反应，然后减压蒸干溶剂，得到3‑吲哚琥珀酰亚胺；(2)向步骤(1)得到的3‑吲哚琥珀酰亚胺中加入氧化剂过硫酸钾和溶剂，加热反应，然后加水搅拌，萃取，有机相干燥，重结晶，得到3‑吲哚马来酰亚胺化合物。本发明采用一锅法两步反应制得3‑吲哚马来酰亚胺，该方法工艺操作简单、反应步骤短，反应时间短、成本低、环境友好、产物纯度和收率高、适合工业化生产。

Description

一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法
技术领域
本发明属于吲哚马来酰亚胺类化合物制备领域，特别涉及一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法。
背景技术
吲哚马来酰亚胺类化合物是一类具有广泛生物活性的天然生物碱，有多种生物活性，如杀菌、抗病毒、抑制血小板凝固以及抗肿瘤等。最具代表性的天然产物有Rebeccamycin(蝴蝶霉素)。自从1985年发现蝴蝶霉素以来，关于吲哚马来酰亚胺的生物活性的研究不断的有新的进展(Sanchez,C.；Mendez,C.；Salas,J.A.Indolocarbazolenatural products:occurrence,biosynthesis,and biologicalactivity.Nat.Prod.Rep.2006,23,1007-1045)。吲哚马来酰亚胺在蛋白激酶C(PKC)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)等的抑制方面具有广泛的前景。3-吲哚马来酰亚胺(I)及其衍生物是从星孢菌素和蝴蝶霉素的结构框架通过改造和修饰的一种具有特殊结构的生物碱，同时也是一种重要的有机合成中间体(Eisenloeffel,C.；Schmoele,A.；Pews-Davtyan,A.；Brennfuehrer,A.；Kuznetsov,S.A.；Huebner,R.；Frech,S.；Schult,C.；Junghanss,C.；Beller,M.；Rolfs,A.；Frech,M.J.Interference of a novel indolylmaleimide withmicrotubules induces mitotic arrest and apoptosis in human progenitor andcancer cells.Biochem.Pharmacol.,2013,85(6):763-771；Schmoele,A.-C.；Brennfuehrer,A.；Karapetyan,G.；Jaster,R.；Pews-Davtyan,A.；Huebner,R.；Ortinau,S.；Beller,M.；Rolfs,A.；Frech,M.J.Bioorg.Med.Chem.,2010,18(18):6785-6795)。
文献报道3-吲哚马来酰亚胺(I)的合成方法主要有两种：
方法一，在氯化锌催化下，吲哚和马来酰亚胺在1,2-二氯乙烷中加热回流8小时得到3-吲哚琥珀酰亚胺化合物，然后在2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)作用下在1,4-二氧六环中室温反应12小时，得到化合物I，产率60％(An,Y.-L.；Shao,Z.-Y.；Cheng,J.Highlyefficient aluminum trichloride catalyzed Michael addition of indoles andpyrroles to maleimides Synthesis,2013,45(19):2719-2726)。
方法二，吲哚和乙酰氯在乙醚中室温搅拌3小时，减压蒸馏蒸出溶剂，加入乙酰胺，在四氢呋喃中室温搅拌3小时，反应毕加入1.0M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，室温下搅拌8小时，反应结束后加入浓硫酸搅拌30分钟，柱层析得到化合物I，产率45％(Jaquith,J.B.；Fallis,A.；Gillard,J.Neuroprotective and anti-proliferative analogs ofstaurosporine and granulatimide,namely 3-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-diones,3-(1H-indol-3-yl)-4-(1H-indol-1-yl)-1H-pyrrole-2,5-diones,and pyrrolo-β-carboline derivatives,and their preparation and use as modulators ofapoptosis.WO 2001087887,November 22,2001)。
上述两种方法中，方法一反应时间长，且需要等当量的氧化剂2,3-二氯-4,5-二氰基苯醌(DDQ)，反应后处理需要柱层析，且DDQ价格较高，因此该路线生产成本高，三废多；方法二步骤长，反应时间长，反应后处理需要柱层析，操作繁琐，产率低。因此，研究开发新的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，该方法以吲哚和马来酰亚胺为起始原料，以三氟化硼乙醚为催化剂，制备吲哚琥珀酰亚胺；然后以过硫酸钾为氧化剂，一锅法两步反应最终制得3-吲哚马来酰亚胺，该方法工艺操作简单、反应步骤短，反应时间短、成本低、环境友好、纯度和收率高、适合工业化生产。
本发明的一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，包括：
