CN102952029A - 拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的试剂及拆分方法 - Google Patents
拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的试剂及拆分方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102952029A CN102952029A CN2012101172383A CN201210117238A CN102952029A CN 102952029 A CN102952029 A CN 102952029A CN 2012101172383 A CN2012101172383 A CN 2012101172383A CN 201210117238 A CN201210117238 A CN 201210117238A CN 102952029 A CN102952029 A CN 102952029A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methoxy
- propionic acid
- diphenyl
- hydroxy
- racemic mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title claims abstract description 19
- RQJWOLFMWKZKCJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C(O)C(O)=O)(OC)C1=CC=CC=C1 RQJWOLFMWKZKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 16
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- VWKGPFHYXWGWEI-VIFPVBQESA-N ethyl (2s)-2-amino-2-phenylacetate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 VWKGPFHYXWGWEI-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 7
- BHFLUDRTVIDDOR-QMMMGPOBSA-N methyl (2s)-2-amino-2-phenylacetate Chemical group COC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 BHFLUDRTVIDDOR-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 5
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OZRGLPAXIYOWIG-HZPUXBNGSA-N 4-nitrobenzylamine Chemical compound CC(C)C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O OZRGLPAXIYOWIG-HZPUXBNGSA-N 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的试剂及拆分方法，目的是提供一种操作工艺简单，纯度、收率高，适宜工业化生产的拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的试剂及拆分方法。其将2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物和手性拆分试剂置于反应容器中，其中2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物与手性拆分试剂的摩尔比为1∶1-1.5，并让2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物和手性拆分试剂溶入适量的反应溶剂中，手性拆分试剂为苄胺衍生物，对反应容器中的物料搅拌10-20分钟，然后将反应体系加热至回流并保持回流状态20-40分钟。
Description
技术领域
本发明涉及一种拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的试剂及拆分方法。
背景技术
安立生坦(ambrisentan，A-6)是由美国Myogen公司开发的一种选择性内皮素受体拮抗剂(ERA)，可强效抑制内皮素所致血管收缩，化学名为(+)(2S)2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，结构式如式(II)所示。安立生坦是继波生坦和西他生坦之后第三个上市的内皮素受体拮抗剂，口服用于治疗肺动脉高压。
式(II)
安立生坦合成文献有很多，常见的合成路线如下述方案所示：
其中关键步骤为化合物A-3，即2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的手性拆分，关于该消旋物的拆分已有多种方法：
WO9611914公开了以(L)-脯氨酸甲酯盐酸盐或(S)-4-硝基苄胺作为手性拆分试剂，通过对消旋物A-3的拆分，得到A-4，即(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的手性胺盐，该方法的收率为35％(以消旋物计)，手性纯度为100％。
WO0026170公开了以1-(4-氯苯基)乙胺作为光学活性碱，通过对消旋物2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的拆分，得到(S)-4-氯苯乙胺的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐，收率36.4％，手性纯度大于99.95％。
WO2011004402公开了以(S)或(R)手性胺为拆分试剂，如式(III)所示，其中X1及X2分别选自氢，卤素，硝基，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。以(R)-2，4-二氯苯乙胺为拆分试剂，通过对消旋物A-3的拆分，得到(R)-2，4-二氯苯乙胺的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐，收率24.96％，手性纯度99.4％。
式(III)
但目前使用的拆分试剂多采用式(III)所示的α-苯乙胺的衍生物，而α-苯乙胺的烷基基团为非极性基团，不利于产品的结晶分离，为解决这一问题，一般采取的方法是在α-苯乙胺的芳香环上引入卤素或硝基等基团，以增加其结晶性。而为得到高光学纯度的产品，必须经过3至4次重结晶，从而导致工艺复杂，成本增高。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种操作工艺简单，纯度、产量、收率高，成本低，适宜工业化生产的拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的试剂及拆分方法。
本发明的拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分试剂，该手性拆分试剂为苄胺衍生物，即如下式所示的手性胺或其盐；
X＝CONH2或CONRR或COOR，其中R为-CH3或-C2H5；
将该苄胺衍生物用于拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物。
