JP2009533424A - 不斉水素化によるエスリカルバゼピンおよびその関連化合物の調製 - Google Patents

不斉水素化によるエスリカルバゼピンおよびその関連化合物の調製 Download PDF

Info

Publication number
JP2009533424A
JP2009533424A JP2009505319A JP2009505319A JP2009533424A JP 2009533424 A JP2009533424 A JP 2009533424A JP 2009505319 A JP2009505319 A JP 2009505319A JP 2009505319 A JP2009505319 A JP 2009505319A JP 2009533424 A JP2009533424 A JP 2009533424A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dibenz
azepine
dihydro
carboxamide
process according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009505319A
Other languages
English (en)
Inventor
ユ，ビング
リ，ウェンゲ
リアマンス，デーヴィッド
Original Assignee
ビアル−ポルテア アンド シー．エイ．， エス．エイ．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ビアル−ポルテア アンド シー．エイ．， エス．エイ． filed Critical ビアル−ポルテア アンド シー．エイ．， エス．エイ．
Publication of JP2009533424A publication Critical patent/JP2009533424A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

式ＩＡまたはＩＢの化合物の調製プロセスであって、Ｒが、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、または、ピリジル基：用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示し、このプロセスは、式ＩＩの化合物の不斉水素化を具え、Ｒは、上記Ｒと同じ意味を有し、キラル触媒および水素源を用いることを特徴とするプロセス。
【選択図】なし

