MÉTODO PARA LA INVERSIÓN QUIRAL DE (S)-(+)- Y (R) - ( -) -10, 11- DIHIDRO-10-HIDROXI-5H-DIBENZ/B,F/AZEPIN-5-CARBOXAMIDA Y MEZCLAS ÓPTICAMENTE ENRIQUECIDAS DE LA MISMA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con un método para la inversión quiral de mezclas ópticamente puras u ópticamente enriquecidas de (S) - (+) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida y (R) - (-) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (compuestos de las fórmulas (I) y (II) respectivamente. La (±) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f /azepin-5-carboxamida (III) se ha mostrado que posee actividad anticonvulsiva (Schutz, H. et al., Xenobiotica, 16, 769-778 (1986) ) , y es el metabolito principal de oxcarbazepina (IV) de fármacos anti-epilépticos establecidos. Este racemato (III) sirve como un intermediario útil para la preparación de (S)-(-) -10-acetoxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (V) y (R)- (+)-10-acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (fórmula VI) , dos fármacos anti-epilépticos putativos de enantiómero simple, descritos más recientemente, que demuestran propiedades biológicas mejoradas (Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)). El enantiómero (S)-(-) (V) en particular, se ha mostrado que exhibe un perfil anti-convulsivo muy favorable. REF.: 179052
Una etapa clave en la síntesis de los esteres de acetato individuales ópticamente puros (V) o (VI) involucra la resolución de (±) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (III) en sus estereoisómeros individuales, ópticamente puros, (S) - (+) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (I) y (R)-(-)-10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (II), que son los intermediarios principales para la síntesis de los acetatos enantioméricamente puros (V) y (VI) . Un método mejorado para esta resolución se describió recientemente, que involucra la separación eficiente de los esteres medios de tartrato diastereoisomérico de (±) -10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (III) racémica (Learmonth, D. , PCT/GB02/02176) . (±) -10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (III) racémica puede prepararse fácilmente mediante la reducción del grupo cetona de oxcarbazepina (IV) , mediante el uso de, por ejemplo, hidruros metálicos en medio alcohólico. Sin embargo, la oxcarbazepina (IV) es una sustancia costosa, y a pesar del procedimiento de resolución muy eficiente (alrededor de 98% de rendimiento con base en un diastereómero simple), el desarrollo de únicamente el (S)-(-)-acetato (V) representaría la pérdida de aproximadamente 50% del material costoso. De esta manera, sería altamente deseable tener un método para reciclar esta (R) - (-) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (II) indeseada, pero costosa que pueda recuperarse de la mezcla de resolución. Sin embargo, el reciclamiento de este material es muy complicado debido a la propensión para la eliminación de agua a través de la unión ClO-Cll incluso bajo condiciones muy moderadas, lo que proporciona un producto olefínico de interés económico despreciable. Sin embargo, el reciclamiento puede visualizarse que involucra la inversión del centro quiral en C-10 por el protocolo de la reacción de Mitsunobu con la esterificación concomitante (Mitsunobu, O., Synthesis, 1-29, (1981)), por lo que la (R) - (-) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (II) enriquecida ópticamente, recuperada pero indeseada, se convierte directamente al (S) -(-) -acetato (V) o a los derivados del éster quiralmente invertido análogos de interés biológico potencial. El procedimiento de Mitsunobu involucra de preferencia el uso de solventes y reactivos fácilmente disponibles, y es operacionalmente simple, mientras que proporciona buenos rendimientos de los productos esterificados, invertidos quiralmente. Además, sería altamente deseable para los propósitos de manufacturación a gran escala desarrollar la reacción de inversión de Mitsunobu para obtener los productos invertidos deseados en alta pureza y rendimiento por medio de un proceso de purificación significativamente simplificado sin recurrir a la purificación inconveniente y tediosa por cromatografía de columna sobre gel de sílice, lo que por lo regular requiere remover los reactivos indeseados y los subproductos asociados con la reacción de Mitsunobu, tales como, por ejemplo, trifenilfosfina, óxido de trifenilfosfina, azodicarboxilato disustituido y los derivados de hidrazina reducidos de los mismos . Se ha encontrado ahora que la reacción de la (R)-(-)-10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (II) ó (S) - (+) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (I) enriquecida ópticamente (excesos enantioméricos en el intervalo de 1 a 99.5%) con una combinación de una fosfina tri-sustituida, un azodicarboxilato disustituido y un nucleófilo de ácido carboxílico en un solvente convenientemente inerte, proporciona buenos rendimientos de los productos esterificados invertidos quiralmente, sin la formación significativa de productos olefínicos indeseados, que pueden separarse, de manera sorprendente, fácilmente de los subproductos de la reacción se Mitsunobu indeseados adicionales por cristalización a partir de un solvente apropiado sin la necesidad de la separación cromatográfica, lo que da un método de la presente invención de acuerdo con el siguiente esquema de reacción de síntesis :