本发明的拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分试剂，其中所述苄胺衍生物为L-苯甘氨酸甲酯或L-苯甘氨酸乙酯或L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二甲基-L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二乙基-L-苯甘氨酰胺。
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，包括如下步骤：
A、将2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物和手性拆分试剂置于反应容器中，其中2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物与手性拆分试剂的摩尔比为1∶1-1.5，并让2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物和手性拆分试剂溶入适量的反应溶剂中，手性拆分试剂为苄胺衍生物，即如下式所示的手性胺或其盐；
X＝CONH2或CONRR或COOR，其中R为-CH3或-C2H5；
B、对反应容器中的物料搅拌10-20分钟，然后将反应体系加热至回流并保持回流状态20-40分钟，然后让反应体系降温至10℃-30℃；
C、对反应容器中的物料继续搅拌120-240分钟，然后过滤反应容器中的物料，得到固体产物；
D、对步骤C得到的固体产物通过重结晶，得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的手性胺盐。
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，其中所述步骤A中苄胺衍生物为L-苯甘氨酸甲酯或L-苯甘氨酸乙酯或L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二甲基-L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二乙基-L-苯甘氨酰胺，所述反应溶剂为甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇；所述2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物与手性拆分试剂的摩尔比为1∶1-1.2；所述步骤B中对反应容器中的物料搅拌12-18分钟，然后将反应体系加热至回流并保持回流状态30分钟，然后让反应体系降温至15℃-25℃；所述步骤C中对反应容器中的物料继续搅拌150-200分钟。
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，其中所述步骤B中对反应容器中的物料搅拌15分钟；所述步骤C中对反应容器中的物料继续搅拌180分钟。
与现有技术相比本发明的有益效果为：
本发明的拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的试剂及拆分方法，采用本发明特有的手性拆分试剂，即采用较烷基基团极性更大的酯基或酰胺基团，有效地增强产品的极性与结晶性，对于不需要的光学异构体有更好的溶解性，从而经过一次结晶产品即可达到99％以上的光学纯度，本发明的方法操作简便，纯度、产量、收率高，成本低，较现有的方法更加适用于工业化生产。因此，本发明的拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的试剂及拆分方法具有突出的实质性特点和显著的进步，即具有创造性。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，其包括如下步骤：
A、将2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物和手性拆分试剂反应溶剂置于反应容器中，其中2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物与手性拆分试剂的摩尔比为1∶1，或者为1∶1.1或1∶1.2或1∶1.3或1∶1.4或1∶1.5，让2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物与手性拆分试剂溶入适量的反应溶剂中，手性拆分试剂为苄胺衍生物，即如下式所示的手性胺或其盐；
X＝CONH2或CONRR或COOR，其中R为-CH3或-C2H5；
B、对反应容器中的物料搅拌10分钟或12分钟或15分钟或18分钟或20分钟，然后将反应体系加热至回流并保持回流状态20分钟或25分钟或30分钟或35分钟或40分钟，将反应体系加热至回流是指在反应体系上方连接一冷凝管，加热使反应溶剂微沸，蒸发的反应溶剂在冷凝管中冷凝并不断滴回反应体系的过程，然后让反应体系降温至10℃或12℃或15℃或18℃或20℃或25℃或30℃；
具体如下述方案所示：
X＝CONH2或CONRR或COOR，其中R为-CH3或-C2H5
C、对反应容器中的物料继续搅拌120分钟或140分钟或150分钟或180分钟或200分钟或220分钟或240分钟，然后过滤反应容器中的物料，得到固体产物；
D、利用反应溶剂或其他溶剂对步骤C得到的固体产物通过一次重结晶，得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的手性胺盐。
上述步骤A中苄胺衍生物优选L-苯甘氨酸甲酯或L-苯甘氨酸乙酯或L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二甲基-L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二乙基-L-苯甘氨酰胺，反应溶剂优选甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇；上述2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物与手性拆分试剂的摩尔比优选1∶1-1.2。
采用上述方案所得到的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的手性胺盐，其光学纯度大于99％，收率不低于41％，由于只需要-次重结晶，工艺时间大为缩短，生产成本也大为降低。
实施例2：
将2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物(A-3)及手性拆分试剂和反应溶剂置于反应容器中，室温搅拌15分钟后，反应体系加热回流反应3小时左右，冷却，继续搅拌析晶3h，过滤，固体使用溶剂重结晶，可得光学纯度大于99％的白色固体产物(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的手性胺盐(A-4)。
具体如下述方案所示：
X＝CONH2或CONRR或COOR，其中R为-CH3或-C2H5
其中2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物(A-3)与手性拆分试剂的摩尔比为1∶1至1∶1.5
2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物(A-3)与手性拆分试剂的摩尔比更优选1∶1至1∶1.2
反应溶剂及重结晶溶剂可独立选自醇类试剂，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇。反应溶剂更优选甲醇或异丙醇。
冷却搅拌析晶温度可选择10℃至30℃，优选15℃至25℃。
实验结果显示，手性拆分试剂与2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物(A-3)成盐后，可以使(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的手性胺盐(A-4)的手性纯度大于99％，此工艺操作简单，适宜工业化生产。使用此拆分方法得到的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的手性胺盐(A-4)合成的安立生坦手性纯度大于99％。