Description

本発明は、ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン誘導体の鏡像異性体（エナンチオマ）の合成に関する。より具体的には、本発明は、ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン誘導体鏡像異性体の合成において、エノール基質の非対称性水素化、特に、対応するエノール酢酸塩および対応するエノールエステル誘導体の不斉水素化によって、エスリカルバゼピン酢酸塩（（Ｓ）−（−）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド）およびＲ−（＋）−リカルバゼピン酢酸塩（（Ｒ）−（＋）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド）、および、これらの誘導体の調製プロセスに関する。
近年、キラル化合物が製薬産業で再調査されるなかで重大な変化があった。過去においては、不斉中心を含む分子の多くは、ラセミ体混合物として、薬市場に出されていた。ラセミ体薬剤の安全性及び／又は効率の次の関心は、単一異性体薬剤を研究および開発することを業界に促すこととなった。これらの関心は、所定のラセミ体混合物の１つの異性体がしばしば薬学的に不活性であり、他の異性体より活性が有意に低いので、ラセミ体薬剤が５０％不純であるとみなされるという概念に基づくものであった。実際に、一方の異性体が、異なる作用を起こすか、望まない副作用を起こすことがある。異性体化合物は、複雑な薬物動態学的問題がさらに生じる異なる代謝プロセスを起こすこともある。結果的に、薬剤規制当局は、よりいっそう慎重になり、個々の異性体の特性および動態についての簡潔な情報をしばしば要求している。
この点において、特に興味深い例は、オキシカルバゼピン（ＯＸＣ）、カルバマゼピン（ＣＢＺ）の１０−ケト類似体の場合である。
Figure 2009533424
これらの２つの化合物は、同様の構造であって、てんかんの治療において現在使用されている。オキシカルバゼピンは、ＣＢＺの酸化代謝形質転換を避けるように設計されており、よりよい耐性薬であることが要求される（Ｇｒａｎｔ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ，４３，８７３−８８８（１９９２））。しかしながら、オキシカルバゼピンは、インビボにおいて、素早く完全に代謝され、「ＭＨＤ」（（±）−ＭＨＤ，Ｓｃｈｕｔｚ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，１６（８），７６９−７７８（１９８６））と呼ばれるオキシカルバゼピンの１０−ヒドロキシ誘導体のラセミ体になり、従って、代謝形質転換が生じるアキラル薬剤を示し、２つの製薬的に活性のあるエナンチオマーの混合物を得る。
（Ｓ）−（−）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５Ｈ−カルボキサミドおよび（Ｒ）−（＋）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（Ｒ−（＋）−リカルバゼピン酢酸塩）の合成および改良された抗痙攣特性が記載されており、上記の単一異性体薬剤の双方は、活性代謝産物のラセミ体混合物の形成を避けるように特別に設計されている（Ｂｅｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，７５３，６４６号、および、Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，２５８２−２５８７（１９９９））。エスリカルバゼピン酢酸塩およびＲ−（＋）−リカルバゼピン酢酸塩の化合物の合成の重要なステップは、１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（（±）−ＭＨＤ）のラセミ体を、各々純粋な光学的立体異性体であり、主な中間体である（（Ｓ）−（＋）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤ）および（Ｒ）−（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（（Ｒ））−（−）−ＭＨＤ）に分割することを含む。
ＭＨＤの立体異性体は両方共、周知の化合物であり、オキシカルバゼピン代謝の研究における標準として共通に使用されている。さらに、ＭＨＤは、ナトリウムチャンネルブロッカであり、双極性Ｉ型疾患の急性躁病エピソードの治療に潜在的な効果を有する。
ラセミ体アルコール（±）−ＭＨＤの分割は、化学文献に既に記載されている（Ｂｅｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，２５８２−２５８７（１９９９）およびＶｏｌｏｓｏｖ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，４１（９），１１０７−１１１１（２０００））。これらの方法は、（±）−ＭＨＤのジアステレオイソマーエステルの異なる溶解度を利用することによって、（±）−ＭＨＤのジアステレオイソマーのメトキシアセテート−エステル誘導体を形成することを含み、フラクションの結晶化により分離が可能となり、それに続く加水分解によって各々の純粋な立体異性体、（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤおよび（Ｒ）−（−）−ＭＨＤを得る。しかしながら、この方法は、相当少量の立体異性体のみを調製するために使用されるので、生産準備（パイロット）規模の量を調製して、その後工業生産するための使用を予め排除してしまうという固有の不利益を含む。必要な純粋な光学的分割剤、（＋）および（−）−メントキシ酢酸は、非常に高価であり、商業的供給源から非常に多くの量を容易に入手できない。より安く、容易に入手可能な光学的に純粋な（＋）または（−）メントールから（＋）および（−）−メントキシ酢酸を調製することが考えられたが、このような調製は、時間を要し、低速で、潜在的な危険性がある。さらに、これらのメントキシ酢酸は、（±）−ＭＨＤと反応させ、重要な中間体ジアステロイソメリックメントキシ酢酸エステルを形成するために、活性化する必要がある。このような活性化は、通常、遊離酸から酸塩化物（これらの酸塩化物も、商業的供給源からは非常に高価な製品となる）への転換、すなわち、例えば、チオニル塩化物または塩化オキサリルなどの好ましくないハロゲン化試薬の利用を必要とする追加の合成ステップ、を介してなされる。代替として、このような反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの結合試薬を用いて行うことができる。この試薬も、高価であり（融点が低いので適切に扱うのが困難）、潜在的な皮膚刺激物として指摘されており、従って、労働者に対して健康被害が及ぶ。多くの場合、所望する生成物からの副産物であるジシクロヘキシルウレアを完全に除去するのは困難である。さらに、この方法に関する非常に重大な制限は、結晶化の後、単離された光学的に純粋なメントキシ酢酸エステルの得られる収率が比較的に低いことであり、収率は、通常、２０％よりわずかばかりよいだけである（各異性体に関して最大収率は５０％である）。
Ｂｅｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，２５８２−２５８７（１９９９）およびＶｏｌｏｓｏｖ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，４１（９），１１０７−１１１１（２０００）
ＷＯ０２／０９２５７２は、立体異性体を分割するために無水酒石酸を利用することを含むプロセスによって、ラセミ体混合物から（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤおよび（Ｒ）−（−）−ＭＨＤの立体異性体を分離するプロセスを開示している。特に、（２Ｒ，３Ｒ）−ジ−Ｏ，Ｏ’−置換体の酒石酸無水物は、（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤのジアステレオ異性体前駆体を析出するために利用することができ、（２Ｓ，３Ｓ）−ジ−Ｏ，Ｏ’−置換体−酒石酸無水物は、（Ｒ）−（−）−ＭＨＤのジアステレオ異性体前駆体を析出するのに使用される。エスリカルバゼピン酢酸塩およびＲ−（＋）−リカルバゼピン酢酸は、アシル化によって、分割された（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤおよび（Ｒ）−（−）−ＭＨＤから得られる。
本発明において特に興味のあるジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン誘導体は、以下の化学式を有する化合物であり：
Figure 2009533424
ここで、Ｒは、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、あるいは、ピリジル基であり、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示す。式ＩＡおよびＩＢの化合物は、米国特許第５，７５３，６４６号に開示されている。
