CN101570506B - 一种新的制备手性氨氯地平的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种在硼酸催化下，将氨氯地平光学异构体混合物拆分成R(+)和S(-)-氨氯地平光学异构体的方法。所用拆分试剂是L-或D-酒石酸，溶剂是N-甲基吡咯烷酮(NMP)或NMP与助溶剂的混合溶剂。在本发明的方法中，采用硼酸催化，减少了拆分试剂用量，缩短了所用的时间，高重现性地得到了高光学纯度R(+)或S(-)-氨氯地平。
Description
技术领域
本发明涉及一种在硼酸催化下，将氨氯地平光学异构体混合物拆分成R(+)和S(-)-氨氯地平光学异构体的方法。
背景技术
消旋的氨氯地平及其盐是长效钙离子通道阻断剂，临床用于治疗高血压、心绞痛及充血性心力衰竭。氨氯地平的两个光学异构体(R(+)和S(-)-氨氯地平)及其盐具有不同的药理特性。J.E.Arrowsmith等人对氨氯地平进行的药理、药效研究表明，S(-)-氨氯地平是更强的钙离子通道阻断剂，在同等剂量下，S(-)-氨氯地平的药效是消旋氨氯地平的药效的二倍。而R(+)--氨氯地平在钙离子通道阻断方面较弱，但可用于治疗或预防动脉粥样硬化。
R(+)--氨氯地平和S(-)-氨氯地平结构如下：
R-(+)-氨氯地平 S-(-)-氨氯地平
早期公开的氨氯地平光学异构体的制备是通过氨氯地平制备过程中的中间体或衍生物进行拆分的，不易用于工业生产。辉瑞公司发明了一种采用二甲基亚砜(DMSO)和手性酒石酸拆分氨氯地平的可行性方法(WO9525722)，使得氨氯地平光学异构体的大规模制备成为可能。然而，按照FDA对药物溶剂残留的规定，原料药及其制剂中的DMSO溶剂残留量不得超过0.5％。按照WO9525722所述的方法，拆分步骤出现在制备光学纯氨氯地平的最后步骤中，由于DMSO具有高沸点，通常不容易除净，在一定程度上增加了后处理的难度。US6,822,099和WO03/035623公开了采用N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和手性酒石酸拆分氨氯地平的方法。随后，印度的Emcure医药有限公司公开了采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与助溶剂组成的混合溶剂和手性酒石酸拆分氨氯地平的可行性方法(WO2006043148)。这两种方法也是通过形成溶剂化物达到拆分目的，溶剂用量较大。我们对上述公开的实验方法进行了验证，得到的S(-)-氨氯地平光学纯度仍然达不到药用要求。此外，按照WO2006043148的实施例中记载的实验操作方法，当不添加助溶剂、单独使用DMF做溶剂、采用手性酒石酸拆分氨氯地平时，达不到手性拆分的目的。
最近，扬子江药业上海海尼药业有限公司公开了采用N-甲基吡咯烷酮(NMP)作为溶剂，加入手性氨氯地平酒石酸盐晶种诱导沉淀拆分得到R(+)或S(-)-氨氯地平的方法(CN1915974)。该发明与上述提到的发明的不同之处还在于使用静止析晶而不是搅拌析出晶体。事实上，静止析晶和加入晶种诱导是该工艺的必须条件，当加入晶种后采用搅拌方法代替静止析晶时，无法得到光学纯度的产物；同样当不加入晶种诱导时，也无法完成氨氯地平的拆分。此外，该方法对温度要求高，在室温和5℃析出不同的溶剂化产物，对于产业化操作有一定难度；并且拆分收率较低，时间长；当仅需要一种手性氨氯地平异构体时，手性酒石酸用量较多(每摩尔消旋氨氯地平需使用0.5-0.55摩尔当量手性酒石酸)，在一定程度上增加了成本。
发明内容
本发明的发明人采用N-甲基吡咯烷酮(NMP)为溶剂对氨氯地平光学异构体的拆分进行了研究。研究发现，当NMP中存在少量硼酸时，可以不需要晶种诱导，并且不必静止析晶，就可以以高收率得到高光学纯度的R(+)和/或S(-)-氨氯地平酒石酸盐的溶剂化物沉淀，经游离即可以得到高光学纯度的R(+)和/或S(-)-氨氯地平。本发明的方法拆分时间短，每摩尔消旋氨氯地平仅需使用0.2-0.3摩尔当量手性酒石酸。
本发明涉及一种新的拆分消旋氨氯地平的方法，所用拆分试剂是L-或D-酒石酸，溶剂是N-甲基吡咯烷酮(NMP)或NMP与助溶剂的混合溶剂。在本发明的方法中，采用硼酸催化，减少了拆分试剂用量，缩短了所用的时间，高重现性地得到了高光学纯度R(+)和/或S(-)-氨氯地平。
本发明提供了分离氨氯地平光学异构体混合物的方法，其特征在于，在硼酸的存在下，使氨氯地平光学异构体混合物与L-或D-酒石酸在作为溶剂的NMP或者是NMP与助溶剂的混合物中进行反应，得到R(+)氨氯地平和/或S(-)-氨氯地平的手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀。
在本发明的方法中，氨氯地平光学异构体混合物由R(+)氨氯地平和S(-)-氨氯地平组成，可以是消旋的氨氯地平，也可以是其中一种异构体过量的混合物。本发明方法中不需要加入晶种(如：R(+)氨氯地平和/或S(-)-氨氯地平的手性酒石酸盐的溶剂化物)，但不限制晶种的使用，因为即使加入少量晶种也对拆分结果没有影响。硼酸、NMP和手性酒石酸对本发明的拆分工艺是必需的。用L-酒石酸拆分得到的是R-(+)-氨氯地平手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀，用D-酒石酸拆分得到的是S(-)-氨氯地平手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀。
在本发明的方法中，硼酸的用量应当足以产生R(+)氨氯地平或S(-)-氨氯地平的手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀，优选相对于每升NMP或者是NMP与助溶剂的混合物使用0.1克-20克的硼酸，特别优选使用0.5-5克的硼酸。
