CN102557941B - 一种螺环丙基甲酰衍生物的中间体化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种螺环丙基甲酰衍生物的中间体化合物的制备方法。本发明的制备方法操作简便、收率高、产物纯度高，成本低，为合成螺环丙基甲酰衍生物提供了新的途径。该方法不仅适于实验室小规模制备，而且适于工业上大规模生产，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种螺环丙基甲酰衍生物的中间体化合物的制备方法。
背景技术
近年来，螺环类化合物因其独特的结构和活性倍受化学工作者关注，一些螺环丙基甲酰衍生物由于它们在前药方面的价值而被大量合成。如化合物A具有抑制巯基蛋白酶的活性(参考文献：US2009/0275523)；化合物B能够结合并调节神经元烟碱乙酰胆碱受体的活性(参考文献：WO2009/111550)；化合物C与大麻素受体1和大麻素受体2之间有很强的亲和力(参考文献：J.Med.Chem.2010,53,295-315)。
三员和四员螺环张力大，在自然界非常少见，合成难度大。现有技术中关于螺环丙基甲酰基结构的合成方法报导很少，该结构主要通过环外双键与重氮乙酸乙酯的反应进行合成(参考文献：J.Org.Chem.1993,58,502-505；J.Org.Chem.2001,66,8260-8263；US2004/0077616；Tetrahedron Lett.2009,50,2793-2796)。该方法是合成螺环丙基甲酸酯的通用方法，收率良好(约70～80％)，但原料环外乙烯，特别是三员和四员环的环外乙烯，其合成难度大、产率低、成本高，只适合实验室小量制备，难以实现大规模工业化生产。
制备环丙基甲酰衍生物的途径主要是通过烯烃与碳卡宾反应，目前常用的方法有以下三种：
1、二碘甲烷在铜锌偶试剂作用下与烯烃反应生成环丙烷环。这是早期制备环丙基的常用方法，但这种方法成本高，产率通常较低，而且不易得到高纯度产物。如：用不易制得的底物烯烃D与3倍量的二碘甲烷和4.5倍量的锌铜偶试剂回流60h，得到底物(73％)和产物(27％)的混合物，重复反应三次也不能使烯烃反应完全，得到底物(7％)和产物(76％)的混合物(参考文献：J.Org.Chem.1968，3828-3838)。
类似报道(参考文献：J.Am.Chem.Soc.1959,4256-4264)如：
当R为甲基时产率32％，R为对甲氧苯基时产率为29％。
2、钯催化下，用重氮甲烷与碳碳双键关三员环。
该方法对R为芳香和脂肪烃基时都有较好产率80～98％，但需要大大过量的非常危险的重氮甲烷(高毒，极易爆炸)和昂贵的醋酸钯，很不适合工业放大(Chem.Pharm.Bull.1995，2075-2081)。
3、用三甲基碘化亚砜提供碳卡宾形成环丙基。
当R为芳香烃基或杂环基时，有中等产率(50～80％)(US2005/245529；US2008/171754；EP2141150)；但R为正丙基时产率很低35％(US3978229)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有的制备螺环丙基甲酰衍生物的方法中原料环外乙烯价格昂贵、不易合成，制备成本高，难以工业化等缺陷，而提供了一种螺环丙基甲酰衍生物的中间体化合物的制备方法。本发明的制备方法操作简便，产物易于纯化、收率高、纯度高，成本低，适于工业化生产。
因此，本发明涉及一种如式Ⅰ所示的螺环丙基甲酰衍生物的中间体化合物的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式Ⅱ所示的化合物与三甲基碘化亚砜反应，即可；
其中，n为1、2、3、4、5或6；R为碳原子数为1～6的烷基，所述的碳原子数为1～6的烷基较佳的为甲基、乙基或正己基。
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳的为四氢呋喃、乙醚、甲苯、甲基叔丁基醚、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO)中的一种或多种，更佳的为DMSO。所述的有机溶剂与三甲基碘化亚砜的体积质量比较佳的为5～100ml/g，更佳的为5ml/g。所述的三甲基碘化亚砜的用量较佳的为化合物Ⅱ摩尔量的1～10倍，更佳的为1.5倍。所述的碱可为本领域此类反应的常规碱，较佳的为氢化钠、氢化钙、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种或多种，更佳的为氢化钠。所述的碱的用量较佳的为三甲基碘化亚砜摩尔量的1～10倍，更佳的为1倍。所述的反应的温度较佳的为-15～100℃，更佳的为0～25℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～24小时。
本发明中所述的如式Ⅱ所示的化合物可由下述方法制得：有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物Ⅲ与化合物Ⅳ或化合物Ⅴ进行Wittig反应，即可；
其中，n和R的定义同前所述；Xˉ为卤离子，如氯离子或溴离子。
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳的为四氢呋喃、乙醚、甲苯、甲基叔丁基醚、氯仿、二氯甲烷、N，N二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃。所述的有机溶剂与化合物Ⅲ的体积质量比较佳的为5～100ml/g，更佳的为15～20ml/g。所述的化合物Ⅳ或化合物Ⅴ的用量较佳的为化合物Ⅲ摩尔量的1～10倍，更佳的为1.2～1.5倍。所述的碱较佳的为氢化钠、氢化钙、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种或多种，更佳的为氢化钠。所述的碱的用量较佳的为化合物Ⅳ或化合物Ⅴ摩尔量的1～10倍，更佳的为1倍。所述的反应的温度较佳的为-15～100℃，更佳的为0～25℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～24小时。