本発明の目的は、概ね、エスリカルバゼピン酢酸およびＲ−（＋）−リカルバゼピン酢酸の調製に関して改良されたプロセス、ならびに、式ＩＡおよびＩＢのジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン誘導体の調製に関する改良されたプロセスを提供する。
本発明の第１の面によれば、式ＩＡまたはＩＢの化合物の調製に関するプロセスが提供される。
Figure 2009533424
ここで、Ｒはアルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換体フェニル、あるいは、ピリジル基であり；用語「アルキル」は直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示し、このプロセスは、式ＩＩの化合物の不斉水素化を具え、
Figure 2009533424
ここで、Ｒは、上記Ｒと同じ意味であり、キラル触媒および水素源を用いる。
一実施例において、Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、好ましくはメチルである。
他の実施例において、式ＩＡまたはＩＢの化合物は、
１． １０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２． １０−ベンゾイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３． １０−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
４． １０−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
５． １０−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
６． １０−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
７． １０−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
８． １０−（２−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
９． １０−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０． １０−（３−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１１． １０−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１２． １０−プロピノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１３． １０−ブチリルオキシ−１０，１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１４． １０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１５． １０−［（２−プロピル）ペンタノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１６． １０−［（２−エチル）ヘキサノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１７． １０−ステレオイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１８． １０−シクロペンタノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１９． １０−シクロヘキサノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２０． １０−フェニルアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２１． １０−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／−アゼピン−５−カルボキサミド
２２． １０−（３−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２３． １０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２４． １０−（３−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２５． １０−ニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２６． １０−イソニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２７． １０−クロロアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２８． １０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２９． １０−ホルミルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３０． １０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３１． １０−（２−クロロプロピノイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
の各々のＳまたはＲのエナンチオマである。
従って、本発明は、対応するエノール酢酸から、（Ｓ）−（−）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（エスリカルバゼピン酢酸）を調製するプロセスを提供する。本発明は、更に、（Ｒ）−（＋）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（Ｒ−（＋）−リカルバゼピン酢酸塩）を調製するプロセスを提供する。
一実施例において、キラル触媒は、ロジウム複合体である。好適には、キラル触媒は、以下の構造：
Figure 2009533424
およびこれらの立体異性体とともにキラルリガンドを有するＲｈ（Ｉ）複合体から選択され、Ｒは、アルキル、アリール、置換体アルキル、置換体アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、アルコキシおよびアリルオキシからなる群から選択される。Ｒは、ＣＨ３、エチル（Ｅｔ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、１−アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｙｌ）、Ｅｔ３Ｃ、シクロ−Ｃ５Ｈ９、シクロ−Ｃ６Ｈ１１、フェニル、ｐ−トリル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル、オルト−アニシルおよびナフチルから選択されてもよい。好ましくは、Ｒは，ｔ−ブチルである。
一実施例において、キラル触媒は、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４および［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４の立体異性体から選択され、ＣＯＤは、η−１，５−シクロオクタジエン、ＮＢＤは、ノルボナジエンであり、ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓおよびＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ立体異性体は、以下の化学構造：
Figure 2009533424
を有する。
さらに詳しくは、キラル触媒は、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、および、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳｃＲｐ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４から選択される。
一実施例において、水素源は、水素ガスである。
他の実施例において、触媒に対する化合物ＩＩのモル比は、１：１から５０，０００：１、好ましくは、５００：１、より好ましくは５０：１である。
不斉水素化は、０℃から室温までの温度で行われる。好適には、不斉水素化は、室温で行われる。
一実施例において、不斉水素化は、２０〜１０００ｐｓｉ、好ましくは７５０〜１０００ｐｓｉの圧力で行われる。
一実施例において、式ＩＩの化合物は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、酢酸メチル、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリフルオロエタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦおよびこれらの混合物から選択される溶媒に溶解される。