在本发明的方法中，采用的溶剂是NMP或者是NMP与助溶剂的混合物，本发明所采用的助溶剂优选选自水、酮、醇、醚、酰胺、酯、卤代烃、腈、烃、亚砜和砜；优选的酮是丙酮和甲基乙基酮；优选的醇是C1-C6的饱和醇，如：乙醇、异丙醇；优选的醚是C4-C6的饱和醚，如：乙醚和四氢呋喃；优选的酰胺是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；优选的酯是乙酯，如乙酸乙酯；优选的卤代烃是C1-C6的氯代烃，如：二氯甲烷、1，2-二氯甲烷；优选的腈是C1-C7腈，如，乙腈；优选的烃是C5-C10烃，如甲苯、正己烷；优选的亚砜是DMSO；优选的砜是环丁砜。NMP中存在的助溶剂的量可随所用特定助溶剂变化，优选的助溶剂存在的量占NMP体积的0.1％-30％(体积)，更优选助溶剂存在的量占NMP体积的1％-20％(体积)。
在本发明的方法中，手性酒石酸的优选用量是相对于每摩尔氨氯地平0.2-0.6摩尔，其中优选相对于每摩尔氨氯地平使用0.2-0.3摩尔的L-或D-酒石酸，特别优选相对于每摩尔氨氯地平使用0.25摩尔的L-或D-酒石酸。
采用本发明的方法制备得到的R(+)氨氯地平和/或S(-)-氨氯地平手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀是S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物(S-(-)-氨氯地平∶D-酒石酸∶NMP摩尔比例为1∶0.5∶1)或R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物，也可以或者是R-(+)-氨氯地平和L-酒石酸与NMP和助溶剂共同形成的溶剂化物，还或者是S-(-)-氨氯地平和D-酒石酸与NMP和助溶剂共同形成的溶剂化物，其中所述助溶剂优选选自亚砜，酰胺和砜；其中更优选N，N’-二甲基甲酰胺，N，N’-二甲基乙酰胺，N，N’-二甲基丙烯基脲，DMSO，环丁砜；特别优选DMSO和N，N’-二甲基乙酰胺；所述助溶剂可以是上述任意一种或多种的组合。
分离上述方法所产生的溶剂化物沉淀，可以通过过滤、离心或倾析等本领域熟知的固液分离方法进行分离，优选过滤和离心，特别优选过滤。
得到的溶剂化物沉淀部分可以直接用碱水溶液进一步处理，得到光学纯度高的R(+)或S(-)-氨氯地平游离碱；也可以通过本领域熟知的其他方法游离得到光学纯的氨氯地平游离碱，例如：将所述溶剂化物沉淀于有机溶剂中用碱水溶液处理，分液，有机相用氯化钠水溶液洗涤，浓缩后得到光学纯的氨氯地平游离碱；其中所使用的碱优选选自氨水、碱金属氢氧化物、碱金属氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐，优选碱金属氢氧化物和碱金属氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钾；所述有机溶剂为卤代烃和醚，优选的卤代烃是C1-C6的氯代烃，如：二氯甲烷和氯仿；优选的醚是C4-C6的饱和醚，如：甲基叔丁基醚。
还可以将R(+)氨氯地平和/或S(-)-氨氯地平手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀在水或醇中重结晶得到不含NMP的氨氯地平手性酒石酸盐。酒石酸盐的重结晶溶剂优选水、甲醇和甲醇的水溶液。
分离出沉淀后剩下的滤液或上清液部分可以用选自下列的方法进一步处理。可以减压蒸出溶剂，将得到的固体(得到的固体中可能会残余少量氨氯地平手性酒石酸盐)按照上述处理沉淀部分的方法进行处理，制得对映体过量的氨氯地平游离碱(该氨氯地平游离碱与沉淀中的手性氨氯地平相反构型的氨氯地平是对映体过量的)。还可以通过直接在滤液或上清液中加入碱水溶液、析出固体、过滤制得该氨氯地平游离碱，其中使用的碱选自氨水、碱金属氢氧化物、碱金属氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐，优选碱金属氢氧化物和碱金属氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钾。如果有必要，可以向所述得到的对映体过量的氨氯地平游离碱混合物加入与之前使用的手性酒石酸相反构型的酒石酸(如：之前使用的是D-酒石酸，则现在加入L-酒石酸；反之，如果之前使用的是L-酒石酸，则现在加入D-酒石酸)，再次析出对映体构型的氨氯地平酒石酸盐的含NMP的溶剂化物，按照之前所述处理沉淀的方法，制得另一种对映体的氨氯地平。还可以直接在滤液或上清液中加入与之前使用的手性酒石酸相反构型的酒石酸，再次析出对映体构型的氨氯地平酒石酸盐的含NMP的溶剂化物，优选相反构型的酒石酸的用量为相对每摩尔氨氯地平使用0.25摩尔-0.5摩尔该构型的酒石酸，在这种条件下处理效果较好。也可以采用本领域熟知的其他方法得到与沉淀中的氨氯地平相反构型的氨氯地平的对映体游离碱或其盐。
应当着重说明的是，可以对上述步骤进行多种不同的组合或进行重复，以得到最佳收率和光学纯度。
