CN109503380A - 4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化合物的合成方法，具体涉及一种β‑二羰基化合物的合成方法，更具体涉及一种4‑烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法；所述方法包括以下步骤：(1)将化合物II与ROH在碱的存在下加热，得到化合物III；其中，R为C1‑C4的烷基及其衍生物；(2)将步骤(1)中所得中间体与乙酸酯缩合，得到目标产物I；其中，X为氯，溴或碘；Base为氢氧化钠，氢氧化钾，NaOR或KOR中的一种或多种，R为C1‑C4的烷基；本发明的4‑烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法，步骤简单，条件温和，环境比较友好，更重要是原料价廉易得供应稳定，成本低，为降低4‑烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的原料成本创造了有利条件。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成方法，具体涉及一种β-二羰基化合物的合成方法，更具体涉及一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法。
背景技术
4-烷氧基乙酰乙酸酯重要的有机合成中间体。其中，4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是合成抗HIV/AIDS新药度鲁特韦的重要中间体。度鲁特韦是于2013年被美国 FDA批准上市的抗艾滋病整合酶抑制剂[4]，与现有的HIV整合酶抑制剂雷特格韦、埃替格韦相比,该药物的安全性提高，与默沙东的抗HIV/AIDS药物拉替拉韦相比，度鲁特韦不但在三期临床试验中达到了与其相匹敌的疗效，而且不需要与药物促进剂联合用药，同时具有非常强效的耐药属性，并且用药量为日服一次。
目前，4-烷氧基乙酰乙酸酯主要的合成方法有以下几种：
1.以4-氯乙酰乙酸酯为原料(US4564696A、US4892966，US6403804，《化学研究与应用》,2016,28(7):1030-1033)
该路线操作简单，反应条件比较温和，收率较高。但是由于原料4-氯乙酰乙酸甲酯价格贵，而且供应商少，这样导致生产成本高，而且原料供应不稳定。
2.以甲氧基乙酸甲酯为原料(Organic and Biomolecular Chemistry；vol.7；nb.23；(2009)；p.4960–4964)
类似的还有Applied Radiation and Isotopes,70(10),2287-2294；2012所报道的方法。
该路线收率不高，而且原料丙二酸单甲酯钾盐和CDI等原料昂贵，成本上不适合大生产。
3.以甲氧基乙酸甲酯为原料(Journal of the American Chemical Society；vol. 76；(1954)；p.5389)
该方法原料和试剂便宜，收率没有报道。但是该方法用到大量的锌粉，产生的的无机盐处理困难，回收又不经济。
发明内容
本发明的目的是：针对现有技术的不足，提供一种步骤简单，条件温和，环境比较友好的4-烷氧基乙酰乙酸酯的合成新方法。更重要是原料价廉易得供应稳定，成本低，为降低度鲁特韦的原料成本创造了有利条件。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物II与ROH在碱的存在下加热，得到化合物III；其中，R为 C1-C4的烷基及其衍生物；
(2)将步骤(1)中所得中间体与乙酸酯缩合，得到目标产物I；
其中，X为氯，溴或碘；Base为氢氧化钠，氢氧化钾，NaOR或KOR中的一种或多种，R为C1-C4的烷基。
进一步的，所述步骤(1)、步骤(2)中的溶剂选用甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，甲苯，苯，氯仿中的一种或多种。
进一步的，所述步骤(1)中碱与化合物II的摩尔比例是1.1～4:1，反应温度是40～120℃。
进一步的，所述步骤(1)中碱与化合物II的摩尔比例是2.5:1，反应温度是60～70℃。
进一步的，所述步骤(2)中碱与化合物III的摩尔比例是5～1.5:1，反应温度是50～110℃，反应时间为10-24h。
进一步的，所述步骤(2)中碱与化合物III的摩尔比例是2.5:1，反应温度是70～90℃，反应时间15-18h。
进一步的，所述步骤(2)中乙酸酯和烷氧基乙酸酯的比例是1～3:1。
进一步的，所述步骤(2)中乙酸酯和烷氧基乙酸酯的比例是1～1.5:1。
进一步的，所述步骤(2)是用烷氧基乙酸酯和乙酸酯在碱的存在下反应，得到目标产物。
采用本发明的技术方案的有益效果是：
本发明的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法，步骤简单，条件温和，环境比较友好，更重要是原料价廉易得供应稳定，成本低，为降低4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的原料成本创造了有利条件。
附图说明
图1为实施例1中产品的HPLC检测图。
图2为实施例1中产品的HPLC检测图。
图3为实施例1中产品的HPLC检测图。
图4为实施例1中产品的HPLC检测图。
图5为实施例1中产品的HPLC检测图。
图6为实施例1中产品的HPLC检测图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，实施例仅是本发明的优选实施方式，不是对本发明的限定。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所使用的材料及试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例均以甲酯为例，但本发明不仅仅限于甲酯。
实施例1
在500ml四口烧瓶中，加入166.0g(0.83mol)甲醇钠甲醇溶液(27％)，水浴冷却，滴加36.2g(0.33mol)氯乙酸甲酯，保持不超过40℃。滴完后搅拌1h，升温至回流反应3h。
降温至0℃，抽滤。滤液常压蒸馏，得无色透明液体31.2g，收率90.9％，纯度98.4％。见图1，具体数据见表1
表1
实施例2
在500ml四口烧瓶中，加入100ml甲醇和72.6g(0.363mol)甲醇钠甲醇溶液(27％)，水浴冷却，滴加36.2g(0.33mol)氯乙酸甲酯，保持不超过40℃。滴完后保持40℃反应3h。降温至0℃，抽滤。滤液常压蒸馏，得无色透明液体31.2g，收率52.8％，纯度95.2％。见图2，具体数据见表2。
