RU2382772C2 - СПОСОБ ОБРАЩЕНИЯ (S)-(+)- И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ - Google Patents

СПОСОБ ОБРАЩЕНИЯ (S)-(+)- И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ Download PDF

Info

Publication number
RU2382772C2
RU2382772C2 RU2007105228/04A RU2007105228A RU2382772C2 RU 2382772 C2 RU2382772 C2 RU 2382772C2 RU 2007105228/04 A RU2007105228/04 A RU 2007105228/04A RU 2007105228 A RU2007105228 A RU 2007105228A RU 2382772 C2 RU2382772 C2 RU 2382772C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
dihydro
carboxamide
dibenz
azepine
Prior art date
Application number
RU2007105228/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007105228A (ru
Inventor
Дэвид Александер ЛЕРМОНТ (PT)
Дэвид Александер ЛЕРМОНТ
Гюнтер ВАЙНГЕРТНЕР (CH)
Гюнтер ВАЙНГЕРТНЕР
Маттиас КРЕМЕР (CH)
Маттиас КРЕМЕР
Original Assignee
Биал-Портела Энд Ка. С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биал-Портела Энд Ка. С.А. filed Critical Биал-Портела Энд Ка. С.А.
Publication of RU2007105228A publication Critical patent/RU2007105228A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2382772C2 publication Critical patent/RU2382772C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу обращения оптической конфигурации оптически чистых или оптически обогащенных (S)-(+)- (I) и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) посредством нуклеофильного реагента на основе карбоновой кислоты в присутствии тризамещенного фосфина и дизамещенного азодикарбоксилата в по существу инертном растворителе. Также изобретение относится к способу получения соединений формул, VIII, IX, (S)-(-)- и (R)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида. Технический результат: разработан новый способ получения, отличающийся высокими чистотой и выходом целевых соединений. 6 н. и 14 з.п. ф-лы.

Description

Это изобретение относится к способу обращения конфигурации оптически чистых или оптически обогащенных смесей (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (соединений с формулами (I) и (II), соответственно).
Рацемический (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (III), как было показано, обладает противосудорожной активностью (Schutz, H. et al., Xenobiotica, 16, 769-778 (1986)) и является основным метаболитом установленного противоэпилептического лекарственного средства окскарбазепина (IV). Этот рацемат (III) служит в качестве полезного промежуточного соединения для получения оптически чистых (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (V) и (R)-(+)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (формула VI), двух ранее раскрытых моноэнантиомерных предполагаемых противоэпилептических лекарственных средств, демонстрирующих улучшенные биологические свойства (Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)). Как было показано, в особенности (S)-(-)-энантиомер (V) проявляет очень благоприятный противосудорожный профиль.
Figure 00000001
Ключевая стадия в синтезе оптически чистых индивидуальных сложных эфиров уксусной кислоты (V) или (VI) включает разложение (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (III) на его индивидуальные, оптически чистые стереоизомеры, (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (I) и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (II), которые являются основными промежуточными соединениями для синтеза энантиомерно чистых ацетатов (V) и (VI). Недавно был раскрыт усовершенствованный способ такого разложения, относящийся к эффективному разделению диастереоизомерных сложных моноэфиров винной кислоты и рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (III) (Learmonth, D., PCT/GBO2/02176).
