CN103936647A - 一种3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的制备方法 - Google Patents

一种3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的制备方法，包括：将苯甲醚、马来酰亚胺、路易斯酸加入溶剂中，加热回流反应3-20h，然后加入2N盐酸，搅拌，抽滤，重结晶，得到3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺。本发明制备的3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺收率高，价格便宜，反应操作简单，反应路线短，三废少，易于工业化生产。

Description

一种3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的制备方法
技术领域
本发明属于琥珀酰亚胺类化合物的制备领域，特别涉及一种3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的制备方法。
背景技术
3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺（I）及其衍生物是重要的药物合成中间体，同时在抗惊厥、镇静、安眠等方面有重要的疗效（Miller,C.A.;Long,L.M.J.Am.Chem.Soc.1951,73,4895-4899）。文献报道3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的合成方法主要包括三种：方法一为用对甲氧基苯甲醛与α-氰基乙酸乙酯缩合，在经过氰化钾加成、酸化等一系列反应，制得3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺（I）（Miller,C.A.;Scholl,H.I.;Long,L.M.J.Am.Chem.Soc.1951,73,5608-5610，Miller,C.A.;Long,L.M.J.Am.Chem.Soc.1953,75,373-376.和Miller,C.A.;Long,L.M.J.Am.Chem.Soc.1953,75,6256-6258），方法二以1,1-二甲硫基-2-硝基乙烯与对甲氧基苯乙腈为原料，经过缩合、环化、重排、还原等一系列反应，制得3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺（I）（Shigemitsu,Y.;Tominaga,Y.Heterocycles.2001,55,2257-2260.和Tominaga,Y.;Shigemitsu,Y.;Sasaki,K.J.Heterocyclic.Chem.2002,39,571-591.）；方法三用对甲氧基苯硼酸和马来酰亚胺作为原料，以铑盐为催化剂在微波的作用下反应制得3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺（I）（Iyer,P.S.;O，Maller,M.M.;Lucas,M.C.Tetrahedron.Lett.2007,48,4413-4418.）。在上述三种合成方法中，第一种合成方法与第二种方法反应路线过长，副产物多。第三种方法苯基硼酸价格较贵，而且反应中采用微波加热的方法，不适合大批量合成。
综上所述，上述方法存在反应路线长、收率低和反应条件要求苛刻等缺点，在大规模生产中成本相对较高。
合成方法一：
合成方法二：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺及其制备方法，本发明采用路易斯酸作为催化剂，缩短了反应时间，降低了三废处理，该方法收率较高；该制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，路线短，易于工业化生产。
本发明的一种3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的制备方法，包括：
将苯甲醚、马来酰亚胺、路易斯酸加入溶剂中，加热回流反应3-20h，然后加入盐酸，搅拌，抽滤，重结晶，得到3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺；其中苯甲醚、马来酰亚胺、路易斯酸的摩尔比为1.0:1.0-2.0:0.5-2.0；回流反应温度为室温-100℃。
所述路易斯酸为无水三氯化铝或三氟化硼乙醚。
所述溶剂为1,2-二氯乙烷、氯仿、硝基苯中的一种。
所述苯甲醚与溶剂的重量体积比为1克:3毫升-100毫升。
所述盐酸浓度为2N，苯甲醚与盐酸的重量体积比为1克:1毫升-100毫升。
所述搅拌时间为5-10min。
所述重结晶为用95%乙醇重结晶。
所述3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的结构式为
熔点：128～129℃；
性状：白色固体；
3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.83(dd,J=18.6,5.0Hz,1H),3.21(dd,J=18.6,9.6Hz,1H),3.80(s,3H),4.02(dd,J=9.5,5.1Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),8.79(s,1H)。
3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的核磁碳谱数据如下：
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:38.32,46.59,55.36,114.66,128.52,128.62,159.34,176.51,178.54。
本发明的3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的制备反应方程式为：
有益效果