本发明中所述的如式Ⅳ所示的化合物可由下述方法制得：有机溶剂中，将三苯基膦和化合物Ⅵ进行反应，即可；
其中，Xˉ与R的定义同前所述。
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳的为四氢呋喃、乙醚、甲苯、甲基叔丁基醚、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种。所述的有机溶剂与化合物Ⅵ的体积质量比较佳的为1～100ml/g，更佳的为10～15ml/g。所述的三苯基膦的用量较佳的为化合物Ⅵ摩尔量的1～5倍，更佳的为1.1倍。所述的反应的温度较佳的为-78～100℃，更佳的为0～25℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止。
本发明中，螺环丙基甲酸Ⅶ可由下述方法制得：将化合物Ⅰ进行水解反应，即可；
其中，n和R的定义同前所述。
其中，所述的水解反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。
本发明中，螺环丙基甲酸酯Ⅷ可由下述方法制得：将化合物Ⅶ进行羧酸的酯化反应，即可；
其中，n的定义同前所述；R1为C1～C6的烷基。
其中，所述的羧酸的酯化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。
当R1为甲基时，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物Ⅶ与碘甲烷进行酯化反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二甲亚砜。所述的碱较佳的为碳酸氢钠。所述的碱的用量较佳的为化合物Ⅶ摩尔量的2～5倍。所述的碘甲烷的用量较佳的为化合物Ⅶ摩尔量的2～3倍。所述的反应的温度较佳的为0～150℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为3～24小时。
本发明中，螺环丙基甲酰胺Ⅸ可由下述方法制得：将化合物Ⅶ和化合物Ⅹ进行酰胺化反应，即可；
其中，n的定义同前所述；R2和R3独立地为氢或C1～C6的烷基或芳香烃基。
其中，所述的酰胺化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，在N,N-羰基二咪唑(CDI)的作用下，将化合物Ⅶ和化合物Ⅹ进行酰胺化反应即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷。所述的N，N-羰基二咪唑的用量较佳的为化合物Ⅶ摩尔量的1～5倍。所述的化合物Ⅹ的用量较佳的为化合物Ⅶ摩尔量的1～3倍。所述的反应的温度较佳的为0～50℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～24小时。
在符合本领域常识的基础上，本发明中上述各优选技术特征可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中所述的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法操作简便、收率高、产物纯度高，成本低，为合成螺环丙基甲酰衍生物提供了新的途径。该方法不仅适于实验室小规模制备，而且适于工业上大规模生产，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指25～30℃。
实施例1 化合物Ⅱa的制备(化合物Ⅱa是化合物Ⅱ中n＝2、R为乙基的化合物)
氢化钠(28.8g，1.2mol)悬浮于1L四氢呋喃中，冰浴下冷至0℃，缓慢加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(269g，1.2mol)，加完后升至室温继续搅拌1小时。
环丁酮(70g，1mol)溶于200ml四氢呋喃，室温下，缓慢滴入上述反应液中，室温下搅拌反应过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次、饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物127g，收率91％，GC检测其纯度为98％。
其结构鉴定数据如下：
GC-MS：M＝140；
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.24-1.29(t,3H,J＝14.4Hz)，2.04-2.14(m,2H)，2.81-2.83(t,2H,J＝8.1Hz)，3.10-3.16(t,2H,15.9Hz)，4.11-4.18(m,2H)，5.57-5.58(t,1H,J＝4.2Hz)。
实施例2 化合物Ⅱa的制备(化合物Ⅱa是化合物Ⅱ中n＝2、R为乙基的化合物)
三苯基膦(285g，1.09mol)溶于2L甲苯中，室温下，缓慢滴加溴乙酸乙酯(167g，1mol)，搅拌2小时，再缓慢加入2L饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，得白色固体。将该白色固体溶于2L氢氧化钠水溶液(2M)，搅拌1小时后，过滤，所得白色固体水洗后，于真空干燥箱中干燥过夜，得300g溴乙酸乙酯的Wittig试剂。
以上制备的Wittig试剂和环丁酮(56g，0.8mol)溶于200ml四氢呋喃,反应液回流过夜。
用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物111g，收率90％，GC检测其纯度为90％。