Рацемический (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (III) может быть легко получен восстановлением кетонной группы окскарбазепина (IV) путем использования, например, гидридов металлов в спиртовой среде. Однако окскарбазепин (IV) является дорогим веществом, и, несмотря на очень эффективную методику разделения (приблизительно 98%-ный выход, исходя из одного диастереоизомера), получение, например, только (S)-(-)-ацетата (V) означало бы потерю приблизительно 50% дорогостоящего вещества. Таким образом, было бы крайне желательно иметь способ повторного использования (возвращения) этого нежелательного, но дорогого (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II), который может быть извлечен из разлагаемой смеси. Однако повторное использование (возвращение) этого вещества является очень сложным из-за склонности к отщеплению воды по связи С10-С11 даже в очень мягких условиях, что приводит к олефиновому продукту, представляющему ничтожно малый экономический интерес. Тем не менее, повторное использование могло бы быть рассмотрено, используя обращение хирального (оптического) центра при С-10 по протоколу реакции Mitsunobu c сопутствующей этерификацией (Mitsunobu, O., Synthesis, 1-29, (1981)), посредством чего извлеченный, но нежелательный оптически обогащенный (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (II) превращают непосредственно в (S)-(-)-ацетат (V) или в аналогичные сложноэфирные производные с обращенной оптической конфигурацией, представляющие возможный биологический интерес. Методика Mitsunobu предпочтительно должна включать использование легкодоступных растворителей и реагентов и быть простой в обращении, при этом давая хорошие выходы этерифицированных продуктов с обращенной оптической конфигурацией. Кроме того, было бы крайне желательно разработать реакцию обращения по Mitsunobu для крупномасштабных целей с тем, чтобы получать желаемые продукты с обращенной оптической конфигурацией с высокими чистотой и выходом посредством значительно упрощенного способа очистки, не прибегая к неудобной и утомительной очистке путем колоночной хроматографии на силикагеле, которая обычно является необходимой для удаления нежелательных реагентов и побочных продуктов, связанных с реакцией Mitsunobu, таких как, например, трифенилфосфин, оксид трифенилфосфина, дизамещенный азодикарбоксилат и их восстановленные гидразинпроизводные.
В настоящий момент обнаружено, что реакция оптически обогащенного (энантиомерный избыток в диапазоне от 1 до 99,5%) (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) или (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I) с комбинацией тризамещенного фосфина, дизамещенного азодикарбоксилата и нуклеофильного реагента на основе карбоновой кислоты в подходящем инертном растворителе дает хорошие выходы этерифицированных продуктов с обращенной оптической конфигурацией, без значительного образования нежелательных олефиновых продуктов, которые могут быть удивительно легко отделены от дополнительных нежелательных побочных продуктов реакции Mitsunobu кристаллизацией из подходящего растворителя без необходимости хроматографического разделения, предоставляя способ настоящего изобретения в соответствии со следующей схемой синтеза:
Figure 00000002
В соответствии с настоящим изобретением С10 хиральная (оптически активная) спиртовая фукциональная группа оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) или (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I) подвергается переводу (обращению) оптической конфигурации и сопутствующей этерификации посредством реакции Mitsunobu c подходящими нуклеофильными реагентами на основе карбоновых кислот, таких как, например, алифатические, циклические, ароматические или гетероароматические карбоновые кислоты, включающие муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, циклогексановую кислоту, необязательно замещенные бензойные кислоты, никотиновую кислоту и т.п. Нуклеофильный реагент на основе карбоновой кислоты может быть использован в молярном соотношении 1,02-5,0 относительно оптически чистого или обогащенного спирта (I) или (II), но предпочтительно в диапазоне 1,05-2,2. Реакцию проводят, используя окислительно-восстановительную комбинацию тризамещенного фосфина и дизамещенного азодикарбоксилата. Типичные фосфины, которые являются полезными в этой реакции, включают три-н-пропилфосфин, три-н-бутилфосфин, трифенилфосфин, три-о-толилфосфин, дифенил(2-пиридил)фосфин, (4-диметиламино)дифенилфосфин, трис(диметиламино)фосфин и т.п. Если предпочтительно, то тризамещенный фосфин может быть нанесен на носитель из инертного полимера. Предпочтительные дизамещенные азодикарбоксилаты включают диметилазодикарбоксилат, диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин и т.п. Предпочтительно, тризамещенный фосфин и дизамещенный азодикарбоксилат используют, оба, в эквимолярных количествах по отношению к оптически чистому или обогащенному спирту (I) или (II). Реакция может быть проведена в растворителе, который является инертным в условиях реакции, таком как, например, хлорированные растворители, включающие дихлорметан, хлороформ и тетрахлорид углерода, алифатические или циклические простые эфиры, включающие диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, амиды, включающие диметилформамид, и углеводороды, включающие толуол, и т.п. Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, от -78°С до температуры кипения используемого растворителя, но предпочтительно в диапазоне 0-30°С. Продукты с обращенной оптической конфигурацией могут быть очень легко выделены из реакционной смеси путем выпаривания реакционного растворителя и замены на подходящий растворитель для кристаллизации, такой как, например, низшие алифатические спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, с добавлением или без добавления воды, сложных эфиров, включающих этилацетат и изопропилацетат, или кетонов, включающих ацетон и метилэтилкетон. Продукт с обращенной конфигурацией затем извлекают фильтрацией и, если предпочтительно, то его можно дополнительно очистить суспендированием или перекристаллизацией из таких подходящих растворителей, как, например, такие низшие алифатические спирты, как метанол, этанол или изопропанол, с добавлением или без добавления воды, сложных эфиров, включающих этилацетат и изопропилацетат, или кетонов, включающих ацетон и метилэтилкетон. Оптическая чистота этерифицированного продукта с обращенной оптической конфигурацией может быть легко определена методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии.