一実施例において、触媒は、Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）ＢＦ４であり、溶媒は酢酸エチルである。
代替の実施例において、触媒は、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４または、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４であり、溶媒は酢酸エチル、ＴＨＦまたはジクロロメタンである。
さらに他の実施例において、触媒は、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４であり、溶媒は酢酸エチル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、または、これらの混合物である。通常、溶媒は、ＴＨＦである。
他の実施例において、式ＩＩの化合物は、オキシカルバゼピンから調製される。このオキシカルバゼピンを塩基および触媒の存在下で式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの無水物と反応させてもよい。Ｒは、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換体フェニルまたはピリジル基であり；用語「アルキル」は直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示す。好適には、塩基は、ピリジンであり、触媒はＤＭＡＰである。
本発明の第２の態様によると、式ＩＩ：
Figure 2009533424
の化合物が提供され：
Ｒは、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換体フェニル、あるいは、ピリジル基であり；用語「アルキル」は直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示す。
本発明の第３の態様によると、式ＩＡまたはＩＢの化合物を具える製薬組成物の調製プロセスが提供され、このプロセスは、上述のように式ＩＡまたはＩＢの化合物を調製するステップと、式ＩＡまたはＩＢの化合物を１又はそれ以上の製薬的に許容されるキャリア、及び／又は１又はそれ以上の製薬的に許容される賦形剤と混合するステップと、を具える。
本発明の第４の様態によると、（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤまたは（Ｒ）−（−）−ＭＨＤを調製するプロセスは、上述したように、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物をそれぞれ調製するステップと、脱エステル化によって、式ＩＡの化合物から（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤ、または、式ＩＢの化合物から（Ｒ）−（−）−ＭＨＤに変換するステップと、を具える。
本発明の第５の様態によると、式ＩＩの化合物：
Figure 2009533424
を調製するプロセスを提供し、ここで、Ｒは、ＣＨ３であり、塩基および触媒の存在下において、オキシカルバゼピンを無水酢酸と反応させるステップを具える。好適には、塩基は、ピリジンであり、触媒はＤＭＡＰである。本発明は、鏡像体過剰率（ｅｎａｎｔｉｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）において、式ＩＡまたはＩＢの化合物を生成する式ＩＩの化合物の水素化を触媒する新規かつ効率的なプロセスを提供する。
本発明は、以下の構造：
Figure 2009533424
およびその立体異性体とともにキラルリガンドを有するＲｈ（Ｉ）複合体など、キラル触媒を利用する。
ここで、Ｒは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、アルコキシおよびアリールオキシから選択される。例えば、Ｒ基は、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、Ｅｔ３Ｃ、シクロ−Ｃ５Ｈ９、シクロ−Ｃ６Ｈ１１、フェニル、ｐ−トリル基、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル、オルト−アニシルおよびナフチルでもよい。
特に、本発明は、以下の触媒を用い、ここで、ＣＯＤは、η−１，５−シクロオクタジエンであり、ＮＢＤはノルボルエナジエンであり、ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓおよびＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ立体異性体は、以下の構造：
Figure 2009533424
を有し、
・［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）]ＢＦ４は、Ｓ体、すなわち化合物Ａを生成し、
・［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）]ＢＦ４は、Ｓ体、すなわち化合物ＩＡを生成し、
・［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４は、Ｓ体、すなわち化合物ＩＡを生成し、
・［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４は、Ｓ体、すなわち化合物ＩＡを生成し、
・［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）]ＢＦ４は、Ｒ体、すなわち化合物ＩＢを生成し、
・［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）]ＢＦ４は、Ｒ体、すなわち化合物ＩＢを生成し、
・［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４は、Ｒ体、すなわち化合物ＩＢを生成し、
・［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４は、Ｒ体、すなわち化合物ＩＢを生成する。
Ｒｈ（（ＲｃＳｐ）−ＤｕａｎＰｈｏｓ）（ＣＯＤ）ＢＦ４およびＲｈ（（ＳＳＲＲ）−ＴａｎｇＰｈｏｓ）（ＣＯＤ）ＢＦ４は、以下の化学構造を有する。
Figure 2009533424
基質と触媒とのモル比は、１：１から５０，０００：１でもよい。好ましくは、５００：１、より好ましくは５０：１である。
エノール基質の溶解度は、最も一般的な溶媒において、非常に低い。一般的に、エノール基質は、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびジクロロメタンに部分的に溶解し、酢酸エチルではそれほど溶解されず、室温でメタノールおよびトルエンにおいて緩やかに溶解する。触媒の溶解度は、溶媒を選択するときに考慮に入れるべきである。さらに、溶媒の選択は、化合物の式ＩＡおよびＩＢの鏡像体過剰率（ｅｅ）に影響を与える。適宜な溶媒は、エノール基質および触媒に対する溶解度を提供し、高いｅｅ値を付与する。
例えば、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４が触媒として使用され、ＴＨＦ、酢酸エチル、および２−メチルＴＨＦが溶媒として使用されるとき、比較可能なほどの鏡像体選択性が示される。なお、Ｒがメチルであるとき、式ＩＩのエノール酢酸塩は、ＴＨＦ中で最も高い溶解度を示す。従って、ＴＨＦは、Ｒがメチルのときの式ＩＩのエノール酢酸の特定の反応、および、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４に好ましい溶媒である。トリフルオロエタノールも、Ｒがメチルであるとき、エノール酢酸ＩＩに対する優れた溶媒であるが、鏡像体過剰率は低い。トリフルオロエタノールをＴＨＦと組み合わせることは、トリフルオロエタノールの好ましい溶解度と、ＴＨＦの高い鏡像体過剰率を組み合わせ、効率的な溶媒混合液を得ることができる。
水素源は、水素ガスでもよい。水素化に使用される水素ガスは、好ましくは２０〜１０００ｐｓｉ幅広い圧力範囲を有する。エノール酢酸ＩＩ（Ｒがメチルのとき）と、酢酸エチル、ＴＨＦまたはこれらの組み合わせの溶媒と、の反応において、２０〜１０００ｐｓｉまでの範囲の水素圧力が用いられるとき、比較可能なほどの鏡像体過剰率が得られる。なお、エノール酢酸ＩＩは、高い圧力で高い活性を有し、２０〜１０００ｐｓｉ範囲の上端における圧力が好ましく、より好ましくは７５０〜１０００ｐｓｉである。
反応が行われる温度は、０℃から室温までの範囲でも良い。エノール基質ＩＩの溶解度は、温度が低下するとともに低下するので、室温が好ましい温度である。
本発明に従って調製される式ＩＡおよび式ＩＢの化合物は、
１． １０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２． １０−ベンゾイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３． １０−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