实施例3 化合物Ⅰa的制备(化合物Ⅰa为化合物Ⅰ中n＝2、R为乙基的化合物)
三甲基碘化亚砜(300g，1.365mol)溶于1.5L二甲亚砜(DMSO)中，冰浴下冷至0℃，搅拌下，缓慢加入氢化钠(32g，1.365mol)，加完后升至室温继续搅拌半小时。在室温下，通过恒压滴液漏斗向体系内缓慢滴加化合物Ⅱa(127g，0.91mol)，加完后，于室温下搅拌过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物133g，收率95％，GC检测其纯度为96％。
其结构鉴定数据如下：
GC-MS：M＝154；
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.98-1.02(m,1H)，1.16-1.19(t,1H,J＝9.9Hz)，1.24-1.28(t,3H,J＝14.1)，1.53-1.57(m,1H)，1.97-2.28(m,6H)，4.07-4.18(m,2H)。
实施例4 化合物Ⅶa的制备(化合物Ⅶa为化合物Ⅶ中n＝2的化合物)
氢氧化钠(80g，2mol)溶于500ml水中，室温下加入化合物Ⅰa(133g，0.86mol)，回流反应5小时。
反应液冷至室温，用乙酸乙酯洗涤两次，水相用2N盐酸酸化至pH＝1；用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，即可得纯化合物Ⅶa 105g，收率97％，GC检测其纯度为95％。
其结构鉴定数据如下：
GC-MS：M＝126；
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ1.06-1.11(m,1H)，1.21-1.25(t,1H,J＝9.9Hz)，1.53-1.58(m,3H)，1.99-2.36(m,6H)，8.91(s,1H)。
实施例5 化合物Ⅷa的制备(化合物Ⅷa为化合物Ⅷ中n＝2、R1为甲基的化合物)
化合物Ⅶa(12.6g，0.1mol)溶于100ml DMSO中，加入碳酸氢钠(9.24g，0.105mol)，室温下搅拌半小时，滴加碘甲烷(14.2g，0.1mol)，室温搅拌反应2小时，将反应液倒入500ml乙酸乙酯中，依次用水洗三次，饱和食盐水洗1次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，即可得纯化合物Ⅷa(13.3g,收率95％)，GC检测其纯度为91％。
实施例6 化合物Ⅸa1的制备(化合物Ⅸa1为化合物Ⅸ中n＝2、R2为H、R3为甲基的化合物)
化合物Ⅶa(12.6g，0.1mol)溶于100ml二氯甲烷中，分批加入CDI(16.2g，0.1mol)，室温下搅拌2小时，滴加甲胺(7.75g，0.25mol)，室温搅拌反应过夜。将反应液依次用水洗两次，1N的盐酸洗两次，饱和食盐水洗1次。再用无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，即可得纯化合物Ⅸa 13.1g，收率94％，GC检测其纯度为92％。
实施例7 化合物Ⅸa2的制备(化合物Ⅸa2为化合物Ⅸ中n＝2、R2为乙基、R3为乙基的化合物)
化合物Ⅶa(12.6g，0.1mol)溶于100ml二氯甲烷中，分批加入CDI(16.2g，0.1mol)，室温下搅拌2小时，滴加二乙胺(18.25g，0.25mol)，室温搅拌反应过夜，将反应液依次用水洗两次，1N的盐酸洗两次，饱和食盐水洗1次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，即可得纯化合物Ⅸb 16.6g，收率92％，GC检测其纯度为93％。
实施例8 化合物Ⅸa3的制备(化合物Ⅸa3为化合物Ⅸ中n＝2、R2为氢、R3为苯基的化合物)
化合物Ⅶa(12.6g，0.1mol)溶于100ml二氯甲烷中，分批加入CDI(16.2g，0.1mol)，室温下搅拌2小时，滴加苯胺(20.g，0.25mol)，室温搅拌反应过夜，将反应液依次用水洗两次，1N的盐酸洗两次，饱和食盐水洗1次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，即可得纯化合物Ⅸc 18.1g,收率90％，GC检测其纯度为90％。
实施例9 化合物Ⅱb的制备(化合物Ⅱb为化合物Ⅱ中n＝4、R为乙基的化合物)
氢化钠(28.8g，1.2mol)悬浮于1L四氢呋喃中，冰浴下冷至0℃，缓慢加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(269g，1.2mol)，加完后升至室温，继续搅拌反应1小时。
将环已酮(98g，1mol)溶于200ml四氢呋喃，室温下，缓慢滴入上述反应液，室温搅拌反应过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次，饱和食盐水洗1次，再用无水硫酸钠干燥。过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物160g，收率95％，GC检测其纯度为99％。
实施例10 化合物Ⅱb的制备(化合物Ⅱb为化合物Ⅱ中n＝4、R为乙基的化合物)
三苯基膦(285g，1.09mol)溶于2L甲苯中，室温下，缓慢滴加溴乙酸乙酯(167g，1mol)，搅拌反应2小时后，缓慢加入2L饱和碳酸氢钠水溶液。抽滤得白色固体，将其溶于2L氢氧化钠水溶液(2M)，搅拌1小时后，过滤，将所得白色固体用水洗涤后，于真空干燥箱中干燥过夜，得300g溴乙酸乙酯的Wittig试剂。
将以上制备的Wittig试剂和环已酮(78.4g，0.8mol)溶于200ml四氢呋喃，回流反应过夜。
用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物121g，收率90％，GC检测其纯度为90％。
实施例11 化合物Ⅰb的制备(化合物Ⅰb为化合物Ⅰ中n＝4、R为乙基的化合物)