В соответствии с другой особенностью изобретения обеспечивается способ получения соединения общей формулы (VIII):
Figure 00000003
где R1 представляет собой водород, алкильную группу, галогеналкильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, арильную или пиридильную группу; термин «алкильная группа» означает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода; термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод; термин «циклоалкильная группа» означает алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода, предпочтительно с 5 или 6 атомами углерода; и термин «арильная группа» означает незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, причем упомянутый способ включает реакционное взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) с соответствующим нуклеофильным реагентом на основе карбоновой кислоты в ходе процесса, описанного выше.
В соответствии с другой особенностью изобретения обеспечивается способ получения соединения общей формулы (IX):
Figure 00000004
где R1 представляет собой водород, алкильную группу, галогеналкильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, арильную или пиридильную группу; термин «алкильная группа» означает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода; термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод; термин «циклоалкильная группа» означает алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода, предпочтительно с 5 или 6 атомами углерода; и термин «арильная группа» означает незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, причем упомянутый способ включает реакционное взаимодействие оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I) с соответствующим нуклеофильным реагентом на основе карбоновой кислоты в ходе процесса, описанного выше.
Разложение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (III) на его оптически чистые стереоизомеры (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (I) и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (II) является возможным, что описано более подробно в заявке автора No. PCT/GB02/02176. Соединения с формулами (VIII) и (IX) описаны более подробно в патенте автора U.S. No. 5753646, содержание которого включено в этом документе путем ссылки.
По настоящему изобретению теперь можно получить, например, (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (I) непосредственно из (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) с противоположной стереохимической конфигурацией путем обращения оптической конфигурации и сопутствующего О-ацетилирования по реакции с уксусной кислотой в качестве нуклеофильного реагента в присутствии диизопропилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в таком растворителе, как тетрагидрофуран.
Соединения, описанные в примерах 4-23 патента U.S. No. 5753646, могут быть получены путем обращения оптической конфигурации и сопутствующей этерификации при использовании соответствующего нуклеофильного реагента на основе карбоновой кислоты. Используя настоящее изобретение, следовательно, можно получить все следующие соединения:
(1) 10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(2) 10-бензоилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(3) 10-(4-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(4) 10-(3-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(5) 10-(2-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(6) 10-(4-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(7) 10-(3-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(8) 10-(2-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(9) 10-(4-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(10) 10-(3-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(11) 10-(2-ацетоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(12) 10-пропионилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(13) 10-бутироилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(14) 10-пивалоилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(15) 10-[(2-пропил)пентаноилокси]-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(16) 10-[(2-этил)гексаноилокси]-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(17) 10-стеароилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(18) 10-циклопентаноилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(19) 10-циклогексаноилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(20) 10-фенилацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(21) 10-(4-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(22) 10-(3-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(23) 10-(4-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(24) 10-(3-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(25) 10-никотиноилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(26) 10-изоникотиноилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(27) 10-формилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(28) 10-хлорацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(29) 10-бромацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(30) 10-(2-хлор)пропионилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
Как уже упоминалось, оптически чистые или оптически обогащенные смеси, как (R)-(-)-, так и (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (III), могут быть подвергнуты обращению оптической конфигурации и этерифицированы при использовании настоящего изобретения, посредством чего могут быть получены желательные (R)-(+)- или (S)-(-)-стереоизомеры всех вышеприведенных соединений.