de (II) de (I)
De acuerdo con la presente invención, la funcionalidad del alcohol quiral C-10 de la (R) - (-) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (II) ó (S)-(+)-10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (I) ópticamente pura o enriquecida ópticamente experimenta un intercambio quiral y la esterificación concomitante por medio de una reacción de Mitsunobu con los nucleófilos de ácido carboxílico apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos alifáticos, cíclicos, aromáticos o heteroaromáticos, que incluyen el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido ciclohexanoico, ácidos benzoicos opcionalmente sustituidos, ácido nicotínico y similares. El nucleófilo del ácido carboxílico puede usarse en una relación molar 1.02:5 con respecto al alcohol (I) o (II) ópticamente puro o enriquecido, pero de preferencia en el intervalo de 1.05:2.2. La reacción se lleva a cabo usando una combinación redox de una fosfina tri-sustituida y azodicarboxilato disustituido. Las fosfinas típicas que son útiles en la reacción incluyen tri-n-propilfosfina, tri-n-butilfosfina, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, difenil (2-piridil) fosfina, (4-dimetilamino) difenilfosfina, tris (dimetilamino) fosfina) y similares. Si se prefiere, la fosfina tri-sustituida puede soportarse sobre un polímero inerte. Los azodicarboxilatos disustituidos preferidos incluyen dimetilazodicarboxilato, dietilazodicarboxilato, diisopropilazodicarboxilato, di-ter-butilazodicarboxilato, 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina y similares. De preferencia, la fosfina tri-sustituida y el azodicarboxilato disustituido se usan en cantidades equimolares con respecto al alcohol (I) o (II) ópticamente puro o enriquecido. La reacción puede correrse en un solvente que es inerte bajo las condiciones de reacción, tales como, por ejemplo, solventes clorados, que incluyen diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono, éteres alifáticos o cíclicos, que incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano, amidas, que incluyen dimetilformamida e hidrocarburos, que incluyen tolueno y similares. La reacción puede llevarse a cabo sobre un amplio intervalo de temperaturas, de -78°C al punto de ebullición del solvente usado, pero de preferencia en el intervalo de 0°C-30°C. Los productos invertidos pueden aislarse muy fácilmente de la mezcla de reacción por evaporación del solvente de reacción, y por reemplazamiento con un solvente de cristalización apropiado, tal como, por ejemplo, alcoholes alifáticos inferiores, tales como metanol, etanol o isopropanol, con o sin adición de agua, esteres, que incluyen acetato de etilo y acetato de isopropilo o cetonas, que incluyen acetona y metil etil cetona. El producto invertido después se recupera por filtración y, si se prefiere, puede purificarse adicionalmente por suspensión o recristalización a partir de los solventes apropiados, tales como, por ejemplo, alcoholes alifáticos inferiores, tales como metanol, etanol o isopropanol, con o sin la adición de agua, esteres que incluyen acetato de etilo o acetato de isopropilo o cetonas, que incluyen acetona o metil etil cetona. La pureza óptica del producto esterificado, invertido puede determinarse fácilmente por análisis de HPLC quiral. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para la preparación de un compuesto de la fórmula general (VIII) :
en donde Ri es hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o piridilo;
el término alquilo significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia 1 a 8 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 4 átomos de carbono; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo significa un grupo alicíclico saturado con 3 a 6 átomos de carbono, de preferencia 5 ó 6 átomos de carbono; y el término arilo significa un grupo fenilo insustituido o fenilo sustituido por un grupo alcoxi, halógeno o nitro, este método comprende hacer reaccionar la (R) - (-) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (II) ópticamente pura o enriquecida ópticamente con el nucleófilo del ácido carboxílico correspondiente mediante un proceso como se describió anteriormente. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para la preparación de un compuesto de la fórmula general (IX) :
en donde Ri es hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o piridilo;