三甲基碘化亚砜(300g，1.365mol)溶于1.5L二甲亚砜(DMSO)中，冰浴下冷至0℃，缓慢加入氢化钠(32g，1.365mol)，加完后升至室温，继续搅拌反应半小时。室温下，将化合物Ⅱb(160g，0.95mol)通过恒压滴液漏斗中缓慢滴入上述反应液中，于室温下搅拌反应过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次，饱和食盐水洗1次，再用无水硫酸钠干燥。过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物164g，收率95％，GC检测其纯度为95％。
其结构鉴定数据如下：
GC-MS：M＝182；
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ0.79(m,1H)，1.08(m,1H)，1.27(t,3H,J＝7.0Hz)，1.30-1.64(m,11H)，4.13(m,2H)。
实施例12 化合物Ⅶb的制备(化合物Ⅶb为化合物Ⅶ中n＝4的化合物)
氢氧化钠(80g，2mol)溶于500ml水中，室温下，加入化合物Ⅰb(164g，0.86mol)，回流反应5小时。
将反应液冷至室温，用乙酸乙酯洗涤两次，水相用2N盐酸酸化至pH＝1；用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，即可得纯化合物Ⅶb 125g，收率95％，GC检测其纯度为96％。
其结构鉴定数据如下：
GC-MS：M＝154；
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ0.9(m,1H),1.13(m,1H),1.30-1.60(m 11H),11.95(s,1H)。
实施例13 化合物Ⅷb的制备(化合物Ⅷb为化合物Ⅷ中n＝4、R1为甲基的化合物)
化合物Ⅶb(15.4g，0.1mol)溶于100ml DMSO中，加入碳酸氢钠(9.24g，0.105mol)，室温下搅拌半小时，滴加碘甲烷(14.2g，0.1mol)，室温搅拌反应2小时。将反应液倒入500ml乙酸乙酯中，依次用水洗三次，饱和食盐水洗1次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，即可得纯化合物Ⅷb 16.1g，收率96％，GC检测其纯度为95％。
实施例14 化合物Ⅸb1的制备(化合物Ⅸb1为化合物Ⅸ中n＝4、R2为氢、R3为甲基的化合物)
化合物Ⅶb(15.4g，0.1mol)溶于100ml二氯甲烷中，分批加入CDI(16.2g，0.1mol)，室温下搅拌2小时，滴加甲胺(7.75g，0.25mol)，室温搅拌反应过夜。将反应液依次用水洗两次，1N的盐酸洗两次，饱和食盐水洗1次，再用无水硫酸钠干燥。过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，即可得纯化合物Ⅸb 15.4g，收率92％，GC检测其纯度为94％。
实施例15 化合物Ⅸb2的制备(化合物Ⅸb2为化合物Ⅸ中n＝4、R2为乙基、R3为乙基的化合物)
化合物Ⅶb(15.4g，0.1mol)溶于100ml二氯甲烷中，分批加入CDI(16.2g，0.1mol)，室温下搅拌2小时，滴加二乙胺(18.25g，0.25mol)，室温搅拌反应过夜。将反应液依次用水洗两次，1N的盐酸洗两次，饱和食盐水洗1次，再用无水硫酸钠干燥。过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，即可得纯化合物Ⅸb 18.8g，收率90％，GC检测其纯度为95％。
实施例16 化合物Ⅸb3的制备(化合物Ⅸb3为化合物Ⅸ中n＝4、R2为氢、R3为苯基的化合物)
化合物Ⅶb(12.6g，0.1mol)溶于100ml二氯甲烷中，分批加入CDI(16.2g，0.1mol)，室温下搅拌2小时，滴加苯胺(20.g，0.25mol)，室温搅拌反应过夜。将反应液依次用水洗两次，1N的盐酸洗两次，饱和食盐水洗1次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，即可得纯化合物Ⅸb 20.8g，收率91％，GC检测其纯度为92％。
实施例17 化合物Ⅱc的制备(化合物Ⅱc为化合物Ⅱ中n＝1、R为乙基的化合物)
氢化钠(28.8g，1.2mol)悬浮于1L四氢呋喃中，冰浴下冷至0℃，缓慢加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(269g，1.2mol)，加完后升至室温，继续搅拌1小时。
将环丙酮(56g，1mol)溶于200ml四氢呋喃，室温下，缓慢滴入上述反应液中，室温下搅拌反应过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次、饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物113g，收率90％，GC检测其纯度为93％。
实施例18 化合物Ⅱc的制备(化合物Ⅱc为化合物Ⅱ中n＝1、R为乙基的化合物)
三苯基膦(285g，1.09mol)溶于2L甲苯中，室温下，缓慢滴加溴乙酸乙酯(167g，1mol)，搅拌2小时，再缓慢加入2L饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，得白色固体。将该白色固体溶于2L氢氧化钠水溶液(2M)，搅拌1小时后，过滤，所得白色固体水洗后，于真空干燥箱中干燥过夜，得300g溴乙酸乙酯的Wittig试剂。
以上制备的Wittig试剂和环丙酮(44.8g，0.8mol)溶于200ml四氢呋喃,反应液回流过夜。
用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物92g，收率91％，GC检测其纯度为90％。
