CN102070503A - 一种制备吡咯衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吡咯衍生物的制备方法。它是以伯胺、乙醛酸烷基酯和α-溴代苯乙酮衍生物为原料，在吡啶存在下，在有机溶剂中回流反应6～12小时，经简易后处理纯化过程即可获得吡咯衍生物。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷；所得吡咯衍生物有潜在的良好的生物活性，并可以作为有机合成中间体使用。

Description

一种制备吡咯衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种吡咯衍生物的制备方法。
背景技术
吡咯类衍生物是一种具有重要生物活性的生物碱，可以作为精细化工产品的重要中间体，在医药、食品、农药、日用化学品、涂料、纺织、印染、造纸、感光材料、高分子材料等领域有着广泛的用途，参考文献见Synlett 1999，1523；Chem.Soc.Rev.1997，26，247。最为显著的例子是世界最畅销药物之一的立普妥(阿托伐他汀钙片或Lipitor)，具有降血脂良效，该药物的母核骨架就是吡咯。
特别是当吡咯环上有四个取代基时，它就具有抗菌、抗滤过性病源体、抗痉挛、抗氧化等药效，参考文献见J.Pharm.Sci.1972，61，1908；Pharmazie 1990，45，441；Il Farmaco 1997，52，667；Eur.J.Med.Chem.1999，34，991；Drugs 2000，11，351；Chem.Pharm.Bull.2001，49，1406；Tetrahedron Lett.2003，44，4443。通过Paal-Knorr合成能生成这种类型的吡咯化合物，其中当伯胺参与反应时所生成的是N上含有取代基的吡咯化合物(参考文献见J.Org.Chem.1999，64，2657；Bioorg.Med.Chem.Lett 1999，9，3143；J.Chem.Soc.，Perkin.Trans.1 2000，3389；Org.Lett，2001，3，1201；Synthesis 2001，2003；Org.Lett.2001，3，3297；J.Med.Chem.2002，45，5458)。但由于这类环化合成的反应条件要求比较高，Minetto等提出了通过微波辐射促进Paal-Knorr反应的新方法，制备得到了1，2，3，5-四取代的吡咯衍生物，其中3位是酯基取代基，参考文献见Org.Lett，2004，3，389。
由于1，2，3，5-四取代吡咯衍生物的通常拥有较高的生物活性，而且经常能作为有机合成的重要中间体，因此进一步开发吡咯衍生物的高效的制备方法，对新药筛选有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便的制备吡咯衍生物的方法。
吡咯衍生物的制备方法，其步骤是：以伯胺、乙醛酸烷基酯和α-溴代苯乙酮衍生物为原料，在吡啶存在下，在有机溶剂中回流反应6～12小时，经过水洗和萃取、浓缩、柱层析或重结晶纯化过程得到吡咯衍生物；伯胺、乙醛酸烷基酯、α-溴代苯乙酮衍生物和吡啶之间的摩尔比为1∶1∶2～2.2∶4～6；
反应式为：
Figure BSA00000385690200021
式中：R1选自C3～C8的烃基、苄基、芳基或取代的芳基；R2选自C1～C4的烃基；R3选自芳基或取代的芳基；所述取代的芳基上的取代基是H、卤素、C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
所说的有机溶剂为乙腈或二氯乙烷。
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：
1)反应条件温和；
2)反应通用性强；
3)投料和后处理都非常简单。
4)反应起始原料容易获得。
具体实施方式
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
把对甲氧基苯胺(10毫摩尔)和乙醛酸乙酯(10毫摩尔)充分搅拌混合之后，加入乙腈(20毫升)、α-溴代苯乙酮(20毫摩尔)、吡啶(50毫摩尔)，加热回流反应12小时，反应完毕，经过水洗、二氯乙烷萃取、有机相减压浓缩至干，浓缩的混合物通过重结晶纯化，获得白色的1-(4-甲氧基苯基)-2-苯甲酰基-3-甲酸乙酯-5-苯基吡咯，产率64％；产物物理数据为m.p.136-137℃；IR(neat)v 1689，1649，1507，1470，1235，1082，1030，929，833，738，696cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝7.6Hz，2H)，7.53(t，J＝7.2Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，2H)，7.22-7.20(m，3H)，7.15-7.13(m，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，2H)，3.95(q，J＝7.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ189.51，163.84，159.13，138.62，137.20，135.69，133.18，131.19，129.32，129.09，128.55，128.37，128.16，127.35，117.91，113.93，110.18，60.11，55.23，13.55ppm；MS(ESI)：m/z([M+Na]+)：448；HRMS(EI)：m/z calcd for(C27H23NO4)：425.1627；found：425.1626.
实施例2