４． １０−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
５． １０−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
６． １０−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
７． １０−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
８． １０−（２−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
９． １０−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１０． １０−（３−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１１． １０−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１２． １０−プロピノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１３． １０−ブチリルオキシ−１０，１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１４． １０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１５． １０−［（２−プロピル）ペンタノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１６． １０−［（２−エチル）ヘキサノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１７． １０−ステレオイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１８． １０−シクロペンタノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
１９． １０−シクロヘキサノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２０． １０−フェニルアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２１． １０−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／−アゼピン−５−カルボキサミド
２２． １０−（３−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２３． １０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２４． １０−（３−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２５． １０−ニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２６． １０−イソニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２７． １０−クロロアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２８． １０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
２９． １０−ホルミルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３０． １０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
３１． １０−（２−クロロプロピノイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
のＳおよびＲの鏡像体の各々を含む。
本発明のプロセスに従って生成される式ＩＡおよびＩＢの化合物は、ＡＰＩとして使用され、最終的な製薬製品に製剤化することができ、さらに、化学的トランスフォーメーションによって他のＡＰＩに変換可能である。
以下の非限定的な実施例は、本発明のプロセスおよび使用を例示している。
実施例
エノール酢酸の調製（Ｒ＝メチル）
ジクロロメタン（７００ｍｌ）中のオキシカルバゼピン（６９．３ｇ、０．２７５ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０２５ｇ）および酢酸無水物（３８．０７ｇ）の懸濁液に対し、室温で、５０ｍｌのジクロロメタン中の３０．１ｇピリジン溶液を液滴状で添加した。添加は、１０分間で完了した。室温で７５分間撹拌後、この系は透明になった。添加して３時間後、系は再び曇った。この懸濁液は、次いで、室温でもう１時間撹拌し、２×４００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、２×４００ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３、２×４００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。減圧下で濃縮し、淡黄色固体を得た。イソプロピルアルコール（７００ｍＬ）を添加し、混合液を３分間乾留した。混合液が冷却してから、固体をろ過し、２×１００ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄した。イソプロピルアルコール（５００ｍＬ）を添加し、混合液を２分間乾留した。冷却するとき、固体をろ過し、３×１００ｍＬイソプロピルアルコールで洗浄した（この２回目の洗浄は必須ではない）。最終的な生成物を真空下で乾燥し、収率８８％で、白色固体（７１．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３６０ＭＨｚ）：δ＝７．５３−７．３０（ｍ、８Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、５．６６（ｂ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、９０ＭＨｚ）：δ＝１６９．５、１５６．２、１４６．８、１４０．７、１４０．４、１３２．８、１３２．１、１３１．１、１２９．８、１２９．７、１２９．４、１２７．９、１２７．６、１２５．９、１２０．８、２１．１ｐｐｍ。
Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）ＢＦ４の調製
１Ｌの３口丸底フラスコ中で、２７．２ｇのＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓを、２００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液を１０分間窒素で泡立たせ、２９．０ｇのＲｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４を一度に加え、混合液を室温で一時間撹拌した。赤みを帯びた溶液に、ヘキサン（４００ｍｌ）をゆっくり加えた。橙色固体が析出した。３０分間撹拌し、ろ過し、ヘキサンで洗浄した。橙色固体を真空下で乾燥し、９７％の収率で４７．２ｇの生成物を得た。この生成物を窒素下で貯蔵した。
不斉水素化用の一般工程
ガラスバイアル（２０ｍｌ）を具えた３００ｍＬ量のオートクレーブ（ａｕｔｏｃｌａｖｅ）に、基質（酢酸エノール：化合物ＩＩ、Ｒ＝メチル）、触媒、ならびに、窒素下での３〜５ｍｌの酸素フリーの溶媒を充填した。このオートクレーブに、所望の圧力まで水素を充填し、室温で撹拌し、オイルバスで加熱した。水素を注意深く放出した後、反応混合液を濃縮し、フラッシュカラムで精製し、メタノールで抽出した。このサンプルをキラルＨＰＬＣ分析用に使用した。
分析技術
（Ｓ）−（−）−またはＲ−（＋）−リカルバゼピン酢酸塩（化合物ＩＡまたはＩＢ、Ｒ＝メチル）の水素化生成物の鏡像体過剰率（ｅｅ％）を、以下のパラメータを用いて、ＨＰＬＣ分析によって決定した。
Figure 2009533424
以下に結果が示される、各種触媒、溶媒、圧力および温度を用いた、不斉水素化のための一般的な工程によって反応を実施した。
表１．Ｒｈ（Ｉ）ＴａｎｇＰｈｏｓ触媒不斉水素化
Figure 2009533424
全ての反応を室温で実施した。
表２．Ｒｈ（Ｉ）／ＤｕａｎＰｈｏｓ触媒化不斉水素化−溶媒効果
Figure 2009533424
全ての反応を室温で実施した。
表３．［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）ＢＦ４触媒化不斉水素化−溶媒効果］
Figure 2009533424
＊＊以外の全ての反応は、室温で水素の７５０ｐｓｉの下で行った。
＊＊は、１０００ｐｓｉ
表４．Ｒｈ（Ｉ）ＤｕａｎＰｈｏｓ触媒化不斉水素化−圧力効果
Figure 2009533424
Figure 2009533424
全ての反応を室温で行った。
表５．Ｒｈ（Ｉ）／ＤｕａｎＰｈｏｓ触媒化不斉水素化−室温効果
Figure 2009533424
本発明は、添付の特許請求の範囲内で修正可能であることを理解されたい。