实施例19 化合物Ⅰc的制备(化合物Ⅰc为化合物Ⅰ中n＝1、R为乙基的化合物)
三甲基碘化亚砜(300g，1.365mol)溶于1.5L二甲亚砜(DMSO)中，冰浴下冷至0℃，搅拌下，缓慢加入氢化钠(32g，1.365mol)，加完后升至室温继续搅拌半小时。在室温下，通过恒压滴液漏斗向体系内缓慢滴加化合物Ⅱc(113g，0.9mol)，加完后，于室温下搅拌过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物115g，收率91％，GC检测其纯度为93％。
其结构鉴定数据如下：
GC-MS：M＝140；
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ0.62-0.82(m,4H)，1.06(t,3H,J＝7.1Hz)，1.14-1.20(m,1H)，1.31(t,1H,J＝4.0Hz)，1.74-1.80(m,1H)，3.89-4.01(m,2H)。
实施例20 化合物Ⅱd的制备(化合物Ⅱd为化合物Ⅱ中n＝6、R为乙基的化合物)
氢化钠(28.8g，1.2mol)悬浮于1L四氢呋喃中，冰浴下冷至0℃，缓慢加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(269g，1.2mol)，加完后升至室温继续搅拌1小时。
环辛酮(126g，1mol)溶于200ml四氢呋喃，室温下，缓慢滴入上述反应液中，室温下搅拌反应过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次、饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物166g，收率85％，GC检测其纯度为90％。
实施例21 化合物Ⅱd的制备(化合物Ⅱd为化合物Ⅱ中n＝6、R为乙基的化合物)
三苯基膦(285g，1.09mol)溶于2L甲苯中，室温下，缓慢滴加溴乙酸乙酯(167g，1mol)，搅拌2小时，再缓慢加入2L饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，得白色固体。将该白色固体溶于2L氢氧化钠水溶液(2M)，搅拌1小时后，过滤，所得白色固体水洗后，于真空干燥箱中干燥过夜，得300g溴乙酸乙酯的Wittig试剂。
以上制备的Wittig试剂和环辛酮(101g，0.8mol)溶于200ml四氢呋喃,反应液回流过夜。
用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物125g，收率80％，GC检测其纯度为91％。
实施例22 化合物Ⅰd的制备(化合物Ⅰd为化合物Ⅰ中n＝6、R为乙基的化合物)
三甲基碘化亚砜(300g，1.365mol)溶于1.5L二甲亚砜(DMSO)中，冰浴下冷至0℃，搅拌下，缓慢加入氢化钠(32g，1.365mol)，加完后升至室温继续搅拌半小时。在室温下，通过恒压滴液漏斗向体系内缓慢滴加化合物Ⅱd(176g，0.9mol)，加完后，于室温下搅拌过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物164g，收率87％，GC检测其纯度为92％。
实施例23 化合物Ⅱa1的制备(化合物Ⅱa1是化合物Ⅱ中n＝2、R为甲基的化合物)
三苯基膦(285g，1.09mol)溶于2L甲苯中，室温下，缓慢滴加溴乙酸甲酯(153g，1mol)，搅拌2小时，再缓慢加入2L饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，得白色固体。将该白色固体溶于2L氢氧化钠水溶液(2M)，搅拌1小时后，过滤，所得白色固体水洗后，于真空干燥箱中干燥过夜，得280g溴乙酸甲酯的Wittig试剂。
以上制备的Wittig试剂和环丁酮(56g，0.8mol)溶于200ml四氢呋喃,反应液回流过夜。
用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物88.8g，收率88％，GC检测其纯度为92％。
实施例24 化合物Ⅰa1的制备(化合物Ⅰa1为化合物Ⅰ中n＝2、R为甲基的化合物)
三甲基碘化亚砜(231g，1.05mol)溶于1.3L二甲亚砜(DMSO)中，冰浴下冷至0℃，搅拌下，缓慢加入氢化钠(25.2g，1.05mol)，加完后升至室温继续搅拌半小时。在室温下，通过恒压滴液漏斗向体系内缓慢滴加化合物Ⅱa1(88g，0.7mol)，加完后，于室温下搅拌过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物88g，收率90％，GC检测其纯度为93％。
实施例25 化合物Ⅱa2的制备(化合物Ⅱa2是化合物Ⅱ中n＝2、R为正已基的化合物)
三苯基膦(285g，1.09mol)溶于2L甲苯中，室温下，缓慢滴加溴乙酸已酯(223g，1mol)，搅拌2小时，再缓慢加入2L饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，得白色固体。将该白色固体溶于2L氢氧化钠水溶液(2M)，搅拌1小时后，过滤，所得白色固体水洗后，于真空干燥箱中干燥过夜，得324g溴乙酸已酯的Wittig试剂。
以上制备的Wittig试剂和环丁酮(49g，0.7mol)溶于200ml四氢呋喃,反应液回流过夜。
用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物103g，收率75％，GC检测其纯度为90％。
实施例26 化合物Ⅰa2的制备(化合物Ⅰa2为化合物Ⅰ中n＝2、R为正已基的化合物)