本发明还包括一种采用如上所述得到的R(+)氨氯地平和/或S(-)-氨氯地平手性酒石酸盐的溶剂化物来制备R(+)氨氯地平和/或S(-)-氨氯地平的可药用的盐的方法，所述方法包括将溶剂化物沉淀悬浮于水溶性有机溶剂或其水溶液中，加入有机酸水溶液反应制得R(+)氨氯地平和/或S(-)氨氯地平的盐。其中所述水溶性有机溶剂优选选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、DMSO、DMF、丙酮和四氢呋喃，其中更优选乙醇和异丙醇。所述有机酸优选选自酒石酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和草酸，其中最优选马来酸和苯磺酸，从而得到R(+)氨氯地平和/或S(-)-氨氯地平的相应的盐。在上述水溶性有机溶剂或其水溶液与有机酸水溶液组成的混合物中，水溶性有机溶剂与水总量的体积比例优选为4∶1-15∶1，其中更优选的比例为5∶1-8∶1。
本发明还提供了下列溶剂化物，包括S-(-)-氨氯地平和D-酒石酸与NMP和助溶剂共同形成的溶剂化物。优选S-(-)-氨氯地平和D-酒石酸与NMP和DMSO共同形成的溶剂化物以及S-(-)-氨氯地平和D-酒石酸与NMP和N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)共同形成的溶剂化物，其中所述溶剂化物中S-(-)-氨氯地平与D-酒石酸摩尔比例为1∶0.5；NMP和DMSO或NMP和DMAC的总摩尔数相对S-(-)-氨氯地平摩尔数的比例优选为0.6-1.1，更优选比例为0.8-1.1。
本发明还提供了下列溶剂化物，包括R-(+)-氨氯地平和L-酒石酸与NMP和助溶剂共同形成的溶剂化物。优选R-(+)-氨氯地平和L-酒石酸与NMP和DMSO共同形成的溶剂化物以及R-(+)-氨氯地平和L-酒石酸与NMP和DMAC共同形成的溶剂化物，其中所述溶剂化物中R-(+)-氨氯地平与L-酒石酸摩尔比例为1∶0.5；NMP和DMSO或NMP和DMAC的总摩尔数相对R-(+)-氨氯地平摩尔数的比例优选为0.6-1.1，更优选比例为0.8-1.1。
本发明还提供了一种由氨氯地平光学异构体混合物制备光学异构体纯的R(+)氨氯地平和/或S(-)-氨氯地平的方法，其特征在于，在硼酸的存在下，使氨氯地平光学异构体混合物与L-或D-酒石酸在作为溶剂的NMP或者是NMP与助溶剂的混合物中进行反应，得到R(+)氨氯地平和/或S(-)-氨氯地平的手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀，然后得到的溶剂化物沉淀部分直接用碱水溶液进一步处理，得到光学纯度高的R(+)或S(-)-氨氯地平游离碱；或者通过本领域熟知的其他方法游离得到光学纯的氨氯地平游离碱，优选将所述溶剂化物沉淀于有机溶剂中用碱水溶液处理，分液，有机相用氯化钠水溶液洗涤，浓缩后得到光学纯的氨氯地平游离碱；其中所使用的碱优选选自氨水、碱金属氢氧化物、碱金属氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐，优选碱金属氢氧化物和碱金属氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钾；所述有机溶剂为卤代烃和醚，优选的卤代烃是C1-C6的氯代烃，如：二氯甲烷和氯仿；优选的醚是C4-C6的饱和醚，如：甲基叔丁基醚。
本发明提供了新的制备氨氯地平及其盐的纯光学异构体的、经济实用的方法，该方法无需特别条件，操作简单，可以不添加晶种便可得到光学活性的氨氯地平及其盐，拆分产率高、对映体纯度高、利于工业化生产。
具体实施方式
为了进一步理解本发明的方法，下面进一步用实施例说明本发明，但并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所述化合物的熔点经X-4数字显示显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)测定；化合物的旋光用PerkinElmer-Model341旋光仪，589nm钠灯测定；1HNMR用BRUKERINOVA-400型核磁共振仪测定。
本发明通过手性HPLC测定光学纯度。条件如下：
手性HPLC色谱柱：ULTRONES-OVM，卵类粘蛋白-15cm；
流速：1.0mL/min；
测定波长：360nm；
流动相：乙腈-0.02mol/L磷酸氢二钠(pH7.0)水溶液(20∶80)；
样品准备：样品溶解在50％乙腈中，制成每1毫升含0.1mg的溶液。
实施例1
由(R，S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物
将1克硼酸溶于1升的NMP中，配成0.1％的硼酸NMP溶液。将40克(R，S)-氨氯地平(97.9mmol)加热溶解于40毫升的0.1％的硼酸NMP溶液中，加入3.7克D-(-)-酒石酸(24.7mmol，0.25摩尔当量)的0.1％的硼酸NMP溶液20毫升，室温搅拌，待出现沉淀后，补加40毫升0.1％的硼酸NMP溶液继续搅拌2小时。过滤，收集固体，用30毫升丙酮洗涤。然后真空干燥过夜，得到23.5克(理论产率82％)S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物。熔点：125-127℃。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)1.11(t，3H，J＝7.0Hz)，2.01(m，2H，NMP-CH2)，2.28(s，3H)，2.37(t，2H，J＝8.0Hz，NMP-CH2)，2.84(s，3H，NMP-CH3)，3.15(br.s，2H)，3.37(t，2H，J＝7.0Hz，NMP-CH2)，3.53(s，3H)，3.72(br.s，2H)，3.97(m，2H)，4.41(s，1H，CH，酒石酸)，4.66(d，1H，J＝14.5Hz)，4.75(d，1H，J＝14.5Hz)，5.35(s，1H)，6.93-7.34(m，4H)，7.89(s，1H，NH).