Claims (34)

  1. 式ＩＡまたはＩＢの化合物の調製プロセスであって、
    Figure 2009533424

    Ｒが、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、または、ピリジル基であり；用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示し、このプロセスは、式ＩＩ：
    Figure 2009533424
    の化合物の不斉水素化を具え、
    Ｒは、上記Ｒと同じ意味を有し、キラル触媒および水素源を用いることを特徴とするプロセス。
  2. Ｒが、Ｃ１〜３のアルキルであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
  3. Ｒは、メチルであることを特徴とする請求項２に記載のプロセス。
  4. （１） １０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （２） １０−ベンゾイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （３） １０−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （４） １０−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （５） １０−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （６） １０−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （７） １０−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （８） １０−（２−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （９） １０−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （１０） １０−（３−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （１１） １０−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （１２） １０−プロピノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （１３） １０−ブチリルオキシ−１０，１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （１４） １０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （１５） １０−［（２−プロピル）ペンタノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （１６） １０−［（２−エチル）ヘキサノイルオキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （１７） １０−ステレオイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （１８） １０−シクロペンタノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （１９） １０−シクロヘキサノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （２０） １０−フェニルアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （２１） １０−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／−アゼピン−５−カルボキサミド
    （２２） １０−（３−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （２３） １０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （２４） １０−（３−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （２５） １０−ニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （２６） １０−イソニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （２７） １０−クロロアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （２８） １０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （２９） １０−ホルミルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （３０） １０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    （３１） １０−（２−クロロプロピノイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
    の各々のＳまたはＲのエナンチオマである請求項１に記載のプロセス。
  5. 前記キラル触媒がロジウム複合体であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
  6. 前記キラル触媒が、以下の構造：
    Figure 2009533424
    およびこれらの立体異性体とともに、キラルリガンドを有するＲｈ（Ｉ）複合体から選択され、Ｒは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、フェロセニル、アルコキシおよびアリールオキシから選択されることを特徴とする請求項５に記載のプロセス。
  7. Ｒは、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、Ｅｔ３Ｃ、シクロ−Ｃ５Ｈ９、シクロ−Ｃ６Ｈ１１、フェニル、ｐ−トリル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル、オルト−アニシルおよびナフチルから選択されることを特徴とする請求項６に記載のプロセス。
  8. Ｒは、ｔ−ブチルであることを特徴とする請求項７に記載のプロセス。
  9. キラル触媒が、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４および［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４の立体異性体から選択され、ＣＯＤは、η−１，５−シクロオクタジエン、ＮＢＤは、ノルボナジエンであり、ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓおよびＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ立体異性体は、以下の化学構造：
    Figure 2009533424
    を有することを特徴とする請求項１〜８に記載のプロセス。
  10. 前記キラル触媒は、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲＲＳＳ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４、および、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳｃＲｐ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＢＦ４から選択されることを特徴とする請求項９に記載のプロセス。
  11. 前記水素源が水素ガスであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
  12. 化合物ＩＩと触媒とのモル比が、１：１〜５０，０００：１であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
  13. 化合物ＩＩと触媒とのモル比が、５００：１であることを特徴とする請求項１２に記載のプロセス。
  14. 化合物ＩＩと触媒とのモル比が、５０：１であることを特徴とする請求項１３に記載のプロセス。
  15. 前記不斉水素化が、０℃から室温の温度で実施されることを特徴とする請求項１〜１４に記載のプロセス。
  16. 前記不斉水素化が、室温で実施されることを特徴とする請求項１５に記載のプロセス。
  17. 前記不斉水素化が、２０〜１０００ｐｓｉの圧力で実施されることを特徴とする請求項１〜１６に記載のプロセス。
  18. 前記不斉水素化が、７５０〜１０００ｐｓｉの圧力で実施されることを特徴とする請求項１７に記載のプロセス。
  19. 式ＩＩの化合物は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、酢酸メチル、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリフルオロエタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦおよびこれらの混合物から選択される溶媒に溶解されることを特徴とする請求項１〜１８に記載のプロセス。
  20. 前記触媒が、Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）ＢＦ４であり、溶媒が酢酸エチルであることを特徴とする請求項１９に記載のプロセス。
  21. 前記触媒が［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４または［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＳｃＲｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４であり、溶媒が、酢酸エチル、ＴＨＦまたはジクロロメタンであることを特徴とする請求項１９に記載のプロセス。
  22. 前記触媒が［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＲｃＳｐ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）］ＢＦ４であり、溶媒が、酢酸エチル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦまたはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１９に記載のプロセス。
  23. 前記溶媒がＴＨＦであることを特徴とする請求項２２に記載のプロセス。
  24. 式ＩＩの化合物が、オキシカルバゼピンから調製されることを特徴とする請求項１〜２３に記載のプロセス。
  25. 前記オキシカルバゼピンが、塩基および触媒の存在下で、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの無水物と反応し、Ｒがアルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、あるいは、ピリジル基であり、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示すことを特徴とする請求項２４に記載のプロセス。
  26. 前記塩基がピリジンであることを特徴とする請求項２５に記載のプロセス。
  27. 前記触媒がＤＭＡＰであることを特徴とする請求項２５または２６に記載のプロセス。
  28. 式ＩＩ：
    Figure 2009533424
    の化合物であって、Ｒがアルキル、アミノアルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、あるいは、ピリジル基であり、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の１〜１８炭素原子を含む炭素鎖を意味し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し；用語「シクロアルキル」は３〜６炭素原子を有する飽和脂環式基を示し；用語「アリール」は未置換のフェニル基、あるいは、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって置換されたフェニル置換を示すことを特徴とする化合物。
  29. 式ＩＡまたはＩＢの化合物を具える製薬組成物の調製プロセスであって、このプロセスが、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物を調製するステップと、前記式ＩＡまたはＩＢの化合物を１又はそれ以上の製薬的に許容されるキャリアおよび／または１又はそれ以上の製薬的に許容される賦形剤と混合するステップと、を具えることを特徴とするプロセス。
  30. （Ｓ）−（＋）−ＭＨＤまたは（Ｒ）−（−）−ＭＨＤの調製プロセスであって、脱エステル化によって、式ＩＡの化合物を（Ｓ）−（＋）−ＭＨＤに変換するか、式ＩＢの化合物を（Ｒ）−（−）−ＭＨＤに変換することを特徴とするプロセス。
  31. 式ＩＩ：
    Figure 2009533424
    の化合物の調製プロセスであって、Ｒが、ＣＨ３であり、塩基および触媒の存在下でオキシカルバゼピンを無水酢酸と反応させるステップを具えることを特徴とする式ＩＩの化合物の調製プロセス。
  32. 前記塩基がピリジンであることを特徴とする請求項３１に記載のプロセス。
  33. 前記触媒がＤＭＡＰであることを特徴とする請求項３１または３２に記載のプロセス。
  34. 本明細書の実施例で実質的に開示されたプロセス。
JP2009505319A 2006-04-11 2007-04-11 不斉水素化によるエスリカルバゼピンおよびその関連化合物の調製 Pending JP2009533424A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0607317A GB2437078A (en) 2006-04-11 2006-04-11 10-Acyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamides & their asymmetric hydrogenation to the chiral 10,11-dihydro derivatives
PCT/PT2007/000017 WO2007117166A1 (en) 2006-04-11 2007-04-11 Preparation of eslicarbazepine and related compounds by asymmetric hydrogenation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009533424A true JP2009533424A (ja) 2009-09-17