(1)将吲哚、马来酰亚胺和催化剂三氟化硼乙醚加入溶剂中，加热回流反应，然后减压蒸干溶剂，得到3-吲哚琥珀酰亚胺；其中吲哚、马来酰亚胺、三氟化硼乙醚的摩尔比为1.0:0.8～1.1:0.08～0.3；
(2)向步骤(1)得到的3-吲哚琥珀酰亚胺中加入氧化剂过硫酸钾和溶剂，加热反应，然后加水搅拌，萃取，有机相干燥，重结晶，得到3-吲哚马来酰亚胺化合物；其中3-吲哚琥珀酰亚胺、过硫酸钾的摩尔比为1.0:1.0～1.5，3-吲哚琥珀酰亚胺、溶剂的重量体积比为1g:1～100ml。
所述步骤(1)中的溶剂为二氯乙烷DCE。
所述步骤(2)中的溶剂为二甲基亚砜DMSO。
所述步骤(1)中加热回流反应的工艺参数为：反应温度为35～45℃，反应时间为3～5h。
所述步骤(2)中加热反应的工艺参数为：反应温度为75～85℃，反应时间为1～4h。
所述步骤(2)中加水搅拌的时间为4～6min。
所述步骤(2)中萃取的工艺条件为：采用乙酸乙酯萃取3次。
所述步骤(2)中重结晶的工艺条件为：采用95％乙醇进行重结晶。
本发明制备的3-吲哚马来酰亚胺的结构式为：
熔点：224-226℃；性状：橘黄色固体。
有益效果
(1)本发明在制备3-吲哚马来酰亚胺的过程中，以三氟化硼乙醚作为催化剂，过硫酸钾作为氧化剂，缩短了反应步骤和时间，降低了三废处理，环境友好，且该方法制得的3-吲哚马来酰亚胺的纯度和收率较高。
(2)本发明的制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的3-吲哚马来酰亚胺化合物的核磁共振氢谱。
图2为实施例1制备的3-吲哚马来酰亚胺化合物的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)取吲哚4.35g(0.037mol)、马来酰亚胺3.0g(0.031mol)、三氟化硼乙醚0.88g(0.0062mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入二氯乙烷50mL，加热至40℃回流搅拌反应4h，反应毕，减压蒸干溶剂，得到3-吲哚琥珀酰亚胺。
(2)向步骤(1)得到的3-吲哚琥珀酰亚胺中加入过硫酸钾12.0g(0.044mol)，DMSO60mL，加热至80℃反应1h，反应毕，加水50mL，搅拌5min，然后乙酸乙酯(120mL×3)萃取，有机相干燥，再用95％乙醇重结晶，得到橘黄色固体3-吲哚马来酰亚胺5.93g，收率90.4％，熔点为224-226℃。
本实施例中3-吲哚马来酰亚胺的合成路线如下：
本实施例制得的3-吲哚马来酰亚胺化合物的氢谱谱图如图1所示，数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.79(s,1H),7.24(dt,J＝21.4,7.2Hz,2H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),8.37(s,1H),10.74(s,1H),12.01(s,1H)，与目标化合物吻合。
本实施例制得的3-吲哚马来酰亚胺化合物的氢谱谱图如图2所示，数据如下：13CNMR(101MHz,DMSO-d6):δ105.80,113.01,115.73,120.83,121.85,123.42,126.05,131.37,137.12,139.92,173.62,173.80，与目标化合物吻合。
实施例2
(1)取吲哚4.35g(0.037mol)、马来酰亚胺3.0g(0.031mol)、三氟化硼乙醚0.88g(0.0062mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入二氯乙烷50mL，加热至40℃回流搅拌反应4h，反应毕，减压蒸干溶剂，得到3-吲哚琥珀酰亚胺。
(2)向步骤(1)得到的3-吲哚琥珀酰亚胺中加入过硫酸钾10.03g(0.037mol)，DMSO60mL，加热至80℃反应1h，反应毕，加水50mL，搅拌5min，然后乙酸乙酯(120mL×3)萃取，有机相干燥，再用95％乙醇重结晶，得到橘黄色固体3-吲哚马来酰亚胺4.75g，收率72.4％，熔点为224-226℃。
实施例3
(1)取吲哚4.35g(0.037mol)、马来酰亚胺3.0g(0.031mol)、三氟化硼乙醚0.88g(0.0062mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入二氯乙烷50mL，加热至40℃回流搅拌反应4h，反应毕，减压蒸干溶剂，得到3-吲哚琥珀酰亚胺。
(2)向步骤(1)得到的3-吲哚琥珀酰亚胺中加入过硫酸钾11g(0.041mol)，DMSO60mL，加热至80℃反应1h，反应毕，加水50mL，搅拌5min，然后乙酸乙酯(120mL×3)萃取，有机相干燥，再用95％乙醇重结晶，得到橘黄色固体3-吲哚马来酰亚胺1.37g，收率20.9％，熔点为224-226℃。
实施例4
(1)取吲哚4.35g(0.037mol)、马来酰亚胺3.0g(0.031mol)、三氟化硼乙醚0.44g(0.0031mol)加入至100mL圆底烧瓶中，加入二氯乙烷50mL，加热至40℃回流搅拌反应4h，反应毕，减压蒸干溶剂，得到3-吲哚琥珀酰亚胺。
(2)向步骤(1)得到的3-吲哚琥珀酰亚胺中加入过硫酸钾11g(0.041mol)，DMSO60mL，加热至80℃反应1h，反应毕，加水50mL，搅拌5min，然后乙酸乙酯(120mL×3)萃取，有机相干燥，再用95％乙醇重结晶，得到橘黄色固体3-吲哚马来酰亚胺5.36g，收率81.7％，熔点为224-226℃。