Эти соединения или их фармацевтически приемлемые производные (такие как соли), могут быть применены в получении фармацевтических композиций, содержащих соединение как таковое, или производное, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Такие композиции обладают противосудорожными свойствами и могут быть применены для лечения некоторых заболеваний центральной и периферической нервной системы, таких как эпилепсия.
Изобретение, раскрытое в этом документе, представлено посредством следующих примеров получения. Это следует понимать так, что изобретение не должно быть ограничено точными деталями методик получения, так как очевидные модификации и эквиваленты будут понятны специалисту в данной области.
Пример 1 (S)-(-)-10-Ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (V)
К перемешиваемой суспензии (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) (1,0 г, 3,94 ммоля) (98,85% оптическая чистота, определенная методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ = HPLC)), трифенилфосфина (1,03 г, 3,94 ммоля) и уксусной кислоты (0,47 г, 7,88 ммоля) в тетрагидрофуране (12 мл), охлажденной на бане со льдом, добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,80 г, 3,94 ммоля). После завершения добавления реакционную смесь, которая стала раствором мутно-желтого цвета, перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов, после чего тетрагидрофуран выпаривают (40°С, давление водоструйного насоса). К маслянистому остатку добавляют изопропанол (5 мл) и смесь нагревают до температуры кипения растворителя. Затем смеси дают остыть до комнатной температуры и затем выдерживают при 5°С в течение одного часа. Осадок собирают фильтрацией и затем подвергают перекристаллизации из изопропанола (4 мл). Кристаллы собирают фильтрацией и после сушки до постоянного веса получают (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (V) в виде кристаллов белого цвета (0,48 г, 41%) с температурой плавления 186-187°С.
Анализ этого продукта методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 мкм, (Merck), скорость потока: 0,8 мл/мин, подвижная фаза: 0,1М буферный раствор Na2HPO4 pH7/метанол 88:12, впрыскиваемый образец представляет собой 20 мкл с 0,2 мг/мл вещества, определяемого при анализе, растворенного в подвижной фазе, и УФ-детектирование при 210/254 нм) показал полное обращение и О-ацетилирование с 0,9% (R)-(+)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (VI) при времени удерживания 15,98 мин и 99,2% (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (V) при времени удерживания 21,33 мин.
Пример 2 (S)-(-)-10-Бутироилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
К перемешиваемой суспензии (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) (1,0 г, 3,94 ммоля) (98,85% оптическая чистота, определенная методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ = HPLC)), трифенилфосфина (1,03 г, 3,94 ммоля) и масляной кислоты (0,69 г, 7,88 ммоля) в тетрагидрофуране (12 мл), охлажденной на бане со льдом, добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,80 г, 3,94 ммоля). После завершения добавления реакционную смесь, которая стала раствором желтого цвета, оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение двух часов, после чего тетрагидрофуран выпаривают (40°С, под остаточным давлением водоструйного насоса). К маслянистому остатку добавляют изопропанол (5 мл) и смесь нагревают до температуры кипения растворителя. Затем смеси дают остыть до комнатной температуры и затем выдерживают при 5°С в течение одного часа. Осадок собирают фильтрацией и затем подвергают перекристаллизации из изопропанола (4 мл). Кристаллы собирают фильтрацией и после сушки до постоянного веса получают (S)-(-)-10-бутироилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид в виде кристаллов белого цвета (0,57 г, 45%) с температурой плавления 173-175°С.