三甲基碘化亚砜(165g，0.75mol)溶于1L二甲亚砜(DMSO)中，冰浴下冷至0℃，搅拌下，缓慢加入氢化钠(18g，0.75mol)，加完后升至室温继续搅拌半小时。在室温下，通过恒压滴液漏斗向体系内缓慢滴加化合物Ⅱa2(98g，0.5mol)，加完后，于室温下搅拌过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物82g，收率78％，GC检测其纯度为89％。
实施例27 化合物Ⅱa的制备(化合物Ⅱa是化合物Ⅱ中n＝2、R为乙基的化合物)
氢化钠(28.8g,1.2mol)悬浮于1L二甲基亚砜中，冰浴下冷至0℃，缓慢加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(269g，1.2mol)，加完后升至室温继续搅拌1小时。
环丁酮(70g，1mol)溶于200ml二甲基亚砜，室温下，缓慢滴入上述反应液中，室温下搅拌反应过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次、饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物112g，收率80％，GC检测其纯度为92％。
实施例28 化合物Ⅱa的制备(化合物Ⅱa是化合物Ⅱ中n＝2、R为乙基的化合物)
氢化钠(28.8g,1.2mol)悬浮于1L乙醚中，冰浴下冷至0℃，缓慢加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(269g，1.2mol)，加完后升至室温继续搅拌1小时。
环丁酮(70g，1mol)溶于200ml乙醚，室温下，缓慢滴入上述反应液中，室温下搅拌反应过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次、饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物119g，收率85％，GC检测其纯度为90％。
实施例29 化合物Ⅱa的制备(化合物Ⅱa是化合物Ⅱ中n＝2、R为乙基的化合物)
氢化钠(28.8g，1mol)悬浮于1L四氢呋喃中，冰浴下冷至0℃，缓慢加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(269g，1mol)，加完后升至室温继续搅拌1小时。
环丁酮(7g，0.1mol)溶于20ml四氢呋喃，室温下，缓慢滴入上述反应液中，室温下搅拌反应过夜。
向反应液中加入2L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次、饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物13.3g，收率95％，GC检测其纯度为90％。
实施例30 化合物Ⅱa的制备(化合物Ⅱa是化合物Ⅱ中n＝2、R为乙基的化合物)
氢化钠(28.8g，1mol)悬浮于1L四氢呋喃中，冰浴下冷至0℃，缓慢加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(269g，1mol)，加完后升至室温继续搅拌1小时。
环丁酮(35g，0.5mol)溶于200ml四氢呋喃，室温下，缓慢滴入上述反应液中，室温下搅拌反应过夜。
向反应液中加入2L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次、饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物67.2g，收率96％，GC检测其纯度为91％。
实施例31 化合物Ⅱa的制备(化合物Ⅱa是化合物Ⅱ中n＝2、R为乙基的化合物)
金属钠(34.5g，1.5mol)分批小心加入200ml无水乙醇中，待金属钠完全溶解后，减压蒸去乙醇得白色固体，小心加入1L四氢呋喃中，冰浴下冷至0℃，缓慢加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(269g，1.2mol)，加完后升至室温继续搅拌1小时。
环丁酮(70g，1mol)溶于200ml四氢呋喃，室温下，缓慢滴入上述反应液中，室温下搅拌反应过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次、饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物106g，收率76％，GC检测其纯度为91％。
实施例32 化合物Ⅱa的制备(化合物Ⅱa是化合物Ⅱ中n＝2、R为乙基的化合物)
无水碳酸钾(165.6g，1.2mol)，悬浮于1L四氢呋喃中，冰浴下冷至0℃，缓慢加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(269g，1.2mol)，加完后升至室温继续搅拌1小时。
环丁酮(70g，1mol)溶于200ml四氢呋喃，室温下，缓慢滴入上述反应液中，室温下搅拌反应过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次、饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物98g，收率70％，GC检测其纯度为95％。
实施例33 化合物Ⅱa的制备(化合物Ⅱa是化合物Ⅱ中n＝2、R为乙基的化合物)
氢化钠(24g，1mol)悬浮于1L四氢呋喃中，冰浴下冷至0℃，缓慢加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(22.4g，0.1mol)，加完后升至室温继续搅拌1小时。
环丁酮(4.7g，0.067mol)溶于20ml四氢呋喃，室温下，缓慢滴入上述反应液中，室温下搅拌反应过夜。
向反应液中加入2L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次、饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物9g，收率95％，GC检测其纯度为95％。