el término alquilo significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia 1 a 8 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 4 átomos de carbono; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo significa un grupo alicíclico saturado con 3 a 6 átomos de carbono, de preferencia 5 ó 6 átomos de carbono; y el término arilo significa un grupo fenilo insustituido o fenilo sustituido por un grupo alcoxi, halógeno o nitro, este método comprende hacer reaccionar la (S) - (+) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (II) enriquecida ópticamente con el nucleófilo del ácido carboxílico correspondiente mediante un proceso como se describió anteriormente. La resolución de la (±) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (III) racémica en sus estereoisómeros (S) - (+) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (I) y (R) - (-) -10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (II) ópticamente puros es posible como se describe en más detalle en la solicitud No. PCT/GB02/02176. Los compuestos de las fórmulas (VIII) y (IX) se describen en más detalle en la Patente US No. 5753646, los contenidos de la cual se incorporan en la presente por referencia. Por ejemplo, bajo la presente invención, es posible ahora producir (S) - (-) -10-acetoxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (I) directamente a partir de (R) - (-) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (II) de la configuración estereoquímica opuesta, por inversión quiral y O-acetilación concomitante por la reacción con ácido acético como el nucleófilo, en presencia de azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina en un solvente, tal como tetrahidrofurano. Los compuestos descritos en los ejemplos 4 a 23 de US 5753646 pueden producirse por inversión quiral y la esterificación concomitante usando el nucleófilo de ácido carboxílico apropiado. Por lo tanto, usando la presente invención, es posible producir todos los siguientes compuestos : (1) 10-acetoxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (2) 10-benzoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (3) 10- (4-metoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (4) 10- (3-metoxibenzoiloxi)-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (5) 10- (2-metoxibenzoiloxi)-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (6) 10- (4-nitrobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (7) 10- (3-nitrobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (8) 10-(2-nitrobenzoiloxi)-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (9) 10-(4-clorobenzoiloxi)-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (10) 10-(3-clorobenzoiloxi)-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (11) 10- (2-acetoxibenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (12) 10-propioniloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (13) 10-butiroiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (14) 10-pivaloiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (15) 10- [ (2-propil)pentanoiloxi]-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (16) 10- [ (2-etil)hexanoiloxi]-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carbo?amida (17) 10-estearoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (18) 10-ciclopentanoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (19) 10-ciclohexanoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (20) 10-fenilacetoxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (21) 10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (22) 10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (23) 10- (4-nitrofenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (24) 10- (3-nitrofenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (25) 10-nicotinoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (26) 10-isonicotinoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (27) 10-formiloxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (28) 10-cloroacetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (29) 10-bromoacetoxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (30) 10- (2-cloropropioniloxi)-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida Como ya se mencionó, las mezclas ópticamente puras o enriquecidas ópticamente de (R)-(-)- y (S) - (+) -10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (III) pueden invertirse y esterificarse por la presente invención, por lo que pueden producirse los estereoisómeros (R)-(+) ó (S)-(-)-de los compuestos anteriores. Estos compuestos, o los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos (tales como sales) , pueden usarse en la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto mismo, o el derivado, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones tienen propiedades anticonvulsivas y pueden usarse en el tratamiento de algunos trastornos del sistema nervioso central y periférico, tal como epilepsia. La invención descrita en la presente se ejemplifica por los siguientes ejemplos de preparación. Se entenderá que la invención no va a limitarse a los detalles de operación exactos, ya que las modificaciones y equivalentes obvias serán evidentes para los experimentados en la técnica.