Анализ этого продукта методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 мкм, (Merck), скорость потока: 0,8 мл/мин, подвижная фаза: 0,1М буферный раствор Na2HPO4 pH 7/метанол 88:12, впрыскиваемый образец представляет собой 20 мкл с 0,2 мг/мл вещества, определяемого при анализе, растворенного в подвижной фазе, и УФ-детектирование при 210/254 нм) показал полное обращение и этерификацию с 0,6% (R)-(+)-10-бутироилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида при времени удерживания 19,65 мин и 99,4% (S)-(-)-10-бутироилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида при времени удерживания 22,61 мин.
Пример 3 (S)-(-)-10-Бензоилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
К перемешиваемой суспензии (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) (1,0 г, 3,94 ммоля) (98,85% оптическая чистота, определенная методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ = HPLC)), трифенилфосфина (1,03 г, 3,94 ммоля) и бензойной кислоты (0,96 г, 7,88 ммоля) в тетрагидрофуране (12 мл), охлажденной на бане со льдом, добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,80 г, 3,94 ммоля). После завершения добавления реакционную смесь, которая стала раствором желтого цвета, оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение двух часов, после чего тетрагидрофуран выпаривают (40°С, под остаточным давлением водоструйного насоса). К маслянистому остатку добавляют изопропанол (5 мл) и смесь нагревают до температуры кипения растворителя. Затем смеси дают остыть до комнатной температуры и затем выдерживают при 5°С в течение одного часа. Осадок собирают фильтрацией и затем подвергают перекристаллизации из изопропанола (4 мл). Кристаллы собирают фильтрацией и после сушки до постоянного веса получают (S)-(-)-10-бензоилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид в виде кристаллов белого цвета (0,68 г, 48%) с температурой плавления 167-171°С.
Анализ этого продукта методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 мкм, (Merck), скорость потока: 0,8 мл/мин, подвижная фаза: 0,1М буферный раствор Na2HPO4 pH7/метанол 88:12, впрыскиваемый образец представляет собой 20 мкл с 0,2 мг/мл вещества, определяемого при анализе, растворенного в подвижной фазе, и УФ-детектирование при 210/254 нм) показал полное обращение и этерификацию с 21% (R)-(+)-10-бензоилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида при времени удерживания 42,61 мин и 78% (S)-(-)-10-бензоилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида при времени удерживания 45,4 мин.
Пример 4 (S)-(-)-10,11-Дигидро-10-никотиноилокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
К перемешиваемой суспензии (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) (1,0 г, 3,94 ммоля) (98,85% оптическая чистота, определенная методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ = HPLC)), трифенилфосфина (1,03 г, 3,94 ммоля) и никотиновой кислоты (0,97 г, 7,88 ммоля) в тетрагидрофуране (12 мл), охлажденной на бане со льдом, добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,80 г, 3,94 ммоля). После завершения добавления реакционную смесь, которая стала раствором желтого цвета, оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение двух часов, после чего тетрагидрофуран выпаривают (40°С, давление водоструйного насоса). К маслянистому остатку добавляют изопропанол (5 мл) и смесь нагревают до температуры кипения растворителя. Затем смеси дают остыть до комнатной температуры и затем выдерживают при 5°С в течение одного часа. Осадок собирают фильтрацией и затем подвергают перекристаллизации из изопропанола (4 мл). Кристаллы собирают фильтрацией и после сушки до постоянного веса получают (S)-(-)-10,11-дигидро-10-никотиноилокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид в виде кристаллов белого цвета (0,47 г, 34%) с температурой плавления 167-170°С.
Анализ этого продукта методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 мкм, (Merck), скорость потока: 0,8 мл/мин, подвижная фаза: 0,1М буферный раствор Na2HPO4 pH 7/метанол 88:12, впрыскиваемый образец представляет собой 20 мкл с 0,2 мг/мл вещества, определяемого при анализе, растворенного в подвижной фазе, и УФ-детектирование при 210/254 нм) показал полное обращение и этерификацию с 21% (R)-(+)-10,11-дигидро-10-никотиноилокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида при времени удерживания 22,31 мин и 75% (S)-(-)-10,11-дигидро-10-никотиноилокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида при времени удерживания 28,4 мин.
