CN110437063A - 安立生坦关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及安立生坦关键中间体的制备方法。本发明涉及一种安立生坦关键中间体(S)‑2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸的制备方法，将富含R构型的2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸经羟基保护和羟基取代反应构型翻转为S构型。本发明的制备方法能够高效率进行构型翻转，将拆分后的(R)‑2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸回收利用，提高了原子经济性，极大的降低了安立生坦成本。

Description

安立生坦关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及安立生坦关键中间体的制备方法。
背景技术
安立生坦是由美国的Myogen(Gilead公司后来收购Myogen公司)公司开发的内皮素受体拮抗剂，与2007年6月19日获得美国FDA批准上市，商品名Letairis，临床适用于治疗肺动脉高压(PAH)，化学名称为(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，其结构式为：
目前已上市的内皮素受体拮抗剂有3种：波生坦、西他生坦和安立生坦。与另两种相比，安立生坦在2项完成的Ⅲ期临床试验中显示对PAH更具治疗潜力。另外，安立生坦的使用更为方便，每日只需1次给药，而波生坦需每日2次给药；与西他生坦相比，安立生坦不存在与华法林发生相互作用。且西他生坦可能引起肝损伤，严重时可致死，已撤出市场。因此，安立生坦在肺动脉高压治疗药物中具有明显优势。
WO2010070658A2报道了一种安立生坦的制备方法，该方法为二苯甲酮与氯乙酸甲酯经Darzens反应、醇解及碱性水解得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，经L-脯氨酸甲酯盐酸盐拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，羧基经酯化后在碳酸钾的作用下，在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶缩合得到(S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯，再经水解制得安立生坦。
中国医药工业杂志2010,41(1),1-3报道了二苯甲酮与氯乙酸甲酯经Darzens缩合、醇解、水解得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，经(S)-对氯苯乙胺拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐(S)-对氯苯乙胺，与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶在氨基锂作用下缩合再经硫酸酸化得到安立生坦。
以往的制备方法中均采用L-脯氨酸甲酯(盐)或(S)-对氯苯乙胺、(S)-苯乙胺等对安立生坦关键中间体2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸进行拆分，所采用的拆分试剂较为昂贵，且有机溶剂用量很大，成本较高，不适合工业化生产。拆分后的(R)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸无法回收利用，制备方法的原子经济性较低，急需改善。
发明内容
为解决上述技术问题，回收利用(R)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，本发明所采用的技术方案为，将拆分后剩余的(R)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸构型翻转为S构型，具体包括以下步骤：
a、羟基保护步骤：将富含R构型的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸进行羟基保护得到化合物Ⅰ；
b、羟基取代步骤：化合物Ⅰ经羟基取代反应得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。
R为羟基保护基，选自三甲基硅基、叔丁基甲基硅基、苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、甲磺酰基或对甲苯磺酰基，优选甲磺酰基或对甲苯磺酰基，更优选甲磺酰基。
2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸中R构型的含量大于60％，还可以是大于70％，还可以是大于80％。
羟基保护步骤的反应溶剂一般选自四氢呋喃或甲基叔丁基醚。羟基保护反应可按照本领域常用的羟基保护反应进行，如华东理工大学出版社出版的《有机合成中的保护基》记载的羟基保护反应。
羟基取代步骤的反应溶剂选自甲醇-水的混合溶液，甲醇与水的体积比为5～10:1，反应温度选自0-30℃。
羟基取代步骤的反应试剂选自氢氧化钠或氢氧化钾；化合物Ⅰ与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比选自1:1.6～2，优选1:1.8。
本发明较高收率的将(R)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸翻转为S构型，将拆分后的(R)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸回收利用，提高了原子经济性，极大的降低了安立生坦成本。
具体实施方式
具体实施例
应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为本发明的限制。
实施例1
2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸27.2g(0.10mol，R构型含量60％)加入到甲基叔丁基醚200ml中，加入三乙胺10ml，冰水浴控温0-5℃滴加甲磺酰氯12.6g(0.11mol)，反应完毕，加入水200ml搅拌、分层，有机层分别用0.05mol/L稀盐酸100ml、饱和盐水100ml洗涤，减压浓缩至干得3-甲氧基-2-((甲磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙酸33.2g，收率94.8％。
取上步所得3-甲氧基-2-((甲磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙酸17.5(0.05mol)加入到甲醇100ml中，加入纯化水10ml，冰水浴控温0℃，缓慢加入氢氧化钠3.6g(0.09mol)，冰水浴控温0℃反应24小时，反应完毕，加入水200ml，用0.1mol/L盐酸调pH＝＝5～6，再加入乙酸乙酯100ml萃取，分取有机层，有机层饱和盐水100ml洗涤后，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯26ml和环己烷130ml加热至回流，冷却至5～10℃析晶，过滤，真空干燥得(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸13.1g，收率96.3％，HPLC检测表明，S构型含量为64％。