表2
实施例2与实施例1相比，减少了甲醇钠溶液的量，因为体系溶剂少了，所以另外加入100ml甲醇分散体系，以利于搅拌，实施例1和实施例2相比甲醇钠减少，收率低，纯度低。
实施例3
在1000ml四口烧瓶中，加入50g(1.25mol)氢氧化钠和450ml甲醇，升温至50℃，缓慢滴加52.0g(0.50mol)甲氧基乙酸甲酯和44.4g乙酸甲酯(0.60mol)的混合物，保持不超过70℃，约1h滴完。然后保持60-70℃反应16h。降温至5℃左右，加入6N盐酸调节pH＝6-7(约270ml)，再加入800ml水分层。水层以甲苯萃取(150mlx3)，合并甲苯层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得棕色液体。
减压蒸馏，收集51-54℃馏分(2torr)，得无色透明液体33.6g，收率46.1％，纯度97.3％)。见图3，具体数据见表3。
表3
实施例4
在1000ml四口烧瓶中，加入67.5g(1.25mol)甲醇钠固体和450ml 甲苯，升温至50℃，缓慢滴加52.0g(0.50mol)甲氧基乙酸甲酯和44.4g 乙酸甲酯(0.60mol)的混合物，保持不超过70℃，约1h滴完。然后保持60-70℃反应16h。降温至5℃左右，加入6N盐酸调节pH＝6-7(约270ml)，再加入100ml水分层。水层以甲苯萃取(150mlx1)，合并甲苯层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得棕色液体。
减压蒸馏，收集51-54℃馏分(2torr)，得无色透明液体39.4g，收率 54.1％，纯度99.3％。见图4，具体数据见表4。
表4
实施例5
在1000ml四口烧瓶中，加入67.5g(1.25mol)甲醇钠固体和450ml甲苯，升温至50℃，缓慢滴加52.0g(0.50mol)甲氧基乙酸甲酯和44.4g乙酸甲酯 (0.60mol)的混合物，保持不超过70℃，约1h滴完。然后保持60-70℃反应16h，期间每间隔3h用水泵减压蒸出约20ml溶剂，再补加20ml甲苯。
降温至5℃左右，加入6N盐酸调节pH＝6-7(约270ml)，再加入100ml水分层。水层以甲苯萃取(150mlx1)，合并甲苯层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得棕色液体。
减压蒸馏，收集51-54℃馏分(2torr)，得无色透明液体53.7g，收率73.7％，纯度99.1％。见图5，具体数据见表5。
表5
实施例6
在1000ml四口烧瓶中，加入135.2g(2.5mol)甲醇钠固体和650ml甲苯，室温搅拌。缓慢滴加52.0g(0.50mol)甲氧基乙酸甲酯和111.0g乙酸甲酯 (1.50mol)的混合物，保持不超过50℃，约1h滴完。然后保持60-70℃反应16h，期间每间隔3h用水泵减压蒸出约20ml溶剂，再补加20ml甲苯。
HPLC检测显示有大量沸点较低的杂质，经对照表明是乙酰乙酸乙酯。
降温至5℃左右，加入6N盐酸调节pH＝6-7(约270ml)，再加入100ml水分层。水层以甲苯萃取(150mlx1)，合并甲苯层，水洗(100mlx1)，减压脱溶得棕色液体。
减压蒸馏，收集51-54℃馏分(2torr)，得无色透明液体28.6g，收率36.9％，纯度97.9％。见图6，具体数据见表6。
表6
实施例5和实施例6的比较可以得知：增加乙酸甲酯和甲醇钠的量，导致副反应增加。由于体系中甲醇的生成量大大增加，所以反应中要蒸掉部分溶剂带走甲醇以提高反应温度。但是效果不理想，收率大大降低。
所属技术领域的技术人员可以理解的是：本发明是一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法，步骤简单，条件温和，环境比较友好。其中，更具体的是4-甲氧基乙酰乙酸乙酯，本发明方法起始物料供应稳定，价格便宜低，为降低度鲁特韦的原料成本创造了有利条件。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (9)
1.一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物II与ROH在碱的存在下加热，得到化合物III；其中，R为C1-C4的烷基及其衍生物；
(2)将步骤(1)中所得中间体与乙酸酯缩合，得到目标产物I；
其中，X为氯，溴或碘；Base为氢氧化钠，氢氧化钾，NaOR或KOR中的一种或多种，R为C1-C4的烷基。
2.根据权利要求1所述的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)、步骤(2)中的溶剂选用甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，甲苯，苯，氯仿中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中碱与化合物II的摩尔比例是1.1～4:1，反应温度是40～120℃。
4.根据权利要求3所述的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中碱与化合物II的摩尔比例是2.5:1，反应温度是60～70℃。
5.根据权利要求1所述的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中碱与化合物III的摩尔比例是5～1.5:1，反应温度是50～110℃，反应时间为10-24h。
6.根据权利要求1所述的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中碱与化合物III的摩尔比例是2.5:1，反应温度是70～90℃，反应时间15-18h。
7.根据权利要求1所述的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中乙酸酯和烷氧基乙酸酯的比例是1～3:1。
8.根据权利要求1所述的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中乙酸酯和烷氧基乙酸酯的比例是1～1.5:1。
9.根据权利要求1所述的4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)是用乙酸酯和烷氧基乙酸酯在碱的存在下反应，得到目标产物。
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