由S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物制备S-(-)-氨氯地平
将2.0克S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物置于16毫升甲基叔丁基醚(MTBE)和10毫升1N氢氧化钠水溶液中，搅拌15min。分液，将有机相用半饱和氯化钠水溶液洗涤一次。收集甲基叔丁基醚(MTBE)溶液，减压浓缩至干，得到白色固体，经50℃真空干燥过夜，得到1.25克S-(-)-氨氯地平。熔点：110-111℃。[α]D 20-32°(c＝1，MeOH)，手性HPLC测定对映体过量98.9％。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)1.17(t，3H，J＝7.0Hz)，1.30(s，2H)，2.34(s，3H)，2.95(m，2H)，3.57(m，2H)，3.60(s，3H)，3.73(br.s，2H)，4.03(m，2H)，4.70(d，1H，J＝16.5Hz)，4.78(d，1H，J＝16.5Hz)，5.40(s，1H)，7.01-7.37(m，4H)，7.85(s，1H，NH)。
实施例2
由(R，S)-氨氯地平制备R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物
将8克(R，S)-氨氯地平(19.6mmol)加热溶解于8毫升的0.1％的硼酸NMP溶液中，加入0.80克L-(+)-酒石酸(5.3mmol，0.27摩尔当量)的0.1％的硼酸NMP溶液4毫升，室温搅拌，待出现沉淀后，补加10毫升0.1％的硼酸NMP溶液，继续搅拌2小时。过滤，收集固体，用10毫升丙酮洗涤。然后真空干燥过夜，得到4.8克(理论产率84％)R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物。熔点126-128℃。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)1.11(t，3H，J＝7.0Hz)，2.01(m，2H，NMP-CH2)，2.28(s，3H)，2.37(t，2H，J＝7.5Hz，NMP-CH2)，2.83(s，3H，NMP-CH3)，3.16(br.s，2H)，3.37(t，2H，J＝7.0Hz，NMP-CH2)，3.53(s，3H)，3.73(br.s，2H)，3.97(m，2H)，4.41(s，1H，CH，酒石酸)，4.66(d，1H，J＝15Hz)，4.75(d，1H，J＝15Hz)，5.35(s，1H)，6.93-7.34(m，4H)，7.89(s，1H，NH).
由R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物制备R-(+)-氨氯地平
将2.0克R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物置于20毫升甲基叔丁基醚(MTBE)和10毫升1N氢氧化钠水溶液中，搅拌15min。分液，将有机相用半饱和氯化钠水溶液洗涤一次。收集甲基叔丁基醚(MTBE)溶液，减压浓缩至干，得到白色固体，经50℃真空干燥过夜，得到1.26克R-(+)-氨氯地平。熔点：109-111℃。[α]D 20+32.4°(c＝1，MeOH)，手性HPLC测定对映体过量99.1％。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)1.16(t，3H，J＝7.0Hz)，1.29(s，2H)，2.34(s，3H)，2.92(m，2H)，3.57(m，2H)，3.59(s，3H)，3.73(br.s，2H)，4.03(m，2H)，4.70(d，1H，J＝16.5Hz)，4.78(d，1H，J＝16.5Hz)，5.39(s，1H)，7.01-7.37(m，4H)，7.86(s，1H，NH).
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.11(t，3H，J＝7.2Hz)，2.28(s，3H)，2.71(t，2H，J＝5.2Hz)，3.42(t，2H，J＝5.2Hz)，3.49(s，3H)，3.73(br.s，2H)，3.95(m，2H)，4.36(d，1H，J＝15.6Hz)，4.75(d，1H，J＝15.2Hz)，5.28(s，1H)，7.08-7.34(m，4H).
实施例3
由(R，S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物
将3克硼酸溶于1升的NMP中，配成0.3％的硼酸NMP溶液。将4克(R，S)-氨氯地平(9.79mmol)加热溶解于4毫升的0.3％的硼酸NMP溶液中，加入0.33克D-(-)-酒石酸(2.2mmol，0.22摩尔当量)的0.3％的硼酸NMP溶液2毫升。室温搅拌，待出现沉淀后，补加2毫升0.3％的硼酸NMP溶液继续搅拌3小时。过滤，收集固体，用5毫升丙酮洗涤。然后真空干燥过夜，得到2.1克(理论产率74％)S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物。熔点：124-126℃。1HNMR与实施例1中的一致。
由S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物制备S-(-)-氨氯地平
将1.9克S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物加入到40毫升0.3N氢氧化钠水溶液中，搅拌15min。过滤，得到淡黄色固体，经50℃真空干燥过夜，得到1.25克S-(-)-氨氯地平。熔点：109-110℃，[α]D 20-31.8°(c＝1，MeOH)，手性HPLC测定对映体过量98.5％。1HNMR与实施例1中的一致。
实施例4
由(R，S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物
将6克硼酸溶于1升的NMP中，配成0.6％的硼酸NMP溶液。将4克(R，S)-氨氯地平(9.79mmol)加热溶解于8毫升的0.6％的硼酸NMP溶液中，加入0.37克D-(-)-酒石酸(2.47mmol，0.25摩尔当量)的0.6％的硼酸NMP溶液2毫升。加入少量S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物作为晶种(约2毫克)，室温搅拌3小时。过滤，收集固体，用5毫升丙酮洗涤。然后真空干燥过夜，得到2.3克(理论产率80％)S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物。熔点：125-127℃。1HNMR与实施例1中的一致。