实施例3：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
将453g(1.66mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物、375g L-苯甘氨酰胺(2.49mol)和4.5L异丙醇置于反应容器中，室温搅拌15分钟后，反应体系加热至回流，保持回流状态继续反应0.5h，将反应体系自然降温，反应液在室温下继续搅拌3h，过滤，滤饼使用甲醇重结晶，得到白色固体产物(S)-苯甘氨酰胺的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐，其产量：289g，收率：41.2％。
实施例4：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
将453g(1.66mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物、300g L-苯甘氨酰胺(1.99mol)和4L甲醇置于反应容器中，室温搅拌15分钟后，反应体系加热至回流，保持回流状态继续反应0.5h，将反应体系自然降温，反应液在室温下继续搅拌3h，过滤，滤饼使用甲醇重结晶，得到白色固体产物(S)-苯甘氨酰胺的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐。
其产量：296g 其收率为42.1％
手性HPLC纯度：100％
HPLC：99.9％
实施例5：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
将45kg(165mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物、25kg L-苯甘氨酰胺(165mol)和350L甲醇置于反应容器中，室温搅拌30分钟后，反应体系加热至回流，保持回流状态继续反应0.5h，将反应体系自然降温，反应液在室温下继续搅拌3h，过滤，固体使用甲醇重结晶，得到白色固体产物(S)-苯甘氨酰胺的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐。
产量：29.1kg 其收率为41.8％
手性HPLC纯度：100％
HPLC：99.9％
实施例6：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
将453g(1.66mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物、302g(1.83mol)L-苯甘氨酸甲酯、4L甲醇的溶液置于反应容器中，室温搅拌15分钟后，反应体系加热至回流，保持回流状态继续反应0.5h，将反应体系自然降温，反应液在常温下继续搅拌3h，过滤，滤饼使用甲醇重结晶，得到白色固体产物(S)-苯甘氨酸甲酯的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐。
产量：291g 其收率为41.5％
手性HPLC纯度：100％
HPLC：99.9％
实施例7：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
将453g(1.66mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物、328g(1.83mol)L-苯甘氨酸乙酯、4L甲醇的溶液置于反应容器中，室温搅拌15分钟后，反应体系加热至回流，保持回流状态继续反应0.5h，将反应体系自然降温，反应液在常温下继续搅拌3h，过滤，滤饼使用甲醇重结晶，得到白色固体产物(S)-苯甘氨酸乙酯的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐。
产量：303g 其收率为43.2％
手性HPLC纯度：100％
HPLC：99.9％
实施例8：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
将453g(1.66mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物、250g L-苯甘氨酰胺(1.66mol)和4L异丙醇置于反应容器中，室温搅拌15分钟后，反应体系加热至回流，保持回流状态继续反应0.5h，将反应体系自然降温，反应液在15～25℃下继续搅拌3h，过滤，滤饼使用异丙醇重结晶，得到白色固体产物(S)-苯甘氨酰胺的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐。
产量：307g 其收率为43.7％
手性HPLC纯度：100％
HPLC：99.9％
实施例9：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
将453g(1.66mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物、250g L-苯甘氨酰胺(1.66mol)和4L异丙醇置于反应容器中，室温搅拌15分钟后，反应体系加热至回流，保持回流状态继续反应0.5h，将反应体系自然降温，反应液在10～15℃下继续搅拌3h，过滤，滤饼使用异丙醇重结晶，得到白色固体产物(S)-苯甘氨酰胺的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐。
产量：297g 其收率为42.4％
手性HPLC纯度：99.0％
HPLC：99.9％
实施例10：
本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法
将453g(1.66mol)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物、250g L-苯甘氨酰胺(1.66mol)和4L异丙醇置于反应容器中，室温搅拌15分钟后，反应体系加热至回流，保持回流状态继续反应0.5h，将反应体系自然降温，反应液在25～30℃下继续搅拌3h，过滤，滤饼使用甲醇重结晶，得到白色固体产物(S)-苯甘氨酰胺的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐。
产量：296g 其收率为42.2％
手性HPLC纯度：100％
HPLC：99.9％
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的试剂，其特征在于该手性拆分试剂为苄胺衍生物，即如下式所示的手性胺或其盐；
X＝CONH2或CONRR或COOR，其中R为-CH3或-C2H5；
将该苄胺衍生物用于拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物。
2.根据权利要求1所述的拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的试剂，其特征在于所述苄胺衍生物为L-苯甘氨酸甲酯或L-苯甘氨酸乙酯或L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二甲基-L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二乙基-L-苯甘氨酰胺。
3.2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，其特征在于包括如下步骤：