实施例34 化合物Ⅱa的制备(化合物Ⅱa是化合物Ⅱ中n＝2、R为乙基的化合物)
氢化钠(28.8g，1.2mol)悬浮于1L四氢呋喃中，冰浴下冷至-15℃，缓慢加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(269g，1.2mol)，加完后升至室温继续搅拌1小时。
环丁酮(70g，1mol)溶于200ml四氢呋喃，-15℃时缓慢滴入上述反应液中，-15℃下搅拌反应24小时。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次、饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物122g，收率87％，GC检测其纯度为93％。
实施例35 化合物Ⅱa的制备(化合物Ⅱa是化合物Ⅱ中n＝2、R为乙基的化合物)
氢化钠(28.8g，1.2mol)悬浮于1L四氢呋喃中，冰浴下冷至0℃，缓慢加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(269g，1.2mol)，加完后升至室温继续搅拌1小时。
环丁酮(70g，1mol)溶于200ml四氢呋喃，室温下，缓慢滴入上述反应液中，100℃下搅拌反应5小时。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次、饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物113g，收率81％，GC检测其纯度为86％。
实施例36 化合物Ⅰa的制备(化合物Ⅰa为化合物Ⅰ中n＝2、R为乙基的化合物)
三甲基碘化亚砜(300g，1.365mol)溶于1.5L四氢呋喃中，冰浴下冷至0℃，搅拌下，缓慢加入氢化钠(32g，1.365mol)，加完后升至室温继续搅拌半小时。在室温下，通过恒压滴液漏斗向体系内缓慢滴加化合物Ⅱa(127g，0.91mol)，加完后，于室温下搅拌过夜。
减压下蒸去四氢呋喃，将剩余物溶于3L乙酸乙酯，有机相依次用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物126g，收率90％，GC检测其纯度为92％。
实施例37 化合物Ⅰa的制备(化合物Ⅰa为化合物Ⅰ中n＝2、R为乙基的化合物)
三甲基碘化亚砜(1100g，5mol)溶于3L DMSO中，冰浴下冷至0℃，搅拌下，缓慢加入氢化钠(120g，5mol)，加完后升至室温继续搅拌半小时。在室温下，通过恒压滴液漏斗向体系内缓慢滴加化合物Ⅱa(70g，0.5mol)，加完后，于室温下搅拌过夜。
向反应液中加入5L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物65.8g，收率94％，GC检测其纯度为96％。
实施例38 化合物Ⅰa的制备(化合物Ⅰa为化合物Ⅰ中n＝2、R为乙基的化合物)
三甲基碘化亚砜(550g，2.5mol)溶于2L DMSO中，冰浴下冷至0℃，搅拌下，缓慢加入氢化钠(60g，2.5mol)，加完后升至室温继续搅拌半小时。在室温下，通过恒压滴液漏斗向体系内缓慢滴加化合物Ⅱa(70g，0.5mol)，加完后，于室温下搅拌过夜。
向反应液中加入5L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物66.5g，收率95％，GC检测其纯度为96％。
实施例39 化合物Ⅰa的制备(化合物Ⅰa为化合物Ⅰ中n＝2、R为乙基的化合物)
三甲基碘化亚砜(300g，1.365mol)溶于1.5L二甲亚砜(DMSO)中，冰浴下冷至0℃，搅拌下，缓慢加入碳酸钾(188g，1.365mol)，加完后升至室温继续搅拌半小时。在室温下，通过恒压滴液漏斗向体系内缓慢滴加化合物Ⅱa(127g，0.91mol)，加完后，于室温下搅拌过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物105g，收率75％，GC检测其纯度为90％。
实施例40 化合物Ⅰa的制备(化合物Ⅰa为化合物Ⅰ中n＝2、R为乙基的化合物)
三甲基碘化亚砜(300g，1.365mol)溶于1.5L二甲亚砜(DMSO)中，冰浴下冷至0℃，搅拌下，缓慢加入氢氧化钾(76.5g，1.365mol)，加完后升至室温继续搅拌半小时。在室温下，通过恒压滴液漏斗向体系内缓慢滴加化合物Ⅱa(127g，0.91mol)，加完后，于室温下搅拌过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物112g，收率80％，GC检测其纯度为90％。
实施例41 化合物Ⅰa的制备(化合物Ⅰa为化合物Ⅰ中n＝2、R为乙基的化合物)
三甲基碘化亚砜(300g，1.365mol)溶于1.5L二甲亚砜(DMSO)中，冰浴下冷至0℃，搅拌下，缓慢加入氢化钠(320g，13.65mol)，加完后升至室温继续搅拌半小时。在室温下，通过恒压滴液漏斗向体系内缓慢滴加化合物Ⅱa(127g，0.91mol)，加完后，于室温下搅拌过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物133g，收率95％，GC检测其纯度为92％。
实施例42 化合物Ⅰa的制备(化合物Ⅰa为化合物Ⅰ中n＝2、R为乙基的化合物)
三甲基碘化亚砜(300g，1.365mol)溶于1.5L二甲亚砜(DMSO)中，冰浴下冷至0℃，搅拌下，缓慢加入氢化钠(160g，6.825mol)，加完后升至室温继续搅拌半小时。在室温下，通过恒压滴液漏斗向体系内缓慢滴加化合物Ⅱa(127g，0.91mol)，加完后，于室温下搅拌过夜。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物130g，收率93％，GC检测其纯度为95％。