Пример 5 (R)-(+)-10-Ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-кар6оксамид (VI)
К перемешиваемой суспензии (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I) (1,0 г, 3,94 ммоля) (99,4% оптическая чистота, определенная методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ=HPLC)), трифенилфосфина (1,03 г, 3,94 ммоля) и уксусной кислоты (0,47 г, 7,88 ммоля) в тетрагидрофуране (12 мл), охлажденной на бане со льдом, добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,80 г, 3,94 ммоля). После завершения добавления реакционную смесь, которая стала раствором мутно-желтого цвета, оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение четырех часов, после чего тетрагидрофуран выпаривают (40°С, при остаточном давлении водоструйного насоса). К маслянистому остатку добавляют изопропанол (5 мл) и смесь нагревают до температуры кипения растворителя. Затем смеси дают остыть до комнатной температуры и затем выдерживают при 5°С в течение одного часа. Осадок собирают фильтрацией и затем подвергают перекристаллизации из изопропанола (4 мл). Кристаллы собирают фильтрацией и после сушки до постоянного веса получают (R)-(+)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-6-карбоксамид (V) в виде кристаллов белого цвета (0,47 г, 40%) с температурой плавления 186-187°С.
Анализ этого продукта методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 мкм, (Merck), скорость потока: 0,8 мл/мин, подвижная фаза: 0,1М буферный раствор Na2HPO4 pH 7/метанол 88:12, впрыскиваемый образец представляет собой 20 мкл с 0,2 мг/мл вещества, определяемого при анализе, растворенного в подвижной фазе, и УФ-детектирование при 210/254 нм) показал полное обращение и О-ацетилирование с 99,5% (R)-(+)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (VI) при времени удерживания 15,98 мин и 0,5% (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (V) при времени удерживания 21,33 мин.
В этом описании изобретения выражение «оптически чистый» используют для включения композиций, которые имеют оптическую чистоту, по меньшей мере, 80%, предпочтительно, по меньшей мере, 90%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95%. Верхний предел оптической чистоты может быть, например, 100%, или 99,5%, или 99%. Выражение «оптически обогащенный» означает, что в композиции имеет место больше одного стереоизомера, чем другого стереоизомера, и, в особенности, предпочтительно означает, что имеет место, по меньшей мере, на 1% больше одного стереоизомера («оптически обогащенного» стереоизомера), чем другого стереоизомера, т.е. имеет место, по меньшей мере, 50,5% «оптически обогащенного» стереоизомера и вплоть до 49,5% другого стереоизомера.

Claims (20)

1. Способ обращения оптической конфигурации и этерификации оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II), включающий реакционное взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) с нуклеофильным реагентом на основе карбоновой кислоты в присутствии тризамещенного фосфина и дизамещенного азодикарбоксилата в по существу инертном растворителе.
2. Способ обращения оптической конфигурации и этерификации оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I), включающий реакционное взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I) с нуклеофильным реагентом на основе карбоновой кислоты в присутствии тризамещенного фосфина и дизамещенного азодикарбоксилата в по существу инертном растворителе.
3. Способ по п.1 или 2, где нуклеофильный реагент на основе карбоновой кислоты представляет собой алифатическую карбоновую кислоту с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от одного до восемнадцати атомов углерода, необязательно замещенную арильной группой или галогеном, где галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.
4. Способ по п.1 или 2, где нуклеофильный реагент на основе карбоновой кислоты представляет собой уксусную кислоту.
5. Способ по п.1 или 2, где нуклеофильный реагент на основе карбоновой кислоты представляет собой циклическую кислоту, содержащую от четырех до семи атомов углерода.
6. Способ по п.1 или 2, где нуклеофильный реагент на основе карбоновой кислоты представляет собой бензойную кислоту, необязательно замещенную алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой.
7. Способ по п.1 или 2, где нуклеофильный реагент на основе карбоновой кислоты представляет собой гетероароматическую кислоту, содержащую, по меньшей мере, один атом азота.