Family

ID=36571661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009505319A Pending JP2009533424A (ja) 2006-04-11 2007-04-11 不斉水素化によるエスリカルバゼピンおよびその関連化合物の調製

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8367821B2 (ja)
EP (1) EP2004610B1 (ja)
JP (1) JP2009533424A (ja)
KR (1) KR20080108352A (ja)
CN (1) CN101421245A (ja)
AR (1) AR060595A1 (ja)
AT (1) ATE478850T1 (ja)
AU (1) AU2007235756A1 (ja)
BR (1) BRPI0709490A2 (ja)
CA (1) CA2648916C (ja)
CY (1) CY1111308T1 (ja)
DE (1) DE602007008706D1 (ja)
DK (1) DK2004610T3 (ja)
ES (1) ES2350126T3 (ja)
GB (1) GB2437078A (ja)
MX (1) MX2008013022A (ja)
PL (1) PL2004610T3 (ja)
PT (1) PT2004610E (ja)
RU (1) RU2008139061A (ja)
SI (1) SI2004610T1 (ja)
WO (1) WO2007117166A1 (ja)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2437078A (en) 2006-04-11 2007-10-17 Portela & Ca Sa 10-Acyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamides & their asymmetric hydrogenation to the chiral 10,11-dihydro derivatives
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
US8372431B2 (en) 2007-10-26 2013-02-12 Bial-Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate
EP2459198A1 (en) 2009-07-27 2012-06-06 Bial-Portela & CA, S.A. Use of 5h-dibenz / b, f/ azepine-5-carboxamide derivatives for treating fibromyalgia
WO2011045648A2 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Matrix Laboratories Limited Process for preparing (s)-(-)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and its esters thereof
WO2011091131A2 (en) * 2010-01-23 2011-07-28 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Eslicarbazepine acetate and its polymorphs
WO2011117885A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of enantiomers of licarbazepine
WO2011138795A2 (en) * 2010-05-03 2011-11-10 Msn Laboratories Limited Process for preparing (s)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f] azepine-5-carboxamide
CN102382033B (zh) * 2010-08-31 2013-04-03 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种光学活性米格列奈酯及米格列奈盐的制备方法
TR201008460A1 (tr) 2010-10-15 2012-05-21 Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. Eslikarbazepinin saşe formülasyonları.
CN102465159B (zh) * 2010-11-15 2014-11-26 浙江九洲药物科技有限公司 微生物法制备艾利西平的一种合成工艺
US9346760B2 (en) 2011-03-08 2016-05-24 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of (S)-(+)- or (R)-(-)-10-hydroxy dihydrodibenz[B,F]azepines by enantioselective reduction of 10,11-dihydro-10-OXO-5H-dibenz[B,F]azepines and polymorphs thereof
WO2012142302A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Codexis, Inc. Biocatalytic process for preparing eslicarbazepine and analogs thereof
WO2013008194A2 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate and intermediates thereof
EP2900640A1 (en) 2012-09-26 2015-08-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate
WO2014152835A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Vistagen Therapeutics, Inc. Synthesis of chiral kynurenine compounds and intermediates
EP3064490A1 (en) 2015-03-06 2016-09-07 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate
CN105198775B (zh) * 2015-10-10 2017-11-14 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种手性N‑Boc联苯丙氨醇的制备方法
CN106588773B (zh) * 2016-11-10 2019-09-27 北京现代药物代谢研究院 一种脑靶向艾司利卡西平酯类前药及其应用
CN108752276A (zh) * 2018-07-24 2018-11-06 天津安浩生物科技有限公司 不对称催化氢化反应的前体反应物的层析纯化工艺
CN108840825A (zh) * 2018-07-24 2018-11-20 天津安浩生物科技有限公司 不对称催化氢化反应的前体反应物的重结晶纯化工艺
CN109912508B (zh) * 2019-04-30 2022-08-12 上海天慈国际药业有限公司 一种右美托咪定及其盐酸盐的制备方法
CN114920696B (zh) * 2022-07-22 2022-10-11 北京丹大生物技术有限公司 奥卡西平代谢物的半抗原衍生物、人工抗原和单克隆抗体及其应用、杂交瘤细胞株