由S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物制备S-(-)-氨氯地平
将1.9克S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物置于16毫升二氯甲烷和10毫升1N氢氧化钠水溶液中，搅拌15min。分液，将有机相用半饱和氯化钠水溶液洗涤一次。收集二氯甲烷溶液，减压浓缩，加入石油醚置换，搅拌得到白色固体，过滤，固体经50℃真空干燥过夜，得到1.2克S-(-)-氨氯地平。熔点：109-110℃，[α]D 20-31.8°(c＝1，MeOH)，手性HPLC测定对映体过量98.3％。1HNMR与实施例1中的一致。
实施例5
由对映体过量的氨氯地平光学异构体混合物制备S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物
将4克S-氨氯地平过量50％的氨氯地平(9.79mmol)异构体混合物加热溶解于4毫升的0.1％的硼酸NMP溶液中，加入0.74克D-(-)-酒石酸(4.93mmol，0.5摩尔当量)的0.1％的硼酸NMP溶液2毫升。室温搅拌，待出现沉淀后，补加4毫升0.1％的硼酸NMP溶液继续搅拌3小时。过滤，收集固体，用5毫升丙酮洗涤。然后真空干燥过夜，得到3.9克S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物。熔点：126-128℃。1HNMR与实施例1中的一致。
由S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物制备S-(-)-氨氯地平
将3.9克S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物置于20毫升甲醇，加热回流1小时，冷却至室温，搅拌8小时，过滤得到3.0克S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐一水合物。置于30毫升二氯甲烷和20毫升1N氢氧化钠水溶液中，搅拌15min。分液，将有机相用半饱和氯化钠水溶液洗涤一次。收集二氯甲烷溶液，减压浓缩，加入石油醚置换，搅拌得到白色固体，过滤，固体经50℃真空干燥过夜，得到2.3克S-(-)-氨氯地平。熔点：109-110℃，[α]D 20-32°(c＝1，MeOH)，手性HPLC测定对映体过量99.3％。1HNMR与实施例1中的一致。
实施例6
由分离出R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物沉淀后的滤液制备S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物
将0.5克硼酸溶于1升的NMP中，配成0.05％的硼酸NMP溶液。将4克(R，S)-氨氯地平(9.79mmol)加热溶解于4毫升0.05％的硼酸NMP溶液中，加入0.37克L-(-)-酒石酸(2.47mmol，0.25摩尔当量)的NMP溶液3毫升，室温搅拌，待出现沉淀后，补加2毫升0.05％的硼酸NMP溶液继续搅拌1小时。过滤，收集滤液，固体用5毫升丙酮洗涤，得到固体经真空干燥过夜，得到R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物1.7克。合并滤液。由滤液减压蒸出溶剂，将得到的固体残渣加入16毫升甲基叔丁基醚(MTBE)和10毫升1N氢氧化钠水溶液中，搅拌15min。分液，将有机相用半饱和氯化钠水溶液洗涤一次。收集甲基叔丁基醚(MTBE)溶液，减压浓缩至干，得到2.5克S-(-)-氨氯地平的对映体过量的氨氯地平光学异构体混合物(6.12mmol)(手性HPLC测定S-(-)-氨氯地平的对映体过量43％)，溶于3毫升0.01％的硼酸NMP溶液中(硼酸0.1克溶于1升的NMP中，配成0.01％的硼酸NMP溶液)，然后加入0.37克D-(-)-酒石酸(2.47mmol，0.4摩尔当量)的NMP溶液3毫升，室温搅拌4小时，将所得悬浊液过滤，收集固体，用5毫升丙酮洗涤。然后真空干燥过夜，得到2.2克(总产率77％)S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物。熔点：126-127℃。1HNMR与实施例1中的一致。
由S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物制备S-(-)-氨氯地平
将2.0克S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物置于18毫升二氯甲烷和12毫升1N氢氧化钠水溶液中，搅拌15min。分液，将有机相用半饱和氯化钠水溶液洗涤一次。收集二氯甲烷溶液，减压浓缩，用正己烷和乙醚反复带蒸两次至干，得到白色固体，经50℃真空干燥过夜，得到1.26克S-(-)-氨氯地平。熔点：108-110℃，[α]D20--32.3°(c＝1，MeOH)，手性HPLC测定对映体过量99％。1HNMR与实施例1中的一致。
实施例7
在混合溶剂中由(R，S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平-D-酒石酸盐的NMP和DMSO共溶剂化物。
将10毫升0.05％的硼酸NMP溶液和1毫升DMSO溶液配成混合溶液。
将2克(R，S)-氨氯地平加热溶解于3毫升的上述配置的混合溶液中，加入0.19克D-(-)-酒石酸(0.26摩尔当量)的1毫升上述混合溶液，室温搅拌4小时，将所得悬浊液过滤，收集固体，用5毫升丙酮洗涤。然后真空干燥过夜，得到1.05克S-(-)-氨氯地平-D-酒石酸盐的溶剂化物，该溶剂化物同时含有NMP和DMSO，NMP∶DMSO约为2.5∶1；溶剂化物中相对每摩尔氨氯地平含NMP约为0.75摩尔，含DMSO约为0.3摩尔，NMP和DMSO总摩尔数相比氨氯地平摩尔数约为1.05∶1。熔点：125-127℃。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)1.12(t，3H，J＝7.0Hz)，2.01(m，1.5H，NMP-CH2)，2.29(s，3H)，2.36(t，1.5H，J＝7.5Hz，NMP-CH2)，2.60(s，1.7H，2×DMSO-CH3)，2.83(s，2.4H，NMP-CH3)，3.13(br.s，2H)，3.37(t，1.6H，J＝6.8Hz，NMP-CH2)，3.53(s，3H)，3.71(br.s，2H)，3.97(m，2H)，4.39(s，1H，CH，酒石酸)，4.66(d，1H，J＝14.5Hz)，4.75(d，1H，J＝15Hz)，5.35(s，1H)，6.93-7.34(m，4H)，7.92(s，1H，NH).