实施例43 化合物Ⅰa的制备(化合物Ⅰa为化合物Ⅰ中n＝2、R为乙基的化合物)
三甲基碘化亚砜(300g，1.365mol)溶于1.5L二甲亚砜(DMSO)中，冰浴下冷至-15℃，搅拌下，缓慢加入氢化钠(32g，1.365mol)，加完后升至室温继续搅拌半小时。在-15℃，通过恒压滴液漏斗向体系内缓慢滴加化合物Ⅱa(127g，0.91mol)，加完后，于-15℃搅拌36小时。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物126g，收率90％，GC检测其纯度为94％。
实施例44 化合物Ⅰa的制备(化合物Ⅰa为化合物Ⅰ中n＝2、R为乙基的化合物)
三甲基碘化亚砜(300g，1.365mol)溶于1.5L二甲亚砜(DMSO)中，冰浴下冷至0℃，搅拌下，缓慢加入氢化钠(32g，1.365mol)，加完后升至室温继续搅拌半小时。在0℃，通过恒压滴液漏斗向体系内缓慢滴加化合物Ⅱa(127g，0.91mol)，加完后，于100℃搅拌5小时。
向反应液中加入3L乙酸乙酯和2L水，分液，有机相依次用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂，用旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，浓缩液减压蒸馏，得无色油状物116g，收率83％，GC检测其纯度为91％。
Claims (14)
1.一种如式Ⅰ所示的螺环丙基甲酰衍生物的中间体化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式Ⅱ所示的化合物与三甲基碘化亚砜反应，即可；
其中，n为1、2、3、4、5或6；R为碳原子数为1～6的烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碳原子数为1～6的烷基为甲基、乙基或正己基。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、甲基叔丁基醚、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的三甲基碘化亚砜的用量为化合物Ⅱ摩尔量的1～10倍。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的三甲基碘化亚砜的用量为化合物Ⅱ摩尔量的1.5倍。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢化钠、氢化钙、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种或多种。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱的用量为三甲基碘化亚砜摩尔量的1～10倍。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的碱的用量为三甲基碘化亚砜摩尔量的1倍。
9.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应的温度为-15～100℃。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的反应的温度为0～25℃。
11.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应的时间以检测反应完全为止。
12.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的如式Ⅱ所示的化合物由下述方法制得：有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物Ⅲ与化合物Ⅳ或化合物Ⅴ进行Wittig反应，即可；
其中，n和R的定义如权利要求1或2所述；Xˉ为卤离子。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的卤离子为氯离子或溴离子。
14.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、甲基叔丁基醚、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种；所述的化合物Ⅳ或化合物Ⅴ的用量为化合物Ⅲ摩尔量的1～10倍；所述的碱为氢化钠、氢化钙、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种或多种；所述的碱的用量为化合物Ⅳ或化合物Ⅴ摩尔量的1～10倍；所述的反应的温度为-15～100℃；所述的反应的时间以检测反应完成为止。
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| Reactivity of 3,5-diaryl cyclohexanones-Synthesis of spiro cyclohexanes;V Padmavathi et al;《Indian Journal of Chemistry》;2001;第40B卷(第1期);图I，第13页的方法B * |
| Surface Nature of Grignard reagent formation.1Chiral 1-methylspiro[2.5]octylmagnesium bromede;C. Hamdouchi et al;《J. Org. Chem.》;1993;第58卷(第11期);全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102557941A (zh) | 2012-07-11 |
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