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09110836A (ja) * 1995-06-30 1997-04-28 Portela & Co Sa 置換されたジヒドロジベンゾ／ｂ，ｆ／アゼピン、これらの製造方法、幾つかの中枢神経系疾患の治療におけるこれらの使用、及びこれらを含有する薬学的組成物
DE19706273A1 (de) * 1996-02-20 1997-07-03 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver gamma-Butyrolactame und -lactone
JP2004075560A (ja) * 2002-08-12 2004-03-11 Kawaken Fine Chem Co Ltd ３−キヌクリジノンエノールエステルおよびそれを使用した光学活性３−キヌクリジノールエステルの製造方法
JP2004534753A (ja) * 2001-05-11 2004-11-18 ポルテラ・アンド・シーエー・エスエー （Ｓ）−（＋）−及び（Ｒ）−（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキシアミドの製造方法
JP2006525985A (ja) * 2003-05-12 2006-11-16 ポルテラ・アンド・シーエー・エスエー （Ｓ）−（＋）−、及び（Ｒ）−（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、及びその光学的濃縮混合物のラセミ化方法
JP2008506676A (ja) * 2004-07-13 2008-03-06 ポルテラ・アンド・シーエー・エスエー （Ｓ）−（＋）−、及び（Ｒ）−（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、及びその光学的濃縮混合物をキラル反転する方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3504254B2 (ja) 2001-10-31 2004-03-08 関東化学株式会社 光学活性アミノアルコールおよびその中間体の製造方法
IL165694A0 (en) * 2002-06-14 2006-01-15 Taro Pharmaceuticals Usa Inc Method of preparing a 5h-dibenzÄb,fÜazepine-5-carboxamide
GB0223224D0 (en) 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds
TW200502222A (en) * 2003-04-02 2005-01-16 Novartis Ag Use of 10-hydroxy-10,11-dihydrocarbamazepine derivatives for the treatment of affective disorders
GB2437078A (en) 2006-04-11 2007-10-17 Portela & Ca Sa 10-Acyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamides & their asymmetric hydrogenation to the chiral 10,11-dihydro derivatives

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09110836A (ja) * 1995-06-30 1997-04-28 Portela & Co Sa 置換されたジヒドロジベンゾ／ｂ，ｆ／アゼピン、これらの製造方法、幾つかの中枢神経系疾患の治療におけるこれらの使用、及びこれらを含有する薬学的組成物
DE19706273A1 (de) * 1996-02-20 1997-07-03 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver gamma-Butyrolactame und -lactone
JP2004534753A (ja) * 2001-05-11 2004-11-18 ポルテラ・アンド・シーエー・エスエー （Ｓ）−（＋）−及び（Ｒ）−（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキシアミドの製造方法
JP2004075560A (ja) * 2002-08-12 2004-03-11 Kawaken Fine Chem Co Ltd ３−キヌクリジノンエノールエステルおよびそれを使用した光学活性３−キヌクリジノールエステルの製造方法
JP2006525985A (ja) * 2003-05-12 2006-11-16 ポルテラ・アンド・シーエー・エスエー （Ｓ）−（＋）−、及び（Ｒ）−（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、及びその光学的濃縮混合物のラセミ化方法
JP2008506676A (ja) * 2004-07-13 2008-03-06 ポルテラ・アンド・シーエー・エスエー （Ｓ）−（＋）−、及び（Ｒ）−（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、及びその光学的濃縮混合物をキラル反転する方法

Also Published As

Publication number Publication date
AR060595A1 (es) 2008-07-02
CA2648916A1 (en) 2007-10-18
RU2008139061A (ru) 2010-05-20
CA2648916C (en) 2015-11-17
MX2008013022A (es) 2009-02-18
ATE478850T1 (de) 2010-09-15
US20100173893A1 (en) 2010-07-08
BRPI0709490A2 (pt) 2011-07-19
PT2004610E (pt) 2010-11-12
GB2437078A (en) 2007-10-17
CY1111308T1 (el) 2015-08-05
DK2004610T3 (da) 2010-11-22
PL2004610T3 (pl) 2011-02-28
EP2004610A1 (en) 2008-12-24
GB0607317D0 (en) 2006-05-24
AU2007235756A1 (en) 2007-10-18
ES2350126T3 (es) 2011-01-18
EP2004610B1 (en) 2010-08-25
KR20080108352A (ko) 2008-12-12
US8367821B2 (en) 2013-02-05
SI2004610T1 (sl) 2011-01-31
WO2007117166A1 (en) 2007-10-18
DE602007008706D1 (de) 2010-10-07
CN101421245A (zh) 2009-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009533424A (ja) 不斉水素化によるエスリカルバゼピンおよびその関連化合物の調製
JP5295765B2 (ja) オキシカルバゼピンの不斉触媒的還元
US7820813B2 (en) Method for preparation of (S)-(+)- and (R)-(−)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide
RU2382772C2 (ru) СПОСОБ ОБРАЩЕНИЯ (S)-(+)- И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ
KR20070107036A (ko) 10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈／ｂ,ｆ／아제핀-5-카르복사미드의 제조 방법
JP2006525985A (ja) （Ｓ）−（＋）−、及び（Ｒ）−（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、及びその光学的濃縮混合物のラセミ化方法
CA2962543C (en) Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20100227

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100407

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100715

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120911

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130226