由S-(-)-氨氯地平-D-酒石酸盐的NMP和DMSO共溶剂化物制备S-(-)-氨氯地平
将1.0克S-(-)-氨氯地平-D-酒石酸盐的NMP和DMSO共溶剂化物置于10毫升甲基叔丁基醚(MTBE)和6毫升1N氢氧化钠水溶液中，搅拌15min。分液，将有机相用半饱和氯化钠水溶液洗涤一次。收集甲基叔丁基醚(MTBE)溶液，减压浓缩至干，得到白色固体，经50℃真空干燥过夜，得到0.64克S-(-)-氨氯地平。熔点：109-110℃，[α]D 20--32.8°(c＝1，MeOH)，手性HPLC测定对映体过量99.1％。1HNMR与实施例1中的一致。
实施例8
在混合溶剂中由(R，S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平-D-酒石酸盐的NMP和DMSO共溶剂化物
将10毫升0.1％的硼酸NMP溶液和2毫升DMSO溶液配成混合溶液。
将2克(R，S)-氨氯地平加热溶解于3毫升的上述配置的混合溶液中，加入0.19克D-(-)-酒石酸(0.26摩尔当量)的1毫升上述混合溶液，室温搅拌4小时，将所得悬浊液过滤，收集固体，用5毫升丙酮洗涤。然后真空干燥过夜，得到1.07克S-(-)-氨氯地平-D-酒石酸盐的溶剂化物，该溶剂化物同时含有NMP和DMSO，NMP∶DMSO约为1∶1.5；溶剂化物中相对每摩尔氨氯地平含NMP约为0.4摩尔，含DMSO约为0.6摩尔，NMP和DMSO总摩尔数相对氨氯地平摩尔数约为1∶1。熔点：125-127℃。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)1.12(t，3H，J＝7.0Hz)，2.01(m，0.8H，NMP-CH2)，2.28(s，3H)，2.37(t，0.8H，J＝7.5Hz，NMP-CH2)，2.60(s，3.6H，2×DMSO-CH3)，2.84(s，1.2H，NMP-CH3)，3.15(br.s，2H)，3.37(t，0.9H，J＝6.8Hz，NMP-CH2)，3.53(s，3H)，3.72(br.s，2H)，3.97(m，2H)，4.41(s，1H，CH，酒石酸)，4.66(d，1H，J＝15Hz)，4.75(d，1H，J＝15.5Hz)，5.35(s，1H)，6.94-7.35(m，4H)，7.89(s，1H，NH)。
由S-(-)-氨氯地平-D-酒石酸盐的NMP和DMSO共溶剂化物制备S-(-)-氨氯地平
将1.0克S-(-)-氨氯地平-D-酒石酸盐的NMP和DMSO共溶剂化物置于10毫升甲基叔丁基醚(MTBE)和6毫升1N氢氧化钠水溶液中，搅拌15min。分液，将有机相用半饱和氯化钠水溶液洗涤一次。收集甲基叔丁基醚(MTBE)溶液，减压浓缩至干，得到白色固体，经50℃真空干燥过夜，得到0.66克S-(-)-氨氯地平。熔点：109-110℃，[α]D 20--32.8°(c＝1，MeOH)，手性HPLC测定对映体过量99.1％。1HNMR与实施例1中的一致。
实施例9
在混合溶剂中由(R，S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平-D-酒石酸盐的NMP和DMAC共溶剂化物
将10毫升0.05％的硼酸NMP溶液和2毫升DMAC溶液配成混合溶液。
将2克(R，S)-氨氯地平加热溶解于3毫升的上述配置的混合溶液中，加入0.19克D-(-)-酒石酸(0.26摩尔当量)的1毫升上述混合溶液，室温搅拌4小时，将所得悬浊液过滤，收集固体，用5毫升丙酮洗涤。然后真空干燥过夜，得到1.0克S-(-)-氨氯地平-D-酒石酸盐的溶剂化物，该溶剂化物同时含有NMP和DMAC，NMP∶DMAC约为2.0∶1；溶剂化物中相对每摩尔氨氯地平含NMP约为0.55摩尔，含DMAC约为0.27摩尔，NMP和DMSO总摩尔数相比氨氯地平摩尔数约为0.82∶1。熔点：124-126℃。1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)1.12(t，3H，J＝7.0Hz)，2.01(m，1.1H，NMP-CH2)，2.28(s，3H)，2.37(t，1.1H，J＝7.5Hz，NMP-CH2)，2.84(s，1.7H，NMP-CH3)，2.94(s，0.8H，DMAC-NCH3)，3.01(s，0.8H，DMAC-NCH3)，3.14(br.s，2H)，3.37(t，1.2H，J＝6.5Hz，NMP-CH2)，3.53(s，3H)，3.72(br.s，2H)，3.97(m，2H)，4.41(s，1H，CH，酒石酸)，4.66(d，1H，J＝14.5Hz)，4.75(d，1H，J＝15Hz)，5.35(s，1H)，6.93-7.34(m，4H)，7.89(s，1H，NH).
由S-(-)-氨氯地平-D-酒石酸盐的NMP和DMAC共溶剂化物制备S-(-)-氨氯地平
将1.0克S-(-)-氨氯地平-D-酒石酸盐的NMP和DMAC共溶剂化物置于10毫升甲基叔丁基醚(MTBE)和6毫升1N氢氧化钠水溶液中，搅拌15mi n。分液，将有机相用半饱和氯化钠水溶液洗涤一次。收集甲基叔丁基醚(MTBE)溶液，减压浓缩至干，得到白色固体，经50℃真空干燥过夜，得到0.65克S-(-)-氨氯地平。熔点：110-111℃，[α]D 20--32.8°(c＝1，MeOH)，手性HPLC测定对映体过量99.0％。1HNMR与实施例1中的一致。
实施例10
在混合溶剂中由(R，S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物
将10毫升0.1％的硼酸NMP溶液与0.2毫升乙醇配置成混合溶液。将4克(R，S)-氨氯地平加热溶解于4毫升上述配置的混合溶液中，加入0.37克D-(-)-酒石酸(0.25摩尔当量)的2毫升上述配置的混合溶液，室温搅拌，待出现沉淀后，补加3毫升上述混合溶液，继续搅拌2小时，将所得悬浊液过滤，收集固体，用5毫升丙酮洗涤。然后真空干燥过夜，得到2.23克(理论产率78％)S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物。熔点：124-127℃。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)1.11(t，3H，J＝7.0Hz)，2.01(m，2H，NMP-CH2)，2.28(s，3H)，2.37(t，2H，J＝7.5Hz，NMP-CH2)，2.83(s，3H，NMP-CH3)，3.15(br.s，2H)，3.37(t，2H，J＝7.0Hz，NMP-CH2)，3.53(s，3H)，3.72(br.s，2H)，3.97(m，2H)，4.41(s，1H，CH，酒石酸)，4.66(d，1H，J＝15Hz)，4.75(d，1H，J＝15Hz)，5.35(s，1H)，6.93-7.34(m，4H)，7.89(s，1H，NH).