Ejemplo 1. (S) - (-) -10-Acetoxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (V) A una suspensión agitada de (R) - (-) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (II) (1.0 g, 3.94 mmol) (98.85% de pureza óptica por análisis de HPLC quiral), trifenilfosfina (1.03 g, 3.94 mmol) y ácido acético (0.47 g, 7.88 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) enfriado en un baño de agua helada, se adicionó azodicarboxilato de diisopropilo (0.80 g, 3.94 mmol) gota a gota. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción, que llegó a ser una solución amarilla turbia, se dejó agitar a temperatura ambiente durante cuatro horas, tras lo cual se evaporó el tetrahidrofurano (40°C, presión del aspirador de agua) . Se adicionó isopropanol (5 mL) al residuo aceitoso y la mezcla se calentó al punto de ebullición del solvente. La mezcla después se dejó enfriar a temperatura ambiente, y después se almacenó a 5°C durante una hora. El precipitado se colectó por filtración, y después se recristalizó a partir de isopropanol (4 mL) . Los cristales se colectaron por filtración y después de secar a peso constante, se obtuvo (S) - (-) -10-acetoxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (V) como cristales blancos (0.48 g, 41%) de p.f. 186-187°C. El análisis de HPLC quiral de este producto (Cartucho de HPLC LiChroCART 250-4 ChiraDex de 5 um, (Merck) , velocidad de flujo: 0.8 mL/min, Fase móvil: amortiguador Na2HP0 0.1 M, pH 7/metanol 88:12, la muestra inyectada fue 20 µL de 0.2 mg analito/mL disuelto en la fase móvil, y la detección UV a 210/254 nm mostró la inversión completa y la O-acetilación con 0.9% de (R)- (+) -10-acetoxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (VI) con un tiempo de retención de 15.98 minutos y 99.2% de (S)-(-)-10-acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (V) con un tiempo de retención de 21.33 minutos. Ejemplo 2. (S) - (-) -10-Butiroiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida A una suspensión agitada de (R) - (-) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (II) (1.0 g, 3.94 mmol) (98.85% de pureza óptica por análisis de HPLC quiral), trifenilfosfina (1.03 g, 3.94 mmol) y ácido butírico (0.69 g, 7.88 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) enfriado en un baño de agua helada, se adicionó azodicarboxilato de diisopropilo (0.80 g, 3.94 mmol) gota a gota. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción, que llegó a ser una solución amarilla, se dejó agitar a temperatura ambiente durante dos horas, tras lo cual se evaporó el tetrahidrofurano (40°C, presión del aspirador de agua) . Se adicionó isopropanol (5 mL) al residuo aceitoso y la mezcla se calentó al punto de ebullición del solvente. La mezcla después se dejó enfriar a temperatura ambiente, y después se almacenó a 5°C durante una hora. El precipitado se colectó por filtración, y después se recristalizó a partir de isopropanol (4 mL) . Los cristales se colectaron por filtración y después de secar a peso constante, se obtuvo (S)- (-)-lO-butiroiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida como cristales blancos (0.57 g, 45%) de p.f. 173-175°C. El análisis de HPLC quiral de este producto (Cartucho de HPLC LiChroCART 250-4 ChiraDex de 5 µm, (Merck) , velocidad de flujo: 0.8 mL/min, Fase móvil: amortiguador Na2HP04 0.1 M, pH 7/metanol 88:12, la muestra inyectada fue 20 µL de 0.2 mg analito/mL disuelto en la fase móvil, y la detección UV a 210/254 nm mostró la inversión completa y la esterificación con 0.6% de (R) - (+) -10-butiroiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida con un tiempo de retención de 19.65 minutos y 99.4% de (S) - (-) -10-butiroiloxi-10, 11-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida con un tiempo de retención de 22.61 minutos. Ejemplo 3. (S) - (-) -10-Benzoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida A una suspensión agitada de (R) - (-) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (II) (1.0 g, 3.94 mmol) (98.85% de pureza óptica por análisis de HPLC quiral), trifenilfosfina (1.03 g, 3.94 mmol) y ácido benzoico (0.96 g, 7.88 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) enfriado en un baño de agua helada, se adicionó azodicarboxilato de diisopropilo (0.80 g, 3.94 mmol) gota a gota. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción, que llegó a ser una solución amarilla, se dejó agitar a temperatura ambiente durante dos horas, tras lo cual se evaporó el tetrahidrofurano (40°C, presión del aspirador de agua) . Se adicionó isopropanol (5 mL) al residuo aceitoso y la mezcla se calentó al punto de ebullición del solvente. La mezcla después se dejó enfriar a temperatura ambiente, y después se almacenó a 5°C durante una hora. El precipitado se colectó por filtración, y después se recristalizó a partir de isopropanol (4 mL) . Los cristales se colectaron por filtración y después de secar a peso constante, se obtuvo (S) - (-) -10-benzoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida como cristales blancos (0.68 g, 45%) de p.f. 167-171°C. El análisis de HPLC quiral de este producto (Cartucho de HPLC LiChroCART 250-4 ChiraDex de 5 µm, (Merck) , velocidad de flujo: 