实施例2
2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸27.2g(0.10mol，R构型含量70％)加入到甲基叔丁基醚200ml中，加入三乙胺10ml，冰水浴控温0-5℃滴加甲磺酰氯12.6g(0.11mol)，反应完毕，加入水200ml搅拌、分层，有机层分别用0.05mol/L稀盐酸100ml、饱和盐水100ml洗涤，减压浓缩至干得3-甲氧基-2-((甲磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙酸33.2g，收率94.8％。
取上步所得3-甲氧基-2-((甲磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙酸17.5(0.05mol)加入到甲醇100ml中，加入纯化水10ml，冰水浴控温0℃，缓慢加入氢氧化钠3.6g(0.09mol)，冰水浴控温0℃反应24小时，反应完毕，加入水200ml，用0.1mol/L盐酸调pH＝＝5～6，再加入乙酸乙酯100ml萃取，分取有机层，有机层饱和盐水100ml洗涤后，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯26ml和环己烷130ml加热至回流，冷却至5～10℃析晶，过滤，真空干燥得(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸13.2g，收率97.0％，HPLC检测表明，S构型含量为85％。
实施例3
2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸27.2g(0.10mol，R构型含量80％)加入到甲基叔丁基醚200ml中，加入三乙胺10ml，冰水浴控温0-5℃滴加甲磺酰氯12.6g(0.11mol)，反应完毕，加入水200ml搅拌、分层，有机层分别用0.05mol/L稀盐酸100ml、饱和盐水100ml洗涤，减压浓缩至干得3-甲氧基-2-((甲磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙酸33.2g，收率94.8％。
取上步所得3-甲氧基-2-((甲磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙酸17.5(0.05mol)加入到甲醇100ml中，加入纯化水10ml，冰水浴控温0℃，缓慢加入氢氧化钠3.6g(0.09mol)，冰水浴控温0℃反应24小时，反应完毕，加入水200ml，用0.1mol/L盐酸调pH＝＝5～6，再加入乙酸乙酯100ml萃取，分取有机层，有机层饱和盐水100ml洗涤后，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯26ml和环己烷130ml加热至回流，冷却至5～10℃析晶，过滤，真空干燥得(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸13.0g，收率95.5％，HPLC检测表明，S构型含量为90％。
实施例4
2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸27.2g(0.10mol，R构型含量81％)加入到甲基叔丁基醚200ml中，加入三乙胺10ml，冰水浴控温0-5℃滴加对甲苯磺酰氯21.0g(0.11mol)，反应完毕，加入水200ml搅拌、分层，有机层分别用0.05mol/L稀盐酸100ml、饱和盐水100ml洗涤，减压浓缩至干得3-甲氧基-2-((对甲苯磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙酸36.2，收率85.0％。
取上步所得3-甲氧基-2-((对甲苯磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙酸21.3(0.05mol)加入到甲醇100ml中，加入纯化水10ml，冰水浴控温0℃，缓慢加入氢氧化钠3.6g(0.09mol)，冰水浴控温0℃反应24小时，反应完毕，加入水200ml，用0.1mol/L盐酸调pH＝＝5～6，再加入乙酸乙酯100ml萃取，分取有机层，有机层饱和盐水100ml洗涤后，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯30ml和环己烷150ml加热至回流，冷却至5～10℃析晶，过滤，真空干燥得(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸12.2g，收率89.7％，HPLC检测表明，S构型含量为84％。

Claims (10)

1.一种(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备方法，包括以下步骤：
a、羟基保护步骤：2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸羟基保护得到化合物Ⅰ；
b、羟基取代步骤：化合物Ⅰ经羟基取代反应得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸；
其中，R为羟基保护基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R选自三甲基硅基、叔丁基甲基硅基、苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R选自甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R选自甲磺酰基。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸中R构型的含量大于60％，还可以是大于70％，还可以是大于80％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，羟基保护步骤的反应溶剂选自四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，羟基取代步骤的反应溶剂选自甲醇-水的混合溶液。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，甲醇与水的体积比为5～10:1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，羟基取代步骤的反应温度选自0-30℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，羟基取代步骤的反应试剂选自氢氧化钠或氢氧化钾；化合物Ⅰ与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比选自1:1.6～2，优选1:1.8。
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