8. Способ по п.1 или 2, где тризамещенный фосфин выбирают из три-н-пропилфосфина, три-н-бутилфосфина, трифенилфосфина, три-о-толилфосфина, дифенил(2-пиридил)фосфина, (4-диметиламино)дифенилфосфина и трис(диметиламино)фосфина.
9. Способ по п.1 или 2, где дизамещенный азодикарбоксилат выбирают из диметилазодикарбоксилата, диэтилазодикарбоксилата, диизопропилазодикарбоксилата, ди-трет-бутилазодикарбоксилата и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина.
10. Способ по п.1 или 2, где по существу инертный растворитель выбирают из дихлорметана, хлороформа, тетрахлорида углерода, тетрагидрофурана, диэтилового эфира, диметилформамида, диоксана и толуола.
11. Способ получения соединения общей формулы (VIII)
Figure 00000005

где R1 представляет собой водород, алкильную группу, галогеналкильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, арильную или пиридильную группу; алкильная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод; циклоалкильная группа представляет собой алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода; и арильная группа представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, причем упомянутый способ включает реакционное взаимодействие (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-6-карбоксамида (II) способом по п.1.
12. Способ по п.11, где алкильная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода.
13. Способ по п.11, где алкильная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.
14. Способ по п.11, 12 или 13, где циклоалкильная группа представляет собой алициклическую насыщенную группу с 5 или 6 атомами углерода.
15. Способ получения соединения общей формулы (IX)
Figure 00000006

где R1 представляет собой водород, алкильную группу, галогеналкильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, арильную или пиридильную группу; алкильная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод; циклоалкильная группа представляет собой алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода; и арильная группа представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, причем упомянутый способ включает реакционное взаимодействие (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I) способом по п.2.
16. Способ по п.15, где алкильная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода.
17. Способ по п.15, где алкильная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.
18. Способ по пп.15, 16 или 17, где циклоалкильная группа представляет собой алициклическую насыщенную группу с 5 или 6 атомами углерода.
19. Способ получения (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (V), включающий реакционное взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) способом по п.1.
20. Способ получения (R)-(+)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (VI), включающий реакционное взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I) способом по п.2.
RU2007105228/04A 2004-07-13 2005-07-13 СПОСОБ ОБРАЩЕНИЯ (S)-(+)- И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ RU2382772C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0415664A GB2416167A (en) 2004-07-13 2004-07-13 Chiral inversion and esterification of (S)- and (R)-10-hydroxy-dibenzazepine carboxamides
GB0415664.2 2004-07-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007105228A RU2007105228A (ru) 2008-08-20
RU2382772C2 true RU2382772C2 (ru) 2010-02-27

Family

ID=32893499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007105228/04A RU2382772C2 (ru) 2004-07-13 2005-07-13 СПОСОБ ОБРАЩЕНИЯ (S)-(+)- И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7999100B2 (ru)
EP (1) EP1789395B8 (ru)
JP (1) JP2008506676A (ru)
CN (1) CN100582095C (ru)
AR (1) AR050170A1 (ru)
AT (1) ATE420864T1 (ru)
AU (1) AU2005261497A1 (ru)
BR (1) BRPI0513383A (ru)
CA (1) CA2574002C (ru)
DE (1) DE602005012405D1 (ru)
DK (1) DK1789395T3 (ru)
ES (1) ES2320155T3 (ru)
GB (1) GB2416167A (ru)
HR (1) HRP20090212T1 (ru)
MX (1) MX2007000575A (ru)
PL (1) PL1789395T3 (ru)
PT (1) PT103308B (ru)
RU (1) RU2382772C2 (ru)
SI (1) SI1789395T1 (ru)
WO (1) WO2006005951A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0515690D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Portela & Ca Sa Asymmetric catalytic reduction