由S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物制备S-(-)-氨氯地平
将1.8克S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物置于18毫升甲基叔丁基醚(MTBE)和11毫升1N氢氧化钠水溶液中，搅拌15min。分液，将有机相用半饱和氯化钠水溶液洗涤一次。收集甲基叔丁基醚(MTBE)溶液，减压浓缩至干，得到白色固体，经50℃真空干燥过夜，得到1.1克S-(-)-氨氯地平。熔点：108-110℃，[α]D 20-31.5°(c＝1，MeOH)，手性HPLC测定对映体过量98.3％。1HNMR与实施例1中的一致。
按照实施例10的方法，改变助溶剂种类，助溶剂比例为体积比(v/v)，(如表所示)，得到S-(-)-氨氯地平，对映体过量经手性HPLC测定如表：
| 助溶剂 | 助溶剂体积比(％) | S-(-)-氨氯地平对映体过量 |
| 丙酮 | 2％ | 96.4％ |
| 乙酸乙酯 | 2％ | 97.5％ |
| 四氢呋喃 | 2％ | 98％ |
| 二氯甲烷 | 2％ | 98.5％ |
| 甲苯 | 2％ | 98.3％ |
| 水 | 1％ | 99.1％ |
| 乙腈 | 2％ | 98.4％ |
| 环丁砜 | 2％ | 97.8％ |
实施例11
在混合溶剂中由(R，S)-氨氯地平制备R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物
10毫升0.1％的硼酸NMP溶液与0.2毫升乙醇配置成混合溶液。4克(R，S)-氨氯地平加热溶解于4毫升上述配置的混合溶液中，加入0.37克L-(+)-酒石酸(0.25摩尔当量)的2毫升上述配置的混合溶液，室温搅拌，待出现沉淀后，补加3毫升上述混合溶液，继续搅拌2小时，将所得悬浊液过滤，收集固体，用5毫升丙酮洗涤。然后真空干燥过夜，得到2.25克(理论产率78％)R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物。熔点：125-127℃。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)1.11(t，3H，J＝7.0Hz)，2.01(m，2H，NMP-CH2)，2.28(s，3H)，2.37(t，2H，J＝7.5Hz，NMP-CH2)，2.83(s，3H，NMP-CH3)，3.16(br.s，2H)，3.37(t，2H，J＝7.0Hz，NMP-CH2)，3.53(s，3H)，3.72(br.s，2H)，3.97(m，2H)，4.41(s，1H，CH，酒石酸)，4.66(d，1H，J＝15Hz)，4.75(d，1H，J＝15Hz)，5.35(s，1H)，6.93-7.34(m，4H)，7.89(s，1H，NH).
由R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物制备R-(+)-氨氯地平
1.8克R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物置于18毫升甲基叔丁基醚(MTBE)和11毫升1N氢氧化钠水溶液中，搅拌15min。分液，将有机相用半饱和氯化钠水溶液洗涤一次。收集甲基叔丁基醚(MTBE)溶液，减压浓缩至干，得到白色固体，经50℃真空干燥过夜，得到1.1克R-(+)-氨氯地平。熔点：108-110℃，[α]D 20+32.5°(c＝1，MeOH)，手性HPLC测定对映体过量98.5％。1HNMR与实施例1中的一致。
按照实施例11的方法，改变助溶剂种类，助溶剂比例为体积比(v/v)，(如表所示)，得到R-(+)-氨氯地平，对映体过量经手性HPLC测定如表：
| 助溶剂 | 助溶剂体积比(％) | R-(+)-氨氯地平对映体过量 |
| 甲基乙基酮 | 2％ | 96.5％ |
| 乙酸乙酯 | 2％ | 98.2％ |
| 四氢呋喃 | 2％ | 98.4％ |
| 二氯甲烷 | 2％ | 98.9％ |
| 甲苯 | 2％ | 98.7％ |
| 正己烷 | 2％ | 97.4％ |
| 水 | 2％ | 98.9％ |
| 乙腈 | 2％ | 99.2％ |
| N，N’-二甲基甲酰胺(DMF) | 0.2％ | 98.4％ |
| 二甲基亚砜(DMSO) | 5％ | 98.7％ |
| 环丁砜 | 2％ | 96.6％ |
实施例12
由S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物制备S-(-)-苯磺酸氨氯地平盐
实施例1得到的S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物1克与2毫升异丙醇，加热至60℃搅拌，加入苯磺酸(0.33克，溶解于16毫升水中)水溶液，自然冷却至室温，搅拌2小时，过滤，得到的固体，用5毫升水洗，真空干燥至恒重，得到0.8克S-(-)-水合苯磺酸氨氯地平盐。熔点：68-70℃，[α]D 20-25.5°(c＝1，MeOH)。
元素分析：测试值：C51.33％，H6.02％，N4.70％
二个半水合苯磺酸氨氯地平盐(C20H25O5ClN2·C6H6SO3·2.5(H2O))，理论值：C51.1％，H5.70％，N4.58；
IR：3341-3530(NH)，2900-3060(OH)，1689(C＝O)，1481，1198，1125，732，613。
手性HPLC测定对映体过量98.5％。
实施例13
由S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物制备S-(-)-马来酸氨氯地平盐
将1克S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物与2毫升乙醇搅拌形成浆状，加入马来酸(0.24克，溶解于10毫升水中)水溶液，搅拌1小时，过滤，得到的固体，用水洗，真空干燥过夜，得到0.75克S-(-)-马来酸氨氯地平盐。熔点：179-181℃，[α]D 20-26.5°(c＝1，MeOH)。手性HPLC测定对映体过量98.8％。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)1.10(t，3H，J＝7.5Hz)，2.27(s，3H)，3.17(m，2H)，3.52(s，3H)，3.73(m，2H)，3.99(m，2H)，4.61(d，1H，J＝14.5Hz)，4.735(d，1H，J＝14Hz)，5.35(s，1H)，6.20(s，2H，CH＝CH，马来酸)，7.01-7.34(m，4H).