把对甲基苯胺(10毫摩尔)和乙醛酸乙酯(10毫摩尔)充分搅拌混合之后，加入二氯乙烷(20毫升)、α-溴代苯乙酮(20毫摩尔)、吡啶(40毫摩尔)，加热回流反应6小时，反应完毕，经过水洗、二氯乙烷萃取、有机相减压浓缩至干，浓缩的混合物通过重结晶纯化，获得白色的1-(4-甲基苯基)-2-苯甲酰基-3-甲酸乙酯-5-苯基吡咯，产率60％；产物物理数据为m.p.125-126℃；IR(neat)v 1707，1667，1547，1512，1381，1078，1022，927，821，757，690cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝7.2Hz，2H)，7.47-7.45(m，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，2H)，7.14-7.11(m，3H)，7.07-7.04(m，2H)，6.93(s，4H)，6.83(s，1H)，3.86(q，J＝7.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ189.47，163.85，138.65，138.31，137.08，134.85，133.16，131.20，129.49，128.55，128.12，127.66，127.35，118.06)，110.34，60.12，21.09，13.54ppm；MS(ESI)：m/z([M+Na]+)：432；HRMS(EI)：m/z calcd for(C27H23NO3)：409.1678；found：409.1685.
实施例3
把苄胺(10毫摩尔)和乙醛酸乙酯(10毫摩尔)充分搅拌混合之后，加入乙腈(20毫升)、α-溴代苯乙酮(22毫摩尔)、吡啶(50毫摩尔)，加热回流反应12小时，反应完毕，经过水洗、二氯乙烷萃取、有机相减压浓缩至干，浓缩的混合物通过柱层析纯化，获得浅黄色的1-苄基-2-苯甲酰基-3-甲酸乙酯-5-苯基吡咯产率70％；产物物理数据为IR(neat)v 2980，1707，1644，1452，1248，1210，1175，1075，1029，922，761，725，695cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37-7.31(m，6H)，7.23-7.17(m，2H)，6.93-6.98(m，3H)，6.71-6.69(m，2H)，6.65(s，1H)，5.29(s，2H)，3.68(q，J＝7.2Hz，2H)，0.70(t，J＝6.8Hz，3H)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ189.34，164.14，139.10，137.50，132.99，132.55，131.32，129.60，129.11，128.67，128.51，128.30，127.99，127.35，126.52，120.89，110.85，60.21，48.96，13.44ppm；MS(ESI)：m/z([M+Na]+)：432；HRMS(EI)：m/z calcd for(C27H23NO3)：409.1678；found：409.1674.
实施例4
把对甲氧基苯胺(10毫摩尔)和乙醛酸乙酯(10毫摩尔)充分搅拌混合之后，加入乙腈(20毫升)、α-溴代(4-氯苯基)乙酮(21毫摩尔)、吡啶(50毫摩尔)，加热回流反应10小时，反应完毕，经过水洗、二氯乙烷萃取、有机相减压浓缩至干，浓缩的混合物通过重结晶纯化，获得浅黄色的1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氯苯基)甲酰基-3-甲酸乙酯-5-(4-氯苯基)吡咯，产率55％；产物物理数据为m.p.170-171℃；IR(neat)v 1706，1662，1583，1471，1425，1396，1224，1080，1011，923，834，778，758，738，688cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.0Hz，2)，7.40(d，J＝8.0Hz，2)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(dd，J＝11.2，8.4Hz，4H)，6.90(s，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.76(s，3H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ188.20，163.54，159.40，139.48，136.85，136.12，135.57，133.53，130.65，129.70，129.56，129.03，128.80，128.50，117.97，114.17，110.41，60.31，55.31，13.73ppm；MS(ESI)：m/z([M+Na]+)：516；HRMS(EI)：m/z calcd for(C27H21Cl2NO4)：493.0848；found：493.0847.

Claims (2)

1.一种吡咯衍生物的制备方法，其步骤是：以伯胺、乙醛酸烷基酯和α-溴代苯乙酮衍生物为原料，在吡啶存在下，在有机溶剂中回流反应6～12小时，经过水洗和萃取、浓缩、柱层析或重结晶纯化过程得到吡咯衍生物；伯胺、乙醛酸烷基酯、α-溴代苯乙酮衍生物和吡啶之间的摩尔比为1∶1∶2～2.2∶4～6；
反应式为：
Figure FSA00000385690100011
式中：R1选自C3～C8的烃基、苄基、芳基或取代的芳基；R2选自C1～C4的烃基；R3选自芳基或取代的芳基；所述取代的芳基上的取代基是H、卤素、C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
2.根据权利要求1所述的制备吡咯衍生物的方法，其特征在于所说的有机溶剂为乙腈或二氯乙烷。
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