Claims (8)

1.一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，包括：
(1)将吲哚、马来酰亚胺和催化剂三氟化硼乙醚加入溶剂中，加热回流反应，然后减压蒸干溶剂，得到3-吲哚琥珀酰亚胺；其中吲哚、马来酰亚胺、三氟化硼乙醚的摩尔比为1.0:0.8～1.1:0.08～0.3；
(2)向步骤(1)得到的3-吲哚琥珀酰亚胺中加入氧化剂过硫酸钾和溶剂，加热反应，然后加水搅拌，萃取，有机相干燥，重结晶，得到3-吲哚马来酰亚胺化合物；其中3-吲哚琥珀酰亚胺、过硫酸钾的摩尔比为1.0:1.0～1.5，3-吲哚琥珀酰亚胺、溶剂的重量体积比为1g:1～100ml。
2.根据权利要求1所述的一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的溶剂为二氯乙烷DCE。
3.根据权利要求1所述的一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的溶剂为二甲基亚砜DMSO。
4.根据权利要求1所述的一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中加热回流反应的工艺参数为：反应温度为35～45℃，反应时间为3～5h。
5.根据权利要求1所述的一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中加热反应的工艺参数为：反应温度为75～85℃，反应时间为1～4h。
6.根据权利要求1所述的一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中加水搅拌的时间为4～6min。
7.根据权利要求1所述的一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中萃取的工艺条件为：采用乙酸乙酯萃取3次。
8.根据权利要求1所述的一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中重结晶的工艺条件为：采用95％乙醇进行重结晶。
CN201810148489.5A 2018-02-13 2018-02-13 一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法 Pending CN108264503A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810148489.5A CN108264503A (zh) 2018-02-13 2018-02-13 一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810148489.5A CN108264503A (zh) 2018-02-13 2018-02-13 一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108264503A true CN108264503A (zh) 2018-07-10