实施例14
由S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物制备S-(-)-对甲苯磺酸氨氯地平盐
将实施例1得到的S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物1克与2毫升乙醇加入对甲苯磺酸(0.40克，溶解于16毫升水中)水溶液，室温搅拌2小时，过滤，得到的固体，用5毫升水洗，真空干燥，得到0.83克S-(-)-对甲苯磺酸氨氯地平盐。熔点：57-59℃，[α]D 20-24.8°(c＝1，MeOH)。手性HPLC测定对映体过量98.6％。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)1.10(t，3H，J＝7.0Hz)，2.25(s，3H)，2.30(s，3H，CH3，对甲苯磺酸)，3.16(m，2H)，3.52(s，3H)，3.71(br.s，2H)，3.99(m，2H)，4.59(d，1H，J＝14Hz)，4.70(d，1H，J＝14.5Hz)，5.35(s，1H)，7.0-7.66(m，8H)。
Claims (14)
1.对氨氯地平光学异构体混合物进行分离的方法，其特征在于，在硼酸的存在下，使氨氯地平光学异构体混合物与L-或D-酒石酸在作为溶剂的NMP或者是NMP与助溶剂的混合物中进行反应，得到R(+)氨氯地平或S(-)-氨氯地平的手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀；其中用L-酒石酸拆分得到的是R-(+)-氨氯地平手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀，用D-酒石酸拆分得到的是S(-)-氨氯地平手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀；其中相对于每升NMP或者是NMP与助溶剂的混合物使用0.1克-20克的硼酸；其中所述助溶剂选自水、丙酮、C1-C6的饱和醇、C4-C6的饱和醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酯、C1-C6的氯代烃、C1-C7腈、C5-C10烃、DMSO和环丁砜，助溶剂存在的量占NMP体积的0.1％-30％体积。
2.权利要求1所述方法，其中相对于每升NMP或者是NMP与助溶剂的混合物使用0.5-5克的硼酸。
3.权利要求1所述方法，其中所述助溶剂选自乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、乙腈、甲苯、正己烷。
4.权利要求1所述方法，其中所述助溶剂存在的量占NMP体积的1％-20％体积。
5.权利要求1-4任一项所述的方法，其中L-或D-酒石酸的用量是相对于每摩尔氨氯地平0.2-0.6摩尔。
6.权利要求5所述的方法，其中L-或D-酒石酸的用量是相对于每摩尔氨氯地平使用0.2-0.3摩尔的L-或D-酒石酸。
7.权利要求6所述的方法，其中L-或D-酒石酸的用量是相对于每摩尔氨氯地平使用0.25摩尔的L-或D-酒石酸。
8.权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述溶剂化物沉淀是S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物或R-(+)-氨氯 地平-半-L-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物，或者是R-(+)-氨氯地平和L-酒石酸与NMP和助溶剂共同形成的溶剂化物，还或者是S-(-)-氨氯地平和D-酒石酸与NMP和助溶剂共同形成的溶剂化物，其中所述助溶剂选自N，N’-二甲基甲酰胺，N，N’-二甲基乙酰胺，DMSO和环丁砜。
9.权利要求8所述的方法，其中所述助溶剂选自DMSO和N，N’-二甲基乙酰胺。
10.一种由氨氯地平光学异构体混合物制备光学异构体纯的R(+)氨氯地平或S(-)-氨氯地平的方法，其特征在于，在硼酸的存在下，使氨氯地平光学异构体混合物与L-或D-酒石酸在作为溶剂的NMP或者是NMP与助溶剂的混合物中进行反应，得到R(+)氨氯地平或S(-)-氨氯地平的手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀；其中用L-酒石酸拆分得到的是R-(+)-氨氯地平手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀，用D-酒石酸拆分得到的是S(-)-氨氯地平手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀；其中相对于每升NMP或者是NMP与助溶剂的混合物使用0.1克-20克的硼酸；其中所述助溶剂选自水、丙酮、C1-C6的饱和醇、C4-C6的饱和醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酯、C1-C6的氯代烃、C1-C7腈、C5-C10烃、DMSO和环丁砜，助溶剂存在的量占NMP体积的0.1％-30％体积；
然后将得到的溶剂化物沉淀部分直接用碱水溶液、碱金属氧化物水溶液或亚硫酸盐水溶液进一步处理，得到光学异构体纯的R(+)或S(-)-氨氯地平游离碱。
11.权利要求10所述的方法，其中将所述溶剂化物沉淀于有机溶剂中，用碱水溶液、碱金属氧化物水溶液或亚硫酸盐水溶液处理，分液，有机相用氯化钠水溶液洗涤，浓缩后得到光学纯的氨氯地平游离碱；所述有机溶剂选自C1-C6的氯代烃和C4-C6的饱和醚。
12.权利要求11所述的方法，其中所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿和甲基叔丁基醚。
13.权利要求10所述的方法，其中所使用的碱选自氨水、碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐。
14.权利要求13所述的方法，其中所使用的碱选自氢氧化钠和氢氧化钾。
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