A、将2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物和手性拆分试剂置于反应容器中，其中2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物与手性拆分试剂的摩尔比为1∶1-1.5，并让2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物和手性拆分试剂溶入适量的反应溶剂中，手性拆分试剂为苄胺衍生物，即如下式所示的手性胺或其盐：
X＝CONH2或CONRR或COOR，其中R为-CH3或-C2H5；
B、对反应容器中的物料搅拌10-20分钟，然后将反应体系加热至回流并保持回流状态20-40分钟，然后让反应体系降温至10℃-30℃；
C、对反应容器中的物料继续搅拌120-240分钟，然后过滤反应容器中的物料，得到固体产物；
D、对步骤C得到的固体产物重结晶，得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的手性胺盐。
4.根据权利要求3所述的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，其特征在于：所述步骤A中苄胺衍生物为L-苯甘氨酸甲酯或L-苯甘氨酸乙酯或L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二甲基-L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二乙基-L-苯甘氨酰胺，所述反应溶剂为甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇；所述2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物与手性拆分试剂的摩尔比为1∶1-1.2；所述步骤B中对反应容器中的物料搅拌12-18分钟，然后将反应体系加热至回流并保持回流状态30分钟，然后让反应体系降温至15℃-25℃；所述步骤C中对反应容器中的物料继续搅拌150-200分钟。
5.根据权利要求4所述的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，其特征在于：所述步骤B中对反应容器中的物料搅拌15分钟；所述步骤C中对反应容器中的物料继续搅拌180分钟。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210117238.3A CN102952029B (zh) | 2011-09-30 | 2012-04-20 | 将苄胺衍生物用于拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二-苯基丙酸消旋物及拆分方法 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011102946298 | 2011-09-30 | ||
| CN201110294629.8 | 2011-09-30 | ||
| CN201110294629 | 2011-09-30 | ||
| CN201210117238.3A CN102952029B (zh) | 2011-09-30 | 2012-04-20 | 将苄胺衍生物用于拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二-苯基丙酸消旋物及拆分方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102952029A true CN102952029A (zh) | 2013-03-06 |
| CN102952029B CN102952029B (zh) | 2015-07-08 |
Family
ID=47761478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210117238.3A Active CN102952029B (zh) | 2011-09-30 | 2012-04-20 | 将苄胺衍生物用于拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二-苯基丙酸消旋物及拆分方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102952029B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106699626A (zh) * | 2015-11-13 | 2017-05-24 | 辽宁远大诺康生物制药有限公司 | 一种2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体的制备方法 |
| CN107759623A (zh) * | 2016-08-23 | 2018-03-06 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | Jak抑制剂的中间体及其制备方法 |
| CN110437063A (zh) * | 2018-05-03 | 2019-11-12 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 安立生坦关键中间体的制备方法 |
| CN111099993A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 常州恒邦药业有限公司 | (s)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0442584A1 (en) * | 1990-02-16 | 1991-08-21 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an optically active amino acid amide |
| CN101774941A (zh) * | 2009-01-13 | 2010-07-14 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法 |
-
2012
- 2012-04-20 CN CN201210117238.3A patent/CN102952029B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0442584A1 (en) * | 1990-02-16 | 1991-08-21 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an optically active amino acid amide |
| CN101774941A (zh) * | 2009-01-13 | 2010-07-14 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 于秀玲等: "含吡啶结构的二苯基丙酸衍生物的合成及生物活性研究", 《中国药物化学杂志》 * |
| 林快乐等: "L-苯甘氨酰胺的制备", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106699626A (zh) * | 2015-11-13 | 2017-05-24 | 辽宁远大诺康生物制药有限公司 | 一种2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体的制备方法 |
| CN106699626B (zh) * | 2015-11-13 | 2019-08-16 | 辽宁远大诺康生物制药有限公司 | 一种2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐消旋体的制备方法 |