Family

ID=62774121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810148489.5A Pending CN108264503A (zh) 2018-02-13 2018-02-13 一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108264503A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998011105A1 (en) * 1996-09-10 1998-03-19 Astra Aktiebolag New pharmaceutically active compounds
WO2001087887A2 (en) * 2000-05-19 2001-11-22 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective and anti-proliferative compounds
CN102942560A (zh) * 2012-12-04 2013-02-27 东华大学 一种3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的制备方法
CN105153126A (zh) * 2015-09-10 2015-12-16 东华大学 一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法
CN106188007A (zh) * 2016-06-29 2016-12-07 东华大学 一种3‑哌啶基‑4‑吲哚马来酰亚胺类化合物及其制备和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998011105A1 (en) * 1996-09-10 1998-03-19 Astra Aktiebolag New pharmaceutically active compounds
WO2001087887A2 (en) * 2000-05-19 2001-11-22 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective and anti-proliferative compounds
CN102942560A (zh) * 2012-12-04 2013-02-27 东华大学 一种3-(2-甲基吲哚-3-)吡咯-2,5-二酮的制备方法
CN105153126A (zh) * 2015-09-10 2015-12-16 东华大学 一种双吲哚马来酰亚胺类化合物的制备方法
CN106188007A (zh) * 2016-06-29 2016-12-07 东华大学 一种3‑哌啶基‑4‑吲哚马来酰亚胺类化合物及其制备和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
韩长日等主编: "《精细化工品实用生产技术手册》", 30 April 1996, 科学技术文献出版社 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gris et al. Synthesis of potential chemotherapic quinoxalinone derivatives by biocatalysis or microwave-assisted Hinsberg reaction
Liu et al. Direct oxidative dearomatization of indoles: access to structurally diverse 2, 2-disubstituted indolin-3-ones
Ji et al. Photocatalyst-free decarboxylative aminoalkylation of imidazo [1, 2-a] pyridines with N-aryl glycines enabled by visible light
CN108863982B (zh) 一种吩噻嗪/吩恶嗪类化合物的有机电合成方法
Yang et al. NCS-promoted thiocyanation and selenocyanation of pyrrolo [1, 2-a] quinoxalines
Yoshida et al. An enantioselective organocatalyzed aza-Morita–Baylis–Hillman reaction of isatin-derived ketimines with acrolein
Gao et al. A bio-inspired synthesis of hybrid flavonoids from 2-hydroxychalcone driven by visible light
Wu et al. Visible-light-promoted radical cross-coupling of para-quinone methides with N-substituted anilines: an efficient approach to 2, 2-diarylethylamines
Aksenov et al. Unexpected cyclization of ortho-nitrochalcones into 2-alkylideneindolin-3-ones
Pan et al. The synthesis of anticancer sulfonated indolo [2, 1-a] isoquinoline and benzimidazo [2, 1-a] isoquinolin-6 (5 H)-ones derivatives via a free radical cascade pathway
CN111253406A (zh) 一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法
Wang et al. Solvent-controlled and selective synthesis of mono-and bis-indolyl products in Brønsted acid catalyzed aza-Friedel–Crafts reactions of indoles with cyclic imines
Chen et al. A convergent construction of 1, 4-dihydropyridine scaffold containing indole fragment
Yang et al. Potassium hydroxide catalysed intermolecular aza-Michael addition of 3-cyanoindole to aromatic enones
Chang et al. 1, 4-Diazabicyclo [2.2. 2] octane-catalyzed multicomponent domino strategy for the synthesis of tetrasubstituted NH-pyrroles
Guo et al. Cu/Pd-Catalyzed chemoselective synthesis of C-3 dicarbonyl indoles and bis (indolyl) alkanes from aldehydes and indoles
CN108264503A (zh) 一种3-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法
CN110655506B (zh) 一种替加氟的制备方法
Mao et al. Convenient multicomponent reaction synthesis of novel pyrano [4, 3-b] pyran derivatives via a domino reaction under microwave irradiation
Yang et al. Catalyst-free inverse-electron-demand aza-Diels–Alder reaction of 4, 4-dicyano-2-methylenebut-3-enoates and 1, 3, 5-triazinanes: access to polysubstituted tetrahydropyridines
Gong et al. Thermal-mediated [1, 3]-hydrogen transfer as the key step: access to oxindole–chromone hybrid collection with structural diversity
Zhou et al. Synthesis of 1, 2, 4-benzotriazines via copper (I) iodide/1H-pyrrole-2-carboxylic Acid catalyzed coupling of o-haloacetanilides and N-Boc hydrazine
Liu et al. Fullerotetrahydroquinolines: TfOH/TsOH⋅ H2O‐Mediated One‐Pot Two‐Step Synthesis and N‐Alkylation/Acylation/Carboamidation Reaction
Dong et al. Metal-free synthesis of C2-quaternary indolinones by (NH 4) 2 S 2 O 8 mediated oxidative dearomatization of indoles
Hou et al. Visible light-induced direct and highly selective C–H functionalization of quinoxalin-2 (1 H)-one without orientating group

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180710

RJ01 Rejection of invention patent application after publication