0.8 mL/min, Fase móvil: amortiguador Na2HP0 0.1 M, pH 7/metanol 88:12, la muestra inyectada fue 20 µL de 0.2 mg analito/mL disuelto en la fase móvil, y la detección UV a 210/254 nm mostró la inversión completa y la esterificación con 21% de (R) - (+) -10-benzoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida con un tiempo de retención de 42.61 minutos y 78% de (S) - (-) -10-benzoiloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida con un tiempo de retención de 45.4 minutos. Ejemplo 4. (S) - (-) -10, ll-Dihidro-10-nicotinoiloxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida A una suspensión agitada de (R) - (-) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (II) (1.0 g, 3.94 mmol) (98.85% de pureza óptica por análisis de HPLC quiral), trifenilfosfina (1.03 g, 3.94 mmol) y ácido nicotínico (0.97 g, 7.88 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) enfriado en un baño de agua helada, se adicionó azodicarboxilato de diisopropilo (0.80 g, 3.94 mmol) gota a gota. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción, que llegó a ser una solución amarilla, se dejó agitar a temperatura ambiente durante dos horas, tras lo cual se evaporó el tetrahidrofurano (40°C, presión del aspirador de agua) . Se adicionó isopropanol (5 mL) al residuo aceitoso y la mezcla se calentó al punto de ebullición del solvente. La mezcla después se dejó enfriar a temperatura ambiente, y después se almacenó a 5°C durante una hora. El precipitado se colectó por filtración, y después se recristalizó a partir de isopropanol (4 mL) . Los cristales se colectaron por filtración y después de secar a peso constante, se obtuvo 10, ll-dihidro-10-nicotinoiloxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida como cristales blancos (0.47 g, 34%) de p.f. 167-170°C. El análisis de HPLC quiral de este producto (Cartucho de HPLC LiChroCART 250-4 ChiraDex de 5 µm, (Merck) , velocidad de flujo: 0.8 mL/min, Fase móvil: amortiguador Na2HP04 0.1 M, pH 7/metanol 88:12, la muestra inyectada fue 20 µL de 0.2 mg analito/mL disuelto en la fase móvil, y la detección UV a 210/254 nm mostró la inversión completa y la esterificación con 21% de (R) - (+) -10, ll-dihidro-10-nicotinoiloxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida con un tiempo de retención de 22.31 minutos y 75% de (S) - (-) -10, ll-dihidro-10-nicotinoiloxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida con un tiempo de retención de 28.4 minutos.
Ejemplo 5. (R) - (+) -10-Acetoxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (VI) A una suspensión agitada de (S) - (+) -10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (II) (1.0 g, 3.94 mmol) (99.4% de pureza óptica por análisis de HPLC quiral), trifenilfosfina (1.03 g, 3.94 mmol) y ácido acético (0.47 g, 7.88 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) enfriado en un baño de agua helada, se adicionó azodicarboxilato de diisopropilo (0.80 g, 3.94 mmol) gota a gota. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción, que llegó a ser una solución amarilla turbia, se dejó agitar a temperatura ambiente durante cuatro horas, tras lo cual se evaporó el tetrahidrofurano (40°C, presión del aspirador de agua) . Se adicionó isopropanol (5 mL) al residuo aceitoso y la mezcla se calentó al punto de ebullición del solvente. La mezcla después se dejó enfriar a temperatura ambiente, y después se almacenó a 5°C durante una hora. El precipitado se colectó por filtración, y después se recristalizó a partir de isopropanol (4 mL) . Los cristales se colectaron por filtración y después de secar a peso constante, se obtuvo (R) - (+) -10-acetoxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (V) como cristales blancos (0.47 g, 40%) de p.f. 186-187°C. El análisis de HPLC quiral de este producto (Cartucho de HPLC LiChroCART 250-4 ChiraDex de 5 µm, (Merck) , velocidad de flujo: 0.8 mL/min, Fase móvil: amortiguador Na2HP04 0.1 M, pH 7/metanol 88:12, la muestra inyectada fue 20 µL de 0.2 mg analito/mL disuelto en la fase móvil, y la detección UV a 210/254 nm mostró la inversión completa y la O-acetilación con 99.5% de (R)-(+)-10-acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida (VI) con un tiempo de retención de 15.98 minutos y 0.5% de (S)-(-)-10-acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida (V) con un tiempo de retención de 21.33 minutos. En esta especificación, la expresión "ópticamente puro" se usa para incluir las composiciones que tienen una pureza óptica de por lo menos 80%, de preferencia de por lo menos 90%, más preferentemente por lo menos 95%. El límite superior en la pureza óptica puede ser, por ejemplo, 100% ó 99.5% ó 99%. La expresión "enriquecido ópticamente" significa que hay más de un estereoisómero que de otro estereoisómero en la composición, y, en particular, de preferencia significa que hay por lo menos 1% más de un estereoisómero (el estereoisómero "enriquecido ópticamente") que de otro estereoisómero, es decir, que hay por lo menos 50.5% del estereoisómero "enriquecido ópticamente" y hasta 49.5% del otro estereoisómero. Se apreciará que puede modificarse la invención descrita anteriormente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.