本发明在制备3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的过程中，以三氯化铝等路易斯酸为催化剂，缩短了反应时间，降低了三废处理，该方法同样收率较高。该制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。
附图说明
图1为化合物3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的核磁共振氢谱；
图2为化合物3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
取苯甲醚54.1g(0.50mol)、马来酰亚胺48.5g(0.50mol)和无水三氯化铝66.5g(0.5mol)加入至1000mL圆底烧瓶中，加入二氯乙烷600mL，加热搅拌回流8h，反应毕，反应毕，将反应液加入2N盐酸500mL，搅拌10分钟，抽滤，水洗，所得固体用95%乙醇重结晶得到白色固体78.4g，收率76.5%，mp:128～129℃。
实施例2
取苯甲醚54.1g(0.50mol)、马来酰亚胺48.5g(0.50mol)和无水三氯化铝133.0g(1.0mol)加入至2000mL圆底烧瓶中，加入二氯乙烷600mL，加热搅拌回流8h，反应毕，将反应液加入2N盐酸500mL，搅拌10分钟，抽滤，水洗，所得固体用95%乙醇重结晶得到白色固体83.0g，收率81.0%，mp:128～130℃。
实施例3
取苯甲醚54.1g(0.50mol)、马来酰亚胺97.0g(1.0mol)和无水三氯化铝133.0g(1.0mol)加入至2000mL圆底烧瓶中，加入二氯乙烷800mL，加热搅拌回流5h，反应毕，将反应液加入2N盐酸600mL，搅拌10分钟，抽滤，水洗，固体用95%乙醇重结晶得到白色固体88.5g，收率86.3%，mp:128～130℃。
实施例4
取苯甲醚54.1g(0.50mol)、马来酰亚胺97.0g(1.0mol)和无水三氯化铝133.0g(1.0mol)加入至2000mL圆底烧瓶中，加入硝基苯800mL，加热搅拌回流5h，反应毕，将反应液加入2N盐酸600mL，搅拌10分钟，抽滤，水洗，固体用95%乙醇重结晶得到白色固体84.3g，收率82.2%，mp:128～130℃。
实施例5
取苯甲醚54.1g(0.50mol)、马来酰亚胺48.5g(0.50mol)和三氟化硼乙醚142.0g(1.0mol)加入至2000mL圆底烧瓶中，加入二氯乙烷600mL，加热搅拌回流8h，反应毕，将反应液加入2N盐酸500mL，搅拌10分钟，抽滤，水洗，所得固体用95%乙醇重结晶得到白色固体50.1g，收率48.9%，mp:128～130℃。
实施例6
取苯甲醚54.1g(0.50mol)、马来酰亚胺48.5g(0.50mol)和无水三氯化铝66.5g(0.5mol)加入至1000mL圆底烧瓶中，加入氯仿600mL，加热搅拌回流24h，反应毕，反应毕，将反应液加入2N盐酸500mL，搅拌10分钟，抽滤，水洗，所得固体用95%乙醇重结晶得到白色固体62.0g，收率60.5%，mp:128～130℃。
实施例7
取苯甲醚54.1g(0.50mol)、马来酰亚胺48.5g(0.50mol)和无水三氯化铝66.5g(0.5mol)加入至1000mL圆底烧瓶中，加入回收二氯乙烷600mL，加热搅拌回流8h，反应毕，反应毕，将反应液加入2N盐酸500mL，搅拌10分钟，抽滤，水洗，所得固体用95%乙醇重结晶得到白色固体63.5g，收率62.0%，mp:127～129℃。
实施例8
取苯甲醚54.1g(0.50mol)、马来酰亚胺48.5g(0.50mol)和无水三氯化铝66.5g(0.5mol)加入至1000mL圆底烧瓶中，加入回收氯仿600mL，加热搅拌回流8h，反应毕，反应毕，将反应液加入2N盐酸500mL，搅拌10分钟，抽滤，水洗，所得固体用95%乙醇重结晶得到白色固体59.9g，收率58.4%，mp:126～129℃。
实施例9
取苯甲醚54.1g(0.50mol)、马来酰亚胺97.0g(0.55mol)和无水三氯化铝133.0g(1.0mol)加入至2000mL圆底烧瓶中，加入回收硝基苯800mL，加热搅拌回流5h，反应毕，将反应液加入2N盐酸600mL，搅拌10分钟，抽滤，水洗，固体用95%乙醇重结晶得到白色固体68.8g，收率67.1%，mp:128～130℃。

Claims (7)

1.一种3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的制备方法，包括：
将苯甲醚、马来酰亚胺、路易斯酸加入溶剂中，加热回流反应3-20h，然后加入盐酸，搅拌，抽滤，重结晶，得到3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺；其中苯甲醚、马来酰亚胺、路易斯酸的摩尔比为1.0:1.0-2.0:0.5-2.0；回流反应温度为室温-100℃。
2.根据权利要求1所述的一种3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于：所述路易斯酸为无水三氯化铝或三氟化硼乙醚。
3.根据权利要求1所述的一种3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于：所述溶剂为1,2-二氯乙烷、氯仿、硝基苯中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于：所述苯甲醚与溶剂的重量体积比为1克:3毫升-100毫升。
5.根据权利要求1所述的一种3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于：所述盐酸浓度为2N，苯甲醚与盐酸的重量体积比为1克:1毫升-100毫升。
6.根据权利要求1所述的一种3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于：所述搅拌时间为5-10min。
7.根据权利要求1所述的一种3-(4-甲氧基苯基)琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于：所述重结晶为用95%乙醇重结晶。
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