GB2437078A (en) * 2006-04-11 2007-10-17 Portela & Ca Sa 10-Acyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamides & their asymmetric hydrogenation to the chiral 10,11-dihydro derivatives
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
US8372431B2 (en) 2007-10-26 2013-02-12 Bial-Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate
US20120022047A1 (en) * 2009-04-02 2012-01-26 Glenmark Generics Ltd Process for the purification of eslicarbazepine acetate
EP2459198A1 (en) 2009-07-27 2012-06-06 Bial-Portela & CA, S.A. Use of 5h-dibenz / b, f/ azepine-5-carboxamide derivatives for treating fibromyalgia
WO2011045648A2 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Matrix Laboratories Limited Process for preparing (s)-(-)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and its esters thereof
WO2011091131A2 (en) * 2010-01-23 2011-07-28 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Eslicarbazepine acetate and its polymorphs
WO2011117885A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of enantiomers of licarbazepine
US9346760B2 (en) 2011-03-08 2016-05-24 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of (S)-(+)- or (R)-(-)-10-hydroxy dihydrodibenz[B,F]azepines by enantioselective reduction of 10,11-dihydro-10-OXO-5H-dibenz[B,F]azepines and polymorphs thereof
WO2012156987A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Glenmark Generics Limited A novel process for the preparation of eslicarbazepine
WO2013008194A2 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate and intermediates thereof
EP2900640A1 (en) 2012-09-26 2015-08-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate
EP3064490A1 (en) 2015-03-06 2016-09-07 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT101732B (pt) * 1995-06-30 1997-12-31 Portela & Ca Sa Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso
GB0111566D0 (en) * 2001-05-11 2001-07-04 Portela & Ca Sa Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MITSUNOBU О.: "The Use of diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products", SYNTHESIS, THIEME, STUTTGART, DE, 1981, pages 1-28. Химическая энциклопедия./Под ред. И.Л.Кнунянца. М.: Советская энциклопедия, 1988, том 3, с.97-98 столбцы 186-187. CID J et al: "Synthesis and structure-activity relationship of 2-(aminoalkyl)-3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzocycloheptal[1,2-b]furan derivatives: a novel series of 5-HT2a/2c receptor antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol.14, no.11, 07.06.2004. *

Also Published As

Publication number Publication date
ATE420864T1 (de) 2009-01-15
PL1789395T3 (pl) 2009-06-30
AR050170A1 (es) 2006-10-04
AU2005261497A1 (en) 2006-01-19
BRPI0513383A (pt) 2008-05-06
CA2574002C (en) 2014-02-04
JP2008506676A (ja) 2008-03-06
PT103308B (pt) 2008-06-11
RU2007105228A (ru) 2008-08-20
CN100582095C (zh) 2010-01-20
DK1789395T3 (da) 2009-04-20
DE602005012405D1 (de) 2009-03-05
CA2574002A1 (en) 2006-01-19
US20080293934A1 (en) 2008-11-27
US7999100B2 (en) 2011-08-16
EP1789395B8 (en) 2009-08-12
GB0415664D0 (en) 2004-08-18
HRP20090212T1 (hr) 2009-09-30
CN101023061A (zh) 2007-08-22
EP1789395A1 (en) 2007-05-30
SI1789395T1 (sl) 2009-06-30
MX2007000575A (es) 2007-03-30
WO2006005951A1 (en) 2006-01-19
EP1789395B1 (en) 2009-01-14
ES2320155T3 (es) 2009-05-19
PT103308A (pt) 2007-01-31
GB2416167A (en) 2006-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2382772C2 (ru) СПОСОБ ОБРАЩЕНИЯ (S)-(+)- И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ
US7820813B2 (en) Method for preparation of (S)-(+)- and (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide
JP2009533424A (ja) 不斉水素化によるエスリカルバゼピンおよびその関連化合物の調製
AU2002253397A1 (en) Method for preparation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide
RU2345986C2 (ru) СПОСОБ РАЦЕМИЗАЦИИ (S)-(+) И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ(b, f)АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ
EP1833798B1 (en) A process for the preparation of (s)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide
KR20070032370A (ko) (Ｓ)-(＋)- 및(Ｒ)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈/ｂ,ｆ/아제핀-5-카르복스아미드 및 이들의 광학적으로 풍부한혼합물의 키랄 전환 방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170714