| CN107759623A (zh) * | 2016-08-23 | 2018-03-06 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | Jak抑制剂的中间体及其制备方法 |
| CN110437063A (zh) * | 2018-05-03 | 2019-11-12 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 安立生坦关键中间体的制备方法 |
| CN110437063B (zh) * | 2018-05-03 | 2022-04-29 | 常州恒邦药业有限公司 | 安立生坦关键中间体的制备方法 |
| CN111099993A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 常州恒邦药业有限公司 | (s)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备方法 |
| CN111099993B (zh) * | 2019-12-30 | 2022-03-29 | 常州恒邦药业有限公司 | (s)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102952029B (zh) | 2015-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6523566B2 (ja) | ジヒドロピリド環化合物の結晶形、製造方法および中間体 | |
| RU2520215C2 (ru) | Способ получения и выделения 2-ациламино-3-дифенилпропионовой кислоты | |
| CA2960733C (en) | Processes and intermediates in the preparation of c5ar antagonists | |
| CN102952029B (zh) | 将苄胺衍生物用于拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二-苯基丙酸消旋物及拆分方法 | |
| CN111770917B (zh) | 两种化合物的制备方法 | |
| NO141800B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
| RU2374221C2 (ru) | Способ непрерывного получения алкиламино(мет)акриламидов | |
| KR20080020613A (ko) | (치환된) (ｒ)- 또는 (ｓ)-만델산의 동적 분할 방법 | |
| US20170334836A1 (en) | Method for preparing 3-carbamoymethyl-5-methylhexanoic acid in recycling way | |
| CN102143937B (zh) | 制备光学活性(s)-(-)-2-(n-丙基氨基)-5-甲氧基四氢化萘和(s)-(-)-2-(n-丙基氨基)-5-羟基四氢化萘化合物的方法 | |
| CN101967118A (zh) | 爱维莫潘的制备方法 | |
| CN108473418A (zh) | 使用极性非质子溶剂的n-[4-(1-氨基乙基)苯基]磺酰胺衍生物的手性拆分方法 | |
| JP5585822B2 (ja) | 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法 | |
| CN105820101B (zh) | 一种旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备方法 | |
| EP3653607B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| CN105646447A (zh) | 一种二肽基肽酶抑制剂的合成方法 | |
| CN102177137B (zh) | 1-苯基吡咯化合物 | |
| EP1778620A1 (en) | Process for the preparation of a diastereomerically enriched compound | |
| CN101781248B (zh) | 盐酸氮卓斯汀中间体n-甲基六氢杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法 | |
| CN109988083B (zh) | 高光学纯度草酸艾司西酞普兰中间体s构型二醇的制备方法 | |
| CN101570506B (zh) | 一种新的制备手性氨氯地平的方法 | |
| CN109734653B (zh) | 一种阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法 | |
| WO2010111844A1 (zh) | 光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺 | |
| NO168103B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aralkylimidazolderivater | |
| CN102516114B (zh) | 一种r-(-)-2-氨基-3-甲氧基-n-苄基丙酰胺-d-酒石酸盐及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Room 201, floor 2, building 13, No. 156, Jinghai 4th Road, Beijing Economic and Technological Development Zone, Beijing 100176 Patentee after: Beijing Haibu Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: Room 201, floor 2, building 13, No. 156, Jinghai 4th Road, Beijing Economic and Technological Development Zone, Beijing 100176 Patentee before: BEIJING HOPE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Room 201, floor 2, building 13, No. 156, Jinghai 4th Road, Beijing Economic and Technological Development Zone, Beijing 100176 Patentee after: BEIJING HOPE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: Room 309, Zone 1, Block B, Innovation Building, No. 12 Hongda North Road, Beijing Economic and Technological Development Zone, 100176 Patentee before: Beijing Haibu International Pharmaceutical Technology Development Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zheng Hai Document name: Notice of Qualified Procedures |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice |